MX2007012045A - Composiciones y formulaciones para evitar o reducir efectos adversos a un paciente. - Google Patents

Abstract

La presente invencion proporciona metodos, composiciones, formulaciones y equipos relacionados a acadesina o su prodroga, analogo o sal y/o un inhibidor de coagulacion de la sangre para evitar o reducir efectos secundarios adversos en un paciente. El tipo de paciente que puede beneficiarse incluye un paciente con funcion ventricular izquierda disminuida, un paciente con infarto al miocardio previo, un paciente que se someta a cirugia no vascular, o un feto durante trabajo de parto y parto.

Description

MÉTODOS, COMPOSICIONES Y FORMULACIONES PARA EVITAR O REDUCIR EFECTOS ADVERSOS EN UN PACIENTE ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Gruber (patente de los E.U.A. No. 4,912,092) describe administración profiláctica de compuestos AICA ribósido, incluyendo sus análogos y prodrogas, para evitar daño de tejido asociado con flujo de sangre disminuido indeseado. Los compuestos AICA ribósido se administran en cantidades entre 0.1 y 500 mg/kg/día. Prodrogas de AICA ribósido, incluyen aquellas establecidas en la patente de los E.U.A. No. 5,082,829, con título "AICA Riboside Prodrugs", la solicitud de Patente de los E.U.A. No. de Serie 07/408,107, presentada en septiembre 15, 1989, con título "Methods and Compounds for AICA Riboside Delivery and for Lowering Blood Glucose" y la solicitud de Patente de los E.U.A. No. de Serie 07/466,979, presentada en enero 18, 1990, con título "Methods and Compounds for AICA Riboside Delivery and for Lowering Blood Glucose", todas las cuales aquí se incorporan en su totalidad por esta referencia, también pueden administrarse. Ciertas prodrogas de AICA ribósido se definen ahí, y en general son compuestos que cuando se introducen en el cuerpo metabolizarán en AICA ribósido o un metabolíto activo, por ejemplo AICA ribósido monofosfato. Otras prodrogas incluyen mono, di y tri-5' fosfatos de AICA ribósido. Adenosina, 9-beta-D-ribofuranosiladenina (el nucleósido de la purina adenina) , pertenece a la clase de bioquímicos denominados nucleósidos purina y es una molécula regulatoria de células bioquímicas clave, como se describe por Fox y Kelly en Annual Reviews of Biochemistry, Vol. 47, p. 635, 1978. Interactúa con una amplia variedad de tipos de células y es responsable por una miríada de efectos biológicos. Por ejemplo, la adenosina es un potente vasodilatador, un inhibidor de función de células inmune y puede a ciertos niveles mejorar la activación de mastocitos, es un inhibidor de producción de radicales libres de oxígeno granulocito es un antiarrítmico y un neuro- ransmisor inhibitorio. Considerando su amplio espectro de actividad biológica, se ha dirigido esfuerzo considerable para establecer usos terapéuticos prácticos para adenosina y sus análogos. Ya que la adenosina se considera que actúa a nivel de la membrana plasma celular al ligar a receptores anclados en la membrana, el trabajo previo ha incluido intentos por incrementar niveles extraceluiares de adenosina por administración de esta en la corriente sanguínea. Desafortunadamente, la adenosina es tóxica a concentraciones que deben administrarse a un paciente para mantener un nivel terapéutico extracelular eficaz, y la administración de adenosina sola por lo tanto es de uso terapéutico limitado. Además, los receptores de adenosina están sujetos a control de realimentación negativo siguiendo exposición a adenosina, incluyendo reducción de la respuesta ante un estímulo después de la primera exposición a este, o reducir la expresión o disminución de interacciones ligando el receptor. Otras formas de lograr el efecto de un nivel extracelular local alto de adenosina existen y también se han estudiado. Incluyen: (a) interferencia con la ingesta de adenosina con la absorción con reactivos que bloquean específicamente el transporte de adenosina como se describe por Paterson et al., en the Annals of the New York Academy of Sciences, Vol. 255, p. 402 (1975); (b) prevención de la degradación de adenosina, como se describe por Carson y and Seegmiller en The Journal of Clinical Investigation Vol. 57, p. 274 (1976); y (c) el uso de análogos de adenosina construidos para ligar con receptores de membrana de plasmas de células-adenosina . Hay un gran repertorio de productos químicos que pueden inhibir la absorción celular de adenosina. Algunos lo hacen específicamente y en esencial son inhibidores competitivos de absorción de adenosina y otros inhiben en forma no específica. P-Nitrobenziltionosina parece ser un inhibidor competitivo, mientras que dipiridamol y una variedad de otros productos químicos incluyendo colchicina, fenetilalcohol y papaverina, inhiben la absorción en forma no específica . Los niveles extraceluiares de adenosina pueden incrementarse por el uso de productos químicos que inhiben la degradación enzimática de adenosina. Trabajo previo se ha enfocado en identificar inhibidores de adenosina deaminasa, que participa en la conversión de adenosina en inosina. La actividad de adenosina deaminasa se inhibe por coformicina, T-deoxicoformicina, e hidrocloruro de eritro 9- (2-hidroxi-3-nonil) adenina. Una cantidad de agonistas y antagonistas de receptor de adenosina se han generado que tienen modificaciones estructurales en el anillo purina, alteraciones en los grupos sustituyentes conectados al anillo purina y modificaciones o alteraciones en el sitio de conexión de la porción carbohidrato. Derivados adenosina halogenados parecen haber sido los más promisorios como agonistas o antagonistas y como se describe por Wolff et al . , en el Journal of Biological Chemistry, Vol. 252, p. 681, 1977, ejercen efectos biológicos en sistemas experimentales similares a aquellos provocados por adenosina. Aunque todas las tres técnicas discutidas anteriormente pueden tener ventajas sobre el uso de adenosina sola, tienen varias desventajas, las desventajas principales son que se basan en productos químicos que tienen efectos secundarios terapéuticos adversos, primordialmente debido al hecho de que deben administrarse en dosis que son tóxicas, y que afectan en forma no selectiva a la mayoría de los tipos de células. Como se describe en Purine Metalolism in Man, (eds. De Bruyn, Simmonds and Muller), Plenum Press, New York, 1984, la mayoría de las células en el cuerpo transportan receptores para adenosina. Consecuentemente, el uso de técnicas que aumentan niveles de adenosina en general a través del cuerpo puede provocar cambios dramáticos indeseados en la fisiología celular normal . Con respecto a tejido miocárdico post -isquémico y adenosina se establece en Swain, J. L., J. J. Hiñes, R. L. Sabina, and E. W. Holmes, Circulation Research 51:102-105 (1982), y en Holmes et al . , patente de los E.U.A. No. 4,575,498 (otorgada en marzo 11, 1986), que la concentración de adenosina y el flujo de sangre no se alteran en corazones caninos isquémicos expuestos a 5-amino-4-imidazolcarboxamida ribósido (AICA ribósido) . También establecen que el agotamiento de depósitos de purina nucleótido, en especial trifosfato de adenosina (ATP) , se han postulado que juegan un papel en esta disfunción siguiendo por ejemplo un evento isquémico y reclaman haber demostrado una síntesis de nucleótido mejorada y reabastecimiento concomitante de depósitos de ATP al tratar miocardio post-isquémico con AICA ribósido análogo purina, estableciendo que el reabastecimiento de depósitos ATP en teoría deberá permitir el mejoramiento del daño de tejido. Diversos otros grupos de investigadores, sin embargo han publicado estudios en donde fueron incapaces de demostrar un reabastecimiento mejorado de depósitos ATP en tejido isquémico por el método de Swain et al . , supra. Mentzer, R. M., Ely, S. W., Lasley, R. D., Lee, B. K. and Berne, R. M. , Fed. Proc. 43:903 (1984); Mitsos, S. E., S. R. Jolly and B. R. Lucchesi, Pharmacology 31:121-131 (1985); Hoffmeister, H. M., Nienaber, C, Mauser, M. and Schaper, W. E., Basic Research in Cardiology 80:445-458 (1985); Mauser, M., H. M. Hoffmeister, C. Nienaber, and W. E. Schaper, Circuí. Res. 56:220-230 (1985). De hecho, Hoffmeister et al . , demuestra que el reabastecimiento de ATP por otro mecanismo no mejora la disfunción cardíaca. Incluso Holmes y Swain han documentado que AICA ribósido no alcanza efectivamente ATP debido a una inhibición de la conversión de monofosfato de inosina (IMP) en monofosfato de adenosina (AMP). Sabina, R. L., Kernstine, K. H., Boyd, R. L., Holmes, E. W. and Swain, J. L., J. Biol. Chem. 257:10178 (1982); Amidon, T. M. , Brazzamano, S., Swain, J. L., Circ. Suppl. 72:357 (1985); Swain, J. L., Hiñes, J. J. Sabina, R. L., Harburg, O. L. and Holmes, E. W. , J. Clin. Invest. 74:1422-1427 (1984). Amidon et al . , supra, establece que "estos resultados indican que las actividades de adenilosuccinato sintetasa y/o liasa son limitantes en corazones aislados y sugieren que las intervenciones diseñadas para derivar IMP en una síntesis de Adenina Nucleótido (AN) pueden ser más ventajosas para incrementar el tamaño del depósito AN" . Swain et al . , supra., (J. Biol. Chem.), también demuestran que AICA ribósido no altera consistentemente los niveles de ATP en miocardio no isquémico. Mientras que Mitsos et al . , arriba reclamó que su estudio demuestra que AICA ribósido infundido en forma intracoronaria en altas dosis protege corazones isquémicos globalmente de la disfunción mecánica asociada con un insulto isquémico, Hoffmeister et al . , Basic Res. Cardiol. 80:445-458 (1985), mostró que al producir una isquemia reversible en perros por oclusión de arteria coronaria, aplicación de AICA ribósido no mejora la función post -isquémica y de hecho empeora en Swain et al . , supra., (J. Clin. Invest.) confirma los efectos nocivos de altas dosis de AICA ribósido en contractibilidad muscular. De esta manera, la propuesta que la administración de AICA ribósido sería de beneficio para pacientes después de un evento isquémico para reabastecimiento de depósitos ATP no parece ser válida. Se apreciará de la discusión anterior que una técnica que incremente los niveles extraceluiares de adenosina o análogos de adenosina en tiempos específicos durante un evento patológico, que incremente estos compuestos sin efectos secundarios complejos, y que permita niveles incrementados de adenosina sean el objetivo o blanco selectivo a células que se beneficie más de esto sería de uso terapéutico considerable. A manera de ejemplo, dicha técnica será especialmente útil en la prevención de, o respuesta durante un evento isquémico tal como un ataque cardíaco o derrame cerebral, u otro evento que involucre un flujo de sangre indeseado, restringido o disminuido, tal como aterosclerosis ya que adenosina es un vasodilatador y evita la producción de radicales superóxido por los granulocitos. Dicha técnica también será útil en el tratamiento profiláctico o afirmativo de estados patológicos que involucran excitación celular incrementada, tal como (1) ataques o epilepsia, (2) arritmias y (3) inflamación debido por ejemplo artritis, enfermedad autoinmune, Síndrome de Esfuerzo Respiratorio de Adulto (ARDS = Adult Respiratory Distress Syndrome) y activación de granulocitos por complemento del contacto con la sangre con membranas artificiales como ocurre durante diálisis o con máquinas de corazón-pulmón. También sería útil en el tratamiento de pacientes que puedan tener baja adenosina crónica tal como aquellos que sufren de autismo, parálisis cerebral, insomnio y otros síntomas neurosiquiátricos , incluyendo esquizofrenia. Los compuestos útiles en la invención, que incluyen AICA ribósido, pueden utilizarse para lograr estos objetivos. Otra área de importancia médica es el tratamiento de enfermedades alérgicas, que puede lograrse ya sea al evitar que mastocitos activen o por interferencia con mediadores de respuestas alérgicas secretadas por mastocitos. La activación de mastocitos puede ser reducida en expresión por inmunoterapia (inyecciones de alergia) o por estabilizadores de mastocitos tales como cromalina sodio, corticosteroides y aminofilina. También hay agentes terapéuticos que interfieren con los productos de mastocitos tales como anti-histaminas y agentes adrenérgicos. El mecanismo de acción de estabilización de mastocitos no se comprende claramente. En el caso de aminofilina, es posible que actúe como un antagonista receptor de adenosina. Sin embargo, agentes tales como cromalina sodio y los corticoesteroides no se comprenden bien. Se apreciará por lo tanto que tratamiento de alergia efectivo con compuestos que no muestran ninguno de los efectos secundarios de los compuestos anteriormente anotados, tales como somnolencia en el caso de anti-histaminas, agitación en el caso de agentes adrenérgicos y síntomas de la enfermedad de Cushing en el caso de los corticosteroides, serán de gran significancia y utilidad. En constraste con los compuestos útiles en la invención, tales como AICA ribósido y ribavirina, ninguno de los tres estabilizadores de mastocitos conocidos se conoce o se considera que se metabolicen en la célula a purina nucleósido trifosfatos o purina nucleósido monofosfatos . Gruber (patente de los E.U.A. No. 5,817,640) describe concentraciones terapéuticas particulares de AICA ribósido para la prevención de daño de tejido asociado con flujo de sangre disminuido en humanos, y la determinación de dosis que logran eficacia mientras que evitan efectos secundarios indeseables. En un aspecto, el AICA ribósido o su prodroga se administra a una persona en una cantidad, que mantiene una concentración en plasma de sangre de AICA ribósido por un tiempo suficiente de manera tal que el riesgo de daño de tejido se reduce en esa persona, o de aproximadamente 1 g/ml a aproximadamente g/ml. En otro aspecto, el AICA ribósido se administra a una persona a una dosis desde aproximadamente 0.01 mg/kg/min a aproximadamente 2.0 mg/kg/min para reducir el riesgo de daño de tejido. Otro aspecto caracteriza la prevención de daño de tejido al administrar una dosis total de AICA ribósido desde 10 mg/kg a 200 mg/kg. AICA ribósido entra a las células y se fosforila en AICA ribósido monofosfato ("ZMP"), un intermediario de origen natural en biosíntesis de purina. AICA ribósido aumenta los niveles de adenosina extra-celulares bajo condiciones de descomposición ATP neta y por lo tanto a la luz de las propiedades cardioprotectoras y neuroprotectoras de adenosina puede tener usos terapéuticos potenciales. Sin embargo, AICA ribósido tiene relativamente baja potencia y corta vida media. También, hemos encontrado que AICA ribósido no cruza la barrera sangre-cerebro bien y es absorbido en forma ineficaz del tracto gastrointestinal. Estas características de potencia limitada, bio-disponibilidad oral limitada y penetración de cerebro limitada disminuyen su potencia para uso como un agente terapéutico . Tratamiento AICA ribósido se ha reportado que tiene efectos benéficos en una cantidad de modelos experimentales de isquemia de miocardio. En un modelo de perro, en donde acompasamiento induce un declive progresivo profundo en el espesor de pared y flujo de sangre de endocardio y un aumento en desviación de segmento ST de EKG intramiocardio, AICA ribósido atenúa en forma marcada a estos cambios para mantener la función contráctil >Young and Mullane, Am. J. Physio., in press (1991) . En otro modelo de perro, en donde la isquemia se induce por oclusión de arteria coronaria, AICA ribósido se reporta que es benéfico por disminución significante de arritmias inducidas por isquemia y mejorar el flujo de sangre a la región isquémica del miocardio (Gruber et al , Circulation 80 (5): 1400-1410 (1990)). Un efecto de AICA ribósido para incrementar flujo de sangre regional y mantener la función contráctil también se reporta en un modelo de perro de embolización coronaria en donde se induce isquemia por administración de microesferas directamente en la circulación coronaria (Takashima et al , Heart and Vessels 5 (Supplement 4): 41 (1990)). Una consecuencia potencial de esta redistribución reportada en flujo de sangre por AICA ribósido se dice que es una reducción de tamaño de infarto (McAllister et al , Clinical Research 35: 303A (1987)). Tratamiento con AICA ribósido se ha reportado que tiene consecuencias favorables en otros modelos experimentales de isquemia de miocardio. Por ejemplo, Mitsos et al . , (Pharmacology 31: 121-131 (1985) ) reportó que AICA ribósido mejora la recuperación de función post -isquémica en el corazón de gato de perfusión-sangre aislada y Bullough et al . , (Jap. J. Pharmacol 52: 85p (1990)) reportó recuperación mejorada en un corazón de conejillos de indias con perfusión de amortiguador aislado. De esta manera, AICA ribósido se ha reportado que alivia lesión inducida por isquemia al corazón en diversos modelos experimentales. AICA ribósido también se ha reportado que protege el tejido del cerebro contra daño en dos modelos experimentales diferentes de isquemia cerebral. En un modelo de gerbo de isquemia global, AICA ribósido se reporta que evita la degeneración de células CA-I de hipocampo, que en animales de control fueron destruidas virtualmente completa (Phillis and Clough-Helfman, Heart and Vessels 5 (Supplement 4) : 36 (1990)) . En un modelo de rata de isquemia focal, se reportó tratamiento de AICA ribósido que proporciona una reducción significante en tamaño de infarto. Los efectos protectores de AICA ribósido también se han reportado en otros modelos de isquemia, incluyendo supervivencia de aleta de piel de rata A626 (1988); Salerno et al . , in Proceedings of 35th Annual Meeting of the Plástic Surgery Research Councilo, pp. 1 17-120 (1990)) y lesión de reperfusión- isquemia gastrointestinal (Kaminski & Proctor, Circulation Res. 66 (6) : 1713-1729 (1990) ) . Una cantidad de estudios sugieren que los efectos benéficos de AICA ribósido pueden ser adjudicados, al menos en parte a un aumento en eventos locales de adenosina, que tiene similares propiedades cardioprotectoras (Olafsson et al, Circulation 76: 1135-1145 (1987)) y neuroprotectoras (Dragunow & Faull, Trends in Pharmacol. Sci. 7:194 (1988); Marangos , Medical Hypothesis 32: 45 (1990)) . Evidencia de be mejora de niveles de adenosina inducida por AICA ribósido es tanto directa, es decir una consecuencia de la medición de la propia adenosina tanto en modelos de cultivo de animales y células (Gruber et al, Circulation 80(5): 1400-1410 (1990); Barankiewicz et al, Arch. Biochem. Biophys., 283: 377-385, (1990)) e indirectos es decir implicado por inversión de las propiedades anti-isquemicas de AICA ribósido por remoción de adenosina exógena utilizando adenosina de aminaza (Young & Mullane, AmJ. Physio., in press (1991)) . En corazones sometidos a isquemia y reperfusión, el daño celular ha sido en parte atribuido a taponamiento del los micro vasos por neutrófilos. Se ha reportado que el adenosina y mi adhesión del neutrófilos a células endoteliales coronarias y por lo tanto acumulación de neutrófilo (Cronstein et al., J. Clin. Invest. 78:760-770 (1986)). Consecuentemente, otra característica de los efectos protectores mediados por adenosma de AICA ribósido en el corazón puede ser a través de prevención de lesión a tejido dependiente de neutrófilo en algunos modelos de isquemia y reperfusión. Esto es soportado por evidencia por disminuir acumulación del neutrófilos en la región isquémica del corazón por AICA ribósido (Graber et al, Circulation 80:1400-1410 (1990) ) . Un reconocimiento de las propiedades cardioprotectoras y neuroprotectoras de adenosina ha llevado a intentos por explorar el uso terapéutico de la propia adenosma administraba exógenamente. Sin embargo, la corta vida media de adenosma en sangre (<10 segundos) requiere el uso de alta dosis e infusiones continuas para mantener niveles apropiados para la mayoría de los tratamientos. La propia adenosma provoca y hipotensión, es decir reduce presión de la sangre; también es un agente dromotrópico y cronotrópico negativo, es decir reduce el ritmo cardíaco y la conducción eléctrica en el corazón respectivamente. La adenosma por lo tanto ejercerá efectos hemodinámicos sistémicos marcados a concentraciones que se requerirán para producir propiedades cardioprotectoras o neuroprotectoras. Estas acciones cardiovasculares sistémicas frecuentemente son contraindicadas en la mayoría de las condiciones clínicas en donde la adenosma puede ser útil. En contraste, como resultado de sus efectos locales en niveles de adenosina, la administración de AICA ribósido no produce estos efectos secundarios, incluso a dosis considerablemente superiores que los niveles terapéuticos esperados (Graber et al; Circulation 80: 1400-1410, (1990); Young & Mullane, AmJ . Physio., ín press, (1991)). Agonistas receptores de adenosma también se han estudiado y efectos similares adenosma se ha reportado en una cantidad modelos experimentales. (Daly, J. Med. Chem. 25(3) :197 (1982). De nuevo, debido a que la mayoría de los tipos de células tienen receptores de adenosma, agonistas de adenosma administrados exógenamente exhiben acciones profundas en una variedad de tejidos y órganos, fuera del órgano objetivo, de esta manera limitando su potencial terapéutico. Otras formas de lograr de lograr potencialmente el efecto de un nivel extra celular local alto de adenosma se han estudiado. Incluye: a) interferencia con la absorción de adenosma que dicho absorción puede ser captación de adenosma con reactivos que bloquean específicamente el transporte de adenosina, como se describe por Paterson et al., en "the Annals of the New York Academy of Sciences", Vol. 255, p. 402 (1975); b) prevención de degradación de adenosma, como se describe por Carson y Seegmiller rn The Journal of Clinical Investigation, Vol. 57, p. 274 (1976); y c) el uso de análogos de adenosina construidos para ligar a receptores de membrana de plasma en célula-adenosina . Hay un repertorio de productos químicos que supuestamente pueden inhibir la captación celular de adenosina. Algunos se ha reportado que lo hacen específicamente, que se considera que son esencialmente competitivos inhibidores de captación de adenosina y otros se considera que inhiben en forma no específicamente, p-nitrobenziltioinosina parece ser un inhibidor competitivo mientras que y dipiridamol y una variedad de otros productos químicos incluyendo colchicina, fenetialcohol y papaverina padecen inhibir la captación en forma no específica. La patente de los E.U.A número 4,115,641 otorgada a Fischer et al, se dirige a ciertos derivados de ribofuranosilo que se dice tienen propiedades dinámicas cardíacas y circulatorias. En particular, Fischer et al, se dirigen a ciertos compuestos que se dice tienen modos de acción tipo adenosina intrínsicos como se determinará al medir o disminuir o ritmo cardíaco y presión sanguínea. En contraste, AICA ribósido y compuestos tipo AICA ribósido llevan a niveles mejorado de adenosina al tiempo y ubicación específicos de un evento patológico y de esta manera permiten incrementados niveles de adenosina sean selectivamente dirigidos sin efectos secundarios nocivos . La presente invención se dirige a análogos AICA ribósido que exhiben y en muchos casos mejoran en los efectos biológicos positivos de AICA ribósido. Los compuestos novedosos típicamente exhiben una materia siguientes mejoras frente a AICA ribósido: 1) beneficios funcionales a menores dosis; 2) accionar reguladoras de adenosina más potentes; 3) incrementadas vidas medias o; 4) incrementada biodisponibilidad oral y/o penetración en el cerebro. Complicaciones post quirúrgicas son una fuente significante de morbidez y mortalidad y gasto del cuidado la salud. Para cirugía cardíaca, aproximadamente un millón de pacientes se someten cada año y aproximadamente uno en cada seis desarrolla una complicación de órgano substancial sería referente al corazón, cerebro, riñon, tracto Gl y pulmón (Mangano, et ah, 1997, J. Intensive Care Med. 12:148-160) . Sin embargo a pesar de numerosos avances en la técnica y supervisión, ninguna droga ha mostrado que reduzca o evite estas complicaciones. La preocupación ha sido con el sangrado y ahora se utilizan drogas para evitarlo. Sin embargo, las drogas que inhiben el sangrado en general provocan trombosis, y por lo tanto pueden inducir isquemia y lesión de órgano irreversible (Cosgrove, et al, 1992, Ann . Torca . Surg. 54:1031-36). Para cirugía no cardíaca, aproximadamente 250 millones de pacientes se someten cada año y aproximadamente cuatro por ciento desarrolla una complicación de órgano principal sería referente al corazón (Mangano, et al, 1990, Anesthesiology 2:153-84; Mangano, et al, 1990 NEJM 323:1781-88). Sólo una droga se ha mostrado que mitiga lección-atenolol (Mangano, et al, 1996, Ms. /M335: 1713-20) . Igualmente, predomina consideraciones por sangrado, y las drogas que evitan la trombosis (anti plaquetas, anti coagulación) son virtualmente contraindicadas (Eagle, et al, 1999, JACC 34/1262-1347; Pearson, et al, 1994, Circulation 90:3125-33; Baumgartner, et al, 1994, Johns Hopkins Manual of Surgical Care, Mosby Yearbook, St . Louis) . Sin embargo, tanto para cirugía cardíaca como no cardíaca, respuestas marcadas éxito-tóxicas e inflamatorias ocurren por días después de las cirugía sin no meses después de las cirugía (Silicano and Mangano, 1990, Mechanisms and Therapies. In: Estafanous, ed. Opioids m Anesthesia Butterworth Publishers, pp.164-178) . Estas respuestas marcadamente extranjeras se asocian con activación de factor de coagulación y plaquetas, que puede precipitar la trombosis. Aunque se reconoce como no posibilidad, estos agentes son relativamente-y en algunos casos (fibrinolíticos) , contraindicados en forma absoluta debida temor por hemorragia excesiva en el sitio quirúrgico, así como en otros sitios (Eagle, et ah, 1999, JACC 34:1262-1347; Pearson, et al, 1994, Circulation 90:3125-3133; Baumgartner, et al, 1994, Johns Hopkins Manual of Surgical Care, Mosby Yearbook, St . Louis) . Además, algunos consideran-especialmente después de cirugía cardíaca-que la función de coagulación y plaquetas son deprimidas después de cirugía, de manera tal que la trombosis no es una consideración (Kestin, et c.1, 1993, Blood 82:107-117; Khuri , et al, 1992, J. Thorac . Cardiovasc . Surg . 104:94-107). De esta manera, no se ha hecho esfuerzo para investigar el uso de agentes ante durante inmediatamente después de cirugía. Finalmente, los solicitantes han mostrado que eventos pre operativos en manifiestan de seis a ocho meses o más, (Mangano, et a 1992, JAMA 268:233-39); de esta manera la continuación del uso de estos agentes anticua una empresa a través del curso en hospital y después posterior a el alta es racional . Los pacientes de cirugía-ahora que representan 40 millones por año en los E.U.A. solamente-están envejeciendo casi el doble de rápido que la población total. {Ver, Mangano, et al, 1997, J. Intensive Care Med. 12/148-160) . Las normas de atención actuales son insatisfactorias para resolver este problema criticó, y enfoque novedoso se requiere desesperadamente para evitar complicaciones posteriores a las cirugía en nuestra población que envejece. La supervisión electrónica del ritmo cardíaco fetal es una parte importante del proceso de parto y nacimiento para las mujeres. En algunos casos, una desaceleración en el ritmo cardíaco fetal, incluyendo desaceleraciones tardías persistente con pérdida de variabilidad del latido-a-latido desaceleraciones variable no tranquilizantes asociadas con pérdida de variabilidad del latido-a-latido, bradicardia severa prolongada, patrón sinusoidal, pérdida confirmada de variabilidad latido-a-latido no asociada con inactividad fetal, medicamentos o prematuridad severa puede requerir resucitación fetal intrauterina de emergencia y parte inmediato. (Sweha, et al., 1999. American Family Physician 59 (9) : 2487-2507 ; Kripke 1999, American Family Physician 59(9) :2416) . Hay necesidad por métodos para evitar y recibir efectos adversos por estos eventos para la salud del feto. COMPENDIO DE LA INVENCIÓN La presente inversión se refiere a métodos para prevenir o reducir efectos adversos en un paciente, incluyendo al administrar acadesina o una prodroga o una pero droga análogo de la misma; o acadesina o una pro droga análogo de la misma y un inhibidor de coagulación de la sangre. Además, la intención incluye formulaciones farmacéuticas, composiciones, soluciones cardíoplégicas, y equipos relacionados a evitar o reducir efectos adversos en un paciente. La intención puede beneficiar varios tipos de pacientes, incluyendo a un paciente confusión ventricular izquierda disminuida, un paciente con infarto al miocardio previo paciente que somete a cirugía no vascular o uso de todos durante el parto y nacimiento . INCORPORACIÓN POR REFERENTES Todas las publicaciones solicitudes de patente de Jonathan esta especificación ha que se incorpora por referencia era menor medida que citada publicación o solicitud de patente individual de implicara en forma específica individualmente incorporada por referencia. BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS La Figura 1. Rutas metabólicas de adenosina. La Figura 2. Efecto in vitro de pre incubación a 48 horas con AICA ribósido en expresión de adenosina por linfoblastos humanos durante descomposición de ATP. La Figura 3. El efecto con el tratamiento AICA ribósido en concentraciones de adenosina venosa coronaria. La sangre venosa coronaria se recolecta en ácido perclórico 2N enfriado en diversos tiempos antes y después de oclusión de arteria coronaria. Sobrenadantes de estos extractos de neutralizar con alanina y freón y evaluaron por cromatografía líquida con alto desempeño. Las concentraciones promedio de adenosina +/- be desviaciones estándar para los cinco tratados con salino ( ) y seis perros tratados con AICA ribósido (.cuadratura.) son gráficas. La Figura 4. Efecto in vivo de AICA ribósido en flujo de sangre al miocardio regional durante oclusión de arteria coronaria en perros. Flujo de sangre al miocardio regional se midió utilizando micro esferas radio etiquetadas con infusiones en el atrio izquierdo más 5 minutos (abierto) y 60 minutos (sombreado) de oclusión. Los promedios más las desviaciones estándar se grafican. Los asteriscos (**) identificaron diferencias de perros tratados con salino que son significantes a p<0.01. La Figura 5. Comparación de los efectos de tratamiento AICA ribósido ( ) y tratamiento del control que contiene sólo salino (.Cuadratura.) en niveles de inosina en perros. La Figura 6. Efectos de AICA ribósido y ribavidina ribósido para inhibir la encima AMP de amenaza La Figura 7. Efectos de preocupaciones 18 horas con AICA a ribósido en excreción de adenosina por linfoblastos humanos durante descomposición de ATP. La Figura 8. Efecto de pre incubación a tres horas e incubación de cuatro horas con AICA ribósido en expresión de adenosina in vitro por linfoblastos humanos durante descomposición ATP. La Figura 9. Incrementada liberación de adenosina en vitro del linfoblastos humanos en tratamiento con rivavidina La Figura 10. Liberación de .beta.-hexosaminidasa de más tocitos del control y tratados con rivavidina. Mastocitos derivados de médula ósea de ratones cultivados por tres a siete días en medio sólo (abierto) o rivavidina 10 µ m (sombreado) se probaron con ionóforo de calcio A23187. Los porcentajes de liberación ß -Hexosaminidasa células en reposo y estimuladas se ilustran como promedios +/- SE de valores duplicados de siete experimentos. Los asteriscos (*) identificaron datos significativamente diferentes de células del control (p<0.05) . Resultados similares se obtienen con estimulación de DNP-BSA antígeno de más tocitos sensibilizados con IgE anti-DNP. La Figura 11. Efectos de dosis-respuesta de ribavirina en liberación de ß -hexosaminidasa de mastocito. Mastocitos se cultivaron en medio solo (controles) o 1, 10, o 20 µ M de ribavirina por seis días, lavaron, probaron con A23187 y se cuantificó el desprendimiento neto de ß -hexosaminidasa . Células tratadas con ribavirina en todas las concentraciones probadas liberaron significativamente menos hexosaminidasa cuando se prueban con A23187. Contenido mediador y liberación espontánea no fueron diferente en células de control y expuestas a ribavirina. Se ilustran promedios +/- SE de determinación duplicada de tres experimentos . La Figura 12. Inhibición de AICA ribósido de ataques inducidos por pentilen tetrazol en la rata. La Figura 13. Inhibición de AICA ribósido de arritmias inducidas por isuprel en la rata. La Figura 14 es una representación gráfica de valores de paciente individual de niveles de banda MB creatinina fosfoquinasa (CK-MB) en pacientes de placebo (n=37) para pacientes en el estudio descrito en el Ejemplo 1. La Figura 15 es una representación gráfica de valores de pacientes individuales de niveles de banda MB de creatinina fosfoqumasa (CK-MB) en altas dosis (0.01 mh/kg/mm) . AICA ribósido (n=35) para pacientes en el estudio descrito en el Ejemplo 1. La Figura 16 es una representación gráfica de valores de pacientes individuales de niveles de banda MB de creatinina fosfoqumasa (CK-MB) en bajas dosis (0.05 mg/kg/rnin) AICA ribósido (n=41) para pacientes en el estudio descrito en el Ejemplo 1. La Figura 17 es una representación gráfica de valores de banda MB creatimna fosfoquinasa promedio para cada grupo de tratamiento con el tiempo, para los pacientes en el estudio descrito en el Ejemplo 1. La Figura 18 es una representación gráfica que muestra la concentración promedio en plasma de AICA ribósido ( g/ml) durante y siguiendo la infusión constante de 0.05 o 0.1 mg/kg/mm de la droga a los pacientes durante cirugía con CABG, para los pacientes en el estudio descrito en el Ejemplo 1. La línea sólida muestra 0.05 mg/kg/mm y la línea punteada muestra 0.1 La Figura 19 ilustra una comparación de los efectos dependientes de dosis de AICA ribósido (Compuesto No. 1 de las Tablas XII y XIII (1-110)) y un análogo AICA ribósido N-4 (Serie I) sustituido (Compuesto No. 10 (1-186)) en niveles de adenosma de te ido en un modelo de isquemia en corazón de rata. Las Figuras 20A-C ilustran una comparación del efecto de AICA ribósido (Compuesto No. 1; y una serie de análogos AICA ribósido sustituidos con (Serie IV) (Compuestos Nos. 20 (1-188), 34(1-250) y 32 (1-262)) en utilización de adenosina (junto con inosina e hipoxantina) en un modelo de cultivo celular. La Figura 21 ilustra los efectos de análogos de AICA ribósido sustituido con N-4 (Serie I) (Compuestos Nos. 10(1-186 y 11 (1-226) en un modelo de isquemia de cerebro de gerbo. La Figura 22 ilustra inhibición de transporte de adenosina en linfoblastos WI-L2 después de 1 minuto de pre-incubación con el Compuesto No. 53 (1-468) a las concentraciones anotadas. La Figura 23 ilustra inhibición de transporte de adenosina en linfoblastos WI-L2 después de 1 hora de pre-incubación con el Compuesto No. 53 (1-468) a las concentraciones anotadas. La Figura 24 Aspirina, Muerte y Cirugía. Esto proporciona resultados isquémicos fatales (N=164) y no fatales (N=748) entre los grupos de aspirina y sin aspirina. La población en riesgo varía entre los resultados individuales ya que resultados respectivos que ocurren dentro de 48 horas se excluyeron. La proporción de probabilidades y su intervalo de 95% de confianza. La Figura 25 Aspirina, Muerte y Cirugía. Esto proporciona supervivencia en hospital por uso de aspirina entre 5022 pacientes de estudio que sobreviven las primeras 48 horas posteriores a Cirugía CABG. Proporciona supervivencia de treinta días por uso de aspirina entre los 5065 pacientes del estudio. Análisis Kaplan-Meier de supervivencia de acuerdo con el uso de aspirina . La Figura 26 Aspirina, Muerte y Cirugía.

Proporciona mortalidad asociada con transfusión de plaquetas entre los grupos de aspirina y sin aspirina. Todas las comparaciones son significantes. Para el grupo de aspirina, transfusión de plaquetas contra sin transfusión de plaquetas (PO.001), para el grupo sin aspirina, transfusión de plaquetas contra sin transfusión de plaquetas (P<0.001) para el grupo de transfusión de plaquetas, aspirina contra sin aspirina (PO.001), con el grupo de transfusión de plaquetas, aspirina contra sin aspirina PO.001). La Figura 27 Aspirina, Muerte y Cirugía. Proporciona mortalidad asociada con el uso de terapia anti-fibrinolítica entre los grupos de aspirina y sin aspirina. Esto incluye 3659 pacientes que reciben ya sea aprotinina (1578 pacientes), ácido e aminocapróico (1258 pacientes) , ácido tranexamínico (951 pacientes) o desmopresina (61 pacientes) . Todas las comparaciones son significantes. Para el grupo de aspirina, terapia anti-fíbrinolítica contra terapia no anti-fibrinolítica (P=0.04); para el grupo de aspirina, terapia anti-fibrinolítica contra terapia no anti-fibrinolítica (P=0.31), para el grupo de terapia anti-fibrinolítica, aspirina contra sin aspirina (P<0.001), para el grupo de terapia anti-fibrinolítica, aspirina contra sin aspirina (PO.001) . DESCRIPCIÓN DETALLADA LA INVENCIÓN "Fracción de expulsión" se refiere a una medida de la función de ventrículo izquierdo, también denominada fracción de expulsión ventricular izquierda (LVEF = left ventricular ej ection fraction) . La fracción de expulsión es el porcentaje de sangre expulsada del ventrículo izquierdo con cada latido cardíaco. Una LVEF de 50% indica que el ventrículo izquierdo expulsa la mitad de su volumen cada vez que se contrae. Una fracción de expulsión normal es 50% o superior. Una fracción de expulsión reducida indica que hay presente cardiomiopatía. En un aspecto, la invención proporciona un método para evitar o reducir efectos adversos en paciente con disminuida función ventricular izquierda que tiene una fracción de expulsión menor a 30% al administrar una cantidad efectiva de acadesina o una prodroga, análogo o sal de la misma. Otra modalidad proporciona un método en donde el paciente es femenino y/o entre las edades de 65 a 95. Otro aspecto de la invención, proporciona un método para disminuir daño de tejido asociado con disminuido flujo de sangre en un paciente al administrar una cantidad efectiva de acadesina, o una prodroga análogo o sal de la misma, en donde el paciente es un feto durante parto y nacimiento. En una modalidad, una cantidad efectiva de acadesina, o una prodroga, análogo o una sal del mismo se administran a una mujer que da a luz al feto. En un aspecto, la invención proporciona una modalidad farmacéutica, la invención proporciona una formulación farmacéutica que comprende acadesina o una prodroga, análogo o su sal para utilizar en administración a un feto durante parto y nacimiento para evitar o reducir daño de tejido asociado con disminuido flujo de sangre en el feto. Métodos novedosos se describen para mejorar liberación de adenosina, especialmente durante catabolismo ATP neto, es decir durante un tiempo de disminución o una proporción disminuida de síntesis de ATP por la descomposición de ATP en células o compartimientos celulares. Métodos novedosos también se describen para estabilizar mastocitos. También se incluyen dentro del alcance de la invención un método para cribar o monitorear compuestos de purina nucleósido o sus análogos por la capacidad de mejorar la síntesis celular y liberación de adenosina que comprende administrar a células cultivadas una primer composición que comprende un compuesto purina nucleósido o un análogo a cribar, administrado a las células de cultivo una segunda composición que comprende un compuesto que promueve catabolismo neto de trifosfato de adenosina y determinar el nivel o cantidad de adenosina liberada por las células cultivadas. Este último método además puede comprender un primer juego de control de células cultivadas a las cuales ni la primera composición ni la segunda composición se agrega, un segundo juego de control de células cultivadas al cual se agrega la primera composición y un tercer juego de control de células cultivadas al cual se agrega la segunda composición. Las células cultivadas pueden derivarse de una línea celular maligna humana, tal como linfocitos B transformados de virus Epstein-Barr o la línea celular de linfoblasto esplénico humano WI-L2, tal como el empleado en el Ejemplo II. Compuestos utilizados para crear composiciones para la promoción de catabolismo neto de trifosfato de adenosina que incluyen ionóforos de calcio y 2-deoxiglucosa . Métodos para mejorar la liberación de adenosina utilizan la administración de compuestos que se considera alteran una o más de las rutas bioquímicas de metabolismo de adenosina de manera tal que el resultado neto es una concentración extracelular mejorada de adenosina (que resulta de uno o más procesos, incluyendo producción intracelular mejorada y/o liberación de adenosina) . Ejemplos de compuestos útiles en la invención incluyen compuestos ampliamente clasificados como nucleósidos de purina y análogos relacionados, tales como AICA ribósido, AICA ribótido, 1-J-D-ribofuranosil-lH-1 , 2 , 4-triazol-3-carboxamida (ribavirina) ribavirina monofosfato y diversas pro- formas de los compuestos anteriores. Los compuestos son adsorbidos por las células y de ser necesario se considera que se convierten a su monofosfato y en una menor proporción sus formas trifosfato. También se incluyen (1) agentes que pueden mejorar la síntesis endógena de AICA ribótido o metabolitos, tales como metabolitos intermediarios de purina o compuestos que pueden formar estos metabolitos, por ejemplo succinilaminoimidazol carboxamida (SAICA) ribósido, (2) agentes que provocan una acumulación de AICA-ribótido o sus metabolitos, incluyendo metotrexato y (3) agentes que pueden provocar que la flora bacteriana incremente la producción de AICA ribósido, tales como sulfonamidas. Estos compuestos pueden administrarse a un paciente ya sea en forma profiláctica en algunos casos y/o en respuesta directa a una condición corporal en otros. Nucleósidos de purina que mejoran la expresión de adenosina celular y/o análogos adenosina pueden administrarse a un sistema vivo sobre el rango de concentración de 0.5 micromolar a 0.5 molar y típicamente se administran en concentraciones de hasta 0.5 molar. Adenosina o inosina se generan de trifosfato de adenosina en el curso de utilización de energía celular rápida, tal como durante una actividad de ataque, arritmias o una condición que resulta en flujo de sangre disminuido (isquemia), tal como derrame cerebral, ataque al corazón o angina. Normalmente, durante este evento, la producción de inosina es mayor que la de adenosina. En el área de bajo flujo durante oclusión coronaria, por ejemplo la proporción de inosina venosa a adenosina es aproximadamente 100 a l. Un cierto porcentaje de inosina y adenosina sale de la célula y está presente en el ambiente extracelular inmediato. Los compuestos útiles en los métodos descritos y reivindicados aquí se han mostrado que mejoran la concentración extracelular de adenosina y la producción de inosina se ha mostrado que disminuye. Niveles de adenosina no se alteran significativamente a través en el paciente debido a que las alteraciones en producción de adenosina solo ocurren en áreas de, y al tiempo de, uso de ATP neto y debido a que adenosina se degrada rápidamente. De esta manera, los métodos descritos y reivindicados aquí provocarán que una concentración incrementada localizada de adenosina extracelular en lugar de una mejora de adenosina sistémica o generalizada. Oxidación de lipoproteína de baja densidad (LDL = low density lipoprotein) es una de las primeras, si no la primera, etapas en el proceso de aterosclerosis, un proceso que se considera involucra inflamación y que se debe a activación de granulocitos y/o células mononucleares. Los lípidos oxidados son adsorbidos por macrófagos para formar la placa aterosclerósica . Debido a que la adenosina evita la producción de radicales superóxido por granulocitos, los compuestos de la invención que mejoran la liberación de adenosina deberán frenar, evitar o invertir el desarrollo de aterosclerosis . Pacientes que sufren de (1) enfermedad autoinmune, (2) artritis, (3) psoriasis, (4) rechazo de transplante de órgano, (5) activación de granulocitos mediada por complemento después de exposición a membrana de diálisis o corazón-pulmón, (6) ARDS u otras condiciones inflamatorias. Si se debe a activación de granulocitos (como (l)-(6) anterior puede ser) o activación de células mononucleares, también experimentará alivio en tratamiento con los compuestos útiles de la invención debido a que el catabolismo ATP se espera durante una respuesta inflamatoria. Pacientes que sufren de enfermedades que pueden asociarse con baja adenosina crónica tal como insomnio, autismo, esquizofrenia y parálisis cerebral, también se beneficiarán por el uso de la invención para incrementar las concentraciones de adenosina. Además, tratamiento con compuestos de la inversión beneficiará pacientes que sufren de una variedad de enfermedades relacionadas a desgranulación de mastocitos. Incluyen individuos que sufren de alergias, particularmente asma, fiebres de heno, urticaria crónica, urticaria pigmentosa y excema. Tanto AICA ribósido como rivabirina, por ejemplo suprimen la activación de mastocitos incluyendo la prevención de desgranulación de mastocitos. Actividad de mastocitos disminuida también beneficiará pacientes con reducido flujo de sangre debido a que agentes liberados de mastocitos puedan incrementar daño durante isquemia a través de procesos tales como arritmias o espasmo de vasos. Se anticipa que compuestos útiles en la invención se administrarán efectivamente en cantidades en el rango de aproximadamente 0.1 mg/kg/día a aproximadamente 500 mg/kg/día, de preferencia a aproximadamente 15 mg/kg/día a aproximadamente 200 mg/kg/día. Estos rangos de dosis deberá ser especialmente conveniente para compuestos útiles en la invención como agentes profilácticos para la prevención de daños de tejido asociado con flujo de sangre disminuido o restringido indeseable. El uso de menos aproximadamente 0.1 mg/kg/día de AICA ribósido o AICA ribótido, de preferencia aproximadamente 1.0 mg/kg/día a aproximadamente 500 mg/kg/día para la profilaxis y, más preferiblemente de aproximadamente 20 mg/kg/día a aproximadamente 100 mg/kg/día se anticipa adicionalmente. También se contempla para la profilaxis la administración de ribavirina o monofostafo de ribavirina en una cantidad de menos aproximadamente 0.1 mg/kg/día de preferencia aproximadamente 1.0 mg/kg/día la aproximadamente 20 mg/kg/día. En el caso de tratamiento de enfermedades del cerebro, tales como derrame cerebral, ataques, epilepsia, ataque isquémico transitorio, autismo, esquizofrenia, parálisis cerebral e insomnio, una dosis mayor a 200-500 mg/kg/día puede requerir ser debido a la barrera de sangre/cerebro. El uso de pro-drogas dirigidas al cerebro sin embargo puede permitir una menor dosis. La Figura 1 ilustra las rutas por las cuales se forma adenosina y degrada dentro de las células. La adenosina puede transportarse en células o liberarse de las células. El metabolismo de adenosina puede utilizar algunas de estas dos rutas: 1, S-adenosilmetionina metiltransferasa; 2, S-adenosilhomocisteína hidrolasa; 3, adenosina deaminasa; 4, purina nucleósido fosforilasa; 5 y 6, xantina oxidasa; 7, mecanismos de transporte; 8, adenosina fosforilasa (no establecida en humanos); 9, adenosina cinasa; 10, 5' nucleotidasa y fosfatasa no específica; 11, adenilato cinasa; 12, nucleósido difosfocinasa; 13, adenilato ciclasa; 14, 7?MP deaminasa y 15, adenilosuccinato sintetasa y adenilosuccinato liasa. Como se describe con más detalle a continuación, los efectos del uso de los compuestosdescritos , incluyendo los purina nucleósidos rivabirina y AICA ribósido en concentración extracelular de adenosina se han demostrado tanto in vi tro como in vivo . Para suministrar éstas moléculas a pacientes, se anticipa que más a menudo se administran oralmente, ya que los compuestos de la invención no se degradan fácilmente por enzimas extraceluiares en el cuerpo o por exposición a bajo pH presenten el estómago. Estas drogas también pueden administrarse intravenosamente, por inyección intramuscular directa, subcutáneamente, tópicamente a la piel o membranas mucosas, en forma rectal o por inhalación. Composiciones aceptables para uso farmacéutico son bien conocidas. También puede utilizarse prodrogas, es decir aquellas que cuando se introducen en el cuerpo metaboliza a las formas activas de los compuestos reivindicados. Debido a que la punna nucleósido AICA ribósido pues de metaboliza hace en ácido úrico, este agente puede ser utilizado con alopurinol u otras drogas que evitan síntesis de ácido úrico, o con un agente uricosurico tal como probenicid. Ciertos agentes tales como metotrexato y ribavipna cuyos metabolitos inhiben AICA ribótido transformilasa pueden provocar una elevación de AICA ribótido sintetizada en forma endógena y crear efectos similares a administrar el purina nucleósido. Administración con comitante de AICA ribósido o AICA ribótido con un inhibidor de AICA ribótido transformilasa deberán tener al menos efectos aditivos. Además, cualquiera de los intermediarios de síntesis purina nucleótido de novo (después de la primera etapa cometida para la síntesis de pupna) o sus nucleósidos o bases pueden asumirse que se convierten rápidamente en AICA ribótido. Un ejemplo es SAICA ribótido o su nucleósido o base . Los compuestos pueden emplearse para mejorar concentraciones extraceluiares de adenosina y por lo tanto para tratar enfermedades que surgen de, o se agravan por, insuficiente flujo de sangre a través de un órgano particular o su porción. Por ejemplo, derrames cerebrales o ataques cardíacos, la enfermedad microvascular de diabetes mellitus (que puede afectar al cerebro, el riñon, el corazón, la piel, la retina y los nervios periféricos y sus microvasculaturas asociadas) o eventos que resultan en una pérdida menos prolongada de flujo de sangre, tal como angina pectoris, ataques isquémico transitorios, isquemia intestinal, isquemia de riñon, claudicación intermitente de músculo esquelético, dolores de cabeza-migraña fenómenos de Raynaud ' s pueden tratarse al administrar los compuestos de la invención. Se conoce que la adenosina tanto un vaso dilatador potente que actúa al reducir la contracción del músculo liso vascular y un inhibidor de producción de radical libres-granulocito, un proceso involucrado en lesión isquémica. Como se anotó, también será útil en el tratamiento de arteriosclerosis. Ante contacto con células, se considera que los compuestos útiles en la invención entran a la célula en donde pueden fosforilarse por adenosina cinasa o en el caso de administración de base, pueden convertirse en un nucleótidos por una enzima fosforibosil transferasa para dar por resultado un monofosfato purina nucleótido, y eventualmente el trifosfato nucleósido. La forma trifosfato puede comprender un conjunto para descomposición a la forma monofosfato. Mientras que no se desea estar ligado por el siguiente modo de acción propuesto, se postula que los compuestos reinvención o sus metabolitos, inhiben una o más enzimas en la ruta biológicas de adenosina, incluyendo AMP deaminasa, de esta manera derivando ATP más hacia la producción celular, liberación y menos re captación de adenosina y derivar la lejos de, en forma concomitante la producción celular y la liberación de inosina . Es importante notar que ribavirna no puede metaboliza arce en purina normales, es decir no se vuelve AMP, ADP, ATP, IMP, o los guanosina fosfatos GMP, GDP, o GTP. En otras palabras, los compuestos útiles en la invención podrán mejorar liberación de adenosina sin estar directamente metaboliza voz en adenosina. AICA ribósido tiene propiedades bioquímicas similares a ribavirina y parece mejorar la liberación de adenosina por un mecanismo similar en vez de por una conversión indirecta a adenosina. Los compuestos se han mostrado que no actúan por el reabastecimiento de depósitos de ATP. La Figura 1 muestra que adenosina se metaboliza primordialmente en cualquiera de dos rutas. Primero, como se muestra por la ruta 3, la adenosina puede ser catabolizada por la enzima adenosina deaminasa para formar inosina. Inosina entonces en su mayoría ya sea es degradada adicionalmente por las enzimas representadas en las rutas 4, 5 y 6 o derivado fuera de la célula a través de la membrana plasma. Mecanismos de transporte 7 se muestran, que permiten el transporte de adenosina a través de la membrana de plasma celular en ambas direcciones . La adenosina también puede anabolizarse por la enzima adenosina cinasa, representados por 9, en monofosfato de adenosina (AMP) o en S-adenosilhomocisteina por S-adenosilhomocisteina hidrolasa, representado por 2 (dependiendo de la disponibilidad de homocisteína) . La primera es una reacción que requiere de energía. AMP después es accionada por la enzima AMP deaminasa (14) para formar monofosfato de inosina (IMP) o adicional anabo por diversas reacciones enzimática para formar trifosfato de adenosina (ATP) o AMP ciclico. Inhibición de adenosina cinasa o S-adenosilhomocisteína hidrolasa puede llevar indirectamente una disminución en captación de adenosma. Como referencia en los Ejemplos I-III en la liberación de adenosma, se muestra por los resultados en las FIGURAS 2, 3, 7-9 y Tabla 1, que la presencia de AICA ribósido durante catabolismo neta de ATP aumentan la liberación celular de adenosma y en forma concomitante disminuyen la liberación celular de mosma (ver Ejemplo IV y Figura 5) sugiriendo que hay inhibición de la conversión de AMP a IMP, o que hay inhibición de la conversión de adenosma en mosma. Los experimentos de cultivo celular de los Ejemplos I y II muestran que AICA ribósido aumentar la liberación celular de adenosma incluso la presencia de 2-deox?coformicma, un inhibidor potente de la enzima adenosma deammasa. Esta manera, parece que los compuestos de la invención tienen su efecto en un punto en la ruta de adenosma diferente a o además de la reacción catalizada por la adenosma deammasa. Se considera que inhiben la conversión de AMP en IMP al interferir con la acción de la enzima AMP deammasa. La habilidad de los metabolitos son los compuestos de la invención para inhibir la enzima AMP deammasa se evaluó en el Ejemplo VII, y los resultados se ilustran en la Figura 6. AICA ribótido y un compuesto estructuralmente similar monofosfato de ribavipna, se mostró que tienen efectos inhibitorias similares en AMP deaminasa. También es posible sin embargo que los compuestos de la invención inhiban la conversión enzimática de IMP en inosina por 5' nucleotidasa, disminuyendo de esta manera la descomposición de IMP, el resultado es un aumento en la cantidad de liberación celular de adenosina. Además, los compuestos a la invención puedan actuar para inhibir sus, en forma directa o indirecta, la recaptación celular, fosforilación o desaminación de adenosina. En resumen, una ruta sugerida que permite el efecto benéfico visto con compuestos útiles en la intención es la entrada de estos compuestos en la célula, en donde se ribosilan (si el anillo de azúcar aún no está presente) y fosforilan (si aún no se fosforilan) en su forma monofosfato. Las formas monofosfato de los compuestos reivindicados inhiben AMP deaminasa. Durante catabolismo de ATP, el depósito de AMP aumenta más en células tratadas que en células sin tratar debido a que AMP no es más capaz de moverse tan fácilmente en IMP. La decisión de purina monofosfatos resulta en una liberación celular mayor de adenosina con una liberación celular menor concomitante de inosina. Debido a que la adenosina parece ser un mediador benéfico natural durante ciertos eventos patológicos, la mejora de su liberación por canalización de ATP en adenosma en lugar de inosina es un método de tratamiento extremadamente importante. Durante un ataque al corazón, la adenosma normalmente se libera y ayuda en mantener la abertura de los vasos isquémicos a través de vasodilatación e inhibición de producción de radical libre granulocito y taponamiento microvascular concomitante como se describe a continuación. Los compuestos útiles reinvención mejora la liberación de adenosma y por lo tanto mejoran el efecto protector normal de adenosina durante este evento isquémico . Mientras que la liberación de adenosina en ocasiones es un evento benéfico, altos niveles de adenosma en áreas en donde no se requieren, pueden ser nocivos. Una virtud de la invención descrita y reivindicada aquí es que el paciente no se trata con la propia adenosina y los compuestos útiles de la invención aumentan selectivamente la liberación de adenosma de células en donde hay una descomposición neta de ATP. De esta manera, sólo las células en la vecindad son tratadas. Tratamiento de pacientes con compuestos útiles en la invención permite el hacer blanco de liberación de adenosma mejorada específicamente ha tejido que se somete a metabolismo de ATP neto, es decir ha tejido que requiere liberación de adenosma. Los efectos sistémicos su administración de adenosina se evitan. Además, la adenosina se libera sólo al tiempo específico que se requiere. Todas las enfermedades y estados patológicos descritos por ilustrados aquí involucran o se considera que involucran a catabolismo de ATP neto localizado. En forma adicional, células que responderán en forma benéfica adenosina responden más que si fueran continuamente bañados con superiores concentraciones de adenosina. Debido a que la adenosina está disponible sólo en forma instantánea cuando se requiere, los receptores en las superficies de las células tales como granulocitos y células del músculo liso no se exponen en forma continua y por lo tanto tiene una respuesta mucho mayor de que sus receptores de adenosina no se han reducido a su expresión por exposición continua de adenosina. Además de actuar para provocar vasodilatación a través de la liberación adenosina, los compuestos de la invención pueden incrementar flujo de sangre colateral por un segundo mecanismo. Estudios han mostrado que la región de flujo de sangre restringido, los granulocitos se activan, liberan radicales libres oxígeno y subsecuentemente se adquieren y dañan la microvasculatura. Drogas útiles en la invención a través de liberación mejorado de adenosina evitan que los granulocitos produzcan los radicales libres y por lo tanto los granulocitos se adhieran menos en los mocrovasos (ver Ejemplo VIII) , que permiten el flujo de sangre de los vasos colaterales al área bloqueada. Como se muestra por el Ejemplo IX, granulocitos etiquetados con indio sólo grabados por arrastre de corazones de perros tratados con AICA ribósido a una hora de la isquémica significativamente más que ser los tratados con salino, lo que lleva a un flujo de sangre colateral incrementado. De esta manera, la absorción de los compuestos de la invención por células musculares y/o endoteliales, seguido por liberación subsecuente de adenosina durante isquemia, deberá provocar dilatación y/o supresión de activación de granulocito e inhibir el taponamiento concomitante y daño de la microvasculatura, de esta manera llevando a una reducción en el daño al músculo cardíaco. Como se ilustra por los ejemplos I -VI, IX, XIII, y XIV, un aspecto importante de los compuestos de la invención es que pueden administrarse como agentes profilácticos. Cuando la droga está presente con anticipación a un evento isquémico, actividad de ataque u otro estado corporal dirigido para tratamiento, la descomposición neta de ATP puede dirigirse en una gran medida adenosina en vez de inosina. Si la droga se introduce un paciente para alcanzar una región isquémica después o durante un evento provocando que esa isquemia, hay poca o ninguna habilidad para dirigir ATP a adenosina en ese sitio debido a que los depósitos de ATP objetivo se agotan en forma relativamente rápida. También, debido a que muchos de los eventos dañinos durante isquemia ocurren rápidamente, la droga deberá estar idealmente presente en el momento más temprano posible. Con la droga presente como un agente profiláctico, también hay la posibilidad de que el proceso que se busca interrumpir puede cerrarse suficientemente temprano para evitar cualquier daño permanente. Por ejemplo, el flujo sanguíneo micro vascular incrementado de vaso dilatación y disminuye la adherencia de leucocitos o glóbulos blancos puede mantener la abertura micro vascular, así como en un sentido ayudar a lavar por arrastre coágulos, material que promueve coagulación u otros agentes nocivos de las regiones arteriosclerósicas próximas. Otros factores hacen importante el administrar la droga antes o durante un evento isquémico. Si una droga se administra después de un bloqueo, es menos capaz de alcanzar el tejido involucrado debido a que haya poco o nada de flujo de sangre en ésta área. Ver ejemplo III y Figura 4. También se considera que por ejemplo, AICA ribósido se metaboliza en AICA ribótido y que ésta es la formativa de la molécula. Esto es una reacción que requiere energía que utiliza ATP. Si ATP no está disponible debido a alta actividad metabólica y/o incrementada destrucción ATP, entonces en la AICA ribósido o una droga similar no puede hacerse en su forma activa. Además, durante rápida descomposición de ATP, la inosina en la célula puede ser significativamente competente con la droga para entrar en la célula, ambos compuestos son análogos purina nucleósido. Además, compuestos de la invención se prevén benéficos en combinación con ciertas otras modalidades de tratamiento, se describe a continuación. Como compuestos de la invención, cuando se toma al profilácticamente, mejoran la liberación de adenosina durante un evento isquémico agudo, un paciente de ataque al corazón que se somete a este tratamiento tendrá una mayor posibilidad de no morir de una arritmia súbita antes de entrar a un hospital. Además, el lecho micro vascular será protegido durante el tiempo en que el paciente es que el tránsito al hospital y a antes de que pueda instituirse terapia adicional . A menudo, un evento isquémico agudo es silencioso por cierto tiempo, y haya un retardo adicional a antes de que el paciente se descuenta de lo que está sucediendo y busque ayuda. Cuando la ayuda médica alcanzase paciente, por supuesto, cuando una ambulancia llega o cuando el paciente llega un hospital, al paciente se le puede dar terapia trombolítica. La terapia trombolítica, tal como la infusión de activador de plasminogeno de tejido (t-PA = tissue plasminogen activator) , estreptocinasa, urocinasa o anti coagulantes tales como heparina o coumadina, todo se dirigen a abrir una oclusión próxima tal como ocurre durante un ataque al corazón o derrame cerebral. Actualmente, el paciente requiere recibir este tratamiento dentro de aproximadamente cuatro horas de un evento isquémico agudo. Después de varias horas, hay daño irreversible a los tejidos, especialmente el lecho micro vascular. Si el paciente toma profilácticamente AICA ribósido u otro compuesto de la invención, el lecho micro vascular de paciente se protegerá por más tiempo debido a la presencia de adenosina mejorada. La liberación de adenosina mejorada evita producción de radical libre superóxido y/o taponamiento del granulosito y daño a los micros vasos. Por lo tanto, el paciente habrá de ser protegido por un más largo periodo de tiempo después del evento isquémico agudo. Por ejemplo, probablemente por 8 a 16 horas después de una oclusión cardiovascular, aún sería posible instituir una de éstas terapias trombolíticas a fin de abrir una lesión próxima. De nuevo, abrir una lesión próxima sólo es benéficos si los micro vasos corriente abajo son capaces de someterse a perfusión. Compuestos útiles en la invención también serán benéficos en combinación con agentes trombolíticos, tales como activador de plasminogeno de tejido a como con otros agentes que ya son depuradores de radicales libres o evitan la producción de radicales libres. Ejemplos de depuradores de radicales libres son superóxido dismutasa, una proteína que se somete infusión después de un evento isquémico, o materiales que tienen menos eficacia probada, tales como catalasa, acetilcisteína, (mucomyst) , vitamina E, glutationa y selenio. Ejemplos de compuestos que se considera evitan producción de radicales libres son alopurinol por su inhibición de xantina oxidasa, y ácido y eicospentaonico por su reducción de expresión de metabolitos de prostaglandina y finalmente anticuerpos contra ciertos receptores en granulositos activados que evitan su adherencia en micro vasos. Compuestos útiles en la invención, a través de elevada adenosina, inhiben el sistema generador de radicales libres oxidasa NADPH de granulositos y por lo tanto también pueden ser útiles cuando se combina con agentes tales como alopurinol, que inhiben producción de radicales libres de xantina oxidasa.

