JP7412292B2 - 製剤 - Google Patents

Description

本発明は、製剤及び該製剤に用いられるコアシェル構造体に関する。

外用薬や化粧品等の分野においては、薬物等の有効成分を経皮吸収させるための技術が開発されている。有効成分の経皮吸収過程では、皮膚バリア機能や代謝等の影響を受けることがあり、これらの影響は有効成分によって異なることが知られている。また、皮膚作用性などの局所作用性を有する有効成分においては、単に経皮吸収させるだけでは、その効能を十分に高められないことが知られている。また、外用薬において、製造コストの観点から、有効成分の量を削減することが望ましい場合がある。

下記の特許文献１には、ミノキシジル及びジプロピレングリコールを配合し、製剤を精製水で２０倍希釈したときのｐＨが４～９であることを特徴とする持効性育毛剤が開示されている。

特開平１０－２６５３４３号公報

しかしながら、特許文献１の持効性育毛剤においても、発毛効果や育毛効果をなお十分に高めることができなかった。

本発明者らは、この原因について鋭意検討した結果、特許文献１の持効性育毛剤においても、皮膚貯留性が十分に高められているとは言えず、その結果、発毛効果や育毛効果が十分に高められないことを見出した。

なお、発毛剤や育毛剤などの薬剤だけでなく、しみ改善剤やしわ改善剤などの化粧品の分野においても、皮膚作用性を有する有効成分の皮膚適用による効能をさらに向上させることが求められている。また、製造コストの観点から、有効成分の量を削減することが望ましい場合がある。

本発明の目的は、皮膚作用性を有する有効成分の効能を高め得る、製剤及び該製剤に用いられるコアシェル構造体を提供することにある。

本発明に係る製剤は、有効成分を含有する製剤であって、前記有効成分が、皮膚作用性成分であり、ラット皮膚透過試験において、前記製剤適用２４時間後の皮膚中における前記有効成分の含有量が、前記有効成分の投与量に対し、２０％以上である。

本発明に係る製剤のある特定の局面では、前記ラット皮膚透過性試験において、前記製剤適用２４時間後の製剤中及び角層中における有効成分の含有量の総和が、前記有効成分の投与量に対し、７０％以下である。

本発明に係る製剤の他の特定の局面では、前記有効成分を含有するコア部と、界面活性剤を含有するシェル部とを有し、前記コア部が固体である、コアシェル構造体を含む。好ましくは、前記コア部と前記シェル部との重量比が、１：０．５～１：１００である。

本発明に係る製剤のさらに他の特定の局面では、前記有効成分が、発毛剤、育毛剤、しみ改善剤、又はしわ改善剤である。

本発明に係る製剤のさらに他の特定の局面では、前記界面活性剤が、ショ糖脂肪酸エステル、ソルビタン脂肪酸エステル、グリセリン脂肪酸エステル、プロピレングリコール脂肪酸エステル、及び脂肪酸アルカノールアミドからなる群から選択される少なくとも１種を含む。

本発明に係る製剤のさらに他の特定の局面では、前記界面活性剤のＨＬＢ値が、４～１４であり、前記界面活性剤が、炭素数が７～１５である飽和炭化水素基、又は炭素数が７～１７である不飽和炭化水素基を有する。

本発明に係る製剤のさらに他の特定の局面では、前記界面活性剤が、アルコールと脂肪酸とがエステル結合又はアミド結合されてなる界面活性剤であり、前記アルコールの分子量が、７０ｇ／ｍｏｌ以上、３３０ｇ／ｍｏｌ以下の範囲内にある。

本発明に係る製剤のさらに他の特定の局面では、前記有効成分と前記界面活性剤との重量比が、１：０．５～１：１００である。

本発明に係る製剤のさらに他の特定の局面では、前記コア部が、さらに水溶性ポリマーを含有する。

本発明に係る製剤のさらに他の特定の局面では、前記水溶性ポリマーが、多糖類及び２－メタクリロイルオキシエチルホスホリルコリンを構成単位として有する重合体のうち少なくとも一方を含む。

本発明に係るコアシェル構造体の広い局面では、有効成分を含有するコア部と、ＨＬＢ値が４～１４である界面活性剤を含有するシェル部と、水溶性ポリマーとを含み、前記コア部が固体であり、前記界面活性剤が、炭素数が７～１５である飽和炭化水素基、又は炭素数７～１７である不飽和炭化水素基を有し、前記界面活性剤が、ショ糖脂肪酸エステル、ソルビタン脂肪酸エステル、グリセリン脂肪酸エステル、プロピレングリコール脂肪酸エステル、及び脂肪酸アルカノールアミドからなる群から選択される少なくとも１種を含み、前記水溶性ポリマーが、多糖類及び２－メタクリロイルオキシエチルホスホリルコリンを構成単位として有する重合体のうち少なくとも一方を含む。

本発明に係るコアシェル構造体の他の広い局面では、有効成分を含有するコア部と、界面活性剤を含有するシェル部とを含み、前記コア部が固体であり、前記界面活性剤が、炭素数が１６～４０である飽和炭化水素基、又は炭素数１８～４０である不飽和炭化水素基を有し、前記界面活性剤が、ソルビタン脂肪酸エステル、グリセリン脂肪酸エステル、プロピレングリコール脂肪酸エステル、及び脂肪酸アルカノールアミドからなる群から選択される少なくとも１種を含む。好ましくは、前記コア部が、さらに水溶性ポリマーを含有する。より好ましくは、前記水溶性ポリマーが、多糖類及び２－メタクリロイルオキシエチルホスホリルコリンを構成単位として有する重合体のうち少なくとも一方を含む。

本発明によれば、皮膚作用性を有する有効成分の効能を高め得る、製剤及び該製剤に用いられるコアシェル構造体を提供することができる。

図１は、薬物皮膚透過試験セルの模式的断面図である。 図２は、本発明の一実施形態に係るコアシェル構造体を示す模式的断面図である。 図３は、アルコールと脂肪酸とがエステル結合されている界面活性剤の親水部及び疎水部について説明するための図である。 図４は、アルコールと脂肪酸とがアミド結合されている界面活性剤の親水部及び疎水部について説明するための図である。

以下、本発明の詳細を説明する。

本発明の製剤は、有効成分を含有する製剤である。上記有効成分は、皮膚に作用する皮膚作用性成分である。皮膚作用性成分としては、例えば、発毛剤や育毛剤のような薬剤、あるいはしみ改善剤やしわ改善剤のような化粧品に用いられる成分が挙げられる。

本発明においては、ラット皮膚透過試験において、製剤適用２４時間後の皮膚中における有効成分の含有量が、有効成分の投与量に対し、２０％以上である。

具体的に、ラット皮膚透過試験は、例えば、以下のようにして行うことができる。

薬物皮膚透過試験セル（図１）にヘアレスラット皮膚（日本エスエルシー社、ＨＷＹ／Ｓｌｃ ８週齢より摘出）をセットする。この装置の上部に、上記の方法で製造した製剤５０μｌ（約１．３３ｃｍ^２）適用する。また、蒸留水中にＮａＨ_２ＰＯ_４を５×１０^－４Ｍ、Ｎａ_２ＨＰＯ_４を２×１０^－４Ｍ、ＮａＣｌを１．５×１０^－４Ｍ、硫酸ゲンタマイシン（和光純薬社製、Ｇ１６５８）を１０ｐｐｍ含有させた液をＮａＯＨでｐＨ７．２に調整して緩衝液を調製し、これを下部のレセプター層に投入する。また、試験開始後より３２℃に保たれた恒温槽中に装置を設置する。試験開始後、所定時間後に下部のレセプター層より槽中の液のうち１ｍｌを採取した直後に、同じ組成の液を１ｍｌ補充する。回収した各々のレセプター液試料にメタノールを添加して溶出脂質等を抽出し遠心分離する。遠心分離後、上清中の有効成分濃度を、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）により定量する。定量した有効成分量に基づき、レセプター層中における２４時間後皮膚透過量を算出する。また、製剤適用２４時間後に、ヘアレスラット皮膚の製剤適用面をキムワイプで３回拭うことにより、製剤及び角層を適用部位から除去する。その後、除去した製剤及び角層にメタノールを添加して有効成分を抽出し、抽出液中の有効成分濃度を高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）により定量する。定量した有効成分量に基づき、２４時間後の製剤及び角層中における有効成分量を算出する。また、以下の式（１）から２４時間後の皮膚貯留率を求める。

