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CN100537571C - 咪唑并[1,2-а]吡嗪-8-基胺,其制备方法及使用方法 - Google Patents

咪唑并[1,2-а]吡嗪-8-基胺,其制备方法及使用方法 Download PDF

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CN100537571C
CN100537571C CNB038144670A CN03814467A CN100537571C CN 100537571 C CN100537571 C CN 100537571C CN B038144670 A CNB038144670 A CN B038144670A CN 03814467 A CN03814467 A CN 03814467A CN 100537571 C CN100537571 C CN 100537571C
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Abstract

一种新的组合物包含式1的化合物、其药学可接受的盐、水合物、溶剂化物、晶体形式、非对映异构体、前药或混合物。该组合物特别用于治疗激酶相关疾病。

Description

咪唑并[1，2-а]吡嗪-8-基胺，其制备方法及使用方法
背景
本发明涉及某些咪唑并[1，2-a]吡嗪-8-基胺和相关化合物，当被适宜取代时，它们是激酶活性调节剂。本发明还涉及包含这种化合物的药物组合物，以及这种化合物在治疗多种激酶相关疾病中的用途。另外，本发明涉及这种化合物作为鉴定在治疗学上令人感兴趣的激酶的探针的用途。
真核生物信号转导中的中枢翻译后控制元件之一是丝氨酸、苏氨酸或酪氨酸的羟基部分的磷酸化。给定蛋白的磷酸化状态可控制其酶活性、稳定性、蛋白-蛋白结合相互作用，以及细胞分布。因此磷酸化和脱磷酸化是使细胞将信号从质膜传递到细胞核，并最终控制基因表达的“化学开关”。虽然信号转导的确切机理仍需要进行阐释，但激酶参与细胞代谢控制、生长、分化和调亡。这些信号机理影响癌症、代谢疾病(例如糖尿病)、炎症、免疫系统疾病和神经变性的发病。某些激酶与细胞增殖和致癌作用有关。例如，许多人的癌症由正常蛋白的失调(disregulation)引起(例如当原癌基因通过基因易位被转化成癌基因时)。因为激酶是主要的调节剂，所以它们是理想的药物设计靶。
激酶抑制剂是已知最重要的药物化合物。酪氨酸激酶抑制剂用于抑制T-细胞增殖，因此它们作为免疫抑制剂用于预防或治疗移植手术后的移植物排斥，并用于预防或治疗自体免疫疾病如类风湿性关节炎和银屑病。其它酪氨酸激酶，例如在授予Dow等人的美国专利5593997中已得到描述。Erlotinib(CP-358774)教导了开发作为口服活性表皮生长因子受体(EGFR)酪氨酸激酶抑制剂用于治疗实体瘤，包括非小细胞肺癌(NSCLC)、胰腺癌、乳癌和颈癌的喹唑啉衍生物。来自Novartis的Gleevec和Imatinib(STI-571)是指明用于治疗慢性骨髓性白血病(CML)、前列腺肿瘤和胃肠道基质瘤等的酪氨酸激酶抑制剂。AstraZeneca正在开发gefitinib(ZD-1839；Iressa)，一种表皮生长因子受体1(EGFR1)酪氨酸激酶抑制剂，可能用于治疗超量表达EGF受体的癌症，包括非小细胞肺癌(NSCLC)和其它实体瘤如乳腺肿瘤。CEP-1347(Cephalon Inc.)是用于治疗阿尔茨海默病、帕金森症和艾滋病相关的外周神经病的吲哚咔唑胆碱乙酰转移酶抑制剂和c-jun N-末端激酶抑制剂。Cephalon也正在开发CEP-701，一种可能用于治疗前列腺癌和其它癌症的口服活性酪氨酸激酶抑制剂。正在研究PDGF受体酪氨酸激酶抑制剂(SU-101，leflunomide)治疗各种癌症和类风湿性关节炎。Sugen已研究了FLK-1酪氨酸激酶抑制剂Semaxanib的抗癌作用，特别是用于结肠直肠癌和肺癌、白血病、卡波西肉瘤和其他疾病。
丝氨酸/苏氨酸激酶抑制剂也具有药学重要性。Eli Lilly正在开发LY333531(ruboxistaurin)，一种蛋白激酶Cβ抑制剂，用于治疗糖尿病性斑点状水肿和糖尿病性视网膜病。Flavopirodol(Aventis)是细胞周期蛋白依赖性激酶的合成黄酮类抑制剂，正被开发用于治疗套细胞淋巴瘤(MCL)和fludar顽固性慢性淋巴细胞白血病(CLL)。正在开发一种Raf激酶抑制剂(BAY-43-9006，Bayer)用于治疗实体瘤和骨髓性白血病，而正在研究另一种(ISIS 5132，Isis)用于治疗卵巢癌。已研究了几种p38促细胞分裂剂活化的蛋白激酶抑制剂(VX-745、VX-702和VX-850，Vertex和SCIO-469，Scios)用于治疗炎症、类风湿性关节炎和骨髓发育不良综合征(MDS)。
因此，一种或多种激酶的高选择性细胞渗透性调节剂可用于治疗各种激酶相关疾病。这些化合物也可用于一种或多种激酶细胞功能的系统研究，并由此提供鉴定在治疗学上令人感兴趣的各种激酶的有用工具。
在结构上与本文描述的化合物最密切相关的化合物是WO02/060492中描述的一系列咪唑并吡嗪，作为JAK抑制剂用于治疗免疫疾病。Lumma J.Med.Chem.1983，26，357-363中描述—系列哌嗪基咪唑[1，2a]吡嗪显示对α-肾上腺素受体的亲合力。已报道其它咪唑并[1，2-a]吡嗪用作支气管扩张药和磷酸二酯酶抑制剂(参见，例如Bioorg.Med.Chem.1999，P1059-1065)。对肺动脉高压的影响也已得到报道(参见，例如J.Cardiovasc.Pharmacol.1998，vol.32，no.2，P213-219)。这些出版物中描述的化合物不在本发明的范围内。
概述
在一个实施方案中，本发明涉及包含式1的化合物的组合物：
Figure C03814467D00191
其药学可接受的盐、水合物、溶剂化物、晶体形式、非对映异构体、前药或混合物，
其中R1是氢；环-(C3-C6烷基)-甲基；直链或支链C1-C7烷基，其中支链烷基链可形成3-7元杂烷基或烷基环；磺酰胺；C1-C6烷氧基；(C1-C6)-烷基-氧-(C1-C6)烷氧基；一或二(C1-C6烷基)氨基；一或二(C1-C6烷基)氨基(C1-C6烷基)；或苯基或杂芳基环，它们可以是未取代的，或被一个或多个以下基团一、二或三取代：羟基、硝基、氰基、氨基、磺酰胺、卤素、C1-C6烷基、C1-C6个氟烷基、C1-C6个氟烷氧基、C1-C6全氟烷基、C1-C6全氟烷氧基、C1-C6烷氧基、一或二(C1-C6烷基)氨基，或者一或二(C1-C6烷基)氨基(C1-C6烷基)；而
R2是直链或支链C1-C7烷基，其中支链烷基链可形成3-7元杂烷基或烷基环；环-(C3-C6烷基)-甲基；C1-C6烷氧基，除了当Z2是亚苯基，A是0，R1是直链或支链C1-C7烷基(但不是环烷基)、苯基，或被羟基、硝基、氰基、氨基、C1-C6烷氧基或卤素取代的苯基时，或者当Z2是亚苯基，A是1，Z1是-C(R4)(R5)-，其中m是1、2或3，R1是直链或支链C1-C7烷基(但不是环烷基)、苯基，或被羟基、硝基、氰基、氨基、C1-C6烷氧基或卤素取代的苯基时，或者当Z2是-C(R7)(R8)-，其中n是1、2或3，R7和R8每次出现独立地是直链或支链C1-C6烷基或卤素，R2是C1-C6烷氧基或被硝基取代的苯基时；(C1-C6)-烷基-氧-(C1-C6)烷氧基；或苯基或杂芳基，它们可以是未取代的，或被一个或多个以下基团一、二或三取代：羟基、硝基(除了当Z2是亚苯基，A是0，R1是直链或支链C1-C7烷基(但不是环烷基)、苯基，或被羟基、硝基、氰基、氨基、C1-C6烷氧基或卤素取代的苯基时，或者当A是1，Z1是-C(R4)(R5)-，其中m是1、2或3，R1是直链或支链C1-C7烷基(但不是环烷基)、苯基，或被羟基、硝基、氰基、氨基、C1-C6烷氧基或卤素取代的苯基时，或者当Z2是亚苯基，A是1，Z1是-C(R4)(R5)-，其中m是1、2或3，R1是直链或支链C1-C7烷基(但不是环烷基)、苯基，或被羟基、硝基、氰基、氨基、C1-C6烷氧基或卤素取代的苯基时，或者当Z2是-C(R7)(R8)-，其中n是1、2或3，R7和R8每次出现独立地是直链或支链C1-C6烷基或卤素，R2是C1-C6烷氧基或被硝基取代的苯基时)、氰基、氨基、卤素、C1-C6烷基、C1-C6全氟烷基、C1-C6全氟烷氧基、C1-C6全氟烷基、C1-C6全氟烷氧基、C1-C6烷氧基、(C1-C6)-烷基-氧-(C1-C6)-烷氧基、一或二(C1-C6烷基)氨基，或氨基(C1-C6烷基)；苯氧基苯基，其中每个苯基可以独立地是未取代的，或被一个或多个以下基团一、二或三取代：羟基、硝基、氰基、氨基、卤素、磺酰胺、C1-C6烷基、C1-C6全氟烷基、C1-C6全氟烷氧基、C1-C6烷氧基、(C1-C6)-烷基-氧-(C1-C6)-烷氧基、一或二(C1-C6烷基)氨基，或氨基(C1-C6烷基)；苯基或杂芳基哌嗪，其中苯基或杂芳基环可以独立地是未取代的，或被一个或多个以下基团一、二或三取代：羟基、硝基、氰基、氨基、卤素、磺酰胺、C1-C6烷基、C1-C6全氟烷基、C1-C6全氟烷氧基、C1-C6烷氧基、(C1-C6)-烷基-氧-(C1-C6)-烷氧基、一或二(C1-C6烷基)氨基，或者一或二(C1-C6烷基)氨基(C1-C6烷基)；
