ES2646748T3

ES2646748T3 - Inhalador de polvo seco

Info

Publication number: ES2646748T3
Application number: ES11847102.8T
Authority: ES
Inventors: Martin Donovan; Jacques Pappo; Hugh Smyth
Original assignee: Respira Therapeutics Inc
Current assignee: Respira Therapeutics Inc
Priority date: 2010-12-07
Filing date: 2011-12-07
Publication date: 2017-12-15
Anticipated expiration: 2031-12-07
Also published as: JP2014500779A; US20120291780A1; WO2012078804A1; US8561609B2; EP2648788B1; US20120145150A1; US8651104B2; EP2648788A4; JP6050758B2; EP2648788A1

Abstract

Un inhalador de polvo seco, que comprende: un canal (204, 405, 602, 704, 803a, 803b, 903a) de entrada para aire (203, 411) para entrar en el inhalador (400, 500, 700); un único impulsor (201, 409, 1006); una cámara (202, 406, 506, 802a, 802b, 902a, 902b, 902c) para recibir aire del canal (204, 405, 602, 704, 803a, 803b, 903a) de entrada, la cámara (202, 406, 506, 802a, 802b, 902a, 902b, 902c) que tienen un tamaño y una forma para contener el único impulsor (201, 409, 1006) y la cámara (202, 406, 506, 802a, 802b, 902a, 902b, 902c) que tiene un eje, donde la geometría del inhalador (400, 500, 700) es tal que se genera un perfil de flujo dentro de la cámara (202, 406, 506, 802a, 802b, 902a, 902b, 902c) que causa el único impulsor (201, 409, 1006) para oscilar generalmente a lo largo del eje en respuesta al flujo de aire; un elemento (205, 408, 1005) de retención dispuesto en un extremo de la cámara (202, 406, 506, 802a, 802b, 902a, 902b, 902c) opuesto al canal (204, 405, 602, 704, 803a, 803b, 903a) de entrada, teniendo el elemento (205, 408, 1005) de retención una o más aberturas dimensionadas para permitir al aire y al medicamento (410) en polvo pasar a través del elemento (205, 408, 1005) de retención, y evitar que el impulsor (201, 409, 1006) pase a través del elemento (205, 408, 1005) de retención; y un canal de salida (402, 502, 702, 804, 805a, 805b, 904, 1401) como una forma de evacuación para el aire y el medicamento en polvo (410); en donde el diámetro de la cámara (202, 406, 506, 802a, 802b, 902a, 902b, 902c) es al menos 1.5 veces el diámetro del canal (204, 405, 602, 704, 803a, 803b, 903a) de entrada en una entrada a la cámara (202, 406, 506, 802a, 802b, 902a, 902b, 902c) y el área de la sección transversal de la trayectoria de flujo a través del inhalador experimenta un incremento escalonado a la entrada de la cámara (202, 406, 506, 802a, 802b, 902a, 902b, 902c), en donde el impulsor (201, 409, 1006) es lo suficientemente grande como para que no pueda pasar a través del canal (204, 405, 602, 704, 803a, 803b, 903a) de entrada y no pueda pasar a través de las aberturas en el elemento (205, 408, 1005) de retención y en donde una relación entre el diámetro de la cámara y el diámetro del único impulsor (201, 409, 1006) dentro de la cámara está entre 1.0 y 2.0; caracterizado por que el único impulsor (201, 409, 1006) es giratorio en hasta tres dimensiones dentro de la cámara (202, 406, 506, 802a, 802b, 902a, 902b, 902c) y es una perla a la que se adhiere el medicamento (410) en polvo, la oscilación del único impulsor (201, 409, 1006) separa así el medicamento (410) en polvo de la superficie del impulsor (201, 409, 1006) siendo arrastrado por el aire y entregado al paciente a través del canal de salida (402, 502, 702, 804, 805a, 805b, 904, 1401).

Description

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DESCRIPCION

Inhalador de polvo seco Antecedentes de la invencion

Las caracterlsticas del preambulo de la reivindicacion 1 son conocidas a partir del documento de Estados Unidos 2004/0173211 A1. El documento de Estados Unidos 2004/0173211 A1 se refiere a un inhalador de polvo en el que al menos parte de la superficie interna que entra en contacto con el aerosol en polvo esta micro estructurada. Preferiblemente, es un inhalador de polvo que opera segun el principio de Bernoulli.

El documento WO 2006/090149 A2 se refiere a un dispositivo de suministro de polvo para la administracion de una sustancia en polvo. El dispositivo de administracion comprende una unidad de suministro de sustancia que incluye una camara que recibe una capsula, que contiene una cantidad medida de una sustancia en polvo que debe ser entregada por el dispositivo de administracion. Un flujo de aire exhalado se reduce en temperatura por un intercambiador de calor y este aire enfriado se impulsa a traves de la camara, que actua para mover la capsula y arrastrar la sustancia en polvo contenida en la capsula.

El documento WO 97/04827 A1 da a conocer un aparato inhalador con una cavidad que contiene al menos una, y mas tlpicamente, una pluralidad de perlas. La superficie de cada perla esta cubierta con un polvo. Cuando el aire pasa a traves de la cavidad, las perlas son llevadas hacia arriba hasta que impactan en una primera pantalla. Dado que las perlas impactan la pantalla con una fuerza sustancial, el recubrimiento de medicamento se desprende de la superficie de las perlas.

El documento WO 2010/014827 A2 se refiere a un inhalador de polvo seco que incluye una camara de farmaco configurada para contener una formulacion que incluye partlculas de vehlculo y partlculas de agente de trabajo, una boquilla configurada para dirigir el flujo de partlculas de agente de trabajo a un usuario y un elemento de retencion proximal a la boquilla. El elemento de retencion esta dimensionado y dispuesto para evitar el flujo de sustancialmente todas las partlculas de soporte al usuario mientras que permite el flujo de partlculas de agente de trabajo a un usuario.

El documento US 6 230 707 B1 se refiere a un dispositivo inhalador que tiene un elemento tubular conectado a una camara. El elemento tubular tiene una primera abertura en un extremo a traves del cual puede aspirarse aire y la camara tiene un orificio en su interior para la entrada de aire. Cuando se aspira aire a traves de la primera abertura, el aire ingresa a la camara a traves de los orificios y se mueve hacia la primera abertura. Una sustancia en polvo dentro de la camara es captada por el aire arremolinado dentro de la camara. El efecto se puede mejorar agregando un elemento movil como una bola dentro de la camara.

El documento US 2010/0059051 A1 se refiere a un inhalador para inhalar una formulacion que comprende un soporte filiforme para dosificar y/o transportar la formulacion.

Los beneficios de la terapia inhalada para el tratamiento de enfermedades pulmonares como el asma, la enfermedad pulmonar obstructiva cronica (EPOC) y la fibrosis qulstica se han reconocido durante muchos anos. La administracion directa del farmaco a las vlas respiratorias minimiza los efectos secundarios sistemicos, proporciona una especificidad pulmonar maxima e imparte un inicio de accion rapido.

Los inhaladores de polvo seco (DPI) se estan convirtiendo en un dispositivo llder para el suministro de productos terapeuticos a las vlas respiratorias de los pacientes. En la actualidad, todos los productos de inhalacion de polvo seco comercializados estan compuestos por un farmaco micronizado (aglomerado o mezclado) suministrado por inhaladores de polvo seco “pasivos”, DPI. Estos inhaladores son pasivos en el sentido de que dependen del esfuerzo inspiratorio del paciente para dispersar el polvo en un aerosol respirable.

A pesar de su popularidad y las ventajas farmaceuticas sobre otros tipos de inhaladores, los inhaladores pasivos de polvo seco tlpicamente tienen un rendimiento relativamente pobre con respecto a la consistencia. En particular, los DPI emiten diferentes dosis dependiendo de como el paciente usa el dispositivo, por ejemplo, el esfuerzo de inhalacion del paciente.

Ademas, la eficiencia de los DPI puede ser bastante pobre. En un estudio que comparo el rendimiento de los dos DPI mas ampliamente prescritos, solo entre el 6% y el 21% de la dosis emitida por el dispositivo se considero respirable. Se necesita desesperadamente un mejor rendimiento para los dispositivos DPI tanto desde el punto de vista cllnico como de desarrollo de productos. Un enfoque prometedor para mejorar el rendimiento DPI es modificar la formulacion en lugar del dispositivo en si.

Las formulaciones convencionales para aerosoles de inhalacion de polvo seco tlpicamente contienen un farmaco micronizado de tamano de partlcula suficientemente pequeno para entrar en las vlas respiratorias y depositarse en el pulmon. Para hacer que estas partlculas altamente cohesivas y muy finas se dispersen, las llamadas partlculas

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"portadoras" se mezclan con las partlcuias del farmaco. Estas partlculas portadoras gruesas, y farmaceuticamente inactivas (o inertes) se encuentran en casi todos los productos inhaladores de polvo seco actualmente comercializados. Las partlculas transportadoras sirven para aumentar la fluidizacion del farmaco porque las partlculas del farmaco son normalmente demasiado pequenas para ser influenciadas significativamente por el flujo de aire a traves del inhalador. Las partlculas de soporte mejoran as! la uniformidad de la dosis actuando como un diluyente o agente de carga en la formulacion.

Aunque estas partlculas portadoras, que generalmente tienen un tamano de aproximadamente 50-100 micrometros, mejoran el rendimiento de los aerosoles de polvo seco, el rendimiento de los aerosoles de polvo seco sigue siendo relativamente bajo. Por ejemplo, solo aproximadamente el 30% del farmaco en una formulacion en aerosol de polvo seco tlpico se enviara al sitio objetivo, y a menudo mucho menos. Cantidades significativas de farmaco no se liberan de estas partlculas portadoras convencionales y, debido al tamano relativamente grande del portador en relacion con el farmaco, el farmaco se deposita en la garganta y la boca del paciente donde puede ejercer efectos secundarios no deseados.

Una formulacion de polvo seco es tlpicamente una mezcla binaria, que consiste en partlculas de farmaco micronizadas (diametro aerodinamico tlpicamente entre 1 y 5 pm) y partlculas de vehlculo inerte mas grandes (tlpicamente lactosa monohidratada con diametros de 63-90 pm). Las partlculas de farmaco experimentan fuerzas de cohesion con otras partlculas de farmaco y fuerzas adhesivas con partlculas portadoras (predominantemente a traves de fuerzas de Van der Waals), y son estas fuerzas interparticulares las que deben superarse para dispersar eficazmente el polvo y aumentar la eficiencia de deposicion pulmonar. La energla utilizada para superar las fuerzas entre partlculas es proporcionada por la respiracion inspirada del paciente mientras usa el inhalador. Las fuerzas aerodinamicas arrastran y desagregan el polvo, aunque las variaciones en el esfuerzo de inhalacion del paciente (por ejemplo, las derivadas de la fibrosis u obstruccion de las vlas respiratorias) afectan significativamente la dispersion y la deposicion del farmaco, produciendo la dependencia del Indice de flujo del inhalador. Obviamente, existe una necesidad de formulaciones de polvo seco mejoradas que empleen nuevas partlculas de vehlculo para maximizar los perfiles de seguridad y eficacia de los inhaladores DPI actuales.