皮膚貯留率（％）＝１００－（（２４時間後の製剤中及び角層中における有効成分量＋２４時間後皮膚透過量）／有効成分投与量）×１００ …式（１）

本発明の製剤は、上記の構成を備えるので、皮膚作用性を有する有効成分の効能を向上させることができる。

従来、発毛剤などの皮膚作用性を有する有効成分を含む製剤を皮膚に適用した場合、発毛効果や育毛効果などの効能が十分に高められない場合がある。

本発明者らは、皮膚作用性を有する有効成分の皮膚貯留性について着目し、ラット皮膚透過試験において皮膚中に残る有効成分の含有量を特定の値以上とすることにより、発毛剤などの皮膚作用性を有する有効成分の効能を高め得ることを見出した。また、皮膚作用性を有する有効成分の効能を高められるので、有効成分の量を低減し、製造コストを低減することもできる。なお、本明細書において、皮膚貯留性とは、角層下の表皮や真皮における貯留性のことをいう。

本発明においては、上述のラット皮膚透過試験において、製剤適用２４時間後の皮膚中における有効成分の含有量が、有効成分の投与量に対し、２０％以上、好ましくは２５％以上、より好ましくは３０％以上である。製剤適用２４時間後の皮膚中における有効成分の含有量が上記下限値以上である場合、皮膚作用性を有する有効成分の効能をより一層高めることができる。なお、ラット皮膚透過試験において皮膚中に残る有効成分の含有量の上限値は、例えば、８０％とすることができる。

本発明においては、上述のラット皮膚透過試験において、製剤適用２４時間後の製剤中及び角層中における有効成分の含有量の総和が、有効成分の投与量に対し、好ましくは７０％以下、より好ましくは６０％以下、さらに好ましくは５０％以下である。製剤適用２４時間後の製剤中及び角層中における有効成分の含有量を少なくすることで、もとの製剤中及び角層中に残る有効成分の量を少なくすることができ、角層より下の皮膚への移行性を高めることができ、その利用効率をより高めることができる。なお、製剤適用２４時間後の製剤中及び角層中における有効成分の含有量の総和の下限値は、特に限定されないが、例えば、２０％とすることができる。

有効成分の投与量に対する製剤適用２４時間後の製剤中及び角層中における有効成分の含有量は、上述のラット皮膚透過試験の結果を用い、製剤残存率として下記式（２）から求めることができる。

製剤残存率（％）＝（２４時間後の製剤中及び角層中における有効成分量／有効成分投与量）×１００ …式（２）

本発明においては、上述のラット皮膚透過試験において、製剤適用２４時間後のレセプター液中における有効成分の含有量が、有効成分の投与量に対し、好ましくは３０％以下、より好ましくは１５％以下、さらに好ましくは５％以下である。製剤適用２４時間後のレセプター液中における有効成分の含有量が上記上限値以下である場合、有効成分の皮膚貯留性をより一層高めることができる。なお、製剤適用２４時間後のレセプター液中における有効成分の含有量の下限値は、特に限定されないが、例えば、０．１％とすることができる。

有効成分の投与量に対する製剤適用２４時間後のレセプター液中における有効成分の含有量は、上述のラット皮膚透過試験の結果を用い、皮膚透過率として下記式（３）から求めることができる。

皮膚透過率（％）＝（２４時間後累積皮膚透過量／有効成分投与量）×１００ …式（３）

このように、全身作用性を目的とした従来の製剤では、レセプター液中における有効成分の含有量を高め、血中に移行する有効成分の量を高めることが望ましいところ、皮膚作用性成分を有効成分とする場合は、皮膚貯留性を高めることが望ましい。

特に、本発明者らは、このような皮膚貯留性は、例えば、以下に示す第１のコアシェル構造体や、第２のコアシェル構造体によって、効果的に高められることを見出した。

第１のコアシェル構造体は、有効成分を含有するコア部と、ＨＬＢ値が４～１４である界面活性剤を含有するシェル部と、水溶性ポリマーとを含む。上記コア部は、固体である。上記界面活性剤は、炭素数が７～１５である飽和炭化水素基、又は炭素数７～１７である不飽和炭化水素基を有する。上記界面活性剤は、ショ糖脂肪酸エステル、ソルビタン脂肪酸エステル、グリセリン脂肪酸エステル、プロピレングリコール脂肪酸エステル、及び脂肪酸アルカノールアミドからなる群から選択される少なくとも１種を含む。また、上記水溶性ポリマーは、多糖類及び２－メタクリロイルオキシエチルホスホリルコリンを構成単位として有する重合体のうち少なくとも一方を含む。

第２のコアシェル構造体は、有効成分を含有するコア部と、界面活性剤を含有するシェル部とを含む。上記コア部は、固体である。上記界面活性剤は、炭素数が１６～４０である飽和炭化水素基、又は炭素数１８～４０である不飽和炭化水素基を有する。上記界面活性剤は、ソルビタン脂肪酸エステル、グリセリン脂肪酸エステル、プロピレングリコール脂肪酸エステル、及び脂肪酸アルカノールアミドからなる群から選択される少なくとも１種を含む。また、水溶性ポリマーを含有してもよい。好ましくは、上記水溶性ポリマーが、多糖類及び２－メタクリロイルオキシエチルホスホリルコリンを構成単位として有する重合体のうち少なくとも一方を含む。

このような第１のコアシェル構造体や、第２のコアシェル構造体を用いた場合、皮膚の角層下への有効成分の移行性を高めることができる。加えて、従来の製剤とは異なり、血中への移行を抑制し、有効成分の皮膚貯留性を高めることができる。そのため、有効成分の量を低減し、製造コストを低減することもできる。

以下、第１のコアシェル構造体や第２のコアシェル構造体のようなコアシェル構造体の詳細について説明する。

（コアシェル構造体）
本発明において、コアシェル構造体は、有効成分を含有するコア部と、界面活性剤を含有するシェル部とを備える。

本発明においては、コア部とシェル部とが、分子間力などによって結び付きあって集合体を形成していてもよい。もっとも、有効成分の皮膚貯留性をより一層高める観点から、コア部の表面の少なくとも一部がシェル部によって被覆されていることが好ましい。

より具体的には、コア部の表面の３０％以上が、シェル部によって被覆されていることが好ましい。より好ましくは５０％以上、さらに好ましくは７０％以上、さらに好ましくは８５％以上、特に好ましくは９５％以上、最も好ましくは９９％以上である。もっとも、コア部の表面がシェル部によって完全に被覆されていてもよい。コアシェル構造体は、上記のような構成を有しているので、例えば、皮膚に適用した場合、コア部に含有される有効成分の皮膚貯留性をより一層高めることができる。

本発明においては、上記コア部が、固体である。コア部が固体であるので、後述する基剤中での安定性をより一層向上させることができる。また、この場合、コアシェル構造体を油相である基剤相中に分散させることで、Ｓ／Ｏ（Ｓｏｌｉｄ ｉｎ Ｏｉｌ）型の構造を有する製剤を形成することができる。

なお、後述する製造方法の欄で説明するように、コアシェル構造体は、Ｗ／Ｏエマルションを乾燥させ、溶媒（水性溶媒及び油性溶媒）を除去することにより得られるため、コア部が固体（上記Ｓ／Ｏ（Ｓｏｌｉｄ ｉｎ Ｏｉｌ）型のＳ）である。なお、Ｗ／Ｏエマルションを乾燥させる工程により、水分を実質的に完全に除去することが好ましい。具体的には、例えば、カールフィッシャー法による測定で、含水率が、好ましくは５重量％以下、より好ましくは２重量％以下、さらに好ましくは１重量％以下、特に好ましくは０．５重量％以下である。従って、コアシェル構造体は、Ｗ／Ｏエマルションとは異なるものである。