R3是氢；直链或支链C1-C7烷基，其中支链烷基链可形成3-7元杂烷基或烷基环；
Z1是
Figure C03814467D00211
或
Figure C03814467D00212
其中
A是0或1；
R4和R5每次出现独立地是氢、直链或支链C1-C6烷基、磺酰胺或卤素；
m是0、1或2；而
R6是氢；直链或支链C1-C6烷基；苯基，它可以是未取代的，或被一个或多个以下基团一、二或三取代：羟基、硝基、氰基、氨基、卤素、C1-C6烷基、C1-C6全氟烷基、C1-C6全氟烷氧基、C1-C6烷氧基、(C1-C6)-烷基-氧-(C1-C6)-烷氧基、一或二(C1-C6烷基)氨基，或氨基(C1-C6烷基)；或杂芳基，它可以是未取代的，或被一个或多个以下基团一、二或三取代：羟基、硝基、氰基、氨基、卤素、C1-C6烷基、C1-C6全氟烷基、C1-C6全氟烷氧基、C1-C6烷氧基、(C1-C6)-烷基-氧-(C1-C6)-烷氧基、一或二(C1-C6烷基)氨基，或氨基(C1-C6烷基)；而
Z2是选自以下的二价连接基团：对亚苯基、间亚苯基、邻亚苯基、萘、
Figure C03814467D00221
Figure C03814467D00222
或
Figure C03814467D00223
其中，
R7和R8每次出现独立地是直链或支链C1-C6烷基、磺酰胺或卤素；
n是1、2或3；而
R9-R12各自独立地是氢；直链或支链C1-C6烷基；苯基，它可以是未取代的，或被一个或多个以下基团一、二或三取代：羟基、硝基、氰基、氨基、卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、(C1-C6)-烷基-氧-(C1-C6)-烷氧基、一或二(C1-C6烷基)氨基，或氨基(C1-C6烷基)；或杂芳基，它可以是未取代的，或被一个或多个以下基团一、二或三取代：羟基、硝基、氰基、氨基、卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、(C1-C6)-烷基-氧-(C1-C6)-烷氧基、一或二(C1-C6烷基)氨基，或氨基(C1-C6烷基)。
在另一个实施方案中，药物组合物包含治疗有效量的式1的化合物和药学可接受的载体。
在另一个实施方案中，哺乳动物中激酶相关疾病的治疗方法包括给予该哺乳动物包含治疗有效量的式1的化合物和药学可接受的载体的药物组合物。
在另一个实施方案中，激酶的鉴定方法包括使包含激酶的生物、细胞或制剂与式1的化合物接触，并检测激酶的活性。
图1是例示本发明的化合物的一种合成的示意图。
图2是例示本发明的化合物的另一合成的示意图。
详细描述
式1的化合物是属于咪唑并[1，2-a]吡嗪类的新化合物。不希望受任何特定理论的束缚，据信式1的化合物与激酶(即1种或多种激酶)的相互作用引起激酶活性的调节。因此预期式1的化合物在哺乳动物激酶相关病症中有治疗应用。如本文所用，“调节”指与没有式1的化合物存在时相比，作为对该化合物存在的直接或间接反应，激酶活性的改变。该改变可以是活性增加或活性下降，可以是由于该化合物和激酶直接相互作用，或者是由于该化合物与一个或多个因子相互作用从而影响激酶活性。例如，该化合物的存在可通过直接结合到激酶上，或通过(直接或间接)使另一个因子增加或降低激酶活性，或通过(直接或间接)增加或降低细胞或生物中存在的激酶量来增加或降低激酶活性。
在一个优选的实施方案中，新的咪唑并[1，2-a]吡嗪可包括通式2的化合物：
其药学可接受的盐、水合物、溶剂化物、晶体形式、非对映异构体、前药或混合物。
在式2中，R1是氢；环-(C3-C6烷基)-甲基；直链或支链C1-C7烷基，其中支链烷基链也可形成3-7元杂烷基或烷基环；磺酰胺；C1-C6烷氧基；(C1-C6)-烷基-氧-(C1-C6)-烷氧基；一或二(C1-C6烷基)氨基，或者一或二(C1-C6烷基)氨基(C1-C6烷基)；或苯基或杂芳基环，它们可以是未取代的，或被一个或多个以下基团一、二或三取代：羟基、硝基、氰基、氨基、磺酰胺、卤素、C1-C6烷基、C1-C6全氟烷基、C1-C6全氟烷氧基、C1-C6烷氧基、一或二(C1-C6烷基)氨基，或者一或二(C1-C6烷基)氨基(C1-C6烷基)。
式2中的R2是直链或支链C1-C7烷基，其中支链烷基链也可形成3-7元杂烷基或烷基环；环-(C3-C6烷基)-甲基；C1-C6烷氧基，除了当A是0，R1是直链或支链C1-C7烷基(但不是环烷基)、苯基，或被羟基、硝基、氰基、氨基、C1-C6烷氧基或卤素取代的苯基时，或者当A是1，Z1是-C(R4)(R5)-，其中m是1、2或3，R1是直链或支链C1-C7烷基(但不是环烷基)、苯基，或被羟基、硝基、氰基、氨基、C1-C6烷氧基或卤素取代的苯基时；(C1-C6)-烷基-氧-(C1-C6)-烷氧基；苯基或杂芳基，它们可以是未取代的，或者或被一个或多个以下基团一、二或三取代：羟基、硝基(除了当A是0，R1是直链或支链C1-C7烷基(但不是环烷基)、苯基，或被羟基、硝基、氰基、氨基、C1-C6烷氧基或卤素取代的苯基时，或者当A是1，Z1是-C(R4)(R5)-，其中m是1、2或3，R1是直链或支链C1-C7烷基(但不是环烷基)、苯基，或被羟基、硝基、氰基、氨基、C1-C6烷氧基或卤素取代的苯基时)、氰基、氨基、卤素、C1-C6烷基、C1-C6全氟烷基、C1-C6全氟烷氧基、C1-C6烷氧基、(C1-C6)-烷基-氧-(C1-C6)-烷氧基、一或二(C1-C6烷基)氨基、氨基(C1-C6烷基)；苯氧基苯基，其中每个苯基可以独立地是未取代的，或被一个或多个以下基团一、二或三取代：羟基、硝基、氰基、氨基、卤素、磺酰胺、C1-C6烷基、C1-C6全氟烷基、C1-C6全氟烷氧基、C1-C6烷氧基、(C1-C6)-烷基-氧-(C1-C6)-烷氧基、一或二(C1-C6烷基)氨基，或氨基(C1-C6烷基)；或苯基或杂芳基哌嗪，其中苯基或杂芳基环可以独立地是未取代的，或被一个或多个以下基团一、二或三取代：羟基、硝基、氰基、氨基、卤素、磺酰胺、C1-C6烷基、C1-C6全氟烷基、C1-C6全氟烷氧基、C1-C6烷氧基、(C1-C6)-烷基-氧-(C1-C6)-烷氧基、一或二(C1-C6烷基)氨基，或者一或二(C1-C6烷基)氨基(C1-C6烷基)。
式2中的R3可以是氢；直链或支链C1-C7烷基，其中支链烷基链可形成3-7元杂烷基或烷基环。
式2中的A是0或1。
式2中的Z1是
Figure C03814467D00251
或
其中
R4和R5每次出现独立地是氢、直链或支链C1-C6烷基、磺酰胺或卤素；
m是1，2，或3；而
R6是氢；直链或支链C1-C6烷基；苯基，它可以是未取代的，或被一个或多个以下基团一、二或三取代：羟基、硝基、氰基、氨基、卤素、C1-C6烷基、C1-C6全氟烷基、C1-C6全氟烷氧基、C1-C6烷氧基、(C1-C6)-烷基-氧-(C1-C6)-烷氧基、一或二(C1-C6烷基)氨基，或氨基(C1-C6烷基)；或杂芳基，它可以是未取代的，或被一个或多个以下基团一、二或三取代：羟基、硝基、氰基、氨基、卤素、C1-C6烷基、C1-C6全氟烷基、C1-C6全氟烷氧基、C1-C6烷氧基、(C1-C6)-烷基-氧-(C1-C6)-烷氧基、一或二(C1-C6烷基)氨基，或氨基(C1-C6烷基)。
在另一个优选的实施方案中，新的咪唑并[1，2-a]吡嗪包括通式3的化合物：
Figure C03814467D00253
其药学可接受的盐、水合物、溶剂化物、晶体形式、非对映异构体、前药或混合物。
在式3中，a是0、1、2或3。R14是氢；环-(C3-C6烷基)-甲基；直链或支链C1-C6烷基，其中支链烷基链可形成3-7元杂烷基或烷基环；磺酰胺；C1-C6烷氧基；(C1-C6)-烷基-氧-(C1-C6)-烷氧基；一或二(C1-C6烷基)氨基，或者一或二(C1-C6烷基)氨基(C1-C6烷基)；或苯基或杂芳基环，它们可以是未取代的，或被一个或多个以下基团一、二或三取代：羟基、硝基、氰基、氨基、磺酰胺、卤素、C1-C6烷基、C1-C6全氟烷基、C1-C6全氟烷氧基、C1-C6烷氧基、一或二(C1-C6烷基)氨基，或者一或二(C1-C6烷基)氨基(C1-C6烷基)。
式3中的R2是直链或支链C1-C6烷基，其中支链烷基链可形成3-7元杂烷基或烷基环；环-(C3-C6烷基)-甲基；C1-C6烷氧基，除了当R1是氢、C1-C6烷氧基，或被硝基取代的苯基时；(C1-C6)-烷基-氧-(C1-C6)-烷氧基；苯基或杂芳基，它们可以是未取代的，或者或被一个或多个以下基团一、二或三取代：羟基、硝基、氰基、氨基、卤素、C1-C6烷基、C1-C6全氟烷基、C1-C6全氟烷氧基、C1-C6烷氧基、(C1-C6)-烷基-氧-(C1-C6)-烷氧基、一或二(C1-C6烷基)氨基，或氨基(C1-C6烷基)；苯氧基苯基，其中每个苯基可以独立地是未取代的，或被一个或多个以下基团一、二或三取代：羟基、硝基(除了当R1是氢、C1-C6烷氧基，或被硝基取代的苯基时)、氰基、氨基、卤素、磺酰胺、C1-C6烷基、C1-C6全氟烷基、C1-C6全氟烷氧基、C1-C6烷氧基、(C1-C6)-烷基-氧-(C1-C6)-烷氧基、一或二(C1-C6烷基)氨基，或氨基(C1-C6烷基)；或苯基或杂芳基哌嗪，其中苯基或杂芳基环可以独立地是未取代的，或被一个或多个以下基团一、二或三取代：羟基、硝基、氰基、氨基、卤素、磺酰胺、C1-C6烷基、C1-C6全氟烷基、C1-C6全氟烷氧基、C1-C6烷氧基、(C1-C6)-烷基-氧-(C1-C6)-烷氧基、一或二(C1-C6烷基)氨基，或者一或二(C1-C6烷基)氨基(C1-C6烷基)。