El ingrediente farmaceutico activo (API), tambien llamado medicamento, tlpicamente constituye menos del 5% de la formulacion (% p/p), con lactosa que comprende la gran mayorla de la dosis. El objetivo de la lactosa portadora es evitar la agregacion de las partlculas del farmaco debido a fuerzas de cohesion, principalmente fuerzas de van der Waals que surgen de los momentos dipolares instantaneos entre las partlculas de farmaco vecinas. Debido al pequeno tamano de las partlculas del farmaco, estas fuerzas de cohesion resultantes son bastante fuertes y no se rompen facilmente por la fuerza aerodinamica proporcionada por la inhalacion, produciendo agregados que poseen propiedades de flujo pobres y terminan depositandose en la parte posterior de la garganta. Al emplear una mezcla binaria, el farmaco se adhiere a las partlculas de los portadores y el mayor tamano de las partlculas transportadoras les permite ser mas facilmente arrastradas en la corriente de aire producida cuando el paciente inhala, llevando el API hacia una malla donde colisiona la partlcula portadora; la fuerza de la colision suele ser suficiente para separar las partlculas del farmaco del transportador, dispersarlas en la corriente de aire y permitir su deposicion dentro del pulmon. Las colisiones con las paredes internas del inhalador tambien pueden ser significativas. Sin embargo, una gran fraccion de API permanece unida a los portadores que no colisionan eficazmente con la malla, sino que se desvlan, produciendo una fuerza insuficiente para dispersar las partlculas de farmaco desde su superficie. La API que no se disocia de estos portadores, junto con el farmaco adherido a las partlculas portadoras que se deslizan sin contacto con la malla, se depositan en la parte posterior de la garganta por impacto inercial, a menudo causando efectos secundarios significativos en la garganta.

En los ultimos veinte anos, se ha llevado a cabo una considerable investigacion sobre las propiedades optimas de las formulaciones DPI. Las formulaciones de DPI han requerido que se mezclen partlculas portadoras inertes mas grandes con las pequenas partlculas de farmaco micronizadas (<5 micras) para mejorar la redispersion de las partlculas de farmaco cohesivo y reducir la variabilidad de dosificacion. Sin partlculas portadoras, el farmaco micronizada permanece agregada y casi todo se inhala simplemente hasta la garganta, donde se ingiere y nunca alcanza el objetivo deseado. Ha habido muchos estudios que investigan estas partlculas portadoras, aunque las modificaciones en sus propiedades fisicoqulmicas (tamano, forma, cristalinidad, superficies finas, rugosidad, etc.) no han producido mejoras significativas en el rendimiento de los DPI. Ademas, estas partlculas portadoras (lactosa en los Ee. UU.) Tambien son responsables de la variabilidad de lote a lote en el rendimiento del DPI. Una de las propiedades mas estudiadas de las partlculas portadoras es el diametro de la partlcula transportadora. En el transcurso de 20 anos, se establecio la regla general de que aumentar el tamano de las partlculas del portador reduce el rendimiento del DPI. La figura 1 muestra varios ejemplos de la literatura previa que indicaban que el aumento del tamano de partlcula del vehlculo en las formulaciones DPI conduce a una disminucion del rendimiento.

Algunos DPIs convencionales permiten, e incluso a veces tienen la intencion, que las partlculas portadoras salgan del inhalador. Como resultado, las partlculas portadoras deben ser inertes, y en los Estados Unidos, la FDA restringe el material de partlculas transportadoras a lactosa. Por lo tanto, existe una necesidad de tecnologlas de formulacion avanzadas que incluyan materiales de partlculas portadores alternativos que puedan elegirse mas juiciosamente basandose en las propiedades higroscopicas del portador (por ejemplo, un material desecante) y las interacciones superficiales (por ejemplo, el caracter acido o basico del farmaco y el vehlculo) entre el vehlculo y el farmaco. Como

tal, puede ser deseable proporcionar un DPI que este completamente vaclo de partlcuias de vehlcuio para permitir eludir la restriccion de la lactosa de la FDA como material de vehlcuio.

El suministro nasal se usa para el tratamiento de una variedad de enfermedades, como la rinitis alergica, as! como para la administracion de farmacos para la accion sistemica o del SNC.

5 Tanto los sistemas de administracion nasal en polvo como los llquidos se encuentran actualmente en el mercado. Las tecnologlas de administracion de llquidos han utilizado la tecnologla derivada de la bomba de pulverizacion o inhaladores presurizados de dosis medida (pMDI) para la inyeccion rapida de la formulacion en la cavidad nasal. En general, las formulaciones nasales se basan en solucion o suspension y requieren disolventes o estabilizantes. Estos generalmente se administran como aerosoles. Los aerosoles medidos y los aerosoles de bomba tienen varias 10 desventajas, que incluyen:

• Necesidad de cebado para asegurar "uniformidad de dosis"

• Disenos complicados y costosos, que involucran muchas partes del dispositivo en diferentes materiales.

• Los dispositivos son diflciles de fabricar

• Las formulaciones son menos estables

15 • El control sobre el sitio de deposicion en la cavidad nasal es deficiente

• La deposicion de la formulacion a menudo se concentra en ciertos tejidos y causa irritacion en estas areas mientras no se tratan otras ubicaciones dentro de la cavidad nasal.

• El posicionamiento del dispositivo durante el uso es crltico y depende en gran medida del uso del paciente, por lo tanto, la variabilidad en la dosificacion de los tejidos diana es alta

20 Las tecnologlas de dispositivos DPI se han aplicado a la administracion nasal predominantemente para farmacos de accion local. Estas formulaciones tienen ventajas notables, tales como la estabilidad y la administracion de la dosis. Estas pueden ser particularmente ventajosas para farmacos biologicos y farmacos que requieren concentraciones sistemicas en plasma. Incluidos en estos sistemas se encuentran los inhaladores de polvo seco modificados (desarrollados para la administracion de aerosoles inhalados por via oral) con una "pieza de fosa nasal" en lugar de 25 una "boquilla". Dichos dispositivos se activan por inhalacion nasal. Estos dispositivos tambien han aplicado conceptos conocidos de la tecnologla DPI: deposito de polvo seco con mecanismos de dosificacion, o dispositivos basados en capsulas que requieren mecanismos de perforacion y procedimientos especiales de carga antes del uso y despues del uso. Estos conceptos de dispositivo heredan los mismos problemas experimentados cuando se usan los DpI para la administracion pulmonar: formulacion complicada y alta resistencia al flujo de aire, lo que dificulta la 30 administracion de dosis nasales suficientes.

Para resolver estos problemas de resistencia del dispositivo, se han disenado insufladores que "soplan" la formulacion en polvo del farmaco en la fosa nasal. En terminos mecanicos, estos dispositivos son "voluminosos" y con una portabilidad limitada, y son imposibles de operar con discrecion. Ademas, sufren de la misma variabilidad en uso y desventajas de deposicion regional de los sistemas de pulverizacion.

35 Breve resumen de la invention

La invencion se define por el objeto de la revindication 1. La presente invencion se dirige generalmente a aerosoles de inhalacion de polvo seco. Mas particularmente, la presente invencion esta disenada para aplicar directamente agentes activos a pacientes que utilizan un nuevo diseno de esfera de actuation y un inhalador acompanante para aprovechar estas propiedades unicas. En algunas realizaciones, la presente invencion tambien aprovecha el alto 40 rendimiento a bajas velocidades de flujo de un sistema de dispersion de polvo de manera que los polvos se pueden administrar con exito a diferentes regiones de la cavidad nasal.

Segun la invencion, un inhalador de polvo seco incluye un canal de entrada a traves del cual entra aire en el inhalador, y una camara que recibe aire del canal de entrada, teniendo la camara un tamano y forma que contiene un impulsor al que se adhiere un medicamento en polvo. El polvo seco incluye ademas un elemento de retention 45 dispuesto en un extremo de la camara opuesta al canal de entrada, el elemento de retencion tiene una o mas aberturas dimensionadas para permitir que el aire y el medicamento en polvo pasen a traves del elemento de retencion, y para evitar que el impulsor pase a traves del elemento de retencion, y un canal de salida a traves del cual el aire y el medicamento en polvo abandonan el inhalador para administrarse a un paciente. La geometrla del inhalador es tal que se genera un perfil de flujo dentro de la camara que hace que el impulsor oscile, separando as! 50 el medicamento en polvo de la superficie del impulsor para ser arrastrado por el aire y entregado al paciente a traves del canal de salida. El area de la section transversal de la trayectoria del flujo a traves del inhalador experimenta un aumento escalonado a la entrada de la camara. En la entrada a la camara, el diametro de la camara es al menos 1.5

veces el diametro del canal de entrada. El canal de entrada puede comprender un tubo conico. El canal de salida puede comprender un tubo cuya seccion transversal cambia a lo largo de la longitud del tubo. En algunas realizaciones, el canal de salida se compone de una boquilla adaptada para colocarse dentro de la boca del paciente. En algunas realizaciones, el canal de salida se compone de un adaptador nasal adaptado para adaptarse 5 a las fosas nasales del paciente.

El inhalador de polvo seco puede comprender ademas uno o mas canales de derivacion que reciben aire suplementario desde el exterior del inhalador y suministran el aire suplementario al paciente sin que el aire suplementario haya pasado a traves de la camara. En algunas realizaciones, el canal de entrada es un primer canal de entrada y la camara es una primera camara, el inhalador de polvo seco comprende ademas un segundo canal de 10 entrada y una segunda camara. En algunas realizaciones, el medicamento en aire y en polvo que sale de la primera y la segunda camara se suministran al canal de salida. En algunas realizaciones, el canal de salida es un primer canal de salida, el inhalador de polvo seco comprende ademas un segundo canal de salida, y el medicamento en aire y en polvo que sale de la primera camara se suministra al primer canal de salida, y el aire y el medicamento en polvo que sale de la segunda camara se suministran al segundo canal de salida. La primera y la segunda camara 15 pueden ser de las mismas dimensiones. El inhalador de polvo seco puede ser separable para permitir la insertion de una capsula en la camara, la capsula que contiene el impulsor. El inhalador de polvo seco puede incluir ademas equipamiento para perforar sellos en los extremos de la capsula. El flujo de aire a traves del inhalador puede ser impulsado por el esfuerzo inspiratorio del paciente. De acuerdo con la invention, el inhalador de polvo seco se combina con el impulsor. El impulsor puede estar hecho de poliestireno expandido. El impulsor puede tener una 20 densidad entre 0.001 y 0.50 g/cm3. El impulsor puede tener un diametro de al menos 1000 micras. El impulsor puede tener un diametro entre 1000 y 6000 micras. En algunas realizaciones, una combination de medicamentos se adhiere al impulsor. En algunas realizaciones, el inhalador de polvo seco incluye una pluralidad de camaras dispuestas en un elemento giratorio para alinear selectivamente cualquiera de las camaras con el canal de salida.