以下、コアシェル構造体の一例について図面を参照して説明する。

図２は、本発明の一実施形態に係るコアシェル構造体を示す模式的断面図である。

図２に示すように、コアシェル構造体１０は、コア部１１及びシェル部１２を備える。コア部１１の表面は、シェル部１２により被覆されている。

もっとも、本発明のコアシェル構造体の形状は、このような球状の粒子に限定されない。本発明のコアシェル構造体は、例えば、ロッド状、キュービック状、レンズ状、ミセル状、ラメラ状、ヘキサゴナル状、バイセル状、スポンジ状又はウニ状の形状を有する粒子であってもよく、不定形状であってもよい。このように、本発明のコアシェル構造体の形状は、特に限定されない。もっとも、上述したように、コア部の表面の少なくとも一部がシェル部によって被覆されていることが好ましい。

また、本発明のコアシェル構造体のサイズは、特に限定されない。有効成分の皮膚貯留性をより一層高める観点から、コアシェル構造体の平均サイズは、好ましくは、１ｎｍ～１００μｍとすることができる。

なお、本発明において、コアシェル構造体の平均サイズとは、溶媒（例えば、スクワラン等）分散時の動的光散乱法により、数平均径を算出したものとする。

コアシェル構造体におけるコア部とシェル部との質量比は、特に限定されず、好ましくは１：０．５～１：１００、より好ましくは１：０．６～１：５０、さらに好ましくは１：０．８～１：１０である。この場合、有効成分の皮膚貯留性をより一層高めることができる。

以下、コアシェル構造体を構成する各部材についてより詳細に説明する。

（コア部）
コア部は、少なくとも有効成分を含む。

有効成分は、皮膚に作用する皮膚作用性成分のような局所作用性の有効成分であることが好ましい。具体的に、皮膚作用性成分としては、発毛剤や育毛剤のような薬剤、あるいはしみ改善剤やしわ改善剤のような化粧品に用いられる成分が好ましい。

このような有効成分の具体例としては、ミノキシジル、硫酸ミノキシジル、フィナステリド、デュタステリド、アデノシン、カルプロニウム塩化物、ｔ－フラバノン、サイトプリン、ペンタデカン、ケトコナゾール、ビマトプロスト、ラタノプロスト、ｍ－トラネキサム酸、ニコチン酸アミド、パラメトキシケイヒ酸２－エチルヘキシル、ビスエチルヘキシルオキシフェノールメトキシフェニルトリアジン、ビタミンＣ、ビタミンＣエチル、ビタミンＣ誘導体、ボタンボウフウ、４ＭＳＫ、セラミド、コエンザイムＱ１０、コウジ酸、グルコシルセラミド、アルブチン、アクアインプール、アセチル化ヒアルロン酸、Ｄ－アミノ酸、グルコシルセラミド、Ｄ－グルタミン酸、コラーゲン、酢酸レチノール、シカクマメ種子エキス、パルミチン酸レチノール、ヒアルロン酸、ビタミンＥ、レチノール等を用いることができる。これらの有効成分は、１種を単独で用いてもよく、複数種を併用してもよい。

有効成分は、親水性の有効成分であることが好ましい。

有効成分は、皮膚貯留性の高い成分が好ましい。有効成分は、特に限定されないが、オクタノール水分配係数が－３～６を示す化合物であることが好ましい。この場合、有効成分の皮膚貯留性がより一層向上される。有効成分の皮膚貯留性をさらに一層向上させる観点から、オクタノール水分配係数が、－２以上であることが好ましく、－１以上であることがより好ましい。また、有効成分のオクタノール水分配係数は、５以下であることが好ましく、３以下であることがより好ましい。有効成分のオクタノール水分配係数が、上記上限以下である場合、有効成分の皮膚貯留性がより一層向上する。

なお、本発明において、オクタノール水分配係数は、オクタノールとｐＨ７の水系緩衝液を入れたフラスコ中に有効成分を添加後、振とうし、それぞれの相の有効成分濃度から求められる。具体的には、式：オクタノール水分配係数＝Ｌｏｇ_１０（オクタノール相中濃度／水相中濃度）により算出して求めることができる。

コアシェル構造体に含まれる有効成分の量は、有効成分の種類にもよるが、例えば、原料重量として、好ましくは１重量％～７０重量％、より好ましくは５重量％～７０重量％である。原料重量は、コアシェル構造体に含まれる全原料の総重量を基準とした値である。

なお、コア部は、有効成分として、必要に応じて、２種以上の有効成分を含有していてもよい。

有効成分の分子量は、特に限定されない。有効成分の分子量は、好ましくは１００ｇ／ｍｏｌ以上、より好ましくは２００ｇ／ｍｏｌ以上、好ましくは７５００ｇ／ｍｏｌ以下、より好ましくは６５００ｇ／ｍｏｌ以下、さらに好ましくは１５００ｇ／ｍｏｌ以下である。

（シェル部）
シェル部は、界面活性剤を含む。界面活性剤のＨＬＢ値は、４～１４であることが好ましい。

本発明におけるＨＬＢ（Ｈｙｄｒｏｐｈｉｌｅ Ｌｙｐｏｐｈｉｌｅ Ｂａｌａｎｃｅの略）値は、乳化剤が親水性か親油性かを知る指標となるもので、０～２０の値をとる。ＨＬＢ値が小さい程、親油性が強いことを示す。

本発明において、ＨＬＢ値は、下記Ｇｒｉｆｆｉｎ式より算出される。

ＨＬＢ値＝２０×｛（親水部分の分子量）／（全分子量）｝

ＨＬＢ値の加重平均値は、例えば以下の算出式を用いて算出することができる。

ＨＬＢ値Ａ、Ｂ、Ｃの界面活性剤があり、それぞれの界面活性剤の重量がｘ、ｙ、ｚであったときの加重平均値の算出式は、（ｘＡ＋ｙＢ＋ｚＣ）÷（ｘ＋ｙ＋ｚ）である。

本発明においては、界面活性剤のＨＬＢ値、又は複数の界面活性剤を含む場合はＨＬＢ値の加重平均値が、好ましくは４以上、より好ましくは５以上、好ましくは１４以下、より好ましくは１２以下である。この場合、有効成分の皮膚貯留性をより一層高めることができる。

界面活性剤は、アルキル基等の飽和炭化水素基と、アルケニル基やアルキニル基等の不飽和炭化水素基との少なくとも一方を有するものであることが好ましい。

界面活性剤の飽和炭化水素基における炭素数は、好ましくは７以上、１５以下であり、より好ましくは７以上、１１以下である。不飽和炭化水素基における炭素数は、好ましくは７以上、１７以下であり、より好ましくは７以上、１３以下であり、さらに好ましくは７以上、１１以下である。この場合、界面活性剤としては、ショ糖脂肪酸エステル、ソルビタン脂肪酸エステル、グリセリン脂肪酸エステル、プロピレングリコール脂肪酸エステル、及び脂肪酸アルカノールアミドからなる群から選択される少なくとも１種であることが好ましい。このような界面活性剤を用いることにより、有効成分の皮膚貯留性をより一層高めることができる。

また、別の態様では、界面活性剤の飽和炭化水素基における炭素数は、好ましくは１６以上、４０以下であり、より好ましくは１６以上、３０以下であり、さらに好ましくは１６以上、２２以下である。界面活性剤の不飽和炭化水素基における炭素数は、好ましくは１８以上、４０以下であり、より好ましくは１８以上、３０以下であり、さらに好ましくは１８以上、２２以下である。この場合、界面活性剤としては、ソルビタン脂肪酸エステル、グリセリン脂肪酸エステル、プロピレングリコール脂肪酸エステル、及び脂肪酸アルカノールアミドからなる群から選択される少なくとも１種であることが好ましい。このような界面活性剤を用いることにより、有効成分の皮膚貯留性をより一層高めることができる。

