ES2590804T3 - Inhibidores de Imidazopyrazine Syk - Google Patents
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Abstract
Un compuesto que tiene la estructura:**Fórmula** o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Description
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cantidad de al menos una entidad química descrita en la presente memoria, suficiente para aumentar la sensibilidad de las células cancerosas al agente quimioterapeútico.
[0017] También se proporciona un método para inhibir la hidrólisis de ATP, el método que comprende poner en contacto células que expresan Syk con al menos una entidad química como se define en las reivindicaciones en una cantidad suficiente para disminuir de manera detectable el nivel de hidrólisis de ATP in vitro.
[0018] También se proporciona un método para determinar la presencia de Syk en una muestra, que comprende la puesta en contacto de la muestra con al menos una entidad química como se define en las reivindicaciones en condiciones que permiten la detección de la actividad de Syk, la detección de un nivel de actividad Syk en el de la muestra, y de ello, determinar la presencia o ausencia de Syk en la muestra.
[0019] También se proporciona un método para inhibir la actividad de las células B que comprende la puesta en contacto de células que expresan Syk con al menos una entidad química como se define en las reivindicaciones que aquí se describen en una cantidad suficiente para disminuir de forma detectable la actividad de células B in vitro.
[0020] Como se usa en este documento, cuando se produce cualquier variable más de una vez en una fórmula química, su definición en cada aparición es independiente de su definición en cualquier otra aparición. De acuerdo con el significado habitual de "a" y "el", en las patentes de referencia, por ejemplo, a "una" quinasa o "la" quinasa se incluye una o más quinasas.
[0021] Tal como se utiliza en la presente memoria, las siguientes palabras, frases y símbolos están destinadas generalmente a tener los significados que se establece a continuación, excepto en la medida que el contexto en el que se utiliza indique lo contrario. Las siguientes abreviaturas y términos tienen los significados indicados en todo:
[0022] Un guión ("-") que no está entre dos letras o símbolos se utiliza para indicar un punto de unión para un sustituyente. Por ejemplo, -CONH2 está unido a través del átomo de carbono.
[0023] Por "opcional" u "opcionalmente" se entiende que pueden o no producirse el evento o circunstancia descrita a continuación, y que la descripción incluye casos en los que ocurre y casos en que no. Por ejemplo, "alquilo opcionalmente sustituido" abarca tanto "alquilo" y "alquilo sustituido" tal como se define a continuación. Se entenderá por los expertos en la técnica, con respecto a cualquier grupo que contiene uno o más sustituyentes, que tales grupos no están destinados a introducir cualquier patrón de sustitución o de sustitución que sean estéricamente poco prácticos, sintéticamente no viables y/o inherentemente inestables.
[0024] "Alquilo" abarca de cadena lineal y cadena ramificada que tiene el número indicado de átomos de carbono, por lo general de 1 a 20 átomos de carbono, por ejemplo 1 a 8 átomos de carbono, tal como de 1 a 6 átomos de carbono. Por ejemplo alquilo C1-C6 incluye tanto alquilo de cadena lineal y ramificada de 1 a 6 átomos de carbono. Ejemplos de grupos alquilo incluyen metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, terc-butilo, pentilo, 2-pentilo, isopentilo, neopentilo, hexilo, 2-hexilo, 3-hexilo, 3-metilpentilo, y similares. Alquileno es otro subconjunto de alquilo, en referencia a los mismos residuos que alquilo, pero que tiene dos puntos de unión. Los grupos de alquileno por lo general tienen de 2 a 20 átomos de carbono, por ejemplo de 2 a 8 átomos de carbono, tal como de 2 a 6 átomos de carbono. Por ejemplo, C0 alquileno indica un enlace covalente y alquileno C1 es un grupo metileno. Cuando un residuo de alquilo que tiene un número específico de carbonos se nombra, todos los isómeros geométricos que tienen ese número de carbonos están destinados a estar comprendidos; Así, por ejemplo, "butilo" pretende incluir nbutilo, sec-butilo, isobutilo y t-butilo; "Propilo" incluye n-propilo e isopropilo. "Alquilo inferior" se refiere a grupos alquilo que tienen 1 a 4 átomos de carbono.
[0025] "Alquenilo" indica un grupo alquilo ramificado o de cadena lineal saturada que tiene doble al menos un enlace carbono-carbono derivado de la eliminación de una molécula de hidrógeno a partir de átomos de carbono adyacentes de la matriz de alquilo. El grupo puede estar en la configuración cis o trans alrededor del doble enlace. Grupos de alquenilo típicos incluyen, pero no se limitan a, etenilo; propenilos tales como prop-1-en-1-ilo, prop-1-en2-ilo, prop-2-en-1-ilo (alilo), prop-2-en-2-ilo; butenilos tales como, pero-1-en-1-ilo, pero-1-en-2-ilo, 2-metilo-prop-1-en1-ilo, but-2-en-1-ilo, but-2 -en-1-ilo, but-2-en-2-ilo, buta-1,3-dien-1 ilo, buta-1,3-dien-2-ilo; y similares. En algunas realizaciones, un grupo alquenilo que tiene de 2 a 20 átomos de carbono y en otras formas de realización, de 2 a 6 átomos de carbono.
[0026] "Cicloalquilo" indica un grupo de anillo de hidrocarburo saturado, que tiene el número especificado de átomos de carbono, por lo general de 3 a 7 átomos de carbono en el anillo. Los ejemplos de grupos cicloalquilo incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, y ciclohexilo, así como grupos de anillos saturados puenteados y enjaulados tales como nORbornano.
[0027] Por "alcoxi" se entiende un grupo alquilo del número indicado de átomos de carbono unidos a través de un puente de oxígeno, tales como, por ejemplo, metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, n-butoxi, sec-butoxi, terc-butoxi, pentoxi, 2-pentiloxi, isopentoxi, neopentoxi, hexoxi, 2-hexoxi, 3-hexoxi, 3-metilpentoxi, y similares. Los grupos alcoxi por lo general tienen de 1 a 6 átomos de carbono unidos a través del puente de oxígeno. "Alcoxi inferior" se refiere a
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grupos alcoxi que tienen 1 a 4 átomos de carbono.
