ES2857602T3 - Composiciones tópicas de corticosteroides - Google Patents

Abstract

Composición para pulverización tópica acuosa, que comprende: a) un corticosteroide que es un compuesto de betametasona, tal como benzoato de betametasona, dipropionato de betametasona, fosfato sódico de betametasona, valerato de betametasona y combinaciones de los mismos; b) un alcohol graso que actúa como potenciador de la penetración de la piel, en la que el alcohol graso comprende alcohol oleílico y está presente en una cantidad de aproximadamente el 0,001 % a aproximadamente el 15 % en peso en base al peso total de la composición; c) como mínimo, un excipiente aceptable farmacéutica y/o dermatológicamente y d) agua; y e) en la que la composición está libre de propilenglicol, libre de propelente y es sustancialmente no espumante, de manera que la composición para pulverización tópica forma niebla o gota en más del 90 % de cantidad cuando se pulveriza sobre el área de piel afectada.

Description

DESCRIPCIÓN

Composiciones tópicas de corticosteroides

REFERENCIA CRUZADA A SOLICITUDES RELACIONADAS

La presente solicitud reivindica el beneficio de la fecha de presentación de la Patente US 61/951,165 presentada el 11 de marzo de 2014.

SECTOR DE LA INVENCIÓN

La presente solicitud se refiere a una composición tópica de corticosteroides de base acuosa.

ESTADO DE LA TÉCNICA ANTERIOR

Los sistemas de administración tópica de fármacos son una opción ideal para el tratamiento de forma local de diversos trastornos de la piel. Se encuentran disponibles formas de dosificación tópicas, tales como pomadas, cremas, geles, pulverizadores, etc. para administrar los agentes activos al área enferma de la piel.

Los trastornos inflamatorios de la piel son comunes en personas de todos los grupos de edad, razas y géneros, y estos trastornos se caracterizan por inflamación e irritación de la piel. El diagnóstico y el tratamiento de los trastornos inflamatorios de la piel sigue siendo un desafío en la práctica dermatológica. La psoriasis es uno de los trastornos inflamatorios de la piel. Es una enfermedad cutánea papuloescamosa crónica que se manifiesta mediante la aparición de manchas rojas escamosas sobre la piel. En general, afecta a los codos, las rodillas y el cuero cabelludo. Aunque hay muchas opciones terapéuticas disponibles para tratar la psoriasis, tales como: terapia tópica, fototerapia y terapia sistémica, los corticosteroides tópicos son la primera opción para tratar la psoriasis. La fototerapia y la terapia sistémica son secundarias y, en general, son preferentes cuando los corticosteroides tópicos fallan en el tratamiento de la psoriasis.

Los corticosteroides se utilizan ampliamente en la práctica clínica. En particular, los corticosteroides tópicos se han utilizado para tratar diversas afecciones cutáneas, tales como psoriasis, dermatitis, etc. Los corticosteroides se clasifican químicamente en de tipo hidrocortisona, tipo acetónido, tipo betametasona, etc. También se clasifican en base a su potencia en el ensayo de vasoconstricción (VCA, del inglés “Vasoconstriction assay”), también llamado ensayo de blanqueamiento de la piel.

El VCA se utiliza a menudo para acceder a la potencia de los corticosteroides administrados por vía tópica y para determinar la bioequivalencia de los corticosteroides administrados por vía tópica como guía de la Administración de Alimentos y Fármacos (FDA, del inglés “Food and Drug Administration”) de Estados Unidos para la industria. Por consiguiente, los corticosteroides pueden ser clasificados por el VCA como superpotentes (clase 1), muy potentes (clase 2), de fuerza media alta (clase 3), de fuerza media (clase 4), de fuerza media baja (clase 5), de baja potencia (clase 6) y menos potente (clase 7).

El compuesto de fármaco que tiene el nombre adoptado “dipropionato de betametasona” pertenece a superpotentes (clase 1) y/o muy potentes (clase 2) y tiene el nombre químico de 17,21-dipropionato de 9-fluoro-11(p), 17,21-trihidroxi-16(p)-metilpregna-1,4-dieno-3,20-diona, y está representado por la fórmula estructural I.

Fórmula I

El dipropionato de betametasona es un polvo de color blanco a blanco crema. Es prácticamente insoluble en agua, escasamente soluble en etanol y libremente soluble en acetona y cloroformo.

Las formas de dosificación tópicas de betametasona, tales como espuma de aerosol, crema, pomada, gel y formulaciones de loción están disponibles en el mercado. Existen formulaciones combinadas de dipropionato de betametasona con hidrato de calcipotrieno y también con clotrimazol. El dipropionato de betametasona es el principio activo en productos disponibles en el mercado vendidos como DIPROLENE AF® y DIPROLENE® que comprenden una base de betametasona al 0,05 % y están destinados a la aplicación en las áreas de la piel afectadas una o dos veces al día.

Algunos corticosteroides tópicos se administran como formas de dosificación oclusivas, que provocan la hidratación del estrato córneo, mejorando, de este modo, la penetración del fármaco corticosteroideo en las capas de la piel. Sin embargo, la forma de dosificación de la pomada tiene una mayor absorción debido a la naturaleza oclusiva de la base de la pomada, lo cual crea una sensación grasienta en los pacientes. Además, es necesario frotar dichas formulaciones en el sitio diana para mejorar la penetración del agente activo en la epidermis, una acción que por sí misma produce irritación. Además, la presencia de alcohol provoca irritación/escozor en la piel del paciente, y las composiciones tópicas basadas en solución tienen tendencia a evaporarse antes de que el agente activo penetre en la epidermis. Las composiciones en aerosol tópicas que contienen propelente, en el mercado, tienen un precio relativamente más elevado que sus homólogos.

El estrato córneo (SC, del inglés “stratum corneum”) es la primera capa de la piel que comprende células muertas y proporciona la etapa limitante en la velocidad de absorción percutánea de fármacos a través de las capas de la piel. Existen sólo unos pocos fármacos que poseen las propiedades fisicoquímicas necesarias para penetrar en el SC. La absorción percutánea implica el paso de la molécula de fármaco desde la superficie de la piel al estrato córneo bajo la influencia de un gradiente de concentración y la posterior difusión de la molécula de fármaco a través del estrato córneo y la epidermis subyacente, a través de la dermis.

La naturaleza del vehículo en una composición tópica tiene un profundo efecto sobre la velocidad de liberación y el suministro del agente en el paso de las capas de la piel a través del estrato córneo. El vehículo utilizado para administrar el fármaco puede contribuir a la eficacia y estabilidad del producto. En general, son preferentes los vehículos acuosos en forma de dosificación tópica debido a su naturaleza no irritante, tolerabilidad superior y no tóxica. Un aspecto importante aquí es que la mayoría de los fármacos corticosteroideos son excepcionalmente poco solubles en vehículos acuosos y provocan inestabilidad.

Otro aspecto importante en una composición tópica es la inclusión de una sustancia que ayuda al agente activo a penetrar o difundir a través de las capas de la piel, es decir, “potenciadores de la penetración de la piel”. Los potenciadores de la penetración de la piel son necesarios para que el agente activo penetre las capas de la piel. Están disponibles varias clases de potenciadores de la penetración de la piel, tales como ácidos grasos y sus ésteres, pirrolidonas, sulfóxidos, glicoles, glicéridos, etc. Sin embargo, se sabe que los potenciadores de la penetración de la piel actúan de forma diferente con un agente activo diferente.

De manera convencional, los productos corticosteroideos tópicos están disponibles como cremas, lociones y pomadas. La Patente US 3,892,856 describe la utilización de corticosteroides disueltos en polietilenglicol y emulsionados en una base oleaginosa.

La Patente US 3,934,013 describe composiciones farmacéuticas tópicas que contienen, como mínimo, dos corticosteroides, propilenglicol, un alcohol graso y agua. El titular de la patente describe el “componente de alcohol graso” como cualquier alcohol graso que tenga desde 16 hasta 24 átomos de carbono y, de manera preferente, como un alcohol primario monohidroxilado saturado, tal como alcohol cetílico, alcohol estearílico o alcohol behenílico.

La Patente US 4,343,798 da a conocer composiciones tópicas antimicrobianas/antiinflamatorias que contienen ácidos grasos C5-C12 en combinación con corticosteroides.

La Patente WO 2011/026076 da a conocer composiciones pulverizables tópicas farmacéuticamente que comprenden un esteroide como agente activo.

Las Patentes US 6,126,920 y 7,078,058 dan a conocer aerosoles de valerato de betametasona con un agente espumante de disgregación rápida, un propelente y un agente de tamponamiento, en el que está presente etanol. La Patente US 5,369,131 da a conocer una composición farmacéutica líquida espumable mecánicamente, que está libre de propelente, para aplicación local.

La Patente US 2008/0102039 da a conocer composiciones de dosificación espumantes para pulverización que comprenden propilenglicol.

La Patente US 5,958,379 da a conocer una composición farmacéutica que es pulverizable como gotas de líquido, formando una preparación en tiempos inferiores a 4 segundos.

La Patente US 2006/0239929 da a conocer una composición pulverizable para el tratamiento de la psoriasis, que comprende clobetasol como el agente activo junto con alcohol etílico.

Las Patentes US 2011/305643 y WO 2006/003481, ambas, dan a conocer composiciones tópicas de dipropionato de betametasona, pulverizables, que comprenden alcohol oleílico, agua y otros excipientes.

Existe una necesidad no satisfecha de formulaciones tópicas complacientes para el paciente que sean eficaces en el tratamiento de trastornos de la piel, tales como psoriasis, y que proporcionen una administración mejorada del agente activo en el sitio de acción deseado, con menos molestias e irritación, mayor facilidad de utilización para el paciente y una mayor duración de la acción. Las composiciones para pulverización tópicas siempre son preferentes sobre cualquier otra forma de dosificación tópica debido a la aceptación del paciente y la conveniencia de la aplicación en el área de la piel.

Los corticosteroides tópicos están ampliamente aprobados para su utilización en varios trastornos de la piel y se sabe que los corticosteroides tópicos tienen problemas de solubilidad, de manera que los corticosteroides son insolubles en agua o en disolventes acuosos. El propilenglicol es un disolvente y/o codisolvente esencial en las composiciones tópicas que contienen corticosteroides. Es ampliamente conocido por solubilizar corticosteroides y actúa como codisolvente para facilitar la solubilidad de los corticosteroides en las composiciones tópicas. Además, el propilenglicol se conoce como uno de los mejores potenciadores de la penetración de la piel para corticosteroides. El propilenglicol se utiliza en más de 100 composiciones tópicas aprobadas que comprenden corticosteroides. Por otro lado, el propilenglicol provoca una alergia e irritación cutáneas significativas en la piel del paciente.

La composición para pulverización tópica de base acuosa de la presente solicitud está formulada para conseguir una eficacia igual o superior a los productos comercializados y para superar las deficiencias en la complacencia del paciente en la utilización de formas de dosificación tópicas.

