ES2942297T3 - Formulaciones de polvo seco para inhalación - Google Patents

Abstract

Un polvo seco respirable que incluye ácido acetilsalicílico en partículas que tienen un diámetro aerodinámico medio de masa (MMAD) dentro de un rango de alrededor de 0,5 μm a alrededor de 10 μm. El polvo seco respirable puede contener un excipiente farmacéuticamente aceptable, tal como un fosfolípido, en una cantidad que oscila entre aproximadamente el 0,1 % (p/p) y aproximadamente el 10 % (p/p) de las partículas. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN

Formulaciones de polvo seco para inhalación

Referencia cruzada a las solicitudes relacionadas

Esta solicitud reivindica la prioridad de la solicitud provisional de Estados Unidos núm. 62/031,811 (presentada el 31 de julio de 2014).

Campo

La tecnología de la invención se refiere generalmente al suministro pulmonar de formulaciones en polvo seco de antiinflamatorios no esteroideos (NSAID), tales como aspirina o ácido acetilsalicílico. La tecnología de la invención también se refiere generalmente a aparatos y métodos para el suministro de sustancias, por ejemplo, medicamentos, a los pulmones por inhalación para tratar enfermedades, tales como eventos isquémicos o tromboembólicos, que incluye enfermedad cardiovascular.

Antecedentes

El suministro pulmonar de agentes terapéuticos ofrecen varias ventajas sobre otros modos de suministro. Estas ventajas incluyen el rápido inicio, la conveniencia de la autoadministración del paciente, el potencial para reducir los efectos secundarios del fármaco, la facilidad del suministro por inhalación, la eliminación de las agujas y similares. La terapia de inhalación es capaz de proporcionar un sistema de suministro de fármacos que es fácil de usar en un entorno de paciente interno o externo, da como resultado un inicio muy rápido de la acción del fármaco, y produce efectos secundarios mínimos.

La inhalación de polvo seco ofrece la posibilidad de suministrar dosis precisas y reproducibles de un fármaco a la vasculatura pulmonar. Telko y otros, Dry Powder Inhaler Formulation. Respiratory Care 50(9):1209 (2005). Un problema que encuentran las formulaciones de inhalación de polvo seco es que se han basado históricamente en mezcla de lactosas para permitir la dosificación de partículas que son lo suficientemente pequeñas como para inhalarse, pero que no son lo suficientemente dispersables por sí mismas. Este proceso no solo es ineficiente, sino que también no funciona para algunos fármacos. Varios grupos han intentado mejorar estas deficiencias mediante el desarrollo de formulaciones para inhaladores de polvo seco (DPI) que sean respirables y dispersables y, por tanto, no requieren la mezcla de lactosas. Las formulaciones de polvo seco para la terapia de inhalación se describen en la patente de Estados Unidos núm. 5,993,805 de Sutton y otros; Estados Unidos patente núm. 6,9216527 de Platz y otros; el documento WO 0000176 de Robinson y otros; el documento WO 9916419 de Tarara y otros; el documento WO 0000215 de Bot y otros; la patente de Estados Unidos núm. 5,855,913 de Hanes y otros; y la patente de Estados Unidos núms. 6,136,295 y 5,874,064 de Edwards y otros.

La amplia aplicación clínica del suministro por inhalación de polvo seco se ha limitado por las dificultades para generar polvos secos de tamaño de partícula, densidad de partículas y dispersibilidad adecuados, que mantienen el polvo seco almacenado en un estado seco, y para desarrollar un dispositivo manual conveniente que disperse efectivamente las partículas secas respirables que se inhalarán en el aire. Además, el tamaño de partícula de los polvos secos para el suministro por inhalación está inherentemente limitado por el hecho de que las partículas secas respirables más pequeñas son más difíciles de dispersar en el aire. Las formulaciones en polvo seco, al tiempo que ofrecen ventajas sobre las engorrosas formas de dosificación líquidas y las formulaciones impulsadas por propulsores, son propensas a la agregación y a la baja fluidez, lo que disminuye considerablemente la dispersibilidad y la eficiencia de las terapias de inhalación con polvo seco. Por ejemplo, se conoce que las interacciones interpartículas de Van der Waals y los efectos de condensación capilar contribuyen a la agregación de partículas secas. Hickey, A. y otros, Factors Influencing the Dispersion of Dry Powders as Aerosols, Pharmaceutical Technology, agosto de 1994.

Para superar dichas fuerzas de sujeción entre partículas, Batycky y otros en la patente de Estados Unidos núm. 7,182,961 enseñan la producción de las denominadas "partículas respirables aerodinámicamente ligeras", que tienen un diámetro geométrico medio de volumen (VMGD) mayor de 5 micras (pm) según se mida mediante el uso de un instrumento de difracción láser tal como HELOS (fabricado por Sympatec, Princeton, N.J.). Ver Batycky y otros, columna 7, líneas 42-65. Otro enfoque para mejorar la dispersibilidad de las partículas respirables de tamaño promedio de partículas de menos de 10 pm, implican la adición de un polipéptido soluble en agua o la adición de excipientes adecuados (lo que incluye excipientes de aminoácidos tales como la leucina) en una cantidad de 50 % a 99,9 % en peso de la composición total. Eljamal y otros, patente de Estados Unidos núm. 6,582,729. Sin embargo, este enfoque reduce la cantidad de agente activo que puede suministrarse mediante el uso de una cantidad establecida de polvo. Por lo tanto, se requiere una mayor cantidad de polvo seco para alcanzar los resultados terapéuticos previstos, por ejemplo, pueden requerirse múltiples inhalaciones y/o una administración frecuente. Aún otros enfoques implican el uso de dispositivos que aplican fuerzas mecánicas, tales como la presión a partir de gases comprimidos a las partículas pequeñas para alterar la adhesión entre partículas durante o justo antes de la administración. Ver, por ejemplo, las patentes de Estados Unidos núms. 7,601,336 de Lewis y otros, 6,737,044 de Dickinson y otros, 6,546,928 de Ashurst y otros, o la solicitud de patente de Estados Unidos 20090208582 de Johnston y otros.

A pesar de los avances en la formulación en polvo seco, clínicamente no ha habido una formulación en polvo seco efectiva de ácido acetilsalicílico (aspirina). Dada la efectividad conocida del ácido acetilsalicílico para el tratamiento de enfermedades cardiovasculares y más generalmente enfermedades tromboembólicas (isquémicas) tales como el accidente cerebrovascular, sigue existiendo la necesidad de desarrollar formulaciones en polvo seco de ácido acetilsalicílico, ácido acetilsalicílico, que puede suministrar dosis al paciente en sufrimiento de forma efectiva y rápida. El ácido acetilsalicílico es un fármaco antiplaquetario, que inhibe la actividad de la ciclooxigenasa de la prostaglandina H de plaquetas sintasa I y suprime casi por completo la capacidad plaquetaria para generar el tromboxano protrombótico y proaterogénico A2. De Caterina. Clinical use of acetylsalicylic acid in ischemic heart disease: past, present and future. Curr. Phar, Des.

18(33):5215-23 (2012). Se ha demostrado claramente que la terapia antiplaquetaria con ácido acetilsalicílico reduce el riesgo de eventos vasculares graves. Id. También se ha demostrado que el ácido acetilsalicílico es útil en el tratamiento del accidente cerebrovascular isquémico agudo, así como también en los eventos isquémicos transitorios. ZhengMing y otros, Indications for Early Acetylsalicylic acid Use in Acute Ischemic Stroke. Stroke 31:1240-1249 (2000); Warlow Controversies in Stroke: Acetylsalicylic acid Should Be First-Line Antiplatelet Therapy in the Secondary Prevention of Stroke. Stroke 33:2137-2138 (2000). Sin embargo, dado el rápido metabolismo de primer paso del ácido acetilsalicílico, sigue existiendo la necesidad de proporcionar nuevas formulaciones de fármacos antiinflamatorios no esteroideos ("NSAID"), tales como el ácido acetilsalicílico, que sean adecuados para el suministro pulmonar y, por lo tanto, puedan evitar el metabolismo de primer paso y evitar los efectos secundarios gastrointestinales.

El documento US2010/0258118 describe los dispositivos inhaladores y las composiciones farmacéuticas de polvo seco que se hacen a medida que se dispensan mediante el uso de tales dispositivos inhaladores para el suministro pulmonar.

Resumen de la invención

La tecnología de la invención generalmente se refiere a polvos secos que comprenden un NSAID, tal como ácido acetilsalicílico o una sal farmacéuticamente aceptable de este, como el ingrediente activo. Los polvos secos comprenden partículas secas. Las partículas secas pueden ser respirables. Las partículas secas respirables pueden variar en tamaño, por ejemplo, un diámetro geométrico (VMGD) entre 0,5 pm y 30 pm. Alternativamente, los polvos secos pueden tener un diámetro aerodinámico mediano de masa (MMAD) de aproximadamente 20 pm o menos. Opcionalmente, el MMAD de las partículas puede estar entre 0,5 y 10 pm o entre 1 y 10 pm.

Las partículas pueden tener una distribución de tamaño donde el 90 % de la formulación comprende partículas con un MMAD de aproximadamente 6 pm o menos, el 50 % de la formulación comprende partículas que tienen un MMAD de aproximadamente 3 pm o menos, y el 10 % de la formulación comprende partículas que tienen un MMAD de aproximadamente 1 pm o menos.

Los polvos secos pueden comprender una mezcla de partículas que tienen diferentes tamaños, por ejemplo, 20-30 pm (más grande) y partículas que tienen un tamaño de 5 pm o menos (más pequeñas). Cuando se administran, las partículas más pequeñas podrían llegar al tracto respiratorio inferior mientras que las partículas más grandes se capturarían en el tracto respiratorio superior.

Las composiciones en polvo seco pueden incluir uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables, tales como leucina, citrato de sodio, maltodextrina, manitol, lauril sulfato de sodio (SLS), lactosa, almidón y/o celulosa. El uno o más excipientes pueden estar presentes en una cantidad de aproximadamente de 5 % a 90 % o en peso. La inclusión de un excipiente es opcional.

El NSAID, tal como ácido acetilsalicílico o una sal farmacéuticamente aceptable de este, puede proporcionarse en una formulación de polvo seco que comprende una mezcla de partículas de varios tamaños, por ejemplo, una mezcla de (i) partículas que tienen un diámetro geométrico medio (VMGD) y/o un diámetro aerodinámico mediano de masa (MMAD) de aproximadamente 5 pm o menos, y (ii) partículas que tienen un diámetro geométrico medio (VMGD) y/o un diámetro aerodinámico mediano de masa (MMAD) de 15 pm o mayor. La composición puede incluir un excipiente farmacéuticamente aceptable. La composición puede estar libre o sustancialmente libre de excipientes. La composición puede estar libre o sustancialmente libre de excipientes anti agregación.

El NSAID, tal como ácido acetilsalicílico o una sal farmacéuticamente aceptable de este, puede comprender partículas secas que tienen un diámetro aerodinámico mediano de masa (MMAD) dentro de un intervalo de aproximadamente 0,5 pm a aproximadamente 10 pm, en donde el polvo seco comprende además uno o más fosfolípidos en una cantidad que varía de aproximadamente 0,1 % (p/p) a aproximadamente 10 % (p/p) de las partículas secas. Las partículas pueden tener una distribución de tamaño MMAD donde las partículas exhiben: (i) un DV90 de menos de aproximadamente 20 |jm, un DV50 de menos de aproximadamente 7 |jm, y un DV10 de menos de aproximadamente 2 jm ; (ii) un DV90 de menos de aproximadamente 10 jm , un DV50 de menos de aproximadamente 4 jm , y un DV10 de menos de aproximadamente 1 jm ; (iii) un DV90 de menos de aproximadamente 6 jm , un DV50 de menos de aproximadamente 3 jm , y un DVl0 de menos de aproximadamente 1 jm ; (iv) un DV50 de menos de aproximadamente 5 jm , y un DV10 de menos de aproximadamente 2 jm ; o (v) un DV50 que varía de aproximadamente 2,5 jm a aproximadamente 4 jm , y un DV10 que varía de aproximadamente 0,8 jm a aproximadamente 1,5 jm .

La composición puede comprender ácido acetilsalicílico o una sal farmacéuticamente aceptable de este, en una cantidad mayor que 20 % (p/p), mayor que 30 % (p/p), mayor que 40 % (p/p), mayor que 50 % (p/p), mayor que 60 % (p/p), mayor que 70 % (p/p), mayor que 80 % (p/p), o mayor que 90 % (p/p), de la composición.

El NSAID, tal como ácido acetilsalicílico, o una sal farmacéuticamente aceptable de este, de la presente composición puede ser cristalino o amorfo.

La tecnología de la invención también se refiere a un polvo seco o una partícula seca, para su uso en terapia (por ejemplo, tratamiento, profilaxis o diagnóstico). La partícula seca o polvo seco puede usarse para el tratamiento (que incluye el tratamiento profiláctico, tal como la prevención o reducción del riesgo) de una enfermedad cardiovascular (tal como la provocada por la trombosis) como se describe en la presente descripción, y en la fabricación de un medicamento para el tratamiento, la profilaxis o el diagnóstico de una enfermedad cardiovascular o tromboembólica (tal como la trombosis). El evento tromboembólico puede tratarse dentro de aproximadamente 5, 10 o 15 minutos desde la aparición de un evento isquémico.

La tecnología de la invención también proporciona un sistema de suministro del fármaco para tratar (que incluye el tratamiento profiláctico o la reducción del riesgo de) una enfermedad cardiovascular (tal como la trombosis). El sistema puede comprender: una dosis terapéuticamente efectiva de un NSAID (tal como ácido acetilsalicílico o una sal farmacéuticamente aceptable de este) en forma de polvo seco; un inhalador de polvo seco, el inhalador de polvo seco que comprende una boquilla, un depósito para recibir la dosis del NSAID (tal como ácido acetilsalicílico o una sal farmacéuticamente aceptable de este), y un miembro de activación para poner a disposición la dosis del ácido acetilsalicílico para inhalación por el paciente a través de la boquilla. Una única dosis inhalada del NSAID (tal como ácido acetilsalicílico o una sal farmacéuticamente aceptable de este) puede ser de aproximadamente 40 mg o menos. Una única dosis inhalada del NSAID (tal como ácido acetilsalicílico o una sal farmacéuticamente aceptable de este) puede ser de aproximadamente 30 mg o menos. En particular, se espera que un régimen de dosificación mediante el uso de ácido acetilsalicílico inhalable sea capaz de suministrar niveles farmacéuticamente equivalentes de ácido acetilsalicílico al paciente más rápidamente de lo que es posible mediante la dosificación oral.

El polvo seco puede comprender además partículas recubiertas con un excipiente farmacéuticamente aceptable. El excipiente farmacéuticamente aceptable puede ser un fosfolípido que tiene propiedades surfactantes, tales como dipalmitoilfosfatidilcolina (DPPC), distearoilfosfatidilcolina (DSPC) o lecitina de soja, en una cantidad que varía de aproximadamente 0,1 % a aproximadamente 10 % p/p o en una cantidad que varía de aproximadamente 1 % a aproximadamente 5 % p/p. El porcentaje en peso de la DSPC de las partículas secas puede ser 5 % p/p. El porcentaje en peso de la lecitina de soja de las partículas secas puede ser 0,1 % p/p.

La dosis de ácido acetilsalicílico (por ejemplo, una única dosis inhalada) puede estar presente en cantidades que varían de aproximadamente 5 a aproximadamente 40 mg. La formulación puede comprender además clopidogrel. Los polvos secos pueden tener una dosis emitida que varía de aproximadamente 75 % a aproximadamente 95 %.

El excipiente farmacéuticamente aceptable puede ser DSPC, los polvos secos pueden comprender sustancialmente partículas secas que tienen un MMAD que varía de aproximadamente 3 a aproximadamente 4 jm y la dosis emitida puede ser mayor que aproximadamente 90 %. El porcentaje de masa de las etapas en un aparato de prueba NGI de los rendimientos de polvo seco puede estar en la etapa 1 de aproximadamente 10 % a aproximadamente 13 %, la etapa 2, de aproximadamente 20 % a aproximadamente 23 %, la etapa 3, de aproximadamente 13 % a aproximadamente 15 %, y la etapa 4, de aproximadamente 5 % a aproximadamente 6 % y la fracción de partículas finas puede variar de aproximadamente 45 % a aproximadamente 55 %.

El excipiente farmacéuticamente aceptable puede ser lecitina de soja, los polvos secos pueden comprender sustancialmente partículas secas que tienen un MMAD que varía de aproximadamente 2,0 a aproximadamente 3,0 jm y la dosis emitida puede variar de aproximadamente 70 % a aproximadamente 85 %. El porcentaje de masa de las etapas en un aparato de prueba NGI de los rendimientos de polvo seco puede ser en la etapa 1 de aproximadamente 5 % a aproximadamente 10 %, la etapa 2, de aproximadamente 10 % a aproximadamente 18 %, la etapa 3, de aproximadamente 15 % a aproximadamente 20 %, y la etapa 4, de aproximadamente 10 % a aproximadamente 15 % y la fracción de partículas finas varía de aproximadamente 50 % a aproximadamente 70 %.

De conformidad con la invención se proporciona una composición de polvo seco como se define en la reivindicación 1, y un sistema de suministro de fármacos que comprende la composición de polvo seco, como se define en la reivindicación 6.

Breve descripción de las figuras

Las figuras adjuntas, que se incluyen para proporcionar una mayor comprensión de la tecnología de la invención y se incorporan y constituyen una parte de esta descripción, ilustran aspectos de la tecnología de la invención y junto con la descripción sirven para explicar los principios de la tecnología de la invención.

La Figura 1 es una vista esquemática de un paciente que usa un inhalador de polvo seco, de acuerdo con algunas implementaciones de los métodos y sistemas que se describen en la presente descripción.

La Figura 2 ilustra un dispositivo de inhalación de polvo seco genérico. La Figura 3 muestra los datos de difracción láser de la Formulación 3727.

La Figura 4 muestra los datos de difracción láser de la Formulación 3734.

La Figura 5 muestra termogramas DSC de partículas de DSPC/ácido acetilsalicílico crudas que se secan por pulverización y micronizadas no recubiertas.

La Figura 6 muestra TGA de partículas de DSPC/ácido salicílico que se secan por pulverización y micronizadas no recubiertas.

Las Figuras 7A y 7B muestran la distribución del tamaño de partículas de partículas de DSPC/ácido salicílico que se secan por pulverización en base al análisis NGI. Figura 7A: se suministran 2 cápsulas al NGI; Figura 7B: se suministra 1 cápsula al NGI.

Las Figuras 8A y 8B muestran la distribución del tamaño de partículas de partículas de lecitina de soja/ácido salicílico que se secan por pulverización en base al análisis NGI. Figura 8A: 2 cápsulas se suministran al NGI; Figura 8B: se suministra 1 cápsula al NGI.

Descripción detallada

1. Introducción

Síntomas y eventos tromboembólicos

Un evento tromboembólico, tal como infarto de miocardio, trombosis venosa profunda, embolia pulmonar, accidente cerebrovascular trombótico, etc., se puede presentar con un grupo de síntomas que permiten a un paciente o médico proporcionar una terapia o tratamiento inicial para el evento, es decir, inmediatamente, o dentro de 1, 5, 10 o 15 minutos del comienzo del evento tromboembólico. En determinadas situaciones, un ácido acetilsalicílico de 81 mg, dosis baja o "infantil" o un ácido acetilsalicílico regular (330 mg) se puede administrar por vía oral para proporcionar un tratamiento inicial para el paciente. Sin embargo, la administración oral puede no actuar tan rápidamente como sea necesario para proporcionar un efecto terapéutico suficiente y, por lo tanto, puede conducir a un resultado menos preferido. Por tanto, el sistema de suministro de fármacos pulmonares y métodos relacionados o la presente invención proporcionan una vía y un tratamiento acelerados y más eficientes para reducir el riesgo de un evento tromboembólico y/o proporcionan tratamiento para un evento tromboembólico. Por ejemplo, determinadas modalidades proporcionan sistemas de administración de un fármaco antiinflamatorios no esteroideos ("NSAID"), en particular ácido acetilsalicílico o una sal farmacéuticamente aceptable de este, por inhalación, tal como por un inhalador de polvo seco ("DPI") o un inhalador de dosis medida ("MDI").

Mecanismos de suministro para fármacos

Los fármacos pueden administrarse por vía oral de diferentes maneras, tales como líquidos, cápsulas, comprimidos o comprimidos masticables. La vía oral se usa con mayor frecuencia porque es conveniente, segura y menos costosa. Sin embargo, el suministro oral de fármacos tiene limitaciones debido a la forma en que un fármaco se mueve típicamente a través del tracto digestivo. Por ejemplo, cuando un fármaco se administra por vía oral, se absorbe en la boca, el estómago y el intestino delgado. Antes de que el fármaco entre en el torrente sanguíneo, debe pasar a través de la pared intestinal y viajar hacia el hígado. Al pasar a través de la pared intestinal y el hígado, el fármaco se metaboliza, lo que puede disminuir la cantidad del fármaco que realmente alcanza el torrente sanguíneo. El metabolismo del fármaco reduce la biodisponibilidad del fármaco y con frecuencia se denomina el "efecto de primer paso." La fracción del fármaco que se pierde debido al efecto de primer paso se determina generalmente por la absorción en el hígado y la pared intestinal, y el lumen gastrointestinal enzimas, enzimas de la pared intestinal, enzimas bacterianas y enzimas hepáticas (hígado).

Generalmente, el efecto de primer paso sobre el ácido acetilsalicílico reduce significativamente la biodisponibilidad de la dosificación que se administra. Debido a las condiciones ácidas en el estómago, el ácido acetilsalicílico se absorbe en el estómago y en el intestino delgado superior. Después de absorberse, el ácido acetilsalicílico se metaboliza en ácido acético y salicilato. Cuando se toma por vía oral, generalmente, solo aproximadamente entre uno y dos tercios de la dosis de ácido acetilsalicílico está biodisponible debido al efecto de primer paso.

Los fármacos que se administran por inhalación experimentan un efecto de primer paso. Para la administración del fármaco por inhalación, las partículas más pequeñas proceden a través de la vía nasal, descienden por la garganta (tráquea) y entran en los pulmones. El tamaño de las partículas puede ser determinante de la eficacia general del tratamiento, es decir, si están sujetos a un efecto de primer paso. Una vez dentro de los pulmones, estas partículas se absorben hacia el torrente sanguíneo. Sin embargo, en la fracción del fármaco que alcanza los espacios alveolares del pulmón, el ingrediente farmacéutico activo (por ejemplo, ácido acetilsalicílico) se absorberá dentro de los capilares y se suministrará a la circulación pulmonar. Este material circulará inicialmente a través de la vena pulmonar de retorno al corazón con sangre oxigenada, y después se distribuirá sistémicamente a través de la salida del ventrículo izquierdo. Como tal, tras la inhalación del producto farmacéutico, una porción sustancial del ácido acetilsalicílico evitará el efecto de primer paso debido al procesamiento en el hígado, con el resultado de que los niveles de ácido acetilsalicílico en la región del corazón serán más altos que los que serían posibles después de los métodos de administración oral de la técnica anterior.