Una combinacion de medicamentos en polvo se puede adherir al impulsor. En algunas realizaciones, el inhalador de 25 polvo seco incluye al menos dos camaras que sostienen al menos dos impulsores que tienen medicamento adherido a los impulsores, y en donde el aire que fluye hace que cada impulsor oscile para desalojar el medicamento en polvo que se va a inhalar. El mismo medicamento en polvo se puede adherir a al menos dos impulsores. En algunas realizaciones, al menos dos impulsores tienen diferentes medicamentos en polvo adheridos a los impulsores.

Breve description de los dibujos

30 La figura 1 muestra varios ejemplos de la literatura previa que indican la relation del tamano de partlcula del vehlculo en formulaciones DPI con el rendimiento DPI.

Las figuras 2A-2C ilustran ciertos principios utilizados por las realizaciones de la invencion.

La figura 3 ilustra las fuerzas relativas de adherencia y desprendimiento en funcion del tamano del portador.

La figura 4A muestra una vista oblicua de un inhalador de polvo seco (DPI), de acuerdo con una realization de la 35 invencion.

La figura 4B muestra una vista lateral del DPI de la figura 4A.

La figura 4C muestra una vista en seccion del DPI de la figura 4A.

La figura 4D ilustra el DPI de la figura 4A en funcionamiento.

La figura 5A muestra una vista oblicua de un DPI de acuerdo con otra realizacion.

40 La figura 5B es una vista en seccion transversal del DPI de la figura 5A.

La figura 6 ilustra una seccion transversal de una portion de camara alternativa, de acuerdo con realizaciones de la invencion.

La figura 7 ilustra una vista en seccion transversal de un DPI de acuerdo con otra realizacion.

La figura 8A ilustra una vista oblicua de una porcion de camara de acuerdo con otra realizacion.

45 La figura 8B muestra una vista en seccion transversal de la porcion de camara de la figura 8A.

Las figuras 8C y 8D ilustran dos disposiciones alternativas para conectar las camaras multiples a uno o mas canales de flujo de salida, de acuerdo con las realizaciones de la invencion.

La figura 9A ilustra una vista oblicua de una porcion de camara de acuerdo con otra realizacion.

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La figura 9B muestra una vista en seccion transversal de la porcion de camara de la figura 9A.

La figura 9C muestra una vista en seccion transversal de un DPI que usa la porcion de camara de la figura 9A, de acuerdo con una realizacion de la invention.

La figura 10 ilustra un cartucho, de acuerdo con una realizacion.

La figura 11 ilustra los pasos en un metodo para producir el cartucho de la figura 10, de acuerdo con una realizacion.

La figura 12 ilustra pasos adicionales en un metodo para producir el cartucho de la figura 10, de acuerdo con una realizacion.

La figura 13 ilustra un inhalador multidosis de acuerdo con una realizacion de la invencion.

La figura 14 ilustra el inhalador multidosis de la figura 13, despues de la carga.

Description detallada de la invencion

Para facilitar la comprension de esta invencion, se definen a continuation un numero o terminos. Los terminos definidos en la presente memoria tienen los significados comunmente entendidos por un experto en las areas relevantes para la presente invencion. Los terminos como "un", "uno" y "el" no estan destinados a referirse solo a una entidad singular, sino que incluyen la clase general de la cual se puede usar un ejemplo especlfico para ilustracion. La terminologla en este documento se usa para describir realizaciones especlficas de la invencion, pero su uso no delimita la invencion, excepto como se describe en las reivindicaciones.

El uso de la palabra "un" o "uno" cuando se usa junto con el termino "que comprende" en las reivindicaciones y/o la especificacion puede significar "uno", pero tambien es coherente con el significado de "uno o mas" "al menos uno "y" “uno o mas de uno". El uso del termino "o" en las reivindicaciones se usa para indicar "y/o" a menos que se indique expllcitamente que se refiera solo a alternativas o que las alternativas sean mutuamente excluyentes, aunque la divulgation respalda una definition que se refiere solo a alternativas y "y/o." A lo largo de esta aplicacion, el termino "aproximadamente" se usa para indicar que un valor incluye la variation inherente de error para el dispositivo, el metodo que se emplea para determinar el valor o la variacion que existe entre los sujetos del estudio.

Tal como se usa en esta especificacion y reivindicaciones, las palabras "que comprende" (y cualquier forma de comprender, tales como "comprende" y "comprende"), "tener" (y cualquier forma de tener, como "tener" y "tiene"), "incluir" (y cualquier forma de incluir, tales como "incluye" e "incluir") o "que contiene" (y cualquier forma de contenido, como "contiene" y "contener") son inclusivas o abiertas y no excluyen elementos adicionales no enumerados o pasos de metodo.

El termino "o combinaciones de los mismos" tal como se usa en el presente documento se refiere a todas las permutaciones y combinaciones de los artlculos enumerados que preceden al termino. Por ejemplo, "A, B, C o combinaciones de los mismos" tiene la intention de incluir al menos uno de; A, B, C, AB, AC, BC o ABC, y si el orden es importante en un contexto particular, tambien BA, CA, CB, CBA, BCA, ACB, BAC o CAB. Continuando con este ejemplo, se incluyen expresamente combinaciones que contienen repeticiones de uno o mas elementos o terminos, como BB, aAa, MB, BBC, AAABCCCC, CBBAAA, CABABB, etc. El experto en la materia entendera que, por lo general, no existe un llmite en el numero de artlculos o terminos en cualquier combination, a menos que sea evidente de otro modo por el contexto.

En la descripcion que sigue, las partes similares pueden marcarse en toda la especificacion y dibujar con los mismos numeros de referencia, respectivamente. Las figuras del dibujo no son necesariamente a escala y ciertas caracterlsticas pueden mostrarse exageradas en escala o de forma algo generalizada o esquematica en aras de la claridad y la concision.

Una esfera impulsora es una gran perla u otro objeto de tipo de cojinete que comprende un material mecanicamente elastico de baja densidad, que se prepara usando cualquier tecnica adecuada, por ejemplo, moldeo por inyeccion, moldeo por compresion o material fundido sobre un nucleo. La esfera impulsora puede estar hecha de resinas ionomericas, poliuretanos, silicio y otros materiales. La esfera impulsora, aunque tiene una superficie exterior generalmente esferica, puede tener una pluralidad de depresiones u otras indentaciones o protuberancias para propiedades aerodinamicas optimizadas as! como para una mejor retention de los agentes activos. La esfera de impulsora se utiliza en el contexto de proporcionar un medio para la union de agentes activos, liberando as! el agente activo tras la introduction de fuerza o inercia.

Un impulsor es una perla u otro objeto de tipo perla al que se adhiere un medicamento, y que oscila en respuesta al flujo de aire. Una esfera de actuation es un tipo de impulsor.

Ingredientes farmaceuticos activos; Agentes activos:

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Los ingredientes activos farmaceuticos (API), o los agentes activos, pueden incluir agentes analgesicos antiinflamatorios como acetaminofeno, aspirina, acido salicllico, salicilato de metilo, salicilato de colina, salicilato de glicol, 1-mentol, alcanfor, acido mefenamico, acido flufenamico, indometacina , diclofenaco, alclofenaco, ibuprofeno, ketoprofeno, naproxeno, pranoprofeno, fenoprofeno, sulindaco, fenbufeno, clidanaco, flurbiprofeno, indoprofeno, acido protizldico, fentiazac, tolmetina, acido tiaprofenico, bendazac, bufexamaco, piroxicam, fenilbutazona, oxifenbutazona, clofezone, pentazocina, mepirizol , y similares.

Farmacos que tienen una accion sobre el sistema nervioso central, por ejemplo, sedantes, hipnoticos, antiansiedad, analgesicos y anestesicos, como cloral, buprenorfina, naloxona, haloperidol, flufenazina, pentobarbital, fenobarbital, secobarbital, amobarbital, cidobarbital, codelna, lidocalna, tetracalna, diconina, dibucalna, cocalna, procalna, mepivacalna, bupivacalna, etidocalna, prilocalna, benzocalna, fentanilo, nicotina y similares. Anestesicos locales tales como, benzocalna, procalna, dibucalna, lidocalna y similares.

Antihistamlnicos o agentes antialergicos tales como difenhidramina, dimenhidrinato, perfenazina, triprolidina, pirilamina, clorciclizina, prometazina, carbinoxamina, tripelenamina, bromofeniramina, hidroxicina, ciclina, meclizina, clorprenalina, terfenadina, clorfeniramina y similares. Antialergicos tales como, antazolina, metapirileno, clorfeniramina, pirilamina, feniramina y similares. Descongestionantes tales como, fenilefrina, efedrina, nafazolina, tetrahidrozolina, y similares.

Antipireticos tales como, aspirina, salicilamida, agentes antiinflamatorios no esteroideos y similares. Agentes antimigrantes tales como dihidroergotamina, pizotilina y similares. Agentes antiinflamatorios acetonldicos, como hidrocortisona, cortisona, dexametasona, fluocinolona, triamcinolona, medrisona, prednisolona, flurandrenolida, prednisona, halcinonida, metilprednisolona, fludrocortisona, corticosterona, parametasona, betametasona, ibuprofeno, naproxeno, fenoprofeno, fenbufeno, flurbiprofeno, indoprofeno, ketoprofeno, suprofeno, indometacina, piroxicam, aspirina, acido salicllico, diflunisal, salicilato de metilo, fenilbutazona, sulindaco, acido mefenamico, meclofenamato sodico, tolmetina y similares. Relajantes musculares como tolperisona, baclofeno, dantroleno sodico, ciclobenzaprina.

Esteroides tales como, esteroides androgenicos, tales como testosterona, metiltestosterona, fluoximetona, estrogenos tales como estrogenos conjugados, estrogenos esterificados, estropipato, 17-bestradiol, valerato de 17- bestradiol, equilina, mestranol, estrona, estriol, 17b etinil estradiol, dietilestilbestrol, agentes progestacionales, tales como, progesterona, 19-norprogesterona, noretindrona, acetato de noretindrona, melengestrol, clormadinona, etisterona, acetato de medroxiprogesterona, hidroxiprogesterona caproato, diacetato de etinodiol, noretinodrel, 17- ahidroxiprogesterona, didogesterona, dimetisterona, etinilestrenol, norgestrel, demegestona, promegestona, acetato de megestrol y similares.