CARACTERÍSTICAS DE LA INVENCIÓN

La presente solicitud se refiere a una composición para pulverización tópica de base acuosa que comprende: a) un corticosteroide que es un compuesto de betametasona; b) un alcohol graso que actúa como potenciador de la penetración de la piel, en la que el alcohol graso comprende alcohol oleílico y está presente en una cantidad de aproximadamente el 0,001 % a aproximadamente el 15 % en peso en base al peso total de la composición; c) como mínimo, un excipiente aceptable farmacéutica y/o dermatológicamente; y d) agua; y e) en la que la composición está libre de propilenglicol, libre de propelente y es sustancialmente no espumante, de manera que la composición para pulverización tópica forma niebla o gota en más del 90 % de cantidad cuando se pulveriza sobre el área de piel afectada.

Otro aspecto de la presente solicitud se refiere a dichas composiciones para pulverización tópicas de base acuosa para su utilización en la profilaxis, la mejora o el tratamiento de la psoriasis, dermatosis que responden a corticosteroides, eritema, reacciones de sensibilidad por contacto y otras enfermedades o trastornos asociados. Otro aspecto de la presente solicitud, que no se reivindica, se refiere a un proceso para preparar una composición para pulverización tópica de base acuosa, que comprende:

a) calentar una mezcla que comprende un agente emulsionante y una sustancia inmiscible en agua para obtener una fase oleosa;

b) de manera opcional, mezclar un antioxidante, conservante o ambos con la fase oleosa de a);

c) mezclar un agente activo con un potenciador de la penetración;

d) mezclar el material de c) con la mezcla de a) o b);

e) disolver un polímero en agua para formar una fase acuosa; y

f) mezclar la fase oleosa de d) con una fase acuosa de e), para formar una emulsión.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS

La figura 1 muestra las estructuras de ciertas impurezas de propionato de betametasona.

La figura 2 muestra la puntuación de irritación media del ejemplo 6 en comparación con otros vehículos en el estudio de prueba de parches de irritación de pulverizadores de dipropionato de betametasona.

La figura 3 muestra cantidades de retención de betametasonas en capas de piel individuales mediante los ejemplos 1-6.

La figura 4 muestra el porcentaje de retención de betametasonas en capas de la piel en comparación con el nivel de receptor mediante los ejemplos 1-6.

La figura 5 muestra cantidades de betametasonas permeadas a nivel de receptor mediante los ejemplos 1-6. DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN

El término “estable”, tal como se utiliza en el presente documento, se refiere a la estabilidad física y/o estabilidad química del agente activo en una composición tópica, en el que los cambios en los valores de ensayo de fármacos y/o contenido de impurezas son menores de aproximadamente el 10 %, durante el almacenamiento del estudio de estabilidad de la composición a 25 °C y el 60 % de humedad relativa (HR), o 30 °C y el 65 % de HR, o 40 °C y el 75 % de HR, para duraciones tales como 3, 6, 12, 18 o 24 meses.

La expresión “libre de propelente” o “libre de propelentes”, tal como se utiliza en el presente documento, indica que las composiciones no se administran utilizando ninguno de los propelentes para aerosol utilizados habitualmente, tales como fluoroclorohidrocarburos, hidrocarburos, gases comprimidos y similares.

La expresión “sustancialmente libre”, tal como se utiliza en el presente documento, indica que la sustancia especificada a la que se hace referencia está presente en cantidades de no más del 10 % en peso de la composición total.

La expresión “sustancialmente no espumante”, tal como se utiliza en el presente documento, indica que la composición para pulverización tópica forma una niebla o gota en más del 90 % de cantidad cuando se pulveriza sobre el área de piel afectada. De manera preferente, la composición para pulverización tópica forma una niebla o gota en más del 95 % de cantidad cuando se pulveriza sobre el área de piel afectada.

La expresión “sustancialmente no irritante”, tal como se utiliza en el presente documento, indica que una composición para pulverización tópica de base acuosa de la presente solicitud no provoca eritema, pápulas, edema definido, erupción vesicular en el sitio de prueba ni ninguna reacción fuerte notable que se extienda más allá del sitio de prueba, ni siquiera en condiciones semioclusivas.

Un “potenciador de la permeación de la piel” o “potenciador de la penetración de la piel” o “potenciador de la penetración” es un componente utilizado para mejorar el índice de penetración de los fármacos a través de la piel o la membrana de la mucosa, tal como mediante la disminución temporal de la impermeabilidad de la piel o membrana. Los potenciadores de la permeación también se han denominado “aceleradores” y “promotores de la absorción”. Existen numerosos potenciadores de la penetración que se pueden utilizar. Se ha descubierto que cuando los alcoholes grasos reducen el tiempo de retardo de la permeación, se mejora así el suministro a la epidermis y la dermis. En un aspecto de la presente solicitud, el potenciador de la penetración de la piel, sin ninguna limitación, se selecciona entre alcoholes grasos C⁵-C44, de manera preferente, alcoholes grasos C⁵-C20. Estos alcoholes grasos pertenecen al grupo de alcoholes grasos saturados de cadena larga, alcohol graso de cadena insaturada, alcohol de cadena ramificada o combinaciones de los mismos.

Los “emolientes” son sustancias que suavizan y calman la piel. Se utilizan para corregir la sequedad y la descamación de la piel. Entre varios emolientes se incluyen, pero sin limitación a los mismos, aceites de origen natural, tales como aceite de almendras, aceite de coco, aceite de oliva, aceite de palma, aceite de cacahuete y similares, ácidos grasos, tales como ácido láurico, ácido mirístico, ácido palmítico y ácido esteárico, ésteres de alcohol monohidroxilado de los ácidos grasos, tales como laurato de etilo, laurato de isopropilo, miristato de etilo, miristato de n-propilo, miristato de isopropilo, palmitato de etilo, palmitato de isopropilo, palmitato de metilo, estearato de metilo, estearato de etilo, estearato de isopropilo, estearato de butilo, estearato de isobutilo, estearato de amilo y estearato de isoamilo, glicoles, tales como etilenglicol, dietilenglicol y polietilenglicol, aceite mineral y cualquier combinación de los mismos.

La expresión “de base acuosa”, tal como se utiliza en el presente documento, indica que el portador de la composición para pulverización tópica comprende una mayoría de agua en la composición. En un aspecto, la expresión “de base acuosa”, tal como se utiliza en el presente documento, indica que dicha composición para pulverización tópica comprende, como mínimo, aproximadamente el 60 % p/p o, como mínimo, aproximadamente el 70 % p/p de agua en base al peso total de la composición. El término “portador” indica componentes orgánicos o inorgánicos, naturales o sintéticos, con los que se combina un principio activo para facilitar la aplicación de una composición. En el presente contexto, los términos “portador” y “vehículo” se utilizan indistintamente. El término “portador” incluye, pero sin limitación a los mismos, agua, acetona, solas o en combinación con materiales, tales como fluidos de silicona. La cantidad del portador puede ser de aproximadamente el 5 % a aproximadamente el 99 % del peso total de la composición. En realizaciones, un portador, según la presente solicitud, comprende agua. En realizaciones, el portador puede comprender, además de agua, sustancias inmiscibles en agua, tales como cualquier éster graso de ácidos grasos naturales aceptable farmacéutica y/o dermatológicamente, triglicéridos de origen animal o vegetal, triglicéridos de cadena media, mezclas de monoglicéridos, diglicéridos y/o triglicéridos, ceras, aceites vegetales hidrogenados y mezclas de los mismos.

El término “conservante” se refiere a un producto químico natural o sintético que se añade a los productos para evitar la descomposición por el crecimiento microbiano o por cambios químicos indeseables. De manera deseable, se pueden incorporar conservantes en una composición para proteger contra el crecimiento de microorganismos potencialmente dañinos. Mientras que los microorganismos tienden a crecer en una fase acuosa, los microorganismos también pueden residir en una fase hidrófoba u oleosa. Entre los conservantes adecuados para las composiciones de la presente solicitud se incluyen, pero sin limitación a los mismos, metilparabeno, propilparabeno, alcohol bencílico, clorocresol, cloruro de benzalconio, cloruro de cetrimonio, edetato de sodio, ácido bórico y cualquier mezcla de los mismos. La cantidad de conservante puede ser desde aproximadamente el 0,25 % hasta aproximadamente el 25 % del peso total de la composición.

La expresión “compuesto de betametasona” representa, pero sin limitación a los mismos, base de betametasona, dipropionato de betametasona, valerato de betametasona, acetato de betametasona, benzoato de betametasona, dipropionato de betametasona, fosfato sódico de betametasona, valerato de betametasona, fosfato sódico de betametasona, 17-propionato de betametasona, 21-propionato de betametasona y 17-propionato 21-acetato de betametasona y/o mezclas de los mismos. A menos que se especifique lo contrario, se pretende que un compuesto de betametasona incluya sus isómeros, sus sales o sus ésteres.

El término “betametasonas” representa dipropionato de betametasona, 17-propionato de betametasona, 21-propionato de betametasona, base de betametasona y/o mezclas de los mismos.

El término “corticosteroide” representa un compuesto seleccionado del grupo que comprende: dipropionato de alclometasona, amcinonida, dipropionato de beclometasona, base de betametasona, benzoato de betametasona, dipropionato de betametasona, fosfato sódico de betametasona, valerato de betametasona, 17-monopropionato de betametasona, 21-monopropionato de betametasona, budesónida, propionato de clobetasol, butirato de clobetasona, pivalato de clocortolona, desonida, desoximetasona, dexametasona, acetato de dexametasona, nicotinato de dexametasona, propionato de dexametasona, fosfato sódico de dexametasona, valerato de dexametasona, diacetato de diflorasona, valerato de diflucortolona, fluandrenolida, pivalato de flumetasona, acetónido de fluocinolona, fluocinónida, éster butílico de fluocortina, propionato de fluticasona, halcinonida, propionato de halobetasol, halometasona monohidratada, hidrocortisona, fosfato sódico de hidrocortisona, succinato sódico de hidrocortisona, 17-butirato-21-propionato de hidrocortisona, aceponato de hidrocortisona, acetato de hidrocortisona, valerato de hidrocortisona, butirato de hidrocortisona, probutato de hidrocortisona, metilprednisolona, acetato de metilprednisolona, aceponato de metilprednisolona, furoato de mometasona, prednisolona, fosfato sódico de prednisolona, acetato de prednisolona, 17-valerato-21-acetato de prednisolona, acetónido de triamcinolona, acetato de triamcinolona, diacetato de triamcinolona y prednicarbato. A menos que se especifique lo contrario, se pretende que la mención de un corticosteroide o un compuesto específico incluya el compuesto específico o cualquier sal, éster, isómero, metabolito, conjugado, derivado o profármaco del mismo.