Pocos fármacos se administran por inhalación porque la dosificación de un fármaco inhalado, así como también el tiempo de suministro pueden ser difíciles de medir. Por lo general, este método se usa para administrar fármacos que actúan específicamente sobre los pulmones, tales como fármacos antiasmáticos en aerosol en contenedores de dosis medida, y para administrar gases que se usan para la anestesia general. En este caso, los inventores han determinado que es posible suministrar dosis reproducibles de ácido acetilsalicílico rápidamente a través de un dispositivo de polvo seco.

También se ha encontrado que el recubrimiento de las partículas de fármaco con un surfactante, tal como dipalmitoilfosfatidilcolina (DPPC), distearoilfosfatidilcolina (DSPC) o lecitina de soja mejora reproduciblemente el suministro del fármaco desde el dispositivo inhalador de polvo seco.

Farmacocinética del ácido acetilsalicílico

El ácido acetilsalicílico es la forma acetilada del ácido salicílico. El ácido acetilsalicílico se usa por millones de personas para alcanzar efectos convenientes, y muchas personas, con frecuencia usan el ácido acetilsalicílico infantil a diario. El efecto principal del ácido acetilsalicílico es alterar la función de las enzimas ciclooxigenasas (específicamente, las enzimas COXl y COX2). Al inhibir la COXl, el ácido acetilsalicílico puede inhibir irreversiblemente la agregación plaquetaria, lo que disminuye el riesgo de coágulos de sangre. Adicionalmente, la alteración de la enzima COX2 puede reducir la inflamación, la rigidez y el dolor en el cuerpo al inhibir las prostaglandinas y los tromboxanos. Como tal, los individuos con alto riesgo de ataque cardíaco, accidente cerebrovascular o con inflamación con frecuencia toman ácido acetilsalicílico para abordar los síntomas y efectos de estas afecciones. Como se ha indicado, el ácido acetilsalicílico puede reducir efectivamente la posibilidad de dichos eventos miocárdicos y reducir el dolor y la inflamación con una dosis tan pequeña como la de un ácido acetilsalicílico infantil. Sin embargo, debido al menos en parte, a la inhibición de COXl, el ácido acetilsalicílico puede aumentar el riesgo de hemorragia y provocar daños en órganos tales como el estómago y los intestinos, lo que puede ser doloroso. La dosificación oral con ácido acetilsalicílico sigue típicamente la cinética estándar de Michaelis-Menton. Después de la administración de una dosis oral, los niveles máximos de ácido salicílico en plasma, el metabolito principal del ácido acetilsalicílico, se alcanzan típicamente después de aproximadamente 1-2 horas, y el ácido acetilsalicílico es generalmente indetectable dentro de las 1-2 horas después de la administración. La velocidad de absorción desde el tracto GI está en dependencia de un número de factores, lo que incluye la forma de dosificación, la presencia o ausencia de alimentos, el pH gástrico, así como también otros factores, tales como la edad y el peso.

Tecnología de inhalador de polvo seco

El suministro oral de ácido acetilsalicílico puede crear un riesgo de daño en la pared del estómago que conduce a dolor, indigestión y un alto riesgo de hemorragia. Además, a menudo es difícil administrar un fármaco por vía oral durante situaciones de emergencia que pueden dar como resultado un evento tromboembólico. Por ejemplo, el paciente puede experimentar vómitos o de cualquier otra manera no puede tomar el fármaco por vía oral, por ejemplo, si sufre un accidente cerebrovascular. Adicionalmente, la administración por vía oral de un fármaco puede ser no conveniente porque el fármaco no alcanza el torrente sanguíneo sistémico inmediatamente, lo que retrasa por tanto los efectos importantes del fármaco. Aun así, debido al efecto de primer paso en el hígado y el intestino, la cantidad de fármaco que alcanza la circulación sistémica es mucho menos de la que se administra. La ruta alternativa de la administración que se describe en la presente descripción evita estos efectos secundarios no deseados.

El suministro de un fármaco por inhalación en las primeras etapas de una situación de emergencia también puede proporcionar una forma efectiva y de acción rápida de tratamiento preliminar de determinadas afecciones médicas. Por ejemplo, en una modalidad, al recibir una queja de un síntoma de un evento tromboembólico grave, un paciente puede administrarse, mediante un DPI, una cantidad terapéutica de un NSAID, en particular, ácido acetilsalicílico o una sal farmacéuticamente aceptable de este. El NSAID puede abordar los problemas que se asocian con o proporcionar un tratamiento inicial para la condición médica. Sin embargo, la inhalación de polvo seco de fármacos generalmente se ha limitado por las dosificaciones de menos de un miligramo. Los recientes desarrollos en la ingeniería de partículas, en particular el desarrollo de la tecnología PulmoSphere®, han permitido el suministro de una mayor cantidad de polvo seco a los pulmones en un única accionamiento. Ver David E. Geller, M.D., y otros, Development of an inhaled dry powder formulation of tobramycin using pulmosphere™ technology, J Aerosol Med Pulm Drug Deliv. Agosto de 2011; 24(4), págs.

175-82. En esta publicación, una dosis de 112 mg de tobramicina (en cuatro cápsulas) se suministra efectivamente a través de PulmoSpheres™®.

El cuerpo incluye varios filtros de partículas que limitan la eficacia de los fármacos que se inhalan. Por ejemplo, la orofaringe tiende a prevenir el paso de partículas que tengan un diámetro mayor de 5 pm. Sin embargo, para alcanzar los alvéolos, las partículas deben tener un tamaño de aproximadamente 1 pm a aproximadamente 5 pm. En consecuencia, se describe la preparación y el uso de ácido acetilsalicílico inhalable con partículas que tienen un diámetro geométrico medio de aproximadamente 1 pm a aproximadamente 5 pm, y en determinadas modalidades, de aproximadamente 1,7 pm a aproximadamente 2,7 pm. Generalmente, los tamaños de partículas entre aproximadamente 1 pm y aproximadamente 3 pm se depositan efectivamente en los espacios alveolares después de la inhalación. La porción de la formulación del fármaco que se encuentra dentro de este intervalo de tamaño se denomina típicamente como la fracción de partículas finas (FPF) y FPF más grandes son las más convenientes cuando se produce una formulación de fármaco inhalable. En algunos casos, la FPF en la presente invención puede variar de aproximadamente 20 % a aproximadamente 90 %, o incluso más grande, en dependencia de una serie de factores, lo que incluye el método que se usa para micronizar el ácido acetilsalicílico, así como también excipientes opcionales que pueden incluirse en la formulación que modula el rendimiento aerodinámico.

Resultados similares se observan para otros fármacos, tales como proteínas farmacéuticamente activas, por ejemplo, la insulina. En el caso de la insulina, el suministro por inhalación no solo proporciona niveles máximos plasmáticos significativamente más altos en comparación con el suministro por inyección (casi el doble), sino una aparición sustancialmente más rápida de la molécula en la circulación (menos de 30 minutos cuando se inhala frente a aproximadamente 90 minutos cuando se inyecta) (Technosphere® Tecnología: A Platform for Inhaled Protein Therapeutics, in Pulmonary Delivery: Innovative Technologies Breathing New Life into Inhalable Therapeutics, disponible en línea en http://www.ondrugdelivery.com, págs. 8- 11).

Hasta la fecha, no ha habido un uso de dosis única de ácido acetilsalicílico mediante un inhalador de polvo seco que reemplace el uso diario tradicional de un NSAID (tal como un ácido acetilsalicílico infantil) o el uso de emergencia de un NSAID como cuidado preventivo para los síntomas de un evento tromboembólico. En consecuencia, en una modalidad, las composiciones de la invención pueden proporcionar la administración de un NSAID (en particular, ácido acetilsalicílico o una sal farmacéuticamente aceptable de este) mediante inhalación de polvo seco en una cantidad menos de la dosificación de un ácido acetilsalicílico infantil (por ejemplo, menos de 81 mg).

Por lo tanto, las composiciones de la invención para su uso en el tratamiento de una enfermedad, por ejemplo, al reducir el riesgo de un evento tromboembólico, que comprende administrar un NSAID (en particular, ácido acetilsalicílico o una sal farmacéuticamente aceptable de este), tal como un salicilato, mediante un DPI o un MDI. Por ejemplo, se puede administrar ácido acetilsalicílico mediante un DPI o un MDI. La dosis que se administra (por ejemplo, una dosis única) puede ser menos de 25 mg de ácido acetilsalicílico. Además, en varias modalidades, la dosificación que se administra (por ejemplo, una dosis única) puede ser menos de 20 mg de ácido acetilsalicílico. La dosificación que se administra (por ejemplo, una dosis única) puede ser de menos de 15 mg de ácido acetilsalicílico, menos de 12 mg de ácido acetilsalicílico, menos de 10 mg de ácido acetilsalicílico, menos de 8 mg de ácido acetilsalicílico, menos de 5 mg de ácido acetilsalicílico o menos de 2 mg de ácido acetilsalicílico.

En otras modalidades, la dosificación de ácido acetilsalicílico (por ejemplo, unas dosis única) puede ser de aproximadamente 2 mg a aproximadamente 30 mg, de aproximadamente 4 mg a aproximadamente 25 mg de ácido acetilsalicílico, de aproximadamente 6 mg a aproximadamente 20 mg de ácido acetilsalicílico, de aproximadamente 8 mg a aproximadamente 15 mg de ácido acetilsalicílico, de aproximadamente 10 mg a aproximadamente 13 mg de ácido acetilsalicílico, aproximadamente 1 mg, aproximadamente 2 mg aproximadamente 3 mg, aproximadamente 4 mg, aproximadamente, 5 mg, aproximadamente 6 mg aproximadamente 7 mg, aproximadamente 8 mg, aproximadamente 9 mg, aproximadamente 10 mg aproximadamente 11 mg, aproximadamente 12 mg, aproximadamente 13 mg, aproximadamente 14 mg aproximadamente 15 mg, aproximadamente 16 mg, aproximadamente 17 mg, aproximadamente 18 mg aproximadamente 19 mg, o aproximadamente 20 mg de ácido acetilsalicílico. Dichas dosificaciones pueden proporcionar una dosificación bioequivalente en comparación con las dosificaciones típicas de aproximadamente 81 mg a aproximadamente 325 mg, a la vez que demuestran pocos efectos secundarios negativos.

Por tanto, un NSAID, tal como ácido acetilsalicílico, puede administrarse por DPI o MDI en una dosis única o dosis múltiple que suministran mucho menos de una dosis oral tradicional de ácido acetilsalicílico, que puede proporcionar un tratamiento equivalente mientras tiende a evitar los efectos secundarios negativos que se asocian con determinados NSAID, tal como el ácido acetilsalicílico. Además, también se proporcionan sistemas (dispositivos) para administrar dichos tratamientos.

El NSAID, en particular el ácido acetilsalicílico, puede formularse para incluir excipientes farmacéuticamente aceptables que son efectivos para mejorar el rendimiento aerodinámico, la biodisponibilidad y/o la farmacocinética en comparación con los métodos de administración de la técnica anterior.

Los aparatos de DPI o MDI pueden tener una boquilla y un miembro de accionamiento para poner a disposición el NSAID para su inhalación por un paciente para reducir el riesgo del evento tromboembólico.

Por ejemplo, se proporciona un método para reducir el riesgo de un evento tromboembólico y puede comprender administrar una dosis de un fármaco antiinflamatorio no esteroideo mediante un inhalador de polvo seco. La dosis puede ser efectiva para reducir el riesgo de un evento tromboembólico en un paciente. El inhalador de polvo seco puede tener una boquilla y un miembro de accionamiento para poner a disposición la dosis del fármaco antiinflamatorio no esteroideo para su inhalación por el paciente para reducir el riesgo del evento tromboembólico.

Un sistema de suministro de fármacos también puede proporcionarse para tratar una enfermedad, por ejemplo, mediante la reducción del riesgo de un evento tromboembólico (isquémico). El sistema puede comprender una dosis de un fármaco antiinflamatorio no esteroideo en forma de polvo. La dosis puede ser efectiva para reducir el riesgo de un evento tromboembólico en un paciente. El sistema puede comprender además un inhalador de polvo seco. El inhalador de polvo seco puede tener una boquilla, un depósito para recibir la dosis del fármaco antiinflamatorio no esteroideo, y un miembro de accionamiento para poner a disposición la dosis del fármaco antiinflamatorio no esteroideo para inhalación por el paciente a través de la boquilla.

El evento tromboembólico puede ser un infarto de miocardio, trombosis venosa profunda, embolia pulmonar o accidente cerebrovascular trombótico. La dosis del fármaco NSAID puede administrarse como un tratamiento preliminar en respuesta a un síntoma de un evento tromboembólico. El NSAID puede ser ácido acetilsalicílico y puede administrarse en una dosis única o en múltiples dosis, por ejemplo, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 o 10 o dosis superiores.

2. Definiciones

El término "polvo seco" se refiere a una composición que contiene partículas secas respirables finamente dispersas que son capaces de dispersarse en un dispositivo de inhalación y subsecuentemente ser inhaladas por un sujeto. Dicho polvo seco o partícula seca puede contener hasta aproximadamente un 15 % de agua u otro solvente, o estar sustancialmente libre de agua u otro solvente, o ser anhidra.

El término "partículas secas" se refiere a partículas respirables que pueden contener hasta aproximadamente un 15 % de agua u otro solvente, o estar sustancialmente libres de agua u otro solvente, o ser anhidras.

El término "respirable" se refiere a partículas secas o polvos secos que son adecuados para el suministro en las vías respiratorias (por ejemplo, suministro pulmonar) en un sujeto por inhalación. Los polvos secos o partículas secas respirable pueden tener un diámetro aerodinámico mediano de masa (MMAD) de menos de aproximadamente 20 pm, menos de aproximadamente 15 pm, menos de aproximadamente 10 pm, menos de aproximadamente 5 pm, o menos.

El término "dispersable" describe la característica de un polvo seco o partículas secas de dispersarse en un aerosol respirable. La dispersibilidad de un polvo seco o partículas secas se expresa en la presente descripción como el cociente del diámetro geométrico medio del volumen (VMGD) medido a una presión de dispersión (es decir, regulador) de 1 bar dividido por el VMGD medido a una presión de dispersión (es decir, regulador) de 4 bar, o VMGD a 0,5 bar dividido por el VMGD a 4 bar medido por HELOS/RODOS. Estos cocientes se denominan en la presente descripción como "1/4 bar" y "0,5/4 bar", respectivamente, y la dispersibilidad se correlaciona con un cociente bajo. Por ejemplo, 1/4 bar se refiere al VMGD de partículas o polvos secos respirables que se emiten desde el orificio de un dispersor de polvo seco RODOS (o técnica equivalente) a aproximadamente 1 bar, medido por un HELOS u otro sistema de difracción láser, dividido por el VMGD de las mismas partículas o polvos secos respirables medidos a 4 bar por HELOS/RODOS. Por tanto, un polvo seco o partículas secas altamente dispersables tendrá una relación de 1/4 bar o 0,5/4 bar que está cercana a 1,0. Los polvos altamente dispersables tienen una tendencia baja a aglomerarse, agregarse o agruparse y/o, si se aglomeran, agregan o agrupan juntos, se dispersan o desaglomeran fácilmente a medida que se emiten desde un inhalador y se aspiran por el sujeto. La dispersibilidad también puede evaluarse al medir el tamaño que se emite desde un inhalador como una función del régimen de flujo.

El término "dosis emitida" o "ED" se refiere a una indicación del suministro de una formulación de fármaco a partir de un dispositivo inhalador adecuado después de un evento de disparo o dispersión. Más específicamente, para las formulaciones de polvo seco, la ED es una medida del porcentaje de polvo que se extrae de un empaque de dosis unitaria y que sale de la boquilla de un dispositivo inhalador. La ED se define como la relación de la dosis que se suministra por un dispositivo inhalador con respecto a la dosis nominal (es decir, la masa de polvo por dosis unitaria que se coloca en un dispositivo inhalador adecuado antes del disparo). La ED es un parámetro que se mide experimentalmente, y puede determinarse mediante el uso del método de la Sección 601 USP Aerosoles, Metered-Dose Inhalers and Dry Powder Inhalers, Delivered-Dose Uniformity, Sampling the Delivered Dose de Dry Powder Inhalers, United States Pharmacopeia Convention, Rockville, MD, 13a revisión, 222-225, 2007. Este método utiliza un dispositivo in vitro configurado para imitar la dosificación del paciente.

Los términos "FPF (<5,6)", "FPF (<5,6 |jm)" y "fracción de partículas finas de menos de 5,6 |jm", se refieren a la fracción de una muestra de partículas secas que tienen un diámetro aerodinámico de menos de 5,6 jm . Por ejemplo, la FPF (<5,6) puede determinarse al dividir la masa de partículas secas respirables que se depositan en la etapa uno y en el filtro de recolección de un impactador de cascada Andersen (ACI) colapsado de dos etapas por la masa de partículas secas respirables que se pesan en una cápsula para el suministro al instrumento. Este parámetro también puede identificarse como "FPF_TD (<5,6)", donde TD significa dosis total. Se puede realizar una medición similar mediante el uso de un ACI de ocho etapas. Los valores de corte del ACI de ocho etapas son diferentes al régimen de flujo estándar de 60 l/min, pero la FPF_TD (<5,6) puede extrapolarse del conjunto de datos completo de ocho etapas. El resultado del ACI de ocho etapas también puede calcularse mediante el método ^u S^p mediante el uso de la dosis que se recolecta en el ACI en lugar de lo que estaba en la cápsula para determinar la FPF.

Los términos "FPF (<3,4)," "FPF (<3,4 jim)" y "fracción de partículas finas de menos de 3,4 jim" se refieren a la fracción de una masa de partículas secas respirables que tienen un diámetro aerodinámico de menos de 3,4 jm . Por ejemplo, la FPF (<3 ,4) puede determinarse al dividir la masa de partículas secas respirables que se depositan en el filtro de recolección de un ACI colapsado de dos etapas por la masa total de partículas secas respirables que se pesan en una cápsula para el suministro al instrumento. Este parámetro también puede identificarse como "FPF_TD (<3,4)", donde TD significa dosis total. Se puede realizar una medición similar mediante el uso de un ACI de ocho etapas. El resultado del ACI de ocho etapas también puede calcularse mediante el método USP mediante el uso de la dosis que se recolecta en el ACI en lugar de lo que estaba en la cápsula para determinar la FPF.

Los términos "FPF (<5,0)," "FPF (<5,0 jim)" y "fracción de partículas finas de menos de 5,0 jim" como se usa en la presente descripción, se refiere a la fracción de una masa de partículas secas respirables que tienen un diámetro aerodinámico de menos de 5,0 jm . Por ejemplo, la FPF (<5,0) puede determinarse mediante el uso de un ACI de ocho etapas al régimen de flujo estándar de 60 l/min al extrapolarse del conjunto de datos completo de ocho etapas. Este parámetro también puede identificarse como "FPF_TD (<5,0)", donde TD significa dosis total.

3. Fármacos antiinflamatorios no esteroideos (NSAID)

Los NSAID, tales como el ácido acetilsalicílico, pueden proporcionar diversos efectos beneficiosos y contribuir a reducir el riesgo de una enfermedad cardiovascular (tal como la trombosis). Sin embargo, el uso de los NSAID, tales como el ácido acetilsalicílico, en un entorno clínico se ha limitado tradicionalmente a la administración oral. La administración oral de ácido acetilsalicílico, por ejemplo, puede dar como resultado la pérdida o inactivación de aproximadamente 2/3 de la dosificación oral debido al efecto de primer paso en el intestino y el hígado. Mientras que un tercio de la dosificación alcanza el torrente sanguíneo sistémico y proporciona el efecto deseado, los efectos secundarios negativos creados por la dosificación total con frecuencia disuaden a los pacientes de usar el ácido acetilsalicílico de una forma regular o diaria.

Además, en muchas situaciones, tales como en emergencias, la administración oral de los NSAID, tales como el ácido acetilsalicílico, puede ser inadecuada porque puede llevar demasiado tiempo para ser efectiva.

De conformidad con al menos un aspecto de algunas modalidades que se describen en la presente descripción es la comprensión de que puede implementarse un método y sistemas de administración alternativos que utilicen una dosificación más baja y proporcionen un mecanismo de suministro más directo al torrente sanguíneo sistémico. Por lo tanto, las composiciones y sistemas de la presente invención permiten que los efectos beneficiosos de los NSAID, en particular el ácido acetilsalicílico o una sal farmacéuticamente aceptable de este, se logren de manera regular y en situaciones de emergencia, mientras se minimizan los inconvenientes previos que se asocian con el uso de los NSAID.

Diversos estudios han determinado que el ácido acetilsalicílico tiene un efecto significativo en la reducción del riesgo de infarto de miocardio. Estos estudios han usado dosis de ácido acetilsalicílico de 325 mg. Sin embargo, estos estudios han basado sus hallazgos en la administración oral de ácido acetilsalicílico y no han sugerido la administración de DPI o MDI.

Aunque se han desarrollado formulaciones de ácido acetilsalicílico en polvo seco que se inhalan, los informes indican que la formulación no fue factible desde el punto de vista clínico porque es difícil cumplir con los requisitos de dosificación elevados de ácido acetilsalicílico (~80 mg/día para la prevención a dosis bajas de eventos coronarios y accidentes cerebrovasculares, y al menos 300 mg/día para el dolor o el alivio de la fiebre) mediante el suministro pulmonar de polvos secos.

Además, estos informes reconocen que los efectos adversos del polvo seco en los pulmones, tales como la tos, no pueden evitarse a menos que las dosis sean menos de unas pocas décimas de miligramo en una sola aspiración. Por tanto, las enseñanzas anteriores sugieren que sería imposible o difícil cumplir con los requisitos de dosificación más altas de ácido acetilsalicílico mediante el uso de DPI (o MDI). Finalmente, puede haber una mayor incidencia de intolerancia al ácido acetilsalicílico en pacientes asmáticos cuando el ácido acetilsalicílico se suministra por inhalación que por vía oral.

El uso de fármacos en nanopartículas para el suministro por inhalador de polvo seco (DPI) no es sencillo. La inhalación directa de fármacos en nanopartículas es inviable debido a su pequeño tamaño. El tamaño nanométrico conduce a que los fármacos en nanopartículas se exhalen predominantemente de los pulmones, sin que tenga lugar ninguna deposición en los pulmones. Además, un grave problema de agregación que se deriva del pequeño tamaño hace que su manejo físico sea difícil para el suministro por DPI. En consecuencia, se han desarrollado "partículas portadoras huecas grandes" de fármacos en nanopartículas para el suministro pulmonar de algunos fármacos. Ver Hadinoto y otros, Drug Release Study Of Large Hollow Nanoparticulate Aggregate Carrier Particles for Pulmonary Delivery, International Journal of Pharmaceutics 341 (2007) 195-20.