界面活性剤が複数の炭化水素基を含有する場合、該界面活性剤が含有する割合が最も多い炭化水素基を、本発明における界面活性剤の炭化水素基とする。

特に、界面活性剤が炭素数の異なる複数の炭化水素基を含有する場合、該界面活性剤が含有する割合が最も多い炭化水素基の炭素数を、本発明における界面活性剤の炭化水素基の炭素数とする。

例えば、具体的には、界面活性剤がヤシ油脂肪酸エステルである場合、該界面活性剤において炭素数１１の飽和炭化水素基を最も多く含むことから、ヤシ油脂肪酸エステルの炭化水素基は飽和炭化水素基であり、炭化水素基における炭素数は１１である。

また、複数の界面活性剤を含有する場合においては、複数の界面活性剤が含有する割合が最も多い炭化水素基の炭素数を、本発明の界面活性剤における炭化水素基の炭素数とする。

また、界面活性剤は、アルコールと脂肪酸とがエステル結合又はアミド結合されてなる界面活性剤であることが望ましい。この場合、アルコールの分子量は、好ましくは７０ｇ／ｍｏｌ以上、より好ましくは８０ｇ／ｍｏｌ以上、好ましくは３３０ｇ／ｍｏｌ以下、より好ましくは３００ｇ／ｍｏｌ以下、さらに好ましくは２５０ｇ／ｍｏｌ以下、特に好ましくは２００ｇ／ｍｏｌ以下である。

アルコールの分子量が上記範囲にある場合、有効成分の皮膚貯留性をより一層高めることができる。なお、アルコールと脂肪酸とがアミド結合されている場合は、アルカノールアミンと脂肪酸とがアミド結合されているものとする。従って、その場合、アルコールの分子量は、アルカノールアミンの分子量を意味するものとする。

以下、図３を参照して、アルコールと脂肪酸とがエステル結合されている界面活性剤の親水部及び疎水部について説明する。図３に示すように、アルコールと脂肪酸とがエステル結合している場合、図３中の破線部で囲む部分が疎水部である。炭化水素基の炭素数は、疎水部のＲに含まれる炭素数である。従って、疎水部のＲが、エーテル結合などを含んでいる場合も、単に、疎水部のＲに含まれる炭素数の合計を求めるものとする。また、図３中の一点鎖線で囲む部分が親水部である。なお、アルコール部は、親水部のＲ’Ｏである。そのため、元のアルコールは、Ｒ’ＯＨで表される。従って、この場合、上記アルコールの分子量は、Ｒ’ＯＨの分子量である。

以下、図４を参照して、アルコールと脂肪酸とがアミド結合されている界面活性剤の親水部及び疎水部について説明する。図４に示すように、アルコールと脂肪酸とがアミド結合している場合、図４中の破線で囲む部分が疎水部である。炭化水素基の炭素数は、疎水部のＲに含まれる炭素数である。従って、疎水部のＲが、エーテル結合などを含んでいる場合も、単に、疎水部のＲに含まれる炭素数の合計を求めるものとする。また、図４中の一点鎖線で囲む部分が親水部である。なお、アルコール部は、親水部のＲ’Ｒ”Ｎである。そのため、元のアルコールは、Ｒ’Ｒ”ＮＨで表される。従って、この場合、上記アルコールの分子量は、Ｒ’Ｒ”ＮＨの分子量である。

上述したように、界面活性剤としては、例えば、ショ糖脂肪酸エステル、ソルビタン脂肪酸エステル、グリセリン脂肪酸エステル、プロピレングリコール脂肪酸エステル、又は脂肪酸アルカノールアミド等が挙げられる。これらは、１種を単独で用いてもよく、複数種を併用してもよい。なお、得られる製剤の使用感をより一層良好にする観点から、界面活性剤は、ソルビタン脂肪酸エステルを含むことが好ましい。

これらの界面活性剤を構成する脂肪酸としては、カプロン酸、カプリル酸、カプリン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、ベヘニン酸、ウンデシレン酸、リシノレイン酸、オレイン酸、リノール酸、リノレン酸、リシノレン酸、エルカ酸、牛脂、豚脂、ヤシ油、パーム油、パーム核油、オリーブ油、菜種油、米ぬか油、大豆油、ヒマシ油、等が挙げられる。

具体的に、ショ糖脂肪酸エステルとしては、ショ糖オレイン酸エステル、ショ糖ラウリン酸エステル、ショ糖パルミチン酸エステル、ショ糖ステアリン酸エステル、ショ糖エルカ酸エステル等が挙げられる。

ソルビタン脂肪酸エステルとしては、モノステアリン酸ソルビタン、トリオレイン酸ソルビタン、セスキオレイン酸ソルビタン、モノオレイン酸ソルビタン、モノラウリン酸ソルビタン、ヤシ油脂肪酸ソルビタン、ソルビタンラウレート、モノパルミチン酸ソルビタン、イソステアリン酸ソルビタン等が挙げられる。

グリセリン脂肪酸エステルとしては、モノステアリン酸ジグリセリル、モノステアリン酸グリセリル、ミリスチン酸グリセリル、トリ（カプリル・カプリン酸）グリセリル、モノオレイン酸グリセリル、モノオリーブ油脂肪酸グリセリル、モノオレイン酸ジグリセリル、モノカプリル酸グリセリル、カプリン酸グリセリル、カプリル酸／カプリン酸グリセリル、カプリル酸／カプリン酸ジグリセリル、カプリン酸モノ・ジグリセリド、カプリン酸ジグリセリド、モノラウリン酸グリセリル、モノウンデシレン酸グリセリル、ベヘン酸グリセリル、イソステアリン酸グリセリル等が挙げられる。

プロピレングリコール脂肪酸エステルとしては、モノステアリン酸プロピレングリコール、モノステアリン酸プロピレングリコール、ジイソステアリン酸プロピレングリコール、ジステアリン酸プロピレングリコール、モノラウリン酸プロピレングリコール、モノオレイン酸プロピレングリコール、ジオレイン酸プロピレングリコール、ジカプリル酸プロピレングリコール、ジラウリン酸プロピレングリコール等が挙げられる。

本発明における脂肪酸アルカノールアミドは、Ｎを中心として、Ｒ－ＣＯと、２つの－ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨとが結合した構造を有し、Ｒ－ＣＯＮ（ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨ）_２の化学式で表されるものをいう。

具体的に脂肪酸アルカノールアミドとしては、オレイン酸ジエタノールアミド、ラウリン酸ジエタノールアミド、ラウリン酸モノイソプロパノールアミド、ステアリン酸ジエタノールアミド、ステアリン酸モノエタノールアミド、ステアリン酸モノイソプロパノールアミド、ラウリン酸ミリスチン酸ジエタノールアミド、パルミチン酸モノエタノールアミド、ヤシ油脂肪酸ジエタノールアミド、ヤシ油脂肪酸モノイソプロパノールアミド、ヤシ油脂肪酸Ｎ－メチルエタノールアミド、ヤシ油脂肪酸モノエタノールアミド、パーム核油脂肪酸ジエタノールアミド等が挙げられる。皮膚貯留性をより一層高める観点から、脂肪酸アルカノールアミドは、オレイン酸ジエタノールアミド、ラウリン酸ジエタノールアミド、ヤシ油脂肪酸ジエタノールアミドなどのジエタノールアミドであることが好ましい。

本発明の界面活性剤は、ショ糖脂肪酸エステル、ソルビタン脂肪酸エステル、グリセリン脂肪酸エステル、プロピレングリコール脂肪酸エステル、又は脂肪酸アルカノールアミド以外の界面活性剤をさらに含んでいてもよく、これらは用途に応じて適宜選択できる。例えば、医薬品や化粧品として使用可能なもののなかから幅広く選択することができる。また、複数種の界面活性剤を併用してもよい。