Agentes respiratorios tales como, teofilina y agonistas adrenergicos b2, tales como albuterol, terbutalina, metaproterenol, ritodrina, carbuterol, fenoterol, quinterenol, rimiterol, solmefamol, soterenol, tetroquinol, tacrolimus y similares. Simpatomimeticos tales como, dopamina, norepinefrina, fenilpropanolamina, fenilefrina, pseudoefedrina, anfetamina, propilhexedrina, arecolina y similares.

Agentes antimicrobianos que incluyen agentes antibacterianos, agentes antifungicos, agentes antimicoticos y agentes antivirales; tetraciclinas tales como, oxitetraciclina, penicilinas, tales como, ampicilina, cefalosporinas tales como cefalotina, aminoglucosidos, tales como kanamicina, macrolidos tales como eritromicina, cloranfenicol, yoduros, nitrofrantolna, nistatina, anfotericina, fradiomicina, sulfonamidas, purrolnitrina, clotrimazol, itraconazol, miconazol, cloranfenicol, sulfacetamida, sulfametazina, sulfadiazina, sulfamerazina, sulfamethizole y sulfisoxazol; antivirales, incluyendo idoxuridina; claritromicina; y otros antiinfecciosos que incluyen nitrofurazona y similares.

Agentes antihipertensivos tales como, clonidina, a-metildopa, reserpina, sicosingopina, rescinamina, cinarizina, hidrazina, prazosina y similares. Diureticos antihipertensivos tales como, clorotiazida, hidroclorotrazida, bendoflumethazida, triclormetiazida, furosemida, tripamida, metilclotiazida, penfluzida, hidrotiazida, espironolactona, metolazona y similares. Cardiotonicos tales como, digital, ubidecarenona, dopamina y similares. Vasodilatadores coronarios tales como, nitratos organicos tales como, nitroglicerina, dinitrato de isosorbitol, tetranitrato de eritritol y tetranitrato de pentaeritritol, dipiridamol, dilazep, trapidil, trimetazidina y similares. Vasoconstrictores tales como dihidroergotamina, dihidroergotoxina y similares. b-bloqueadores o agentes antiarrltmicos tales como, timolol, pindolol, propranolol, y similares. Agentes humorales tales como, las prostaglandinas, naturales y sinteticas, por ejemplo, PGE1, PGE2a, y PGF2a, y el analogo de PGE1 misoprostol. Antiespasmodicos tales como, atropina, metenlina, papaverina, cinnamedrina, metscopolamina, y similares.

Antagonistas de calcio y otros agentes de organos circulatorios, tales como, aptopril, diltiazem, nifedipina, nicardipina, verapamil, benciclina, ifenprodil tartarato, molsidomina, clonidina, prazosin y similares. Anticonvulsivos tales como, nitrazepam, meprobamato, fenitolna y similares. Agentes para mareos tales como isoprenalina, betahistina, escopolamina y similares. Tranquilizantes tales como, reserpina, clorpromazina y benzodiazepinas antiansiedad tales como, alprazolam, clordiazepoxido, clorazeptato, halazepam, oxazepam, prazepam, clonazepam, flurazepam, triazolam, lorazepam, diazepam y similares.

Antipsicoticos tales como fenotiazinas, que incluyen tiopropazato, clorpromazina, triflupromazina, mesoridazina, piperracetazina, tioridazina, acetophenazina, flufenazina, perfenazina, trifluoperazina y otros principales tranqulizers como, clorprathixene, thiothixene, haloperidol, bromperidol, loxapina y molindona, as! como, esos agentes usaron dosis mas bajas en el tratamiento de nauseas, vomitos y similares.

5 Farmacos para la enfermedad de Parkinson, espasticidad y espasmos musculares agudos tales como levodopa, carbidopa, amantadina, apomorfina, bromocriptina, selegilina (deprenil), hidrocloruro de trihexifenidilo, mesilato de benzotropina, hidrocloruro de prociclidina, baclofeno, diazepam, dantroleno y similares. Agentes respiratorios tales como, codelna, efedrina, isoproterenol, dextrometorfano, orciprenalina, bromuro de ipratropio, acido cromglicolico y similares. Hormonas no esteroides o antihormonas tales como, corticotropina, oxitocina, vasopresina, hormona 10 salival, hormona tiroidea, hormona suprarrenal, calicrelna, insulina, oxendolona y similares.

Vitaminas tales como vitaminas A, B, C, D, E y K y sus derivados, calciferol, mecobalamina y similares para uso dermatologico. Enzimas tales como, lisozima, uroquinasa y similares. Hierbas medicinales o extractos crudos como el Aloe vera y similares.

Agentes antitumorales tales como 5-fluorouracilo y sus derivados, krestin, picibanil, ancitabina, citarabina y similares. 15 Agentes anti-estrogenos o anti-hormonales tales como, tamoxifeno o gonadotropina corionica humana, y similares. Mioticos como la pilocarpina y similares.

Agonistas colinergicos tales como colina, acetilcolina, metacolina, carbacol, betanecol, pilocarpina, muscarina, arecolina y similares. Agentes bloqueantes colinergicos antimuscarlnicos o muscarlnicos tales como, atropina, escopolamina, homatropina, metscopolamina, metilbromuro de homatropina, metantelina, ciclopentolato, 20 tropicamida, propantelina, anisotropina, diciclomina, eucatropina y similares.

Mitri aticos tales como, atropina, ciclopentolato, homatropina, escopolamina, tropicamida, eucatropina, hidroxianfetamina y similares. Energizantes pslquicos tales como 3-(2-aminopropia)indol, 3-(2-aminobutil)indol, y similares.

Farmacos antidepresivos tales como, isocarboxazida, fenelzina, tranilcipromina, imipramina, amitriptilina, 25 trimipramina, doxepina, desipramina, nortriptilina, protriptilina, amoxapina, maprotilina, trazodona y similares.

Antidiabeticos tales como insulina y farmacos anticancerosos tales como tamoxifeno, metotrexato y similares.

Farmacos anorexlgenos tales como dextroanfetamina, metanfetamina, fenilpropanolamina, fenfluramina, dietilpropion, mazindol, fentermina y similares.

Anti-malaria tales como, las 4-aminoquinolinas, alfaaminoquinolinas, cloroquina, pirimetamina, y similares.

30 Agentes antiulcerosos tales como misoprostol, omeprazol, enprostil y similares. Agentes antiulcerosos tales como alantolna, aldioxa, alcloxa, metilsuflato de N-metilscopolamina y similares. Antidiabeticos tales como insulina y similares.

Agente anticanceroso tal como cisplatino, actinomicina D, doxorrubicina, vincristina, vinblastina, etoposido, amsacrina, mitoxantrona, tenipado, taxol, colchicina, ciclosporina A, fenotiazinas o tioxantenos, y similares.

35 Para su uso con vacunas, uno o mas antlgenos, tales como, naturales, termoinhibidores, inactivados, sinteticos, peptidos e incluso epltopos de celulas T (por ejemplo, GADE, DAGE, MAGE, etc.) y similares.

Ejemplos de agentes terapeuticos o activos tambien incluyen farmacos de peso molecular de 40 a 1.100, incluidos los siguientes: hidrocodona, Lexapro, Vicodin, Effexor, Paxil, Wellbutrin, Bextra, Neurontin, Lipitor, Percocet, oxicodona, Valium, Naproxen, Tramadol, Ambien, Oxycontin, Celebrex, Prednisona, Celexa, Ultracet, Protonix, 40 Soma, Atenolol, Lisinopril, Lortab, Darvocet, Cipro, Levaquin, Ativan, Nexium, ciclobenzaprina, Ultram, Alprazolam, Trazodona, Norvasc, Biaxin, Codelna, Clonazepam, Toprol, Zithromax, Diovan, Skelaxin, Klonopin, Lorazepam, Depakote, Diazepam, Albuterol, Topamax, Seroquel, Amoxicilina, Ritalin, Metadona, Augmentin, Zetia, Cefalexina, Prevacid, Flexeril, Synthroid, Prometazina, Fentermina, Metformin, Doxiciclina, Aspirina, Remeron, Metoprolol, Amitriptilina, Advair, Ibuprofeno, Hidroclorotiazida, Crestor, Acetaminofen, Concerta, Clonidina, Norco, Elavil, Abilify, 45 Risperdal, Mobic, Ranitidina, Lasix, Fluoxetina, Coumadina, Diclofenaco, Hydroxizina, Fenergan, Lamictal, Verapamil, Guaifenesina, Aciphex, Furosemida, Entex, Metronidazole, Carisoprodol, Propoxifeno, Digoxin, Zanaflex, Clindamicina, Trileptal, Buspar, Keflex, Bactrim, Dilantin, Flomax, Benicar, Baclofeno, Endocet, Avelox, Lotrel, Inderal, Provigil, Zantac, Fentanilo, Premarin, Penicilina, Claritin, Reglan, Enalapril, Tricor, Metotrexato, Pravachol, Amiodarona, Zelnorm, Eritromicina, Tegretol, Omeprazol y Meclizina.

50 Otros agentes activos incluyen aquellos listados como agentes BCS Clase II.

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Los agentes activos mencionados anteriormente se pueden usar en combinacion segun sea necesario. Ademas, los farmacos anteriores pueden usarse en forma libre o, si son capaces de formar sales, en forma de una sal con un acido o base adecuado. Si los farmacos tienen un grupo carboxilo, sus esteres pueden ser empleados.

Las figuras 2A-2C ilustran ciertos principios utilizados por las realizaciones de la invencion. En la figura 2A, un impulsor 201 reside en una camara 202. Como se explicara con mas detalle a continuacion, un medicamento en polvo se adhiere al impulsor 201. El medicamento en polvo puede estar en forma pura, o puede adherirse a particulas portadoras. El medicamento puede unirse al impulsor 201 por fuerzas de van der Waals, que pueden incluir combinaciones de dipolos permanentes, dipolos inducidos y dipolos instantaneos. Tambien se pueden usar otros mecanismos de fijacion, alternativamente o adicionalmente. Por ejemplo, las fuerzas de adhesion pueden surgir de las fuerzas de Van der Waals, interacciones electrostaticas, interacciones fisicas, interacciones capilares o combinaciones de las mismas. El aire 203 es arrastrado a la camara 202 a traves del canal 204 de entrada. El canal de entrada 204 es mas pequeno en el area de seccion transversal que el tamano del impulsor 201, de modo que el impulsor 201 no puede entrar en el canal 204 de entrada. Un elemento 205 de retencion en el otro extremo de la camara 202 evita que el impulsor 201 salga de ese extremo de la camara 202. El elemento 205 de retencion puede ser, por ejemplo, una malla o rejilla que permite el flujo de aire a traves del elemento de retencion, pero retiene el impulsor 201 dentro de la camara 202. En algunas realizaciones, el elemento 205 de retencion puede definir aberturas que tienen aproximadamente 250 micrometros de anchura, a fin de evitar el paso de particulas mayores de aproximadamente 250 micrometros. En otras realizaciones, el elemento 205 de retencion puede definir aberturas que tienen aproximadamente 500 micrometros de ancho, a fin de evitar el paso de particulas mayores de aproximadamente 500 micrometros. Otros tamanos de tamices tambien son posibles. En algunas realizaciones, el elemento 205 de retencion puede tener menos del 50% de area ocluida, y en otras realizaciones mas del 50% de area ocluida. Cuando los tamanos del impulsor 201, la camara 202 y el canal 204 de entrada se eligen adecuadamente, el flujo de aire a traves del sistema hace que el impulsor 201 oscile rapidamente, generalmente en la direccion axial del flujo.