Otra enfermedad provocadas por o capaz de provocar flujo de sangre restringido es arritmia al miocardio. Aunque el flujo de sangre restringido puede iniciar el inicio de arritmia, la causa precisa es desconocida. Sin embargo, se conoce que peroxidación de lípido por radicales oxígeno es arritmogénica . Ya que estos últimos se producen por granulositos, la inhibición de producción de superóxido granulosito por el método de la invención puede esperarse que controle la arritmia. Además, más tocitos están en una concentración superior en áreas de arteriosclerosis. Supresión de su activación puede reducir la liberación de otros mediadores de arritmias. La adenosina también tiene efectos anti arrítmicos directos en miocitos. El efecto profiláctico de tratamiento AICA ribósido en arritmia se demuestra por los Ejemplos VI y XIV, los resultados muestran un número disminuido de despolarización ventricular prematura y episodios de taquicardias ventricular. El disparo rápido de cédulas durante arritmia provoca incrementado catabolismo neto de ATP y liberación de adenosina. La adenosina liberada de cédulas neuronales cuando se estimulan y rompen ATP durante actividad de ataque (epiléptico) normalmente retroalimentara y suprimirá esta actividad de ataque (epiléptico) . En la presencia de compuestos útiles en la invención, la cantidad de supresión de un evento de ataque deberá ser incrementada significativamente. El ejemplos XIII demuestra que AICA ribósido provoca una incidencia disminuida y la atención prolongada a ataques inducidos por pentilen tetrazoles. Pacientes que sufren enfermedades auto inmunes, artritis u otras condiciones inflamatorias también habrán de experimentar alivios se tratan con purina nucleósido o análogos útiles en la invención debido a que el catabolismo de ATP se espera durante la excitación celular incrementada asociada con respuesta inflamatoria. Las enfermedades inflamatorias ocurren naturalmente en los humanos y parecen involucrar una reacción inmunes a los propios tejidos del individuo. Para que se monte una respuesta auto inmune, se requiere que diferentes células inmunes interactúen para soportar la respuesta. De esta manera, productos químicos que interfieren con las interacciones célula-célula necesaria puede esperarse que interfiera con el curso de la enfermedad. Un tipo de célula inmune necesario para la generación de una respuesta auto inmune es de linfocito. Debido a que adenosina es bien conocida como su persona de linfocitos, el administrar compuestos útiles en la invención tales como AICA a ribósido o rivavidina, deberá de inhibir o agotar esta población de células inmunes durante un episodio inflamatorio y de esta manera de beneficio terapéutico considerable a los afectados por enfermedad inflamatoria. También, como se anotó, la adenosina inhibe la producción de granulositos de radicales libres de oxígeno y adherencia a cédulas endoteliales, ambas de las cuales aparecen ser factores importantes en muchos procesos inflamatorios, tales como enfermedades auto inmunes . Condiciones potencialmente asociadas con baja adenosina crónica también pueden tratarse por compuestos de la invención. Estos estados patológicos incluyen autismo, insomnio, parálisis cerebral, esquizofrenia y otros síntomas neuropsiquiátricos . Se anticipar que dosis que está en el rango de 0.1 mg/kg/día a aproximadamente 200 mg/kg/día serán benéficas. Los resultados de pruebas terapéuticas con AICA ribósido en pacientes con deficiencia adenilosuccinasa (autismo) se ilustran en el ejemplo X. La administración oral de AICA ribósido a una sola dosis de 5 mg/kg/día, aumenta a 25 mg/kg/día y finalmente a 210 mg/kg/día, mostró una mejora marcada en uno de dos pacientes, ambos pacientes se describen como "más agradablemente activos y más fáciles de manejar durante la terapia" por el padre, de esta manera señalando su solicitud por reanudar la prueba. No se observaron efectos secundarios clínicos o bioquímicos, que sugiere que pueden administrarse dosis superiores con efectos benéficos adicionales. Con respecto a desregulación de mastocitos tratamiento con, por ejemplo AICA ribósido o rivavidina beneficiará a pacientes que sufren de una variedad enfermedades. Por ejemplo, individuos que sufren de alergias, particularmente asma, fiebre de heno (incluyendo conjuntivitis alérgica y rinitis alérgica) , urticaria crónica, urticaria pigmentos y eczema, puede esperarse que se beneficien de tratamiento con purina nucleósido y análogo de purina nucleósido. Como se discute por B. Banacerra y A. Unanue en Textbook of Immunology (Williams & Williams Baltimore/London, 1979) , una clave para suprimir respuestas alérgicas es evitar la liberación de substancias farmacológicamente activas por más tocitos. Los más tocitos son grandes cédulas de tinción basofílica con extensos granulos que contienen sustancias, tales como histaminas que se libera por el mastocitos durante una reacción alérgica y se requiere que soporte la respuesta alérgica. La liberación de estas substancias farmacológicamente activas presentes en mastocitos se denomina "desgranulación" . De esta manera, productos químicos que evitar la desgranulación deberán tener un efecto benéfico para reducir la severidad de la respuesta alérgica. Como tal, pacientes que experimentan alergias pueden tratarse exitosamente con AICA ribósido o rivavidma ya que estas moléculas evitan la desgranulación de mastocitos. La activación de mastocitos también provoca la liberación de prostaglandmas y leucotríenos (mediadores no preformados) tal como sustancia reactiva lenta de anafilaxis. Los pupna nucleósidos y análogo útiles en la invención también evitan la liberación de sus mediadores de inflamación. Como se ilustra por ejemplo XI, el tratamiento profiláctico de mastocitos con rivavidma exhibía una atenuación marcada de liberación beta-hexosanidasa, los resultados establecen en las figuras 10 y 11. Los resultados del ejemplo XII, similarmente mostraron que AICA ribósido inhibe la activación (liberación leucotrieno C4) y desgranulación (liberación beta-hexosammidasa) de más tocitos. La invención del solicitante se refiere al descubrimiento de concentraciones particularmente terapéuticas de AICA ribósido para la prevención del daño de tejido asociado con disminuido flujo de sangre en humanos, y la determinación de dosis que logra eficacia mientras que evita efectos secundarios indeseables. La invención de los solicitantes también se refiere al descubrimiento de concentraciones particularmente terapéuticas y dosis de AICA ribósido que evita no reduce la severidad de resultados clínicos adversos, incluyendo eventos cerebro vasculares y/o cardiovasculares adversos en pacientes con riesgo de estos eventos. El solicitante ha descubierto que es preferible mantener una concentración mtravascular de AICA ribósido de aproximadamente de 1 g/ml a aproximadamente 20 //g/ml, para obtener los efectos benéficos de AICA ribósido, y para evitar efectos secundarios que puedan ocurrir a superiores dosis. El solicitante ha descubierto que el rango ideal es aproximadamente de 3 a aproximadamente 6 g/ml, y en especial aproximadamente 5 //g/ml. De esta manera, en un primer aspecto, invención caracteriza un método para evitar daño de tejido asociado con disminuido flujo sanguíneo en humanos al administrar AICA ribósido a una persona en una cantidad que mantiene una concentración en plasma de sangre de AICA ribósido por un tiempo suficiente de manera tal que el riesgo de este daño de tejido se reduce en esta persona, de aproximadamente 1 //g/ml a aproximadamente 20 //g/ml, de preferencia una concentración de aproximadamente 3 //g/ml a aproximadamente 6 //g/ml, y más preferible de aproximadamente 5 /g/ml. Es conveniente que la concentración de AICA ribósido en la persona resultar en una elevación de ácido úrico el suero a un nivel no mayor de aproximadamente 16.0 /g/ml y más preferible no mayor a aproximadamente 9.0 //g/ml. Por "evitar daño de tejido" se entiende reducir la frecuencia, duración y/o severidad de eventos isquémicos y/o reducir los efectos de flujo de sangre disminuido indeseable en el tejido. La incidencia, duración de severidad de eventos isquémicos pueden medirse por métodos conocidos en la técnica. Por ejemplo, en el uso de AICA ribósido durante cirugía de injerto de puente de arteria coronaria (CABG = coronary artery bypass graft), puedan emplearse los siguientes métodos: (1) comparación de cambios del segmento ST en registros electrocardiográficos Holter continuos; (2) evaluación del movimiento de pared regional por eco cardiografía transesofágica; (3) medición en serie de creatinina fosfoqumasa MB; y (4) análisis electrocardiográficos de 12 terminales en serie. Métodos para medir efectos nocivos de flujo de sangre disminuido mdeseado también se conocen en la técnica. Efectos nocivos del daño de tejido pueden incluir resultados clínicos adversos, tales como eventos cardiovasculares y/o cerebro vasculares adversos incluyendo aquellos observados en conexión con cirugías CABG. Estos eventos adversos incluyen muerte cardíaca (es decir, muerte debido primordialmente a una causa relacionada al corazón) , infarto al miocardio transmural y/o no transmural, accidentes cerebro vascular, falla cardíaca congestiva y disrritmia que amenazan la vida, que puede ocurrir durante y/o siguiendo después de esta cirugía. Otros resultados clínicos adversos que pueden evitarse por administración de AICA ribósido incluye relación hepática (documentada por elevación de enzimas) , lesión pancreática (documentada por elevación de enzimas) , coagulación intravascular diseminada (incluyendo la debida a isquemia intestinal) y muerte (de causas no cardíacas) . Al reducir el riesgo de daño de tejido se entiende disminuir la oportunidad de daño de tejido en comparación con la oportunidad que consiste si la administración de AICA ribósido. El uso de AICA ribósido o sus prodrogas también puede proteger al tejido de cerebro contra lección debido a disminuido flujo de sangre. En un segundo aspecto, la invención caracteriza un método para evitar daño a tejido asociado con disminuido flujo de sangre en humanos al administrar AICA ribósido por un tiempo suficiente para reducir el riesgo de este daño de tejido en una dosis desde aproximadamente 0.01 mg/kg/min a aproximadamente 2.0 mg/kg/min; de preferencia, de aproximadamente 0.05 mg/kg/min a aproximadamente 0.2 mg/kg/min; y más preferible de aproximadamente 0.1 mg/kg/min para pacientes anestesiados y aproximadamente 0.125 mg/kg/min para pacientes no anestesiados o aquellos pacientes anestesiados por un corto periodo de tiempo. En ciertas modalidades, el tejido al cual se evita el daño es músculo cardíaco o microvasculatura cardíaca. En otras modalidades, el tejido al cual se evita el daño es tejido de cerebro o microvasculatura de cerebro. En ciertas modalidades, el daño de tejido que se evita es el daño de tejido que ocurre como resultado de flujo de sangre disminuido indeseable que ocurre durante cirugía, tal como durante cirugía cardíaca (por ejemplo cirugía CABG) o durante cirugía vascular. En estas modalidades, el compuesto puede administrarse empezando brevemente antes de la introducción de anestesia, y continúa a través de la duración de la cirugía, y por aproximadamente una hora después del término de la cirugía, o por al menos aproximadamente siete horas después de finalizar la cirugía, o más, dependiendo de factores tales como la duración de la cirugía . En otra modalidad, el AICA ribósido se administran tanto un paciente que se somete a cirugía cardíaca y en la solución de perfusión empleada para perfusión del corazón del paciente durante esta cirugía. De preferencia, la concentración de AICA ribósido en la solución de perfusión este del rango de aproximadamente 5 µM a aproximadamente 100 µM, más preferiblemente a aproximadamente 20 µM. En otra modalidad, AICA ribósido se administra en combinación o en conjunto con alopurinol, de preferencia en una cantidad de entre aproximadamente 100 mg/día aproximadamente 1200 mg/día y más preferible en una cantidad de aproximadamente 300 mg/día. Alopurinol reduce los niveles de ácido úrico y de esta manera administrarse en combinación con o en conjunto con AICA ribósido (o una prodroga de AICA ribósido) para permitir la administración de una mayor dosis de AICA ribósido o prodroga mientras que evita efectos secundarios adversos de niveles de ácido úrico incrementados. Como se anotó anteriormente, es conveniente que los niveles de ácido úrico no excedan aproximadamente 16 mg/dl, y de preferencia que no excedan aproximadamente 9mg/dl . En otra modalidad, la invención además involucra la identificación de una persona que requiere evitar este flujo de sangre disminuido antes de administrar AICA ribósido (o su prodroga) . Aquellos con destreza la técnica reconocerán por "identificación" se pretende determinación de pacientes con riesgo de daño de tejido, por ejemplo aquellos pacientes que se somete la cirugía u otros procedimientos. Factores de riesgo para aquellos pacientes que someten a cirugía cardíaca incluyen edad elevada (por ejemplo con más de 70 años de edad); emergencia o cirugía urgente, que puede complicarse por angina inestable; angioplastía coronaria transluminal percutánea fallida; función ventricular izquierda disminuida (como se determina por una fracción de expulsión con menos de aproximadamente 40%) ; falla renal aguda o crónica; disrritmia (bajo tratamiento) o MI dentro de los últimos varios años. Ver por ejemplo Mangano, Anesthesiology 72:153-184 (1990). Factores de riesgo para aquellos pacientes que se someten a cirugía cardíaca incluyen edad elevada (por ejemplo sobre 65-70 años de edad) ; enfermedad cardíaca ateroesclerósica, es decir enfermedad de arteria coronaria, como se evidencia por enfermedad vascular periférica o enfermedad de arteria carótida; diabetes; falla renal; falla cardíaca actualmente bajo terapia; hipertrofia ventricular izquierda e hipertensión; hipertensión por más de 5 años; emergencia o cirugía urgente; MI dentro de seis meses a un año antes de cirugía; angina; arritmia o hipercolesterolemia. La invención también incluye identificación de pacientes que requieren administración profiláctica de AICA ribósido debido a una condición crónica, genética o similar, o debido a angina, ataque isquémico transitorio, MI en evolución o reciente, o derrame cerebral en evolución o reciente. De esta manera, aquellos que se someten a cirugía pueden enfrentar un riesgo incrementado por daño de tejido por igual En otro aspecto, la invención caracteriza un método para evitar daño de tejidos asociado con flujo de sangre disminuido en un humano al administrar una dosis total de AICA ribósido en una cantidad de 10 mg/kg a 200 mg/kg; de preferencia en una cantidad entre 30 mg/kg y 160 mg/kg. Para cirugía cardíaca, una cantidad preferida es aproximadamente 40 mg/kg. Para otras indicaciones, tales como cirugía no cardíaca, una cantidad preferida es aproximadamente 120 mg/kg. Aquellos con destreza en la técnica reconocerán que estas dosis totales pueden lograrse al variar la concentración de AICA ribósido administrado, la velocidad de administración y/o la duración de administración. En otro aspecto, la invención caracteriza un método para evitar daño de tejidos asociado con flujo de sangre disminuido indeseable en humanos al administrar una prodroga de AICA ribósido en una cantidad efectiva para proporcionar un nivel de plasma en la sangre de AICA ribósido de semanalmente 1 µg/ml a aproximadamente 20 µg/ml; de preferencia aproximadamente 3 µg/ml a aproximadamente 6 µg/ml y más preferible aproximadamente 5 µg/ml . La cantidad de prodroga necesaria para lograr estos niveles se determina fácilmente por una persona con destreza técnica utilizando metodologías estándar. Una prodroga puede administrarse en combinación con o en conjunto con alopurinol, de preferencia con alopurinol que se administra en una cantidad de aproximadamente 100 mg/día a aproximadamente 1200 mg/día, de preferencia en una cantidad de aproximadamente 300 mg/día. Esta administración evitará efectos secundarios adversos de altos niveles de ácido úrico. Una prodroga puede administrarse como se describió anteriormente para el propio AICA ribósido. En otro aspecto, la invención caracteriza un método para evitar resultados clínicos adversos, incluyendo eventos cardiovasculares y/o cerebrovasculares adversos, en aquellos con riesgo de estos resultados, que comprende administrar AICA ribósido, o una prodroga del mismo en una cantidad que proporciona una concentración de plasma en la sangre de AICA ribósido de entre aproximadamente 1 µg/ml y aproximadamente 20 µg/ml, de preferencia entre aproximadamente 3 µg/ml y aproximadamente 6 µg/ml, y más preferible aproximadamente 5 µl/ml. Por "resultado clínico adverso" se entiende un evento que tiene un efecto clínicamente nocivo en un paciente. Por "evento cardiovascular adverso" se entiende un evento que pertenece a los vasos sanguíneos o corazón que es nocivo para un paciente. Por "evento cerebrovascular adverso" se entiende un evento que pertenece a los vasos sanguíneos que afectan el cerebro que es nocivo para un paciente. La invención además involucra la identificación de un paciente con riesgo por resultados clínicos adversos, incluyendo eventos cerebrovasculares adversos y cardiovasculares adversos. Factores de riesgo para aquellos pacientes que se someten a cirugía cardíaca incluyen edad elevada (por ejemplo aproximadamente 70 años de edad) ; cirugía de emergencia o urgente, que puede complicarse por angina inestable; angioplastía coronaria transluminal percutánea fallida; función ventricular izquierda disminuida (como se determina por una fracción de expulsión con menos de aproximadamente 40%) ; falla renal o crónica o aguda; disrritmia (bajo tratamiento) o MI durante los varios años recientes. Ver por ejemplo Mangano, Anesthesiology 72: 153-184 (1990) . Factores de riesgo para aquellos pacientes que se someten a cirugía no cardíaca incluyen edad elevada (por ejemplo sobre 65 a 70 años de edad) ; enfermedad cardíaca ateroesclerósica, es decir enfermedad de arteria coronaria, como se evidencia por enfermedad vascular periférica o enfermedad de arteria carótida; diabetes; falla renal; falla cardíaca bajo terapia; hipertrofia ventricular izquierda e hipertensión; hipertensión por más de 5 años; emergencia o cirugía urgente; MI dentro de seis meses a un año antes de cirugía; angina; arritmia o hipercolesterolemia . La invención también incluye identificación de pacientes que requieren administración profiláctica de AICA ribósido debido a una condición crónica, genética o similar, o debido a angina, ataque isquémico transitorio, MI en evolución o reciente, o derrame cerebral en evolución o reciente. De esta manera, aquellos que no se someten a cirugía pueden enfrentar un riesgo incrementado para daño de tejido por igual En otro aspecto, la invención caracteriza un método para evitar resultados clínicos adversos, incluyendo eventos cardiovasculares y/o cerebrovasculares adversos, en aquellos con riesgo de estos eventos al administrar AICA ribósido por un tiempo suficiente para reducir el riesgo de estos eventos, en una dosis desde aproximadamente 0.01 mg/kg/mm a aproximadamente 2.0 mg/kg/mm; de preferencia aproximadamente 0.05 mg/kg/ ?n a aproximadamente 0.2 mg/kg/mm; y más preferible de aproximadamente 0.1 mg/kg/mm o 0.125 mg/kg/rnin, dependiendo de la anestesia. En ciertas modalidades, el evento cardiovascular adverso que se evita es infarto al miocardio. "Infarto al miocardio" incluye infarto al miocardio transmural o no transmural . En el caso de cirugía CABG, MI transmural se evidencia por la presencia de una nueva onda Q en prueba ECG y una concentración de CK-MB elevada, MI no transmural se evidencia por concentración CK-MB elevada sin una nueva onda Q. En otras modalidades, el evento cardiovascular que se evita es muerte cardíaca. Por "muerte cardíaca" se pretende muerte de un paciente por una causa cardíaca primaria, por ejemplo por infarto al miocardio, disrritmia o disfunción de ventrículo. Otro aspecto de la invención proporciona un método para evitar o reducir efectos adversos en un paciente que tiene un infarto miocardio al administrar una cantidad efectiva de acadesina o una prodroga, análogo o sal del mismo. En una modalidad, el infarto al miocardio ocurrió dentro de las últimas 24, 36 o 48 horas. Otras modalidad proporciona un método donde el paciente es 'femenino y/o entre las edades de 65 y 95. En ciertas modalidades, el evento cerebrovascular es accidente cerebrovascular. Por "accidente cerebrovascular" se entiende lesión al cerebro asociada con disminuido flujo sanguíneo, por ejemplo derrame cerebral. En ciertas modalidades, el riesgo de evento cardiovascular o cerebrovascular adverso ocurre como resultado de indicaciones tales como angina o ataque isquémico transitorio. En otras modalidades, el riesgo de eventos cardiovasculares o cerebrovasculares adversos ocurre como resultado de cirugía cardíaca, por ejemplo cirugía CABG o como resultado de cirugía no cardíaca, por ejemplo cirugía vascular. En el caso de cirugía, el AICA ribósido puede administrarse empezando poco antes de la inducción de anestesia, y continúa por la duración de cirugía, por aproximadamente una hora después de terminada cirugía, o por aproximadamente 7 horas en total. Administración puede continuar por un tiempo mayor, por ejemplo 24 horas o más después de cirugía. Administración prolongada es especialmente efectiva para cirugía no cardíaca debido a que eventos adversos tienden a ocurrir posteriormente. Por ejemplo, se ha observado que en cirugía cardíaca, MI tiende a ocurrir primordialmente en el primer día después de cirugía, sin embargo en cirugía no cardíaca, MI tiende a ocurrir primordialmente en el segundo o tercer día después de la cirugía. De esta manera, en el caso de cirugía no cardíaca, AICA ribósído (o una prodroga) se administra por un período más prolongado después de cirugía, por ejemplo por 7-48 horas. Otro aspecto de la invención proporciona un método para evitar o reducir efectos adversos en un paciente que se somete a cirugía no vascular en al administrar una cantidad efectiva de acadesina, o su prodroga, análogo o sal. Cirugía no vascular incluye cirugía abdominal, neurológica, ginecológica, ortopédica, urológica y otolaringológica. Más específicamente, la cirugía no vascular incluye resección de intestino delgado y grueso, apendectomía, laparóscopia, paracentesis, resección transuretral de próstata (TURP = Transurethral Resection of the Prostate) , histerectomía, ligación de tubos, vasectomía, salpingo-ooforectomía, sección cesárea, hemorroidectomía, tonsilectomía, miringodectomía, colocación de tubos de miringotomía, eliminación de pólipo (s) del colon y recto, preparación de prolapso rectal, remoción y tratamiento de neoplasmas del intestino, legrado, toracéntesis, toracotomía, rinoplastía, liposucción y semejantes. En otra modalidad, el AICA ribósido se administra tanto un paciente que se somete a cirugía cardíaca y la solución de perfusión empleada para el tratamiento del corazón del paciente durante dicha cirugía. De preferencia, la concentración de AICA ribósido en la solución de perfusión está en el rango de aproximadamente 5 µM a aproximadamente 100 µM, más preferible a aproximadamente 20 µM. En otra modalidad, AICA ribósido se administra en combinación o en conjunto con alopurinol, de preferencia en una cantidad de entre aproximadamente 100 mg/día y aproximadamente 1200 mg/día, y más preferible en una cantidad de entre aproximadamente 300 mg/día. En otra modalidad, la invención proporciona un método para evitar o reducir la ocurrencia de un evento cardiovascular o cerebrovascular adverso en un paciente que se somete a cirugía CABG, este método comprende las etapas de: (a) administrar al paciente 0.1 de AICA ribósido intravenosamente por aproximadamente 7 horas pepoperativamente ; (b) someter a perfusión al corazón del paciente con una solución de perfusión de AICA ribósido 20 µM. Todavía otro aspecto de la invención proporciona un método para evitar derrame cerebral en un paciente que se somete a CABG al administrar una cantidad efectiva de acadesma, o su prodroga, análogo o sal. En otro aspecto, la invención caracteriza un método para evitar o reducir la severidad de infarto del miocardio en un humano con riesgo de infarto al miocardio, éste método comprende administrar AICA ribósido o una prodroga del mismo al humano en una cantidad que proporciona una concentración de plasma en la sangre de AICA ribósido en un humano entre aproximadamente 3 µg/ml y aproximadamente 6 µg/ml por un tiempo suficiente para reducir el riesgo del infarto al miocardio. Riesgo incrementado de infarto al miocardio puede resultar de cirugía, ya sea cirugía cardíaca, tal como cirugía CABG, o cirugía no cardíaca, tal como cirugía vascular, o de factores diferentes a cirugía, por ejemplo indicaciones de isquemia reversible, tales como angina o isquemia silenciosa, o MI o derrame cerebral en evolución o reciente. En otro aspecto, la invención caracteriza un método para evitar o reducir la severidad de accidente cerebrovascular en un humano con riesgo de accidente cerebrovascular, éste método comprende administrar AICA ribósido o una prodroga del mismo al humano en una cantidad que proporciona una concentración en plasma de sangre de AICA ribósido en el humano de entre aproximadamente 3 µg/ml y aproximadamente 6 µg/ml por un tiempo suficiente para reducir el riesgo de accidente cerebrovascular. Riesgo incrementado de accidente cerebrovascular puede resultar de cirugía, ya sea cardíaca (tal como cirugía CABG) o no cardíaca (tal como cirugía vascular) , o de riesgos no quirúrgicos tales como ataque isquémico transitorio. En otra modalidad, la invención caracteriza un método para evitar o reducir la severidad de muerte cardíaca, este método comprende administrar AICA ribósido o una prodroga del mismo al humano en una cantidad que proporciona una concentración de plasma en la sangre de AICA ribósido en el humano de entre aproximadamente 3 µg/ml y aproximadamente 6 µg/ml, de preferencia aproximadamente 5µg/ml , por un tiempo suficiente para reducir el riesgo de la muerte cardíaca. Riesgo incrementado de muerte cardíaca puede resultar de cirugía, cardíaca o no cardíaca. Por ejemplo, el riesgo puede resultar de cirugía CABG. El AICA ribósido puede administrarse en forma continua por una pluralidad de dosis. Para reducir el riesgo del año tejido, el AICA ribósido puede administrarse por un periodo de al menos aproximadamente 15 minutos. Puede administrarse por una duración mayor aproximadamente 4 horas y de preferencia por una duración de aproximadamente 7 horas en total. En otros casos, el AICA ribósido puede administrarse por una duración mayor a aproximadamente 10, 12, 16, 24 o incluso aproximadamente 48 horas. El AICA ribósido puede administrarse intravenosamente, por infusión intracoronaria o intraarterial, oralmente, o por cualquier otro de los métodos conocidos en la técnica, incluyendo introducción en la sangre del paciente en un circuito extracorpóreo, por ejemplo utilizando una máquina corazón-pulmón o diálisis. AICA ribósido puede administrarse profilácticamente o en respuesta a una condición corporal conocida.

En una modalidad, AICA ribósido se prepara como una solución terapéutica a partir de una forma liofilizada para evitar decoloración variable de una formulación líquida que se observa durante almacenamiento. De preferencia, el AICA ribósido no es pirogénico . Otro aspecto proporciona una formulación farmacéutica que comprende acadesina o una prodroga análogo o sal del mismo, y un portador diluyente de excipiente farmacéuticamente aceptable, en donde la formulación proporciona un paciente que requiere una concentración de acadesina de plasma en la sangre o una prodroga, análogo o sal del mismo, entre aproximadamente lµm/ml a aproximadamente 20 µm/ml por una cantidad de tiempo suficiente y la formulación es lipofílica. En una modalidad, la cantidad de tiempo es aproximadamente 7 horas. En otra modalidad, la formulación farmacéutica está en forma de micelo. En otro aspecto, la invención caracteriza un equipo para utilizar en administrar AICA ribósido a un paciente que se somete cirugía cardíaca, por ejemplo cirugía CABG, que comprende AICA ribósido liofilizado para utilizar en preparar una solución de AICA ribósido para infusión intravenosa en un paciente que se somete cirugía cardíaca, y AICA ribósido es solución para utilizar en preparar una solución de perfusión cardioplégica para utilizarse en perfusión del corazón de un paciente que se somete cirugía cardíaca. De preferencia, el AICA ribósido no es pirogénico. De preferencia, el AICA ribósido liofilizado se proporciona en una cantidad de 100 mg/día a 2,000 mg/día, más preferiblemente en una cantidad de 500 mg/día. De preferencia, el AICA ribósido en solución se proporciona en un volumen de 1 ml a 20 ml ; más preferiblemente 5 ml . De preferencia, la concentración del AICA ribósido en solución es aproximadamente 1 mg/ml . EL AICA ribósido liofilizado puede combinarse con un diluyente conveniente tal como agua o solución salina para ponerlo en forma conveniente para infusión en el paciente. El AICA ribósido en solución puede estar una solución de agua, solución salina o solución cardioplégica. El AICA ribósido es solución es de una concentración adecuada para agregar a una solución de perfusión cardioplégica tal que la concentración final de AICA ribósido en la solución cardioplégica es de 5 µM a 100 µM, de preferencia 20 µM. Por ejemplo, si 5 ml de 1 mg/ml de AICA ribósido se agrega a un litro de solución de perfusión cardioplégica, el concentrado resultante será aproximadamente 5 µg/ml o 20 µM.

Una de las ventajas del descubrimiento de los solicitantes de las concentraciones y dosis terapéuticas particularmente útiles de AICA ribósido es que puede obtenerse eficacia a dosis de las cuales los efectos secundarios de niveles de ácido úrico urinarios o en suero elevados y/o cristaluria se reducen, si no se evitan por completo y que evitan disminuir los niveles de glucosa en la sangre. El solicitante ha descubierto que menores dosis de AICA ribósido se requieren para lograr los niveles de concentración en sangre deseados en pacientes anestesiados que en pacientes no anestesiados. Parece ser que la dosis requerida en pacientes anestesiados puede ser aproximadamente 20-50% menos que la dosis requerida en pacientes no anestesiados. Esta manera, una dosis preferida de AICA ribósido (o prodroga) en un paciente no anestesiado o un paciente anestesiado por un corto tiempo es mayor que la dosis preferida para un paciente anestesiado. Acuerdo con esto, dosis de aproximadamente 0.075 mg/kg/mm a aproximadamente 0.30 mg/kg/mm se prefieren en estos casos, más preferible entre aproximadamente 0.10 mg/kg/mm y aproximadamente 0.15 mg/kg/rnin, y más preferiblemente de aproximadamente 0.125 Definiciones Como se utiliza aquí, los siguientes términos tienen los siguientes significados, a menos que se exprese lo contrario. El término "hidrocarbilo" se refiera a un radical orgánico que comprende principalmente carbón e hidrógeno e incluye grupos alquilo, alquenilo y alquinilo, así como también grupos aromáticos incluyendo grupos arilo y aralquilo y grupos que tienen una mezcla de enlaces saturados e insaturados, grupos alicíclicos (carbocíclico o cicloalquilo) o dichos grupos sustituidos con arilo (aromáticos) o combinaciones de los mismos y se pueden preferir a una cadena-sencilla, cadena-ramificada o estructuras cíclicas o para radicales que tienen una combinación de la misma. El término "alquilo" se refiere a grupos alifáticos saturados, incluyendo grupos sencillos, ramificados y carbocíclicos. El término "alquilo inferior" se refiere tanto grupos alquilo de cadena sencilla y cadena ramificada que tienen un total de desde 1 a 6 átomos de carbono e incluyen grupos alquilo primarios, secundarios y terciarios. Típicos alquilos inferiores incluyen por ejemplo metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, t-butilo, n-pentilo, n-hexilo y semejantes. El término "arilo" se refiere a grupos aromáticos que tienen desde aproximadamente 6 a 14 átomos de carbono e incluyen sistemas aromáticos cíclicos tales como fenilo y naftilo. El término "aralquilo" se refiere a un grupo alquilo de aproximadamente 1 a 4 átomos de carbono sustituidos con un grupo arilo de desde aproximadamente 6 a 10 átomos de carbono e incluye, por ejemplo, bencilo, p-clorobencilo, p-metilbencilo y 2-feniloetilo. El término "alquenilo" se refiere a grupos alquilo msaturados que tienen al menos un enlace doble, por ejemplo CH3 CH=CH(CH2)2 — e incluye grupos alquenilo de cadena sencilla y de cadena ramificada. El término "alqumilo" se refiere a grupos msaturados que tienen al menos un enlace triple, por ejemplo CH3 CH=CH(CH2)2 — e incluye grupos alquenilo de cadena sencilla y de cadena ramificada. El término "halo" o "halógeno" se refiere a floruro, cloruro, bromuro y yoduro. El término "acilo" se refiere al grupo O R'C en donde R1 es hidrocarbilo. El término "alquileno" se refiere a grupos alquileno de cadena sencilla, cadena ramificada y carbocíclicos, que son biradicales, e incluyen, por ejemplo, grupos tales como etileno, propileno, 2-metilpropileno (por ejemplo CH, -CH2CHCH2. 1 , 6 -n-hexileno , 3 -metilpentileno (por ej emplo CH, CH2CHCH2. 1 , 4-ciclohexileno, y semejantes. El término "amida" o "amido" se refiere al grupo CH, -CH2CHCH2. en donde cada R" es independientemente hidrógeno o hidrocarbilo, o a los compuestos que tienen al menos uno de tal grupo. El término "carboxamida" se refiere al grupo O CNR", en donde cada R" es independientemente hidrógeno o hidrocarbilo . El término "carboxamida sin sustituir" se refiere al grupo El término "aciloammo" se refiere al grupo O CNH, en donde R1 es hidrocarbilo . El término "aciloammo inferior" se refiere a grupos aciloamino en donde R' es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono . El término "carbonato éster" se refiere al grupo O NHCR en donde R' es hidrocarbilo o a compuestos que tienen al menos un grupo tal . El término "acilo éster" se refiere al grupo O OCOR' en donde R' es hidrocarbilo o a compuestos que tienen al menos un grupo tal . El término "fosfato éster" se refiere al grupo 0 OP- OR" 0RM en donde R" independientemente es hidrógeno o hidrocarbilo y/o a compuestos que tienen al menos un grupo tal e incluye sus sales.

El término "éster mixto" se refiere a compuestos que tienen al menos un grupo éster carbonato y al menos un grupo acil éster o a compuestos que tienen combinaciones de diferentes grupos acil éster o carbonato éster . El término "éster de ácido carboxílico" o "carboxi éster" se refiere al grupo O COR' en donde R es hidrocarbilo o a compuestos que tienen al menos un grupo tal . El término "AICA ribósido carbocíclico" se refiere a un análogo de AICA ribósido en donde el átomo de oxígeno en el anillo ribosilo ha sido reemplazado por un metileno (--CH2 — ) . El término "hidrocarbilooxi" se refiere al grupo en donde R' es hidrocarbilo. El término "alcoxi" se refiere al grupo en donde R1 es alquilo. El término "hidrocarbilotio" se refiere al grupo que tienen la fórmula en donde R' es hidrocarbilo. El término "hidrocarbiloamino" se refiere a los grupos en donde R' es un grupo hidrocarbilo independientemente seleccionado. El término "hidrocarbiloimidato" se refiere al grupo NH OR' en donde R" es hidrocarbilo. El término "carboxamidaoxima" se refiere al grupo NOH - C H3 El término "hidrocarbilooxiamidina" se refiere al grupo OR' C NH, en donde R' es hidrocarbilo. El término "hidrocarbilooxicarbonilo" se refiere al grupo O R- •O" en donde R' es hidrocarbilo . El término "hidrocarbilooxicarbox " se refiere al grupo O R- 0 en donde R' es hidrocarbilo . El término "tioéster" se refiere al grupo O R en donde R' es hidrocarbilo . Análogos AICA Ribósido Preferidos De acuerdo con la presente invención, análogos preferidos de AICA ribósido incluyen compuestos de la fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde X es --0-- o -CH2 --; Ri es hidrógeno, arrimo, hidrocarbiloammo, aciloammo, o dihidrocarbiloammoalquiloenimmo; R2 es hidrógeno, ciano, hidrocarbiloimidato, carboxamidaoxima, hidrocarbilooxiamidina, carboxamida, o ácido carboxílico o una amida, éster, tioéster o sal del mismo; R3 es hidrógeno, hidrocarbilo, amino, hidrocarbiloammo, halógeno, hidroxi (incluyendo 2 -ímidazolona tautomérica), hidrocarbilooxi , sulfhídrilo (incluyendo 2-?m?dazolt?ona tautomérica) , o hidrocarbilotio; R4 y R5 son independientemente hidrógeno, alquilo, acilo o hidrocarbilooxicarbonilo; R6 es hidrógeno, hidrocarbilo, halógeno, hidroxi, hidrocarbilooxi , sulfhídrilo, hidrocarbilotio, sulfamilooxi , ammo, hidrocarbiloammo, azido, acilooxi o hidrocarbilooxicarboxi o grupo fosfato éter o sus sales; siempre que cuando Ri es arrimo, R2 es carboxamida sm sustituir, R3 es hidrógeno; R y R5 son hidrógeno, acilo o hidrocarboxicarbonilo; luego R6 no es hidroxi , acilooxi o hidrocarbilooxicarboxi . En forma alterna R2 puede ser un grupo de la fórmula : O o R<O OR en donde Rl7 R3, R , y R y R6 son como se definió previamente en conjunto con la fórmula (I) y alk es un grupo alquileno de 2 a 8 átomos de carbono. Grupos alk convenientes incluyen n-hexileno y 1 , 4-c?clohex?leno . Ya que los compuestos de la fórmula anterior en donde R3 es hidroxi o sulfhídplo pueden existir en sus formas isomérica (tautomérica) ?m?dazol-2-ona e ?m?dazol-2-tiona, estos isómeros se pretenden incluidos en el ámbito de la fórmula I . Compuestos preferidos incluyen aquellos en donde (i) Ri es ammo, R2 es carboxamida en donde uno de los hidrógenos de amida se reemplaza por un grupo hidrocarbilo, más preferiblemente un grupo aralquilo (tal como grupo hidrocarbilo o aralquilo está opcionalmente sustituido, sustituyentes convenientes incluyen aquellos establecidos a continuación) ; R3 es hidrógeno, R4 y R5 son hidrógeno o hidrocarbilooxicarbonilo, más preferiblemente y R6 es hidroxi o ammo (Serie I) ; (n) Rx es amino, R2 es carboxamida, R3 es halógeno o sulfhídplo, R4 es hidrógeno, R5 es hidrógeno y R6 es hidroxi (Serie II) ; (m) Ri es ammo, R2 es carboxamida; R3, R4 y R5 son hidrógeno y R6 es arrimo (Serie III) y (ív) Ri es arrimo, R2 es carboxamida, R3 es hidrógeno, R4 es alquilo, R5 es hidrógeno y R6 es hidroxi (Serie IV) . En particular, en vista de su demostración de actividad en diversos modelos experimentales, con compuestos preferidos incluyen los compuestos números 10, 23, 25, 29, 47, 52, 53 (Serie I), 27, 43 (Serie II), 21, 66 (Serie III) y 20, 34 (GP-1-250) y 32 (GP-1-262) (Serie IV) de las Tablas XII y XIII. Análogos AICA Ribósido Novedosos Preferidos Un grupo preferido de la presente invención de la fórmula I incluye ciertos compuestos análogos AICA ribósido en donde X es --0-- o -CH2 — ; R es amino y hidrocarbilamino o dihidrocarbilaminoalquileneimino, R2 es carboxamida en donde uno de los hidrógenos de amida (conectado al átomo de nitrógeno) se reemplaza opcionalmente por alquilo, cicloalquilo, o arilo o aralquilo, opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno y alquilo, arilo, nitro, amino, hidrocarbilamino, sulfhidrilo, hidrocarbiltio, hidroxi, hidrocarbiloxi, trifiuorometilo, o sulfonamida; R2 es carboxamida en donde ambos hidrógenos de amida se reemplazan por alquilo o punto por un grupo alquileno o aralquileno para formar un anillo; o R2 es ~C(0)~S-R7 en donde R7 es alquilo, cicloalquilo, aril o aralquil opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, alquilo, arilo, nitro, amino, hidrocarbilamino, sulfhidrilo, hidrocarbilthio, hidroxi, hidrocarbiloxi, trifluorometil o sulfonamida; o además R2 es un grupo de la fórmula II en donde Rl7 R3 , R4 , R5, R6 son como se definió con la fórmula I y alk es alquileno de 2 a 8 átomos de carbono; R3 es hidrógeno y ammo, hidrocarbilammo, halógeno, hidroxi incluyendo ímidazolona tautomérica) hidrocarbilo, sulfhídril (incluyendo 2 ímidazoltiona tautomérica) o hidrocarbiltio; R4 y R5 independientemente son hidrógeno, hidrocarbil (de 1 a aproximadamente 18 átomos de carbono) acilo o hidrocarbiloxicarbonilo; y R6 es hidroxi, hidrógeno, hidrocarbilo, halógeno, hidrocarbiloxi , sulfhídplo, hidrocarbiltio, sulfamiloxi, ammo, hidrocarbilammo, azido, ac loxi, hidrocarbiloxicarboxi o fosfato éster o su sal; siempre que cuando X es — O— o CH2 , Ri es arrimo, R2 es carboxamida sin sustituir, R3 es hidrógeno R4 y R5 independientemente son hidrógeno y acil o hidrocarbiloxicarbonilo, después R6 no es hidrógeno, hidroxi, aciloxi o hidrocarbiloxicarboxi o cuando R4 y R5 son ambos hidrógeno, entonces R6 no es un fosfato éster; cuando X es oxígeno, R es amino, R2 es carboxamida sin sustituir, R3 es sulfhídrilo y R y R5 son ambos hidrógeno, Entonces R6 no es acetoxi; cuando X es oxígeno R? es a mo, R2 es carboxamida sin sustituir y R3 es cloro, bromo, amino o metoxi , y R4 y R5 ambos son hidrógeno, entonces R6 no es hidroxi o cuando R y R5 son ambos acetilo, entonces R6 no es acetoxi; y además siempre que cuando X es oxígeno Ri es arrimo, R2 es bencil carboxamida o p-yodofenilcarboxamida, R3 es hidrógeno entonces R4 y R5 no son ambos hidrógeno y R6 no es hidroxi; o cuando R2 es p-yodofenilcarboxamida, entonces R4 y R5 no son ambos acetilo y R6 no es acetoxi. Compuestos preferidos incluyen aquellos en donde Rx es amino, R2 es cabroxamida sustituida con un grupo aralquilo, más preferiblemente un grupo bencilo, que tiene de uno a tres sustituciones de anillo como se describe anteriormente, o cicloalquilo. En vista de su actividad en diversos modelos experimentales, compuestos preferidos incluyen los compueetos números 23, 25, 29, 47, 52 y 53. Un ejemplo de un compuesto especialmente preferido es un compuesto en donde X es oxígeno, Ri es amino, R es p-clorobencilcarboxamida, R3, R4 y R5 son hidrógeno y R6 es amino o sus sales. Una sal particularmente preferida es la sal de hidrocloruro. Otras sales particularmente preferidas son sales de sodio y potasio, en especial disodio y monopotasio. Un análogo AICA ribósido preferido es un compuesto representado por la fórmula (la) (la) En una modalidad, la invención proporciona una prodroga, análogo o sal del compuesto de la fórmula la. En un aspecto, la invención proporciona equipo para administrar el compuesto de la fórmula la, o una prodroga, análogo o sal del mismo, a un paciente que se somete a cirugía cardíaca que comprende una forma leofilizada del compuesto de la fórmula la o una prodroga, análogo o sal del mismo para infusión en el paciente y el compuesto de la fórmula la o una prodroga, análogo o sal del mismo en solución para perfusión en el corazón del paciente. En otro aspecto, la invención proporciona un equipo para administrar el compuesto de la fórmula la, una prodroga análogo o sal del mismo a un paciente que comprende un recipiente estéril de compuesto lefofilizado representado por la fórmula la, o una prodroga, análogo o sal del mismo. En una modalidad, la invención proporciona una solución cardioplégica que comprende una composición que comprende el compuesto de la fórmula la. En otra modalidad, la invención proporciona un método para evitar o reducir efectos adversos en un paciente que se somete en cirugía CABG que comprende administrar perioperativa ente al paciente una cantidad efectiva de una composición que comprende el compuesto de la fórmula la, o una prodroga, análogo o sal del mismo. En otra modalidad, la invención proporciona una formulación farmacéutica que comprende el compuesto de la fórmula la, o una prodroga, análogo o sal del mismo, y al menos un portador diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable. En una modalidad, la formulación proporciona a un paciente que lo requiere con una concentración de plasma-sangre de entre aproximadamente 1 /g/ml y aproximadamente 20 //g/ml sobre un periodo de tiempo suficiente. En otra modalidad, el periodo de tiempo es aproximadamente 7 horas. En otra modalidad, la formulación se adapta para administración oral. En otra modalidad, la formulación se adapta para administración oral en una forma de dosis sólida. En otro aspecto, la invención proporciona una solución cardioplégica que comprende una composición que comprende un compuesto representado por la fórmula (lia) (Ha) en donde R2 se elige del grupo que consiste de hidrógeno, --CN y el grupo en donde T se elige de oxígeno, azufre NOH, NH y NO(CH2),, CH3 en donde n es de 0 a 2) y U se elige de alcoxi inferior, amino, un anillo heterocíclico de 3 a 6 miembros opcionalmente fusionado a un anillo arilo de 3 a 6 miembros y el grupo en donde A es uno de NH y S, n es de 0 a 3 , i es de 0 a 2, Q es uno de hidrógeno e hidroxi, y E representa un grupo nitro o hidroxi siempre que cuando Q es amino, T no es uno de azufre NOH, NH, y NOCH3 ; en donde T es amino, U no es alcoxi inferior; y en donde A es amino y n es 1, Q no es hidroxi; R3 se elige de hidrógeno, halógeno y S—W, en donde W es fenilo o fenilo sustituido, o hidrógeno en donde T no es oxígeno y U no es amino; R y R5 cada uno independientemente se eligen de hidrógeno, -C0CH3 y alquil inferior o juntos forman un carbonato cíclico; y R6 se elige de hidroxi, fosfato éster, -0S02 NH2, sulfhidrilo, halógeno, -0C0CH3, -SCH3, -S0CH3, NH2 y N3 ; y sus sales farmacéuticamente aceptables; siempre que cuando R2 es CONH2, CONH-para-yodo- fenilo hidrógeno, CN, o CONHCH2--y y R3 es hidrógeno o halógeno y R4 y R5 son hidrógeno acilo o juntos forman un carbonato cíclico, entonces R6 no es halógeno fosfato, éster, OH o O-acilo en donde el compuesto una prodroga, análogo o sal del mismo está a una concentración entre 5 µ M a 100 µ M . En una modalidad, un equipo para utilizar en administrar un análogo de acadesina a un paciente que se somete a cirugía cardíaca puede comprender una forma liofilizada del compuesto de la fórmula la o Ha, una prodroga, análogo o sal del mismo para infusión en el paciente y/o una forma de solución del compuesto de la fórmula la o Ha, una prodroga, análogo o sal del mismo para perfusión en el corazón del paciente. Un análogo AICA ribósido preferido es 5-amino-1- | 3-D- (5-bencilamino-5-deoxi-l- /3-D-ribofuranosil) imidazol -4 -carboxamida, que tiene la estructura química de la fórmula (Illa) (Illa) Otro análogo AICA ribósido preferido es 5- amino-1- (5-amino-5-deoxi- ß -D- ribofuranosil) imidazol-4-N- [ (4-clorofenil) metil] carboximida que tiene una estructura química de la fórmula (IVa) (IVa) En una modalidad, la prodroga análogo o sal del compuesto de la fórmula Ilia o la fórmula IVa se proporciona . En un aspecto, la invención proporciona una solución cardioplégica que comprende el compuesto de la fórmula Illa o la fórmula IVa en una concentración de entre 5 µ M a aproximadamente 100 µ M . En otro aspecto se proporciona equipo para administrar el compuesto de la fórmula Illa o fórmula IVa a un paciente que se somete a cirugía cardíaca, que comprende una forma liofilizada del compuesto de la fórmula Illa o la fórmula IVa o una prodroga, análogo o sal del mismo para infusión en el paciente y una solución que comprende el compuesto de la fórmula Illa o la fórmula IVa, una prodroga, análogo o sal del mismo para perfusión en el corazón del paciente. En otro aspecto, la invención proporciona un equipo para administrar a un paciente el compuesto de la fórmula Illa o IVa, o una prodroga, análogo o sal del mismo que comprende un recipiente estéril de compuesto liofilizado de la fórmula Illa o la fórmula IVa o una prodroga, análogo o sal del mismo. En otro aspecto, la invención proporciona un método para evitar o reducir efectos adversos en un paciente con función ventricular izquierda disminuida que tiene una fracción de expulsión que es aproximadamente menor a 30% que comprende administrar al paciente una cantidad efectiva del compuesto de la fórmula la, Ha, Illa o la fórmula IVa o una prodroga, análogo o sal del mismo. En otro aspecto, la invención proporciona un método para evitar reducir efectos adversos en un paciente al administrar una cantidad efectiva del compuesto de la fórmula la, Ha, Illa o la fórmula IVa, una prodroga, análogo o sal del mismo, en donde el paciente ha tenido uno, dos, tres o más que tres infartos al miocardio pasados. En una modalidad, el infarto al miocardio más reciente ocurrió dentro de los últimos 24, 36 o 48 meses. En otra modalidad de los dos métodos anteriormente descritos, el paciente es femenino y/o entre las edades de 65 y 95. En otra modalidad, el compuesto de la fórmula la, Ha, Illa o IVa o una prodroga, análogo o sal del mismo se administra a una concentración que proporciona una concentración de plasma en sangre en un paciente de entre aproximadamente 1 /g/ml a aproximadamente 20 //g/ml sobre un periodo de tiempo suficiente. En una modalidad, la concentración de plasma-sangre se mantiene sobre un periodo de aproximadamente 7 horas. En otra modalidad, el compuesto de la fórmula Illa o la fórmula IVa o una prodroga, análogo o sal del mismo se administra a 0.1 mg/kg/minuto. En otra modalidad, el compuesto de la fórmula Illa o la fórmula IVa se administra a un paciente sobre aproximadamente 7 horas . Otro aspecto de la invención proporciona un método para evitar o reducir efectos adversos en un paciente que se somete a cirugía no vascular que comprende administrar al paciente una cantidad efectiva del compuesto de la fórmula la, Ha, Illa o fórmula IVa o una prodroga, análogo o sal del mismo. En una modalidad, la invención puede emplearse en una pluralidad de cirugías no vasculares incluyendo pero no limitadas a cardíaca abdominal, neurológica, ginecológica, ortopédica, urológica, vascular y cirugía relacionada a otolaringología. Más específicamente, la cirugía no vascular incluye recepción de intestino grueso y delgado, apendectomía, laparoscopía, parasíntesis, resección trans-uretral de la próstata (TURP= transurethral resection of the prostate) , histerectomía, ligación de tubos, vasectomía, salpingo-oopterotomía, sección cesárea, hemorroidectomía, tonsilectomía, miringodectomía, colocación de tubos de miringotomía, remoción de pólipo (s) del colon y recto, reparación de prolapso rectal, remoción y tratamiento de neoplasmas del intestino, legrado, toracentesis, toracotomía, rinoplastía, liposucción y semejantes. Otro aspecto proporciona una formulación farmacéutica que comprende un compuesto de la fórmula Illa o la fórmula IVa o una prodroga, análogo o sal del mismo y un portador diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable donde la formulación proporciona a un paciente que requiere una concentración de plasma-sangre de un compuesto de la fórmula Illa o fórmula IVa o una prodroga, análogo o sal del mismo, entre aproximadamente 1 //g/ml a aproximadamente 20 //g/ml por una cantidad suficiente de tiempo. En otra modalidad, la cantidad de tiempo es aproximadamente 7 horas. En otra modalidad, la formulación farmacéutica está en una forma de micelio. En una modalidad, la formulación es lipofílica.

En otro aspecto, la invención proporciona una formulación farmacéutica para utilizar en administrar acadesina o el compuesto de la fórmula la, Ha, Illa o IVa o una prodroga, análogo o sal del mismo a un paciente que lo requiere, en donde la formulación se adapta para aplicación como un rocío o un aerosol. En otro aspecto, se proporciona un equipo para utilizar en administrar acadesina, o el compuesto de la fórmula la, Ha, Illa o IVa, o una prodroga, análogo o sal del mismo a un paciente que se somete a cirugía cardíaca que comprende acadesina o el compuesto de la fórmula la, Ha, Illa o IVa o una prodroga, análogo o sal del mismo en una forma liofilizada para utilizar en preparar una solución que contiene la acadesina, o el compuesto de la fórmula la, Ha, Illa o IVa o una prodroga, análogo o sal del mismo para infusión en un paciente y acadesina o el compuesto de la fórmula la, Ha, Illa o IVa o una prodroga, análogo o sal del miemo en una forma de aerosol o de aplicación por rocío para aplicación directamente al corazón del paciente. En otra modalidad, la solución para infusión se adapta para aplicación como rocío o como un aerosol. Preparación de análogos AICA ribósido novedosos preferidos . Los análogos de imidazos substituidos novedosos de la presente invención pueden sintetizarse por reacciones químicas bien conocidas como se demuestra en los ejemplos siguientes. En general, compuestos de la fórmula (I) pueden prepararse a partir de 4-met?l-5-nitro-lH-imidazol por la ruta descrita por Baker et al (Baker D., J. Org. Chem. 47: 3457 (1982)) para preparar ácido l-benc?l-5-n?tro-lH-?m?dazol-4-carboxíl?co seguido por la etapa adicional de reducir el grupo nitro para dar el grupo amino deeeado en R . El forma alterna, la eíntesis elegante de AICA ribósido reportado por Ferps et al. (Ferps, J. P., J. Org. Chem. 50: 747 (1985), permite una ruta versátil a 5 ammoimidazoles 4-substituidos partiendo con ribósido y diammo maleonitrilo apropiadamente protegidos. Esta ruta también permite la introducción de los grupos deseados R3 alquilo, hidrocarbilo y arilo por selección del orto éster apropiado en la reacción de ciclización del maleonitrilo al ímidazol . Otros sustituyentes R3 deseados pueden introducirse por los métodos descritos por Miyoshi et al. (Miyoshi T., Chem. Farm. Bull. 24(9): 2089 (1976) para la preparación de 2-bromo and 5-ammo-2-th?o-l- (2 , 3-O-isopropylidene- .beta. -D-pbofuranosyl) -4-?m?dazol carboxamida o el método de Ivanovics et al. (Ivanovics, G. A. et al., J. Org. Chem. 25: 3631 (1974)) para la preparación de 5 amino ?m?dazol-4 carboxamidas 2 alcoxi 3 arrimo y 2 hidroxi (como las 2 -ímidazolonas tautoméricas) substituidas. Compuestos donde el sustituyente Ri deseado es acilammo pueden prepararse por acilación del compuesto Ri arrimo apropiadamente protegido tonel anhídrido acilo deseado seguido por la acilación con amoniaco o metóxido de sodio. Compuestos en donde Ri es alquilammo o aplam o pueden prepararse por alquilación reductiva del compuesto Ri arrimo apropiadamente protegido correspondiente con hidrocarbil amina deseada como se describe por Sato et al. (Chem. Farm. Bull. 37: 1604 (1989) ) . Preparación de los compuestos donde R6 es aciloxi o hidrocarbiloxicarboxi puede lograrse en forma selectiva por reacción del anhídrido de hidrocarbil ácido apropiado o hidrocarbil clorocarbonato con el ribósido 2',3'~ 0-?soprop?l?deno protegido seguido por remoción del grupo isopropilideno con ácido acuoso diluido como se describe por Miyoshi et al. (ver arriba) . Compuestos donde R6 es hidrocarbiloxi pueden prepararse a partir de las pentosas 5-euet?tu?das protegidas (Snyder J. R., Carbonhidr. Res. 163: 169 (1987)), utilizando el método de Ferps et al. (ver arriba) . Compuestos de acuerdo con la fórmula (I) en donde R6 es sulfhídrilo, hidrocarbiltio o hidrocarbilammo pueden prepararse a partir del 5 ' -deox?-5 ' -yodo-2 , 3 ' -isopropilideno ímidazol ribósido (Snvastava P. C, J. Med. Chem. 18: 1237 (1975)) por desplazamiento nucleofílico del halógeno con la deseada amina o mercaptano. Compuestos de acuerdo con la fórmula (I), en donde R6 es alquilamido o arilamido pueden prepararse a partir del 5-ammo-5 ' -deoxnmidazol ribósido correspondiente por acilación con el anhídrido alquil o apl ácido deseado seguido por de-O-acilación con amoníaco o metóxido de sodio. Compuestos de acuerdo con la fórmula (I) en donde R6 es hidrocarbilo pueden prepararse a partir de 1- (2 , 3 -0-?sopropyl?dene- .beta . -D-r?bo-pento-1 , 5-d?aldo-l , 4- furanosil) ímidazolee con la modificación de reacción Wittig de nucleósidos descritos por Montgomery et al. (J. Het. Chem. 11: 211 (1974)). Compuestos de acuerdo con la formula (I) en donde R6 es fosfato o un fosfato éster pueden prepararse por el método general de Khwaja et al. (Tetrahedron 27: 6189 (1971)) para nucleósido fosfatos. Utilidad Los compuestos análogo AICA ribósido de esta invención serán particularmente útiles en la reducción de lesión durante o prevención de eventos relacionados a isquemia, es decir condiciones que surgen debido a restricción del suministro de sangre. Esto incluye ataque al corazón, o infarto al miocardio, una situación que sigue de obstrucción de una o más de las arterias coronarias que suministran sangre al músculo cardíaco, o miocardio y que de prolongarse lleva a daño irreversible del tejido. Compuestos que, como AICA ribósido llevan a niveles locales incrementados de adenosina y de esta manera incrementan el flujo de sangre al miocardio de isquemia, mejorarán este daño de tejido. Un tratamiento actual para ataque al corazón es terapia trombolítica que involucra administrar un agente de disolución de coágulos tal como estreptocinasa o factor activador de plasminógeno de tejido (tPA = tissue plasminogen activador factor) . Sin embargo, estas drogas deben emplearse dentro de unas cuantas horas (1-3) del ataque al corazón y su efectividad disminuye dramáticamente con mayor retardo. Los compuestos de la presente invención que pueden administrarse profilácticamente (es decir antes del evento) para lograr un beneficio, por lo tanto serán claramente útilee. La angina de pecho es una condición en la que el suminietro de sangre es suficiente para satisfacer las necesidades normales del corazón, pero insuficiente cuando aumentan las necesidades del corazón (por ejemplo durante el ejercicio) y/o cuando el suministro de sangre se vuelve más limitado (por ejemplo durante espasmo de arteria coronaria) . Pacientes con angina de pecho o condiciones relacionadas tales como episodios iquémicos transitorios o isquemia silenciosa se beneficiarán similarmente de esta intervención adenosinérgica . En enfermedad de arteria coronaria avanzada o dolor persistente del pecho en reposo, actualmente se emplea una cantidad de procedimientos clínicos para mejorar el suministro de sangre al corazón. Estoe incluyen angioplastía coronaria transluminal percutania (PTCA = percutaneous transluminal coronary angioplasty) también conocida como angioplastía; aterectomía coronaria direccional transluminar percútanea, aterectomía láser, endoprotesis intravasculares y cirugía de injerto-derivación de arteria coronaria. Los compuestos de esta invención también serán útiles como terapias auxiliares para estas técnicas . Otro factor que lleva a problemas cardiovasculares es ritmo cardíaco anormal o arritmias, que llevan a deficiencias en la capacidad del corazón para suministrar sangre. La capacidad de estos compuestos como AICA ribósido, para reducir arritmias también les hará útiles para suprimir esta condición. El derrame cerebral y condiciones de trauma de sistema nervioso central (CNS = central nervous system) que resultan de un suministro de sangre reducido al CNS y de esta manera susceptible a intervención que proporciona niveles incrementados de adenosina al tejido comprometido para facilitar la supervivencia del tejido. Otras indicaciones mejoradas para agentes que efectúan flujo de sangre regional incluyen transplante de órganos, injerto de aleta de piel en cirugía reconstructiva, enfermedad vascular periférica, endotoxemía, choque hemorrágico, edema pulmonar, lesión pulmonar secundaria a quemaduras (lesión térmica) o septicemia, hipertensión pulmonar, micro embolia, impotencia, glomérulonefritis o gloméruloesclerosis progresiva, arterosclerosís, miocarditis, vasculitis y cardiomiopatías y paro cardiopulmonar . Ahora es claro que un componente significante de la neurodegeneración que resulta de derrame cerebral o trauma de CNS se provoca por liberación de aminoácido exitatorio incrementada, que resulta en neuronas que se estimulan a morir. La adensina se ha reportado que inhibe liberación de aminoácidos citatorio (Burke and Nadler J. Neurochem. 51: 1541 (1988)) . Los compuestos de esta invención que aumenta los niveles de adenosina por lo tanto también serán útiles en condiciones en donde están implicados aminoácidos exitatorios tales como corea de Huntington o enfermedad de Alzheimer (Marangos et al. Trends Neurosci. 10: 65 (1987)) y la enfermedad de Parkinson (Sonsella et al. Science 243: 398 (1989)).

Estos estudios junto con resultados de modelos de memoria experimentales (Harris et al. Brain Res. 323: 132 (1984)), sugieren utilidad adicional de esos compuestos en el tratamiento de desórdenes relacionados a los efectos del proceso de enve ecimiento en la función del CNS. La adenosma se ha reportado que es un modulador endógeno de inflamación en virtud de sus efectos en función de granulositos estimulada (Cronstem et al., J. Clin. Invest. 78: 760-770 (1986)) y de función de macrófagos lmfocitos y plaquetas. Los compuestos de esta invención por lo tanto serán útiles en condiciones en donde procesos inflamatorios predominan tales como artritis, ostreoartritis, enfermedad autoinmune, síndrome de esfuerzo respiratorio de adulto (ARDS = adult respiratory distrees syndrome) , enfermedad inflamatoria de intestino, enterocolitis necrotizante, enfermedades pulmonar obstructiva crónica (COPD = chronic obstructive pulmonary diseaee) y otroe deeórdenee inflamatorios. La adenosma se ha propuesto que sirve como un anticonvuleivo natural (Lee et al., Brain Re . 321: 1650-1654 (1984); Dunwiddie, Int. Rev. Neurobiol . 27: 63-139 (1985) ) . Agentes que mejoran los niveles de adenos a por lo tanto serán útiles para el tratamiento de desórdenes de ataque. En un reciente estudio Marangos et al., Epilepsia 31: 239-246 (1990) reportó que AICA ribósido fue un inhibidor de ataques en un modelo experimental en animal . Análogo de AICA ribósido también serán útiles en tratamiento de pacientes que puedan tener niveles de adenosina bajos crónicos o que puedan beneficiarse de adenosina mejorada, tales como aquellos que sufren de autismo, parálisis cerebral, insomnio, ansiedad u otros síntomas neuropsiquíatricos o aquellos que sufren de síndrome irritable intestinal. Sin duda, una cantidad de eetudioe (Komhuber and Fiecher Neuroeci . Lett. 34: 32 (1982); Kim et al. Eur. Neurol. 22: 367 (1983)) se han enlazado a los aminoácidos exitatorios con la patofisiología de la esquizofrenia. Los compuestos de esta invención también podrán ser útiles para tratar otras condiciones en donde el propio AICA ribósido tiene efectos benéficos. Por ejemplo, ya que AICA ribósido se ha reportado que tiene acciones anti alérgicas en un modelo de broncoespasmo en conejillo de indias inducido por sensibilización de antígeno (Bergren et al., submitted to J. of Allergy and Clinical Immunology (1990)), análogos de AICA ribósido pueden tener un efecto terapéutico en el tratamiento de asma, fiebre de heno o enfermedades alérgicas. Los análogos AICA ribósido de la presente invención por lo tanto son útiles en el tratamiento de una variedad de situaciones clínicas en donde el incrementar los niveles extraceluiares de adenosina y algunos casos al mismo tiempo, proporcionar depuración de radicales libres y/o actividad antioxidante, son benéficos . Compuestos de la invención se administran al tejido afectado a velocidades de 0.01 a 3.0 µmole/min/kg, de preferencia 0.1 a 1.0 µmol/min/kg. Bajo circunstancias en donde son convenientes más prolongadas infusiones, los compuestos pueden administrarse a menores velocidades, por ejemplo 0.003 a 0.3 µmole/kg/min, de preferencia 0.01 a 0.1 µmole/kg/min. Estas velocidades se mantienen fácilmente cuando estos compuestos se administran intravenosamente como se discute a continuación. Cuando se emplean otros métodos (por ejemplo administración oral) , el uso de preparaciones de liberación con el tiempo para controlar la velocidad de liberación del ingrediente activo puede preferirse. Estoe compuestos administran en una dosie de aproximadamente 0.01 mg/kg/día a aproximadamente 200 mg/kg/día, de preferencia a aproximadamente 0.5 mg/kg/día a aproximadamente 100 mg/kg/día. Dosis preferidas ejemplares para administración oral son 0.3 a 30 mg/kg/día, más preferiblemente 1 a 10 mg/kg/día.