Las composiciones y sistemas de la presente invención proporcionan para tratar (que incluye el tratamiento profiláctico o la reducción del riesgo de) una enfermedad, por ejemplo, tratar una enfermedad cardiovascular (tal como trombosis) mediante la administración de una cantidad baja de un NSAID, tal como una dosis baja de ácido acetilsalicílico, por DPI. La dosis puede ser mucho menos de la de un ácido acetilsalicílico infantil (por ejemplo, menos de 81 mg). La dosificación que se administra puede ser menos de aproximadamente 40 mg de ácido acetilsalicílico. La dosificación que se administra puede ser menos de 25 mg de ácido acetilsalicílico. Además, la dosificación que se administra puede ser menos de 20 mg de ácido acetilsalicílico. La dosificación que se administra puede ser menos de 15 mg de ácido acetilsalicílico. La dosificación que se administra también puede ser menos de 12 mg de ácido acetilsalicílico. La dosificación que se administra puede ser menos de 10 mg de ácido acetilsalicílico. Además, la dosificación que se administra puede ser menos de 8 mg de ácido acetilsalicílico. La dosificación que se administra puede ser menos de 5 mg de ácido acetilsalicílico. En algunas modalidades, la dosificación que se administra puede ser menos de 2 mg de ácido acetilsalicílico.

Por ejemplo, la dosificación puede ser de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 40 mg. En diversas modalidades, la dosificación puede ser de aproximadamente 4 mg a aproximadamente 25 mg de ácido acetilsalicílico, de aproximadamente 6 mg a aproximadamente 20 mg de ácido acetilsalicílico, de aproximadamente 8 mg a aproximadamente 15 mg de ácido acetilsalicílico, de aproximadamente 10 mg a aproximadamente 13 mg de ácido acetilsalicílico o aproximadamente 1 mg, aproximadamente 2 mg, aproximadamente 3 mg, aproximadamente 4 mg, aproximadamente 5 mg, aproximadamente 6 mg, aproximadamente 7 mg, aproximadamente 8 mg, aproximadamente 9 mg, aproximadamente 10 mg, aproximadamente 11 mg, aproximadamente 12 mg, aproximadamente 13 mg, aproximadamente 14 mg, aproximadamente 15 mg, aproximadamente 16 mg, aproximadamente 17 mg, aproximadamente 18 mg, aproximadamente 19 mg o aproximadamente 20 mg de ácido acetilsalicílico. Alternativamente, la dosis de ácido acetilsalicílico puede ser de menos de aproximadamente 80 mg, de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 75 mg, de aproximadamente 2 mg a aproximadamente 60 mg, de aproximadamente 5 mg a aproximadamente 40 mg, de aproximadamente 10 mg a aproximadamente 30 mg, de aproximadamente 12 mg a aproximadamente 25 mg, de aproximadamente 15 mg a aproximadamente 20 mg, de aproximadamente 60 mg a aproximadamente 95 mg, de aproximadamente 50 mg a aproximadamente 100 mg, de aproximadamente 50 mg a aproximadamente 80 mg, de aproximadamente 40 mg a aproximadamente 80 mg, de aproximadamente 20 mg a aproximadamente 30 mg, de aproximadamente 30 mg a aproximadamente 40 mg, de aproximadamente 40 mg a aproximadamente 50 mg, de aproximadamente 50 mg a aproximadamente 60 mg, de aproximadamente 60 mg a aproximadamente 70 mg, de aproximadamente 70 mg a aproximadamente 80 mg, de aproximadamente 80 mg a aproximadamente 90 mg, o de aproximadamente 90 mg a aproximadamente 100 mg.

Dichas dosificaciones pueden proporcionar una dosificación bioequivalente de ácido acetilsalicílico en comparación con las dosificaciones típicas de 81 mg a aproximadamente 325 mg, mientras que demuestran pocos efectos secundarios negativos.

En algunas modalidades, los NSAID pueden incluir salicilatos, es decir, las sales y ésteres del ácido salicílico, que tienen acción antiplaquetaria. Además, los NSAID pueden incluir también uno o más de los siguientes compuestos que se enumeran en la Tabla 1.

Tabla 1 Ejemplos de NSAID

Aspirina es un nombre comercial; la sustancia química se denomina ácido acetilsalicílico

Celecoxib (Celebrex)

Dexdetoprofeno (Keral)

Diclofenaco (Voltaren, Cataflam, Voltaren-XR)

Diflunisal (Dolobid)

Etodolaco (Lodine, Lodine XL)

Etoricoxib (Algix)

Fenoprofeno (Fenopron, Nalfron)

Firocoxib (Equioxx, Previcox)

Flurbiprofeno (Urbifen, Ansaid, Flurwood, Proben)

Ibuprofeno (Advil, Brufen, Motrin, Nurofen, Medipren, Nuprin)

Indometacina (Indocina, Indocina SR, Indocina IV)

Cetoprofeno (Actron, Orudis, Oruvail, Ketoflam)

Cetoflam (Toradol, Sprix, Toradol IV/IM, Toradol IM)

Licofelona (en desarrollo)

Lomoxicam (Xefo)

Loxoprofeno (Loxonin, Loxomac, Oxeno)

Lumiracoxib (Prexige)

Ácido meclofenámico (Meclomen)

Ácido mefenámico (Ponstel)

Meloxicam (Movalis, Mel ox, Recoxa, Mobic)

Nabumeton (Relafen)

Naproxeno (Aleve, Anaprox, Midol Extended Relief, Naprosyn, Naprelan)

Nimesulida (Sulide, Nimalox, Mesulid)

Oxaporozina (Daypro, Dayrun, Duraprox)

Parecoxib (Dynastat)

Piroxicam (Feldene)

Rofecoxib (Vioxx, Ceoxx, Ceeoxx)

Salsalato (Mono-Gesic, Salflex, Disalcid, Salsitab)

Sulindac (Clinoril)

Tenoxicam (Mobi flex)

Ácido tolfenámico (Clotam Rapid, Tufnil)

Valdecoxib (Bextra)________________________________________________________________________

También se pueden usar otras alternativas en lugar de un NSAID. Tales alternativas incluyen Plavix (clopidogrel), inhibidores de COX-2, otros remedios tales como la natoquinasa (una enzima (EC 3.4.21,62, que se extrae y purifica de un alimento japonés denominado natto)). Además, otros fármacos que proporcionan diferentes efectos beneficiosos, tales como ser efectivos para reducir el riesgo de una enfermedad cardiovascular (tal como la trombosis) en un paciente, también pueden usarse en algunas modalidades. Por tanto, la discusión de los métodos y sistemas se aplicará generalmente a estas diversas alternativas, aunque para propósitos de análisis, la presente descripción con frecuencia se refiere al ácido acetilsalicílico. Se contempla que los métodos, efectos, datos farmacocinéticos y otras consideraciones que se relacionan con el ácido acetilsalicílico pueden aplicarse igualmente a otros NSAID.

4. Polvos secos y partículas secas

Las partículas secas de la tecnología de la invención son dispersables. El tamaño de las partículas secas puede expresarse de diversas maneras que son convencionales en la técnica, tales como, fracción de partículas finas (FPF), diámetro geométrico medio de volumen (VMGD) o diámetro aerodinámico mediano de masa (MMa D).

Las partículas secas de la tecnología de la invención pueden tener un VMGD medido por HELOS/RODOS a 1,0 bar de aproximadamente 10 pm o menos (por ejemplo, de aproximadamente 0,1 pm a aproximadamente 10 pm). Preferentemente, las partículas secas de la tecnología de la invención tienen un VMGD de aproximadamente 9 jm o menos (por ejemplo, de aproximadamente 0,1 jm a aproximadamente 9 jm ), aproximadamente 8 jm o menos (por ejemplo, de aproximadamente 0, aproximadamente 8 jm ), aproximadamente 7 jm o menos (por ejemplo, de aproximadamente 0, aproximadamente 7 jm ), aproximadamente 6 jm o menos (por ejemplo, de aproximadamente 0, aproximadamente 6 jm ), aproximadamente 5 jm o menos (por ejemplo, menos de 5 jm , de aproximadamente 0,1 jm a aproximadamente 5 jm ), aproximadamente 4 jm o menos (por ejemplo, de

0,1 jm a aproximadamente 4 jm ), aproximadamente 3 jm o menos (por ejemplo, de 0,1 jm a aproximadamente 3 jm ), aproximadamente 2 jm o menos (por ejemplo, de 0,1 jm a aproximadamente

2 |jm), aproximadamente 1 jm o menos (por ejemplo, de 0,1 jm a aproximadamente 1 jm), de aproximadamente 0,5 jm a aproximadamente 6 jm , de aproximadamente 0,5 jm a aproximadamente 5 jm , de aproximadamente 0,5 jm a aproximadamente 4 jm , de aproximadamente 0,5 jm a aproximadamente 3 jm , o de aproximadamente 0,5 jm a aproximadamente 2 jm medido por HELOS/RODOS a 1,0 bar. En una modalidad ilustrativa, las partículas secas de la tecnología de la invención tienen un VMGD medido por HELOS/RODOS a 1,0 bar de aproximadamente 1,3 a aproximadamente 1,7 jm . En otra modalidad ilustrativa, las partículas secas de la tecnología de la invención tienen un VMGD medido por HELOS/RODOS a 1,0 bar de aproximadamente 0,5 jm a aproximadamente 2 jm .

Alternativamente, las partículas secas pueden tener un VMGD medido por HELOS/RODOS a 1,0 bar de aproximadamente 30 jm o menos (por ejemplo, de aproximadamente 5 jm a aproximadamente 30 jm).

Preferentemente, las partículas secas de la tecnología de la invención tienen un VMGD de aproximadamente

25 jm o menos (por ejemplo, de aproximadamente 5 jm a aproximadamente 25 jm ), aproximadamente 20 jm

o menos (por ejemplo, de aproximadamente 5 jm a aproximadamente 20 jm), aproximadamente 15 jm o menos (por ejemplo, de aproximadamente 5 jm a aproximadamente 15 jm), aproximadamente 12 jm o menos (por ejemplo, de aproximadamente 5 jm a aproximadamente 12 jm), aproximadamente 10 jm o menos (por ejemplo, aproximadamente 5 jm a aproximadamente 10 jm ) o aproximadamente 8 jm o menos

(por ejemplo, de 6 jm a aproximadamente 8 jm), medido por HELOS/RODOS a 1,0 bar. Los polvos secos pueden comprender una mezcla de partículas que tienen diferentes tamaños.

Las partículas secas respirables pueden tener un MMAD de aproximadamente 10 jm o menos, tal como un MMAD de aproximadamente 0,5 jm a aproximadamente 10 jm . Preferentemente, las partículas secas de la tecnología de la invención tienen un MMAD de aproximadamente 5 jm o menos (por ejemplo, de aproximadamente 0,5 jm a aproximadamente 5 jm , preferentemente, de aproximadamente 1 jm a aproximadamente 5 jm), aproximadamente 4 jm o menos (por ejemplo, de aproximadamente 1 jm a aproximadamente 4 jm), aproximadamente 3,8 jm o menos (por ejemplo, de aproximadamente 1 jm a aproximadamente 3,8 jm), aproximadamente 3,5 jm o menos (por ejemplo, de aproximadamente 1 jm a aproximadamente 3,5 jm), aproximadamente 3,2 jm o menos (por ejemplo, de aproximadamente 1 jm a aproximadamente 3,2 jm), aproximadamente 3 jm o menos (por ejemplo, de aproximadamente 1 jm a aproximadamente 3,0 jm), aproximadamente 2,8 jm o menos (por ejemplo, de aproximadamente 1 jm a aproximadamente 2,8 jm), aproximadamente 2,2 jm o menos (por ejemplo, de aproximadamente 1 jm a aproximadamente 2,2 jm), aproximadamente 2,0 jm o menos (por ejemplo, de aproximadamente 1 jm a aproximadamente 2,0 jm ) o aproximadamente 1,8 jm o menos (por ejemplo, de aproximadamente 1 micr aproximadamente 1,8 jm).

Alternativa, los polvos secos y las partículas secas de la tecnología de la invención tienen una FPF de menos de

5,0 jm (FPF_TD < 5,0 jm ) de al menos aproximadamente 20 %, al menos aproximadamente 30 %, al menos aproximadamente 45 %, al menos aproximadamente 40 %, al menos aproximadamente 45 %, al menos aproximadamente 50 %, al menos aproximadamente 60 %, al menos aproximadamente 65 % o al menos aproximadamente el 70 %. Alternativa o adicionalmente, los polvos secos y las partículas secas de la tecnología de la invención tienen una FPF de menos de 5,0 jm de la dosis emitida (FPF_ED< 5,0 jm ) de al menos aproximadamente 45 %, al menos aproximadamente 50 %, al menos aproximadamente 60 %, al menos aproximadamente 65 %, al menos aproximadamente 70 %, al menos aproximadamente 75 %, al menos aproximadamente 80 % o al menos aproximadamente 85 %.

En otra modalidad, los polvos secos y las partículas secas de la invención pueden tener una FPF de menos de aproximadamente 5,6 jm (FPF < 5,6 jm ) de al menos aproximadamente 20 %, al menos aproximadamente

30 %, al menos aproximadamente 40 %, preferentemente, al menos aproximadamente 45 %, al menos aproximadamente 50 %, al menos aproximadamente 55 %, al menos aproximadamente 60 %, al menos aproximadamente 65 % o al menos aproximadamente 70 %.

En una tercera modalidad, modalidad, los polvos secos y las partículas secas de la invención pueden tener una

FPF de menos de aproximadamente 3,4 jm (FPF < 3,4 jm ) de al menos aproximadamente 20 %, preferentemente, al menos aproximadamente 25 %, al menos aproximadamente 30 %, al menos aproximadamente 35 %, al menos aproximadamente 40 %, al menos aproximadamente 45 %,

al menos aproximadamente 50 %, o al menos aproximadamente 55 %.

Los polvos secos y las partículas secas pueden tener una densidad compactada de aproximadamente 0,1 g/cm3

a aproximadamente 1,0 g/cm3 Por ejemplo, las partículas secas pequeñas y dispersables tienen una densidad compactada de aproximadamente 0,1 g/cm3 a aproximadamente 0,9 g/cm3, de aproximadamente 0,2 g/cm3 a aproximadamente 0,9 g/cm3, de aproximadamente 0,2 g/cm3 a aproximadamente 0,9 g/cm3 de aproximadamente 0,3 g/cm3 a aproximadamente 0,9 g/cm3 de aproximadamente 0,4 g/cm3 a aproximadamente 0,9 g/cm3, de aproximadamente 0,5 g/cm3 a aproximadamente 0,9 g/cm3 o de aproximadamente 0,5 g/cm3 a aproximadamente 0,8 g/cm3, mayor que aproximadamente 0,4 g/cm3, mayor que aproximadamente 0,5 g/cm3, mayor que aproximadamente 0,6 g/cm3, mayor que aproximadamente 0,7 g/cm3, de aproximadamente 0,1 g/cm3 a aproximadamente 0,8 g/cm3, de aproximadamente 0,1 g/cm3 a aproximadamente 0,7 g/cm3, de aproximadamente 0,1 g/cm3 a aproximadamente 0,6 g/cm3, de aproximadamente 0,1 g/cm3 a aproximadamente 0,5 g/cm3, de aproximadamente 0,1 g/cm3 a aproximadamente 0,4 g/cm3, de aproximadamente 0,1 g/cm3 a aproximadamente 0,3 g/cm3, menos de 0,3 g/cm3glcm3 En una modalidad preferida, la densidad compactada es mayor que aproximadamente 0,4 g/cm3; en otra modalidad preferida, la densidad compactada es mayor que aproximadamente 0,5 g/cm3. Alternativamente, la densidad compactada puede ser menos de aproximadamente 0,4 g/cm3.

Los polvos secos y las partículas secas pueden tener un contenido de agua o solvente de menos de aproximadamente 15 % en peso de la partícula seca. Por ejemplo, las partículas secas pueden tener un contenido de agua o solvente de menos de aproximadamente 15 % en peso, menos de aproximadamente 13% en peso, menos de aproximadamente 11,5 % en peso, menos de aproximadamente 10 % en peso, menos de aproximadamente 9 % en peso, menos de aproximadamente 8 % en peso, menos de aproximadamente 7 % en peso, menos de aproximadamente 6 % en peso, menos de aproximadamente 5 % en peso, menos de aproximadamente 4 % en peso, menos de aproximadamente 3 % en peso, menos de aproximadamente 2 % en peso, menos de aproximadamente 1 % en peso o ser anhidro. En otra modalidad, las partículas secas de la tecnología de la invención pueden tener un contenido de agua o solvente de menos de aproximadamente 6 % y más de aproximadamente 1 %, menos de aproximadamente 5,5 % y más de aproximadamente 1,5 %, menos de aproximadamente 5 % y más de aproximadamente 2 %, aproximadamente 2 %, aproximadamente 2,5 %, aproximadamente 3 %, aproximadamente 3,5 %, aproximadamente 4 %, aproximadamente 4,5 %, aproximadamente 5 %.

En dependencia de las aplicaciones específicas, la presente composición, (por ejemplo, los polvos secos o las partículas secas de la presente) pueden contener un porcentaje bajo o alto de ingrediente activo en la composición. Por ejemplo, las partículas secas pueden contener 3 % o más, 5 % o más, 10 % o más, 15 % o más, 20 % o más, 25 % o más, 30 % o más, 35 % o más, 40 % o más, 50 % o más, 60 % o más, 70 % o más, 75 % o más, 80 % o más, 85 % o más, 90 % o más, 95 % o más, de aproximadamente 30 % a aproximadamente 99 %, de aproximadamente 40 % a aproximadamente 99 %, de aproximadamente 50 % a aproximadamente 99 %, de aproximadamente 60 % a aproximadamente 99 %, de aproximadamente 70 % a aproximadamente 99 %, de aproximadamente 80 % a aproximadamente 99 %, de aproximadamente 40 % a aproximadamente 95 %, o de aproximadamente 50 % a aproximadamente 95 % (porcentaje en peso, p/p) del ingrediente activo (por ejemplo, ácido acetilsalicílico).

5. Suministro de polvos secos

Aunque los alvéolos funcionan principalmente para intercambiar dióxido de carbono por oxígeno, los alvéolos también producen enzimas. Por tanto, las sustancias inhaladas, tales como patógenos, fármacos u otras sustancias químicas, pueden procesarse en los alvéolos. La absorción de los NSAID que se administran mediante d Pi o MDI a través de los capilares y el epitelio pulmonar puede proporcionar un tratamiento inmediatamente efectivo para tratar los síntomas de los eventos tromboembólicos. El efecto sustancial del primer paso que se produce por la administración oral de NSAID, tal como el ácido acetilsalicílico, puede evitarse mediante la administración a los pulmones por medio de un inhalador de polvo seco. Además, hasta ahora no ha habido enseñanza o sugerencia con respecto a la farmacocinética del suministro de polvo seco de un NSAID, tal como ácido acetilsalicílico, y el posible metabolismo o inactivación del fármaco a medida que se encuentra con el tejido endotelial de los capilares pulmonares.

Referido a la Figura 1, en una técnica de inhalación de polvo seco, un paciente puede usar un inhalador de polvo seco 10 para inhalar una formulación en polvo de un fármaco, tal como un NSAID. La dosis es efectiva para reducir el riesgo de un evento tromboembólico en el paciente. El pulmón es un filtro eficiente, y generalmente solo permite la entrada de partículas que tienen un tamaño de menos de 5 pm. Aquí, después de que el fármaco entra en el bronquio principal 20, el fármaco entrará en cada pulmón 22, 24. El fármaco puede pasar después a través de los árboles bronquiales 26, 28 hasta llegar a los alvéolos individuales 30 en los pulmones 22, 24.

Por tanto, el inhalador de polvo seco 10 puede permitir al paciente autoadministrarse una dosis de partículas que tienen un tamaño de aproximadamente 1 pm y aproximadamente 5 pm; alternativamente, el tamaño de partículas puede ser de aproximadamente 2 pm a aproximadamente 4 pm.

Pueden usarse varios tipos de inhaladores para proporcionar el fármaco mediante el uso de un sistema de suministro de DPI o MDI. La dosis que se administra puede ser efectiva para reducir el riesgo de un evento tromboembólico en un paciente.

Por ejemplo, el inhalador de polvo seco 10 puede comprender una boquilla, un depósito para recibir el NSAID y un miembro de accionamiento para poner a disposición el NSAID para su inhalación por el paciente a través de la boquilla.

Por ejemplo, la Figura 2 ilustra un dispositivo de inhalación de polvo seco genérico. Los métodos y sistemas de la presente invención pueden adaptarse para su uso con cualquier dispositivo DPI o MDI, que incluye, pero no se limitan a, Aerolizer®, Diskus®, Ellipta®, Flexhaler®, Handihaler®, Neohaler®, Pressair®, Rotahaler®, Turbuhaler® o Twisthaler® Plastiape, CDMHaler (ver http://www.nationaljewish.org/healthinfo/medications/devices/dry-powder).

En el proceso de la respiración, los pulmones normalmente se exponen continuamente a materiales presentes en el ambiente de una variedad de tamaños. Esto puede incluir polen (20-90 pm), bacterias (0,2- 200 pm) y partículas de humo (0,01 - 1 pm). La deposición de una partícula en particular está en dependencia de una serie de factores, lo que incluye el tamaño y la densidad de la partícula, así como también la velocidad del flujo de aire hacia dentro y hacia fuera de los pulmones, y el tiempo de residencia de la partícula en el sistema respiratorio. Además, el cuerpo humano ha desarrollado sistemas para protegerse contra los efectos adversos de algunas de estas sustancias inhaladas, lo que incluye procesos tales como la fagocitosis. Por tanto, un factor a considerar al diseñar sistemas y métodos para suministrar un compuesto farmacéutico por inhalación es el efecto que el tamaño de las partículas tiene en la ubicación en el tracto respiratorio donde es probable que las partículas del fármaco se depositen después de la inhalación.

Las partículas que entran en los pulmones se depositan a lo largo del curso del tracto respiratorio por impacto, sedimentación y difusión. Con frecuencia, el comportamiento de las partículas dentro de una corriente de flujo de aire puede describirse por el diámetro aerodinámico, como se describe en detalle en la presente descripción. Al igual que el concepto del número de Reynolds en aerodinámica, dos partículas que tienen el mismo diámetro aerodinámico se comportarán fundamentalmente igual en un flujo de aire, independientemente de su tamaño geométrico real (es decir, físico).