[0028] "Aminocarbonilo" abarca un grupo de la fórmula -(C=O)NRaRb donde Ra y Rb se eligen independientemente de hidrógeno y los sustituyentes opcionales para "amino sustituido" se describe a continuación.
[0029] "Acilo" se refiere a los grupos (alquilo)-C(O)-; (Cicloalquilo)-C(O)-; (Arilo)-C(O)-; (Heteroarilo)-C(O)-; y (heterocicloalquilo cicloalquilo)-C(O)-, en el que el grupo está unido a la estructura principal a través de la funcionalidad carbonilo y en el que alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo y heterocicloalquilo son como se describen en el presente documento. Los grupos acilo tienen el número indicado de átomos de carbono, con el carbono del grupo ceto incluyéndose en los átomos de carbono numerados. Por ejemplo, un grupo acilo C2 es un grupo acetilo que tiene la fórmula CH3(C=O)-.
[0030] Por "alcoxicarbonilo" se entiende un grupo éster de la fórmula (alcoxi) (C=O), adscritos a través del carbono del carbonilo en el que el grupo alcoxi tiene el número indicado de átomos de carbono. Así, un grupo C1-C6alcoxicarbonilo es un grupo alcoxi que tiene de 1 a 6 átomos de carbono unidos a través de su oxígeno a un enlazador carbonilo.
[0031] Por "amino" se entiende el grupo -NH2.
[0032] "Arilo" se compone de:
Anillos aromáticos carbocíclicos de 5 y 6 miembros, por ejemplo, benceno; sistemas de anillos bicíclicos en los que al menos un anillo es carbocíclico y aromático, por ejemplo, naftaleno, indano y tetralina; y sistemas de anillos tricíclicos en el que al menos un anillo es carbocíclico y aromático, por ejemplo, fluoreno.
Por ejemplo, el arilo incluye anillos carbocíclicos aromáticos condensados de 5 y 6 miembros a un anillo heterocicloalquilo de 5 a 7 miembros que contiene 1 o más heteroátomos elegidos entre N, O y S. Para dichos sistemas de anillos, bicíclicos condensados que sólo uno de los anillos es un anillo aromático carbocíclico, el punto de unión puede estar en el anillo aromático carbocíclico o el anillo de heterocicloalquilo. Los radicales bivalentes formados a partir de derivados de benceno sustituidos y que tienen las valencias libres en los átomos de anillo se nombran como radicales de fenileno sustituidos. Los radicales bivalentes derivados de radicales hidrocarbonados monovalentes policíclicos cuyos nombres terminan en "ilo" mediante la eliminación de un átomo de hidrógeno del átomo de carbono con la valencia libre se nombran añadiendo "-ideno" al nombre del correspondiente radical univalente, por ejemplo, un grupo naftilo con dos puntos de unión se denomina naftilideno. Arilo, sin embargo, no abarca o se solapa de alguna manera con heteroarilo, definido por separado a continuación. Por lo tanto, si uno o más anillos aromáticos carbocíclicos está fusionado con un anillo aromático de heterocicloalquilo, el sistema de anillo resultante es heteroarilo, no arilo, como se define aquí.
[0033] El término "ariloxi" se refiere al grupo -O-arilo.
[0034] El término "halo" incluye fluoro, cloro, bromo, y yodo, y el término "halógeno" incluye flúor, cloro, bromo, y yodo. [0035] "Heteroarilo" se compone de:
anillos aromáticos monocíclicos de 5 a 7 miembros, que contienen uno o más, por ejemplo, de 1 a 4, o en
algunas formas de realización, de 1 a 3, heteroátomos elegidos entre N, O, y S, con los átomos del anillo
restantes siendo de carbono; y
anillos heterocicloalquilos bicíclicos que contienen uno o más, por ejemplo, de 1 a 4, o en algunas realizaciones,
de 1 a 3, heteroátomos elegidos entre N, O, y S, con los átomos de anillo restantes siendo carbono y en el que al
menos un heteroátomo está presente en un anillo aromático.
Por ejemplo, heteroarilo incluye un anillo aromático de heterocicloalquilo de 5 a 7 miembros, fusionado con un anillo de cicloalquilo de 5 a 7 miembros. Para tales sistemas de anillos de heteroarilo bicíclicos condensados, en el que solamente uno de los anillos contiene uno o más heteroátomos, el punto de unión puede estar en el anillo heteroaromático o el anillo de cicloalquilo. Cuando el número total de átomos de S y O en el grupo heteroarilo excede de 1, estos heteroátomos no son adyacentes entre sí. En algunas realizaciones, el número total de átomos de S y O en el grupo heteroarilo no es mayor de 2. En algunas realizaciones, el número total de átomos de S y O en el heterociclo aromático no es más de 1. Ejemplos de grupos de heteroarilo incluyen, pero no se limitan a, (según se numeran desde la posición de enlace de prioridad asignada 1), 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo, 2,3-pirazinilo, 3,4pirazinilo, 2,4-pirimidinilo, 3, 5-pirimidinilo, 2,3-pirazolinilo, 2,4-imidazolinilo, isoxazolinilo, oxazolinilo, tiazolinilo, tiadiazolinilo, tetrazolilo, tienilo, benzotiofenilo, furanilo, benzofuranilo, benzoimidazolinilo, indolinilo, piridizinilo, triazolilo, quinolinailo, pirazolilo, y 5,6,7,8-tetrahidroisoquinolinaa. Los radicales bivalentes derivados de radicales de heteroarilo univalentes cuyos nombres terminan en "ilo" por eliminación de un átomo de hidrógeno del átomo con la valencia libre se nombran añadiendo "-ideno" al nombre del correspondiente radical univalente, por ejemplo, un