Para propósitos de esta invención, los compuestos de la invención pueden administrarse por una variedad de medios incluyendo en forma oral, parenteral, por roció de inhalación tópica o rectal en formulaciones que contienen portadores adyuvantes y vehículos farmacéuticamente aceptables no tóxicos convencionales. El término parenteral como se emplea aquí incluye inyecciones subcutáneas, intravenosas, entre musculares e intraarteriales, con una variedad de técnicas de infusión. Inyección intraarterial o intravenosa como se emplea aquí incluye administración a través de catéteres. Se prefieren para ciertas indicaciones métodos de administración que permiten rápido acceso al tejido u órgano que se trata, tales como inyecciones intravenosas para el tratamiento de infarto al miocardio. Cuando un órgano fuera de un cuerpo se trata, se prefiere perfusión. Composiciones farmacéuticas que contienen el ingrediente activo pueden estar en cualquier forma adecuada para el método de administración pretendido. Cuando se utilizan para uso oral, por ejemplo en tabletas, pastillas medicadas, pastillas, suspensiones acuosas o aceitosas, polvos o granulos dispersables, emulsiones, cápsulas duras o suaves, jarabes o elixires, pueden prepararse. Composiciones pretendidas para uso oral pueden prepararse de acuerdo con cualquier método conocido en la especialidad para la fabricación de composiciones farmacéuticas y estas composiciones pueden contener uno o más agentes incluyendo aquellos del grupo que consiste de agentes endulzantes, agentes saborizantes, agentes colorantes y agentes conservadores, a fin de proporcionar una preparación agradable al paladar. Tabletas que contienen el ingrediente activo en mezcla con excipiente farmacéuticamente aceptable no tóxico, que son convenientes para fabricación de tabletas, son aceptables. Estos excipientes por ejemplo pueden ser diluyentes inertes tales como carbonato de calcio, carbonato de sodio, lactosa, fosfatos de calcio o fosfato de sodio; agentes de granulación o desintegración, tales como almidón de maíz, o ácido algínico; agentes aglutinantes tales como almidón, gelatina o acacia; y agentes lubricantes, tales como esterato de magnesio, ácido esteárico o talco. Tabletas pueden estar sin revestir o pueden revestirse por técnicas conocidas incluyendo microencapsulación para retardar la desintegración y adsorción en el tracto gastrointestinal y de esta manera proporcionar una acción sostenida sobre un periodo más prolongado. Por ejemplo, un material de retardo de tiempo tal como gliceril monoesterato o gliceril diesterato solo o con una cera podrá emplearse.

Formulaciones para uso oral también pueden presentarse como cápsulas de gelatina dura en donde el ingrediente activo se mezcla con un diluyente sólido inerte, por ejemplo fosfato de calcio o caolín, o como cápsulas de gelatina suave en donde el ingrediente activo se mezcla con agua o un medio de aceite, tal como aceite de cacahuate o parafina líquida o aceite de oliva. Suspensiones a cosas de la invención contienen los materiales activos en mezcla con excipientes adecuados para la fabricación de suspensiones acusas. Estos excipientes incluyendo un agente de suspensión, tal como carboximetilcelulosa de sodio, metilcelulosa, hidroxipropilmetilceluosa, alginato de sodio, polivinilpirrolidona, goma tragacanto y goma acacia, y agentes es dispersión o humectación tales como fosfatida de origen natural (por ejemplo lecitina), un producto de condensación de un alquileno oxido con un ácido graso (por ejemplo polioxietileno estearato) , un producto de condensación de etileno oxido con un alcohol alifático de cadena larga (por ejemplo heptadeaetileneoxicetanol) , un producto de condensación de etilen oxido con un éster parcial derivado de un ácido graso y un anhídrido de hexitol (por ejemplo polioxietilen sorbitan mono-oleato). La suspensión acuosa también puede contener uno o más conservadores tales como etil de n-propil p- hidroxibenzoato, uno o más agentes colorantes, uno o más agentes saborizantes y uno o más agentes endulzantes, tales como sacarosa o sacarina. Suspensiones en aceite pueden formularse al suspender el ingrediente activo en un aceite vegetal, tal como aceite de araquis, aceite de oliva, aceite de ajonjolí o aceite de coco, o en un aceite mineral tal como parafina líquida. Las suspensiones orales pueden contener uno agente espesante, tal como cera de abejas, parafina dura o alcohol cetilico. Agentes endulzantes tales como aquellos anteriormente establecidoe y agentee saborizantes pueden agregarse para proporcionar una preparación agradable al paladar oral . Estas composiciones pueden conservarse por la adición de un antioxidante tal como ácido ascórbico. Polvos y granulos dispersables de la invención adecuados para la preparación de una suspeneión acuosa por la adición de agua, proporcionan el ingrediente activo en mezcla con una gente de dispersión o humectación, un agente de suepeneión y uno o máe conservadores . Agentes de dispereión o humectación convenientes y agentes de suepeneión ee ejemplifican por aquellos descritos anteriormente. Excipientes adicionales, por ejemplo agentes de endulzantes, saborizantes y colorantes también pueden estar presentes. Las composiciones farmacéuticas de la invención también pueden estar en la forma de emulsiones de aceite-en-agua. La fase aceitosa puede ser un aceite vegetal, tal como aceite de oliva o aceite de araquis, un aceite mineral, tal como parafina líquida o una mezcla de estos. Agentes emulsificantes convenientes incluyen goma de origen natural, tales como goma acacia y goma tragacanto, fosfatida de origen natural, tales como lecitina de soya, esteres o éteres parciales derivados de ácidos grasoe y hexitol anhídridoe, tales como sorbitan monoleato y productos de condensación de estos esteres parciales con etilen oxido, tales como polioxietileno sorbitan monooleato. La emulsión puede también contener agentes endulzantes y saborizantes. Jarabes y elixires pueden formularse con agentes endulzantes, tales como glicerol, sorbitol o sacarosa. Estas formulaciones también pueden contener un emoliente, un conservador, un saborizante o un agente colorante . Las composiciones farmacéuticas de la invención pueden estar en la forma de una preparación inyectable estéril, tal como una suspensión oleaginosa o acuosa inyectable estéril. Esta suspensión puede formularse de acuerdo con la técnica conocida utilizando aquellos agentes dispersantes o de humectación convenientes y agentes de suspensión que se han mencionado anteriormente. La preparación inyectable estéril también puede ser una solución o suspensión inyectable estéril en un diluyente o solvente en forma parenteral aceptable no tóxico, tal como una solución de 1 , 3 -butandiol o preparada como un polvo liofilizado. Entre los vehículos y solventes aceptables que pueden emplearse están agua, solución de Ringer y solución de cloruro de eodio isotónica. Además, aceites fijos estériles pueden emplearse convencionalmente como un solvente o medio de suepensión. Para este propósito cualquier aceite no volátil suave puede emplearse incluyendo mono o diglicéridos sintéticos. Además, ácidos grasos tales como ácido oleico igualmente pueden emplearse en la preparación de inyectables. La cantidad de ingrediente activo que puede combinarse con el material portador para producir una sola forma de dosis variará dependiendo del anfitrión tratado y el modo de administración particular. Por ejemplo, una formulación de liberación con el tiempo pretendida para administración oral a humanos pueden contener 20 a 200 µmoles de material activo formulado con una cantidad apropiada y conveniente de material portador que puede variar de aproximadamente 5 a aproximadamente 95% de las composiciones en total . Se prefiere que la composición farmacéutica se prepare que proporciona cantidades fácilmente medióles para administración. Por ejemplo, una solución acuosa pretendida para infusión intravenosa deberá contener de aproximadamente 20 a aproximadamente 50 µmoles de ingrediente activo por mililitro de solución a fin de hacer una infusión de un volumen conveniente a una velocidad de 30 ml/hr. Se entenderá sin embargo que el nivel de dosis eepecífico para cualquier paciente particular dependerá de una variedad de factoree incluyendo la actividad del compueeto específico empleado; edad, peso corporal, salud general, sexo y dieta del individuo que se trata; tiempo y ruta de administración; velocidad de excreción; otras drogas que previamente se han administrado y la severidad de la enfermedad particular que se somete a terapia, así como es bien comprendido por aquellos con destreza en la técnica . Ejemplos de uso del método de la invención incluyen los siguientes. Se entenderá que estos ejemplos son ejemplares y que el método de la invención no se limita solamente a estos ejemplos. El método puede emplearse siguiendo trombólisis para oclusión coronaria. El compuesto se dará como una preparación inyectable estéril con agua o cloruro de sodio isotónico como el solvente. La solución puede ser administrada intravenosamente o directamente en la arteria coronaria al tiempo de cateterización de corazón izquierdo o en una arteria carótida. La velocidad de administración puede variar de 0.2 a 1 µmol/min/kg por ejemplo con un volumen de infusión de 30 ml/hr. Duración de la terapia típicamente será de aproximadamente 96 horas. La angina e infartos al miocardio tempranoe pueden tratarse por adminietración intravenosa utilizando una preparación inyectable estéril que utiliza las velocidades discutidas anteriormente. Compuestos de la invención también pueden administrarse a pacientes en forma intravenosa durante cirugía de derivación cardíaca o a otros pacientes quirúrgicos en riesgo de infarto al miocardio. El compuesto puede agregarse directamente a la solución que se administra por oxigenación de membrana, o la solución de conservación cardíaca, a las velocidades anteriormente discutidas . Los órganos pueden conservarse utilizando el método de la invención por perfusión del órgano con una solución que contiene un compuesto de la invención. La dosis administrada variará con la velocidad de perfusión del órgano, como se comprende bien por aquellos con destreza en la técnica. Este método es particularmente aplicable a órganos y tejidos empleados en transplante de órganos.

DESCRIPCIÓN DE MODALIDADES PREFERIDAS Hemos identificado una cantidad de análogos de AICA ribósido que mejoran la recuperación de función post-isquémica en modelos de isquemia experimentales. Como se ilustra en la Tabla I, el beneficio que resulta de tratamiento con análogos preferidos es al menos igual a AICA ribósido (Compueetoe Número 11, 40 (Serie I) , y 19 (Serie III)), y en muchoe ejemplos logrados a menores concentraciones que AICA ribósido (Compuestos Números 10, 23, 25, 29, 47, 52, 53 (Sene I), 27 (Serie II), 21, y 66 (Serie III)) . Compuestos preferidos incluyen prodrogas tales como esteres de ácido carboxílico de 2' y 3' hidroxilos. Por ejemplo, prodrogas preferidas de la Serie III son aquellas en donde R4 y R5 (Fórmula I) juntas forman un carbonato cíclico. En ensayos funcionales, que específicamente evalúan compuestos por su habilidad para incrementar niveles extraceluiares de adenosma, muchos de estos análogos preferidos muestran potencia marcadamente mejorada en comparación con AICA ribósido. Los resultados de evaluar los compuestos por su habilidad para inhibir contracción estimulada en el íleo aislado, una respuesta funcional mediada por adenosma, muestran que estos compuestos en cada una de las series preferidas fueron más efectivos que AICA ribósido (Tabla II) . Además, los análogos de AICA ribósido N-4 sustituidos (Serie I) mejoraron tanto los niveles de adenosma en tejido en corazones isquémicos de rata (Tabla III) e inhibieron utilización de adenosma en células endoteliales coronarias (Tabla IV) , a un grado significativamente mayor que AICA ribósido. Una cantidad de compuestos de esta sene preferida (I) también ligan con mayor afinidad a sitio de transporte de adenos a específico NBTI (Tabla V) . Estos datos sugieren que el beneficio funcional mejorado de esta serie análogo preferido comparado con AICA pbósido surge al menos en parte de su habilidad para incrementar los niveles extraceluiares de adenosma y que estabilidad puede tomarse en cuenta por inhibición del transporte de adenosma. (Ver Tabla V y FIGS. 22 y 23) . Los análogos AICA ribósido C-2 sustituidos (Sene II) también parecen aumentar la liberación de adenosma como se ejemplifica por los efectos del Compuesto Número 13 en producción de adenosma en cultivo celular (Tabla VI) . Aún más, ciertos de estos compuestos son inhibidores de la enzima metabolizante de adenosma, adenosma cinasa (ver Tabla VII). Los análogos AICA ribósidos sustituidos con 2 ' -C (Serie IV) modulan en forma profunda la utilización de adenosma en un modelo de cultivo celular (FIGS. 2A, 2B y 2C) . En esta serie preferida (IV) , cada uno de los compuestoe de prueba también es un inhibidor efectivo de adenosina de aminasa, otra enzima metabolizante de adenosina importante (Tabla VII) . De esta manera, estos compuestos incrementan los niveles extraceluiares de adenosina en forma más efectiva que AICA ribósido y esto puede explicarse al mejorar la inhibición de adenosina de aminasa. Análogos de AICA ribóeido también ee han evaluado por sus efectos en función de plaquetas. Como se ilustra en la Tabla IX, ciertos compuestos inhiben la agregación de plaquetas en sangre entera humana. La inhibición de agregación de plaquetas por muchos de los compuestos de prueba se mejora en la presencia de una concentración no inhibitoria de adenosina. Se ha reportado que adenosina es un agente antiplaquetas potente, pero con una corta vida media en la sangre. De acuerdo con esto, la inhibición de agregación de plaquetas observada en la presencia de estos análogos de AICA ribósido puede verse a la actividad regulatoria de adenosina de estoe compuestos. Ciertos análogos AICA ribósido preferidoe (Compuesto Número 53 (1-468), compuesto Número 21 (1-227) ) también están oralmente biodisponibles en el perro (ver Tabla X) . Además, tratamiento con el análogo AICA ribósido Compuesto Número 53 (1-468), proporciona beneficios funcionales en un modelo canino de angina estable (ver Tabla XI) . Ademáe de sus beneficios cardiovasculares, ciertos análogos de AICA ribósido (Compuestos Números 10 (1-186) y 11 (1-226) (Serie I)) también han demostrado efectos protectores en un modelo de guerbo de isquemia en el cerebro (FIG. 21) . Para ayudar en comprender la invención, los resultados de una serie de experimentos se presentan que demuestran el beneficio de estoe análogoe preferidoe en modelos de isquemia y además, proporcionan un raciocinio para estos análogos que exhiben potencia mejorada en comparación con AICA ribósido. También se presenta una serie de ejemplos que ejemplifican la síntesis de estos compuestos. Estos ejemplos por supuesto no habrán de considerarse como limitantes específicamente de la invención y estas variaciones de la invención, ni conocidos o desarrollados posteriormente, lo que estará dentro del alcance de una persona con destreza en la técnica, se considera que caen dentro del alcance de la invención, aquí se describe y a continuación reivindica. Mientras que modalidades preferidas de la presente invención se han ilustrado y descrito aquí, será evidente para aquellos con destreza en la técnica que dichas modalidades se proporcionan eólo a manera de ejemplo. Numerosas variaciones, cambios y sustituciones ahora se le ocurrirán a aquellos con deetreza en la técnica ein apartarse de la invención. Habrá de entenderse que diversas alternativas de las modalidades de la invención aquí descritas pueden emplearse en la práctica de la invención. Se pretende que las siguientes reivindicaciones definan el alcance de la invención y los métodos y estructuras dentro del alcance de estas reivindicaciones y sus equivalentes sean de esta manera cubiertos . Definiciones "Administrado" o "administración" se refieren a la introducción del inhibidor de coagulación de la sangre al paciente. La administración se refiere al proporcionar una dosis por una persona, incluyendo por ejemplo un proveedor del cuidado de la salud o el propio paciente. "Inhibidor de coagulación de la sangre" se refiere a cualquier droga, agente o composición farmacéutica que puede bloquear, evitar o inhibir la formación de coágulos de sangre o dieuelve o descompone un coágulo de sangre. Un inhibidor de coagulación de la sangre puede ser cualquier inhibidor de coagulación de la sangre que actualmente se conoce por aquellos con destreza en la técnica o que se desarrolla posteriormente. El inhibidor de coagulación de la sangre puede ser de cualquier clase de droga de inhibidores de coagulación de la sangre conocidos por aquellos con destreza en la especialidad incluyendo pero no limitados a agentes antiplaquetas, enzimas trombolíticas, inhibidores de agregación, inhibidores de glicoproteína Ilb/IIIa, glicosammoglicanos , inhibidores de trombma, anticoagulantes, heparma, heparmas de ba o peso molecular, coumarmas, derivados de mdandiona, activadores de plasminógeno de tejido y sus combinaciones. Los inhibidores de coagulación de la sangre pueden estar en cualquier forma de dosis farmacéutica y administrarse por cualquier ruta conocida por aquellos con destreza en la técnica. "Pepoperativo" se refiere al periodo de tiempo antes de cirugía (pre operativa) , después de cirugía (post operativa) , durante cirugía (intra operativa) y/o cualquier combinación como se describe aquí. Por ejemplo, el inhibidor de coagulación de la sangre puede administrarse 48 horas pepoperativamente; esto es, el inhibidor de coagulación de la sangre puede administrarse 48 horas antes de cirugía (en forma pre operativa) , 48 horas después de cirugía (post operativa) , durante cirugía (mtra operativa) o cualquier combinación de estos tiempos de administración. La administración durante el periodo perioperativo puede ser cualquier dosis sencilla o múltiples dosis dentro del periodo de tiempo pepoperativo . Se apreciará por aquellos con destreza en la técnica que ' pre-operativo ' se refiere al periodo de tiempo antes de cirugía, 'post-operativo ' se refiere al periodo de tiempo después de cirugía y ' intra-operativo' se refiere al periodo de tiempo durante cirugía . "Largo plazo" se refiere al periodo de tiempo después de alta del hospital, y que se extiende por 6 meses o más. Por ejemplo, el inhibidor de coagulación de la sangre puede administrarse al tiempo de alta como una dosis, y después puede continuarse por 6 meses, un año o más después del periodo perioperativo. "Cirugía" o "quirúrgico" se refiere a cualesquiera manipulaciones o métodos manuales u operativos para el tratamiento o prevención de enfermedad, leeión o deformidad. Cirugía incluye métodos o manipulaciones conducidas mientras que el paciente está bajo anestesia, incluyendo anestesia local o general . La cirugía puede realizarse por un doctor cirujano o dentista, en general en un hospital u otra instalación para el cuidado de la salud. Pacientes que se someten a cirugía pueden ser hospitalizados o ambudlatorios , por ejemplo cirugía de paciente externo. La cirugía no incluye intervención percutánea (PTI), o angioplastía coronaria transluminal percutánea (PTCA) . "Injerto de puente de arteria coronaria" o "cirugía de revascularización" o "CABG" (CABG = Coronary Artery Bypass Graft) se refiere a cirugía cardíaca en donde uno o más injertos de puente se implantan entre la aorta y el vaso sanguíneo coronario, empleando comúnmente venas safenosas o arterias mamarias internas como injertos. "CABG de injerto de vena" se refiere a cirugía CABG en donde una o varias venas safenosas se emplean para injertar. "CABG de injerto de arteria" se refiere a cirugía CABG en donde una arteria mamaria interna (arterias) se emplea para injertar. Sincronización de Administración El inhibidor de coagulación de sangre puede administrarse perioperativamente ; esto es, antes de cirugía, después de cirugía y/o durante cirugía, o cualquier combinación como se describe aquí. Por ejemplo, si la vida media de la droga es prolongada (24 a 48 horas) , el inhibidor de coagulación de la sangre puede administrase como una dosie dentro de 48 (o 24) horae antee de cirugía con dosis repetidas durante o después de cirugía. Drogas con las vidas medias más cortas pueden proporcionarse antes de cirugía y después administrarse durante o después de cirugía. En algunos pacientes, y en algunas circunstancias, el médico que hace el tratamiento puede decidir suspender el tratamiento pre operativo y sólo empezar la administración en forma post operativa, por ejemplo 48 horas después de cirugía, después de cerrar la herida para asegurar que no ha ocurrido sangrado en el campo (no haya vasos abiertos) antes de empezar la terapia anticoagulante. Esta administración post operativa inmediata de un inhibidor de coagulación de sangre está dentro del alcance de la invención. La administración perioperativa incluye el periodo de tiempo antes de cirugía (pre operativo) , después de cirugía (post operativo) , durante cirugía (intra operativo) y/o cualquier combinación como se describe aquí. Por ejemplo, el inhibidor de coagulación de la sangre puede ser administrado 6 meses, 3 meses, 1 mes, 1 semana, 96 horas, 48 horas o menos perioperativamente; esto es, el inhibidor de coagulación de la sangre puede ser administrado 6 meses, 3 meses, 1 mes, 1 semana, 96 horas, 48 horas o menos antes de cirugía, 6 meses, 3 meses, 1 mes, 1 semana, 96 horas, 48 horas o menos después de cirugía o tanto 6 meses, 3 meses, 1 mes, 1 semana, 96 horas, 48 horas o menos antes y después de cirugía. Además, el inhibidor de coagulación de la sangre puede administraree por ejemplo 36, 24, 12, 8, 6, 4, 2 o 1 hora perioperativamente; esto es, el inhibidor de coagulación de la sangre puede ser administrado por ejemplo 36, 24, 12, 8, 6, 4, 2 o 1 hora antes de la cirugía y/o 36, 24, 12, 8, 6, 4, 2 o 1 hora después de cirugía y/o durante cirugía. Se puede administrar el inhibidor de coagulación de la sangre por un número igual de horas pre y post cirugía. Por ejemplo se puede adminietrar el inhibidor de coagulación de la sangre 48 horas antes de cirugía y 48 horas después de cirugía. Se puede administrar el inhibidor de coagulación de la sangre por un número distinto de horas pre y post cirugía. Por ejemplo, ee puede administrar el inhibidor de coagulación de la sangre 48 horas antes de cirugía y 24 horas después de cirugía. Se puede adminietrar el inhibidor de coagulación de la sangre por ejemplo 36 horas antes de cirugía y 36 horas después de cirugía. Se puede administrar el inhibidor de coagulación de la sangre por ejemplo 36 horas antes de cirugía y 12 horas después de cirugía. Se puede administrar el inhibidor de coagulación de la sangre por ejemplo 12 horas antes de cirugía y 12 horas después de cirugía. Se puede administrar el inhibidor de coagulación de la sangre por ejemplo 8 horas antes de cirugía y 8 horas después de cirugía. Se puede administrar el inhibidor de coagulación de la sangre por ejemplo 6 horas antes de cirugía y 8 horas despuée de cirugía. Se puede adminietrar el inhibidor de coagulación de la sangre por ejemplo 6 horas antes de cirugía y 6 horas después de cirugía. Se puede administrar el inhibidor de coagulación de la sangre por ejemplo 8 horas antes de cirugía y 4 horas después de cirugía. Se puede administrar el inhibidor de coagulación de la sangre por ejemplo 4 horas antes de cirugía y 4 horas después de cirugía. Se puede administrar el inhibidor de coagulación de la sangre por ejemplo 2 horas antes de cirugía y 8 horas después de cirugía. Se puede administrar el inhibidor de coagulación de la sangre por ejemplo 4 horas antes de cirugía y 1 hora después de cirugía. Se puede administrar el inhibidor de coagulación de la sangre por ejemplo 24 horas antes de cirugía y durante cirugía. Se puede administrar el inhibidor de coagulación de la eangre por ejemplo durante cirugía y 6 horae deepués de cirugía. La administración en el periodo perioperativo puede ser sencilla, una dosie sencilla de una vez o múltiples dosis del inhibidor de coagulación de la sangre. En ciertas modalidades, administración perioperativa puede ser administración continua, ininterrumpida del inhibidor de coagulación de la sangre (por ejemplo un suministro transdérmico o de infusión continua) . En otra modalidad, administración perioperativa es o son administraciones sencilla o múltiples discretas dentro del marco de tiempo perioperativo (por ejemplo una sola dosis suministrada dentro del periodo perioperativo o múltiples dosis suministradas dentro del periodo perioperatívo) . En una modalidad, el inhibidor de coagulación de la sangre puede administrar ser entre 6 días, 5 días, 4 días, 3 días, 2 días o 1 día perioperativamente. En otra modalidad, el inhibidor de coagulación de la sangre puede administrar ser entre 48 horas, 36 horas, 24 horas, 12 horas, 8 horas, 6 horas o 1 hora perioperativamente. El inhibidor de coagulación de la sangre puede administrarse durante cirugía, por ejemplo en forma contemporánea con el uso o interrupción de derivación puente cardiopulmonar o en forma contemporánea con reperfusión de un área isquémica. La administración puede ser de largo plazo continuo, por ejemplo despuée de cirugía, después de dado de alta del hospital y por seis meses, un año o más post-operativamente . En ciertas modalidades, cuando el paciente está en terapia de inhibidor de coagulación de sangre crónica, antes de cirugía, el inhibidor de coagulación de la sangre no se interrumpe pre-operativamente, en contraste con la práctica estándar. Perioperativamente, no requiere estar consciente para la administración del inhibidor de coagulación de la sangre. Por ejemplo, el inhibidor de coagulación de la sangre puede administrarse durante cirugía mientras que el paciente está bajo anestesia. Durante algunas cirugías ambulatorias o de paciente externo, el paciente permanece consciente y en esta situación el inhibidor de coagulación de la sangre puede suministrarse durante cirugía cuando el paciente está consciente. Esa terapia puede ser continua después de darlo de alta. En el curso de tratamiento de largo plazo, como ee describe anteriormente, la formulación y dosis puede continuarse o ajustarse, o el tipo de inhibidor de coagulación de la sangre puede cambiarse a otro inhibidor de coagulación de la sangre. Cirugía y Complicaciones Quirúrgicas La presente inversión proporciona métodos para evitar o reducir la morbidez y mortalidad post-quirúrgicae. En ciertoe aepectoe loe métodos comprenden la administración perioperativa de un inhibidor de coagulación de la sangre para evitar o reducir complicaciones post-quirúrgicas . El inhibidor de coagulación de sangre puede administrarse perioperativamente; esto es, antes de, durante y/o después de cirugía y después de darlo de alta del hospital. De manera significante, la prevención o reducción de la morbidez y mortalidad post-quirúrgicas se extienden más allá de la hospitalización. La cirugía se refiere a cualesquiera métodos o manipulaciones manuales u operativos para el tratamiento o prevención de enfermedad, lesión o deformidad. La cirugía incluye métodos conducidos mientras que un paciente está bajo anestesia, incluyendo anestesia local o general. La cirugía puede realizarse por un doctor, cirujano o dentista, en general en una instalación de cuidado de la salud u hospital . Pacientes que se someten a cirugía pueden ser hospitalizados o ambulatorios, por ejemplo cirugía de paciente externo. Para propósitos esta invención, la cirugía incluye pero no está limitada a cirugía abdominal (cirugía de las visceras abdominales) , cirugía de laboratorio (por ejemplo cirugía realizada en un órgano que se ha retirado del cuerpo después de lo cual puede ser implantado) , cardíaca (cirugía del corazón) , cerebral (cirugía en el cerebro) , cineplástica (por ejemplo cirugía para crear un túnel a través de un músculo adyacente al muñón de una extremidad amputada, para permitir el uso del músculo en operar una prótesis) , cosmética (cirugía para mejorar la apariencia de un paciente por restauración plástica, corrección o remoción de manchae o defectoe) , dentofacial (por ejemplo cirugía que involucra defectos de la cara y estructura de la boca), neurológica (por ejemplo cirugía que involucra el sietema nervioso periférico o central), oral (por ejemplo cirugía que involucra defectos de la boca, mandíbulas y estructuras asociadas), ortopédica (por ejemplo cirugía que trata con huesos y estructuras óseas) , pélvica (por ejemplo cirugía que involucra la pelvis, predominantemente obstétrica y ginecológica) , plástica (por ejemplo cirugía que involucra la restauración, reconstrucción, corrección o mejora en la forma y apariencia de estructuras del cuerpo que están defectuosas, dañadas o deformadas por lesión, enfermedad o crecimiento y desarrollo), rectal (por ejemplo cirugía del recto), urológica (por ejemplo cirugía relacionada al sistema genitourinario, predominantemente en varones) , vascular (por ejemplo cirugía de vasos sanguíneos), y cirugía relacionada a otorrinolaringología (por ejemplo cirugía de oídos, nariz, garganta o estructuras relacionadas) . La cirugía puede ser conservadora (por ejemplo cirugía para conservar o retirar con riesgo mínimo, órganos, tejidos o extremidades lesionadas o enfermas) o radical (por ejemplo cirugía diseñada para extirpar todas las áreas de zonas con enfermedad extensa local y adyacente de drenado linfático) . En ciertas modalidades, la cirugía puede ser cirugía cardíaca, incluyendo al reemplazo de válvula cardíaca, transplante de corazón y corazón-pulmón, e implante de dispoeitivoe de corazón artificial y desfibriladores, reemplazo de válvula o cirugía congénita y de reparación de válvula. En ciertas modalidades, cuando la cirugía cardíaca es CABG, la cirugía puede ser injerto de puente de arteria coronaria utilizando venas safenosas o arterias mamarias internas, aquí referidas como CABG de injerto de vena o CABG de injerto de arteria, respectivamente. En una modalidad, cuando la cirugía es CABG de injerto de vena, el inhibidor de coagulación de la sangre no es aspirina administrada del tiempo que empieza 12 horas pre-operativamente hasta siete horas post -operativamente . En otra modalidad, cuando la cirugía es CABG de injerto de vena, el inhibidor de coagulación de la sangre no es dipiridamol administrado del tiempo empezando 48 horas pre-operativamente hasta 24 horas post-operativamente . Ver, Goldman, et al, 1988, Circulation 77:1324-32; Chesebro, et al, 1982, NEJM 307:73-8; Chesebro, et al, 1984, NEJM31Q- .209- 14. En otra modalidad, cuando la cirugía es CABG de injerto de vena, el inhibidor de coagulación de la sangre no es ticlopidina o aprotinina. Ver, Drug Facts and Comparisons, updated monthly, September, 2002, Facts and Comparisons, Wolters Kluwer Company, St . Louis, MO . En ciertas modalidades, cuando la cirugía cardíaca ee CABG de injerto de arteria, el inhibidor de coagulación de la sangre no es aprotinina. La invención puede emplearse en una amplia variedad de cirugías, incluyendo pero no limitadas a, cardíaca, abdominal, neurológica, ginecológica, ortopédica, urológica, vascular y cirugía relacionada a otolaringología. Más específicamente, cirugía incluye resección de intestino delgado y grueso, apendectomía, laparoscopía, paracentesis, resección transuretral de la próstata (TURP = Transurethral Resection of the Prostate) , histerectomía, ligación de tubos, vasectomía, salpingo-ooforectomía, sección cesárea, hemorroidectomía, tonsilectomía, miringodectomía, colocación de tubos de miringotomía, remoción de uno o varioe pólipos del colon y recto, preparación de prolapso rectal, remoción y tratamiento de neoplasmas del intestino, legrado, toracentésie , toracotomía, rinoplastía, liposucción y semejantes . Cirugía ambulatoria o de paciente externo incluye cirugía para la cual en general no se requiere hospitalización y/o anesteeia general. Eetas cirugías incluyen colocación de tubos de miringotomía, hemorroidectomía y semejantes. La invención puede reducir morbidez y mortalidad post-quirúrgicas durante el periodo de recuperación de hospitalización post-quirúrgica y después de dar de alta del hospital. La morbidez y mortalidad post-quirúrgicas pueden ser de cualquier complicación quirúrgica. Complicaciones de cirugía pueden ser cardíacas (infarto al miocardio, falla cardíaca congestiva, disrritmias cardíacas serias, isquemia), neurológica (derrame cerebral, encefalopatía, disfunción cognitiva, ataques isquémicos transitorios, ataques), renal (falla, disfunción o muerte renal), gastrointestinal (infarto, ileo, isquemia, trombosis mesentérica o muerte Gl), pulmonar (falla, síndrome de esfuerzo respiratorio, edema), y semejantes. Inhibidor de Coagulación de la Sangre La presente invención proporciona métodos para evitar o reducir la morbidez y mortalidad post-quirúrgicas. En ciertos aspectoe, los métodos comprenden la administración perioperativa de un inhibidor de coagulación de la sangre para evitar o reducir complicaciones post-quirúrgicas. El inhibidor de coagulación de la sangre puede ser administrado perioperativamente; esto es, antes de, durante y/o después de cirugía y después de darlo de alta del hospital . El inhibidor de coagulación de la sangre de la presente invención puede hacer cualquier droga, agente o composición farmacéutica que evita o inhibe la coagulación de la sangre. El inhibidor puede actuar al evitar o inhibir formación de coágulos de la sangre o cualquiera de una variedad de mecanismos incluyendo reducción de factor de coagulación de la sangre o reducir la activación o agregación de plaquetas, o mitigar los efectos de factores de instigación, tales como inflamación o eefuerzo. El inhibidor de coagulación de la sangre también puede actuar al descomponer o disolver un coágulo de sangre después de formación. Será aparente para aquellos con destreza en la técnica que hay varias clases de inhibidor de coagulación de la sangre incluyendo agentes antiplaquetas, enzimas trombolíticas, inhibidores de agregación, inhibidores de glicoproteína llb/HIa, glicosaminoglicanos, inhibidores de trombina, anticoagulantes, heparinas, heparinas de bajo peso molecular, coumarinas, derivados indandiona y activadores de plasminógeno de tejido. Ver, The Physiciane' Desk Reference (56th ed. , 2002) Medical Economics; Mosby 's Drug Consult, 2002, Elsevier Science; Goodman and Gilman's The Pharmacologic Basis of Therapeutics, (9 ed. 1996) Pergamon Press; Drug Facts and Comparisons, updated monthly, September, 2002, Facts and Comparisons, Wolters Kluwer Company, St . Louis, MO . Para propósitos de esta invención, cualquier droga, agente o composición farmacéutica que evita o inhibe la formación de coágulos de sangre o disuelve o descompone un coágulo de sangre es adecuado para utilizar en la presente invención. Este inhibidor de coagulación de la sangre puede ser por ejemplo cilostazol (PLETAL®, Otsuka) , clopidogrel (PLAVIX®, Sanofi) , ticlopidina (TICLID®, Syntex) , tirofiban (AGGRASTAT®, Merck) , eptifibatida (INTEGRILIN® , COR Therapeutics) , abciximab (REOPRO®, Eli Lili y) , anagrelida (AGRYLIN®, Roberts) , dipyridamol (PERSANTIN®, Boehringer Ingelheim) , aspirina (ECOTR®, y otros) , dipiridamole/aspirina (AGGRENOX®, Boehiinger Ingelheim) , dalteparina (FRAGMIN®, Pharmacia) , enoxaparina (LOVENOX®, Aventis) , tinzaparina (INNOHE®, DuPont) , heparina (varios) , danaparoide (ORGANON®, Organon) , antitrombina III (THROMBATE®, Bayer) , lepirudina (REFLUDAN®, Hoechst -Marión Roussel) , argatroban (ACOVA®, SmithKIineBeecham) , bivalirudina (ANGIOMAX®, Medicines Company) , warfarina (COUMADIN®, DuPont) anisidiona (MIRADON®, Schering) , alteplase (ACTIVASE®, Genetech) , reteplase (RETAVASE®, Boehringer Mannheim) , tenecteplase (TNKASE®, Genentech) , drotrecogin (XIGRIS®, Eli Lilly) , anistreplase (EMINASE®, Roberts) , estreptocinasa (STREPTASE®, Astra) , urocinasa (ABBOKINASE®, Abbott) y sus combinaciones. Se apreciará por aquellos con destreza en la técnica que los inhibidores de coagulación de la sangre se emplean para el tratamiento de catéteres ocluidos y para el mantenimiento de abertura de dispositivo de acceso vascular. Heparina, urocinaea, eetreptocinaea y alteplace en general se emplean para estos usos. El uso de inhibidores de coagulación de la sangre para el tratamiento de catéteres ocluidos y para mantenimiento de abertura de dispositivos de acceso vascular no está dentro del alcance de la invención. En ciertas modalidades, en donde el inhibidor de coagulación de la sangre es una heparina de bajo peso molecular, la cirugía de preferencia no es reemplazo de cadera, reemplazo de rodilla o cirugía abdominal. Cuando la droga es dalteparina, la dosis de preferencia no es 2500 IU subcutáneamente una vez al día, partiendo una a dos horas preoperativamente y repitiendo una vez diariamente por 5 a 10 posterior a la operación o 5000 IU subcutáneamente la tarde antes de cirugía y repetir una vez diariamente por 5 a 10 días postoperativamente . Cuando la droga es enoxaparina, la dosis de preferencia no es 40 mg una vez al día subcutáneamente dado inicialmente de 9 a 15 horas antes de cirugía y continuado por 21 días o 40 mg una vez al día subcutáneamente partiendo 2 horas antes de cirugía y continúa por 7 a 10 días; 12 días si se tolera. En ciertas modalidades, en donde el inhibidor de coagulación de la eangre es heparina, la cirugía, de preferencia no es abdominotorácica o cirugía cardíaca. Cuando la droga es heparina, las dosis de preferencia no son 5000 unidades subcutáneamente 2 horas antes de cirugía y 5000 unidades cada 8 a 12 horas posteriormente por 7 días o hasta que el paciente sea totalmente ambulatorio. Cuando la droga es heparina, las dosis de preferencia no son 150 unidades/kg para pacientes que se someten a perfusión de cuerpo total para cirugía de corazón abierto. Cuando la droga es heparina, las dosis de preferencia no son 300 unidades/kg para procedimientos menos de 60 minutos o 400 unidades/kg para procedimientos de más de 60 minutos. En ciertas modalidades, en donde el inhibidor de coagulación de la sangre es danaparoid, la cirugía no es cirugía de reemplazo de cadera electiva. Cuando la droga es danaparoid, la dosis de preferencia no es 750 anit-Xa unidades dos veces al día subcutáneamente empezando 1 a 4 horas preoperativamente y después no antes que 2 horas después de cirugía continuado por 7 a 10 días postoperativamente. En ciertas modalidades, en donde el inhibidor de coagulación de la sangre es warfarina, la cirugía, de preferencia no es cirugía de reemplazo de válvula cardíaca. Cuando la droga es warfarina, la dosis de preferencia no es 1 mg diariamente hasta 20 días preoperativamente . En ciertas modalidades, cuando la cirugía cardíaca es CABG de injerto de vena, el inhibidor de coagulación de la sangre no es aspirina administrada dentro de 12 horas preoperativamente hasta siete horas postoperativamente. En ciertas modalidades, cuando la cirugía cardíaca es CABG de injerto de vena, el inhibidor de coagulación de la sangre no es dipiridamol administrado dentro de 48 horas preoperativamente hasta 24 horas postoperativamente. Ver, Goldman, et ah, 1988, Circulation Ti ':1324-32; Chesebro, et al, 1982, NEJM 307:73-8; Chesebro, et al, 1984, NEJM 310:209-14. En ciertas otras modalidades, cuando la cirugía cardíaca es CABG de injerto de vena, el inhibidor de coagulación de la sangre no es ticlopidina o aprotinina. Ver, Drug Facts and Comparisons, updated monthly, September, 2002, Facts and Comparisons, Wolters Kluwer Company, St. Louis, MO . Aprotinina es indicada para cirugía CABC en uno de dos regímenes de dosie, régimen A o régimen B. El régimen A es administración de 2 millones de KIU (unidades de inhibidor de kallikreina) dosis de carga intravenosa; 2 millones de KIU en la máquina de puente cardiopulmonar (conocida como volumen de cebado de bomba) y 500,000 KlU/hr de tiempo de operación como una infusión intravenosa de mantenimiento continuo. El régimen B es adminietración de una doeie de carga intravenosa de 1 millón de KIU, 1 millón de KIU en el volumen de cebado de bomba y 250,000 KlU/hora de tiempo de operación como una infusión intravenosa de mantenimiento continuo. Administración de aprotinina empieza después de inducción de anestésico pero antes de estereotomía y se continúa hasta que la cirugía se completa y el paciente sale de la sala de operación. Drug Facts and Comparisons, actualizado mensualmente, septiembre, 2002, Facts and Comparisons, Wolters Kluwer Company, St . Louis, MO. En ciertas modalidades, cuando la cirugía sea vejez de injerto de vena o injerto de arteria CABG, el inhibidor de coagulación de sangre no es aprotinina. El inhibidor de coagulación de eangre puede ser una combinación de dos o más inhibidores de coagulación de sangre. Combinaciones de inhibidores de coagulación de sangre pueden incluir inhibidores de coagulación de sangre más de una clase de droga como se describe aquí . Además, la combinación de inhibidores de coagulación de sangre puede incluir diferentes rutas de administración por cada inhibidor de coagulación de sangre. La combinación de inhibidores de coagulación de sangre puede administrarse simultánea o en forma contemporánea. Además, la combinación de inhibidores de coagulación de sangre puede administrarse por separada. Dosis, Formulación y Administración El inhibidor de coagulación de sangre aquí descrito puede administrarse en un paciente par la reducción de mortalidad y morbidez después de cirugía por cualquier medio que produzca contacto del inhibidor de coagulación de sangre con el sitio de acción del inhibidor de coagulación de sangre en el cuerpo del paciente. El inhibidor de coagulación de sangre puede ser una composición farmacéutica que puede administrarse por cualquier medio disponible. Será aparente por aquellos con destreza en la técnica que una composición farmacéutica puede administrarse en general con un portador farmacéutico. La composición farmacéutica y/o portador farmacéutico puede seleccionarse en base a la ruta selecta de administración y práctica farmacéutica estándar. Las composicionee farmacéuticas de la invención pueden adaptarse para administración oral, parenteral o tópica, y pueden estar en forma de dosis unitaria, en una forma bien conocida por aquellos con destreza en la técnica farmacéutica. Administración parenteral incluye, pero no está limitada a, inyección subcutánea, intravenosa, intraperitoneal o intramuscular. Será aparente para una persona con destreza en la técnica que, por ejemplo, formae de doeie oral pueden adminietrarse por una cantidad de rutas, incluyendo pero no limitadas a rectal y vaginal y por cualquier medio para suministrar la sustancia al tracto gastrointestinal, tal como por vía de tubo nasogástrico . La dosis administrada por supuesto variará dependiendo de factores conocidos, tales como: las características farmacodinámicas del inhibidor de coagulación de sangre particular y su modo y ruta de administración; la edad, salud, altura y peso del paciente; el tipo de el o los tratamientos concurrentes; la frecuencia de el o los tratamientos; y su efecto deseado. La dosis del inhibidor de coagulación de sangre no requiere permanecer constante sino que puede ajuetarse de acuerdo con parámetros que son bien conocidos por aquellos con destreza en la técnica. Además, la dosis del inhibidor de coagulación de sangre puede ser sub- o supra-terapéutica . Una sola dosis de ingrediente activo puede estar dentro del rango de dosis normal apropiado para el paciente individual. Por ejemplo, la aspirina puede emplearse oralmente a 40 mg-160 mg/día. Dipiridamol puede emplearse oralmente a 75 mg- 100 mg cuatro veces al día. Aspirina y dipiridamol pueden suministrarse en combinación como un solo producto comercialmente disponible a una dosis de 25 mg aspirina/200 mg dipiridamol (AGGRENOX®) o las composiciones pueden suministrarse juntas contemporáneamente como composiciones individuales en los rangos de dosis aquí descritos . Heparina puede emplearse subcutáneamente con una dosis inicial de 10,00-20,000 Unidades (que puede ser precedidapor una dosis de carga intravenosa de 5,000 unidades), seguido por 8,000-10,000 unidades cada 8 horas o 15,000 a 20,000 unidades cada 12 horas, ajustando para tiempo de tromboplastina parcial (PTT = partial thromboplastin time) a aproximadamente 1.5 a 2 veces normal . Warfarina puede emplearse oral o en forma parenteral a 0.5- 30 mg/día. Cilostazol puede emplearse oral a 50-100 mg dos veces al día. Clopidogrel puede emplearse oralmente a 75 mg una vez por día, con o sin una dosie de carga de 300 mg . Ticlopidina puede emplearse oralmente a 250 mg dos veces al día. Tirofiban puede emplearse en forma parenteral a 0.4 mcg/kg/min durante 30 minutos, después continuarse a 0.1 mcg/kg/min. Eptifibatida puede emplearse en forma parenteral a 180 mcg/kg como un bolo intravenoso, seguido por 2 mcg/kg/min de infusión continua con un segundo bolo, dado 10 minutos después del bolo intravenoso inicial. La segunda dosis de bola parenteral puede ser 180 mcg/kg. Abciximab puede emplearee en forma parenteral a 0.25 mg/kg por infusión sobre 10 a 60 minutos como un bolo intravenoso, seguido por infusión continua de 0.125 mcg/kg/min, a un máximo de 10 mcg/min, por 12 horas. Anagrelida puede emplearse oralmente a 0.5 mg cuatro veces al día a 1 mg dos veces diariamente titulada hasta un máximo de 10 mg/día. Dalteparin puede emplearse subcutáneamente a 2500-5000 IU una a dos veces diariamente. Enoxaparin puede emplearse subcutáneamente a 1 mg/kg una a dos veces diariamente. Tmzapapn puede emplearse eubcutáneamente a 175 anti-Xa IU/kg una vez al día. Danaparoíd puede emplearse subcutáneamente a 750 anti-Xa unidades dos veces al día. Antitrombma III puede emplearse en forma parenteral en una dosis con base en el nivel de antitrornbma en plasma preterapia III (AT) . La dosis puede calcularse por: U idadee requeridas (IU) = [línea base deseada (AT) ] x peso (kg) 1.4 o en forma alterna Número de factor IX requerido (IU) = peso corporal (kg) x Incremento en factor IX deseado (% o IU/dL) x Recíproca de recuperación observada (IU/kg por IU/dL) (Ver, Drug Facts and Compapsons, updated monthly, September, 2002, Facts and Compapsons, Wolters Kluwer Company, St . Louis, MO) . Lepirudma puede suministrarse en forma parenteral en una dosie de bolo de 0.4 mg/kg, empuje intravenosos sobre 15-20 segundos, seguido por 0.15 mg/kg de infusión intravenosa continua. Argatroban puede suministrarse a 2 mcg/kg/mm como una infusión continua. Bivalirudma puede suministrarse a 1 mg/kg de bolo intravenoso seguido por una infusión intravenosa de 4 horas a 2.5 mg/kg/hr. Anisidiona puede utilizarse oralmente a 25-300 mg/día. Alteplaee puede suministrarse intravenosamente en pacientes que pesan más de 67 kg, a una dosis de 100 mg administrada como un bolo intravenoso de 15 mg, seguido por 50 mg de infusión sobre los siguientes 30 minutos y después 35 mg de infusión sobre los siguientes 60 minutos. En pacientes que pesan menos de 67 kg, alteplase puede administrarse intravenoeamente como una doeie total de 100 mg; un bolo intravenoso de 15 mg seguido por 0.75 mg/kg de infusión sobre los siguientes 30 minutos sin exceder 50 mg y después 0.5 mg/kg sobre los siguientes 60 minutos, sin exceder 35 mg. Reteplase puede utilizarse en forma parenteral como una inyección de bolo intravenoso de 10 Unidades durante 2 minutos, seguido 30 minutos después por una segunda inyección de bolo intravenoso de 10 Unidades durante 2 minutos. Tenecteplase puede utilizarse en forma parenteral a una dosis de 30-50 mg, con base en el peso del paciente y administraree como un solo bolo durante 5 segundos. Drotrecogin puede utilizarse en forma parenteral a 24 mcg/kg/hr para una duración de infusión total de 96 horas. Anietreplase puede utilizarse en forma parenteral a 30 Unidades administradas intravenosas durante 2 a 5 minutos. Estreptocinasa puede utilizarse en forma parenteral a una dosis de 250,000 Unidades por infusión durante 30 minutos. Además, estreptocinasa puede emplearse intravenosamente a un bolo de 20,000 IU seguido por una dosis de 2,000 IU/minuto por 60 minutos. Urocinasa puede emplearse en forma parenteral a una dosis de 4400 Unidades/kg durante 10 minutos, seguido por infusión continua de 4400 Unidades/kg/hr a una velocidad de 15 ml/hr por 12 horas. El ingrediente activo de un inhibidor de coagulación de la sangre puede administrarse oralmente en forma de dosis sólidas o semi-sólidas, tales como cápsulas de gelatina dura o suave, tabletas, o polvoe, o en forma de dosis líquida, tales como elixires, jarabes o suspensiones. También puede administrarse en forma parenteral, en forma de dosis líquidas estériles. Otras formas de dosis son potencialmente posibles tales como parches o ungüentos o administración transdérmica. Las formas de doeis parenteral pueden por ejemplo, ser preparaciones inyectables que incluyen suspensiones, soluciones o emulsiones estérilee del ingrediente activo en vehículos acuosos o aceitosoe. Lae composiciones también pueden comprender agentes de formulación tales como agentes de suspensión, estabilización y/o dispersión. Las formulaciones para inyección pueden presentarse en forma de dosis unitaria, por ejemplo en ampolletas o en recipientes de múltiples dosis y pueden comprender conservadores agregados. Una formulación inyectable puede estar en forma de polvo para reconstitución con un vehículo conveniente, incluyendo pero no limitado a agua libre de pirógeno estéril, amortiguador, solución de dextrosa, etc., antes de uso. Para administración durante cirugía, el ingrediente activo puede administrarse directamente en la máquina de Puente cardiopulmonar, directamente en el pericardio o directamente en los vasos expuestos en el campo quirúrgico. Para suministro prolongado, el ingrediente activo puede formularse como una preparación de depósito, para administración por implante; por ejemplo inyección subcutánea, intradérmica, o intramuscular. De esta manera por ejemplo, el ingrediente activo puede formularse con materiales poliméricos o hidrofóbicos convenientes (por ejemplo como una emulsión en un aceite aceptable) o resinas de intercambio iónico, o derivadoe escasamente solubles. En forma alterna, los sistemas de suministro transdérmicos fabricados como un disco o parche adhesivo que libera lentamente el ingrediente activo para absorción percutánea pueden emplearse. Para este objetivo, mejoradores de permeación pueden emplearse para facilitar la penetración transdérmica del inhibidor de coagulación de la sangre. Para administración oral, las formulaciones farmacéuticas o el inhibidor de coagulación de la sangre pueden tomar la forma por ejemplo de tabletas o cápsulae preparadae por medios convencionales con excipientes farmacéuticamente aceptables tales como agentes aglutinantes (por ejemplo, almidón de maíz pregelatmizado, polívinilpirrolidona o hidroxipropil metilcelulosa) ,- rellenos (por ejemplo, lactosa, celulosa microcristalma o hidrógeno fosfato de calcio) ; lubricantes (por ejemplo, estearato de magnesio, talco o sílice); desintegrantes (por ejemplo, almidón de papa o almidón glicolato de sodio) ; o agentes humectantes (por ejemplo, laupl sulfato de sodio) . Las tabletas pueden revestirse por métodos bien conocidos en la especialidad. Preparaciones líquidas para administración oral pueden tomar la forma por ejemplo de soluciones, jarabes o suepensiones, o pueden presentaree como un producto seco para constitución con agua u otro vehículo conveniente antes de uso. Estas preparaciones líquidas pueden elaborarse por medios convencionales con aditivos farmacéuticamente aceptables tales como agentes de suspensión (por ejemplo, jarabe de sorbitol, derivados de celulosa o grasas comestiblee hidrogenadas) ; agentes emulsificantes (por ejemplo, lecitina o acacia); vehículos no acuosos (por ejemplo, aceite de almendras, esteres aceitosos, etil alcohol o aceites vegetales fraccionados); y conservadores (por ejemplo, metil o propil -p-hidroxibenzoatos o ácido sórbico) . Las preparaciones también pueden comprender sales amortiguadoras, agentee eaborizantee, colorantee y endulzantes como sea apropiado. Preparaciones para administración oral pueden ser formuladas convenientemente para dar liberación controlada del compuesto activo. Para administración bucal, las composiciones pueden tomar la forma de tabletas o pastillas formuladas de manera convencional . Para rutas de administración recta y vaginal, el ingrediente activo puede formularse como soluciones (para enemas de retención) supositorios o ungüentos . Para administración por inhalación, el ingrediente activo puede suminietraree convenientemente en la forma de una preeentación de rocío en aerosol a partir de paquetes a presión o un nebulizador, con el uso de un propulsor conveniente, por ejemplo diclorodifluorometano, triclorofiuorometano, diclorotetrafluoroetano, dióxido de carbono u otro gas conveniente. En el caso de un aerosol a presión, la unidad de dosis puede determinarse al proporcionar una válvula para suministrar una cantidad dosificada. Cápsulas y cartuchos por ejemplo, gelatina para uso en un inhalador o insuflador pueden formularse que comprende una mezcla en polvo del compuesto y una base de polvo conveniente tal como lactosa o almidón. Las composiciones pueden si se desea presentarse en un empaque o dispositivo surtidor que puede comprender una o más formas de dosis unitarias que comprenden el ingrediente activo. El empaque puede por ejemplo comprender hoja delgada de metal o plástico tal como un empaque blíster. El empaque o dispositivo surtidor puede acompañarse por instrucciones para administración. El inhibidor de coagulación de la sangre puede administrarse por cualquier ruta conveniente conocida por aquellos con destreza en la técnica que asegure biodisponibilidad en la circulación. La administración puede lograrse por rutas de administración parenteral, incluyendo pero no limitado a, inyecciones intravenosas (IV), intramuscular (IM), intradérmica, subcutánea (SC) , e intraperitoneal (BP) . En ciertas modalidades, la administración es mediante una máquina de puente, aparato de perfusión, infiltrador o catéter. En ciertas modalidades, el inhibidor de coagulación de la sangre se le administra por inyección, mediante una bomba implantable subcutáneamente o por una preparación de depósito, en dosis que logran un efecto terapéutico. Formas de dosis convenientes además se describen en Remington 's Pharmaceutical Sciences, 1990, 17th ed. , Mack Publishing Company, Easton, PA, un libro de texto de referencia estándar en este campo, que se incorpora aquí por referencia en su totalidad. La administración puede lograrse a través de una variedad de diferentes regímenes de tratamiento. Por ejemplo, varias dosis orales pueden administrarse periódicamente durante un solo día, con el total acumulativo de inhibidor de coagulación de la sangre que no alcanza la dosis tóxica diaria. En forma alterna, el inhibidor de coagulación de la sangre puede administrarse diariamente empezando por ejemplo 48 horas antes de cirugía y continuando diariamente, por ejemplo hasta por 48 horas después de cirugía. Inyecciones intravenosas pueden administrarse periódicamente durante un solo día, con el volumen total acumulativo de las inyecciones que no alcanza la dosis diaria tóxica. En forma alterna, una inyección intravenosa puede administrarse, por ejemplo diariamente empezando por ejemplo 48 horas antes de cirugía y continuando diariamente por ejemplo hasta 48 horas después de cirugía. La dosis del inhibidor de coagulación de la sangre puede variar. Por ejemplo, una dosis en escala puede administrarse. Dependiendo de las necesidades del paciente, la administración puede ser por lenta infusión con una duración de más de una hora, por rápida infusión de una hora o menos, o por inyección de un solo bolo. Otras rutas de administración pueden emplearse. Por ejemplo, absorción a través del tracto gastrointestinal puede lograrse por rutas orales de administración (incluyendo pero no limitadas a ingestión, por tubo nasogástrico, rutas bucal y sublingual) . En forma alterna, adminietración mediante tejido mucosal tal como modos de administración vaginal y rectal puede emplearse. Todavía en otra alternativa, las formulaciones de la invención pueden administrarse en forma transcutánea (por ejemplo, transdérmica), o por inhalación. Se apreciará que la ruta preferida puede variar con la condición y edad del receptor. La dosis actual del inhibidor de coagulación de la sangre variará con la ruta de administración. El inhibidor de coagulación de la sangre general se utilizara en una cantidad efectiva para lograr el propósito pretendido. Por supuesto, habrá de entenderse que la cantidad empleada dependerá de la aplicación particular. La cantidad efectiva, por ejemplo puede variar dependiendo del tipo cirugía, condición del paciente, edad del paciente, peso del paciente, historia médica del paciente, la forma de administración y el juicio del médico que receta. Se apreciará por una persona con destreza la técnica que el grado de anti coagulación de la sangre puede supervisarse por valores de laboratorios tales como tiempo de protombrina (PT) y tiempo de trombina parcial (PTT) . La determinación en la cantidad efectiva está bien dentro de las capacidades de aquellos con destreza la técnica, especialmente a la luz de la descripción detallada que aquí se proporciona. La administración de un inhibidor de coagulación de la sangre puede ser repetida intermitentemente. El inhibidor de coagulación de la sangre puede administrar ser sólo o en combinación con otras drogas, por ejemplo otras drogas prequirúrgicas tales como antibióticos o anestéeicoe. Combinación de inhibidor de coagulación de la sangre y acadesina . En otro respeto de la invención, un método para evitar o reducir efectos adversos en un paciente que se somete a cirugía se proporciona, en donde acadesina o prodroga, análogo o su sal, primero se administra y después se administra un inhibidor de coagulación en la sangre. En una modalidad, el inhibidor de coagulación de la sangre se administra durante la administración de la acadesina, o una prodroga, análogo, o sal de la misma. En una modalidad, la acadesina, o su prodroga, análogo o sal, se administra a una dosis total de aproximadamente 10 mg/kg a aproximadamente 200 mg/kg. En otro aepecto proporciona un método para evitar o reducir efectos adversos en un paciente que se somete a cirugía no vascular, en donde acadesina o prodroga, análogo o su sal, se administra y después se administra un inhibidor de coagulación en la sangre. La invención puede emplearse en una amplia variedad de cirugías no vasculares, incluyendo pero no limitadas a cardíaca, abdominal, neurológica, ginecológica, ortopédica, urológica, vascular y cirugía relacionada a otolaringología. Más específicamente, cirugía no vascular incluye resección de intestino delgado y grueso, apendectomía, laparoscopia, paracentesis, resección transuretal de la próstata (TURP) , histerectomía, ligación de tubos, vasectomía, salpingo-ooforectomía, sección cesárea, hemorroidectomía, tonsilectomía miringodectomía, colocación de tubos de miringotomía, remoción de uno o varios pólipos de colon y recto, reparación de prolapso rectal, remoción y tratamiento de neoplasmas del intestino, legrado, toracentesis, toracotomía, rinoplastía, liposucción y eemejantee. En una modalidad, el inhibidor de coagulación de la eangre es aspirina. En una modalidad, el paciente que se somete a cirugía o cirugía no vascular ha tenido un pasado infarto al miocardio. En otra modalidad, el infarto al miocardio pasado ocurrió dentro de los últimos 24, 36 o 48 meses antes de cirugía. Otro aepecto de la invención proporciona un método para evitar o reducir efectos adversos en un paciente que se somete a cirugía CABG al administrar primero acadesina o su prodroga, análogo o su sal, y luego administrar un inhibidor de coagulación en la sangre. En una modalidad, la administración del inhibidor de coagulación en la sangre ocurre durante la administración de la acadesina, o su prodroga, análogo, o sal. En otra modalidad, la acadesina, o su prodroga, análogo o sal, se administra a una dosis total de aproximadamente 10 mg/kg a aproximadamente 200 mg/kg. Otra modalidad proporciona administración de acadesina, o su prodroga, análogo o sal, a 0.1 mg/kg/minuto. Otra modalidad proporciona administración de acadesina, o su prodroga, análogo o sal, sobre un período de aproximadamente siete horas. Otra modalidad proporcionada administración de aspirina a una dosis de aproximadamente 400 mg a aproximadamente 5 g. Otra modalidad proporciona administración de aspirina al menos una vez dentro de 48 horas después de cirugía. Otro aspecto de la invención proporciona una formulación farmacéutica que comprende acadesina, o su prodroga, análogo, o sal, aspirina y un portador diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable, en donde la formulación proporciona un paciente con una concentración de plasma en la sangre entre aproximadamente l /g/ml a aproximadamente 20 //g/ml sobre un período de aproximadamente siete horas y aspira a una dosis de aproximadamente 40 mg a aproximadamente 5g. En otra modalidad, la invención proporciona un método para evitar o reducir efectos adversos en un paciente que se somete a cirugía al administrar la formulación farmacéutica anterior dentro de 48 horas de la cirugía. En otra modalidad, la cirugía es cirugía CABG. EJEMPLOS Los siguientes ejemplos describen aspectos específicos de la invención para ilustrar la invención y proporciona una descripción de los métodos composiciones y formulaciones de la invención. Los ejemplos no habrán de considerarse como limitantes de la invención ya que el ejemplos simplemente proporciona metodología específica útil para comprender y practicar la invención.

