ES2922206T3 - Formulaciones de polvo seco para la inhalación - Google Patents

Abstract

Un polvo seco respirable que incluye ácido acetilsalicílico en partículas que tienen un diámetro aerodinámico mediano de masa (MMAD) dentro de un rango de aproximadamente 0.5 Μ m a aproximadamente 10 & mu; m. El polvo seco respirable puede contener un excipiente farmacéuticamente aceptable, como un fosfolípido, en una cantidad que varía de aproximadamente 0.1% (p/p) a aproximadamente el 10% (p/w) de las partículas. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN

Formulaciones de polvo seco para la inhalación

Solicitudes relacionadas

Esta solicitud reivindica la prioridad a la Solicitud Provisional de los Estados Unidos núm. 61/942,545, titulada "DRY POWDER FORMULATIONS FOR INHALATION", presentada el 20 de febrero de 2014, y la Solicitud Provisional de los Estados Unidos núm. 62/031,811, titulada "DRY POWDER FORMULATIONS FOR INHALATION", presentada el 31 de julio de 2014.

Campo

La tecnología de la invención se refiere generalmente al suministro pulmonar de NSAID, tales como la aspirina. La tecnología de la invención también se refiere generalmente a aparatos y métodos para el suministro de sustancias, por ejemplo, medicamentos, a los pulmones por inhalación para tratar enfermedades.

Antecedentes

El suministro pulmonar de agentes terapéuticos puede ofrecer varias ventajas por sobre otros modos de suministro. Estas ventajas incluyen el rápido inicio, la conveniencia de la autoadministración del paciente, el potencial para reducir los efectos secundarios del fármaco, la facilidad del suministro por inhalación, la eliminación de las agujas y similares. La terapia de inhalación es capaz de proporcionar un sistema de suministro de fármacos que es fácil de usar en un entorno de paciente interno o externo, da como resultado un inicio muy rápido de la acción del fármaco y produce efectos secundarios mínimos.

Los inhaladores de dosis medida (MDI) se usan para suministrar agentes terapéuticos al tracto respiratorio. Los MDI son generalmente adecuados para administrar agentes terapéuticos que pueden formularse como partículas secas respirables sólidas en un líquido volátil bajo presión. La apertura de una válvula libera la suspensión a una velocidad relativamente alta. El líquido entonces se volatiliza, lo que deja atrás un aerosol de partículas secas que se mueve rápidamente que contiene el agente terapéutico.

El suministro de aerosol líquido es una de las formas más antiguas de suministro pulmonar de fármacos. Típicamente, los aerosoles líquidos se crean mediante un nebulizador de chorro de aire, que libera aire comprimido de un pequeño orificio a alta velocidad, lo que da como resultado una baja presión en la región de salida debido al efecto Bernoulli. Ver, por ejemplo, la patente de Estados Unidos núm. 5,511,726. La baja presión se usa para extraer el fluido que se va a aerosolizar fuera de un segundo tubo. Este fluido se rompe en pequeñas gotitas a medida que se acelera en la corriente de aire. Las desventajas de este diseño de nebulizador estándar incluyen un tamaño de gotita de aerosol líquido primaria relativamente grande, que frecuentemente requiere el impacto de la gotita primaria sobre un deflector para generar gotitas de salpicadura secundarias de tamaños respirables, falta de uniformidad del tamaño de las gotitas de aerosol líquido, recirculación significativa de la solución de fármaco a granel y bajas densidades de las pequeñas gotitas de aerosol líquido respirable en el aire inhalado. Además, un compuesto particular de interés puede no ser compatible con solventes usados típicamente en sistemas de suministro por nebulizadores.

Los nebulizadores ultrasónicos usan discos piezoeléctricos planos o cóncavos sumergidos debajo de un depósito de líquido para resonar la superficie del depósito de líquido, lo que forma un cono líquido que desprende partículas de aerosol de su superficie (documentos U.S. 2006/0249144 y U.S. 5,551,416). Dado que no se requiere flujo de aire en el proceso de aerosolización, pueden alcanzarse altas concentraciones de aerosol, sin embargo, los componentes piezoeléctricos son relativamente costosos de producir y son ineficientes en suspensiones de aerosolización, al requerir que el fármaco activo se disuelva a bajas concentraciones en agua o soluciones salinas. Las más nuevas tecnologías de aerosol líquido implican la generación de partículas secas respirables líquidas más pequeñas y uniformes al pasar el líquido a aerosolizar a través de agujeros de tamaño de micras. Ver, por ejemplo, la patente de Estados Unidos núm. 6,131,570; la patente de Estados Unidos núm.

5,724,957; y la patente de Estados Unidos núm. 6,098,620. Las desventajas de esta técnica incluyen componentes piezoeléctricos y de malla fina relativamente costosos, así como también la contaminación de los agujeros a partir de sales residuales y de suspensiones sólidas.

La inhalación de polvo seco se ha basado históricamente en la mezcla de lactosas para permitir la dosificación de partículas que son lo suficientemente pequeñas como para inhalarse, pero que no son lo suficientemente dispersables por sí mismas. Se conoce que este proceso es ineficiente y que no funciona para algunos fármacos. Varios grupos han intentado mejorar estas deficiencias mediante el desarrollo de formulaciones para inhaladores de polvo seco (DPI) que sean respirables y dispersables y, por tanto, no requieren la mezcla de lactosas. Las formulaciones de polvo seco para la terapia de inhalación se describen en la patente de Estados Unidos núm.

5,993,805 a Sutton y otros; la patente de Estados Unidos núm. 6,9216527 a Platz y otros; el documento WO 0000176 a Robinson y otros; el documento WO 9916419 a Tarara y otros; el documento WO 0000215 de Bot y otros; la patente de Estados Unidos núm. 5,855,913 a Hanes y otros; y la patente de Estados Unidos núms.

6,136,295 y 5,874,064 a Edwards y otros.

La amplia aplicación clínica del suministro por inhalación de polvo seco se ha limitado por las dificultades para generar polvos secos de tamaño de partícula, densidad de partículas y dispersibilidad apropiados, para mantener el polvo seco almacenado en un estado seco, y para desarrollar un dispositivo manual conveniente que disperse efectivamente las partículas secas respirables que se inhalarán en el aire. Además, el tamaño de partícula de los polvos secos para el suministro por inhalación está inherentemente limitado por el hecho de que las partículas secas respirables más pequeñas son más difíciles de dispersar en el aire. Las formulaciones de polvo seco, al tiempo que ofrecen ventajas por sobre las engorrosas formas de dosificación líquidas y las formulaciones impulsadas por propulsores, son propensas a la agregación y baja fluidez, lo que disminuye considerablemente la dispersibilidad y la eficiencia de las terapias de inhalación basadas en polvo seco. Por ejemplo, se conoce que las interacciones interpartículas de Van der Waals y los efectos de condensación capilar contribuyen a la agregación de partículas secas. Hickey, A. y otros, "Factors Influencing the Dispersion of Dry Powders as Aerosols", Pharmaceutical Technology, agosto de 1994.

Para superar las fuerzas adhesivas entre las partículas, Batycky y otros, en la patente de Estados Unidos núm.

7,182,961 enseñan la producción de las denominadas "partículas respirables ligeras aerodinámicamente", que tienen un diámetro geométrico medio de volumen (VMGD) de más de 5 micras (|jm) según se mide mediante el uso de un instrumento de difracción láser tal como HELOS (fabricado por Sympatec, Princeton, N. J.). Ver Batycky y otros, columna 7, líneas 42-65. Otro enfoque para mejorar la dispersibilidad de las partículas respirables de tamaño promedio de partículas de menos de 10 jm , implica la adición de un polipéptido soluble en agua o la adición de excipientes adecuados (lo que incluye excipientes de aminoácidos tales como la leucina) en una cantidad del 50 % al 99,9 % en peso de la composición total. Eljamal y otros, patente de Estados Unidos núm.

6,582,729, columna 4, líneas 12-19 y columna 5, línea 55 a columna 6, línea 31. Sin embargo, este enfoque reduce la cantidad de agente activo que puede suministrarse mediante el uso de una cantidad establecida de polvo. Por lo tanto, se requiere una mayor cantidad de polvo seco para alcanzar los resultados terapéuticos previstos, por ejemplo, pueden requerirse múltiples inhalaciones y/o una administración frecuente. Aún otros enfoques implican el uso de dispositivos que aplican fuerzas mecánicas, tales como la presión a partir de gases comprimidos a las partículas pequeñas para alterar la adhesión entre partículas durante o justo antes de la administración. Ver, por ejemplo, las patentes de Estados Unidos núms. 7,601,336 a Lewis y otros, 6,737,044 a Dickinson y otros, 6,546,928 a Ashurst y otros, o la solicitud de patente de Estados Unidos 20090208582 a Johnston y otros.

Una limitación adicional que se comparte por cada uno de los métodos anteriores es que los aerosoles producidos incluyen típicamente cantidades sustanciales de portadores inertes, solventes, emulsionantes, propulsores y otro material que no es fármaco. En general, se requieren las grandes cantidades de material que no es fármaco para la formación efectiva de partículas secas respirables lo suficientemente pequeñas para el suministro alveolar (por ejemplo, menos de 5 jm, y preferentemente, menos de 3 jm). Sin embargo, estas cantidades de material que no es fármaco también sirven para reducir la pureza y la cantidad de principio activo que puede suministrarse. Por tanto, estos métodos aún son sustancialmente incapaces de introducir grandes dosificaciones de fármaco activo con precisión a un paciente para el suministro sistémico.

Un evento tromboembólico, tal como infarto de miocardio, trombosis venosa profunda, embolia pulmonar, accidente cerebrovascular trombótico, etc., puede presentar ciertos síntomas que permiten a un paciente o médico proporcionar una terapia o tratamiento inicial para el evento. En algunas situaciones, puede administrarse por vía oral una aspirina infantil, de dosis baja, de 81 mg o una aspirina regular (330 mg) para proporcionar un tratamiento inicial para el paciente. En algunos casos, se ha recomendado que, al experimentar por primera vez síntomas que se sospecha se deben a un evento coronario, los pacientes deben masticar y tragar dos comprimidos de aspirina de dosis baja, una dosis total de aproximadamente 162 mg de aspirina.

Hadinoto y otros, “Drug release study of large hollow nanoparticulate aggregates carrier partióles for pulmonary delivery” International Journal of Pharmaceutics, Volumen 341, Números 1-2, 16 de agosto de 2007, páginas 195-206, examina la viabilidad del uso de agregados de nanopartículas huecos grandes como las partículas portadoras terapéuticas en el suministro por inhalador de polvo seco de fármacos en nanopartículas.

Aún existe la necesidad de proporcionar nuevas formulaciones de fármacos antiinflamatorios no esteroideos ("NSAID"), tales como la aspirina, que sean adecuados para el suministro pulmonar.

Resumen

La tecnología de la invención se refiere generalmente a polvos secos respirables que comprenden partículas secas que comprenden un NSAID, tal como ácido acetilsalicílico, como un ingrediente activo. Las partículas secas respirables pueden ser grandes o pequeñas, por ejemplo, un diámetro geométrico (VMGD) entre 0,5 jm y 30 jm . Alternativamente o además, los polvos secos respirables pueden tener un diámetro aerodinámico medio de masa (MMAD) de aproximadamente 20 jm o menos. Opcionalmente, el MMAD de las partículas puede estar entre 0,5 y 10 jm , con mayor preferencia, entre 1 y 10 jm , aún con mayor preferencia, tener una distribución de tamaño donde el 90 % de la formulación comprende partículas que tienen un MMAD de aproximadamente 6 |jm o menos, el 50 % de la formulación comprende partículas que tienen un MMAD de aproximadamente 3 jm o menos, y el 10 % de la formulación comprende partículas que tienen un MMAD de aproximadamente 1 jm o menos.

Los polvos secos pueden comprender además una mezcla de partículas de grandes tamaños (por ejemplo, 20­ 30 jm ) y de pequeños tamaños (por ejemplo, 5 jm o menos). De esta forma, las partículas más pequeñas podrían llegar al tracto respiratorio inferior y las partículas más grandes se capturarían en el tracto respiratorio superior.

Las composiciones de polvo seco respirable pueden incluir un excipiente farmacéuticamente aceptable, tal como leucina, citrato de sodio, maltodextrina o manitol, que puede estar presente en una cantidad de aproximadamente 5 % a aproximadamente 90 % en peso. La inclusión de un excipiente es opcional.

El NSAID, tal como ácido acetilsalicílico, puede proporcionarse en una formulación de polvo seco que comprende una mezcla de partículas de diversos tamaños, por ejemplo, una mezcla de (i) partículas que tienen un diámetro geométrico medio (VMGD) y/o un diámetro aerodinámico medio de masa (MMAD) de aproximadamente 5 jm o menos, y (ii) partículas que tienen un diámetro geométrico medio (VMGD) y/o un diámetro aerodinámico medio de masa (MMAD) de 15 pm o mayor. La composición puede incluir además un excipiente farmacéuticamente aceptable. La composición puede estar libre o sustancialmente libre de excipientes. La composición puede estar libre o sustancialmente libre de excipientes contra la agregación.

La tecnología de la invención también se refiere a un polvo seco o una partícula seca respirable, como se describió en la presente descripción, para su uso en terapia (por ejemplo, tratamiento, profilaxis o diagnóstico). La tecnología de la invención también se refiere al uso de una partícula seca o polvo seco respirable, como se describe en la presente descripción, para su uso en el tratamiento (lo que incluye el tratamiento profiláctico, tal como la prevención o reducción del riesgo) de una enfermedad cardiovascular (tal como trombosis) como se describe en la presente descripción, y en la fabricación de un medicamento para el tratamiento, la profilaxis o el diagnóstico de una enfermedad cardiovascular (tal como trombosis) como se describe en la presente descripción. La tecnología de la invención también proporciona un sistema de suministro de fármacos para tratar (lo que incluye el tratamiento profiláctico o la reducción del riesgo de) una enfermedad cardiovascular (tal como trombosis), el sistema que comprende: una dosis terapéuticamente efectiva de un NSAID (tal como ácido acetilsalicílico) en forma de polvo seco; un inhalador de polvo seco, el inhalador de polvo seco que comprende una boquilla, un depósito para recibir la dosis del NSAlD (tal como ácido acetilsalicílico), y un miembro de accionamiento para poner a disposición la dosis del ácido acetilsalicílico para su inhalación por el paciente a través de la boquilla. Preferentemente, una dosis inhalada única del NSAID (tal como ácido acetilsalicílico) es aproximadamente 40 mg o menos, con mayor preferencia, 30 mg o menos. En particular, se espera que un régimen de dosificación mediante el uso de aspirina inhalable sea capaz de suministrar niveles farmacéuticamente equivalentes de aspirina al paciente más rápidamente de lo que es posible mediante la dosificación oral.

Otro aspecto descrito en la presente descripción incluye el reconocimiento de la necesidad de mejores aparatos y métodos para el suministro de fármacos para tratar enfermedades que utilizan una dosificación que es efectiva para reducir el riesgo de un evento tromboembólico en un paciente, menor que las dosificaciones tradicionales, y administrada mediante el uso de un mecanismo de suministro más directo al torrente sanguíneo sistémico. Las características y ventajas adicionales de la tecnología de la invención se expondrán en la descripción más abajo, y en parte serán evidentes a partir de la descripción, o pueden aprenderse mediante la práctica de la tecnología de la invención. Las ventajas de la tecnología de la invención se comprenderán y se obtendrán mediante la estructura particularmente indicada en la descripción escrita y las reivindicaciones de esta, así como también en las figuras adjuntos.

Debe entenderse que tanto la descripción general anterior como la siguiente descripción detallada son ilustrativas y explicativas y pretenden proporcionar una explicación adicional de la tecnología de la invención como se reivindica.

De acuerdo con la invención se proporciona: una composición de polvo seco que comprende partículas secas que comprende ácido acetilsalicílico o una sal farmacéuticamente aceptable de este, como se define en la reivindicación 1; un sistema de suministro de fármacos que comprende la composición de polvo seco, como se define en la reivindicación 8; y la composición de polvo seco para su uso en el tratamiento de la trombosis o la reducción del riesgo de un evento tromboembólico en un sujeto, como se define en la reivindicación 9.

Breve descripción de las figuras

Las figuras adjuntas, que se incluyen para proporcionar una mayor comprensión de la tecnología de la invención y se incorporan y constituyen una parte de esta descripción, ilustran aspectos de la tecnología de la invención y junto con la descripción sirven para explicar los principios de la tecnología de la invención.

La Figura 1 es una vista esquemática de un paciente que usa un inhalador de polvo seco, de acuerdo con algunas implementaciones de los métodos y sistemas descritos en la presente descripción.

Las Figuras 2A-F ilustran los usos y una configuración de un inhalador de polvo seco, de acuerdo con algunas modalidades.

La Figura 3 muestra los datos de difracción láser de la Formulación 3727.

La Figura 4 muestra los datos de difracción láser de la Formulación 3734.

La Figura 5 muestra termogramas DSC de partículas de DSPC/aspirina brutas secadas por pulverización y micronizadas no recubiertas.

La Figura 6 muestra TGA de partículas de DSPC/aspirina secadas por pulverización y micronizadas no recubiertas.

Las Figuras 7A y 7B muestran la distribución del tamaño de partículas de partículas de DSPC/aspirina secadas por pulverización basado en el análisis NGI. Figura 7A: se suministraron 2 cápsulas al NGI; Figura 7B: se suministró 1 cápsula al NGI.

Las Figuras 8A y 8B muestran la distribución del tamaño de partículas de partículas de lecitina de soja/aspirina secadas por pulverización basado en el análisis NGI. Figura 8A: se suministraron 2 cápsulas al NGI; Figura 8B: se suministró 1 cápsula al NGI.

Descripción detallada

En la siguiente descripción detallada, se exponen numerosos detalles específicos para proporcionar una comprensión completa de la tecnología de la invención. Sin embargo, será evidente para un experto en la técnica que la tecnología de la invención puede practicarse sin algunos de estos detalles específicos. En otros casos, no se han mostrado en detalle estructuras y técnicas bien conocidas para no oscurecer la tecnología de la invención.

1. Introducción

Síntomas y eventos tromboembólicos

Un evento tromboembólico, tal como infarto de miocardio, trombosis venosa profunda, embolia pulmonar, accidente cerebrovascular trombótico, etc., puede presentar ciertos síntomas que permiten a un paciente o médico proporcionar una terapia o tratamiento inicial para el evento. En algunas situaciones, puede administrarse por vía oral una aspirina infantil, de dosis baja, de 81 mg o una aspirina regular (330 mg) para proporcionar un tratamiento inicial para el paciente.

De acuerdo con algunas modalidades descritas en la presente descripción es la comprensión de que este tratamiento puede no actuar tan rápidamente como es necesario para proporcionar un efecto terapéutico suficiente y, por lo tanto, puede conducir a un resultado menos preferido. Por tanto, en algunas modalidades, se describen un sistema de suministro de fármacos y métodos relacionados que proporcionan una vía y un tratamiento acelerados y más eficientes para reducir el riesgo de un evento tromboembólico y/o proporcionar tratamiento para un evento tromboembólico. Por ejemplo, algunas modalidades proporcionan sistemas y métodos para administrar un fármaco antiinflamatorio no esteroideo ("NSAID") por inhalación, tal como mediante un inhalador de polvo seco ("DPI") o un inhalador de dosis medida ("MDI").

Mecanismos de suministro para fármacos

Los fármacos pueden administrarse por vía oral de diferentes maneras, tales como líquidos, cápsulas, comprimidos o comprimidos masticables. La vía oral se usa con mayor frecuencia porque es la más conveniente, segura y menos costosa. Sin embargo, el suministro oral de fármacos tiene limitaciones debido a la forma en que un fármaco se mueve típicamente a través del tracto digestivo.

Por ejemplo, cuando un fármaco se administra por vía oral, se absorbe en la boca, el estómago y el intestino delgado. Antes de que el fármaco entre en el torrente sanguíneo, debe pasar a través de la pared intestinal y viajar hacia el hígado. Al pasar a través de la pared intestinal y el hígado, el fármaco se metaboliza, lo que puede disminuir la cantidad del fármaco que realmente alcanza el torrente sanguíneo. El metabolismo del fármaco reduce la biodisponibilidad del fármaco y con frecuencia se denomina el "efecto de primer paso". La fracción del fármaco que se pierde debido al efecto de primer paso está determinada generalmente por la absorción en el hígado y la pared intestinal, y por las enzimas del lumen gastrointestinal, enzimas de la pared intestinal, enzimas bacterianas y enzimas hepáticas (hígado).

Generalmente, el efecto de primer paso sobre la aspirina reduce significativamente la biodisponibilidad de la dosificación administrada. Por ejemplo, debido a las condiciones ácidas en el estómago, la aspirina se absorbe en el estómago y en el intestino delgado superior. Después de ser absorbida, la aspirina se metaboliza en ácido acético y salicilato. Cuando se toma por vía oral, generalmente, solo aproximadamente entre uno y dos tercios de la dosis de aspirina está biodisponible debido al efecto de primer paso.

El solicitante ha determinado que incluso los fármacos que se administran por inhalación experimentan un efecto de primer paso. Para la administración del fármaco por inhalación, las partículas más pequeñas proceden a través de la vía nasal, descienden por la garganta (tráquea) y entran en los pulmones. El tamaño de las partículas puede ser determinante de la eficacia general del tratamiento. Una vez dentro de los pulmones, estas partículas se absorben hacia el torrente sanguíneo. Sin embargo, en la fracción del fármaco que alcanza los espacios alveolares del pulmón, el ingrediente farmacéutico activo (por ejemplo, aspirina) se absorberá dentro de los capilares y se suministrará a la circulación pulmonar. Este material circulará inicialmente a través de la vena pulmonar de retorno al corazón con sangre oxigenada, y después se distribuirá sistémicamente a través de la salida del ventrículo izquierdo. Como tal, tras la inhalación del producto farmacéutico, una porción sustancial evitará el efecto de primer paso debido al procesamiento en el hígado, con el resultado de que los niveles de aspirina en la región del corazón serán más altos que los que serían posibles después de los métodos de administración oral de la técnica anterior. Pocos fármacos se administran por inhalación porque la dosificación de un fármaco inhalado, así como también la programación del suministro, puede ser frecuentemente difícil de medir. Por lo general, este método se usa para administrar fármacos que actúan específicamente sobre los pulmones, tales como fármacos antiasmáticos en aerosol en contenedores de dosis medida, y para administrar gases usados para la anestesia general. En este caso, los inventores han determinado que es posible suministrar reproduciblemente dosis predecibles de aspirina a través de un dispositivo de polvo seco. Por ejemplo, aproximadamente el 85 %, aproximadamente el 90 %, aproximadamente el 95 %, aproximadamente el 96 %, aproximadamente el 97 %, aproximadamente el 98 %, o aproximadamente el 99 % de la aspirina cargada en un inhalador de polvo seco puede suministrarse reproduciblemente desde el dispositivo inhalador al paciente.

También se ha encontrado que el recubrimiento de las partículas de fármaco con un surfactante, en particular un surfactante tal como dipalmitoilfosfatidilcolina (DPPC) o distearoilfosfatidilcolina (DSPC) mejora reproduciblemente el suministro del fármaco desde el dispositivo inhalador de polvo seco. Mientras que el recubrimiento de aspirina con aproximadamente 1,25 % (p/p) de surfactante dio como resultado un pequeño cambio en el suministro desde el inhalador (87 %), sorprendentemente el recubrimiento con un 5 % (p/p) de surfactante da como resultado una mejora inesperada de manera que el 98 % de las partículas de aspirina así recubiertas se suministraron desde el inhalador de polvo seco. Por tanto, aproximadamente el 98 %, aproximadamente el 99 %, aproximadamente el 99,1 %, aproximadamente el 99,2 %, aproximadamente el 99,3 %, aproximadamente el 99,4 %, aproximadamente el 99,5 %, aproximadamente el 99,6 %, aproximadamente el 99,7 %, aproximadamente el 99,8 % o aproximadamente el 99,9 % de las partículas de aspirina recubiertas de surfactante cargadas en un inhalador de polvo seco pueden suministrarse reproduciblemente desde el dispositivo de inhalación al paciente.

Farmacocinética de la aspirina

La aspirina es la forma acetilada del ácido salicílico, y la sustancia química activa en la aspirina se denomina ácido acetilsalicílico (ASA). La aspirina es usada por millones de personas para alcanzar efectos convenientes, y por muchas personas, la aspirina infantil se usa con frecuencia a diario. El efecto principal de la aspirina es alterar la función de las enzimas ciclooxigenasas (específicamente, las enzimas COX1 y COX2).

Al inhibir la COX1, la aspirina puede inhibir irreversiblemente la agregación plaquetaria, lo que disminuye el riesgo de coágulos de sangre. Adicionalmente, la alteración de la enzima COX2 puede reducir la inflamación, la rigidez y el dolor en el cuerpo al inhibir las prostaglandinas y los tromboxanos. Como tal, las personas con alto riesgo de infarto de miocardio, accidente cerebrovascular o con inflamación con frecuencia toman aspirina para abordar los síntomas y efectos de estas afecciones. Como se ha indicado, la aspirina puede reducir efectivamente la posibilidad de dichos eventos miocárdicos y reducir el dolor y la inflamación con una dosis tan pequeña como la de una aspirina infantil. Sin embargo, debido al menos en parte a su inhibición de COX1, la aspirina puede aumentar el riesgo de hemorragia y provocar daños en órganos tales como el estómago y los intestinos, lo que puede ser doloroso.

La administración oral de ácido acetilsalicílico sigue típicamente la cinética estándar de Michaelis-Menton. Después de la administración de una dosis oral, los niveles máximos de ácido salicílico en plasma, el metabolito principal de la aspirina, se alcanzan típicamente después de aproximadamente 1-2 horas, y la aspirina es generalmente indetectable dentro de las 1-2 horas después de la administración. La velocidad de absorción desde el tracto GI está en dependencia de una serie de factores, lo que incluye la forma de dosificación, la presencia o ausencia de alimentos, el pH gástrico, así como también otros factores.