このような界面活性剤は、非イオン性界面活性剤、陰イオン性界面活性剤、陽イオン性界面活性剤、又は両性界面活性剤のいずれであってもよい。

界面活性剤の含有量は、本発明の効果が奏される範囲内において適宜設定することができるが、有効成分との質量比（有効成分：界面活性剤）を、１：０．５～１：１００とすることが好ましく、１：０．６～１：５０とすることがより好ましく、１：０．８～１：１０とすることがさらに好ましい。この場合、有効成分の皮膚貯留性をより一層高めることができる。

（水溶性ポリマー）
コアシェル構造体は、水溶性ポリマーをさらに含んでいることが好ましい。皮膚貯留性をより一層高める観点から、水溶性ポリマーは、コア部に含まれていることが好ましい。上記水溶性ポリマーは、多糖類及び２－メタクリロイルオキシエチルホスホリルコリンを構成単位として有する重合体のうち少なくとも一方を含む。皮膚貯留性をより一層高める観点から、上記水溶性ポリマーは、２－メタクリロイルオキシエチルホスホリルコリンであることが好ましい。

多糖類としては、特に限定されず、例えば、ヒアルロン酸、コンドロイチン、コンドロイチン硫酸、デルマタン硫酸、ケラト硫酸等のムコ多糖類（特に、酸性ムコ多糖類）、又はこれらの塩が挙げられる。これらの中でも、より確実に本発明の効果が発揮されるという観点から、好ましくはヒアルロン酸、コンドロイチン、コンドロイチン硫酸、又はこれらの塩であり、より好ましくはヒアルロン酸、コンドロイチン、又はこれらの塩であり、さらに好ましくはヒアルロン酸又はその塩が挙げられる。

多糖類の塩としては、多糖類と塩を形成可能なものであれば特に限定されず、例えばナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩、並びにカルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩等が挙げられる。好ましくは、アルカリ金属塩である、より好ましくはナトリウム塩である。

これらの多糖類は、１種を単独で用いてもよく、複数種を併用してもよい。

２－メタクリロイルオキシエチルホスホリルコリンを構成単位として有する重合体は、構成モノマーが２－メタクリロイルオキシエチルホスホリルコリンを有する限り特に限定されない。本明細書においては、これらを総称して、「リン脂質様水溶性ポリマー」と示すこともある。

リン脂質様水溶性ポリマーとしては、２－メタクリロイルオキシエチルホスホリルコリン単独重合体、又は２－メタクリロイルオキシエチルホスホリルコリンと疎水性モノマーとの共重合体が好ましい。２－メタクリロイルオキシエチルホスホリルコリン単独重合体は、構成モノマーが２－メタクリロイルオキシエチルホスホリルコリンのみである、該モノマーの重合体である限り特に限定されない。

疎水性モノマーは、最終的に得られる共重合体が、医薬上、薬理学的に（製薬上）又は生理学的に許容されるものである限り制限されないが、好適な一例として、一般式（Ａ）：ＣＨ_２＝Ｃ（－Ｒ１）－ＣＯＯ－Ｒ２で表されるモノマーが挙げられる。

一般式（Ａ）中、Ｒ１は、水素原子又は炭素数１～６のアルキル基を示す。このようなアルキル基については、メチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、ｎ－ブチル基、ｎ－ペンチル基、ｎ－ヘキシル基等が挙げられ、好ましくはメチル基である。Ｒ２として、好ましくは炭素数１～５のアルキル基、より好ましくは炭素数１～４のアルキル基、さらに好ましくは炭素数４のアルキル基（ｎ－ブチル基）が挙げられる。

一般式（Ａ）で表されるモノマーとしては、例えば、ブチルメタクリレート（ＢＭＡ；Ｒ１がメチル基、Ｒ２がｎ－ブチル基）、メチルメタクリレート（ＭＭＡ；Ｒ１がメチル基、Ｒ２がメチル基）、２－ヒドロキシエチルメタクリレート（ＨＥＭＡ；Ｒ１がメチル基、Ｒ２がヒドロキシエチル基）が挙げられる。一般式（Ａ）で表されるモノマーは、好ましくは、２－ヒドロキシエチルメタクリレート、ブチルメタクリレートであり、より好ましくはブチルメタクリレートである。

一般式（Ａ）で表されるモノマーが塩の形態をとれる場合（例えば、Ｒ１が水素原子の場合）には、モノマーは塩であってもよい。モノマーの塩の形態としては、例えば、ナトリウム、カリウム等のアルカリ金属塩が例示される。

２－メタクリロイルオキシエチルホスホリルコリンと疎水性モノマーとの構成比は、使用するモノマーの構造等によって異なるが、通常、共重合体に対して、疎水性モノマーが５～５０モル％、好ましくは１０～４０モル％、さらに好ましくは１５～２５モル％である。

リン脂質様水溶性ポリマーは、公知の合成方法に従って又は準じて製造したものを用いてもよいし、市販品、例えば日油株式会社製のＬｉｐｉｄｕｒｅシリーズを用いてもよい。

リン脂質様水溶性ポリマーは、１種を単独で用いてもよく、複数種を併用してもよい。

本発明の水溶性ポリマーの重量平均分子量は、医薬上、薬理学的に（製薬上）又は生理学的に許容されるものである限り制限されない。重量平均分子量は、好ましくは４００以上、より好ましくは１０００以上、好ましくは５００万以下、より好ましくは１００万以下である。

有効成分と水溶性ポリマーとの質量比は、特に限定されないが、好ましくは１：０．０１～１：１０、より好ましくは１：０．１～１：５である。この場合、有効成分の皮膚貯留性をより一層高めることができる。

（その他の添加成分）
コアシェル構造体は、有効成分及び界面活性剤に加えて、さらに少なくとも１種の他の成分を含有していてもよい。他の成分としては、特に限定されないが、例えば、安定化剤、経皮吸収促進剤、皮膚刺激低減剤、防腐剤、又は鎮痛剤等が挙げられる。

（製造方法）
コアシェル構造体は、特に限定されないが、例えば水相に有効成分を含有するＷ／Ｏエマルションを乾燥する工程を備える方法によって、製造することができる。

Ｗ／Ｏエマルションは、いわゆる油中水滴エマルション、具体的には水性溶媒の液滴が油性溶媒中に分散した状態のエマルションである限り、特に制限されない。

水相に有効成分を含有するＷ／Ｏエマルションは、例えば、有効成分及び水溶性ポリマーを含有する水や緩衝水溶液等の水性溶媒と、界面活性剤を含有するシクロヘキサン、ヘキサン、又はトルエン等の油性溶媒とを混合することによって得ることができる。有効成分を含有する水性溶媒は、有効成分及び水溶性ポリマーの他に、必要に応じて安定化剤、吸収促進剤又は刺激低減剤等の添加成分を含有していてもよい。また、界面活性剤を含有する油性溶媒は、界面活性剤の他に、必要に応じて、刺激低減剤、鎮痛剤、吸収促進剤又は安定化剤等の添加成分を含有していてもよい。混合の方法としては、Ｗ／Ｏエマルションを形成できる方法である限り特に限定されず、例えばホモジナイザー等による撹拌が挙げられる。

ホモジナイザー撹拌時の条件は、例えば、５０００ｒｐｍ～５００００ｒｐｍ程度、好ましくは、１００００ｒｐｍ～３００００ｒｐｍ程度である。

上記Ｗ／Ｏエマルションにおける有効成分と界面活性剤との質量比（有効成分：界面活性剤）は、１：０．５～１：１００の範囲内にあることが好ましく、１：０．６～１：５０の範囲内にあることがより好ましく、１：０．８～１：１０の範囲内にあることがさらに好ましい。

水溶性ポリマーを含む場合、Ｗ／Ｏエマルションにおける有効成分と水溶性ポリマーとの質量比（有効成分重量：水溶性ポリマー重量）は、例えば、１：０．０１～１：１０、好ましくは１：０．０２～１：５、より好ましくは１：０．１～１：５、さらに好ましくは１：０．１～１：２である。

水相に有効成分を含有するＷ／Ｏエマルションの乾燥の方法としては、該エマルション中の溶媒（水性溶媒及び／又は油性溶媒）を除去できる方法である限り特に限定されない。Ｗ／Ｏエマルションの乾燥の方法としては、例えば凍結乾燥又は減圧乾燥等が挙げられる。