EJEMPLO I Mejora de AICA ribósido de liberación de adenosina por linfoblastos. Respecto a la liberación in vitro mejorada de adenosina por el método reivindicado, se utiliza una línea celular de linfoblastos esplénicos humanos (WI-L2) para demostrar el efecto de AICA ribósido en desprendimiento o liberación de adenosina. La historia y propiedades de la línea celular se han descrito por Hershfield et al. in Science, Vol. 197, p. 1284, 1977. La línea celular se mantiene en medio de cultivo celular RPMI 1640 suplementado con 20% de suero de ternera fetal y glutamina 2mM y concentraciones variantes de AICA ribósido, y se desarrolla por 48 horas en una atmósfera de dióxido de carbono al 5% en aire. Suero bovino fetal contiene purinas y enzimas que metabolismo purina, sin embargo y para establecer el efecto de AICA ribósido durante exposición de 2-deoxiglucosa, las células WI-L2 se incubaron en medio RPMI 1640 suplementado con suero bovino fetal dializador, termo inactivado al 10%, glutamina 2mM y deoxicoformicina 1 µM. El catabolismo de los almacenes de ATP celular se estimula al agregar ya sea 2-deoxiglucosa o un ionóforo de calcio. En díversoe tiempos, la cantidad adenosina liberada por lae célulae en el eobrenadante , o la cantidad de nucleótido se quedan en las células, se determina al mezclar 30 µ l de ácido perclórico 4.4N enfriado con 300 µ 1 de sobrenadantes, o al agregar 300/ 1 de ácido perclórico 0.4N a las células recolectadas como precipitados o granulados, y centrifugar las mezclas a 5009 por 10 minutos a 4°C. Cada sobrenadante resultante se neutraliza con 660 µ l de una solución que contiene 2.4 gramos de tri-n-octylamine (Alamine 336) (General Mills) en 12.5 ml de 1 , 1 , 2-trichloro-l , 2 , 2-trifluoroethane (Freon- 113) solvente como se describe por Kliym in Clinical Chemistry, Vol. 21, p. 1245, 1975. Después de centrifugación a 1500XG por tres minutos a 4°C, la fase acuosa se retira y congela a —20°C que se ensayan por adenosina, inosina o por nucleótidos. La adenosina se evaluó isocráticamente en una columna de fase inversa C-18 microBondapak equilibrada con fosfato de potasio 4 milimolar (pH 3.4) : acetonitrilo 60% en agua (95:5 v/v) como amortiguador. La adenosina eluye a 8-10 minutos y su identidad se confirma por su sensibilidad a adenosina diaminaza y por tratamiento con normas de adenosina. Las muestras extraídas del precipitado celular se analizaron por nucleótidos por cromatografía de líquidos con alta presión en una columna Whatman Partisil-10 (SAX) equilibrada con fosfato de potasio 10 milimolar, pH 3.78, y eluye con gradiente lineal a un fosfato de potasio 0.25 molar, KCl 0.5 molar, pH 3.45. Se realizó supervisión continua por absorbancia a 254 y 280 nm. Se cuantificaron picos por comparación con análisis de cromatografía de líquido con alta presión de normas convenientes . La Figura 2 muestra que el pretratamiento de AICA ribósido por 48 horas sobre el rango de 100-500 micromolar, mejora la liberación de adenosina de linfoblastos. Aproximadamente 1.4 nanomolar de adenosina/106 célulae WI-L2 se excretan sin la presencia de drogas de la invención y este numero se aumenta aproximadamente 2.3 nanomolar a AICA ribósido 500 micromolar. Cuando las células se pre incuban con AICA ribósido por 18 horas antes de exposición con 2-deoxiglucosa, ocurre liberación de adenosina mejorada como se ve en la Figura 7. pre incubación de tres horas e incubación de cuatro horas (durante tratamiento con 2-deoxiglucosa) ya sea con AICA ribósido (FIGURA 8) o ribivirina (FIGURA 9) también resulta en liberación de adenosina incrementada. Las células se desarrollaron a aproximadamenteO .5 XlO6 células/ml (fase mid-log) en la Figura 2 a aproximadamente 1.0 XlO6 células/ml (fase estacionaría temprana) en las FIGURAS 7-9. EJEMPLO II Efecto In vitro de AICA ribósido en liberación de adenosina en células de neuroblastoma. Haya enfermedades neuromusculares tales como parálisis cerebral, autismo, esquizofrenia, e insomnio en donde puede ser benéfica la liberación de adenosina incrementada. Líneas celulares de neuroblastoma se desarrollaron en medio y bajo condiciones descritas en el EJEMPLO I . El medio se suplementa con AICA ribósido 0 o 50 µ M . Para inducir catabolismo ATP, el medio de crecimiento se reemplaza por medio que contiene cantidades micro molares del ionóforo de calcio A23187 y deoxicoformicina 1.0/M. Bajo estas condiciones, se mostró que las células tratadas secretan al menos dos veces más de adenosina que las células de control . Células deficientes en hipoxantina fosforribosil transferasa secretar dos veces menos adenosina que células con encima normal y pueden corregirse por pretratamiento con AICA ribósido o ribavirina. Los resultados se ilustran en la Tabla I siguiente. TABLA 1 EFECTO DE AICA RIBOSIDO EN EXPRESIÓN DE ADENOSINA POR CÉLULAS DE NEUROBLASTOMA ESTIMULADO HPRT" Y HPRT+ HPRT+ 0 0 <0.01 HPRT+ 0 50 <0.01 HPRT" 0 0 <0.01 HPRT" 0 50 <0.01 HPRT+ 10 0 0.329 HPRT+ 10 50 0.698 HPRT" 10 0 0.124 HPRT" 10 50 0.513 EJEMPLO III Efecto in vivo de AICA ribósido en niveles de adenosina y flujo de sangre incrementado en perros. Se realizaron experimentos en perros para probar niveles de los incrementados provocados por tratamiento con AICA ribósido, y el aumento con comitante en flujo de sangre resultante de ahí. Las FIGURAS 3 y 4 muestran los resultados de una segunda serie de experimentos llevados a cabo para demostrar los efectos de AICA ribósido en niveles adenosina en sangre y para correlacionar el aumento en adenosina con flujo de sangre incrementado. Trece perros callejeros fueron anestesiadoe con fenobarbital . La vena coronaria anterior ee canulo y ee recolectó una muestra de sangre en ácido perclórico 2N. Salino o AICA ribósido lOOmM en salino se elige aleatoriamente para infusión en la vena femoral por 45 minutos antes de oclusión de arteria coronaria a una velocidad de lml/min. Sangre venosa coronaria se recolecta y ensaya por adenosina en una forma similar al ensayo descrito en el EJEMPLO I a 5 minutos antes de oclusión y después 1, 10, 20, 35 y 50 minutos de oclusión de la arteria coronaria descendente anterior izquierda, así como 1 minuto después de reperfusión. Flujo de sangre de miocardio regional se mide dentro del 15 µ m esferas radio etiquetadas infundido en el atrio izquierdo en 5 y 60 minutos durante el periodo isquémico, como se describe por Heymann et al. in Prog. CV. Dis. 20; 55 (1977) . El electrocardiograma y la presión arterial se supervisaron a través de el período de isquemia. Seis perros tratados con AICA ribósido y cinco con Salinas sobrevivieron el procedimiento. Dos de los animales tratados con salino supervivientes fibrilaron. La concentración de AICA ribósido en perros tratados con AICA ribósido directamente después oclusión fue de 57.4 4-/- 40.2 µ M El rango fue de 4.4 a 100 µ M . La Figura 3 muestra que niveles de adenosina en áreas isquémica condenado de sangre se incrementan dramáticamente en perros con perfusión de AICA ribósido. Antes de isquémica, ninguno de los perros tuvo adenosina venosa medible (<0.01 µ M) antes y durante la infusión con la AICA ribósido o salino. Los animales tratados con salino tuvieron un nivel de adenosina pico a 10 minutos después de oclusión (0.22+/-0.08 µ M) que cayó a un nivel indetectable por 60 minutos. En contraste, los animales tratados con AICA ribósido tuvieron un nivel de adenosina pico a 1 minuto de isquemia (1.79+/-0.35 µ M) , que permanece elevado a 60 minutos (0.1847-0.15). La reperfusión resultó en que no hubo lavado de adenosina detectable o arrastre de adenosina detectable en animales tratados con salino pero un aumento significante en animales tratados con AICA ribósido. La sangre obtenida del atrio derecho (muestreados de sangre sistémica) no tuvo adenosina detectables en perros tratados con salino y AICA ribósido. La Figura 4 muestra que el flujo de sangre del miocardio regional al miocardio isquémico fue significativamente mayor en AICA ribósido que en animales tratados con salino. Un grado similar de diferencia en flujos se ve en endocardio y epicardio, y no hubo cambios entre 5 y 60 minutos de isquémica. AICA ribósido no altera el flujo al miocardio normal, ya que los gastos de flujo de tejido no isquémico son notablemente similares entre dos grupos . La presión arterial sistémica y ritmo cardíaco a 5 y 60 minutos no mostró diferencias significantes entre los dos grupos de perros.

El contenido de gas en sangre arterial y conteo de granulositos venosos istémicos no fueron significativamente diferentes entre loe dos grupos. De esta manera, se considera que AICA ribósido mejora el flujo coronario colateral al miocardio isquémico, como se índico anteriormente, aumentando la liberación de adenosina localizada y de esta manera los niveles de vaso dilatación en la región isquémica y/o inhibiendo producción de radicales libres de granulositos y subsecuente daño capilar y/o taponamiento. EJEMPLO IV Efecto de tratamiento de AICA ribósido en niveles de inoeina en perros. Que el incremento en los niveles de adenosina se debe, al menos en parte a una reducción de la cantidad de ATP que se convierte en inosina se moetró por análieis de sangre venosa de perros en el Ejemplo III para niveles de inosina. La Figura 5 muestra más de una disminución de dos veces en niveles de inosina sobre el periodo de ensayo de 60 minutos en perros tratados con AICA ribósido. Estos datos indican que los compuestos de la invención aumentan la liberación de adenosina al redirigir el catabolismo de ATP del producto final normalmente más predominante, inosina, en adenosina. EJEMPLO V Efecto de tratamiento con AICA ribósido en tamaño de infarto al miocardio El efecto del tratamiento con AICA ribósido en tamaño de infarto al miocardio se determina en ratas que se les suministra un bolo ya sea de AICA ribósido en salino o salino solo, y después inducir flujo de sangre restringido al ligar la arteria coronaria descendente anterior izquierda. Los animales se expusieron continuoamente por infusión ya sea de AICA ribósido en salino o salino utilizando mino-bombas osmóticas bien conocidas por aquellos con destreza en la técnica. Después de tres semanas, las ratas son sacrificadas y el tamaño de infarto se cuantificó por planimarización de secciones teñidas de corazones fijados. Los resultados mostraron que en corazones tratados con AICA ribósido hubo una reducción de tamaño de infarto 33% en comparación con controles tratados son salino (p<0.05) . EJEMPLO VI Efecto de tratamiento de AICA ribósido en arritmias Una consecuencia de isquemia al miocardio es arritmia y la frecuencia de arritmias se relaciona al grado de flujo de sangre reducido. Debido a que adenosina se conoce que actúa como un anti-arrítmico y suprime la producción de radicales libres-granulocito, que puede provocar arritmia a través de peroxidación de lípido, el efecto profiláctico de tratamiento AICA ribósido en arritmias fue determinado. Electrocardiogramas registrados durante isquemia del Ejemplo III se analizaron por el número de despolapzacionee ventpculares prematuras (PVD premature ventricular depolapzations) y episodios de taquicardia ventpcular (VTAC = ventricular tachycardia) . La Tabla 2 muestra que los perros tratados con salmo tuvieron 112.2 PVD y 18.2 episodios de VTAC durante isquemia, en comparación con 37.8 PVD y 4.7 episodios de VTAC para loe animales tratados con AICA ribósido (p<0.01) . El perro tratado con AICA ribósido (#3 con arritmias frecuentes tuvo mucho menores velocidades de flujo de sangre colateral y concentraciones de adenosma (pero una concentración de sangre de AICA ribósido- sangre de 27.2 //M) en comparación con los otros perros tratados con AICA ribósido. TABLA 2 GRUPO DE ARRITMIAS (EPISODIOS/h) TRATAMIENTO SALINO PVD VTAC 1 101 10 2 144 23 3 232 44 4 57 4 5 27 6 PROMEDIO 112.2 18.2 GRUPO DE ARRITMIAS (EPISODIOS/h) TRATAMIENTO SALINO PVD VTAC AICA RIBOSIDO PDV VTAC 1 12 1 2 10 0 3 182 27 4 4 0 5 13 0 PROMEDIO 37.8 4.7 EJEMPLO VII Inhibición de AMP Deaminasa por AICA ribótido y moléculas relacionadas Como se ilustra en los resultados experimentales establecidoe en la Figura 6, la enzima que utiliza AMP, AMP deaminasa, ee inhibe por los derivados fosforiladoe de AICA ribósido y ribavirina. Las formas fosforiladas se refieren como AICA ribótido y monofosfato de ribavirina, respectivamente. Utilizando 200 µ M de cada ribótido, AMP deaminasa se inhibió 38% y 54% respectivamente. El ensayo de enzima se realiza al medir la conversión de 14C-AMP a 14C-IMP (adaptada de T. J. Wheeler and J. M. Lowerstein, J. Biol. Chem. 254:8994 (1979) . La reacción se realiza utilizando lisados citoplásmicos de una línea lmfoblaeto humano como ee describe por Gruber et al . , Biochim. Biophys. Acta 846: 135-144, 1985. Los substratos y productos se separan en placas de cromatografía de capa delgada y cuentan en un contador de destelleo líquido. La inhibición de esta enzima lleva a un aumento en la concentración de AMP, el precursor directo de adenosina, en la célula. EJEMPLO VIH Efecto de adenosina en interacción de célula endotelial/granulocitos . Estudios se realizaron para demostrar si la adenosina reduce la afinidad adhesiva, o "adherencia" de granulocitos para células endoteliales, un evento que habrá de incrementar el flujo de sangre en microvasos. El parámetro medido fue el esfuerzo fractura entre los dos tipos de células. La adenosina disminuye la tensión por fractura entre granulocitos y células endoteliales (que forran las paredes de los vasos) por un factor de dos como se mide por un incremento doble en la velocidad de rodamiento en micro-vasos expuestoe a adenoeina por superfusión con una solución de 20 µ M , dando por resultado una concentración de aproximadamente 2 µ M en el vaso. Estos estudios se realizaron por filmación de microscopía intravital de granulocitos en micro-vasos de mesenterio de rata. La velocidad por rodamiento de granulocitos en comparación con la velocidad de corriente de glóbulos rojos se calculó antes y después de la administración de adenosina . EJEMPLO IX Efecto de AICA Ribósido en Acumulación de Granulocitos en Miocardio Isquémico AICA ribósido disminuye la acumulación de granulocitos etiquetados con 111indio en miocardio isquémico. En una serie de perros como se describe en el Ejemplo III, los granulocitos se retiraron y etiquetaron con l?:Lindio y volvieron a infundir. Después de una hora de isquemia, los animales se sacrificaron y los granulocitos ee cuantificaron en tejido de miocardio al determinar el contenido de 111indio en biopsias de miocardio utilizando un contador ? . El contenido de granulocitos en endocardio isquémico fue significativamente menor en perro tratados con AICA ribósido (1.03+/- 0.21 x 10d células/gramo) que en animales tratados con salino (1.55+/-0.24 x 106 células/gramo) . Determinación de microesferas radioetiquetadas de flujo de sangre colateral dió resultados esencialmente idénticos a aquellos mostrados en el Ejemplo III, es decir un flujo de sangre en los perros tratados con ACA ribósido que fue significativamente mayor que en animales tratados con salino . EJEMPLO X Tratamiento de Pacientes Autistas con AICA Ribósido Se realizaron estudios para determinar los efectos benéficos de tratamiento de individuos autistae con AICA ribósido. Después de autorización, pruebas terapéuticas con AICA ribósido se iniciaron en dos pacientes con deficiencia de adenilosuccinaea (autiemo) . La prueba terapéutica ee inició el Día 1 por administración oral de AICA ribósido a la dosis sencilla de 5 mg/kg/día. Este mismo día, se tomaron muestras de sangre y orina en diversoe intervalos de tiempo y una eola función lumbar ee realizó en cada paciente, respectivamente dos y tres horas despuée de la adminietración de AICA ribóeido. En vista de la ausencia de efectos secundarios clínicos, la misma dosis de AICA ribósido se suministró durante los siguientes días, durante los cuales dos pacientes permanecieron en el hospital, y se continuó la recolección de orina. Ya que no se notaron efectos adversos en la administración del nucleósido, la dosis de AICA ribósido se aumentó a 2 x 5 mg/kg/día y los pacientes se dieron de alta el Día 8, con este terapia. El Día 55, ambos pacientes fueron reingresados brevemente para evaluación clínica, bioquímica y siquiátrica. En la ausencia de efectos secundarios clínicos, la dosis de AICA ribósido se aumentó a 2 x 10 mg/kg/día del Día 46, en adelante. El tratamiento se mantuvo hasta el Día 71 y se separó en esta fecha. El Día 119 se realiza una prueba de carga intravenosa con una dosis de 20 mg/kg/día, seguida después de una hora por una punción lumbar, con el propósito particular de estimar la penetración de AICA ribósido en el fluido cerebro-espinal (CSF = cerebro-epinal fluid) . En todas las dosie empleadas, AICA ribósido no pudo detectarse en plasma y CSF con metodología disponible. El nucleóeido sin embargo se reabsorbe en el intestino, como se evidencia por el hallazgo que durante administración oral crónica su derivado trifosfato, trifosfato AICA ribósido, estuvo presente en los eritrocitos. Una hora después de administración intravenosa, AICA ribósido también fue indetectable en plasma, pero trifosfato de AICA ribósido se acumuló similarmente en los eritrocitos, indicando una absorción celular rápida y metabolismo de AICA ribósido. Una evaluación correcta de la pérdida renal del nucleósido no pudo obtenerse . La administración de AICA ribósido permaneció sin efecto significante en la salida urinaria de los dos compuestoe anormalee excretadoe por estos pacientes, succmiladenosma y SAICA ribósido, y la de ácido úrico. Tampoco influencia significativamente la concentración de ATP y GTP en los eritrocitos. Las concentraciones de trifosfato de AICA ribósido alcanzadas, después de administración oral así como intravenosa de AICA ribósido, fueron de la misma magnitud que aquellas de GTP. La evaluación del desarrollo mental de ambos pacientes justo antes del inicio de la prueba terapéutica con AICA ribósido mostró retardo sicomotor profundo (desarrollo mental alrededor de tres meses en las escalas de Bayley) , acompañado por las siguientes características autistas: movimientos descoordmados eetereotípicos, ausencia de reacción a estímulos auditivos y táctiles y deficiente reacción a estímulos visuales. La reevaluación de estas características, despuée de doe meses de administración de AICA ribósido continua no muestran ninguna modificación en el paciente mayor. Su hermana más joven; sin embargo, exhibió una mejora marcadamente clara: movimientos estereotípicos fueron menos frecuentes, respuesta a estímulos visuales se mejoró y más notable reacciones a estímulos auditivos y táctiles ahora pudieron registrarse. Dos meses después, después de la interrupción por seis semanas de tratamiento con AICA ribósido, ambos pacientes fueron descritos como "más agradablemente activos y más fácil de manejar durante terapia" por el padre, de esta manera señalando su petición por reanudar la prueba. Los siguientes parámetros se encontraron normales antes y durante el tratamiento de prueba con AICA ribósido: conteo de glóbulos rojos, conteo de glóbulos blancos, conteos de plaquetas y reticulocitos; diferenciaciones de leucocitos; hematócrito, ionograma, Ca, fosfato, urea, creatinina, ácido úrico, colesterol, lípidos, SGOT, SGPT, CPK, glucosa, lactato y amoníaco. EJEMPLO XI Efecto de Ribavirina en Desgranulación de Mastocitos Al evitar la desgranulación de mastocitos, es posible evitar o controlar la respuesta alérgica del paciente. Médula ósea obtenida de fémures de ratones Balb/C se cultivó en una mezcla 1:1 de medio Razin y medio acondicionado, producido por co-cultivo de esplenocitos a partir de ratones C57B 1/6J y C3H en la presencia de Concanavalina A y descrito por Razin et al . in the Proc. Nati. Acad. Sci. USA 28: 2559-2561, 1981. Después de paso semanal y al menos 15 días en cultivo de tejido, las células resultantes fueron 90% mastocitos puros y 95% viables como se estima por exclusión de azul Triptano. Células expuestas a ribavirina en cultivo se lavaron tres veces antes de uso en experimentos. Cultivos paralelos de células desarrolladas en medio solo se emplearon como controles para mastocitos manipulados farmacológicamente. El desarrollo celular se estimó al contar células en puntos en tiempo particulares y comparar números actuales de células tratadas con ribavirina con números de células desarrolladas en medio solo. ß -hexosaminidasa, se seleccionó como un mediador de mastocitos preformado asociado con granulo representativo, debido a que se cuantifica fácilmente, y su liberación casi idéntica es paralela a la de histamina. Mastocitoe derivados de médula ósea o ratón se centrifugaron a 200 x g por 5 minutoe, lavaron tres veces en amortiguador Tyrode que carece de cationes divalentes, sensibilizó por 30 minutos a 37 grados C con anti-DNP (dinitrofenil fosfato) IgE (1 g/106 células) y sometió ya sea con antígeno DNP-BSA (175 ng/3 x 105 células) o A23187 (10 g/ml/3 x 105 células) en 400 µ l de amortiguador Tyrode completo por 10 minutos a 37 grados C. Mezclas de reacción se centrifugaron a 200 x g por 10 minutos, y concentraciones de sobrenadante y precipitado ß -hexosaminidasa se ensayaron por la hidrólisis de p-nitrofenil- ß -D-glucosamida como se describe por Schwartz et al . in J. Immunol . 123, 1445 (1979) . Se determinó duración ß -hexosaminidasa espontánea en células sin tratar. El por ciento neto de ß -hexosaminidasa desprendido se define como sigue: ##EQU1## en donde [S-hex] es ß -hexosaminidasa y super. es sobrenadante. Cuando está presente adenosina exógena en mezclas de reacción, se agregó simultáneamente con el secretagogo. Mastocitos derivados de médula ósea de ratón sometidoe con A23187 o DNP-BSA antígeno liberaron 8-15% del total de célulae /3-hexosaminídasa, un mediador asociado con granulos preformado. Ribavirina (10 µ M) agregada al tiempo de estímulo de mastocitoe no afecta la liberción de ß -hexosaminidasa . Sin embargo, mastocitos incubados por tres a siete días en ribavirin 10 µ M, lavados y sometidoe con A23187 exhibieron una atenuación marcada de liberación de ß -hexosaminidasa en comparación con células paralelas cultivadas en medio solo (Figura 10). Los asteriscos (*) identifican datos significativamente diferentes de células de control (p<0.05) . Exposición de ribavirina no altera el contenido de mediador de mastocitos (es decir, concentración total de células de ß -hexoeaminidaea) ni viabilidad celular, y la liberación espontánea de ß -hexosaminidasa fue similar en los dos grupos de células. La relación dosis-respuesta entre exposición de ribavirina y liberación de mediador preformado se ilustra en la Figura 11. Aunque 1 µ M de ribavirina por seis días inhibe la liberación de medidor significativamente, inhibición máxima se evidencia entre 10 // M y 20 µ M . EJEMPLO XII Regulación de activación de mastocitos y desgranulación por AICA ribósido La activación y desgranulación de mastocitos juega un papel clave en enfermedades alérgicas tales como asma. De esta manera, un medio para evitar activación y desgranulación produce una forma para controlar la enfermedad. A. Aislamiento de mastocitoe. Para demostrar la prevención de desgranulación y activación por método reivindicado, las células primero se aislaron y cultivaron como se describe en el EJEMPLO XI. B. Efecto de AICA ribósido en desgranulación. Inhibición de desgranulación por AICA ribósido se demostró al mostrar que AICA ribósido inhibe la desgranulación inducida por el ionóforo de calcio, A23187, como se refleja en la liberación de exoglicosidasa acida, ß -hexosaminidasa, A23187 a 1 //g/ml, con o sin AICA ribósido, se agregó a 2-5 x 106 mastocitos a 37 grados C, en amortiguador Tyrode, y la cantidad de ß -hexosaminidasa mastocito liberada fue medida. En la presencia de AICA ribósido 100 micromolar, solo 17.6% de hexosaminidasa se liberó, mientras que 28.8% se liberó en su ausencia. De esta manera, AICA ribósido inhibe la desgranulación de mastocitos. El por ciento liberado de ß -hexosaminidasa, así como el método de ensayar la enzima se realizó como se describe por Schwartz et al . in the J. of Immun. , Vol. 123, October, 1979, p. 1445. Efecto de AICA ribósido en liberación de C leucotrieno Efecto de AICA ribósido en liberación de leucotrieno C4. Células desarrolladae en medio eolo o con AICA ribóeido 100 µM por seis días se lavaron y trataron por 20 minutos con A23187. Se determinaron concentraciones de leucotrieno C sobrenadante mediante radioinmunoensayo y demostró que son 51 y 13 nanogramos/10S células para células de control y tratadas con AICA ribósido, respectivamente. La liberación de leucotrieno C4 se redujo significativamente (p<0.01) en 75% del pre-tratamiento de AICA ribósido. Resultados similares se obtuvieron en pre-tratamiento de cuatro a seis días con ribavirma lOµM en donde se logró activación de mastocitos con enlace de antígeno a IgE en la superficie de mastocito. EJEMPLO XIII Supresión de Ataques Inducidos por Pentilen Tetrazol . Para probar la habilidad de AICA ribósido en suprimir ataques inducidos por pentilen tetrazol, ratas (10 para cada condición) fueron pretratadas (en forma aleatoria y ciega) con AICA ribósido mtraperitoneal en salmo (0. 9%) a 1000 mg/kg o 100 mg/kg, o un volumen equivalente de salmo por treinta minutos y cinco minutos antes de inyección de 60 mg/kg pentilen tetrazol. Los animales se observaron durante una hora por dos expertos en ataques independientes. Hubo una reducción de 40% de animales que tienen ataques en el grupo que recibe 2000 mg/kg (doeie total) y una prolongación dramática de latencia a ataque en este grupo (FIGURA 12) . EJEMPLO XIV Supresión de Arritmia Inducida por Catecolamma Para determinar si AICA ribósido protegerá el corazón contra arritmias inducidas por isoproterenol (ísuprel) nueve pares de ratas fueron probadas con un animal de que cada par inyectada mtrapeptonealmente con 1000 mg/kg de AICA ribósido en agua. El otro animal de cada par sirvió como control y se inyecto similarmente con salmo (0.9%) en un volumen igual al de la solución de AICA ribósido. Cinco minutos después ambos animales fueron anestesiados con 330 mg/kg de hidrato cloral inyectado mtraperitonealmente . Después una sola terminal de EKG se conectó a cada rata para registro simultáneo de los electrocardiogramas de ratas en pares. Para producir arritmia, cada rata se le inyectó subcutáneamente (1000 mg/kg) . Empezando 30 minutos después de introducción de ísuprel, la velocidad de papel de registro de electrocardiógrafo se corrió (5 cm/seg) por diez minutos para contar los latidos arrítmicos de ambos animales. Hubo una reducción del 39% en contracciones ventpculares paroxismalee y una supresión completa de fibrilación ventpcular en ratas tratadas con AICA ribósido (FIGURA 13) . Mediante los siguientes experimentos, el solicitante determinado las concentraciones y dosis de AICA ribósido con disminución de la frecuencia, duración y severidad de eventos isquémicos y que disminuyen el daño de tejido, mientras que evitan efectos secundarios tales como niveles de ácido úrico urinario y suero elevados clínicamente significantes y cristaluria. El solicitante también ha determinado que las concentraciones y dosis de AICA ribósido que evitan o reducen la severidad de resultados clínicos adversos, tales como eventos cardiovasculares y cerebrovasculares adversos . Los siguientes Ejemplos no limitan la invención. Aquellos en la técnica reconocerán que la administración de AICA ribósido en las cantidades establecidas reducirá el daño del tejido que resulta por flujo de sangre disminuido y reducirá la incidencia de resultados clínicos adversos, tales como eventos cardiovasculares y cerebrovasculares, en casos diferentes a cirugía CABG por igual . EJEMPLO 1 EFECTOS DE AICA RIBÓSIDO EN PACIENTES QUE SE SOMETEN A CIRUGÍA DE INJERTO DE PUENTE DE ARTERIA CORONARIA 0 CIRUJÍA DE REVASCULARIZACIÓN CORONARIA (CABG = CORONARY ARTERY BYPASS GRAFT) : PRUEBAS CLÍNICAS FASE 2 Estos experimentos se llevan a cabo para estimar los efectos de AICA ribósido eh la frecuencia, duración y severidad de eventos isquémico cardíacos y función ventricular izquierda durante y después de cirugía CABG. El efecto de tratamiento AICA ribósido en la dificultad en ablactación cardiopulmonar también fue estimado. Además, el efecto de AICA ribósido en la incidencia de ciertos resultados clínicos adversos se evalúa . Diseño de Estudio Estudio de grupo paralelo controlado con placebo de múltiples dosis doble ciego al azar multicentrado que evalúa 118 pacientes en cuatro centros. Pacientes programados para cirugía CABG sin emergencia se asignaron aleatoriamente para tratamiento con una de dos dosis de AICA ribósido, o placebo, por infusión continúa a través de procedimiento. Resultados clínicos, hemodmámica y la ocurrencia y severidad de isquemia (por electrocarfíografía) (ECG) continua y electrocardiografía transesofágica (TEE = transesophageal echocardiography) se registraron y compararon entre los grupos de tratamiento . Pacientes . Incluidos en el estudio fueron mujeres sm potencial para tener hijos y hombres que tenían cuando menos 30 años de edad y programados para tener cirugía CABG sm emergencia para el tratamiento de enfermedad de arteria coronaria confirmado por cambios típicos (al menos 50% de estenosis de dos o más vasos mayores) como se ilustra por angiografía coronaria que se lleva acabo dentro de un periodo de seis meses antes de cirugía. Pacientes con angina inestable fueron incluidos, siempre que el paciente estuviera estable por al menos 24 horas y que no ocurriera infarto al miocardio dentro de las 2 semanas previas. Se excluyen del estudio pacientes que se someten a CABG de emergencia o CABG repetida; aquellos con fracción de expulsión en reposo con menoe de 30%, índice cardíaco menor a 1.5 L/min/m2, o con cardiomiopatía idiopática, enfermedad valvular eignificante, hipertrofia ventricular izquierda severa o anormalidades de conducción intraventricular mayores. También se excluyeron pacientes con diabetes mellitus dependiente de insulina o estados hipoglicémicos, enfermedad hepática o renal, gota no controlada o una historia reciente de alcohol o abueos de otra droga. Terapia trombolítica se prohibió dentro de las dos semanas antes del estudio, amiodarona por 60 días y dipiridamol, teofilina y aminofilina por 24 horas antes del estudio. Se prohibieron fumar e ingestión de cuales quiera alimentos o bebidas que contengan metilxantina desde 12 horas antes del administración de la droga haeta alta medica de la unidad de cuidados intensivoe. Tratamiento y métodos. Pacientes programados para cirugía CABG y seleccionados como se describió anteriormente se asignaron aleatoriamente para recibir una infusión de AICA ribósido (0.19 mg/kg/min o 0.38 mg/kg/min inicialmente; 0.05 mg/kg/min o 0.1 mg/kg/min después de los primeros seis pacientes) o placebo empezando poco antes de inducción de anestesia y continuando por siete horas; en todos los casos esto significa que la infusión no se terminó haeta que se completara la cirugía y el paciente recuperará en la unidad de cuidados intensivos. AICA ribósido (concentración final 20 µM) o placebo también se agregó a la solución cardioplégica cristaloide utilizada para perfusión de la circulación coronaria durante el periodo de derivación. No se agregaron otras drogas a la solución cardioplégica cristaloide. Durante el periodo pre-operativo, una historia rutina, un examen físico, determinaciones de laboratorio, electrocardiograma (ECG) y rayos X del pecho se obtuvieron. Una grabación ECG continúa (Holter) por un mínimo de 8 horas antes de intubación se obtuvo. Medicamentos cardiovasculares rutinarios se continuaron hasta la mañana de la cirugía como se indicó. Inmediatamente antes de iniciar la cirugía, se colocó un catéter en la arteria radial para mediciones de preeión sanguínea y muestreado de sangre arterial . Un catéter de termo dilución de triple lumen se introduce en la arteria pulmonar para mediciones hemodinámicas . Deepuée de intubación traqueal, un transductor ecocardiográfico se coloca a nivel de los músculos papilares medios utilizando el enfoque transesofágico . Durante cirugía, se mantuvo anestesia por infusión continua de fentanil y midazolam. Parámetros clínicos rutinarios se registraron utilizando equipo de supervisión de sala de operación estándar. Se regietraron datos ECG Holter y TEE de dos terminales continuas. Procedimientos quirúrgicos estándar (por ejemplo pinzamiento transversal de la aorta, cardioplegía cristaloide, derivación o puente cardiopulmonar, hipotermia) se emplearon. Se construyeron anastomosis, se retiraron los pinzamientos transversales de la aorta y se interrumpió el puente de los pacientes cuando la temperatura del cuerpo fue 37 grados C. La calidad de anastomosis se juzgó por el cirujano. La dificultad en separar del puente se juzga por la necesidad de uno o más de los siguientes: marcapasos, regreso a puente, bomba de globo o administración de vasopresor. Mediciones hemodinámicas incluyendo ritmo cardíaco, preeión de eangre arterial, presión de cuña capilar pulmonar y salida cardíaca, se registraron antes de esternotomía, 15 a 30 minutos después de puente y ante cierre del pecho. Las presiones de arteria radial y arteria pulmonar, la temperatura de miocardio y todo el cuerpo, saturación de 02, gases en sangre arterial y C02 al final de la espiración o exhalación se midieron, y se obtuvieron registros de ECG como se indica clínicamente. Variables hemodinámicas (presión sanguínea, ritmo cardíaco, presión de cuña capilar pulmonar) se controlaron dentro de 20% de la línea base utilizando los regímenes predeterminados. Durante el periodo post operativo a través del primer día post operativo, se emplearon morfina y midazolam para sedar y analgesia. Los medicamentos cardiovasculares requeridos se registraron. Durante este período, se realizó supervisión EGC continua (Holter) por hasta 48 horas. Mediciones hemodinámicas (presiones de arterias pulmonares y salida cardíaca) se obtuvieron a 2, 4, 8 y 12 horas (en algunos casos a 24 y 48 horas) y también cuando se indicó clínicamente. Un EGC de 12 terminales se obtuvo al llegar a la unidad de cuidados intensivos y durante los días post operativos 1, 2, 3 y a la alta médica del hospital. La banda MB de fosfocinasa creatinina (CK-MB) se obtuvo cada 8 horas por 48 horas y cuando se indique. Ventriculografía de radio-nuclido para fracción de expulsión y calificación de movimiento de pared se realiza aproximadamente 14 días posteriores a operación y lo más cercana a la alta médica de hospital como sea posible. Otras pruebas y medidas (por ejemplo rayos X del pecho, presión de cuña de arteria pulmonar (PCWP pulmonary artery wedge pressure) se realizaron cuando se indica clínicamente para diagnóstico o evaluación de infarto al miocardio, o falla cardíaca congestiva. La sincronización y dosis de todos los medicamentos cardiovasculares dentro de 48 horas después de cirugía se registraron. La dosis total de todos los analgésicos durante el periodo post operativo de 24 horas se registró. La ingeeta y ealida de fluidos (por ejemplo reemplazo de sangre y salida de orina) se registraron por 48 horas. Tipo y duración de soporte inotrópico e intervención antiarrítmica requeridos se registraron hasta por 24 horas después de cirugía. Registros Holter de dos canalee se obtuvieron durante tres periodos, las ocho horas antes de intubación, la intubación al final de cirugía y por 24-48 horas adicionales después de cirugía. Evaluación de Seguridad Además de la supervisión hemodinámica descrita anteriormente, se realizaron las eiguientes pruebas en criba, en el primer día poet operativo y en alta médica: 1. Hematología incluye hemoglobina, conteo de glóbuloe blancos total y diferencial, hematocrtito y conteo de plaquetas. 2. Bioquímica incluye sodio en suero, potaeio, cloruro, fósforo, magnesio, urea, creatinina, transaminasa pirúvica glutámica en suero (SGPT = serum glutamic pyruvic transaminase) , transaminasa oxaloacética glutámica en suero (SGOT = serum glutamic oxaloacetic transaminase), bilirrubina total, albúmina, proteína total, ácido úrico, fosfatasa alcalina, creatina fosfoquinasa y CPK-MB. CPK-MB también se midió cada ocho horas por 48 horas despuée del cierre del hecho. Niveles de glucosa en la sangre y ácido úrico se midieron antes de infusión, puente cardiopulmonar (CPB) , después de CPB, al llegar a la unidad de cuidados intensivos (ICU = intensive care unit) y al 4 y 8 horas posteriormente. Los niveles también se emitieron 24 horas posteriores a CPB y a la alta médica. 3. Urinálisie incluye sangre, pH, proteína, glucosa, cetonas, glóbulos rojos, cilindros leucocitarios y cristales. La orina también se recolectó antes de tratamiento, al final de infusión y 4 u 8 horas después del fin de infusión, para determinar contenido de ácido úrico . 4. Cualeequiera eventos adversos se registraron por el investigador, quien estimó su severidad y la relación de estas experiencias adversas para el tratamiento . Evaluación de Eficacia Una medida de eficacia fue el grado al cual AICA ribósido redujo la incidencia, duración y/o severidad de eventos isquémicoe (por comparación de cambio de segmento S-T en registros Holter continuos antes, durante y por 48 horas después de procedimiento) . La eficacia de AICA ribósido para reducir los efectos nocivos de isquemia en mecánica del miocardio (al evaluar movimiento de pared regional en TEE durante los periodos pre y post fuente y por medición de expulsión pre y post operativa), también fueron determinados. La evaluación de cintas Holter y videocintas eco se realizó centralmente por dos observadoree cegadoe independientemente; si hubo desacuerdo entre los dos, se empleó un tercer observador para "desempate". Los mismos observadores ee emplearon para el eetudio. La incidencia de reeultados clínicos adversos, tales como muerte cardíaca (muerte de paciente atribuible a causas primordialmente cardíacas, MI transmural no fatal) como se mide por la aparición de una nueva onda Q en ECG de 12 terminales más un valor CK-MB de .gtoreq.50 unidades) . MI no transmural (valor CK-MB de .gtoreq.50 unidades), falla cardíaca congestiva (baja sla da cardíaca que requiere bomba de globo mtraaórtico o dispositivo de aisstencia ventpcular izquierda) o disrptmia que amenaza la vida (fibplación ventpcular, o taquicardia ventricular que requiere cardioversión o tratamiento con droga) se comparó entre los grupos de placebo y tratamiento. Para el diagnóstico de infarto al miocardio, trazos ECG y valores CK-MB se estimaron centralmente por observadores ciegos al tratamiento. La dificultad de la separación del paciente del puente de haber, se comparó entre grupos de placebo y tratamiento al notar necesidad por uno o más de los siguientes: marcapasos, retorno al puente, bomba de globo o uso de vasopresores . Análisie Eetadístico Los resultados reportados aquí no cubren todos los parámetros medidos sino dirigen las mediciones citadas a continuación utilizando los métodos indicados. 1. Comparabilidad de Grupo. Para estimar la comparabilidad entre los tres grupos de tratamiento, ee avaluaron lae eiguientee mediciones de línea base e intraoperativas utilizando análisis de una vía de variancia para variables continuas y prueba chi -cuadrado en tablas de contingencia para variables discretas. 2. Línea Base. Edad, sexo, historia cardiovascular (angina, hipertensión, MI previo, CHF, arritmia) , fracción de expulsión, datos de cateterización (númeroe de vasos con estenosis) , número de eventos isquémicos previos al puente y minutos por hora de isquemia (medido por Holter ECG) . 3. Intraoperativo. Número de vasos injertados, tiempo de pinzamiento transversal aórtico, tiempo de cirugía, tiempo de puente o derivación. 4. Resultado Clínico. Resultados de muerte cardíaca, MI, CHF y disrritmia que amenaza la vida se compararon. Puntos extremos específicos para análisis se combinaron en un punto extremo dicótomo, es decir al menos uno de los cuatro eventos anteriormente citados ocurre contra ninguno. Prueba exacta de Fisher para pequeñas muestras se utiliza para comparar las velocidades de resultados clínicos entre los tres grupos de tratamiento. La misma comparación se realizó de los tratamientos activo contra placebo combinados. 5. Eventos Isquémicos-TEE . Datos de evento isquémico se evaluaron durante dos periodos de tiempo -previo al puente y posterior al puente utilizando los siguientes análisis: a) El número de pacientes con eventos isquémicoe ee comparó a travée de loe grupos utilizando la prueba exacta de Fisher. Este análisis también incluye cambios pre- y post -combinados . b) Para pacientes con eventos, análisie de la duración promedio y severidad de isquemia se realizó. Utilizando sólo los pacientes con eventos isquémicos se reduce el número incluido en el análisis, pero permite la determinación de si la droga es efectiva para reducir la magnitud de los eventos, en caso de que ocurran. La distribución de duración de isquemia se encontró sesgada, de manera tal que se utilizó una transformación log10 para inducir una distribución normal y ANOVA de una vía se utilizó para comparar los grupos. Para severidad (una variable ordinaria, escale 0-4) y número de eventoe, la prueba no paramétpca Kruskal-Wallis fue empleada. Las mismas comparaciones se realizaron con los grupos de tratamiento activos combinados. 6. Eventos Isquém?cos--ECG. el análisis de eventos isquémicos indicado por ECG se realizó utilizando los mismos métodos que los eventos eco. Los periodos de tiempo analizados fueron: (a) línea base (inicio Holter a inicio de infusión) , (b) pre-puente (inicio de infusión a inicio de puente) , (c) post-puente (separación de pmzado lateral a extremo de infusión), (d) post-tratamiento (fin de infusión a fin de Holter) . Para pacientes con eventos, se analizaron las siguientes variables: duración promedio, cambio ST máximo y área bajo la curva de desviación de segmento ST significante. Se empleó análisis de vapancia (A?OVA) . Las mismas comparaciones se realizaron con los grupos de tratamiento activos combinados. 7. Isquemia contra Resultado. Lae relaciones entre isquemia (TEE y ECG) detectadas durante los periodos de tiempo anteriormente establecidos y resultados clínicos se analizaron utilizando la prueba exacta de Fisher (ver J. Leung, et al.: Prognostic Importance of Poetbypass Regional Wall-Motion Abnormalities ín Patients Undergomg Coronary Artery Bypass Graft Surgery. Anesthesiology 71 : 16-25, 1989) . 8. Dificultad para Separar. Pacientes se consideró que tuvieran dificultad en separar si requieren una o más de las siguientes intervenciones: marcapasos, regreso a puente, bomba de globo o uso de vasopresores. El número de pacientes que reciben cada una de las intervenciones anteriores se analizó una prueba exacta de Fisher y X2 como el número de pacientes clasificados que tienen dificultad para separación. Además, el tiempo de separación (definido como el tiempo de separación de pmzamiento transversal a fin de puente) en los pacientes que experimentan dificultad, se comparó por análisis de una vía de vanancia. 9. Fracción de elección. Fracciones de expulsión pre-operativa y post-operativa se midieron utilizando diferentes metodologías; por lo tanto, no pudieron analizarse estadísticamente los cambios. Fracciones de inyección promedio de grupo y pre- y post-CABG se presentan y las diferencias aparentes entre grupos se describieron. 10. Niveles de Plasma. Niveles en plasma de AICA ribósido se midieron para verificar coincidencia con tratamiento al azar y para documentar proporcionalidad de dosis y para evaluar niveles de plasma logrados. Valores individuales y promedios de grupo se tabularon y calcularon la liberación de droga. La proporcionalidad de dosis fue estimada. 11. Efectos Adversos. La incidencia, severidad y relación con droga de cualesquiera efectos adversos se tabularon por grupo de tratamiento al disminuir la incidencia de estos efectos en el grupo de alta dosis. Análisie eetadístico no se realizó. 12. Datos de Laboratorio. Para parámetros selectos de interés, valores individuales, cambios promedio y cambios en por ciento de línea base se tabularon y trazaron con el tiempo por grupo de tratamiento. Se atendieron los siguientes parámetros: Ácido úrico-orina, creatinina, proporción de ácido úrico/creatinina, pH, volumen, cristales. Todos los valores se tabularon como promedio +" S.E.M. Química de sangre-CPK, CKMB, ácido úrico, glucosa. Todos los valores se tabularon como promedio +-S.E.M. Resultados Los estudios aquí descritos representan la primera exposición de infueión continua prolongada de AICA ribósido a pacientes que se someten a anestesia, cirugía de puente corazón-pulmón e hipotermia. Niveles de dosie ee han evaluado utilizando resultados de sujetos voluntarios sanos o pacientes normotérmicos conscientes y hubo incertidumbre en cuanto a la aplicabilidad de estudioe farmacinéticos utilizando periodos cortos de infusión en sujetos voluntarios sanos o pacientes normotérmicos conscientes. Los primeros seis pacientes incluidos en el estudio se les suministraron dosie de 0.19 mg/kg/min y 0.38 mg/kg/min. Cuando los niveles de plasma de AICA ribósido se midieron, se encontraron inesperadamente de 2 a 4 veces aproximado superiores que lo anticipado. Mientras que el solicitante no desee estar ligado por ninguna teoría particular, superiores niveles de AICA ribósido pueden haber resultado debido a metabolismo de droga reducido por bajo flujo de sangre del hígado e hipotermia. Los niveles superiores también se han debido al efecto de infusiones prolongadas en la velocidad de liberación. Los niveles de dosis se redujeron de 0.19 y 0.38 mg/kg/min a 0.05 y 0.1 mg/kg/min. Esto logra la concentración en plasma de estado estable de aproximadamente 2.5 y 5.0 µg/ml en pacientes subsecuentes. Resultados de estos tres primeros 6 pacientes que se estudiaron con la dosis alta inicial, se resumen a continuación y se incluyeron en el análisis de seguridad total . Excepto por el paciente A4 que recibió placebo, estos resultados no se incluyeron en evaluación de eficiencia a menos que se establezca expresamente respecto a estos resultados. En el grupo de dosis alta inicial hubo cuatro pacientes que recibieron la dosis menos (0.19 mg/kg/min), uno que recibió la dosie alta (0.38 mg/kg/min) y un paciente de placebo. En general, la droga fue bien tolerada y no hubo experiencias adversas serias. Como se ilustra en la Tabla 1, se elevaron los niveles de glucosa en la sangre en todos los pacientes la mayoría de las veces; no hubo valores por debajo de los niveles normales. No hubo hiperuricemia significante y niveles de ácido úrico urinarios elevados con cristaluria, que requiere irrigación del catéter uretral en los cinco pacientes tratados con droga (Tabla 1) . En estos pacientes, la urina tuvo una coloración clara, verde, supuestamente debido a altas concentraciones de AICA ribósido y/o sus productos de descomposición. También, como se ilustra en los datos en la Tabla 1, no disminuyeron los niveles de glucosa en la sangre. Aparte de estos efectos en niveles de ácido úrico, orina y plasma y cristaluria, no hubo eventos adversos que se consideren relacionados al tratamiento con AICA ribósido. En la dosis menor (0.19 mg/kg/min) , 2 de los 4 pacientes (A3 y A6) no tuvieron otros eventos adversos, un paciente (Al) tuvo extrasístoles, presión sanguínea lábil y un episodio de P02 de sangre baja, que se corrigió sin evento. Este paciente también tuvo un carcinoma recto-eigmoide, claramente no relacionado al tratamiento por la droga y por el cual se instituyó la terapia apropiada. El cuarto paciente de baja dosis (A2) tuvo un episodio de bloqueo cardíaco completo post -puente, seguido por hipertensión 4 horas aproximadamente después. El paciente A5 , que recibió 0.38 mg/kg/min, no tuvo eventos diferentes a elevación de segmento S-T en ECG post-puente . TABLA 1 DATOS DE LABORATORIO -GLUCOSA Y ÁCIDO ÚRICO EN SUERO CITA POR PATENTE (en mg/dl) SOLO PRIMEROS 6 PACIENTES GRUPO PRUEBA CRIBA PRE INF PRE CPB TRATAMIENTO LAB NO. AICA (RANGO PACIENTE RIBOSIDO NORMAL) A-01 0.19 GLUCOSA 80 89 91 mg\kg\min (65-115 5.6 6.2 7.7 mg/dl) ÁCIDO ÚRICO (3.5-8.5 mg/dl) A-02 0.19 GLUCOSA 138 (H) 162 (H) 147 (H) mg\kg\min (65-115 5.8 5.1 6.9 mg/dl) ÁCIDO ÚRICO (3.5-8.5 mg/dl) A-03 0.19 GLUCOSA 113 113 91 mg\kg\min (65-115 7.2 7.2 9.0 (H) mg/dl) ÁCIDO ÚRICO (3.5-805 mg/dl) A-04 PLACEBO GLUCOSA 116 (H) 116 (H) 99 (65-115 4.3 4.3 4.2 mg/dl) ÁCIDO ÚRICO (3.5-8.5 mg/dl) A-05 0.38 GLUCOSA 124 (H) 111 103 mg\kg\min (65-115 73.4 7.4 10.7 mg/dl) (H) ACIDO ÚRICO (3.5-8.5 mg/dl) A-06 0.19 GLUCOSA 104 104 97 mg\kg\min (65-115 5.7 5.7 6.8 mg/dl) ÁCIDO ÚRICO (3.5-8.5 mg/dl) TABLA 1 (CONTINUACIÓN) DATOS DE LABORATORIO -GLUCOSA Y ACIDO ÚRICO EN SUERO CITA POR PATENTE (en mg/dl) SOLO PRIMEROS 6 PACIENTES PACIENTE POST ICU +0 ICU +4 ICU +8 24 HR ALTA CPB HR HR HR POST MÉDICA A-01 24 (H) 140 (H) 171 (H) 117 (H) 103 153 (H) 9.5 10.7(H) 9.2(H) 8.8(H) 7.7 10.7(H) A-02 302 (H) 213 (H) 205 (H) 190 (H) 150 (H) 159 (H) 8.5 10.7(H) 9.8(H) 9.2 6.4 4.8 A-03 222 (H) 123 (H) 152 (H) 179 (H) 105 129 (H) 9.8(H) 10.7(H) 9.2(H) 7.3 5.5 6.7 A-04 260 135 (H) 115 103 130 (H) 107 3.6 3.5 3.8 3.8 3.9 4.4 A-05 227 (H) 104 144 (H) 143 (H) 137 (H) 108 13.5(H) 18.3(H) 16.4(H) 155 (H) 126 (H) 10.3(H) A-06 222 (H) 104 105 103 99 109 6_A 10.0(H) 8.7(H) 7.8 6.0 8.6(H) PRE-INF= preinfusión con AICA ribósido o placebo *PRE CPB = puente pre-cardiopulmonar POST CPB = Puente post-cardiopulmonar *ICU +0 = al llegar a la unidad de cuidado intensivo *ICU +4 = cuatro horas despuée de llegar en la unidad de cuidados intensivos ICU +8 = ocho horas despuée de llegar a la unidad de cuidados intensivos 24 HR POST = 24 horas después de puente cardiopulmonar (H) indica un rango superior al normal Características de Paciente Las Tablas 2 y 3 muestran datos clínicos y quirúrgicos que se consideran de importancia de pronóstico para morbidez perioperativa. No se encontraron diferencia significantes en ninguno de los parámetros, con las siguientes excepciones: todos los pacientes en el grupo de placebo y de alta dosis, pero sólo 83% del grupo de baja dosis, tuvieron una historia de angina estable (p=0.021); hubo tres mujeres en el grupo de baja dosis, ninguna en el de alta dosis, y una en el grupo de placebo (p=0.090) . Se concluyó que en total los grupos todos fueron bien acoplados respecto a demografía, severidad de enfermedad y extensión de procedimiento quirúrgico.