Tecnología de inhalador de polvo seco

Como se indicó anteriormente, el suministro oral de aspirina puede crear un riesgo de daño en la pared del estómago que conduce a dolor, indigestión y un alto riesgo de hemorragia. Además, de acuerdo con al menos uno de los aspectos de las modalidades descritas en la presente descripción es la comprensión de que frecuentemente es difícil administrar un fármaco por vía oral durante situaciones de emergencia que pueden implicar o dar como resultado un evento tromboembólico. Por ejemplo, el paciente puede experimentar vómitos o de cualquier otra manera no poder tomar el fármaco por vía oral. Adicionalmente, la administración oral de un fármaco puede ser no conveniente porque el fármaco no alcanza el torrente sanguíneo sistémico inmediatamente, lo que retrasa por tanto los efectos importantes del fármaco. Aun así, debido al efecto de primer paso en el hígado y el intestino, la cantidad de fármaco que alcanza la circulación sistémica es mucho menor que la administrada. Por lo tanto, de acuerdo con aspectos de diversas modalidades descritas en la presente descripción es la comprensión de que una vía alternativa de administración podría evitar estos efectos secundarios no deseados.

Diversas modalidades descritas en la presente descripción reflejan la novedosa comprensión de que el suministro de un fármaco por inhalación en las primeras etapas de una situación de emergencia puede proporcionar una forma efectiva y de rápida acción de tratamiento preliminar de ciertas condiciones médicas. Por ejemplo, en algunas modalidades, al recibir una queja de un síntoma de un evento tromboembólico grave, un paciente puede administrarse, mediante un DPI, una cantidad terapéutica de un NSAID (en particular, ácido acetilsalicílico o una sal farmacéuticamente aceptable de este). El NSAID puede abordar los problemas asociados con o proporcionar un tratamiento inicial para la condición médica.

Sin embargo, la inhalación de polvo seco de fármacos generalmente se ha limitado por la tos, a dosificaciones de menos de un miligramo. Los recientes desarrollos en la ingeniería de partículas, en particular el desarrollo de la tecnología PulmoSphere®, han permitido el suministro de una mayor cantidad de polvo seco a los pulmones en un solo accionamiento. Ver David E. Geller, M.D., y otros, DEVE^lO^p MENT OF AN INHALED DRY-P^o WDER FORMULATION OF TOBRAMYCIN USING PULMOSPHERE™ TECHNOLOGY, J Aerosol Med Pulm Drug Deliv. Agosto de 2011; 24(4), págs. 175-82. En esta publicación, se suministró efectivamente una dosis de 112 mg de tobramicina (en cuatro cápsulas) a través de PulmoSpheres®.

De acuerdo con algunas modalidades es la comprensión de que el cuerpo incluye diversos filtros de partículas que limitan la eficacia de los fármacos inhalados. Por ejemplo, la orofaringe tiende a prevenir el paso de partículas que tengan un diámetro mayor de 5 pm. Sin embargo, para alcanzar los alvéolos, las partículas deben tener un tamaño de aproximadamente 1 pm a aproximadamente 5 pm. En consecuencia, algunas modalidades en la presente descripción describen la preparación y el uso de aspirina inhalable mediante el uso de una tecnología similar a PulmoSpheres® para producir partículas con un diámetro geométrico medio de aproximadamente 1 pm a aproximadamente 5 pm, y en algunas modalidades, de aproximadamente 1,7 pm a aproximadamente 2,7 pm. Generalmente, los tamaños de partículas entre aproximadamente 1 pm y aproximadamente 3 pm alcanzan efectivamente el depósito en los espacios alveolares después de la inhalación. La porción de la formulación del fármaco que se encuentra dentro de este intervalo de tamaño se denomina típicamente como la fracción de partículas finas (FPF) y FPF más altas son las más convenientes cuando se produce una formulación de fármaco inhalable. En algunos casos, la FPF en la presente invención puede variar de aproximadamente 20 % a aproximadamente 90 %, o incluso más alta, en dependencia de una serie de factores, lo que incluye el método usado para micronizar la aspirina así como también excipientes opcionales que pueden incluirse en la formulación que modula el rendimiento aerodinámico.

Resultados similares se observan para otros fármacos, tales como proteínas farmacéuticamente activas, por ejemplo, la insulina. En el caso de la insulina, el suministro por inhalación no solo proporciona niveles máximos plasmáticos significativamente más altos en comparación con el suministro por inyección (casi el doble), sino una aparición sustancialmente más rápida de la molécula en la circulación (menos de 30 minutos cuando se inhala frente a aproximadamente 90 minutos cuando se inyecta) (Tecnología Technosphere®: A Platform for Inhaled Protein Therapeutics, en Pulmonary Delivery: Innovative Technologies Breathing New Life into Inhalable Therapeutics, disponible en línea en http://www.ondrugdelivery.com, págs. 8- 11).

No ha habido un uso de dosis única de aspirina mediante un inhalador de polvo seco que reemplace el uso diario tradicional de un NSAID (tal como una aspirina infantil) o el uso de emergencia de un NSAID como cuidado preventivo para los síntomas de un evento tromboembólico. En consecuencia, algunas modalidades descritas en la presente descripción proporcionan la administración de un NSAID (en particular, ácido acetilsalicílico o una sal farmacéuticamente aceptable de este) por inhalación de polvo seco en una cantidad menor que la dosificación de una aspirina infantil (por ejemplo, menos de 81 mg).

Por lo tanto, en algunas modalidades, puede proporcionarse una composición de polvo seco para su uso en el tratamiento de una enfermedad, por ejemplo, al reducir el riesgo de un evento tromboembólico, que comprende administrar un NSAID (en particular, ácido acetilsalicílico o una sal farmacéuticamente aceptable de este), tal como un salicilato, mediante un DPI o un MDI. Por ejemplo, el uso puede comprender administrar ácido acetilsalicílico mediante un DPI o un MDI. La dosificación administrada puede ser menos de 25 mg de ácido acetilsalicílico. Además, la dosificación administrada puede ser menos de 20 mg de ácido acetilsalicílico. La dosificación administrada puede ser menos de 15 mg de ácido acetilsalicílico. La dosificación administrada también puede ser menos de 12 mg de ácido acetilsalicílico. La dosificación administrada puede ser menos de 10 mg de ácido acetilsalicílico. Además, la dosificación administrada puede ser menos de 8 mg de ácido acetilsalicílico. La dosificación administrada puede ser menos de 5 mg de ácido acetilsalicílico. En algunas modalidades, la dosificación administrada puede ser menos de 2 mg de ácido acetilsalicílico.

Por ejemplo, de acuerdo con algunas modalidades, la dosificación puede ser de aproximadamente 2 mg a aproximadamente 30 mg de ácido acetilsalicílico. En algunas modalidades, la dosificación puede ser de aproximadamente 4 mg a aproximadamente 25 mg de ácido acetilsalicílico. La dosificación puede ser de aproximadamente 6 mg a aproximadamente 20 mg de ácido acetilsalicílico. Además, en algunas modalidades, la dosificación puede ser de aproximadamente 8 mg a aproximadamente 15 mg de ácido acetilsalicílico. Además, en algunas modalidades, la dosificación puede ser de aproximadamente 10 mg a aproximadamente 13 mg de ácido acetilsalicílico. Por ejemplo, en algunas modalidades, la dosificación puede ser de aproximadamente 1 mg, aproximadamente 2 mg, aproximadamente 3 mg, aproximadamente 4 mg, aproximadamente 5 mg aproximadamente 6 mg, aproximadamente 7 mg, aproximadamente 8 mg, aproximadamente 9 mg aproximadamente 10 mg, aproximadamente 11 mg, aproximadamente 12 mg, aproximadamente 13 mg aproximadamente 14 mg, aproximadamente 15 mg, aproximadamente 16 mg, aproximadamente 17 mg aproximadamente 18 mg, aproximadamente 19 mg o aproximadamente 20 mg de ácido acetilsalicílico.

Adicionalmente, la dosis de ácido acetilsalicílico puede ser menos de aproximadamente 80 mg. En algunas modalidades, la dosis de ácido acetilsalicílico puede ser de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 75 mg. En algunas modalidades, la dosis de ácido acetilsalicílico puede ser de aproximadamente 2 mg a aproximadamente 60 mg. En algunas modalidades, la dosis de ácido acetilsalicílico puede ser de aproximadamente 5 mg a aproximadamente 40 mg. En algunas modalidades, la dosis de ácido acetilsalicílico puede ser de aproximadamente 10 mg a aproximadamente 30 mg. En algunas modalidades, la dosis de ácido acetilsalicílico puede ser de aproximadamente 12 mg a aproximadamente 25 mg. En algunas modalidades, la dosis de ácido acetilsalicílico puede ser de aproximadamente 15 mg a aproximadamente 20 mg.

De acuerdo con algunas modalidades, dichas dosificaciones pueden proporcionar una dosificación bioequivalente en comparación con las dosificaciones típicas de aproximadamente 81 mg a aproximadamente 325 mg, a la vez que demuestran pocos efectos secundarios negativos.

Por tanto, en algunas modalidades, un NSAID (en particular, ácido acetilsalicílico o una sal farmacéuticamente aceptable de este), tal como la aspirina, puede administrarse mediante un DPI o un MDI en una dosis única que es mucho menor que una dosis oral tradicional de aspirina, que puede proporcionar un tratamiento equivalente bioequivalente a la vez que tiende a evitar los efectos secundarios negativos asociados con algunos NSAID, tales como la aspirina. Además, también se proporcionan sistemas para administrar dichos tratamientos.

En algunas modalidades, un NSAID (en particular, ácido acetilsalicílico o una sal farmacéuticamente aceptable de este), tal como la aspirina, puede administrarse mediante un DPI o un MDI en múltiples dosis de inhalación. Por ejemplo, la aspirina puede inhalarse en 1-6, 2-6, 3-6, 4-6, 2-3, 2, 3, 4, 5 o 6 inhalaciones. El número de inhalaciones puede estar en dependencia de la cantidad de ASA presente en cada cámara del DPI y/o de la cantidad total de ASA que se va a suministrar. Por ejemplo, pueden suministrarse al sujeto 25 mg, 30 mg, 35 mg, 40 mg, 50 mg, 25-40 mg, 25-50 mg de ASA en 2 a 3 inhalaciones mediante una DPI.

En algunas modalidades, el NSAID, en particular la aspirina, puede formularse para incluir excipientes farmacéuticamente aceptables que son efectivos para mejorar el rendimiento aerodinámico, la biodisponibilidad y/o la farmacocinética en comparación con los métodos de administración de la técnica anterior.

El DPI o MDI puede tener una boquilla y un miembro de accionamiento para poner a disposición el NSAID para su inhalación por un paciente para reducir el riesgo del evento tromboembólico.

Por ejemplo, de acuerdo con algunas modalidades, se proporciona una composición de polvo seco para su uso en la reducción del riesgo de un evento tromboembólico y puede comprender administrar una dosis de un fármaco antiinflamatorio no esteroideo (en particular ácido acetilsalicílico o una sal farmacéuticamente aceptable de este) mediante un inhalador de polvo seco. La dosis puede ser efectiva para reducir el riesgo de un evento tromboembólico en un paciente. El inhalador de polvo seco puede tener una boquilla y un miembro de accionamiento para poner a disposición la dosis del fármaco antiinflamatorio no esteroideo para su inhalación por el paciente para reducir el riesgo del evento tromboembólico.

Un sistema de suministro de fármacos también puede proporcionarse de acuerdo con algunas modalidades, para tratar una enfermedad, por ejemplo, al reducir el riesgo de un evento tromboembólico. El sistema puede comprender una dosis de un fármaco antiinflamatorio no esteroideo (en particular ácido acetilsalicílico o una sal farmacéuticamente aceptable de este) en forma de polvo. La dosis puede ser efectiva para reducir el riesgo de un evento tromboembólico en un paciente. El sistema puede comprender además un inhalador de polvo seco. El inhalador de polvo seco puede tener una boquilla, un depósito para recibir la dosis del fármaco antiinflamatorio no esteroideo, y un miembro de accionamiento para poner a disposición la dosis del fármaco antiinflamatorio no esteroideo para su inhalación por el paciente a través de la boquilla.

En algunas modalidades, el evento tromboembólico comprende al menos uno de infarto de miocardio, trombosis venosa profunda, embolia pulmonar o accidente cerebrovascular trombótico. La dosis del fármaco antiinflamatorio no esteroideo puede administrarse como un tratamiento preliminar en respuesta a un síntoma de un evento tromboembólico. El fármaco antiinflamatorio no esteroideo puede comprender aspirina. Además, la dosis del fármaco antiinflamatorio no esteroideo puede administrarse en una dosis única.

2. Definiciones

El término "aproximadamente", como se usa aquí, se refiere a /- 5 % de un valor.

El término "polvo seco" como se usa en la presente se refiere a una composición que contiene partículas secas respirables finamente dispersas que son capaces de dispersarse en un dispositivo de inhalación y subsecuentemente ser inhaladas por un sujeto. Dicho polvo seco o partícula seca puede contener hasta aproximadamente un 15 % de agua u otro solvente, o estar sustancialmente libre de agua u otro solvente, o ser anhidra.

El término "partículas secas" como se usa en la presente se refiere a partículas respirables que pueden contener hasta aproximadamente un 15 % de agua u otro solvente, o estar sustancialmente libres de agua u otro solvente, o ser anhidras.

El término "respirable" como se usa en la presente se refiere a partículas secas o polvos secos que son adecuados para el suministro al tracto respiratorio (por ejemplo, suministro pulmonar) en un sujeto por inhalación. Los polvos secos o las partículas secas respirables tienen un diámetro aerodinámico medio de masa (MMAD) de menos de aproximadamente 10 pm, preferentemente, aproximadamente 5 pm o menos.

Como se usa en la presente, el término "administración" de partículas secas respirables se refiere a la introducción de partículas secas respirables en el tracto respiratorio de un sujeto.

El término "dispersable" es un término de la técnica que describe la característica de un polvo seco o partículas secas de dispersarse en un aerosol respirable. La dispersibilidad de un polvo seco o partículas secas se expresa en la presente descripción como el cociente del diámetro geométrico medio de volumen (VMGD) medido a una presión de dispersión (es decir, regulador) de 1 * 105 Pa (= 1 bar) dividido por el VMGD medido a una presión de dispersión (es decir, regulador) de 4 bar, o VMGD a 0,5 *105 Pa (= 0,5 bar) dividido por el VMGD a 4 * 105 Pa (= 4 bar) medido por HELOS/RODOS. Estos cocientes se denominan en la presente descripción como "1/4 bar" y "0,5/4 bar", respectivamente, y la dispersibilidad se correlaciona con un cociente bajo. Por ejemplo, 1/4 * 105 Pa (= 1/4 bar) se refiere al VMGD de partículas o polvos secos respirables emitidos desde el orificio de un dispersor de polvo seco RODOS (o técnica equivalente) a aproximadamente 1 bar, medido por un HELOS u otro sistema de difracción láser, dividido por el VMGD de las mismas partículas o polvos secos respirables medidos a 4 bar por HELOS/RODOS. Por tanto, un polvo seco o partículas secas altamente dispersable tendrá una relación de 1/4 * 105 Pa (= 1/4 bar) o 0,5/4 * 105 Pa (= 0,5/4 bar) que está cercana a 1,0. Los polvos altamente dispersables tienen una tendencia baja a aglomerarse, agregarse o agruparse y/o, si se aglomeran, agregan o agrupan juntos, se dispersan o desaglomeran fácilmente a medida que se emiten desde un inhalador y son aspirados por el sujeto. La dispersibilidad también puede evaluarse al medir el tamaño emitido desde un inhalador como una función del régimen de flujo.

Como se usa en la presente, el término "dosis emitida" o "ED" se refiere a una indicación del suministro de una formulación farmacológica desde un dispositivo inhalador adecuado después de un evento de disparo o dispersión. Más específicamente, para las formulaciones de polvo seco, la ED es una medida del porcentaje de polvo que se extrae de un empaque de dosis unitaria y que sale de la boquilla de un dispositivo inhalador. La ED se define como la relación de la dosis suministrada por un dispositivo inhalador con respecto a la dosis nominal (es decir, la masa de polvo por dosis unitaria colocada en un dispositivo inhalador adecuado antes del disparo). La ED es un parámetro medido experimentalmente, y puede determinarse mediante el uso del método de la Sección 601 USP Aerosols, Metered-Dose Inhalers and Dry Powder Inhalers, Delivered-Dose Uniformity, Sampling the Delivered Dose from Dry Powder Inhalers, United States Pharmacopeia Convention, Rockville, ^m D, 13a revisión, 222-225, 2007. Este método utiliza un dispositivo in vitro configurado para imitar la dosificación del paciente.

Los términos "FPF (<5,6)", "FPF (<5,6 pm)" y "fracción de partículas finas de menos de 5,6 pm" como se usan en la presente, se refieren a la fracción de una muestra de partículas secas que tienen un diámetro aerodinámico de menos de 5,6 pm. Por ejemplo, la FPF (<5,6) puede determinarse al dividir la masa de partículas secas respirables depositadas en la etapa uno y en el filtro de recolección de un impactador de cascada Andersen (ACI) colapsado de dos etapas por la masa de partículas secas respirables pesadas en una cápsula para su suministro al instrumento. Este parámetro también puede identificarse como "^fP^f_TD (<5,6)", donde TD significa dosis total. Se puede realizar una medición similar mediante el uso de un ACT de ocho etapas. Los valores de corte del ACI de ocho etapas son diferentes al régimen de flujo estándar de 60 l/min, pero la FPF_TD (<5,6) puede extrapolarse del conjunto de datos completo de ocho etapas. El resultado del ACI de ocho etapas también puede calcularse mediante el método USP de usar la dosis recolectada en el ACI en lugar de lo que estaba en la cápsula para determinar la FPF.

Los términos "FPF (<3,4)," "FPF (<3,4 |jm)" y "fracción de partículas finas de menos de 3,4 |jm" como se usan en la presente, se refieren a la fracción de una masa de partículas secas respirables que tienen un diámetro aerodinámico de menos de 3,4 jim. Por ejemplo, la FPF (<3,4) puede determinarse al dividir la masa de partículas secas respirables depositadas en el filtro de recolección de un ACI colapsado de dos etapas por la masa total de partículas secas respirables pesadas en una cápsula para su suministro al instrumento. Este parámetro también puede identificarse como "FPF_TD (<3,4)", donde TD significa dosis total. Se puede realizar una medición similar mediante el uso de un ACI de ocho etapas. El resultado del ACI de ocho etapas también puede calcularse mediante el método USP de usar la dosis recolectada en el ACI en lugar de lo que estaba en la cápsula para determinar la FPF.

Los términos "FPF (<5,0)", "FPF (<5,0 jim)" y "fracción de partículas finas de menos de 5,0 jim" como se usan en la presente, se refieren a la fracción de una masa de partículas secas respirables que tienen un diámetro aerodinámico de menos de 5,0 jim. Por ejemplo, la FPF (<5,0) puede determinarse mediante el uso de un ACI de ocho etapas al régimen de flujo estándar de 60 L/min al extrapolarse del conjunto de datos completo de ocho etapas. Este parámetro también puede identificarse como "FPF_TD (<5,0)", donde TD significa dosis total. El término "nanopartículas" se refiere a partículas que tienen un grano monocristalito entre aproximadamente 1 nm a aproximadamente 900 nm, preferentemente, entre aproximadamente 5 nm a aproximadamente 500 nm. Los granos individuales pueden aglomerarse en grupos/aglomerados.

El término "excipiente" se refiere a una sustancia farmacológicamente inactiva formulada con el ingrediente activo ("API") de un medicamento.

Una frase tal como "un aspecto" no implica que dicho aspecto es esencial para la tecnología de la invención o que dicho aspecto se aplica a todas las configuraciones de la tecnología de la invención. Una descripción relacionada con un aspecto puede aplicarse a todas las configuraciones, o a una o más configuraciones. Un aspecto puede proporcionar uno o más ejemplos de la descripción. Una frase tal como "un aspecto" puede referirse a uno o más aspectos y viceversa. Una frase tal como "una modalidad" no implica que dicha modalidad es esencial para la tecnología de la invención o que dicha modalidad se aplica a todas las configuraciones de la tecnología de la invención. Una descripción relacionada con una modalidad puede aplicarse a todas las modalidades, o a una o más modalidades. Una modalidad puede proporcionar uno o más ejemplos de la descripción. Una frase tal como "una modalidad" puede referirse a una o más modalidades y viceversa. Una frase tal como "una configuración" no implica que dicha configuración es esencial para la tecnología de la invención o que dicha configuración se aplica a todas las configuraciones de la tecnología de la invención. Una descripción referida a una configuración puede aplicarse a todas las configuraciones, o a una o más configuraciones. Una configuración puede proporcionar uno o más ejemplos de la descripción. Una frase tal como "una configuración" puede referirse a una o más configuraciones y viceversa.

3. Antiinflamatorios no esteroideos (NSAID)

Los NSAID, tales como la aspirina, pueden proporcionar diversos efectos beneficiosos y contribuir a reducir el riesgo de una enfermedad cardiovascular (tal como la trombosis). Sin embargo, el uso de los NSAID, tales como la aspirina, en un entorno clínico se ha limitado tradicionalmente a la administración oral. La administración oral de aspirina, por ejemplo, puede dar como resultado la pérdida o inactivación de aproximadamente 2/3 de la dosificación oral debido al efecto de primer paso en el intestino y el hígado. Mientras que un tercio de la dosificación alcanza el torrente sanguíneo sistémico y proporciona el efecto deseado, los efectos secundarios negativos creados por la dosificación total con frecuencia disuaden a los pacientes de usar aspirina de una forma regular o diaria.

Además, en muchas situaciones, tales como en emergencias, la administración oral de los NSAID, tales como la aspirina, puede ser inadecuada porque puede llevar demasiado tiempo para ser efectiva. De acuerdo con al menos un aspecto de algunas modalidades descritas en la presente descripción es la comprensión de que pueden implementarse un método y sistemas de administración alternativos que utilicen una dosificación más baja y proporcionen un mecanismo de suministro más directo al torrente sanguíneo sistémico. Por tanto, algunas modalidades descritas en la presente descripción permiten que los efectos beneficiosos de los NSAID, tales como la aspirina, se alcancen de una manera regular y en situaciones de emergencia, a la vez que se minimizan los inconvenientes previos asociados con el uso de los NSAID.

Diversos estudios han determinado que la aspirina tiene un efecto significativo en la reducción del riesgo de infarto de miocardio. Sin embargo, estos estudios presentaron datos no concluyentes sobre accidentes cerebrovasculares, embolia pulmonar o trombosis venosa profunda. Estos estudios han usado dosificaciones de aspirina de 325 mg. Sin embargo, estos estudios han basado sus hallazgos en la administración oral de aspirina y no han sugerido vías por DPI o MDI, que se proporcionan en algunas modalidades descritas en la presente descripción. Además, la administración de la aspirina tiene efectos secundarios negativos, tal como un aumento significativo de hemorragias gastrointestinales y extracraneales importantes en más del 50 %. Esto ha llevado a algunos a argumentar que para el tratamiento preventivo, la aspirina es de un valor neto incierto.

Otros estudios han sometido a prueba si los beneficios de la aspirina podrían obtenerse a dosificaciones bajas, tales como la de la aspirina infantil (es decir, 81 mg). El ensayo sueco de dosis baja de aspirina (SALT) encontró que una dosis baja (75 mg/día) de aspirina reduce significativamente el riesgo de accidente cerebrovascular o muerte en pacientes con eventos isquémicos cerebrovasculares. Sin embargo, el estudio también informó efectos secundarios gastrointestinales que incluían un exceso significativo de episodios de hemorragia. Un estudio danés encontró que los pacientes que recibían aspirina como agente antitrombótico alcanzaron una inhibición satisfactoria de las plaquetas con 50 mg/día, mientras que el resto de los pacientes necesitaban más de 50 mg/día. Además, un estudio TIA holandés concluyó que la aspirina a cualquier dosis superior a 30 mg diarios previene el 13 % de los eventos vasculares y que existe la necesidad de fármacos más eficaces. Sin embargo, no se ha proporcionado ningún estudio o enseñanza con respecto a la administración de aspirina mediante DPI o MDI a dosis muy bajas.

La efectividad de la administración de ASA a dosis bajas está en dependencia de muchos factores, lo que incluye la vía de administración, los datos demográficos del paciente, lo que incluye el peso, la edad, etc., y la biodisponibilidad de ASA durante un período de tiempo específico. Muchos pacientes a los que se les prescribe una dosis baja de aspirina con recubrimiento entérico para la prevención secundaria de eventos cardiovasculares tienen una actividad persistente de la COX plaquetaria no inhibida. Es más probable que los pacientes más jóvenes y pesados y aquellos con un MI previo tengan una respuesta inadecuada al tratamiento. (J. Am. Coll. Cardiol. 2005; 47:1258-1263). Como se muestra por Bode-Boger y otros, las formulaciones con recubrimiento entérico y lisas de ASA de 100 mg son igualmente efectivas para inhibir la agregación plaquetaria, la producción de tromboxano por las plaquetas y las tasas de excreción urinaria de 2,3-dinor-TXB2. Por el contrario, una dosis muy baja de 40 mg de ASA fue significativamente menos efectiva en la inhibición de estos índices de activación plaquetaria en sujetos humanos sanos. Se sugirió que 40 mg de ASA (p) pueden ser demasiado bajos para inhibir suficientemente la actividad plaquetaria en enfermedades cardiovasculares en las que la actividad plaquetaria está aumentada. (European Journal of Clinical Pharmacology, 1998, Vol. 54, Número 9-10, págs. 707-714.) Sorprendentemente, la presente invención proporciona un enfoque para suministrar un método de tratamiento efectivo mediante el uso de ASA a dosis bajas.

Aunque se han desarrollado formulaciones de aspirina en polvo seco inhalada, los informes indican que la formulación no fue factible desde el punto de vista clínico porque es difícil cumplir con los requisitos de dosis elevadas de aspirina (~80 mg/día para la prevención a dosis bajas de eventos coronarios y accidentes cerebrovasculares, y al menos 300 mg/día para el dolor o el alivio de la fiebre) mediante el suministro pulmonar de polvos secos.

Además, estos informes reconocen que los efectos adversos del polvo seco en los pulmones, tales como la tos, no pueden evitarse a menos que las dosis sean menos de unas pocas décimas de miligramo en una sola aspiración. Por tanto, las enseñanzas anteriores sugieren que sería imposible cumplir con los requisitos de dosis más altas de aspirina mediante el uso de DPI. Por último, algunos han enseñado que existe una mayor incidencia de intolerancia a la aspirina en pacientes asmáticos cuando la aspirina se suministra por inhalación que por vía oral.

