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ES2666870T3 - Derivado de dispiropirrolidina - Google Patents

Derivado de dispiropirrolidina Download PDF

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ES2666870T3
ES2666870T3 ES12755073.9T ES12755073T ES2666870T3 ES 2666870 T3 ES2666870 T3 ES 2666870T3 ES 12755073 T ES12755073 T ES 12755073T ES 2666870 T3 ES2666870 T3 ES 2666870T3
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ES
Spain
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substituents selected
ring
Prior art date
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Active
Application number
ES12755073.9T
Other languages
English (en)
Inventor
Yuuichi Sugimoto
Kouichi Uoto
Masaki Miyazaki
Masaki Setoguchi
Toru Taniguchi
Keisuke Yoshida
Akitake YAMAGUCHI
Shoko Yoshida
Takanori Wakabayashi
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Daiichi Sankyo Co Ltd
Original Assignee
Daiichi Sankyo Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
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Publication date
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Abstract

Un compuesto representado por la fórmula general (1) o una sal del mismo:**Fórmula** en la que el anillo A representa un anillo hidrocarburo saturado espiroenlazado de 4 a 6 miembros que puede tener uno o más sustituyentes seleccionados del grupo 1, o un anillo heterocíclico saturado espiroenlazado de 6 miembros que puede tener uno o más sustituyentes seleccionados del grupo 1; el anillo B representa un anillo de benceno que puede tener uno o más sustituyentes seleccionados del grupo 2, un anillo de piridina que puede tener uno o más sustituyentes seleccionados del grupo 2 o un anillo de pirimidina que puede tener uno o más sustituyentes seleccionados del grupo 2; R1 representa un grupo arilo que puede tener uno o más sustituyentes seleccionados del grupo 3, un grupo heteroarilo que puede tener uno o más sustituyentes seleccionados del grupo 3, un grupo cicloalquilo C3-C6 que puede tener uno o más sustituyentes seleccionados del grupo 3 o un grupo cicloalquenilo C3-C6 que puede tener uno o más sustituyentes seleccionados del grupo 3; R2 representa un grupo alquilo C1-C6 que puede estar sustituido con de uno a tres átomos de halógeno o de uno a tres grupos hidroxi o un átomo de hidrógeno; y R3 representa un grupo representado por las siguientes fórmulas generales (2), (3) o (4):

Description

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DESCRIPCION
Derivado de dispiropirrolidina rCampo técnico]
La presente invención se refiere a un compuesto de dispiropirrolidina que tiene actividad antitumoral a través de la inhibición de la doble minuto 2 murina (Mdm2, por las siglas del inglés murine double minute 2), o a una sal del mismo.
Técnica anterior
p53 se conoce como un factor importante para inhibir la canceración de las células. p53 es un factor de transcripción que induce la expresión de genes implicados en el ciclo celular y la apoptosis celular en respuesta a diversas tensiones. Se cree que p53 inhibe la canceración de células mediante una función reguladora de la transcripción de las mismas. De hecho, la deleción o mutación del gen p53 se observa en aproximadamente la mitad de los casos de cáncer humano.
Entretanto, la sobreexpresión de la doble minuto 2 murina (Mdm2), un tipo de ubiquitina ligasa E3, se conoce como un factor para la canceración de células que se canceran a pesar de la presencia de p53 normal. Mdm2 es una proteína cuya expresión está inducida por p53. Mdm2 regula negativamente p53 mediando la degradación de p53 uniéndose al dominio de actividad de transcripción de p53 para disminuir la actividad de transcripción de p53, exportando a p53 fuera del núcleo, y actuando adicionalmente como una ligasa de ubiquitinación contra p53. Por lo tanto, se piensa que la inactivación de las funciones y la degradación de p53 se promueve en células en las que Mdm2 está sobreexpresada, dando como resultado la canceración (documento de no patente 1).
Prestando atención a dichas funciones de Mdm2, se han intentado muchos enfoques utilizando, como agentes antitumorales candidatos, sustancias que inhiben la supresión de las funciones de p53 por Mdm2. Se han comunicado ejemplos de inhibidores de Mdm2 que se dirigen al sitio de unión Mdm2-p53, que incluyen derivados de espirooxindol (documentos de patente 1-15, documentos de no patente 1-3), derivados de indol (documento de patente 16), derivados de pirrolidin-2-carboxamida (documento de patente 17), derivados de pirrolidinona (documento de patente 18) y derivados de isoindolinona (documento de patente 19, documento de no patente 4).
Lista de citas
[Documentos de patente]
Documento de patente 1: WO2006/091646 Documento de patente 2: WO2006/136606 Documento de patente 3: WO2007/104664 Documento de patente 4: WO2007/104714 Documento de patente 5: WO2008/034736 Documento de patente 6: WO2008/036168 Documento de patente 7: WO2008/055812 Documento de patente 8: WO2008/141917 Documento de patente 9: WO2008/141975 Documento de patente 10: WO2009/077357 Documento de patente 11: WO2009/080488 Documento de patente 12: WO2010/084097 Documento de patente 13: WO2010/091979 Documento de patente 14: WO2010/094622 Documento de patente 15: WO2010/121995 Documento de patente 16: WO2008/119741 Documento de patente 17: WO2010/031713 Documento de patente 18: WO2010/028862 Documento de patente 19: WO2006/024837
[Documentos de no patente]
Documento de no patente 1: J. Am. Chem. Soc., 2005, 127, 10130-10131
Documento de no patente 2: J. Med. Chem., 2006, 49, 3432-3435
Documento de no patente 3: J. Med. Chem., 2009, 52, 7970-7973
Documento de no patente 4: J. Med. Chem., 2006, 49, 6209-6221
rResumen de la invención!
[Problema a resolver mediante la invención]
La presente invención proporciona un nuevo compuesto inhibidor de Mdm2. Además, la presente invención
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proporciona un agente antitumoral que contiene el compuesto inhibidor de Mdm2.
[Medios para resolver el problema]
Como resultado de intensos estudios, los presentes inventores han descubierto que un compuesto que tiene una estructura representada por la siguiente fórmula general (1), o una sal del mismo, tiene una fuerte actividad inhibidora de Mdm2 y lleva a cabo la presente invención.