Hipertensión (%) 20 (49) 19 (54) 25 (68) Hipercolesterolemia 18 (45) 13 (37) 18 (49) (%) Infarto al 17 (41) 18 (51) 17 (46) Miocardio (%) Falla Cardíaca 1 (2) 0 (0) 0 (0) Congestiva (%) Arritmia Cardíaca 7 (17) 4 (11) 4 (11) (%) Murmullo Carótida 6 (15) 8 (23) 3 (8) (%) Fracción de 55.0 ± 2.3 58.4 ± 2.4 57.6 ± 2.0 Expulsión (%) Diastólic extremo 15.3 ± 1.6 15.3 ± 1.7 12.8 ± 1.5 LV Presión-mm Hg Número de Vasos con 3.3 ± 0.3 3.2 ± 0.2 3.9 ± 0.3 estenosis Ninguna diferencia alcanza significancia estadística TABLA 2 DATOS CLÍNICOS PREOPERATIVOS 0.05 0.1 mg/kg/min Placebo mg/kg/min Número de Pacientes Variable 41 35 37 Edad en años 60.4 ± 1.6 62.7 ± 1.5 63.8 ± 1.5 Masculino (%) 34 (83) 33 (94) 34 (92) Femenino (%) 7 (17) 2 (6) 3 (8) Isquemia Lines 3 (15) 5 (14) 3 (8) Base Holter (%) Angina Estable 33 (80: 35 (86) 34 (92) (%) Angina Inestable 18 (44) 14 (40) 15 (41) (%) Enfermedad 2 (5) 0 (0) 0 (0) Valvular (%) TABLA 3 DATOS QUIRÚRGICOS 0 -05 0.1 mg/kg/min Placebo mg/kg/min Pacientes (n) Variable 41 34 36 Tiempo de 54.4 ± 2.5 52.4 ± 2.5 53.8 ± 2.9 Pinzamiento Transversal (min) Tiempo de Puente 106 ± 4.9 99 ± 4.7 111 ± 6.7 (min) Tiempo de Cirugía 225 ± 9.3 215 ± 7.1 235 ± 8.8 (min) Número de Vasos 3.2 ± 0.14 2.8 ± 0.14 3.2 ± 0.16 Injertados No hubo diferencias estadísticamente significante. Evaluación Total Eventoe Adversos En el ámbito de cirugía CABG, se esperan efectos adversos que ocurren frecuentemente. En este estudio, 29 de 37 pacientes de placebo tuvieron uno o más eventos adversos. Los números de pacientes tratados con droga con eventos fueron 30/35 en el grupo de alta dosis (0.1 mg/kg/min), y 28/41 en el grupo de baja dosis (0.05 mg/kg/min) . No hubo evidencia de que ninguno de estos eventos ocurriera más frecuentemente en pacientes tratados con droga en comparación con placebo. Casi todos estos eventos en todos los grupos de tratamiento fueron ligeros o moderados en severidad y no requirieron otros medicamentos específicos. Otros cinco eventos se categorizaron como severos; dos infartos al miocardio agudos (pacientes A26 y A39) , uno de los cuales también tuvo CHF que requiere asistencia de bomba de globo intra-aórtico, una embolia pulmonar (paciente A12), y una embolia arterial en la pierna derecha que requirió amputación (paciente A14) . Hubo una muerte en el estudio a la fecha; el paciente A36, un hombre de 67 años de edad en el grupo de placebo, tuvo angina inestable pre-operativa, hipertensión deficientemente controlada y enfermedad principal izquierda de alto grado. Después de un curso operativo no complicado, desarrolló tensión respiratoria en la unidad de cuidados intensivos y se notó que el ventilador fallaba. Acompasamiento externo y masaje cardíaco interno eventual junto con otras medidas de resucitación no tuvieron éxito. Virtualmente en todos los casos (incluyendo todos los eventos severos anteriormente citados) , se consideraron los eventos por los investigadoree no relacionadoe a la droga, o que la probabilidad de que se debieran a la droga fuera remota, con las siguientes excepciones: paciente A2 , quien recibió 0.19 mg/kg/min, desarrolló hiperuricemia y granulos naranja en la orina, y paciente A14 , a la dosis de 0.05 mg/kg/min, cuya orina desarrolló la misma coloración verde ya descrita en los pacientes de alta dosis inicial. Niveles de Glucosa y Ácido Úrico en Suero Después de los primeros seis pacientes, las dosis de AICA ribósido se redujeron, y no hubo mayores elevaciones clínicas en ácido úrico en suero. Como se ilustra en la Tabla 4a, cambios de medio mostraron una clara tendencia a un incremento relacionado a dosis en ácido úrico en suero en los grupos tratados. Sin embargo, hiperuricemia clínicamente relevante o cristaluria no se vieron. Durante el procedimiento, se proporcionó infusión que contiene glucosa. Como se ilustra en la Tabla 4b, niveles de glucosa en plasma se elevaron en todos los grupos. TABLA 4a CAMBIOS PROMEDIO DE ACIDO ÚRICO EN SUERO DE LINEA BASE (en mg/dl) 0.05 0.1 PLACEBO TIEMPO DE mg/kg/min mg/kg/min (n = 37) MUESTRAS (n = 41) (n = 35) LINEA BASE 5.9 +/- 0.2 5.7 +/- 0.2 5.9 +/- 0.3 PROMEDIO PRE CPB -0.1 +/- 0.1 0.4 +/- 0.1 0.6 +/- 0.1 POST CPB -0.6 +/- 0.1 0.4 +/- 0.1 -1.6 +/- 0.1 ICU + 0 -0.3 +/- 0.1 1.5 +/- 0.2 -1.7 +/- 0.1 ICU + 4 HR -0.1 +/- 0.1 1.6 +/- 0.2 -1.2 +/- 0.3 ICU + 8 HR -0.0 +/- 0.1 1.4 +/- 0.2 1.3 +/- 0.1 24 HR POST -0.5 +/- 0.2 0.3 +/- 0.3 -1.2 +/- 0.2 ALTA MÉDICA 0.3 +/- 0.2 -0.1 +/- -0.2 +/- 0_L2 ( 3 TABLA 4b CAMBIOS PROMEDIO EN GLUCOSA EN SUERO DE LINEA BASE (en mg/dl) 0.05 0.10 PLACEBO TIEMPO MUESTRA mg/kg/min mg/kg/min (n = 37) (n = 41) (n = 35) LINEA BASE 108.5 + 4.8 120.6 + 7.3 121.0 + PROMEDIO 15.5 PRE CPB 18.6 + 0.7 4.8 + 3.4 14.5 + 4.4 POST CPB 116.5 + 10.7 120.6 + 138.0 + 15.9 14.7 ICU + 0 65.6 + 7.6 59.8 + 13.6 96.3 + 12.8 ICU + 4 HR 53.6 + 11.9 55.5 + 9.6 76.5 + 14.6 ICU + 8 HR 58.8 + 12.1 44.4 + 7.5 65.6 + 12.4 24 HR POST 44.2 + 7.4 27.2 + 7.3 45.0 + 6.3 ALTA MÉDICA 18.7 + 6.3 19.2 + 7.0 18.6 + 9.0 (Ver Tabla 1 para explicación de abreviaturas) Eficacia Clínica 1. Infarto al Moocardio Transmural . El infarto al miocardio transmural, definido como la aparición una nueva onda Q en ECG de 12 terminales y el nivel CK-MB. Post-operativo, gtoreq.50 l.U., ocurrió en 5 pacientes en el grupo placebo, en 2 de los pacientes que reciben AICA ribósido de baja dosis, y en 2 de los paciente de alta dosis (Tabla 5) . Diferencias entre los grupos no fueron estadísticamente significantes por la prueba exacta de Fisher, ni hubo significancia lograda cuando los dos grupos de tratamiento combinados se compararon con placebo (p=0.15). Sin embargo, en vista del número pequeño de sujetos por grupo, estos resultados (64% de reducción en la frecuencia de infarto al miocardio post -operativa) mostraron una tendencia a una disminución en MI transmural con tratamiento de AICA ribósido . TABLA 5 NÚMERO DE PACIENTES EN CADA GRUPO DE TRATAMIENTO QUE DESARROLLA INFARTO AL MIOCARDIO TRANSMURAL (NUEVA ONDA Q EN ECG DE 12 TERMINALES Y CKMB POST-OPERATIVO = 50 I.ü.) 0.05 0.10 Placebo mg/kg/min mg/kg/min Número de Pacientes 41 35 37 Infarto al 2 (4.9%) 0 (5.7%) 5 (13.5%) p = 0.42 Miocardio Todos los infartos estuvieron presentes ya sea al llegar a la unidad de cuidados intensivos o en el día post-operativo 1. Uno de los pacientes que desarrolló infarto al miocardio (A39) también requirió una bomba de globo intra-aórtico para severa hipotensión al desprender de la bomba; con esta excepción, ninguno de los resultados se evalúa (CHF que requiere bomba de globo intra-aórtico o dispositivo de asistencia ventricular izquierdo, muerte cardíaca o arritmia que amenaza la vida) que ocurriera en ninguno de los tres grupos. 2. Infarto al Miocardio No-Transmural . Elevación clínicamente significante de niveles (CK-MB) en banda MB de creatinina fosfocinasa, .gtoreq.501.U. , con o sin elevación de eegmento S-T, con o ein aparición de nuevas ondas Q en ECG de 12 terminales, se observó en 17 (47%) pacientes de placebo, 13 (13.7%) pacientes que reciben AICA ribósido de baja dosis, y 8 (23.5%) en el grupo de alta dosis (p=0.10, X.sup.2 test) (Tabla 6). Para los grupoe de tratamiento combinados contra placebo, el resultado fue estadísticamente significante (p=0.046). TABLA 6 NÚMERO DE PACIENTES EN CADA GRUPO DE TRATAMIENTO CON INFARTO AL MIOCARDIO NO-TRANSMURAL (CKMB = 50 I.U.) 0.05 0.01 mg/kg/min Placebo mg/kg/min Número de Pacientes 41 35 37 CK-MB = 50 13 (13.7%) 8 (23.5%) 17 (47%) A través de todos los pacientes, hubo una tendencia hacia una reducción en niveles de CK total en los grupos tratados en comparación con placebo (Tabla 7a) . Esta misma tendencia fue aparente en liberación de CK-MB (Tabla 7b) . TABLA 7a CAMBIOS PROMEDIOS CK-MB DE LÍNEA BASE (en U/L) 0.05 mg/kg/min 0.1 PLACEBO TIEMPO DE (n = 41) mg/kg/min (n = 37) MUESTRA (n = 35) LINEA BASE 0.2 +/- 0.1 0.1 +/- 0.1 0.2 +/- 0.1 PROMEDIO ICU + 0 24.5 +/- 2.7 25.2 +/- 2.3 33.3 +/- 7.4 ICU + 8 HR 37.1 +/- 5.1 34.3 +/- 6.2 44.6 +/- 7.3 ICU + 16 HR 30.8 +/- 4.9 25.9 +/- 6.7 44.7 +/- 10.0 ICU + 32 HR 9.2 +/- 2.5 10.8 +/- 4.5 20.2 +/- 6.4 ICU + 40 HR 7.7 +/- 2.2 7.1 +/- 3.0 11.7 +/- 2.9 ICU + 48 HR 3.9 +/- 1.5 3.5 +/- 2.1 3.9 +/- 1.7 24 HR POST 23.5 +/- 5.0 21.1 +/- 5.3 39.7 +/- 11.3 ALTA MÉDICA 0.0 +/- 0.1 0.4 +/- 0.4 0.7 +/- 0.4 TABLA 7b CAMBIOS PROMEDIOS CK-MB DE LÍNEA BASE (en U/L) 0.05 mg/kg/min 0.10 PLACEBO MUESTRA DE (n = 41) mg/kg/min (n = 37) TIEMPO (n = 35) LINEA BASE 89.2 +/- 30.9 66.6 +/- 11.3 118.2 +/- 51.7 PROMEDIO ICU + 0 346.2 +/- 45.3 386.1 +/- 323.3 +/- 46.8 51.8 ICU + 8 HR 839.2 +/- 89.3 869.6 +/- 965.6 +/- 143.7 140.3 ICU + 16 HR 1040.6 +/- 891.0 +/- 1136.4 +/- 120.3 148.3 136.2 ICU + 32 HR 874.7 +/- 894.0 +/- 1002.9 +/- 126.3 142.9 143.9 ICU + 40 HR 806.6 +/- 641.7 +/- 794.0 +/- 145.6 119.7 110.0 ICU + 48 HR 784.0 +/- 499.8 +/- 876.7 +/- 149.9 100.5 202.4 24 HR POST 1028.1 +/- 1025.4 +/- 10226.7 +/- 126.4 146.8 161.8 ALTA MÉDICA 87.8 +/- 46.6 31.9 +/- 22.0 34.1 +/- 69.0 3. Isquemia de Miocardio. Isquemia de miocardio se mide con ECG Holter y TEE continuo. ECG Holter continuo se realiza a partir del día antes de cirugía hasta el día post-operativo No. 2. Episodios ECG de isquemia se definieron en depresión S-T reversible 1 mm o mayor que dura 1 minuto o más . Datos TEE se registraron continuamente durante cirugía al nivel de músculoe papilares medios del ventrículo izquierdo. El movimiento de pared de cada uno de los cuatro segmentos se gradúo de 0-4 (normal a disqumesia) . Isquemia TEE fue definido por movimiento de pared regional que empeora al menos 2 grados y dura 1 minuto o más . No hubo diferencia en la incidencia (por ciento de pacientes con isquemia) o severidad de isquemia ECG pre-operativa (línea base) en loe grupoe de placebo, baja dosis y alta dosis (18%, 14% y 14% de isquemia, respectivamente). En el periodo pre-puente, la incidencia de isquemia ECG fue similar en los grupos de placebo, baja dosis y alta dosis (0%, 3% y 3%, respectivamente) . La incidencia de isquemia TEE tendió a ser menor en el grupo de alta dosis (6%) contra placebo (19%) y baja dosis (15%), p=0.22. En el periodo post -puente, la incidencia de isquemia TEE fue similar en los grupos de placebo, baja dosis y alta dosis (29%, 27% y 24% isquemia, respectivamente); p=0.86. La incidencia de isquemia ECG tendió a eer menor en el grupo de alta dosis (11%) , que en los grupos de placebo o baja dosis (18% y 22%, respectivamente), p=0.42. Como ee ilustra en la Tabla 8, en aquellos pacientes que experimentan eventos de isquemia, la severidad de episodios de isquemia ECG post-puente fue menos severo en el grupo de alta dosis que en el de los grupos de baja dosis o placebo, juzgado por la duración promedio, área promedio bajo la curva S-T (AUC) , en milímetro minutos (mm-min) , y minutos isquémicoe por hora (Isch min/h) supervisados. TABLA 8 Placebo Baja Dosis Alta Dosis Valor-p PROMEDIO 175 ± 156 125 ± 80 36 ± 20 0.04 Duración (min) AUC -258 + 317 -172 + 144 -52 + 28 0.24 promedio (min-min) Isch min/h 35 ± 14 40 ± 15 27 ± 20 0.22 supervisado Estos datos indican que AICA ribósido limita la extensión de isquemia miocardio post-quirúrgica en pacientes que se someten a cirugía CABG. Dificultad en Separación de Puente Como se notó, los pacientes se determinaron como difíciles de separar del Puente cardiopulmonar si requieren uno o más de las siguientes intervenciones: inserción de un marcapasoe, regreso al puente, uso de bomba de globo o administración de vasopresoree, u otra intervención que determina la investigación sea indicativa de dificultad en separación. No hubo diferencias significantes entre los grupos respecto a necesidad por marcapasos, regreso a puente o asistencia de bomba de globo. Tanto el grupo de baja dosis como el grupo de alta dosie moetraron una fuerte tendencia hacia una neceeidad reducida por soporte vasopreeor (p=0.19) . Ver Tabla 9a. Cuando una combinación de los grupos de alta y baja dosis se compare con placebo (Tabla 9b) , la necesidad reducida por soporte vasopresor aproximó significancia estadística (p=0.08) . Como resultado de la necesidad reducida por soporte vasopresor en los grupos tratados con alta y baja droga, combinado con una ligera reducción en la necesidad por otro soporte en estos pacientes, hubo una fuerte tendencia (p=0.17 cuando se compara por separado y p=0.06 cuando se combinan grupos de dosis con placebo) hacia una reducción en dificultad de separación en los grupos tratados con droga. No hubo diferencias en ninguna de los parámetros de dificultad de separación descritos anteriormente entre los grupos de alta y baja dosis (Tabla 9c) . Respecto al tiempo de separación como ee mide como el tiempo de la separación de pensamiento transversal a terminación de puente, no hubo diferencias significantes estadística entre los grupos. Sin embargo, si solo pacientes que tuvieron dificultad en separar de puente (como se describe anteriormente) se evaluaron, hubo una fuerte tendencia hacia la reducción en el tiempo que se ve en los pacientes tratados con la droga (Tabla 9d) . TABLA 9a DIFICULTAD DE SEPARACIÓN, POR TIPO DE DIFICULTAD 0.05 0.10 mg/kg/min mg/kg/min Placebo Pacientes (n) 41 35 37 valor-p Marcapasos 4 (9.8%) 4 (11.4%) 2 (5.1%) 0 .7 Retorno a 0 0 1 (2.7%) 0 .6 Puente Vasopresores 3 (7.3%) 4 (11.4%) 8 (21.6%) 0. 19 Bomba de 0 0 1 (2.7%) 0 .6 Globo Otros 3 (7.3%) 4 (11.4%) 5 (13.5%) 0 .7 TABLA 9b DIFICULTAD DE SEPARACIÓN DE VASOPRESOR (0.05 + 0.1 mg/kg/min VS PLACEBO 0.05 + 0.10 Placebo Valor-p Vasopresores 7 (9.2%) 8 (21.6%) 0.08 Requeridos TABLA 9c PACIENTES CON NINGUNA DIFICULTAD DE SEPARACIÓN 0.05 0.10 Placebo Pacientes (n) 41 35 37 Valor-p 7 (17%) 8 (23%) 13 (35%) 0.17 0.05 + 0.10 Placebo Pacientes (n) 76 37 Valor-p 15 (19.7%; 13 (35.1%) 0.6 TABLA 9d TIEMPO DE SEPARACIÓN 0.05 0.1 mg/kg/min Placebo mg/kg/min Pacientes (n) Grupo 41 34 36 Todos los 20 +/- 2.2 17 +/- 1.8 23 +/- 2.9 Pacientes Pacientes con 20 +/- 4.6 20.8 +/- 4.2 31.8 +/- 6.3 Dificultad Pacientes sin 20.4 +/- 2.5 16.3 +/- 1.9 17.9 +/- 2.2 Dificultad Eficacia Hemodinámica Resultadoe de fracción de expulsión, medidos en todos los pacientes en forma pre-operativa (por angiografía) y al tiempo de descarga de la unidad de cuidados intensivoe (por ventriculografía de radionúclido) se dan en la Tabla 10 siguiente. TABLA 10 Fracción de Expulsión (%) Medida antes (por Angiografía LV) y después (por Ventriculografía Radionúclido) Cirugía (p = ANOVA de 1 vía) Periodo 0.05 0.10 Placebo mg/kg/min mg/kg/min Pre-Puente 55.0 ± 2.3 58.4 ± 2.4 57.6 ± 2.0 p = 0.54 Post- 59.0 ± 2.0 61.3 ± 1.7 56.5 ± 2.3 p = 0.28 Puente En línea base, los grupos fueron razonablemente similares respecto a la fracción de expulsión. En forma post-operativa, aunque la diferencia no fue estadística significante, los grupos de AICA ribósido tuvieron fracciones de expulsión promedio superiores post -puente que el grupo de placebo. Farmacocinéticas La Tabla 11 a continuación da las concentraciones de AICA ribósido en plasma promedio en pre-puente, post-puente, fin de infusión y 60 minutos posterior a infusión para 40 pacientes que reciben 0.05 mg/kg/min y 31 pacientes a la dosis de 0.1 mg/kg/min. Los datos también se preeentan gráficamente en la Figura 18. TABLA 11 Concentraciones de AICA ribósico en plasma promedio (±SEM) ( /g/ml) durantes y después de infusión constante de 0.05 (n = 40) o 0.10 mg/kg/min (n = 31) de AICA Concentraciones en plasma de estado estable deseada de 2.5 y 5.0 µ /ml para baja y alta dosis, respectivamente, se aproximaron cercanamente en los tiempos de pre- y post-puente, indicando buena proporcionalidad de dosis. Estimados promedios de separación de plasma total (CLP) fueron aproximadamente iguales para las dosie alta y baja en amboe de estos tiempos aproximándose a 1.2 L/hr/kg (rango 1.1 a 1.2 L/hr/kg) . Esto indica que AICA ribósido exhibe cinética lineal en pacientes que se someten a cirugía CABG a las velocidades de infusión empleadas en este estudio. Estae velocidades de liberación son aproximadamente 40-50% de aquellas previamente vistas en sujetos masculinos sanos conscientes. Dixon, R. , et al . , J. Clin. Pharm. 31:342- 347 (1991) . Mientras que el solicitante no desea estar ligado por ninguna teoría particular, esta diferencia en liberación de la droga puede ser un a consecuencia de metabolismo reducido debido a hipotermia, captación de tejido disminuida, flujo de sangre en hígado reducido durante procedimiento CABG, o cambios en metabolismo asociados con infusión prolongada. Durante el periodo post -puente, hubo una tendencia para que aumentara Clp, el cambio coincide con aumento en la temperatura del cuerpo y flujo de sangre del hígado e interrupción de anestesia en este tiempo. Una vez que la infusión se terminó, las concentraciones de AICA ribósido en plasma dieminuyeron rápidamente a 10% de los niveles de estado estable después de una hora. Discusión El infarto del miocardio peri operativo (MI) no es una complicación poco común de cirugía CABG, con incidencia reportada de 10 a 50 por ciento, dependiendo de los criterios empleados para el diagnóstico. Recientes estudios reportada un efecto adverso de MI peri operativo en la proporción de mortalidad inmediata, supervivencia a largo plazo o ambos (ver H. Schaff, et al., J. Thorac . Cardiovasc. Surg. 88:972-981 (1984); P. Val. et al., J. Thorac. Cardiovasc. Surg. 86:878-886 (1983); W. Fennell et al., J. Thorac. Cardiovasc. Surg. 78:244-253 (1979); R. Seitelberger, et al., Circulation 83:460-468 (1991). El presente estudio muestra que el AICA ribósido protege contra los efectos adversos de isquémica de tejidos, evita necrosis de células de miocardio irreversible y reduce la extensión de deterioro funcional cardíaco que resulta de daño isquémico cuando se suministra a través del periodo peri operativo incluyendo inmediatamente post-cirugía (reperfusión post operativa) y por mezcla con solución cardiopléj ica . Loe reeultados de los experimentos aquí descritos indican una tendencia hacia una menor incidencia de MI transmural, evaluado utilizando tanto nuevas ondas Q como cambios de encima en suero, entre placebo (13. 5%) y las dosis bajas y altas de AICA ribósido (4.9% y 5. 7% respectivamente). Ésta tendencia es aún más aparente en la reducción de MI no transmural, es decir niveles CK-MB mayores a 50 LU en la ausencia de cambios ECS (placebo 47. 2%, baja dosis 31. 7%, alta dosie 23.5%) . Aunque se vio una fuerte tendencia (p=0.10) a reducción de Mis peri operativos cuando se compararon los tres grupos, estoe resultadoe no alcanza a eignificancia . Sin embargo, cuando todos los pacientes tratados control (incluyendo los primeros cinco que reciben dosie superiores) se comparan con placebo, hay una reducción significante estadísticamente (p<0.05) en la velocidad de infarto peri operativo en el grupo tratado con droga. El solicitante también ha mostrado que AICA ribósido altera la duración y severidad de eventos isquémicos. La duración promedio de eventos de isquemia poet-puente en pacientes con placebo fue 175 minutos (.+-.156 minutes) . El tratamiento con AICA ribósido resulta en una reducción a 125 minutos (.+-.80 minutes) en el grupo de baja dosis - acción de 36 minutos (.+-.20 minutes) en el grupo de alta dosis en la duración promedio de evento de isquemia post-puente (p=0.04) . Además, el número de minutos isquémicoe post-puente por hora fue menor en el grupo de altavoces (27. +-.20) que en el placebo (35. +-.14) y en los grupos de ba a dosis (40. +-.15) . La severidad de isquemia post-puente también se redujo por administración de alta dosis de AICA ribósido. El área promedio bajo segmento S-T fue 35. +-.14 y 40.+- .15 en los pacientes de placebo y bajas dosis, respectivamente, pero la administración de alta dosis resultan un valor de 27. +-.20. AICA ribósido también parece tener un efecto en isquemia pre-puente, al menos en incidencia de TEE isquemia (6% para alta dosis contra 19% para placebo y 15% para baja dosis) . Los resultados de su estudio tormenta muestran mejorar la capacidad para desprender pacientes del puente. Pacientes que reciben AICA ribósido fue menos probable que recibieron asistencia vasopresor a fin de recuperar la función post-puente. Derecho, una mejora casi estadísticamente significante se ve en el uso reducido de vasopresores en el grupo tratado con droga. Esto sugiere que loe pacientes que reciben la droga están menos comprometidos que los pacientes en el grupo de placebo . Cambios hemodinámicos son difíciles interpretaron el ambiente de cirugías CABG; ritmo cardíaco y presión sanguínea en una gran medida se controlan por una variedad de agentes farmacológicos y ajustes de volumen y circulación, y no se vieron en estos parámetros efectos de tratamiento con AICA ribósido. Sin embargo una tendencia hacia una superior fracción de expulsión en el grupo de AICA ribósido de alta dosis inmediatamente antes de descarga de la unidad de cuidados intensivos, en comparación con el grupo de placebo y de baja dosis. Esta mejora en desempeño cardíaco funcional será consistente con los efectos en el nivel de isquemia y la incidencia de infarto del miocardio. Todoe estos resultados muestran efectos benéficos de la administración de AICA ribósido, en especial en una dosis de aproximadamente 0.1 mg/kg/min. Cuando se combina con los aspectos de hiperuricemia y cistaluria asociados con administración de AICA ribósido a una dosis de 0.19 mg/kg/min, y en especial a dosis de 0.38 mg/kg/min, estos resultados muestran que la dosis terapéutica particular de AICA ribósido es aproximadamente 0.1 mg/kg/min. Conclusión Aquellos con destreza ordinaria la técnica que revisan el ejemplo anterior reconocer ante los datos indican que la administración de AICA ribósido será segura y efectiva en las dosis descritas para evitar daños de tejidos que resulta de flujo de sangre disminuido indeseado. Cuando se administra en las dosis descritas aquí, pueden evitarse hiperuricemia y/o cristaluria clínicas indeseadas mientras que se mantiene la efectividad. EJEMPLO 2 EFECTOS DE AICA RIBÓSIDO EN PACIENTES QUE SE SOMETEN A CIRUGÍA DE INJERTO DE PUENTE DE ARTERIA CORONARIA (CABG) : PRUEBAS CLÍNICAS FASE 3 Como los experimentoe deecritos en el ejemplo uno, los siguientes experimentos se realizaron para evaluar los efectos de AICA ribósido administrado a pacientes que se someten a cirugía CABG y para determinar dosis efectivas y concentraciones de AICA ribósido. El solicitante descubrió concentraciones y dosie en lae cualee AICA ribósido se compara efectivamente con placebo para evitar resultados clínicos adversos, tales como eventos cardiovasculares adversos, incluyendo infarto del miocardio y muerte cardíaca. El solicitante también descubrió que AICA ribósido es efectivo en comparación con placebo para evitar eventos cerebro vasculares adversos, tales como accidente cerebro vasculares. El solicitante también ha descubierto concentraciones y dosis de AICA ribósido que son particularmente efectivas para reducir la incidencia combinada de eventos cardiovasculares y cerebro vasculares adversos. Estas concentraciones y dosis de AICA ribósido también se consideran efectivos para evitar por reducir las incidencias de falla cardíaca congestiva y dirritmia que amenaza la vida. El estudio descrito en este Ejemplo 2 es un estudio doble ciego, de control con placebo, múlticentrado, revisaron aproximadamente 600 pacientes en 20 centros de los E.U.A. Pacientes que reciben el mismo régimen de dosis que se administro en el estudio descrito en el Ejemplo 1: ya sea placebo o uno de dos dosis de AICA ribósido (0.05 or 0.1 mg/kg/min por 7 horas) . En todos los casos, AICA ribósido también se administra en una concentración 5 µ g/ml en las soluciones de cardioplegia de pacientes que reciben tratamiento AICA ribósido.

El estudio descrito en este Ejemplo 2 difiere del estudio descrito en el Ejemplo 1 en los criterios de selección de paciente. El estudio descrito del Ejemplo 1 excluye pacientes que se consideran quirúrgica y médicamente con el más alto riesgo durante cirugía CABG, esto es pacientes CABG repetidos, emergencias y aquellos que tienen deficiente función ventricular izquierda. En los estudios descritos en esta Ejemplo 2, todos los pacientes que se someten a procedimiento CABG se consideran adecuados para entrarle estudio excepto porque pacientes con infartos al miocardio recientes o en evolución se excluyeron de manera tal que pudieran diagnosticarse nuevos infartos al miocardio. Además, en el Ejemplo 2 una selección más amplia de soluciones de cardioplajia se permite que reflejan patrones quirúrgicos típicos de uso. La siguiente Tabla 12 ilustra un análisis estadístico de la incidencia de infarto al miocardio (como se define por niveles ECG y CK-MB, es decir., MI transmural) accidentes cerebro vascular, muerte cardíaca, falla cardíaca congestiva y disrritmia que amenazan la vida. En el Ejemplo uno, la baja dosis de AICA ribósido es 0.05 mg/kg/min Y the la dosis alta es 0.1 mg/kg/min. TABLA 12 INCIDENCIA DE RESULTADOS CLÍNICOS Placebo Dosis Baja Dosis Alta Valor-p (dosis alta v- placebo) Infarto al 10 (4.7%) 9 (4.4%) 3 (1.5%) <0.05 Miocardio n = 211 n = 205 n = 203 Cerebro 9 (4.2%) 2 (0.9%) 1 (0.5%) <0.05 vascular n = 212 n = 214 n = 207 Muerte 3 (1.4%) 5 (2.3%) 0 (0%) NS* Cardíaca n = 212 n = 214 n = 207 Falla 8 (3.8%) 6 (2.8%) 6 (2.9%) NS* Cardíaca n = 212 n = 214 n = 207 Congestiva Disrritmia 4 (1.9%) 9 (4.2%) 3 (1.4%) NS que amenaza n = 212 n = 214 n = 207 la vida Resultados 29 (13.7%) 23 (10.7%) 11 (5.3%) <0.05 Clínicos n = 212 n = 214 n = 207 Combinados ^_^^^^^_^^^^^^ * No estadísticamente significante. Los datos MI mostrados en la Tabla 12 reflejan diagnóstico tanto por ECG como CK-MB. Esto es, aquellos pacientes que mostraron ya sea indicación ECG de MI o CK-MB indicación de MI (pero no ambos) son excluidos. La presencia de una nueva onda Q (Minnesota código 1) se utiliza para clasificar MI en prueba ECG. Diagnóstico CKMB de MI se realizó si al menos uno de los siguientes criterios se cumplió: 1. Elevación de concentración CK-MB a .gtoreq.100 ng/ml en cualquier tiempo posterior a cirugía y con la muestra CK-MB precedente o siguiente .gtoreq.50% de este valor pico; 2. Elevación de concentración CK-MB a .gtoreq.70 ng/ml en cualquier tiempo después de 12 horas posterior a cirugía y con la muestra CK-MB precedente o siguiente .gtoreq.50% de este valor pico; o 3. Una nueva elevación de liberación CK-MB, más de 24 horas después de cirugía a un pico de .gtoreq.12 ng/ml con otra medida de al menos 10 ng/ml inmediatamente precedente o siguiente al pico. Si niveles IfCK-MB, se elevaron previamente, los niveles deben haber caído por debajo de 10 ng/ml antes del inicio de esta segunda elevación . Diagnóstico de accidentes cerebro vascular (CVA) se determina por signos y/o síntomas de déficit neurológico significante que persisten por más de 24 horas. CVAs se considera puntos extremos del estudio si hubiera lesiones neurológicas focales que duran más de 24 horas. Pacientes con lesiones no focales se consideran conjuntos extremos sólo si un consultor neurológico diagnostica CVA o si se reporta una exploración CT o MRl consistente con un nuevo infarto al cerebro o hemorragia. Muerte cardíaca se define como muerte del paciente de una causa cardíaca primaria, por ejemplo infarto del miocardio, disrritmia o disfunción ventricular. Todas las muertes se revisan por un grupo de tres cardiólogos independientes que carecen del conocimiento del grupo tratamiento. Diagnóstico de falla cardíaca congestiva (CHF) se realiza ya sea: 1) severo empeoramiento de funciones ventricular es izquierdas que requieren una bomba del globo intra aórtico por el dispositivo de asistencia de ventrículo izquierdo para CI<1.5 1/min/m. sup .2 ; o (2) choque cariogenico con CI<1.5 1/min/m. sup .2 y PCWP>20 cm por >1 hora. Diagnóstico de disrritmia que amenazan la vida se amenaza ya sea: (1) disrritmia ventricular que requiere cardioversión; o (2) disrritmia que requiere inserción de un marcapasos requerido en alta médica del hospital . Los resultados combinados de la Tabla 2 se muestran la incidencia de los siguientes eventos cardiovasculares adversos: MI combinado, CVA, muerte cardíaca, CHF y disrritmia que amenaza la vida. Parece haber una tendencia hacia una incidencia disminuida de eventos adversoe tratados con baja dosis de AICA ribósido, sin embargo, la baja dosie parece no mostrar eficaces significante estadísticamente. De esta manera, los valores p mostrados en la Tabla 12 reflejan una comparación de alta doeie (0.1 mg/kg/mm) contra placebo. La Tabla 12 muestra una reducción de 61% en la incidencia de resultados combinados en el grupo de alta dosis en comparación con el grupo de placebo (5.3% en comparación con 13%) con un valor p de <0.05. Los datos indican una disminución del 68% en incidencia de MI en el grupo de alta dosis en comparación con el grupo placebo (1.5% en comparación con 4.7%), con un valor p < 0.05, y una disminución del 88% en incidencia de accidente cerebro vascular en el grupo de alta dosis en comparación con el grupo placebo (0. 5% en comparación con cuatro. 2%) (valor p <0.05) . Los datos también muestran una fuerte tendencia hacia la disminución en muerte cardíaca (0 en comparación con 1.4%) en el grupo de alta dosis en comparación con el grupo de placebo con valor p no significante. Para resultados adversos acciones de falla cardíaca congestiva y disrritmia que amenaza la vida, parece haber una tendencia hacia incidencia disminuida en el grupo de alta dosis en comparación con el grupo placebo (CHF: 2.9% en comparación con 3.8%; a disrritmia: 1.4% comparación 1.9%). La incidencia de todas las muertes tendió a ser menor en el grupo de alta dosis que el grupo de placebo (0.5% en el grupo de alta dosie en comparación con 3.3% en el grupo de placebo) . La incidencia de infarto al miocardio como se determina por ECG o CK-MB tiende a eer menor en el grupo de alta dosis en comparación con el grupo placebo (20.8% en el grupo de alta dosis en comparación con 24.1% en el grupo placebo) . Las concentraciones de ácido úrico de todos los pacientes en el estudioso supervisaron. Mientras que hay un incremento relacionado con dosis claro en concentraciones de ácido úrico en los pacientes tratados, las concentraciones de ácido úrico en plasma generalmente permanecieron en los cerca de el rango normal y no hubo cristaluria significante clínicamente (datos no mostrados) . La Tabla 13 a continuación ilustra la incidencia de resultados de infarto del miocardio y clínicos combinados (MI, CVA, muerte cardíaca, CHF disrritmia que amenaza la vida) de acuerdo con el nivel de plasma de AICA ribósido. Es aparente que de estos datos que el nivel de plasma más efectivos de AICA ribósido esté en el rango de 3-6 µ g/ml. Los datos en la Tabla 13 reflejan diagnóstico MI tanto por ECG como CK-MB (como se describió anteriormente respecto a la Tabla 12) . TABLA 13 INCIDENCIA DE MI Y RESULTADOS CLÍNICOS COMBINADOS POR Otras modalidades Otras modalidades están dentro de las siguientes reivindicaciones. En una modalidad preferida, el AICA reconocido (o prodroga) se liofiliza para evitar decoloración variable. Pro-drogas también pueden emplearse, es decir aquellos que, cuando se introducen al cuerpo, su metabolismo las formas activas de AICA ribósido. El compuesto por-droga AICA ribósido comprende un AICA ribósido modificado y puede tener una porción AICA pbosilo si al menos una porción hidrocarbiloxicarbonilo o hidrocarbilcarbonilo por peso equivalente de porción AICA ribosilo. Estas pro-drogas de AICA ribósido comúnmente exhiben una o más de las siguientes mejoras frente a AICA ribósido, incluyendo: (1) efectos de liberación de adenosma más potentes; (2) vida media incrementada; (3) penetración del cerebro incrementado; (4) bio disponibilidad oral incrementada; (5) blanco al miocardio incrementado; y (6) en algunos casos, mejoras en eficacia frente al propio AICA ribósido . AICA ribósido y sus prodrogas ("compuestoe AICA ribósidos") puede administrarse en cualquier forma estándar utilizando amortiguadores farmacéuticamente aceptables. Para suministrar compuestos AICA ribósido a pacientes, se anticipa que pueden ser administrados intravenosamente, por infusión mtracoronapa o mtraartepal , por inyección intramuscular directa, subcutáneamente, oralmente, tópicamente a la piel o membranas de mucosas, rectalmente o por inhalación. Los compuestos AICA ribósido también pueden introducirse en la sangre del paciente en forma extracorpórea por ejemplo utilizando una máquina de corazón-pulmón o diálisis. Compuestos aceptables para uso farmacéutico son bien conocidos . De preferencia, los compueetoe AICA ribósido se administran profilácticamente. Cuando estos compueetoe están presentes en anticipación a un evento isquémico, la descompoeición neta de ATP puede eer dirigida benéficamente en gran medida a adenosma a en vez de mosma, y de esta manera evitar daño de tejido. Si se introduce una droga en un paciente para alcanzar una región isquémica durante o después de un evento que provoque isquemia, hay menos habilidad en dirigir ATP a adenos a en este sitio debido que los depósitoe ATP objetivo se agotan en forma relativamente rápida. Con una droga presente como un agente profiláctico, también hay la posibilidad de que el proceso que se busca interrumpir sea frenado temprano lo euficiente para evitar el evento o cualquier daño permanente. Otroe factores hacen importante el administrar la droga antes y/o durante un evento isquémico. Si la droga se administra después del bloqueo, es menos capaz de alcanzar el te ido involucrado debido a que hay poco o nada de flujo de sangre a el área, a menos de que el área isquémica se haya sometido a reperfusión correctiva tal como proadministración de tPA, angioplastía o cirugía de puente. También se considera que por ejemplo AICA ribósido se metaboliza en AICA ribótido y que esta es una forma activa de la molécula. Este metabolismo es una reacción que requiere energía que utiliza ATP. Si ATP no está disponible debido a alta actividad metabólica y/o incrementada destrucción de ATP, entonces el AICA ribósido no puede hacerse en esta forma activa. Ejemplo 1 RECUPERACIÓN FUNCIONAL MEJORADA EN CORAZONES AISLADOS La capacidad de una cantidad de análogos AICA ribósido preferidos para mejorar recuperación de función cardíaca post -isquémica se examinó en un modelo de corazón de rata aislado. Corazones de rata aislados se canularon mediante la aorta ascendente y conectaron a un aparato de perfusión de acuerdo con el método de Langendorff. Los corazones se eometieron a perfusión a presión constante de 100 cm de H20 con un amortiguador Krebs-Henseleit modificado (pH 7.4) a 37 grados C. Como una medida de la función cardíaca, se supervisó continuamente la presión de desarrollo ventricular (LVDP= left ventricular developed pressure) . Después de equilibrio, los corazones por un periodo de 30 minutos, los corazones se sometieron a flujo reducido, es decir, isquemia, al reducir la presión a 10 cm de H20 por 30 minutos. El flujo después se restaura al regresar la presión a su nivel original (100 cm de H20) por 30 minutos más. Cada uno de los análogos AICA ribósido junto con el propio AICA ribósido por comparación se agrega al amortiguador de perfusión a una concentración final de 5 µ M o 20 µ M . Los resultados se ilustran en la tabla I . TABLA I Serie Compuesto conc. Recuperación de Valor P numero (µM) Función % Conc. LVDP Línea base (# de corazones) Amortiguador - 64.9 ± 0.7 (125) - de Perfusión control (Post Isquemia) 1 (1-110) 20 79.4 ± 1.3 (34) .0001 5 64.2 ± 1.5 (6) NS1 I 10 (1-186) 20 84.5 ± 3.5 (2) .0024 5 83.7 ± 0.7 (6) .0001 11 (1-226) 20 85.7 ± 6.2 (3) .0002 5 77.2 ± 5.8 ( 7) NS1 16 (1-273) 5 83.1 ± 3.2 ( 5) .0001 23 1-273) 1 79.0 + 2.3 ( 6) .0002 25 1-360) 5 86.8 ± 2.3 ( 6) .0001 72.4 ± 1.6 6) .0289 37 1-270) 5 71.9 ± 1.0 5) .0500 29 1-349) 1 76.7 ± 2.9 < 7) .0028 40 1392)2 20 78.5 ± 3.7 8) <.005 47 1-450) 1 74.0 ± 2.8 6) .0045 52 1-467) 5 86.0 ± 2.5 5) .0001 53 1-468) 5 85.6 + 1.8 ( 10) .0001 59 1-506) 1 75.8 ± 2.2 17) .0001 68 1-538) 5 75.3 ± 2.2 4) .0033 69 1-549) 5 77.0 ± 2.8 6) .0002 74 1-572) 5 73.3 + 3.3 [6) .0012 II 27 1-395) 5 74.6 ± 3.7 [7) .0060 67 1-535) 5 77.4 ± 5.7 (3) .0045 III 19 1-154) 20 85.5 ± 1.7 (5) .0001 21 1-227) 5 81.0 ± 3.2 (8) .0001 1 77.0 ± 4.4 ( 10) .0007 26 1-332) 5 70.7 + 4.1 (8) .0466 62 1-510) 5 75.5 ± 2.3 (4) .0049 63 1-517) 5 79.7 ± 4.8 (4) .0001 65 1-522) 5 72.3 ± 5.6 (4) .0410 66 1-531) 5 88.5 ± 1.8 (5) .0001 76 (1-578) 5 74.0 ± 2.5 (6) .0016 "•NS = no significante 2 Compuesto Conocido Ejemplo 2 INHIBICIÓN DE CONTRACCIÓN EN ÍLEO AISLADO La capacidad de los análogos de AICA ribósido preferidos para inhibir contracción estimulada de tiras de músculo del íleo aislado se ha comparado. Segmentos (aproximadamente 1 cm) de músculo longitudinal se desprendieron del íleo del conejillo de indias, conectaron a transductores de fuerza isotónica y suspendieron en baños de tejido enchaquetados que contienen solución Krebs-Ringer aireada con 95% de 02/5% de C02. Electrodos de platino paralelo se utilizan para suministrar corriente eléctrica a intervalos de 1 minuto a un voltaje adecuado para inducir contracción del 90% máximo. Los compuestos de prueba se agregaron a los baños de tejido y las concentraciones que inhiben la contracción por 50%, (IC50) se determina. Eetos se detallan en la tabla II . TABLA II Serie Compuesto número Valor P 1 (1-110) >1000 I 11 (1-226) 200 12 ( 1-232) 400 23 ( 1-343) 3 24 ( 1-354) 400 25 ( 1-360) 20 29 ( 1-349) 60 35 1-355) 60 39 ( 1-390) 500 41 1-396) 100 42 1-431) 6 44 1-434) 20 45 1-438) 100 47 1-450) 10 53 ,1-468) 70 30 [1-388) 20 II 27 (1-395) 500 43 (1-432) 200 III 21 (1-227) 800 26 (1-332) 200 IV 32 (1-262) 100 Ejemplo 3 EFECTO DE ANÁLOGOS AICA RIBÓSIDO (SERIE I) EN EL MODELO DE ISQUEMIA DE CORAZÓN DE RATA. Análogos AICA ribósidos sustituidos serie I (N-4) se probaron por su capacidad para mejorar niveles de adenosina en tejido en corazones de rata isquémicos.

Ratas macho se inyectaron intraperitonealmente ya eea con análogo AICA ribóeido, AICA ribósido o salino, como control. Despuée de 60 minutos los corazones se cortaron e incubaron a 37 grados C por 60 minutos más. Extractos de tejido se prepararon y analizaron para adenosina pro cromatografía líquida con alto desempeño (HPLC) . La capacidad de esta serie preferida de análogoe AICA ribósido para incrementar niveles de adenosina en tejido comparado con un AICA ribósido ee ilustra en la tabla III. Una comparación más detallada de los efectos dependientes de dosis en niveles de adenosina en tejido de un análogo AICA ribósido selecto en esta serie preferida (compuesto número 10) comparado con AICA ribósido (compuesto número 1) se ilustra en la Figura 19.

TABLA III Compuesto Número Niveles de Adenosina en Tejido (% Incremento contra Salino) 1 (1-110) 30 10 (1-186) (Exp. 1) 79 10 (1-186) (Exp. 1) 68 11 (1-226) (Exp. 1) 53 11 (1-226) (Exp. 1) 45 12 (1-232) 29 36 (1-207) 34 Ejemplo 4 INHIBICIÓN DE UTILIZACIÓN DE ADENOSINA PORANÁLOGOS AICA RIBÓSIDO (SERIE I) E? CULTIVO CELULAR Efectos de análogos AICA ribósidos substituidos serie I (?-4) en utilización de adenosina se compararon utilizando células endoteriales coronarias en cultivo. En este ensayo, células endoteriales se incubaron con 5 µ M o 50 µ M del compuesto de prueba junto con 1 µ M >3H adenosina por 15 minutos. Inhibición de la utilización de adenosina se determina al medir la concentración de adenosina extracelular por conteo de destelleo seguido de separación por cromatografía de capa delgada (TLC) . Los resultados de esta evaluación se ilustran en la tabla IV.

TABLA IV Inhibición de Adenosina, Utilización (%) Compuesto 5 µ M 50 µ M número 1 (1-110) 5 ± 2 10 ± 1 23 (1-343) 27 ± 4 63 ± 2 28 (1-348) 17 ± 3 47 ± 2 29 (1-349) 41 ± 11 67 ± 8 25 (1-360) 21 ± 1.7 56 ± 2 30 (1--388! 21 + 1 49 + 4 38 (1- 351) 16 + 1 44 + 0 39 ( 1-390) 7 ± 4 29 ± 1 46 ( 1-445) 19 ± 4 30 ± 9 47 ( 1-450) 17 ± 3 19 ± 2 48 1-452) 23 ± 3 25 ± 2 49 1-453) 30 ± 4 33 ± 8 51 1-466) 27 ± 2 65 ± 2 52 1-467) 56 ± 2 71 ± 1 53 1-468) 34 ± 4 58 ± 2 56 1-487) 55 ± 7 65 ± 9 61 (1-509) 37 ± 28 72 ± 5 71 (1-562) 10 ± 3 31 ± H 73 (1-566) 16 ± 0 33 ± 9 75 (1-577) 8 ± 0 30 ± 3 compuesto conocido Ejemplo 5 EFECTO DE ANÁLOGOS AICA RIBÓSIDO (SERIES I) EN ENSAYO 3H-NBTI DE ENLACE. La capacidad de análogos AICA ribósidos substituidoe serie I (N-4) selectos para efectuar el enlace de 3H-nitrobenciltioinosina (NBTI) a membranae celulares fue comparado. Concentraciones crecientes de los compuestos de prueba se incubaron por 30 minutos con 0.5 mg de proteína membrana neuronal junto con >3H NBTI en amortiguador Tris (pH 7.4) a temperatura ambiente. Los ensayoe se neutralizaron y las membranas se recolectaron por rápida filtración. Filtros después se solubilizan y determinan radioactividad por conteo de destelleo. La concentración de cada compuesto de prueba que resulta en 50% de desplazamiento en 3H NBTI ligado, la ED50 se detalla en la tabla V. TABLA V Series Compuesto número ED50 (µM) 1 (1-110; >1000 10 1-186) 350 24 1-354) 300 35 1-355) 190 29 1-349) 100 25 1-360) 72 28 1-348) 15 23 1-343) 3 30 1-388) 225 39 1-390) 600 44 1-434) 100 45 1-445) 90 46 1-445) 8 47 1-450) 0.5 48 1-452) 22 49 (1-453) 7 50 (1-459) 28 51 (1-466) 16 52 (1-467) 80 TABLA V (continuación) Series Compuesto número ED 50 ( µ M) 53 ( 1-468) aproximadamente 100 I 55 1-484) 60 56 1-487) 32 57 1-488) 80 58 1-489) 83 59 1-506) 2 60 1-508) 17 61 1-509) 32 64 1-519) 48 II 27 1-395) 344 43 1-432) 71 III 54 (1-483) 28 Ejemplo 5A INHIBICIÓN DE TRANSPORTE DE ADENOSINA EN LINFOBLASTOS WI-L2 Inhibición de transporte de adenosina en linfoblastos WI-L2 en la presencia de uno de los análogos AICA ribósido de la presente invención, se determina de acuerdo con el siguiente procedimiento. Una alícuota de 200 µ l de suspensión de célulae de linfoblastos WI-L2 (0.5 xlO6) se formó en capas sobre 100 µ 1 de una mezcla de aceite de silicona: aceite mineral (8:2 en volumen) . Compuesto número 53 (1-468) a concentraciones de 5.0, 50.0 y 500.0 µ M , respectivamente se agrega a las células y la mezcla de resultante se incuba ya sea por 1 minuto o por 1 hora. Después, 5 µ l de adenosina radioetiquetada (concentración inicial 2.5 µ Ci de 1 µ M) se agrega a la suspensión celular y la mezcla se incuba por 10 segundos. Las células después se centrifugan por 15 segundos a 13,000 rpm y los precipitados celulares se miden por radioactvidad . La Figura 22 ilustra inhibición de transporte de adenosina con preincubación de 1 minuto con el compuesto número 53. (1-468) y la Figura 23 ilustra inhibición de transporte de adenosina con preincubación de 1 hora con el compuesto número 53. (1-468) . Ejemplo 6 EFECTO DE UN ANÁLOGO AICA RtBÓSIDO (SERIE III) EN LIBERACIÓN DE ADENOSINA DE CÉLULAS AISLADAS Un análogo AICA ribósido substituido serie II (C-2) se compara con el propio AICA ribósido por su habilidad para influenciar la liberación de adenosinas de células endotepales coronarias. En este modelo experimental, las células se tratan con 50 µ l del compuesto de prueba e incuban por 16 horas a 37 grados C. Después se lavan células con salmo amortiguado con fosfato y re-suspenden en medio de cultivo estándar que no contiene glucosa (para inhibir glicólisis) antimicina A 50 //l (para inhibir la fosforilación oxidativa) y deoxicoformicma 20 µ l (para inhibir la utilización de adenosma por adenosma diammaza) . Este tratamiento se diseña para estimular condición esquémica al inducir la descomposición de ATP neto. Medio después se procesa por HPLC. Valores de adenosma se dan en la tabla VI. TABLA VI Compuesto Número Niveles de Incremento (%) Adenosma Extracelular ( µ M) Control 1.42 ± 0.17 1 (1-110) 1.64 ± 0.12 15.5 13 (1-240) 2.79 ± 0.19 96.5 Ejemplo 7 EFECTO DE ANÁLOGOS AICA RIBÓSIDO (SERIES II) EN ACTIVIDAD DE ADENOSINA CINASA. La inhibición de la actividad enzimática se determina utilizando una mezcla de ensayo 0.1 ml que contiene Tris maleato 50 M, pH 7.0 , 0.1% (w/v) BSA, 1 M ATP, 1 mM MgCl2, 0.5 µM >U-14 C adenosina (p/v) BSA, ATP 1 mM, MgCl2 /mM, 14C adenosina 0.5 µ M (500 mCi/mmol) y 0.1 µ g de adenosina cienasa de corazón de cerdo purificada. Diferentes concentraciones del compuesto de prueba se incubaron en la mezcla de ensayo por 20 minutos a 37 grados C. De cada mezcla de reacción, porciones de 20 µ l se retiran y tiñen en trozos de 2 cm2 de papel filtro Whatman DE81 . Los papeles después se lavan para retirar >4 C adenosina en formato de amonio lmM seguido por agua desionizada y finalmente 95% etanol. Los papeles se secaron y >14 C 7AMP se miden por conteo de destelleo. Las actividades se determinan a partir de la cantidad de >14 C AMP formado . Los resultados se ilustran en la tabla VII. TABLA VII Compuesto Número IC50 ( µ M) 1 (1-110) >5000 27 (1-395) 8 67 (1-535) 23 70 (1-551) 17 Ejemplo 8 EFECTO DE ANÁLOGOS AICA RIBÓSIDO (SERIES IV) EN UTILIZACIÓN DE ADENOSINA EN CÉLULAS AISLADAS Análogos AICA ribósido 2 ' -substituidos serie VI ee probaron por eu capacidad para inhibir utilización de adenosina en linfoblastos B humanos. En este ensayo, células B se pre-incubaron con el compuesto a prueba a una concentración de 5 µ M, 50 µ M o 500 µ M junto con >3 H adenosina (1 µ M) por un periodo de 10 minutos. La inhibición de el empleo de adenosina se determina de la configuración extracelular de >3 H adenosina medido por conteo de destelleo siguiendo la separación de los nucleósidos por TLC. Niveles de hipoxantina e inosina también se midieron. Los resultados de una comparación de 2 ' -0-metil (compuesto número 34) y 2 ' -O-etil (Compuesto número 34) y 2 ' -0-n-butil (compuesto número 32) como análogos de AICA ribósido comparado con AICA ribósido se ilustra en la Figura 20A. Los efectos de estos análogos AICA ribósido en niveles de hipoxentina e inosina (ilustrados en las figuras 20B y 20C respectivamente) forman espejo de estos efectos en niveles de adenosina que eugieren una influencia aumentada en la utilización de adenosina mediada por inhibición de adenosina deaminasa. Esta interpretación se soporta por medición directa de la capacidad de loe análogos para inhibir la adenosina deaminasa aielada. Inhibición de actividad adenoeina deaminasa se determina espectrofotométricamente utilizando 1 ml de mezcla de ensayo que contiene fosfato de potasio 50 mM, pH 7.0, alfa-cetoglutarato 1 mM, 15 unidades de dehidrogenasa glutámica, NADH 0.125, adenosina 80 µ M y 0.002 unidades de adenosina deaminasa de mucosa intestinal de ternero. Diferentes concentraciones compuestos de pruebas se incubaron en la mezcla de ensayo por 10 minutos a 37 grados C. La reacción se supervisó continuamente para oxidación de NADH a partir del cambio en absorbancia a 340 nm. Los resultados se ilustran en la Tabla VIH TABLA VIH Compuesto Número IC50 (µM) 1 (1-110) >5000 20 (1-188) 1400 34 (1-250) 510 32 (1-262) 175 Ejemplo 9 EFECTO DE ANÁLOGOS AICA RIBÓSIDO EN INHIBICIÓN DE AGREGACIÓN DE PLAQUETAS EN SANGRE ENTERA HUMANA La habilidad de análogos AICA ribósido preferidos para inhibir agregación de plaquetas se examinó en sangre entera humana. Sangre entera se tomó de donadores sanos y recolectó en 0.1 vol. De citrato de sodio para evitar coagulación. La agregación de plaquetas se mide por la técnica de impedancia utilizando un agregometro de sangre entera (Whole Blood Aggregometer) . Los compuestos de prueba se incubaron en sangre entera por 10 minutos a 37 grados C. y 10 gM de adenosina se agregan 5 minutos antes de producir la agregación. La agregación se induce por adición de ADP (6-25 µ M) , a la concentración mínima induciendo completa agregación en controles sin tratar. Los resultados se ilustran en la Tabla IX. TABLA IX Serie Compuesto número ED50 (µM) 1 (1- 110) 2700 4 (1- 122) 200 23 (1 -343) 38 28 (1 -348) 180 29 (1 -349) 90 51 (1 -466) 193 52 (1 -467) 480 53 (1 -468) 150 56 (1 -487) 75 59 (1 -506) 70 61 (1 -509) 171 71 (1 -562) 40 72 (1 -563) 300 II 27 (1-395) 950 43 (1-432) 620 III 32 (1-262) 350 Ejemplo 10 BIODISPONIBILIDAD ORAL MEJORADA Y VIDA MEDIA DE ANÁLOGOS AICA RIBÓSIDO Ciertos Análogos AICA ribósido preferidos se evaluaron para biodisponibilidad oral mejorada en sabuesos adultos en ayunas. Análogos AICA ribósido se suministraron como un bolo 10 mg/kg IV mediante una vena de pata cefálica y como una solución 20 mg/kg administrada mediante un tubo estomacal. Sangre heparinizada y orina se recolectan a intervalo selecto durante 24 horas. Cada muestra se enfría, centrifuga a 4 grados C y congela antes de análisis HPLC. Los resultados se ilustran en la Tabla X. TABLA X Series Compueeto iodisponibilidad vida media número Oral Absoluta % (horas ) 1 (1-110) 8 ± 4 (n = 7) 0 , . 35 I 53 (1-468) 32 ± 11 (n = 2) 5 , . 61 III 21 (1-227) 71 ± 13 (n = 2) 1 . . 30 Ejemplo 11 BENEFICIOS FUNCIONALES DEL COMPUESTO NO. 53 (1- 468) EN UN MODELO DE ANGINA ESTABLE PRE-CLÍNICO El análogo AICA ribósido (1-468) se evalúa por su habilidad para evitar disfunción cardíaca acumulativa asociada con episodios repetidos de isquemia inducida por demanda. Perros macho anestesiados se instrumentaron para medir engrosamiento de paredes de miocardio regional durante acompasamiento atrial derecho en la presencia de una estenosis de la arteria descendente anterior izquierda. (Young & Mullane Am. J. Physiol, m press (1991)). En la Tabla XI A, los efectos en el espesamiento de pared y presión arterial de 6 episodios repetidos de acompasamiento en animales tratados con una infusión IV continua de 50µ g/kg/mm del compuesto de prueba administrado post-acompasamiento #1 se comparan con animales de control tratados con salina. En la Tabla XI B, el cambio en ritmo cardíaco y presión arterial promedio en el periodo de reposo post-acompasamiento se citan, demostrando que la conservación del espeeor de pared ocurre en la ausencia de efectoe hemodinámicas significantes. TABLA XIA % de ENGROSAMIENTO DE PARED NO ISQUÉMICA Acompasamiento Salmo (N = 9) Compuesto número 53 # (n = 6) 1 41.6 ± 2.6 49.5 + 6.5 12 31.7 ± 4.6 46.7 ± 7.0 3 25.8 ± 5.6 54.2 ± 9.4* 4 18.5 ± 5.5 48.1 ± 7.6* 5 11.8 ± 5.6 47.5 ± 8.2* 12.4 ± 6.0 42.1 + 7.0* 'P < 0.05 vs . salino TABLA XIB Periodo de reposo post-acompasamiento (cambio de línea base) Línea base Ejemplo 12 EFECTO DE AN LOGOS AICA RIBOSIDO (SERIES I) EN UN MODELO DE DERRAME CEREBRAL EXPERIMENTAL La capacidad de Análogos AICA ribósido substituidos Series I (N-4) para efectuar supervivencia de célula piramidal de hipocampo en un modelo de derrame cerebral de gerbo se evaluó. En esta prueba, gerbos mongoles macho se anestesiaron con 2-3% de halotano en N2 0:02 y las arterias carótidas comunes expuestas. La isquemia se induce por oclusión bilateral de ambas arterias carótidas comunes por 5 minutos. Siete días despuée del ineulto iequémico, se retiraron cerebros y procesaron por histología. Los datos presentados en la Figura 21 muestran el efecto de pre-tratamiento de los gerbos con 500 mg/kg de análogos AICA ribósido (Compuestos Nos. 10 (1-186) o 11 (1-226)) o con ealino, como un control . EJEMPLO A Preparación de 5-Armno- (2 , 3 , 5-lii-O-acetyl-beta-D-ribofuranosilO) imidazol -4 -carboxamida (Compuesto No. 2 (1-111)) AICA ribósido (50 g) se disuelve en piridina (450 ml) y despuée se enfría en un baño de hielo.

Anhídrido acético (80 ml) ee agrega y el baño de hielo se retira. La mezcla de reacción se agita por 3 horas.

TLC en gel de sílice eluyendo con 9:1 cloruro de metileno : metanol , mostró que se completa la reacción.

Metanol (5 ml) para neutralizar anhídrido acético sin reaccionar. Los eolventes se retiran por evaporación con alto vacío (temperatura de baño menor a 40 grados C) . El residuo se co-evapora con dimetilformamida (3X 150 ml) . El residuo se cristaliza de etanol utilizando cristalee de siembra. El rendimiento de tpacetato 62 g de sólido blanco; punto de fusión 128 grados a 129 grados C. RMN (DMSO-de) .delta, ppm 2.05-2.15 (2s, 9H, -CH3) , 4.3 (broad s, 3H, 4 ' -CH, 5'- CH2) , 5.3 (m, IH, 3'- CH) 5.55 (t, IH, 2'-CH), 5.87 (d, IH, 1 ' -CH) , 5.9 (broad s, 2H, 5-NH2) , 6.7-6.9 (broad d, 2H3 4-NH2) , 7.4 (s, IH, 2-CH) . La preparación de este compuesto también se describen la Patente de los E.U.A. No. 3,450,693 otorgada a K. Suzuki & I. Kumoshiro (1969); ver también Chem. Abs. 71: 816982 (1969) . Ejemplo B Preparación de N5-d?met?lammomet?leneammo-beta-D-r?bofuranos?lo?m?dazol-4 -carboxamida (Compuesto No. 7 (1-164)) Se disuelve 2 ' , 3 ' , 5 ' -tp-0-acet?l AICA ribósido (10 g) en dimetilformamida (30 ml) y dimetilformamida di etil acetal (20 ml) . La mezcla de reacción se deja que agite durante la noche. TLC en gel de sílice, eluyendo con 9:1 cloruro de metileno : metanol , mostró que la reacción se completa por ausencia del material de partida. El solvente se retira por evaporación con alto vacío (temperatura de baño menor a 40 grados C) . El residuo se disuelve en ciclohexilamina y agita durante la noche. El solvente se retira por evaporación bajo presión reducida y el residuo se cristalizó de etanol. Rendimiento fue 4.6 g de sólido blanco, punto de fusión 173 grados a 175 grados C. RNM (MeOH-d4) , .delta, ppm 3.0-3.05 (2s, 6H, N(CH.sub.3)2) , 3.75 (m, 2H, 5'-CH2), 4.0 (g, IH, 4 ' -CH) , 4.2 (t, IH, 3'-CH), 4.35 (t, IHX 2 ' -CH) , 5.8 (d, IH, 1'-CH) , 7.7 (s, IH, 2-CH), 8.25 (s, IH, 5- N=CH-N) Ejemplo C Preparación de 5-Amino-l-beta-D-ribofuranosiloimidazol-4-N- (ciclopentil) carboxamida (Compuesto No. 10 (1-186)) El procedimiento de la literatura de p.c Srivastava, R. W. Mancuso, R. J. Rosseau and R. K. Robins, J. Med. Chem. 17(11), 1207 (1977) se siguió para sintetizar N-succinimidilo- 5-amino- 1- (2,3, 5-tri-0-acetil- .beta. -D-ribofuranosil) imidazol-4-carboxilato "intermediario No. 4"). Intermediario No. 4 (3.9 g) se disuelve en cloruro de metileno (60 ml) . Ciclopentilamina (0.8 ml) se agrega y la solución se agita durante la noche. TLC en sílice, eluyendo con 9:1 cloruro de metlleno ¡metanol , mostró que la reacción se completa por ausencia del material de partida. La mezcla de solventes se extrae con solución de ácido clorhídrico al 5% (100 ml) , solución de bicarbonato de sodio saturado (100 ml) y agua (200 ml) . La capa orgánica se seca sobre sulfato de sodio y evapora ba o presión reducida para dar 3.1 g de espuma amarilla. Los grupos acetilo se retiran al disolver los 3.1 g de espuma en metanol (70 ml) y enfrían en un baño de hielo. Hidróxido de amonio (60 ml) se agrega y el baño de hielo se retira. Después de 21/2 horas de agitación, TLC en gel de sílice, eluyendo con 9:1 cloruro de metileno ¡metanol , mostró que todo el material de partida ee agotó. EL solvente se evapora bajo presión reducida para dar un residuo que se purifica en una columna de sílice, eluyendo con 9:1 y 6:1 cloruro de metileno : metanol . Fracciones que eran semejantes por TLC se recolectaron y evaporaron bajo presión reducida para dar 1.1 g de espuma blanca cristalizada a partir de metanol-etil acetato, punto de fusión 158 grados a 160 grados C . RNM (DMSO-dg), .delta, ppm 1.4-1.9 (m, 8H, -CH2 -CH2 -), 3.6 (m, 2H, 5'-CH2), 3.9 (d, IH, NH-CH ), 4.0-4.35 (m, 3H, 2 ' , 3 ' , 4 ' -CH) , 5.15-5.4 (m, 3H, 2 ' , 3 ' , 5 ' -OH) , 5.45 (d, IH, l'-CH), 5.9 (broad s, 2H, -NH2) , 7.1 (d, IH, -NH-) , 7.3 (s, IH, 2-CH) . Ejemplo D Preparación de 5-Amino-l-beta-D-ribofuranosilimidazol-4-N- (ciclopropil) carboxamida (Compuesto No. 12 (1-232)) Este compuesto se prepara siguiendo el procedimiento escrito en el Ejemplo C excepto por ciclopropilamina (0.5 ml) se substituye por ciclopentilamina (0.8 ml). El rendimiento empieza con 6.2 g de intermediario No. 4 (el succinato éster) fue 2.3 g. NMR (DMS0-d6) .delta, ppm 0.5 (m, 4H, CH.sub.2 -CH.sub.2) 2.7 (m, IH, N-CH), 3.6 (m, 2H, 5 ' -CH . sub .2 ) , 3.8-4.3 (m, 3H, 2 ' , 3 • , 4 ' -CH) , 5.15-5.4 (m, 3H, 2', 3', 5'-OH) 5.45 (d, IH, l'-CH), 5.9 (s, 2H, NH . sub .2 ) , 7.2 (s, IH, 2-CH) 7.4 (d, IH, 4-NH). Ejemplo E Preparación de 5-Amino-l-beta-D-riboruranosilimidazol-4-N- (bencil) carboxamida (Compuesto No. 11 (1-226)) Inosina (10 g) se suspende en dimetilformamida (100 ml) y dimetilformamidedibencilacetal (25 ml). La mezcla resultante se agita a 70 grados C durante la noche. TLC en sílice eluyendo con 6:1 cloruro de metileno de metanol, mostró terminación de la reacción.

El solvente se retira por evaporación a presión reducida. El resto se disuelve en hidróxido de amonio (130 ml) . La mezcla se agita durante la noche, después se evapora bajo presión reducida. Etanol (80 ml) se agrega al residuo y la mezcla resultante se calienta. El eólido se recolecta por filtración. Rendimiento de 1-bencilinosina fue 10.5 g que se caracteriza por RNM. El intermediario, 1-bencilinosina (10.5 g) , se disuelve en etanol (1.0 L) y solución de hidróxido de sodio de 3M (140 ml) . Esta solución se refluja por 3 horas. TLC en sílice mostró que la reacción era completa. El solvente se retira por evaporación bajo presión reducida. El residuo se cromatografía en una columna de gel de sílice, eluyendo con 6:1 cloruro de metileno metanol. Se recolectan fracciones que fueron similares por TLC y concentran hasta que aparecen los cristales. El rendimiento fue 7.4 g del compuesto anteriormente identificado como un sólido blanco, punto de fusión 178 grados a 179 grados C. RMN (DMSO-d.sub.6) .delta, ppm 3.6 (m, 2H, 5'- CH2) 3.85-4.35 (m, 3H, 2 ' , 1 ' , 3 ' , 4 ' -CH) , 4.4 (d, 2H, N-CH22) , 5.15-5.4 (m, 3H, 2 ' , 3 ' , 5 ' -OH) , 5.5 (d, IH, 1 ' -CH) , 5.9 (broad s, 2H, 5-NH2) , 7.2-7.4 (m, 6H, 2-CH, C26 H25) 7.95 (t, IH, NH) . Ver también E. Shaw, J. A.C.S. 80: 3899 (1958) .