En otro estudio más, los autores señalaron que el uso de fármacos en nanopartículas para el suministro por un inhalador de polvo seco (IPS) no es sencillo. La inhalación directa de fármacos en nanopartículas fue inviable debido a su pequeño tamaño. El tamaño nanométrico conduce a que los fármacos en nanopartículas se exhalan predominantemente de los pulmones, sin que tenga lugar ninguna deposición en los pulmones. Además, un grave problema de agregación derivado del pequeño tamaño hace que su manejo físico sea difícil para el suministro por DPI. En consecuencia, se han desarrollado "partículas portadoras huecas grandes" de fármacos en nanopartículas para el suministro pulmonar de algunos fármacos. Ver Hadinoto y otros, Drug Release Study Of Large Hollow Nanoparticulate Aggregate Carrier Particles for Pulmonary Delivery, International Journal of Pharmaceutics 341 (2007) 195-20.

En el estudio de Hadinoto, los autores usaron la aspirina como modelo para fármacos "poco solubles en agua". Los autores reconocieron que "con respecto a la aspirina, el método de suministro de polímeros en nanopartículas no es el método de suministro más adecuado debido al requisito de alta dosificación de la aspirina (~300 mg/día)" y, en general, el objetivo del estudio fue identificar las facetas clave en la formulación de los agregados de nanopartículas huecos grandes. Ver id.

En algunas modalidades de las invenciones descritas en la presente descripción, se proporcionan usos y sistemas para tratar (lo que incluye el tratamiento profiláctico o reducir el riesgo de) una enfermedad, por ejemplo, tratar una enfermedad cardiovascular (en particular una trombosis) mediante la administración de una cantidad muy baja de un NSAID (en particular ácido acetilsalicílico o una sal farmacéuticamente aceptable de este), tal como una dosis baja de aspirina, mediante un DPI. La dosis puede ser mucho menor que la de una aspirina infantil (por ejemplo, menos de 81 mg). La dosificación administrada puede ser menos de aproximadamente 40 mg de ácido acetilsalicílico. La dosificación administrada puede ser menos de 25 mg de ácido acetilsalicílico. Además, la dosificación administrada puede ser menos de 20 mg de ácido acetilsalicílico. La dosificación administrada puede ser menos de 15 mg de ácido acetilsalicílico. La dosificación administrada también puede ser menos de 12 mg de ácido acetilsalicílico. La dosificación administrada puede ser menos de 10 mg de ácido acetilsalicílico. Además, la dosificación administrada puede ser menos de 8 mg de ácido acetilsalicílico. La dosificación administrada puede ser menos de 5 mg de ácido acetilsalicílico. En algunas modalidades, la dosificación administrada puede ser menos de 2 mg de ácido acetilsalicílico.

Por ejemplo, de acuerdo con algunas modalidades, la dosificación puede ser de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 40 mg. En algunas modalidades, la dosificación puede ser de aproximadamente 4 mg a aproximadamente 25 mg de ácido acetilsalicílico. La dosificación puede ser de aproximadamente 6 mg a aproximadamente 20 mg de ácido acetilsalicílico. Además, en algunas modalidades, la dosificación puede ser de aproximadamente 8 mg a aproximadamente 15 mg de ácido acetilsalicílico. Además, en algunas modalidades, la dosificación puede ser de aproximadamente 10 mg a aproximadamente 13 mg de ácido acetilsalicílico. Por ejemplo, en algunas modalidades, la dosificación puede ser aproximadamente 1 mg, aproximadamente 2 mg, aproximadamente 3 mg, aproximadamente 4 mg, aproximadamente 5 mg, aproximadamente 6 mg, aproximadamente 7 mg, aproximadamente 8 mg, aproximadamente 9 mg, aproximadamente 10 mg, aproximadamente 11 mg, aproximadamente 12 mg, aproximadamente 13 mg, aproximadamente 14 mg, aproximadamente 15 mg, aproximadamente 16 mg, aproximadamente 17 mg, aproximadamente 18 mg, aproximadamente 19 mg o aproximadamente 20 mg de ácido acetilsalicílico.

Adicionalmente, la dosis de ácido acetilsalicílico puede ser menos de aproximadamente 80 mg. En algunas modalidades, la dosis de ácido acetilsalicílico puede ser de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 75 mg. En algunas modalidades, la dosis de ácido acetilsalicílico puede ser de aproximadamente 2 mg a aproximadamente 60 mg. En algunas modalidades, la dosis de ácido acetilsalicílico puede ser de aproximadamente 5 mg a aproximadamente 40 mg. En algunas modalidades, la dosis de ácido acetilsalicílico puede ser de aproximadamente 10 mg a aproximadamente 30 mg. En algunas modalidades, la dosis de ácido acetilsalicílico puede ser de aproximadamente 12 mg a aproximadamente 25 mg. En algunas modalidades, la dosis de ácido acetilsalicílico puede ser de aproximadamente 15 mg a aproximadamente 20 mg.

Dichas dosis pueden proporcionar una dosificación bioequivalente en comparación con las dosis típicas de 81 mg a aproximadamente 325 mg, a la vez que demuestran pocos efectos secundarios negativos.

En algunas modalidades, los NSAID (en particular el ácido acetilsalicílico o una sal farmacéuticamente aceptable de este) pueden usarse en diversos métodos y sistemas. En algunas modalidades, los NSAID pueden incluir salicilatos, es decir, las sales y ésteres del ácido salicílico, que tienen acción antiplaquetaria. Además, los NSAID pueden incluir también uno o más de los siguientes en la Tabla 1:

T l 1: E m l N AID

También pueden usarse otros ingredientes activos en lugar de, o en combinación con, un NSAID en los métodos y sistemas descritos en la presente descripción. Dichos ingredientes activos incluyen Plavix (clopidogrel), inhibidores de COX-2, otros remedios tales como Nattokinase (una enzima (EC 3.4.21,62, extraída y purificada de un alimento japonés llamado nattó)), antitrombóticos, anticuerpos antiplaquetarios y anticoagulantes (por ejemplo, Coumadin (warfarina)). Además, otros fármacos que proporcionan diferentes efectos beneficiosos, tales como ser efectivos para reducir el riesgo de una enfermedad cardiovascular (tal como la trombosis) en un paciente, también pueden usarse en algunas modalidades. Por ejemplo, un NSAID (por ejemplo, aspirina) puede combinarse con uno o más de un inhibidor de la agregación plaquetaria (por ejemplo, aspirina omeprazol, cangrelor, vorapaxer); anticoagulante (por ejemplo, altepasa, ardeparina, dalteparina, danaparoid, enoxaparina, fondaparinux, lepirudina, uroquinasa, warfarina, adomiparina, tecafarina, AZD0837, edoxaban, preluent, betrixaban); y/o fibronolíticos (por ejemplo, desmoleplasa, THR-100, recomodulina, EP2 l 7609, ISIS-Fx Rx). En algunos casos, dos o más ingredientes activos que no son NSAID se combinan en los métodos y sistemas descritos en la presente descripción. Por ejemplo, cualquier combinación de dos o más ingredientes activos, lo que incluye Plavix (clopidogrel), inhibidores de COX-2, otros remedios tales como Nattokinase (una enzima (EC 3.4.21.62, extraída y purificada de un alimento japonés llamado nattó)), antitrombóticos, anticuerpos antiplaquetarios y anticoagulantes (por ejemplo, Coumadin (warfarina)), puede combinarse en los métodos y sistemas descritos en la presente descripción.

La dosis del ingrediente activo que no es un NSAID la determinará un experto en la técnica, basado en factores relevantes tales como la salud y el bienestar general, el peso, la edad y los antecedentes médicos del paciente. La dosis de cada ingrediente activo puede determinarse individualmente, o puede ajustarse basado en la dosis de cualquier otro ingrediente activo con el que puede combinarse. Como se proporciona más abajo, la dosis administrada por día puede referirse a la cantidad suministrada por inhalación en una administración de emergencia, o la cantidad suministrada diariamente para el tratamiento profiláctico. Por tanto, la administración por día puede referirse a la dosis administrada durante el tratamiento de emergencia en un solo día, sin repetir la administración después de que el evento de emergencia se haya resuelto.

La dosis del ingrediente activo que no es un NSAID puede ser al menos aproximadamente 5 mg/día, al menos aproximadamente 10 mg/día, al menos aproximadamente 20 mg/día, al menos aproximadamente 30 mg/día, al menos aproximadamente 40 mg/día, al menos aproximadamente 50 mg/día, al menos aproximadamente 60 mg/día, al menos aproximadamente 70 mg/día, al menos aproximadamente 80 mg/día, al menos aproximadamente 90 mg/día, al menos aproximadamente 100 mg/día, al menos aproximadamente 110 mg/día, al menos aproximadamente 120 mg/día, al menos aproximadamente 130 mg/día, al menos aproximadamente 140 mg/día, al menos aproximadamente 150 mg/día, al menos aproximadamente 175 mg/día, al menos aproximadamente 200 mg/día, al menos aproximadamente 250 mg/día, al menos aproximadamente 300 mg/día. La dosis total del uno o más ingredientes activos (por ejemplo, NSAID en combinación con un ingrediente activo que no es un NSAID) puede ser aproximadamente 10-300 mg/día, aproximadamente 10-200 mg/día, aproximadamente 10-150 mg/día, aproximadamente 10-100 mg/día, aproximadamente 10-75 mg/día, aproximadamente 10-50 mg/día, aproximadamente 10-40 mg/día.

La dosis total del uno o más ingredientes activos puede ser de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 40 mg. En algunas modalidades, la dosificación puede ser de aproximadamente 4 mg a aproximadamente 25 mg de ingrediente activo. La dosificación puede ser de aproximadamente 6 mg a aproximadamente 20 mg de ingrediente activo. Además, en algunas modalidades, la dosificación puede ser de aproximadamente 8 mg a aproximadamente 15 mg de ingrediente activo. Además, en algunas modalidades, la dosificación puede ser de aproximadamente 10 mg a aproximadamente 13 mg de ingrediente activo. Por ejemplo, en algunas modalidades, la dosificación puede ser aproximadamente 1 mg, aproximadamente 2 mg, aproximadamente 3 mg, aproximadamente 4 mg, aproximadamente 5 mg, aproximadamente 6 mg, aproximadamente 7 mg, aproximadamente 8 mg, aproximadamente 9 mg, aproximadamente 10 mg, aproximadamente 11 mg, aproximadamente 12 mg, aproximadamente 13 mg, aproximadamente 14 mg, aproximadamente 15 mg, aproximadamente 16 mg, aproximadamente 17 mg, aproximadamente 18 mg, aproximadamente 19 mg o aproximadamente 20 mg de ingrediente activo.

En algunas modalidades que comprenden clopidogrel como ingrediente activo, la dosis de clopidogrel puede ser al menos aproximadamente 40 mg por día, 50 mg por día, al menos aproximadamente 60 mg por día, al menos aproximadamente 70 mg por día, al menos aproximadamente 75 mg por día, al menos aproximadamente 80 mg por día, al menos aproximadamente 90 mg por día, al menos aproximadamente 100 mg por día, al menos aproximadamente 110 mg por día, al menos aproximadamente 120 mg por día, al menos aproximadamente 130 mg por día, al menos aproximadamente 140 mg por día, al menos aproximadamente 150 mg por día o al menos aproximadamente 300 mg por día.

Cuando se administra clopidogrel con aspirina, la dosis puede ser aproximadamente 75 mg de clopidogrel y aproximadamente 75-325 mg de aspirina, aproximadamente 75 mg de clopidogrel y aproximadamente 75-162 mg de aspirina, o aproximadamente 75 mg de clopidogrel y aproximadamente 81-162 mg de aspirina.

Por tanto, el análisis de métodos y sistemas se aplicará generalmente a estas diversas alternativas, aunque para propósitos de análisis, la presente descripción con frecuencia se refiere a la aspirina. Se contempla que los métodos, efectos, datos farmacocinéticos y otras consideraciones relacionadas con la aspirina pueden aplicarse igualmente a otros NSAID.

4. Polvos secos y partículas secas

La tecnología de la invención se refiere a polvos secos y partículas secas respirables que comprenden un NSAID, tal como ácido acetilsalicílico, como ingrediente activo, y opcionalmente uno o más ingredientes activos adicionales. Por ejemplo, el NSAID puede combinarse con uno o más de un inhibidor de la agregación plaquetaria, un anticoagulante, un fibronolítico y/o un antitrombótico.

En un aspecto, el polvo seco respirable comprende aspirina y al menos uno de un inhibidor de la agregación plaquetaria, un anticoagulante, un antitrombótico y/o un fibronolítico.

En un aspecto, el polvo seco respirable comprende aspirina y un antitrombótico. El antitrombótico puede ser cualquier antitrombótico conocido por un experto en la técnica, por ejemplo, Plavix (clopidogrel), Lovenox (enoxaparina sódica), Pradaxa (dabigatran etexilato mesilato), Pletal (cilostazol), Aggrenox (aspirina/dipiridamol de liberación prolongada), Activase (alteplase), Angiomax (bivalirudina), Arixtra (fondaparinux sódico), Effient (prasugrel), Brilinta (ticagrelor), Xarelto (Rivaroxaban), Eliquis (apixaban), y sus combinaciones.

En otro aspecto, el polvo seco respirable comprende aspirina y un anticoagulante. El anticoagulante puede ser, por ejemplo, heparina, un antagonista de la vitamina K, un inhibidor directo de trombina, un inhibidor directo del factor Xa y sus combinaciones.

El polvo seco respirable puede comprender aspirina y Coumadin (warfarina).

El polvo seco respirable puede comprender aspirina y Plavix (clopidogrel).

La tecnología de la invención también se refiere a polvos secos y partículas secas respirables que comprenden uno o más ingredientes activos, en donde el ingrediente activo no es un NSAID. Por ejemplo, los polvos secos y las partículas secas respirables pueden comprender cualquier combinación de un inhibidor de la agregación plaquetaria, un anticoagulante, un fibronolítico y/o un antitrombótico.

En un aspecto, las partículas secas de la tecnología de la invención son pequeñas, y preferentemente, son dispersables. El tamaño de las partículas secas puede expresarse de diversas maneras que son convencionales en la técnica, tales como, fracción de partículas finas (FPF), diámetro geométrico medio de volumen (VMGD) o diámetro aerodinámico medio de masa (MMAD).

En ciertas modalidades, las partículas secas de la tecnología de la invención son pequeñas, y preferentemente, dispersables. Por ejemplo, las partículas secas de la tecnología de la invención pueden tener un VMGD medido por HELOS/RODOS a 1,0 * 105 Pa (= 1,0 bar) de aproximadamente 10 pm o menos (por ejemplo, aproximadamente 0,1 |jm a aproximadamente 10 |jm). Preferentemente, las partículas secas de la tecnología de la invención tienen un VMGD de aproximadamente 9 jm o menos (por ejemplo, aproximadamente 0,1 jm a aproximadamente 9 jm), aproximadamente 8 jm o menos (por ejemplo, aproximadamente 0,1 jm a aproximadamente 8 jm), aproximadamente 7 jm o menos (por ejemplo, aproximadamente 0,1 jm a aproximadamente 7 jm), aproximadamente 6 jm o menos (por ejemplo, aproximadamente 0,1 jm a aproximadamente 6 jm), aproximadamente 5 jm o menos (por ejemplo, menos de 5 jm , aproximadamente 0,1 jm a aproximadamente 5 jm), aproximadamente 4 jm o menos (por ejemplo, 0,1 jm a aproximadamente 4 jm), aproximadamente 3 jm o menos (por ejemplo, 0,1 jm a aproximadamente 3 jm), aproximadamente 2 jm o menos (por ejemplo, 0,1 jm a aproximadamente 2 jm ), aproximadamente 1 jm o menos (por ejemplo, 0,1 jm a aproximadamente 1 jm), aproximadamente 0,5 jm a aproximadamente 6 jm , aproximadamente 0,5 jm a aproximadamente 5 jm , aproximadamente 0,5 jm a aproximadamente 4 jm , aproximadamente 0,5 jm a aproximadamente 3 jm o aproximadamente 0,5 jm a aproximadamente 2 jm medido por HELOS/RODOS a 1,0 bar. En una modalidad ilustrativa, las partículas secas de la tecnología de la invención tienen un VMGD medido por HELOS/RODOS a 1,0 * 105 Pa (= 1,0 bar) de aproximadamente 1,3 a aproximadamente 1,7 jm . En otra modalidad ilustrativa, las partículas secas de la tecnología de la invención tienen un VMGD medido por HELOS/RODOS a 1,0 * 105 Pa (=1 bar) de aproximadamente 0,5 jm a aproximadamente 2 jm .

En ciertas modalidades, las partículas secas de la tecnología de la invención son grandes, y preferentemente, dispersables. Por ejemplo, las partículas secas de la tecnología de la invención pueden tener un VMGD medido por HELOS/RODOS a 1,0 bar de aproximadamente 30 jm o menos (por ejemplo, aproximadamente 5 jm a aproximadamente 30 jm). Preferentemente, las partículas secas de la tecnología de la invención tienen un VMGD de aproximadamente 25 jm o menos (por ejemplo, aproximadamente 5 jm a aproximadamente 25 jm), aproximadamente 20 jm o menos (por ejemplo, aproximadamente 5 jm a aproximadamente 20 jm), aproximadamente 15 jm o menos (por ejemplo, aproximadamente 5 jm a aproximadamente 15 jm), aproximadamente 12 jm o menos (por ejemplo, aproximadamente 5 jm a aproximadamente 12 jm), aproximadamente 10 jm o menos (por ejemplo, aproximadamente 5 jm a aproximadamente 10 jm ) o aproximadamente 8 jm o menos (por ejemplo, 6 jm a aproximadamente 8 jm), medido por HELOS/RODOS a 1.0 * 105 Pa (= 1,0 bar).

Los polvos secos descritos en la presente descripción pueden comprender una mezcla de partículas grandes y partículas pequeñas.

Preferentemente, ya sean partículas pequeñas o grandes, las partículas secas de la tecnología de la invención son dispersables, y tienen 1/4 * 105 Pa (= 1/4 bar) y/o 0,5/4 * 105 Pa (= 0,5/4 bar) de aproximadamente 2,2 o menos (por ejemplo, aproximadamente 1,0 a aproximadamente 2,2) o aproximadamente 2,0 o menos (por ejemplo, aproximadamente 1,0 a aproximadamente 2,0). Preferentemente, las partículas secas de la tecnología de la invención tienen 1/4 bar y/o 0,5/4 bar de aproximadamente 1,9 o menos (por ejemplo, aproximadamente 1.0 a aproximadamente 1,9), aproximadamente 1,8 o menos (por ejemplo, aproximadamente 1,0 a aproximadamente 1,8), aproximadamente 1,7 o menos (por ejemplo, aproximadamente 1,0 a aproximadamente 1,7), aproximadamente 1,6 o menos (por ejemplo, aproximadamente 1,0 a aproximadamente 1,6), aproximadamente 1,5 o menos (por ejemplo, aproximadamente 1,0 a aproximadamente 1,5), aproximadamente 1,4 o menos (por ejemplo, aproximadamente 1,0 a aproximadamente 1,4), aproximadamente 1,3 o menos (por ejemplo, menos de 1,3, aproximadamente 1,0 a aproximadamente 1,3), aproximadamente 1,2 o menos (por ejemplo, 1,0 a aproximadamente 1,2), aproximadamente 1,1 o menos (por ejemplo, 1,0 a aproximadamente 1,1 jm ) o las partículas secas de la tecnología de la invención tienen 1/4 * 105 Pa (= bar) de aproximadamente 1,0.

Alternativa o adicionalmente, las partículas secas respirables de la tecnología de la invención pueden tener un MMAD de aproximadamente 10 jm o menos, tal como un MMAD de aproximadamente 0,5 jm a aproximadamente 10 jm . Preferentemente, las partículas secas de la tecnología de la invención tienen un MMAD de aproximadamente 5 jm o menos (por ejemplo, aproximadamente 0,5 jm a aproximadamente 5 jm , preferentemente, de aproximadamente 1 jm a aproximadamente 5 jm ), aproximadamente 4 jm o menos (por ejemplo, aproximadamente 1 jm a aproximadamente 4 jm ), aproximadamente 3,8 jm o menos (por ejemplo, aproximadamente 1 jm a aproximadamente 3,8 jm ), aproximadamente 3,5 jm o menos (por ejemplo, aproximadamente 1 jm a aproximadamente 3,5 jm ), aproximadamente 3,2 jm o menos (por ejemplo, aproximadamente 1 jm a aproximadamente 3,2 jm ), aproximadamente 3 jm o menos (por ejemplo, aproximadamente 1 jm a aproximadamente 3,0 jm ), aproximadamente 2,8 jm o menos (por ejemplo, aproximadamente 1 jm a aproximadamente 2,8 jm ), aproximadamente 2,2 jm o menos (por ejemplo, aproximadamente 1 jm a aproximadamente 2,2 jm ), aproximadamente 2,0 jm o menos (por ejemplo, aproximadamente 1 jm a aproximadamente 2,0 jm ) o aproximadamente 1,8 jm o menos (por ejemplo, aproximadamente 1 micra a aproximadamente 1,8 jm).

Alternativa o adicionalmente, los polvos secos y las partículas secas de la tecnología de la invención tienen una FPF de menos de 5,0 jm (FPF_TD < 5,0 jm ) de al menos aproximadamente 20 %, al menos aproximadamente 30 %, al menos aproximadamente 45 %, preferentemente al menos aproximadamente 40 %, al menos aproximadamente 45 %, al menos aproximadamente 50 %, al menos aproximadamente 60 %, al menos aproximadamente 65 % o al menos aproximadamente 70 %. Alternativa o adicionalmente, los polvos secos y las partículas secas de la tecnología de la invención tienen una FPF de menos de 5,0 |jm de la dosis emitida (FPF_ED< 5,0 jm ) de al menos aproximadamente 45 %, preferentemente, al menos aproximadamente 50 %, al menos aproximadamente 60 %, al menos aproximadamente 65 %, al menos aproximadamente 70 %, al menos aproximadamente 75 %, al menos aproximadamente 80 % o al menos aproximadamente 85 %.

Alternativa o adicionalmente, los polvos secos y las partículas secas respirables de la invención pueden tener una FPF de menos de aproximadamente 5,6 jm (FPF < 5,6 jm ) de al menos aproximadamente 20 %, al menos aproximadamente 30 %, al menos aproximadamente 40 %, preferentemente, al menos aproximadamente 45 %, al menos aproximadamente 50 %, al menos aproximadamente 55 %, al menos aproximadamente 60 %, al menos aproximadamente 65 % o al menos aproximadamente 70 %.

Alternativa o adicionalmente, los polvos secos y las partículas secas de la invención pueden tener una FPF de menos de aproximadamente 3,4 jm (FPF < 3,4 jm ) de al menos aproximadamente 20 %, preferentemente, al menos aproximadamente 25 %, al menos aproximadamente 30 %, al menos aproximadamente 35 %, al menos aproximadamente 40 %, al menos aproximadamente 45 %, al menos aproximadamente 50 % o al menos aproximadamente 55 %.

Alternativa o adicionalmente, los polvos secos y las partículas secas respirables de la tecnología de la invención tienen una densidad compactada de aproximadamente 0,1 g/cm3 a aproximadamente 1,0 g/cm3 Por ejemplo, las partículas secas pequeñas y dispersables tienen una densidad compactada de aproximadamente 0,1 g/cm3 a aproximadamente 0,9 g/cm3, aproximadamente 0,2 g/cm3 a aproximadamente 0,9 g/cm3, aproximadamente 0,2 g/cm3 a aproximadamente 0,9 g/cm3, aproximadamente 0,3 g/cm3 a aproximadamente 0,9 g/cm3, aproximadamente 0,4 g/cm3 a aproximadamente 0,9 g/cm3, aproximadamente 0,5 g/cm3 a aproximadamente 0,9 g/cm3, o aproximadamente 0,5 g/cm3 a aproximadamente 0,8 g/cm3, mayor que aproximadamente 0,4 g/cc, mayor que aproximadamente 0,5 g/cc, mayor que aproximadamente 0,6 g/cc, mayor que aproximadamente 0,7 g/cc, aproximadamente 0,1 g/cm3 a aproximadamente 0,8 g/cm3, aproximadamente 0,1 g/cm3 a aproximadamente 0,7 g/cm3, aproximadamente 0,1 g/cm3 a aproximadamente 0,6 g/cm3, aproximadamente 0,1 g/cm3 a aproximadamente 0,5 g/cm3, aproximadamente 0,1 g/cm3 a aproximadamente 0,4 g/cm3, aproximadamente 0,1 g/cm3 a aproximadamente 0,3 g/cm3, menos de 0,3 g/cm3. En una modalidad preferida, la densidad compactada es mayor que aproximadamente 0,4 g/cm3. En otra modalidad preferida, la densidad compactada es mayor que aproximadamente 0,5 g/cm3. Alternativamente, la densidad compactada es menos de aproximadamente 0,4 g/cm3.

Alternativa o adicionalmente, los polvos secos y las partículas secas respirables de la tecnología de la invención pueden tener un contenido de agua o solvente de menos de aproximadamente 15 % en peso de la partícula seca respirable. Por ejemplo, las partículas secas respirables de la tecnología de la invención pueden tener un contenido de agua o solvente de menos de aproximadamente 15 % en peso, menos de aproximadamente 13 % en peso, menos de aproximadamente 11,5 % en peso, menos de aproximadamente 10 % en peso, menos de aproximadamente 9 % en peso, menos de aproximadamente 8 % en peso, menos de aproximadamente 7 % en peso, menos de aproximadamente 6 % en peso, menos de aproximadamente 5 % en peso, menos de aproximadamente 4 % en peso, menos de aproximadamente 3 % en peso, menos de aproximadamente 2 % en peso, menos de aproximadamente 1 % en peso o ser anhidras. Las partículas secas respirables de la tecnología de la invención pueden tener un contenido de agua o solvente de menos de aproximadamente 6 % y mayor que aproximadamente 1 %, menos de aproximadamente 5,5 % y mayor que aproximadamente 1,5 %, menos de aproximadamente 5 % y mayor que aproximadamente 2 %, aproximadamente 2 %, aproximadamente 2,5 %, aproximadamente 3 %, aproximadamente 3,5 %, aproximadamente 4 %, aproximadamente 4,5 %, aproximadamente 5 %.

En dependencia de las aplicaciones específicas de los polvos secos descritos en la presente descripción, el polvo y las partículas secas pueden contener un porcentaje bajo o alto de ingrediente activo en la composición. Por ejemplo, las partículas secas pueden contener 3 % o más, 5 % o más, 10 % o más, 15 % o más, 20 % o más, 25 % o más, 30 % o más, 35 % o más, 40 % o más, 50 % o más, 60 % o más, 70 % o más, 75 % o más, 80 % o más, 85 % o más, 90 % o más o 95 % o más (porcentaje en peso) del ingrediente activo (por ejemplo, ácido acetilsalicílico).