R3是氢；直链或支链C1-C6烷基，其中支链烷基链可形成3-7元杂烷基或烷基环。
如本文所用，当式中任何变量出现超过一次时，对其每次出现的定义独立于每次其他的出现的定义。根据专利中“一种”和“该”的常用含义，“一种”激酶或“该”激酶包括一种或多种激酶。
“杂芳基”意指含有至少一个杂原子，例如氧、氮、硫等，以及包含至少一个前述杂原子的组合的芳香体系。合适的杂芳基包括，例如(根据指派优先级1从连接位置编号)，2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2，3-吡嗪基、3，4-吡嗪基、2，4-嘧啶基、3，5-嘧啶基、2，3-吡唑啉基、2，4-咪唑啉基、异噁唑啉基、噁唑啉基、噻唑啉基、噻二唑啉基、四唑基等。
“杂烷基”意指除1-3个独立地选自氧、硫或氮等的杂原子，以及包含至少一个前述杂原子的组合以外，至少含有1个碳原子的脂族环。
“磺酰胺”意指S-或N-连接定向的-S(O)2N-，其中氮原子可以是未取代的；或被环(C3-C6烷基)-甲基或直链或支链C1-C7烷基单取代或二取代，其中支链烷基链可形成3-7元烷基或杂烷基环。
“哌嗪”意指未取代的哌嗪，以及独立地在1-4个碳原子上被羟基、氰基、氨基、卤素、C1-C6烷基、C1-C6全氟烷基、C1-C6全氟烷氧基、C1-C6烷氧基、一或二(C1-C6烷基)氨基、一或二(C1-C6烷基)氨基(C1-C6烷基)或磺酰胺取代的哌嗪。
“C1-C6烷基”意指具有1-6个碳原子的直链或支链烷基或环烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、2-戊基、异戊基、新戊基、己基、2-己基、3-己基、3-甲基戊基等。优选的C1-C6烷基是甲基、乙基、丙基、丁基、环丙基、环丙基甲基、环己基、环庚基和降冰片基(norbornyl)。
“C1-C6烷氧基”意指通过氧桥连接的具有指示数目的碳原子的烷基，例如，甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、2-戊基、异戊氧基、新戊氧基、己氧基、2-己氧基、3-己氧基、3-甲基戊氧基等。本文优选的烷氧基是C1-C4烷氧基。
术语“卤素”包括氟、氯、溴和碘。
如果式1的化合物具有不对称中心，那么式1包括所有光学异构体以及它们的混合物。另外，具有碳碳双键的化合物可以Z-和E-形式存在，化合物的所有异构形式都被包括在内。这些化合物可以是，例如，外消旋体或光学活性形式。在这些情况下，单个对映体，即光学活性形式，可通过不对称合成或拆分外消旋体获得。外消旋体的拆分可通过例如常规方法完成，所述常规方法如在拆分试剂存在下结晶，或用例如手性高压液相色谱(HPLC)柱的色谱法。当式1的化合物以各种互变异构形式存在时，本发明不限于任何一个特定的互变异构体，而包括化合物的所有互变异构形式。
式1包括的本发明的代表性化合物，包括但不限于它们的药学可接受的酸加成盐。无毒的“药学可接受的盐”包括但不限于无机酸的盐，如盐酸盐、磷酸盐、二磷酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、亚磺酸盐、硝酸盐等盐；或有机酸的盐，如苹果酸盐、马来酸盐、富马酸盐、酒石酸盐、琥珀酸盐、柠檬酸盐、乙酸盐、乳酸盐、甲磺酸盐、对甲苯磺酸盐、2-羟乙基磺酸盐、苯甲酸盐、水杨酸盐、硬脂酸盐，以及链烷酸盐如乙酸盐、HOOC-(CH2)n-COOH，其中n是0-4，等盐。类似地，药学可接受的阳离子包括但不限于钠、钾、钙、铝、锂和铵。
另外，如果式1的化合物以酸加成盐的形式获得，其游离碱可通过碱化酸盐的溶液而获得。相反，如果产物是游离碱，加成盐，特别是药学可接受的加成盐，可根据从碱化合物制备酸加成盐的常规方法，通过将游离碱溶解在合适的有机溶剂中，并用酸处理溶液而获得。本领域技术人员将认识各种可以用于制备无毒的药学可接受的式1的酸加成盐的合成方法。
式1的化合物的前药，例如式1的化合物的乙酰化前药也在本发明的范围内。本领域技术人员将认识各种可以用于制备无毒的药学可接受的式1的化合物的乙酰化和其它前药的合成方法。
本领域普通技术人员已知获得本文描述的化合物的方法，合适的方法，例如，在本文所引用的文献中有描述。
如上所述，式1的化合物和一种或多种激酶的相互作用导致一种或多种激酶活性的调节。合适的激酶包括但不限于酪氨酸激酶和丝氨酸/苏氨酸激酶，它们可被分类为蛋白激酶的AGC组(环状核苷酸调节家族)，其包括环状核苷酸调节的蛋白激酶家族(如PKA和PKG)、二乙酰甘油活化的/磷脂依赖性家族蛋白激酶C家族(如PKC)、PKA和PKC相关的家族(如RAC和Akt)、磷酸化G蛋白偶联的受体家族的激酶、出芽酵母AGC相关的蛋白激酶家族、磷酸化核糖体蛋白S6家族的激酶、出芽酵母DBF2/20家族、有花植物PVPK1蛋白激酶同系物家族，以及其它AGC相关的激酶家族。
蛋白激酶的CaMK(钙调蛋白依赖性)组包括由Ca2+/CaM调节的激酶和密切相关的家族、KIN1/SNF1/Nim1家族，和其它相关的CaMK相关激酶家族。CMGC组(由于它包括细胞周期蛋白依赖性激酶而命名)包括细胞周期蛋白依赖性激酶(如CDKs)和密切相关的家族、ERK(如MAP)激酶家族、糖原合酶3(如GSK3)家族、酪蛋白激酶II家族、Clk家族和其它CMGC激酶。
蛋白激酶的PTK组包括蛋白-酪氨酸激酶，它可能是非跨膜或跨膜酪氨酸激酶。蛋白激酶的PTK组包括Src家族、Tek/Atk家族、Csk家族、Fes(Fps)家族、Ab1家族、Syk/ZAP70家族、Ttk2/Jak1家族、Ack家族、聚焦粘附激酶(Fak)家族、表皮生长因子受体家族、Eph/Elk/Eck受体家族、Ax1家族、Tie/Tek家族、血小板衍生生长因子受体家族、成纤维细胞生长因子受体家族、胰岛素受体家族、LTK/ALK家族、Ros/Sevenless家族、Trk/Ror家族、DDR/TKT家族、肝细胞生长因子受体家族、线虫Kin15/16家族和其它PTK激酶家族。
OPK组(其它蛋白激酶)包括Polo家族、MEK/STE7家族、PAK/STE20家族、MEKK/STE11家族、Nim A家族、weel/mik1家族、与转录控制有关的激酶家族、Raf家族、Activin/TGFb受体家族、有花植物假定受体激酶和密切相关的家族、PSK/PTK亮氨酸拉链域家族、酪蛋白激酶I家族、PKN原核生物蛋白激酶家族和其它OPK蛋白激酶家族。多种激酶可以在G.Hardie等人，Protein Kinase FactsBook0-12-324719-5(1995)找到。
因此，哺乳动物，优选人的激酶相关疾病或病症的治疗方法包括给予该哺乳动物包含治疗有效量的式1的化合物和药学可接受的载体的药物组合物。如本文所用，“治疗有效”包括疾病、病征的减轻，预防，和预防性治疗。
许多疾病与激酶有关，因为蛋白激酶中的某些突变可导致引起例如肿瘤的产生的途径的激活，而蛋白激酶中的其它突变阻断一些途径并阻止响应。与蛋白激酶中的突变相关的一些疾病列于KinMutBase数据库(http://www.uta.fi/imt/bioinfo/KinMutBase/)(Stenberg等人，Nucleic Acids Research，Vol.28，pp.369-372，2000)中。由蛋白激酶突变引起的疾病包括X连锁无丙种球蛋白血症(XLA)，和非胰岛素依赖型糖尿病(NIDDM)，以及重症联合免疫缺陷病(SCID)。与肿瘤发生相关的突变与诸如希尔施普龙病、多发性内分泌瘤病2型(MEN2)a和b、甲状腺髓样癌(FMTC)、乳头状肾癌(HPRC)，和色素沉着息肉综合征的疾病相关。
生长因子受体激酶中的突变与诸如肥大细胞增多、全身性肥大细胞病、斑驳病、软骨发育不良、致死性发育不良，和骨骼发育不良的疾病相关。其它蛋白激酶相关疾病包括科-洛综合征、伴有无汗症的先天性对疼痛不敏感(CIPA)、高血压、血管发育异常、血管形态发生错误，以及X连锁智力低下。蛋白激酶中的突变还与神经变性疾病如肌萎缩侧索硬化(ALS)和阿尔茨海默病(AD)有关。
与蛋白激酶相关的其它疾病包括戈谢病、低色素性贫血、肉芽肿病、毛细管扩张性共济失调、家族性高胆固醇血症、某些类型的肌肉萎缩症如Driefuss-Emory型、囊性纤维化病、1型高脂蛋白血症、特-弗综合征1、泰-萨病、1型神经纤维瘤病、结肠的腺瘤性息肉、X连锁鱼鳞病，和贝-威综合征。