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independientemente entre:
-Ra, -ORb, -O(Alquilo C1-C2)O-(por ejemplo, metiloenedioxi-), -SRb, guanidina, guanidina en la que uno o más de los hidrógenos de guadinidina se sustituyen con un grupo de alquilo inferior, -NRbRc, halo, ciano, oxo (como sustituyente para heterocicloalquilo), nitro, -CORb, -CO2Rb, -CONRbRc, -OCORb, -OCO2Ra, -OCONRbRc, -NRcCORb, -NRcCO2Ra, -NRcCO-NRbRc, -SORa, -SO2Ra, -SO2NRbRc, y -NRcSO2Ra, donde Ra se selecciona de entre alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo opcionalmente sustituido y heteroarilo opcionalmente sustituido; Rb se selecciona de entre H, alquilo opcionalmente sustituido C1-C6, arilo opcionalmente sustituido, y opcionalmente sustituido heteroarilo; y Rc se selecciona de entre hidrógeno y alquilo opcionalmente sustituido C1-C4; o Rb y Rc, y el nitrógeno al que están unidos, forman un grupo heterocicloalquilo opcionalmente sustituido; y donde cada grupo opcionalmente sustituido está sustituido o está sustituido independientemente con uno o más, por ejemplo uno, dos, o tres, sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo C1-C4, cicloalquilo C3-C6, arilo, heteroarilo, arilo-C1-C4 alquilo, heteroarilo-C1-C4 alquilo, haloalquilo-C1-C4, -OC1-C4 alquilo, -OC1-C4 alquilfenilo, C1-C4 alquilo-OH, C1-C4 alquilo-O-C1-C4 alquilo, -OC1-C4 haloalquilo, halo, -OH, -NH2, alquilo C1-C4 alquilo-NH2, -N(alquilo C1-C4) (alquilo C1-C4), -NH(alquilo C1-C4), -N(alquilo C1-C4 alquilo) (alquilfenilo C1-C4), NH(alquilo C1-C4 alquilfenilo), ciano, nitro, oxo (como sustituyente para heteroarilo), -CO2H, alquilo -C(O) OC1-C4, -CON(C1-C4 alquilo) (alquilo C1-C4), -CONH(alquilo C1-C4), -CONH2, -NHC(O)(alquilo C1-C4), -NHC(O)(fenilo), alquilo -N(C1-C4) C (O) (alquilo C1-C4), -N(alquilo C1-C4) C(O) (fenilo), -C(O)alquilo C1-C4, fenilo -C(O) C1-C4, -C(O) haloalquilo C1-C4, alquilo -OC (O)alquilo C1-C4, -SO2 (alquilo C1-C4), -SO2 (fenilo), -SO2 (haloalquilo C1-C4), -SO2NH2, -SO2NH(alquilo C1-C4 alquilo), -SO2NH(fenilo), -NHSO2 (alquilo C1-C4), -NHSO2 (fenilo), y -NHSO2 (haloalquilo C1-C4).
[0050] El término "acilo sustituido" se refiere a los grupos (alquilo sustituido)-C(O)-; (cicloalquilo sustituido)-C(O)-; (arilo sustituido)-C(O)-; (heteroarilo sustituido)-C(O)-; y (heterocicloalquilo sustituido)-C(O)-, en el que el grupo está unido a la estructura principal a través de la funcionalidad de carbonilo y en el que alquilo sustituido, cicloalquilo, arilo, heteroarilo y heterocicloalquilo son como se describen en el presente documento.
[0051] El término "alcoxi sustituido" se refiere a alcoxi en el que el constituyente alquilo está sustituido (es decir, -O(alquilo sustituido)) en la que "alquilo sustituido" es como se describe en el presente documento.
[0052] El término "alcoxicarbonilo sustituido" se refiere al grupo (alquilo sustituido)-O-C(O)-en el que el grupo está unido a la estructura principal a través de la funcionalidad carbonilo y en el que "alquilo sustituido" es como se describe en el presente documento.
[0053] El término "ariloxi sustituido" se refiere a ariloxi en el que el constituyente arilo está sustituido (es decir, -O(arilo sustituido)) en la que "arilo sustituido" es como se describe en el presente documento.
[0054] El término "heteroariloxi sustituido" se refiere a heteroariloxi en el que el constituyente arilo está sustituido (es decir, -O-(heteroarilo sustituido)) en la que "heteroarilo sustituido" es como se describe en el presente documento.
[0055] El término "cicloalquiloxi sustituido" se refiere a cicloalquiloxi en el que el constituyente cicloalquilo está sustituido (es decir, -O-(Cicloalquilo sustituido)) en el que "cicloalquilo sustituido" es como se describe en el presente documento.
[0056] El término "heterocicloalquiloxi sustituido" se refiere a heterocicloalquiloxi en el que el constituyente alquilo se sustituye (es decir, -O-(heterocicloalquilo sustituido)) en el que "heterocicloalquilo sustituido" es como se describe en el presente documento.