“Disolvente” se refiere a componentes que ayudan en la disolución del fármaco en la composición. Los disolventes sirven para mantener una solución del fármaco en la composición. Algunos disolventes también pueden mejorar la penetración percutánea del fármaco y/o actuar como humectantes. Para los fármacos corticosteroideos, entre los disolventes se pueden incluir sustancias inmiscibles en agua, tales como ésteres grasos de ácidos grasos naturales, triglicéridos de origen animal o vegetal, triglicéridos de cadena media, mezclas de monoglicéridos, diglicéridos y/o triglicéridos, ceras, aceites vegetales hidrogenados y mezclas de los mismos. Entre algunos ejemplos específicos se incluyen aceite de ricino, aceite de lanolina, triglicéridos de citrato de triisocetilo que tienen 10-18 átomos de carbono, triglicéridos caprílico/cáprico, aceite de coco, aceite de maíz, aceite de semilla de algodón, aceite de linaza, aceite de visón, aceite de oliva, aceite de palma, aceite de girasol, aceite de nuez, monoetil éter de dietilenglicol, monometil éter de dietilenglicol, aceites de parafina saturados, aceites minerales ligeros o pesados, aceites vegetales, glicéridos y similares, y/o sus mezclas. La expresión “dosis aplicada”, tal como se utiliza en el presente documento, significa la cantidad de composición para pulverización tópica dispensada a la piel del paciente en un accionamiento del dispositivo de pulverización tópica. Por ejemplo, si una dosis aplicada es de aproximadamente 170 mg que contiene aproximadamente el 0,05 % p/p de compuesto de betametasona (aproximadamente 0,085 mg), el porcentaje de retención del compuesto de betametasona en la capa de la piel es de aproximadamente el 0,1 % a aproximadamente el 10 % de 0,085 mg de betametasona(s).

La expresión “depósito sobre la piel”, tal como se utiliza en el presente documento, se refiere a una composición tópica que proporciona una mayor retención en la piel del fármaco aplicado en comparación con la exposición sistémica del mismo fármaco. La expresión “capas de la piel”, tal como se utiliza en el presente documento, incluye el estrato córneo, la epidermis y la dermis de la piel de un mamífero. La expresión “exposición sistémica”, tal como se utiliza en el presente documento, incluye la tendencia de cualquier fármaco aplicado de manera tópica a entrar en la circulación sistémica de mamíferos, provocando así efectos secundarios sistémicos, tales como los corticosteroides que provocan efectos secundarios sistémicos de supresión del eje hipotálamo-hipófiso-suprarrenal. Varios aspectos de la presente solicitud se refieren a una composición para pulverización tópica de base acuosa que comprende un corticosteroide, tal como se define por las reivindicaciones.

Un aspecto de la presente invención se refiere a una composición para pulverización tópica de base acuosa, según la reivindicación 1, que, entre otros, comprende: a) un corticosteroide; b) como mínimo, un alcohol graso; c) como mínimo, un(os) excipiente(s) aceptable(s) farmacéutica y/o dermatológicamente; y d) agua.

El alcohol graso en la composición anterior está actuando como un potenciador de la penetración de la piel o un potenciador de la permeación de la piel.

En otro aspecto, el alcohol graso son alcoholes grasos C⁵-C20.

En otro aspecto, estos alcoholes grasos se seleccionan entre alcoholes grasos saturados, alcoholes grasos insaturados, alcoholes grasos de cadena ramificada y mezclas de los mismos.

En otro aspecto, el alcohol graso se selecciona del grupo que comprende, pero sin limitación a los mismos, alcohol elaidílico, alcohol linoleílico, alcohol linolenílico, alcohol caproico, alcohol laurílico, alcohol estearílico, alcohol cetoestearílico, alcohol behenílico, alcohol oleílico, 2-heptil-1-undecanol, 1, 17-heptadecanodiol y combinaciones de los mismos.

En otro aspecto, la composición es una emulsión de aceite en agua.

En otro aspecto, la composición está sustancialmente libre de alcohol (C¹-C⁴).

En otro aspecto, la composición está libre de propelentes.

Un aspecto de la presente solicitud se refiere a la composición, que suministra la misma cantidad o más del corticosteroide en las capas de la piel en comparación con DIPROLENE Lotion Augmented, al 0,05 %.

En otro aspecto, la composición de la presente solicitud es no irritante para la piel, no tóxica y se tolera bien.

Según la presente invención, el corticosteroide presente en la composición de la presente solicitud es un compuesto de betametasona.

En otro aspecto, el compuesto de betametasona se selecciona del grupo que comprende benzoato de betametasona, dipropionato de betametasona, fosfato sódico de betametasona, valerato de betametasona y combinaciones de los mismos.

En otro aspecto, el compuesto de betametasona está en forma de dipropionato de betametasona.

En otro aspecto, que no se reivindica, el corticosteroide presente en la composición de la presente solicitud es furoato de mometasona.

En otro aspecto, el corticosteroide presente en la composición de la presente solicitud es valerato de betametasona. En otro aspecto, que no se reivindica, el corticosteroide presente en la composición de la presente solicitud es acetónido de triamcinolona.

En otro aspecto, que no se reivindica, el corticosteroide presente en la composición de la presente solicitud es dipropionato de alclometasona.

Un aspecto de la presente solicitud se refiere a la composición para pulverización tópica de base acuosa reivindicada para su utilización en la profilaxis, la mejora o el tratamiento de la psoriasis, dermatosis que responden a corticosteroides, eritema, reacciones de sensibilidad por contacto y otras enfermedades o trastornos asociados. Un aspecto de la presente invención se refiere a la composición para pulverización tópica de base acuosa reivindicada para su utilización en la profilaxis, la mejora o el tratamiento de la psoriasis en placas de moderada a grave.

Un aspecto de la presente invención se refiere a la composición para pulverización tópica de base acuosa reivindicada para su utilización en la profilaxis, la mejora o el tratamiento de la psoriasis en placas moderada.

En otro aspecto, la concentración del corticosteroide en la composición de la presente solicitud es desde aproximadamente el 0,01 % hasta aproximadamente el 10 %, o desde aproximadamente el 0,025 % hasta aproximadamente el 5 %, o desde aproximadamente el 0,025 % hasta aproximadamente el 0,5 % en peso en base al peso total de la composición.

Un aspecto específico de la solicitud se refiere a una composición para pulverización tópica de base acuosa que comprende un compuesto de betametasona en cantidades equivalentes de aproximadamente el 0,025 a aproximadamente el 0,1 por ciento en peso de la base de betametasona.

Según la presente invención, el alcohol graso está presente en una cantidad de aproximadamente el 0,001 % a aproximadamente el 15 % por ciento en peso en base al peso total de la composición.

Un aspecto de la presente invención se refiere a una composición para pulverización tópica de base acuosa, tal como se define en la reivindicación 1, que comprende: un corticosteroide, un potenciador de la penetración de la piel, un agente emulsionante, un polímero, agua y una sustancia no miscible en agua, en la que el potenciador de la penetración de la piel está presente en una cantidad de aproximadamente el 0,001 % a aproximadamente el 15 % en peso en base al peso total de la composición.

En otro aspecto, el potenciador de la penetración de la piel está presente en una cantidad de aproximadamente el 0,05 % a aproximadamente el 12 %, de manera específica, de aproximadamente el 3 % a aproximadamente el 10 % en peso en base al peso total de la composición.

En un aspecto adicional de la presente solicitud, que no se reivindica, una composición para pulverización tópica de base acuosa comprende: a) dipropionato de betametasona; b) como mínimo, un alcohol graso; c) como mínimo, un excipiente aceptable farmacéutica y/o dermatológicamente; y d) agua, en la que dicho alcohol graso se selecciona entre alcohol elaidílico, alcohol linoleílico, alcohol linolenílico, alcohol caproico, alcohol laurílico, alcohol estearílico, alcohol cetoestearílico, alcohol behenílico, alcohol oleílico, 2-heptil-1-undecanol, 1,17-heptadecanodiol y mezclas de los mismos, y en la que dicha composición para pulverización tópica está sustancialmente libre de alcohol (C¹-C⁴) y libre de propelentes.

En otro aspecto de la presente solicitud, una composición para pulverización tópica de base acuosa, tal como se define en la reivindicación 1, comprende: a) dipropionato de betametasona; b) un alcohol oleílico; c) como mínimo, un excipiente aceptable farmacéutica y/o dermatológicamente; y d) agua.

En otro aspecto, la composición comprende, asimismo, un agente emulsionante.

En otro aspecto, la composición no forma ninguna capa de película.

En otro aspecto, la composición es una emulsión de aceite en agua.

En otro aspecto, la composición anterior está sustancialmente libre de alcohol (C¹-C⁴).

La composición está libre de propelentes.

Un aspecto de la presente solicitud se refiere a una composición para pulverización tópica de base acuosa, tal como se reivindica, para su utilización en la profilaxis, la mejora o el tratamiento de la psoriasis, dermatosis que responden a corticosteroides, eritema, reacciones de sensibilidad por contacto y otras enfermedades o trastornos asociados. Otro aspecto de la presente solicitud se refiere a la composición anterior para su utilización en la profilaxis, la mejora o el tratamiento de la psoriasis en placas moderada.

Otro aspecto de la presente solicitud, que no se reivindica, se refiere a un proceso para preparar una composición para pulverización tópica, que comprende:

a) calentar una mezcla que comprende un agente emulsionante y una sustancia inmiscible en agua para obtener una fase oleosa;

b) de manera opcional, mezclar un antioxidante, conservante o ambos con la fase oleosa de a);

c) mezclar un agente activo con un potenciador de la penetración;

d) mezclar el material de c) con la mezcla de a) o b);

e) disolver un polímero en agua para formar una fase acuosa; y

f) mezclar la fase oleosa de d) con una fase acuosa de e), para formar una emulsión.

En un aspecto adicional, una composición para pulverización tópica de base acuosa de la presente solicitud es sustancialmente no irritante para la piel, no tóxica y se tolera bien, proporcionando, de este modo, un alto grado de complacencia del paciente, y es útil en la profilaxis, la mejora o el tratamiento de enfermedades o trastornos de la piel, tales como psoriasis, dermatosis que responden a esteroides, eritema, reacciones de sensibilidad por contacto y otras enfermedades o trastornos asociados.

En otro aspecto, la composición de la presente solicitud se refiere a la liberación sostenida del corticosteroide, para una mejor penetración de la piel y comodidad del paciente.

En un aspecto, la presente solicitud proporciona un procedimiento de utilización de la composición para pulverización tópica libre de propelentes reivindicada, que comprende, como mínimo, un corticosteroide como agente activo, en la que el procedimiento comprende administrar una cantidad eficaz farmacéutica y/o dermatológicamente de una composición para pulverización directamente sobre una parte afectada de la piel de un paciente que lo necesite.

En otro aspecto, la composición para pulverización tópica de la presente solicitud es útil en el tratamiento de la psoriasis y, además, puede proporcionar un efecto hidratante y/o calmante en el sitio de aplicación a la piel.

En otro aspecto, la composición reduce la sequedad que acompaña a la acumulación de piel en placas psoriásicas.

En otro aspecto, la composición de la presente solicitud se puede aplicar directamente a las lesiones psoriásicas o dermatosis y puede ayudar a reducir la inflamación, eliminar las escamas acumuladas, reducir el recambio de la piel y/o depurar la piel afectada de las placas.

Se utiliza el ensayo de vasoconstricción (VCA) para medir la potencia dermatológica de los corticosteroides tópicos y la FDA de los Estados Unidos recomienda un procedimiento para acceder a la bioequivalencia in vivo de corticosteroides tópicos (Ref; Guidance for industry; Topical dermatológica! corticosteroids: in vivo Bioequivalence; de fecha 2 de junio de 1995).

El estudio del VCA se realiza in vivo y los resultados se obtienen en base al efecto de blanqueamiento de la piel mediante dos procedimientos, uno es un procedimiento cromamétrico y el otro es un procedimiento de puntuación visual. A menudo, se considera el VCA para acceder a la potencia, sin embargo, el resultado del estudio del VCA depende de la concentración del fármaco en el estrato córneo y la epidermis.