Anteriormente se ha demostrado que el tamaño de partículas, o el diámetro aerodinámico, afecta significativamente la ubicación dentro del sistema respiratorio, donde es más probable que las partículas comiencen a depositarse después de la inspiración. Por ejemplo, Heyder y otros, (J. AerosoI. Sci. 17, 811-825, 1986) examinaron la deposición de partículas con tamaño variable de 5 nm a 15 pm en el tracto respiratorio. Sus estudios indicaron que las partículas con un diámetro aerodinámico mayor que 5 pm se depositan predominantemente por impacto inercial en la boca y las vías respiratorias superiores. Las partículas más pequeñas, (diámetro aerodinámico que varía de 1-5 pm) se depositan más profundamente en los pulmones por impacto y sedimentación, mientras que las partículas muy pequeñas (diámetro aerodinámico < 1 pm), principalmente permanecen suspendidas en el flujo de aire y se exhalan.

Otros han obtenido resultados similares, lo que sugiere que para el suministro de fármacos a los pulmones, es probable que las partículas con un diámetro aerodinámico medio de aproximadamente 2 pm se depositen de manera eficiente en los espacios alveolares, con una deposición fraccionaria que se aproxima al 90 % de la dosis de partículas suministradas (Byron, 1986, J. Pharm. Sci. 75(5), 433-438). Por el contrario, donde las partículas tienen un diámetro aerodinámico medio que varía de 5-10 pm, solo aproximadamente el 10 % de la dosis suministrada se depositará en los alvéolos, con el depósito de aproximadamente el 40 % en las vías respiratorias, y el resto en la cavidad oral y la faringe. Cuando el diámetro aerodinámico medio es 15 pm o superior, las partículas se depositan predominantemente en la cavidad oral y la faringe.

Los métodos y sistemas de la invención proporcionan un aparato y un método para proporcionar una dosis terapéuticamente efectiva de un NSAID para reducir el riesgo de un evento tromboembólico. Como se analiza anteriormente, el enfoque general es suministrar un NSAID en una forma farmacéuticamente aceptable en polvo (por ejemplo, ácido acetilsalicílico y/o derivados de este) por medio de un inhalador.

Como se analiza anteriormente, existe una tendencia general de que la deposición de partículas en los espacios alveolares aumenten a medida que se reduce el tamaño de las partículas. Los estudios sobre la distribución de nanopartículas han demostrado que las nanopartículas que se inhalan que tienen un tamaño < 100 nm son convenientes para la deposición alveolar así como también para minimizar la fagocitosis pulmonar (Hoet y otros, 2004, J. Nanbiotechnol. 2, 10.1186/1477-3155-2-12). Las nanopartículas pueden proporcionar ventajas adicionales en términos de dispersión del compuesto activo y, en última instancia, en la velocidad de captación en comparación con las preparaciones más gruesas, la más obvia de las cuales es que las partículas más pequeñas tienden a dispersarse y solubilizarse más rápido que las más grandes.

Con respecto a la distribución de tamaño de partículas (PSD), la presente composición puede contener partículas que tienen la misma distribución de tamaño (o similar), o partículas que tienen distribuciones de tamaño diferente. Los tamaños de partículas de la presente composición pueden tener una distribución monomodal, bimodal o multimodal. Como resultado, la presente composición puede producir absorción monomodal, bimodal o multimodal. En otras palabras, la administración de la presente composición puede dar como resultado un perfil de concentración-tiempo monomodal, bimodal o multimodal.

Por ejemplo, la presente composición puede contener uno, dos o tres grupos de los siguientes: partículas con un diámetro aerodinámico medio en un intervalo de aproximadamente 1 pm a aproximadamente 5 pm, partículas con un diámetro aerodinámico medio en un intervalo de aproximadamente 5 pm a aproximadamente 15 pm, y partículas con un diámetro aerodinámico medio mayor que aproximadamente 15 pm,

La mezcla de partículas del mismo ingrediente activo (por ejemplo, ácido acetilsalicílico), mediante el uso de lotes de partículas que tienen distribuciones de diferentes tamaños, puede reducir la formación de puentes. Por ejemplo, mientras una composición que tiene un tamaño de partícula relativamente uniforme se agregará, proporcionará una composición mezclada que tiene algunas partículas con un diámetro aerodinámico medio en un intervalo de aproximadamente 1 pm a aproximadamente 5 pm, otras partículas con un diámetro aerodinámico medio en un intervalo de aproximadamente 5 pm a aproximadamente 15 pm, y aún otras partículas con un diámetro aerodinámico medio mayor que aproximadamente 15 pm, inhibirán la agregación y mantendrán las características de deposición de la preparación. En efecto, el compuesto farmacéuticamente activo se usa para reemplazar la función de un excipiente (tal como la lactosa) con respecto a la prevención de la agregación durante el almacenamiento del medicamento.

Además, y a diferencia de muchos otros fármacos, los NSAID y, en particular, el ácido acetilsalicílico, son capaces de entrar en el sistema circulatorio efectivamente a través de rutas distintas que a través del epitelio de los alvéolos. Cabe destacar que el ácido acetilsalicílico es capaz de entrar en el cuerpo mediante absorción a través de las capas de la mucosa de la cavidad oral, así como también la faringe y, sin duda, el epitelio de las vías respiratorias. Por lo tanto, independientemente del tamaño de las partículas, se apreciará que al proporcionar una forma inhalable de ácido acetilsalicílico, la dosificación inhalada puede absorberse sustancialmente en la circulación sistémica, y ser efectiva para reducir el riesgo de un evento tromboembólico dentro de un período de tiempo comparativamente corto después del evento inicial.

Además, al seleccionar las proporciones de los diversos tamaños de partículas, pueden proporcionarse formulaciones que actúan más rápido o más lentamente, en base a la ubicación de donde se deposita finalmente el fármaco. Por ejemplo, en algunas modalidades, puede ser conveniente proporcionar una preparación que comprende 80 % de partículas de ácido acetilsalicílico con un diámetro aerodinámico medio de aproximadamente 1 pm a aproximadamente 5 pm, y aproximadamente 20 % de partículas con un diámetro aerodinámico medio de al menos 15 pm. También son posibles otras combinaciones, y los expertos en la técnica apreciarán fácilmente que las preparaciones de acción más rápida comprenderán proporcionalmente partículas más pequeñas mientras que, las preparaciones de acción más lenta comprenderán proporcionalmente más partículas grandes. Por lo tanto, mediante el uso del aparato y los métodos que se describen en la presente descripción es por lo tanto posible proporcionar una dosis terapéuticamente efectiva de un NSAID tal como ácido acetilsalicílico a través del tracto respiratorio, al menos tan rápido como puede lograrse mediante la dosificación oral.

Cuando se desea una forma de dosificación de acción más lenta, la formulación podría incluir el aumento de fracciones de partículas con un diámetro aerodinámico medio en el intervalo de aproximadamente 5 pm a aproximadamente 10 pm, o 15 pm o mayor. Estas preparaciones darían como resultado la deposición en las vías respiratorias o la cavidad oral y la faringe y, por tanto, proporcionarían un aumento más gradual de los niveles circulantes de ácido acetilsalicílico y sus derivados metabólicos.

En cualquier caso, la tecnología de la invención proporciona formulaciones que pueden suministrar ácido acetilsalicílico y sus subproductos metabólicos farmacológicamente activos (por ejemplo, salicilato) a la circulación sistémica al menos tan rápido si no es más rápido que lo que puede lograrse mediante administración oral. Además, las presentes formulaciones son efectivas para suministrar ácido acetilsalicílico y sus subproductos metabólicos farmacológicamente activos a la circulación sistémica a niveles al menos iguales a los que se observan después de la administración oral de una dosis equivalente de ácido acetilsalicílico.

Por ejemplo, los estudios farmacocinéticos muestran que después de la administración oral de ácido acetilsalicílico se alcanzan los niveles máximos en plasma después de aproximadamente 20 minutos, después de lo cual disminuyen rápidamente debido a la semivida de eliminación relativamente corta (15-20 minutos). En comparación, los niveles en plasma del metabolito farmacológicamente activo principal salicilato, aumentan durante un período de aproximadamente 45 minutos después de la administración de ácido acetilsalicílico y permanecen elevados durante mucho más tiempo debido a su semivida de eliminación significativamente más larga (2-3 h) (Dressman y otros, 2012, Biowaiver Monograph for Immediate-Release Solid Oral Dosage Forms: Acetylsalicylic Acid, doi 10.1002/jps.2312).

De manera significativa, se ha descubierto que el comportamiento farmacocinético del ácido acetilsalicílico es lineal en un intervalo de dosificación de 30-400 mg.

En consecuencia, un aspecto de la tecnología de la invención proporciona un polvo seco que comprende una mezcla de partículas de diversos tamaños.

Por ejemplo, el polvo seco puede comprender partículas de grandes tamaños, medido por VMGD (por ejemplo, VMGD >15 |jm, tal como >20 jm o 20-30 jm ) y de pequeños tamaños, medido por VMGD (por ejemplo, VMGD <5 jm , tal como 1-3 jm ) en una relación (p:p) de: aproximadamente 1:1, aproximadamente 1:2, aproximadamente 1:3, aproximadamente 1:4, aproximadamente 1:5, aproximadamente 1:6, aproximadamente 1:7, aproximadamente 1:8, aproximadamente 1:10, aproximadamente 1:15, aproximadamente 1:20, aproximadamente 1:25, aproximadamente 1:30, aproximadamente 1:40, aproximadamente 1:50, aproximadamente 1:100, aproximadamente 2:1, aproximadamente 3:1, aproximadamente 4:1, aproximadamente 5:1, aproximadamente 6:1, aproximadamente 7:1, aproximadamente 8:1, aproximadamente 9:1, aproximadamente 10:1, aproximadamente 15:1, aproximadamente 20:1, aproximadamente 25:1, aproximadamente 30:1, aproximadamente 40:1, aproximadamente 50:1, o aproximadamente 100:1, etc.

Alternativamente, el polvo seco puede comprender: aproximadamente 1 %, aproximadamente 5 %, aproximadamente 10 %, aproximadamente 15 %, aproximadamente 20 %, aproximadamente 25 %, aproximadamente 30 %, aproximadamente 35 %, aproximadamente 40 %, aproximadamente 45 %, aproximadamente 50 %, aproximadamente 55 %, aproximadamente 50 %, aproximadamente 55 %, aproximadamente 60 %, aproximadamente 65 %, aproximadamente 70 %, aproximadamente 75 %, aproximadamente 80 %, aproximadamente 85 %, aproximadamente 90 %, aproximadamente 95 %, o aproximadamente 99 % (porcentaje en peso) de partículas que tienen VMGD de aproximadamente 10 jm o menos, preferentemente aproximadamente 5 jm o menos. Las partículas de 10 jm o menos pueden llegar generalmente a los pulmones, y las partículas de 5 jm o menos (por ejemplo, 1-3 jm ) pueden llegar generalmente a los alvéolos.

En otra modalidad, el polvo seco puede comprender: aproximadamente 1 %, aproximadamente 5 %, aproximadamente 10 %, aproximadamente 15 %, aproximadamente 20 %, aproximadamente 25 %, aproximadamente 30 %, aproximadamente 35 %, aproximadamente 40 %, aproximadamente 45 %, aproximadamente 50 %, aproximadamente 55 %, aproximadamente 50 %, aproximadamente 55 %, aproximadamente 60 %, aproximadamente 65 %, aproximadamente 70 %, aproximadamente 75 %, aproximadamente 80 %, aproximadamente 85 %, aproximadamente 90 %, aproximadamente 95 % o aproximadamente 99 % (porcentaje en peso) de las partículas que tienen VMGD de entre aproximadamente 5 pm a aproximadamente 20 pm, preferentemente, entre aproximadamente 5 pm a aproximadamente 15 pm o entre aproximadamente 5 pm a aproximadamente 10 pm.

Alternativamente, el polvo seco puede comprender: aproximadamente 1 %, aproximadamente 5 %, aproximadamente 10 %, aproximadamente 15 %, aproximadamente 20 %, aproximadamente 25 %, aproximadamente 30 %, aproximadamente 35 %, aproximadamente 40 %, aproximadamente 45 %, aproximadamente 50 %, aproximadamente 55 %, aproximadamente 50 %, aproximadamente 55 %, aproximadamente 60 %, aproximadamente 65 %, aproximadamente 70 %, aproximadamente 75 %, aproximadamente 80 %, aproximadamente 85 %, aproximadamente 90 %, aproximadamente 95 %, o aproximadamente 99 % (porcentaje en peso) de partículas que tienen VMGD de aproximadamente 15 jm , 20 jm o más.

Las características anteriores pueden combinarse. Por ejemplo, el polvo seco puede comprender aproximadamente 50 % de partículas de aproximadamente 5 jm o menos (VMGD), aproximadamente 25 % de partículas de aproximadamente 5 a aproximadamente 15 jm (VMGD), y aproximadamente 25 % de partículas de aproximadamente 15 jm o más (VMGD).

El polvo seco puede comprender además una mezcla de partículas que tienen diversos diámetros aerodinámicos medios de masa (MMAD). Por ejemplo, el polvo seco puede comprender partículas de tamaños grandes (por ejemplo, MMAD 2:15 jm , tal como 2:20 jm o 20-30 jm ) y de tamaños pequeños (por ejemplo, MMAD: 5 jm , tal como 1-3 jm ) en una relación (p:p) de: aproximadamente 1:1, aproximadamente 1:2, aproximadamente 1:3, aproximadamente 1:4, aproximadamente 1:5, aproximadamente 1:6, aproximadamente 1:7, aproximadamente 1:8, aproximadamente 1:10, aproximadamente 1:15, aproximadamente 1:20, aproximadamente 1:25, aproximadamente 1:30, aproximadamente 1:40, aproximadamente 1:50, aproximadamente 1:100, aproximadamente 2:1, aproximadamente 3:1, aproximadamente 4:1, aproximadamente 5:1, aproximadamente 6:1, aproximadamente 7:1, aproximadamente 8:1, aproximadamente 9:1, aproximadamente 10:1, aproximadamente 15:1, aproximadamente 20:1, aproximadamente 25:1, aproximadamente 30:1, aproximadamente 40:1, aproximadamente 50:1, o aproximadamente 100:1, etc.

Alternativamente, el polvo seco puede comprender: aproximadamente 1 %, aproximadamente 5 %, aproximadamente 10 %, aproximadamente 15 %, aproximadamente 20 %, aproximadamente 25 %, aproximadamente 30 %, aproximadamente 35 %, aproximadamente 40 %, aproximadamente 45 %, aproximadamente 50 %, aproximadamente 55 %, aproximadamente 50 %, aproximadamente 55 %, aproximadamente 60 %, aproximadamente 65 %, aproximadamente 70 %, aproximadamente 75 %, aproximadamente 80 %, aproximadamente 85 %, aproximadamente 90 %, aproximadamente 95 % o aproximadamente 99 % (porcentaje en peso) de partículas que tienen MMAD de aproximadamente 10 pm o menos, preferentemente aproximadamente 5 pm o menos. Las partículas de 10 pm o menos pueden llegar generalmente a los pulmones, y las partículas de 5 pm o menos (por ejemplo, 1-3 pm) pueden llegar generalmente a los alvéolos.

El polvo seco puede comprender: aproximadamente 1 %, aproximadamente 5 %, aproximadamente 10 %, aproximadamente 15 %, aproximadamente 20 %, aproximadamente 25 %, aproximadamente 30 %, aproximadamente 35 %, aproximadamente 40 %, aproximadamente 45 %, aproximadamente 50 %, aproximadamente 55 %, aproximadamente 50 %, aproximadamente 55 %, aproximadamente 60 %, aproximadamente 65 %, aproximadamente 70 %, aproximadamente 75 %, aproximadamente 80 %, aproximadamente 85 %, aproximadamente 90 %, aproximadamente 95 % o aproximadamente 99 % (porcentaje en peso) de partículas que tienen MMAD de entre aproximadamente 5 pm a aproximadamente 20 pm, preferentemente, entre aproximadamente 5 pm a aproximadamente 15 pm o entre aproximadamente 5 pm a aproximadamente 10 pm.

El polvo seco puede comprender: aproximadamente 1 %, aproximadamente 5 %, aproximadamente 10 %, aproximadamente 15 %, aproximadamente 20 %, aproximadamente 25 %, aproximadamente 30 %, aproximadamente 35 %, aproximadamente 40 %, aproximadamente 45 %, aproximadamente 50 %, aproximadamente 55 %, aproximadamente 50 %, aproximadamente 55 %, aproximadamente 60 %, aproximadamente 65 %, aproximadamente 70 %, aproximadamente 75 %, aproximadamente 80 %, aproximadamente 85 %, aproximadamente 90 %, aproximadamente 95 % o aproximadamente 99 % (porcentaje en peso) de partículas que tienen MMAD de aproximadamente 15 pm o más, preferentemente, 20 pm o más.

Las características anteriores pueden combinarse. Por ejemplo, el polvo seco puede comprender aproximadamente 50 % de partículas de aproximadamente 5 pm o menos (MMAD), aproximadamente 25 % de partículas de aproximadamente 5 a aproximadamente 15 pm (MMAD), y aproximadamente 25 % de las partículas de aproximadamente 15 pm o más (MMAD).

De conformidad con la invención, el polvo seco no tiene un excipiente, que puede ser un excipiente antiagregación (o antipuente).

El polvo seco puede comprender una mezcla de partículas de diversos tamaños, y es efectivo para evitar o reducir sustancialmente la formación de puentes entre partículas. En determinadas modalidades, al menos aproximadamente 40 %, al menos aproximadamente 45 %, al menos aproximadamente 50 %, al menos aproximadamente 55 %, al menos aproximadamente 60 %, al menos aproximadamente 65 %, al menos aproximadamente 70 %, al menos aproximadamente 75 %, al menos 80 %, al menos aproximadamente 85 % o al menos aproximadamente 90 % de NSAID (tales como, ácido acetilsalicílico) en el polvo seco se suministra a los espacios alveolares de un pulmón.

6. Métodos para preparar polvos secos y partículas secas

Las partículas secas y los polvos secos pueden prepararse mediante el uso de cualquier método adecuado. Muchos métodos adecuados para preparar polvos y partículas secos son convencionales en la técnica, e incluyen evaporación de solventes de emulsión simple y doble, secado por pulverización, molienda (por ejemplo, molienda a chorro), mezcla, extracción por solvente, evaporación de solventes, separación de fases, coacervación simple y compleja, polimerización interfacial, métodos adecuados que implican el uso de dióxido de carbono (CO²), supercrítico y otros métodos adecuados. Las partículas secas pueden fabricarse mediante el uso de métodos para fabricar microesferas o microcápsulas que se conocen en la técnica. Estos métodos pueden emplearse en condiciones que den como resultado la formación de partículas secas que tienen las propiedades aerodinámicas deseadas (por ejemplo, diámetro aerodinámico y diámetro geométrico). Si lo desea, seque las partículas con las propiedades deseadas, tales como tamaño y densidad, pueden seleccionarse mediante el uso de métodos adecuados, tales como el tamizado.

Secado por pulverización

Las partículas secas pueden producirse mediante secado por pulverización. Las técnicas de secado por pulverización adecuadas se describen, por ejemplo, por K. Masters en "Spray Drying Handbook", John Wiley & Sons, Nueva York (1984); y técnicas de secado por pulverización desarrolladas por BUCHI Laboratory Equipment o la tecnología de secado GEA Niro. Generalmente, durante el secado por pulverización, se usa calor de un gas caliente tal como aire o nitrógeno calentado para evaporar un solvente de las gotitas formadas al atomizar un líquido de alimentación continuo. Si se desea, el secado por pulverización u otros instrumentos, por ejemplo, el instrumento de molienda a chorro, usado para preparar las partículas secas puede incluir un medidor de partículas geométricas en línea que determina un diámetro geométrico de las partículas secas respirables a medida que se producen, y/o un medidor de partículas aerodinámicas en línea que determina el diámetro aerodinámico de las partículas secas respirables a medida que se producen.

Para el secado por pulverización, las soluciones, emulsiones o suspensiones que contienen los componentes de las partículas secas que se producen en un solvente adecuado (por ejemplo, solvente acuoso, solvente orgánico, mezcla acuosa-orgánica o emulsión) se distribuyen a un recipiente de secado a través de un dispositivo de atomización. Por ejemplo, puede usarse una boquilla o un atomizador giratorio para distribuir la solución o suspensión al recipiente de secado. Por ejemplo, un atomizador giratorio que tiene una rueda con 4 o 24 álabes se puede usar. Los ejemplos de secadores por pulverización adecuados que pueden equiparse con un atomizador giratorio o una boquilla incluyen un secador por pulverización Mobile Minor o el modelo PSD-1, ambos fabricados por Niro, Inc. (Dinamarca). Las condiciones reales de secado por pulverización variarán en dependencia, en parte, de la composición de la solución o suspensión de secado por pulverización y de las velocidades de flujo del material. El experto será capaz de determinar las condiciones adecuadas en base a las composiciones de la solución, emulsión o suspensión a secar por pulverización, las propiedades de partículas deseadas y otros factores. En general, la temperatura de entrada al secador por pulverización es de aproximadamente 100 °C a aproximadamente 300 °C, y preferentemente, es de aproximadamente 220 °C a aproximadamente 285 °C. La temperatura de salida del secador por pulverización variará en dependencia de factores tales como la temperatura de alimentación y las propiedades de los materiales que se secan. Generalmente, la temperatura de salida es de aproximadamente 50 °C a aproximadamente 150 °C, preferentemente, de aproximadamente 90 °C a aproximadamente 120 °C, o de aproximadamente 98 °C a aproximadamente 108 °C. Si se desea, las partículas secas respirables que se producen pueden fraccionarse por tamaño volumétrico, por ejemplo, mediante el uso de un tamiz, o fraccionarse por tamaño aerodinámico, por ejemplo, mediante el uso de un ciclón, y/o separarse adicionalmente de conformidad con la densidad mediante el uso de técnicas conocidas por los expertos en la técnica.

Para preparar las partículas secas de la tecnología de la invención, generalmente, se prepara una solución, emulsión o suspensión que contiene los componentes deseados del polvo seco (es decir, una materia prima) y se seca por pulverización en condiciones adecuadas. Preferentemente, la concentración de sólidos disueltos o suspendidos en la materia prima es al menos aproximadamente 1 g/l, al menos aproximadamente 2 g/l, al menos aproximadamente 5 g/l, al menos aproximadamente 10 g/l, al menos aproximadamente 15 g/l, al menos aproximadamente 20 g/l, al menos aproximadamente 30 g/l, al menos aproximadamente 40 g/l, al menos aproximadamente 50 g/l, al menos aproximadamente 60 g/l, al menos aproximadamente 70 g/l, al menos aproximadamente 80 g/l, al menos aproximadamente 90 g/l, o al menos aproximadamente 100 g/l. La materia prima puede proporcionarse mediante la preparación de una única solución o suspensión mediante la disolución o suspensión de componentes adecuados (por ejemplo, sales, excipientes, otros ingredientes activos) en un solvente adecuado. El solvente, la emulsión o suspensión puede prepararse mediante el uso de cualquier método adecuado, tal como la mezcla a granel de componentes secos y/o líquidos o la mezcla estática de componentes líquidos para formar una combinación. Por ejemplo, un componente hidrófilo (por ejemplo, una solución acuosa) y un componente hidrófobo (por ejemplo, una solución orgánica) pueden combinarse mediante el uso de un mezclador estático para formar una combinación. La combinación puede entonces atomizarse para producir gotitas, que se secan para formar partículas secas respirables. Preferentemente, la etapa de atomización se realiza inmediatamente después de que los componentes se combinan en el mezclador estático.