[0057] El término "amino sustituido" se refiere al grupo -NHRd o-NRdRd donde cada Rd se selecciona independientemente de: hidroxi, alquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, acilo opcionalmente sustituido, aminocarbonilo, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo opcionalmente sustituido, alcoxicarbonilo, sulfinilo y sulfonilo, con la condición de que sólo uno Rd puede ser hidroxilo, y en la que alquilo sustituido, cicloalquilo, arilo, heterocicloalquilo y heteroarilo se refieren respectivamente a alquilo, cicloalquilo, arilo, heterocicloalquilo y heteroarilo en donde uno o más (tal como hasta 5, por ejemplo, hasta 3) átomos de hidrógeno se sustituyen por un sustituyente elegido independientemente entre:
-Ra, -ORb, -O(Alquilo C1-C2)O-(por ejemplo, metiloenedioxi-), -SRb, guanidina, guanidina en la que uno o más de los hidrógenos de guanidina se sustituyen con un grupo de alquilo inferior, -NRbRc , halo, ciano, nitro, -CORb, -CO2Rb, -CONRbRc, -OCORb, -OCO2Ra, -OCONRbRc, -NRcCORb, -NRcCO2Ra, -NRcCONRbRc, -SORa, -SO2Ra, -SO2NRbRc, y -NRcSO2Ra, donde Ra se selecciona de entre alquilo opcionalmente sustituido C1-C6, arilo opcionalmente sustituido y heteroarilo opcionalmente sustituido; Rb se selecciona de entre H, alquilo opcionalmente sustituido C1-C6, arilo opcionalmente sustituido, y opcionalmente sustituido heteroarilo; y
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Rc se selecciona de entre hidrógeno y alquilo opcionalmente sustituido C1-C4; o Rb y Rc, y el nitrógeno al que están unidos, forman un grupo heterocicloalquilo opcionalmente sustituido; y donde cada grupo opcionalmente sustituido está sustituido o está sustituido independientemente con uno o más, por ejemplo uno, dos, o tres, sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo C1-C4, arilo, heteroarilo, arilo-C1-C4 alquilo, heteroarilo C1-alquilo C4, alquilo C1-C4 haloalquilo, -OC1-C4, -OC1-C4 alquilfenilo, C1-C4 alquilo-OH, haloalquilo -OC1-C4, halo, -OH, -NH2, alquilo C1-C4 alquilo NH2, -N(alquilo C1-C4) (alquilo C1-C4), NH(alquilo C1-C4), -N(alquilo C1-C4)alquilo(C1-C4 alquilfenilo), -NH(alquilo C1-C4 alquilfenilo), ciano, nitro, oxo (como sustituyente para heteroarilo), -CO2H, -C(O) OC1-C4 alquilo, (alquilo C1-C4)-CON (alquilo de C1-C4), CONH(alquilo C1-C4), -CONH2, -NHC(O)(alquilo C1-C4), -NHC(O)(fenilo), -N(alquilo C1-C4) C (O) (alquilo C1-C4), N(alquilo C1-C4 ) C (O) (fenilo), -C(O) C1-C4 alquilo, -C(O) C1-C4 fenilo, -C(O) haloalquilo C1-C4, alquilo -OC (O)alquilo C1-C4, -SO2 (alquilo C1-C4), -SO2 (fenilo), -SO2 (haloalquilo C1-C4), -SO2NH2, -SO2NH(alquilo C1-C4), SO2NH(fenilo), -NHSO2 (alquilo C1-C4), -NHSO2 (fenilo), y -NHSO2 (haloalquilo C1-C4); y
en el que opcionalmente sustituido acilo, aminocarbonilo, alcoxicarbonilo, sulfinilo y sulfonilo son como se definen en el presente documento.
[0058] El término "amino sustituido" se refiere también a los N-óxidos de los grupos -NHRd, y NRdRd cada uno como se ha descrito anteriormente. N-óxidos se pueden preparar por tratamiento del correspondiente grupo amino con, por ejemplo, peróxido de hidrógeno o ácido m-cloroperoxibenzoico. La persona experta en la técnica estará familiarizada con las condiciones de reacción para llevar a cabo la N-oxidación.
[0059] Los compuestos descritos en este documento incluyen, pero no se limitan a, sus isómeros ópticos, racematos y otras mezclas de los mismos. En estas situaciones, los enantiómeros individuales o diastereómeros, es decir, formas ópticamente activas, pueden obtenerse por síntesis asimétrica o por resolución de los racematos. La resolución de los racematos se puede lograr, por ejemplo, por métodos convencionales tales como cristalización en presencia de un agente de resolución, o cromatografía, usando, por ejemplo una columna quiral de cromatografía líquida de alta presión (HPLC). Además, tales compuestos incluyen las formas Z y E (o formas cis y trans) de los compuestos con dobles enlaces carbono-carbono. Cuando existen compuestos descritos en el presente documento en diversas formas tautoméricas, entidades químicas incluyen todas las formas tautómeras del compuesto. Tales compuestos incluyen también formas cristalinas incluyendo polimorfos y clatratos.
[0060] Los compuestos de Fórmula I también incluyen formas cristalinas y amorfas de los compuestos, incluyendo, por ejemplo, polimorfos, pseudopolimorfos, solvatos, hidratos, polimorfos no solvatados (incluyendo anhidratos), polimorfos conformacionales, y formas amorfas de los compuestos, como así como mezclas de los mismos. "La forma cristalina", "polimorfo", y "nueva forma" se pueden usar indistintamente en el presente documento, y se entiende que incluyen todos formas cristalinas y amorfas del compuesto, incluyendo, por ejemplo, polimorfos, pseudopolimorfos, solvatos, hidratos, polimorfos no solvatados (incluyendo anhidratos), polimorfos conformacionales, y formas amorfas, así como mezclas de los mismos, a menos que una cristalina particular o amorfa se hace referencia. Los compuestos de Fórmula I incluyen también las formas farmacéuticamente aceptables capaces de los compuestos citados, incluyendo quelatos, complejos no covalentes, profármacos, y sus mezclas.
[0061] las entidades químicas incluyen, pero no se limitan a los compuestos descritos en este documento y todas las formas farmacéuticamente aceptables de los mismos. Por lo tanto, los términos "entidad química" y "entidades químicas" también abarcan sales farmacéuticamente aceptables.
[0062] "Sales farmacéuticamente aceptables" incluyen, pero no se limitan a sales con ácidos inorgánicos, tales como clorato de hidrocloruro, fosfato, difosfato, hidrobromato, sulfato, sulfinato, nitrato, y sales similares; así como sales con un ácido orgánico, tales como malato, maleato, fumarato, tartrato, succinato, citrato, acetato, lactato, metanosulfonato, p-toluenosulfonato, 2-hidroxietilsulfonato, benzoato, salicilato, estearato, y alcanoato tal como acetato, HOOC-(CH2)n-COOH donde n es 0-4, y al igual que las sales. De manera similar, cationes farmacéuticamente aceptables incluyen, pero no se limitan a sodio, potasio, calcio, aluminio, litio y amonio.