Un impulsor del inhalador de polvo seco de acuerdo con la invencion y ejemplificado por el impulsor 201 es una perla a la cual se adhiere el medicamento en polvo. Un impulsor puede ser liso, o tener hendiduras, hoyuelos, protuberancias u otras caracteristicas de la superficie. Un impulsor puede estar hecho de cualquier material adecuado, por ejemplo, un polimero como poliestireno, politetrafluoroetileno u otro tipo de polimero, poliuretano, silicio, vidrio de silicona, gel de silice, otro vidrio, otro gel u otro tipo de material o combinacion de materiales. Un impulsor puede estar hecho de un material biodegradable o un material no biodegradable. Se pueden usar muchos otros tipos de materiales o combinaciones de materiales. Un impulsor puede tener una densidad relativamente baja, por ejemplo, entre 0.001 y 0.5 g/cm3, o preferiblemente entre 0.001 y 0.12 g/cm3, o mas preferiblemente entre 0.001 y 0.04 g/cm3. Un impulsor puede ser de cualquier tamano apropiado compatible con la camara en la que se retiene. Por ejemplo, un impulsor puede tener un diametro de entre 500 y 25000 micras (0.5 y 25 mm), preferiblemente entre 1000 y 10000 micras (1.0 y 10.0 mm), y mas preferiblemente entre 1000 y 6000 micras (1.0 y 6.0 mm). Un impulsor se puede hacer mediante cualquier proceso adecuado, dependiendo del material del impulsor. Por ejemplo, los impulsores pueden fabricarse mediante moldeo, extrusion, fresado, secado por pulverizacion, impresion de polimeros u otros procesos o combinaciones de procesos. En algunas realizaciones, un impulsor puede tener una masa de menos de 10.0 mg, por ejemplo, menos de 5.0 mg o menos de 2.5 mg. En otras realizaciones, un impulsor puede tener una masa mayor que 0.001 mg, por ejemplo, mayor que 0.1 mg, o mayor que 0.5 mg. En algunas realizaciones, un impulsor puede tener una masa entre 0.001 mg y 10.0 mg, por ejemplo, entre 0.1 mg y 5.0 mg, o entre 0.5 mg y 2.5 mg.

La figura 2B ilustra la formacion de remolinos 206 recirculados en la camara 202 vacia. Cuando la corriente de flujo entra en la camara 202, la corriente de flujo se separa de la pared interna del sistema en la esquina de la expansion, donde el canal 204 de entrada se abre a la camara 202 y se vuelve a unir aguas abajo. En la esquina de esta expansion, parte de la corriente de flujo entrante se desprende, quedan atrapados como remolinos 206 de recirculacionen las esquinas 207 de la camara 202. Una vez que el impulsor 201 se introduce en la camara 202, el flujo puede volverse mas complejo. El resultado neto es que el impulsor 201 oscila rapidamente, generalmente a lo largo del eje de la camara 202. El impulsor 201 es giratorio en hasta tres dimensiones.

La figura 2C es una fotografia de exposition multiple de un sistema real, en el que el impulsor 201 oscila. Se ha descubierto sorprendentemente que, durante la oscilacion, el impulsor 201 rara vez contacta con las paredes o los extremos de la camara 202. Sin embargo, las oscilaciones del impulsor 201 son de magnitud suficiente para desalojar el medicamento en polvo de la superficie del impulsor 201.

Esto se debe en parte al tamano relativamente grande del impulsor 201, en comparacion con las particulas de soporte usadas en los inhaladores anteriores. Las fuerzas adhesivas que contienen el medicamento en polvo a una particula portadora pueden aproximarse por

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donde Ah es la constante de Hamaker, y tlpicamente esta en el rango de 10'19 J, D es la distancia entre partlculas y se da comunmente como 4 Angstroms (10‘10 m), y di y d2 son los diametros del medicamento y las partlculas portadoras, respectivamente. Las fuerzas de separacion generadas por la oscilacion del impulsor 201 son generalmente proporcionales al cubo del diametro del impulsor 201. Por lo tanto, para un impulsor grande, es posible generar fuerzas de separacion que exceden las fuerzas adhesivas, como se muestra en la Figura 3, en la region 301.

De acuerdo con las realizaciones de la invencion, estos principios se utilizan para producir un inhalador con un rendimiento mejorado.

Formas de Realizacion del Inhalador

La figura 4A muestra una vista oblicua de un inhalador de polvo seco (DPI) 400, de acuerdo con una realizacion de la invencion. DPI 400 incluye una boquilla 401, a traves de la cual pasa el canal 402 de salida. El DPI 400 tambien incluye una porcion 403 de camara, acoplada con la boquilla 401. El DPI 400 tambien puede incluir caracterlsticas 404 de retencion, para sujetar la boquilla 401 y la porcion 403 de camara juntas. Las caracterlsticas 404 de conexion pueden ser liberables, para permitir que la boquilla 401 y la porcion 403 de camara se separen y vuelvan a unir, por ejemplo, para cargar DPI 400. Se puede usar cualquier mecanismo de conexion adecuado. La Figura 4B muestra una vista lateral de DPI 400, y la Figura 4C muestra una vista de seccion de DPI 400, que revela algunos detalles internos.

La parte de camara 403 de DPI 400 incluye un canal de entrada 405, que conduce a una camara 406. Opcionalmente, la superficie interior de la camara 406 puede incluir crestas u otras caracterlsticas superficiales para minimizar el area de contacto de un impulsor contenido en la camara 406 con las paredes. La camara 406 tiene un area de seccion transversal mas grande que el canal de entrada 405, y en la entrada 407 de la camara 406, la trayectoria de flujo de aire a traves de DPI 400 experimenta un incremento escalonado en el area de la seccion transversal. La camara 406 es de un tamano y forma que contiene un impulsor al cual se adhiere un medicamento en polvo. El DPI 400 tambien incluye un elemento de retencion 407 descendente de la camara 406. El elemento 407 de retencion incluye aberturas (no visibles en la figura 4C) dimensionadas para permitir que el aire fluya a traves del elemento 408 de retencion, pero para retener el impulsor dentro de la camara 406. El elemento de retencion puede ser, por ejemplo, una malla o rejilla colocada a traves de un extremo de la camara 406 o del canal 402 de salida.

La figura 4D ilustra DPI 400 en funcionamiento. En la figura 4D, se ha cargado un impulsor 409 en la camara 406. El impulsor 409 es lo suficientemente grande como para que no pueda pasar a traves del canal 405 de entrada y no pueda pasar a traves de las aberturas en el elemento 408 de retencion, y as! el impulsor 409 este retenido dentro de la camara 406. El impulsor 409 es una perla a la que se adhiere el medicamento en polvo. Debido a que el impulsor 409 no sale de la camara 406 ni entra en contacto con el paciente, no necesita estar hecho de lactosa, y se proporciona mas flexibilidad en la seleccion de materiales para el impulsor 409 que para las partlculas de soporte en un inhalador convencional. El impulsor 409 puede estar hecho, por ejemplo, de poliestireno, politetrafluoroetileno (PTFE, tambien conocido como Teflon), vidrio de silicona, gel de sllice, vidrio u otro material adecuado. En algunas realizaciones, el impulsor 409 puede estar hecho de un material biodegradable.

Las partlculas 410 de un medicamento en polvo (que se muestra de forma exagerada en la figura 4D) se adhieren al impulsor 409. Un paciente coloca la boquilla 401 en su boca e inhala. El esfuerzo inspiratorio del paciente aspira aire 411 al canal 405 de entrada. Como se explico anteriormente, el impulsor 409 oscila generalmente a lo largo de la direccion axial del canal de flujo, desalojando las partlculas 410 de la superficie del impulsor 409 de manera que quedan atrapadas en la corriente de flujo. Las partlculas desplazadas 410 pasan a traves del elemento 408 de retencion, a traves del canal de salida 402, y salen de DPI 400 para ser inhaladas por el paciente. El canal 402 de salida puede incluir crestas o surcos (similares a la estrla en el canon de un arma de fuego) para ayudar a dirigir el flujo del medicamento en una trayectoria recta cuando abandona el dispositivo. El impulsor 409 puede oscilar muchas veces durante una sola inhalacion, y puede oscilar hasta cientos de veces. La frecuencia de oscilacion esta tlpicamente entre 1 y 1000 Hz, y esta preferiblemente entre 25 y 150 Hz, aunque tambien pueden ocurrir otras frecuencias. La oscilacion puede producir un sonido audible, que puede proporcionar retroalimentacion audible a un paciente que usa el DPI, lo que indica que se esta entregando el medicamento.

Estas oscilaciones imparten mucha mas fuerza al impulsor que la impartida a una partlcula portadora de lactosa durante las colisiones en un inhalador convencional.

Un inhalador que se activa solo por el esfuerzo inspiratorio del paciente se conoce como inhalador pasivo. Se reconocera que la invencion se puede realizar en un inhalador pasivo o en un inhalador que utiliza otra fuente de energla al menos en parte para promover el flujo de aire.

Dentro de este marco basico, muchas variaciones son posibles. La figura 5A muestra una vista oblicua de un DPI 500 de acuerdo con otra realizacion. DPI 500 incluye varias caracterlsticas similares a las caracterlsticas de DPI 400 descritas previamente, que incluyen una boquilla 501 que incluye un canal 502 de flujo de salida. La DPI 500 tambien incluye canales 503 de derivacion de flujo que estan conectados a un canal 504 de flujo de cubierta. La

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figura 5B es una vista en seccion transversal de DPI 500, que muestra la configuracion interna de los canales 503 de derivation de flujo y el canal 504 de flujo de cubierta. El aire 505 suplementario es arrastrado a los canales 505 de derivation de flujo y a traves del canal 504 de flujo de cubierta, alcanzando al paciente sin haber pasado a traves de la camara 506. Se pueden incluir canales de derivacion de flujo para reducir la resistencia al flujo de DPI 500, mientras que todavla se permite un flujo de aire suficiente a traves de la camara 506 para administrar medicamento en polvo al paciente. Por ejemplo, en una comparacion directa, se midio que un dispositivo sin canales de flujo de derivacion tenia una resistencia al flujo de aproximadamente 0.140 (cmH2O)5/L min'1, dando como resultado un caudal de aproximadamente 46 L min-1 con una calda de presion de 4 kPa a traves del inhalador, mientras que un dispositivo con canales de flujo de derivacion se midio para tener una resistencia al flujo de aproximadamente 0.061 (cmH2O)5/L min-1, lo que resulta en un caudal de aproximadamente 105 L min-1 con una calda de presion de 4 kPa en el inhalador.