De manera más específica, la presente invención proporciona:
[1] Un compuesto representado por la fórmula general (1) o una sal del mismo:
imagen1
en el que
el anillo A representa un anillo hidrocarburo saturado espiroenlazado de 4 a 6 miembros seleccionado del grupo 1 o un anillo heterocíclico saturado espiroenlazado de 6 miembros que puede tener uno o más sustituyentes seleccionados del grupo 1;
el anillo B representa un anillo de benceno que puede tener uno o más sustituyentes seleccionados del grupo 2, un anillo de piridina que puede tener uno o más sustituyentes seleccionados del grupo 2 o un anillo de pirimidina que puede tener uno o más sustituyentes seleccionados del grupo 2;
R1 representa un grupo arilo que puede tener uno o más sustituyentes seleccionados del grupo 3, un grupo heteroarilo que puede tener uno o más sustituyentes seleccionados del grupo 3, un grupo cicloalquilo C3-C6 que puede tener uno o más sustituyentes seleccionados del grupo 3 o un grupo cicloalquenilo C3-C6 que puede tener uno o más sustituyentes seleccionados del grupo 3;
R2 representa un grupo alquilo C1-C6 que puede estar sustituido con de uno a tres átomos de halógeno o de uno a tres grupos hidroxi o un átomo de hidrógeno; y
R3 representa un grupo representado por las siguientes fórmulas generales (2), (3) o (4):
imagen2
en el que, en la fórmula (2),
R4 y R5 representa cada uno independientemente un grupo hidroxi, un grupo alquilo C1-C6 o un grupo alcoxi C1-C6 o R4 y R5 junto con los átomos de carbono a los que los grupos R4 y R5 están unidos
respectivamente pueden formar un anillo hidrocarburo saturado de 4 a 6 miembros; en la fórmula (3),
la línea discontinua en la estructura del anillo indica que el enlace puede ser un doble enlace,
R6 representa un grupo alquilo C1-C6 puede tener uno o más sustituyentes seleccionados del grupo 4, un grupo carbamoílo que puede tener uno o más sustituyentes seleccionados del grupo 5, un grupo heteroarilo de 5 o 6 miembros que contiene nitrógeno que puede estar sustituido con un grupo oxo o con uno o más grupos alquilo CrC6que puede estar sustituido con un grupo oxo o un grupo hidroxi, un grupo hidroxi o -NR’R", en el que
cada uno de R’ y R" representa independientemente un grupo alquilo C1-C6 que puede estar sustituido con de uno a tres átomos de halógeno, un grupo oxo o de uno a tres grupos hidroxi, un grupo cicloalquilo C3-C4 que puede estar sustituido con de uno a tres átomos de halógeno o de uno a tres grupos hidroxi o
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un átomo de hidrógeno o R' y R" junto con el átomo de nitrógeno al que R' y R" están unidos pueden formar un grupo heterocíclico de 4 a 7 miembros que contiene nitrógeno que puede tener uno o más sustituyentes seleccionados entre un grupo alquilo C1-C6 y un grupo hidroxi,
R7 representa un grupo alquilo C1-C6 que puede estar sustituido con un grupo hidroxi, un grupo hidroxi o un átomo de hidrógeno o
R6 y R7 juntos pueden formar un anillo hidrocarburo de 4 a 6 miembros espiroenlazado o un anillo heterocíclico espiroenlazado de 4 a 6 miembros que contiene nitrógeno,
R8 está ausente o representa uno o más sustituyentes seleccionados entre un grupo hidroxi, un grupo alquilo C1-C6 y un grupo alcoxi C1-C6 y Z representa CH2, NH o un átomo de oxígeno; y en la fórmula (4),
9 ' '
R representa un grupo alquilo C1-C6 puede tener uno o más sustituyentes seleccionados del grupo 4, un grupo carbamoílo que puede tener uno o más sustituyentes seleccionados del grupo 5, un grupo heteroarilo de 5 o 6 miembros que contiene nitrógeno que puede estar sustituido con un grupo oxo o con uno o más grupos alquilo C1-C6 que puede estar sustituido con un grupo oxo o un grupo hidroxi, un grupo hidroxi o -NR'R", en el que
cada uno de R' y R" representa independientemente un grupo alquilo C1-C6 que puede estar sustituido con de uno a tres átomos de halógeno, un grupo oxo o de uno a tres grupos hidroxi, un grupo cicloalquilo C3-C4 que puede estar sustituido con de uno a tres átomos de halógeno o de uno a tres grupos hidroxi o un átomo de hidrógeno o R' y R" junto con el átomo de nitrógeno al que R' y R" están unidos pueden formar un grupo heterocíclico de 4 a 7 miembros que contiene nitrógeno que puede tener uno o más sustituyentes seleccionados entre un grupo alquilo C1-C6 y un grupo hidroxi,
R10 representa un grupo alquilo C1-C6 que puede estar sustituido con un grupo hidroxi, un grupo hidroxi o un átomo de hidrógeno o
R9 y R10 juntos pueden formar un anillo hidrocarburo espiroenlazado de 4 a 6 miembros o un anillo heterocíclico espiroenlazado de 4 a 6 miembros que contiene nitrógeno y R11 está ausente o representa uno o más sustituyentes seleccionados entre un grupo hidroxi, un grupo alquilo C1-C6 y un grupo alcoxi C1-C6:
Grupo 1: un átomo de halógeno, un grupo alquilo C1-C6 que puede estar sustituido con de uno a tres átomos de halógeno, un grupo alcoxi C1-C6 y un grupo ciano,
Grupo 2: un átomo de halógeno, un grupo alquilo C1-C6 que puede estar sustituido con de uno a tres átomos de halógeno, un grupo cicloalquilo C3-C4 que puede estar sustituido con de uno a tres átomos de halógeno, un grupo vinilo, un grupo etinilo, un grupo ciano y un grupo alcoxi C1-C6,
Grupo 3: un átomo de halógeno, un grupo alquilo C1-C6 que puede estar sustituido con de uno a tres átomos de halógeno o de uno a tres grupos hidroxi, un grupo cicloalquilo C3-C4 que puede estar sustituido con de uno a tres átomos de halógeno o de uno a tres grupos hidroxi, un grupo vinilo, un grupo etinilo, un grupo ciano, -OR', -NR'R", -COOR' y -CONHR', en los que cada uno de R' y R" independientemente representa un grupo alquilo C1-C6 que puede estar sustituido con de uno a tres átomos de halógeno o de uno a tres grupos hidroxi, un grupo cicloalquilo C3-C4 que puede estar sustituido con de uno a tres átomos de halógeno o de uno a tres grupos hidroxi o un átomo de hidrógeno o R' y R" junto con el átomo de nitrógeno al que R' y R" están unidos pueden formar un grupo heterocíclico de 4 a 7 miembros que contiene nitrógeno que puede tener uno o más sustituyentes seleccionados entre un grupo alquilo C1-C6 y un grupo hidroxi,
Grupo 4: un átomo de halógeno, un grupo hidroxi, un grupo carbamoílo, un grupo morfolino, un grupo alcoxi C1-C6, un grupo alquilsulfonilo C1-C6 y -NR'R", en el que
cada uno de R' y R" representa independientemente un grupo alquilo C1-C6 que puede estar sustituido con de uno a tres átomos de halógeno, de uno a tres grupos hidroxi o un grupo oxo, un grupo cicloalquilo C3-C4 que puede estar sustituido con de uno a tres átomos de halógeno o de uno a tres grupos hidroxi o un átomo de hidrógeno o R' y R" junto con el átomo de nitrógeno al que R' y R" están unidos puede formar un grupo heterocíclico de 4 a 7 miembros que contiene nitrógeno que puede tener uno o más sustituyentes seleccionados entre un grupo alquilo C1-C6 y un grupo hidroxi y Grupo 5: un grupo alquilo C1-C6 que puede estar sustituido con de uno a tres átomos de halógeno, de uno a tres grupos hidroxi o un grupo alcoxi C1-C6, un grupo cicloalquilo C3-C6, un grupo alcoxi C1-C6 y un grupo tetrahidropiranilo.
[2] Un compuesto de acuerdo con [1] representado por la fórmula general (5) o una sal del mismo:
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en el que, en la fórmula (5),
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el anillo A, R y R significan lo mismo que el anillo A, R y R , respectivamente, en [1];
R12 y R13 representan un grupo seleccionado entre un átomo de halógeno, un grupo alquilo C1-C6 que puede estar sustituido con de uno a tres átomos de halógeno y un grupo ciano;
R14 está ausente o representa uno o más sustituyentes seleccionados entre un átomo de halógeno, un grupo alquilo C1-C6 que puede estar sustituido con de uno a tres átomos de halógeno y un grupo ciano; y R15 está ausente o representa uno o más sustituyentes seleccionados del grupo 3 (que significa lo mismo que el grupo 3 en [1]).
[3] Un compuesto de acuerdo con [1] representado por la fórmula general (6) o una sal del mismo:
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en el que, en la fórmula (6),
el anillo A, R2 y R3 significan lo mismo que el anillo A, R2 y R3, respectivamente, en [1];
R12, R13 y R16 representan un grupo seleccionado entre un átomo de halógeno, un grupo alquilo C1-C6 que puede estar sustituido con de uno a tres átomos de halógeno y un grupo ciano; y R14 está ausente o representa uno o más sustituyentes seleccionados entre un átomo de halógeno, un grupo alquilo C1-C6 que puede estar sustituido con de uno a tres átomos de halógeno y un grupo ciano.
[4] Un compuesto de acuerdo con [1] representado por la fórmula general (7) o una sal del mismo:
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en el que, en la fórmula (7),
el anillo A, R2 y R3 significan lo mismo que el anillo A, R2 y R3, respectivamente, en [1];
R12, R13 y R16 representan un grupo seleccionado entre un átomo de halógeno, un grupo alquilo C1-C6 que puede estar sustituido con de uno a tres átomos de halógeno y un grupo ciano; y R14 está ausente o representa uno o más sustituyentes seleccionados entre un átomo de halógeno, un grupo alquilo C1-C6 que 5 puede estar sustituido con de uno a tres átomos de halógeno y un grupo ciano.