[0063] Además, si los compuestos descritos en el presente documento se obtienen como una sal de adición de ácido, la base libre se puede obtener basificando una solución de la sal de ácido. A la inversa, si el producto es una base libre, una sal de adición, particularmente una sal de adición farmacéuticamente aceptable, puede producirse disolviendo la base libre en un disolvente orgánico adecuado y tratando la solución con un ácido, de acuerdo con procedimientos convencionales para el ácido para preparar sales de adición de compuestos de base. Los expertos en la técnica reconocerán diversas metodologías sintéticas que pueden usarse para preparar sales de adición farmacéuticamente aceptables no tóxicas.
[0064] Los "profármacos" que se describen en este documento incluyen cualquier compuesto que se convierte en un compuesto de Fórmula I cuando se administra a un paciente, por ejemplo, en el procesamiento metabólico del profármaco. Ejemplos de profármacos incluyen derivados de grupos funcionales, tales como un grupo de ácido carboxílico, en los compuestos de Fórmula I. Los profármacos de ejemplo de un grupo de ácido carboxílico incluyen, pero no se limitan a, ésteres de ácidos carboxílicos tales como ésteres de alquilo, ésteres de hidroxialquilo, arilalquilo ésteres y ésteres ariloxialquilo.
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valor de CI50 de menos de o igual a 500 nanomolar.
[0083] Una "alergia" o "trastorno alérgico" se refiere a una hipersensibilidad adquirida a una sustancia (alérgeno). condiciones alérgicas como el eccema, rinitis alérgica o coriza, fiebre del heno, asma bronquial, urticaria (ronchas) y alergias a los alimentos, y otras condiciones atópicas.
[0084] "Asma" se refiere a un trastorno del sistema respiratorio caracterizado por inflamación, estrechamiento de las vías respiratorias y el aumento de la reactividad de las vías respiratorias a agentes inhalados. El asma es con frecuencia, aunque no exclusivamente asociado con síntomas atópicos o alérgicos.
[0085] Por "significativo" se entiende cualquier cambio detectable que es estadísticamente significativo en una prueba paramétrica estándar de significancia estadística, tales como prueba T de Estudante, donde p < 0,05.
[0086] Una "enfermedad sensible a la inhibición de la actividad de Syk" es una enfermedad en la que la quinasa de inhibición de Syk proporciona un beneficio terapéutico tal como una mejora de los síntomas, disminución de la progresión de la enfermedad, la prevención o el retraso de inicio de la enfermedad, o la inhibición de aberrante actividad de ciertos tipos de células (monocitos, células B, y mastocitos).
[0087] "Tratamiento o medios de tratamiento de cualquier tratamiento de una enfermedad en un paciente,
incluyendo:
a) prevenir la enfermedad, es decir, hacer que los síntomas clínicos de la enfermedad no se desarrollen;
b) inhibir la enfermedad;
c) retardar o detener el desarrollo de síntomas clínicos; y/o
d) aliviar la enfermedad, es decir, causar la regresión de los síntomas clínicos.
[0088] "Paciente" se refiere a un animal, tal como un mamífero, que ha sido o va a ser objeto de tratamiento, observación o experimento. Los compuestos para uso en los métodos descritos en este documento pueden ser útiles tanto en la terapia humana y aplicaciones veterinarias. En algunas realizaciones, el paciente es un mamífero; en algunas realizaciones, el paciente es humano; y en algunas realizaciones, el paciente se selecciona de entre perros y gatos.
[0089] Se da a conocer al menos una entidad química elegida a partir de compuestos de Fórmula I:
y sales y farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde
R1 es fenilo sustituido con uno o dos grupos seleccionados de entre
halo, hidroxi, carboxi, ciano, cicloalquilo opcionalmente sustituido con uno o dos grupos elegidos entre hidroxi, alcoxi inferior, y alquilo inferior, cicloalquiloxi opcionalmente sustituidos con uno o dos grupos elegidos entre hidroxi, alcoxi inferior, y alquilo inferior, heterocicloalquilo opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados de entre acilo, halo, amino opcionalmente sustituido, alquilo inferior hidroxi, alcoxi inferior, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido con hidroxi, alquilo inferior sustituido con alcoxi inferior, sustituido con grupos uno, dos, o tres halo, amino opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo opcionalmente sustituido, y oxo , heterocicloalquiloxi opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados de entre halo, amino opcionalmente sustituido, hidroxi, alcoxi inferior, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido con hidroxi, alquilo inferior
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2-fluorofenilo; Si R3 y R4 son hidrógeno y R1 es 4-[(4-etilopiperazina-1-il) metilo] fenilo o 4-(2-hidroxipropano-2-il) fenilo, entonces R2 no es fenilo sustituido con: (CO)NR8R9 donde R8 es hidrógeno y R9 es hidrógeno, metilo o arilo opcionalmente sustituido sub-que dicho fenilo está opcionalmente sustituido además con un grupo seleccionado entre metilo; Si R3 y R4 son hidrógeno y R2 es 4-carbamoilfenilo, entonces R1 no es 4-fenilo (hidroximetilo), 3-(1-hidroxietilo) fenilo, 4-(1 H-imidazol-2-il)-3-metilfenilo, 3-metoxi-4-(piperidina-4-iloxi) fenilo, 3-metoxi-4-(2-metoxietoxi-) fenilo, 4-[2(dimetilamino) etoxi]-3-metoxifenilo, 4-(2-hidroxietoxi)-3-metoxifenilo, 3-met oxi-4-(propano-2-iloxi) fenilo, 3-metoxi-4propoxifenilo, 4-(propilcarbamoil) fenilo, 4-etoxi-3-metoxifenilo, 4-(1-imidazol-2-il H) fenilo, 3-metoxi-4-(1H-pirazol-5-il) fenilo, Si R3 y R4 son hidrógeno y R2 es piridina-3-ilo sustituido con carbamoílo, entonces R1 no es 3,4-dimetoxifenilo, si R3 y R4 son hidrógeno y R1 es 4-etoxi-3-metoxifenilo, entonces R2 no es fenilo sustituido con metilo y sustituido además con -(CO)NR8R9, donde R8 es hidrógeno y R9 es 4-(metilocarbamoil) fenilo, y
condición adicional de que R2 no es fenilo sustituido con -NHC(O)R11 donde R11 es arilo opcionalmente sustituido.