En otra variation, la figura 6 ilustra una seccion transversal de una portion 601 de camara alternativa. La portion 601 de camara es similar a la porcion 403 de camara descrita anteriormente, pero en lugar de un canal de flujo de entrada cillndrico, la porcion 601 de camara incluye un canal 602 de flujo de entrada conico. Son posibles muchas otras formas.

La figura 7 ilustra una vista en seccion transversal de un DPI 700 segun otra realization, que incluye dimensiones de varias caracterlsticas, expresadas en millmetros. El DPI 700 puede acomodar un impulsor que tenga un diametro de aproximadamente 4.5-5.5 millmetros, aunque se pueden usar otros tamanos. DPI 700 incluye una boquilla 701 que tiene un canal 702 de flujo de salida. A diferencia del canal 402 de flujo de salida descrito anteriormente, el canal 702 de flujo de salida no es cillndrico, sino que cambia en el area de la seccion transversal a lo largo de su longitud. Una porcion 703 de camara incluye un canal 704 de flujo de entrada (que se estrecha en este ejemplo), que conduce a una camara 705. Los canales 706 de flujo de derivacion dirigen aire suplementario a un canal 707 de flujo de cubierta sin que el aire suplementario haya pasado a traves de la camara 705.

Mientras que el DPI 700 sirve como una realizacion ejemplar de habilitacion, se entendera que la invention reivindicada no esta limitada a las dimensiones o combination particulares de caracterlsticas mostradas. Por ejemplo, la longitud de la boquilla 701 puede ser mas corta o mas larga que la mostrada en la figura 7. El canal 702 de flujo de salida puede ser cillndrico o puede tener un area de seccion transversal que varla a lo largo de la boquilla 701. Los dos extremos del canal 702 de flujo de salida pueden ser del mismo tamano, o pueden diferir en tamano, siendo el extremo mas grande que el otro. Los canales de flujo cillndricos no necesitan ser circularmente cillndricos, sino que pueden tener formas de seccion transversal en forma de pollgonos, elipses u otras formas. La longitud del canal 704 de flujo de entrada puede variarse, y el canal 704 de flujo de entrada puede ser cillndrico o puede tener un area de seccion transversal que varla a lo largo de la longitud del canal 704 de flujo de entrada. El canal 704 de flujo de entrada puede ser recto, conico, curvado, en angulo o tener otra forma. Los canales 706 de flujo de derivacion y el canal 707 de flujo de cubierta pueden variar en forma o tamano, o pueden omitirse. Por ejemplo, el canal 707 de flujo de cubierta puede ser recto, curvo, conico, en angulo o puede tener otra forma. Se puede proporcionar un numero diferente de canales 706 de flujo de derivacion. Se pueden proporcionar multiples canales 707 de flujo de cubierta. La longitud, la forma y el area de la seccion transversal de la camara 705 pueden variar a partir de las dimensiones indicadas, dentro de cualquier intervalo viable.

La relation entre el diametro de la camara y el diametro de entrada es de al menos 1.5, y puede estar entre 1.5 y 3.0, por ejemplo, entre 2.10 y 2.25. La relacion entre el diametro de la camara y el diametro del impulsor dentro de la camara esta entre 1.0 y 2.0, por ejemplo, entre 1.3 y 1.6.

La boquilla 701 y la porcion de camara 703 pueden estar hechas de cualquier material adecuado, pero preferiblemente estan moldeadas de un pollmero medico o de grado alimentario tal como policarbonato, ABS, u otro pollmero o mezcla de pollmeros. Las partes de DPI 700 pueden ser reutilizables o pueden ser desechables.

Se midio que la realizacion de la Figura 7 tiene una resistencia al flujo de aproximadamente 0.059 (cmH2O)5/lmin-1. Su rendimiento se probo in vitro utilizando un impactador en cascada, a un caudal volumetrico de 90 L min-1, que corresponde a una calda de presion de aproximadamente 2 kPa a traves del inhalador. Varios medicamentos fueron probados, y los resultados se muestran a continuation en la Tabla 1.

Para el propionato de fluticasona y las perlas recubiertas con farmaco de xinafoato de salmeterol, el recubrimiento se realizo segun la tecnica de recubrimiento piezoasistido (PAC). Brevemente, se pesaron 2 mg de polvo de farmaco micronizado en un vial de centelleo de 30 mL que contenla tres perlas de poliestireno de 5.2 mm. El vial se sello y la mitad inferior se sumergio en un bano de agua de ultrasonidos durante 2 minutos. Cuando el vial se coloco en el bano de agua, la energla impartida al polvo por los ultrasonidos aerosolizo una fraction del lecho de polvo, creando una nube sostenida a medida que se pulverizaba en forma continua el polvo y luego se depositaba sobre la superficie de la perla mediante sedimentation gravitacional. Debido al pequeno tamano, y por lo tanto a la masa insignificante, de las partlculas de farmaco primarias, las interacciones de van der Waals pueden abrumar a otros tipos de fuerzas, incluidas las fuerzas gravitacionales. Otros tipos de fuerzas tambien pueden contribuir a la union de polvo al impulsor, por ejemplo, fuerzas que surgen de interacciones electrostaticas, interacciones flsicas,

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interacciones capilares u otras. Se puede encontrar mas informacion sobre la deposicion de medicamento en perlas en la solicitud de patente PCT pendiente en tramitacion PCT/US2010/047043, publicada como WO/20111031564.

Para propionato de fluticasona y xinafoato de salmeterol, el deposito de farmaco en cada componente de la configuracion experimental (perla, dispositivo, adaptador de boquilla, puerto de induction USP y etapas de impactador en cascada) se evaluo mediante cromatografla llquida de alta resolution (HPLC). La fraction de partlculas finas de la dosis suministrada se calculo como la relation de la masa de farmaco recogida de las etapas 2-8 del impactador en cascada sobre la masa de farmaco emitida desde el dispositivo.

Tabla 1: Valores de fracciones de partlculas finas (FPF) de la dosis entregada desde el inhalador de polvo seco de una camara a un caudal volumetrico de 90 L min-1 (calda de presion de aproximadamente 2 kPa a traves del dispositivo). Los valores se presentan como la media (± desviaciones estandar) para N=3 replicas.

API: Fraccion de partlculas finas (%)

Sulfato de salbutamol: 84.2 (0.9)

Xinafoato de salmeterol: 88.5 (3.0)

Propionato de fluticasona: 80.5 (1.5)

Bromuro de tiotropio: 85.2 (1.5)

En las realizaciones descritas hasta ahora, se proporciona una unica camara, para sostener un unico impulsor. El unico impulsor puede tener un unico medicamento en polvo adherido a el, o puede tener una mezcla de medicamentos en polvo adheridos a el, de modo que se pueda administrar una combination de farmacos.

En otra variation, se pueden proporcionar camaras multiples, para sostener multiples impulsores. Por ejemplo, multiples impulsores pueden tener el mismo medicamento o medicamentos adheridos a ellos, para administrar una dosis mas fuerte que la suministrada por un unico impulsor, o pueden tener diferentes medicamentos adheridos a ellos para administrar una combinacion de farmacos.

La figura 8A ilustra una vista oblicua de una portion de camara 801 de acuerdo con otra realization. La parte de camara 801 incluye dos camaras 802a y 802b, y dos canales 803a y 803b de flujo de entrada. La figura 8B muestra una vista en section transversal de la porcion de camara 801, e incluye dimensiones de ejemplo. La realizacion de las figuras 8A y 8B puede acomodar impulsores que tienen diametros entre aproximadamente 3.8 y 4.4 millmetros.

Las figuras 8C y 8D ilustran dos disposiciones alternativas para conectar las camaras 802a y 802b multiples a uno o mas canales de flujo de salida. En la realizacion de la figura 8C, ambas camaras 802a y 802b estan conectadas a un unico canal 804 de flujo de salida. En la realizacion de la figura 8D, las camaras 802a y 802b estan conectadas a diferentes canales 805a y 805b de flujo de salida respectivos.

Evaluar el rendimiento de aerosol de los dispositivos de doble camara (utilizando la misma base de inhalador, con el tipo de boquilla variada) in vitro, las perlas recubiertas con fluticasona y salmeterol (usando el metodo PAC) se activaron a 90 L min-1 (correspondiente a una calda de presion de aproximadamente 2 kPa a traves del dispositivo) en un impactador en cascada de la siguiente generation. Deposito de farmaco en cada componente de la configuracion experimental (perla, dispositivo, adaptador de boquilla, puerto de induccion USP, y fases de impactador en cascada) mediante cromatografla llquida de alta resolucion (fase movil = mezcla 75:25 de metanol y tampon de acetato de amonio al 0.8% (p/v) a un pH de 5.5; fase estacionaria = 5 pm C1 s; longitud de onda de detection = 228 nm). La fraccion de partlculas finas de la dosis administrada se calculo como la relacion de la masa de farmaco recogida de las etapas 2-8 del impactador en cascada sobre la masa de farmaco emitida desde el dispositivo, correspondiente a un tamano de corte de diametro aerodinamico de 6.48 pm (a 90 L min-1).

El rendimiento de la realizacion de la figura 8C se resume en la Tabla 2.

Tabla 2: Valores de fracciones de partlculas finas (FPF) de la dosis entregada desde un inhalador de polvo seco de doble camara a un caudal volumetrico de 90 L min-1 (calda de presion de aproximadamente 2 kPa a traves del dispositivo). Los valores se presentan como la media (± desviaciones estandar) para N=3 replicas.

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API: Fraction fina de particulas (emitida) (%)

Propionato de fluticasona: 76.8 (1.8)

Xinafoato de Salmeterol: 49.1 (5.1)

El rendimiento de la realizacion de la figura 8D se resume en la Tabla 3.

Tabla 3: Valores de fracciones de particulas finas (FPF) de la dosis suministrada desde un inhalador de polvo seco de doble camara con canales de flujo de polvo separados a un caudal volumetrico de 90 L min'1 (caida de presion de aproximadamente 2 kPa a traves del dispositivo). Los valores se presentan como la media (± desviaciones estandar) para N=3 replicas.