Ejemplo F Preparación de metil éster de ácido 5 -Amino- 1-. beta. -D-ribofuranosilimidazol-4-carboxílico (Compuesto No. 14 (1-260)) Ácido 5-amino-l- (2 , 3 , 5-tri-0-acetil- .beta. -D-ribofuranoeil) -imidazol-4-carboxílico (3.85 g, 10 mmol) ee disuelve en 40 ml tetrahidrofurano y enfría a O gradoe C. Un exceso de diazometano en éter se agrega y la mezcla se calienta a temperatura ambiente. Se agrega ácido acético para destruir el exceso de diasometano y la mezcla se evapora a sequedad. El reeiduo se purifica por cromatografía en gel de sílice eluyendo con 7:3 etil acetato : hexano. Las fracciones de producto mayor juzgadas por cromatografía en capa de gel delgada de sílice (TLC) utilizando el sistema anterior, se combinaron y evaporaron para dar 1.2 g de una espuma blanca. Esta se disolvió en 40 ml de metanol que contiene 20 mg de metóxido de sodio y agita por 30 minutos. TLC de sílice eluyendo con 6:1 cloruro de metileno : metanol , no mostró material de partida restante y un nuevo punto de producto de movimiento más lento. La reacción se neutraliza con resina Dowex 50 (H+) y evapora para dar 0.64 g del producto deseado como una espuma blanca. IR (KBr) : 1725 cm1 (-CO-OCH3) . RMN (DMSO-dg): .delta, ppm, 3.65 (s, 3H, CH.sub.3), 3.8 (m, 3H, 4 ' -CH and 5'-CH .sub.2), 4.1 (m, IH, 3'-CH), 4.2 (m, IH, 2 ' -CH) , 5.5 (d, IH, l'-CH), 8.0 (s, IH, 2-CH) . Ejemplo G Preparación de 5-Amino-5 ' -sulfamoil-1- .beta . - D-ribofuranosil-imidazol-4-carboxamida (Compuesto No. 15 (1-261) ) A. Preparación de 5-Amino-2 ' , 3 ' -isopropiliden-1- .beta . -ribofuranosil-5-sulfamoilimidazol -4 carboxamida A una solución de 2 ' , 3 ' -isopropiliden-AICA-ribosida (2.98 g, 10 mmol) de N, N-dimetilformamida seca (25 ml) , hidruro de sodio (300 mg, 80% dispersión en aceite) se agrega durante un periodo de 10 minutos. Después de desprendimiento de gas hidrógeno cesó, el matraz se sumerge en un baño de hielo y la mezcla se agita por 30 minutos. Una solución de cloruro de sulfamoilo (1.3 g, 11 mmol) en tetrahidrofurano seco (20 ml) se agrega lentamente. TLC de la mezcla de reacción (gel de sílice, solvente 9:1 cloruro de metileno : metanol) indica la presencia de algo de material de partida. Adicionales 200 mg de cloruro de sulfamoilo en tetrahidrofurano (10 ml) se agregan y la mezcla resultante se agita por una hora. Metanol (1 ml) se agrega y el solvente se evapora con alto vacío. El residuo cromatografía sobre el gel de silice, eluyendo con una mezcla de cloruro de metilen:metanol (9:1) . Varias fracciones se recolectan. Fracciones que muestran patrones TLC idénticos se reúnen y evaporan a un producto vitreo. Rendimiento fue 1.5 g. **?-NMR (DMSO-dg) .delta, ppm, 1.25 and 1.55 (2s, 6H, C (CH.sub.3) .sub.2) , 4.1 (d, 2H, 5'- CH . sub .2 ) , 4.25-4.35 (m, IH, 4 ' -CH) , 4.8-4.9 and 5.1-5.2 (2m, 2H, 2 ' -CH and 3'-CH), 5.8 (d, IH, l'-CH), 5.9 (s, 2H, 5-NH2) , 6.65-6.95 (br. d, 2H, CONH2) , 7.35 (s, IH, 2-CH), 7.7 (s, 2H, S02 NH) . Los datos RMN cumplen con la estructura de 5-amino-2 ' , 3 ' -isopropiliden-1- .beta. -ribofuranosilo-5 ' -sulfamoiloimidazol -4 -carboxamida . Este producto intermedio se utiliza en la siguiente etapa de desbloqueo sin mayor purificación o aislamiento. B. Preparación de 5-Amino-5 ' -sulfamoilo-1- . beta . -D-ribofuranosilo- imidazol -4 -carboxamida (Compuesto No. 15 (1-261)) El compuesto de la preparación precedente se disuelve en ácido fórmico al 60% (20 ml) y la solución resultante se agita a temperatura ambiente por 48 horas. El solvente se retira por evaporación al alto vacío. El residuo se co-evapora con agua. El producto se cristaliza a partir de etanol acuoso. El rendimiento fue 1.0 g del producto anteriormente identificado, punto de fusión 174 grados a 175 grados C. ---H-NMR (DMSO-d6) .delta, ppm 3.9-4.3 (m, 5H, 2'-CH, 3'-CH, 4'-CH y 5'-CH2), 5.4 y 5.5 (2d, 2H, 2 ' -OH y 3'-OH), 5.5 (d, IH, 1 ' -CH) , 5.8 (br.s, 2H, 5-NH2), 6.6-6.9 (br.d, 2H, CONH2) , 7.3 (s, IH, 2-CH) y 7.6 (s, 2H, S02 NH2) . Ejemplo H Preparación de 5 ' -Amino-5 ' -deoxi -AICA-ribosida (Compuesto No. 21 (1-227)) A. Preparación de 5 ' -Azido-5 ' -deoxi -AICA-ribosida Una mezcla de 5 ' -deoxi-5 ' -yodo-2 ' , 3 ' -ieopropiliden-AICA riboeida (8.0 g) (Ref: P. C. Srivaetava, A. R. Newman, T. R. Mathews, and R. K. Robins, J. Med. Chem. 18 1237 (1975)), lithium azida (4.0 g) , y N,N- dimetilformamida se calienta a 80 grados-90 grados C por 5 horas. La mezcla se evapora a sequedad y el reeiduo ee cromatografía sobre columna de gel de sílice fluyendo con cloruro de metileno. Las fracciones que contienen producto de rápido movimiento se reunieron y evaporaron para obtener 7.2 g de un producto que se somete a desbloqueo con ácido fórmico al 60% (100 ml) a temperatura ambiente por 48 horas. El exceso de ácido fórmico se retira por evaporación al alto vacío. El residuo se co-evapora con agua (3X 25 ml) para obtener un producto semi-sólido. Este producto se cristaliza a partir de etanol acuoso. Rendimiento fue 5.0 g, del producto anteriormente identificado, punto de fusión 138 grados a 139 grados C XHNMR (DMSO-6) .delta, ppm 3.55 (d, 2H, 5'-CH2), 3.95 (br. s, 2H, 3 ' -CH y 4 ' -CH) , 4.2-4.4 (m, IH, 2 ' -CH) , 5.35 y 5.50 (2d, 2H, 2 ' -OH y 3 ' -OH) , 5.55 (d, IH, l'-CH), 5.75-5.9 (br. s, 2H, 5-NH2) , 6.6-6.9 (br. d, 2H, CONH2) y 7.35 (s, IH, 2-CH). IR (KBr) cm"1 : 3400-3000 (br. NH2, CONH2, OH, etc.), 2150 (S, N3) 1640 (CONH2) . Una solución de 5 ' -azido-5 ' -deoxi-AICA-ribósido (800 mg) (el producto de la etapa (A)) en metanol (40 ml) se hidrogenó en un aparato Parr con paladio en carbón (5%) (100 mg) como el catalizador de hidrogenación a 2.81 kg/cm2 (40 psi) por 60 minutos. El catalizador se retiró por filtración de la mezcla de reacción a través de un cojín de celite. El filtrado claro se evaporó a sequedad. El producto se cristalizó a partir de etanol en ebullición. El rendimiento fue 650 mg del producto anteriormente identificado, punto de fusión 188 grados-189 grados C. **?-RMN (D20) d , ppm, 2.7 (d, 2H, 5'- CH2) , 3.8-4.4 (3m, 3H, 2 ' -CH, 3 ' -CH y 4 ' -CH) , 5.4 (d, ÍH, l'-CH) y 7.3 (s, ÍH, 2-CH) . IR (KBr) cm1 : 3500-3000 (br. OH, NH2, CONH2, etc.), 1640-1645 (br.s. CONH2) . Ejemplo 1 Preparación de 5-ammo-l- (2-0-met?l- ß -O-pbofuranosil) -?m?dazol-4-carboxam?da (Compuesto No. 20 (1-188)) y 5-ammo-l- (3-O-met?l- ß -O-ribofuranosil) ?m?dazol-4-carboxam?da (Compuesto No. 22 (1-243)) 5-Ammo-l- ß -D-r?bofuranos?l?m?dazol-4 -carboxamida (5.2 g, 20 mmoles) se disuelve en 40 ml de dimetilformamida caliente y diluye con 70 ml de metanol que contiene 35 mg de cloruro de estaño (II) dihidrato. Una solución de 0.1 mol de diazometano en 200 ml de éter se agrega en porciones durante 45 minutos. Después de cada adición, 20 mg de cloruro de estaño (II) dihidrato se agregan. La mezcla resultante se filtra y evapora para dar un jarabe. El jarabe se disuelve en 25 ml de metanol y ante enfriamiento produce 5-ammo-l- (2-0-met?l- J-D-r?bofuranos?l) ?m?dazol-4-carboxam?da cristalina que se recolecta por filtración y seca. El rendimiento fue 1.2 g, punto de fusión 114 grados-117 grados C. X RMN (DMSO-dg) (para Compuesto 20): d , ppm, 3.3 (s, 3H, CH3) , 3.6 (m, 2H, 5'-CH2), 3.9 (m, ÍH, 4 ' -CH) , 4.1 (m, ÍH, 2'-CH) , 4.2 (m, ÍH, 3 ' -CH) , 5.2 (d, ÍH, 3 ' -OH) , 5.3 (t, ÍH, 5' -OH), 5.6 (d, ÍH, l'-CH), 6.0 (br. s, 2H, 5-NH2) , 6.7 (br. d, 2H, 4-CONH2), 7.3 (s, ÍH, 2-CH). El sobrenadante de la cristalización anterior se concentró y aplicó a una columna de 200 ml de gel de sílice. La columna se eluyó con 10:1 cloruro de metileno :metanol (1 L) , 8:1 cloruro de metileno : metanol (500 ml) y 5:1 cloruro de metileno : metanol (500 ml). El eluato 5:1 contiene un producto mayor y se evapora y el residuo se disuelve en 10 ml de metanol. El enfriar, este da por resultado cristales que se recolectaron y secaron. El rendimiento fue 1.4 gramos. Por experimentos de intercambio y desacoplamiento RMN, el producto se mostró que ee 5 -amino- 1- (3-O-metil- ß -D-ribofuranosil) imidazol -4 -carboxamida. 1H RMN (DMSO-dg) (para el Compuesto 18): d , ppm: 3.3 (s, 3H, CH3) , 3.6 (m, 2H, 5'-CH2), 3.7 (m, ÍH, 4 ' -CH) , 4.0 (m, ÍH, 3 ' -CH) , 4.4 (m, ÍH, 2'-CH), 5.3 (t, ÍH, 5 ' -OH) , 5.4 (2d, 2H, 2 ' -CH y l'-CH), 5.9 (br. s, 2H, 5-NH2) , 6.7 (br. d, 2H, CO- NH2) , 7.7 (s, ÍH, 2-CH) . Ejemplo J Preparación de 5 -Amino- 1- ß -D-riboruranosil-imidazol -4 -N- > (4 -nitrofenil ) metilcarboxamida (Compuesto No. 23 (1-343)) N-Succinimidil-5-amino-l- (2,3,5-tri-0-acetil- ?-D-ribofuranosil-imidazol-4-carboxilato3 (0.50 g) , hidrocloruro de 4-nitrobenzilamina (210 mg) y trietilamina (0.16 ml) se agitan en cloroformo (30 ml) a temperatura ambiente durante la noche. La solución se lava con solución de bicarbonato de sodio saturado y agua, después se evapora bajo presión reducida. La brea amarilla resultante se cromatografía en gel de sílice, eluyendo con 9 : 1 cloruro de metilen metanol . Las fracciones recolectadas se supervisan por TLC. Fracciones semejantes se combinan y concentran bajo presión reducida para dar por resultado una espuma amarilla (0.38 g) . La espuma se disuelve en metanol (20 ml ) y solución en metóxido de sodio metanólica se agrega (0.3 ml de solución 0.25M) . La solución se agita bajo atmósfera de argón por 15 min. TLC indica que la reacción se completa. La solución ee neutraliza a pH 6 con resina de intercambio de iones. La resina se filtra y la solución se concentra al alto vacío para dar una espuma amarilla (0.23 g) . 3Srivastava, P. C, J. Med. Chem. 17: 1207 (1974) . XH RMN (DMSO-dg) d , ppm, 3.6 (m, 2H, 5 ' -CH2) 3.9-4.3 (m, 3H, 2'-CH, 3'-CH, 4 ' -CH) , 4.5 (d, 2H, -CH2 -C6 H4 -N02) , 5.2-5.4 (br., 3H, 2 • -OH, 3 ' -OH, 5 ' -OH) , 5.5 (d, ÍH, l'-CH), 6.10 (br. s, 2H, 5-NH2, 7.3 (s, ÍH, 2-CH), 7.4-8.2 (ABq, 4H, -C6 H4 -N02) , 8.3 (t, ÍH, 4-CONH). Ejemplo K Preparación de 5 -Amino- 1- a -D-ribofuranosil-imidazol-4-N-> (3 -clorofenil) metilcarboxamida (Compuesto No. 24 (1-354)) Este compuesto se prepara de acuerdo con los procedimientos descritos en el Ejemplo J para el derivado 4-p-nitrobenzilo, substituyendo 2-clorobenzilamina por hidrocloruro de 4-nitrobenzilamina, 1H RMN (DMSO-dg) d , ppm, 3.6 (m, 2H, 5'-CH2), 3.9-4.3 (m, 3H, 2 ' -CH, 3 ' -CH, 4'-CH), 4.4 (d, 2H, -CH2-0-Cl), 5.1-5.4 (br., 3H, 2 ' -OH, 3' -OH, 5 '-OH), 5.5 (d, ÍH, l'-CH), 6.0 (br. s., 2H, 5-NH2) , 7.2-7.4 (m, 4H, -C6 H4-Cl), 8.0 (t, ÍH, 4-CONH) . Ejemplo L Preparación de 5 -amino- 1- ß -D-ribofuranosi1imidazol-4 -N-> (2 , 4 -diclorofenil) metil -carboxamida (Compuesto No. 25 (1-360)) Este compuesto se prepara de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo J para el derivado 4-p-nitrobenzilo, substituyendo 2 , 4-diclorobenzilamina por hidrocloruro 4-nitrobenzilamina, X RMN (DMSO-dg), d , ppm, 3.6 (m, 2H, 5'-CH2), 3.9-4.3 (m, 3H, 2 ' -CH, 3 ' -CH, 4'-CH), 4.4 (d, 2H, - CH2-C6 H3 -Cl . sub .. sub .2) , 5.2-5.4 (m, 3H, 2 '-OH, 3 ' -OH, 5 ' -OH) , 5.5 (d, ÍH, l'-CH), 6.0 (br. s, 2H, 5-NH2) , 7.2-7.6 (m, 3H, ~C6 H3 ~Cl2) , 8.1 (t, ÍH, 4 -CONH-) . Ejemplo M Preparación de 5-amino-2-tio-l- ß -O-ribofuranosil imidazol -4 -carboxamida (Compuesto No. 27 (1-395-0) ) A 10 ml de ácido fórmico con 80% se agrega 400 mg de 5-amino-2-tio-l- (2 , 3-0-isopropiliden- ß -D- ribofuranosil) -imidazol -4 -carboxamida .4 La mezcla resultante se agita por 1 hora a temperatura ambiente. TLC en sílice, eluyendo con 4:1 cloruro de metileno ¡metanol , mostró conversión del material de partida a un producto mayor. La mezcla se evapora a sequedad, disuelve en 5 ml de metanol y aplica a una columna de 50 ml de gel de sílice. La columna se eluye con cloruro de metileno : metanol (5:1) . El producto mayor, como se determina por TLC, se recolectó y evapora a sequedad. El residuo se disuelve en 3 ml de metanol caliente y cristaliza al enfriar. El rendimiento fue 150 mg del producto anteriormente identificado, punto de fusión 205-208 grados C 4 Preparación descrito en T. Miyoshi, S. Suzaki, A. Yamazaki, Chem. Pharm. Bull., 24 (9) : 2089-2093 (1976) . 1H RMN (DMSO-dg), d , ppm 3.6 (m, 2H, 5'-CH2), 3.8 (m, ÍH, 4'-CH), 4.1 (m, ÍH, 3 ' -CH) , 4.5 (m, ÍH, 2'-CH) , 5.1 (d, ÍH, 2' o 3 ' -OH) , 5.2 (d, ÍH, 2' O 3 ' -OH) , 5.7 (t, ÍH, 5' -OH), 6.3 (d, ÍH, l'-CH), 6.4 (br. s, 2H, 5-NH2) , 6.9 (br. s, 2H, 4-CONH2), 11.1 (br. s, ÍH, 5'-SH). Ejemplo N Preparación de 5-amino-l- (5-cloro-5-deoxi- ß -O-ribofuranosil) imidazol -4 -carboxamida (Compuesto No. 26 (1-332) ) AICA ribósido (1.00 g) , trifenilfosfina (3.05 g) y tetracloruro de carbono (1.15 ml) se agitan en dimetil formamida (38 ml) a temperatura ambiente por 3 horas. La solución se diluye con metanol (15 ml), después concentra bajo presión reducida. La brea amarilla resultante se cromatografía en gel de sílice, eluyendo con 4:1 cloruro de metileno :metanol . Las fracciones semejantes se combinan y concentran bajo presión reducida para dar una espuma púrpura. La presencia de óxido de trifenilfosfina, como se determina por 1H RMN, requirió una segunda etapa cromotográfica como con anterioridad. El rendimiento fue 0.43 g de una espuma blanca. XH RMN (DMSO-dg), d , ppm 3.7-3.9 (m, 2H, 5'-CH.sub.2), 4.0-4.4 (m, 3H, 2 ' -CH, 3'- CH, 4 ' -CH) , 5.4-5.5 (m, 2H, 2'-OH, 3 ' -OH) , 5.6 (d, ÍH, l'-CH), 5.9 (br. s, 2H, 5-NH2) , 6.7-6.9 (br. d, 2H, 4- CONH2) , 7.3 (s, ÍH, 2-CH) . Ejemplo O Preparación de 5-ammo-l- (2-O-et?l- ß -D-ribofuranoeil) -4-?m?dazol carboxamida (Compuesto No. 34 (1-250)) y 5-ammo-l- (3-O-et?l- /J-D-pbofuranosil) -4-ímidazol carboxamida (Compuesto No. 31 (1- 251)) Una solución de aproximadamente 30 mmoles diazoetano en 40 ml de éter se prepara por adición lenta de 7 g (44 mmol) de l-et?l-3-n?tro-l-n?trosoguan?dma a una mezcla de 8 g de hidróxido de potasio, 9 ml agua y 60 ml de éter seguido por destilación. Esta se agregó lentamente a una solución de 3.2 g (12 mmoles) de 5-amino-1- ß -D-ribofuranoeilimidazol -4 -carboxamida (AICA ribósido) en 35 ml de dimetilformamida que contiene 50 mg de cloruro de estaño (II) dihidrato. Durante la adición aproximadamente 20 ml de metanol se agregan para mantener la solubilidad. La reacción se filtra para retirar un precipitado en trazas y evapora a un jarabe amarillo. Cromatografía de capa delgada en gel de sílice utilizando cloruro de metileno/metanol (3:1) mostró una mancha de producto principal que se mueve más rápido que AICA ribósido. El jarabe se cromatografía en gel de sílice utilizando cloruro de metileno/metanol (8:1) recolectando el producto principal como se determina por TLC. Las fracciones apropiadas se evaporan a una espuma blanca. Esto se disuelve en 7 ml de metanol. Al enfriar a 4 grados C, la mezcla se cristaliza para dar rendimiento de 160 mg de 5-amino-l- (2-O-etil- /J-D-ribofuranosil) imidazol -4 -carboxamida (Compuesto No. 34 (1-250)) confirmado por experimentos de intercambio y desacoplamiento de RMN. 1H RMN (DMSO-dg) (para el Compuesto No. 34) d , ppm, 1.05 (t, 3H, CH3) , 3.3-3.6 (m, 4H, 2'-OCH2-, 5'-CH2), 3.9 (m, ÍH, 4 ' -CH) , 4.1-4.3 (m, 2H, 2 ' -CH, 3 ' -CH) , 5.15 (d, ÍH, 3-OH) , 5.25 (t, ÍH, 5 ' -OH) , 5.55 (d, ÍH, l'-CH), 6.0 (br.s, 2H, 5-NH2) , 6.6-6.9 (br.d, 2H, 4-CONH2), 7.3 (S, ÍH, 7-CH) . El sobrenadante de la cristalización anterior se enfrió durante la noche a -12 grados C dando por resultado una segunda cosecha de cristales, 0.58 g, que por experimentos de intercambio y desacoplamiento de RMN se mostró que es primordialmente 5-amino- 1- (3-O-etil- ß -D-ribofuranosil) imidazol -4 -carboxamida (Compuesto No. 31 (1-251) ) . 1H RMN (DMSO-d6) (para el Compuesto No. 31): d , ppm, 1.1 (t, 3H, CH3) , 3.4-3.7 (m, 4H 3'-OCH2-, 5'-CH2), 3.85 (m, ÍH, 4 ' -CH) , 4.0 (m, ÍH, 3 ' -CH) 4.4 (q, ÍH, 2-CH) , 5.25 (t, ÍH, 5'- OH), 5.35 (d, ÍH, 2 ' -OH) , 5.45 (d, ÍH, l'-CH), 5.9 (br.s, 2H, 5-NH2), 6.6-6.9 (br.d, 2H, 4-CONH2) , 7.3 (s, ÍH, 1-CH) . La impureza mayor se identificó como el isómero 2 '-O-etilo. Ejemplo P Preparación de 5-amino-l- (2-O-n-butil- ß -D-ribofuranosil) imidazol -4 -carboxamida y 5-amino-l- (3-O-n-butil- ß -O-ribofuranoeil) imidazol -4 -carboxamida (Compueetoe Nos. 32 (1-262) y 33 (1-263)) 5 -Amino- 1- ß -D-ribofuranosilimidazol -4 -carboxamida (2.50 g, 10.0 mmoles) y cloruro de estaño (II) hidrato (35 mg) se disuelve en dimetilformamida (40 ml) y metanol (30 ml) . Una solución de 0.1 ml de diazobutano5 en 150 ml de éter se agrega en porciones. A la mitad de la adición, se agrega más cloruro de estaño (II) hidrato (35 mg) . Se agrega metanol, según se requiera para asegurar que el material de partida permaneció en solución. La mezcla se agita por 1 hr, después concentra bajo presión reducida para dar un aceite. Análisie del aceite por X RMN moetró primordialmente N-butiletilcarbamato . El aceite se agitó con hexano y decantó para retirar el N- butiletilcarbamato. La brea resultante se cromatografió en gel de sílice utilizando 6:1 cloruro de metileno : metanol como solvente de elución. Las fracciones apropiadas se combinaron y concentraron bajo presión reducida para dar espuma rosa, """H RMN análisis mostró una mezcla de 2' y 3' butil éteres. Análisis HPLC mostró una mezcla de 56:28. El sólido se disuelve en isopropanol (2 ml) y enfría. El sólido resultante filtra y eeca para dar 63 mg . Análisis HPLC mostró una mezcla 77/18, XH RMN experimentos de intercambio de desacoplamiento mostraron el producto principal que es 2 ' -O-n-butil éter. 5 Diazobutano se prepara por tratamiento de 16.5 g de N-nitroso-N-n-butilmetano >Wilds, A. L. and Meeder, A. L., SOC 13 (1948), en etil éter (100 ml) con hidróxido de potasio (55 g) en agua (60 ml ) . El diazobutano etéreo se emplea sin destilación. XH RMN (DMSO-d6) (para el Compuesto No. 32) : d , ppm, 0.8-1.5 (m, 7H, -CH2 CH2 CH3) , 3.3-4.2 (m, 7H, 2'- OCH2-, 2'-CH, 3'-CH, 4 ' -CH, 5'-CH2), 5.1 (d, ÍH, 3 ' -OH) , 5.3 (t, ÍH, 5' -OH), 5.6 (d, ÍH, l'-CH), 6.0 (br.s, 2H, 5- NH2) , 7.6-7.8 (br.d, 2N, 4-CONH2), 7.3 (s, ÍH, 2-CH). El sobrenadante de la cristalización anterior se concentra bajo presión reducida para dar 125 mg de una espuma rosa. Análisis HPL mostró una mezcla 14/71, experimentos de cambio y desacoplamiento 1H RMN mostraron el producto principal que es 3 ' -O-n-butil éter. XH RMN (DMSO-d6) (para el Compuesto No. 33) : d , ppm, 0.8-1.6 (m, 7H, -CH2 CH2 CH3) , 3.4-4.4 (m, 7H, 3'-OCH2-, 2'-CH, 3'-CH, 4 ' -CH, 5'-CH2), 5.2 (t, ÍH, 5 ' -OH) , 5.3 (d, ÍH, 2 '-OH), 5.4 (d, ÍH, l'-CH), 5.9 (br.s, 2H, 5-NH2) , 6.6-6.8 (br.d., 2H, 4-CONH2), 7.3 (s, IN, 7-CH) . Ejemplo O Preparación de 5-ammo-l- ? -D-ribofuranosílimidazol -4 -N- > ( 3 -nitrofenol ) metilcarboxamida (Compuesto No. 28 (1-348)) Este compuesto se prepara de acuerdo con los procedimientos descritos en el Ejemplo J para el derivado 4-p-n?trobenz?lo, substituyendo hidrocloruro de 3-nitrobenzilamma por hidrocloruro de 4-n?trobenz?lamma . 1H RMN (DMSO-dg) d , ppm, 3.6 (m, 2H, 5'-CH2), 3.9-4.3 (m, 3H, 2 ' -CH, 3 ' -CH, 4 ' -CH) , 4.4 (d, 2H, -CH2 -N02) , 5.2-5.4 (br., 3H, 2 ' -OH, 3 ' -OH, 5 ' -O) , 5.5 (d, ÍH, l'-CH), 6.0 (br.s., 2H, 5-NH2), 7.4 (s, ÍH, 7-CH), 7.6-8.2 (m, 4H, -C6 H4 Cl), 8.3 (t, ÍH, 4-CONH). Ejemplo R Preparación de 5-amino-l- ß -D-ribofuranosi1imidazol-4 -N-> (4 -clorofenil) metilcarboxamida (Compuesto No. 29 (1-349)) Este compuesto se prepara de acuerdo con los procedimientos deecritos en el Ejemplo J para el derivado 4-p-nitrobenzilo, subetituyendo 4-clorobenzen amida por hidrocloruro de 4-nitrobenzilamina . X RMN (DMSO-dg) d , ppm, 3.6 (m, 2H, 5'-CH2), 3.9-4.3 (m, 3H, 2 ' -CH, 3 ' -CH, 4 ' -CH) , 4.4 (d, 2H, -CH2-C6 H4-C1) , 5.2-5.4 (br., 3H, 2 ' -OH, 3 ' -OH, 5 ' -OH) , 515 (d, ÍH, l'-CH) 5.9 (br.s., 2H, 5-NH2), 7.3-7.4 (m, 5N, -Ce H4 Ci) , 7-CH) , 8.1 (t, ÍH, 4 -CONH) . Ejemplo S Preparación de 5-amino-l- ß -D-ribofuranosi1imidazol -4 -N-> (4-metilfenil) metilcarboxamida (Compuesto No. 30 (1-388)) Este compuesto se prepara de acuerdo con los procedimientos descritos en el Ejemplo J para el derivado 4-p-nitrobenzilo, substituyendo 4-metilbenzilamina por hidrocloruro de 4-nitrobenzilamina . 1H RMN (DMSO-dg) d , ppm, 2.2 (s, 3H, -C6 H4-CH3) , 3.6 (m, 2H, 5'-CH2), 3.9-4.3 (m, 5H, 2 ' -CH, 3'-CH, 4'-CH, -CH2- -C6 H4 -CH3) , 5.2-5.4 (br., 3H, T-OH, 3 ' -OH, 5 '-OH), 5.5 (d, ÍH, l'-CH), 5.9 (br.s., 2H, 5-NH2, 7.1-7.2 (M, 4H, -C6 H4 -CH3) , 7.3 (s, ÍH, 7-CH), 7.9 (t, ÍH, 4 -CONH) . Ejemplo T Preparación de 5-amino-l- .beta . -D-ribofuranosil -imidazol-4 -N> (3 -chlorofenil) metil -carboxamida (Compuesto No. 35 (1-355)) Este compuesto se prepara de acuerdo con los procedimientos descritos en el Ejemplo J para el derivado 4-p-nitrobenzilo, substituyendo 3-clorobenzilamina por el hidrocloruro 4-nitrobenzilamina . X RMN (DMSO-dg) d , ppm, 3.6 (m, 2H, 5'-CH2), 3.9-4.3 ( , 3H, 2'-CH, 3 ' -CH, ' -CH) , 4.3 (d, 2H, -CH2 -C6 H4 -Cl) , 5.1-5.4 (br., 3H, 2 ' -OH, 3 ' -OH, 5 ' -OH) , 5.5 (d, ÍH, l'-CH), 6.0 (br.s., 2H, 5-NH2) , 7.2-7.4 (m, 4H, -C6 H4 -Cl), 7.4 (s, ÍH, 7-CH) , 8.1 (t, ÍH, 4-CONH). Ejemplo U Preparación de 5-amino-4- (1-piperidinocarbamoil) -1- ß -O-ribofuranosilimidazol (Compuesto No. 36 (1-207)) Este compuesto en el Ejemplo J para el derivado 4-p-nitrobenzilo, substituyendo piperidina por hidrocloruro de 4-nitrobenzilamina . El producto se cristalizó a partir de etanol para dar el producto anteriormente identificado, p.f. 190-192 grados C. sup.1 H RMN (DMSO-dg) d , ppm, 1.4-1.7 (M, GH, 3, 4, 5-CH2 grupos de anillo de piperidina), 3.55 (m, 2H, 5'-CH2), 3.8-3.95 (m, 5H, 2- y 6-CH2 grupos de anillo de piperidina y 4 ' -CH) , 4.0-4.1 (m, ÍH, 3 ' -CH) , 4.25-4.35 (m, 7H, 2-CH) 5.15 (d, ÍH, 2' o 3 ' -OH) , 5.2 (t, ÍH, 5'- OH) . Ejemplo V Preparación de 5-Amino-l- /? -D-ribofuranosil -imidazol -4 -N->p-metoxibenzi1carboxamida (Compuesto No. 39 (1-390)) Una mezcla del succinato éster activado (0.5 g) (preparado de acuerdo con el Ejemplo J) , 4-metoxibenzilamina (0:15 ml) y cloruro de metileno (20 ml) se agita durante la noche. TLC indicó terminación de la reacción. El solvente se evapora y el residuo se cromatografía sobre una columna de gel de sílice corta utilizando una mezcla de cloruro de metileno : metanol (9:1) . Las fracciones que contienen el producto se recolectan y evaporaron. El residuo así obtenido se disuelve en metanol (20 ml) y el pH se ajusta a aproximadamente 10 por adición de una solución de metóxido de sodio. Después de agitar la mezcla de reacción por 45 minutos a temperatura ambiente, la solución se neutraliza con resina Dowex 50 H+ (pH aproximadamente 6.0) . La resina se separa por filtración, lava con metanol (2 x 2 ml) . El filtrado combinado y los lavados se evaporan y el residuo se cristaliza a partir de etanol. Rendimiento fue 100 mg, con un p.f. de 187-188 grados C. 1H RMN (DMSO-dg): d , ppm, 3.55 (m, 2H, 5 ' -CH2) , 37 (s, 3H, -OCH3) , 3.7- 4.1 (m, 3H, 2 ' -CH, 3 ' -CH, y 4'-CH) , 4.35-4.2 (dd, 2H, -CH2 -N-), 5.1-5.4 (3,m, 3H, 2'-OH, 3 '-OH, y 5'- OH), 5.45(d, ÍH, 1-CH) , 5.9 (br. 2H, NH2) , 6.8-7.2 (m, 4H, fenil aromático), 7.3 (s, 17H, C2 -H) , y 7.85 (t, ÍH, C-NH) . Ejemplo W Preparación de hidrocloruro de 5-Amino-l- ß -D-ribofuranosilimidazol-4-N (4-dimetilaminobenzil) -carboxamida (Compuesto No. 41 (1-396-3)) A una suspensión de hidrocloruro de 4-dimetilaminobenzilamina (245 mg, 2 mmoles) en cloruro de metileno (25 ml), trietilamina (222 mg, 2 mmoles) se agrega y la mezcla resultante agita por 45 minutos a la que se agrega el succinato éster activado preparado de acuerdo con el Ejemplo J (500 mg) ; la mezcla resultante se agita a temperatura ambiente durante la noche. TLC indica terminación de la reacción. La mezcla de reacción se evapora y el residuo se cromatografía a través de una columna en gel de sílice corta utilizando una mezcla de cloruro de metileno-metanol (9:1). Fracciones que muestran el producto mayor se reúnen y evaporan a sequedad. El residuo se disuelve en metanol (15 ml) y el pH se ajusta a aproximadamente 10 utilizando una solución de metóxido de sodio. Despuée de agitar a temperatura ambiente por 45 minutos, la solución se neutraliza con resina Dowex 50. La resina se separa por filtración y lava con metanol (2 x 5 ml) . El filtrado combinado y los lavados ee evaporan a sequedad. El residuo que estaba en la forma de una espuma, se disuelve en etanol absoluto (10 ml) . El pH de la solución se ajusta a aproximadamente 5 con una solución HCl etanólica. El solvente se evapora a sequedad y el residuo se trata con éter anhidro. El sólido amorfo que se separa se recolectó por filtración y lavó con éter (2 x 10 ml) , y seca al alto vacío para dar 250 mg . El compuesto obtenido fue altamente higroscópico; no pudo obtenerse el punto de fusión. X RMN (D20) d , ppm, 3.05 (s, 6H, N(CH3)2), 3.6 (m, 2H, 5'-CH), 3.8-4.3 (3m, 3H, 2 ' -CH, 3 ' -CH y 4 ' -CH) , 4.4 (s, 2H, CH2 -N-), 5.5 (d, ÍH, l'-CH), 7.3-7.4 (m, 4H, fenilo), y 7.9 (s, ÍH, 2-CH). Ejemplo X Preparación de (R) -5 -Amino- 1- ß -O-ribofuranosi1imidazol-4 -N->2-hidroxi -2 - (3 , 4 -dihidroxi -fenil) etilcarboxamida (Compuesto 42 (1-431)) Este compuesto se prepara de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo J substituyendo (R) -norepinefrina por hidrocloruro de 4-nitrobenzilamina y dimetilformamida en lugar de cloroformo como el solvente de reacción. X RMN (DMSO-dg): d , ppm, 3.1-3.3 (m, 2H, -CH2 -N) , 3.5-3.6 (m, 2H, 5'-CH2), 3.8-3.9 (m, ÍH, 4 ' -CH) 4.0- 4.1 (m, ÍH, 3'-CH) 4.2-4.3 (m, ÍH, 2 ' -CH) , 4.4-4.5 (m, ÍH, fenil-CH-OH) , 5.2-5.2 (m, ÍH, 2' o 3 ' -OH) , 5.2-5.3 (t, ÍH, 5'-OH) 5.3-5.4 (m, ÍH, 2' o 3 ' -OH) , 5.4-5.5 (d, ÍH, l'-CH), 5.9 (br. s, 2H, 5-NH2) , 6.5-6.8 (m, 3H5 aril de catecol), 7.1 (t, ÍH, 4-CONH), 7.3 (s, ÍH, 2-CH), 7.2- 7.8 (br. s, 2H, catecol-OH). Ejemplo Y Preparación de S-Aminotiofenil-1- .beta . -D-riboruranoeilimidazol -carboxamida (Compuesto No. 43 (1-432)) 5 -Amino-2 -bromo-1- (2,3 -O-isopropiliden- ß -D-ribofuranosil) imidazol -4 -carboxamida1 (1.1 g) , tiofenol (1.3 g) y trietilamina (0.61 g) se reflujan en una mezcla de 25 ml de metanol y 3 ml de hidróxido de eodio IN por 18 horae. La mezcla de reacción ee concentra y el residuo se mezcla con 40 ml de cloruro de metileno. La mezcla de cloruro de metileno se lava con agua y bicarbonato de sodio saturado y seca sobre sulfato de magnesio. El cloruro de metileno se evapora y el residuo purifica por cromatografía en 200 ml de gel de sílice utilizando una mezcla de cloruro de metileno y metanol (95:5), dando por resultado 0.5 g de 5-amino-2- tiofenil-1- (2 , 3-0-isopropiliden- ß -O-ribofuranosil) -imidazol -4-carboxamida. Tratamiento de este compuesto con ácido fórmico al 80% por 3 horas a temperatura ambiente para retirar el grupo isopropilideno seguido por evaporación y purificación por cromatografía en gel de sílice utilizando cloruro de metileno : metanol (9:1) dio por resultado 250 mg del compuesto titular como una espuma blanca. 1 Miyosi T., Chem. Pharm. Bull. 24: 2089 (1976) . XE RMN (DMSO-dg) d , ppm, 3.3-3.5 (m, 2H, 5'-CH2) , 3.8-3.9 (m, ÍH, 4'-CH)4.0- 4.1 (m, ÍH, 3 ' -CH) , 4.5 (q, ÍH, 2'-CH) 5.1 (d, ÍH, 2'- o 3' -OH), 5.3 (d, ÍH, 2'-o 3' -OH), 5.7 (t, ÍH, 5 '-OH), 5.9 (d, ÍH, l'-CH) 7.5 (br. s, 2H, 4-NH2) , 6.7 y 7.1 (br s, 2H, CONH2) 7.1-7.5 (m, 5H, fenilo) . Ejemplo Z Preparación de 5-Amino- 1- ß -D- ribofuranosilimidazol-4-N- (2-endo-norbornil) carboxamida) (Compuesto No. 45 (1-438)) Una mezcla de (.+-.) hidrocloruro de endo-2-aminonorbornano (240 mg) , trietilamina (160 mg) y cloruro de metileno se agita a temperatura ambiente por 45 minutos bajo argón. A esta se agrega succinato éster activado (Ver Ejemplo J) (750 mg) y agita durante la noche. TLC indicó terminación de la reacción. El solvente se evaporó y el residuo de cromatografía sobre columna de gel de eílice utilizando una mezcla de cloruro de metileno-metanol (9:1) . Fracciones que contienen el producto se reunieron y evaporaron. El residuo se disuelve en metanol (25 ml) y el pH se ajusta a aproximadamente 10 con una solución de metóxido de sodio. Después de agitar por 45 minutos a temperatura ambiente, la solución se neutraliza con resina H+ (pH aproximadamente 6) . La resina se separa por filtración y lava con metanol . Los lavados combinados y el filtrado se evaporan y el residuo se mantiene con alto vacío para obtener un producto lustroso sólido. Rendimiento fue 280 mg . 1H RMN (DMSO-dg) d , ppm, 1.1-2.4 (m, 10H5 norbonil) , 3.6 (br. M, 2H, 5'-CH2), 3.9 (m, ÍH, -?-CH) , 4-4.4 (2 m, 3H, 2 ' -CH, 3 ' -CH y 4 ' -CH) , 5.05 y 5.35 (2-d, 2H, 2 '-OH y 3 '-OH), 5.25 (t, ÍH, 5 ' -OH) , 5.5 (d, ÍH, 1'- CH) , 5.9 (br. 2H, NH2) 6.8 (d, ÍH, -NH-CO), 7.25 (S, ÍH, 2-CH) . Ejemplo 7AA Preparación de 5-Ammo-l- ß -D-ribofuranosil-?m?dazol-4-N-> (3-yodofenil) metilcarboxamida (Compuesto No. 44 (1-434)) Este compuesto ee preparó de acuerdo con los procedimientos descritos en el Ejemplo J para el derivado 4 -p-nitrobenzilo, subetituyendo hidrocloruro de 3-yodobenzilamma por hidrocloruro de 4-n?trobenz?lamina . ***H RMN (DMSO-dg) d , ppm, 3.6 (m, 2H, 5 ' -CH2) , 3.9-4.3 (m, 3H, 2'-CH, 3 ' -CH, 4 ' -CH) , 4.3 (d, 2H, -CH2 -C6 H4 -I), 5.2-5.4 (m, 3H, 2 ' -OH, 3 ' -OH, 5 ' -OH) , 5.5 (d, ÍH, l'-CH), 5.9 (br.s., 2H5 5-NH2), 7.1-7.7 (m, 4H, -C6 H4) , 7.3 (s, ÍH, 2-CH) , 8.1 (t, ÍH, 4-CONH-) Ejemplo AB Preparación de 5-Ammo-l- (5-yodo-5-deox?- ß -D-ribofuranoeil) ?m?dazol-4-N-> (4-n?trofenil) metil-carboxamida (Compuesto No. 46(1-44)) El compuesto empleado en este procedimiento, 5-ammo-1- (5-yodo-5-deox?-2 , 3 -íeopropiliden- ß -D-ribotura-nosil) ?m?dazol-4-N-> (4-n?trofenil) metil -carboxamida, se prepara por la misma secuencia de reacción (parando la etapa B) descrita en el Ejemplo AH para el Compuesto 53 (1-468) , substituyendo la 4-N-p-n?trobenz?lam?da (Compuesto 23 (1-343)) por la 4-N-p-clorobenzilamida (Compuesto 29 (1-349) ) . 5 -Amino- 1- (5 -yodo- 5 -deoxi -2 , 3-0-isopropiliden-ß -D-ribofuranosil) imidazol-4-N-> (4-nitrofenil) -metil-carboxamida (200 mg) se disuelve en 10 ml de ácido fórmico al 80%. La solución se agita a 45 grados C por 2 horas. Los solventes se evaporan bajo presión reducida y el residuo resultante co-evapora dos veces con agua y dos veces con metanol . El residuo ee cromatografía en gel de sílice, utilizando 6/1 cloruro de metileno/metanol como solvente de elución. Las fracciones apropiadas se combinan y concentran bajo presión reducida para dar 60 mg del compuesto anteriormente identificado como una espuma amarilla. 1H RMN (DMSO-d6) d , ppm, 3.3-3.6 (m, 2H, 5'- CH2) , 3.8-4.4 (m, 3H, 2 ' -CH, 3'- CH4'-CH), 4.5 (d, 2H, CH2 -C6 H4 N02) , 5.4-5.5 (m, 2H, 2 ' -OH, 3 ' -OH) , 5.6 (d, 2H, l'-CH), 5.9 (br.s., 2H, 5-NH2), 7.4 (S, ÍH, 2-CH), 7.5-8.2 (m, 4H, C6 H4 -N02, 8.3(4, ÍH, 4-CONH-). Ejemplo AC Preparación de p-nitrobenciltio éster de ácido S-amino-1- .beta. -D-ribofuranosilimidazol-carboxílico, (Compuesto No. 47 (1-450)) Ácido 5 -Amino- 1 (2 , 3 , 5-tri-O-acetil- .beta. -D-ribofuranosil ) irnidazol -4 -carboxílico1 (1.0 g) se disuelve en 8 ml de cloruro de tionilo bajo argón con agitación por 10 minutos. La mezcla se evapora al vacío y el residuo se disuelve en 15 ml de tetrahidrofurano que contiene 2.0 g de p-nitrobencil mercaptano. Trietilamina (1.5 ml) se agrega y la mezcla se agita bajo argón por 20 minutos . La reacción se evapora a una goma y el residuo se mezcla con 50 ml de cloruro de metileno y lava con 2X25 ml de agua. La fase de cloruro de metileno ee seca sobre sulfato de magnesio y evapora a un jarabe que se purifica por cromatografía en gel de sílice utilizando una mezcla de etil acetato y cloruro de metileno (1:1) dando por resultado 500 mg de p-nitrobenciltio éster de ácido 5- amino-1- (2 , 3 , 5-tri-0-acetil- .beta. -D-ribofuranosil) imidazol-4-carboxílico. Tratamiento con metóxido de sodio en 30 ml de metanol seco tal que se mantiene un pH ligeramente básico hasta completar desacetilación (como se determina por cromatografía en capa delgada) , seguido por neutralización con Dowex 50 (H+) y evaporación da por resultado el compuesto deseado contaminado con un producto que se supone es el metil éster. Purificación por cromatografía en sílice utilizando la mezcla de cloruro de metileno y metanol (9:1) dio 38 mg del compuesto deseado compuesto como una espuma amarilla. .sup.l Srivastava, P. C, J. Med. Chem. 17: 1207 (1974) . RMN (DMSO-d.sub.6) .delta, ppm, 3.5-3.7 (m, 2H, 5 ' -CH.sub.2) , 3.9-4.0 (m, IH, 4 ' -CH) , 4.2-4.4 (m, 2H, 2'- y 3 ' -CH) , 5.2 (d, IH, 2'- or 3 ' -OH) , 5.3-5.5 (m, 2H, 5' y 2'- or 3 ' -OH) , 5.6 (d, IH, l'-CH), 6.9 (br. s, 2H, 5-NH.sub.2), 7.4 (e, 1 h, 2-CH), 7.6 y 8.2 (d, 2H, fenil) . Ejemplo AD Preparación de 5-Amino- 1- .beta . -D-ribofuranosil -imidazol-4 -N-indolinilcarboxamida (Compuesto No. 48 (1-452)) Este compuesto se prepara de acuerdo con los procedimientos descritos en el Ejemplo J para el derivado 4-p- nitrobencilo, sustituyendo indolina por el hidrocloruro 4-nitrobencilamina . ?E RMN (DMSO-d.sub' . '6) .delta, ppm, 3.1 (t, 2H, indolini1-CH. sub.2) , 3.6 (m, 2H, 5'-CH.sub.2 - -), 5.2-5.4 (m, 3H, 2 '-0H, 3 ' -OH, 5 ' -OH) , 5.5 (d, IH, l'-CH), 6.4 (br.s., 2H, 5-NH2) , 6.9-8.1 (aromáticos m, 4H, indolinilo), 7.4 (S, IH, 2-CH). Ejemplo AE Preparación de (R) - 5 -Amino- 1- .beta . -D-ribofuranosilimidazol 4-N->l-4-nitrofenil) etilcarboxamida (Compuesto No. 49(1-453)) Este compuesto se prepara de acuerdo con los procedimientos descritos en el Ejemplo J para el 4-p-nitrobencilo, sustituyendo hidrocloruro de (R)-4-nitro-. alpha . -metilbencilamina por hidrocloruro 4-nitrobencilamina . XH RMN (DMSO-dg) .delta, ppm, 1.5 (d, 3H, . alpha . -metil en N4 -bencil carboxamida), 3.6 (m, 2H, 5'-CH2) , 3.9-4.3 (m, 3H, 2'-CH, 3 ' -CH, 4 ' -CH) , 5.1 (m, ÍH, protón metina en N4- benci1carboxamida) , 5.1-5.4(m, 3H, 2 '-0H 3 '-0H, 5 '-0H), 5.5 (d, IH, l'-CH), 7.3 (s, IH, 2 -CH) , 7.6-8.2 (m, 4H5 C6 H4 -N02) , 8.0 (d, IH, 4-CONH-). Ejemplo AF Preparación de (S) -5-Antmo-l- .beta . -D-ribofuranoeilirpidazol-4-N-> (4-nitrofenil) etil carboxamida (Compuesto No. 50(1-459)) Este compuesto se prepara de acuerdo con los procedimientos descritos en el Ejemplo ) para el derivado 4-p- nitrobencilo, sustituyendo hidrocloruro de (S)-4-nitiO- . alpha . -metilbencilamina por hidrocloruro de 4-nitrobencilamina . **? RMN (DMSO-dg) .delta, ppm, 1.5 (d, 3H, . alpha . -metil en N4 -bencil carboxamida), 3.6 (m, 2H, 5-CH2) , 3.9-4.3 (m, 3H, 2 ' -CH, 3 ' -CH, 4 ' -CH) , 5.1 (m, IH, protón metina en N4- bencilcarboxamida) , 5.1-5.4 (m, 3H, 2 '-OH, 3' -OH, 5' -OH), 5.5 (d, IH, l'-CH1 5.9 (br.s., 2H, 5-NH2) , 7.4 (s, IH, 2-CH), 7.6-8.2 (m, 4H, Cg H4 N02) 8.0 (d, IH, 4-C0NH-) . Ejemplo AG Preparación de 5-Amino- 1- (5-cloro-5-deoxi-. beta. -D-ribofuranoeil) imidazol-4-N->4-nitrophenil) metiletilcarboxamida (Compuesto No. 51(1-466) ) 5 -amino- 1- .beta . -D-ribofuranosi1imidazol -N-> (4-nitrofenil ) metilcarboxamida, Compuesto 23 (1- 343) (0.5 g) , trifenilfosfina (1.00 g) , tetracloruro de carbono (0.37 ml) , y THF (25 ml) se combinan y agitan a temperatura ambiente bajo argón, durante la noche. Se formó un precipitado blanco. Dimetilformamida (8 ml) se agrega y la solución se agita a temperatura ambiente, bajo argón, durante la noche. El solvente se evapora bajo presión reducida y el aceite resultante co-evapora con metanol (3X20 ml) . EL aceite viscoso resultante se cromatografía en gel de sílice, utilizando 7:1 cloruro de metileno : metanol como solvente de elusión. Las fracciones apropiadas se combinaron y concentraron al vacío para dar una espuma amarilla (0.28 g) . La espuma se cristaliza a partir de metanol frío para dar cristales amarillo (200 mg) , mp=174-176 grados C. X RMN (DMSO-dg) .delta, ppm 3.7-3.9 (m, 2H, 5'-CH2) , 4.0-4.4 (m, 3H, 2 ' -CH, 3'- CH, 4 ' -CH) , 4.5 (d, 2H, -CH2 -C6 H4 N02) , 5.4-5.6 (m, 2H, 2 ' -OH, 3 ' -OH) , 5.6 (d, IH, l'-CH), 5.9 (br.s., 2H, 5-NH2), 7.4 (s, IH, 2-CH), 7.5-8.2 (m, 4H, -C3 H4 N02) , 8.3 (t,lH, 4 -CONH-). Ejemplo AH Preparación de 5-Amino-l- (5-azido-5-deoxi-.beta . -D-ribofuranosil) imidazol-4-N-> (4-cloro fenil)metil carboxamida (Compuesto 52 (1-467)) e hidrocloruro de 5-Amino-1- ( 5-amino-5 -deoxi- .beta . -D-ríbofuranosil) imidazol -4 -N-> (4 -cloro fenil) metil carboxamida (Compuesto No. 53 (1-468)) . A. Preparación de 5 -Amino- 1- (2 , 3-0-isopropiliden- .beta . -D-riboruranosil) irnidazol-4-N-> (4-clorofenil) metilcarboxamida Compuesto 29 (1-349), (6.8 g, 17.8 mmoles), se disuelve en una mezcla de 100 ml DMF, 15 ml acetona y 15 ml 2 , 2-dimetoxipropano . Gas cloruro de hidrógeno (aproximadamanete l.O g) se agrega y la mezcla se agita bajo argón por 4 horas. La mezcla se vacía en 50 ml de bicarbonato de sodio saturado y evapora al vacío a 45 grados C. El residuo disuelto en una mezcla de 100 ml de etil acetato y 25 ml de agua. La fase acetato de etilo se separa y lava con 25 ml de agua, eeca sobre sulfato de magnesio y concentra a una espuma. TLC (gel de sílice, 9:1 cloruro de metileno : metanol) mostró una impureza de movimiento significante más rápido en el producto que ee identifica como el cetal mixto 5 ' - (2-metoxipropano) del compuesto anteriormente identificado. Éste se convirtió en el compuesto anteriormente identificado al disolver la espuma en 100 ml de metanol y ajustar el pH a 2.5 con cloruro de hidrógeno etanólico. Después de 30 minutos la mezcla se neutraliza con bicarbonato de sodio saturado y concentra a un fango. Éste se dieolvio en 100 ml de cloruro de metileno, lavó con 25 ml de agua. La faee de cloruro de metileno se seca sobre sulfato de magnesio y concentra a una espuma. El secado al vacío a 40 gradoe C por 18 horas dio por resultado 7.2 g (96%) del compuesto anteriormente identificado. B. Preparación de 5-Amino-l- (5-iodo-5-deoxi-2 , 3 -isopropiliden- .beta . -D-ribofuranosil) imidazol -4 -N-> (4 -clorofenil) metilcarboxamida . Una mezcla del producto de la Etapa A (25 g, 59 mmoles) y yoduro metiltrifenoxifosfonio (76 g, 166 mmoles) en 500 ml de cloruro de metileno se agita por 30 minutos a temperatura ambiente bajo argón. LA solución resultante se extrae con 150 ml de agua, 150 ml de tiosulfato de sodio al 5%, 150 ml de hidróxido de sodio ÍN, 100 ml de agua y seca sobre sulfato de magnesio. El solvente se retira al vacío y el aceite resultante se aplica a una columna 1.3 1 de gel de sílice grado evaporación instantánea preparada en 2:1 hexano: etil actetato. La columna se eluye con el mismo solvente para retirar impurezas, después 1:1 hexano :et?l acetato se utiliza para eluir el producto deseado. Fracciones apropiadas se combinan y evaporan para dar 24.4 g del compuesto anteriormente identificado como un sólido gomoso. Fracciones impuras de nuevo se someten a cromatografía para dar 2.3 g adicionales del producto anteriormente identificado. Rendimiento total fue 26.7 g (85%) . C. Preparación de 5-arnmo-l- (5-az?do-5-deox?-2 , 3-0-?soprop?l?den- .beta . -D-ribofuranosil) ?rn?dazol-4-N- > (4 -clorofenil) metilcarboxamida . Una mezcla del producto de la Etapa B (26.7 g, 50 mmoles) , azida de litio (14 g, 285 mmoles) y 100 mg de 18-corona-6 en 350 ml de DMF se agita 8 horas a temperatura ambiente bajo argón. El fango se concentra para retirar solvente y el residuo disuelve en una mezcla de 500 ml de etil acetato y 100 ml de agua. La fase de acetato de etilo se separa, lava con agua y cloruro de sodio saturado, y despuée eeca eobre eulfato de magnesio. La evaporación del solvente dio por resultado 25 g del compuesto anteriormente identificado como una goma amarilla que aún contiene solvente. Ésta se utiliza en la siguiente etapa sin mayor purificación. D. Preparación de 5-Ammo-l- (5-az?do-5-deox?- .beta. -D-ribofuranosil) ?m?dazol-4-N-> (4-cloro fenil) metilcarboxamida . (Compuesto No. 52 (1-467)) El producto de la Etapa C, como se obtiene, se disuelve en 150 ml de 80% ácido trifluoracético y calienta a 50 grados C por 30 minutos. La solución se evapora a un jarabe a 40 grados C al vacío y el residuo evapora dos veces a partir de 25 ml de agua. El residuo tipo jarabe se disuelve en 100 ml de etil acetato y agita ligeramente sobre 100 ml de bicarbonato de sodio saturado. La cristalización empieza en la fase de etil acetato y después de una hora se recolectan cristales por filtración. Estos cristales se combinan con dos cosechas adicionales o cristales obtenidos por concentración de la fase de etil acetato para dar 15.7 g (77% rendimiento con base en el producto de Etapa B) . Punto de fusión de una muestra analítica fue 182-183 grados C. .sup.l H NMR (DMSO-dg) .delta, ppm, 3.6 (M, 2H, 5'-CH2), 4.0-4.3 (m, 3H, 2 ' -CH, 3'-CH, 4'-CH), 4.3 (d, 2H, -CH2 C6 H4 Ci) , 5.4-5.5 (m, 2H, 2 ' -OH, 3 ' -OH) , 5.5 (d, IH, l'-CH), 5.9 (br.s., 2H, 5-NH2) , 7.3-7.4 (m, 4H, C6 H4 Cl), 7.4 (s, IH, 2-CH), 8.1 (t, IH, 4-CONH-) . IR (KBr) cm"1, 2110. E. Preparación de 5-Armno-l- ( 5 -amino-5 -deoxi -.beta. -D-ribofuranosil) irnidazol-4-N-> (4-cloro fenil) metilcarboxamida . Compuesto 52 (1-467) (6.5 g, 159 mmoles) se disuelve en 500 ml de etanol en hirvición. Después de enfriar a 40 grados C, la solución se satura con argón y 0.5 g de paladio al 10% en carbón se agrega. La mezcla se agita bajo una atmósfera de hidrógeno por 8 horas. A mezcla se satura con argón y filtra a través de Celite 505 y concentra a un jarabe que se utiliza en la siguiente etapa sin mayor purificación. F. Preparación de hidrocloruro de 5-Ammo-l- (5-arnmo-5-deox?- .beta . -D-pbofuranosil) ?m?dazol-4-N-> (4-cloro fenil) metilcarboxamida (Compuesto No. 53 (1-468)). El producto de la Etapa E (teoréticamente 159 mmoles) se disuelve en 100 ml de etanol y 3.5 ml de ácido clorhídrico 6N agregado (pH a papel pH húmeda aproximadamente 3) . La solución se evapora a un jarabe. Este jarabe se disuelve en 50 ml de etanol caliente y diluye con 150 ml de etil éter. EL precipitado gomoso resultante se agita sellado por 12 horas y el precipitado blanco resultante se recolecta por filtración y lava con éter. El secado al vacío a 40 grados C da por resultado 6.0 g del compuesto anteriormente identificado (90% rendimiento con base en compuesto de la Etapa D) . . sup.l H NMR (DMSO d6) .delta, ppm, 3.0-3.2 (m, 2H, 5'-CH2), 4.0-4.4 (M, 3H, 2 ' -CH, 3'- CH, 4 ' -CH) , 4.4 (d, 2H, -CH2 -C6 H4 Cl) , 5.8-6.2 (br., 2H, 2 ' -OH, 3 ' -OH) , 7.2-7.4 (m, 4H, Cs H4 Cl), 7.8 (s, IH, 2-CH), 8.3 (br., 3H, NH2.HC1) . Ejemplo AI Preparación de hidrocloruro de 5-Arnino-l- (5-amino-5-deoxi- .beta. -D-ribofuranosil ) imidazol-4-N-(ciclopentil) carboxamida ((Compuesto No. 37) 1-270)) Este compuesto se prepara por la misma secuencia de reacción deecrita en el Ejemplo AH para el Compuesto 53 (1-468), sustituyendo la 4-N-ciclopentilamida, Compuesto 10 (1-186) , de la Tabla XII para el compuesto 4-N-p- clorobencilamida 29 (1-349) de la Tabla XII. .sup.l H NMR(DMSO-dg) .delta, ppm, 1.4-1.9(m, 9H, protones ciclopentil alifáticos), 3.0-3.2 (m, 2H, 5'-CH2), 4.0-4.3 (m, 3H, 2 ' -CH, 3 ' -CH, 4 ' -CH) , 5.5(d, IH, l'-CH), 5.9(br.s, 2H, 5-NH2) , 7.1(d, IH, A- CONH-), 7.4 (8, IH, 2-CH) -Ejemplo AJ Preparación de 5-Amino-l- (5-deoxi-5-metiltio- .beta. -D-ribofuranosil) imidazol -4 -carboxamida (Compuesto No. 54 (1-483) ) El intermediario, 5-amino-l- (5-cloro-5-deoxi- .beta . -D-ribofuranoeil) imidazol-4-carboxamida, se prepara de acuerdo con los procedimientos descritos en el Ejemplo AI para el compuesto 51 (1-466), sustituyendo 5-amino- 1- .beta . -D-ribofuranosilimidazol -4 -carboxamida por 5-amino- 1- .beta. -D-ribofuranosilimidazol-4-N-> (4-nitrofenilmethiücarboxamida . A una solución de metanol/metóxido de sodio de 0.1 N a 0 grados bajo argón, se burbujea metil mercaptano. A la solución de metanol/metiltiolato de sodio 0.1 N To the reeulting 0.1 N resultante se agrega 5 -amino- 1- (5 -cloro- 5 -deoxi- .beta . -D-ribofuranosil) imidazol -4 -carboxamida (0.40 g) . La solución se calienta al reflujo durante la noche. La solución se enfría y neutraliza con resina de intercambio de iones fuertemente acídica Dowex 50. L a mezcla se filtra y concentra bajo presión reducida. El residuo resultante se cromatografía en gel de sílice utilizando 4:1 cloruro de metileno metanol como el solvente de elusión. Las fracciones apropiadas se combinan, concentran bajo presión reducida y secan al vacío para dar el compuesto anteriormente identificado como una espuma blanca (0.28 g) . .sup.l H NMR (DMSO-dg) .delta, ppm, 2.1 (s, 3H, -S-CH3) , 3.7-3.9(m, 2H, 5'-CH2), 3.9-4.4(m, 3H, 2 ' -CH, 3'-CH, 4'-CH), 5.3-5.4 (m, 2H, 2 ' -OH, 3 ' -OH) , 5.5(d, IH, l'-CH), 5.8(br.s., 2H, 5-NH2) , 6.6-6.9 (br.m, 2H, 4-CONH2), 7.3 (s, IH, 2-CH) . Ejemplo AK Preparación de 5 -Amino- 1- .beta . -D-ribofuranosilimidazol-4-N- (4-bromofenil) carboxamida (Compuesto No. 55 (1-484)). Ácido 5 -Amino- 1- (2,3, 5-tri-0-acetil- .beta. -D-ribofuranosil) imidazol-4-carboxílico (Srivastava, P. C, et al., J. Med. Chem. 17 1207, (1974), (0.75 g) y cloruro de tionilo (7 ml) se agita a temperatura ambiente en un tubo de secado por 15 minutos. El exceso de cloruro de tionilo se evapora bajo presión reducida y el residuo resultante se co-evapora con cloruro de metileno (3X20 ml) . La espuma amarilla resultante se disuelve en cloruro de metileno (40 ml) y 4-bromoanilina (0.35 g) se agrega. Trietilamina (aproximadamente 0.75 ml) se agrega hasta que la solución vira a básica. La solución se agita a temperatura ambiente bajo un tubo de secado por 2 horas. La solución se lava con agua, seca con sulfato de magnesio y concentra bajo presión reducida para dar una espuma amarilla. La espuma se disuelve en metanol (35 ml) . Una solución de metanol metóxido de sodio (aproximadamente 0.75 ml de una solución 0.5N) se agrega y la solución resultante se agita a temperatura ambiente en un tubo de secado por 30 minutos. La solución se neutraliza con Dowex 50 (resina intercambio de iones fuertementente acídica lavada con metanol) . La mezcla se filtra y concentra bajo presión reducida para dar un residuo amarillo pálido. El residuo se cristaliza a partir de metanol (15 ml) /cloruro de metileno (10 ml) para dar cristales color tostado (0.23 g) . Los cristales se recristalizaron para dar cristalee blancuzcos (90 mg) .