5. Suministro de polvos secos

A través de algunas de las modalidades descritas en la presente descripción, los solicitantes han superado los desafíos reconocidos por las enseñanzas anteriores. En particular, los solicitantes han reconocido que cuando un fármaco se inhala en los pulmones, el fármaco puede dispersarse hacia los alvéolos. Aunque los alvéolos funcionan principalmente para intercambiar dióxido de carbono por oxígeno, los alvéolos también producen enzimas. Por tanto, las sustancias inhaladas, tales como patógenos, fármacos u otras sustancias químicas, pueden procesarse en los alvéolos.

Un alvéolo comprende una red de fibras y capilares elásticos, que se asemeja a una esfera tejida en su superficie exterior. Los capilares funcionan para llevar la sangre agotada de oxígeno hacia los pulmones y la sangre rica en oxígeno lejos de los pulmones, a través de la arteria pulmonar y la vena pulmonar. El interior de cada alvéolo comprende un tejido delgado conocido como revestimiento o epitelio alveolar. El epitelio alveolar está formado por dos tipos distintos de células, conocidas como de tipo I planas y tipo II. Las células de tipo I planas cubren la mayor parte del área superficial del epitelio y están estrechamente separadas, lo que permite que solo pasen moléculas pequeñas entre ellas, tales como oxígeno y dióxido de carbono. Las células alveolares de tipo II ayudan a producir el surfactante pulmonar usado en el intercambio de gases. Además, el epitelio alveolar comprende además macrófagos, que ayudan a desechar materias extrañas de partículas finas tales como polvo, alquitrán y patógenos. A pesar del tamaño diminutivo de los alvéolos (tienen solo aproximadamente 250 |jm), debido a que un adulto puede tener entre 200 y 400 millones de alvéolos, el área superficial respiratoria alveolar puede ser de aproximadamente 1400 a aproximadamente 1600 pies cuadrados.

De acuerdo con algunas modalidades descritas en la presente descripción, la absorción de los NSAID administrados mediante DPI o MDI a través de los capilares pulmonares y el epitelio puede proporcionar un tratamiento inmediatamente efectivo para tratar los síntomas de los eventos tromboembólicos. Una de las comprensiones novedosas de algunas modalidades es que el efecto de primer paso sustancial producido por la administración oral de NSAID, tales como la aspirina, puede evitarse a través de la administración mediante un inhalador de polvo seco. Además, hasta ahora no ha habido enseñanza o sugerencia con respecto a la farmacocinética del suministro en polvo seco de un NSAID, tal como la aspirina, y el posible metabolismo o inactivación del fármaco a medida que se encuentra con el tejido endotelial de los capilares pulmonares.

El suministro de un NSAID mediante un DPI o un MDI es un área tecnológica compleja e impredecible que no ha proporcionado resultados directos o esperados a un experto en la técnica. En consecuencia, no ha habido ninguna razón para que un experto crea que una combinación de sistemas o métodos de tratamiento anteriores podría producir las modalidades descritas en la presente descripción. Por ejemplo, algunas modalidades en la presente descripción reconocen un resultado inesperado de que a medida que un fármaco cruza el endotelio de las arterias pulmonares y los alvéolos, el efecto de primer paso se minimiza y da como resultado una velocidad mucho menor de activación del fármaco que en otras vías de suministro del fármaco.

El endotelio de los capilares pulmonares sirve como una barrera al permitir selectivamente que los materiales salgan o entren en el torrente sanguíneo. Se esperaría que la aspirina se inactivara en los capilares pulmonares, que están revestidos por células endoteliales. Las células endoteliales son extremadamente activas metabólicamente. Por tanto, un experto esperaría que la aspirina se inactivara por el endotelio de los capilares pulmonares. Sin embargo, de acuerdo con algunas modalidades descritas en la presente descripción, se contempla que a medida que el fármaco en polvo se encuentra con el endotelio, el endotelio puede metabolizar o activar una porción mucho más pequeña del fármaco en polvo en comparación con el metabolismo proporcionado por el intestino y el hígado. Por ejemplo, después de transformarse en el estómago en ácido salicílico, tanto como el 80 % del ácido salicílico se metaboliza en el hígado. Por tanto, solo una pequeña minoría del ácido salicílico está biodisponible para el torrente sanguíneo sistémico.

Sin embargo, se contempla que una gran mayoría del ácido salicílico metabolizado a partir del polvo de aspirina inhalado estará biodisponible para el torrente sanguíneo sistémico. Por tanto, una dosis de mucho menos que la de una aspirina infantil (por ejemplo, menos de 81 mg) puede proporcionarse mediante una inhalación de polvo seco. Esto puede proporcionar una dosificación mucho más baja a la vez que proporciona una dosificación bioequivalente.

Además, de acuerdo con un aspecto de algunas modalidades, se contempla que puede experimentarse un efecto de primer paso análogo en el endotelio de los capilares pulmonares. En consecuencia, con respecto a la provisión de una dosificación inhalada que es el bioequivalente de una aspirina infantil administrada por vía oral, la dosificación inhalada debe tener en cuenta experimentar algún efecto de primer paso a través del endotelio de los capilares pulmonares.

De acuerdo con algunas modalidades, el efecto de primer paso a través del endotelio de los capilares pulmonares puede ser mínimo, lo que proporciona poco efecto general sobre la dosificación inhalada.

Sin embargo, también se contempla que en algunas modalidades, el efecto de primer paso a través del endotelio de los capilares pulmonares puede ser completamente insignificante. Por tanto, la cantidad de la dosificación inhalada no necesita ajustarse para compensar el efecto de primer paso a través de los capilares pulmonares. Por lo tanto, algunas modalidades reconocen el resultado inesperado de que incluso dosis extremadamente bajas de aspirina (y probablemente otros NSAID) pueden proporcionar un efecto terapéutico significativo a la vez que proporcionan efectos secundarios mínimos o irrelevantes. Por ejemplo, dosis tan bajas como 1 mg, 2 mg, 3 mg, 4 mg o 5 mg de ácido acetilsalicílico pueden ser efectivas para reducir el riesgo de un evento tromboembólico. En consecuencia, los beneficios netos aumentaron dramáticamente a dosis significativamente menores, de acuerdo con algunas modalidades. Estos resultados y efectos son inesperados dada la naturaleza compleja e impredecible de las interacciones farmacológicas en el cuerpo, las vías de suministro del fármaco y las estructuras farmacológicas microscópicas. Finalmente, ninguna enseñanza u otras referencias anteriores describen un sistema o proceso para alcanzar resultados terapéuticamente beneficiosos a la vez que evitan sustancialmente cualquier efecto secundario negativo mediante el uso de mecanismos de suministro de fármacos mediante el uso de DPI o MDI con NSAID microscópicos.

De acuerdo con algunas modalidades, la administración en polvo seco del NSAID, en particular un salicilato como el ácido acetilsalicílico, puede comprender partículas que tienen un diámetro aerodinámico medio de aproximadamente 1 pm a aproximadamente 5 pm, como se analizó anteriormente. Las partículas pueden ser altamente porosas y demostrar una morfología similar a una esponja o ser un componente de una partícula portadora. Las partículas también pueden demostrar una forma esferoidal, mediante lo cual la forma y la superficie porosa pueden servir para disminuir el área de contacto entre las partículas, lo que conduce de esta manera a una menor aglomeración de partículas y una distribución más efectiva a lo largo del pulmón. Las tecnologías de polvo seco, tales como PulmoSphere®, pueden implementarse en modalidades de los métodos y sistemas descritos en la presente descripción.

Referido a la Figura 1, en una técnica de inhalación de polvo seco, un paciente puede usar un inhalador de polvo seco 10 para inhalar una formulación en polvo de un fármaco, tal como un NSAID. La dosis es efectiva para reducir el riesgo de un evento tromboembólico en el paciente. Un aspecto de algunas modalidades es la comprensión de que debido a que el pulmón es un filtro eficiente, generalmente solo permite partículas que tienen un tamaño de menos de 5 pm. Por ejemplo, después de que el fármaco entra en el bronquio principal 20, el fármaco entrará en cada pulmón 22, 24. El fármaco puede pasar a través de los árboles bronquiales 26, 28 hasta llegar a los alvéolos individuales 30 en los pulmones 22, 24, que son extremadamente numerosos, como se analiza más abajo. Por tanto, el inhalador de polvo seco 10 puede permitir al paciente autoadministrarse una dosificación de partículas que tienen un tamaño de aproximadamente 1 pm y aproximadamente 5 pm. En algunas modalidades, el tamaño de partículas puede ser de aproximadamente 2 pm a aproximadamente 4 pm.

De acuerdo con algunas modalidades, pueden usarse diversos tipos de inhaladores para proporcionar el fármaco mediante el uso de un sistema de suministro DPI o MDI. La dosis administrada puede ser efectiva para reducir el riesgo de un evento tromboembólico en un paciente.

Por ejemplo, el inhalador de polvo seco 10 puede comprender una boquilla, un depósito para recibir el NSAID y un miembro de accionamiento para poner a disposición el NSAID para su inhalación por el paciente a través de la boquilla. Por ejemplo, las Figuras 2A-2F ilustran un dispositivo de suministro DPI 100 que tiene una boquilla 102 y un compartimiento para fármacos 104. El compartimiento para fármacos 104 puede insertarse en una cavidad corporal del inhalador 110.

Por ejemplo, como se muestra en la Figura 2B, el compartimiento para fármacos 104 puede insertarse en la cavidad corporal 110 en una posición de estiba 120 para propósitos de almacenamiento. Sin embargo, el compartimiento para fármacos 104 también puede moverse a una primera posición 122, mostrada en la Figura 2C, en la que un primer receptáculo 140 del compartimiento para fármacos 104 se alinea con una vía aérea de la boquilla 142. En esta primera posición 122, el fármaco contenido en el primer receptáculo 140 puede suministrarse a través de la vía aérea de la boquilla 142 para inhalarse por el paciente, como se ilustra en la Figura 2D.

Adicionalmente, como se muestra en la Figura 2E, el compartimiento para fármacos 104 puede moverse a una segunda posición 124 en la que un segundo receptáculo 144 se alinea con la vía aérea de la boquilla 142. En esta posición, el fármaco contenido en el segundo receptáculo 144 puede inhalarse por el paciente, como se ilustra en la Figura 2F.

En el proceso de la respiración, los pulmones normalmente se exponen continuamente a materiales presentes en el ambiente de una variedad de tamaños. Esto puede incluir polen (20-90 pm), bacterias (0,2 - 200 pm) y partículas de humo (0,01 -1 pm). La deposición de una partícula en particular está en dependencia de una serie de factores, lo que incluye el tamaño y la densidad de la partícula, así como también la velocidad del flujo de aire hacia dentro y hacia fuera de los pulmones, y el tiempo de residencia de la partícula en el sistema respiratorio. Además, el cuerpo humano ha desarrollado sistemas para protegerse contra los efectos adversos de algunas de estas sustancias inhaladas, lo que incluye procesos tales como la fagocitosis. Por tanto, un factor a considerar al diseñar sistemas y métodos para suministrar un compuesto farmacéutico por inhalación es el efecto que el tamaño de partículas tiene en la ubicación en el tracto respiratorio, donde es probable que las partículas del fármaco se depositen después de la inhalación.

Las partículas que entran en los pulmones se depositan a lo largo del curso del tracto respiratorio por impacto, sedimentación y difusión. Con frecuencia, el comportamiento de las partículas dentro de una corriente de flujo de aire puede describirse por el diámetro aerodinámico, como se describe en detalle en la presente descripción. Al igual que el concepto del número de Reynolds en aerodinámica, dos partículas que tienen el mismo diámetro aerodinámico se comportarán fundamentalmente igual en un flujo de aire, independientemente de su tamaño geométrico real (es decir, físico).

Anteriormente se ha demostrado que el tamaño de partículas, o más exactamente, el diámetro aerodinámico, afecta significativamente la ubicación dentro del sistema respiratorio, donde es más probable que las partículas se depositen después de la inspiración. Por ejemplo, Heyder y otros (J. AerosoI. Sci. 17, 811-825, 1986) examinaron la deposición de partículas con tamaño variable de 5 nm a 15 pm en el tracto respiratorio. Sus estudios indicaron que las partículas con un diámetro aerodinámico mayor que 5 pm se depositan predominantemente por impacto inercial en la boca y las vías respiratorias superiores. Las partículas más pequeñas, (diámetro aerodinámico que varía de 1-5 pm) se depositan más profundamente en los pulmones por impacto y sedimentación, mientras que las partículas muy pequeñas (diámetro aerodinámico < 1 pm), principalmente permanecen suspendidas en el flujo de aire y se exhalan.

Otros han obtenido resultados similares, lo que sugiere que para el suministro de fármacos a los pulmones, es probable que las partículas con un diámetro aerodinámico medio de aproximadamente 2 pm se depositen de manera eficiente en los espacios alveolares, con una deposición fraccionaria que se aproxima al 90 % de la dosis de partículas suministradas (Byron, 1986, J. Pharm. Sci. 75(5), 433-438). Por el contrario, cuando las partículas tienen un diámetro aerodinámico medio que varía de 5 -10 pm, solo aproximadamente el 10 % de la dosis suministrada se depositará en los alvéolos, con el depósito de aproximadamente el 40 % en las vías respiratorias, y el resto en la cavidad oral y la faringe. Cuando el diámetro aerodinámico medio es 15 pm o superior, las partículas se depositan predominantemente en la cavidad oral y la faringe. Dada la proximidad del epitelio alveolar a la circulación sistémica, y el beneficio conocido de suministrar fármacos a los pulmones para evitar la pérdida de un agente farmacéutico a través de la hidrólisis en el intestino, o los efectos de primer paso debido al procesamiento en el hígado, existe, por tanto, una ventaja obtenida al diseñar una composición de fármaco en polvo que se suministrará y depositará de forma más efectiva en el tracto respiratorio, y en particular en los espacios alveolares.

Se obtienen ventajas adicionales por la deposición de los fármacos en los espacios alveolares. Por ejemplo, sus grandes espacios de área superficial efectiva, y el grosor reducido del epitelio alveolar, proporcionan una transferencia casi inmediata de un fármaco al sistema circulatorio. De manera similar, a medida que la sangre que sale de los capilares alveolares viaja primero de regreso al corazón a través de la vena pulmonar, pueden alcanzarse niveles significativos de una molécula terapéutica en los alrededores del corazón casi inmediatamente. Esta es una ventaja particular en el diseño de tratamientos para afecciones cardiovasculares como en el presente caso.

Por tanto, un agente anti-tromboembólico tal como un NSAID puede suministrarse a una concentración plasmática mayor que de cualquier otra manera sería posible con una cantidad equivalente de una dosis administrada por vía oral del agente, y estos niveles pueden alcanzarse más rápidamente mediante el suministro a los pulmones en comparación con la administración oral. Por tanto, los expertos en la técnica apreciarán que será posible alcanzar los niveles en plasma circulantes de un NSAID en la circulación coronaria efectivos para reducir el riesgo de un evento tromboembólico, con una dosificación administrada más baja de la que sería necesaria si el NSAID se tomara por vía oral según la recomendación actual de los médicos.

Como se describe en la presente descripción, un aspecto de la tecnología de la invención proporciona un aparato y un método para proporcionar una dosis terapéuticamente efectiva de un NSAID para reducir el riesgo de un evento tromboembólico. Como se analizó anteriormente, el enfoque general es suministrar un NSAID en una forma farmacéuticamente aceptable en polvo (por ejemplo, ácido acetilsalicílico y/o derivados de este "ASA"; "aspirina") por medio de un inhalador. Sin embargo, existen una serie de desafíos en el suministro de cantidades terapéuticamente efectivas de un NSAID mediante un sistema de inhalación de polvo seco.

Un desafío al diseñar dicho sistema de tratamiento es el límite en términos del tamaño de la dosis que puede ser tolerada cómodamente por el paciente. Por ejemplo, en algunos casos, se ha demostrado que pueden suministrarse cómodamente aproximadamente 40 a aproximadamente 50 mg de compuesto en polvo en una sola dosis inhalada. Coincidentemente, ningún aparato inhalador actualmente disponible es capaz de suministrar más de aproximadamente 50 mg de un polvo por suministro. Sin embargo, la dosificación recomendada para el ASA para tratar los síntomas sospechosos consistentes con el infarto de miocardio inminente es masticar dos comprimidos de 81 mg de ASA. Por tanto, la dosis recomendada para dicho tratamiento es aproximadamente 160 mg. Esto sugiere que para proporcionar la cantidad idéntica de ASA según se recomienda por administración oral, un paciente puede tener que tomar hasta cuatro dosis inhaladas dentro del mismo período de tiempo. Los estudios han demostrado que los pacientes pueden tomar de forma realista cinco dosis inhaladas dentro de un minuto, mediante el uso de la tecnología de inhaladores actualmente disponible.

Como se analizó anteriormente, existe una tendencia general de que la deposición de partículas en los espacios alveolares aumenta a medida que se reduce el tamaño de partículas. Los estudios sobre la distribución de nanopartículas han demostrado que las nanopartículas inhaladas que tienen un tamaño < 100 nm son convenientes para la deposición alveolar así como también para minimizar la fagocitosis pulmonar (Hoet y otros, 2004, J. Nanbiotechnol. 2, doi:10.1186/1477-3155-2-12). Las nanopartículas proporcionan ventajas adicionales en términos de dispersión del compuesto activo y, en última instancia, en la velocidad de captación en comparación con las preparaciones más gruesas, la más obvia de las cuales es que las partículas más pequeñas tienden a dispersarse y solubilizarse más rápido que las más grandes. Sin embargo, las partículas de tamaño nanométrico no son óptimas para su uso en el suministro de un producto farmacéutico en polvo, ya que tienden a no depositarse de manera eficiente, sino que permanecen suspendidas en el flujo de aire y se expulsan tras la expiración.

Una forma de superar este problema es mediante el uso de métodos para producir partículas que comprenden agregados de nanopartículas que tienen un tamaño aerodinámico promedio óptimo para una deposición alveolar eficiente. Por ejemplo, Hadinoto y otros (2004, Int. J. Pharma., doi: 10.1016/j.ijpharm.2007 .03.035) han demostrado que pueden producirse grandes armazones huecas que comprenden nanopartículas mediante un método de secado por pulverización. Si bien estas partículas tienen un diámetro geométrico grande (10-15 pm), tienen un diámetro aerodinámico pequeño (1-3 pm) que es conveniente para el suministro de compuestos a regiones más profundas de los pulmones. Además, estas grandes armazones huecas se desagregan rápidamente en las nanopartículas constituyentes lo que proporciona una liberación rápida del agente farmacéutico. Además, Hadinoto y otros han demostrado que este método puede adaptarse a la producción de preparaciones de ASA para su uso en dispositivos de inhaladores de polvo. Por tanto, mediante el uso de estos métodos en combinación con la tecnología de la invención es posible alcanzar partículas de ASA de un tamaño aerodinámico para la deposición a espacios alveolares, y donde más del 90 % del fármaco se libera de las partículas en 30 minutos.

Sin embargo, a pesar de la capacidad de fabricar partículas de un tamaño óptimo, existe un problema adicional en la preparación de composiciones farmacéuticas para su uso por inhalación. Típicamente, se ha observado que los polvos de tamaño uniforme tienden a agruparse y formar agregados más grandes a través de un fenómeno conocido como formación de puentes. Las partículas cuando forman puentes se comportan aerodinámicamente como partículas mucho más grandes, y como se analizó anteriormente, tenderán a no alcanzar los espacios alveolares, que se desean para un suministro rápido óptimo del fármaco de interés. Para reducir la agregación del agente farmacéuticamente activo, los fármacos se mezclan con frecuencia con partículas excipientes tales como lactosa, por ejemplo, para inhibir la agregación. Si bien la adición de excipientes es un método efectivo para inhibir la agregación, su adición reduce la cantidad del compuesto farmacéuticamente activo por dosis inhalada medida. El resultado sería que un paciente tendría que tomar un número mayor de dosis para alcanzar la misma ingesta del compuesto farmacéuticamente activo. En una situación de emergencia, esto puede ser poco práctico. Por ejemplo, si se preparara una preparación que fuera 50 % de ingrediente ASA y 50 % de excipiente, con un límite de 40 mg de polvo por dosis, una persona tendría que inhalar aproximadamente 8 dosis para tomar los 162 mg de ASA recomendados para el tratamiento de un síntoma que sugiere un infarto inminente. Dicha situación puede hacer que los inhaladores de polvo seco sean menos prácticos.

Sin embargo, en el presente caso, los inventores han descubierto ahora que mezclar partículas del mismo ingrediente activo (por ejemplo, ASA), mediante el uso de lotes de partículas que tienen distribuciones de tamaño diferentes, puede reducir la formación de puentes. Por ejemplo, mientras que una composición que tiene un tamaño de partícula relativamente uniforme se agregará, proporcionar una composición mezclada que tenga algunas partículas con un diámetro aerodinámico medio en un intervalo de aproximadamente 1 pm a aproximadamente 5 pm, otras partículas con un diámetro aerodinámico medio en un intervalo de aproximadamente 5 pm a aproximadamente 15 pm, y aún otras partículas con un diámetro aerodinámico medio mayor que aproximadamente 15 pm, inhibirá la agregación y mantendrá las características de deposición de la preparación. En efecto, el compuesto farmacéuticamente activo se usa para reemplazar la función de un excipiente (tal como la lactosa) con respecto a la prevención de la agregación durante el almacenamiento del medicamento. Al conocimiento del inventor, nadie ha considerado el uso del ingrediente farmacéuticamente activo como su propio excipiente para los propósitos de inhibir la agregación.

Además, y a diferencia de muchos otros fármacos, los NSAID y, en particular, el ASA, son capaces de entrar en el sistema circulatorio efectivamente a través de rutas distintas que a través del epitelio de los alvéolos. Cabe destacar que el ASA es capaz de entrar en el cuerpo por absorción a través de las capas mucosas de la cavidad oral, así como también la faringe y, sin duda, el epitelio de las vías respiratorias. Por tanto, independientemente del tamaño de partículas, se apreciará que al proporcionar una forma inhalable de ASA, la dosificación inhalada puede captarse sustancialmente hacia la circulación sistémica, y ser efectiva para reducir el riesgo de un evento tromboembólico.

Además, al seleccionar las proporciones de los diversos tamaños de partículas, pueden proporcionarse formulaciones que actúan más rápido o más lentamente, basado en la ubicación de donde se deposita finalmente el fármaco. Por ejemplo, en algunas modalidades, puede ser conveniente proporcionar una preparación que comprende 80 % de partículas de ASA con un diámetro aerodinámico medio de aproximadamente 1 pm a aproximadamente 5 pm, y aproximadamente 20 % de partículas con un diámetro aerodinámico medio de al menos 15 pm. También son posibles otras combinaciones, y los expertos en la técnica apreciarán fácilmente que las preparaciones de acción más rápida comprenderán proporcionalmente partículas más pequeñas, mientras que las preparaciones de acción más lenta comprenderán proporcionalmente partículas más grandes. Por tanto, mediante el uso del aparato y los métodos descritos en la presente descripción, es posible por lo tanto proporcionar una dosis terapéuticamente efectiva de un NSAID tal como ASA a través del tracto respiratorio, al menos tan rápidamente como puede alcanzarse mediante la dosificación oral.

Cuando se desea una forma de dosificación de acción más lenta, la formulación podría incluir el aumento de fracciones de partículas con un diámetro aerodinámico medio en el intervalo de aproximadamente 5 pm a aproximadamente 10 pm, o 15 pm o mayor. Estas preparaciones darían como resultado la deposición en las vías respiratorias o la cavidad oral y la faringe y, por tanto, proporcionarían un aumento más gradual de los niveles circulantes de ASA y sus derivados metabólicos.

En cualquiera de los casos, la tecnología de la invención proporciona formulaciones que pueden suministrar ASA y sus subproductos metabólicos farmacológicamente activos (por ejemplo, salicilato) a la circulación sistémica al menos tan rápidamente si no más rápidamente que lo que puede lograrse a través de la administración oral. Además, las presentes formulaciones son efectivas para suministrar ASA y sus subproductos metabólicos farmacológicamente activos a la circulación sistémica a niveles al menos iguales a los observados después de la administración oral de una dosis equivalente de ASA.

Por ejemplo, los estudios farmacocinéticos muestran que después de la administración oral de ASA se alcanzan los niveles máximos en plasma después de aproximadamente 20 minutos, después de lo cual disminuyen rápidamente debido a la semivida de eliminación relativamente corta (15-20 minutos). En comparación, los niveles en plasma del metabolito farmacológicamente activo principal salicilato, aumentan durante un período de aproximadamente 45 minutos después de la administración de ASA y permanecen elevados durante mucho más tiempo debido a su semivida de eliminación significativamente más larga (2-3 h) (Dressman y otros, 2012, Biowaiver Monograph for Immediate-Release Solid Oral Dose Forms: Acetylsalicylic Acid, doi 10.1002/jps.2312). De manera significativa, se ha descubierto que el comportamiento farmacocinético del ASA es lineal en un intervalo de dosificación de 30-400 mg. Al extrapolar a partir de estos datos, se esperaría, por lo tanto, que los niveles máximos en plasma circulantes de ASA y Sa serían de aproximadamente 4 pg/ml y 10 pg/ml respectivamente y con la misma cinética temporal que se analizó anteriormente.

En consecuencia, un aspecto de la tecnología de la invención proporciona un polvo seco que comprende una mezcla de partículas de diversos tamaños.

Por ejemplo, el polvo seco puede comprender partículas de grandes tamaños, medido por VMGD (por ejemplo, VMGD >15 pm, tal como >20 pm o 20-30 pm) y de tamaños pequeños, medido por VMGD (por ejemplo, VMGD <5 pm, tal como 1-3 pm) en una relación (p:p) de: aproximadamente 1:1, aproximadamente 1:2, aproximadamente 1:3, aproximadamente 1:4, aproximadamente 1:5, aproximadamente 1:6, aproximadamente 1:7, aproximadamente 1:8, aproximadamente 1:10, aproximadamente 1:15, aproximadamente I :20, aproximadamente 1:25, aproximadamente 1:30, aproximadamente 1:40, aproximadamente 1:50, aproximadamente 1:100, aproximadamente 2:1, aproximadamente 3:1, aproximadamente 4:1, aproximadamente 5:1, aproximadamente 6:1, aproximadamente 7:1, aproximadamente 8:1, aproximadamente 9:1, aproximadamente 10:1, aproximadamente 15:1, aproximadamente 20:1, aproximadamente 25:1, aproximadamente 30:1, aproximadamente 40:1, aproximadamente 50:1 o aproximadamente 100:1, etc.