改变的PKA(环状AMP依赖性蛋白激酶)表达与多种病症和疾病有关，包括癌症、甲状腺病、糖尿病、动脉粥样硬化，和心血管病。改变的MAP(促细胞分裂剂活化的蛋白)激酶表达与多种病症有关，包括癌症、炎症、免疫疾病，和影响生长和发育的病症。RTKs(受体酪氨酸激酶)、CDKs和STKs(丝氨酸/苏氨酸激酶)都与致病病症的宿主有关，包括许多各种癌症。其它与PTKs相关的致病病症包括银屑病、肝硬化、糖尿病、动脉粥样硬化、血管发生、restinosis、眼病、类风湿性关节炎和其它炎性疾病、自体免疫疾病和多种肾病。
使用式1的化合物和包含这种化合物的组合物能影响的病况、疾病和/或病症优选包括但不限于银屑病、癌症(例如慢性骨髓性白血病、胃肠道基质瘤、非小细胞肺癌、乳癌、卵巢癌、复发性卵巢癌、前列腺癌如激素性顽固性前列腺癌、肾癌、头和颈癌，或结肠直肠癌)、免疫调节(移植物排斥)、动脉粥样硬化、类风湿性关节炎、帕金森症、阿尔茨海默病、糖尿病(例如胰岛素耐受或糖尿病视网膜病)、脓毒性休克等。
在优选的实施方案中，该病症是癌症。癌症的治疗方法包括给予需要其的哺乳动物治疗有效量的式1、2或3的化合物和治疗有效量的抗肿瘤治疗剂。用抗肿瘤治疗剂的治疗可在用本发明的化合物治疗之前、治疗期间、用该化合物治疗之后，或者是它们的组合。合适的抗肿瘤治疗剂是已知的，并且优选为化疗剂，例如丝裂霉素C、卡铂、紫衫醇(taxol)、顺铂、紫衫醇(paclitaxel)、依托泊苷、阿霉素，或包含至少一种前述化疗剂的组合。也可单独或与化疗剂组合使用放疗抗肿瘤剂。
在另一个实施方案中，药物组合物至少包含一种式1的化合物，以及一种或多种无毒的药学可接受的载体和/或稀释剂和/或辅剂，以及如果需要，其它活性成分。这种药物组合物包括用于治疗对激酶活性调节响应的疾病的包装的药物组合物。包装的药物组合物包括盛装治疗有效量的至少式1的化合物的容器和说明所含组合物用于治疗患者的对激酶调节响应的疾病的说明书(如标签)。本领域普通技术人员也将认识许多无毒的药学可接受的溶剂可以用于制备本发明的化合物的溶剂化物，如水、乙醇、矿物油、植物油和二甲亚砜(DMSO)。
式1的化合物可以以含有常规无毒的药学可接受的载体、辅剂和赋形剂的剂量单元的形式口服、局部、非胃肠、吸入、喷雾或直肠给药。特别优选以丸剂、胶囊剂、酏剂、糖浆剂、锭剂、片剂等形式口服给药。本文中所用的术语非胃肠包括皮下注射、皮内、血管内(如静脉内)、肌内、脊髓、鞘内注射等注射或输注技术。含有式1的化合物的药物组合物可以是适于口服使用的形式，例如片剂(tablet)、片剂(troche)、锭剂、水或油混悬剂、可分散的粉末或颗粒、乳剂、硬或软胶囊，或糖浆或酏剂。
打算供口服使用的组合物可根据本领域任何已知的用于制备药物组合物的方法制备，这种组合物可含有一种或多种选自以下的试剂：甜味剂、调味剂、着色剂和防腐剂，以提供药效一流的可口制剂。片剂可含有活性成分与无毒的药学可接受的适于片剂生产的赋形剂的混合物。这些赋形剂可以是例如惰性稀释剂，如碳酸钙、碳酸钠、乳糖、磷酸钙或磷酸钠；造粒剂和崩解剂，例如玉米淀粉或褐藻酸；粘合剂，例如淀粉、明胶或阿拉伯胶；以及润滑剂，例如硬脂酸镁、硬脂酸或滑石粉。片剂可以是未包衣的，或者它们可以通过已知技术包衣，以延迟在胃肠道内的崩解和吸收，并由此提供长时间的持续作用。例如，可采用时间延迟材料如甘油单硬脂酸酯或甘油二硬脂酸酯。
用于口服使用的配方也可以以硬明胶胶囊存在，其中活性成分和惰性固体稀释剂如碳酸钙、磷酸钙或高岭土混合，或者以软胶囊存在，其中活性成分和水或油介质如花生油、液体石蜡或橄榄油混合。
水混悬剂含有活性物质与适于生产水混悬剂的赋形剂的混合物。这种赋形剂是助悬剂，例如羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、藻酸钠、聚乙烯基吡咯烷酮、黄蓍胶和阿拉伯胶；分散或润湿剂，它们可以是天然存在的磷脂，例如卵磷脂，或环氧烷烃和脂肪酸的缩合产物，例如聚氧乙烯硬脂酸酯，或环氧乙烷和长链脂族醇的缩合产物，例如十七乙烯氧基鲸蜡醇，或环氧乙烷和由脂肪酸及己糖醇衍生的偏酯的缩合产物，如聚氧乙烯山梨糖醇单油酸酯，或环氧乙烷和由脂肪酸及己糖醇酐衍生的偏酯的缩合产物，例如聚乙烯失水山梨糖醇单油酸酯。水混悬剂还可以含有一种或多种防腐剂，例如对羟基苯甲酸乙酯或正丙酯，一种或多种着色剂，一种或多种调味剂，以及一种或多种甜味剂，如蔗糖或糖精。
油混悬剂可通过将活性成分悬浮在植物油，例如花生油、橄榄油、芝麻油或椰子油中，或者悬浮在矿物油如液体石蜡中而配方。油混悬剂可含有增稠剂，例如蜂蜡、固体石蜡或鲸蜡醇。可以加入如上所述的甜味剂，以及调味剂以提供口感美味的制剂。这些组合物可通过加入抗氧化剂如抗坏血酸而保存。
适于通过加入水来制备水混悬剂的可分散的粉末和颗粒提供活性成分与分散或润湿剂、助悬剂，以及一种或多种防腐剂的混合物。合适的分散或润湿剂和助悬剂通过上述得到例示。其他赋形剂，例如甜味剂、调味剂和着色剂也可存在。
用于治疗用途的合适的药物组合物也可以是油包水乳剂的形式。油相可以是植物油，例如橄榄油或花生油，或矿物油，例如液体石蜡，或者它们的混合物。合适的乳化剂可以是天然存在的树胶，例如阿拉伯胶或黄蓍胶，天然存在的磷脂，例如大豆卵磷脂，和衍生自脂肪酸和己糖醇、酐的酯或偏酯，例如失水山梨糖醇单油酸酯，以及所述偏酯和环氧乙烷的缩合产物，例如聚氧乙烯失水山梨糖醇单油酸酯。乳剂也可含有甜味剂和调味剂。
糖浆和酏剂可用甜味剂，例如甘油、丙二醇、山梨醇或蔗糖来配方。这种配方还可含有润药、防腐剂，调味剂和着色剂。该药物组合物可以是无菌注射水或油混悬剂的形式。这种混悬剂可根据已知技术使用合适的上述分散或润湿剂和助悬剂来配方。无菌注射制剂也可以是在无毒的亲体可接受的稀释剂或溶剂中的无菌注射溶液或悬浮液，例如在1，3-丁二醇中的溶液。可采用的可接受的赋形剂和溶剂是水、林格氏溶液和等渗氯化钠溶液。另外，无菌的不挥发性油常用作溶剂或悬浮介质。为此目的，可采用任何无刺激性的不挥发性油，包括合成的甘油一酯或甘油二酯。另外，脂肪酸如油酸可用于注射制剂。
通式1的化合物也可以以栓剂的形式给药，如直肠给予药物。这些组合物可通过将药物和合适的无刺激性的赋形剂混合而制备，所述赋形剂在常温下是固体，但在直肠温度下是液体，因此将在直肠中熔化以释放药物。这种材料是可可脂和聚乙二醇。
式1的化合物可在无菌介质中非胃肠给药。取决于赋形剂和所用浓度，可以将药物悬浮或溶解在赋形剂中。有利地，可以将辅剂如局部麻醉剂、防腐剂和缓冲剂溶解在赋形剂中。
对于非人动物给药，也可以将该组合物加入动物饲料或饮用水中。方便地配方这些动物饲料和饮用水组合物，以使动物随其饮食摄入适量的该组合物。将该组合物制成用于加入饲料或饮用水中的预混合料也是方便的。
每天每千克体重约0.1-140mg的数量级的剂量水平用于治疗上述病症(每天每个人患者约0.5mg至约7g)。与载体材料组合产生单个剂型的活性成分的量将随治疗的宿主和特定的给药方式而变。剂量单元形式一般含有约1mg至约500mg的活性成分。
用药频率也可能随所用的化合物和所治疗的特定疾病而变。然而，对于治疗大多数疾病，优选每天4次或更少的用药方案。对于治疗进食失调，包括肥胖，特别优选每天1或2次的用药方案。对于治疗阳萎，期望快速达到有效浓度的一次剂量。然而，可以理解，对于任何特定患者的特定剂量水平将取决于许多因素，包括采用的特定化合物的活性、年龄、体重、健康状况、性别、饮食、给药时间、给药途径、排泄速率、药物组合和需要治疗的特定疾病的严重性。
本发明的优选化合物将具有某些药理学性质。这些性质包括但不限于口服生物利用度、低毒性、低血浆蛋白结合，和期望的体内和体外半衰期。用于治疗中枢神经系统疾病的化合物需要穿过血脑屏障，而治疗外周疾病的化合物的低的脑水平通常是优选的。
可使用测定来预测这些希望的药理学性质。用来预测生物利用度的测定包括转运通过人肠细胞单层，包括Caco-2细胞单层。对培养的肝细胞的毒性可用于预测化合物毒性。化合物在人中穿透血脑屏障可根据静脉内给予该化合物的实验动物该化合物的脑水平来预测。
血浆蛋白结合可根据白蛋白结合测定来预测。这中测定在Oravcová等的综述(Journal of ChromatographyB，1996，Volume 677，P1-27)中得到描述。
化合物半衰期与化合物的给药频率成反比。化合物的体外半衰期可根据Kuhnz和Gieschen(Drug Metabolism and Disposition 1998，Volume 26，P1120-1127)描述的微粒体半衰期测定来预测。
在另一个实施方案中，式1的化合物也可用作用于定位在治疗学上令人感兴趣的激酶的探针，也就是，体内和体外鉴定和分离其所结合的特定蛋白。激酶的鉴定方法包括是包含激酶的生物、细胞或制剂与式1、2或3的化合物接触，并检测激酶活性的调节。用于检测激酶调节的合适的方法是已知的，例如本文所描述的方法。
通过以下非限制性实施例进一步例示本发明。
Figure C03814467D00361
实施例1.式1的化合物的合成(图1)
6，8-二溴咪唑并[1，2-a]吡嗪(3)。在室温(RT)下用2.00当量(eq.)α-溴-醛2处理1.00当量3，5-二溴-2-氨基吡嗪1在乙醇中的溶液，并加热48小时(hr)。减压除去溶剂，并用乙醚研磨残余物，过滤，得到氢溴酸盐3。
Figure C03814467D00362