[0090] Descrito en el presente documento, R3 puede ser elegido entre hidrógeno, metilo, etilo, y cloro. Descrito en este documento, R3 puede ser hidrógeno.
[0091] Descrito en el presente documento, R4 puede ser elegido de entre hidrógeno y metilo. En algunas formas de realización, R4 es hidrógeno.
[0092] También se describe al menos una entidad química elegida a partir de compuestos de Fórmula I:
y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde R1 es fenilo sustituido con uno o dos grupos seleccionados de entre
halo, hidroxi, carboxi, cicloalquilo opcionalmente sustituido con uno o dos grupos elegidos entre hidroxi, alcoxi inferior, y alquilo inferior, heterocicloalquilo opcionalmente sustituido con uno o dos grupos elegidos entre hidroxi, alcoxi inferior, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido con hidroxi, amino opcionalmente sustituido, y oxo, heteroarilo, amino opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados de entre alquilo inferior, alquilo inferior sustituido con halo, alquilo inferior sustituido con hidroxi, y alquilo inferior sustituido con alcoxi inferior, -C(O)NR6R7 en el que R6 y R7 se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido con hidroxi, alquilo inferior sustituido con amino opcionalmente sustituido, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo y heterociclo, o R6 y R7 junto con el nitrógeno al que están unidos forman un anillo de cicloalquilo de 3 a 7 hetero-miembros opcionalmente sustituido con uno o dos grupos elegidos entre hidroxi, alquilo inferior, y alquilo inferior sustituido con hidroxi, -S(O)2NR6R7, en el que R6 y R7 se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido con hidroxi, alquilo inferior sustituido con amino opcionalmente sustituido, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo y heterociclo, o R6 y R7 junto con el nitrógeno al que están unidos forman un anillo de 3 a 7 miembros hetero cicloalquilo opcionalmente sustituido con uno o dos grupos elegidos entre hidroxi, alquilo inferior, y alquilo inferior sustituido con hidroxi, siempre que al menos uno de R6 y R7 es no hidrógeno, alcoxi inferior opcionalmente sustituido con uno o dos grupos elegidos entre hidroxi, alcoxi inferior, opcionalmente
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susti-tuido amino, carboxi, aminocarbonilo, y heterocicloalquilo, heteroariloxi, y alquilo inferior opcionalmente sustituido con uno o dos grupos elegidos entre hidroxi, alcoxi inferior, halo, trifluorometilo, amino opcionalmente sustituido, y heterocicloalquilo opcionalmente sustituido con alquilo inferior; o
R1 es
en la que A se elige entre grupos arilo, cicloalquilo y heterocicloalquilo, cada uno de ellos grupos que tienen de 5 a 7 átomos en el anillo, incluyendo los átomos compartidos con el anillo aromático de 6 miembros y cada uno de los cuales grupos está opcionalmente sustituido; R2 se elige entre arilo opcionalmente sustituido y heteroarilo opcionalmente sustituido; R3 es hidrógeno; R4 es hidrógeno; y R5 es hidrógeno,
siempre que
Si R1 es 3-metoxi-4-metilfenilo, 4-metoxi-3-metilfenilo, 2-(dimetilamino) etoxi-3-metoxifenilo, 3-etoxi-4-metoxifenilo, o 4-etoxi-3-metoxifenilo, entonces R2 es no fenilo sustituido con -arilo (CO)NHR6 donde R6 está opcionalmente sustituida; Si R1 es 3,4-dimetoxifenilo, entonces R2 no es fenilo sustituido con
-(CO)NR8R9 en donde R8 y R9 tomados conjuntamente forman un heterocicloalquilo opcionalmente sustituido o heteroarilo opcionalmente sustituido o donde R8 es hidrógeno y R9 es arilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo opcionalmente sustituido, alquilo opcionalmente sustituido, o heteroarilo opcionalmente sustituido, o -(SO2)NHR10 donde R10 es fenilo opcionalmente sustituido;
Si R1 es 4-(morfolina-4-il) fenilo, entonces R2 no es piridinailo, 2-fluorofenilo, benzo [d] [1,3] dioxolilo, 2-metoxifenilo, 2,6-dimetoxifenilo, 3-acetamidofenilo, 3-carboxifenilo, 2-(hidroximetilo) fenilo, furanilo, o 3-(hiroxietilocarbamoil-) fenilo; Si R1 es clorofenilo, entonces R2 no es fenilo sustituido con piperidina-1-il-carbonilo o NH(CO)NR12 donde R12 es fenilo sustituido con trifluorometilo o uno o más halógenos; Si R1 es piperazinilo opcionalmente sustituido entonces R2 no es 3-aminofenilo; Si R1 es 4-clorofenilo, entonces R2 no es 4-carboxifenilo, 3-(2-() etilocarbamoil dimetilamino) fenilo, o 4-(2(dimetilformamida ilamino) etilocarbamoil) fenilo; y Si R1 es 4-(2-hidroxi-etilo) fenilo o 4-fenilo (hidroxietilo), entonces R2 no es 2-metoxifenilo o 2-fluorofenilo; y
condición adicional de que R2 no es fenilo sustituido con -NHC(O)R11 donde R11 es arilo opcionalmente sustituido.