また、得られるコアシェル構造体の個数平均粒子径をより一層小さくする観点から、Ｗ／Ｏエマルション又は該Ｗ／Ｏエマルションの乾燥物を加熱処理する工程をさらに備えることが好ましい。加熱処理温度は、例えば３０℃～６０℃、好ましくは３５℃～５０℃、より好ましくは３５℃～４５℃である。

加熱処理時間は、加熱処理温度に応じて適宜調整されるものであるが、例えば１日間～３０日間、好ましくは２日間～１５日間、より好ましくは３日間～７日間である。

また、得られるコアシェル構造体の個数平均粒子径をより一層小さくする別の方法としては、Ｗ／Ｏエマルション又は該Ｗ／Ｏエマルションの乾燥物を必要に応じて溶媒等に分散後、フィルタ等で濾過する方法や、遠心処理分離を行う方法が挙げられる。フィルタ濾過の場合のフィルタ孔径は、例えば１μｍ以下、好ましくは０．２μｍ以下、より好ましくは０．１μｍ以下である。

コアシェル構造体は、そのまま用いてもよいが、基剤等に分散して用いてもよい。

（製剤）
本発明の製剤は、基剤相を含有し、該基剤相がコアシェル構造体を含有するものであってもよい。このとき、コアシェル構造体は、基剤相中に分散又は溶解されていることが好ましい。

基剤は、特に限定されず、特に医薬品や化粧品として使用可能なものの中から幅広く選択することができる。

上述したように、コアシェル構造体では、コア部が固体である。そのため、基剤相が油相である場合、コアシェル構造体を油相である基剤相中に分散させることで、Ｓ／Ｏ（Ｓｏｌｉｄ ｉｎ Ｏｉｌ）型の製剤を形成することができる。Ｓ／Ｏ型の製剤は、例えば、上述の製造方法により得られた粒子を、油相中に分散させることにより得ることができる。

基剤は、コアシェル構造体を分散又は溶解させるのに適切なものの中から使用目的等に応じて適宜選択することができ、特に限定されない。

また、複数種の基剤を併用してもよい。

基剤としては、特に限定されず、油性基剤や、水性基剤等が挙げられる。なかでも、油性基剤であることが好ましい。基剤が油性基剤である場合、油性基剤中にコアシェル構造体を分散させることで、Ｓ／Ｏ（Ｓｏｌｉｄ ｉｎ Ｏｉｌ）型構造を有する製剤を形成することができる。Ｓ／Ｏ（Ｓｏｌｉｄ ｉｎ Ｏｉｌ）型構造を有する製剤は、上述したように例えば水相に有効成分を含有するＷ／Ｏエマルションを乾燥する工程を備える方法によって、製造することができる。

油性基剤としては、例えば、植物油、動物油、中性脂質、合成油脂、ステロール誘導体、ワックス類、炭化水素類、モノアルコールカルボン酸エステル類、オキシ酸エステル類、多価アルコール脂肪酸エステル類、シリコーン類、高級アルコール類、高級脂肪酸類又はフッ素系油剤類等が挙げられる。水性基剤としては、水や、（多価）アルコール等が挙げられる。

植物油としては、特に限定されないが、例えば、大豆油、ゴマ油、オリーブ油、やし油、パーム油、こめ油、綿実油、ひまわり油、コメヌカ油、カカオ脂、コーン油、べに花油、ヒマシ油、又はなたね油等が挙げられる。

動物油としては、特に限定されないが、例えば、ミンク油、タートル油、魚油、牛油、馬油、豚油、又は鮫スクワラン等が挙げられる。

中性脂質としては、特に限定されないが、例えば、トリオレイン、トリリノレイン、トリミリスチン、トリステアリン、又はトリアラキドニン等が挙げられる。

合成油脂としては、特に限定されないが、例えば、リン脂質又はアゾン等が挙げられる。

ステロール誘導体としては、特に限定されないが、例えば、ジヒドロコレステロール、ラノステロール、ジヒドロラノステロール、フィトステロール、コール酸又はコレステリルリノレート等が挙げられる。

ワックス類としては、キャンデリラワックス、カルナウバワックス、ライスワックス、木ろう、みつろう、モンタンワックス、オゾケライト、セレシン、パラフィンワックス、マイクロクリスタリンワックス、ペトロラタム、フィッシャートロプシュワックス、ポリエチレンワックス、又はエチレン・プロピレンコポリマー等が挙げられる。

炭化水素類としては、流動パラフィン（ミネラルオイル）、重質流動イソパラフィン、軽質流動イソパラフィン、α－オレフィンオリゴマー、ポリイソブテン、水添ポリイソブテン、ポリブテン、スクワラン、オリーブ由来スクワラン、スクワレン、ワセリン、又は固形パラフィン等が挙げられる。

モノアルコールカルボン酸エステル類としては、ミリスチン酸オクチルドデシル、ミリスチン酸ヘキシルデシル、イソステアリン酸オクチルドデシル、パリミチン酸セチル、パルミチン酸オクチルドデシル、オクタン酸セチル、オクタン酸ヘキシルデシル、イソノナン酸イソトリデシル、イソノナン酸イソノニル、イソノナン酸オクチル、イソノナン酸イソトリデシル、ネオペンタン酸イソデシル、ネオペンタン酸イソトリデシル、ネオペンタン酸イソステアリル、ネオデカン酸オクチルドデシル、オレイン酸オレイル、オレイン酸オクチルドデシル、リシノレイン酸オクチルドデシル、ラノリン脂肪酸オクチルドデシル、ジメチルオクタン酸ヘキシルデシル、エルカ酸オクチルドデシル、イソステアリン酸硬化ヒマシ油、オレイン酸エチル、アボカド油脂肪酸エチル、ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、パルミチン酸オクチル、イソステアリン酸イソプロピル、ラノリン脂肪酸イソプロピル、セバチン酸ジエチル、セバチン酸ジイソプロピル、セバチン酸ジオクチル、アジピン酸ジイソプロピル、セバチン酸ジブチルオクチル、アジピン酸ジイソブチル、コハク酸ジオクチル、又はクエン酸トリエチル等が挙げられる。

オキシ酸エステル類としては、乳酸セチル、リンゴ酸ジイソステアリル、又はモノイソステアリン酸水添ヒマシ油等が挙げられる。

多価アルコール脂肪酸エステル類としては、トリオクタン酸グリセリル、トリオレイン酸グリセリル、トリイソステアリン酸グリセリル、ジイソステアリン酸グリセリル、トリ（カプリル酸／カプリン酸）グリセリル、トリ（カプリル酸／カプリン酸／ミリスチン酸／ステアリン酸）グリセリル、水添ロジントリグリセリド（水素添加エステルガム）、ロジントリグリセリド（エステルガム）、ベヘン酸エイコサン二酸グリセリル、トリオクタン酸トリメチロールプロパン、トリイソステアリン酸トリメチロールプロパン、ジオクタン酸ネオペンチルグリコール、ジカプリン酸ネオペンチルグリコール、ジオクタン酸２－ブチル－２－エチル－１，３－プロパンジオール、ジオレイン酸プロピレングリコール、テトラオクタン酸ペンタエリスリチル、水素添加ロジンペンタエリスリチル、トリエチルヘキサン酸ジトリメチロールプロパン、（イソステアリン酸／セバシン酸）ジトリメチロールプロパン、トリエチルヘキサン酸ペンタエリスリチル、（ヒドロキシステアリン酸／ステアリン酸／ロジン酸）ジペンタエリスリチル、ジイソステアリン酸ジグリセリル、テトライソステアリン酸ポリグリセリル、ノナイソステアリン酸ポリグリセリル－１０、デカ（エルカ酸／イソステアリン酸／リシノレイン酸）ポリグリセリル－８、（ヘキシルデカン酸／セバシン酸）ジグリセリルオリゴエステル、ジステアリン酸グリコール（ジステアリン酸エチレングリコール）、ジネオペンタン酸３－メチル－１，５－ペンタンジオール、又はジネオペンタン酸２，４－ジエチル－１，５－ペンタンジオール等が挙げられる。