[5] Un compuesto de acuerdo con [1] representado por la fórmula general (8) o una sal del mismo:
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el anillo A, R2 y R3 significan lo mismo que el anillo A, R2 y R3, respectivamente, en [1];
R12, R13 y R16 representan un grupo seleccionado entre un átomo de halógeno, un grupo alquilo C1-C6 que puede estar sustituido con de uno a tres átomos de halógeno y un grupo ciano; y R14 está ausente o representa uno o más sustituyentes seleccionados entre un átomo de halógeno, un grupo alquilo C1-C6 que puede estar sustituido con de uno a tres átomos de halógeno y un grupo ciano.
[6] Un compuesto seleccionado del siguiente grupo o una sal del mismo:
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[7] Clorhidrato de (3’R, 4’S, 5’R)-N-[(3R,6S)-6-carbamoiltetrahidro-2H-piran-3-il]-6"-cloro-4’-(2-cloro-3-
fluoropiridin-4-il)-4,4-dimetil-2"-oxo-1",2"-dihidrodiespiro[ciclohexano-1,2’-pirrolidin-3’,3"-indol]-5’-carboxamida.
[8] Sulfato de (3’R,4’S,5’R)-N-[(3R,6S)-6-carbamoiltetrahidro-2H-piran-3-il]-6"-doro-4’-(2-doro-3-fluoropiridin-4-il)- 4,4-dimetil-2"-oxo-1",2"-dihidrodiespiro[cidohexano-1,2’-pirrolidin-3’,3"-indol]-5’-carboxamida.
[9] Metanosulfonato de (3’R,4’S,5’R)-N-[(3R,6S)-6-carbamoiltetrahidro-2H-piran-3-il]-6"-cloro-4’-(2-cloro-3-
fluoropiridin-4-il)-4,4-dimetil-2"-oxo-1",2"-dihidrodiespiro[cidohexano-1,2’-pirrolidin-3’,3"-indol]-5’-carboxamida.
[10] Etanosulfonato de (3’R,4’S,5’R)-N-[(3R,6S)-6-carbamoiltetrahidro-2H-piran-3-il]-6"-cloro-4’-(2-cloro-3-
fluoropiridin-4-il)-4,4-dimetil-2"-oxo-1",2"-dihidrodiespiro[cidohexano-1,2’-pirrolidin-3’,3"-indol]-5’-carboxamida.
[11] Bencenosulfonato de (3’R,4’S,5’R)-N-[(3R,6S)-6-carbamoiltetrahidro-2H-piran-3-il]-6"-cloro-4’-(2-cloro-3- fluoropiridin-4-il)-4,4-dimetil-2"-oxo-1",2"-dihidrodiespiro[cidohexano-1,2’-pirrolidin-3’,3"-indol]-5’-carboxamida.
[12] P-toluenosulfonato de (3’R,4’S,5’R)-N-[(3R,6S)-6-carbamoiltetrahidro-2H-piran-3-il]-6"-cloro-4’-(2-cloro-3- fluoropiridin-4-il)-4,4-dimetil-2"-oxo-1",2"-dihidrodiespiro[cidohexano-1,2’-pirrolidin-3’,3"-indol]-5’-carboxamida.
[13] Bencenosulfonato de (3’R,4’S,5’R)-6"-cloro-4’-(2-cloro-3-fluoropiridin-4-il)-N-{(3R, 6S)-6-[1-
hidroxietil]tetrahidro-2H-piran-3-il}-4,4-dimetil-2"-oxo-1",2"-dihidrodiespiro[cidohexano-1,2’-pirrolidin-3’,3"-indol]-5’- carboxamida.
[14] Un inhibidor de Mdm2 que comprende un compuesto de acuerdo con uno cualquiera de [1] a [6] o una sal del mismo o un compuesto de acuerdo con uno cualquiera de [7] a [13].
[15] Un inhibidor de ubiquitina ligasa Mdm2 que comprende un compuesto de acuerdo con uno cualquiera de [1] a [6], o una sal del mismo, o un compuesto de acuerdo con uno cualquiera de [7] a [13].
[16] Un inhibidor de la unión de p53-Mdm2 que comprende un compuesto de acuerdo con uno cualquiera de [1] a
[6] o una sal del mismo o un compuesto de acuerdo con uno cualquiera de [7] a [13].
[17] Un inhibidor de la supresión de la actividad de transcripción de p53 que comprende un compuesto de acuerdo con uno cualquiera de [1] a [6] o una sal del mismo o un compuesto de acuerdo con uno cualquiera de
[7] a [13].
[18] Un inhibidor de la degradación de p53 que comprende un compuesto de acuerdo con uno cualquiera de [1] a [6], o una sal del mismo, o un compuesto de acuerdo con uno cualquiera de [7] a [13].
[19] Un medicamento que, como principio activo, comprende un compuesto de acuerdo con uno cualquiera de [1] a [6], o una sal del mismo, o un compuesto de acuerdo con uno cualquiera de [7] a [13].
[20] Un agente contra el cáncer que, como principio activo, comprende un compuesto de acuerdo con uno cualquiera de [1] a [6] o una sal del mismo o un compuesto de acuerdo con uno cualquiera de [7] a [13].
[21] Un agente contra el cáncer de acuerdo con [20], en el que el cáncer es cáncer de pulmón, cáncer de mama, cáncer de próstata, cáncer de colon, leucemia mieloide aguda, linfoma maligno, melanoma maligno, retinoblastoma, neuroblastoma o sarcoma.
[22] Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo con uno cualquiera de [1] a [6], o una sal del mismo, o un compuesto de acuerdo con uno cualquiera de [7] a [13] y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
[23] Un compuesto para su uso en un procedimiento para el tratamiento del cáncer, que comprende administrar un compuesto de acuerdo con uno cualquiera de [1] a [6] o una sal del mismo o un compuesto de acuerdo con uno cualquiera de [7] a [13].
[24] Un compuesto para su uso en un procedimiento para el tratamiento del cáncer de acuerdo con [23], en el que el cáncer es cáncer de pulmón, cáncer de mama, cáncer de próstata, cáncer de colon, leucemia mieloide aguda, linfoma maligno, melanoma maligno, retinoblastoma, neuroblastoma o sarcoma.
[25] Uso de un compuesto de acuerdo con uno cualquiera de [1] a [6] o una sal del mismo o un compuesto de acuerdo con uno cualquiera de [7] a [13] para la fabricación de un medicamento.
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[26] Uso de un compuesto de acuerdo con uno cualquiera de [1] a [6] o una sal del mismo o un compuesto de acuerdo con uno cualquiera de [7] a [13] para la fabricación de un agente contra el cáncer.
rVentaias de la invención!
La presente invención proporciona un nuevo derivado de espiroprolinamida representado por la fórmula (1) anterior, que tiene actividad inhibidora de Mdm2. Dicho nuevo compuesto es útil como agente antitumoral.
[Descripción de las realizaciones!
En la presente invención, "Mdm2" significa una proteína codificada por el gen doble minuto 2 murino. "Mdm2" incluye proteínas Mdm2 codificadas por un gen Mdm2 de longitud completa, proteínas Mdm2 codificadas por genes Mdm2 mutados (incluidos los mutantes de deleción, mutantes de sustitución y mutantes de adición), y etcétera. En la presente invención, "Mdm2" también incluye homólogos procedentes de diversas especies animales, tales como, por ejemplo, el homólogo Mdm2 humano (HDM2).
En la presente invención, "p53" significa una proteína codificada por el gen p53. "p53" significa la proteína p53 codificada por un gen p53 de longitud completa o una proteína p53 que tiene una mutación (incluidas las mutaciones por deleción, sustitución y adición), pero que funciona normalmente.