[0093] Descrito en el presente documento, R1 puede ser fenilo sustituido con uno o dos grupos seleccionados de entre
halo, hidroxi, carboxi, cicloalquilo opcionalmente sustituido con uno o dos grupos elegidos entre hidroxi, alcoxi inferior, y alquilo inferior, heterocicloalquilo opcionalmente sustituido con uno o dos grupos elegidos entre hidroxi, alcoxi inferior, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido con hidroxi, amino opcionalmente sustituido, y oxo, heteroarilo, amino opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados de entre alquilo inferior, alquilo inferior sustituido con halo, alquilo inferior sustituido con hidroxi, y alquilo inferior sustituido con alcoxi inferior, -C(O)NR6R7 en el que R6 y R7 se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido con hidroxi, alquilo inferior sustituido con amino opcionalmente sustituido, cicloalquilo, arilo, heteroarilo y heterocicloalquilo, o R6 y R7 junto con el nitrógeno a los que están unidos forman un anillo heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros opcionalmente sustituido con uno o dos grupos elegidos entre hidroxi, alquilo inferior, y alquilo inferior sustituido con hidroxi, -S(O)2NR6R7, en el que R6 y R7 se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo inferior, alquilo inferior
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sustituido con hidroxi, alquilo inferior sustituido con amino opcionalmente sustituido, cicloalquilo, arilo, heteroarilo y heterocicloalquilo, o R6 y R7 junto con el nitrógeno a los que están unidos forman un anillo heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros opcionalmente sustituido con uno o dos grupos elegidos entre hidroxi, alquilo inferior, y alquilo inferior sustituido con hidroxi, siempre que al menos uno de R6 y R7 no es hidrógeno, alcoxi inferior opcionalmente sustituido con uno o dos grupos elegidos entre hidroxi, alcoxi inferior, amino opcionalmente sustituido, carboxi, aminocarbonilo, y heterocicloalquilo, heteroariloxi, y alquilo inferior opcionalmente sustituido con uno o dos grupos elegidos entre hidroxi, alcoxi inferior, halo, trifluorometilo, amino opcionalmente sustituido, y heterocicloalquilo opcionalmente sustituido con alquilo inferior.
[0094] Descrito en el presente documento, R1 puede ser fenilo sustituido con uno o dos grupos seleccionados de entre
halo, hidroxi, heterocicloalquilo opcionalmente sustituido con uno o dos grupos elegidos entre hidroxi, alcoxi inferior, alquilo inferior, y alquilo inferior sustituido con hidroxi, amino opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados de entre alquilo inferior, alquilo inferior sustituido con hidroxi, y alquilo inferior sustituido con alcoxi inferior, alcoxi inferior opcionalmente sustituido con uno o dos grupos elegidos entre hidroxi, alcoxi inferior, y amino opcionalmente sustituido, alquilo inferior opcionalmente sustituido con uno o dos grupos elegidos entre hidroxi, alcoxi inferior, trifluorometilo, amino opcionalmente sustituido, y heterocicloalquilo, y -C(O)NR6R7 en el que R6 y R7 se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido con hidroxi, alquilo inferior sustituido con amino opcionalmente sustituido, cicloalquilo, arilo, heteroarilo y heterocicloalquilo, o R6 y R7 junto con el nitrógeno a los que están unidos forman un anillo heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros opcionalmente sustituido con uno o dos grupos elegidos entre hidroxi, alquilo inferior, y alquilo inferior sustituido con hidroxi.
[0095] Descrito en el presente documento, R1 puede ser fenilo sustituido con uno o dos grupos seleccionados de entre
hidroxi, heterocicloalquilo opcionalmente sustituido con uno o dos grupos elegidos entre hidroxi, alcoxi inferior, alquilo inferior, y alquilo inferior sustituido con hidroxi, alcoxi inferior opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados de entre hidroxi y alcoxi inferior, y alquilo inferior sustituido con uno o dos grupos elegidos entre hidroxi, alcoxi inferior, trifluorometilo, amino opcionalmente sustituido, y heterocicloalquilo.
[0096] También se describe al menos una entidad química elegido a partir de compuestos de Fórmula I:
sales y farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde
R1 es fenilo sustituido con uno o dos grupos seleccionados de entre
halo, hidroxi, cicloalquilo opcionalmente sustituido con uno o dos grupos elegidos entre hidroxi, alcoxi inferior, y alquilo inferior,
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en la que A se elige entre grupos arilo, cicloalquilo y heterocicloalquilo, cada uno de los cuales grupos que tienen de 5 a 7 átomos en el anillo, incluyendo los átomos compartidos con el anillo aromático de 6 miembros y cada uno de los cuyos grupos están opcionalmente sustituidos.
[0098] Descritos en el presente documento, R1 puede ser fenilo sustituido con uno o dos grupos seleccionados de entre
hidroxi, heterocicloalquilo opcionalmente sustituido con uno o dos grupos elegidos entre hidroxi, alcoxi inferior, y alquilo inferior, amino opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados de entre alquilo inferior, alquilo inferior sustituido con hidroxi, y alquilo inferior sustituido con alcoxi inferior, alcoxi inferior opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados de hidroxi y amino opcionalmente sustituido y alquilo inferior opcionalmente sustituido con uno o dos grupos elegidos entre hidroxi, alcoxi inferior, trifluorometilo y amino opcionalmente sustituido.
[0099] Se describe en el presente documento, R1 puede ser fenilo sustituido con uno o dos grupos seleccionados de entre
hidroxi, heterocicloalquilo opcionalmente sustituido con uno o dos grupos elegidos entre hidroxi, alcoxi inferior, y alquilo inferior, alcoxi inferior, y alquilo inferior sustituido con uno o dos grupos elegidos entre hidroxi, alcoxi inferior, trifluorometilo y amino opcionalmente sustituido.