La composición para pulverización tópica de la presente solicitud hace que el fármaco esté disponible en la capa de la dermis de la piel, mostrando, de este modo, una potencia igual o mayor que la forma de dosificación comercializada (DIPROLINE Lotion Augmented, al 0,05 %).

Los alcoholes grasos contienen, como mínimo, un grupo alcohol primario en hidrocarburos de cadena larga (C⁵-C⁴⁴) y se derivan de fuentes naturales y también se fabrican de forma sintética a partir de ácidos grasos. Los alcoholes grasos se utilizan ampliamente en la industria cosmética y farmacéutica en la preparación de composiciones farmacológicas tópicas y preparaciones cosméticas, tales como productos para el cuidado del cabello, acondicionadores, etc. Los alcoholes grasos se utilizan como emolientes, potenciadores de la penetración de la piel, emulsionantes y espesantes. Los alcoholes grasos insaturados contienen, además del grupo alcohol primario, como mínimo, un grupo olefínico en la cadena y, de manera adicional, tienen configuración “Z” (cis) y “E” (trans) en el grupo olefínico de la cadena. Las propiedades físicas y químicas de los alcoholes grasos varían ampliamente dependiendo de la longitud de la cadena y/o la presencia o ausencia del grupo olefínico en la cadena. La selección y capacidad de utilización de los alcoholes grasos depende principalmente de la elección del agente activo, ya que se sabe que los alcoholes grasos actúan de manera diferente con agentes activos diferentes debido a la naturaleza química del agente activo. En otro aspecto, los alcoholes grasos contienen, como mínimo, un grupo alcohol primario en hidrocarburos de cadena larga (C⁵-C²⁰). Según la presente invención, el alcohol graso comprende alcohol oleílico. En un aspecto de la presente invención, el potenciador de la penetración de la piel se selecciona del grupo que comprende alcohol elaidílico, alcohol linoleílico, alcohol linolenílico, alcohol caproico, alcohol laurílico, alcohol estearílico, alcohol cetoestearílico, alcohol behenílico, alcohol oleílico, 2-heptil-1-undecanol, 1,17-heptadecanodiol y mezclas de los mismos.

En otro aspecto de la presente solicitud, el potenciador de la penetración de la piel es un alcohol graso de cadena ramificada que se selecciona entre 2-metil-1-pentanol, 2-etil-hexanol, 2-propil-heptanol, 2-butil-octanol, 2-pentil-1-nonanol, 2-hexil-1-decanol, 1,6-hexanodiol, 1,7-heptanodiol, 1,8-octanodiol, 1,9-nonanodiol, 1,10-decanodiol, 1,11-undecanodiol, 1,12-dodecanodiol, 1, 13-tridecanodiol, 1,14-tetradecanodiol, 1,15-pentadecanodiol, 1,16-hexadecanodiol, 1,17-heptadecanodiol, 1,18-octadecanodiol y mezclas de los mismos. En otro aspecto, el potenciador de la penetración de la piel se selecciona entre alcoholes grasos insaturados.

En otro aspecto, el potenciador de la penetración de la piel se selecciona entre alcohol graso insaturado que tiene, como mínimo, un enlace de insaturación en la cadena de alcohol graso y que tiene una configuración “Z”. En otro aspecto, el alcohol oleílico es un potenciador de la penetración de la piel en el contexto de la presente solicitud. En otro aspecto, la composición de la presente solicitud comprende uno o varios agentes activos adicionales útiles en el tratamiento de la psoriasis y afecciones patológicas asociadas, incluyendo agentes activos sintéticos, semisintéticos u obtenidos de forma natural. Las composiciones de la presente solicitud se pueden utilizar para la profilaxis, la mejora o el tratamiento de enfermedades y trastornos de la piel, mediante la administración de una cantidad eficaz farmacéutica y/o dermatológicamente de la composición para pulverización a un paciente que lo necesite. Las composiciones de la presente solicitud también son útiles junto con otras terapias, tales como la fototerapia.

En otro aspecto, la composición de la presente solicitud es fácilmente lavable en agua y extraíble del sitio de aplicación.

En otro aspecto, la composición de la presente solicitud, cuando se aplica mediante pulverización sobre la piel, es sustancialmente no oclusiva para la piel y no forma ninguna capa de película/residuos en el sitio de aplicación. Las composiciones de la presente solicitud están libres de propilenglicol.

En otro aspecto, la composición de la presente solicitud está sustancialmente libre de alcoholes (C¹-C⁴) y propilenglicol, de manera que cualquier cantidad presente no provoca ninguna irritación significativa de la piel ni imparte ningún atributo no deseado a la composición.

La composición de la presente solicitud es sustancialmente no espumante, está libre de propilenglicol y libre de propelente.

En otro aspecto, la composición de la presente solicitud no provoca ninguna irritación significativa de la piel, ni siquiera en una condición oclusiva. Una composición para pulverización tópica de base acuosa de la presente solicitud está libre de propilenglicol y es estable, como mínimo, durante el período de aproximadamente 6 meses a 40 °C o, como mínimo, durante el período de 24 meses a 25 °C.

Otro aspecto de la presente solicitud, que no se reivindica, da a conocer dispositivos dispensadores para la administración tópica de las composiciones sobre la piel en forma de pulverizaciones. En otro aspecto, que no se reivindica, la presente solicitud proporciona dispositivos, que se rellenan con la composición, que comprenden un recipiente, un dispensador y un cierre.

Otro aspecto de la presente solicitud, que no se reivindica, se refiere a un dispositivo dispensador que contiene una composición tópica libre de propelente, en el que el dispositivo comprende un recipiente, un dispensador de bomba, un tubo de inmersión, una válvula de dosificación y un accionador, y en el que el dispensador de bomba es capaz de dispensar la composición a través de un tubo de inmersión hacia una válvula de dosificación, y a través del accionador provisto con un orificio, de manera que la composición se libera de manera consistente en forma de una pulverización sustancialmente uniforme.

Un aspecto de la presente solicitud, que no se reivindica, se refiere a un dispositivo dispensador que contiene una composición tópica libre de propelente, en el que el dispositivo comprende un recipiente que tiene en su interior un sistema de fundas o una bolsa rellena con la composición, de manera opcional, provisto con un tubo de inmersión y un accionador provisto con una válvula, estando el recipiente lleno con un gas, tal como gas nitrógeno o aire comprimido, que rodea la funda o bolsa. La introducción de la composición en el sistema puede aumentar de manera adicional la presión del sistema, que es capaz de dispensar la composición desde la funda o bolsa hacia el accionador provisto con una válvula, de manera que la composición se libera tras el accionamiento en forma de pulverización.

En otro aspecto, entre las ventajas de la composición pulverizable tópica de la presente solicitud se incluyen la no irritación en el sitio de aplicación, facilidad de aplicación, utilidad para largos períodos de tiempo, no se manchan los tejidos y no posee un olor fuerte o desagradable. Esto facilita que un paciente que lo necesite mantenga las aplicaciones regulares de los medicamentos y, por lo tanto, evita la suspensión brusca de la aplicación de la composición de corticosteroides, lo que, a su vez, evita una reaparición agresiva de la afección patológica.

En otro aspecto, un corticosteroide presente en las composiciones tópicas es dipropionato de betametasona, que habitualmente se administra en dosis de aproximadamente 0,001 mg/kg de peso corporal a aproximadamente 0,5 mg/kg de peso corporal, a un paciente que lo necesite.

En otro aspecto, las composiciones de la presente solicitud pueden estar en forma de soluciones, suspensiones, emulsiones, lociones, microemulsiones, nanoemulsiones, emulgeles, geles y similares. En realizaciones, las composiciones pueden estar en forma de emulsión. La emulsión puede estar en forma de emulsión de tipo aceite en agua o emulsión de tipo agua en aceite. Una emulsión de base acuosa, tal como una emulsión de aceite en agua, tiene, con frecuencia, una viscosidad más baja que otros tipos de emulsión y muestra una estabilidad de almacenamiento apreciable. En general, las emulsiones de aceite en agua tienen mejores propiedades de contacto con la piel cuando se aplican sobre la piel, ya que proporcionan sensaciones similares a las de un material acuoso. Cuando una fase oleosa se dispersa como gotas dentro de una fase acuosa continua, ésta se denomina emulsión del tipo “aceite en agua”. Cuando una fase acuosa se dispersa como gotas dentro de una fase continua oleosa, ésta se denomina emulsión del tipo “agua en aceite”. En realizaciones, la fase hidrófoba comprende de aproximadamente el 0,5 % a aproximadamente el 90 % en peso de la composición. Las composiciones en forma de emulsiones pueden ser microemulsiones o nanoemulsiones. En realizaciones, los tamaños de partícula promedio de las gotas de la fase dispersa son menores de aproximadamente 500 pm. En realizaciones, los tamaños de partícula promedio de las gotas de la fase dispersa son menores de aproximadamente 2.000 nm.

En otro aspecto, las composiciones de la presente solicitud se formulan como emulsiones, que comprenden una fase oleosa o hidrófoba, una fase acuosa o hidrófila y un emulsionante.

Las composiciones de la presente solicitud incluyen excipientes aceptables farmacéutica y/o dermatológicamente que incluyen, pero sin limitación a los mismos, uno o varios de portadores, emulsionantes, coemulsionantes, potenciadores de la permeación o penetración, disolventes, codisolventes, emolientes, antioxidantes, conservantes, agentes de tamponamiento, agentes gelificantes o espesantes, polímeros, surfactantes, agentes calmantes, reguladores del pH, solubilizantes, humectantes, emolientes, humectantes, bases oleosas y similares.

Entre los ejemplos de polímeros adecuados para su utilización en la presente solicitud se incluyen, pero sin limitación a los mismos, carbómeros, polietilenglicoles, polímeros de acrilato, polímeros de metacrilato, polivinilpirrolidonas, copolímeros a base de metacrilato de butilo y metacrilato de metilo, povidona, acetatos de vinilo, poli(acetatos de vinilo), celulosas, gomas, alginatos, acetato-ftalatos de celulosa, acetato-butiratos de celulosa, ftalatos de hidroxipropilmetilcelulosa y similares. Entre los ejemplos se incluyen productos Carbopol®, PEG 400, Eudragit® 100, Eudragit® RSPO, Eudragit® RLPO, Eudragit® ND40, Plasdone®, copolímeros a base de metacrilato de butilo y metacrilato de metilo (Plastoid® B), alquilcelulosas, tales como etilcelulosas y metilcelulosas, hidroxialquilcelulosas, tales como hidroxietilcelulosa e hidroxipropilcelulosa, hidroxialquilalquilcelulosas, tales como hidroxipropilmetilcelulosas e hidroxibutilmetilcelulosas, gomas, tales como goma xantana, tragacanto, goma guar, goma garrofín y similares.