En un ejemplo, las partículas secas que comprenden ácido acetilsalicílico pueden prepararse mediante secado por pulverización. El secado por pulverización es un método usado comúnmente para secar un líquido de alimentación a través de un gas caliente. Es un método por el cual las soluciones o las suspensiones pueden secarse rápidamente a forma de partículas al atomizar el líquido en una cámara calentada. Típicamente, el gas caliente puede ser aire. Cuando se preparan materiales químicamente sensibles tales como productos farmacéuticos, o cuando se usan solventes tales como etanol, puede requerirse una atmósfera libre de oxígeno, tal como nitrógeno. El secado por pulverización se usa frecuentemente en la industria de la preparación de alimentos y se ha convertido en un método importante para la deshidratación de alimentos líquidos tales como leche, café y huevo en polvo. El proceso también es adaptable a preparaciones de formulaciones farmacéuticas y químicas.

El líquido de alimentación varía en dependencia del material que se seca y no se limita a alimentos o productos farmacéuticos, y puede ser una solución, un coloide o una suspensión. El proceso es un método rápido de una etapa que elimina típicamente el procesamiento adicional. Al controlar las condiciones del proceso, pueden formarse de manera reproducible partículas del tamaño deseado.

El secado por pulverización puede realizarse en presencia o ausencia de uno o más excipientes.

En algunos casos, los excipientes pueden incluirse con el ingrediente farmacéutico activo de manera que puede producirse un complejo de partícula del ingrediente farmacéutico activo (API) y excipiente en un proceso de una única etapa. En otros casos, una preparación de partículas farmacéuticas activas puede producirse en un primer proceso de secado por pulverización, y ese producto después se modifica mediante la adición posterior de uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables. En algunos casos, es posible añadir excipientes mediante un proceso de secado por pulverización posterior.

En algunos métodos de secado por pulverización, el líquido de alimentación se bombea a través de una boquilla atomizadora, o una matriz de boquillas, que producen gotitas finas que se introducen en la cámara de secado principal.

Los atomizadores pueden variar y ser diseños giratorios, de fluido único, de dos fluidos y ultrasónicos. Estos diferentes diseños proporcionan una variedad de ventajas, aplicabilidad y desventajas en dependencia del proceso particular de secado por pulverización requerido. El gas de secado caliente puede pasarse como un flujo concurrente o contracorriente a la dirección del atomizador. El flujo concurrente permite que las partículas tengan un tiempo de residencia menor dentro del sistema y por tanto el separador de partículas funciona de manera más eficiente. En algunos sistemas, el separador de partículas es un dispositivo ciclónico. El método de flujo contracorriente permite un mayor tiempo de residencia de las partículas en la cámara. Por lo tanto, en general, un método de secado por pulverización estará formado por las etapas de preconcentración del líquido, atomización, secado en una atmósfera de gas caliente, separación del polvo seco del gas húmedo, enfriamiento y luego empaquetado del producto terminado.

En una modalidad, las soluciones de alimentación con concentraciones de ácido acetilsalicílico de 2 % p/p, o 5 % p/p, se preparan al añadir ácido acetilsalicílico al solvente adecuado seguido de agitación hasta obtener una solución homogénea. En todos los experimentos se usa un secador por pulverización BUCHI modelo B- 290 Advanced. La unidad se equipa con dos boquillas de fluido donde la boquilla y el diámetro son 1,4 mm y 0,7 mm, respectivamente. Para recolectar el producto seco se usan ciclones de alto rendimiento. La unidad de secado por pulverización se opera en ciclo abierto, donde el aspirador sopla nitrógeno al 100 % de capacidad, lo que corresponde a un régimen de flujo del nitrógeno seco de aproximadamente 40 kg por hora. El régimen de flujo de atomización de nitrógeno se ajusta a 40 mm o 50 mm en el rotámetro, en dependencia del ensayo particular. Antes de alimentar la solución madre, el secador por pulverización se estabiliza con el solvente. Durante el período de estabilización, se ajusta el régimen de flujo del solvente para dar la temperatura de salida objetivo. Después de la estabilización de la temperatura de salida, la alimentación del secador por pulverización se conmuta del solvente a la solución del producto (la temperatura de entrada se reajusta después para mantener la temperatura de salida en el valor objetivo). Al final de la solución madre, la alimentación se conmuta una vez más a solvente, para enjuagar la línea de alimentación y llevar a cabo un apagado controlado.

El objetivo inicial de estos experimentos es aislar la forma amorfa del ácido acetilsalicílico, para caracterizarla completamente. Sin embargo, como se descubre en una revisión de la literatura, el ácido acetilsalicílico presenta una Tg negativa (de -30 °C), y como tal se intenta la opción de producir un producto farmacéutico activo cristalino de tamaño reducido con esta técnica.

Para ese propósito, se preparan soluciones de ácido acetilsalicílico en etanol (el solvente más adecuado para disolver el ácido acetilsalicílico, dada su alta solubilidad y su aprobación para el uso por inhalación) y se secan por pulverización de la siguiente manera. La temperatura de entrada varía de aproximadamente 80 °C a aproximadamente 160 °C. La temperatura de salida se establece inicialmente a 65 °C. En un experimento, la temperatura de salida se aumenta a 100 °C en un intento de acelerar la conversión amorfa-cristalina, con la esperanza de que esto reduciría las pérdidas típicas del estado vidrioso transitorio del material. Sin embargo, el aumento de la temperatura de salida no produce ningún aumento apreciable en el rendimiento general de producto. El rotámetro se varía de aproximadamente 40 mm a aproximadamente 50 mm. La velocidad de alimentación es típicamente aproximadamente 5 ml por minuto. Después del secado por pulverización, se usa una serie de métodos analíticos para evaluar el producto resultante.

La difracción de rayos X de polvo (XRPD) muestra que en cada uno de los cuatro lotes diferentes el ácido acetilsalicílico que se prepara parecía ser en forma cristalina, y el difractograma es similar al del material de partida. Además, los productos que se secan por pulverización presentan gramos térmicos que son idénticos al material de entrada. El rendimiento general varía de aproximadamente 55 % a aproximadamente 65 %.

La temperatura de fusión del producto que se seca por pulverización resultante varía de aproximadamente 133 °C a aproximadamente 137 °C, que se compara favorablemente con el punto de fusión publicado para el ácido acetilsalicílico (136 °C). Una medición de las propiedades higroscópicas muestra un cambio de peso que varía de -,4 % a aproximadamente 1,2 % cuando los productos se exponen a una atmósfera con 95 % de humedad relativa.

Estos resultados sugieren que no existen problemas con el comportamiento higroscópico y que con respecto a esta propiedad, el ácido acetilsalicílico que se seca por pulverización se comporta de manera similar al ácido acetilsalicílico que no se procesa.

El análisis de distribución del tamaño de las partículas muestra que el DV¹⁰ varía de aproximadamente 0,9 |jm a aproximadamente 1,2 jm , el DV⁵⁰ varía de aproximadamente 3 jm a aproximadamente 6 jm , y el DV⁹⁰ varía de aproximadamente 8 jm a aproximadamente 24 jm . Se descubrió que al reducir la concentración de alimentación del ácido acetilsalicílico al 2 % p/p, se puede obtener un tamaño promedio de partícula más pequeño, que está dentro del intervalo de inhalación típico.

El análisis de HPLC muestra que la pureza del ácido acetilsalicílico varía de aproximadamente 92 % a aproximadamente 98 %, donde la principal "impureza" es el ácido salicílico, que varía de aproximadamente ,3 % a aproximadamente ,5 %.

El solvente residual varía de aproximadamente 90 ppm a aproximadamente 150 ppm, muy por debajo de los límites que se definen en las directrices Q3A de la iCH.

La materia prima, o componentes de la materia prima, puede prepararse mediante el uso de cualquier solvente adecuado, tal como un solvente orgánico, un solvente acuoso o mezclas de estos. Los solventes orgánicos adecuados que pueden emplearse incluyen, pero no se limitan a, alcoholes tales como, por ejemplo, etanol, metanol, propanol, isopropanol, butanol y otros. Otros solventes orgánicos incluyen pero no se limitan a, perfluorocarbonos, diclorometano, cloroformo, éter, acetato de etilo, metil terc-butil éter y otros. Los cosolventes que pueden emplearse incluyen un solvente acuoso y un solvente orgánico, tales como, pero no limitados a, los solventes orgánicos que se describen anteriormente. Los solventes acuosos incluyen agua y soluciones tamponadas (tales como el tampón fosfato).

La materia prima o los componentes de la materia prima pueden tener cualquier pH, viscosidad u otras propiedades deseadas. Si se desea, puede añadirse un tampón de pH al solvente o cosolvente o a la mezcla formada. Generalmente, el pH de la mezcla varía de aproximadamente 3 a aproximadamente 8.

Molienda por chorro

Las partículas respirables también pueden producirse mediante molienda por chorro. Ver, por ejemplo, las técnicas desarrolladas por Apex Process Technology o Jetpharma SA. La molienda por chorro es un proceso para usar aire altamente comprimido u otros gases, por lo general en un movimiento de vórtice, para impactar partículas finas entre sí en una cámara. Los molinos de chorro son capaces de reducir los sólidos a tamaños de partículas en el intervalo de micras bajas a submicrónico. La energía de trituración se crea por corrientes de gas a partir de boquillas de aire de trituración horizontales. Las partículas en el lecho fluidizado creadas por las corrientes de gas se aceleran hacia el centro del molino, y colisionan con partículas en movimiento más lentas. Las corrientes de gas y las partículas transportadas en ellas crean una turbulencia violenta y, a medida que las partículas colisionan entre sí, se pulverizan.

En determinadas modalidades, la molienda por chorro es capaz de producir partículas de ácido acetilsalicílico con una FPF dentro del intervalo inhalable que se desea para la deposición máxima en los niveles más profundos del pulmón. En algunos casos, el DV⁹⁰ es menos de aproximadamente 9 jm , en algunos casos menos de aproximadamente 5 jm y en algunos casos menos de aproximadamente 3 jm . Las partículas que se producen mediante la molienda por chorro pueden suministrarse de manera eficiente y predecible desde un dispositivo inhalador de polvo seco, y al menos el 25 % de las partículas son de un tamaño que se espera se deposite dentro de los espacios alveolares de los pulmones. En algunos casos, al menos el 50 % de las partículas son de un tamaño que se espera se deposite dentro de los espacios alveolares de los pulmones. En una modalidad, al menos el 75 % de las partículas son de un tamaño que se espera se deposite dentro de los espacios alveolares de los pulmones. En otra modalidad, al menos el 90 % de las partículas son de un tamaño que se espera se deposite dentro de los espacios alveolares de los pulmones.

Pulido en húmedo

El pulido en húmedo es un proceso que combina una tecnología para lograr un tamaño de partículas pequeño (ya sea una técnica abajo-arriba tal como cristalización controlada o nanocristalización o técnica arriba-abajo tal como mezcla de cizallamiento alto u homogenización de alta presión) con una tecnología de aislamiento adecuada (por ejemplo, secado por pulverización o filtración con un proceso de secado). Ver, por ejemplo, las técnicas desarrolladas por Hovione. Estas combinaciones pueden usarse para ajustar el tamaño y la morfología de las partículas para satisfacer las necesidades específicas de suministro del fármaco. El método permite el control de la distribución del tamaño de partículas con envergaduras ajustadas y muestreo durante el proceso, y mantiene el estado cristalino (poco o ningún contenido amorfo).

La técnica de pulido en húmedo puede repetirse múltiples veces para alcanzar un tamaño de partículas de aproximadamente 500 nanómetros o menos. Se realizan estudios para investigar si el pulido en húmedo podría proporcionar un método adecuado para producir partículas de ácido acetilsalicílico de un tamaño inhalable y que pudieran suministrarse desde un dispositivo inhalador de polvo seco. Inicialmente, se realiza una revisión de la literatura para determinar el mejor antisolvente candidato para su uso en la reducción del tamaño de las partículas de ácido acetilsalicílico mediante un método de pulido en húmedo. Los solventes se evalúan por su capacidad prevista con respecto a la solubilidad mínima del ácido acetilsalicílico. A partir de esta revisión, se identificaron los siguientes solventes candidatos: agua, benceno, tolueno, hexano, n-heptano, dibutiléter y diisopropiléter.

Después de considerar una serie de factores al final se determina que solo el n-heptano y el tolueno cumplen todos los requisitos, y por lo tanto se seleccionan estos para una evaluación adicional. Las suspensiones de ácido acetilsalicílico al 5 % p/p se prepararan con los diversos antisolventes, al cargar la cantidad que se requiere de antisolvente, al cargar la cantidad que se requiere de acetilsalicílico y luego agitar hasta que se obtiene una suspensión homogénea. Las suspensiones se evalúan cualitativamente a temperatura ambiente y a continuación se filtran mediante el uso de una membrana de 0,45 ^m, que después se coloca en un horno y se seca a 60 °C hasta que el solvente se evapora completamente. Se realiza un análisis cuantitativo sobre el residuo que permanece en la membrana mediante el pesaje de la membrana antes y después de la prueba. A partir de este análisis se determina que el ácido acetilsalicílico es parcialmente soluble en tolueno, y muestra un comportamiento de fobia hacia el n-heptano.

Las suspensiones se preparan mediante el uso de tolueno o n-heptano a una concentración de ácido acetilsalicílico de 5 % p/p. Cada suspensión individual se somete después a una operación de molienda mediante el uso de un aparato Microfluidics Modelo M-110EH-30. La molienda se lleva a cabo a una presión de 50 bar mediante el uso de una cámara de 200 durante entre 20 y 70 ciclos. Las temperaturas de entrada varían de aproximadamente 80 °C a aproximadamente 140 °C. Las temperaturas de salida varían de aproximadamente 65 °C a aproximadamente 90 °C. El rendimiento del proceso varía de aproximadamente 5 % a aproximadamente 25 %.

El análisis del producto resultante revela un DV10 que varía de aproximadamente 1,5 ^m a aproximadamente 3,3 ^m, un DV50 que varía de aproximadamente 3,3 ^m a aproximadamente 6,7 ^m, y un DV90 que varía de aproximadamente 6,3 ^m a aproximadamente 12,0 ^m. El análisis por HPLC del producto final revela una composición de ácido acetilsalicílico que varía de 90 % a aproximadamente 98% , con impurezas que varían de aproximadamente 1,4 % a aproximadamente 12 %. La impureza principal es el ácido salicílico. Se observa además que todos los productos que se obtienen mediante pulido en húmedo son más higroscópicos que la materia prima, al mostrar una ganancia de agua de aproximadamente 5 % en presencia de 95 % de humedad relativa.

Además, cuando se prueba el rendimiento aerodinámico, el ácido acetilsalicílico procesado mediante el pulido en húmedo tiene un rendimiento deficiente en dos dispositivos de suministro de polvo seco diferentes. Al examinar los dispositivos cargados con 15 mg o 40 mg, se retiene una cantidad significativa de material (aproximadamente 25 al 30 %) dentro del propio dispositivo de inhalación. En general, los resultados sugieren que el pulido en húmedo solo afecta en un grado significativo a las propiedades físicas y químicas del ácido acetilsalicílico, y por lo tanto se observa que es menos conveniente para producir un producto farmacéutico para inhalación. No obstante, el pulido en húmedo puede ser un método adecuado para la micronización del ácido acetilsalicílico para otros propósitos.

En algunos casos es posible producir partículas de ácido acetilsalicílico de un tamaño deseado mediante el uso de un proceso que se conoce como cristalización controlada. Se conoce bien en la técnica que el estado cristalino de la mayoría de los compuestos es más estable termodinámicamente que el estado amorfo. Como resultado, se espera que la producción del ácido acetilsalicílico en forma cristalina mejore la estabilidad del ingrediente activo. Además, la producción del ácido acetilsalicílico en forma cristalina también proporciona el potencial para modificar el ingrediente activo para optimizar diversas propiedades bioquímicas, tales como la solubilidad, la velocidad de disolución y el perfil de solubilidad de pH (entre otras) para mejorar el rendimiento farmacocinético. En algunos casos, pueden usarse etapas de cristalización secuenciales para mejorar la pureza del ingrediente activo y eliminar selectivamente impurezas no deseadas.

De manera similar, a través de la selección adecuada de diversos solventes y antisolventes, es posible manipular características físicas tales como la forma del cristal. Se conoce bien que determinadas formas de cristal son difíciles de manejar tanto en las etapas de desarrollo del producto como de fabricación. Por ejemplo, las agujas y las escamas se consideran ampliamente como formas de partículas menos convenientes. Sin embargo, es posible manipular la formación de cristales para dirigir el producto final a formas más adecuadas de cristal. En algunos casos, es posible cultivar cristales con relaciones de aspecto altas mediante el uso de solventes de hidrocarburos no polares tales como hexano o heptano. Por el contrario, los cristales que tienen una relación de aspecto baja pueden producirse mediante el uso de solventes polares tales como el metanol o el etanol. La adición de "impurezas" activas superficialmente también puede usarse para inhibir el crecimiento de cristales en ciertas formas planares.

Se evalúa primero la solubilidad del ácido acetilsalicílico en una serie de solventes antes de iniciar la cristalización controlada mediante la adición de un antisolvente adecuado. Los resultados se muestran en la siguiente Tabla 2.

Tabla 2 - Solubilidad del ácido acetilsalicílico

A continuación, se llevan a cabo varios experimentos de cristalización pequeños para evaluar el comportamiento del ácido acetilsalicílico en diferentes sistemas. Cada experimento consistió en disolver 2 g de ácido acetilsalicílico en un solvente (T= 20-25 °C), y después añadir esta solución al antisolvente (100 vol. de antisolvente a ~5 °C). La suspensión que se obtiene se agita durante 15 min y el material sólido se recolecta mediante filtración y después se seca. La Tabla 3 resume las condiciones de cada experimento.

Tabla 3 - Resumen de los experimentos de cristalización

Excipientes

Las partículas que se describen en la presente descripción pueden encapsularse, por ejemplo, mediante un excipiente farmacéutico tal como lactosa, azúcar o un polímero.

Además, las partículas que se describen en la presente descripción pueden mezclarse y/o recubrirse con diversos excipientes farmacéuticamente aceptables. Los excipientes pueden incluirse para mejorar el rendimiento aerodinámico del fármaco activo, para mejorar la biodisponibilidad, aumentar la estabilidad, modular el pH, proporcionar propiedades de liberación sostenida, proporcionar enmascaramiento del sabor de un fármaco irritante y/o para mejorar el rendimiento farmacocinético.

En términos de formulaciones adecuadas para la inhalación, no solo es importante el tamaño de las partículas para alcanzar una región deseada del sistema respiratorio, sino también, que la formulación debe ser aceptable para los pacientes. En los primeros aspectos de los estudios involucrados en la presente invención, se descubre que al ácido acetilsalicílico puro es bastante irritante para el sistema respiratorio y, por tanto es poco probable que sea aceptable para los usuarios. En consecuencia, se hace necesario encontrar un excipiente adecuado para enmascarar esta propiedad del ácido acetilsalicílico.

Con las formulaciones de polvo seco, los excipientes también pueden proporcionar una función de portador para reducir la aglutinación del ingrediente farmacéutico activo y para mejorar la suspensión de la formulación en el flujo de aire a medida que se inhala la preparación farmacéutica. Dichos portadores pueden incluir sustancias tales como, pero no se limitan a, azúcares/alcoholes de azúcar tales como glucosa, sacarosa, lactosa y fructosa, almidones o derivados del almidón, oligosacáridos tales como dextrinas, ciclodextrinas y sus derivados, polivinilpirrolidina, ácido algínico, tilosa, ácido silícico, celulosa, derivados de la celulosa, alcoholes de azúcar tales como manitol o sorbitol, carbonato de calcio, fosfato de calcio, lactosa, lactitol, dextratos, dextrosa, maltodextrina, sacáridos, que incluyen monosacáridos, disacáridos, polisacáridos; alcoholes de azúcar tales como arabinosa, ribosa, manosa, sacarosa, trehalosa, maltosa y dextrano.

En algunos casos, puede proporcionarse un excipiente para recubrir el ingrediente farmacéutico activo, y por tanto "enmascararlo". El enmascaramiento es especialmente útil cuando el fármaco activo no modificado es irritante o de cualquier otra manera desagradable para el receptor. Por ejemplo, en algunos casos se ha demostrado que el recubrimiento de una molécula amarga con una combinación de aceite hidrogenado y surfactante es efectivo para recubrir el de cualquier otra manera sabor desagradable del ingrediente activo.

Uno de tales excipientes, que se descubre como parte de los estudios actuales para ser útil en la reducción de la irritación por ácido acetilsalicílico tras la inhalación, son fosfolípidos zwitteriónicos, que incluyen compuestos surfactantes. Los ejemplos de excipientes fosfolípidos adecuados incluyen, sin limitación, fosfatidilcolinas, fosfatidiletanolaminas, fosfatidilinositol, fosfatildiserinas, esfingomielina u otras ceramidas, así como también aceites que contienen fosfolípidos tales como aceites de lecitina.

Pueden usarse combinaciones de fosfolípidos o mezclas de un(os) fosfolípido(s) y otra(s) sustancia(s). En una modalidad, los fosfolípidos que se usan como excipiente son la lecitina de soja. En otra modalidad, el fosfolípido es endógeno para el pulmón.

Los ejemplos no limitantes de los fosfolípidos que pueden usarse en la presente composición incluyen, lecitina de soja, dipalmitoilfosfatidilcolina (DPPC), distearoilfosfatidilcolina (DSPC), dilaurilofosfatidilcolina (DLPC), dimiristoilfosfatidilcolina (DMPC), dioleoilfosfatidilcolina (DOPC), dilaurilolfosfatidilglicerol (DLPG), dimiristoilfosfatidilglicerol (DMPG), dipalmitoilfosfatidilglicerol (DPp G), distearoilfosfatidilglicerol (DSPG), dioleoilfosfatidilglicerol (DOPG), ácido dimiristoilfosfatídico (DMPA), ácido dimiristoilfosfatídico (DMPA), ácido dipalmitoilfosfatídico (DPPA), ácido dipalmitoilfosfatídico (DPPA), dimiristoilfosfatidiletanolamina (DMPE), dipalmitoilfosfatidiletanolamina (DPPE), dimiristoilfosfatidilserina (DMPS), dipalmitoilfosfatidilserina (DPPS), dipalmitoilesfingomielina (DPSP), y distearoilesfingomielina (DSSP).