En la presente invención, "Inhibidor de Mdm2" significa un factor que restablece las funciones de p53 suprimidas por Mdm2 actuando sobre Mdm2 o p53, o tanto sobre p53 como sobre Mdm2. Las funciones de p53 no están particularmente limitadas siempre que sean funciones que normalmente tenga p53. Como ejemplos de los mismos se incluyen la inhibición de la canceración de células induciendo la expresión de genes implicados en el ciclo celular o la apoptosis celular. Como ejemplos de inhibidores de Mdm2 se incluyen factores que inhiben la unión de Mdm2 con p53 (en lo sucesivo, inhibidores de la unión de p53-Mdm2) o factores que inhiben la ubiquitinación de p53 por Mdm2 (en lo sucesivo, inhibidores de ubiquitina ligasa Mdm2).
En la presente invención, "inhibidor de la supresión de la actividad de transcripción de p53" significa un factor que restablece las funciones de p53 como un factor de transcripción suprimido por Mdm2.
En la presente invención, "inhibidor de la degradación de p53" significa un factor que inhibe la degradación de p53 en proteasomas al inhibir la ubiquitinación de p53 por Mdm2.
En la presente invención, los términos "tumor" y "cáncer" se usan indistintamente. Además, en la presente invención, tumor, tumor maligno, cáncer, neoplasma maligno, carcinoma, sarcoma, y similares, pueden denominarse en conjunto "tumor" o "cáncer."
En la presente invención, "grupo alquilo C1-Ce" significa un grupo alquilo lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono. Los ejemplos de un "grupo alquilo CrCe" incluyen un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo propilo, un grupo isopropilo, un grupo butilo y un grupo íerc-butilo.
"Grupo alcoxi CrCe" significa un grupo alcoxi que tiene un grupo alquilo lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono. Los ejemplos de un "grupo alcoxi C1-C6" incluyen un grupo metoxi, un grupo etoxi, un grupo propoxi, un grupo isopropoxi y un grupo butoxi.
Los ejemplos de "átomo de halógeno" incluyen un átomo de flúor, un átomo de cloro, un átomo de bromo y un átomo de yodo.
"Grupo oxo" significa un grupo representado por "=O" a menos que se indique otra cosa.
"Grupo carbamoílo" también incluye un grupo carbamoílo cíclico.
En lo sucesivo, se explicará cada sustituyente en la fórmula (1).
En la siguiente fórmula general (1),
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el anillo A representa un anillo hidrocarburo saturado espiroenlazado de 4 a 6 miembros que puede tener uno o más sustituyentes seleccionados del grupo 1 anterior o un anillo heterocíclico saturado espiroenlazado de 6 miembros que puede tener uno o más sustituyentes seleccionados del grupo 1 anterior. En este caso, "espiroenlazado" significa que el anillo A y el anillo de pirrolidina al que está unido el anillo A forman un anillo espiro, como se ilustra en, por ejemplo, los compuestos de los ejemplos.
Un sustituyente unido al anillo A puede situarse en cualquier posición. Una pluralidad de sustituyentes pueden ser iguales o diferentes y dos sustituyentes idénticos están unidos preferentemente a las posiciones 2 a 6.
El sustituyente o los sustituyentes son preferentemente un grupo alquilo C1-C6 que puede estar sustituido con de uno a tres átomos de halógeno, más preferentemente un grupo alquilo C1-C6 que puede estar sustituido con un átomo de flúor, aún más preferentemente dos grupos metilo, grupos etilo o grupos fluorometilo unidos a la posición 2 para el anillo A de 4 miembros, unidos a las posiciones 3 y 4 para el anillo A de 5 miembros o unidos a la posición 4 para el anillo A de 6 miembros.
El anillo heterocíclico saturado de 6 miembros representado por el anillo A es preferentemente dioxano o hexahidropirimidina. La posición 5 en estos anillos está unida preferentemente al anillo de pirrolidina en el compuesto de fórmula (1).
El anillo es más preferentemente un anillo hidrocarburo de 4 o 6 miembros saturado.
El anillo B representa un anillo de benceno que puede tener uno o más sustituyentes seleccionados del grupo 2 anterior, un anillo de piridina que puede tener uno o más sustituyentes seleccionados del grupo 2 anterior o un anillo de pirimidina que puede tener uno o más sustituyentes seleccionados del grupo 2 anterior.
Un sustituyente unido al anillo B puede situarse en cualquier posición. Una pluralidad de sustituyentes puede ser igual o diferente. Para el anillo de benceno, uno o dos sustituyentes se unen preferentemente a la posición 5 o 6. Para el anillo de piridina, un sustituyente se une preferentemente a la posición 6. Para el anillo de pirimidina, un sustituyente se une más preferentemente a la posición 2.
El sustituyente o los sustituyentes son preferentemente un átomo de halógeno, un grupo alquilo C1-C6 que puede estar sustituido con de uno a tres átomos de halógeno, un grupo ciano o un grupo alcoxi C1-C6, más preferentemente un átomo de halógeno o un grupo ciano, aún más preferentemente un átomo de halógeno. El átomo de halógeno es preferentemente un átomo de flúor o un átomo de cloro.
R1 representa un grupo arilo que puede tener uno o más sustituyentes seleccionados del grupo 3 anterior, un grupo heteroarilo que puede tener uno o más sustituyentes seleccionados del grupo 3 anterior, un grupo cicloalquilo C3-C6 que puede tener uno o más sustituyentes seleccionados del grupo 3 anterior o un grupo cicloalquenilo C3-C6 que puede tener uno o más sustituyentes seleccionados del grupo 3 anterior.
En este caso, los ejemplos del grupo arilo incluyen un grupo fenilo, un grupo bencilo, un grupo indenilo, un grupo naftilo, un grupo fluorenilo, un grupo antrilo y un grupo fenantrilo. Se prefiere en particular un grupo fenilo.
En este caso, los ejemplos de grupo heteroarilo incluyen un grupo pirrolilo, un grupo pirazolilo, un grupo triazolilo, un grupo oxazolilo, un grupo oxadiazolilo, un grupo tiofenilo, un grupo tiazolilo, un grupo tiadiazolilo, un grupo piridilo, un grupo pirimidilo, un grupo piridazinilo, un grupo pirazinilo, un grupo benzoimidazolilo, un grupo benzotriazolilo, un grupo benzofuranilo, un grupo benzotiofenilo, un grupo quinolilo, un grupo carbazolilo y un grupo dibenzofuranilo. En particular se prefieren un grupo piridilo y un grupo bencimidazolilo. La posición de unión del grupo heteroarilo al anillo de pirrolidina no está particularmente limitada y un grupo piridilo, por ejemplo, está más preferentemente unido en la posición 4.
En este caso, los ejemplos del grupo cicloalquilo C3-C6 incluyen un grupo ciclopropilo, un grupo ciclobutilo, un grupo ciclopentilo y un grupo ciclohexilo. Preferentemente el grupo cicloalquilo C3-C6 es un grupo ciclopentilo o un grupo ciclohexilo, más preferentemente un grupo ciclohexilo.
En este caso, los ejemplos del grupo cicloalquenilo C3-C6 incluyen un grupo ciclopropenilo, un grupo ciclobutenilo, un grupo ciclopentenilo y un grupo ciclohexenilo. Preferentemente el grupo cicloalquenilo C3-C6 es un grupo ciclopentenilo o un grupo ciclohexenilo, más preferentemente un grupo ciclohexenilo.
El número y posición del sustituyente o los sustituyentes unidos al grupo arilo, el grupo heteroarilo, el grupo cicloalquilo y el grupo cicloalquenilo no está limitado y una pluralidad de sustituyentes pueden ser iguales o diferentes.
Los ejemplos de los tipos de sustituyentes incluyen un átomo de halógeno, un grupo alquilo C1-C6 que puede estar sustituido con de uno a tres átomos de halógeno o de uno a tres grupos hidroxi, un grupo cicloalquilo C3-C4 que puede estar sustituido con de uno a tres átomos de halógeno o de uno a tres grupos hidroxi, un grupo vinilo, un grupo etinilo, un grupo ciano, -OR', -NR'R", -COOR' y -CONHR', en los que cada uno de R' y R" independientemente representa un grupo alquilo C1-C6 que puede estar sustituido con de uno a tres átomos de halógeno o de uno a tres
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grupos hidroxi, un grupo cicloalquilo C3-C4 que puede estar sustituido con de uno a tres átomos de halógeno o de uno a tres átomos de nitrógeno o R' y R" junto con el átomo de nitrógeno al que R' y R" están unidos puede formar un grupo heterocíclico de 4 a 7 miembros que contiene nitrógeno que puede tener uno o más sustituyentes seleccionados entre un grupo alquilo C1-C6 y un grupo hidroxi.