[0100] Descritos en el presente documento, R1 puede ser elegido entre fenilo (1-hidroxiciclobutilo), (il 1,1,1-trifluoro2-hidroxipropano-2-) fenilo, (2,2,2-trifluoro-1-hidroxietilo) fenilo, (1,1,1,3,3,3-hexafluoro-2-hidroxipropano-2-il) fenilo, (2-hidroxi-2-metilpropoxi)-3-metoxifenilo, (2-hidroxietilo) (metilo) amino )-3-metoxifenilo, (2-metoxietilo) (metilo) amino)-3-metoxifenilo, (1-hidroxietilo) fenilo, 3,4-dimetoxifenilo, 3-metoxifenilo, 4-etoxi-3-metoxifenilo, 4-hihidroximetilo-3-metoxifenilo, 3-hidroximetilo-4-metoxifenilo, 2-fluoro-4-metoxifenilo, 4-(dimetilamino)propoxi-3metoxifenilo, 4-hidroxipropoxi-3-metoxifenilo, 4-(2-hidroxi-1,1-dimetiletil) fenilo, 4-(1-hidroxi-1-metiletilo) fenilo, 4metoxi-3-(pirrolidina-1-il) fenilo, 3-metoxi-4-(pirrolidina-1-il) fenilo, 3-metoxi-4-(propano-2-iloxi) fenilo, 3 metoxi-4(morfolina-4-il) fenilo, 4-(pirrolidina-1-il) fenilo, 4-(3-hidroxipirrolidinilo) fenilo, 4-(4-hi-droxipiperidinail)-3-metoxifenilo, 4-(3-hidroxiazetidinilo)-3-metoxifenilo, 4-(3-hidroxipirrolidinilo)-3-metoxifenilo, 4-(2-metoxipropano-2-il) fenilo, 4-(4etilopiperazina-1-il)-3 metoxifenilo, 4-(4-etilopiperazina-1-il) fenilo, 4-(3-hidroxi-3-metilpiperidinailo) fenilo y 3hidroximetilfenil. [0101] Descrito en el presente documento, R1 puede ser fenilo sustituido con uno o dos grupos seleccionados de entre
hidroxi, heterocicloalquilo opcionalmente sustituido con uno o dos grupos elegidos entre hidroxi, alcoxi inferior, y alquilo inferior, alcoxi opcionalmente sustituido con amino opcionalmente sustituido, y alquilo inferior opcionalmente sustituido con uno o dos grupos elegidos entre hidroxi, alcoxi inferior, y amino opcionalmente sustituido.
[0102] Descrito en el presente documento, R1 puede ser fenilo sustituido con uno o dos grupos seleccionados de entre
hidroxi, heterocicloalquilo opcionalmente sustituido con uno o dos grupos elegidos entre hidroxi, alcoxi inferior, y alquilo inferior, alcoxi inferior, y alquilo inferior sustituido con uno o dos grupos elegidos entre hidroxi, alcoxi inferior, y amino opcionalmente sustituido.
[0103] Descrito en el presente documento, R1 puede ser fenilo sustituido con uno o dos grupos seleccionados de entre
hidroxi, heterocicloalquilo opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados de entre alquilo hidroxi e inferior,
35
45
55
65
aceptables de los mismos.
[0117] En todos los ejemplos anteriores, las entidades químicas se pueden administrar solos, en mezclas, o en combinación con otros agentes activos.
[0118] Los métodos para la obtención de los nuevos compuestos descritos en este documento serán evidentes para los expertos normales en la técnica, los procedimientos adecuados se describen, por ejemplo, en los esquemas de reacción y ejemplos que siguen, y en las referencias citadas en la presente memoria.
Esquema de reacción 1
[0119] Haciendo referencia al Esquema de Reacción 1, Etapa 1, un exceso (tal como aproximadamente 3,5 equivalentes) de un compuesto de Fórmula 100, donde L es un grupo saliente tal como bromuro se combina con una solución acuosa de ácido (tal como 48% de bromuro de hidrógeno acuoso), y la mezcla se agitó a reflujo durante aproximadamente 2 h. La mezcla se enfría a aproximadamente 40°C y se añade base (tal como bicarbonato de sodio sólido). La mezcla de reacción se filtra y un compuesto de Fórmula 101, en la que L es un grupo saliente tal como se añade bromuro, y la mezcla de reacción se agita a reflujo durante aproximadamente 16 h. El producto, un compuesto de fórmula 102, se aísla y opcionalmente se purifica.
[0120] Haciendo referencia al Esquema de Reacción 1, Etapa 2, se añade una solución de un compuesto de fórmula 103 en un disolvente polar tal como N, N-dimetilformamida un exceso (tal como aproximadamente 1,3 equivalentes) a un compuesto de Fórmula 102, donde L es un grupo saliente tal como bromuro. Una base orgánica tal como N, se añade N-diisopropiletilamina y la mezcla se agita a aproximadamente 120°C durante aproximadamente 13 h. El producto, un compuesto de fórmula 104, se aísla y opcionalmente se purifica.
[0121] En referencia al Esquema de Reacción 1, Etapa 3, una mezcla de un compuesto de Fórmula 105, donde L es un grupo saliente tal como bromuro se combina con un exceso de bis (pinacolato) diboro (tal como aproximadamente 1,1 equivalentes) y un exceso de una base inorgánica (tal como aproximadamente 3,0 equivalentes), tal como acetato de potasio en un disolvente polar tal como dimetilsulfóxido. La mezcla de reacción se roció con nitrógeno y se agitó durante aproximadamente 5 min. La mezcla de reacción se trata con aproximadamente 0,2 equivalentes de dicloro 1,1-bis (difenilfosfino) ferroceno paladio diclorometano (II) y se agitó a aproximadamente 80°C durante aproximadamente 3 h. El producto, un compuesto de fórmula 106, se aísla y opcionalmente se purifica.
[0122] Haciendo referencia al Esquema de Reacción 1, Etapa 4, un exceso de compuesto de Fórmula 106 (tal como aproximadamente 1,1 equivalentes) y un compuesto de Fórmula 104 en la que L es un grupo saliente tal como bromuro se recogió en una solución acuosa de base (carbonato de sodio tal como 1 M) y un disolvente inerte tal como 1,4-dioxano. La mezcla de reacción se roció con nitrógeno y se agitó durante aproximadamente 5 min. La mezcla resultante se trata con aproximadamente 0,1 equivalentes de tetraquis (trifenilfosfina) paladio (0) y se hizo reaccionar bajo irradiación de microondas a aproximadamente 135°C durante aproximadamente 30 min. El producto resultante, un compuesto de fórmula 107, se aísla y opcionalmente se purifica.
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