8-氨基-6-溴咪唑并[1，2-a]吡嗪(4)。方法1：将1.00当量6，8-咪唑并[1，2-a]吡嗪3在28％氨/水溶液或40％甲胺水溶液中的混合物加热至80-90℃，持续24小时。使所得混合物在二氯甲烷和水之间进行分配。用二氯甲烷萃取水层，用硫酸钠干燥合并的有机萃取物。减压除去溶剂，用乙醇使所得残余物结晶，得到4。
方法2：用2.00当量苄胺和3.00当量碳酸钾处理1.00当量6，8-咪唑并[1，2-a]吡嗪3在N，N-二甲基乙酰胺中的溶液。将所得混合物加热至100℃，持续24-48小时，冷却至室温，并在水/二氯甲烷之间进行分配。用二氯甲烷萃取水层，用硫酸钠干燥合并的有机萃取物。减压除去溶剂，通过闪蒸色谱法(3:7 乙酸乙酯/己烷)纯化所得残余物，得到4。
8-氨基-6-芳基-咪唑并[1，2-a]吡嗪(5)。将1.00当量8-氨基-6-溴咪唑并[1，2-a]吡嗪、3.00当量R4取代的硼酸和0.10当量Pd(PPh3b)4在6.00当量1N碳酸钠/dme中的混合物加热至90℃，持续24小时。使混合物冷却至室温，并在10％乙酸(AcOH)/二氯甲烷之间进行分配。用二氯甲烷萃取水相，并用硫酸钠干燥合并的萃取物。减压除去溶剂，通过闪蒸色谱法(1-5％ 2M NH3/甲醇/二氯甲烷)纯化所得残余物，得到5。
实施例2.式1b的化合物的合成(图2)
8-氨基-6-芳基-咪唑并[1，2-a]吡嗪(6)。将1.00当量8-氨基-6-溴咪唑并[1，2-a]吡嗪、3.00当量R4取代的硼酸和0.10当量Pd(PPh3)4在4.00当量1N碳酸钠/dme中的混合物加热至90℃，持续24小时。使混合物冷却至室温，并在乙酸乙酯/饱和碳酸氢钠之间进行分配。用乙酸乙酯萃取水相，并用硫酸钠干燥合并的萃取物。减压除去溶剂，通过闪蒸色谱法(1-5％ 2M NH3/甲醇/乙酸乙酯)纯化所得残余物，得到6。
N-[3-(8-苄氨基-咪唑并[1，2-a]吡嗪-6-基)-苯基]-苯甲酰胺(8)。滴加1.00当量芳酰卤处理1.00当量8-氨基-6-芳基-咪唑并[1，2-a]吡嗪在甲苯/DMA中的溶液，并在室温下搅拌10小时。使所得混合物在乙酸乙酯/饱和碳酸氢钠之间进行分配。用乙酸乙酯萃取水相，并用硫酸钠干燥合并的萃取物。减压除去溶剂，通过闪蒸色谱法(1-5％甲醇/乙酸乙酯)纯化所得残余物，得到8。
N-[3-(8-苄氨基-咪唑并[1，2-a]吡嗪-6-基)-苯基]-苯磺酰胺(9)。滴加1.1当量芳基磺酰卤处理1.00当量8-氨基-6-芳基-咪唑并[1，2-a]吡嗪在5％N-甲基吗啉(NMM)/甲苯中的溶液，并加热至50℃，持续8小时。使溶液冷却至室温，并在乙酸乙酯/饱和碳酸氢钠之间进行分配。用乙酸乙酯萃取水相，并用硫酸钠干燥合并的萃取物。减压除去溶剂，通过闪蒸色谱法(1-5％甲醇/乙酸乙酯)纯化所得残余物，得到9。
1-[3-(8-苄氨基-咪唑并[1，2-a]吡嗪-6-基)-苯基]-3-苯基-脲(10)。滴加1.0当量芳基异氰酸酯处理1.00当量8-氨基-6-芳基-咪唑并[1，2-a]吡嗪在5％NMM/甲苯中的溶液，并加热至60℃，持续8小时。使溶液冷却至室温，并在乙酸乙酯/饱和碳酸氢钠之间进行分配。用乙酸乙酯萃取水相，并用硫酸钠干燥合并的萃取物。减压除去溶剂，通过闪蒸色谱法(1-5％ 2M NH3/甲醇/乙酸乙酯)纯化所得残余物，得到10。实施例3.使用以上方法根据图1和2制备以下化合物
(a)1-(4-氯-苯基)-3-[3-(8-甲氨基-咪唑并[1，2-a]吡嗪-6-基)-苯基]脲，MF＝C20H17ClN6O，MW＝392.84，质谱m/z(M++1)393.06。
(b)1-(4-氯-苯基)-3-[3-(8-苯氨基-咪唑并[1，2-a]吡嗪-6-基)-苯基]脲，MF＝C25H19ClN6O，MW＝454.91，质谱m/z(M++1)455.04。
(c)1-(4-氯-苯基)-3-{3-[8-(4-氯-苯氨基)-咪唑并[1，2-a]吡嗪-6-基]-苯基}脲，MF＝C25H18Cl2N6O，MW＝489.36，质谱m/z(M++1)489.20。
(d)1-(4-氯-苯基)-3-{3-[8-(3-氯-苯氨基)-咪唑并[1，2-a]吡嗪-6-基]-苯基}脲，MF＝C25H18Cl2N6O，MW＝489.36，质谱m/z(M++1)489.13。
(e)1-(4-氯-苯基)-3-{3-[8-(2-氯-苯氨基)-咪唑并[1，2-a]吡嗪-6-基]-苯基}脲，MF＝C25H18Cl2N6O，MW＝489.36，质谱m/z(M++1)489.04。
(f)1-(4-氯-苯基)-3-{3-[8-(吡啶-3-基氨基)-咪唑并[1，2-a]吡嗪-6-基]-苯基}脲，MF＝C24H18ClN7O，MW＝455.90，质谱m/z(M++1)456.07。
(g)1-{3-[8-(4-氯-苄氨基)-咪唑并[1，2-a]吡嗪-6-基]-苯基}-3-(4-氯-苯基)-脲，MF＝C26H20Cl2N6O，MW＝503.38，质谱m/z(M++1)503.04。
(h)1-{3-[8-(3-氯-苄氨基)-咪唑并[1，2-a]吡嗪-6-基]-苯基}-3-(4-氯-苯基)-脲，MF＝C26H20Cl2N6O，MW＝503.38，质谱m/z(M++1)503.01。
(i)1-{4-[8-(4-氯-苄氨基)-咪唑并[1，2-a]吡嗪-6-基]-苯基}-3-(4-氯-苯基)-脲，MF＝C26H20Cl2N6O，MW＝503.38，质谱m/z(M++1)503.01。
(j)1-{4-[8-(3-氯-苄氨基)-咪唑并[1，2-a]吡嗪-6-基]-苯基}-3-(4-氯-苯基)-脲，MF＝C26H20Cl2N6O，MW＝503.38，质谱m/z(M++1)503.01。
(k)4-(6-{3-[3-(4-氯-苯基)-脲基]-苯基}-咪唑并[1，2-a]吡嗪-8-基氨基)-苯甲酸乙酯，MF＝C28H23ClN6O3，MW＝526.97，质谱m/z(M++1)527.05。
(1)环丙基甲基-[6-(4-苯氧基-苯基)-咪唑并[1，2-a]吡嗪-8-基]-胺，MF＝C22H20N4O，MW＝356.42，质谱m/z(M++1)357.19。
(m)(2-甲氧基-苄基)-[6-(4-苯氧基-苯基)-咪唑并[1，2-a]吡嗪-8-基]-胺，MF＝C26H22N4O2，MW＝422.48，质谱m/z(M++1)423.19。
(n)苯并[1，3]二噁茂(dioxol)-5-基甲基-[6-(4-苯氧基-苯基)-咪唑并[1，2-a]吡嗪-8-基]-胺，MF＝C26H20N4O3，MW＝436.46，质谱m/z(M++1)437.18。
(o)[6-(4-氯甲基-苯基)-咪唑并[1，2-a]吡嗪-8-基]-(2-甲氧基-苄基)-胺，MF＝C21H19ClN4O，MW＝378.85，质谱m/z(M++1)379.13。
(p)1-{4-[8-(2-甲氧基-苄氨基)-咪唑并[1，2-a]吡嗪-6-基]-苯基}-3-苯基-脲，MF＝C27H24N6O2，MW＝464.52，质谱m/z(M++1)465.07。
(q)(2-甲氧基-苄基)-{6-[4-(4-甲氧基-苄氨基)-苯基]-咪唑并[1，2-a]吡嗪-8-基}-胺，MF＝C28H27N5O2，MW＝465.55，质谱m/z(M++1)466.10。
(r)(2-甲氧基-苄基)-{6-[3-(4-甲氧基-苄氨基)-苯基]-咪唑并[1，2-a]吡嗪-8-基}-胺，MF＝C28H27N5O2，MW＝465.55，质谱m/z(M++1)466.09。
(s)1-{3-[8-(2-甲氧基-苄氨基)-咪唑并[1，2-a]吡嗪-6-基]-苯基}-3-苯基-脲，MF＝C27H24N6O2，MW＝464.52，质谱m/z(M++1)465.05。
(t)1-(2-氯-苯基)-3-{4-[8-(2-甲氧基-苄氨基)-咪唑并[1，2-a]吡嗪-6-基]-苯基}-脲，MF＝C27H23ClN6O2，MW＝498.96，质谱m/z(M++1)499.18。
(u)1-{4-[8-(2-甲氧基-苄氨基)-咪唑并[1，2-a]吡嗪-6-基]-苯基}-3-(2-甲氧基-苯基)-脲，MF＝C28H26N6O3，MW＝494.54，质谱m/z(M++1)495.22。
(v)1-{4-[8-(2-甲氧基-苄氨基)-咪唑并[1，2-a]吡嗪-6-基]-苯基}-3-(3-甲氧基-苯基)-脲，MF＝C28H26N6O3，MW＝494.54，质谱m/z(M++1)495.21。
(w)4-{6-[4-(哌啶-1-羰基)-苯基]-咪唑并[1，2-a]吡嗪-8-基氨基}-苯甲酸乙酯，MF＝C27H27N5O3，MW＝469.54，质谱m/z(M++1)470.08。
(x)4-{6-{3-[3-(4-氯-苯基)-脲基]-苯基}-咪唑并[1，2-a]吡嗪-8-基氨基)-苯甲酸乙酯，MF＝C28H23ClN6O3，MW＝526.97，质谱m/z(M++1)527.05。
(y)4-(6-{3-[3-(2-甲基硫烷基-苯基)-脲基]-苯基}-咪唑并[1，2-a]吡嗪-8-基氨基)-苯甲酸乙酯，MF＝C29H26N6O3S，MW＝538.62，质谱m/z(M++1)539.18。