En una modalidad, la lecitina de soja, la dipalmitoilfosfatidilcolina (DPPC), la distearoilfosfatidilcolina (DSPC) o una mezcla de estas se usan como un excipiente. Por ejemplo, la DPPC y la DSPC son constituyentes naturales del surfactante pulmonar. El surfactante pulmonar es un complejo de lipoproteínas activas superficialmente producidas por las células alveolares de tipo II. Las proteínas y lípidos que componen el surfactante tienen una región hidrófila y una región hidrófoba. Al adsorberse por la interfaz de aire agua de los alvéolos con los grupos de cabeza hidrófilos en el agua y las colas hidrófobas que se orientan hacia el espacio aéreo, los surfactantes son efectivos para reducir la tensión superficial a niveles cercanos a cero y permitir la expansión del pulmón con menos fuerza de lo que se requeriría de cualquier otra manera. En consecuencia, el surfactante pulmonar, al reducir la tensión superficial, permite que el pulmón se infle mucho más fácilmente, lo que reduce por tanto el esfuerzo necesario para inflar los pulmones.

Un excipiente puede usarse para enmascarar el sabor, y/o mejorar el rendimiento aerodinámico de las presentes partículas. El excipiente puede ser cualquier sustancia como se describe en la presente descripción. El(Los) excipiente(s) puede(n) estar presente(s) en niveles que varían de aproximadamente 0 % a aproximadamente 99 % (p/p), de aproximadamente 0,01 % a aproximadamente 80 % (p/p), de aproximadamente 0,05 % a aproximadamente 70 % (p/p), de aproximadamente 0,1 % a aproximadamente 60 % (p/p), de aproximadamente 0,1 % a aproximadamente 50 % (p/p), de aproximadamente 0,1 % a aproximadamente 40 % (p/p), de aproximadamente 0,1 % a aproximadamente 30 % (p/p), de aproximadamente 0,1 % a aproximadamente 20 % (p/p), de aproximadamente 0,1 % a aproximadamente 10 % (p/p), de aproximadamente 0,05 % a aproximadamente 8 % (p/p), de aproximadamente 0,1 % a aproximadamente 6 % (p/p), de aproximadamente 5 % a aproximadamente 10 % (p/p), de aproximadamente 3 % a aproximadamente 8 % (p/p), de aproximadamente 2 % a aproximadamente 6 % (p/p), de aproximadamente 0,1 % a aproximadamente 5 % (p/p), de aproximadamente 0,1 % a aproximadamente 4 % (p/p), de aproximadamente 0,1 % a aproximadamente 3 % (p/p), de aproximadamente 0,1 % a aproximadamente 2 % (p/p), de aproximadamente 0,1 % a aproximadamente 1 % (p/p), de aproximadamente 1 % a aproximadamente 6 % (p/p), de aproximadamente 1 % a aproximadamente 5 % (p/p), de aproximadamente 1 % a aproximadamente 4 % (p/p), o de aproximadamente 1 a aproximadamente 3 % (p/p) de las partículas. De conformidad con la invención, uno o más excipientes (en particular uno o más fosfolípidos) están presentes en niveles en un intervalo de 0,1 % a 10 % (p/p), opcionalmente de aproximadamente 1 % a aproximadamente 5 % (p/p), aproximadamente 0,1 %, aproximadamente 5 % (p/p), aproximadamente 3 % o aproximadamente 10 % (p/p) de las partículas.

El ácido acetilsalicílico solo puede ser demasiado irritante y provocar una respuesta de asfixia. En una modalidad, después de recubrir el ácido acetilsalicílico con un surfactante, la formulación modificada se tolera bien cuando se administra por inhalación, ya sea por vía oral o nasal. También es sorprendente la observación de que el ácido acetilsalicílico recubierto con surfactante que se suministra por vía nasal es capaz de aliviar los síntomas de dolor de cabeza y congestión nasal en segundos después de la administración. Según el conocimiento de los inventores, esta es la primera demostración de que el ácido acetilsalicílico puede proporcionar un alivio rápido del dolor de cabeza y/o congestión nasal cuando se suministra de esta manera. Además, en algunas modalidades, el surfactante puede proporcionarse en combinación con uno o más excipientes adicionales, lo que incluye absorbentes, acidificantes, alcalinizadores, tampones, agentes antimicrobianos, antioxidantes, aglutinantes, agentes solubilizantes, solventes, modificadores de la viscosidad, humectantes y combinaciones de estos. En algunas modalidades, la formulación incluye sales en cantidades efectivas para hacer que la formulación disuelta sea isosmótica con el pulmón.

Las partículas secas y los polvos secos respirables pueden fabricarse y después separarse, por ejemplo, mediante filtración o centrifugación por medio de un ciclón, para proporcionar una muestra de partículas con una distribución de tamaño preseleccionada. Por ejemplo, más de aproximadamente el 30 %, más de aproximadamente el 40 %, más de aproximadamente el 50 %, más de aproximadamente el 60 %, más de aproximadamente el 70 %, más de aproximadamente el 80 % o más de aproximadamente el 90 % de las partículas secas respirables en una muestra pueden tener un diámetro dentro de un intervalo seleccionado. El intervalo seleccionado dentro del cual un determinado porcentaje de las partículas secas respirables se encuentra puede ser, por ejemplo, cualquiera de los intervalos de tamaño que se describen en la presente descripción, tal como entre aproximadamente 0,1 a aproximadamente 3 pm de VMGD.

El diámetro de las partículas secas respirables, por ejemplo, su VMGD, puede medirse mediante el uso de un instrumento de detección de la zona eléctrica tal como un Multisizer lie, (Coulter Electronic, Luton, Beds, Inglaterra) o un instrumento de difracción láser tal como un sistema HELOS (Sympatec, Princeton, NJ). Otros instrumentos para medir el diámetro geométrico de las partículas se conocen bien en la técnica. El diámetro de las partículas secas respirables en una muestra variará en dependencia de factores tales como la composición de partículas y los métodos de síntesis. La distribución de tamaño de las partículas secas respirables en una muestra puede seleccionarse para permitir una deposición óptima dentro de los sitios objetivo dentro del sistema respiratorio.

Experimentalmente, puede determinarse el diámetro aerodinámico mediante el uso de mediciones de tiempo de vuelo (TOF). Por ejemplo, puede usarse un instrumento tal como el analizador de tamaño de partículas Aerosizer DSP Modelo 3225 (Amherst Process Instrument, Inc., Amherst, MA) para medir el diámetro aerodinámico. El Aerosizer mide el tiempo necesario para que las partículas secas individuales respirables pasen entre dos haces de láser fijos.

El diámetro aerodinámico también puede determinarse experimentalmente directamente mediante el uso de métodos convencionales de sedimentación gravitacional, en los que se mide el tiempo necesario para que una muestra de partículas secas respirables se asiente a una determinada distancia. Los métodos indirectos para medir el diámetro aerodinámico mediano de masa incluyen los métodos del impactador de cascada Andersen (ACI) y el percutor de líquido multietapas (MSLI). Otro método para medir el diámetro aerodinámico es con un impactador de próxima generación (NGI). El NGI opera sobre principios similares de impacto inercial que el ^a C ⁱ. El NGI consiste de siete etapas y puede calibrarse a regímenes de flujo de 30, 60 y 100 LPM. Por el contrario al ACI, para el cual se apilan las etapas del impactador, las etapas del NGI están todas en un plano. Las copas de recolección se usan para recolectar las partículas más abajo de cada etapa del NGI. Patente de Estados Unidos núm. 8,614,255. Los métodos e instrumentos para medir el diámetro aerodinámico de las partículas se conocen bien en la técnica.

El polvo seco de la presente formulación comprende partículas sustancialmente secas que tienen un diámetro aerodinámico mediano de masa (MMAD) dentro de un intervalo de aproximadamente 0,5 pm a aproximadamente 10 pm, en donde el polvo seco comprende además uno o más fosfolípidos en una cantidad que varía de aproximadamente 0,1 % (p/p) a aproximadamente 10 % (p/p) de las partículas secas. Las partículas pueden tener una distribución del tamaño de MMAD donde las partículas exhiben: (i) un DV90 de menos de aproximadamente 20 pm, un DV50 de menos de aproximadamente 7 pm, y un DV10 de menos de aproximadamente 2 pm; (ii) un DV90 de menos de aproximadamente 10 pm, un DV50 de menos de aproximadamente 4 pm, y un DV10 de menos de aproximadamente 1 pm; o (iii) un DV90 de menos de aproximadamente 6 pm, y un DV50 de menos de 3 pm, y un DV10 de menos de aproximadamente 1 pm. El polvo seco puede comprender partículas recubiertas con un excipiente farmacéuticamente aceptable. El excipiente farmacéuticamente aceptable puede ser un fosfolípido que tiene propiedades surfactantes, tales como dipalmitoil fosfatidilcolina (DPPC), distearoil fosfatidilcolina (DSPC) o lecitina de soja, en una cantidad que varía de aproximadamente 0,1 % a aproximadamente 10 % p/p o en una cantidad que varía de aproximadamente 1 % a aproximadamente 5 % p/p. En una modalidad, el porcentaje en peso de la DSPC en las partículas secas es 5 % p/p. En otra modalidad, el polvo seco respirable de la lecitina de soja de las partículas secas es 0,1 % p/p. El sistema de suministro del fármaco de la presente invención es efectivo para reducir el riesgo de un evento tromboembólico o tratar la trombosis. La dosis de ácido acetilsalicílico puede estar presente en cantidades que varían de aproximadamente 5 a aproximadamente 40 mg. La formulación puede comprender además clopidogrel. Los polvos secos respirables pueden tener una dosis emitida que varía de aproximadamente 75 % a aproximadamente 95 %.

En una modalidad, el excipiente farmacéuticamente aceptable es DSPC, los polvos secos respirables comprenden sustancialmente partículas secas que tienen un MMAD que varía de aproximadamente 3 a aproximadamente 4 pm y una dosis emitida de más de aproximadamente 90 %. En esta modalidad, el porcentaje de masa de las etapas en un aparato de prueba NGI de los rendimientos de polvo respirable están en, etapa 1, de aproximadamente 10 % a aproximadamente 13 %, etapa 2, de aproximadamente 20 % a aproximadamente 23 %, etapa 3, de aproximadamente 13 % a aproximadamente 15 %, y etapa 4, de aproximadamente 5 % a aproximadamente 6 % y la fracción de partículas finas varía de aproximadamente 45 % a aproximadamente 55 %. Los intervalos entre el 80 %-120 % de los porcentajes reales como se establece anteriormente se abarcan dentro de cada modalidad.

En otra modalidad, el excipiente farmacéuticamente aceptable es lecitina de soja, los polvos secos respirables comprenden sustancialmente partículas secas que tienen un MMAD que varía de aproximadamente 2,0 a aproximadamente 3,0 pm y una dosis emitida que varía de aproximadamente 70 % a aproximadamente 85 %. En esta modalidad, el porcentaje de masa de las etapas en un aparato de prueba NGI de los rendimientos de polvo respirable se encuentran en, la etapa 1, de aproximadamente 5 % a aproximadamente 10 %, la etapa 2, de aproximadamente 10 % a aproximadamente 18 %, la etapa 3, de aproximadamente 15 % a aproximadamente 20 %, y la etapa 4, de aproximadamente 10 % a aproximadamente 15 % y la fracción de partículas finas varía de aproximadamente 50 % a aproximadamente 70 %. Los intervalos entre el 80 %-120 % de los porcentajes reales establecidos anteriormente se abarcan dentro de cada modalidad.

La densidad compactada es una medida de la densidad de masa de la envoltura que caracteriza a una partícula. La densidad de masa de envoltura de una partícula de una forma estadísticamente isotrópica se define como la masa de la partícula dividida por el volumen de envoltura esférica mínimo dentro del cual puede encerrarse.

Las características que pueden contribuir a una baja densidad compactada incluyen una textura superficial irregular y una estructura porosa. La densidad compactada se puede medir mediante el uso de instrumentos conocidos por los expertos en la técnica, tales como el probador de densidad compactada controlado por el microprocesador de plataforma doble (Vankel, NC), un Instrumento GeoPyc™ (Micrometries Instrument Corp., Norcross, GA) o probador de densidad compactada SOTAX modelo TD2 (SOTAX Corp., Horsham, PA). La densidad compactada puede determinarse mediante el uso del método de la USP de densidad en masa y densidad del material asentado, convención de Farmacopea de los Estados Unidos, Rockville, MD, 10o Suplemento, 4950-4951, 1999.

La fracción de partículas finas (FPF) puede usarse como una forma de caracterizar el rendimiento en aerosol de un polvo dispersado. La fracción de partículas finas describe la distribución del tamaño de partículas secas respirables transportadas en el aire. El análisis gravimétrico, mediante el uso de un impactador en cascada, es un método para medir la distribución de tamaño, o la fracción de partículas finas, de partículas secas respirables transportadas en el aire. El impactador de cascada de Andersen (ACI) es un impactador de ocho etapas que puede separar aerosoles en nueve fracciones distintas en base al tamaño aerodinámico. Los valores de corte de tamaño de cada etapa dependen del régimen de flujo al que se opera el ACI. El ACI se compone de múltiples etapas que consisten de una serie de boquillas (es decir, una placa de chorro) y una superficie de impacto (es decir, un disco de impacto). En cada etapa, una corriente de aerosol pasa a través de las boquillas y percute sobre la superficie. Las partículas secas respirables en la corriente de aerosol con una inercia suficientemente grande impactarán sobre la placa. Las partículas secas respirables más pequeñas que no tienen suficiente inercia para impactar en la placa permanecerán en la corriente de aerosol y se transportarán a la siguiente etapa. Cada una de las etapas sucesivas del ACI tiene una velocidad de aerosol más alta en las boquillas de manera que pueden recolectarse partículas secas respirables más pequeñas en cada una de las etapas sucesivas.

Si se desea, también puede usarse un ACI colapsado de dos etapas para medir la fracción de partículas finas. El ACI colapsado de dos etapas consiste de solo las dos etapas superiores del ACI de ocho etapas y permite la recolección de dos fracciones de polvo por separado. Específicamente, un ACI colapsado de dos etapas se calibra de manera que la fracción de polvo que se recolecta en la etapa uno se compone de partículas secas respirables que tienen un diámetro aerodinámico de menos de 5,6 pm y más de 3,4 pm. La fracción de polvo que pasa por la etapa uno y se deposita en un filtro de recolección se compone por tanto de partículas secas respirables que tienen un diámetro aerodinámico de menos de 3,4 pm. El flujo de aire en dicha calibración es aproximadamente 60 l/min. La formulación que se produce mediante los métodos que se describen en la presente descripción puede suministrarse efectivamente a velocidades de flujo de aire que varían de aproximadamente 20 l/min a aproximadamente 60 l/min.

Se ha demostrado que el FPF (<5,6) se correlaciona con la fracción del polvo que es capaz de llegar al pulmón del paciente, mientras que se ha demostrado que el FPF (<3,4) se correlaciona con la fracción de polvo que llega al pulmón profundo de un paciente. Estas correlaciones proporcionan un indicador cuantitativo que puede usarse para la optimización de las partículas.

Un ACI puede usarse para aproximarse a la dosis emitida, que en la presente descripción se denomina dosis gravimétrica recuperada y dosis analítica recuperada. La "dosis gravimétrica recuperada" se define como la relación del polvo pesado sobre todos los filtros de etapa del ACI con respecto a la dosis nominal. La "dosis analítica recuperada" se define como la relación del polvo recuperado del enjuague de todas las etapas, todos los filtros de etapa y el puerto de inducción del ACI con respecto a la dosis nominal. La FPF TD (<5,0) es la relación de la cantidad interpolada de polvo que se deposita por debajo de 5,0 pm en el ACI con respecto a la dosis nominal. La FPF RD (<5,0) es la relación de la cantidad interpolada de polvo que se deposita por debajo de 5,0 pm en el ACI con respecto a la dosis gravimétrica recuperada o a la dosis analítica recuperada.

Otra forma de aproximar la dosis emitida es determinar cuánto polvo abandona su contenedor, por ejemplo, cápsula o ampolla, tras el accionamiento de un inhalador de polvo seco (DPI). Esto tiene en cuenta el porcentaje que abandona la cápsula, pero no tiene en cuenta ningún polvo que se deposite sobre el DPI. La dosis emitida es la relación del peso de la cápsula con la dosis antes del accionamiento del inhalador con respecto al peso de la cápsula después del accionamiento del inhalador. Esta medición también puede denominarse la masa de polvo emitida de cápsula (CEPM).

Un percutor de líquido multietapas (MSLI) es otro dispositivo que puede usarse para medir la distribución del tamaño de partículas o la fracción de partículas finas. El percutor de líquido multietapas opera sobre los mismos principios que el ACI, aunque en lugar de ocho etapas, el MSLI tiene cinco. Adicionalmente, cada etapa del MSLi consiste de una frita de vidrio humedecida con etanol en lugar de una placa sólida. La etapa humedecida se usa para prevenir el rebote de y la reentrada de las partículas, que puede producirse cuando se usa el ACI. Patente de Estados Unidos núm. 8,614,255.

La tecnología de la invención también se refiere a un polvo seco respirable o partículas secas respirables que se producen mediante el uso de cualquiera de los métodos que se describen en la presente descripción.

Las partículas secas de la tecnología de la invención también pueden caracterizarse por la estabilidad química de las sales o los excipientes que comprenden las partículas secas. La estabilidad química de las sales constituyentes puede afectar características importantes de las partículas, lo que incluye la vida útil, las condiciones de almacenamiento adecuadas, los entornos aceptables para la administración, la compatibilidad biológica y la efectividad de las sales. La estabilidad química puede evaluarse mediante el uso de técnicas bien conocidas en la técnica. Un ejemplo de una técnica que puede usarse para evaluar la estabilidad química es la cromatografía líquida de alto rendimiento de fase inversa (RP-HPLC).

Las partículas secas respirables de la tecnología de la invención incluyen sales que son generalmente estables durante un largo período de tiempo.

Si se desea, las partículas secas y los polvos secos que se describen en la presente descripción pueden procesarse adicionalmente para aumentar la estabilidad. Una característica importante de los polvos secos farmacéuticos es si son estables a diferentes temperaturas y condiciones de humedad. Los polvos inestables absorberán la humedad del entorno y se aglomerarán, lo que altera por tanto la distribución del tamaño de partículas del polvo.

Pueden usarse excipientes, tales como la maltodextrina, para crear partículas y polvos más estables. La maltodextrina puede actuar como un estabilizador de fase amorfo e inhibir que los componentes se conviertan del estado amorfo al estado cristalino. Alternativamente, puede emplearse una etapa de postprocesamiento para ayudar a las partículas durante el proceso de cristalización de una manera controlada (por ejemplo, en el precipitador de polvo a humedad elevada) donde el polvo resultante potencialmente se procesa adicionalmente para restaurar su dispersibilidad si se forman aglomerados durante el proceso de cristalización, tal como hacer pasar las partículas a través de un ciclón para romper los aglomerados. Otro posible enfoque es optimizar las condiciones del proceso que conducen a la fabricación de partículas que son más cristalinas y, por lo tanto, más estables. Otro enfoque es usar diferentes excipientes, o diferentes niveles de los excipientes actuales para intentar fabricar formas más estables de las sales.

Las partículas secas y los polvos secos respirables que se describen en la presente descripción son adecuados para las terapias de inhalación. Las partículas secas respirables pueden fabricarse con el material, la rugosidad de la superficie, el diámetro y la densidad compactada adecuados para el suministro localizado a regiones seleccionadas del sistema respiratorio tales como la parte más profunda del pulmón o las vías respiratorias superiores o centrales. Por ejemplo, pueden usarse partículas secas respirables de mayor densidad o más grandes para el suministro a las vías respiratorias superiores, o puede administrarse una mezcla de partículas secas respirables de tamaño variable en una muestra, proporcionadas con la misma formulación o una formulación diferente para dirigirse a diferentes regiones del pulmón en una administración. Para hacer referencia a la dispersión del polvo a diferentes regímenes de flujo de inhalación, volúmenes y a partir de inhaladores de diferentes resistencias, puede calcularse la energía requerida para realizar la maniobra de inhalación. La energía de inhalación puede calcularse a partir de la ecuación E=R2Q2V donde E es la energía de inhalación en Joules, R es la resistencia del inhalador en kPa1/2/LPM, Q es el régimen de flujo estacionario en l/min y V es el volumen de aire inhalado en l.

Se prevé que las poblaciones de adultos sanos puedan alcanzar energías de inhalación que varían de 2,9 a 22 Joules mediante el uso de valores de régimen de flujo inspiratorio máximos (PIFR) medidos por Clarke y otros, (Journal of Aerosol Med, 6(2), págs. 99-110, 1993) para el régimen de flujo Q a partir de dos resistencias de inhalador de 0,02 y 0,055 kPal/2/LPM, con un volumen de inhalación de 2l en base a documentos directrices de la FDA para inhaladores de polvo seco y en el trabajo de Tiddens y otros, (Journal of Aerosol Med, 19, (4), págs. 456-465, 2006) que encuentra adultos con un volumen de inhalación promedio de 2,2 l a través de una variedad de DPI.

Las partículas de polvo seco también pueden prepararse mediante el uso del modo cono-chorro de atomización electrohidrodinámica, como se describe por Li y otros, Chemical Engineering Science 61 (2006) 3091 - 3097. Por ejemplo, una solución de ácido acetilsalicílico que fluye a través de una aguja puede someterse a un campo eléctrico para generar gotitas. Se dice que el método genera una distribución casi monodispersada de relicarios de gotitas, lo que da lugar a formar cristales de partículas de ácido acetilsalicílico.

7. Métodos de tratamiento

En otros aspectos, la tecnología de la invención es un método para tratar (lo que incluye el tratamiento profiláctico o la reducción del riesgo) una enfermedad cardiovascular (tal como la trombosis), que comprende administrar al tracto respiratorio de un sujeto que lo necesita una cantidad efectiva de partículas secas o polvo seco respirable, como se describe en la presente descripción.

Las enfermedades cardiovasculares incluyen, por ejemplo, ateroesclerosis, enfermedad coronaria arterial (CAD), angina de pecho (comúnmente conocida como "angina"), trombosis, enfermedad cardíaca isquémica, insuficiencia coronaria, enfermedad vascular periférica, infarto de miocardio, enfermedad cerebrovascular (tal como accidente cerebrovascular), accidente isquémico transitorio, arterioloesclerosis, enfermedad de vasos pequeños, colesterol elevado, claudicación intermitente o hipertensión.

Las partículas secas y los polvos secos respirables pueden administrarse al tracto respiratorio de un sujeto que lo necesita mediante el uso de cualquier método adecuado, tal como técnicas de instilación, y/o un dispositivo de inhalación, tal como un inhalador de polvo seco (DPI) o un inhalador de dosis medida (MDI). Hay varios DPI disponibles, tales como, los inhaladores que se describen en las patentes de Estados Unidos núms. 4,995,385 y 4,069,819, Spinhaler® (Fisons, Loughborough, Reino Unido), Rotahalers®, Diskhaler® y Diskus® (GlaxoSmithKline, Research Triangle Technology Park, Carolina del Norte), FlowCapss®, TwinCaps®, XCaps (Hovione, Loures, Portugal), Inhalators® (Boehringer Ingelheim, Alemania), Aerolizer® (Novartis, Suiza), y otros conocidos por los expertos en la técnica.