En este caso, los ejemplos del "grupo heterocíclico de 4 a 7 miembros que contiene nitrógeno" en la frase "R' y R" junto con el átomo de nitrógeno al que R' y R" están unidos pueden formar un grupo heterocíclico de 4 a 7 miembros que contiene nitrógeno que puede tener uno o más sustituyente seleccionados entre un grupo alquilo C1-C6, un grupo hidroxi y un grupo oxo" incluyen un grupo azetidinilo, un grupo pirrolidinilo, un grupo piperidinilo, un grupo piperazinilo, un grupo morfolinilo, un grupo hexametileniminilo, un grupo homopiperazinilo y un grupo homomorfolinilo. Los ejemplos de sustituyentes preferidos incluyen un átomo de halógeno, un grupo alquilo C1-C6 que puede estar sustituido con de uno a tres átomos de halógeno o de uno a tres grupos hidroxi, -NR'R", -CONHR' y un grupo ciano. Un átomo de halógeno, un grupo hidroxi-alquilo C1-C3, un grupo amino, es más preferido -CONHR' en el que R' es un grupo alquilo C1-C3 o un grupo ciano.
La posición de un sustituyente en el anillo no está particularmente limitada. Para un grupo fenilo y un grupo ciclohexilo, se prefiere en particular que un átomo de cloro esté unido a la posición 3 o un átomo de cloro y un átomo de flúor estén unidos a las posiciones 3 y 2, respectivamente. Para un grupo ciclohexenilo, la posición del doble enlace no está particularmente limitada. Se prefiere en particular que un átomo de cloro esté unido a la posición 3 con respecto a la posición de unión al anillo pirrolidina o un átomo de cloro y un átomo de flúor estén unidos a las posiciones 3 y 2, respectivamente. Para un grupo piridilo, se prefiere en particular que un átomo de cloro esté unido a la posición 2 o un átomo de cloro y un átomo de flúor estén unidos a las posiciones 2 y 3, respectivamente.
R2 representa un grupo alquilo C1-C6 que puede estar sustituido con de uno a tres átomos de halógeno o de uno a tres átomos hidroxi o un átomo de hidrógeno. Un sustituyente unido al grupo alquilo C1-C6 es preferentemente un átomo de flúor o un grupo hidroxi. Preferentemente R2 es un átomo de hidrógeno, un grupo metilo o un grupo etilo y en particular se prefiere que sea un átomo de hidrógeno.
R3 representa un grupo representado por las siguientes fórmulas generales (2), (3) o (4):
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En la fórmula (2), R4 y R5 representa cada uno independientemente un grupo hidroxi, un grupo alquilo C1-C6 o un grupo alcoxi C1-C6 o R4 y R5 junto con los átomos de carbono a los que los grupos R4 y R5 están unidos respectivamente pueden formar un anillo hidrocarburo de 4 a 6 miembros saturado.
Preferentemente, tanto R4 como R5 son un grupo hidroxi o R4 y R5 junto con los átomos de carbono a los que los grupos R4 y R5 están unidos respectivamente forman un anillo hidrocarburo de 4 a 6 miembros saturado. Más preferentemente, tanto R4 como R5 son un grupo hidroxi.
En la fórmula (3), la línea discontinua en la estructura del anillo indica que el enlace puede ser un doble enlace; R6 representa un grupo alquilo C1-C6 que puede tener uno o más sustituyentes seleccionados del grupo 4 anterior, un grupo carbamoílo que puede tener uno o más sustituyentes seleccionados del grupo 5 anterior, un grupo heteroarilo de 5 o 6 miembros que contiene nitrógeno que puede estar sustituido con un grupo oxo o uno o más grupos alquilo C1-C6 que pueden estar sustituidos con un grupo oxo o un grupo hidroxi, un grupo hidroxi o -NR'R", en el que
cada uno de R' y R" representa independientemente un grupo alquilo C1-C6 que puede estar sustituido con de uno a tres átomos de halógeno, un grupo oxo o de uno a tres grupos hidroxi, un grupo cicloalquilo C3-C4 que puede estar sustituido con de uno a tres átomos de halógeno o de uno a tres grupos hidroxi o un átomo de hidrógeno o R' y R" junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos pueden formar un grupo heterocíclico de 4 a 7 miembros que contiene nitrógeno que puede tener uno o más sustituyentes seleccionados de un grupo alquilo C1-C6 y un grupo hidroxi;
R7 representa un grupo alquilo C1-C6 que puede estar sustituido con un grupo hidroxi, un grupo hidroxi o un átomo de hidrógeno o
R6 y R7 juntos pueden formar un anillo hidrocarburo espiroenlazado de 4 a 6 miembros o un anillo heterocíclico espiroenlazado de 4 a 6 miembros que contiene nitrógeno (en el que "espiroenlazado" significa que un anillo
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formado por R6 y R7 juntos y el anillo de 6 miembros que contiene Z forman un anillo espiro);
R8 está ausente o representa uno o más sustituyentes seleccionados entre un grupo hidroxi, un grupo alquilo C1-C6 y un grupo alcoxi C1-C6; y
Z representa CH2, NH o un átomo de oxígeno.
Cuando R6 es un "grupo alquilo C1-C6 que puede tener uno o más sustituyentes", los ejemplos del o de los sustituyentes incluyen un átomo de halógeno, un grupo hidroxi, un grupo carbamoílo, un grupo morfolino, un grupo alcoxi C1-C6, un grupo alquilsulfonilo C1-C6 y -Nr'R". En este caso, cada uno de R' y R" representa independientemente un grupo alquilo C1-C6 que puede estar sustituido con de uno a tres átomos de halógeno, de uno a tres grupos hidroxi o un grupo oxo, un grupo cicloalquilo C3-C4 que puede estar sustituido con de uno a tres átomos de halógeno o de uno a tres átomos de nitrógeno o R' y R" junto con el átomo de nitrógeno al que R' y R" están unidos puede formar un grupo heterocíclico de 4 a 7 miembros que contiene nitrógeno que puede tener uno o más sustituyentes seleccionados entre un grupo alquilo C1-C6 y un grupo hidroxi. En este caso, los ejemplos del "grupo heterocíclico de 4 a 7 miembros que contiene nitrógeno" cuando "R' y R" junto con el átomo de nitrógeno al que R' y R" están unidos forman un grupo heterocíclico de 4 a 7 miembros que contiene nitrógeno que puede tener uno o más sustituyentes seleccionados entre un grupo alquilo C1-C6 y un grupo hidroxi" incluyen un grupo azetidinilo, un grupo pirrolidinilo y un grupo piperidinilo.
El "grupo alquilo C1-C6 que puede tener uno o más sustituyentes", representado por R6, es preferentemente un grupo hidroximetilo, un grupo 1-hidroxietilo, un grupo 2-hidroxipropilo, un grupo hidroxietilo, un grupo 1 -hidroxi-1- metiletilo, un grupo 3,4-dihidroxibutilo, un grupo metoximetilo, un grupo metilsulfonilmetilo, un grupo aminometilo, un grupo di-alquilaminometilo C1-C3, un grupo (hidroxietil)aminometilo, un grupo alquiloxi(hidroxietil)aminometilo C1-C3, un grupo aminooxoetilo o un grupo di-alquilaminooxoetilo C1-C3.
Cuando R6 es un "grupo carbamoílo que puede tener uno o más sustituyentes", los ejemplos del o de los sustituyentes incluyen un grupo alquilo C1-C6 que puede estar sustituido con de uno a tres átomos de halógeno, de uno a tres grupos hidroxi o un grupo alcoxi C1-C6, un grupo cicloalquilo C3-C6, un grupo alcoxi C1-C6 y un grupo tetrahidropiranilo.