シリコーン類としては、ジメチコン（ジメチルポリシロキサン）、高重合ジメチコン（高重合ジメチルポリシロキサン）、シクロメチコン（環状ジメチルシロキサン、デカメチルシクロペンタシロキサン）、フェニルトリメチコン、ジフェニルジメチコン、フェニルジメチコン、ステアロキシプロピルジメチルアミン、（アミノエチルアミノプロピルメチコン／ジメチコン）コポリマー、ジメチコノール、ジメチコノールクロスポリマー、シリコーン樹脂、シリコーンゴム、アミノプロピルジメチコン若しくはアモジメチコン等のアミノ変性シリコーン、カチオン変性シリコーン、ジメチコンコポリオール等のポリエーテル変性シリコーン、ポリグリセリン変性シリコーン、糖変性シリコーン、カルボン酸変性シリコーン、リン酸変性シリコーン、硫酸変性シリコーン、アルキル変性シリコーン、脂肪酸変性シリコーン、アルキルエーテル変性シリコーン、アミノ酸変性シリコーン、ペプチド変性シリコーン、フッ素変性シリコーン、カチオン変性若しくはポリエーテル変性シリコーン、アミノ変性若しくはポリエーテル変性シリコーン、アルキル変性若しくはポリエーテル変性シリコーン、又はポリシロキサン・オキシアルキレン共重合体等が挙げられる。

高級アルコール類としては、セタノール、ミリスチルアルコール、オレイルアルコール、ラウリルアルコール、セトステアリルアルコール、ステアリルアルコール、アラキルアルコール、ベヘニルアルコール、ホホバアルコール、キミルアルコール、セラキルアルコール、バチルアルコール、ヘキシルデカノール、イソステアリルアルコール、２－オクチルドデカノール、又はダイマージオール等が挙げられる。

高級脂肪酸類としては、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、イソステアリン酸、ベヘン酸、ウンデシレン酸、１２－ヒドロキシステアリン酸、パルミトレイン酸、オレイン酸、リノール酸、リノレイン酸、エルカ酸、ドコサヘキサエン酸、エイコサペンタエン酸、イソヘキサデカン酸、アンテイソヘンイコサン酸、長鎖分岐脂肪酸、ダイマー酸、又は水素添加ダイマー酸等が挙げられる。

フッ素系油剤類としては、パーフルオロデカン、パーフルオロオクタン、又はパーフルオロポリエーテル等が挙げられる。

（多価）アルコールとしては、エタノール、イソプロパノール、グリセリン、プロピレングリコール、１，３－ブチレングリコール、又はポリエチレングリコール等が挙げられる。

本発明において、製剤中におけるコアシェル構造体の含有量は、好ましくは１質量％以上、より好ましくは５質量％以上、好ましくは７０質量％以下、より好ましくは５０質量％以下である。この場合、有効成分の皮膚貯留性をより一層高めることができる。

本発明の製剤は、クリーム剤、軟膏剤、エアゾール剤、ローション剤、トニック剤に用いられることが好ましい。

なお、本発明の製剤は、有効成分の種類に応じて、例えば、皮膚外用薬、点眼薬、点鼻薬、座薬又は口腔薬などの外用薬や、化粧品または注射剤など、経皮吸収や経粘膜吸収を意図した幅広い用途に用いてもよい。

本発明の製剤は、特に限定されないが、１日～１週間持続性であり、１日～１週間あたり１回適用されるように用いられてもよい。

本発明の製剤は、プラスター剤等のテープ剤又は硬膏剤等のテープ剤（リザーバー型、マトリックス型等）、パップ剤又はパッチ剤等の貼付剤、軟膏剤、リニメント剤若しくはローション剤等の外用液剤、外用エアゾール剤若しくはポンプスプレー剤等のスプレー剤、クリーム剤又はゲル剤等として使用してもよい。

本発明の製剤は、好ましくは、水分含有率が２０質量％以下であり、より好ましくは実質的に水を含有しない。これにより、コアシェル構造体の形状保持性をより一層高めることができる。また、コアシェル構造体が本来有する形状保持性と相まって、コアシェル構造体からの有効成分の漏出、ひいては有効成分の結晶化をより一層抑制することができ、結果としてより一層高い皮膚貯留性を発揮することが可能である。この観点から、本発明の製剤は、水分含有率が２０質量％以下に調整される剤として使用されることが好ましい。より好ましくは実質的に水を含有しない剤として使用されることがより好ましい。本発明の製剤は、例えば、プラスター剤、パッチ剤、軟膏剤又はゲル剤等として使用されてもよい。

次に、本発明の具体的な実施例及び比較例を挙げることにより本発明を明らかにする。なお、本発明は以下の実施例に限定されるものではない。

（実施例１）
コアシェル構造体の調製；
有効成分としてのミノキシジル（富士フイルム和光純薬社製、分子量：２０９．３ｇ/ｍｏｌ、オクタノール水分配係数：１．２４）６０ｍｇと、水溶性ポリマーとしてのリン脂質様水溶性ポリマー（日油社製、薬添Ｌｉｐｉｄｕｒｅ－ＰＭＢ、重量平均分子量：６０万）６０ｍｇを４０ｇの純水に溶解し、これに、モノラウリル酸グリセリル（太陽化学社製、製品名「サンソフトＮｏ．７５０－Ｃ」、ＨＬＢ値：８．７、飽和炭化水素基の炭素数：１１）６０ｍｇをシクロヘキサン８０ｇに溶解した溶液を加え、ホモジナイザー撹拌（１００００ｒｐｍ）した。この後に２日間凍結乾燥し、コアシェル構造体を得た。

得られたコアシェル構造体を、製剤の全体重量に対して１５重量％となるように流動パラフィン（和光純薬工業社製、密度（２０℃）：０．８００ｇ／ｍｌ～０．８３５ｇ／ｍｌ）に加え、混合、分散して製剤を製造した。

（実施例２）
モノラウリル酸グリセリルの代わりにモノカプリン酸グリセリル（太陽化学社製、製品名「サンソフトＮｏ．７６０－Ｃ」、ＨＬＢ値：９．７、飽和炭化水素基の炭素数：９）を用いたこと以外は、実施例１と同様にして製剤を製造した。

（実施例３）
流動パラフィンの代わりに、イソノナン酸イソトリデシル（高級アルコール工業社製、製品名「ＫＡＫ１３９」）を用いたこと以外は、実施例２と同様にして製剤を製造した。

（実施例４）
流動パラフィンの代わりに、スクワラン（日光ケミカルズ社製、製品名「ＮＩＫＫＯＬ シュガースクワラン」）を用いたこと以外は、実施例２と同様にして製剤を製造した。

（実施例５）
流動パラフィンの代わりに、トリ（カプリル酸・カプリン酸）グリセリル（ミツバ貿易社製、商品名「ミグリオール８１２」）を用いたこと以外は、実施例２と同様にして製剤を製造した。

（実施例６）
ミノキシジル（富士フイルム和光純薬社製、分子量：２０９．３ｇ／ｍｏｌ、オクタノール水分配係数：１．２４）６０ｍｇを４０ｇの純水に溶解し、これに、モノエルカ酸グリセリル（東京化成工業社製、製品名「モノエルシン」、ＨＬＢ値：５．８、不飽和炭化水素基の炭素数：２１）６０ｍｇをシクロヘキサン８０ｇに溶解した溶液を加え、ホモジナイザー撹拌（１００００ｒｐｍ）した。この後に２日間凍結乾燥し、コアシェル構造体を得た。

得られたコアシェル構造体を、製剤の全体重量に対して１０重量％となるように流動パラフィン（和光純薬工業社製、密度（２０℃）：０．８００ｇ／ｍｌ～０．８３５ｇ／ｍｌ）に加え、混合、分散して製剤を製造した。