Entre otros polímeros que son útiles se incluyen poliamidas, policarbonatos, polialquilenos, polialquilenglicoles, poli(óxidos de alquileno), poli(tereftalatos de alquileno), poli(alcoholes vinílicos), poli(vinil éteres), poli(ésteres vinílicos), poli(haluros de vinilo), poliglicolidas, polisiloxanos, poliuretanos y copolímeros de los mismos, éteres de celulosa, ésteres de celulosa, nitrocelulosas, polímeros de ésteres acrílicos y metacrílicos, acetatos de celulosa, propionatos de celulosa, acetato-butiratos de celulosa, acetato-ftalatos de celulosa, carboxiletilcelulosas, triacetatos de celulosa, sales de sodio de sulfato de celulosa, poli(etacrilato de metilo), poli(metacrilato de etilo), poli(metacrilato de butilo), poli(metacrilato de isobutilo), poli(metacrilato de hexilo), poli(metacrilato de isodecilo), poli(metacrilato de laurilo), poli(metacrilato de fenilo), poli(acrilato de metilo), poli(acrilato de isopropilo), poli(acrilato de isobutilo), poli(acrilato de octadecilo), polietilenos, polipropilenos, polietilenglicol, poli(óxido de etileno), poli(tereftalato de etileno), poli(alcohol vinílico), poli(acetato de vinilo), poli(cloruro de vinilo), poliestirenos y similares, que incluyen cualquier mezcla de los mismos.

Entre otros polímeros útiles se incluyen polímeros sintéticos, tales como polímeros de ácido láctico y ácido glicólico, polianhídridos, poliortoéster, poliuretanos, poli(ácido butírico), poli(ácido valérico), policaprolactona, polihidroxibutirato, poli(lactida-co-glicolida), poli(lactida-co-caprolactona), y polímeros naturales, tales como alginato y otros polisacáridos que incluyen, pero sin limitación a los mismos, arabinanos, fructanos, fucanos, galactanos, galacturonanos, glucanos, mananos, xilanos (tales como, por ejemplo, inulina), levano, fucoidano, carragenano, galatocarolosa, ácido péctico, pectina, amilosa, pululano, glucógeno, amilopectina, celulosa, dextrano, pustulano, quitina, agarosa, queratano, condroitano, dermatano, ácido hialurónico, ácido algínico, goma de xantana, almidones y diversos otros homopolímeros y heteropolímeros naturales, tales como los que contienen uno o varios de aldosas, cetosas, ácidos o aminas, eritrosa, treosa, ribosa, arabinosa, xilosa, lixosa, alosa, altrosa, glucosa, manosa, gulosa, idosa, galactosa, talosa, eritrulosa, ribulosa, xilulosa, psicosa, fructosa, sorbosa, tagatosa, manitol, sorbitol, lactosa, sacarosa, trehalosa, maltosa, celobiosa, glicina, serina, treonina, cisteína, tirosina, asparagina, glutamina, ácido aspártico, ácido glutámico, lisina, arginina, histidina, ácido glucurónico, ácido glucónico, ácido glucárico, ácido galacturónico, ácido manurónico, glucosamina, galactosamina y ácido neuramínico, y derivados naturales de los mismos, y que incluyen dextrano y celulosa, colágeno, albúmina y otras proteínas hidrófilas, zeína y otras prolaminas y proteínas hidrófobas, copolímeros o mezclas de los mismos.

En aspectos adicionales, la cantidad de polímero puede ser de aproximadamente el 0,001 % p/p a aproximadamente el 45 % p/p del peso total de la composición. En una realización, la cantidad de polímero puede ser de aproximadamente el 0,01 % p/p a aproximadamente el 5 % p/p del peso total de la composición. En una realización, la cantidad de polímero puede ser de aproximadamente el 0,05 % p/p en base al peso total de la composición.

Entre los agentes emulsionantes adecuados se incluyen, pero sin limitación a los mismos, cocoanfodiacetato de disodio, cocoato de glicerilo oxietilenado (7 EO), estearato dipolihidroxilado de PEG 30 (Cithrol DPHS), diisoestearato de poliglicerilo-3, hexadecenilsuccinato de PEG-20, estearil éter de PEG-15, polioxil 20 cetoestearil éter, estearil éter de polipropilenglicol (PPG), tal como estearil éter de PPG-11 y estearil éter de PPG-15, estearil éter de polioxipropileno (Arlamol E), sales de monosulfosuccinato de monoetanolamida-ricinoleico, triglicérido de ricinoleico hidrogenado oxietilenado que contiene 60 unidades de óxido de etileno, tal como los productos comercializados por BASF con los nombres comerciales Cremophor® RH 60 o Cremophor® RH 40 (aceite de ricino hidrogenado de polioxilo 40), polímeros, tales como poloxámeros, que son copolímeros de bloque de óxido de etileno y óxido de propileno, y las sustancias grasas no sólidas a temperatura ambiente (es decir, a temperaturas que varían entre aproximadamente 20 y 35 °C), tales como aceite de sésamo, aceite de almendras dulces, aceite de hueso de albaricoque, aceite de girasol, palmitato de octoxiglicerilo (o palmitato de 2-etilhexil gliceril éter), behenato de octoxiglicerilo (o behenato de 2-etilhexil gliceril éter), adipato de dioctilo y tartratos de dialcoholes ramificados. Los ésteres de ácidos grasos de sorbitano son una serie de mezclas de ésteres parciales de sorbitol y sus monoanhídridos y dianhídridos con ácidos grasos. Entre los ésteres de sorbitano se incluyen productos comercializados como Arlacel® 20, Arlacel 40, Arlacel 60, Arlacel 80, Arlacel 83, Arlacel 85, Arlacel 987, Arlacel C, estearato de PEG-6 y estearato de glicol y estearato de PEG-32 (Tefose® 63) y estearato de PEG-6 y estearato de PEG-32 (Tefose® 1500), y cualquier mezcla de los mismos. Los éteres de polietilenglicol de ácido esteárico se encuentran en otro grupo de emulsionantes que se pueden utilizar en las emulsiones. Entre los ejemplos de éteres de polietilenglicol de ácido esteárico están estearil éter-2, estearil éter-4, estearil éter-6, estearil éter-7, estearil éter-10, estearil éter-11, estearil éter-13, estearil éter-15, estearil éter-20, éteres de polietilenglicol de alcohol estearílico (estearil éter-21) y cualquier mezcla de los mismos. Entre otros agentes emulsionantes se incluyen laurilsulfato de sodio, bromuro de cetiltrialquilamonio, ásteres de ácidos grasos de polioxietilen-sorbitano o cualquier mezcla de los mismos.

Entre los agentes emulsionantes no iónicos se incluyen los que se pueden definir ampliamente como productos de condensación de alcoholes de cadena larga, por ejemplo, alcoholes C8-30, con polímeros de azúcar o almidón, es decir, glucósidos. Entre los diversos azúcares se incluyen, pero sin limitación a los mismos, glucosa, fructosa, manosa y galactosa, y entre los diversos alcoholes de cadena larga se incluyen, pero sin limitación a los mismos, alcohol decílico, alcohol cetílico, alcohol estearílico, alcohol laurílico, alcohol miristílico, alcohol oleílico y similares. Entre otros agentes emulsionantes no iónicos útiles se incluyen productos de condensación de óxidos de alquileno con ácidos grasos, tales como ásteres de óxidos de alquileno de ácidos grasos. Otros surfactantes no iónicos son los productos de condensación de óxidos de alquileno con dos moles de ácidos grasos, tales como diásteres de óxido de alquileno de ácidos grasos.

Los agentes emulsionantes también pueden incluir cualquiera de una amplia variedad de surfactantes catiónicos, aniónicos, zwitteriónicos y anfóteros que se conocen en la materia. Entre los ejemplos no limitantes de agentes emulsionantes aniónicos se incluyen etionatos de alquilo, sulfato de alquilo y áter sulfato de alquilo y sales de los mismos, fosfato de alquilo y áter fosfato de alquilo y sales de los mismos, metiltauratos de alquilo y jabones (por ejemplo, sales de metales alcalinos y sales de sodio y potasio) de ácidos grasos.

Entre los ejemplos de agentes emulsionantes anfóteros y zwitteriónicos se incluyen aquellos que se describen ampliamente como derivados de aminas alifáticas secundarias y terciarias, en las que el radical alifático puede ser de cadena lineal o ramificada, en las que uno de los sustituyentes alifáticos contiene desde aproximadamente 8 hasta aproximadamente 22 átomos de carbono y uno contiene un grupo aniónico solubilizante en agua, por ejemplo, carboxilo, sulfonato, sulfato, fosfato o fosfonato. Entre los ejemplos específicos se incluyen acetatos de alquilimino, iminodialcanoatos y aminoalcanoatos, derivados de imidazolinio y amonio. Entre otros agentes emulsionantes anfóteros y zwitteriónicos adecuados se incluyen betaínas, sultaínas, hidroxisultaínas, sarcosinatos de alquilo y sarcosinatos de alcanoílo.

Los agentes emulsionantes de silicona son habitualmente organopolisiloxanos modificados orgánicamente, a veces llamados surfactantes de silicona. Entre los agentes emulsionantes de silicona útiles se incluyen copolioles de dimeticona. Estos materiales son polidimetilsiloxanos, que se han modificado para incluir cadenas laterales de poliáter, tales como cadenas de poli(óxido de etileno), cadenas de poli(óxido de propileno), mezclas de estas cadenas y cadenas de poliáter que contienen restos derivados tanto de óxido de etileno como de óxido de propileno. Las cantidades de emulsionante pueden ser desde aproximadamente el 0,25 % hasta aproximadamente el 45 % del peso total de la composición.

Entre los coemulsionantes o agentes emulsionantes secundarios se incluyen polioxilglicáridos, tales como macrogolglicáridos de oleoílo (Labrafil® M 1944CS), macrogolglicáridos de linoleoílo (Labrafil® M2125CS), macrogolglicáridos de caprilocaproílo (Labrasol®), alcohol cetílico (y) cetil áter-20 (y) estearil áter-20 (Emulcire™ 61 WL 2659), estearato de glicerilo (y) estearato de PEG-75 (Gelot® 64), o cualquier mezcla de los mismos.

En un aspecto, los agentes emulsionantes de la presente solicitud pueden actuar como potenciadores de la penetración de la piel.

En un aspecto, la composición comprende, asimismo, uno o varios antioxidantes, conservantes, humectantes o plastificantes.

Los antioxidantes son sustancias que inhiben la oxidación o suprimen reacciones promovidas por oxígeno o peróxidos. Los antioxidantes, especialmente los antioxidantes liposolubles, se pueden absorber en la membrana celular para neutralizar radicales de oxígeno y proteger, de este modo, la membrana. Entre los antioxidantes adecuados para las composiciones de la presente solicitud se incluyen, pero sin limitación a los mismos, ácido ascórbico (vitamina C), glutatión, ácido lipoico, ácido úrico, carotenos, a-tocoferol (vitamina E), ubiquinol, hidroxianisol butilado, hidroxitolueno butilado, benzoato de sodio, galato de propilo (PG, E310) y terc-butilhidroquinona. Las cantidades de antioxidante pueden ser desde aproximadamente el 0,01 % hasta aproximadamente el 20 % del peso total de la composición.

Algunas de las sustancias excipientes descritas anteriormente pueden tener más de una función en una formulación. Por ejemplo, una sustancia puede ser tanto un disolvente como un potenciador de la penetración, o tanto un disolvente como un portador. Las categorizaciones de los materiales descritos anteriormente no se deben interpretar, en modo alguno, como limitantes o restrictivas.