El "grupo carbamoílo que puede tener uno o más sustituyentes", representado por R6, es preferentemente un grupo carbamoílo sin sustituir, un grupo metilcarbamoílo, un grupo dimetilcarbamoílo, un grupo etilcarbamoílo, un grupo dietilcarbamoílo, un grupo metiletilcarbamoílo, un grupo isopropilcarbamoílo, un grupo ciclopropilcarbamoílo, un grupo 2-hidroxietilcarbamoílo, un grupo 2-metoxietilcarbamoílo, un grupo 2-metoxietil-alquilcarbamoílo C1-C3 o un grupo 2-fluoroetilcarbamoílo.
Cuando R6 es un "grupo heteroarilo de 5 o 6 miembros que contiene nitrógeno que puede estar sustituido con un grupo oxo o uno o más grupos alquilo C1-C6 que pueden estar sustituidos con un grupo oxo o un grupo hidroxi", los ejemplos del "grupo heteroarilo de 5 o 6 miembros que contiene nitrógeno" incluyen un grupo oxadiazolilo, un grupo triazolilo, un grupo imidazolilo, un grupo tiazolilo, un grupo tiadiazolilo, un grupo pirrolilo, un grupo piridilo, un grupo pirimidilo, un grupo piridazinilo y un grupo triazinilo. Se prefieren un grupo oxadiazolilo o un grupo triazolilo. Un grupo oxadiazolilo, por ejemplo, está unido preferentemente en la posición 2. La posición del sustituyente unido al "grupo heteroarilo de 5 o 6 miembros que contiene nitrógeno" no está particularmente limitada. Para un grupo heteroarilo de 6 miembros que contiene nitrógeno, el sustituyente está situado en cualquier posición. Para un grupo heteroarilo de 5 miembros que contiene nitrógeno, el sustituyente está sustituido preferentemente en la posición 5.
El "grupo heteroarilo de 5 o 6 miembros que contiene nitrógeno que puede estar sustituido con un grupo oxo o uno o más grupos alquilo C1-C6 que puede estar sustituido con un grupo oxo o un grupo hidroxi", representado por R6, es preferentemente un grupo oxadiazolilo sin sustituir, un grupo triazolilo o un grupo piridilo y se prefiere en particular un grupo oxadiazolilo.
Además, R6 puede ser un grupo hidroxi o -NR'R''.
Cuando R6 es "-NR'R"", cada uno de R' y R'' representa independientemente un grupo alquilo C1-C6 que puede estar sustituido con de uno a tres átomos de halógeno, un grupo oxo o de uno a tres grupos hidroxi, un grupo cicloalquilo C3-C4 que puede estar sustituido con de uno a tres átomos de halógeno o de uno a tres átomos de nitrógeno o R' y R" junto con el átomo de nitrógeno al que R' y R" están unidos puede formar un grupo heterocíclico de 4 a 7 miembros que contiene nitrógeno que puede tener uno o más sustituyentes seleccionados entre un grupo alquilo C1- C6 y un grupo hidroxi. En este caso, los ejemplos del "grupo heterocíclico de 4 a 7 miembros que contiene nitrógeno" cuando "R' y R" junto con el átomo de nitrógeno al que R' y R" están unidos forman un grupo heterocíclico de 4 a 7 miembros que contiene nitrógeno que puede tener uno o más sustituyentes seleccionados entre un grupo alquilo C1- C6 y un grupo hidroxi" incluyen un grupo azetidinilo, un grupo pirrolidinilo, un grupo piperidinilo, un grupo piperazinilo, un grupo 2-oxopiperazinilo, un grupo morfolinilo, un grupo homopiperidinilo, un grupo homopiperazinilo y un grupo 1,4-oxazepanilo.
"-NR'R"" representado por R6 forma preferentemente un grupo azetidinilo, un grupo piperazinilo o un grupo morfolinilo.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
R6 es preferentemente un grupo hidroximetilo, un grupo 1-hidroxietilo, un grupo 2-hidroxipropilo, un grupo hidroxietilo, un grupo 1 -hidroxi-1 -metiletilo, un grupo oxazolilo, un grupo oxadiazolilo, un grupo oxatiazolilo o un grupo carbamoílo que puede tener un grupo alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono en forma de un sustituyente, más preferentemente un grupo 1-hidroxietilo, un grupo oxadiazolilo o un grupo carbamoílo sin sustituir.
R7 representa un grupo alquilo C1-C6 que puede estar sustituido con un grupo hidroxi, un grupo hidroxi o un átomo de hidrógeno.
Más preferentemente R7 es un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo hidroximetilo, un grupo hidroxietilo, un grupo hidroxi o un átomo de hidrógeno, aún más preferentemente un grupo hidroxi o un átomo de hidrógeno.
Además, R6 y R7 juntos pueden formar un anillo hidrocarburo de 4 a 6 miembros espiroenlazado o un anillo heterocíclico de 4 a 6 miembros espiroenlazado que contiene nitrógeno. Los ejemplos del anillo formado incluyen un anillo ciclobutano, un anillo ciclopentano, un anillo ciclohexano, un anillo azetidina, un anillo pirrolidina y un anillo tetrahidropirano. Es más preferido un anillo de ciclobutano o un anillo de azetidina.
R8 es un sustituyente en el anillo de 6 miembros en la fórmula (3) y está ausente o representa uno o más sustituyentes seleccionados entre un grupo hidroxi, un grupo alquilo C1-C6 y un grupo alcoxi C1-C6.
La posición de R8 unido al anillo de 6 miembros en la fórmula (3) no está particularmente limitada siempre y cuando sea diferente de la posición a la que R6 y R7 se unen.
El número de sustituyentes no está limitado. Además, no es necesario que R8 esté presente. Preferentemente R8 es un grupo hidroxi, un grupo metoxi o un grupo metilo. Más preferentemente, R8 está ausente o un grupo R8 está presente. Aún más preferentemente, R8 está ausente o un grupo metoxi está unido en la misma configuración de posición que R6 en el átomo de carbono adyacente al átomo de carbono al cual se une R6
En la fórmula (4),
R9 representa un grupo alquilo C1-C6 que puede tener uno o más sustituyentes seleccionados del grupo 4 anterior, un grupo carbamoílo que puede tener uno o más sustituyentes seleccionados del grupo 5 anterior, un grupo heteroarilo de 5 o 6 miembros que contiene nitrógeno que puede estar sustituido con un grupo oxo o uno o más grupos alquilo C1-C6 que pueden estar sustituidos con un grupo oxo o un grupo hidroxi, un grupo hidroxi o -NR'R", en el que
cada uno de R' y R" representa independientemente un grupo alquilo C1-C6 que puede estar sustituido con de uno a tres átomos de halógeno, un grupo oxo o de uno a tres grupos hidroxi, un grupo cicloalquilo C3-C4 que puede estar sustituido con de uno a tres átomos de halógeno o de uno a tres átomos de nitrógeno o R' y R" junto con el átomo de nitrógeno al que R' y R" están unidos puede formar un grupo heterocíclico de 4 a 7 miembros que contiene nitrógeno que puede tener uno o más sustituyentes seleccionados entre un grupo alquilo C1-C6 y un grupo hidroxi.
R10 representa un grupo alquilo C1-C6 que puede estar sustituido con un grupo hidroxi, un grupo hidroxi o un átomo de hidrógeno o R9 y R10 juntos pueden formar un anillo hidrocarburo espiroenlazado de 4 a 6 miembros o un anillo heterocíclico espiroenlazado de 4 a 6 miembros que contiene nitrógeno y
R11 está ausente o representa uno o más sustituyentes seleccionados entre un grupo hidroxi, un grupo alquilo C1-C6 y un grupo alcoxi C1-C6.
R9 tiene el mismo significado que se ha definido anteriormente para R6 en la fórmula (3) y tiene también los mismos ejemplos preferidos.
R10 tiene el mismo significado que se ha definido anteriormente para R7 en la fórmula (3) y tiene también los mismos ejemplos preferidos.