（実施例７）
ミノキシジルの代わりに、ニコチン酸アミド（東京化成工業社製、分子量：１２２．１ｇ／ｍｏｌ、オクタノール水分配係数：－０．４）を用いたこと以外は、実施例６と同様にして製剤を製造した。

（実施例８）
モノラウリル酸グリセリルの代わりに、モノラウリン酸ソルビタン（日油社製、製品名「ＬＰ－２０Ｒ」、ＨＬＢ値：８．６、飽和炭化水素基の炭素数：１１）を用いたこと以外は、実施例１と同様にして製剤を製造した。

（比較例１）
製剤として、市販の発毛剤（大正製薬社製、「リアップＸ５プラスローション」）をそのまま用いた。

（比較例２）
モノエルカ酸グリセリルの代わりに、モノカプリン酸グリセリル（太陽化学社製、製品名「サンソフトＮｏ．７６０－Ｃ」、ＨＬＢ値：９．７、飽和炭化水素基の炭素数：９）を用いたこと以外は、実施例６と同様にして製剤を製造した。

（比較例３）
有効成分としてのミノキシジル（富士フイルム和光純薬社製、分子量：２０９．３ｇ／ｍｏｌ、オクタノール水分配係数：ｌｏｇＰ＝１．２４）２ｇと、ジプロピレングリコール（東京化成工業社製）３０ｇ、無水エタノール（富士フイルム和光純薬社製）６０ｍｌを配合し、精製水で全量を１００ｍｌとした。その後、攪拌溶解して製剤を製造した。

（評価）
ヘアレスラット皮膚透過性試験；
薬物皮膚透過試験セル（図１参照）にヘアレスラット皮膚（日本エスエルシー社、ＨＷＹ／Ｓｌｃ ８週齢より摘出）をセットした。この装置の上部に、上記の方法で製造した製剤を５０μｌ（約１．３３ｃｍ^２）適用した。また、蒸留水中にＮａＨ_２ＰＯ_４を５×１０^－４Ｍ、Ｎａ_２ＨＰＯ_４を２×１０^－４Ｍ、ＮａＣｌを１．５×１０^－４Ｍ、硫酸ゲンタマイシン（和光純薬社製、Ｇ１６５８）を１０ｐｐｍ含有させた液をＮａＯＨでｐＨ７．２に調整して緩衝液を調製し、これを下部のレセプター層に投入した。また、試験開始後より３２℃に保たれた恒温槽中に装置を設置した。試験開始後、所定時間後に下部のレセプター層より槽中の液のうち１ｍｌを採取した直後に、同じ組成の液を１ｍｌ補充した。回収した各々のレセプター液試料にメタノールを添加して溶出脂質等を抽出し遠心分離した。遠心分離後、上清中の有効成分濃度を、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）により定量した。定量した有効成分量に基づき、レセプター層中における２４時間後皮膚透過量を算出した。また、製剤適用２４時間後に、ヘアレスラット皮膚の製剤適用面をキムワイプで３回拭うことにより、製剤及び角層を適用部位から除去した。その後、除去した製剤及び角層にメタノールを添加して有効成分を抽出し、抽出液中の有効成分濃度をＨＰＬＣにより定量した。定量した有効成分量に基づき、２４時間後の製剤及び角層中における有効成分量を算出した。また、以下の式（１）から２４時間後の皮膚貯留率を求めた。

皮膚貯留率（％）＝１００－（（２４時間後の製剤中及び角層中における有効成分量＋２４時間後皮膚透過量）／有効成分投与量）×１００ …式（１）

以下の式（２）から２４時間後の製剤残存率を求めた。

製剤残存率（％）＝（２４時間後の製剤中及び角層中における有効成分量／有効成分投与量）×１００ …式（２）

また、以下の式（３）から２４時間後の皮膚透過率を求めた。

皮膚透過率（％）＝（２４時間後皮膚透過量／有効成分投与量）×１００ …式（３）

（使用感）
実施例１～８及び比較例１～３で得られた製剤を４０℃で５日間保管した後に、不快なざらつきを感じるかについて、以下の評価基準で評価した。

＜評価基準＞
Ａ…全くざらつき感がない
Ｂ…ほとんどざらつき感がない
Ｃ…わずかにざらつき感がある
Ｄ…ざらつき感がある

結果を下記の表１に示す。

表１から明らかなように、実施例１～８の製剤では、比較例１～３の製剤と比べて、皮膚貯留性が高められており、発毛性を高め得ることが確認できた。さらに、実施例１～８の製剤では、比較例１～３の製剤と同等の発毛効果を維持しながら、ミノキシジルの投与量を下げ得ることが確認できた。また、実施例１～８の製剤では、不快なざらつきについても、全く感じないか、ほとんど感じないことが確認できた。

１…パラフィルム
２…皮膚
３…製剤
４…レセプター液（ｐＨ＝７．２リン酸緩衝液）
５…撹拌子
１０…コアシェル構造体
１１…コア部
１２…シェル部

Claims (9)

1. 油性基剤と、有効成分とを含有する製剤であって、
   前記有効成分が、皮膚作用性成分であり、
   前記有効成分を含有するコア部と、界面活性剤を含有するシェル部とを有し、前記コア部が固体である、コアシェル構造体を含み、
   前記界面活性剤のＨＬＢ値が、４～１４であり、
   前記界面活性剤が、炭素数が７～１５である飽和炭化水素基、又は炭素数が７～１７である不飽和炭化水素基を有し、
   前記コア部が、さらに水溶性ポリマーを含有し、
   ラット皮膚透過試験において、前記製剤適用２４時間後の皮膚中における前記有効成分の含有量が、前記有効成分の投与量に対し、２０％以上である、Ｓ／Ｏ（Ｓｏｌｉｄ ｉｎ Ｏｉｌ）型の製剤。
2. 油性基剤と、有効成分とを含有する製剤であって、
   前記有効成分が、皮膚作用性成分であり、
   前記有効成分を含有するコア部と、界面活性剤を含有するシェル部とを有し、前記コア部が固体である、コアシェル構造体を含み、
   前記界面活性剤が、炭素数が１６～４０である飽和炭化水素基、又は炭素数が１８～４０である不飽和炭化水素基を有し、
   ラット皮膚透過試験において、前記製剤適用２４時間後の皮膚中における前記有効成分の含有量が、前記有効成分の投与量に対し、２０％以上である、Ｓ／Ｏ（Ｓｏｌｉｄ ｉｎ Ｏｉｌ）型の製剤。
3. 前記コア部が、さらに水溶性ポリマーを含有する、請求項２に記載の製剤。
4. 前記水溶性ポリマーが、多糖類及び２－メタクリロイルオキシエチルホスホリルコリンを構成単位として有する重合体のうち少なくとも一方を含む、請求項１又は３に記載の製剤。
5. 前記ラット皮膚透過性試験において、前記製剤適用２４時間後の製剤中及び角層中における有効成分の含有量の総和が、前記有効成分の投与量に対し、７０％以下である、請求項１～４のいずれか１項に記載の製剤。
6. 前記有効成分が、発毛剤、育毛剤、しみ改善剤、又はしわ改善剤である、請求項１～５のいずれか１項に記載の製剤。
7. 前記界面活性剤が、ショ糖脂肪酸エステル、ソルビタン脂肪酸エステル、グリセリン脂肪酸エステル、プロピレングリコール脂肪酸エステル、及び脂肪酸アルカノールアミドからなる群から選択される少なくとも１種を含む、請求項１～６のいずれか１項に記載の製剤。
8. 前記界面活性剤が、アルコールと脂肪酸とがエステル結合又はアルカノールアミンと脂肪酸とがアミド結合されてなる界面活性剤であり、前記アルコールの分子量が、７０ｇ／ｍｏｌ以上、３３０ｇ／ｍｏｌ以下の範囲内にある、請求項１～７のいずれか１項に記載の製剤。
9. 前記有効成分と前記界面活性剤との重量比が、１：０．５～１：１００である、請求項１～８のいずれか１項に記載の製剤。

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