(z){4-[8-(4-氯-苯氨基)-咪唑并[1，2-a]吡嗪-6-基]-苯基}-吡啶-1-基-甲酮，MF＝C24H22ClN5O，MW＝431.92，质谱m/z(M++1)432.03。
(aa){4-[8-(2-氯-苯氨基)-咪唑并[1，2-a]吡嗪-6-基]-苯基}-吡啶-1-基-甲酮，MF＝C24H22ClN5O，MW＝431.92，质谱m/z(M++1)432.03。
(bb)3-甲氧基-N-{4-[8-(2-甲氧基-苄氨基)-咪唑并[1，2-a]吡嗪-6-基]-苯基}-苯甲酰胺，MF＝C28H25N5O3，MW＝479.53，质谱m/z(M++1)479.99。
(cc)1-(3-氯-4-氟-苯基)-3-[3-(8-苯氨基-咪唑并[1，2-a]吡嗪-6-基)-苯基]-脲，MF＝C25H18ClFN6O，MW＝472.90，质谱m/z(M++1)473.01。
(dd)1-(4-氯-苯基)-3-[3-(8-苯氨基-咪唑并[1，2-a]吡嗪-6-基)-苯基]-脲，MF＝C25H19ClN6O，MW＝454.91，质谱m/z(M++1)455.04。
(ee)1-[3-(8-苯氨基-咪唑并[1，2-a]吡嗪-6-基)-苯基]-3-(3-三氟甲基-苯基)-脲，MF＝C26H19F3N6O，MW＝488.46，质谱m/z(M++1)489.01。
(ff)1-(2-氯-5-三氟甲基-苯基)-3-[3-(8-苯氨基-咪唑并[1，2-a]吡嗪-6-基)-苯基]-脲，MF＝C26H18ClF3N6O，MW＝522.91，质谱m/z(M++1)523.11。
(gg)1-(4-氯-苯基)-3-{3-[8-(4-氯-苯氨基)-咪唑并[1，2-a]吡嗪-6-基]-苯基}-脲，MF＝C25H18Cl2N6O，MW＝489.36，质谱m/z(M++1)489.20。
(hh)1-{3-[8-(4-氯-苯氨基)-咪唑并[1，2-a]吡嗪-6-基]-苯基}-3-(3-三氟甲基-苯基)-脲，MF＝C26H18ClF3N6O，MW＝522.91，质谱m/z(M++1)523.13。
(ii)1-(3-氯-4-氟-苯基)-3-{3-[8-(3-氯-苯氨基)-咪唑并[1，2-a]吡嗪-6-基]-苯基}-脲，MF＝C25H17Cl2FN6O，MW＝507.35，质谱m/z(M++1)507.13。
(jj)1-(4-氯-苯基)-3-{3-[8-(3-氯-苯氨基)-咪唑并[1，2-a]吡嗪-6-基]-苯基}-脲，MF＝C25H18Cl2N6O，MW＝489.36，质谱m/z(M++1)489.13。
(kk)1-{3-[8-(3-氯-苯氨基)-咪唑并[1，2-a]吡嗪-6-基]-苯基}-3-(3-三氟甲基-苯基)-脲，MF＝C26H18ClF3N6O，MW＝522.91，质谱m/z(M++1)523.12。
(11)1-(3-氯-4-氟-苯基)-3-{3-[8-(2-氯-苯氨基)-咪唑并[1，2-a]吡嗪-6-基]-苯基}-脲，MF＝C25H17Cl2FN6O，MW＝507.35，质谱m/z(M++1)507.09。
实施例4.可以用于评价本发明的化合物的标准AKT-1激酶测定的概述如下
在40μL的最终反应体积中，将在Sf21细胞(UBI#14-276；50-100纳克；19-38纳摩尔；约4.5-9mU)中表达的活性重组N-末端his-标记的AKT-1/PKBα激酶于25mM Tris pH7.6；5mMβ-甘油磷酸；2mMDTT；100μM钒酸钠；10mM氯化镁中，于96孔Pierce Reaci-BindTM抗生蛋白链菌素涂布的高结合容量涂布白色平板(Pierce # 15502)中温育，所述白色平板涂有饱和量的生物素化的Crosstide肽(UBI#12-385；生物素-KGSGSGRPRTSSFAEG；50皮摩尔；约1.25μM)，并加入2.5μCi32P-γATP(比活性3000Ci/毫摩尔；10mCi/ml；约21nM)而启动。首先测试平行两孔中的化合物以测定始于100μM的半对数系列稀释，最终2％DMSO浓度的最初IC50抑制。于30℃下温育30分钟后，通过吸出终止反应，并用4×100μl TBS加0.05％吐温-20洗涤，然后加入100μl闪烁体，并在Beckman TopCount仪中计数。抑制百分比计算为[1-((AVE CPM化合物-AVE CPM无肽背景)/(AVE CPM无化合物MAX-AVE CPM无肽背景))*100]。将星形孢菌素，一种常用的ATP竞争性激酶抑制剂用作参比物，在电流测定模式(current assay format)下，AKT-1显示IC50约为60-100nM。大约的信噪比为8-12X，最大AVECPM约为15k，而无肽背景约为1.5k。通过使用更高量的AKT-1激酶或32P-γATP可获得改善的信噪比。在电流模式下不加入冷ATP，但在5μCi32P-γATP存在下加至200μM导致信噪比约为5-10X。实施例5.(使用，例如，稳定地超量表达转染的myrAkt-1人基因的细胞系HCT-15(结肠癌)、MiaPaca2(胰腺癌)、MCF-7(乳癌)和NIH3T3克隆)评价软琼脂中细胞生长调节的概述如下
琼脂基层的制备：制备500ml量的2X DMEM(无酚红，Sigma Cat#D2902)，并无菌过滤。向该溶液中加入10ml丙酮酸钠(Gibco，Cat#11360-070)、10ml青霉素/链霉素(Gibco，Cat#15140-122)、10mlGlutamax(Gibco，Cat#33050-061)和100ml热灭活的FBS(Gemini)以制备2X DMEM完全培养基储备液。用超纯milliQ水制备SeaPlaque低熔点琼脂(Biowhittaker，Cat#431097)的两个储备液浓度，1％和0.6％，并通过高压灭菌法灭菌。为制备12孔板(Falcon#353042)的琼脂基层，将均为37℃的6mL 2X DMEM储备液与6mL1％琼脂储备液混合，并在配置顶层之前3小时向12孔板的每个孔中加入1mL所得混合物。
用于评价的含有细胞和化合物的顶层：用1mL1×胰蛋白酶溶液(Gibco)将T75中60-80％融合(对数生长)的细胞胰蛋白酶化，用10mL1×DMEM 10％ FBS中和，并通过锥虫蓝排除用血细胞计数器计数活细胞。在1×DMEM 10％ FBS中制备2.5×104细胞/mL的工作储备液。为12孔板的平行两孔中测试的化合物的每个浓度准备15mL离心管。依次加入以下：37℃的1mL 2X DMEM储备液；2X最终期望浓度的化合物(用来自1000X在100％DMSO中的浓稀释系列的4mL体积)：接着加入2500细胞(用100mL 1×104细胞/mL工作储备液)，最后加入37℃的1mL 0.6％琼脂储备液。小心混合后，向12孔板的平行两孔中各自加入1mL。接着将板置于37℃，5％ CO2的潮湿培养箱中10-14天并读数。CPD从顶到底琼脂层的快速扩散使最终药物浓度为1X。
计数集落：温育10天后，将板从培养箱中移出以进行照相和集落计数。用具有测微计导向器和5x相位光学(5x phase optics)的目镜扫描各孔。直径为50微米或更大的集落记分为正。对平行两孔进行平均，并以无化合物对照孔的集落数目作为100％计算抑制百分比。
实施例1-3中描述的所有化合物均根据实施例4-5的方案进行测试，测得IC50值小于或等于25μmol。
所有引用文献均全文引入本文。尽管优选的实施方案已得到描述，但在不脱离本发明的精神和范围的前提下可以对其进行各种修饰和取代。因此，可以理解，本发明已通过举例说明的方式进行了描述，但并不是限制本发明。

Claims (32)

1.式10的化合物或其药学可接受的盐
Figure C03814467C00021
其中
R1选自苯基和取代的苯基，其中所述取代的苯基选自一、二和三取代的苯基，并且其中取代基独立地选自羟基、硝基、氰基、氨基、磺酰胺、卤素、C1-C6烷基、C1-C6全氟烷基、C1-C6全氟烷氧基、C1-C6烷氧基、一(C1-C6烷基)氨基、二(C1-C6烷基)氨基、一(C1-C6烷基)氨基(C1-C6烷基)和二(C1-C6烷基)氨基(C1-C6烷基)；且
R2选自苯基和取代的苯基，其中所述取代的苯基选自一、二和三取代的苯基，并且其中取代基选自羟基、硝基、氰基、氨基、卤素、C1-C6烷基、C1-C6全氟烷基、C1-C6全氟烷氧基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基-氧-C1-C6烷氧基、一(C1-C6烷基)氨基、二(C1-C6烷基)氨基和氨基(C1-C6烷基)；
R3选自氢；以及直链和支链C1-C7烷基，其中所述支链烷基链可形成选自杂烷基环和烷基环的3-7元环；且
A选自0和1。
2.式8的化合物或其药学可接受的盐
Figure C03814467C00031
其中
R1选自苯基和取代的苯基，其中所述取代的苯基选自一、二和三取代的苯基，并且其中取代基独立地选自羟基、硝基、氰基、氨基、磺酰胺、卤素、C1-C6烷基、C1-C6全氟烷基、C1-C6全氟烷氧基、C1-C6烷氧基、一(C1-C6烷基)氨基、二(C1-C6烷基)氨基、一(C1-C6烷基)氨基(C1-C6烷基)和二(C1-C6烷基)氨基(C1-C6烷基)；且