R11 tiene el mismo significado que se ha definido anteriormente para R8 en la fórmula (3) y tiene también los mismos ejemplos preferidos. La expresión "R9 y R10 juntos pueden formar un anillo hidrocarburo espiroenlazado de 4 a 6 miembros o un anillo heterocíclico espiroenlazado de 4 a 6 miembros que contiene nitrógeno" significa que R9 y R10 juntos forman una estructura de anillo y este anillo y el anillo ciclobutano al que se unen R9 y R10 forman un anillo espiro.
El compuesto representado por la fórmula general (1) de la presente invención es más preferentemente un compuesto representado por una cualquiera de las siguientes fórmulas (5) a (8) (en las fórmulas (5) a (8), el anillo A, R2 y R3 tienen el mismo significado que se ha definido anteriormente y tienen también los mismos ejemplos preferidos):

Claims (23)

  1. 5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    REIVINDICACIONES
    1. Un compuesto representado por la fórmula general (1) o una sal del mismo:
    imagen1
    en la que
    el anillo A representa un anillo hidrocarburo saturado espiroenlazado de 4 a 6 miembros que puede tener uno o más sustituyentes seleccionados del grupo 1, o un anillo heterocíclico saturado espiroenlazado de 6 miembros que puede tener uno o más sustituyentes seleccionados del grupo 1;
    el anillo B representa un anillo de benceno que puede tener uno o más sustituyentes seleccionados del grupo 2, un anillo de piridina que puede tener uno o más sustituyentes seleccionados del grupo 2 o un anillo de pirimidina que puede tener uno o más sustituyentes seleccionados del grupo 2;
    R1 representa un grupo arilo que puede tener uno o más sustituyentes seleccionados del grupo 3, un grupo heteroarilo que puede tener uno o más sustituyentes seleccionados del grupo 3, un grupo cicloalquilo C3-C6 que puede tener uno o más sustituyentes seleccionados del grupo 3 o un grupo cicloalquenilo C3-C6 que puede tener uno o más sustituyentes seleccionados del grupo 3;
    R2 representa un grupo alquilo C1-C6 que puede estar sustituido con de uno a tres átomos de halógeno o de uno a tres grupos hidroxi o un átomo de hidrógeno; y
    R3 representa un grupo representado por las siguientes fórmulas generales (2), (3) o (4):
    imagen2
    4 5
    R y R representa cada uno independientemente un grupo hidroxi, un grupo alquilo C1-C6 o un grupo alcoxi C1-C6 o R4 y R5 junto con los átomos de carbono a los que los grupos R4 y R5 están unidos respectivamente pueden formar un anillo hidrocarburo saturado de 4 a 6 miembros; en la fórmula (3),
    la línea discontinua en la estructura del anillo indica que el enlace puede ser un doble enlace,
    R6 representa un grupo alquilo C1-C6 que puede tener uno o más sustituyentes seleccionados del grupo 4, un grupo carbamoílo que puede tener uno o más sustituyentes seleccionados del grupo 5, un grupo heteroarilo de 5 o 6 miembros que contiene nitrógeno que puede estar sustituido con un grupo oxo o con uno o más grupos alquilo C1-C6que puede estar sustituido con un grupo oxo o un grupo hidroxi, un grupo hidroxi o -NR'R", en el que
    cada uno de R' y R" representa independientemente un grupo alquilo C1-C6 que puede estar sustituido con de uno a tres átomos de halógeno, un grupo oxo o de uno a tres grupos hidroxi, un grupo cicloalquilo C3-C4 que puede estar sustituido con de uno a tres átomos de halógeno o de uno a tres grupos hidroxi o un átomo de hidrógeno o R' y R" junto con el átomo de nitrógeno al que R' y R" están unidos pueden formar un grupo heterocíclico de 4 a 7 miembros que contiene nitrógeno que puede tener uno o más sustituyentes seleccionados entre un grupo alquilo C1-C6 y un grupo hidroxi,
    R7 representa un grupo alquilo C1-C6 que puede estar sustituido con un grupo hidroxi, un grupo hidroxi o un átomo de hidrógeno o
    5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    45
    50
    55
    60
    R6 y R7 juntos pueden formar un anillo hidrocarburo de 4 a 6 miembros espiroenlazado o un anillo heterocíclico espiroenlazado de 4 a 6 miembros que contiene nitrógeno,
    R8 está ausente o representa uno o más sustituyentes seleccionados entre un grupo hidroxi, un grupo alquilo C1-C6 y un grupo alcoxi C1-C6 y
    Z representa CH2, NH o un átomo de oxígeno; y en la fórmula (4),
    R9 representa un grupo alquilo C1-C6 que puede tener uno o más sustituyentes seleccionados del grupo 4, un grupo carbamoílo que puede tener uno o más sustituyentes seleccionados del grupo 5, un grupo heteroarilo de 5 o 6 miembros que contiene nitrógeno que puede estar sustituido con un grupo oxo o con uno o más grupos alquilo C1-C6 que puede estar sustituido con un grupo oxo o un grupo hidroxi, un grupo hidroxi o -NR'R'', en el que
    cada uno de R' y R" representa independientemente un grupo alquilo C1-C6 que puede estar sustituido con de uno a tres átomos de halógeno, un grupo oxo o de uno a tres grupos hidroxi, un grupo cicloalquilo C3-C4 que puede estar sustituido con de uno a tres átomos de halógeno o de uno a tres grupos hidroxi o un átomo de hidrógeno o R' y R" junto con el átomo de nitrógeno al que R' y R" están unidos pueden formar un grupo heterocíclico de 4 a 7 miembros que contiene nitrógeno que puede tener uno o más sustituyentes seleccionados entre un grupo alquilo C1-C6 y un grupo hidroxi,
    R10 representa un grupo alquilo C1-C6 que puede estar sustituido con un grupo hidroxi, un grupo hidroxi o un átomo de hidrógeno o
    R9 y R10 pueden formar juntos un anillo hidrocarburo espiroenlazado de 4 a 6 miembros o un anillo heterocíclico espiroenlazado de 4 a 6 miembros que contiene nitrógeno y
    R11 está ausente o representa uno o más sustituyentes seleccionados entre un grupo hidroxi, un grupo alquilo C1-C6 y un grupo alcoxi C1-C6:
    Grupo 1: un átomo de halógeno, un grupo alquilo C1-C6 que puede estar sustituido con de uno a tres átomos de halógeno, un grupo alcoxi C1-C6 y un grupo ciano,
    Grupo 2: un átomo de halógeno, un grupo alquilo C1-C6 que puede estar sustituido con de uno a tres átomos de halógeno, un grupo cicloalquilo C3-C4 que puede estar sustituido con de uno a tres átomos de halógeno, un grupo vinilo, un grupo etinilo, un grupo ciano y un grupo alcoxi C1-C6,
    Grupo 3: un átomo de halógeno, un grupo alquilo C1-C6 que puede estar sustituido con de uno a tres átomos de halógeno o de uno a tres grupos hidroxi, un grupo cicloalquilo C3-C4 que puede estar sustituido con de uno a tres átomos de halógeno o de uno a tres grupos hidroxi, un grupo vinilo, un grupo etinilo, un grupo ciano, -OR', -NR'R", -COOR' y -CONHR', en el que
    cada uno de R' y R" representa independientemente un grupo alquilo C1-C6 que puede estar sustituido con de uno a tres átomos de halógeno o de uno a tres grupos hidroxi, un grupo cicloalquilo C3-C4 que puede estar sustituido con de uno a tres átomos de halógeno o de uno a tres grupos hidroxi o un átomo de hidrógeno o R' y R" junto con el átomo de nitrógeno al que R' y R" están unidos pueden formar un grupo heterocíclico de 4 a 7 miembros que contiene nitrógeno que puede tener uno o más sustituyentes seleccionados entre un grupo alquilo C1-C6 y un grupo hidroxi,
    Grupo 4: un átomo de halógeno, un grupo hidroxi, un grupo carbamoílo, un grupo morfolino, un grupo alcoxi C1-C6, un grupo alquilsulfonilo C1-C6 y -NR'R", en el que
    cada uno de R' y R" representa independientemente un grupo alquilo C1-C6 que puede estar sustituido con de uno a tres átomos de halógeno, de uno a tres grupos hidroxi o un grupo oxo, un grupo cicloalquilo C3-C4 que puede estar sustituido con de uno a tres átomos de halógeno o de uno a tres grupos hidroxi o un átomo de hidrógeno o R' y R" junto con el átomo de nitrógeno al que R' y R" están unidos puede formar un grupo heterocíclico de 4 a 7 miembros que contiene nitrógeno que puede tener uno o más sustituyentes seleccionados entre un grupo alquilo C1-C6 y un grupo hidroxi y Grupo 5: un grupo alquilo C1-C6 que puede estar sustituido con de uno a tres átomos de halógeno, de uno a tres grupos hidroxi o un grupo alcoxi C1-C6, un grupo cicloalquilo C3-C6, un grupo alcoxi C1-C6 y un grupo tetrahidropiranilo.