Mp : 214-216 grados C. (descomp). . sup.l H NMR (DMSO-dg) .delta, ppm, 3.6 (m, 2H, 5'-CH2), 3.9-4.3 (m, 3H, l'-CH, 3'-CH, 4 ' -CH) , 5.2-5.4(m, 3H, 2' -OH, 3' -OH, 5 ' -OH) , 5.5(d, IH, l'-CH), 6.2(br.s., 2H, 5-NH2) , 7.4-7.8 (m, 4H, - C6 H4 Br) , 7.4 (s, IH, 2-CH), 9.5 (s, 7H, 4-CONH) . Ejemplo AL Preparación de 5 -Amino- 1- .beta . -D-ribofuranosil-imidazol-4-N-> (4-bromofenil) metilcarboxamida (Compuesto No. 56 (1-487)). Este compuesto se prepara de acuerdo con los procedimientos descritos en el Ejemplo J para el derivado 4-p- nitrobencilo, sustituyendo hidrocloruro de 4-bromobencilamina por hidrocloruro de 4-nitrobencilamina . .sup.l H NMR (DMSO-dg) .delta, ppm, 3.5- 3.6(m, 2H, 5'-CH2), 3.9-4.3(m, 3H, 2 ' -CH, 3 ' -CH, 4 ' -CH) , 4.3 (d, 2H, CH2 -C6 H4 Br) , 5.1-5.4 (m, 3H, 2 ' -OH, 3 ' -OH, 5'-OH), 5.5 (d, IH, l'-CH), 5.9(br.s, 2H, 5-NH.sub.2), 7.2-7.5(m, 4H, -C6 H4 Br) , 7.3(s, 4H, 2-CH), 8.0(t, IH, 4- CONH--) . Ejemplo AM Preparación de 5 -Amino -l-.beta.-D-ribofuranoeil-imidazol-4-N- (4-iodofenil) carboxamida (Compuesto No. 57 (1-488)) Este compuesto se prepara de acuerdo con los procedimientos descritos en el Ejemplo AK para el derivado 4-p- bromofenilo, sustituyendo 4-yodoanilina por 4-bromoanilina. El producto final se recristaliza a partir de etanol. Mp : 227-229 grados C. H NMR (DMSO-dg) .delta, ppm, 3.5-3.6 ( , 2H, 5'-CH2), 3.9- 4.4 (m, 3H, 2'-CH, 3'-CH, 4'-CH), 5.2-5.4 (m, 3H, 2 ' -OH, 3 ' -OH, 5 ' -OH) , 5.5(d, IH, l'-CH), 6.2(br.s., 2H, 5- NH2) , 7.4(s, IH, 2-CH) , 7.6-7.7(m, 4H, -C6 H4 1), 9.5(s, IH, 4-CONH). Ejemplo TAN Preparación de 5-Arnino-l- .beta . -D-riboruranoeilimidazol-4-N- (4 -nitrofenil) carboxarnido (Compueeto No. 58 (1-489)) Este compuesto se prepara de acuerdo con los procedimientos descritos en el Ejemplo AK para el derivado 4-p-bromofenilo, sustituyendo 4-nitroanilina por 4-bromoanilina . El producto final se recristaliza a partir de metanol para dar un polvo amarillo. .sup.l H NMR (DMSO-d6) .delta, ppm, 3.5-3.6 (m, 2H, 5'-CH2), 3.9-4.4(m, 3H, 2'-CH, 3'- CH, 4'-CH), 5.2-5.4 (m, 3H, 2 ' -OH, 3 ' -OH5 5 ' -OH) , 5.6(d, IH, l'-CH), 6.4(br.s., 2H, 5-NH2) . 7.5(s, IH, 2-CH), 8.1-8.3 (m, 4H, Cs H4 N02) , 10.1(s, IH, 4-CONH). Ejemplo AO Preparación de 5 -Ammo-l- .beta . -D-ribofuranosil -imidazol -4 -N- >2 - (4 -nitrofenil) etil carboxamida (Compuesto No. 59 (1-506)) Este compuesto se prepara de acuerdo con los procedimientos descritos en el Ejemplo J para el derivado 4 -p-nitrobencilo, sustituyendo hidrocloruro de 4-nitrofenetilamina por hidrocloruro de 4-nitrobencilamina . .sup.l H NMR (DMSO-d6) .delta, ppm, 2.9-3.0 (t, 2H, -CH2 --C2 H4 -N02) , 3.4-3.6 (m, 2H, 5 ' -CH2) , 3.9-4.3 (m, 3H, 2'-CH, 3 ' -CH, 4 ' -CH) , 4.8-5.4(br.. 3H, 2 ' -OH, 3'-OH, 5 '-OH), 5.5(d, IH, r-CH) , 5.9-6.2(br., 2H, 5-NH2), 7.5-8.2(m, 4H, -C6 H4 N02) , 7.6(s, IH, 2-CH), 7.7(t, IH, 4 -CONH) . Ejemplo AP Preparación de 5-Amino-4->l->4- (4-nitrofenil) piperazinocarbamoyl-1- .beta. -D-ribofurano silimidazol (Compuesto No. 60 (1-508)) Este compuesto se prepara de acuerdo con los procedimientos descritoe en el Ejemplo J para el derivado 4-nitrobencilo, pero sustituyendo el hidrocloruro de 1- (4 -nitrofenil) piperazina por hidrocloruro de 4-nitrobencilamina . El producto se recrietaliza a partir de metanol frío y tuvo un p . f . de 199-200 grados C. .sup.l H NMR (DMSO-dg) .delta, ppm, 3.4-3.6 (m, 10H, 3'-CH2, piperazonil metilenes) , 3.9-4.3 (m, 3H, 2'- CH, 3'-CH, 4'-CH), 5.2-5.4(m, 3H, 2 ' -OH, 3 ' -OH, 5 ' -OH) , 5.5(d, IH, l'-CH), 6.3 (br.s., 2H, 5-NH2), 7.0-8.1(m, 4H, -C6 H4 N02) , 7.3 (s, IH, 2-CH). Ejemplo AQ Preparación de 5 -Ammo-l- (5-deox?- .beta . -D-pbofuranosil) ?m?dazol-4N-> (4-clorofenil) metilcarboxamida (Compuesto No. 61 (1-509)) 5-Ammo-l- (5-?odo-5-deox?-2 , 3-?soprop?l?den-.beta. -D-pbofuranosil) ?m?dazol-4-N-> (4-clorofenil) metilcarboxamida (ver procedimientos descritos en el Ejemplo AH para la preparación de Compuesto 53 (1-468), Etapa B) (0.64 g) se agita en 30 ml de ácido fórmico al 50% durante la noche. El exceso de solvente se evapora bajo presión reducida. El residuo resultante ee co-evapora con agua (25 ml) y metanol (25 ml) . La espuma amarilla resultante se cromatografía en gel de sílice utilizando 9:1 cloruro de metileno : metanol como solvente de elusión. Las fracciones apropiadas se combinan y concentran bajo presión reducida para dar 0.47 g de 5-ammo-1- (5-yodo-5-deox?- .beta. -D-pbofuranosil) ímidazol-4-N-> (4 -clorofenil) metilcarboxamida . 5-Arnmo-l- (5-?odo-5-deox?- .beta . -0-ribofuranosil) ?m?dazol-4-N- > (4-clorofenil) metilcarboxamida (0.04 g) , paladio en carbón 10% (20 mg) , y etanol (20 ml) se cargan a una botella Parr. La botella y los contenidos se cargan con hidrógeno, a 3.16 kg/cm2 (45 p.s.i.) . El avance de la reacción se supervisa por HPLC (Aguas Cl 8, metanol al 55%/ác?do acético 1.1 N al 45%, 260 nm, 1.0 ml/mm) . Después de 24 horas, hubo 34% de material de partida. Se agrega catalizador fresco (20 mg) y la mezcla vuelve a cargar con hidrógeno, 3.16 kg/ cm2 (45 p.s.i.) . La mezcla se agita por 48 horas adicionales. La mezcla de reacción contiene 30% de material de partida. La mezcla se filtra a través de Celite y concentra bajo presión reducida. El residuo resultante se cromatografía en gel de sílice, utilizando etil acetato (400 ml) y metanol al 5% en etil acetato (200 ml) como el solvente de elusión. Las fracciones apropiadas se combinan y concentran ba o presión reducida para dar 70 mg de una espuma blanca. HPLC indica 9% de material de partida. El material se re-cromatografía en gel de sílice, utilizando etil acetato como solvente de elusión. Todas las fracciones que contienen menos de 3% de material de partida se combinan y concentran bajo presión reducida para dar 36 mg del compuesto anteriormente identificado como una espuma rosa. .sup.l H NMR (DMSO-dg) .delta, ppm, 1.2-1.3 (d, 3H, 5'-CH3), 3.7-4.3 (m, 3H, 2 ' -CH, 3'- CH24 ' -CH) , 4.3(d, 2H, CH2 -C6 H4 Cl) , 5.1-5.4(m, 3H, 2 ' -OH, 3 ' -OH, l'-CH), 5.8(br.s., 2H, 5- NH2) , 7.2-7.4(m, 5H, Cg H4 Cl, 2-CH), 8. 1 (t, IH, 4-CONH) . Ejemplo AR Preparación de 5-Arnino-l- (5-deoxi-5-metilsulfinilo- ß -D-ribofuranosilo) imidazol -4-carboxiamida (Compuesto No. 62 (1-510) ) .5 -Animo- 1- (5-deoxi- 5 -metiltio- /3-D-ribofuranosilo) imidazol -4-carboxamida (compuesto 54 (1-483)) del ejemplo AK (0.40 g) se disuelve en agua (20 ml) . Peróxido de hidrógeno, 30% en peso (0. 42 ml ) se agrega y resolución se agita por 30 minutos. TLC (6/1, cloro metileno /metanol) indicó que hay algo del material del partida presente. Un adicional 1.0 ml de peróxido de hidrógeno se agrega y la solución ee agita por 15 minutos. TLC indica que no hay material de partida. El solvente se evapora bajo presión reducida para dar una espuma amarilla. La espuma se cromatografía en sílice utilizando 3/1, cloruro metileno/metanol, como solvente de elusión. Las fracciones apropiadoe se combinaron y concentraron in vacuo para dar 75 mg del compuesto anteriormente identificado como una espuma amarilla. HPLC (Waters C18, ácido acético 0.1 N al 100%, 1.0 ml/minutos, 260 nm) indicó 2 equimolares. Esto es consistente con la oxidación del producto a una mezcla diasteromérca de sulfóxidos.1 H NMR (DMSO-dg) d , ppm, 2.6(s, 3H, CH3 S(O)-), 3.0-3.2 (m, 2H, 5'- CH2) , 4.0- 4.4 (m, 3H, 2'-CH, 3 ' -CH, 4 ' -CH) 5.4-5.6 (m, 3H, 2 ' -OH, 3'-OH, l'-CH), 5.9(br.s., 2H, 5-NH2), 6.6-6.9 (br., 2H, 4-CONHg) , 7.3 (s, IH, 2-CH) . Ejemplo AS Preparación de 5-Amino- 1 - ß -D- (5-deoxi-5-metilaminoribofuranosilo) imidazol -4 -carboxamida (Compuesto No. 63 (1-517) 5 ' -Deoxi-5 ' -iodo-2 ' , 3 ' -O-isopropilideno-AICA ribósido (1.00 g) (ref: P. C. Srivastava, A. R. Newman, T. R. Mathews, and T. R. Mathewe, and R. K. Robins, J. Med. Chem., 18, 1237 (1975)), metilamina 40% en peso en agua (3 ml) , y metanol (30 ml) se combinaron y calentaron al reflujo por 18 horas. La reacción de una mezcla de productos. La solución se enfrió y los solventes se evaporaron bajo presión reducida. El residuo reeultante se cromatografía en gel de sílice utilizando cloruro metileno/metanol 6/1 (400 ml) y cloruro metileno/metanol 3/1 (300 ml) como solventee de elusión. Las fracciones que contienen el componente de elusión lenta que fuera el producto deseado, se combinaron y evaporaron bajo preeión reducida para dar 0.13 g de 5 ' -deoxi-5 ' -metilamino-2 ' , 3 ' -isopropilideno-AICA ribósido. 5 ' -deoxi-5 ' -metilamina-2 ' , 3 ' -isopropilideno AICA ribósido (0.13 g) se calienta a 60°C. en ácido fórmico al 75% (20 ml) por 1.5 horas. La solución se enfrió y el solvente se evaporo bajo presión reducida para dar una espuma blanca. La espuma blanca se disolvió en agua (5 ml) y aplicó a una columna cortante resina de intercambio de iones fuertemente acídica Dowex 50. La columna se lavó con agua y después se eluyó con NH4 OH IM en metanol alcohol al 20%/agua. El solvente se evapora bajo presión reducida y el residuo resultante co-evapora con metanol (3 x 20 ml) para dar 75 mg del producto anteriormente identificado como una espuma blancuzca. ? H NMR (D6 -DMSO-dg) d , ppm, 2.3 (s, 3H, CH3 N) , 2.5-2.7 (m, 2H, 5'-CH.2), 3.3-3.4(br., IH, MENH) , 3.9-4.3 (m, 3H, 2 ' -CH, 3 ' -CH, 4 ' -CH) , 5.1-5.4(m, 2H, 2'-OH, 3 '-OH), 5.4(d, IH, l'-CH), 6.2(br.s, 2H, 5-NH2), 6.6-6.8 (br., 2H, 4-CONH), 7.2 (s, IH, 2-CH). Ejemplo AT Preparación de 5 -Ammo-l- ß -O-ribofuranosilirnidazol-4-N- (2 -clorofenilo) carboxamida (Compuesto No. 64 (1-519)) . Este compuesto ee prepara de acuerdo con los procedimientos descritos en los Ejemplos AK para el compuesto 55 (1-484) para el derivado 4-p-bromofenilo sustituyendo 2-cloroanilina por 4-bromanilina. El producto final se recristaliza a partir de cloro metileno (20 ml) /metanol (1 ml) para dar 0.25 g del producto anteriormente identificado. Mp=131. degree . -135. degree . C. 1H NMR (DMSO-dg) d , ppm, 3.5-3.6 (m, 2H, 5'-CH2), 3.9-4.3 (m, 3H, 2 ' -CH, 3 ' -CH, 4 ' -CH) , 5.2-5.4(m, 3H, 2'- OH, 3 '-OH, 5' -OH) 3 5.5(d, IH, l'-CH), 6.2(br.s., 2H, 5- NH2) , 7.0-8.4 ( , 5H, C6 H4 Br, 2 ' -CH) , 9.1(s, IH, 4-CONH) . Ejemplo AU Preparación de 5-Arnmo-l- /3-D- (5-benzilarnino- 5 -deoxiribofuranoslilo) irnidazol -4 -carboxamida (Compuesto No. 66(1-5311) 5 ' -deoxi-5 ' -iodo-2 ', 3 ' -isopropilideno AICA ribósido (1.00 g) (ref: P. C. Srivastava, A. R. Newman, T. R. Mathews, and R. K. Robins, J. Med. Chem. 18: 1237 (1975)), benzilamina (2.0 ml) , y metanol (40 ml) se combinaron y calentaron al reflujo por 24 horas. Después, los procedimientos descritos en el Ejemplo AS para que el Compuesto 63 (1-517) Se siguieron para dar el compuesto anteriormente identificado. 1 H NMR (DMSO-dg) d , ppm, 2.7 (d, 2H, -CH2-CgH5) , 3.3-3.4 (br.,IH, -NH -CH2 C6 H5) , 3.9-4.3 (m, 3H, 2'-CH, 3'-CH, 4'-CH), 5.1-5.4(m, 2H, 2 ' -OH, 3 ' -OH) , 5.4(d, IH, 1-CH) , 6. Kbr.s., 2H, 5-NH2), 6.6-6.8(br., 2H, 4-CONH2) , 7.2-7.4 (m, 6H, --C6H5, 2-CH). Ejemplo AV Preparación de 5-Amino-2 -tio-1- ß -D- (5- deoxiribofuranosilo) imidazol-4-carboxamida (Compuesto No. 67 (1-535)) A. Preraparación de 5 ' -Deoxi-2 ' , 3 ' -isopropilideno-2-bromo-AICA Ribósido. A una solución de 5 ' -deoxi-2 ' , 3 ' -isopropilideno-AICA ribósido (2.90 g) (ref: P. C. Srivastava, A. R. Newman, T. R. Mathews, and R. K. Robins, J. Med. Chem., 18: 1237 (1975)) en cloroformo (100 ml) , se agrega N- bromosuccinimida en pequeñas porciones durante 20 minutos. La solución se agita a temperatura ambiente por 30 minutos. La solución se daba con agua, dos veces con salmoera, y después seca sobre sulfato de magnesio. El solvente se evapora al vacío por dar una espuma oscura. La espuma se pasa a través de una columna de gel de sílice, diluyendo con 9:1 de cloruro de metileno: metanol. Las fracciones que contienen productos se combinan y concentran bajo presión reducida para pagar 2.02 g de una espuma que café rojiza. B. Preparación de 5 ' -Deoxi-2- , 3 ' -0-isopropilideno-2-tio AICA Ribósido Sulfato de potasio (3.7 g) se calienta al reflujo en etanol (20 ml) por 15 minutoe. La mezcla se filtra. El filtrado se agrega 5 ' -deoxi-2 ' , 3 ' -isopropilideno-2 -bromo AICA ribósido (de la etapa A). La mezcla se calienta 100 grados C. en una bomba de acero por 5.5 horas. La mezcla se enfría y filtra. El pH de filtrado se ajusta a aproximadamente 5-6 con ácido acético y el solvente evapora bajo presión reducida. El residuo resultante se pasa a través de una columna de gel de sílice, eluyendo con 7/1, cloruro de metileno/ metanol . Las fracciones que contienen el producto se combinaron y concentraron bajo presión reducida para dar una espuma que café oscura. La espuma se agitó en cloruro de metileno (50 ml) , despuée el filtro para dar un polvo purpurado pálido. El polvo se agitó el metanol frío, después filtro y secó al vacío para dar 0.52 g de un sólido amarillo pálido. Mp=211-214 (descomposición). C. Preparación de 5-Amino-2-thio-l- (deoxi- ß -D-ribofuranosilo) imidazol -4 -carboxamida (Compuesto 67 (1-535)) 5 ' -deoxi-2 ' , 3 ' -isopropilideno-2-tiol AICA ribósido (0.45 g) (la etapa B) se agita en 50% ácido fórmico (30 ml) a 50 grados C. por 1 hora. El solvente se evapora bajo presión reducida. Los residuos resultantes se co-evaporan con metanol (2 x 20 ml) . El sólido resultante se calienta en metanol (25 ml) después se agita a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se filtra y el filtrado se concentra bajo presión reducida para dar una espuma verdosa. La espuma se cromatografía en gel de sílice utilizando 5/1, cloruro metileno/metanol, como el solvente de elusión. Las fracciones apropiadas se combinaron y concentraron bajo preeión reducida para dar una espuma amarilla. La espuma se cristaliza a partir de metanol frío para dar 69 mg eer compuesto anteriormente identificado p.f=201-203 grados C, (descomposición). ? H NMR (DMSO-dg) d , ppm 1.3 (d, 3H, 5'-CH3), 3.6-4.5 (m, 3H, 2 ' -CH, 3 ' -CH, 4'- CH) , 5.0-5.2 (m, 2H, 2' -OH, 3 ' -OH) , 5.6(br.s., 2H, 5-NH2), 6.0(d, IH, l'-CH), 7.0(br., 2H, 4-CONH), 12.0 (br.s., IH, -SH) . Ejemplo AW Preparación de N, N' -bis- (5-amino-l- ß -D-ribofuranosilo imidazole-4 -carbonilo) -1 , 6-diaminohexano (Compueeto No. 68 (1-538)) N-succimmidilo-5 -ammo-l- (2,3,5-tri-O-acelil-/?-D-ribofuranosilo-rrnidazo le-4-carboxilato (2.50 g) (ref: Srivastava, P. C, et al, J. Med. Chem. 17: 1207 (1974)), 1,6 hexano diamina (0.300 g) , trietilarnina (0.5 ml), y cloruro metileno ( (35 ml) , se combinaron y agitan a temperatura ambiente por 18 horas. El compuesto titular se prepara de acuerdo con los procedimientos descritos en el Ejemplo J. El producto final se cristaliza a partir de metanol para dar 0.32 mg del compuesto anteriormente identificado. p.f=181-185 grados C. Datos de ?E NMR reportados para la mitad del diméro simétrico. x H NMR (DMSO-dg) d , ppm, 1.2-1.5 (m, 4H, ß y d , metilenos de N-hexildicarboxamida) , 3.0-3.2(m, 2H, .alpha, metileno de N-hexilo dicarboxamida), 3.5-3.6(m, 2H, 5'-CH2), 3.8-4.3(m, 3H, 2 ' -H, 3 ' -CH, 4'-CH) , 5.1-5.4 (m, 3H, 2 ' -OH, 3'- OH, 5 ' -OH) , 5.5(d, IH, l'-CH), 5.9(br.s., 2H, 5-NH2) , 7.3(s, IH, 2-Ch), 7.4 (t, IH, 4 -CONH) . Ejemplo 7AX Preparación de N N' -Bis- (5-Amino-l- ß -O-ribofuranosilimidazol-4-carbonilo) -1 , 4-diaminoc y clohexano (Compuesto No. 69 (1-549)) Este compuesto se prepara de acuerdo con los procedimientos descritos en los Ejemplos AW para el compueeto 68 (1-538), sustituyendo 1 , 4-diaminociclohexano por 1 , 6-hexanediamina . Datos de 1H RMN se reportan para la mitad del diméro simétrico, 1H NMR (DMSO-dg) d , ppm 1.3-1.8 (m, 4H, protones ciciohexano metileno), 3.5-3.7 (m, 3H, 5'-CH2, ciciohexano metina), 3.8- 4.3 (m, 3H, 2'-CH, 3'-CH, 4'-CH), 5.1-5.4(m, 3H, 2 ' -OH, 3 ' -OH, 5 ' -OH) , 5.5(d, IH, l'-CH), 5.9(br.s., 2H, 5- NH2) , 7.1(d, IH, 4-CONH) 7.3(s, IH, 2-CH). Ejemplo AY Preparación de 5-Ammo-2-tio-l- (5-arnino-5-deoxi- ß -O- ribofuranosilo) irnidazol-4-carboxamida (Compuesto No. 70(1-551)) A. Preparación de 5-Deoxi-5 ' -iodo-2-bromo-2 ' , 3 ' -isopropilideno AICA Ribósido 2-Bromo-2 ' 3 ' -isopropilideno AICA ribósido (4.50 g) (ref: T. Miyoshi , S. Suzaki , A. Yamazaki, Chem. Pharm. Bull. 29, 9: 2089, (1976) yoduro de metiltrifenoxifosfoni (16.2 g) , y cloruro de metileno (125 ml) se combinaron y registraron a temperatura ambiente por 16 horas. La mezcla se lava con agua, NAOH 0.5M (100 ml),NaS2 O 3 al 5 (150 ml), y salmuera después se acercaron sobre sulfato de magnesio. El solvente se evaporaran bajo presión reducida para dar un aceite naranja. El aceite se tritura en di etil éter frío. La mezcla resultante se filtra para dar 3.53 g de un polvo grie. El licor madre se concentra bajo presión reducida para dar un aceite naranja. El aceite se aplica a una corta columna de gel de sílice. La columna acelerada con cloruro de metileno despuée el producto se eluye con 9/1, cloruro de metileno/metanol (250 ml) . Las fracciones apropiadas se combinan y concentraron bajo presión reducida para dar una brea naranja. La brea se tritura con di etil éter frío. La mezcla se filtra para dar adicional 0.94 g de un polvo gris. El polvo combinado (4.47 g) se cromatografía en gel de sílice, utilizando 2/1, etilacetato/hexano como solvente de elusión. Las fracciones apropiadas se combinan y concentran bajo presión reducida para dar una espuma amarilla. B. Preparación de 5'-Azido-5' deoxi -2 -bromo-2 ', 3 ' -isopropilideno AICA Ribósido. 5 ' -deoxy-5 ' -iodo-2-bromo-2 ' , 3 ' -isopropilideno AICA ribósido (4.02 g) litio azido (1.82 g) y DMF (65 ml) se combinan y agitan a temperatura ambiente por 2 horae . El solvente se evapora bajo presión reducida para dar un aceite amarillo. El aceite se disuelve en etil acetato (200 ml), lava con agua y salmoera y después seca sobre sulfato de magnesio. El solvente se evapora bajo presión reducida para dar una espuma amarilla (3.01 g) - . C. Preparación de 5 ' -Amino-5 ' -deoxi-2-bromo-2 ', 3 ' -isopropilideno AICA Ribósido5 ' -azido-5 ' -deoxi-2-bromo-2 ' , 3 ' -isopropilideno AICA ribósido (2.00 g) , trifenilfosfina (1.83 g) , y THF (100 g) se combinaron y agitaron a temperatura ambiente por 16 horas. NH4 OH (15 ml) Argueta y resolución se calienta al reflujo por 6 horas. La solución se enfría el solvente se evapora bajo presión reducida. El residuo resultante se co-evapora con metanol (2 x 30 ml) . El residuo resultante se agita el metanol frío (25 ml) por 30 minutos La mezcla se filtra para dar un polvo blancuzco. El sólido se recristaliza a partir del metanol para dar un polvo sólido blanco (0.73 g) • D. Preparación de 5-Aimno-2-tMo-l- (5-amino-5-deoxi- /? -D-ribofuranosilo) imidazol -4 -carboxamida (Compuesto No. 70 (1-551)) Sulfuro de potasio (1.0 g) se calienta al reflujo en etanol (10 ml) por 15 minutos. La mezcla se filtra y al filtrado se acreditan 5 ' -amino-5 ' -deoxi-2- bromo-2 ', 3 ' -isopropilideno AICA ribósido (0.50 g) . La mezcla se calienta en una bomba de acero a 110 grados C. por 5 horas. La mezcla se enfría y filtra. El filtrado de nuevo se filtra, después se concentra bajo presión reducida para paso una brea amarilla. La brea se cromatografía en gel de sílice utilizando 3/1, cloruro de metileno/metanol, como solvente de elusión. Las fracciones apropiadas se combinan y concentran bajo presión reducida para dar un cristal amarillo. El cristal se disuelve en 80% de ácido tri fluoro acético (8 ml) y agita a temperatura ambiente por 1 hora. El solvente se evapora bajo presión reducida para dar un sólido amarillo. El sólido se agita en di etil éter/etanol (10 ml de 95/5) , después filtra y seca para dar un sólido amarillo (55 mg) . ?E NMR (DMSO-d6+D20) d , ppm, 2.6-2.9 (m, 2H, 5'-CH2-), 3.8-4.5(m, 3H, 2 ' -CH, 3 ' -CH, 4 ' -CH) , 6.2(d, IH, 1' -CH) . Ejemplo AZ Preparación de 5-Ammo-l- (5-azido-5-deoxi- ß -D-ribofuranosilo) imidazol-4-N-> (4-nitrofenilo) metilcarboxamida (Compuesto No. 71 (1-562)) Este compuesto se prepara de acuerdo con los procedimientos descritos en los Ejemplos AH para el compuesto 52 (1-467), sustituyendo el compuesto 23 (1- 343) (derivado p-nitrobenzilo) , para el compuesto 29 (1-349) (derivado p-clorobenzilo) . tE NMR (DMSO-dg) d , ppm, 3.5-3.7(m, 2H, 5'-CH2), 3.9-4.4(m, 3H, 2 ' -CH, 3'- CH, 4 ' -CH) , 4.4-4.5(d, 2H, ~CH2 -PhN02) , 5.4-5.5 (m, 2H, 2 ' -OH, 3 ' -OH) , 5.5 (d, IH, l'-CH), 5.9 (br.s. ,2H, 5-NH2), 7.4(s, IH, 2-CH), 6.5-8.2 (m, 4H, - C6 H4 N02) , 8.3(4, IH, CONH-). Ejemplo BA Preparación de 5 -Amino- 1- (5 -amino- 5-deoxi- ß -D-ribofuranosilo) imidazol-4-N->4-nitrofenilo) metilcarboxamida (Compuesto No. 72 (1-563 )). Este compuesto se prepara de acuerdo con los procedimientos escritos en el Ejemplo AH para la comparación 53 (1-468), sustituyendo en el derivado de p-nitrobenzil amida (compuesto 23 (1-343)) por el derivado p-clorobenzil amida (compuesto 29 (1-349) ) . XH NMR (DMSO+D2 O) d , ppm 2.6-2.8 (m, 2H, 5 ' -CH2 --), 3.8-4.3(m, 3H, 2'-CH,3'-CH, 4 ' -CH) , 4.4-4.5(m, 2H, -CH2-C6 H4 N02) , 5.4(d, IH, l'-CH), 7.3(s, IH, 2-CH), 7.5-8.3(m, 5H, CH2C6H4N02, 4-C0NH). Ejemplo BB Preparación de 5-Arnino-l- ß -D-ribofuranosilo-imidazol-4-N-> (4- (trifluorometilfenilo) meti?carboxamida (Compuesto No. 74 (1-572)) . Este compuesto se prepara de acuerdo con los procedimientos descritoe en el Ejemplo J para que el derivado p-nitrobenzilo que sustituyendo 4-(trifluorometilo) benzilamina por el hidrocloruro de 4-nitrobenzilo amina. El producto final se recristaliza a partir de cloruro/metileno . p.f =137-140. XH NMR (DMSO-dg) d, ppm 3.5-3.7 (m, 2H, 5'-CH2), 3.9-4.4 (m, 3H, 2 ' -CH, 3'- CH, 4 ' -CH) , 4.4-4.5 (d, 2H, -CH2-PhCF3) , 5.2-5.5 (m, 3H, 2' -OH, 3 ' -OH, 5 ' -OH) , 5.5 (d, IH, l'-CH), 5.9 (br.s., 2H, 5-NH2) , 7.3 (S, IH, 2-CH), 7.4-7.7 (m, 4H, -C8 H4 CF3) , 8.2 (t, IH, 4-CONH). Ejemplo BC Preparación de 5 -Amino- 1- ß-O-ribofuranosilimidazol-4-N-> (4-sulfamoilfenilo) metilo carboxamida (Compuesto No. 75 (1-577)) Este compuesto se prepara de acuerdo con los procedimientos descritoe en el Ejemplo J para que el derivado p-nitrobenzilo sustituyendo hidrocloruro de 4- (aminometil) benzeno sulfonamida por hidrocloruro de 4-nitrobenzilamina . 1H NMR (DMSO-dg) d, ppm, 3.5-3.7 (m, 2H, 5 ' -CH2-) , 3.9-4.4 (m, 3H, 2 ' -CH, 3 ' -CH, 4 ' -CH) , 4.4-4.5(d, 2H, - CH2-C6H4S02) , 5.2-5.4 (m, 3H, 2 '-OH, 3 ' -OH, 5 ' -OH) , 5.5(d,IH, l' -CH) , 6.0 (br.s. , 2H, 5-NH2) , 7.3 (br.s.s 2H, -S02NH2) , 7.4 (s, IH, 2-CH) , 7.4-7.8 (m, 4H, -C6H4--) , 8.2 (t, IH, 4 -CONH--) . Ejemplo BD Preparación de 5 -Amino- 1- (5- (4-clorobenzilo-amino) -5 -deoxi ß -D-ribofuranoeilo) imidazol -4- carboxamido (Compuesto No. 76 (1-578)) 5 ' -ammo-5 ' -deoxi-AICA-ribósido (0.50 g) (compuesto No. 21 (1-227)) de la Tabla VIH, yoduro de 4-clorobenzilo (0.50 g) , carbonato de potasio (0.26 g) , y DMF (15 ml) se combinan y agitan a temperatura ambiente por 16 horas. El solvente se evapora bajo presión reducida y el residuo resultante se agita en etanol caliente (35 ml) . Los insolubles se retiran por filtración y el filtrado se concentró bajo presión producida. El residuo resultante de cromatografía en gel de sílice utilizando 3:1, cloruro de metileno: metanol, como solvente de elusión. Las fracciones que contienen el producto de más lento movimiento de los dos se combinan y concentran bajo presión reducida para dar una espuma tostada (0.21 g) . XH NMR (DMSO-d6+D2) d , ppm 2.9-3.0 (m, 2H, 5'-CH2-), 3.9(e, 2H, -CH2-C6H4) , 3.9-4.3 (m, 3H, 2 ' -CH, 3 ' -CH, 4'-CH), 5.5(d, IH, l'-CH), 7.3(s, IH, 2-CH), 7.4 (m, 4H, -C6H4C1) . Ejemplo BE Preparación de 5 -Amino- 1- (5-deoxi- ß -O-ribofuranosilo) imidazol ; (Compuesto No. 77 (1-588)) 5 '-deoxi AICA ribósido (1.00 g) (ref: P. C.

Srivastava, A. R. Newman, T. R. Mathews, and R. F. Robins, J. Med. Chem. 18: 1237 (1975) se calienta al reflujo en hidroxilo de potasio N (4.0 ml) por 5 horas. El solvente se evapora bajo presión reducida y el residuo resultante co-evapora con etanol (4 X 10 ml) . El residuo reeultante se diluye con etanol (15 ml) y se filtra aún precipitados fino. Al sedimentar por varios días, el filtrado dio un precipitado adicional. El sólido microscópico se recolecta y el material sólido combinado se disuelve en agua (20 ml) y neutralizar con resina de intercambio iónico fuertemente acídica Dowex 50W. El solvente se evapora bajo presión reducida para dar una brea obscura. La brea se disuelve en ácido acético al 80% (20 ml y calienta ligeramente (60°C) . El solvente se evapora bajo presión reducida para dar una brea obscura. La brea seca evapora con metanol (2 X 15 ml) . El residuo resultante de cromatografía en gel de sílice usando 3/1, cloruro de metileno/metanol, como solvente de elusión. Las fracciones apropiadas se combinan y concentraron bajo presión reducida para dar una brea obscura. La brea seca-evapora con tolueno (3 X 20 ml) , después secar al vacío para dar una espuma hidroscopica café obscura (110 mg) . ?E NMR (D2) d , ppm, 1.3 (d, 3H, 5'-CH3), 4.0-4.5(m, 3H, 2'-CH, 3 ' -CH, 4 ' -CH) , 5.6 (d, IH, l'-CH), 6.4(s, IH, 4-CH) , 7.7(s, IH, 2-CH). Ejemplo BF Preparación de -Amino- 1- (5-deoxi-5-dietilaminoribo- ß , D- furanosilo) imidazol -4 -carboxamida (Compuesto No.65 (1-522) 5-deoxi-5 ' -iodo-2 ' , 3 ' -isopropilideno AICA ribósido (1.00 g) (ref.: P. C. Srivastava, A. R. Newman, T. R. Mathews, and R. K. Robins, J. Med. Chem. Chem., 18, 1237 (1975)), dietilamina (2.5 ml de 40% peso en agua) y metanol (30 ml) se combinaron y calentaron al reflujo por 18 horas. Los procedimientos descritos en el Ejemplo AS para que el Compuesto 63 (1-519) se siguieron para dar el compuesto anteriormente identificado. X NMR (DMS0-d6) d , ppm 0.9 (t, 6H, grupos metilo en 5 ' -dietilamina) , 2.4-2.7 (m, 6H, 5'-CH , grupos metileno en 5 ' -dietilamina) , 3.3-4.2 (m, 3H, 2 ' -CH, 3'-CH, 4'-CH), 5.2 (br., 2H, 2 ' -OH, ' -OH) , 5.4(d, IH, l'-CH), 5.9(br.s., 2H, 5-NH2), 5.7-5.9 (br., 2H, 4-CONH2), 7.3(s, IH, 2-CH) . Ejemplo BG Preparación de 5Amino-l- ß -D-ribofuranoeilimidazol-4-N->3 -4-nitrofenilo) propilcarboxamida (Compuesto No. 73 (1-566)) Este compuesto se prepara de acuerdo con los procedimientos descritos en el Ejemplo J para que el derivado p-nitrobenzilo sustituyendo 3-(4-nitrofenilo) propilamino (ref: G. W. Hardy, et al., J. Med. Chem. 32: 1108, (1989)) por hidrocloruro de p-nitrobenzilamina . 1H NMR (DMSO-dg) d , ppm 1.7-3.2 (m, 6H, -CH2CH2- -), 3.5-3.6 (m, 2H,5'-CH2), 3.9-4.3 (m, 3H, 2 ' -CH, 3 ' -CH, 4 ' -CH) , 5.2-5.4(m, 3H, 2 ' -OH, 3 ' -OH, 5 ' -OH) , 5.5(d, 2H, l'-CH), 5.9(br.s., 2H, 5-NH2) , 7.3 (e, IH, 2-CH), 7.5-8.2 (m, 5H, --CH6H4N024-CONH-) . Ejemplo BH Preparación de 5 -Amino- 1- (5-aimino-5-deoxi-2 , 3-di-O-acetil-3-D-riboftranosilo) imidazol e-4-N- >(4-clorofenilo) metilcarboxamida, (Compuesto No. 78 (1-599)) A. Preparación de 5-arnino-l- (5-ácido-5-deoxi-2 , 3-di-O-acetil- ß -D-ribofuranosil) irnidazol e-4-N- >4-clorofenil) metilcarboxamida. Compuesto 52 (ejemplo AH) , 2.4 g (5.8 mmol), ee dieuelven una mezcla de 20 ml y 20 ml diemtilformamido de piridina. La eolución se enfría a 30°C bajo argón y anhídrido acético, 1.5 g, (14 mmol), se agrega La mezcla se deja que calienta temperatura ambiente sobre 18 horas y despuée concentrado jarabe. El jarabe se disuelve a 25 ml de cloruro de metileno y lava con 3 X 15 ml de agua, seca sobre sulfato de magnesio y evapora para dar 3.0 gramos de una espuma blanca. Está además se purificó por cromatografía en 200 ml de gel de si dice utilizando una mezcla de cloruro de metileno y metanol (95:5) dando por resultado 2.5 gramos del producto deseado como una espuma blanca . B. Preparación de 5-amino- (5-amino-5-deoxi-2 , 3-di-0 acetil-J -D-ribofuranosilo) imidazol-4-N- >(4-clorofenil) metilcarboxi amida (Compuesto No. 78 (1-599) . El producto de la etapa A, 400 mg, se disuelve en 10 ml de etanol y 50 mg de Pd en carbón al 10% se agrega. La mezcla se agita bajo una atmósfera de hidrógeno por 30 minutos filtra y el filtrado se evapora para dar 300 mg del producto deseado como una espuma blanca . 1 H NMR DMSO-dg) d 2.0 (s, 3H, CH3 CO-), 2.1 (s, 3H, CH3 CO-), 2.9 (m, 2H, 5'-CH2), 4.1 (m, IH, 4 ' -CH) , 3.4 (br. s, 2H, 5'-NH2) 4.4 (d, 2H, -CH2 -C6 H4 - Cl), 5.3 (m, IH, 3'-CH) 5.6 (m, IH, 3 ' -CH) , 5.8 (d, IH, l'-CH), 6.4 (br. s, 2H, 5-NH2) , 7.3 (m, 4H, -C6 H4 -Cl), 7.4 (s, IH, 2-CH) , 8.1 (t, IH, 4-CONH-) . Ejemplo Bl Prodrogas de la invención también pueden prepararse y administrarse bajo condiciones apropiadas.

En una modalidad preferida, las prodrogas de la invención mejoran la biodisponibilidad oral e incluyen en particular los esteres de ácido carboxílico de 2 ' y 3 ' hidroxilos . Esteres prodroga de la invención pueden elaborarse por procedimiento de acetilación estándar, que pueden involucrar etapas de protección y desprotección. Por ejemplo, el grupo 5' de los compuestos serie III puede requerir protección (por ejemplo 5 ' -bencilamino del compuesto 66 puede protegerse con un grupo benciloxicarbonilo) . Preparación de 5-Ammo-l- (5-N-benc?lammo-2 , 3 , -d?-O-p?valo?l-5-deox?- ß -D-ribofuranos íl) ?m?dazol-4-carboxamida (prodroga de compuesto 66) . Sal tartrato de 1- (5-N-ber?c?lammo-5-deox?- ß -D-ribofuranosil) ?m?dazol-4-carboxam?da (8.8 g, 16.77 mmol) en agua (60 mL) carbonato de potasio (8.5 g) y tetrahidrofuarno (120 mL) se coloca en un matraz de fondo redondo, de tres cuelloe, adaptado con un agitador mecánico, un embudo de adición y entrada de nitrógeno. El matraz ee enfría en un baño de hielo-agua. Una eolución de bencil cloroformato (3.4 mL, 20 mmol) en THF (15 mL) ee agrega eobre un periodo de 15 minutos . El baño de enfriamiento se retira y se continua la agitación por 2 horas, en cuyo tiempo t.l.c. (S?02, 6:1 CH2 Cl2 -Metanol) indica coneumo complete del material de partida. La mezcla de reacción se transfiere a un embudo de separación y la capa orgánica se separa. La capa acuosa se lava con etilacetato (3x 30 mL) . Lae capas orgánicas se combinan, secan sobre MgS04 anhidro y evaporan para obtener un residuo tipo jarabe. El producto además se purifica por cromatografía en columna utilizando 9:1 CH2 Cl2 -Metanol como el sistema de dilución. Fracciones que contienen el producto se reunieron y evaporaron para obtener Un 5-amino-l- (5-N-bencilamino-N-benioxicarbonil-5-deoxi-ß -D-ribofuranosi 1) imidazol-4- carboxamida como un sólido vitreo. Rendimiento: 5.5 g. Rf=0.5 Si02, 6:1 CH2 Cl2 -Metanol. Una solución del compuesto A (2.0 g, 4.15 mmol) y 4-N,N-dimetilaminopiridina (100 mg) en piridina seca (20 mL) se enfría en un baño de agua-hielo y trata con anhídrido piválico (3.3 mL) . El baño de hielo se retira y la mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente por 16 horas. El t.l.c. (Si02, 9:1 CH2 Cl2 -Metanol) indica consumo completo del material de partida. Metanol (1.5 mL) se agrega y agita por media hora adicional y los volátiles se evaporan bajo presión reducida. El residuo se disuelve en etil acetato (50 mL) y extrae con agua (Ix 50 mL) y solución de bicarbonato de sodio (lx 20 mL) . La capa orgánica se seca sobre MgS04 anhidro y evapora para obtener un residuo tipo jarabe. El producto además se purifica por cromatografía en columna utilizando 19:1 CH2 Cl2 -Metanol como el sistema de elusión. Fracciones que contienen el producto se reunieron y evaporaron para obtener B . 5-amino-l- (5-N-bencilamino-N-benioxicarbonil-2 , 3-di-0-pivaloil-5-deoxi- ß -O- ribofuranosil) imidazol-4 -carboxamida como un sólido vitreo. Rendimiento: 5.5 g. Rf=0.6 Si02, 9:1 CH2 Cl2 - Metanol. HNMR, DMSC-d6 d , ppm. A una solución del compuesto B (1.1 g) en etil acetato (30.0 mL) y ácido acético (6.0 mL) el catalizador Pd(0H)2 en carbono (100 mg) se agrega y purga con nitrógeno. Se llevó a cabo la hidrogenación utilizando un globo de hidrógeno. La terminación de la reacción se evidencia por la ausencia del material de partida en t.l.c. (Si02, 9: 1 CH2 Cl2 -Metanol). El catalizador se retira por filtración a través de un cojín de salitre y lava con etil acetato. El filtrado se evapora bajo presión reducida y el residuo se re-disuelve en etil acetato (50 mL) y extrae con solución de bicarbonato de suero saturada (lx 20 mL) . La capa orgánica se seca sobre MgS04 anhidro y evapora para obtener un residuo que además se purifica sobre una columna de gel de sílice utilizando 19:1 CH2 Cl2 -Metanol como el sistema de elusión. Fracciones que contienen el producto se reunieron y evaporaron para obtener C. 5-amino-l- (5-N-bencilamino-N-benilamino-2 , 3-di-0- p?valo?l-5-deox?- ß -O - ribofuranosil) ?m?dazol-4-carboxamida como un sólido vitreo. Rendimiento: 800 mg. Rf=0.55 S?02, 9:1 CH2 Cl2 -Metanol. Para obtener la sal hidrocloruro correspondiente del compuesto titular, la base libre anterior (200 mg) se disuelve en metanol y diluye con solución HCl acuosa al ÍN. La solución resultante se evapora bajo presión reducida (temperatura de baño 30 C) . El residuo se disuelve en agua doble destilada (15 mL) y filtra a través de un filtro de membrana de 45 µ . El filtrado se congela en un tarro de leofílización y leofiliza repetidamente hasta que se obtiene un peso constante. El producto final hidrocloruro 5-ammo-l- (5-N-bencílamino-N-benilamino-2 , 3-d?-0-p?valo?l-5- deoxi- ß -D-ribofuranosil) ?m?dazol-4-carboxam?da se obtiene como un sólido blanco y se seca al alto vacío y almacena en el congelador. Rendimiento 180 mg, p.f. 172 grados- 175 grados C. Pueden elaborarse las siguientes prodrogas en forma similar. 5-ammo-l- ( 5 -N-benc1lamino-2 , 3-d?-0-acet?l-5-deox?- ß -D-ribofuranosil) ?m?dazol-4- carboxamida 5-ammo- 1 - (5-N-benc?lammo-2 , 3-d?-0-prop?on?l-5-deox?-ß -D-ribofuranosi 1) ?m?dazol-4- carboxamida 5-ammo-l- ( 5-N-benc1lamino-2 , 3-d?-0-but?r?l-5-deox?- ß -O- ribofuranosil) imidazol -4- carboxamida 5-amino- 1 - (5-N-bencilarnino-2 , 3-di-0-isobutiril-5-deoxi- ß -D-ribofuranos il) imidazol-4- carboxamida 5 -amino- 1 - (5-N-benciiantmo-2 , 3-di-0-pentanoil-5-deoxi-ß -D-ribofuranosi 1) imidazol-4- carboxamida 5 -amino- 1- (5-N-bencilamitio-2 , 3-di-0-benzoil-5-deoxi- ß -D-ribofuranosil) irnidazol-4- carboxamida 5 -atruno- 1- ( 5 -N-bencilamino-2 , 3-di-0- (4-metilbepzoil) -5-deoxi- - ß -D-ribo fiiranosil) iinidazol- 4-carboxamida 5-amino-l- (5-N-bencilamino-2j3 -di-0-fenilacetil-5-deoxi-ß -D-ribofuran osil) imidazol-4- carboxamida 5 -amino- 1- ( 5 -N-bencilamino-2 , 3 -di-0-paliiiitoil-5-deoxi- -D-ribofltranosi 1) imidazol-4- carboxamida 5 -amino- 1- ( 5 -N-bencilamino-2 , 3 -di -0 -oleil -5 -deoxi- /J-D-ribofuranosil) imidazol-4- carboxamida carbonato 5-amino-l- (5-N-bencilamino-5-deoxi- ß -D-ribofuranosil) imidazol -4 -carboxamida-2 ' ,3 ' -cíclico. Ejemplo BJ La biodisponibilidad oral del compuesto 66 (1-531) y de sue prodrogas (por ejemplo BH) se estudió con base en excreción urinaria del compuesto 66 siguiendo su administración y la administración de la prodroga. Un bolo de IV del compuesto 66 se utiliza como el control 100% biodisponible. Cuatro ratas se emplearon para cada droga y cada ruta de administración. Se retiró el alimento por 2 horas antes y dos horae deepuée de dosis: se permitió agua. El primer grupo de ratas recibió una solución acuosa del compuesto 66 como la sal tartrato (20 mg/kg equivalentes de base libre) como un bolo mediante la vena en la cola. El segundo grupo recibió una solución acuosa del compuesto 66 como una sal tartrato (20 mg/kg equivalentes de base libre) por suministro oral. El tercer grupo de ratas recibió una solución de la prodroga, 5-Amino-l- (5-N-bencilamino-2)33-di-0-pivaloil-5-deoxi- ß -D-ribofuranos il) imidazol -4 -carboxamida (equivalentes del compuesto 66 como una base libre) por suministro oral . Las ratas se mantuvieron en jaulas metabólicas, y se recolectó la orina en los siguientes intervalos: -15-0 (control), 0-24, y 24-48 horas. El volumen de cada recolección se registró y una alícuota de 5 mL se congeló a 20 grados C. Las concentraciones urinarias del compuesto 66 despuée ee determinaron para estas administraciones IV y oral. Las muestras se ensayaron para compuesto 66 intacto por HPLC. Cada muestra de diluyó 1:10 con agua antes de análisis HPLC, que se realiza en una columna de fase inversa Beckman Ultrasphere C?8 (4.6x 150 mm, 5 mieras) eluida isocráticamente a temperatura ambiente con una fase móvil de metanol al 40% y ácido heptan sulfónico 20 mM (sal de sodio) a un gasto de flujo de 1.5 ml/min. El eluyente ee supervisa por absorbancia de UV a 259 run. Biodisponibilidad oral se determina al comparar la cantidad de la base libre del compuesto 66 excretada como un % de dosie siguiendo dosis IV oral. La biodisponibilidad se estima aproximadamente 48% para la prodroga y 14% para el tartrato. TABLA XII TABLA XII COMPUESTOS DE LA FÓRMULA Compuesto Ri R4 Re Número 10(1-110) -NH2 - CNH2 -H - 0 -H - H -OH 0 0 0 0 2 (1-111) -NH2 II II II - CNH2 -H -0 -CCH3 -CCH3 -(-CHs 3(1-115) -NH2 - CN -H -0 -H -H -OH 4(1-122) -NH2 -H -0 -H -H - OH 7 (1-164) -N=CHN 9 — C Hz -H -0- -H -H -OH (CH2)2 ? 8 (1-172: -NH2 — C Bz -H -O- -H -H —O?— OH I OH O O O 9 (1-177) II — 9 CNHj -H -0- CH3 — CCH3 —CCH, - NHCCHj - II TABLA XII COMPUESTOS DE LA FÓRMULA Compuesto Ri R2 R3 X R4 R5 Re Número -bm— ] 10 (1-186) -NH -H -0- -H -H -OH 11 (1-226) -NH2 ^-o -H -0- -H -H -OH O 12 (1-232) -NH2 -H -0- -H -H -OH 13 (1-240) -NH2 — CNMj -H -0- -H -H -OH O 1) 14 (1-260) -NH2 -ooaij -H -0- -H -H -OH o II 15 (1-261) -NH-, — CNH2 -H -0- H -H -OS (0)2NH3 16(1-273) -NH2 -H -H -O- H -H -OH O 17(1-295) II -H -H -O- H -H -OH - NHCCHj NOCHi 18 (1-335] -NH, -H -O- -H -H -OH TABLA XII COMPUESTOS DE LA FÓRMULA Compuesto Ri R2 R3 X R5 Número o D 19 (1-154) -NH2 — CNH;. -H -0 -H -H -H 0 D 20 (1-188) -NH2 — CNHj -H -0 -H -H -OH 0 0 21 (1-227) -NH2 — CNHj -H -0 -H -H -NH, 0 [1 22 (1-243) -NH2 — CNHj -H -0 -H -CH3 -OH 23 (1-343) -NH2 - s, «'. -H -0 -H -H -OH a 24 (1-354) -NH2 — CNMCH.-«' Jb -H -0 -H -H -OH 25 (1-360) -NH2 -H -0 -H -H -OH II 26 (1-332) -NH2 — -T-.I_ -H -0 -H -H -Cl • CNHj 27(1-395) -NH2 -H -0- -H -H -OH TABLA XII COMPUESTOS DE LA FÓRMULA Compuesto X Número 28 (1-348) -NH, -H -O- -H -H -OH 29 (1-349) -NH2 -OKJHI ¡f-o -H -0- -H -H -OH 30 (1-388) -NH2 aaa¡- j-c-, -H -0- -H -H -OH O CH2CH3 o 32 (1-262) -NH, II -H CNH2 -o- (CH2)2 -H -OH CH3 (CH2)2 CH3 34 (1-250) -NH2 — 9CNHj -H -0 CH2CH3 -H -OH 35 (1-355) -NH, CHQ -H -0 -H -H -OH 36 (1-207) -NH2 -^ -H -0 -H -H -OH TABLA XII COMPUESTOS DE LA FÓRMULA Compuesto Ri R2 R3 X R4 R5 R6 Número 37(1-270) -NH2 - sc-w-^ ?l _H _Q_ _H _H _QH 38(1-351) »''*' -C-CHÍ-N, -H -O- -H -H -OH 39 (1-390] -NH, B)-pa.-fl h «a. -H -O- -H -H -OH 40 (1-392; -NH, -C-NH, -H -O- -H -H -OH 41 (1-396- -NH, -4 )V» -H -O- -H -H -OH 3) 42(1-431) -NH2 -{-"-*-..-« fr-« _H -O- -H -H -OH 43(1-432) -NH2 -C-NH, -* ]/ -O- -H -H -OH 44(1-434) -NH2 -H -O- -H -H -OH TABLA XII COMPUESTOS DE LA FORMULA Compuesto Ri R3 R4 Re Número TABLA XII COMPUESTOS DE LA FÓRMULA Compuesto Ri R2 R3 X R4 R5 Re Número 53 (1-468) -NH2 -H -0- -H -H -NH3 +CI 54 (1-483) -NH2 -c- , -H -0- -H -H -s- CH3 55 (1-484) -NH2 -H -0- -H -H -OH 56 (1-487) -NH2 - C- NH- Oß- Í ) - * -H -0- -H -H -OH 57(1-488) -NH2 '--O' -H -0- -H -H -OH 58 (1-489) -NH2 C-MKÍ J NO, -H -0- -H -H -OH 59(1-506) -NH2 -C-ÍD-I OH. -fl J-«- -H -0- -H -H -OH 60(1-509) -NH2 -H -0- -H -H -OH 61 (1-509) -NH2 — C-NH-CJU-<[ )/ a -H -0- -H -H -OH TABLA XII COMPUESTOS DE LA FÓRMULA Compuesto Ri R2 R3 X R4 R5 Re Número 62 (1-510) -NH2 — C — NH- -H -H -H — S — CHj 0- 63 (1-517) -NH2 - C — NH- -H -H -H -NH-CH3 0- 62 (1-519) -NH2 -H -H -OH 0 63 (1-522) -NH2 — t-NH¡ -H -H -H ^ CH,— CB» 0- O 64 (1-531) -NH2 — C — NH, -H -H -H 0- -«-"• 0 67 (1-535) -NH2 -C-NH, -H -H -H SH 0- TABLA XII COMPUESTOS 5 DE LA FÓRMULA Compuesto R4 Número 69 (1-549) -NH, C-NH-(CU-)W«—C- -H -0- -H -H -OH «í «s. 71 (1-562) -NH, -C-KB-Oiru' jVüD, -H -0- -H -H N3 72 (1-563! -NH, -C-HB-tBrí M, -H -0- -H -H -NH2 73 (1-566; -NH, -c-ra-* Í 7^— NO, -H -0- -H -H -OH 74 (1-572) -NH2 C-NH-CH1-(' JV-CF, -H -0- -H -H -OH 75 (1-577; -NH2 -H -0- -H -H -OH TABLA XII COMPUESTOS DE LA FÓRMULA Compuesto Ri X R4 Número o 11 76 (1-578) -NH, -C-NH. -H -H -H -BH—-H-H O- 77 (1-588) -NH, -H -H -H •H -OH 0- o O 78 (1-599) -NH, -oa-H-U >-a -H B y -OH -C— CH, CHj O- O - 79(1-607) -NH2 -C-NHj -H -H -H -OH 0- Ejemplo: Administración de aspirina reduce morbidez y mortalidad siguiendo a cirugía cardíaca. El siguiente ejemplo describe aspectos específicos de la invención para ilustrar la invención y proporciona la descripción de los métodos empleados para reducir la morbidez y mortalidad después de cirugía cardíaca. El ejemplo no habrá de considerarse como limitante de la invención ya que el ejemplo simplemente proporciona metodología específica útil para comprender y practicar la invención. 1. Materiales y métodos a. Población de pacientes y métodos Un estudio longitudinal prospecto admitió a 5,436 pacientes. Los pacientes elegibles incluyen aquellos con enfermedades de arteria coronaria refractaria médicamente y programados para cirugía de puente de arteria coronaria en 70 instituciones médicas entre 17 países en Norte y Sudamérica, Europa, el Medio Oriente y Asia. En cada institución, 100 pacientes fueron admitidos como prospecto de acuerdo con un esquema de muestreo sistemático que permite un muestreo aleatorio de pacientes de cada institución entre todos los pacientes que se someten a cirugía en esa institución. De los 5,436 pacientes admitidos, 5,065 completaron el estudio y fueron incluidos en el análisis final. De los 371 pacientes excluidos, 32 fueron excluidos debido a remoción o separación del paciente, 2 debido a muerte antes de cirugía, 97 debido a cancelación o reprogramación de cirugía, 132 pacientes debido a cambio en procedimiento, 11 debido a participación accidental en otro estudio, 86 debido a datos incompletos y 11 debido a incompleto muestreado, embarque o almacenamiento de sangre. La aspirina se administró en dosis de 160 mg a 650 mg a 3,001 pacientes dentro de 48 horas de revascularización. Todos los efectos secundarios potenciales asociados con el uso de aspirina se registraron diariamente por investigadores ciegos. Los investigadores independientes codificaron todos los medicamentos recibidos- incluyendo medicamentos pro y anti trombóticos y pro- y anti coagulantes, y productos de sangre- por día a través de la hospitalización así como en admisión y en alta médica o hasta la muerte. b. Datos de Estudio Para cada paciente admitido, aproximadamente 7,500 campos de datos se recolectaron a través de la hospitalización de índice de paciente desde la admisión hasta el alta médica, por investigadores independientes; los médicos tratados fueron ciegos a todos los datos de la investigación. Datos incluyen resultados demográficos, históricos, clínicos, de laboratorio, electrocardiográficos, pruebas especializadas, utilización de recursos y adversos. Siguiendo la admisión del último paciente, todos los campos de datos para cada paciente fueron consultados centralmente para estar completos y precisos, con todos los cambios documentados antes del cierre de la base de datos. c. Medición de resultados Todos los resultados fueron pre-especificados, definidos por protocolo, y discernidos por los investigadores ciegos al grupo de tratamiento. Resultados fatales y no fatales se clasificaron como cardíaco (infarto al miocardio, falla cardíaca congestiva y muerte cardíaca), cerebral (derrame cerebral, encefalopatía y muerte cerebral), renal (disfunción, falla y muerte renal), gastrointestinal (isquemia, infarto y muerte Gl), u otro (tales como infecciones, pulmonares). El diagnóstico de infarto al miocardio requiere ya sea: el desarrollo de nuevas ondas Q (como se define por el código de Minnesota 1-1- II o 5 H-2-7) o nuevos cambios de segmento S T u onda T presistentes (código de Minnesota 4-1, 4-2, 5-1 o 5-2) asociado con elevación de los valores de iso-enzima CK-MB; o evidencia de autopsia de infarto al miocardio agudo. El diagnóstico de falla cardíaca requiere ya sea: el uso de dispositivo de asistencia ventricular; o el uso de soporte inotrópico continuo por al menos 24 horas o evidencia de autopsia de falla cardíaca. Los resultados cerebrales se clasificaron como: derrame cerebral químicamente diagnosticado o encefalopatía o CT, MRl o evidencia de autopsia de un defecto focal o global. Disfunción renal se define como: creatinina en suero >177 //mol/L acompañada por >62 µ mol/L de aumento sobre la línea base; y falla renal se definió como disfunción que requiere diálisis o evidencia de autopsia de falla renal. Isquemia gastrointestinal se define como dolor abdominal diagnosticado como isquemia intestinal, o detección en exploración; infarto requiere resección intestinal o evidencia de autopsia de infarto intestinal . d. Análisis estadístico El riesgo de muerte por tomar aspirina contra población de control se compara utilizando la prueba Chi-Cuadrado . Resultados isquémicos individuales que involucran el corazón, cerebro, riñon y tracto gastrointestinal y resultados isquémicos combinados se compararon utilizando la prueba exacta de Fisher o la prueba Chi -Cuadrado según sea apropiado. Las proporciones de probabilidades y los intervalos de 95% de confianza se presentan con valores P asociados. Todas las variables de pronóstico significantes a valores P nominales de dos colas < 0.15 en análisis univariado se suministraron entonces en un modelo logístico multivariado. Se realizó regresión logística escalonada, reteniendo variables significantes en valores P nominales de dos colas (< 0.05) . Todos los análisis estadísticos se realizaron con el programa SAS versión 8.12. (SAS Institute, Cary, N.C.) e. Resultados Pequeñas diferencias existen entre los grupos de estudio, notablemente pacientes que reciben aspirina fueron más probable que tuvieran angina inestable, antes de PTCA y tratados con beta-bloqueadores, bloqueadores de canal calcio y terapia anti plaquetas y menos probable que tengan una historia de falla cardíaca y sean tratados con inhibidos ACE (Tabla 1) . Ninguna otra diferencia importante existe para cualquier característica médica o quirúrgica. La mayoría de los medicamentos cardíacos se continuaron hasta el tiempo de cirugía sin embargo, se interrumpieron los medicamentos anti plaquetas antes de cirugía en 50% de los pacientes que recibieron tratamiento anti plaquetas ante ingreso al hospital. Pacientes que reciben aspirina dentro de 48 horas de revascularización tuvieron un cuarto del riesgo de morir durante hospitalización (1.4% v. 5.9%; P O.0001) . Pacientes que reciben aspirina también tuvieron la mitad del riesgo de complicaciones isquémicas no fatales asociadas con el corazón, cerebro, riñon, o tracto gastrointestinal (13.6% v. 24.5%; PO.0001). Figura 24. de aquellos que recibieron aspirina, ninguno murió dentro de 12 horas de cirugía (contra 25 pacientes en un grupo de control) y uno murió en 48 horas de cirugía (contra 42 pacientes del grupo de control) . Figura 25. Supervivencia mejorada sobre los primeros 30 días post -quirúrgicos se asocia solo con uso temprano de aspirina, en oposición a otros factores reversibles. (figura 25) . Un primer uso de aspirina 48 horas después de cirugía no se asocia con una reducción significante de mortalidad (15%; P=0.534). El efecto benéfico de aspirina en resultados fatales fue significante sobre todos los subconjuntos incluyendo género, edad, región geográfica y tipo de seguro. La duración de hospitalización se disminuye en aquellos que reciben aspirina (9.57 + 7.14 contra 11.32 ± 9.44; P < 0.0001). Los riesgos asociados con transfusión de plaquetas después de reperfusión y anti-fibrinolíticos profilácticos se asociaron con riesgo incrementado de morir y complicaciones isquémicas. El uso de aspirina substancialmente reduce pero no elimina estos riesgos. Figura 26. Además de los beneficios inesperados del uso de aspirina de acuerdo con los métodos, el uso de aspirina también fue seguro. Tabla 2. Diversas modalidades de la invención se han descrito. Las descripciones y ejemplos se pretenden ilustrativos de la invención y no limitantes. Sin duda, será aparente para aquellos con destreza en la técnica que pueden realizarse modificaciones a las diversas modalidades de la invención descritas sin apartarse del espíritu de la invención o alcance de las reivindicaciones anexas establecidas a continuación. Tabla 1. Línea base * Incluye pacientes con la dosis establecida de Afro Americano, Indio Americano o Hispánico. Tabla 2. Uso de Aspirina y Eventos de Seguridad Adversos entre los 5065 Pacientes del Estudio TABLA 3A. Análisis Multivariado por Mortalidad BSA menor a 1.93 m 1.46 1.02-2.07 0.03 Incluye Afro americano, Indio Americano o Hispánico. ** Sobre la semana antes de revascularizacón Tabla 3B. Análisis Multivariado por Mortalidad Meta estudio Ejemplo: Efectos de Acadesina en Infarto al Miocardio, Derrame Cerebral y Muerte siguiente a Cirugía Objetivo. Para terminar los efectos de una purina nucleósido acadesina, en la insidencia de complicaciones fatales y no fatales cardiovasculares y cerebrovasculares después de cirugía de injerto de puente de arteria coronaria (CABG) . Fuentes de Datos. Datos de pacientes individuales de 5 pruebas clínicas doble ciegas, controladas con placebo, al azar incluyendo 81 centros médicos internacionales de los E.U.A, Canadá y Europa. Selección del Estudio. Todos los pacientes de todas las pruebas clínicas incluyeron: Un total de 4043 pacientes que se someten a cirugía CABG, evaluados por eficacia, y distribuidos al azar para recibir ya sea placebo (n=2031) o acadesina (0.1 mg-kg"1 ' -min"1; n=2012) por infusión intravenosa por 7 horas continuas y mediante la solución de cardioplegia . Extracción de Datos. Se recolectaron datos de paciente individual en forma de prospecto utilizando formas estandarizadas y métodos y entrada de datos dobles. Un enfoque paramétrico general y meta análisis-por-paciente se emplearon, incluyendo tanto efectos fijos como modelos de efectos al azar. Criterios de exclusión e inclusión, metodología general y técnicas devaluación de resultados con similares para todas pruebas. Síntesis de Datos. La acadesina disminuye la incidencia de resultado primario, infarto al miocardio perioprativo (MI) en 27% (relación de probabilidades [OR] , 0.69; 95% intervalo de confianza [Cl] , 0.51-0.95; P=.02), disminuye la incidencia de muerte cardíaca hasta el día post operativo 4 en 50% (OR, 0.52; 95% Cl , 0.27-0.98; P=.04), y disminuye la incidencia de resultado combinado (MI, derrame cerebral o muerte cardíaca) en 26% (OR, 0.73; 95% Cl , 0.57-0.93; P=.01). Los modelos de efectos aleatorios por estos resultados también dieron resultados significantes. La incidencia de accidentes cerebrovascular no se reduce significativamente por acadesina (OR, 0.69; 95% Cl, 0.44-1.08; P=.10). Un análisis secundario de muerte cardíaca después de MI a través de el día post operativo 4 demostró que la acadesina disminuyó en 89% el numero de muertes de 13. 3% (13 muertes/98 Mis) en el grupo de placebo a 1.4% (1 muerte/71 Mis) en pacientes tratados con acadesina (P=.003) . La acadesina también redujo el uso de dispositivo de asistencia ventricular para falla cardíaca post operativa severa en aproximadamente un tercio (P=.05) . Finalmente, respecto a la seguridad, la incidencia de eventos adversos fue similar en los grupos de acadesina contra placebo, excepto por un incremento transitorio en ácido ubicó en suero. Conclusiones. Los resultados de este metal análisis indican que en pacientes que se someten a cirugía CABG, tratamiento con acadesina antes y durante cirugía puede reducir la muerte cardíaca temprana, MI, y resultados cardiovasculares adversos combinados. JAMA 1996;277:325-332. El número de pacientes que se someten a cirugía de injerto de puente de arteria coronaria o cirugía de revascularización (CABG) en todo el mundo se ha aumentado dramáticamente las últimas 2 décadas a más de 800,000 pacientes anualmente, con gastos de cuidado de la salud asociados que excedan los 20 mil millones de dólares. La mortalidad actualmente está en el rango de menos de 1% más de 8% y la morbidez de 1% a 28%- -incidencias que probablemente empeoran dado el envejecimiento continuó la población y la selección de pacientes con ritmo superior para este procedimiento. Esta manera, se espera que los costos de este resultado cardiovascular adverso, actualmente estimado en 4 mil millones de dólares anualmente, continuará aumentando. Aunque varios enfoques terapéuticos para reducir resultado adverso después de cirugía cardíaca se han sugerido, sólo un agente sea estudiado en pruebas clínicas a gran escala-acadesina, un análogo nucleósido de purina que aumenta selectivamente los niveles de adenosina en tejidos durante condiciones isquémica. En 81 centros internacionales, 5 pruebas en múltiples centros utilizando métodos razonablemente similares se ha realizado en más de 4000 pacientes CABG en los E.U.A., Canadá y Europa, investigando la seguridad y eficacia de acadesina utilizando en infarto del miocardio (MI), muerte cardíaca y derrame cerebral como resultados. Sin embargo, la magnitud real del efecto de acadesina en pacientes CABG fue difícil de estimar a partir de los resultados de cualquiera 1 de las 5 pruebas, ya que las pruebas fueron dotadas para detectar sólo tamaños de efecto de 50% o más. Menos de un efecto, aunque potencialmente terapéutico no pudo ser discernido por diseño. De acuerdo con esto, nosotros (la Ischemia Research and Education Foundation [IREF] y Multicenter Study of Perioperative Ischemia [McSPI] ) decidimos combinar los datos de todas las 5 pruebas y aplicar un enfoque meta-analítico de análisis-por-por pacientecomo utilizando normas y métodos bien descritos, para lograr el poder apropiado para detectar el tamaño defecto real y confiabilidad de reporte en eficacia y seguridad de acadesina. Esto es, utilizamos la experiencia clínica completa de acadesina en más de 4000 pacientes CABG para determinar los efectos de estos resultados perioprativo os tres clasificados agunlon de MI, derrame cerebral y muerte cardíaca. Tabla 1. - Diseño de estudio* Estudios Centros Brazos de agente Criterios Resul-( fechas) (No. de estudio de entidad tados de pacientes) (no. de pa- eficiencia cientes) primarios . 1013 4 E.U.A. Placebo 7 h Pacientes Isquémica (julio (116) (36) LD continu de bajo miocardíac 1990-Mayo (41) HD as riesgo o a 1991) (34) VHD intrave moderado (5) nosos 5 pg/mL solució n de cardiop legía 1016 20 E.U.A. Placebo 7 h Pacientes MI , (junio (633) (36) LD continu de bajo combinados 1991- (214) HD as moderado o abril (207) VHD intrave alto 1992) nosos riesgo + 5 pg/mL solució n de cardiop legía 1017 27 Europa/ Placebo 7 h Pacientes MI , (junio Canadá (418) LD continu de bajo combinados 1991- (821) (403) as moderado o junio intrave alto 1992) nosos + riesgo 5 pg/mL solució n de cardiop legía 1023 1 Europa Placebo 7-h Pacientes MI , (junio (38) (20) LD continu de bajo combinados 1991- (18) as moderado o junio intrave alto 1992) noso riesgo 1024 54 E.U.A./ Placebo 7-h h Pacientes MI , (marzo Canadá (1346) LD continu de bajo COMBINADOS 1993- (1352) as moderado o septiembr intrave alto e 1994) nosos + riesgo 5 pg/mL solución de cardiop legía * Pruebas todas fueron al azar, controladas por placebo y doble-ciego. Todos los pacientes se sometieron a cirugía CABG. + LD indica bajar dosis (0.05 mg-kg"1 de acadesina) ; HD alta dosis (0.01 mg-kg \ min"1 de acadesina); VHD, muy alta dosis (0.19-0.38 mg . kg "'.min"1 de acadesina); + pacientes excluidos con CABG repetido, falla de angioplastia coronaria trnsluminal percutánea aguda, angina inestable y función ventricular izquierda deficiente. § resultados combinados incluyen MI, muerte cardíaca, derrame cerebral, falla cardíaca congestiva severa y disrritmias que amenazan la vida. 1. Métodos a. Estructura General de pruebas Individuales Meta análisis incluye todos los pacientes que se someten a cirugía CABG en los E.U.A., Canadá y Europa que han recibido acadesina a una dosis de 0.1 mg-kg1min"1, ningún paciente que satisfacen estos criterios por excluidos. Todos los 5 estudios fueron al azar, controlados por placebo, doble ciego, y realizados con aprobación de las 81 instituciones McSPI participantes y con consentimiento informado del paciente. Criterios de inclusión y exclusión, métodos generales y técnicas de evaluación de resultados con similares para todas las pruebas, con varias excepciones (Tabla 1) . Vale la pena notar que la prueba fase 2 1013 y la prueba fase 3 1016 incluye 3 grupos de prueba, placebo, acadesina de baja dosis (0.05 mg-kg"1min"1) , y acadesina de alta dosis (0.1 mg-kg"1min"1) , pero los resultados demuestran que aún que acadesina de baja dosis es segura, parece ineficaz para reducir el resultado, y excluimos los datos de baja dosis (n =41 en prueba 1013; n=214 en prueba 1016) de meta análisis. Para todos los pacientes, la droga de estudio ciego (acadesina o placebo) se administro intravenosamente, empezando aproximadamente 15 minutos antes de inducción de anestesia y continuando por un total de 7 horas para incluirlos períodos intra operativos (pre-puente y post-puente) y post operativo inmediato (a la unidad de cuidados intensivos) . Para todos los estudios (excepto la prueba 1023 [n=38] , que no utiliza cardioplegía) , la solución de cardioplegía empleada para protección de miocardio durante puente cardiopulmonar contiene acadesina a una concentración de 5 p.g./Ml para pacientes al azar para recibir acadesina o placebo (agua estéril para inyección) para aquéllos al azar que reciben placebo. b. Protocolo de Estudios. Antes de cirugía, los investigadores evaluaron la historia cardíaca y registraron la información de cateterización cardíaca. El uso de agentes que potencialmente afectan la concentración endógena de adenosma (que puede complicar el análisis de eficacia) fue restringido, incluyendo dipididamol , teofilma, adenosma y pentoxiflima . Todos los medicamentos cardiovasculares crónicos incluyendo nitratos, ß -bloqueadores y bloqueadores de canal de calcio, se continuaron hasta el tiempo de cirugía. Durante cirugía, pero antes de puente, los monitores usuales aplicaron, técnicas anestésicas fueron normalizadas y variables hemodinámicas (presión sanguínea, ritmo cardíaco) se mantuvieron dentro de las fronteras específicas para las pruebas 1013, 1016 y 1023; para las pruebas 1023 y 1017, guías para uso anestésico y control hemodinámica se recomendaron. Para todos los estudios, uso profiláctico de gentes cardiovasculares que tienen propiedades antisemitas potenciales (nitratos, bloqueadores de canal calcio) se excluye específicamente para evitar confundir la interpretación de datos. Durante puente cardiopulmonar, ni la técnica de cirugía ni los procedimientos de puente (incluyendo administración de cardioplegía) se controlaron para las pruebas fase 3, y de puente típicamente se realizó utilizando u oxigenador la membrana y filtro arterial con hemosdilusión y moderada hipotermia sistémica. Después de puente, el uso de agentes inotrópicos y vaso dilatado horas (excluyendo el uso profiláctico de medicamentos anti isquémicos) y tratamiento de isquémica químicamente detectada, no se controló; todos los medicamentos administrados fueron registrados . c . resultados Para todos los estudios, el resultado primario, MI, y otros resultados secundarios por devaluados invalidados por los investigadores del centro de coordinación IREF ciegos identidad de paciente y asignación de grupo. Resultados secundarios incluyen muerte cardíaca, derrame cerebral, disrritmia que amenaza la vida y severa falla cardíaca (Tabla 1) . Para MI, se codificaron repetidos electrocardiogramas (ECGs) centralmente por investigadores núcleo utilizando el criterio del código Minnesota. Concentraciones de creatina cinaza -MB (CK-Ml 3) se muestran aproximadamente 18 veces durante los primeros cuatro días post operativos y para estudios hace tres, se analizaron centralmente utilizando un ensayo inmunoenzimetrico (Hybritech Tandem-E CK-MB II, SmithKIine Beecham, VanNuys , Calif.). La presencia de infarto penal autopsia se basa en datos patológicos de la institución respectiva y confirmado centralmente por el Endpoint Committee. Accidente cerebrovascular (CVA) y diagnóstico por el neurólogo en institución respectiva y requirió que signos y síntomas de un defecto focal significante persistiera por más de 24 horas posterior operación. El diagnóstico de CVA en la presencia de signos clínicos no focales requirió exploración tomográfica computarizada o resultado de formación de imagen por resonancia magnética consistente con un nuevo en factor cerebro. Los resultados muerte cardíaca y CVA se validaron por 2 investigadores IREF independientes ciegos a la asignación de grupo de pacientes, con conflictos resueltos por un tercer investigador, predomina la opinión de la mayoría. Un panel de supervisión de datos y seguridad independiente revisó todos los datos seguridad en una base continua por cada una de las pruebas fase 3 y supervisó las reglas de parada P . -especificadas para cada prueba.