Alternativa o adicionalmente, el polvo seco puede comprender: aproximadamente 1 %, aproximadamente 5 %, aproximadamente 10 %, aproximadamente 15 %, aproximadamente 20 %, aproximadamente 25 %, aproximadamente 30 %, aproximadamente 35 %, aproximadamente 40 %, aproximadamente 45 %, aproximadamente 50 %, aproximadamente 55 %, aproximadamente 50 %, aproximadamente 55 %, aproximadamente 60 %, aproximadamente 65 %, aproximadamente 70 %, aproximadamente 75 %, aproximadamente 80 %, aproximadamente 85 %, aproximadamente 90 %, aproximadamente 95 % o aproximadamente 99 % (porcentaje en peso) de partículas que tienen VMGD de aproximadamente 10 pm o menos, preferentemente, aproximadamente 5 pm o menos. Las partículas de 10 pm o menos pueden llegar generalmente a los pulmones, y las partículas de 5 pm o menos (por ejemplo, 1-3 pm) pueden llegar generalmente a los alvéolos.

Alternativa o adicionalmente, el polvo seco puede comprender: aproximadamente 1 %, aproximadamente 5 %, aproximadamente 10 %, aproximadamente 15 %, aproximadamente 20 %, aproximadamente 25 %, aproximadamente 30 %, aproximadamente 35 %, aproximadamente 40 %, aproximadamente 45 %, aproximadamente 50 %, aproximadamente 55 %, aproximadamente 50 %, aproximadamente 55 %, aproximadamente 60 %, aproximadamente 65 %, aproximadamente 70 %, aproximadamente 75 %, aproximadamente 80 %, aproximadamente 85 %, aproximadamente 90 %, aproximadamente 95 %, o aproximadamente 99 % (porcentaje en peso) de partículas que tienen VMGD de entre aproximadamente 5 pm a aproximadamente 20 pm, preferentemente, entre aproximadamente 5 pm a aproximadamente 15 pm, o entre aproximadamente 5 pm a aproximadamente 10 pm.

Alternativa o adicionalmente, el polvo seco puede comprender: aproximadamente 1 %, aproximadamente 5 %, aproximadamente 10 %, aproximadamente 15 %, aproximadamente 20 %, aproximadamente 25 %, aproximadamente 30 %, aproximadamente 35 %, aproximadamente 40 %, aproximadamente 45 %, aproximadamente 50 %, aproximadamente 55 %, aproximadamente 50 %, aproximadamente 55 %, aproximadamente 60 %, aproximadamente 65 %, aproximadamente 70 %, aproximadamente 75 %, aproximadamente 80 %, aproximadamente 85 %, aproximadamente 90 %, aproximadamente 95 % o aproximadamente 99 % (porcentaje en peso) de partículas que tienen VMGD de aproximadamente 15 pm o más, preferentemente, 20 pm o más.

Las características anteriores pueden combinarse. Por ejemplo, el polvo seco puede comprender aproximadamente 50 % de partículas de aproximadamente 5 pm o menos (VMGD), aproximadamente 25 % de partículas de aproximadamente 5 a aproximadamente 15 pm (VMGD), y aproximadamente 25 % de partículas de aproximadamente 15 pm o más (VMGD).

El polvo seco puede comprender además una mezcla de partículas que tienen diversos diámetros aerodinámicos medios de masa (MMAD). Por ejemplo, el polvo seco puede comprender partículas de grandes tamaños (por ejemplo, MMAD > 15 pm, tal como > 20 pm o 20-30 pm) y de tamaños pequeños (por ejemplo, MMAD < 5 pm, tal como 1-3 pm) en una relación (p:p) de: aproximadamente 1:1, aproximadamente 1:2, aproximadamente 1:3, aproximadamente 1:4, aproximadamente 1:5, aproximadamente 1:6, aproximadamente 1:7, aproximadamente 1:8, aproximadamente 1:10, aproximadamente 1:15, aproximadamente 1:20, aproximadamente 1:25, aproximadamente 1:30, aproximadamente 1:40, aproximadamente 1:50, aproximadamente 1:100, aproximadamente 2:1, aproximadamente 3:1, aproximadamente 4:1, aproximadamente 5:1, aproximadamente 6:1, aproximadamente 7:1, aproximadamente 8:1, aproximadamente 9:1, aproximadamente 10:1, aproximadamente 15:1, aproximadamente 20:1, aproximadamente 25:1, aproximadamente 30:1, aproximadamente 40:1, aproximadamente 50:1 o aproximadamente 100:1, etc

Alternativa o adicionalmente, el polvo seco puede comprender: aproximadamente 1 %, aproximadamente 5 %, aproximadamente 10 %, aproximadamente 15 %, aproximadamente 20 %, aproximadamente 25 %, aproximadamente 30 %, aproximadamente 35 %, aproximadamente 40 %, aproximadamente 45 %, aproximadamente 50 %, aproximadamente 55 %, aproximadamente 50 %, aproximadamente 55 %, aproximadamente 60 %, aproximadamente 65 %, aproximadamente 70 %, aproximadamente 75 %, aproximadamente 80 %, aproximadamente 85 %, aproximadamente 90 %, aproximadamente 95 % o aproximadamente 99 % (porcentaje en peso) de partículas que tienen MMAD de aproximadamente 10 pm o menos, preferentemente, aproximadamente 5 pm o menos. Las partículas de 10 pm o menos pueden llegar generalmente a los pulmones, y las partículas de 5 pm o menos (por ejemplo, 1-3 pm) pueden llegar generalmente a los alvéolos.

Alternativa o adicionalmente, el polvo seco puede comprender: aproximadamente 1 %, aproximadamente 5 %, aproximadamente 10 %, aproximadamente 15 %, aproximadamente 20 %, aproximadamente 25 %, aproximadamente 30 %, aproximadamente 35 %, aproximadamente 40 %, aproximadamente 45 %, aproximadamente 50 %, aproximadamente 55 %, aproximadamente 50 %, aproximadamente 55 %, aproximadamente 60 %, aproximadamente 65 %, aproximadamente 70 %, aproximadamente 75 %, aproximadamente 80 %, aproximadamente 85 %, aproximadamente 90 %, aproximadamente 95 % o aproximadamente 99 % (porcentaje en peso) de las partículas que tienen MMAD de entre aproximadamente 5 pm a aproximadamente 20 pm, preferentemente, entre aproximadamente 5 pm a aproximadamente 15 pm o entre aproximadamente 5 pm a aproximadamente 10 pm.

Alternativa o adicionalmente, el polvo seco puede comprender: aproximadamente 1 %, aproximadamente 5 %, aproximadamente 10 %, aproximadamente 15 %, aproximadamente 20 %, aproximadamente 25 %, aproximadamente 30 %, aproximadamente 35 %, aproximadamente 40 %, aproximadamente 45 %, aproximadamente 50 %, aproximadamente 55 %, aproximadamente 50 %, aproximadamente 55 %, aproximadamente 60 %, aproximadamente 65 %, aproximadamente 70 %, aproximadamente 75 %, aproximadamente 80 %, aproximadamente 85 %, aproximadamente 90 %, aproximadamente 95 % o aproximadamente 99 % (porcentaje en peso) de partículas que tienen MMAD de aproximadamente 15 pm o más, preferentemente, 20 pm o más.

Las características anteriores pueden combinarse. Por ejemplo, el polvo seco puede comprender aproximadamente 50 % de partículas de aproximadamente 5 pm o menos (MMAD), aproximadamente 25 % de partículas de aproximadamente 5 a aproximadamente 15 pm (MMAD), y aproximadamente 25 % de partículas de aproximadamente 15 pm o más (MMAD).

En algunas modalidades, el polvo seco no comprende, o no comprende sustancialmente, un excipiente. De acuerdo con la invención, el polvo seco no comprende, o no comprende sustancialmente, un excipiente contra la agregación (o contra la formación de puentes).

En ciertas modalidades, el polvo seco comprende una mezcla de partículas de diversos tamaños, y es efectivo para evitar o reducir sustancialmente la formación de puentes entre partículas. En ciertas modalidades, al menos aproximadamente el 40 %, al menos aproximadamente el 45 %, al menos aproximadamente el 50 %, al menos aproximadamente el 55 %, al menos aproximadamente el 60 %, al menos aproximadamente el 65 %, al menos aproximadamente el 70 %, al menos aproximadamente el 75 %, al menos el 80 %, al menos aproximadamente el 85 % o al menos aproximadamente el 90 % de los NSAID (en particular, el ácido acetilsalicílico o una sal farmacéuticamente aceptable de este) en el polvo seco se suministra a los espacios alveolares de un pulmón.

6. Métodos para preparar polvos secos y partículas secas.

Las partículas secas y los polvos secos respirables pueden prepararse mediante el uso de cualquier método adecuado. Muchos métodos adecuados para preparar polvos y partículas secos respirables son convencionales en la técnica, e incluyen evaporación de solventes de emulsión simple y doble, secado por pulverización, molienda (por ejemplo, molienda por chorro), mezcla, extracción por solvente, evaporación de solventes, separación de fases, coacervación simple y compleja, polimerización interfacial, métodos adecuados que implican el uso de dióxido de carbono (CO²) supercrítico y otros métodos adecuados. Las partículas secas respirables pueden fabricarse mediante el uso de métodos para fabricar microesferas o microcápsulas conocidos en la técnica. Estos métodos pueden emplearse en condiciones que den como resultado la formación de partículas secas respirables con las propiedades aerodinámicas deseadas (por ejemplo, diámetro aerodinámico y diámetro geométrico). Si se desea, pueden seleccionarse partículas secas respirables con las propiedades deseadas, tales como tamaño y densidad, mediante el uso de métodos adecuados, tales como el tamizado.

Secado por pulverización

Las partículas secas inhalables pueden producirse mediante secado por pulverización. Las técnicas de secado por pulverización adecuadas se describen, por ejemplo, por K. Masters en "Spray Drying Handbook", John Wiley & Sons, Nueva York (1984); y técnicas de secado por pulverización desarrolladas por BUCHI Laboratory Equipment o la tecnología de secado GEA Niro. Generalmente, durante el secado por pulverización, se usa calor de un gas caliente tal como aire o nitrógeno calentado para evaporar un solvente de las gotitas formadas al atomizar un líquido de alimentación continuo. Si se desea, el secado por pulverización u otros instrumentos, por ejemplo, el instrumento de molienda por chorro, usado para preparar las partículas secas puede incluir un medidor geométrico de partículas en línea que determina un diámetro geométrico de las partículas secas respirables a medida que se producen, y/o un medidor aerodinámico de partículas en línea que determina el diámetro aerodinámico de las partículas secas respirables a medida que se producen.

Para el secado por pulverización, las soluciones, emulsiones o suspensiones que contienen los componentes de las partículas secas que se producen en un solvente adecuado (por ejemplo, solvente acuoso, solvente orgánico, mezcla acuosa-orgánica o emulsión) se distribuyen a un recipiente de secado a través de un dispositivo de atomización. Por ejemplo, puede usarse una boquilla o un atomizador giratorio para distribuir la solución o suspensión al recipiente de secado. Por ejemplo, puede usarse un atomizador giratorio que tiene una rueda con 4 o 24 álabes. Los ejemplos de secadores por pulverización adecuados que pueden equiparse con un atomizador giratorio o una boquilla, incluyen un secador por pulverización Mobile Minor o el modelo PSD-1, ambos fabricados por Niro, Inc. (Dinamarca). Las condiciones reales de secado por pulverización variarán en dependencia, en parte, de la composición de la solución o suspensión de secado por pulverización y de los regímenes de flujo del material. El experto será capaz de determinar las condiciones apropiadas basado en las composiciones de la solución, emulsión o suspensión a secar por pulverización, las propiedades de partículas deseadas y otros factores. En general, la temperatura de entrada al secador por pulverización es aproximadamente 100 °C a aproximadamente 300 °C, y preferentemente, es aproximadamente 220 °C a aproximadamente 285 °C. La temperatura de salida del secador por pulverización variará en dependencia de factores tales como la temperatura de alimentación y las propiedades de los materiales que se secan. Generalmente, la temperatura de salida es aproximadamente 50 °C a aproximadamente 150 °C, preferentemente, aproximadamente 90 °C a aproximadamente 120 °C, o aproximadamente 98 °C a aproximadamente 108 °C. Si se desea, las partículas secas respirables que se producen pueden fraccionarse por tamaño volumétrico, por ejemplo, mediante el uso de un tamiz, o fraccionarse por tamaño aerodinámico, por ejemplo, mediante el uso de un ciclón, y/o separarse adicionalmente de acuerdo con la densidad mediante el uso de técnicas conocidas por los expertos en la técnica.

Para preparar las partículas secas respirables de la tecnología de la invención, generalmente, se prepara una solución, emulsión o suspensión que contiene los componentes deseados del polvo seco (es decir, una materia prima) y se seca por pulverización en condiciones adecuadas. Preferentemente, la concentración de sólidos disueltos o suspendidos en la materia prima es al menos aproximadamente 1 g/l, al menos aproximadamente 2 g/l, al menos aproximadamente 5 g/l, al menos aproximadamente 10 g/l, al menos aproximadamente 15 g/l, al menos aproximadamente 20 g/l, al menos aproximadamente 30 g/l, al menos aproximadamente 40 g/l, al menos aproximadamente 50 g/l, al menos aproximadamente 60 g/l, al menos aproximadamente 70 g/l, al menos aproximadamente 80 g/l, al menos aproximadamente 90 g/l o al menos aproximadamente 100 g/l. La materia prima puede proporcionarse mediante la preparación de una única solución o suspensión al disolver o suspender componentes adecuados (por ejemplo, sales, excipientes, otros ingredientes activos) en un solvente adecuado. El solvente, emulsión o suspensión puede prepararse mediante el uso de cualquier método adecuado, tal como la mezcla a granel de componentes secos y/o líquidos o la mezcla estática de componentes líquidos para formar una combinación. Por ejemplo, un componente hidrófilo (por ejemplo, una solución acuosa) y un componente hidrófobo (por ejemplo, una solución orgánica) pueden combinarse mediante el uso de un mezclador estático para formar una combinación. La combinación puede entonces atomizarse para producir gotitas, que se secan para formar partículas secas respirables. Preferentemente, la etapa de atomización se realiza inmediatamente después de que los componentes se combinan en el mezclador estático.

En un ejemplo, las partículas secas respirables que comprenden ácido acetilsalicílico pueden prepararse mediante secado por pulverización. El secado por pulverización es un método usado comúnmente para secar un líquido de alimentación a través de un gas caliente. Es un método por el cual las soluciones o las suspensiones pueden secarse rápidamente a forma de partículas al atomizar el líquido en una cámara calentada. Típicamente, el gas caliente puede ser aire aunque cuando se preparan materiales químicamente sensibles tales como productos farmacéuticos, y donde se usan solventes tales como etanol, se requiere una atmósfera libre de oxígeno y por tanto se usará típicamente tarea de nitrógeno. El secado por pulverización se usa frecuentemente en la industria de la preparación de alimentos y se ha convertido en un método importante para la deshidratación de alimentos líquidos tales como leche, café y huevo en polvo. El proceso también es adaptable a preparaciones de formulaciones farmacéuticas y químicas.

El líquido de alimentación varía en dependencia del material que se seca y no se limita a alimentos o productos farmacéuticos, y puede ser una solución, un coloide o una suspensión. El proceso es un método rápido de una etapa que elimina típicamente el procesamiento adicional. Al controlar las condiciones del proceso, pueden formarse de manera reproducible partículas del tamaño deseado. En algunos casos, los excipientes pueden incluirse con el ingrediente farmacéutico activo de manera que puede producirse un complejo de partícula de API y excipiente en un proceso de una sola etapa. En otros casos, una preparación de partículas farmacéuticas activas puede producirse en un primer proceso de secado por pulverización, y ese producto después se modifica mediante la adición posterior de uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables. En algunos casos, es posible añadir excipientes mediante un proceso de secado por pulverización posterior.

En algunos métodos de secado por pulverización, el líquido de alimentación se bombea a través de una boquilla atomizadora, o una matriz de boquillas, que producen gotitas finas que se introducen en la cámara de secado principal. Los atomizadores pueden variar y ser diseños giratorios, de fluido único, de dos fluidos y ultrasónicos. Estos diferentes diseños proporcionan una variedad de ventajas, aplicabilidad y desventajas en dependencia del proceso de secado por pulverización en particular requerido. El gas de secado caliente puede pasarse como un flujo concurrente o contracorriente a la dirección del atomizador. El flujo concurrente permite que las partículas tengan un tiempo de residencia menor dentro del sistema y por tanto el separador de partículas funciona de manera más eficiente. En algunos sistemas, el separador de partículas es un dispositivo ciclónico. El método de flujo contracorriente permite un mayor tiempo de residencia de las partículas en la cámara. Por lo tanto, en general, un método de secado por pulverización consistirá en las etapas de preconcentración de líquido, atomización, secado en una atmósfera de gas caliente, separación del polvo secado del gas húmedo, enfriamiento y después el empaque del producto terminado.

En una modalidad de la presente invención, las soluciones de alimentación con concentraciones de aspirina de 2 % p/p o 5 % p/p, se prepararon mediante la adición de aspirina al solvente apropiado seguido de agitación hasta obtener una solución homogénea. En todos los experimentos se usó un secador por pulverización BUCHI modelo B-290 Advanced. La unidad estaba equipada con dos boquillas de fluido donde la boquilla y el diámetro eran 1,4 mm y 0,7 mm, respectivamente. Para recolectar el producto seco se usaron ciclones de alto rendimiento. La unidad de secado por pulverización se operó en ciclo abierto, donde el aspirador sopla nitrógeno al 100 % de capacidad, correspondiente a un régimen de flujo del nitrógeno seco de aproximadamente 40 kg por hora. El régimen de flujo de nitrógeno de atomización se ajustó a 40 mm o 50 mm en el rotámetro, en dependencia del ensayo particular. Antes de alimentar la solución madre, el secador por pulverización estabilizó el solvente. Durante el período de estabilización, se ajustó el régimen de flujo del solvente para dar la temperatura de salida objetivo. Después de la estabilización de la temperatura de salida, la alimentación del secador por pulverización se conmutó del solvente a la solución del producto (la temperatura de entrada se reajustó después para mantener la temperatura de salida en el valor objetivo). Al final de la solución madre, la alimentación se conmutó una vez más a solvente, para enjuagar la línea de alimentación y llevar a cabo un apagado controlado.

El objetivo inicial de estos experimentos era aislar la forma amorfa de aspirina, para caracterizarla completamente. Sin embargo, como se descubrió en una revisión de la literatura, la aspirina presenta una Tg negativa (de -30 °C), y como tal se intentó la opción de producir un producto farmacéutico activo cristalino de tamaño reducido con esta técnica. Para ese propósito, se prepararon cuatro soluciones de aspirina en etanol (el solvente más adecuado para disolver la aspirina, dada su alta solubilidad y su aprobación para el uso por inhalación) y se secaron por pulverización de la siguiente manera. La temperatura de entrada varió de aproximadamente 80 °C a aproximadamente 160 °C. La temperatura de salida se estableció inicialmente a 65 °C. En un experimento, la temperatura de salida se aumentó a 100 °C en un intento de acelerar la conversión amorfa-cristalina, con la esperanza de que esto reduciría las pérdidas típicas del estado vidrioso transitorio del material. Sin embargo, el aumento de la temperatura de salida no produjo ningún aumento apreciable en el rendimiento general de producto. El rotámetro se varió de aproximadamente 40 mm a aproximadamente 50 mm. La velocidad de alimentación fue típicamente aproximadamente 5 ml por minuto. Después del secado por pulverización, se usó una serie de métodos analíticos para evaluar el producto resultante.

La difracción de rayos X de polvo (XRPD) mostró que en cada uno de los cuatro lotes diferentes la aspirina preparada parecía ser cristalina en forma, y el difractograma era similar al del material de partida. Además, los productos secados por pulverización presentaron gramos térmicos que eran idénticos al material de entrada. En algunos casos, el rendimiento general varió de aproximadamente 55 % a aproximadamente 65 %. Sin estar limitado a una teoría en particular, se espera que esto se relacione probablemente con la producción de cristalización durante el proceso de secado por pulverización, ya que se espera que el producto deba experimentar un estado vidrioso, lo que típicamente promoverá la adherencia y por lo tanto perderá un producto en las paredes del propio aparato de secado por pulverización.

La temperatura de fusión del producto secado por pulverización resultante varió de aproximadamente 133 °C a aproximadamente 137 °C, que se comparó favorablemente con el punto de fusión publicado para la aspirina (136 °C). Una medición de las propiedades higroscópicas mostró un cambio esperado que varió de -,4 % a aproximadamente 1,2 % cuando los productos se expusieron a una atmósfera con 95 % de humedad relativa. Estos resultados sugieren que no existen problemas con el comportamiento higroscópico y que con respecto a esta propiedad, la aspirina secada por pulverización se comporta de manera similar a la aspirina no procesada. El análisis de distribución del tamaño de partículas mostró que DV¹⁰ varió de aproximadamente 0,9 pm a aproximadamente 1,2 pm, DV⁵⁰ varió de aproximadamente 3 pm a aproximadamente 6 pm, y DV⁹⁰ varió de aproximadamente 8 pm a aproximadamente 24 pm. Se descubrió que al reducir la concentración de alimentación de aspirina al 2 % p/p, se pudo obtener un tamaño promedio de partícula más pequeño, que estaba dentro del intervalo de inhalación típico.

El análisis de HPLC mostró que la pureza de la aspirina varía de aproximadamente 92 % a aproximadamente 98 %, donde la principal "impureza" es el ácido salicílico, que varía de aproximadamente ,3 % a aproximadamente ,5 %. El solvente residual varió de aproximadamente 90 ppm a aproximadamente 150 ppm, muy por debajo de los límites definidos en las directrices Q3A de la ICH.

La materia prima, o componentes de la materia prima, puede prepararse mediante el uso de cualquier solvente adecuado, tal como un solvente orgánico, un solvente acuoso o mezclas de estos. Los solventes orgánicos adecuados que pueden emplearse incluyen, pero no se limitan a, alcoholes tales como, por ejemplo, etanol, metanol, propanol, isopropanol, butanol y otros. Otros solventes orgánicos incluyen, pero no se limitan a, perfluorocarbonos, diclorometano, cloroformo, éter, acetato de etilo, metil terc-butil éter y otros. Los cosolventes que pueden emplearse incluyen un solvente acuoso y un solvente orgánico, tales como, pero no limitados a, los solventes orgánicos descritos anteriormente. Los solventes acuosos incluyen agua y soluciones tamponadas (tales como el tampón fosfato).

La materia prima o los componentes de la materia prima pueden tener cualquier pH, viscosidad u otras propiedades deseadas. Si se desea, puede añadirse un tampón de pH al solvente o cosolvente o a la mezcla formada. Generalmente, el pH de la mezcla varía de aproximadamente 3 a aproximadamente 8.

Molienda por chorro

Las partículas respirables también pueden producirse mediante molienda por chorro. Ver, por ejemplo, las técnicas desarrolladas por Apex Process Technology o Jetpharma SA. La molienda por chorro es un proceso para usar aire altamente comprimido u otros gases, por lo general en un movimiento de vórtice, para impactar partículas finas entre sí en una cámara. Los molinos de chorro son capaces de reducir los sólidos a tamaños de partículas en el intervalo de micras bajas a submicrónico. La energía de trituración se crea por corrientes de gas a partir de boquillas de aire de trituración horizontales. Las partículas en el lecho fluidizado creadas por las corrientes de gas se aceleran hacia el centro del molino, y colisionan con partículas en movimiento más lentas. Las corrientes de gas y las partículas transportadas en ellas crean una turbulencia violenta y, a medida que las partículas colisionan entre sí, se pulverizan.

En algunas modalidades, la molienda por chorro fue capaz de producir partículas de aspirina con una FPF dentro del intervalo inhalable deseado para la deposición máxima en los niveles más profundos del pulmón. En algunos casos, el DV⁹⁰ fue menos de aproximadamente 9 pm, en algunos casos menos de aproximadamente 5 pm y en algunos casos menos de aproximadamente 3 pm. Las partículas producidas mediante la molienda por chorro pueden suministrarse de manera eficiente y predecible desde un dispositivo inhalador de polvo seco, y al menos el 25 % de las partículas son de un tamaño que se espera se deposite dentro de los espacios alveolares de los pulmones. En algunos casos, al menos el 50 % de las partículas son de un tamaño que se espera se deposite dentro de los espacios alveolares de los pulmones. En algunos casos, al menos el 75 % de las partículas son de un tamaño que se espera se deposite dentro de los espacios alveolares de los pulmones. En algunos casos, al menos el 90 % de las partículas son de un tamaño que se espera se deposite dentro de los espacios alveolares de los pulmones.

Pulido en húmedo

El pulido en húmedo es un proceso que combina una tecnología para lograr un tamaño de partículas pequeño (ya sea una técnica abajo-arriba tal como cristalización controlada o nanocristalización o técnica arriba-abajo tal como mezcla de cizallamiento alto u homogenización de alta presión) con una tecnología de aislamiento adecuada (por ejemplo, secado por pulverización o filtración con un proceso de secado). Ver, por ejemplo, las técnicas desarrolladas por Hovione. Estas combinaciones pueden usarse para ajustar el tamaño y la morfología de las partículas para satisfacer las necesidades específicas de suministro del fármaco. El método permite el control de la distribución del tamaño de partículas con envergaduras ajustadas y muestreo durante el proceso, y mantiene el estado cristalino (poco o ningún contenido amorfo).

La técnica de pulido en húmedo puede repetirse múltiples veces para alcanzar un tamaño de partículas de aproximadamente 500 nanómetros o menos. Se llevaron a cabo estudios para investigar si el pulido en húmedo podría proporcionar un método apropiado para producir partículas de aspirina de un tamaño inhalable y que pudieran suministrarse desde un dispositivo inhalador de polvo seco. Inicialmente, se realizó una revisión de la literatura para determinar el mejor antisolvente candidato para su uso en la reducción del tamaño de las partículas de aspirina mediante un método de pulido en húmedo. Los solventes se evaluaron por su capacidad prevista con respecto a la solubilidad mínima de la aspirina. A partir de esta revisión, se identificaron los siguientes solventes candidatos: agua, benceno, tolueno, hexano, n-heptano, dibutiléter y diisopropiléter.