R2选自苯基和取代的苯基，其中所述取代的苯基选自一、二和三取代的苯基，并且其中取代基独立地选自羟基、硝基、氰基、氨基、卤素、C1-C6烷基、C1-C6全氟烷基、C1-C6全氟烷氧基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基-氧-C1-C6烷氧基、一(C1-C6烷基)氨基、二(C1-C6烷基)氨基和氨基(C1-C6烷基)；
R3选自氢；以及直链和支链C1-C7烷基，其中所述支链烷基链可形成选自杂烷基环和烷基环的3-7元环；且
A选自0和1。
3.式9的化合物或其药学可接受的盐：
Figure C03814467C00041
其中
R1选自苯基和取代的苯基，其中所述取代的苯基选自一、二和三取代的苯基，并且其中取代基独立地选自羟基、硝基、氰基、氨基、磺酰胺、卤素、C1-C6烷基、C1-C6全氟烷基、C1-C6全氟烷氧基、C1-C6烷氧基、一(C1-C6烷基)氨基、二(C1-C6烷基)氨基、一(C1-C6烷基)氨基(C1-C6烷基)和二(C1-C6烷基)氨基(C1-C6烷基)；且
R2选自苯基和取代的苯基，其中所述取代的苯基选自一、二和三取代的苯基，并且其中取代基独立地选自羟基、硝基、氰基、氨基、卤素、C1-C6烷基、C1-C6全氟烷基、C1-C6全氟烷氧基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基-氧-C1-C6烷氧基、一(C1-C6烷基)氨基、二(C1-C6烷基)氨基和氨基(C1-C6烷基)；
R3选自氢；以及直链和支链C1-C7烷基，其中所述支链烷基链可形成选自杂烷基环和烷基环的3-7元环；
A选自0和1。
4.式2的化合物或其药学可接受的盐
Figure C03814467C00051
其中
R1选自
氢；
环-(C3-C6烷基)-甲基；
直链和支链C1-C7烷基，其中所述支链烷基链可形成选自杂烷基环和烷基环的3-7元环；
磺酰胺；
C1-C6烷氧基；
C1-C6烷基-氧-C1-C6烷氧基；
一(C1-C6烷基)氨基；
二(C1-C6烷基)氨基；
一(CI-C6烷基)氨基(C1-C6烷基)；
二(C1-C6烷基)氨基(C1-C6烷基)；
苯基；
杂芳基；
取代的苯基，其中所述取代的苯基选自一、二和三取代的苯基，并且其中取代基独立地选自羟基、硝基、氰基、氨基、磺酰胺、卤素、C1-C6烷基、C1-C6全氟烷基、C1-C6全氟烷氧基、C1-C6烷氧基、一(C1-C6烷基)氨基、二(C1-C6烷基)氨基、一(C1-C6烷基)氨基(C1-C6烷基)和二(C1-C6烷基)氨基(C1-C6烷基)；和
取代的杂芳基，其中所述取代的杂芳基选自一、二和三取代的杂芳基，并且其中取代基独立地选自羟基、硝基、氰基、氨基、磺酰胺、卤素、C1-C6烷基、C1-C6全氟烷基、C1-C6全氟烷氧基、C1-C6烷氧基、一(C1-C6烷基)氨基、二(C1-C6烷基)氨基、一(C1-C6烷基)氨基(C1-C6烷基)和二(C1-C6烷基)氨基(C1-C6烷基)；
R2选自
直链和支链C1-C7烷基，其中所述支链烷基链可形成选自杂烷基环和烷基环的3-7元环；
环-(C3-C6烷基)-甲基；
C1-C6烷氧基，除了
当A是0且R1不是环烷基并选自直链和支链C1-C7烷基、苯基和其中取代基独立地选自羟基、硝基、氰基、氨基、C1-C6烷氧基和卤素的取代的苯基时，和
当A是1且Z1是-C(R4)(R5)-，其中m选自1、2和3且R1不是环烷基并选自直链和支链C1-C7烷基、苯基和其中取代基独立地选自羟基、硝基、氰基、氨基、C1-C6烷氧基和卤素的取代的苯基时；
C1-C6烷基-氧-C1-C6烷氧基；
苯基；
取代的苯基，其中所述取代的苯基选自一、二和三取代的苯基，并且其中取代基独立地选自羟基、硝基、氰基、氨基、磺酰胺、卤素、C1-C6烷基、C1-C6全氟烷基、C1-C6全氟烷氧基、C1-C6烷氧基、一(C1-C6烷基)氨基、二(C1-C6烷基)氨基、一(C1-C6烷基)氨基(C1-C6烷基)和二(C1-C6烷基)氨基(C1-C6烷基)；
杂芳基，和
取代的杂芳基，其中所述杂芳基选自一、二和三取代的杂芳基，并且其中取代基独立地选自
羟基，
硝基，除了当A是0且R1不是环烷基并选自直链和支链C1-C7烷基、苯基和其中取代基独立地选自羟基、硝基、氰基、氨基、C1-C6烷氧基和卤素的取代的苯基时；并且除了当A是1且Z1是-C(R4)(R6)-，其中m选自1、2和3且R1不是环烷基并选自直链和支链C1-C7烷基、苯基、其中取代基独立地选自羟基、硝基、氰基、氨基、C1-C6烷氧基和卤素的取代的苯基时，
氰基，
氨基，
卤素，
C1-C6烷基，
C1-C6全氟烷基，
C1-C6全氟烷氧基，
C1-C6烷氧基，
C1-C6烷基-氧-C1-C6烷氧基，
一(C1-C6烷基)氨基，
二(C1-C6烷基)氨基，和
氨基(C1-C6烷基)；
苯氧基苯基；
取代的苯氧基苯基，其中每个苯基独立地选自一、二和三取代的苯基，其中取代基独立地选自羟基、硝基、氰基、氨基、卤素、磺酰胺、C1-C6烷基、C1-C6全氟烷基、C1-C6全氟烷氧基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基-氧-C1-C6烷氧基、一(C1-C6烷基)氨基、二(C1-C6烷基)氨基和氨基(C1-C6烷基)；
苯基哌嗪；
取代的苯基哌嗪，其中所述取代的苯基哌嗪的苯基环选自一、二和三取代的苯基，并且其中取代基选自羟基、硝基、氰基、氨基、卤素、磺酰胺、C1-C6烷基、C1-C6全氟烷基、C1-C6全氟烷氧基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基-氧-C1-C6烷氧基、一(C1-C6烷基)氨基、二(C1-C6烷基)氨基、一(C1-C6烷基)氨基(C1-C6烷基)和二(C1-C6烷基)氨基(C1-C6烷基)；
杂芳基哌嗪；和
取代的杂芳基哌嗪，其中所述取代的杂芳基哌嗪的杂芳基环选自一、二和三取代的杂芳基，其中取代基独立地选自羟基、硝基、氰基、氨基、卤素、磺酰胺、C1-C6烷基、C1-C6全氟烷基、C1-C6全氟烷氧基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基-氧-C1-C6烷氧基、一(C1-C6烷基)氨基、二(C1-C6烷基)氨基、一(C1-C6烷基)氨基(C1-C6烷基)和二(C1-C6烷基)氨基(C1-C6烷基)；
R3选自氢；直链和支链C1-C7烷基，其中所述支链烷基链也可形成选自杂烷基环和烷基环的3-7元环；
A选自0和1；且
Z1选自
Figure C03814467C00081
其中
R4和R5每次出现独立地选自氢、直链和支链C1-C6烷基、磺酰胺和卤素；
m选自1、2和3；且
R6选自
氢；
直链和支链C1-C6烷基；
苯基；
取代的苯基，其中所述取代的苯基选自一、二和三取代的苯基，并且其中取代基独立地选自羟基、硝基、氰基、氨基、卤素、C1-C6烷基、C1-C6全氟烷基、C1-C6全氟烷氧基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基-氧-C1-C6烷氧基、一(C1-C6烷基)氨基、二(C1-C6烷基)氨基和氨基(C1-C6烷基)；
杂芳基，和
取代的杂芳基，其中所述取代的杂芳基选自一、二和三取代的杂芳基，并且其中取代基独立地选自羟基、硝基、氰基、氨基、卤素、C1-C6烷基、C1-C6全氟烷基、C1-C6全氟烷氧基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基-氧-C1-C6烷氧基、一(C1-C6烷基)氨基、二(C1-C6烷基)氨基和氨基(C1-C6烷基)。
5.式3的化合物或其药学可接受的盐
Figure C03814467C00091
其中
a选自0、1、2和3；
R14选自
氢；
环-(C3-C6烷基)-甲基；
直链和支链C1-C6烷基，其中所述支链烷基链可形成选自杂烷基环和烷基环的3-7元环；
磺酰胺；
C1-C6烷氧基；
C1-C6烷基-氧-C1-C6烷氧基；
一(C1-C6烷基)氨基；
二(C1-C6烷基)氨基；
一(C1-C6烷基)氨基(C1-C6烷基)；
二(C1-C6烷基)氨基(C1-C6烷基)；
苯基；
取代的苯基，其选自一、二和三取代的苯基，并且其中取代基独立地选自羟基、硝基、氰基、氨基、磺酰胺、卤素、C1-C6烷基、C1-C6全氟烷基、C1-C6全氟烷氧基、C1-C6烷氧基、一(C1-C6烷基)氨基、二(C1-C6烷基)氨基、一(C1-C6烷基)氨基(C1-C6烷基)和二(C1-C6烷基)氨基(C1-C6烷基)；
杂芳基；和
取代的杂芳基，其中所述取代的杂芳基选自一、二和三取代的杂芳基，并且其中取代基独立地选自羟基、硝基、氰基、氨基、磺酰胺、卤素、C1-C6烷基、C1-C6全氟烷基、C1-C6全氟烷氧基、C1-C6烷氧基、一(C1-C6烷基)氨基、二(C1-C6烷基)氨基、一(C1-C6烷基)氨基(C1-C6烷基)和二(C1-C6烷基)氨基(C1-C6烷基)；
R2选自