Tabla 2 — Características del Paciente* Estudio 1013 Estudio 1016 Estudio 1017 Placebo Acadesina Placebo Acadesina Placebo (n = (n = 34) (n = (n = 207) (n =418 3_6) 212) ) Demográficos 64 62 63 63 61 edad promedio, y Femenino, % £3 6 19 18 17_ Historia 41 40 40 42 31 médica angina inestable, Hipertensión, 68 54 61 59 43 MI Previo, % 46 51 51 51 56 CHF, % 0 0 10 13 3 Arritmias, % 11 11 15 17 12 Murmullo 8 23 10 13 Carótido, % CABG Previo, % 0 0 11 8 3 PTCA Previo, o, "o 0 0 12 14 8 Cateterización 58±11 60±13 56±15 56±15 56±15 EF, promedio±SD, % % Principal 22 26 17 19 18 izquierdo> 50% + % >2, >70% .„ 92 93 93 Vasos con 4.1±1.7 3.5±1.0 6.0±2.9 5.9±2.9 5.9±2.8 estenosis, No. Cristaloide 100 100 97 97 75 que contiene Tipo cardioplegia, Q. "O Contiene 0 3 70 69 27 sangre % Contiene 0 0 3 5 0 coloide, % Sangre sola, % 0 0 2 3 17 duración de 6.6±1.2 6.7±1.2 7. O±O.7 7. O±O.4 7.1±0.6 infusión de Acadesina, prom. ±SD, i 2 2 7 4 6 Tabla 2 Continua Estudio Estudio 1023 Estudio 1026 1017 Aca- Placebo Aca- Placebo Acadesina (n = desina (n = desina (n = 403) 20) (n = 1346) (n = 18) 1352) Demográficos 61 65 65 63 63 edad promedio, y Femenino, 16 30 44 21 19 Historia 30 100 100 31 31 médica angina inestable, % Hipertensión, 41 35 50 59 58 MI Previo, Q, O 56 25 39 54 54 CHF, % 5 5 0 12 9 Arritmias, % 12 15 22 17 17 Murmullo 25 22 Carótido, % CABG Previo, PTCA Previo, 17 13 14 Cateteriza57+15 63+13 65+12 ción EF % Principal 15 25 28 22 21 izquierdo> 50% + >2, >70% 94 90 94 94 94 Vasos con 5.8±2.7 8.8±2.6 8.6±2. estenosis, 7 No. Cristaloide 7 que contiene Tipo cardioplegia, Contiene 25 ... ... 85 85 sangre % Contiene coloide, % Sangre sola, 15 duración de 7.1±0.6 7.0±0.0 7. O±O. 7. O±O.6 7. O±O infusión de 0 5 Acadesma, prom. ±SD, H * MI Indica infarto al miocardio; CHF, falla cardíaca coronaria; CABG, injerto de puente de arteria coronaria; PTCA, angioplastía coronaria transluminal percutánea; elipses, datos no disponibles; y EF, fracción de expulsión. Por ciento de pacientes con arteria principal izquierda con estenosis 50% o más. Por ciento de pacientes con 2 vasos o más con estenosis 70% o más. d. Análisis estadísticos y datos El punto extremo para meta-análisis se definió en forma prospectiva antes de análisis con el resultado primario que es MI y con resultados secundarios que son muerte cardíaca, derrame cerebral y el resultado cardiovascular adverso combinado de MI, muerte cardíaca o derrame cerebral. Para cada prueba, MI se diagnosticó con base a la presencia ya sea de una nueva onda Q en EGG, y que satisface los criterios CK-MB especificados por protocolo, o la presencia de evidencia de autopsia de infarto.11 13 1S criterio de Creatina cmasa-MB para las pruebas generalmente fue (1) concentración CK-MB de 100 ng/mL o más en cualquier tiempo con un valor o frontera de 50% o más; (2) concentración CK-MB de 70 ng/mL o más en cualquier tiempo después de 12 horas post-operativamente con un valor frontera de 50% o más; O (3) concentración CK-MB de 12 ng/mL o más después de 24 horas con un valor frontera de 10 ng/mL o más (para la prueba 1013, el criterio fue CK-MB que excede 50 U/L11; y para la prueba 1024, 15 la tercer condición no se utilizó) . Una serie de otros resultados pre-especificados también se evaluaron, incluyendo muerte cardíaca después de MI, muerte cardíaca tardía (hasta el día post-operativo 28), toda causa de mortalidad (hasta el día post-operativo 4 y hasta el día post-operativo 28), y puntos extremo combinados utilizando muerte cardíaca tardía y una mortalidad de toda causa.

De los 4311 pacientes en las 5 pruebas clínicas, 265 se excluyeron de meta-análisis: 255 recibieron baja dosis de acadesina (0.05 mg-kg/min'1) en las pruebas 1013 y 1016, 5 recibieron acadesina muy alta dosis (0.19-0.38 mg-kg/min'1) en la prueba 1013, y 5 no se evaluaron por MI en la prueba 1016 (1 paciente de placebo y 4 pacientes de alta dosis de acadesina) (Tabla 1) . Meta-análisis por paciente se realiza utilizando los métodos descritos en Whitehead and Whitehead19 y Yusuf et al Xo Un estimado de la relación de probabilidades log que compara la proporción de eventos de resultados en el grupo de acadesina con el del grupo de placebo se calcula para cada estudio, tomando en cuenta la información de cada paciente individual en grupo de riesgo y centro de tratamiento. El promedio ponderado de las proporciones de probabilidades log después se calcula utilizando las inversas de variancias estimadas. Para todos los casos, se utilizó un modelo de efectos fijo, con la adición de un modelo de efectos al azar cuando la heterogeneidad entre estudios fue significante. Debido a que la prueba 1024 empleó un diseño secuencial para analizar MI, el estimado de la proporción de probabilidades log fue sesgado, requiriendo que se calculara (utilizando el paquete de programa PEST 3. O21), un estimado ajustado que toma en cuenta el procedimiento de parada. La homogeneidad del efecto de tratamiento a través de los estudios se prueba utilizando la Q estadística descrita en Whitehead and Whitehead,19 en donde un hallazgo de un valor P significante indica que el efecto de tratamiento no es constante a través de los estudios. Cuando esto ocurre, aplicamos un modelo de efectos al azar para derivar un estimado del componente de variancia entre estudios utilizando el método de momentos.19 Para el análisis de datos de supervivencia, el método límite producto Kaplan-Meier22 se empleó para comparar la 2 distribuciones de supervivencia (acadesina contra placebo) . 2. RESULTADOS Un total de 4043 pacientes se incluyó en el metáanálisis con 2031 que recibe un placebo y 2012 que reciben acadesina (0.1 mg-kg"1-min"'1) . Pacientes en los grupos de placebo y acadesina tuvieron historias médicas cardíacas similares, hallazgos de cateterización cardíaca pre-operativa, tipos de cardioplegia y duraciones promedio de infusiones de placebo y acadesina (Tabla 2) . a. Eficacia Infarto al Miocardio. El infarto al miocardio, el resultado de eficacia primaria, se determina por la presencia de una nueva onda Q y concentraciones CK-MB que exceden límites definidos por protocolo, o evidencia de autopsia de MI. En cada una de las 5 pruebas clínicas, la incidencia de MI fue menor en el grupo de acadesina que en el de placebo (Figura 1) , pero esta diferencia fue significativamente solo en la prueba fase 3 1016.14 La prueba para homogeneidad a través de estudios relevó que no hubo heterogeneidad significante (P=.39), resultando en el uso de solo el modelo de efectos fijos para analizar resultados MI combinados. La acadesina reduce la incidencia de infarto por 27% desde 4.9% a 3.6% (relación de probabilidades [OR] , 0.69; 95% intervalo de confianza [Cl] , 0.51-0.95; P=.02), como se anota en la Figura 1, con las CIS con base en el análisis por paciente (no en los datos combinados) . También, la incidencia de MT definidas por autopsia fue menor en pacientes tratados con acadesina (16/19 pacientes de placebo contra 2/11 pacientes de acadesina, P=.001).

Muerte Cardíaca. La incidencia de muerte cardíaca hasta el día post-operativo 4 fue menor en pacientes tratados con acadesina en cada estudio (excepto prueba fase 2 1013, que no tuvo muerte cardíacas) y disminuyó en 50% en la población total, de 26 a 13 muertes (OR, 0.52; 95% Cl, 0.27-0.98; P= .04 ) . La prueba para homogeneidad no fue significante (P=J 6) , resultando en el uso de solo el modelo de efectos fijos.

Derrame cerebral (CVA) . El número de pacientes con CVA fue menor en el grupo de acadesina que el grupo de placebo para cada prueba, excepto la prueba 1013, que no reporta ningún derrame cerebral . Las pruebas para homogeneidad entre estudios dieron por resultado hallazgos marginales (P=.18); por lo tanto, los resultados se analizaron utilizando tanto los modelos de efectos aleatorios como fijos. La incidencia de CVA fue 2.3% (47/2031) en el grupo de placebo contra 1.6% (32/2012) en el grupo de acadesina, que no fue estadísticamente significante utilizando ya sea el modelo de efectos fijos (P=.l0) o el modelo de efectos al azar (P=.12) . Resultados Cardiovasculares Adversos (MI, CVA, o Muerte Cardíaca) . El número de pacientes con 1 o más resultados cardiovasculares adversos hasta el día postoperativo 4 fue consistentemente menor en el grupo de acadesina que en el grupo de placebo en cada prueba (Figura 2) . La prueba para homogeneidad fue estadísticamente significante (P= 02) , y se emplearon tanto modelos de efectos fijos como aleatorios como se pre-especifica por diseño de estudio y protocolo. El tratamiento con acadesina disminuyó, en 26% la incidencia de resultado combinado de 76% a 5.6% (modelo de efectos fijos, P= 01, modelo de efectos aleatorios, P=.04), como se ilustra en la Figura 2. Resultados de meta-análisis para las variables de resultados primarios y secundarios se resumen en la Figura 3. b. Otros Resultados Muerte Después de MI . El infarto al miocardio ocurrió en 71 pacientes que se les suministró acadesina contra 98 que se les suministró placebo (Tabla 3) . De los 71 pacientes con MI en el grupo de acadesina, 1 paciente (1.4%) tuvo muerte cardíaca en los primeros 4 días después de cirugía, contra 13 pacientes (13.3%) en el grupo placebo (reducción 89%; P= 003) . La incidencia de muerte cardíaca en los primeros 4 días después de cirugía fue similar en pacientes sin MI, o no se evalúa para MI, en ambos grupos 0.6% en pacientes tratados con acadesina contra 0.7% en tratados con placebo.

Figura 3 Tabla 3 — Muerte Después de Infarto al Miocardio Placebo Acadesi Reduc Propor- ínter- Va- (n=98) , -na -ción ción de valo lor No.% (n=71) , % proba- de P* No.% bilida- Condes fianza al 95% Muerte 13(13) 1(1) 89 0.185 0.061- .00 cardíaca al 0.556 3 día post-operativo 4 Muerte 20(20) 3(4) 79 0.240 0.098- .00 cardíaca al 0.585 2 día postoperativo 28 Muerte por 13(13) 2(3) 79 0.243 0.084- .00 día post- 0.708 9 operativo 4 Muerte por 21(21) 4(6) 74 0.272 0.115- .00 el día 0.644 3 postoperativo 28 * valores P determinados utilizando la prueba Cochran-Mantel-Haenszel Supervivencia. Pacientes en el grupo de acadesina tuvieron supervivencia incrementada hasta el periodo de observación (Figura 4) , con la mayoría de las muertes en ambos grupos de tratamiento que ocurren los primeros 4 días después de cirugía. El efecto de supervivencia primario de acadesina parece ser en la muerte después de MI (13 pacientes con placebo contra 1 paciente de acadesina) y muerte cardíaca dentro de los primeros 4 días después de cirugía (26 pacientes de placebo contra 13 pacientes de acadesina) . Muerte cardíaca a 28 días también se redujo (34 pacientes de placebo contra 20 pacientes de acadesina) ; la acadesina no tuvo efecto en muerte no cardíaca.

Seguridad. La incidencia de serios eventos adversos generalmente fue similar para los grupos de acadesina y placebo en ambos estudios individuales y a través de todos los estudios, es decir 9.1% (n=l 84/2014) en el grupo de acadesina y 9.0% (n=l 82/2032) en el grupo de placebo. (Hay que notar que hubo 3 pacientes más incluidos en el análisis de seguridad [un total de 4046 pacientes] contra 4043 pacientes que se evalúan por eficacia) . Sin embargo, la falla cardíaca, que era inmediatamente amenaza a la vida u hospitalización prolongada, se redujo en aproximadamente un tercio (placebo, 3.2% [66/2032]; acadesina, 2.1% [43/2014]; P = 03) , y el uso de bomba de globo intraaórtico se redujo de 3.5% (70/2025 que se evalúa para este punto extremo) en pacientes tratados con placebo a 2.4% (48/2006) en pacientes tratados con acadesina (P = .049) . 3. COMENTARIO Nuestra meta-análisis de la experiencia clínica total a la fecha con acadesina en pacientes que se someten a cirugía CABG soporta la hipótesis de que la acadesina reduce la incidencia de pre-operativo MI, muerte cardíaca temprana y resultados cardiovasculares adversos combinados (MI, muerte cardíaca, derrame cerebral) . Específicamente, el tratamiento con acadesina disminuye significativamente MI en 27%, resultados combinados en 26%, y muerte cardíaca en 50%. Estos resultados demuestran por primera vez que severa lesión de miocardio asociada con la cirugía de puente y repercusión coronaria pueden evitarse y además, se sugiere un novedoso enfoque farmacológico — modulación del nucleósido acadesina natural . a. Significancia de la Pregunta y Resultados de Prueba Individuales A pesar de avances en las técnicas anestésicas y quirúrgicas, la morbidez y mortalidad asociadas con cirugía CABG continúan aumentado debido a cambios en la demografía de pacientes, es decir pacientes ahora son más viejos y más enfermos, que a menudo ha tenido cirugía CABG previa o angioplastia con falla aguda.1"7,26"28 Proporciones Mi perioperativas reportadas están en el rango de 1% a 15% o más, proporciones de muertes cardíacas de 0.5% a 8.0%, y proporciones de derrame cerebral de 2% a 6% .1'2-7'26-28 Intervenciones farmacológicas dirigidas a mitigar resultados adversos asociados con cirugía CABG se han investigado en una serie de pruebas más pequeñas, enfocándose primordialmente en sustitutos de estos resultados como los puntos extremo primarios. Nitratos, ß -bloqueadores , y bloqueadores de canal calcio se han recomendado, pero no se han aceptado ampliamente debido a que los hallazgos preliminares no pudieron confirmarse .1'7,8 Diversas técnicas de conservación de miocardio también se han sugerido para reducir los resultados; sin embargo, los hallazgos se basan en estudios fisiológicos relativamente pequeños,29"31 sin confirmación en pruebas de resultados a gran escala. El interés en adenosina32 y agentes que regulan adenosina (acadesina)9"11'13"15'38'35 para mitigar isquemia, combinado con hallazgos de eficacia de acadesina en animales tratados bajo condiciones de puente,36,37 llevan a nuestro desarrollo de una serie de pruebas clínicas fase 2 y fase 3. En compuesto, este meta-análisis involucró 4043 pacientes, 2031 de los cuales reciben placebo, y 2012 de los cuales reciben acadesina de alta dosis (0.1 mg-kg"1 min"1). A la fecha este programa constituye el conjunto más grande de pruebas-dirigidas a reducir la morbidez y mortalidad cardiovascular después de cirugía cardíaca. Pruebas Individuales. La prueba fase 2 1013 demostró que acadesina reduce incidencia y severidad de marcadores para isquemia perioperativa y con base en estos hallazgos, desarrollamos dos pruebas fase 3 (1016 y 1017) para investigar la eficacia de alta dosis de acadesina para evitar MI.13,14 perioperativa. Ambos estudios fueron diseñados para detectar tamaño de efecto de 50% (con base en el tamaño de efecto indicado por la prueba fase 2 1013) con 80% de potencia (b=0.2) y un nivel de significancia 0.05, ajustado para múltiples comparaciones. Aunque ninguna prueba demostró que acadesina reduce significativamente la incidencia de MI definido por protocolo, las pruebas proporcionaron percepción única en los marcadores bioquímicos para infarto de onda no Q, encontrando liberación substancial de CK-MB en estos pacientes (17% de pacientes tuvieron concentraciones CK-MB que exceden 100 ng/mL después de cirugía 13'14'27) t probablemente que representan mecánicas y otras lesiones asociadas con cirugía, en vez de lesión isquémica irreversible. De acuerdo con esto, el seleccionar una definición más específica y conservadora de MI reducirá la contribución de "interferencia CK-MB". Desarrollado post hoc para la prueba 1016, la definición de MI obligan la presencia tanto de una onda Q electrocardiográfica como liberación CK-MB de límites pre-especificados o evidencia de autopsia de infarto14. Con esta definición, el análisis reveló una proporción de infarto significativamente menor (1.5%) en pacientes que se les proporciona acadesina que aquellos que reciben placebo (5.2%; P=.02), así como menores proporciones de derrame cerebral (0.5% vs 4.2%; P=.02) y resultado cardiovascular adverso combinado (MI, CVA o muerte cardíaca) (1.9% vs 9.9%; P=.004). Finalmente, un pequeño estudio (prueba 1023) se realiza en 38 pacientes de CABG y demostró que la acadesina mejora la función ventricular después de puente.16 Consecuentemente, desarrollamos una tercera prueba fase 3 mayor (1024) que se conduce en 2698 pacientes de 54 centros. Con base en los hallazgos del tamaño del efecto en la prueba 1016, la prueba 1024 se potenció estadísticamente para detectar un tamaño de efecto del 50% con una potencia del 95% a un nivel de significancia de 0.05.15 Resultados revelaron que la acadesma redujo, pero no en forma significante la proporción de MI, derrame cerebral, muerte cardíaca, y resultados combinados (Figuras 1, 2) . Raciocinio para el Meta-análisis . Los hallazgos de las pruebas fase 3 demostraron en forma convincente que el diseño de estudio inicial que mandó un tamaño de efecto de 50% aunque se base en pruebas más pequeñas previas, sobreestimó el tamaño de efecto. Dados tamaños de efectos para MI de 73% para la prueba 1016 (n=414),14 23% para la prueba 1017 (n=821),13 y 22% para la prueba 1024 (n=2698)15, un estimado más razonable de tamaño de efecto puede ser de 20% a 25%. Por ejemplo, a pesar de la participación de pacientes 2698, la prueba 1024 tuvo poca potencia (/3>0.4) para detectar un tamaño de efecto inferior a 35%, 38 y para detectar un defecto del 25% en esa prueba hubiera requerido aproximadamente tres veces el número de pacientes participantes (pacientes 8757) .21 La revisión de las 3 pruebas de fase 3 mayor (1016, 1017, 1024) reveló otro hallazgo importante: de las 3 variables de resultados (MI, CVA, muerte) estimadas en las 3 pruebas, la incidencia de estos 3 resultados individuales fue uniformemente inferior (11%- 89%) en pacientes tratados con acadesma con significancia estadística que se logra para la mayoría de estas comparaciones a pesar de tamaño de muestra limitado. b. Hallazgos de Meta-análisis [00786] Infarto al miocardio. Varios estudios previos han atendido la eficacia de agentes anti-izquémicos y técnicas de conservación de miocardio. Sin embargo, la mayoría de los estudios incluyen sólo un número limitado de pacientes y miden sólo substitutos de resultados.1,7,8'20,31 Ningún conjunto previo de pruebas ha sido suficientemente grande para examinar efectos en MI, haciendo al presente conjunto único. Adicionalmente, los hallazgos positivos de este meta-análisis y los datos de soporte en las pruebas individuales,11,13"16 demuestran que la intervención farmacológica puede evitar MI asociado con cirugía CABG. Este hallazgo es importante, debido a que la lesión e infarto se inducen durante CABG por insulto isquémico profundo (oclusión completa de flujo coronario) que dure 45 minutos o más, y la posibilidad de que terapia farmacológica pueda mitigar los efectos de este insulto mecánico dramático permite mayor exploración de nuevos enfoques a esta lesión.8 Estos resultados también sugieren que no solo un agente específico, acadesina, puede mitigar la lesión sino también que una clase de agentes que conservan adenosina en tejido isquémico pueden tener ventajas específicas en este ámbito clínico importante.32 Estos hallazgos son consistentes con datos de laboratorio y animales sugiriendo efectos benéficos en función ventricular postreperfución, 39,40 disritmia ventricular,9,41 adherencia a plaquetas,42,48 acumulación de granulocitos,9,44 y otros fenómenos.36,37,45 Sin embargo, los presentes resultados no nos permiten discernir cuales, de haber de estos mecanismos aplican en humanos. Finalmente, habrá de reconocerse que la definición de MI en este programa fue bastante específica, obligando tanto a la presencia de onda Q como liberación CK-MR substancial. Dado que estos infartos siguen cirugía CABG pueden estar asociados con un pronóstico de largo plazo más deficiente (es decir incrementadas muertes MI recurrente),46,47 entonces se puede teorizar que la acadesina puede tener un efecto a largo plazo benéfico, dictando mayor estudio. Mortalidad. La supervivencia se mejoró en resultados tratados con acadesina (Figura 4) , con el efecto predominante en muerte cardíaca temprana (£4 días) (26 vs 13 pacientes) . Además, los resultados del análisis secundario para determinar el efecto de acadesina en muerte post MI demostraron una reducción de 74% de estas muertes (4/71 de pacientes tratados con acadesina contra 21/98 en el grupo de placebo; P=.003), soportando la premisa de que la acadesina reduce la incidencia de muerte siguiendo a MI . Esto sugiere que la acadesina no sólo reduce la incidencia sino también la extensión de infarto y probablemente el impacto de impacto en miocardio post-puente, como se mide ya sea por marcadores bioquímicos, (liberación de CK-MB) o mortalidad post-MI. Finalmente, la acadesina no parece tener un efecto substancial en muerte no cardíaca. Resultados Cardiovasculares Combinados. El meta-análisis demostró que acadesina disminuyó la incidencia de resultados cardiovasculares combinados de MI, muerte cardíaca, y derrame cerebral en 26%: esto es, 41 menos pacientes en el grupo de acadesina sufrieron un resultado adverso (Tabla 3) . Esta reducción en resultados combiandos de 7.6% a 5.6% sugiere que el uso de acadesina evitará resultados adversos en aproximadamente 20 de cada 1000 pacientes que se someten a cirugía CABG, o 16000 pacientes por año, de esta manera también reduciendo la utilización de recursos y costos de hospital asociados.1,7 Otros hallazgos, con base en los datos de seguridad, la administración de acadesina a una dosis de 0.1 mg-kg"1 min"1 por 7 horas a pacientes que se someten a cirugía CABG es segura, excepto por una hiperuricema transitoria que alcanza pico al final de la infusión, pero se resuelve durante permanencia en el hospital sin secuelas clínicas.14 A diferencia de adenosina,32 acadesina no afecta la presión sanguínea o la conducción eléctrica cardíaca. Otro hallazgo de seguridad fue la menor incidencia de uso de bomba de globo mtra-aórtico y seria falla cardíaca con acadesma que es consistente con recientes hallazgos que demuestran mejorada función ventricular izquierda en el periodo post-puente inmediato en pacientes tratados con acadesina.16 función ventricular mejorada después de puente puede ser el mecanismo por el cual la acadesma mejora la supervivencia después de MI. Finalmente, también encontra os que la infusión de acadesina de ba a dosis (0.05 mg-kg 1 min 1) , aunque es segura, no tuvo efecto significante en ninguna medida de resultados. Fuerzas y limitaciones del Meta-análisis . Resultados de 5 pruebas individuales de más de 4000 pacientes sugieren un efecto real de acadesina en MI, muerte cardíaca y derrame cerebral. Nuestra decisión en combinar los datos de todas las pruebas y aplicar un enfoque de meta-análisis para evaluar los efectos conservadores de miocardio o anti-isquémicos de acadesina en pacientes CABG se basa en los resultados observados y la necesidad subsecuente por superar la especificación de criterios que requieren tamaños de efecto del 50% en todos los diseños de estudio fase 3. Factores que soportan uso válido de meta-análisis incluyen homogeneidad a través de los estudios, tales como población de pacienes, criterios de inclusión y exclusión, diseños clínicos, técnicas de difusión de droga, mediciones de variables de resultados y periodos de tiempos de estudio.19,48,50 Aún más, estuvieron disponibles datos de todo paciente que se somete a cirugía CABG, que han recibido alguna vez acadesina (0.1 mg-kg"1 min"1) ; de esta manera, todas las pruebas, ya positivas o negativas pueden ser incluidas. También, análisis por paciente individual puede ser y se realizó y este análisis se considera que es más preciso.17,18 Finalmente, todos los estudios se completaron sobre un periodo de tiempo relativamente breve de 4 años. Una cantidad de limitaciones sin embargo pueden estar asociadas con meta-análisis.19,20,48,54 Primero está la selección no aleatoria de estudios19,49,52 que no es relevante para el presente análisis debido a que incluimos a todos los pacientes que han recibido acadesina y se han sometido a cirugía CABG. En segundo están múltiples pruebas de los mismos datos,19,52 que aplican debido a que analizamos los datos de cada una de las 5 pruebas individualmente, después de nuevo utilizando meta-análisis, pero las estadísticas paramétricas standard que empleamos parecen ser suficientemente robustas para superar esta limitación.

En tercero es el sesgo de selección53 aquí excluido debido a que incluimos a todos los pacientes. En cuarto está la variabilidad o no homogeneidad a través de los estudios,19,49,52 que es pertinente al presente análisis (Tabla 1) . Sin embargo, no es claro que ninguna de estas diferencias afectan los resultados observados. El efecto de confusión potencial de factores tales como técnica de anestesia o cardioplegia, en el análisis se encontró que es mínimo; investigación estadística formal de homogeneidad de resultados a través de estas pruebas reveló no homogeneidad sólo para el resultado adverso combinado y en este caso, tanto los modelos de efectos al azar como fijos dieron resultados similares. 4. CONCLUSIONES Examinamos toda la experiencia clínica de acadesina en cirugía CABG, consistiendo de 5 pruebas multicentro que tienen métodos razonablemente similares. Los resultados de este meta-análisis de más de 4000 pacientes indican que el tratamiento con acadesina (0.01 mg-kg"1 min"1 suministrado intra-venosamente antes de y durante cirugía sólo con una concentración fija de 5 µg/mL en solución de cardioplegia) puede reducir MI perioperativa, muerte cardíaca y resultados cardiovasculares adversos combinados. Estudio combinado de compuestos relacionados a adenosina es necesario para definir estos sub-grupos de pacientes que se someten a rebascularización de miocardio que pueden beneficiarse específicamente de estas terapias, de esta manera permitiendo un gasto apropiado del cuidado de la salud; las investigaciones en otros ámbitos clínicos de lesión de percusión también pueden garantizarse . Soporte de subvención para este meta-análisis y las publicaciones asociadas se proporcionan por la Ischemia Research and Education Foundation (IREF) and Gensia Pharmaceuticals, Inc. No hubo otras relaciones financieras entre los investigadores, la unidad de análisis central (IREF), y Gensia Pharmaceuticals, Inc. Los resultados de este meta-análisis y su interpretación son solo aquellos de los investigadores y IREF, y los resultados son sin interpretación o aprobación por Gensia Pharmaceuticals, Inc. El grupo de investigación de Multicenter Study of Perioperative Ischemia (McSPI) es un consorcio de investigadores de aproximadamente 150 centros médicos mundiales que se enfocan en los problemas de infarto al miocardio perioperativo, derrame cerebral, disfunción renal, así como otra disfunción de órgano y las implicaciones de estas enfermedades para economía de salud. La Ischemia Research and Education Foundation es una fundación no lucrativa dedicada a investigación de múltiples centros en estas áreas y está cercanamente afiliada con los investigadores de McSPI y sus instituciones . Para las 5 pruebas individuales, los grupos de coordinación y análisis y las juntas de supervisión de datos y políticas se han citado previamente.11"16 Referencias 1. Mangano DT . Perioperative cardiac morbidity. Anesthesiology. 1990;72:153-184. 2. US Public Health Service. Mortality, part A. Vital Health Stat 2. 1985;2:10-17, 67-68, 100-101. 3. Kouchoukos NT, Ebert PA, Grover FL . Lindesmith GG. Report of the ad hoc committee on risk factors for coronary artery bypass surgery. Ann Thorac Surg. 1988;45:348-349. 4. CASS Principal Investigators and Their Associates. Myocardial infarction and mortality in the Coronary Artery Surgery Study (CASS) randomized trial . N Engl J Med. 1984;310:750-758. 5. Murphy ML, Hultgren HN, ' D'etre K, Thomsen J, Takaro T5 for the Participants of the Veterans Administration Cooperative Study. Treatment of chronic stable angina: a preliminary report of survival data of the randomized Veterans Administration Cooperative Study.

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Claims (1)

1. REIVINDICACIONES 1. Un método para evitar o reducir efectos adversos en un paciente con función ventricular izquierda disminuida que tiene una fracción de expulsión que es menor que 30%, comprende administrar al paciente una cantidad efectiva de acadesina o su droga, análogo o sal. 2. Un método para evitar o reducir efectos adversos en un paciente con una condición que comprende administrar al paciente una cantidad efectiva de acadesina o su prodroga, análogo o sal, en donde la condición se elige del grupo que consiste de al menos un infarto al miocardio previo, al menos dos infartos al miocardio previos, al menos tres infartos al miocardio previos y al menos más de tres infartos al miocardio previos . 3. El método de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque el infarto del miocardio más reciente ocurrió en un tiempo seleccionado del grupo que consiste de dentro de las últimos 24 meses, dentro de los últimos 36 meses y dentro de los últimos 48 meses . . El método de conformidad con la reivindicación 1 o 2, caracterizado porque el paciente es muj er . 5. El método de conformidad con la reivindicación 1 o 2, caracterizado porque la edad del paciente está entre aproximadamente 65 años de edad y aproximadamente 95 años de edad. 6. El método de conformidad con la reivindicación 1 o 2, caracterizado porque el paciente es mujer y la edad de la paciente está entre aproximadamente 65 años de edad y aproximadamente 95 años de edad. 7. Un método para evitar o reducir efectos adversos en un paciente que se somete a cirugía no vascular que comprende administrar al paciente una cantidad efectiva de acadesina, o su prodroga, análogo o sal . 8. El método de conformidad con la reivindicación 7, caracterizado porque la cirugía no vascular es de un tipo seleccionado del grupo que consiste de abdominal, neurológica, ginecológica, ortopédica, urológica y otolaringológica. 9. El método de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque la cirugía no vascular se elige del grupo que consiste de resección de intestino delgado y grueso, apendectomía, laparoscopía, parasíntesis, resección transuretal de la próstata (TURP transurethral resection of the prostate) , histerectomía, ligación de tubos, vasectomía, salpingo-ooferoctomía, sección cesárea, hemorroidectomía, tonsilectomía miringodectomía, colocación de tubos de miringotomía, remoción de uno o varios pólipos de colon y recto, reparación de prolapso rectal, remoción y tratamiento de neoplasmas de intestino, legrado, toracentesis , toracotomía, rinoplastía, liposucción y semejantes . 10. Método para evitar derrame cerebral en un paciente que se somete a una cirugía CABG que comprende administrar al paciente una cantidad efectiva de acadesina, o su prodroga, análogo o sal. 11. Una formulación farmacéutica que comprende acadesina, o su prodroga, análogo, o sal, y al menos portador, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable, en donde la formulación proporciona a un paciente que requiere una concentración de plasma en la sangre de acadesina entre aproximadamente 1 g/ml a 20 //g/ml por un período de aproximadamente siete horas, la formulación farmacéutica se adapta para hacer lipofílica la formulación. 12. La formulación farmacéutica de conformidad con la reivindicación 11, caracterizada porque la formulación está en forma de micelio. 13. Método para disminuir daño de tejido asociado con un flujo de sangre disminuido en un paciente, este método comprende administrar una cantidad efectiva de acadesina, o su prodroga, análogo o sal al paciente, en donde el paciente es un feto durante trabajo de parto y parto. 14. El método de conformidad con la reivindicación 13, caracterizado porque la acadesina se administra a la madre del feto durante trabajo de parto y parto . 15. Método para evitar o reducir efectos adversos en un paciente que se somete cirugía, que comprende una primera etapa de administrar paciente una cantidad efectiva de acadesina, o su prodroga, análogo o sal, y una segunda etapa de administrar al paciente una cantidad efectiva de un inhibidor de coagulación en la sangre . 16. El método de conformidad con la reivindicación 15, caracterizado porque la administración del inhibidor de coagulación de la sangre ocurre durante la administración de la acadesina. 17. El método de conformidad con la reivindicación 15, caracterizado porque la acadesina se administra a una dosis total desde 10 mg/kg a 200 mg/kg. 18. Método para evitar o reducir efectos adversos en un paciente que se somete a cirugía no vascular, que compren una primera etapa de administrar al paciente una cantidad efectiva de acadesina, o su prodroga, análogo o sal, y segunda etapa de administrar al paciente una cantidad efectiva de un inhibidor de coagulación de la sangre. 19. El método de conformidad con la reivindicación 18, caracterizado porque la cirugía no vascular es del tipo seleccionado del grupo que consiste de abdominal, neurológica, ginecológica, ortopédica, urológica y otolaringológica. 20. El método de conformidad con la reivindicación 18, caracterizado porque la cirugía no vascular se elige del grupo que consiste de resección de intestino delgado y grueso, apendectomía, laparoscopía, parasíntesis, resección transuretal de la próstata (TURP transurethral resection of the prostate) , histerectomía, ligación de tubos, vasectomía, salpingo-oferoctomía, sesión cesárea, hemorroidectomía, tonsilectomía miringodectomía, colocación de tubos de miringotomía, remoción de uno o varios pólipos de colon y recto, reparación de prolapso rectal, remoción y tratamiento de neoplasmas del intestino, legrado, toracentesis, toracotomía, rinoplastia, liposucción y semejantes . 21. El método de conformidad con la reivindicación 15 o 18, caracterizado porque el inhibidor de coagulación de la sangre es aspirina. 22. El método de conformidad con la reivindicación 15 o 18, caracterizado porque la acadesina se administra a 0.1 mg/kg/minuto . 23. El método de conformidad con la reivindicación 15 o 18, caracterizado porque la acadesina se administra a por un período de varias horas perioprativamente . 24. El método de conformidad con la reivindicación 18, caracterizado porque la aspirina se administra a una dosis entre 400 mg y 5 g. 25. El método de conformidad con la reivindicación 18, caracterizado porque la aspirina se administra al menos una vez dentro de 48 horas después de cirugía . 26. El método de conformidad con la reivindicación 15 o 18, caracterizado porque el inhibidor de coagulación de la sangre se elige del grupo que consiste de agente antiplaquetas, enzima trombolítica, inhibidor de agregación, inhibidor de glicoproteína Ilb/lIIa, glicosaminoglicano, inhibidor de trombina, anticoagulante, heparina, heparina de bajo peso molecular, coumarinas, derivados indandiona y activador de plasminógeno de tejido. 27. El método de conformidad con las reivindicaciones 15 o 18, caracterizado porque el paciente tiene una historia previa de una condición seleccionada del grupo que consiste de cuando menos un infarto al miocardio, al menos dos infartos al miocardio, al menos tres infartos al miocardio y al menos más de tres infartos al miocardio. 28. El método de conformidad con la reivindicación 27, caracterizado porque el infarto al miocardio más reciente ocurrió en un tiempo seleccionado del grupo que consiste de dentro de los últimos 24 meses, dentro de los últimos 36 meses y de los últimos 48 meses. 29. Método para evitar o reducir efectos adversos en un paciente que se somete a cirugía CABG que comprende una primera etapa de administrar al paciente una cantidad efectiva de acadesina, o su prodroga, análogo o sal, y una segunda etapa de administrar al paciente una cantidad efectiva de un inhibidor de coagulación de la sangre. 30. El método de conformidad con la reivindicación 29, caracterizado porque la administración del inhibidor de coagulación de la sangre ocurre durante la administración de la acadesina. 31. El método de conformidad con la reivindicación 29, caracterizado porque la acadesina se administra a una dosis total desde 10 mg/kg a 200 mg/kg. 32. Una formulación farmacéutica que comprende acadesina, o su prodroga, análogo, o sal, a una concentración que proporciona una concentración de plasma- sangre en un paciente entre l//g/ml a 20 //g/ml sobre un período de aproximadamente siete horas; Aspirina a dosis entre 40 mg a 5g; y al menos un portador, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable. 33. Método para evitar o reducir efectos adversos en un paciente que se somete a cirugía, que comprende administrar al paciente la formulación farmacéutica de conformidad con la reivindicación 32 dentro de 48 horas después de cirugía. 3 . Método para evitar o reducir efectos adversos en un paciente con una cirugía CABG previa, que comprende administrar al paciente una cantidad efectiva de la formulación farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 32. 35. Una solución cardioplégica que comprende 5-amino-l-/J-D- (5-benzilamino- 5 -deoxi- 1 - ß -D-ribofuranosil) imidazol -4 -carboxamida su prodroga, análogo o sal en una concentración entre 5 µ M aproximadamente 100 µ M . 36. Un equipo para utilizar en administrar -amino- 1 - ß -O- (5-benzilamino-5-deoxi-l- ß -D- ribofuranosil) imidazol-4-carboxamida, su prodroga, análogo o sal a un paciente que se somete a cirugía cardíaca que comprende: a) 5-amino-l- ß -D- (5-benzilamino-5-deoxi-l- -D- ribofuranosil) imidazol -4 -carboxamida liofilizada, su prodroga, análogo o sal para utilizar en preparar 5-amino-/J-D- (5-benzilamino-5-deoxi-l- ß -O- ribofuranosil) imidazol -4 -carboxamida, su prodroga, análogo o sal en solución para infusión en un paciente que se somete cirugía cardíaca; y b) 5 -amino- 1- ß -D- (5-benzilamino-5-deoxi-1- /J-D-ribofuranosil) imidazol -4 -carboxamida su prodroga, análogo o sal en solución para utilizar en preparar una solución de perfundido cardiopléj ico para utilizarse para perfusión del corazón de un paciente que se somete a cirugía cardíaca. 37. Un equipo para utilizar en administrar 5-amino-1- ß -D- (5-benzilamino-5-deoxi-l- ß -O- ribofuranosil) imidazol -4 -carboxamida, su prodroga, análogo o sal a un paciente que comprende: a) un recipiente estéril de 5-armno-1- ß -O- (5-benzilamino-5-deoxil- ß -D-ribofuranosil ) imidazol -4 -carboxamida no-pirogénica leofilizada, su prodroga, análogo o sal. 38. Método para evitar o reducir efectos adversos en un paciente con función ventricular izquierda disminuida que tiene una fracción de expulsión que es menos que 30% que comprende administrar al paciente una cantidad efectiva de 5-amino-l- ?-D- (5-benzilamino-5-deoxi-1- ß -D-ribofuranosil) imidazol -4 -carboxamida su prodrogas, análogo o sal. 39. Método para evitar o reducir efectos adversos en un paciente con una condición que comprende administrar al paciente una cantidad efectiva de 5-amino-1-/J-D- (5-benzilamino-5-deoxi-l- ß -D- ribofuranosil) imidazol -4 -carboxamida su prodroga, análogo o sal, en donde la condición se elige del grupo que consiste de al menos un infarto al miocardio, al menos dos infartos al miocardio, al menos tres infartos al miocardio y al menos más de tres infartos al miocardio. 40. El método de la reivindicación 38 o 39, caracterizado porque el infarto del miocardio más reciente ocurre en un tiempo seleccionado del grupo que consiste de dentro de los últimos 24 meses, dentro de los últimos 36 y dentro de los últimos 48 meses. 41. El método de conformidad con la reivindicación 38 o 39, caracterizado porque el paciente es mujer. 42. El método de conformidad con la reivindicación 38 o 39, caracterizado porque el paciente es mujer y la edad de la paciente está entre aproximadamente 65 años de edad y aproximadamente 95 años de edad. 43. El método de conformidad con la reivindicación 38 o 39, caracterizado porque la 5-annno-l - ß -O- (5-benzilamino-5-deoxi-l- ß -D-ribofuranosil) imidazolo-4 -carboxamida su prodroga, análogo o sal se administra a una concentración que proporciona una concentración de plasma-sangre en el paciente entre 1 //g/ml a 20 //g/ml sobre un período de aproximadamente siete horas. 44. El método de conformidad con la reivindicación 38 o 39, caracterizado porque la 5-amino-1- ß -O- (5-benzilamino-5-deoxi-l- ß -D-ribofuranosil) imidazol -4 -carboxamida su prodroga, análogo o sal se administra a 0.1 mg/kg/miñuto . 45. El método de conformidad con la reivindicación 38 o 39, caracterizado porque la 5-amino-1 - ß -O- (5-benzilamino-5-deoxi-l-/J -O-ribofuranosil) imidazol -4 -carboxamida su prodroga, análogo o sal se administra a por un período de siete horas. 46. Método para evitar o reducir efectos adversos en un paciente que se somete a cirugía no vascular que comprende administrar al paciente una cantidad efectiva de 5-amino-l- ß -O- (5-benzilamino-5-deoxi -1- /? -D-ribofuranosil) imidazol -4 -carboxamida, o su prodroga, análogo o sal. 47. El método de conformidad con la reivindicación 46, caracterizado porque la cirugía no vascular es de un tipo seleccionado del grupo que consiste de abdominal, neurológica, ginecológica, ortopédica, urológica y otolaringológica. 48. El método de conformidad con la reivindicación 46, caracterizado porque la cirugía no vascular se elige del grupo que consiste de resección de intestino delgado y grueso, apendectomía, laparoscopía, parasíntesis, resección transuretal de la próstata (TURP transurethral resection of the prostate) , histerectomía, ligación de tubos, vasectomía, salpingo-oferoctomía, sesión cesárea, hemorroidectomía, tonsilectomía miringodectomía, colocación de tubos de miringotomía, remoción de uno o varios pólipos de colon y recto, reparación de prolapso rectal, remoción y tratamiento de neoplasmas del intestino, legrado, toracentesis, toracotomía, rinoplastia, liposucción y semejantes. 49. Una formulación farmacéutica que comprende 5 -amino- 1- ß -O- (5-benzilamino-5-deoxi-l- ß -O-ribofuranosil) imidazol -4 -carboxamida su prodroga, análogo, o sal, y al menos un portador, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable, en donde la formulación proporciona a un paciente que requiere una concentración de plasma-sangre de 5-amino-l- ß -O- (5-benzilamino-5-deoxi-l- ß -D-ribofuranosil) imidazol -4-carboxamida entre 1 //g/ml a 20 //g/ml sobre un período de aproximadamente siete horas, la formulación se adapta para hacer lipofílica la formulación. 50. La formulación farmacéutica de conformidad con la reivindicación 49 caracterizado porque la formulación está en forma de micelio. 51. Una solución cardiopléj ica que comprende 5-amino-1- (5-amino-5-deoxi- ß -D-ribofuranosil) imidazol-4-N- [ (4-clorofenil) metil] carboximida, su prodroga, análogo o sal en una concentración entre aproximadamente 5 µM a aproximadamente 100 µM. 52. Un equipo para utilizar en administrar 5-amino-1- (5-amino-5-deoxi- /J-D-ribofuranosil) imidazol-4-N- [ (4-clorofenil) metil] carboximida, su prodroga, análogo o sal a un paciente que se somete a cirugía cardíaca que comprende: a) 5 -amino- 1- (5 -amino- 5 -deoxi -ß -D-ribofuranosil) imidazol-4-N- [ (4- clorofenil) metil] carboximid liofilizada, su prodroga, análogo o sal para utilizar en preparar 5-amino-l- (5-amino- 5-deoxi- ß -D-ribofuranosil) imidazol-4-N- [ (4-clorofenil) metil] carboximida, su prodroga, análogo o sal en solución para infusión en un paciente que se somete cirugía cardíaca; y b) 5 -ammo-l- (5-amino-5-deoxi- /?-D-ribofuranosil) irnidazol-4-N- [ (4-clorofenil) metil] carboximida su prodroga, análogo o sal en solución para utilizar en preparar una solución de perfundido cardiopléj ico para utilizarse para perfusión del corazón de un paciente que se somete a cirugía cardíaca. 53. Un equipo para utilizar en administrar 5-amino-1- (5 -amino- 5 -deoxi- /J-D-ribofuranosil) imidazol-4-N- [ (4-clorofenil) metil] carboximida, su prodroga, análogo o sal a un paciente, caracterizado porque comprende: a) un recipiente estéril de 5-amino-l- (5-amino-5-deoxi- ß -O-ribofuranosil) imidazol-4-N- [ (4-clorofenil) metil] carboximida no-pirogénica liofilizada, su prodroga, análogo o sal. 54. Método para evitar o reducir efectos adversos en un paciente con función ventricular izquierda disminuida que tiene una fracción de expulsión menor que 30% que comprende administrar al paciente una cantidad efectiva de 5-amino-l- (5 -amino- 5 -deoxi- ß -O-ribofuranosil) imidazol-4-N- [ (4-clorofenil) metil] carboximida su prodrogas, análogo o sal. 55. Método para evitar o reducir efectos adversos en un paciente con una condición que comprende administrar al paciente una cantidad efectiva de 5-amino-1- (5-amino-5-deoxi- /? -O-ribofuranosil) imidazol-4-N- [ (4-clorofenil) metil] carboximida su prodroga, análogo o sal, en donde la condición se elige del grupo que consiste de al menos un infarto al miocardio, al menos dos infartos al miocardio, al menos tres infartos al miocardio y al menos más de tres infartos al miocardio. 56. El método de conformidad con la reivindicación 55, caracterizado porque el infarto del miocardio más reciente ocurrió en un tiempo seleccionado del grupo que consiste dentro de los últimos 24 meses, dentro de los últimos 36 meses y de los últimos 48 meses. 57. El método de conformidad con la reivindicación 54 o 55, caracterizado porque el paciente es mujer. 58. El método de conformidad con la reivindicación 54 o 55, caracterizado porque el paciente es mujer y la edad de la paciente está entre aproximadamente 65 años de edad y aproximadamente 95 años de edad. 59. El método de conformidad con la reivindicación 54 o 55, la 5-ammo-l- (5-am?no-5-deox?- ß - D- ribofuranosil) ?m?dazol-4-N- [ (4-clorofenil) metil] carboximida, su prodroga, análogo o sal se administra a una concentración que proporciona una concentración de plasma en sangre en el paciente entre 1 µg/ml a 20 µg/ml sobre un período aproximado de siete horas. 60. El método de conformidad con la reivindicación 54 o 55, la 5-ammo-l- (5-ammo-5-deox?- ß -D-pbofuranosil) ?m?dazol-4-N- [ (4-clorofenil) metil] carboximida, su prodroga, análogo o sal, se administra a 0.1 mg/kg/mmuto . 61. El método de conformidad con la reivindicación 54 o 55, la 5-amino-l- (5 -amino- 5 -deoxi- ß -D-ribofuranosil) imidazol-4-N- [ (4-clilorofenilo) metil] carboximida, su prodroga, análogo o sal se administra a por un período de siete horas. 62. Método para evitar o reducir efectos adversos en un paciente que se somete a cirugía no-vascular que comprende administrar al paciente una cantidad efectiva de 5-amino-l- (5-amino-5 -deoxi- ß -O-ribofuranosil) imidazol-4-N- [ (4-clorofenil) metil] carboximida, su prodroga, análogo o sal. 63. El método de conformidad con la reivindicación 62, caracterizado porque la cirugía no vascular es de un tipo seleccionado del grupo que consiste de abdominal, neurológica, ginecológica, ortopédica, urológica y otolaringológica. 64. El método de conformidad con la reivindicación 62, caracterizado porque la cirugía no vascular elige del grupo que consiste de resección de intestino delgado y grueso, apendecto ía, laparoscopía, parasíntesis, resección transuretal de la próstata (TURP transurethral resection of the prostate) , histerectomía, ligación de tubos, vasectomía, salpingo-oferoctomía, sesión cesárea, hemorroidectomía, tonsilectomía miringodectomía, colocación de tubos de mipngotomía, remoción de uno o varios pólipos de colon y recto, reparación de prolapso rectal, remoción y tratamiento de neoplasmas del intestino, legrado, toracentesis , toracotomía, pnoplastia, liposucción y semejantes. 65. Una formulación farmacéutica que comprende 5-ammo-l- (5-ammo-5-deox?-J-D-pbofuranosil) ímidazol-4-N- [ (4-clorofenil) metil] carboximida, su prodroga, análogo, o sal, y al menos un portador, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable, en donde la formulación proporciona a un paciente que requiere una concentración de plasma-sangre de 5-ammo-l- (5-am?no-5-deoxi-j 8-D-pbofuranos?l) ?m?dazol-4-N- [ (4-clorofenil) metil] carboximida, su prodroga, análogo o sal, entre 1 µg/ml a 20 µg/ml, la formulación farmacéutica se adapta para hacer lipofílica la formulación. 66. La formulación farmacéutica de la reivindicación 65, caracterizada porque la formulación está en forma de micelio. 67. Una composición que comprende un compuesto representado por la formula (la) : ila) o cualquiera de su prodroga o sal . 68. Un equipo para utilizar en administrar la composición de la reivindicación 67 a un paciente que se somete a cirugía cardíaca, que comprende: a) forma liofilizada de la composición de la reivindicación 67, para utilizar en preparar una solución que contiene la composición de la reivindicación 67 para infusión en un paciente que se somete a cirugía cardíaca; y b) la composición de la reivindicación 67 en solución para utilizar en preparar una solución de perfundido cardioplégico para utilizarse para perfusión del corazón de un paciente que se somete a cirugía cardíaca. 69. Equipo para utilizar en administrar la composición de la reivindicación 67 a un paciente, que comprende: a) un recipiente estéril de una composición no pirogénica liofilizada de la reivindicación 67. 70. Una solución cardioplegica que comprende una composición que comprende un compuesto representado por la formula (lia) : (Ha) en donde R2 se elige del grupo que consiste de hidrógeno, --CN y el grupo en donde T se elige de oxígeno, azufre, NOH, NH y NO(CH2)nCH3 en donde n es de 0 a 2) y U se elige de alquilo inferior, amino un anillo heterocíclico de 3 a 6 miembros opcionalmente fusionado a un anillo arilo de 3 a 6 miembros y el grupo en donde A es uno de NH y S, n es de 0 a 3 , i es de 0 a 2 , Q es uno de hidrógeno e hidroxi y E representa un grupo nitro o hidroxi, siempre que cuando U es amino, T no es uno de azufre, NOH, NH y NOCH3; en donde T es amino, U no es alcoxi inferior; y en donde A es amino y n es 1, Q no es hidroxi; R3 se elige de hidrógeno, halógeno, y S—W, en donde W es fenilo, o fenilo substituido o hidrógeno cuando T no es oxigeno y U no es amino; R4 y R5 cada uno independientemente se elige de hidrógeno, --COCH3 y alquilo inferior o juntos forman un carbonato cíclico; y R6 se elige de hidroxi, fosfato éster, -OS02 NH2, sulfhidrilo, halógeno, -OCOCH3, -SCH3 , -S0CH3 , NH2 y N3 ; y sus sales farmacéuticamente aceptables; siempre que cuando R2 es C0NH2, CONH-para-yodofenilo, hidrógeno, CN, o CONHCH2— f y R3 es hidrógeno o halógeno, y R y R5 son hidrógeno, acilo, o juntos forman un carbonato cíclico, entonces R6 no es halógeno, fosfato éster, OH, o --O-acilo en donde el compuesto es, su prodroga, análogo o sal está en una concentración de entre 5 µM a 100 µM. 71. La solución cardioplégica que comprende una composición que comprende el compuesto de la reivindicación 67. 72. El equipo de conformidad de la reivindicación 68, caracterizado porque la solución de prefundido cardioplégico es la solución de la reivindicación 70. 73. Método para evitar o reducir efectos adversos en un paciente con función ventricular izquierda disminuida, que tiene una fracción de expulsión que es menos que 30%, que comprende administrar al paciente un cantidad efectiva de la composición de la reivindicación 67, su prodroga, análogo o sal. 74. Método para evitar o reducir efectos adversos en un paciente que se someta a cirugía CABG, que comprende administrar perioperativamente al paciente un cantidad efectiva de la composición de la reivindicación 67, su prodroga, análogo o sal. 75. Método para evitar o reducir efectos adversos en un paciente con una condición, que comprende administrar al paciente una cantidad efectiva de de la composición de la reivindicación 67 o su prodroga, análogo o sal , en donde la condición se elige del grupo que consiste de al menos un infarto al miocardio, al menos dos infartos al miocardio, al menos tres infartos al miocardio y al menos más de tres infartos al miocardio . 76. El método de conformidad con la reivindicación 90, caracterizado porque el infarto al miocardio más reciente ocurrió en un tiempo seleccionado del grupo que consiste de dentro de los últimos 24 meses, dentro de los últimos treinta y seis meses y dentro de los últimos cuarenta y ocho meses. 77. El método de conformidad de la reivindicación 73, 74 o 75, caracterizado por que el paciente es mujer. 78. El método de conformidad de la reivindicación 73, 74 o 75, caracterizado por que el paciente es mujer y la edad del paciente está entre aproximadamente 65 años de edad y aproximadamente 95 años de edad. 79. El método de conformidad de la reivindicación 73, 74 o 75, caracterizado porque la composición de la reivindicación 67, su prodroga o sal se administran a una concentración que proporciona una concentración de plasma—sangre en el paciente entre 1 µg/ml a 20µ/ml sobre un periodo aproximado de siete horas . 80. El método de conformidad de la reivindicación 73, 74 o 75, caracterizado la composición de la reivindicación 67, su prodroga o sal se administra a 0.1 mg/kg/minuto. 81. El método de conformidad de la reivindicación 73, 74 o 75, caracterizado porque la composición de la reivindicación 67, su prodroga o sal se administra sobre un periodo de 7 horas. 82. Método para evitar o reducir efectos adversos en un paciente que se someta a cirugía no vascular, que comprende administrar al paciente una cantidad efectiva de la composición de la reivindicación 67, o su prodroga, análogo o sal. 83. El método de conformidad con la reivindicación 82, caracterizado porque la cirugía no vascular es de un tipo seleccionado del grupo que consiste de abdominal, neurológica, ginecológica, ortopédica, urológica y otolaringológica. 84. El método de conformidad con la reivindicación 83, caracterizado porque la cirugía no vascular elige del grupo que consiste de resección de intestino delgado y grueso, apendectomía, laparoscopía, parasíntesis, resección transuretal de la próstata (TURP transurethral resection of the prostate) , histerectomía, ligación de tubos, vasectomía, salpmgo-oferoctomía, sesión cesárea, hemorroidectomía, tonsilectomía miringodectomía, colocación de tubos de mipngotomía, remoción de uno o varios pólipos de colon y recto, reparación de prolapso rectal, remoción y tratamiento de neoplasmas del intestino, legrado, toracentesis, toracotomía, rmoplastia, liposucción y semejantes . 85. Una formulación farmacéutica que comprende la composición de la reivindicación 67, y al menos un portador, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable, en donde la formulación proporciona a un paciente que requiere una concentración de plasma—sangre de la composición de la reivindicación 67, entre 1 µg/ml a 20 µg/ml sobre un periodo aproximado de siete horas, la formulación farmacéutica se adapta para administración oral en forma de dosis sólida.