API: Fraccion fina de particulas (emitida) (%)

Propionato de fluticasona: 77.5 (1.6)

Xinafoato de Salmeterol: 54.1 (9.4)

La figura 9A ilustra una vista oblicua de una parte de camara 901 de acuerdo con otra realizacion. La parte de camara 901 incluye tres camaras 902a, 902b y 902c, y tres canales de flujo de entrada. La figura 9B muestra una vista en seccion transversal de la porcion de camara 90l, e incluye dimensiones de ejemplo. Solamente el canal de flujo de entrada 903a es visible en la figura 9B. La realizacion de las figuras 9A y 9B puede acomodar impulsores que tienen diametros entre aproximadamente 3.2 y 3.8 milimetros.

La figura 9C ilustra el uso de la porcion 901 de camara con una boquilla que tiene un unico canal 904 de flujo de salida al que las tres camaras 902a, 902b y 902c administran aire y medicamento. Se entendera que tambien se podria usar una boquilla que tenga un canal de flujo de salida respectivo separado para cada una de las camaras 902a, 902b y 902c.

Los ejemplos anteriores muestran camaras dobles y triples, en donde el diametro total del inhalador se ha mantenido constante, requiriendo que las dimensiones de las camaras y los canales de flujo de entrada se reduzcan y que se usen impulsores mas pequenos en comparacion con las realizaciones de camara unica. Esto no es un requisito. Las dimensiones globales del inhalador tambien pueden variarse si se desea.

Aunque las realizaciones de las figuras 8A-9C sirven como realizaciones de ejemplo habilitadoras, se entendera que las dimensiones y combinaciones de caracteristicas mostradas son a modo de ejemplo, y que pueden existir variaciones.

Las realizaciones descritas anteriormente tambien estan configuradas para la inhalacion oral de medicamento en polvo. Los dispositivos que incorporan la invencion tambien pueden configurarse para administrar medicamento por via nasal, en lugar o ademas de la administracion oral. Por ejemplo, el canal o canales de flujo de salida pueden estar comprendidos en un adaptador nasal.

Cartucho

De acuerdo con otro aspecto, se proporciona un cartucho con un impulsor precargado. Tal cartucho puede contener una unica dosis de un medicamento en polvo, y puede cargarse en un DPI reutilizable que opera segun los principios de la invencion.

La figura 10 ilustra un cartucho 1000, para un inhalador de polvo seco de acuerdo con una realizacion. El cartucho

1000 incluye una primera carcasa 1001 que define un primer extremo del cartucho. El primer caparazon 1001 incluye una restriccion 1002 que sirve como un canal de flujo de entrada. El cartucho 1000 tambien incluye una segunda carcasa 1003 que define un segundo extremo del cartucho. La segunda carcasa 1003 tambien define al menos una parte de una camara 1004, e incluye un elemento 1005 de retention. El elemento 1005 de retention puede ser una malla o rejilla que abarca la seccion transversal de la segunda carcasa 1003. Tambien se proporciona un impulsor 1006, que tiene uno o mas medicamentos en polvo adheridos a el. Los primeros y segundos carcasas

1001 y 1003 estan configurados para acoplarse para formar el cartucho 1000 completo, que incluye el impulsor 1006. Los extremos cerrados de la primera y la segunda carcasas 1001 y 1003 estan formados por los sellos 1007 y 1008 primero y segundo perforables, que tambien forman los extremos del cartucho 1000 una vez que la primera y

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la segunda carcasas 1001 y 1003 estan enganchadas. Cada uno de los sellos 1007 y 1008 perforables puede ser, por ejemplo, una lamina de aluminio o barrera plastica que sirve para mantener los contaminantes fuera del cartucho 1000, pero puede perforarse facilmente (como se describe a continuacion) para abrir los extremos del cartucho 1000 para su uso. El elemento 1005 retenedor tiene aberturas para permitir que el medicamento retirado del impulsor 1006 pase a traves del elemento 1005 retenedor durante el uso, pero el elemento retenedor no permite que el impulsor 1006 abandone el cartucho 1000. Por lo tanto, el cartucho 1000 contiene y protege el impulsor y el medicamento hasta que se inserta en un inhalador para su uso. En algunas realizaciones, un cartucho puede usarse solo una vez para administrar una unica dosis de medicamento.

Los cartuchos 1000 pueden producirse en grandes cantidades y distribuirse a los usuarios de inhaladores para el tratamiento de diversas afecciones. La figura 11 ilustra un metodo de ejemplo para producir cartuchos 1000. Se producen varios primeros cartuchos 1001, y se producen varios impulsores 1006 y se recubren con medicamento. Los impulsores 1006 estan suspendidos en una cuerda 1101 para una manipulacion conveniente mediante equipos de production automatizados. Los impulsores 1006 se colocan en las primeras y segundas carcasas 1001 y 1003 se acoplan con las primeras carcasas 1001 para formar los cartuchos 1000 completos. En algunas realizaciones, la action de enganchar la primera y segunda carcasas 1001 y 1003 cortan la cuerda 1101, de modo que los cartuchos 1000 individuales son facilmente separables. Preferiblemente, una portion de la cuerda 1101 permanece dentro de cada cartucho 1000, suspendiendo el impulsor 1006 de manera que no contacte facilmente las paredes del cartucho.

El acto de cargar uno de los cartuchos 1000 en un inhalador puede perforar los sellos 1007 y 1008, preparando el cartucho para su uso. Este proceso se ilustra en la figura 12. Una primera porcion 1201 de un inhalador esta configurada para recibir un primer extremo del cartucho 1000. La primera porcion 1201 incluye un labio 1202, sobre el cual descansa el cartucho 1000 cuando se carga por primera vez en la primera porcion 1201. Una segunda porcion 1203 del inhalador, que incluye un segundo labio 1204, se coloca despues sobre el cartucho 1000. Cuando las porciones 1201 y 1203 primera y segunda se presionan juntas, los labios 1202 y 1204 perforan las juntas en los extremos del cartucho 1000, proporcionando aberturas 1205 y 1206 para el paso de aire. En algunas realizaciones, la accion de presionar la primera y la segunda porciones 1201 y 1203 de inhalador juntas comprime mas el cartucho 1000, causando que la cuerda 1101 se corte y libere el impulsor 1006 de modo que pueda oscilar durante la inhalacion.

Inhalador de Polvo Seco Multidosis

De acuerdo con otro aspecto, se proporciona un inhalador de dosis multiples. La figura 13 ilustra un inhalador 1300 multidosis de acuerdo con una realization. El inhalador 1300 multidosis incluye una parte de boquilla 1301 y una porcion 1302 de base redonda. Un carro 1303 giratorio esta dispuesto dentro de la porcion 1302 de base e incluye un conjunto de ranuras 1304 configuradas para recibir cartuchos, por ejemplo, cartuchos similares al cartucho 1000 descrito anteriormente. Cada cartucho incluye un impulsor 1006, sobre el que se adhiere un medicamento en polvo.

La figura 14 ilustra el inhalador 1300 de multiples dosis despues de la carga. Una vez que se carga el inhalador de multiples dosis 1300, el usuario puede girar el carro 1303 para colocar un cartucho 1000 nuevo en llnea con la salida 1401, e inhalar aire a traves del inhalador 1300. Para recibir otra dosis de medicamento, el usuario repite el proceso con otro cartucho 1000 nuevo.

Ejemplos de rendimiento

Las pruebas han demostrado que los dispositivos de acuerdo con las formas de realizacion todavla pueden administrar eficazmente medicamento, incluso a bajas velocidades de flujo de aire, en comparacion con los dispositivos anteriores. La Tabla 4 a continuacion compara la fraction respirable de partlculas producidas por un DPI que incorpora la invention con la producida por un inhalador convencional que usa partlculas de vehlculo de lactosa. Se probaron dos medicamentos diferentes prescritos comunmente para la enfermedad pulmonar, la budesonida de corticosteroides y el salbutamol b-agonista, a tres tasas de flujo diferentes.

Tabla 4. Comparacion de la fraccion respirable producida por las realizaciones de la presente invencion con una administration previa a base de lactosa

Farmaco: Tasa de flujo (L m-1) Fraccion de partlculas finas (cargado)

Estandar de Lactosa: Presente invencion

Budesonida: 45 28 % 58 %

: 30 26 % 53 %

: 15 5 % 24 %

Salbutamol: 45 47 % 67 %

: 30 46 % 68 %

: 15 8 % 45 %

La insensibilidad relativa al caudal puede ser especialmente importante en el tratamiento de pacientes que tienen una capacidad respiratoria comprometida, por ejemplo, como resultado de una enfermedad pulmonar obstructiva cronica (EPOC), que puede dificultar el uso de inhaladores previos.

5 Las pruebas tambien han demostrado que un DPI que incorpora la invencion puede incluir recubrimientos de una amplia variedad de medicamentos en dosis comparables a las suministradas por inhaladores comerciales anteriores. Estas dosis pueden variar desde bajas dosis (por ejemplo, los 12 mcg de formoterol administrados por el Foradil Aerolizer y 22 mcg de bromuro de tiotropio administrados por el Spiriva Handihaler) hasta dosis mas altas (por ejemplo, 200 mcg de budesonida administrada por Pulmicort Turbuhaler DPI, o 500 mcg de fluticasona 10 administrados por el Advair Diskus DPI).

En otra prueba de comparacion, el rendimiento de un DPI de doble camara que incorpora las invenciones se comparo con el rendimiento de un inhalador comercial anterior de un diseno diferente, en el suministro de dos medicamentos diferentes, propionato de fluticasona y xinafoato de salmeterol. Cada uno de los dos impulsores en el DPI que incorpora la invencion contenla uno de los dos medicamentos. Los resultados de la prueba se muestran en 15 las tablas 5A y 5B a continuacion. La Tabla 5A enumera los resultados para el inhalador comercial anterior, y la Tabla 5B enumera los resultados para el DPI que incorpora la invencion.