Después de considerar una serie de factores al final se determinó que solo n-heptano y tolueno cumplían todos los requisitos, y por lo tanto se seleccionaron estos para una evaluación adicional. Las suspensiones de aspirina al 5 % p/p se prepararon con los diversos antisolventes, al cargar la cantidad requerida de antisolvente, cargar la cantidad requerida de aspirina, y después agitar hasta que se obtuvo una suspensión homogénea. Las suspensiones se evaluaron cualitativamente a temperatura ambiente y a continuación se filtraron mediante el uso de una membrana de 0,45 pm, que después se colocó en un horno y se secó a 60 °C hasta que el solvente se evaporó completamente. Se realizó un análisis cuantitativo sobre el residuo que permaneció en la membrana mediante el pesaje de la membrana antes y después de la prueba. A partir de este análisis se determinó que la aspirina era parcialmente soluble en tolueno, y mostró un comportamiento de fobia hacia el n-heptano.

Las suspensiones se prepararon mediante el uso de tolueno o n-heptano a una concentración de aspirina de 5 % p/p. Cada suspensión individual se sometió después a una operación de molienda mediante el uso de un aparato Microfluidics Modelo M-110EH-30. La molienda se llevó a cabo a una presión de 50 bar mediante el uso de una cámara de 200 pm durante entre 20 y 70 ciclos. Las temperaturas de entrada variaron de aproximadamente 80 °C a aproximadamente 140 °C. Las temperaturas de salida variaron de aproximadamente 65 °C a aproximadamente 90 °C. El rendimiento del proceso varió de aproximadamente 5 % a aproximadamente 25 %.

El análisis del producto resultante reveló un DV¹⁰ que varía de aproximadamente 1,5 pm a aproximadamente 3,3 pm, un DV⁵⁰ que varía de aproximadamente 3,3 pm a aproximadamente 6,7 pm, y un DV90 que varía de aproximadamente 6,3 pm a aproximadamente 12,0 pm. El análisis por HPLC del producto final reveló una composición de aspirina que varía de 90 % a aproximadamente 98 %, con impurezas que varían de aproximadamente 1,4 % a aproximadamente 12 %. La impureza principal fue el ácido salicílico. Se observó además que todos los productos obtenidos mediante pulido en húmedo eran más higroscópicos que la materia prima, al mostrar una ganancia de agua de aproximadamente 5 % en presencia de 95 % de humedad relativa.

Además, cuando se sometió a prueba para determinar el rendimiento aerodinámico, la aspirina procesada mediante pulido en húmedo tuvo un rendimiento deficiente en dos dispositivos de suministro de polvo seco diferentes. Al examinar los dispositivos cargados con 15 mg o 40 mg, se retuvo una cantidad significativa de material (aproximadamente 25 al 30 %) dentro del propio dispositivo de inhalación. En general, los resultados sugirieron que el pulido en húmedo solo afecta en un grado significativo a las propiedades físicas y químicas de la aspirina, y por lo tanto se observó que era menos conveniente para producir un producto farmacéutico para inhalación. No obstante, el pulido en húmedo puede ser un método adecuado para la micronización de la aspirina para otros propósitos. Cristalización controlada

En algunos casos es posible producir partículas de aspirina de un tamaño deseado mediante el uso de un proceso conocido como cristalización controlada. Se conoce bien en la técnica que el estado cristalino de la mayoría de los compuestos es más estable termodinámicamente que el estado amorfo. Como resultado, se espera que la producción de la aspirina en forma cristalina mejore la estabilidad del ingrediente activo. Además, la producción de la aspirina en forma cristalina también proporciona el potencial para modificar el ingrediente activo para optimizar diversas propiedades bioquímicas, tales como la solubilidad, la velocidad de disolución y el perfil de solubilidad de pH (entre otras) para mejorar el rendimiento farmacocinético. En algunos casos, pueden usarse etapas de cristalización secuenciales para mejorar la pureza del ingrediente activo y eliminar selectivamente impurezas no deseadas.

De manera similar, a través de la selección adecuada de diversos solventes y antisolventes, es posible manipular características físicas tales como la forma del cristal. Se conoce bien que ciertas formas de cristal son difíciles de manejar tanto en las etapas de desarrollo del producto como de fabricación. Por ejemplo, las agujas y las escamas se consideran ampliamente como formas de partículas menos convenientes. Sin embargo, es posible manipular la formación de cristales para dirigir el producto final a formas de cristal más adecuadas. En algunos casos, es posible cultivar cristales con relaciones de aspecto altas mediante el uso de solventes de hidrocarburos no polares tales como hexano o heptano. Por el contrario, los cristales que tienen una relación de aspecto baja pueden producirse mediante el uso de solventes polares tales como el metanol o el etanol. La adición de "impurezas" activas superficialmente también puede usarse para inhibir el crecimiento de cristales en ciertas formas planares.

Se evaluó primero la solubilidad de la aspirina en una serie de solventes antes de iniciar la cristalización controlada mediante la adición de un antisolvente adecuado. Los resultados se muestran en la siguiente Tabla 2.

Tabla 2: Solubilidad de la as irina

A continuación, se llevaron a cabo varios experimentos de cristalización pequeños para evaluar el comportamiento del ácido acetilsalicílico en diferentes sistemas. Cada experimento consistió en disolver 2 g de aspirina en un solvente (T= 20-25 °C), y después añadir esta solución al antisolvente (100 vol. de antisolvente a ~5 °C). La suspensión obtenida se agitó durante 15 min y el material sólido se recolectó por filtración y después se secó. La Tabla 3 resume las condiciones de cada experimento

Tabla 3: Resumen de los ex erimentos de cristalización

Excipientes

Las partículas descritas en la presente descripción pueden encapsularse, por ejemplo, mediante un excipiente farmacéutico tal como lactosa, azúcar o un polímero.

Además, las partículas descritas en la presente descripción pueden mezclarse y/o recubrirse con diversos excipientes farmacéuticamente aceptables. Los excipientes pueden incluirse para mejorar el rendimiento aerodinámico del fármaco activo, para mejorar la biodisponibilidad, aumentar la estabilidad, modular el pH, proporcionar propiedades de liberación sostenida, proporcionar enmascaramiento del sabor de un fármaco irritante y/o para mejorar el rendimiento farmacocinético. En una modalidad, un polvo seco comprende una cantidad de excipiente efectiva para proporcionar el enmascaramiento del sabor de un fármaco irritante. En términos de formulaciones adecuadas para la inhalación, no solo es importante el tamaño de las partículas para alcanzar una región deseada del sistema respiratorio, sino que la formulación debe ser aceptable para los pacientes. En los primeros aspectos de los estudios involucrados en la presente invención, se descubrió que la aspirina pura es bastante irritante para el sistema respiratorio y, por tanto, es poco probable que sea aceptable para los usuarios. En consecuencia, se hizo necesario encontrar un excipiente adecuado para enmascarar esta propiedad de la aspirina.

Con las formulaciones de polvo seco, los excipientes también pueden proporcionar una función de portador para reducir la aglutinación del ingrediente farmacéutico activo y para mejorar la suspensión de la formulación en el flujo de aire a medida que se inhala la preparación farmacéutica. Dichos portadores pueden incluir sustancias tales como, pero no limitadas a, azúcares/alcoholes de azúcar tales como glucosa, sacarosa, lactosa y fructosa, almidones o derivados del almidón, oligosacáridos tales como dextrinas, ciclodextrinas y sus derivados, polivinilpirrolidina, ácido algínico, tilosa, ácido silícico, celulosa, derivados de la celulosa, alcoholes de azúcar tales como manitol o sorbitol, carbonato de calcio, fosfato de calcio, lactosa, lactitol, dextratos, dextrosa, maltodextrina, sacáridos, lo que incluye monosacáridos, disacáridos, polisacáridos; alcoholes de azúcar tales como arabinosa, ribosa, manosa, sacarosa, trehelosa, maltosa y dextrano.

En algunos casos, puede proporcionarse un excipiente para recubrir el ingrediente farmacéutico activo, y por tanto "enmascararlo". El enmascaramiento es especialmente útil cuando el fármaco activo no modificado es irritante o de cualquier otra manera desagradable para el receptor. Por ejemplo, en algunos casos se ha demostrado que el recubrimiento de una molécula amarga con una combinación de aceite hidrogenado y surfactante es efectivo para recubrir el de cualquier otra manera sabor desagradable del ingrediente activo. Por ejemplo, un excipiente, por ejemplo, DPPC y DSPC, puede usarse en una cantidad efectiva para enmascarar el sabor de un APL de sabor amargo o desagradable Uno de dichos excipientes, descubierto como parte de los estudios actuales como útil en la reducción de la irritación por aspirina tras la inhalación, son los fosfolípidos zwitteriónicos, lo que incluye compuestos surfactantes. Los ejemplos de excipientes fosfolipídicos adecuados incluyen, sin limitación, fosfatidilcolinas, fosfatidiletanolaminas, fosfatidilinositol, fosfatidiserinas, esfingomielina u otras ceramidas, así como también aceites que contienen fosfolípidos tales como aceites de lecitina. Pueden usarse combinaciones de fosfolípidos o mezclas de un(unos) fosfolípido(s) y otra(s) sustancia(s). En una modalidad, el fosfolípido usado como excipiente es lecitina de soja. En otra modalidad, el fosfolípido es endógeno para el pulmón. El excipiente puede ser efectivo para suprimir la tos o el broncoespasmo que se produce al inhalar la aspirina.

Los ejemplos no limitantes de los fosfolípidos que pueden usarse en la presente composición incluyen, dipalmitoilfosfatidilcolina (DPPC), distearoilfosfatidilcolina (DSPC), dilaurilofosfatidilcolina (DLPC), dimiristoilfosfatidilcolina (DMPC), dioleoilfosfatidilcolina (DOPC), dilaurilolfosfatidiglicerol (DLPG), dimiristoilfosfatidilglicerol (DMPG), dipalmitoilfosfatidilglicerol (DPp G), distearoilfosfatidilglicerol (DSPG), dioleoilfosfatidilglicerol (DOPG), ácido dimiristoilfosfatídico (DMPA), ácido dimiristoilfosfatídico (DMPA), ácido dipalmitoilfosfatídico (DPPA), ácido dipalmitoilfosfatídico (OPPA), dimiristoilfosfatidiletanolamina (DMPE), dipalmitoil fosfatidiletanolamina (DPPE), dimiristoilfosfatidilserina (DMPS), dipalmitoilfosfatidilserina (DPPS), dipalmitoil esfingomielina (DPSP), y distearoil esfingomielina (DSSP).

En una modalidad, la dipalmitoilfosfatidilcolina (DPPC), la distearoilfosfatidilcolina (DSPC) o una mezcla de estas se usan como un excipiente. Por ejemplo, la DPPC y la DSPC son constituyentes naturales del surfactante pulmonar. El surfactante pulmonar es un complejo de lipoproteínas activas superficialmente producidas por las células alveolares de tipo II. Las proteínas y lípidos que componen el surfactante tienen una región hidrófila y una región hidrófoba. Al adsorberse a la interfaz de aire agua de los alvéolos con los grupos de cabeza hidrófilos en el agua y las colas hidrófobas orientadas hacia el espacio aéreo, los surfactantes son efectivos para reducir la tensión superficial a niveles cercanos a cero y permitir la expansión del pulmón con menos fuerza de lo que se requeriría de cualquier otra manera. En consecuencia, el surfactante pulmonar, al reducir la tensión superficial, permite que el pulmón se infle mucho más fácilmente, lo que reduce por tanto el esfuerzo necesario para inflar los pulmones.

Un excipiente (por ejemplo, un fosfolípido) puede usarse para enmascarar el sabor, enmascarar la irritación y/o mejorar el rendimiento aerodinámico de las presentes partículas. El excipiente puede ser cualquier sustancia como se describe en la presente descripción. Los excipientes (por ejemplo, fosfolípidos) pueden estar presentes en niveles que varían de aproximadamente 0 % a aproximadamente 99 % (p/p), de aproximadamente 0,01 % a aproximadamente 80 % (p/p), de aproximadamente 0,05 % a aproximadamente 70 % (p/p), de aproximadamente 0,1 % a aproximadamente 60 % (p/p), de aproximadamente 0,1 % a aproximadamente 50 % (p/p), de aproximadamente 0,1 % a aproximadamente 40 % (p/p), de aproximadamente 0,1 % a aproximadamente 30 % (p/p), de aproximadamente 0,1 % a aproximadamente 20 % (p/p), de aproximadamente 0,1 % a aproximadamente 10 % (p/p), de aproximadamente 0,05 % a aproximadamente 8 % (p/p), de aproximadamente 0,1 % a aproximadamente 6 % (p/p), de aproximadamente 5 % a aproximadamente 10 % (p/p), de aproximadamente 3 % a aproximadamente 8 % (p/p), de aproximadamente 2 % a aproximadamente 6 % (p/p), de aproximadamente 0,1 % a aproximadamente 5 % (p/p), de aproximadamente 0,1 % a aproximadamente 4 % (p/p), de aproximadamente 0,1 % a aproximadamente 3 % (p/p), de aproximadamente 0,1 % a aproximadamente 2 % (p/p), de aproximadamente 0,1 % a aproximadamente 1 % (p/p), de aproximadamente 1 % a aproximadamente 6 % (p/p), de aproximadamente 1 % a aproximadamente 5 % (p/p), de aproximadamente 1 % a aproximadamente 4 % (p/p) o de aproximadamente 1 % a aproximadamente 3 % (p/p) de las partículas. De acuerdo con la invención, uno o más excipientes (en particular uno o más fosfolípidos) están presentes en niveles en un intervalo de 0,1 % a 10 % (p/p), opcionalmente de aproximadamente 1 % a aproximadamente 5 % (p/p), aproximadamente 0,1 %, aproximadamente 5 % (p/p), aproximadamente 3 % o aproximadamente 10 % (p/p) de las partículas.

La aspirina sola puede ser demasiado irritante y provocar una respuesta de asfixia (por ejemplo, tos, broncoespasmos) cuando se inhala. En una modalidad, después de recubrir la aspirina con un surfactante, la formulación modificada se tolera bien (es decir, no provoca una respuesta de asfixia) cuando se administra por inhalación, ya sea por vía oral o nasal. También fue sorprendente la observación de que la aspirina recubierta con surfactante suministrada por vía nasal era capaz de aliviar los síntomas de dolor de cabeza y congestión nasal en segundos después de la administración. Por ejemplo, los síntomas de dolor de cabeza y congestión nasal pueden aliviarse en aproximadamente 10 segundos, aproximadamente 15 segundos, aproximadamente 20 segundos, aproximadamente 30 segundos o en aproximadamente 45 segundos. Según el conocimiento de los inventores, esta es la primera demostración de que una preparación que comprende aspirina y un fosfolípido puede proporcionar un alivio rápido del dolor de cabeza y/o congestión nasal cuando se suministra de esta manera.

Además, en algunas modalidades, el surfactante puede proporcionarse en combinación con uno o más excipientes adicionales, lo que incluye absorbentes, acidificantes, alcalinizadores, tampones, agentes antimicrobianos, antioxidantes, aglutinantes, agentes solubilizantes, solventes, modificadores de la viscosidad, humectantes y sus combinaciones. En algunas modalidades, la formulación incluye sales en cantidades efectivas para hacer que la formulación disuelta sea isosmótica con el pulmón.

Las partículas secas y los polvos secos respirables pueden fabricarse y después separarse, por ejemplo, mediante filtración o centrifugación por medio de un ciclón, para proporcionar una muestra de partículas con una distribución de tamaño preseleccionada. Por ejemplo, más de aproximadamente el 30 %, más de aproximadamente el 40 %, más de aproximadamente el 50 %, más de aproximadamente el 60 %, más de aproximadamente el 70 %, más de aproximadamente el 80 % o más de aproximadamente el 90 % de las partículas secas respirables en una muestra pueden tener un diámetro dentro de un intervalo seleccionado. El intervalo seleccionado dentro del cual un cierto porcentaje de las partículas secas respirables se encuentra puede ser, por ejemplo, cualquiera de los intervalos de tamaño descritos en la presente descripción, tal como entre aproximadamente 0,1 a aproximadamente 3 pm VMGD. El diámetro de las partículas secas respirables, por ejemplo, su VMGD, puede medirse mediante el uso de un instrumento de detección de la zona eléctrica tal como un Multisizer Ile, (Coulter Electronic, Luton, Beds, Inglaterra) o un instrumento de difracción láser tal como un sistema HELOS (Sympatec, Princeton, NJ). Otros instrumentos para medir el diámetro geométrico de las partículas se conocen bien en la técnica. El diámetro de las partículas secas respirables en una muestra variará en dependencia de factores tales como la composición de partículas y los métodos de síntesis. La distribución de tamaño de las partículas secas respirables en una muestra puede seleccionarse para permitir una deposición óptima dentro de los sitios objetivo dentro del sistema respiratorio

Experimentalmente, puede determinarse el diámetro aerodinámico mediante el uso de mediciones de tiempo de vuelo (TOF). Por ejemplo, puede usarse un instrumento tal como el analizador de tamaño de partículas Aerosizer DSP Modelo 3225 (Amherst Process Instrument, Inc., Amherst, MA) para medir el diámetro aerodinámico. El Aerosizer mide el tiempo necesario para que las partículas secas individuales respirables pasen entre dos haces de láser fijos.

El diámetro aerodinámico también puede determinarse experimentalmente directamente mediante el uso de métodos convencionales de sedimentación gravitacional, en los que se mide el tiempo necesario para que una muestra de partículas secas respirables se asiente una cierta distancia. Los métodos indirectos para medir el diámetro aerodinámico medio de masa incluyen los métodos del impactador de cascada Andersen (ACI) y el percutor de líquido multietapas (MSLI). Otro método para medir el diámetro aerodinámico es con un impactador de próxima generación (n G i). El NGI opera sobre principios similares de impacto inercial que el ACI. El NGI consiste de siete etapas y puede calibrarse a regímenes de flujo de 30, 60 y 100 LPM. Por el contrario al ACI, para el cual se apilan las etapas del impactador, las etapas del NGI están todas en un plano. Las copas de recolección se usan para recolectar las partículas más abajo de cada etapa del NGI. Patente de Estados Unidos núm. 8,614,255. Los métodos e instrumentos para medir el diámetro aerodinámico de las partículas se conocen bien en la técnica.

La densidad compactada es una medida de la densidad de masa de la envoltura que caracteriza a una partícula. La densidad de masa de envoltura de una partícula de una forma estadísticamente isotrópica se define como la masa de la partícula dividida por el volumen de envoltura esférica mínimo dentro del cual puede encerrarse. Las características que pueden contribuir a una baja densidad compactada incluyen una textura superficial irregular y una estructura porosa. La densidad compactada puede medirse mediante el uso de instrumentos conocidos para los expertos en la técnica, tal como el evaluador de densidad compactada controlado por un microprocesador de plataforma doble (Vankel, NC), un instrumento GeoPyc™ (Micrometrics Instrument Corp., Norcross, GA) o el evaluador de densidad compactada SOTAX modelo TD2 (SOTAX Corp., Horsham, PA). La densidad compactada puede determinarse mediante el uso del método de la USP de densidad en masa y densidad del material asentado, convención de Farmacopea de los Estados Unidos, Rockville, MD, 10o Suplemento, 4950-4951, 1999.

La fracción de partículas finas (FPF) puede usarse como una forma de caracterizar el rendimiento en aerosol de un polvo dispersado. La fracción de partículas finas describe la distribución del tamaño de partículas secas respirables transportadas en el aire. El análisis gravimétrico, mediante el uso de un impactador en cascada, es un método para medir la distribución de tamaño, o la fracción de partículas finas, de partículas secas respirables transportadas en el aire. El impactador de cascada de Andersen (ACI) es un impactador de ocho etapas que puede separar aerosoles en nueve fracciones distintas basado en el tamaño aerodinámico. Los valores de corte de tamaño de cada etapa dependen del régimen de flujo al que se opera el ACI. El ACI se compone de múltiples etapas que consisten de una serie de boquillas (es decir, una placa de chorro) y una superficie de impacto (es decir, un disco de impacto). En cada etapa, una corriente de aerosol pasa a través de las boquillas y percute sobre la superficie. Las partículas secas respirables en la corriente de aerosol con una inercia suficientemente grande impactarán sobre la placa. Las partículas secas respirables más pequeñas que no tienen suficiente inercia para impactar en la placa permanecerán en la corriente de aerosol y se transportarán a la siguiente etapa. Cada una de las etapas sucesivas del ACI tiene una velocidad de aerosol más alta en las boquillas de manera que pueden recolectarse partículas secas respirables más pequeñas en cada una de las etapas sucesivas.

Si se desea, también puede usarse un ACI colapsado de dos etapas para medir la fracción de partículas finas. El ACI colapsado de dos etapas consiste de solo las dos etapas superiores del ACI de ocho etapas y permite la recolección de dos fracciones de polvo por separado. Específicamente, un ACI colapsado de dos etapas se calibra de manera que la fracción de polvo que se recolecta en la etapa uno se compone de partículas secas respirables que tienen un diámetro aerodinámico de menos de 5,6 pm y más de 3,4 pm. La fracción de polvo que pasa por la etapa uno y se deposita en un filtro de recolección se compone por tanto de partículas secas respirables que tienen un diámetro aerodinámico de menos de 3,4 pm. El flujo de aire en dicha calibración es aproximadamente 60 l/min. La formulación producida mediante los métodos descritos en la presente descripción puede suministrarse efectivamente a velocidades de flujo de aire que varían de aproximadamente 20 l/min a aproximadamente 60 l/min.

Se ha demostrado que la FPF (<5,6) se correlaciona con la fracción del polvo que es capaz de penetrar en el interior del pulmón del paciente, mientras que se ha demostrado que la FPF (<3,4) se correlaciona con la fracción de polvo que alcanza la parte más profunda del pulmón de un paciente. Estas correlaciones proporcionan un indicador cuantitativo que puede usarse para la optimización de las partículas.

Un ACI puede usarse para aproximarse a la dosis emitida, que en la presente descripción se denomina dosis gravimétrica recuperada y dosis analítica recuperada. La "dosis gravimétrica recuperada" se define como la relación del polvo pesado sobre todos los filtros de etapa del ACI con respecto a la dosis nominal. La "dosis analítica recuperada" se define como la relación del polvo recuperado del enjuague de todas las etapas, todos los filtros de etapa y el puerto de inducción del ACI con respecto a la dosis nominal. La FPF_TD (<5,0) es la relación de la cantidad interpolada de polvo que se deposita por debajo de 5,0 pm en el ACI con respecto a la dosis nominal. La FPF_RD (<5,0) es la relación de la cantidad interpolada de polvo que se deposita por debajo de 5,0 pm en el ACI con respecto a la dosis gravimétrica recuperada o a la dosis analítica recuperada.

Otra forma de aproximar la dosis emitida es determinar cuánto polvo abandona su contenedor, por ejemplo, captura o ampolla, tras el accionamiento de un inhalador de polvo seco (DPI). Esto tiene en cuenta el porcentaje que abandona la cápsula, pero no tiene en cuenta ningún polvo que se deposite sobre el DPI. La dosis emitida es la relación del peso de la cápsula con la dosis antes del accionamiento del inhalador con respecto al peso de la cápsula después del accionamiento del inhalador. Esta medición también puede denominarse la masa de polvo emitida de cápsula (CEPM)

Un percutor de líquido multietapas (MSLI) es otro dispositivo que puede usarse para medir la distribución del tamaño de partículas o la fracción de partículas finas. El percutor de líquido multietapas opera sobre los mismos principios que el ACI, aunque en lugar de ocho etapas, el MSLI tiene cinco. Adicionalmente, cada etapa del MSLI consiste de una frita de vidrio humedecida con etanol en lugar de una placa sólida. La etapa humedecida se usa para prevenir el rebote de y la reentrada de las partículas, que puede producirse cuando se usa el ACI. . Patente de Estados Unidos núm. 8,614,255.

La tecnología de la invención también se refiere a un polvo seco respirable o partículas secas respirables producidas mediante el uso de cualquiera de los métodos descritos en la presente descripción.

Las partículas secas respirables de la tecnología de la invención también pueden caracterizarse por la estabilidad química de las sales o los excipientes que comprenden las partículas secas respirables.

La estabilidad química de las sales constituyentes puede afectar características importantes de las partículas respirables, lo que incluye la vida útil, las condiciones de almacenamiento adecuadas, los entornos aceptables para la administración, la compatibilidad biológica y la efectividad de las sales. La estabilidad química puede evaluarse mediante el uso de técnicas bien conocidas en la técnica. Un ejemplo de una técnica que puede usarse para evaluar la estabilidad química es la cromatografía líquida de alto rendimiento de fase inversa (RP-HPLC). Las partículas secas respirables de la tecnología de la invención incluyen sales que son generalmente estables durante un largo período de tiempo.

Si se desea, las partículas secas y los polvos secos respirables descritos en la presente descripción pueden procesarse adicionalmente para aumentar la estabilidad. Una característica importante de los polvos secos farmacéuticos es si son estables a diferentes temperaturas y condiciones de humedad. Los polvos inestables absorberán la humedad del entorno y se aglomerarán, lo que altera por tanto la distribución del tamaño de partículas del polvo.

Pueden usarse excipientes, tales como la maltodextrina, para crear partículas y polvos más estables. La maltodextrina puede actuar como un estabilizador de fase amorfo e inhibir que los componentes se conviertan del estado amorfo a un estado cristalino. Alternativamente, puede emplearse una etapa de postprocesamiento para ayudar a las partículas durante el proceso de cristalización de una manera controlada (por ejemplo, en el precipitador de polvo a humedad elevada) donde el polvo resultante potencialmente se procesa adicionalmente para restaurar su dispersibilidad si se forman aglomerados durante el proceso de cristalización, tal como hacer pasar las partículas a través de un ciclón para romper los aglomerados. Otro posible enfoque es optimizar las condiciones del proceso que conducen a la fabricación de partículas que son más cristalinas y, por lo tanto, más estables. Otro enfoque es usar diferentes excipientes, o diferentes niveles de los excipientes actuales para intentar fabricar formas más estables de las sales.

Las partículas secas y los polvos secos descritos respirables en la presente descripción son adecuados para las terapias de inhalación. Las partículas secas respirables pueden fabricarse con el material, la rugosidad de la superficie, el diámetro y la densidad compactada apropiados para el suministro localizado a regiones seleccionadas del sistema respiratorio tales como la parte más profunda del pulmón o las vías respiratorias superiores o centrales. Por ejemplo, pueden usarse partículas secas respirables de mayor densidad o más grandes para el suministro a las vías respiratorias superiores, o puede administrarse una mezcla de partículas secas respirables de tamaño variable en una muestra, proporcionadas con la misma formulación o una formulación diferente para dirigirse a diferentes regiones del pulmón en una administración.