Las composiciones se pueden aplicar directamente sobre las áreas afectadas de la piel, tales como placas de psoriasis o dermatosis. Las composiciones pulverizables, al ser pulverizadas, forman gotas/niebla sobre las áreas afectadas y, en realizaciones, pueden proporcionar la liberación del agente activo durante un período de tiempo prolongado.

La adición de alcohol graso puede conducir a que la composición pulverizable pueda acumular más viscosidad, sin embargo, una composición para pulverización tópica de base acuosa de la presente solicitud es una composición pulverizable de baja viscosidad, y una composición para pulverización tópica de base acuosa de la presente solicitud comprende, como mínimo, un alcohol graso en el intervalo de aproximadamente el 5 % p/p en base al peso total de la composición. Las viscosidades de las emulsiones de base acuosa de la presente solicitud varían, con frecuencia, en el intervalo de aproximadamente 0,01-15 Pascal segundo, “Pa-s” (10-15.000 centipoise, “cP”), aproximadamente 0,1 -1,5 Pa-s (100-1.500 cP) o aproximadamente 0,2-1 Pa-s (200-1.000 cP). En un aspecto, la composición para pulverización tópica de la presente solicitud tiene una consistencia y viscosidad similar a un líquido que se puede verter desde aproximadamente 100 cP hasta aproximadamente 1000 cP, cuando se mide con un viscosímetro Brookfield DVII Pro, husillo LV3 a 100 rpm.

Las composiciones para pulverización tópicas de la presente solicitud pueden comprender:

a) como mínimo, un compuesto de betametasona;

b) como mínimo, un alcohol graso seleccionado del grupo que comprende alcohol elaidílico, alcohol linoleílico, alcohol linolenílico, alcohol caproico, alcohol laurílico, alcohol estearílico, alcohol cetoestearílico, alcohol behenílico, alcohol oleílico, 2-heptil-1-undecanol, 1,17-heptadecanodiol y mezclas de los mismos; c) como mínimo, un agente emulsionante; d) como mínimo, un excipiente aceptable farmacéutica y/o dermatológicamente; y e) agua; en las que dichas composiciones para pulverización tópicas de la presente solicitud proporcionan más retención del compuesto de betametasona en las capas de la piel y menos exposición sistémica del compuesto de betametasona.

En otro aspecto, la composición para pulverización tópica de la presente solicitud proporciona una salida desde aproximadamente 50 mg hasta aproximadamente 230 mg por accionamiento o proporciona una salida desde aproximadamente 160 mg hasta aproximadamente 190 mg por accionamiento.

En otro aspecto, la composición para pulverización tópica de la presente solicitud proporciona una retención de betametasonas en las capas de la piel desde aproximadamente el 0,1 % hasta aproximadamente el 20 % de la dosis aplicada o desde aproximadamente el 0,1 % hasta aproximadamente el 10 % de la dosis aplicada.

En otro aspecto, la composición para pulverización tópica de la presente solicitud proporciona una exposición sistémica de betametasonas de menos de aproximadamente el 10 % de la dosis aplicada o menos de aproximadamente el 5 % de la dosis aplicada.

En otro aspecto, los potenciadores de la penetración utilizados en la composición tópica proporcionan una mayor retención en las capas de la piel y una menor exposición sistémica al evitar la entrada de fármacos en la circulación sistémica, esta tendencia de los potenciadores de la penetración proporciona composiciones de depósito sobre la piel.

En otro aspecto, se utiliza alcohol oleílico como potenciador de la penetración en composiciones para pulverización tópicas de la presente solicitud y proporciona un índice de retención en la piel máxima. El índice de retención en la piel se calcula utilizando la fórmula de:

ÍNDICE DE RETENCIÓN EN LA PIEL = BETAMETASONAS TOTALES EN LAS CAPAS DE LA PIEL/BETAMETASONAS TOTALES EN EL RECEPTOR.

En otro aspecto, el cierre utilizado para el acondicionamiento está fabricado de una sustancia polimérica, tal como polietileno de alta densidad (HDPE), polietileno de baja densidad (LDPE) o resinas. Los cierres tienen, en particular, forma de tapas que se ajustan sobre los recipientes para ayudar a proporcionar un soporte a la unidad dispensadora y/o proteger el contenido del recipiente del entorno exterior. Entre los diversos materiales de recipiente se incluyen, pero sin limitación a los mismos, acero estañado, aluminio, acero inoxidable, plásticos y vidrio.

Un ejemplo de un dispensador es una unidad que contiene una bomba que se puede adaptar para encajar en cualquier tipo de recipiente, tal como mediante roscas que se acoplan al roscado en el recipiente o una junta de autobloqueo, cuyas partes de acoplamiento ejercen una acción de leva, flexionándose hasta que una parte se desliza más allá de un borde levantado en la otra parte, evitando su separación. La bomba es capaz de dispensar composiciones pulverizables de la presente solicitud a través de un tubo de inmersión que se extiende hacia un recipiente desde un accionador y está unido a una válvula unidireccional, que libera la composición desde un orificio en el accionador en forma de pulverización. La válvula puede ser una válvula dosificadora.

Entre los varios tipos de válvulas que se pueden utilizar se incluyen, pero sin limitación a las mismas, válvulas de pulverización continua y válvulas dosificadoras. Los accionadores permiten abrir y cerrar fácilmente la válvula y son una parte integral de un envase. Esto también sirve para ayudar a producir el tipo de descarga de producto requerida. Entre los varios tipos de accionadores se incluyen, pero sin limitación a los mismos, accionadores de pulverización, accionadores de espuma, accionadores de corriente sólida y accionadores especiales.

En otro aspecto, un dispositivo dispensador puede ser un dispositivo que comprende un recipiente, que tiene en el mismo un sistema de fundas o bolsa que contiene el producto, de manera opcional provisto con un tubo de inmersión y un accionador provisto con una válvula, en el que el recipiente está relleno de gas nitrógeno o aire comprimido, que rodea la funda o bolsa. Los recipientes pueden estar fabricados de aluminio u hojalata y el sistema de fundas o bolsa que contiene el producto puede estar fabricado de capas de polietileno (PE), polipropileno (PP), poli(tereftalato de etileno) (PET) y aluminio. La introducción de la composición en el sistema aumenta de manera adicional la presión del sistema que es capaz de dispensar la composición desde la funda hacia el accionador, provisto con una válvula, de manera que la composición se libera de manera consistente en forma de una pulverización sustancialmente uniforme después del accionamiento. La funda puede tener un tubo de inmersión en la misma, que se comunica con la válvula de accionamiento, para controlar la velocidad de pulverización y reducir el tamaño de las gotas.

En otro aspecto, un dispositivo dispensador útil para dispensar las composiciones de la presente solicitud proporciona velocidades de pulverización y patrones de pulverización, de tal manera que se dispensa una dosis sustancialmente uniforme cada vez que cubre de manera apreciable el área afectada deseada de la piel sobre la cual se pulveriza la composición. La bomba está destinada a administrar la composición de manera uniforme sobre la piel. Cubre un área deseada de la piel y produce gotas uniformes muy finas, a una velocidad de pulverización especificada, tal como, pero sin limitación a las mismas, de aproximadamente 20 a aproximadamente 500 mg/accionamiento, o de aproximadamente 100 a aproximadamente 200 mg/accionamiento. El dispositivo proporciona un patrón de pulverización reproducible, tal como circular, que cubre, con frecuencia, un área de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 10 cm2, dependiendo de la distancia al sitio de aplicación.

Pueden ser necesarios aproximadamente 2-6 accionamientos de preparación para que una nueva bomba dispense de manera reproducible las composiciones. En una realización específica, se dispensan aproximadamente 160 p.l de una formulación, por accionamiento de la bomba. Los dispositivos proporcionan, con frecuencia, una distribución reproducible de las gotas, en distribuciones en las que aproximadamente el 90 % de las gotas tienen tamaños que varían entre aproximadamente 1 y aproximadamente 500 pm. El orificio está dimensionado para controlar el tamaño de las gotas del producto dispensado. El tamaño del orificio también afecta al suministro de un patrón de pulverización característico uniforme.

En otro aspecto, la composición útil en el tratamiento de la psoriasis se puede acondicionar en un frasco provisto de un cierre de bomba de pulverización unido que se puede accionar de manera mecánica por un paciente o cuidador, para aplicar la composición a la piel afectada (es decir, un cierre de pulverización de tipo bomba).

En otro aspecto, se puede aplicar una composición para pulverización de la presente solicitud de una manera esencialmente más fácil y más exacta que como se pueden aplicar cremas y pomadas. Utilizando una aplicación por pulverización sólo es necesario pulverizar un volumen determinado, mientras que la aplicación de productos semisólidos (tales como cremas) requiere una estimación visual y fácilmente accesible de la cantidad de crema o de pomada. Además, se pueden evitar más fácilmente las manchas y el ensuciamiento de la ropa en grandes áreas superficiales utilizando las composiciones para pulverización de la presente invención. Para las composiciones para pulverización, no es necesario extender y frotar, al contrario que los productos de cremas y pomadas, ya que la capa formada sobre la superficie del cuerpo por evaporación o vaporización del líquido ya tiene una dispersión fina ideal del agente activo; por tanto, el “dolor por presión” no tendrá lugar con la aplicación tópica de las composiciones para pulverización de la presente solicitud.

En un aspecto, las composiciones pulverizables en emulsión de base acuosa de la presente solicitud también permiten la aplicación de un medicamento mediante un procedimiento mediante el cual el área de aplicación entra en contacto sólo mediante la pulverización (es decir) de codos, rodillas, cuero cabelludo y espalda. Una composición pulverizable en emulsión de base acuosa de la presente solicitud se autoadministra al área de aplicación y entra en contacto sólo mediante la pulverización (es decir) de codos, rodillas, cuero cabelludo y espalda.

En un aspecto, la composición reivindicada es para su utilización en un procedimiento de tratamiento de dermatitis atópica, dermatitis seborreica, eccema y psoriasis, dicho procedimiento que comprende administrar una cantidad eficaz farmacéutica y/o dermatológicamente de la composición para pulverización tópica directamente sobre una parte afectada de la piel de un paciente que lo necesite.

En un aspecto, se aplica la composición reivindicada para su utilización en el tratamiento de dermatitis atópica, dermatitis seborreica, eccema y psoriasis, que comprende las etapas de: proporcionar un dispositivo que tiene una composición para pulverización tópica que comprende: un compuesto de betametasona; y administrar una pulverización de dicha composición directamente sobre una parte afectada de la piel de un paciente que lo necesite, en el que dicho procedimiento proporciona las características de pulverización de un patrón de pulverización de cono completo de ángulo amplio que tiene el primer eje desde aproximadamente 35 mm hasta aproximadamente 60 mm, el segundo eje desde aproximadamente 35 mm hasta aproximadamente 55 mm y la proporción entre el primer y el segundo eje es desde aproximadamente 1 hasta aproximadamente 1,5.

En un aspecto, la distancia de administración es desde aproximadamente 20 mm hasta aproximadamente 60 mm desde la piel del paciente al dispositivo y el ángulo de pulverización es desde aproximadamente 50 hasta aproximadamente 70 grados con respecto a la piel del paciente.