Generalmente, los dispositivos de inhalación (por ejemplo, DPI) son capaces de suministrar una cantidad máxima de polvo seco o partículas secas en una única inhalación, que se relaciona con la capacidad de las ampollas, cápsulas (por ejemplo, tamaño 000, 00, OE, 0, 1, 2, 3 y 4, con las respectivas capacidades volumétricas de 1,37 ml, 950 pl, 770 pl, 680 pl, 360 pl, 270 pl y 200 pl) u otros medios que contienen las partículas secas o los polvos secos dentro del inhalador. En consecuencia, el suministro de una dosis deseada o una cantidad efectiva puede requerir dos o más inhalaciones. Preferentemente, cada dosis que se administra a un sujeto que la necesita contiene una cantidad efectiva de partículas secas o polvo seco respirables y se administra mediante el uso de no más de aproximadamente 4 inhalaciones. Por ejemplo, cada dosis de partículas secas o polvo seco respirables puede administrarse en una única inhalación o 2, 3, o 4 inhalaciones. Las partículas secas y los polvos secos respirables se administran preferentemente en una única etapa activada por la aspiración mediante el uso de un DPI activado por la aspiración. Cuando se usa este tipo de dispositivo, la energía de la inhalación del sujeto dispersa las partículas secas respirables y las arrastra hacia el tracto respiratorio.

Las partículas secas o los polvos secos respirables pueden suministrarse por inhalación a un área deseada dentro del tracto respiratorio, según se desee. Se conoce bien que las partículas con un MMAD de aproximadamente 1 pm a aproximadamente 3 pm, pueden suministrarse efectivamente a las regiones de la parte más profunda del pulmón tales como los espacios alveolares. Los diámetros aerodinámicos más grandes, por ejemplo, de aproximadamente 3 pm a aproximadamente 5 pm, pueden suministrarse a las vías respiratorias centrales y superiores.

Para los inhaladores de polvo seco, la deposición en la cavidad oral está dominada por el impacto inercial y por tanto se caracteriza por el número de Stokes del aerosol (DeHaan y otros Journal of Aerosol Science, 35 (3), 309-331, 2003). Para la geometría del inhalador, el patrón de respiración y la geometría de la cavidad oral equivalentes, el número de Stokes, y por tanto la deposición en la cavidad oral, se ve afectada principalmente por el tamaño aerodinámico del polvo inhalado. Por tanto, los factores que contribuyen a la deposición oral de un polvo incluyen la distribución del tamaño de las partículas individuales y la dispersibilidad del polvo. Si el MMAD de las partículas individuales es demasiado grande, por ejemplo, superior a 5 pm, entonces un porcentaje creciente del polvo se depositará en la cavidad oral. Igualmente, si un polvo tiene poca dispersibilidad, es una indicación de que las partículas saldrán del inhalador de polvo seco y entrarán en la cavidad oral como aglomerados. El polvo aglomerado funcionará aerodinámicamente como una partícula individual tan grande como el aglomerado, por lo tanto, incluso si las partículas individuales son pequeñas (por ejemplo, MMAD de aproximadamente 5 pm o menos), la distribución de tamaño del polvo inhalado puede tener un MMAD de más de aproximadamente 5 pm, lo que conduce a una deposición en la cavidad oral potenciada. Por lo tanto, es conveniente tener un polvo en el que las partículas sean pequeñas (por ejemplo, MMAD de 5 pm o menos, por ejemplo, entre aproximadamente 1 pm a 5 pm), y son altamente dispersables (por ejemplo, 1/4 bar o alternativamente, 0,5/4 bar de 2,0 y preferentemente menos de 1,5). Con mayor preferencia, el polvo seco respirable se compone de partículas secas respirables con un MMAD entre 1 a 4 pm o 1 a 3 pm, y tiene un 1/4 de bar menos de 1,4, o menos de 1,3, y con mayor preferencia menos de 1,2.

El diámetro geométrico absoluto de las partículas medido a 1 bar mediante el uso del sistema HELOS no es crítico siempre y cuando la densidad de la envoltura de la partícula sea suficiente de manera que el MMAD esté en uno de los intervalos enumerados anteriormente, en donde MMAD es VMGD por la raíz cuadrada de la densidad de la envoltura (MMAD = VMGD*sqrt (densidad de la envoltura)). Si se desea suministrar una dosis unitaria alta de sal mediante el uso de un contenedor de dosificación de volumen fijo, entonces, se desean partículas de una mayor densidad de envoltura. Una alta densidad de envoltura permite que se contenga más masa de polvo dentro del contenedor de dosificación de volumen fijo. Las densidades de envoltura preferibles son más de 0,1 g/cm3, más de 0,25 g/cm3, más de 0,4 g/cm3, más de 0,5 g/cm3, y más de 0.6 g/cm3.

Los polvos secos y las partículas respirables de la tecnología de la invención pueden emplearse en composiciones adecuadas para el suministro de fármacos a través del sistema respiratorio. Por ejemplo, dichas composiciones pueden incluir mezclas de las partículas secas respirables de la tecnología de la invención y una o más de otras partículas o polvos secos, tales como partículas o polvos secos que contienen otro agente activo, o que consisten de o consisten esencialmente de uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables.

Los polvos secos y las partículas secas respirables adecuadas para su uso en los métodos de la tecnología de la invención pueden viajar a través de las vías respiratorias superiores (es decir, la orofaringe y laringe), las vías respiratorias inferiores, que incluyen la tráquea seguida de bifurcaciones en los bronquios y bronquiolos, y a través de los bronquiolos terminales que a su vez se dividen en bronquiolos respiratorios que conducen a la zona respiratoria definitiva, los alvéolos o la parte más profunda del pulmón. En una modalidad de la tecnología de la invención, la mayor parte de la masa de polvos o partículas secas respirables se deposita en la parte más profunda del pulmón. En otra modalidad de la tecnología de la invención, el suministro es principalmente a las vías respiratorias centrales. En otra modalidad, el suministro es a las vías respiratorias superiores.

Las partículas secas o los polvos secos respirables de la tecnología de la invención pueden suministrarse por inhalación en diversas partes del ciclo de respiración (por ejemplo, flujo laminar en la mitad de la respiración). Una ventaja de la alta dispersibilidad de los polvos secos y las partículas secas de la tecnología de la invención es la capacidad para la deposición objetivo en el tracto respiratorio. Por ejemplo, el suministro controlado por la respiración de soluciones nebulizadas es un desarrollo reciente en el suministro de aerosoles líquidos (Dalby y otros en Inhalation Aerosols, editado por Hickey 2007, pág. 437). En este caso, las gotitas nebulizadas se liberan solo durante determinadas porciones del ciclo de respiración. Para el suministro a la parte más profunda del pulmón, las gotitas se liberan al comienzo del ciclo de inhalación, mientras que para el depósito en la vía aérea central, se liberan más adelante en la inhalación.

Los polvos secos de esta tecnología de la invención proporcionan ventajas para alcanzar la sincronización del suministro del fármaco en el ciclo de respiración y también a la ubicación en el pulmón humano. Debido a que los polvos secos respirables de la tecnología de la invención pueden dispersarse rápidamente, tal como dentro de una fracción de una maniobra de inhalación típica, puede controlarse la sincronización de la dispersión del polvo para suministrar un aerosol en momentos específicos dentro de la inhalación.

Con un polvo altamente dispersable, la dosis completa de aerosol puede dispersarse en la porción inicial de la inhalación. Mientras el flujo de inhalación del paciente aumenta hasta el régimen de flujo inspiratorio máximo, un polvo altamente dispersable comenzará a dispersarse ya al comienzo de la rampa de aumento y podría dispersarse completamente una dosis en la primera porción de la inhalación. Dado que el aire que se inhala al comienzo de la inhalación ventilará más profundamente en los pulmones, es preferible dispersar la mayor cantidad de aerosol en la primera parte de la inhalación para la deposición en la parte más profunda del pulmón. De manera similar, para la deposición central, la dispersión del aerosol a una alta concentración en el aire que ventilará las vías respiratorias centrales puede alcanzarse mediante la dispersión rápida de la dosis cerca del medio al final de la inhalación. Esto puede lograrse mediante una serie de medios mecánicos y otros tales como un interruptor operado por el tiempo, la presión o el régimen de flujo que desvía el aire inhalado por el paciente al polvo a dispersar solo después de que se cumplan las condiciones de accionamiento.

La dosificación de aerosol, las formulaciones y los sistemas de suministro pueden seleccionarse para una aplicación terapéutica particular, como se describe, por ejemplo, en Gonda, I. "Aerosols for delivery of therapeutic and diagnostic agents to the respiratory tract", en Critical Reviews in Therapeutic Drug Carrier Systems, 6: 273-313 (1990); y en Moren, "Aerosol Dosage Forms and Formulations", en Aerosols in Medicine, Principles, Diagnosis and Therapy, Moren, y otros, Eds. Esevier, Ámsterdam (1985).

Los intervalos adecuados entre las dosis que proporcionan el efecto terapéutico deseado pueden determinarse en base a la gravedad de la afección, el bienestar general del sujeto y la tolerancia del sujeto a partículas secas y polvos secos respirables y otras consideraciones. En base a estas y otras consideraciones, un médico puede determinar los intervalos adecuados entre las dosis. Las partículas secas y polvos secos respirables pueden administrarse una, dos o tres veces al día o según sea necesario.

En varias modalidades, la cantidad de NSAID, en particular el ácido acetilsalicílico o una sal farmacéuticamente aceptable de este, suministrada al tracto respiratorio (por ejemplo, pulmones, vías respiratorias) es de aproximadamente 0,001 mg/kg de peso corporal/dosis a aproximadamente 2 mg/kg de peso corporal/dosis, de aproximadamente 0,002 mg/kg de peso corporal/dosis a aproximadamente 2 mg/kg de peso corporal/dosis, de aproximadamente 0,005 mg/kg de peso corporal/dosis a aproximadamente 2 mg/kg de peso corporal/dosis, de aproximadamente 0,01 mg/kg de peso corporal/dosis a aproximadamente 2 mg/kg de peso corporal/dosis, de aproximadamente 0,02 mg/kg de peso corporal/dosis a aproximadamente 2 mg/kg de peso corporal/dosis, de aproximadamente 0,05 mg/kg de peso corporal/dosis a aproximadamente 2 mg/kg de peso corporal/dosis, de aproximadamente 0,075 mg/kg de peso corporal/dosis a aproximadamente 2 mg/kg de peso corporal/dosis, de aproximadamente 0,1 mg/kg de peso corporal/dosis a aproximadamente 2 mg/kg de peso corporal/dosis, de aproximadamente 0,2 mg/kg de peso corporal/dosis a aproximadamente 2 mg/kg de peso corporal/dosis, de aproximadamente 0,5 mg/kg de peso corporal/dosis a aproximadamente 2 mg/kg de peso corporal/dosis o de aproximadamente 0,75 mg/kg de peso corporal/dosis a aproximadamente 2 mg/kg de peso corporal/dosis.

En determinadas modalidades, al menos aproximadamente 50 %, al menos aproximadamente 60 %, al menos aproximadamente 70 %, al menos aproximadamente 75 %, al menos aproximadamente 80 %, al menos aproximadamente 85 %, al menos aproximadamente 90 %, al menos aproximadamente 95 % o al menos aproximadamente 99 %, del ácido acetilsalicílico que se administra alcanza la circulación sistémica de un sujeto en aproximadamente 60 minutos después de la administración, o en aproximadamente 40 minutos después de la administración, o en aproximadamente 30 minutos después de la administración, o en aproximadamente 20 minutos después de la administración, o en aproximadamente 15 minutos después de la administración, o en aproximadamente 5 minutos después de la administración.

La dosificación del ácido acetilsalicílico puede ajustarse de manera que la capacidad de síntesis de PGI2 del epitelio nasal, bronquial o pulmonar de las células endoteliales, que incluye las células de la mucosa nasal, no se inhibe.

En determinadas modalidades, las composiciones y dispositivos de suministro que se describen en la presente descripción pueden suministrar ácido acetilsalicílico, y subproductos metabólicos farmacológicamente activos de ácido acetilsalicílico de este, a la circulación sistémica, a niveles que son sustancialmente iguales, o mayores en comparación a los suministrados mediante la administración oral de aproximadamente 30 mg de ácido acetilsalicílico, aproximadamente 40 mg de ácido acetilsalicílico, aproximadamente 50 mg de ácido acetilsalicílico, aproximadamente 80 mg de ácido acetilsalicílico o aproximadamente 160 mg de ácido acetilsalicílico.

Las dosis de ácido acetilsalicílico que se administran para alcanzar un nivel (o un nivel promedio entre una población de pacientes) que es sustancialmente el mismo, o mayor en comparación con los suministrados mediante la administración oral de aproximadamente 30 mg, aproximadamente 40 mg, aproximadamente

50 mg, aproximadamente 80 mg, o aproximadamente 160 mg de ácido acetilsalicílico pueden determinarse mediante métodos convencionales. La dosificación, las técnicas de administración y las programaciones se conocen en la técnica y están dentro de la capacidad del médico experto. Por ejemplo, el nivel sérico de ácido acetilsalicílico, o un metabolito de este, en un sujeto (o el nivel sérico promedio entre una población de sujetos) puede determinarse mediante estudios farmacocinéticos o farmacodinámicos convencionales.

En determinadas modalidades, las composiciones y dispositivos de suministro que se describen en la presente descripción pueden suministrar ácido acetilsalicílico a la circulación sistémica de manera que el nivel en plasma circulante del ácido acetilsalicílico sea al menos aproximadamente 1 |jg/ml, al menos aproximadamente 2 jg/ml, al menos aproximadamente 3 jg/ml, al menos aproximadamente 4 jg/ml, al menos aproximadamente 5 jg/m l o al menos aproximadamente 6 jg/m l dentro de aproximadamente 60 minutos después de la administración, o dentro de aproximadamente 40 minutos después de la administración, o dentro de aproximadamente 30 minutos después de la administración, o dentro de aproximadamente 20 minutos después de la administración, o dentro de aproximadamente 15 minutos después de la administración, o dentro de aproximadamente 5 minutos después de la administración.

En determinadas modalidades, las composiciones y dispositivos de suministro que se describen en la presente descripción pueden suministrar ácido acetilsalicílico a la circulación sistémica de manera que el nivel en plasma circulante del salicilato sea aproximadamente 8 jg/ml, aproximadamente 9 jg/ml, aproximadamente 10 jg/ml, aproximadamente 11 jg/ml, aproximadamente 12 jg/ml, aproximadamente 15 jg/ml, dentro de aproximadamente 60 minutos después de la administración, o dentro de aproximadamente 40 minutos después de la administración, o dentro de aproximadamente 30 minutos después de la administración, o dentro de aproximadamente 20 minutos después de la administración, o dentro de aproximadamente 15 minutos después de la administración o dentro de aproximadamente 5 minutos después de la administración.

Si se desea o se indica, las partículas secas y los polvos secos respirables que se describen en la presente descripción pueden administrarse con uno o más de otros agentes terapéuticos. Los otros agentes terapéuticos pueden administrarse mediante cualquier vía adecuada, tal como por vía oral, parenteral (por ejemplo, inyección intravenosa, intraarterial, intramuscular o subcutánea), por vía tópica, por inhalación (por ejemplo, inhalación intrabronquial, intranasal u oral, gotas intranasales), por vía rectal, vaginal y similares. Las partículas secas y los polvos secos respirables pueden administrarse antes, sustancialmente simultáneamente con, o subsecuentemente a la administración del otro agente terapéutico. Preferentemente, las partículas secas y los polvos secos respirables y el otro agente terapéutico se administran para proporcionar un solapamiento sustancial de sus actividades farmacológicas.

Los siguientes ejemplos de aspectos específicos para llevar a cabo la presente invención se ofrecen solo con fines ilustrativos, y no pretenden limitar el alcance de la presente invención de ninguna manera.

Ejemplo 1 Desarrollo de partículas de ácido acetilsalicílico para inhalación

Este estudio se diseña para desarrollar partículas de ácido acetilsalicílico recubiertas de fosfolípidos con un tamaño de partícula de menos de 2,0 jm para el suministro al tejido de la parte más profunda del pulmón. Este trabajo de desarrollo se lleva a cabo para alcanzar el siguiente tamaño de partícula objetivo: Dv50 de 0,5 nm a 2,0 jm ; Dv90 de 1,5 a 2,0 jm .

La molienda por chorro se selecciona como un método para la micronización de partículas de ácido acetilsalicílico para alcanzar el tamaño de partícula objetivo. La operación de molienda por chorro se reprodujo con éxito con Dv50 de 0,4 jm y Dv90 de 1,3 jm y 1,6 jm para los dos lotes fabricados. Las partículas micronizadas se secaron después por pulverización mediante el uso de DSPC (l,2-distearoil-(sn)-glicero-3-fosfocolina) o lecitina de soja para reducir la aglomeración de partículas y la irritación en la inhalación. Se obtuvo un 79 % de rendimiento para DSPC/ácido acetilsalicílico y un 54 % de rendimiento para lecitina de soja/ácido acetilsalicílico.

Se lleva a cabo un análisis del tamaño de partículas en cada etapa. Las partículas de DSPC/ácido acetilsalicílico secadas por pulverización varían de 1,8 a 3,6 jm y las partículas de lecitina/ácido acetilsalicílico varían de 1,7 a 3,3 jm.

Los estudios de DSC no mostraron ningún cambio en la estructura cristalina del ácido acetilsalicílico antes y después del secado por pulverización con DSPC. TGA muestra un contenido de humedad del 0,6 % para las partículas antes y después del secado por pulverización, lo que indica la ausencia de cualquier solvente residual después del secado por pulverización.

Desarrollo de formulaciones

1. Ácido acetilsalicílico

Se usa Rhodine 3040 US obtenido de Rhodia Inc. para todos los experimentos. Las partículas se dispersan en docusato sódico al 0,1 % p/p en agua y se observan bajo un microscopio óptico para confirmar el tamaño de partículas. Se observan partículas que varían de 66 a 280 jm que confirman los datos del certificado de análisis, aunque el "redondeo" observado de las partículas es indicativo de disolución parcial en el dispersante acuoso.

2. Análisis del tamaño de partículas

El análisis del tamaño de partículas se realiza mediante el uso de difracción láser y microscopía óptica.

2.1. Difracción láser

Se usa Horiba LA-950 V2 con celda de fracción para estudios de difracción láser mediante el uso de los siguientes parámetros: medio de dispersión: lecitina de soja al 0,05 % p/p disuelta en n-hexano; índice refractivo de medios: 1,334; índice refractivo de partículas de ácido acetilsalicílico: 1,5623; valor i: 0,01. El valor i es un componente imaginario que se usa por el algoritmo de difracción láser para tener en cuenta la absorción de luz por las partículas. Se prepara una dispersión de partículas madre en el mismo medio y se añade gota a gota a la celda de fracción que contiene una barra agitadora magnética hasta que el medidor de intensidad muestra un láser rojo entre el 80 % y el 90 %, mientras que el láser azul está entre el 70 % y el 90 %. Una vez estabilizada, se mide el diámetro medio volumétrico Dv10, Dv50 y Dv90. Este método de difracción láser desarrollado para las partículas no recubiertas no se usa para las partículas de fosfolípido/ácido acetilsalicílico secadas por pulverización ya que no se dispersan bien en el medio seleccionado.

2.2 Microscopía óptica

Las fotomicrografías de las partículas no recubiertas antes y después de micronizadas se toman al dispersarlas en una solución de docusato sódico al 0,1 % p/p en agua purificada USP, y mediante el uso de un microscopio óptico de obtención de imágenes digitales (Olympus BX51 con controlador Clemex ST-2000) con un aumento de 400 veces o 1000 veces. Como se encuentra que las partículas de fosfolípido/ácido acetilsalicílico secadas por pulverización no se dispersan bien en el medio seleccionado, se toman las fotomicrografías después de esparcirlas en estado seco sobre portaobjetos de vidrio.

3. Pruebas de molienda por chorro mediante el uso del molino de calificación Sturtevant

El trabajo inicial se lleva a cabo mediante el uso un molino de calificación Sturtevant con venturi #1 mediante el uso de nitrógeno como gas portador. El material se alimenta a través del alimentador vibratorio a velocidad controlada y a presión de trituración y alimentación predeterminadas. Se estudia el efecto de la presión de trituración, la velocidad de alimentación y el segundo pase en la reducción del tamaño de las partículas y las condiciones se informan en la Tabla 4

Tabla 4: Pruebas de molienda por chorro mediante el uso del molino de calificación Sturtevant

3.1 Efecto de la presión de trituración

Las formulaciones 3694 y 3695 se comparan para estudiar el efecto de la presión de trituración en PSD (distribución del tamaño de partículas). Los resultados de la difracción láser y la microscopía que se obtienen se presentan en la Tabla 5. Se encuentra que los datos de microscopía y de difracción láser se correlacionan muy bien. Cuando se aumenta la presión de trituración de 3,5 a 5 bar, se observa una disminución medible del tamaño de las partículas como se esperaba.

Tabla 5: Efecto de la presión de molienda sobre el tamaño de las partículas del ácido acetilsalicílico

______ ______

3.2 Efecto de la velocidad de alimentación

Las formulaciones 3694 y 3701 se comparan para estudiar el efecto de la velocidad de alimentación del material sobre el tamaño de partículas mediante el uso de microscopía (Tabla 6). Claramente, a medida que el régimen de flujo se aumenta de 17 g/h a 54 g/h, se obtienen partículas significativamente más grandes. Esto es probablemente el resultado de la entrada de nuevo material en la cámara de molienda y la expulsión de partículas a la bolsa de recolección antes de que experimentaran un desgaste suficiente.

Tabla 6: Efecto de la velocidad de alimentación sobre el tamaño de partículas

3.3 Efecto del segundo pase de molienda

Para alcanzar el tamaño de partícula objetivo de Dv50 de 1,5 pm y Dv90 de 2 pm, la formulación 3695 se pasa a través del molino para un segundo pase. El análisis del tamaño de partículas se lleva a cabo mediante el uso de difracción láser y microscopía (Tabla 7). Se alcanza una reducción significativa del tamaño de partículas en el segundo pase a través del molino de chorro, lo que implica que las partículas de ácido acetilsalicílico se sometan a una reducción de tamaño del primer orden, y que el tamaño final de partículas que se obtiene depende del tamaño de partículas inicial usado.