Para hacer referencia a la dispersión del polvo a diferentes regímenes de flujo de inhalación, volúmenes y a partir de inhaladores de diferentes resistencias, puede calcularse la energía requerida para realizar la maniobra de inhalación. La energía de inhalación puede calcularse a partir de la ecuación E=R2Q2V donde E es la energía de inhalación en Joules, R es la resistencia del inhalador en kPa1/2/LPM, Q es el régimen de flujo estacionario en ll/min y V es el volumen de aire inhalado en L.

Se prevé que las poblaciones de adultos sanos puedan alcanzar energías de inhalación que varían de 2,9 a 22 Joules mediante el uso de valores de régimen de flujo inspiratorio máximos (PIFR) medidos por Clarke y otros (Journal of Aerosol Med, 6(2), págs. 99-110, 1993) para el régimen de flujo Q a partir de dos resistencias de inhalador de 0,02 y 0,055 kPal/2/LPM, con un volumen de inhalación de 2 L basado en documentos directrices de la FDA para inhaladores de polvo seco y en el trabajo de Tiddens y otros (Journal of Aerosol Med, 19, (4), págs. 456-465, 2006) que encontró adultos con un volumen de inhalación promedio de 2,2 L a través de una variedad de DPI.

Las partículas de polvo seco también pueden prepararse mediante el uso del modo cono-chorro de atomización electrohidrodinámica, como se describió por Li y otros, Chemical Engineering Science 61 (2006) 3091 - 3097. Por ejemplo, una solución de aspirina que fluye a través de una aguja puede someterse a un campo eléctrico para generar gotitas. Se dice que el método genera una distribución casi monodispersada de relicarios de gotitas, lo que da lugar a formar cristales de partículas de aspirina.

7. Métodos de tratamiento

En otros aspectos, la tecnología de la invención es un método para tratar (lo que incluye el tratamiento profiláctico o la reducción del riesgo) una enfermedad cardiovascular (tal como la trombosis), que comprende administrar al tracto respiratorio de un sujeto que lo necesita una cantidad efectiva de partículas secas o polvo seco respirable, como se describió en la presente descripción.

Las enfermedades cardiovasculares incluyen, por ejemplo, ateroesclerosis, enfermedad coronaria (CAD), angina de pecho (comúnmente conocida como "angina"), trombosis, enfermedad cardiaca isquémica, insuficiencia coronaria, enfermedad vascular periférica, infarto de miocardio, enfermedad cerebrovascular (tal como accidente cerebrovascular), ataque isquémico transitorio, arterioloesclerosis, enfermedad de vasos pequeños, colesterol elevado, claudicación intermitente o hipertensión.

Las partículas secas y los polvos secos respirables pueden administrarse al tracto respiratorio de un sujeto que lo necesita mediante el uso de cualquier método adecuado, tal como técnicas de instilación, y/o un dispositivo de inhalación, tal como un inhalador de polvo seco (DPI) o un inhalador de dosis medida (MDI). Hay varios DPi disponibles, tales como, por ejemplo, los inhaladores descritos en la patente de Estados Unidos núm. 4,995,385 y 4,069,819, Spinhaler® (Fisons, Loughborough, Reino Unido), Rotahalers®, Diskhaler® y Diskus® (GlaxoSmithKline, Research Triangle Technology Park, Carolina del Norte), FlowCapss®, TwinCaps®, XCaps (Hovione, Loures, Portugal), Inhalators® (Boehringer Ingelheim, Alemania), Aerolizer® (Novartis, Suiza), y otros conocidos por los expertos en la técnica.

Generalmente, los dispositivos de inhalación (por ejemplo, DPi) son capaces de suministrar una cantidad máxima de polvo seco o partículas secas en una única inhalación, que está relacionada con la capacidad de las ampollas, cápsulas (por ejemplo, tamaño 000, 00, 0E, 0, 1, 2, 3 y 4, con las respectivas capacidades volumétricas de 1,37 ml, 950 |jl, 770 jl, 680 jl, 360 jl, 270 |jl y 200 |^j 1) u otros medios que contienen las partículas secas o los polvos secos dentro del inhalador. En consecuencia, el suministro de una dosis deseada o una cantidad efectiva puede requerir dos o más inhalaciones. Preferentemente, cada dosis que se administra a un sujeto que la necesita contiene una cantidad efectiva de partículas secas o polvo seco respirables y se administra mediante el uso de no más de aproximadamente 6 inhalaciones. Preferentemente, cada dosis que se administra a un sujeto que la necesita contiene una cantidad efectiva de partículas secas o polvo seco respirables y se administra mediante el uso de no más de aproximadamente 4 inhalaciones. Por ejemplo, cada dosis de partículas secas o polvo seco respirables puede administrarse en una sola inhalación o 2, 3, 4, 5 o 6 inhalaciones. Las partículas secas y los polvos secos respirables se administran preferentemente en una única etapa activada por la aspiración mediante el uso de un DPI activado por la aspiración. Cuando se usa este tipo de dispositivo, la energía de la inhalación del sujeto dispersa las partículas secas respirables y las arrastra hacia el tracto respiratorio.

El tiempo entre múltiples inhalaciones puede ser aproximadamente 15 segundos, aproximadamente 30 segundos, aproximadamente 45 segundos, aproximadamente 1 minuto, aproximadamente 2 minutos, aproximadamente 3 minutos, aproximadamente 4 minutos, aproximadamente 5 minutos, entre aproximadamente 15 segundos y 5 minutos, entre aproximadamente 30 segundos y 4 minutos o entre aproximadamente 15 segundos y 4 minutos. El tiempo entre múltiples inhalaciones puede ser hasta aproximadamente 15 segundos, hasta aproximadamente 30 segundos, hasta aproximadamente 45 segundos, hasta aproximadamente 1 minuto, hasta aproximadamente 2 minutos, hasta aproximadamente 3 minutos, hasta aproximadamente 4 minutos, hasta aproximadamente 5 minutos, hasta aproximadamente entre aproximadamente 15 segundos y 5 minutos, hasta aproximadamente entre aproximadamente 30 segundos y 4 minutos o hasta aproximadamente entre aproximadamente 15 segundos y 4 minutos.

Las partículas secas o los polvos secos respirables pueden suministrarse por inhalación a un área deseada dentro del tracto respiratorio, según se desee. Se conoce bien que las partículas con un MMAD de aproximadamente 1 jm a aproximadamente 3 jm , pueden suministrarse efectivamente a las regiones de la parte más profunda del pulmón tales como los espacios alveolares. Los diámetros aerodinámicos más grandes, por ejemplo, de aproximadamente 3 jm a aproximadamente 5 jm , pueden suministrarse a las vías respiratorias centrales y superiores.

Para los inhaladores de polvo seco, la deposición en la cavidad oral está dominada por el impacto inercial y por tanto se caracteriza por el número de Stokes del aerosol (DeHaan y otros Journal of Aerosol Science, 35 (3), 309-331, 2003). Para la geometría del inhalador, el patrón de respiración y la geometría de la cavidad oral equivalentes, el número de Stokes, y por tanto la deposición en la cavidad oral, se ve afectada principalmente por el tamaño aerodinámico del polvo inhalado. Por tanto, los factores que contribuyen a la deposición oral de un polvo incluyen la distribución del tamaño de las partículas individuales y la dispersibilidad del polvo. Si el MMAD de las partículas individuales es demasiado grande, por ejemplo, superior a 5 jm , entonces un porcentaje creciente del polvo se depositará en la cavidad oral. Igualmente, si un polvo tiene poca dispersibilidad, es una indicación de que las partículas saldrán del inhalador de polvo seco y entrarán en la cavidad oral como aglomerados. El polvo aglomerado funcionará aerodinámicamente como una partícula individual tan grande como el aglomerado, por lo tanto, incluso si las partículas individuales son pequeñas (por ejemplo, MMAD de aproximadamente 5 jm o menos), la distribución de tamaño del polvo inhalado puede tener un MMAD mayor que aproximadamente 5 jm , lo que conduce a una deposición en la cavidad oral potenciada.

Por lo tanto, es conveniente tener un polvo en el que las partículas sean pequeñas (por ejemplo, MMAD de 5 jm o menos, por ejemplo, entre aproximadamente 1 jm a 5 jm ), y sean altamente dispersables (por ejemplo, 1/4 bar o alternativamente, 0,5/4 bar de 2,0, y preferentemente, menos de 1,5). Con mayor preferencia, el polvo seco respirable comprende partículas secas respirables con un MMAD entre 1 y 4 jm , entre 1 y 3 jm , aproximadamente 3 jm , aproximadamente 2,9 jm , aproximadamente 2,8 jm , aproximadamente 2,7 jm , aproximadamente 2,6 jm , aproximadamente 2,5 jm , aproximadamente 2,4 jm , aproximadamente 2,3 jm , aproximadamente 2,2 jm , aproximadamente 2,1 jm o aproximadamente 2,0 jm , y tienen un 1/4 menos de 1,4 o menos de 1,3, y con mayor preferencia, menos de 1,2.

El diámetro geométrico absoluto de las partículas medido a 1 bar mediante el uso del sistema HELOS no es crítico siempre y cuando la densidad de la envoltura de la partícula sea suficiente de manera que el MMAD esté en uno de los intervalos enumerados anteriormente, en donde MMAD es VMGD por la raíz cuadrada de la densidad de la envoltura (MMAD = VMGD*sqrt (densidad de la envoltura)). Si se desea suministrar una dosis unitaria alta de sal mediante el uso de un contenedor de dosificación de volumen fijo, entonces, se desean partículas de una mayor densidad de envoltura. Una alta densidad de envoltura permite que se contenga más masa de polvo dentro del contenedor de dosificación de volumen fijo. Las densidades de envoltura preferibles son mayores que 0,1 g/cm3, mayores que 0,25 g/cm3, mayores que 0,4 g/cm3, mayores que 0,5 g/cm3 y mayores que 0,6 g/cm3.

Los polvos secos y las partículas respirables de la tecnología de la invención pueden emplearse en composiciones adecuadas para el suministro de fármacos a través del sistema respiratorio. Por ejemplo, dichas composiciones pueden incluir mezclas de las partículas secas respirables de la tecnología de la invención y una o más otras partículas o polvos secos, tales como partículas o polvos secos que contienen otro agente activo, o que consisten de o consisten esencialmente en uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables.

Los polvos secos y las partículas secas respirables adecuadas para su uso en los métodos de la tecnología de la invención pueden viajar a través de las vías respiratorias superiores (es decir, la orofaringe y laringe), las vías respiratorias inferiores, que incluyen la tráquea seguida de bifurcaciones en los bronquios y bronquiolos, y a través de los bronquiolos terminales que a su vez se dividen en bronquiolos respiratorios que conducen a la zona respiratoria definitiva, los alvéolos o la parte más profunda del pulmón. En una modalidad de la tecnología de la invención, la mayor parte de la masa de polvos o partículas secas respirables se deposita en la parte más profunda del pulmón. En otra modalidad de la tecnología de la invención, el suministro es principalmente a las vías respiratorias centrales. En otra modalidad, el suministro es a las vías respiratorias superiores.

Las partículas secas o los polvos secos respirables de la tecnología de la invención pueden suministrarse por inhalación en diversas partes del ciclo de respiración (por ejemplo, flujo laminar en la mitad de la respiración). Una ventaja de la alta dispersibilidad de los polvos secos y las partículas secas de la tecnología de la invención es la capacidad para la deposición objetivo en el tracto respiratorio. Por ejemplo, el suministro controlado por la respiración de soluciones nebulizadas es un desarrollo reciente en el suministro de aerosoles líquidos (Dalby y otros en Inhalation Aerosols, editado por Hickey 2007, p. 437). En este caso, las gotitas nebulizadas se liberan solo durante ciertas porciones del ciclo de respiración. Para el suministro a la parte más profunda del pulmón, las gotitas se liberan al comienzo del ciclo de inhalación, mientras que para el depósito en la vía aérea central, se liberan más adelante en la inhalación.

Los polvos secos de esta tecnología de la invención proporcionan ventajas para alcanzar la sincronización del suministro del fármaco en el ciclo de respiración y también a la ubicación en el pulmón humano. Debido a que los polvos secos respirables de la tecnología de la invención pueden dispersarse rápidamente, tal como dentro de una fracción de una maniobra de inhalación típica, puede controlarse la sincronización de la dispersión del polvo para suministrar un aerosol en momentos específicos dentro de la inhalación.

Con un polvo altamente dispersable, la dosis completa de aerosol puede dispersarse en la porción inicial de la inhalación. Mientras que el régimen de flujo de inhalación del paciente aumenta hasta el régimen de flujo inspiratorio máximo, un polvo altamente dispersable comenzará a dispersarse ya al comienzo de la rampa de aumento y podría dispersarse completamente una dosis en la primera porción de la inhalación. Dado que el aire que se inhala al comienzo de la inhalación ventilará más profundamente en los pulmones, es preferible dispersar la mayor cantidad de aerosol en la primera parte de la inhalación para la deposición en la parte más profunda del pulmón. De manera similar, para la deposición central, la dispersión del aerosol a una alta concentración en el aire que ventilará las vías respiratorias centrales puede alcanzarse mediante la dispersión rápida de la dosis cerca del medio al final de la inhalación. Esto puede lograrse mediante una serie de medios mecánicos y otros tales como un interruptor operado por el tiempo, la presión o el régimen de flujo que desvía el aire inhalado por el paciente al polvo a dispersar solo después de que se cumplan las condiciones de accionamiento.

La dosificación de aerosol, las formulaciones y los sistemas de suministro pueden seleccionarse para una aplicación terapéutica particular, como se describió, por ejemplo, en Gonda, I. "Aerosols for delivery of therapeutic and diagnostic agents to the respiratory tract", en Critical Reviews in Therapeutic Drug Carrier Systems, 6: 273-313 (1990); y en Moren, "Aerosol Dosage Forms and Formulations", en Aerosols in Medicine, Principles, Diagnosis and Therapy, Moren, y otros, Eds. , Elsevier, Ámsterdam (1985).

Los intervalos adecuados entre las dosis que proporcionan el efecto terapéutico deseado pueden determinarse basado en la gravedad de la afección, el bienestar general del sujeto y la tolerancia del sujeto a partículas secas respirables y polvos secos y otras consideraciones. Basado en estas y otras consideraciones, un médico puede determinar los intervalos apropiados entre las dosis. Generalmente, las partículas secas y los polvos secos respirables se administran una, dos o tres veces al día, según sea necesario.

En algunas modalidades, la cantidad de NSAID (en particular ácido acetilsalicílico o una sal farmacéuticamente aceptable de este) suministrada al tracto respiratorio (por ejemplo, pulmones, vías respiratorias) es de aproximadamente 0,001 mg/kg de peso corporal/dosis a aproximadamente 2 mg/kg de peso corporal/dosis, aproximadamente 0,002 mg/kg de peso corporal/dosis a aproximadamente 2 mg/kg de peso corporal/dosis, aproximadamente 0,005 mg/kg de peso corporal/dosis a aproximadamente 2 mg/kg de peso corporal/dosis, aproximadamente 0,01 mg/kg de peso corporal/dosis a aproximadamente 2 mg/kg de peso corporal/dosis, aproximadamente 0,02 mg/kg de peso corporal/dosis a aproximadamente 2 mg/kg de peso corporal/dosis, aproximadamente 0,05 mg/kg de peso corporal/dosis a aproximadamente 2 mg/kg de peso corporal/dosis, aproximadamente 0,075 mg/kg de peso corporal/dosis a aproximadamente 2 mg/kg de peso corporal/dosis, aproximadamente 0,1 mg/kg de peso corporal/dosis a aproximadamente 2 mg/kg de peso corporal/dosis, aproximadamente 0,2 mg/kg de peso corporal/dosis a aproximadamente 2 mg/kg de peso corporal/dosis, aproximadamente 0,5 mg/kg de peso corporal/dosis a aproximadamente 2 mg/kg de peso corporal/dosis o aproximadamente 0,75 mg/kg de peso corporal/dosis a aproximadamente 2 mg/kg de peso corporal/dosis. En ciertas modalidades, al menos aproximadamente el 50 %, al menos aproximadamente el 60 %, al menos aproximadamente el 70 %, al menos aproximadamente el 75 %, al menos aproximadamente el 80 %, al menos aproximadamente el 85 %, al menos aproximadamente el 90 %, al menos aproximadamente el 95 % o al menos aproximadamente el 99 %, del ácido acetilsalicílico administrado alcanza la circulación sistémica de un sujeto en aproximadamente 60 minutos después de la administración, o en aproximadamente 40 minutos después de la administración, o en aproximadamente 30 minutos después de la administración, o en aproximadamente 20 minutos después de la administración, o en aproximadamente 15 minutos después de la administración, o en aproximadamente 5 minutos después de la administración.

En ciertas modalidades, los usos y dispositivos de suministro descritos en la presente descripción pueden suministrar ácido acetilsalicílico, y subproductos metabólicos farmacológicamente activos de ácido acetilsalicílico de este, a la circulación sistémica, a niveles que son sustancialmente iguales, o mayores en comparación a los suministrados mediante la administración oral de aproximadamente 30 mg de ácido acetilsalicílico.

En ciertas modalidades, los usos y dispositivos de suministro descritos en la presente descripción pueden suministrar ácido acetilsalicílico, y subproductos metabólicos farmacológicamente activos de ácido acetilsalicílico de este, a la circulación sistémica, a niveles que son sustancialmente iguales, o mayores en comparación a los suministrados mediante la administración oral de aproximadamente 40 mg de ácido acetilsalicílico.

En ciertas modalidades, los usos y dispositivos de suministro descritos en la presente descripción pueden suministrar ácido acetilsalicílico, y subproductos metabólicos farmacológicamente activos de ácido acetilsalicílico de este, a la circulación sistémica, a niveles que son sustancialmente iguales, o mayores en comparación a los suministrados mediante la administración oral de aproximadamente 50 mg de ácido acetilsalicílico.

En ciertas modalidades, los usos y dispositivos de suministro descritos en la presente descripción pueden suministrar ácido acetilsalicílico, y subproductos metabólicos farmacológicamente activos de ácido acetilsalicílico de este, a la circulación sistémica, a niveles que son sustancialmente iguales, o mayores en comparación a los suministrados mediante la administración oral de aproximadamente 80 mg de ácido acetilsalicílico.

En ciertas modalidades, los usos y dispositivos de suministro descritos en la presente descripción pueden suministrar ácido acetilsalicílico, y subproductos metabólicos farmacológicamente activos de ácido acetilsalicílico de este, a la circulación sistémica, a niveles que son sustancialmente iguales, o mayores en comparación a los suministrados mediante la administración oral de aproximadamente 160 mg de ácido acetilsalicílico.

Las dosis de ácido acetilsalicílico administradas para alcanzar un nivel (o un nivel promedio entre una población de pacientes) que es sustancialmente el mismo, o mayor en comparación con los suministrados mediante la administración oral de aproximadamente 30 mg, aproximadamente 40 mg, aproximadamente 50 mg, aproximadamente 80 mg, o aproximadamente 160 mg de ácido acetilsalicílico pueden determinarse mediante métodos convencionales. La dosificación, las técnicas de administración y las programaciones se conocen en la técnica y están dentro de la capacidad del médico experto. Por ejemplo, el nivel sérico de ácido acetilsalicílico, o un metabolito de este, en un sujeto (o el nivel sérico promedio entre una población de sujetos) puede determinarse mediante estudios farmacocinéticos o farmacodinámicos convencionales.

En ciertas modalidades, los usos y dispositivos de suministro descritos en la presente descripción pueden suministrar ácido acetilsalicílico a la circulación sistémica de manera que el nivel en plasma circulante del ácido acetilsalicílico sea al menos aproximadamente 1 pg/ml, al menos aproximadamente 2 pg/ml, al menos aproximadamente 3 pg/ml, al menos aproximadamente 4 pg/ml, al menos aproximadamente 5 pg/ml o al menos aproximadamente 6 pg/ml dentro de aproximadamente 60 minutos después de la administración, o dentro de aproximadamente 40 minutos después de la administración, o dentro de aproximadamente 30 minutos después de la administración, o dentro de aproximadamente 20 minutos después de la administración, o dentro de aproximadamente 15 minutos después de la administración, o dentro de aproximadamente 5 minutos después de la administración.

En ciertas modalidades, los usos y dispositivos de suministro descritos en la presente descripción pueden suministrar ácido acetilsalicílico a la circulación sistémica de manera que el nivel en plasma circulante del salicilato sea aproximadamente 8 |jg/ml, aproximadamente 9 |jg/ml, aproximadamente 10 |jg/ml, aproximadamente 11 jig/ml, aproximadamente 12 jig/ml, aproximadamente 15 jg/ml, dentro de aproximadamente 60 minutos después de la administración, o dentro de aproximadamente 40 minutos después de la administración, o dentro de aproximadamente 30 minutos después de la administración, o dentro de aproximadamente 20 minutos después de la administración, o dentro de aproximadamente 15 minutos después de la administración o dentro de aproximadamente 5 minutos después de la administración.

Si se desea o se indica, las partículas secas y los polvos secos respirables descritos en la presente descripción pueden administrarse con uno o más otros agentes terapéuticos. Los otros agentes terapéuticos pueden administrarse por cualquier vía adecuada, tal como por vía oral, parenteral (por ejemplo, inyección intravenosa, intraarterial, intramuscular o subcutánea), por vía tópica, por inhalación (por ejemplo, inhalación intrabronquial, intranasal u oral, gotas intranasales), por vía rectal, vaginal y similares. Las partículas secas y los polvos secos respirables pueden administrarse antes, sustancialmente simultáneamente con, o subsecuentemente a la administración del otro agente terapéutico. Preferentemente, las partículas secas y los polvos secos respirables y el otro agente terapéutico se administran para proporcionar un solapamiento sustancial de sus actividades farmacológicas.

Los siguientes ejemplos de aspectos específicos para llevar a cabo la presente invención se ofrecen solo con propósitos ilustrativos, y no pretenden limitar el alcance de la presente invención de ninguna manera.

Ejemplo 1 Desarrollo de partículas de aspirina para la inhalación

Este estudio iba a desarrollar partículas de aspirina recubiertas de fosfolípidos con un tamaño de partícula de menos de 2,0 jim para el suministro al tejido de la parte más profunda del pulmón. Este trabajo de desarrollo se llevó a cabo para alcanzar el siguiente tamaño de partícula objetivo: Dv50 de 0,5 nm a 2,0 jim; Dv90 de 1,5 a 2,0 jm.

La molienda por chorro se seleccionó como un método para la micronización de partículas de aspirina para alcanzar el tamaño de partícula objetivo. La operación de molienda por chorro se reprodujo con éxito con Dv50 de 0,4 jm y Dv90 de 1,3 jm y 1,6 jm para los dos lotes fabricados. Las partículas micronizadas se secaron por pulverización después mediante el uso de DSPC (1,2-distearoil-(sn)-glicero-3-fosfocolina) o lecitina de soja para reducir la aglomeración de partículas y la irritación en la inhalación. Se obtuvo un 79 % de rendimiento para DsPc/aspirina y un 54 % de rendimiento para lecitina de soja/aspirina.

Se llevó a cabo un análisis del tamaño de partículas en cada etapa. Las partículas de DSPC/aspirina secadas por pulverización variaron de 1,8 a 3,6 jm y las partículas de lecitina/ASA variaron de 1,7 a 3,3 jm.

Los estudios de DSC no mostraron ningún cambio en la estructura cristalina de la aspirina antes y después del secado por pulverización con DSPC. TGA mostró un contenido de humedad del 0,6 % para las partículas antes y después del secado por pulverización, lo que indica la ausencia de cualquier solvente residual después del secado por pulverización.

Desarrollo de formulaciones

1. Ácido acetilsalicílico

Se usó Rhodine 3040 US obtenido de Rhodia Inc. para todos los experimentos. Las partículas se dispersaron en docusato sódico al 0,1 % p/p en agua y se observaron bajo un microscopio óptico para confirmar el tamaño de partículas. Se observaron partículas que variaban de 66 a 280 jm que confirmaban los datos del certificado de análisis, aunque el "redondeo" observado de las partículas es indicativo de disolución parcial en el dispersante acuoso.

2. Análisis del tamaño de partículas

El análisis del tamaño de partículas se realizó mediante el uso de difracción láser y microscopía óptica.

2.1. Difracción láser

Se usó Horiba LA-950 V2 con celda de fracción para estudios de difracción láser mediante el uso de los siguientes parámetros: medio de dispersión: lecitina de soja al 0,05 % p/p disuelta en n-hexano; índice de refracción del medio: 1,334; índice de refracción de las partículas de ASA: 1,5623; valor i: 0,01. El valor i es un componente imaginario que se usa por el algoritmo de difracción láser para tener en cuenta la absorción de luz por las partículas. Se preparó una dispersión de partículas madre en el mismo medio y se añadió gota a gota a la celda de fracción que contenía una barra agitadora magnética hasta que el medidor de intensidad mostró un láser rojo entre el 80 % y el 90 %, mientras que el láser azul estaba entre el 70 % y el 90 %. Una vez estabilizada, se midió el diámetro medio volumétrico Dv10, Dv50 y Dv90. Este método de difracción láser desarrollado para las partículas no recubiertas no se usó para las partículas de fosfolípido/aspirina secadas por pulverización ya que no se dispersaron bien en el medio seleccionado.

2.2 Microscopía óptica

Las fotomicrografías de las partículas no recubiertas antes y después de micronizadas se tomaron al dispersarlas en una solución de docusato sódico al 0,1 % p/p en agua purificada USP, y mediante el uso de un microscopio óptico de obtención de imágenes digitales (Olympus BX5 l con controlador Clemex ST-2000) con un aumento de 400 veces o 1000 veces. Como se encontró que las partículas de fosfolípido/aspirina secadas por pulverización no se dispersaban bien en el medio seleccionado, se tomaron las fotomicrografías después de esparcirlas en estado seco sobre portaobjetos de vidrio.

3. Pruebas de molienda por chorro mediante el uso del molino de calificación Sturtevant

El trabajo inicial se llevó a cabo mediante el uso un molino de calificación Sturtevant con venturi #1 mediante el uso de nitrógeno como gas portador. El material se alimentó a través del alimentador vibratorio a velocidad controlada y a presión de trituración y alimentación predeterminadas. Se estudió el efecto de la presión de trituración, la velocidad de alimentación y el segundo pase en la reducción del tamaño de las partículas y las condiciones se informan en la Tabla 4.

T l 4: Pr m li n r h rr m i n l l m lin lifi i n r v n

3.1 Efecto de la presión de trituración

Las formulaciones 3694 y 3695 se compararon para estudiar el efecto de la presión de trituración en PSD (distribución del tamaño de partículas). Los resultados de la difracción láser y la microscopía obtenidos se presentan en la Tabla 5. Se encontró que los datos de microscopía y de difracción láser se correlacionaron muy bien. Cuando se aumentó la presión de trituración de 3,5 a 5 * 105 Pa (= 3,5 a 5 bar) se observó una disminución medible del tamaño de las partículas como se esperaba.