En un aspecto, la composición reivindicada se puede utilizar en un procedimiento de administración de la composición para pulverización tópica, que comprende las etapas de: proporcionar un dispositivo que tiene una composición para pulverización tópica que comprende: un corticosteroide; y administrar una pulverización de dicha composición directamente sobre una parte afectada de la piel de un paciente que lo necesite, en el que dicho dispositivo suministra desde aproximadamente 65 mg hasta aproximadamente 210 mg de la composición para pulverización por pulverización, en el que el pulverizador cuenta desde aproximadamente 230 hasta aproximadamente 270 pulverizaciones para vaciar la composición en el dispositivo.

En un aspecto, la aplicación tópica de las composiciones de la presente solicitud forma un depósito sobre la piel sin formar una película oclusiva, ampliando así la duración de la acción del agente activo, a la vez que se permite la “respiración” de la piel.

Otro aspecto de la presente solicitud, que no se reivindica, da a conocer, además, procesos para preparar composiciones que pueden rellenar dispositivos dispensadores adecuados. En realizaciones, los procesos comprenden:

a) preparar una composición que comprende el agente activo y uno o varios excipientes adecuados, y b) rellenar un dispositivo dispensador con una cantidad deseada de la composición.

En otro aspecto, que no se reivindica, los procesos para preparar composiciones tópicas que comprenden betametasona como agente activo y excipientes comprenden:

a) calentar una mezcla que comprende un agente emulsionante y un disolvente para obtener una fase oleosa; b) de manera opcional, mezclar un antioxidante y/o conservante en la fase oleosa de a);

c) mezclar un corticosteroide con un potenciador de la penetración;

d) mezclar el material de c) con el material de a) o b);

e) disolver un polímero en una fase acuosa;

f) mezclar la fase oleosa de d) lentamente con una fase acuosa de e) con mezclado continuo; y

g) homogeneizar la mezcla de f), seguido de enfriamiento.

En otro aspecto, las composiciones de la presente solicitud tienen valores de pH que varían entre aproximadamente 3 y aproximadamente 7, o entre aproximadamente 3,5 y aproximadamente 6.

En otro aspecto, la fase oleosa para una emulsión es una mezcla de agentes emulsionantes y un disolvente.

En otro aspecto, las composiciones para pulverización de betametasona de la presente solicitud muestran un perfil de disolución del fármaco comparable al de DIPROLENE Lotion Augmented, al 0,05 %, comercial (que contiene base de betametasona al 0,05 %), agua, alcohol isopropílico (30 %), hidroxipropilcelulosa, propilenglicol, fosfato de sodio, ácido fosfórico e hidróxido de sodio.

En otro aspecto, las composiciones de propionato de betametasona de la presente solicitud pueden contener una o varias impurezas, tales como la impureza A (17-propionato de betametasona) en cantidades no superiores a aproximadamente el 5 %, la impureza B (21-propionato de betametasona) en cantidades no superiores a aproximadamente el 2 %, la impureza C (17-propionato 21-acetato de betametasona) en cantidades no superiores a aproximadamente el 1 % e impureza única desconocida en cantidades no superiores a aproximadamente el 1,0 % (estas impurezas tienen las estructuras que se muestran en la figura 1), y cualquier otra impureza relacionada con el fármaco, en cantidades tales que dichas impurezas no afecten sustancialmente de forma adversa a la seguridad de la composición. Las impurezas A y B se observan principalmente durante los estudios de estabilidad de una formulación y la impureza C es, en general, una impureza relacionada con el proceso de síntesis del fármaco. Los límites de las impurezas anteriores se expresan como porcentajes del contenido del fármaco en la composición según la etiqueta.

En otro aspecto, las composiciones de dipropionato de betametasona de la presente solicitud pueden comprender una o varias impurezas desconocidas. Una de dichas impurezas del dipropionato de betametasona es la impureza de aldehído enólico (impureza D). Se sabe que los aldehídos enólicos son productos de degradación de corticosteroides que tienen una cadena lateral de 1,3-dihidroxiacetona en su anillo D, tales como betametasona, dexametasona, beclometasona y similares. Las impurezas de aldehído enólico formadas a partir de estos corticosteroides a través de la beta-eliminación catalizada por ácido de agua de la cadena lateral y aldehídos enólicos también se podrían formar a partir de los correspondientes 17,21-diésteres de estos corticosteroides en condiciones alcalinas. Se ha descubierto que la formación o degradación de aldehído enólico aumenta al aumentar la temperatura.

Isómero E del aldehído enólico de betametasona

Varias condiciones, tales como el pH de la composición y las condiciones de almacenamiento, influyen en la formación del aldehído enólico, y se sabe que el aldehído enólico existe en dos isómeros diferentes, isómero E e isómero Z. Sin embargo, la proporción entre los isómeros E y Z puede ser diferente dependiendo de las condiciones, tales como el pH de la formulación, el medio y la temperatura. Se ha descubierto que la formación del isómero E aumenta al aumentar la temperatura.

En otro aspecto, las composiciones de propionato de betametasona de la presente solicitud pueden comprender la impureza D en las cantidades desde aproximadamente el 0,001 % p/p hasta aproximadamente de 1,3 % p/p del contenido de fármaco según la etiqueta.

De manera sorprendente, en un aspecto de la solicitud, la impureza de aldehído enólico se controla bien por debajo de 1 % durante un período de, como mínimo, 6 meses a 25 °C, o durante un período de, como mínimo, 12 meses a 25 °C, o durante un período de, como mínimo, 18 meses a 25 °C, o durante un período de, como mínimo, 24 meses a 25 °C.

Los siguientes ejemplos se proporcionan para ilustrar ciertos aspectos específicos y realizaciones de la solicitud, y no se deben interpretar, en modo alguno, como limitantes del alcance de la solicitud.

EJEMPLOS

En los ejemplos, el agente activo, dipropionato de betametasona, utilizado tenía una distribución de tamaño de partícula en la que la mitad de las partículas tenían tamaños inferiores a aproximadamente 50 pm y el 90 % de las partículas tenían tamaños inferiores a aproximadamente 300 |j.m. El ejemplo 6 es según la presente invención. EJEMPLOS: Composiciones para pulverización de betametasona:

Proceso de fabricación:

i. Preparación de la solución de fármaco: se solubilizaron dipropionato de betametasona e hidroxitolueno butilado en alcohol oleílico con agitación constante;

ii. Preparación de la fase oleosa: se calentaron monoestearato de sorbitano, polioxil 20 cetoestearil éter, alcohol cetoestearílico y aceite mineral en un recipiente de acero inoxidable hasta 70 ± 2 °C. Se añadió propilparabeno a la fase oleosa;

iii. Se añadió lentamente la solución de fármaco preparada en la etapa 1 a la fase oleosa con agitación. La temperatura del recipiente de acero inoxidable estaba por debajo de 70 ± 2 °C;

iv. Preparación de la fase acuosa: se homogeneizó agua y metilparabeno y se añadió una cantidad de hidroxietilcelulosa para preparar la fase acuosa;

v. Se homogeneizaron la fase oleosa y la fase acuosa. Se continuó la homogeneización durante 10 minutos a 2400 rpm y

vi. A continuación, se enfrió el recipiente hasta 30 °C ± 2 °C con agitación a 250 rpm utilizando una camisa de agua y se dejó enfriar hasta temperatura ambiental.

Prueba de estabilidad del ejemplo 6

Las formulaciones preparadas, rellenadas en recipientes cerrados, se expusieron a las condiciones de prueba de estabilidad: 25 °C y el 60 % de humedad relativa (HR), 30 °C y el 65 % de HR y 40 °C y el 75 % de HR durante dos meses. Todas las muestras permanecieron como emulsiones homogéneas blanquecinas sin separación de fases. Los valores del ensayo de fármacos están dentro de los límites especificados del 90-110 % del contenido de fármaco según la etiqueta. Los estudios en varios puntos de almacenamiento se muestran en la tabla 1, en la que los valores son porcentajes del contenido del fármaco según la etiqueta.

Tabla 1 Estudio de estabilidad

Ejemplo 17: Estudio de absorción tópica y penetración de las composiciones de los ejemplos 1-16. Se seleccionaron las composiciones para pulverización tópicas de la presente solicitud para determinar la penetración del fármaco en las diferentes capas de la piel y la permeación en la fase receptora mediante un procedimiento de dosificación finita utilizando celdas de difusión vertical (de tipo Franz).

Procedimientos y materiales:

Hubo dieciséis grupos de tratamiento (n = 9 celdas para cada uno). Cada grupo que tenía 3 muestras de piel las recibió de 3 donantes diferentes (55 años o menor; 3 donantes X 3 réplicas). Todas las composiciones de prueba se almacenaron a temperatura ambiente.

Modelo de piel: en este estudio se utilizó piel de cadáver humano. El tejido de piel de cadáver humano dermatomizado tenía un grosor promedio de aproximadamente 350-450 pm. El tejido del donante se dividió de manera uniforme entre las celdas de difusión.

Estudio de penetración y absorción percutánea in vitro: se seleccionaron las composiciones para pulverización tópicas de los ejemplos 1-16 utilizando celdas de difusión vertical (de tipo Franz). Las muestras de piel se montaron sobre celdas de difusión individuales. Cada celda de la estación tenía un área de difusión de 0,503 cm2 (8 mm de diámetro). Cada celda individual era del tipo celda de Franz estática. La cámara receptora se llenó con 3,0 ml de BSA al 4 % en agua complementada con sulfato de gentamicina al 0,01 %, que se mezclará de forma vigorosa y continua. La temperatura se fijó en 32 ± 0,2 °C. La celda se incubó a 32 °C durante una hora antes de la dosificación. Al final del período de incubación, se tomaron muestras del fluido receptor como muestras a t=0. Se introdujo un nuevo lote de fluido receptor preincubado a 32 °C en la cámara receptora en las celdas HTS. Las composiciones se dosificaron a un nivel de aproximadamente 2,5 mg por celda, lo que equivalía a 5mg/cm2, y se aplicaron utilizando una pipeta de desplazamiento positivo. Los volúmenes de dosificación se calcularon calculando la densidad de cada composición. Las muestras se recogieron a los intervalos de tiempo de 0 horas, 2 horas, 6 horas, 10 horas, 12 horas o 24 horas y se almacenaron en un congelador antes del análisis. La penetración de la piel se analizó mediante muestras recogidas a las 0, 2, 6, 10, 12 o 24 horas y se realizó el estudio de equilibrio de masas completo después de 24 horas.

La cantidad de dipropionato de betametasona y sus metabolitos en el estudio de equilibrio de masas completo se analizaron a partir de los siguientes puntos de la piel: superficie de la piel (no absorbida y/o no penetrada), estrato córneo (extracción con cinta) y epidermis (separación de la dermis y seguida de extracción con disolvente), dermis (separación de la epidermis y seguida de extracción con disolvente). La superficie del tejido se limpió con Q-tip humedecido con 1X PBS tres veces para eliminar el API no absorbido y no penetrado, es decir, betametasona y sus metabolitos. Se utilizó el procedimiento de extracción con cinta estándar para extraer la capa de estrato córneo (SC). Después de extraer la capa de estrato córneo, se humedeció el tejido restante con 1X PBS, se separaron mecánicamente las capas de la epidermis y la dermis.

Todas las muestras recogidas se analizaron utilizando CL-EM/EM con el procedimiento cualificado para los siguientes analitos: dipropionato de betametasona, 17-propionato de betametasona, 21-propionato de betametasona y la base de betametasona. El 17-propionato de betametasona, el 21-propionato de betametasona y la base de betametasona son los metabolitos del fármaco original de dipropionato de betametasona.