Tabla 7: Efecto del segundo pase de molienda en el tamaño de partículas

4. Molienda por chorro mediante el uso del molino de diseño sanitario Sturtevant

Para alcanzar una velocidad de alimentación más alta con un mejor control así como también para aumentar el tamaño del lote, se usa un molino de diseño sanitario de 2" más grande de acuerdo con los parámetros enumerados en la Tabla 8. El material se procesa en un segundo pase para reducir el tamaño de las partículas al objetivo. Las formulaciones 3727 y 3734 se comparan con las 3705 y 3725 procesadas mediante el uso del molino de calificación, respectivamente, para estudiar la reproducibilidad en PSD. Fue necesario un dispositivo antiestático para alimentar el polvo para el segundo pase para minimizar los efectos de la electricidad estática impartida durante el primer pase.

Tabla 8: Molienda por chorro mediante el uso del molino de diseño sanitario Sturtevant

En todos los casos se obtienen partículas agregadas con alta carga estática.

4.1 Análisis del tamaño de partículas

El análisis del tamaño de partículas de las formulaciones anteriores se lleva a cabo mediante el uso de difracción láser y microscopía (Tabla 9, Figura 3 y Figura 4). Los resultados reproducibles en la reducción del tamaño de partículas se obtienen con valores comparables de Dv10, Dv50 y Dv90 entre los dos tamaños de molino, incluso con un aumento del tamaño del lote de 80 g a 200 g para el primer pase y de 50 g a 120 g para el segundo pase. Se obtiene PSD monomodal para el primer pase a la vez que se observa una distribución bimodal para el segundo pase.

mediante el uso de un molino de diseño sanitario

5. Recubrimiento

Se usa secado por pulverización para el recubrimiento. La formulación 3734 molida a chorro, procesada en dos pases en el molino sanitario de 2", se usa además para recubrir con DSPC o lecitina de soja. Las partículas se dispersan en n-hexano que contiene lípidos y se selecciona el secado por pulverización como método para eliminar el solvente. Para alcanzar el recubrimiento alrededor de todas las partículas individuales, se requiere dispersar completamente las partículas molidas a chorro sin sedimentación, y por lo tanto, se emplea agitación continua a lo largo de la operación de secado por pulverización.

Se usa DSPC al 5 % p/p, ya que se encuentra en trabajos anteriores que mitigaba la irritación cuando se inhalaba. Adicionalmente, también se usa lecitina de soja en la concentración de 0,1 % p/p. Como el ácido acetilsalicílico es insoluble en n-hexano, se selecciona como un medio de dispersión para las partículas micronizadas. Además, tiene un punto de ebullición de 70 °C que está muy por debajo del punto de fusión de la aspirina (~135 °C) y, por lo tanto, una temperatura de entrada de 85 °C debe eliminar el solvente sin afectar a las partículas de ácido acetilsalicílico.

Se usa un secador por pulverización Buchi-290 equipado con una boquilla de 0,7 mm de diámetro para el estudio. El secado por pulverización se realiza mediante el uso de nitrógeno como el gas portador con el aspirador que se configura al 100 % de capacidad. El régimen de flujo de nitrógeno se ajusta a 1052 l/h (50 mm en rotámetro). Antes de alimentar la dispersión madre, la velocidad de alimentación se ajusta mediante el uso de medios de dispersión solos para alcanzar la temperatura de salida objetivo y la estabilización del sistema.

5.1 Secado por pulverización mediante el uso de DSPC

DSPC (PC Lipoide 18:0/18:0) es un fosfolípido pulmonar endógeno con una temperatura de transición de fase de 55 °C. Al calentarse a esta temperatura, la DSPC se transforma en una fase cristalina líquida a partir de la fase de gel, y la capa fosfolipídica se dispersa en n-hexano como una monocapa con una estructura aleatoria y no rígida. Cuando las partículas de ácido acetilsalicílico molidas a chorro se dispersan en la solución de DSPC/hexano, se forma una suspensión coloidal bien dispersada sin sedimentación perceptible. A partir de esto, se plantea la hipótesis de que el secado por pulverización debería ser capaz de recubrir partículas de ácido acetilsalicílico individuales al eliminar el solvente. Los detalles del procesamiento se informan en la Tabla 10.

Tabla 10: Parámetros de secado en aerosol para la formulación de DSPC/ácido acetilsalicílico

No se observa un exceso de adherencia a la cámara de secado por pulverización durante el procesamiento y se obtiene un rendimiento del 79 %. Además, se observa que las partículas recubiertas que se obtienen son más densas y menos estáticas que las partículas no recubiertas.

5.1.1 Análisis del tamaño de partículas

Las partículas recubiertas de DSPC secadas por pulverización no se dispersan tan bien en 0,05 % p/p de solución de lecitina de soja/n-hexano usada para el análisis del tamaño de las partículas de ácido acetilsalicílico no recubiertas. Se observa alguna aglomeración por microscopía en comparación con las no recubiertas, aunque los intervalos de PSD de las partículas principales se recopilan a partir de las imágenes microscópicas (Tabla 11).

Tabla 11: Tamaño de partícula de partículas de DSPC/ácido acetilsalicílico secadas por pulverización y micronizadas no recubiertas

5.1.2 Calorimetría diferencial de barrido (DSC)

Se lleva a cabo un estudio DSC sobre el ácido acetilsalicílico en bruto, las partículas molidas no recubiertas de la formulación 3734 y las partículas de DSPC/ácido acetilsalicílico secadas por pulverización de la formulación 3739 para estudiar cualquier cambio en la cristalinidad del ácido acetilsalicílico inducida por el procesamiento. Las muestras se sellan en bandejas de aluminio de 40 pl con tapas perforadas y se analizan mediante el uso de un calorímetro diferencial de barrido (DSC Mettler-Toledo equipado con el software STAR® Vl0.00). Las muestras se calientan de 25 °C a 160 °C a una velocidad de 10 °C por minuto. Una bandeja vacía sirve como referencia.

En todas las muestras, se observa un máximo endotérmico agudo que corresponde a la fusión del ácido acetilsalicílico. No se observa ninguna otra conversión polimórfica. Además, no se observa ningún cambio significativo en el máximo lo que confirma que no hay ningún cambio en la cristalinidad del ácido acetilsalicílico en el procesamiento (Figura 5, Tabla 12).

Tabla 12: Análisis por DSC de partículas de DSPC/ácido acetilsalicílico secadas por pulverización, micronizadas no recubiertas brutas

5.1.3 Análisis termogravimétrico (TGA)

El TGA se lleva a cabo para las partículas de ácido acetilsalicílico micronizadas no recubiertas de la formulación 3734 y las partículas de DSPC/ácido acetilsalicílico secadas por pulverización de la formulación 3739 para evaluarlas para determinar el solvente residual y el cambio en el contenido de humedad de las partículas en el secado por pulverización.

El TGA del polvo secado por pulverización se lleva a cabo en bandejas abiertas de aluminio de 40 pl al calentarlas de 25 °C a 160 °C a una velocidad de 10 °C por minuto mediante el uso de TGA/DSCI Mettler-Toledo equipado con el software STAR® VI0.00. El % de pérdida de peso se mide de 25 °C a 120 °C y se compara entre antes y después del secado por pulverización.

Los datos de TGA sugieren que no existe hexano residual en las partículas secadas por pulverización, ya que el % de pérdida de peso antes y después del secado por pulverización muestra valores similares. La pérdida de peso del 0,57 % es probablemente indicativa del contenido de humedad de las partículas de ácido acetilsalicílico antes y después del secado por pulverización (Figura 6, Tabla 13).

Tabla 13: % de pérdida de peso de partículas de DSPC/ácido acetilsalicílico secadas por pulverización y micronizadas no recubiertas

5.2 Partículas de ácido acetilsalicílico secadas por pulverización mediante el uso de lecitina de soja La lecitina de soja se selecciona como un excipiente, ya que también está aprobada para el suministro por inhalación de fármacos y es capaz de dispersar bien las partículas de ácido acetilsalicílico molidas a chorro. Por lo tanto, se esperaba que pudiera recubrir la partícula de ácido acetilsalicílico individual en la eliminación del solvente.

La lecitina de soja se disuelve en n-hexano y las partículas de ácido acetilsalicílico molidas a chorro se dispersan en ella con agitación. Sin embargo, a diferencia de la dispersión del ácido acetilsalicílico en DSPC, la lecitina de soja en una concentración de 0,1 % p/p no es capaz de formar una dispersión coloidal, y se observa cierto asentamiento. Por lo tanto, se usa agitación continua de la suspensión de alimentación durante el secado por pulverización para mantener la dispersión de las partículas de ácido acetilsalicílico. Se lleva a cabo un secado por pulverización para eliminar el n-hexano y recubrir las partículas de ácido acetilsalicílico mediante el uso de los parámetros de la Tabla 14. Se obtiene un rendimiento de 54 %.

Tabla 14: Parámetros de secado por pulverización para la formulación de lecitina de soja/ácido acetilsalicílico

5.2.1 Análisis del tamaño de partículas

El análisis del tamaño de partículas se lleva a cabo mediante el uso de microscopía del polvo y se compara con DSPC/ácido acetilsalicílico secado por pulverización y micronizada no recubierta. El tamaño de partículas de ambas formulaciones secadas por pulverización sugiere resultados satisfactorios (Tabla 15).

Tabla 15: Análisis del tamaño de partículas, de partículas de lecitina de soja/ácido acetilsalicílico secadas por pulverización

_____ _______

Conclusiones

La micronización del ácido acetilsalicílico produce una reducción de aproximadamente 70 veces en el tamaño de partícula inicial. El secado por pulverización con DSPC o lecitina de soja da como resultado un tamaño de partícula satisfactorio para el suministro de fármacos al tejido de la parte más profunda del pulmón con un tamaño máximo de 3,6 pm. Se encuentra que las partículas de DSPC/ácido acetilsalicílico secadas por pulverización son menos estáticas que las partículas de lecitina de soja/ácido acetilsalicílico, e incluso menos estáticas que las partículas de ácido acetilsalicílico micronizadas no recubiertas. La estructura cristalina del ácido acetilsalicílico no cambia durante la molienda o el secado por pulverización, según se observa mediante el estudio DSC. Los estudios de DSC también sugieren la ausencia de cualquier otro evento tal como conversión de polimorfos durante el procesamiento. No se encuentran trazas de solvente residual en la DSPC/ácido acetilsalicílico secada por pulverización durante el análisis de TGA.

Ejemplo 2 Análisis de la dosis emitida de partículas de DSPC/ácido acetilsalicílico y partículas de lecitina de soja/ácido acetilsalicílico

Los dispositivos DPI, por ejemplo Plastiape, se usan para evaluar las dosis emitidas de las partículas de DSPC/ácido acetilsalicílico y las partículas de lecitina de soja/ácido acetilsalicílico.

Tabla 16

Se usa lactosa para probar la configuración adecuada del dispositivo.

Ejemplo 3 Análisis de la distribución del tamaño de partículas (PSD) del ácido acetilsalicílico que se inhala por dispersión en seca y difracción láser

El análisis del tamaño de partículas se lleva a cabo mediante el uso del análisis de difracción láser de las partículas de DSPC/ácido acetilsalicílico que se secan por pulverización dispersadas en seco de la formulación 3739 (Tabla 17), y las partículas de lecitina de soja/ácido acetilsalicílico que se secan por pulverización de la formulación 3740 (Tabla 18) (ver el Ejemplo 1 para la preparación de partículas de DSPC/ácido acetilsalicílico y partículas de lecitina de soja/ácido acetilsalicílico).

Tabla 17

Tabla 18

RSD: desviación estándar relativa.

Ejemplo 4 Análisis por NGI (impactador de próxima generación) de partículas de ácido acetilsalicílico/DSPC secadas por pulverización

Los polvos secos del Ejemplo 1 se evalúan para determinar el rendimiento aerodinámico. El dispositivo DPI usado es un inhalador de monodosis. Las condiciones de la prueba de NGI varían entre 20 °C y 25 °C, y entre 40 % y 50 % de RH (Humedad relativa) (Tabla 19).

Tabla 19

La Tabla 20 muestra las propiedades aerodinámicas de las partículas de DSPC/ácido acetilsalicílico.

Tabla 20

Ejemplo 5 Análisis por NGI de partículas de ácido acetilsalicílico/lecitina de soja secadas por pulverización

Los polvos secos del Ejemplo 1 se evalúan para determinar el rendimiento aerodinámico. El dispositivo DPI usado es un inhalador de monodosis. Las condiciones de la prueba de NGI varían entre 20 °C y 25 °C, y entre 40 % y 50 % de RH (humedad relativa) (Tabla 21).

Tabla 21

La Tabla 22 muestra las propiedades aerodinámicas de las partículas de lecitina de soja/ácido acetilsalicílico.

Tabla 22

2 cápsulas 1 cápsula

NGI 1 NGI2

NGI4 NGI5

Dispositivo, pg 13139,2 15032,8 7664,0 6554,6 8382,0 Cápsula 1, pg 1259,1 1607,1 1595,1 1078,2 916,0 Cápsula 2, pg 2893,7 1050,2 NA NA NA Puerto de inducción, pg 2893,7 5586,6 3008,0 3604,4 3795,8 Etapa 1, pg 4378,4 5104,0 1962,0 2274,8 2266,0 Etapa 2, pg 12 060,0 12890,8 5726,0 6028,0 6028,0 Etapa 3, pg 15818,4 16041,6 7544,0 7687,2 7712,0 Etapa 4, pg 11276,8 11301,6 5556,8 5345,6 5485,6 Etapa 5, pg 3305,2 3182,0 1692,4 1622,4 1694,4 Etapa 6, pg 1272,6 1161,2 749,5 728,2 658,7 Etapa 7, pg 708,4 605,2 436,4 414,9 366,2 MOC, pg 340,8 375,8 231,8 228,6 236,9 Boquillas, pg 4105,6 4928,0 1812,8 2306,4 2121,6

Masa nominal cargada (mg) 74 74 37 37 37

ED (mg) 59,10 61,18 28,72 30,24 30,37 % ED nominal (mg) 80 % 83 % 78 % 82 % 82 % FPD (mg) 42,7 43,7 20,9 21,2 21,2 FPF (%) 72,3 71,5 72,7 70,0 69,7 MMAD (pm) 2,71 2,79 2,65 2,72 2,72 GSD 1,72 1,73 1,75 1,75 1,75 Recuperación (%) 104,6 104,0 104,4 103, l 104,5

El análisis de HPLC del ácido acetilsalicílico en muestras de NGI y de dosis administrada se lleva a cabo de la siguiente manera.

Equipamiento

La columna de HPLC es Phenomenex Luna C18(2) 5 pm, 4,6 x 100 mm. Se usa un equipo de HPLC Shimadzu, lo que incluye el muestreador automático Shimadzu SIL-HTC, el horno de columna CTO-10ASVP Shimadzu, la bomba de HPLC binaria LC-10ADVP Shimadzu, el desgasificador en línea DGU-14A Shimadzu, el detector UV Shimadzu y el ordenador con el software Class VP Shimadzu.

Materiales

La fase móvil A es 69:28:3 Agua: Metanol: Ácido acético glacial. La fase móvil B es 97:3 Metanol: Ácido acético glacial. El diluyente es 95:5 Metanol: Ácido acético glacial. El lavado de aguja es 50:50 Agua: Metanol. El estándar de trabajo es ácido acetilsalicílico 750 pg/ml (estándar de trabajo A "WSA" y estándar de trabajo B "WSB").

Análisis y condiciones de HPLC

El régimen de flujo es 2,0 ml/min. El volumen de inyección de la muestra es 10 pl. El gradiente se ejecuta de acuerdo con el esquema de programación de la Tabla 23.

Tabla 23 Programa de gradiente de HPLC

El análisis de las muestras se realiza en la siguiente secuencia:

A. Blanco (2 inyecciones)

B. Estándar de trabajo A (6 inyecciones)

C. Estándar de trabajo B (2 inyecciones)

D. Blanco (1 inyección)

E. Muestra (1 inyección cada una)

F. WSB (estándar QC) (1 inyección)

Repetir las etapas E-F según sea necesario, asegurar que la última inyección de una secuencia es un estándar de QC.

La concordancia estándar entre WSA y WSB debe estar dentro de 97,0 - 103,0 %. La concordancia del estándar de QC entre el análisis estándar en curso y el análisis inicial (n=2) para WSB debe estar entre 97,0­ 103,0 %.

La concordancia estándar entre WSA y WSB se calcula de conformidad con la ecuación más abajo.

A wkh Á re a P ro m e d io d e W S A (n= 2 )

CvvSA

Cwsu

100

El % de recuperación del(de los) estándar(es) de QC se calcula de conformidad con la ecuación más abajo

D onde :

Q C ⁼ Q C _{% R e cu p e ra c ió n}

A _qc ⁼ Q C Á rea

Awsn ^{= Á re a p ro m e d io in ic ia l de W S B (n= 2 )}

100 ^{= C o n ve rs ió n} a %

La concentración de las muestras se calcula de conformidad con la ecuación más abajo.

A c

Csx = - - X C ,

A w s a

Donde:

Csx Concentración de la Muestra (pg/mL)

Asx Área de muestra

A wsa Área promedio de la WSA (n=6) Área

Cw*A Concentración teórica de WSA (pg/mL) Ejemplo 6 Patrón de pulverización y geometría de la pluma

Caracterización del patrón de pulverización y de la geometría de la pluma del patrón de pulverización y de la geometría de la pluma de la formulación se evaluará mediante el uso de la metodología estándar (ver, http://www.proveris.com/products/sprayview/; ver también, http://www.oxfordlasers.com/imaging/spray-patternplume-geometry-measurement/).

Diversos factores pueden afectar el patrón de pulverización y la geometría de la pluma, que incluyen el tamaño y la forma del orificio del actuador, el diseño del actuador, el tamaño de la cámara de medición, el tamaño del orificio del vástago de la válvula, la presión de vapor en el contenedor y la naturaleza de la formulación. Las pruebas de patrones de pulverización se probarán en todas las formulaciones en una variedad de condiciones de temperatura y humedad diferentes.

Ejemplo 7 - Prueba de estabilidad de polvo seco

Los siguientes parámetros de prueba se analizarán para todas las formulaciones de polvo seco.

i. Apariencia y color

Se analizará la apariencia del contenido del contenedor y la apariencia del contenedor y el sistema de cierre (es decir, la válvula y sus componentes y el interior del contenedor). Determinar si hay algún color asociado con la formulación (ya sea presente inicialmente o a partir de procesos degradativos que ocurren durante la vida útil. ii. Límites microbianos

La calidad microbiana se controlará para el recuento aeróbico total, el recuento total de levaduras y mohos, y la ausencia de patógenos indicadores designados. Se realizarán pruebas adecuadas para demostrar que el fármaco no respalda el crecimiento de microorganismos y que la calidad microbiana se mantiene a lo largo del período de vencimiento.

iii. Contenido de agua o humedad

Se analizará el contenido de agua o humedad. Se evaluarán los cambios en la distribución del tamaño de las partículas, la forma mórfica y otros cambios tales como el crecimiento de cristales o la agregación.

iv. Uniformidad del contenido de la dosis

La uniformidad del contenido de la dosis se evaluará en múltiples lotes, formulaciones y en condiciones de prueba de estabilidad. La cantidad de ingrediente activo por determinación se evaluará para mostrar que la dosis que se emite es del 80-120 por ciento de la reivindicación de la etiqueta para más de uno de diez contenedores. También se evaluará la uniformidad del contenido de la dosis durante la vida del contenedor.

v. Distribución del tamaño de las partículas

La distribución del tamaño de las partículas se evaluará en todos los lotes, formulaciones, así como también en condiciones de pruebas de estabilidad. Para formulaciones particulares, la masa total del fármaco recogida en todas las etapas y accesorios se demostrarán que se encuentran entre el 85 y el 115 por ciento de la reivindicación de la etiqueta sobre una base por accionamiento.

vi. Se realizarán estudios de estabilidad en todos los lotes, así como también en cada formulación. Las condiciones de almacenamiento de la prueba en el protocolo de estabilidad para un fármaco destinado a ser almacenado en condiciones de temperatura ambiente controladas incluirán condiciones (1) aceleradas (40 ± 2 °C/75 ± 5 % de humedad relativa (HR)), (2) intermedia (30 ± 2 °C/60 ± 5 % de HR), si procede, y (3) a largo plazo (25 ± 2 °C/60 ± 5 % de HR).

Claims (8)

REIVINDICACIONES

1. Una composición de polvo seco adecuada para el suministro a los pulmones de un sujeto mediante un inhalador de polvo seco, la composición comprende partículas secas que comprenden ácido acetilsalicílico o una sal farmacéuticamente aceptable de este, y un excipiente farmacéuticamente aceptable,

en la que:

- las partículas secas tienen un diámetro aerodinámico mediano de masa (MMAD) dentro de un intervalo de aproximadamente 0,5 pm a 5 pm y tienen una distribución de tamaño de MMAD de manera que dichas partículas secas tienen un DV90 de menos de 6 pm, un DV50 de menos de 3 pm y un DV10 de menos de 1 pm,

- el ácido acetilsalicílico, o sal de este, está en una cantidad de 50 % (p/p) o más de la composición,

- el excipiente farmacéuticamente aceptable comprende uno o más fosfolípidos en una cantidad que varía de 0,1 % (p/p) a 10 % (p/p) de la composición,

- la composición de polvo seco está libre de excipiente antiagregación,

- la composición de polvo seco comprende además clopidogrel, y

- el ácido acetilsalicílico está presente en una dosis que varía de 5 mg a 40 mg.

2. La composición de polvo seco de conformidad con la reivindicación 1, en donde las partículas secas se recubren con el excipiente farmacéuticamente aceptable.

3. La composición de polvo seco de conformidad con la reivindicación 2, en donde el excipiente farmacéuticamente aceptable comprende al menos uno de dipalmitoilfosfatidilcolina (DPPC) o distearoilfosfatidilcolina (DSPC) o lecitina de soja, en una cantidad que varía de 1 % a 5 % (p/p) de la composición.

4. La composición de polvo seco de conformidad con la reivindicación 3, en donde la composición comprende DSPC en una cantidad de 5 % (p/p) de la composición, o lecitina de soja en una cantidad de 0,1 % (p/p) de la composición.

5. La composición de polvo seco de cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde las partículas secas son dispersables a 1/4 bar.

6. Un sistema de suministro de fármacos efectivo para reducir el riesgo de un evento tromboembólico o tratar la trombosis, en donde el sistema comprende la composición de polvo seco de cualquiera de las reivindicaciones anteriores.

7. El sistema de suministro de fármacos de conformidad con la reivindicación 6, en donde la composición de polvo seco tiene una dosis emitida que varía del 75 % a 95 %.

8. El sistema de suministro de fármacos de conformidad con la reivindicación 6, que comprende partículas recubiertas con un excipiente farmacéuticamente aceptable que comprende al menos uno de dipalmitoilfosfatidilcolina (DPPC), distearoilfosfatidilcolina (DSPC) o lecitina de soja, en una cantidad que varía del 0,1 % a 10 % (p/p) de la composición, preferentemente DSPC o lecitina de soja.