Tabla 5A: Desempeno medido previo del inhalador comercial

Propionato de fluticasona Salmeterol

Caida de Presion: EF (%) FPF (%) RF (%) FPD (mcg) EF (%) FPF (%) RF (%) FPD (mcg)

4 kPa: 100.2 21.8 21.8 54.6 (2.0) 108.1 16.7 18.0 9.0(0.3)

: (15) (0.9) (0.8) (5.1) (0.9) (0.5)

2 kPa: 94.2 (8.8) 23.8 22.3 55.6 (2.4) 108.2 15.9 17.2 8.6 (0.5)


: (3.4) (0.9) (2.7) (0.6) (11)

1 kPa: 97.7 (5.0) 16.2 15.8 39.5 (2.0) 111.7 13.8 15.4 8.4 (0.6)


: (0.6) (0.8) (6.3) (0.6) (15)

: Tabla 5B: DPI de doble camara que incorpora el rendimiento medido de la invencion

: Propionato de fluticasona Salmeterol

4 kPa: 65.2 (16) 70.0 (2.7) 45.7 (2.6) 69.1 (6.6) 56.6 (3.5) 78.2 (3.4) 45.5 (3.0) 16.6 (17)

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2 kPa: 56.5 70.8 40.0 66.2 (6.1) 56.6 72.1 40.8 15.0








: (3.4)

: (0.3) (2.5) (14) (4.3) (3.2) (4.2)

1 kPa: 48.1 61.7 29.7 46.7 (2.5) 42.9 62.1 26.5 9.1 (1.5)

: (2.9) (0.6) (16) (4.6) (5.6) (0.3)

En las Tablas 5A y 5B, los valores de fraccion emitida (EF), fraccion de partlcuias finas (FPF), fraccion respirable (RF) y dosis de partlculas finas (FPD) se determinaron in vitro para ambos inhaladores. Para el inhalador comercial anterior, EF y rF se proporcionan como el porcentaje de la dosis etiquetada. Todos los valores se presentan como media (± desviaciones estandar) para tres repeticiones. Como es evidente, el DPI que incorpora la invention proporciona una administration de medicamento significativamente mayor, y tambien administra dosis significativas de medicamento a bajas velocidades de flujo. Se cree que los valores relativamente bajos de FPF alcanzados por el inhalador comercial anterior se deben al hecho de que una portion significativa del medicamento en polvo permanecio unida a las partlculas de soporte usadas en ese sistema, y no surgio en tamanos de partlculas respirables. Por el contrario, en el DPI que incorpora la invencion, solo el medicamento en polvo, sin partlculas portadoras, emerge del DPI, y por lo tanto un porcentaje mucho mayor del medicamento emitido es respirable.

En otra prueba de comparacion, dos voluntarios adultos voluntarios volvieron a inscribirse de una cohorte de sujetos que participaron en un estudio de seguridad de tacrolimus inhalado a traves de nebulizacion (5 mg). Las concentraciones maximas de Tacrolimus en sangre 1 hora despues de la inhalation en sujetos expuestos al farmaco por nebulizacion oscilaron entre 5 y 8 ng/ml. En el estudio actual, los sujetos inhalaron Tacrolimus a traves de un DPI que incorpora la invencion o el estandar HandiHaler DPI en los dlas de estudio 1 u 8, respectivamente. Los niveles de tacrolimus se midieron a partir de muestras de sangre 1 hora despues de la inhalacion. Los resultados de este estudio se resumen en la Tabla 6 a continuation.

Tabla 6: Comparacion del nivel sangulneo de Tacrolimus

DPI: Farmaco Excipientes Polvo total (mg) Fraccion de partlculas finas (cargado) (%) Nivel de farmaco 1 hora despues de la inhalacion (ng/ml)

HandiHaler: Tacrolimus Si 2000 32 ±3 7.7-10.0

DPI Invencion que se incropora: Tacrolimus No (puro) 1095±123 68 ± 2 14.2-15.5

Debe entenderse que cualquier combination viable de cualquier caracterlstica descrita en este documento tambien se considera divulgada. La invencion se ha descrito ahora en detalle a efectos de claridad y comprension. Sin embargo, los expertos en la materia apreciaran que ciertos cambios y modificaciones pueden practicarse dentro del alcance de las reivindicaciones adjuntas.

Claims

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REIVINDICACIONES

1. Un inhalador de polvo seco, que comprende:

un canal (204, 405, 602, 704, 803a, 803b, 903a) de entrada para aire (203, 411) para entrar en el inhalador (400, 500, 700); un unico impulsor (201, 409, 1006);

una camara (202, 406, 506, 802a, 802b, 902a, 902b, 902c) para recibir aire del canal (204, 405, 602, 704, 803a, 803b, 903a) de entrada, la camara (202, 406, 506, 802a, 802b, 902a, 902b, 902c) que tienen un tamano y una forma para contener el unico impulsor (201, 409, 1006) y la camara (202, 406, 506, 802a, 802b, 902a, 902b, 902c) que tiene un eje, donde la geometrla del inhalador (400, 500, 700) es tal que se genera un perfil de flujo dentro de la camara (202, 406, 506, 802a, 802b, 902a, 902b, 902c) que causa el unico impulsor (201, 409, 1006) para oscilar generalmente a lo largo del eje en respuesta al flujo de aire;

un elemento (205, 408, 1005) de retencion dispuesto en un extremo de la camara (202, 406, 506, 802a, 802b, 902a, 902b, 902c) opuesto al canal (204, 405, 602, 704, 803a, 803b, 903a) de entrada, teniendo el elemento (205, 408, 1005) de retencion una o mas aberturas dimensionadas para permitir al aire y al medicamento (410) en polvo pasar a traves del elemento (205, 408, 1005) de retencion, y evitar que el impulsor (201, 409, 1006) pase a traves del elemento (205, 408, 1005) de retencion; y

un canal de salida (402, 502, 702, 804, 805a, 805b, 904, 1401) como una forma de evacuacion para el aire y el medicamento en polvo (410);

en donde el diametro de la camara (202, 406, 506, 802a, 802b, 902a, 902b, 902c) es al menos 1.5 veces el diametro del canal (204, 405, 602, 704, 803a, 803b, 903a) de entrada en una entrada a la camara (202, 406, 506, 802a, 802b, 902a, 902b, 902c) y el area de la seccion transversal de la trayectoria de flujo a traves del inhalador experimenta un incremento escalonado a la entrada de la camara (202, 406, 506, 802a, 802b, 902a, 902b, 902c),

en donde el impulsor (201, 409, 1006) es lo suficientemente grande como para que no pueda pasar a traves del canal (204, 405, 602, 704, 803a, 803b, 903a) de entrada y no pueda pasar a traves de las aberturas en el elemento (205, 408, 1005) de retencion y en donde una relacion entre el diametro de la camara y el diametro del unico impulsor (201, 409, 1006) dentro de la camara esta entre 1.0 y 2.0;

caracterizado por que

el unico impulsor (201, 409, 1006) es giratorio en hasta tres dimensiones dentro de la camara (202, 406, 506, 802a, 802b, 902a, 902b, 902c) y es una perla a la que se adhiere el medicamento (410) en polvo, la oscilacion del unico impulsor (201, 409, 1006) separa as! el medicamento (410) en polvo de la superficie del impulsor (201, 409, 1006) siendo arrastrado por el aire y entregado al paciente a traves del canal de salida (402, 502, 702, 804, 805a, 805b, 904, 1401).
2. El inhalador de polvo seco de la reivindicacion 1, en donde el canal (204, 405, 602, 704, 803a, 803b, 903a) de entrada comprende un tubo conico.
3. El inhalador de polvo seco de la reivindicacion 1, en donde el canal (402, 502, 702, 804, 805a, 805b, 904, 1401) de salida comprende un tubo cuya seccion transversal cambia a lo largo de la longitud del tubo.
4. El inhalador de polvo seco de la reivindicacion 1, en donde el canal (402, 502, 702, 804, 805a, 805b, 904, 1401) de salida se compone de una boquilla (401, 501, 701, 1301) adaptada para colocarse dentro de la boca del paciente.
5. El inhalador de polvo seco de la reivindicacion 1, en donde el canal (402, 502, 702, 804, 805a, 805b, 904, 1401) de salida se compone de un adaptador nasal adaptado para adaptarse a las fosas nasales del paciente.
6. El inhalador de polvo seco de la reivindicacion 1, que comprende ademas uno o mas canales (503, 706) de derivation para aire (505) suplementario recibidos desde el exterior del inhalador y para ser entregados al paciente sin el aire (505) suplementario haber pasado a traves de la camara (202, 406, 506, 802a, 802b, 902a, 902b, 902c).
7. El inhalador de polvo seco de la reivindicacion 1, en donde el canal (803a, 803b) de entrada es un primer canal (803a) de entrada y la camara (802a, 802b) es una primera camara (802a), comprendiendo ademas el inhalador de polvo seco un segundo canal (803b) de entrada y una segunda camara (802b).
8. El inhalador de polvo seco de la reivindicacion 7, en donde la primera y la segunda camara (802a, 802b) estan conectadas a un unico canal (804) de salida para suministrar el aire y el medicamento en polvo que salen de la primera y segunda camaras (802a, 802b) al canal (804) de salida.

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9. El inhalador de polvo seco de la reivindicacion 7, en donde el canal (805a, 805b) de salida es un primer canal (805a) de salida, el inhalador de polvo seco que comprende ademas un segundo canal (805b) de salida, y en donde la primera y la segunda camara (802a, 802b) estan conectadas al primer y al segundo canales (805a, 805b) de salida, respectivamente, para administrar medicamento en polvo y aire que abandona la primera camara (802a) al primer canal (805a) de salida, y el aire y el medicamento en polvo que salen de la segunda camara (802b) al segundo canal (805b) de salida.
10. El inhalador de polvo seco de la reivindicacion 7, en donde la primera y la segunda camara (802a, 802b) tienen las mismas dimensiones.
11. El inhalador de polvo seco de la reivindicacion 1, en donde el inhalador de polvo seco es separable para permitir la insercion de una capsula en la camara (202, 406, 506, 802a, 802b, 902a, 902b, 902c), la capsula que contiene el impulsor (201, 409, 1006).
12. El inhalador de polvo seco de la reivindicacion 11, que comprende ademas equipamiento para perforar sellos (1007, 1008) en los extremos de la capsula.
13. El inhalador de polvo seco de la reivindicacion 1, que es un inhalador pasivo accionable por el esfuerzo inspiratorio del paciente solo para conducir un flujo de aire a traves del inhalador.
14. El inhalador de polvo seco de la reivindicacion 1, en donde el impulsor (201, 409, 1006) esta hecho de poliestireno expandido.
15. El inhalador de polvo seco de la reivindicacion 1, en donde el impulsor (201, 409, 1006) tiene una densidad entre 0,001 y 0,50 g/cm3.
16. El inhalador de polvo seco de la reivindicacion 1, en donde el impulsor (201, 409, 1006) tiene un diametro de al menos 1000 micras.
17. El inhalador de polvo seco de la reivindicacion 1, en donde el impulsor (201, 409, 1006) tiene un diametro entre 1000 y 6000 micras.
18. El inhalador de polvo seco de la reivindicacion 1, en donde el impulsor (201, 409, 1006) tiene una masa de entre 0.1 y 5.0 miligramos.
19. El inhalador de polvo seco de la reivindicacion 1, en donde el impulsor (201, 409, 1006) tiene una masa de entre 0.5 y 2.5 miligramos.
20. El inhalador de polvo seco de la reivindicacion 1, en donde una combinacion de medicamentos se adhiere al impulsor (201, 409, 1006).
21. El inhalador de polvo seco de la reivindicacion 1, que comprende una pluralidad de camaras (1304) dispuestas en un elemento (1303) giratorio para alinear selectivamente cualquiera de las camaras (1304) con el canal de salida (1401).