Tabla 5: Efecto l r i n ri r i n n l m ñ l r í ulas de aspirina

3.2 Efecto de la velocidad de alimentación

Las formulaciones 3694 y 3701 se compararon para estudiar el efecto de la velocidad de alimentación del material sobre el tamaño de partículas mediante el uso de microscopía (Tabla 6). Claramente, a medida que el régimen de flujo se aumentaba de 17 g/h a 54 g/h, se obtuvieron partículas significativamente más grandes. Esto es probablemente el resultado de la entrada de nuevo material en la cámara de molienda y la expulsión de partículas a la bolsa de recolección antes de que experimentaran un desgaste suficiente.

Tabla 6: Efecto de la velocidad de alimentación sobre el tamaño de partículas

3.3 Efecto del segundo pase de molienda

Para alcanzar el tamaño de partícula objetivo de Dv50 de 1,5 pm y Dv90 de 2 pm, la formulación 3695 se pasó a través del molino para un segundo pase. El análisis del tamaño de partículas se llevó a cabo mediante el uso de difracción láser y microscopía (Tabla 7). Se alcanzó una reducción significativa del tamaño de partículas en el segundo pase a través del molino de chorro, lo que implica que las partículas de aspirina se someten a una reducción del tamaño del primer orden, y que el tamaño final de partículas obtenido depende del tamaño de partículas inicial usado.

Tabla 7: Ef l n m li n n l m ñ partículas

4. Molienda por chorro mediante el uso del molino de diseño sanitario Sturtevant

Para alcanzar una velocidad de alimentación más alta con un mejor control así como también para aumentar el tamaño del lote, se usó un molino de diseño sanitario de 2" más grande de acuerdo con los parámetros enumerados en la Tabla 8. El material se procesó también en un segundo pase para reducir el tamaño de las partículas al objetivo. Las formulaciones 3727 y 3734 se compararon con las 3705 y 3725 procesadas mediante el uso del molino de calificación, respectivamente, para estudiar la reproducibilidad en PSD. Fue necesario un dispositivo antiestático para alimentar el polvo para el segundo pase para minimizar los efectos de la electricidad estática impartida durante el primer pase.

T l : M li n r h rr m i n l l m lin i ñ ni ri r v n

En todos los casos se obtuvieron partículas agregadas con alta carga estática.

4.1 Análisis del tamaño de partículas

El análisis del tamaño de partículas de las formulaciones anteriores se llevó a cabo mediante el uso de difracción láser y microscopía (Tabla 9, Figura 3 y Figura 4). Los resultados reproducibles en la reducción del tamaño de partículas se obtuvieron con valores comparables de Dv10, Dv50 y Dv90 entre los dos tamaños de molino, incluso con un aumento del tamaño del lote de 80 g a 200 g para el primer pase y de 50 g a 120 g para el segundo pase. Se obtuvo PSD monomodal para el primer pase a la vez que se observó una distribución bimodal para el segundo pase.

Tabla 9: Análisis del tamaño de partículas de las formulaciones de aspirina molidas a chorro preparadas mediante el uso de un molino de diseño sanitario

Recubrimiento

Se usó secado por pulverización para el recubrimiento. La formulación 3734 molida a chorro, procesada en dos pases en el molino sanitario de 2", se usó además para recubrir con DSPC o lecitina de soja. Las partículas se dispersaron en n-hexano que contenía lípidos y se seleccionó el secado por pulverización como método para eliminar el solvente. Para alcanzar el recubrimiento alrededor de todas las partículas individuales, se requirió dispersar completamente las partículas molidas a chorro sin sedimentación, y por lo tanto, se empleó agitación continua a lo largo de la operación de secado por pulverización.

Se usó DSPC al 5 % p/p, ya que se encontró en trabajos anteriores que mitigaba la irritación cuando se inhalaba. Adicionalmente, también se usó lecitina de soja en la concentración de 0,1 % p/p. Como la aspirina es insoluble en n-hexano, se seleccionó como un medio de dispersión para las partículas micronizadas. Además, tiene un punto de ebullición de 70 °C que está muy por debajo del punto de fusión de la aspirina (135 °C) y, por lo tanto, una temperatura de entrada de 85 °C debe eliminar el solvente sin afectar a las partículas de aspirina.

Para el estudio se usó un secador por pulverización Buchi-290 equipado con una boquilla de 0,7 mm de diámetro. El secado por pulverización se realizó mediante el uso de nitrógeno como el gas portador con el aspirador configurado al 100 % de capacidad. El régimen de flujo de nitrógeno se ajustó a 1052 l/h (50 mm en rotámetro). Antes de alimentar la dispersión madre, la velocidad de alimentación se ajustó mediante el uso de medios de dispersión solos para alcanzar la temperatura de salida objetivo y la estabilización del sistema.

5.1 Secado por pulverización mediante el uso de DSPC

DSPC (PC Lipoide 18:0/18:0) es un fosfolípido pulmonar endógeno con una temperatura de transición de fase de 55 °C. Al calentarse a esta temperatura, DSPC se transforma en una fase cristalina líquida a partir de la fase de gel, y la capa fosfolipídica se dispersa en n-hexano como una monocapa con una estructura aleatoria y no rígida. Cuando las partículas de aspirina molidas a chorro se dispersaron en la solución de DSPC/hexano, se formó una suspensión coloidal bien dispersada sin sedimentación perceptible. A partir de esto, se planteó la hipótesis de que el secado por pulverización debería ser capaz de recubrir partículas de aspirina individuales al eliminar el solvente. Los detalles del procesamiento se informan en la Tabla 10.

Tabla 10: P r m r l r lv riz i n r l f rm l i n D PC/aspirina

No se observó un exceso de adherencia a la cámara de secado por pulverización durante el procesamiento y se obtuvo un rendimiento del 79 %. Además, se observó que las partículas recubiertas obtenidas eran más densas y menos estáticas que las partículas no recubiertas.

5.1.1 Análisis del tamaño de partículas

Se encontró que las partículas recubiertas de DSPC secadas por pulverización no se dispersan tan bien en la solución de lecitina de soja/n-hexano al 0,05 % p/p usada para el análisis del tamaño de partículas de aspirina no recubiertas. Se observó cierta aglomeración por microscopía en comparación con las no recubiertas, aunque los intervalos de PSD de las partículas principales se recopilaron a partir de las imágenes microscópicas (Tabla 11).

Tabla 11: Tamaño de partícula de partículas de DSPC/aspirina secadas por pulverización y micronizadas no recubiertas

5.1.2 Calorimetría diferencial de barrido (DSC)

Se llevó a cabo un estudio DSC sobre la aspirina en bruto, las partículas molidas no recubiertas de la formulación 3734 y las partículas de DSPC/aspirina secadas por pulverización de la formulación 3739 para estudiar cualquier cambio en la cristalinidad de la aspirina inducida por el procesamiento.

Las muestras se sellaron en bandejas de aluminio de 40 pl con tapas perforadas y se analizaron mediante el uso de un calorímetro diferencial de barrido (DSC Mettler-Toledo equipado con el software STAR® VI0.00). Las muestras se calentaron de 25 °C a 160 °C a una velocidad de 10 °C por minuto. Una bandeja vacía sirve como referencia.

En todas las muestras, se observó un pico endotérmico agudo correspondiente a la fusión de la aspirina. No se observó ninguna otra conversión polimórfica. Además, no se observó ningún cambio significativo en el pico lo que confirmó que no había ningún cambio en la cristalinidad de la aspirina en el procesamiento (Figura 5, Tabla 12).

Tabla 12: Análisis por DSC de partículas de DSPC/aspirina secadas por pulverización, micronizadas no recubiertas brutas

5.1.3 Análisis termogravimétrico (TGA)

El TGA se llevó a cabo para las partículas de aspirina micronizadas no recubiertas de la formulación 3734 y las partículas de DSPC/aspirina secadas por pulverización de la formulación 3739 para evaluarlas para determinar el solvente residual y el cambio en el contenido de humedad de las partículas en el secado por pulverización. El TGA del polvo secado por pulverización se llevó a cabo en bandejas abiertas de aluminio de 40 pl al calentarlas de 25 °C a 160 °C a una velocidad de 10 °C por minuto mediante el uso de TGA/DSCI Mettler-Toledo equipado con el software STAR® VI0.00. El % de pérdida de peso se midió de 25 °C a 120 °C y se comparó entre antes y después del secado por pulverización.

Los datos de TGA sugieren que no existe hexano residual en las partículas secadas por pulverización, ya que el % de pérdida de peso antes y después del secado por pulverización muestra valores similares. La pérdida de peso del 0,57 % es probablemente indicativa del contenido de humedad de las partículas de aspirina antes y después del secado por pulverización (Figura 6, Tabla 13).

Tabla 13: % de pérdida de peso para partículas de DSPC/aspirina secadas por pulverización y micronizadas no recubiertas

5.2 Partículas de aspirina secadas por pulverización mediante el uso de lecitina de soja

La lecitina de soja se seleccionó como excipiente, ya que también está aprobada para el suministro por inhalación de fármacos y fue capaz de dispersar bien las partículas de aspirina molidas a chorro. Por lo tanto, se esperaba que pudiera cubrir la partícula de aspirina individual en la eliminación del solvente.

La lecitina de soja se disolvió en n-hexano y las partículas de aspirina molidas a chorro se dispersaron en ella con agitación. Sin embargo, a diferencia de la dispersión de la aspirina en DSPC, la lecitina de soja en una concentración de 0,1 % p/p no fue capaz de formar una dispersión coloidal, y se observó cierto asentamiento. Por lo tanto, se usó agitación continua de la suspensión de alimentación durante el secado por pulverización para mantener la dispersión de las partículas de aspirina. Se llevó a cabo un secado por pulverización para eliminar el n-hexano y recubrir las partículas de aspirina mediante el uso de los parámetros de la Tabla 14. Se obtuvo un rendimiento del 54 %

Tabla 14: Par m r r lv riz i n r l f rm l i n l iin soja/aspirina

5.2.1 Análisis del tamaño de partículas

El análisis del tamaño de partículas se llevó a cabo mediante el uso de microscopía del polvo y se comparó con DSPC/aspirina secada por pulverización y micronizada no recubierta. El tamaño de partículas de ambas formulaciones secadas por pulverización sugiere resultados satisfactorios (Tabla 15).

Ta l 1 : An li i l m ñ rí l rí l l i in irin r lv riz ión

Conclusiones

La micronización de la aspirina produjo una reducción de aproximadamente 70 veces en el tamaño de partícula inicial. El secado por pulverización con DSPC o lecitina de soja dio como resultado un tamaño de partícula satisfactorio para el suministro de fármacos al tejido de la parte más profunda del pulmón con un tamaño máximo de 3,6 |jm. Se encontró que las partículas de DSPC/aspirina secadas por pulverización eran menos estáticas que las partículas de lecitina de soja/aspirina, e incluso menos estáticas que las partículas de aspirina micronizadas no recubiertas. La estructura cristalina de la aspirina no cambió durante la molienda o el secado por pulverización, según se observó mediante el estudio DSC. Los estudios de DSC también sugirieron la ausencia de cualquier otro evento tal como conversión de polimorfos durante el procesamiento. No se encontraron trazas de solvente residual en la DSPC/aspirina secada por pulverización durante el análisis de TGA.

Ejemplo 2 Análisis de la dosis emitida de partículas de DSPC/aspirina y partículas de lecitina de soja/aspirina Las distribuciones aerodinámicas del tamaño de partículas (APSD) de los polvos de ASA se determinaron mediante la evaluación de las dosis emitidas gravimétricamente a través de dos dispositivos de DPI, el TwinCaps y el RS01, mediante el uso de un impactador de próxima generación (NGI). Los regímenes de flujo de aproximadamente 40 y 100 l/min proporcionaron la caída de presión de 4 kPa a través de los dispositivos TwinCaps y RS01, respectivamente, según lo estipulado por la USP <601>, Inhalation and Nasal Drug Products: Aerosol, Sprays, and Powders-Performance Quality Tests.

El DPI TwinCaps se sometió a prueba (2 accionamientos) mediante el uso de diversas dosis cargadas. Se realizaron pruebas para determinar la dosis aproximada emitida por el dispositivo basado en el peso. Cada prueba se realizó mediante el uso de un NGI recién preparado.

Se observaron dosis bajas emitidas con el dispositivo TwinCaps, por lo que se demostró la configuración apropiada del DPI con el aparato NGI mediante el uso del TwinCaps cargado con polvo de lactosa (60 mg). El polvo de lactosa dio una dosis emitida del 94,5 % a un flujo de 40 l/min.

El inhalador DPI monodosis RS01 Plastiape también se sometió a prueba mediante el uso de diversas dosis cargadas en cápsulas de HPMC de tamaño 3 para determinar la dosis aproximada emitida basado en el peso. La Tabla 16 resume los resultados de las pruebas gravimétricas.

Debido a que el RS01 dio una dosis emitida mayor que TwinCaps, el RS01 se usó para el desarrollo posterior del método de recolección.

T l 1: Ev l i n r vim ri l vi ili l i iiv

Ejemplo 3 Análisis de la distribución del tamaño de partículas (PSD) de la aspirina inhalada por dispersión en seco y difracción láser

El análisis del tamaño de partículas se llevó a cabo mediante el uso del análisis de difracción láser de las partículas de DSPC/aspirina secadas por pulverización dispersadas en seco de la formulación 3739 (Tabla 17), y la formulación 3740 de partículas de lecitina de soja/aspirina secadas por pulverización (Tabla 18) (ver el Ejemplo 1 para la preparación de partículas de DSPC/aspirina y partículas de lecitina de soja/aspirina).

Tabla 17

Tabla 18

Ejemplo 4 Análisis por NGI (impactador de próxima generación) de partículas de aspirina/DSPC secadas por pulverización

Los polvos secos del Ejemplo 1 se evaluaron para determinar el rendimiento aerodinámico. Se determinó APSD a través de NGI (n=5) para ASA - DSPC al 5 % mediante el uso de cápsulas de HPMC núm. 3 rellenadas con 37 ± 1 mg de polvo. Dos de las réplicas se realizaron mediante el suministro de dos cápsulas de polvo al impactador de cascada. Tres de las réplicas se realizaron mediante el suministro de una cápsula de polvo. El dispositivo DPI usado fue un inhalador de monodosis. Las condiciones de la prueba de NGI variaron entre 20 °C y 25 °C, y entre 40 % y 50 % de RH (Humedad relativa) (Tabla 19).

Tabla 19

La Tabla 20 muestra las propiedades aerodinámicas de las partículas de DSPC/aspirina.

Tabla 20

2 cápsulas 1 cápsula

NGI 1 NGI2

NGI4 NGI5

Dispositivo, ug 7876,4 9010,6 4267,0 4118,0 5115,8 Cápsula 1, ug 653,6 717,9 484,6 464,5 670,5 Cápsula 2, ug 616,2 560,3 NA NA NA Puerto de inducción, ug 11611,6 14550,8 7253,0 7454,4 6792,6 Etapa 1, ug 10232,0 9393,6 3704,8 4257,6 5481,2 Etapa 2, ug 17402,0 16198,0 8284,4 8136,4 8758,4 Etapa 3, ug 10882,4 9993,6 5600,8 4976,4 5087,6 Etapa 4, ug 4884,0 4864,4 2791,2 2387,2 2273,6 Etapa 5, ug 1670,0 1514,8 983,2 757,6 891,2 Etapa 6, ug 983,8 1076,6 619,8 471,9 530,3 Etapa 7, ug 575,6 498,2 318,9 262,9 284,1 MOC, ug 320,8 292,4 134,0 158,0 201,7 Boquillas, ug 5364,8 6363,2 2546,4 2833,6 3280,8 Masa nominal cargada (mg) 74 74 37 37 37 ED (mg) 63,93 64,75 32,24 31,70 33,58 % ED nominal (mg) 86 % 88 % 87 % 86 % 91 % FPD (mg) 32,2 30,8 16,6 15,1 16,0 FPF (%) 50,4 47,5 51,5 47,7 47,5

MMAD(pm) 3,94 3,93 3,62 3,91 4,12

GSD 1,91 1,94 1,91 1,94 2,00 Recuperación (%) 99,8 100,0 101,2 100,1 103,7

Ejemplo 5 Análisis por NGI de partículas de aspirina/lecitina de soja secadas por pulverización

Los polvos secos del Ejemplo 1 se evaluaron para determinar el rendimiento aerodinámico. El dispositivo DPI usado fue un inhalador de monodosis. Se determinó APSD a través de NGI (n=5) para ASA lecitina de soja al 0,1 % mediante el uso de cápsulas de HPMC núm. 3 rellenadas con 37 ± 1 mg de polvo. Debido a las preocupaciones de que la carga de polvo (aproximadamente 74 mg) para el suministro de dos cápsulas pudiera sobrecargar el NGI, se realizaron pruebas con regímenes de suministro de una y dos cápsulas. Dos de las réplicas se realizaron mediante el suministro de dos cápsulas de polvo al impactador de cascada. Tres de las réplicas se realizaron mediante el suministro de una cápsula de polvo. Las condiciones de la prueba de NGI variaron entre 20 °C y 25 °C, y entre 40 % y 50 % de RH (humedad relativa) (Tabla 21).

Tabla 21

La Tabla 22 muestra las propiedades aerodinámicas de las partículas de lecitina de soja/aspirina.

Tabla 22

2 cápsulas 1 cápsula

NGI1 NGI2

NGI4 NGI5 Dispositivo, pg 13139,2 15032,8 7664,0 6554,6 8382,0 Cápsula 1, pg 1259,1 1607,1 1595,1 1078,2 9160 Cápsula 2, pg 28917 1050,2 NA NA NA Puerto de inducción, pg 5834,4 5586,6 3008,0 3604,4 3795,8

Etapa 1, pg 4378,4 5104,0 1962,0 2274,8 2266,0 Etapa 2, pg 12060,0 12890,8 5726,0 6028,0 6028,0

Etapa 3, pg 15818,4 16041,6 7544,0 7687,2 7712,0 Etapa 4, pg 11276,8 11301,6 5556,8 5345,6 5485,6 Etapa 5, pg 3305,2 3182,0 1692,4 1622,4 1694,4 Etapa 6, pg 1272,6 1161,2 749,5 728,2 658,7 Etapa 7, pg 708,4 605,2 436,4 414,9 366,2

MOC, pg 340,8 375,8 231,8 228,6 236,9 Boquillas, pg 4105,6 4928,0 1812,8 2306,4 2121,6

Masa nominal cargada (mg) ^{74 74 37 37 37}

ED (mg) 59,10 61,18 28,72 30,24 30,37 % ED nominal (mg) 80 % 83 % 78 % 82 % 82 % FPD (mg) 42,7 43,7 20,9 21,2 21,2 FPF(%) 72,3 71,5 72,7 70,0 69,7 MMAD(pm) 2,71 2,79 2,65 2,72 2,72 GSD 1,72 1,73 1,75 1,75 1,75 Recuperación (%) 104,6 104,0 104,4 103,1 104,5

Ejemplo 6: Análisis por HPLC de la aspirina

El siguiente método analizó la dosis suministrada y las muestras de NGI mediante el uso de parámetros generales de la metodología USP. El método se diseñó para analizar con precisión la cantidad de aspirina en una muestra dada sobre un intervalo adecuado para las recolecciones de NGI. La metodología se adaptó específicamente a los dos productos farmacéuticos secados por pulverización: 95:5 Aspirina:DSPC y 99,9:0,1 Aspirina: Lecitina de soja.

Equipo

La columna de HPLC fue Phenomenex Luna C18(2) 5 pm, 4,6 x 100 mm. Se usó un equipo de HPLC Shimadzu, lo que incluye el muestreador automático Shimadzu ^s IL-HTC, el horno de columna ^c TO-10ASVP Shimadzu, la bomba de HPLC binaria LC-10ADVP Shimadzu, el desgasificador en línea DGU-14A Shimadzu, el detector UV Shimadzu y el ordenador con el software Class VP Shimadzu.

Materiales

La fase móvil A fue 69:28:3 Agua: Metanol: Ácido acético glacial. La fase móvil B fue 97:3 Metanol: Ácido acético glacial. El diluyente fue 95:5 Metanol: Ácido acético glacial. El lavado de aguja fue 50:50 Agua: Metanol. El estándar de trabajo fue aspirina 750 pg/ml (estándar de trabajo A "WSA" y estándar de trabajo B "WSB"). Análisis y condiciones de HPLC

El régimen de flujo fue 2,0 ml/min. El volumen de inyección de la muestra fue 10 pl. El gradiente se ejecutó de acuerdo con el esquema de programación de la Tabla 23.

Tabla 2 Pr r m r i n HPLC

El análisis de las muestras se realizó en la siguiente secuencia:

A. Blanco (2 inyecciones)

B. Estándar de trabajo A (6 inyecciones)

C. Estándar de trabajo B (2 inyecciones)

D. Blanco (1 inyección)

E. Muestra (1 inyección cada una)

F. WSB (estándar QC) (1 inyección)

Repita las etapas E-F según sea necesario, asegurar que la última inyección de una secuencia es un estándar de QC.

La concordancia estándar entre WSA y WSB debe estar dentro de 97,0 - 103,0 %. La concordancia del estándar de QC entre el análisis estándar en curso y el análisis inicial (n=2) para WSB debe estar entre 97,0-103,0 %. La concordancia estándar entre WSA y WSB se calculó de acuerdo con la siguiente ecuación.

Donde:

SA =Concordancia con el estándar (%)

A_wsa = Área promedio WSA (n=6)

A_wsb = Área promedio WSB (n=2)

C^wsa = Concentración teórica WSA (|jg/ml)

C^wsb = Concentración teórica WSB (jg/m l)

100 = Conversión a %

El % de recuperación del o los estándares de QC se calculó de acuerdo con la siguiente ecuación.

QC= Anr ^m IÜ0

A wí-i;

Donde:

QC = % de recuperación QC

A^qc = Área QC

A^wsb = Área promedio WSB inicial (n=2)

100 = Conversión a %

La concentración de las muestras se calculó de acuerdo con la siguiente ecuación.

Donde:

C^sx = Concentración de la muestra (jg/m l)

Asx = Área de la muestra

U^wsa =Área promedio WSA (n=6)

C^wsa = Concentración teórica WSA (jg/m l)

Como se usa en la presente, la frase "al menos uno de” que precede a una serie de elementos, con el término "y" o "o" para separar cualquiera de los elementos, modifica la lista en su conjunto, en lugar de cada miembro de la lista (es decir, cada elemento). La frase "al menos uno de” no requiere la selección de al menos uno de cada elemento enumerado; más bien, la frase permite un significado que incluye al menos uno de cada uno de los elementos, y/o al menos uno de cada combinación de los elementos, y/o al menos uno de cada uno de los elementos. A manera de ejemplo, las frases "al menos uno de A, B y C" o "al menos uno de A, B o C" se refieren cada una a solo A, solo B o solo C; cualquier combinación de A, B y C; y/o al menos uno de cada uno de A, B y C.

Además, en la medida en que el término "incluir", "tener" o similar se usa en la descripción o las reivindicaciones, dicho término pretende ser inclusivo de una manera similar al término "comprender" como "comprender" se interpreta cuando se emplea como una palabra de transición en una reivindicación.

La palabra "ilustrativa" se usa en la presente descripción para significar "servir como un ejemplo, caso o ilustración". Cualquier modalidad descrita en la presente descripción como "ilustrativa" no debe interpretarse necesariamente como preferida o ventajosa por sobre otras modalidades.

Una referencia a un elemento en singular no pretende significar "uno y solo uno" a menos que se indique específicamente, sino más bien "uno o más". Los pronombres en el masculino (por ejemplo, él) incluyen el género femenino y neutro (por ejemplo, ella y el) y viceversa. El término "algunos" se refiere a uno o más. .

Claims (9)

REIVINDICACIONES

1. Una composición de polvo seco que comprende partículas secas que comprenden ácido acetilsalicílico o una sal farmacéuticamente aceptable de este, y un excipiente farmacéuticamente aceptable,

en la que:

- dichas partículas secas tienen un diámetro aerodinámico medio de masa (MMAD) dentro de un intervalo de 0,5 |jm a 5 jm y tienen una distribución de MMAD de manera que dichas partículas exhiben un DV90 inferior a 6 jm, un DV50 inferior a 3 jm y un DV10 inferior a 1 jm;

- el ácido acetilsalicílico, o sal de este, está en una cantidad del 50 % (p/p) o más de la composición;

- el excipiente farmacéuticamente aceptable comprende uno o más fosfolípidos en una cantidad que varía de 0,1 % (p/p) a 10 % (p/p) de las partículas secas; y

- la composición de polvo seco está libre de excipiente contra la agregación.

2. La composición de polvo seco de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el excipiente farmacéuticamente aceptable comprende al menos uno de dipalmitoilfosfatidilcolina (DPPC) o distearoilfosfatidilcolina (DSPC), en una cantidad que varía de 0,1 % a 10 % p/p.

3. La composición de polvo seco de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el excipiente farmacéuticamente aceptable comprende al menos uno de dipalmitoilfosfatidilcolina o distearoilfosfatidilcolina, en una cantidad que varía de 1 % a 5 % p/p.

4. La composición de polvo seco de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 - 3, que comprende además clopidogrel.

5. La composición de polvo seco de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 - 4, en donde el ácido acetilsalicílico, o una sal farmacéuticamente aceptable de este, está en una cantidad del 60 % (p/p), 70 % (p/p), 80 % (p/p) o 90 % (p/p) de la composición.

6. La composición de polvo seco de acuerdo con la reivindicación 2 o la reivindicación 3, en donde las partículas secas se recubren con el excipiente farmacéuticamente aceptable.

7. La composición de polvo seco de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde las partículas secas se pueden dispersar a 1/4 *105 Pa (= 1/4 bar).

8. Un sistema de suministro de fármacos efectivo para reducir el riesgo de un evento tromboembólico o tratar la trombosis, en donde el sistema comprende la composición de polvo seco de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 - 7, y en donde el ácido acetilsalicílico está presente a una dosis de 40 mg o menos.

9. Una composición de polvo seco como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1-7, para su uso en el tratamiento de la trombosis o la reducción del riesgo de un evento tromboembólico en un sujeto, en donde dicho ácido acetilsalicílico se suministra preferentemente mediante un inhalador de polvo seco que comprende la composición de polvo seco, en donde la dosis del ácido acetilsalicílico administrado a dicho sujeto es de 40 mg o menos.