直链和支链C1-C6烷基，其中所述支链烷基链可形成选自杂烷基环和烷基环的3-7元环；
环-(C3-C6烷基)-甲基；
C1-C6烷氧基；
苯基；
取代的苯基，其中所述取代的苯基选自一、二和三取代的苯基，并且其中取代基独立地选自羟基、硝基、氰基、氨基、卤素、C1-C6烷基、C1-C6全氟烷基、C1-C6全氟烷氧基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基-氧-C1-C6烷氧基、一(C1-C6烷基)氨基、二(C1-C6烷基)氨基和氨基(C1-C6烷基)；
杂芳基；和
取代的杂芳基，其中所述取代的杂芳基选自一、二和三取代的杂芳基，并且其中取代基独立地选自羟基、硝基、氰基、氨基、卤素、C1-C6烷基、C1-C6全氟烷基、C1-C6全氟烷氧基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基-氧-C1-C6烷氧基、一(C1-C6烷基)氨基、二(C1-C6烷基)氨基和氨基(C1-C6烷基)；
苯氧基苯基；
取代的苯氧基苯基，其中每个苯基独立地选自一、二和三取代的苯基，并且其中取代基独立地选自
羟基，
硝基，
氰基，
氨基，
卤素，
磺酰胺，
C1-C6烷基，
C1-C6全氟烷基，
C1-C6全氟烷氧基，
C1-C6烷氧基，
C1-C6烷基-氧-C1-C6烷氧基，
一(C1-C6烷基)氨基；
二(C1-C6烷基)氨基，和
氨基(C1-C6烷基)；
苯基哌嗪；
取代的苯基哌嗪，其中所述取代的苯基哌嗪的所述苯基环选自一、二和三取代的苯基，并且其中取代基独立地选自羟基、硝基、氰基、氨基、卤素、磺酰胺、C1-C6烷基、C1-C6全氟烷基、C1-C6全氟烷氧基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基-氧-C1-C6烷氧基、一(C1-C6烷基)氨基、二(C1-C6烷基)氨基、一(C1-C6烷基)氨基(C1-C6烷基)和二(C1-C6烷基)氨基(C1-C6烷基)；
杂芳基哌嗪，和
取代的杂芳基哌嗪，其中所述取代的杂芳基哌嗪中的所述杂芳基环选自未取代的、一、二和三取代的杂芳基，并且其中取代基独立地选自羟基、硝基、氰基、氨基、卤素、磺酰胺、C1-C6烷基、C1-C6全氟烷基、C1-C6全氟烷氧基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基-氧-C1-C6烷氧基、一(C1-C6烷基)氨基、二(C1-C6烷基)氨基、一(C1-C6烷基)氨基(C1-C6烷基)和二(C1-C6烷基)氨基(C1-C6烷基)；且
R3选自
氢；以及
直链和支链C1-C6烷基，其中所述支链烷基链可形成选自杂烷基环和烷基环的3-7元环。
6.选自以下的化合物：
1-(4-氯-苯基)-3-[3-(8-甲氨基-咪唑并[1，2-a]吡嗪-6-基)-苯基]-脲；
1-(4-氯-苯基)-3-{3-[8-(吡啶-3-基氨基)-咪唑并[1，2-a]吡嗪-6-基]-苯基}-脲；
4-(6-{3-[3-(4-氯苯基)-脲基]-苯基}-咪唑并[1，2-a]吡嗪-8-基氨基)-苯甲酸乙酯；
环丙基甲基-[6-(4-苯氧基苯基)-咪唑并[1，2-a]吡嗪-8-基]-胺；
(2-甲氧基苄基)-[6-(4-苯氧基苯基)-咪唑并[1，2-a]吡嗪-8-基]-胺；
苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基甲基-[6-(4-苯氧基苯基)-咪唑并[1，2-a]吡嗪-8-基]-胺；
[6-(4-(氯甲基)苯基)-咪唑并[1，2-a]吡嗪-8-基]-(2-甲氧基-苄基)-胺；
(2-甲氧基-苄基)-{6-[4-(4-甲氧基苄氨基)-苯基]-咪唑并[1，2-a]吡嗪-8-基}-胺；
(2-甲氧基-苄基)-{6-[3-(4-甲氧基苄氨基)-苯基]-咪唑并[1，2-a]吡嗪-8-基}-胺；
4-{6-[4-(哌啶-1-羰基)-苯基]-咪唑并[1，2-a]吡嗪-8-基氨基}-苯甲酸乙酯；
4-(6-{3-[3-(4-氯苯基)-脲基]-苯基}-咪唑并[1，2-a]吡嗪-8-基氨基)-苯甲酸乙酯；
4-(6-{3-[3-(2-甲基硫烷基-苯基)-脲基]-苯基}-咪唑并[1，2-a]吡嗪-8-基氨基)-苯甲酸乙酯；
{4-[8-(4-氯苯氨基)-咪唑并[1，2-a]吡嗪-6-基]-苯基}-哌啶-1-基-甲酮；
{4-[8-(2-氯苯氨基)-咪唑并[1，2-a]吡嗪-6-基]-苯基}-哌啶-1-基-甲酮；
或其药学可接受的盐。
7.权利要求1的化合物或其药学可接受的盐，其中所述化合物为1-(4-氯-苯基)-3-[3-(8-苯氨基-咪唑并[1，2-a]吡嗪-6-基)-苯基]-脲。
8.权利要求1的化合物或其药学可接受的盐，其中所述化合物为1-(4-氯-苯基)-3-{3-[8-(4-氯苯氨基)-咪唑并[1，2-a]吡嗪-6-基]-苯基}-脲。
9.权利要求1的化合物或其药学可接受的盐，其中所述化合物为1-(4-氯-苯基)-3-{3-[8-(3-氯苯氨基)-咪唑并[1，2-a]吡嗪-6-基]-苯基}-脲。
10.权利要求1的化合物或其药学可接受的盐，其中所述化合物为1-(4-氯-苯基)-3-{3-[8-(2-氯苯氨基)-咪唑并[1，2-a]吡嗪-6-基]-苯基}-脲。
11.权利要求1的化合物或其药学可接受的盐，其中所述化合物为1-{3-[8-(4-氯苄氨基)-咪唑并[1，2-a]吡嗪-6-基]-苯基}-3-(4-氯-苯基)-脲。
12.权利要求1的化合物或其药学可接受的盐，其中所述化合物为1-{3-[8-(3-氯苄氨基)-咪唑并[1，2-a]吡嗪-6-基]-苯基}-3-(4-氯-苯基)-脲。
13.权利要求1的化合物或其药学可接受的盐，其中所述化合物为1-{4-[8-(4-氯苄氨基)-咪唑并[1，2-a]吡嗪-6-基]-苯基}-3-(4-氯-苯基)-脲。
14.权利要求1的化合物或其药学可接受的盐，其中所述化合物为1-{4-[8-(3-氯苄氨基)-咪唑并[1，2-a]吡嗪-6-基]-苯基}-3-(4-氯-苯基)-脲。
15.权利要求1的化合物或其药学可接受的盐，其中所述化合物为1-{4-[8-(2-甲氧基苄氨基)-咪唑并[1，2-a]吡嗪-6-基]-苯基}-3-苯基-脲。
16.权利要求1的化合物或其药学可接受的盐，其中所述化合物为1-{3-[8-(2-甲氧基苄氨基)-咪唑并[1，2-a]吡嗪-6-基]-苯基}-3-苯基-脲。
17.权利要求1的化合物或其药学可接受的盐，其中所述化合物为1-(2-氯-苯基)-3-{4-[8-(2-甲氧基苄氨基)-咪唑并[1，2-a]吡嗪-6-基]-苯基}-脲。
18.权利要求1的化合物或其药学可接受的盐，其中所述化合物为1-{4-[8-(2-甲氧基苄氨基)-咪唑并[1，2-a]吡嗪-6-基]-苯基}-3-(2-甲氧基-苯基)-脲。
19.权利要求1的化合物或其药学可接受的盐，其中所述化合物为1-{4-[8-(2-乙氧基苄氨基)-咪唑并[1，2-a]吡嗪-6-基]-苯基}-3-(3-甲氧基-苯基)-脲。
20.权利要求2的化合物或其药学可接受的盐，其中所述化合物为3-甲氧基-N-{4-[8-(2-甲氧基苄氨基)-咪唑并[1，2-a]吡嗪-6-基]-苯基}-苯甲酰胺。
21.权利要求1的化合物或其药学可接受的盐，其中所述化合物为1-(3-氯-4-氟苯基)-3-[3-(8-苯氨基-咪唑并[1，2-a]吡嗪-6-基)-苯基]-脲。
22.权利要求1的化合物或其药学可接受的盐，其中所述化合物为1-[3-(8-苯氨基-咪唑并[1，2-a]吡嗪-6-基)-苯基]-3-(3-三氟甲基-苯基)-脲。
23.权利要求1的化合物或其药学可接受的盐，其中所述化合物为1-(2-氯-5-三氟甲基-苯基)-3-[3-(8-苯氨基-咪唑并[1，2-a]吡嗪-6-基)-苯基]-脲。
24.权利要求1的化合物或其药学可接受的盐，其中所述化合物为1-{3-[8-(4-氯-苯氨基)-咪唑并[1，2-a]吡嗪-6-基]-苯基}-3-(3-三氟甲基苯基)-脲。
25.权利要求1的化合物或其药学可接受的盐，其中所述化合物为1-(3-氯-4-氟苯基)-3-{3-[8-(3-氯苯氨基)-咪唑并[1，2-a]吡嗪-6-基]-苯基}-脲。
26.权利要求1的化合物或其药学可接受的盐，其中所述化合物为1-{3-[8-(3-氯苯氨基)-咪唑并[1，2-a]吡嗪-6-基]-苯基}-3-(3-三氟甲基苯基)-脲。
27.权利要求1的化合物或其药学可接受的盐，其中所述化合物为1-(3-氯-4-氟苯基)-3-{3-[8-(2-氯苯氨基)-咪唑并[1，2-a]吡嗪-6-基]-苯基}-脲。
28.一种药物组合物，其包含
权利要求1的化合物或其药学可接受的盐；和
至少一种药学可接受的载体或赋形剂。
29.权利要求1的化合物或其药学可接受的盐在制备用于治疗哺乳动物中激酶相关病症的药物中的用途。
30.权利要求29的用途，其中该哺乳动物是人。
31.权利要求29的用途，其中该哺乳动物是狗或猫。
32.权利要求1的化合物或其药学可接受的盐在制备用于治疗癌症的药物中的用途。
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