  2. 2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el anillo B representa un anillo de benceno que puede tener uno o más sustituyentes unidos a la posición 5 o 6 seleccionados entre un átomo de halógeno, un grupo alquilo C1-C6 que puede estar sustituido con de uno a tres átomos de halógeno, un grupo ciano y un grupo alcoxi C1-C6.
  3. 3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el anillo B representa un anillo de piridina que puede tener un sustituyente unido a la posición 6 seleccionado entre un átomo de halógeno, un grupo alquilo C1-C6 que puede estar sustituido con de uno a tres átomos de halógeno, un grupo ciano y un grupo alcoxi C1-C6.
  4. 4. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que R1 representa un grupo fenilo que puede tener un átomo de cloro unido a la posición 3 o un átomo de cloro y un átomo de flúor unidos respectivamente a las posiciones 3 y 2.
  5. 5. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que R1 representa un grupo piridilo que puede tener un átomo de cloro unido a la posición 2 o un átomo de cloro y un átomo de flúor unidos respectivamente a las posiciones 2 y 3.
  6. 6. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, representado por la fórmula general (7) o una sal del mismo:
    5
    10
    15
    imagen3
    en la que
    el anillo A, R2 y R3 significan lo mismo que el anillo A, R2 y R3, respectivamente, en la reivindicación 1;
    R12, R13 y R16 representan un grupo seleccionado entre un átomo de halógeno, un grupo alquilo C1-C6 que puede estar sustituido con de uno a tres átomos de halógeno y un grupo ciano; y
    R14 está ausente o representa uno o más sustituyentes seleccionados entre un átomo de halógeno, un grupo alquilo C1-C6 que puede estar sustituido con de uno a tres átomos de halógeno y un grupo ciano.
  7. 7. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, representado por la fórmula general (8) o una sal del mismo:
    imagen4
    en la que
    el anillo A, R2 y R3 significan lo mismo que el anillo A, R2 y R3, respectivamente, en la reivindicación 1;
    R12, R13 y R16 representan un grupo seleccionado entre un átomo de halógeno, un grupo alquilo C1-C6 que puede estar sustituido con de uno a tres átomos de halógeno y un grupo ciano; y
    R14 está ausente o representa uno o más sustituyentes seleccionados entre un átomo de halógeno, un grupo alquilo C1-C6 que puede estar sustituido con de uno a tres átomos de halógeno y un grupo ciano.
  8. 8. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, que se selecciona del siguiente grupo o una sal del mismo:
    imagen5
    imagen6
    imagen7
    imagen8
    imagen9
    5 9. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, que es clorhidrato de (3'R,4'S,5'R)-N-[(3R,6S)-6-
    carbamoiltetrahidro-2H-piran-3-il]-6"-cloro-4'-(2-cloro-3-fluoropiridin-4-il)-4,4-dimetil-2"-oxo-1",2"- dihidrodiespiro[ddohexano-1,2'-pirroNdin-3',3"-indol]-5'-carboxairiida.
  9. 10. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, que es sulfato de (3'R,4'S,5'R)-N-[(3R,6S)-6- carbamoiltetrahidro-2H-piran-3-il]-6"-cloro-4'-(2-cloro-3-fluoropiridin-4-il)-4,4-dimetil-2"-oxo-1",2"-
    10 dihidrodiespiro[ciclohexano-1,2'-pirrolidin-3',3"-indol]-5'-carboxamida.
  10. 11. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, que es metanosulfonato de (3'R,4'S,5'R)-N-[(3R,6S)-6- carbamoiltetrahidro-2H-piran-3-il]-6"-doro-4'-(2-cloro-3-fluoropiridin-4-il)-4,4-dimetil-2"-oxo-1",2"- dihidrodiespiro[ciclohexano-1,2'-pirrolidin-3',3"-indol]-5'-carboxamida.
  11. 12. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, que es etanosulfonato de (3'R,4'S,5'R)-N-[(3R,6S)-6-
    15 carbamoiltetrahidro-2H-piran-3-il]-6"-cloro-4'-(2-cloro-3-fluoropiridin-4-il)-4,4-dimetil-2"-oxo-1",2"-
    dihidrodiespiro[ciclohexano-1,2'-pirrolidin-3',3"-indol]-5'-carboxamida.
  12. 13. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, que es bencenosulfonato de (3'R,4'S,5'R)-N-[(3R,6S)-6- carbamoNtetrahidro-2H-piran-3-il]-6"-doro-4'-(2-doro-3-fluoropiridin-4-N)-4,4-dimetil-2"-oxo-1",2"- dihidrodiespiro[ciclohexano-1,2'-pirrolidin-3',3"-indol]-5'-carboxamida.
    20 14. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, que es p-toluenosulfonato de (3'R,4'S,5'R)-N-[(3R,6S)-6-
    carbamoiltetrahidro-2H-piran-3-il]-6"-cloro-4'-(2-cloro-3-fluoropiridin-4-il)-4,4-dimetil-2"-oxo-1",2"- dihidrodiespiro[ciclohexano-1,2'-pirrolidin-3',3"-indol]-5'-carboxamida.
    5
    10
    15
    20
    25
    30
  13. 15. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, que es bencenosulfonato de (3'R,4'S,5'R)-6"-cloro-4'-(2-cloro- 3-fluoropiridin-4-il)-N-((3R,6S)-6-[1-hidroxietil]tetrahidro-2H-piran-3-il}-4,4-dimetil-2"-oxo-1",2"- dihidrodiespiro[cidohexano-1,2'-pirroNdin-3',3"-indol]-5'-carboxaiTiida.
  14. 16. Ácido (2S,5R)-5-({[(3'R,4'S,5'R)-6"-cloro-4-(2-cloro-3-fluoropiridin-4-il)-4,4-dimetil-2"-oxo-1",2"-
    dihidrodiespiro[ciclohexano-1,2'-pirrolidin-3',3"-indol]-5'-il]carbonil}amino)tetrahidro-2H-piran-2-carboxílico.
  15. 17. Un medicamento que, como principio activo, comprende un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, o una sal del mismo, o un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 9 a 16.
  16. 18. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, o una sal del mismo, o un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 9 a 16 y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
  17. 19. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, o una sal del mismo, o un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 9 a 16 para su uso como un inhibidor de Mdm2.
  18. 20. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, o una sal del mismo, o un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 9 a 16 para su uso como un inhibidor de ubiquitina ligasa Mdm2.
  19. 21. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, o una sal del mismo, o un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 9 a 16 para su uso como un inhibidor de la unión de p53-Mdm2.
  20. 22. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, o una sal del mismo, o un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 9 a 16 para su uso como un inhibidor de la actividad de transcripción de p53.
  21. 23. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, o una sal del mismo, o un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 9 a 16 para su uso como un inhibidor de la degradación de p53.
  22. 24. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, o una sal del mismo, o un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 9 a 16 para su uso en el tratamiento de cáncer.
  23. 25. Un compuesto para su uso de acuerdo con la reivindicación 24, en el que el cáncer es cáncer de pulmón, cáncer de mama, cáncer de próstata, cáncer de colon, leucemia mieloide aguda, linfoma maligno, melanoma maligno, retinoblastoma, neuroblastoma o sarcoma.
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