Tabla 2: Retención de betametasonas en las ca as de la iel

T l : P r n r n i n m n n l l i l l niv l r r

T abte 4: In rv l l r r i n r n i n n l i l n = eldas)

Ejemplo 18: Estudio de prueba de parches de irritación de pulverizadores de dipropionato de betametasona Se inscribieron un total de cuarenta (40) pacientes, de los cuales treinta y cuatro (34) completaron el estudio. Este fue un estudio de prueba de parches comparativo entre pacientes, aleatorizado, de doble ciego, de un solo centro, controlado con vehículo, de los siguientes para determinar el potencial de irritación cuando se aplica de manera repetitiva a la piel en condiciones semioclusivas en voluntarios sanos:

i. Pulverización de dipropionato de betametasona (ejemplo 6),

ii. Pulverización de vehículo (sin el agente activo del ejemplo 6),

iii. Loción de vehículo (alcohol isopropílico, hidroxipropilcelulosa, fosfato monobásico de sodio monohidratado, propilenglicol, ácido fosfórico, hidróxido de sodio y agua, es decir, vehículo para DIPROLENE Lotion Augmented al 0,05 %,

iv. Laurilsulfato de sodio (SLS) al 0,2 % y

v. Solución salina al 0,9 %

Todos los pacientes recibieron aplicaciones de cada producto del estudio en la piel intacta en sitios adyacentes asignados al azar en la espalda. Los evaluadores y los pacientes estaban cegados y desconocían la identidad del producto del estudio en los sitios de prueba del parche. Los productos del estudio se aplicaron en condiciones de parche semioclusivo utilizando un parche de 2 cm x 2 cm. Los productos se aplicaron a ambos lados del área infraescapular de la espalda. La evaluación de las reacciones dérmicas en los lugares de aplicación se realizó clínicamente utilizando una escala visual que califica el grado de eritema, edema y otros signos de irritación cutánea. Se realizó un total de 21 aplicaciones de parches durante un período de 21 días. Se registró la puntuación de irritación de cada composición.

Conclusión: Se observó significativamente más irritación en el sitio de la loción de vehículo y el sitio de SLS al 0,2 % que en el sitio de pulverización de dipropionato de betametasona, el sitio de pulverización de vehículo y el sitio de solución salina estéril al 0,9 %. No hubo diferencias significativas en la irritación entre el sitio de loción de vehículo y el sitio de SLS al 0,2 %, y no hubo diferencias significativas en la irritación entre el sitio de pulverización de dipropionato de betametasona y el sitio de pulverización de vehículo, el sitio de solución salina estéril con betametasona al 0,9 %. En las condiciones exageradas de utilización en este estudio, con exposición continua en semioclusión durante 21 días, la pulverización de dipropionato de betametasona (ejemplo 6) y la pulverización de su vehículo (ejemplo 6 sin agente activo) no produjeron evidencias de irritación significativa. En comparación, la loción de vehículo (vehículo para DIPROLINE Lotion Augmented al 0,05 %) produjo una irritación leve, ya que no hubo una diferencia significativa en la irritación entre el sitio de loción de vehículo y el sitio de SLS al 0,2 %, un irritante leve conocido.

Ejemplo 19: Características de pulverización de la composición del ejemplo 6:

El patrón de pulverización caracteriza la pulverización después del impacto sobre una diana apropiada, es decir, una placa de cromatografía de capa fina (CCF). En el presente estudio se utilizó como diana una placa de CCF que tenía gel de sílice 60, F254 (indicador de fluorescencia), una capa de vidrio de 250 p.m de grosor, y la placa de CCF se sujetó con una pieza de agarre adecuada. En el estudio se utilizó un dispositivo de accionamiento automático con presión de aire para automatizar los accionamientos de las pulverizaciones. Se utilizaron bombas Mark VII® Max (1-10) para bombear la composición en los estudios de patrón de pulverización. La distancia de pulverización fue de 40 mm desde la boquilla del pulverizador hasta la placa de CCF. El pulverizador (el recipiente es un frasco de HDPE de 2 onzas) se cargó con las composiciones del ejemplo 1 y la densidad de la composición fue de 0,9081 g/ml, y se utilizó un dispositivo Kern ALJ220-4NM para medir la salida de cada pulverización. Las composiciones se agitaron tres veces antes de la preparación y se realizó la preparación de la bomba 10X en una campana para asegurar una pulverización completa. El pulverizador y la placa de CCF con la pieza de agarre se colocaron en la posición correcta a una distancia de 40mm. Se eligió el perfil de accionamiento como salida de la bomba de 0,16 ml; velocidad de accionamiento/retorno de 100 mm/s; aceleración de accionamiento/retorno de 5700 mm/s2; retraso inicial de 0 ms; tiempo de espera de 100 ms; retardo final de 0 ms y retardo entre accionamientos de 0 ms. Después de la pulverización, se retiró la placa de CCF de la pieza de agarre y se observó el patrón de pulverización con luz ultravioleta de 254 nm y se utilizó una cámara adecuada para tomar fotografías (por ejemplo, una cámara digital) en luz ultravioleta y se determinaron los diámetros mínimo y máximo de los patrones de pulverización. Este ensayo se repitió durante 28 días (2 veces al día) y se almacenaron las composiciones a temperatura ambiente en posiciones horizontal y vertical en las pruebas diarias.

Claims (19)

REIVINDICACIONES

1. Composición para pulverización tópica acuosa, que comprende:

a) un corticosteroide que es un compuesto de betametasona, tal como benzoato de betametasona, dipropionato de betametasona, fosfato sódico de betametasona, valerato de betametasona y combinaciones de los mismos; b) un alcohol graso que actúa como potenciador de la penetración de la piel, en la que el alcohol graso comprende alcohol oleílico y está presente en una cantidad de aproximadamente el 0,001 % a aproximadamente el 15 % en peso en base al peso total de la composición;

c) como mínimo, un excipiente aceptable farmacéutica y/o dermatológicamente y

d) agua; y

e) en la que la composición está libre de propilenglicol, libre de propelente y es sustancialmente no espumante, de manera que la composición para pulverización tópica forma niebla o gota en más del 90 % de cantidad cuando se pulveriza sobre el área de piel afectada.

2. Composición, según la reivindicación 1, en la que dicha composición no forma ninguna capa de película.

3. Composición, según la reivindicación 1, en la que el potenciador de la penetración de la piel comprende, asimismo, como mínimo, otro alcohol graso seleccionado del grupo que comprende alcohol elaidílico, alcohol linoleílico, alcohol linolenílico, alcohol caproico, alcohol laurílico, alcohol estearílico, alcohol behenílico, alcohol cetoestearílico, 2-heptil-1-undecanol, : 1, 17-heptadecanodiol y combinaciones de los mismos.

4. Composición, según la reivindicación 1, en la que dicho compuesto de betametasona se selecciona del grupo que consiste en benzoato de betametasona, dipropionato de betametasona, fosfato sódico de betametasona, valerato de betametasona y combinaciones de los mismos y dicho compuesto de betametasona está presente, de manera opcional, en cantidades equivalentes del 0,025 por ciento al 0,1 por ciento en peso del producto.

5. Composición, según la reivindicación 1, en la que dicho excipiente aceptable farmacéutica y/o dermatológicamente se selecciona del grupo que consiste en un agente emulsionante, un polímero y una combinación de los mismos:

en la que el agente emulsionante se selecciona del grupo que consiste en un surfactante catiónico, un surfactante aniónico, un surfactante zwitteriónico, un surfactante anfótero, polioxil 20 cetoestearil éter y combinaciones de los mismos; y

en la que el polímero se selecciona del grupo que consiste en un carbómero, polietilenglicol, polímero de acrilato, polímero de metacrilato, polivinilpirrolidona, copolímero a base de metacrilato de butilo y metacrilato de metilo, acetato de vinilo, poli(acetato de vinilo), celulosa, goma, alginato, acetato-ftalato de celulosa, acetato-butirato de celulosa, ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa y combinaciones de los mismos.

6. Composición, según la reivindicación 1, que comprende, asimismo, uno o varios excipientes seleccionados del grupo que consiste en antioxidante, conservante, humectante y plastificante.

7. Composición, según la reivindicación 1, en la que dicha composición es sustancialmente no irritante para la piel del paciente.

8. Composición, según la reivindicación 1, en la que dicha composición es estable, como mínimo, durante el período de aproximadamente 6 meses a 40 °C o, como mínimo, durante el período de 24 meses a 25 °C.

9. Composición, según la reivindicación 1, en la que dicho compuesto de betametasona es dipropionato de betametasona.

10. Composición, según la reivindicación 1, en la que la impureza de aldehído enólico en dicha composición está por debajo de aproximadamente el 1 % durante un período de, como mínimo, 12 meses a 25 °C; en la que la impureza de aldehído enólico en dicha composición está por debajo de aproximadamente el 1 % durante un período de, como mínimo, 18 meses a 25 °C; en la que la impureza de aldehído enólico en dicha composición está por debajo de aproximadamente el 1 % durante un período de, como mínimo, 24 meses a 25 °C.

11. Composición, según la reivindicación 1, en la que dicha composición proporciona retención de betametasonas en las capas de la piel desde el 0,1 % hasta el 10 % de la dosis aplicada.

12. Composición, según la reivindicación 1, en la que dicha composición es una composición de depósito sobre la piel.

13. Composición, según la reivindicación 1, en la que dicha composición es una emulsión seleccionada del grupo que consiste en una emulsión de base acuosa y una emulsión de aceite en agua.

14. Composición para pulverización tópica para su utilización en el tratamiento de dermatitis atópica, dermatitis seborreica, eccema y psoriasis, en la que la composición para pulverización tópica se administra mediante las etapas de: proporcionar un dispositivo que tiene la composición para pulverización tópica, según la reivindicación 1; y administrar una pulverización de dicha composición directamente sobre una parte afectada de la piel de un paciente que lo necesite.

15. Composición para pulverización tópica para su utilización, según la reivindicación 14, en la que dicho procedimiento proporciona características de pulverización de un patrón de pulverización de cono completo de ángulo amplio que tiene el primer eje desde 35 mm hasta 60 mm, el segundo eje desde 35 mm hasta 55 mm y una proporción entre el primer y segundo eje que es desde 1 hasta 1,5.

16. Composición para pulverización tópica para su utilización, según la reivindicación 15, en la que el procedimiento suministra desde 65 mg hasta 210 mg de composición por pulverización, en la que el pulverizador cuenta desde aproximadamente 230 hasta aproximadamente 270 pulverizaciones para vaciar la composición en el dispositivo.

17. Composición para pulverización tópica para su utilización, según la reivindicación 14, en la que la distancia de administración es desde 20 mm hasta 60 mm desde la piel del paciente al dispositivo y el ángulo de pulverización es desde 50 hasta 70 grados con respecto a la piel del paciente.

18. Composición para pulverización tópica para su utilización, según la reivindicación 14, en la que dicha composición forma un depósito sobre la piel sin formar una película oclusiva; o en la que dicha composición es una emulsión de base acuosa.

19. Composición para pulverización tópica para su utilización, según la reivindicación 14, en la que la psoriasis es psoriasis en placas de moderada a grave.