MXPA04010288A - Imidazo[1,2-a]pirazin-8-ilaminas, y metodos para su fabricacion y usos. - Google Patents

Abstract

Se describe una novedosa composicion que comprende un compuesto de la formula 1, sus sales, hidratos, solvatos, formas cristalinas, diaestereomeros, profarmacos y mezclas de estos que son farmaceuticamente aceptables. La composicion es particularmente util en el tratamiento de desordenes en los que esta implicada la quinasa.

Description

IMIDAZOL[l,2-a]PIRAZIN-8-ILAMINAS, MÉTODOS PARA SU FABRICACIÓN Y MÉTODOS PARA SU USO Campo de la Invención Esta invención se refiere a ciertas imidazo[l,2-a]pirazin-8-üaminas y a compuestos relacionados con éstas, los cuales cuando son sustituidos de manera apropiada son moduladores de la actividad de la quinasa. Esta invención también se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden tales compuestos, y al uso de tales compuestos en el tratamiento de una variedad de desórdenes asociados con la quinasa. Adicionalmente, esta invención tiene que ver con el uso de tales compuestos como sondas para la identificación de quinasas de interés terapéutico.

Antecedentes de la Invención Uno de los elementos de control postraduccional central en la transducción de la señal eucariota es la fosforilación de la fracción hidroxilo de la serina, treonina o tirosina. El estado de fosforilación de una proteína dada puede gobernar su actividad enzimática, estabilidad, interacciones de unión de proteína a proteína, y la distribución celular. La fosforilación y la desfoforilación es de esta manera un "conmutador químico" que permite que la célula transmita señales procedentes de la membrana del plasma hacia el núcleo, y para controlar finalmente la expresión de los genes. Si bien todavía no han sido descifrados los mecanismos exactos de la transducción de la señal, las quinasas están involucradas en el control del metabolismo, crecimiento, diferenciación y apoptosis de la célula. Estos mecanismos de señalización afectan el surgimiento del cáncer, desórdenes metabólicos (por ejemplo la diabetes), inflamación, desórdenes del sistema inmune y la neurodegeneración. Ciertas quinasas han sido implicadas en la carcinogénesis y la proliferación celular. Por ejemplo, muchos cánceres humanos son causados por la desregulación de una proteína normal (por ejemplo, cuando un proto-oncogen es convertido a un oncogen a través de una tras locación de gene). Debido a que las quinasas son reguladores clave estas se constituyen en blancos ideales para el diseño de fármacos.

Los inhibidores de las quinasas se encuentran entre los compuestos farmacéuticos más importantes que se conocen. Los inhibidores de quinasa de tirosina son útiles en la inhibición de la proliferación de las células T, y de esta forma son útiles como agentes inmunosupresores para la prevención o el tratamiento del rechazo a injerto que sigue a una cirugía de trasplante y para la prevención o tratamiento de enfermedades autoinmunes tales como la artritis reumatoidea y la soriasis. Otros inhibidores de quinasa de tirosina han sido descritos, por ejemplo, en la patente de los Estados Unidos de América número 5,593,997, otorgada a Dow et al. Erlotinib (CP-358774) se enseña un derivado de quinazolina bajo desarrollo como un inhibidor de la quinasa de tirosina del receptor del factor de crecimiento epidemial, activo oralmente, (EGFR), para el tratamiento de tumores sólidos que incluyen cáncer de pulmón de célula no pequeña (NSCLC), cáncer pancreático, cáncer de mama y cáncer de cuello. Gleevec e Imatinib (STI-571), de Novartis, son inhibidores de quinasa de tirosina indicados para el tratamiento de leucemia mielógena crónica (CML), tumores de próstata y tumores estromales gastrointestinales, entre otros. Astra Zeneca está desarrollando el gefitinib (ZD-1839; Iressa), un inhibidor de la quinasa de tirosina del receptor 1 del factor de crecimiento epidemial (EGFR1), para el tratamiento potencial de cánceres el cual sobre-expresa receptores de EGF, incluyendo cáncer de pulmón de célula no pequeña (NSCLC) y otros tumores sólidos tales como el cáncer de pecho. El CEP-1347 (Cephalon Inc.) es un inhibidor de la acetiltransferasa de colina de indolcarbazol y un inhibidor de la quinasa con terminación N de c-jun para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, y neuropatía periférica relacionada con el SEDA. Cephalon también está desarrollando el CEP-701, un inhibidor de quinasa de tirosina, oralmente activo, para el tratamiento potencial de cáncer de próstata y otros cánceres. Un inhibidor de quinasa de tirosina del receptor de PDGF (SU- 101, leflunomide) está siendo investigado para el tratamiento de varios cánceres y artritis reumatoide. Sugen también ha investigado los efectos anti-cáncer del inhibidor Semaxanib de quinasa de tirosina FLK-1, particularmente para cánceres colorectales y de pulmón, leucemia, sarcoma de Kaposi y otros. Los inhibidores de quinasa de serina/treonina también son farmacéuticamente importantes. Eli Lilly está desarrollando el LY333531 (ruboxistaurin), un inhibidor de la quinasa C beta de proteína, para el tratamiento de edema macular diabético y retinopatía diabética. El Flavopirodol (Aventis) que es un inhibidor de flavonoide sintético de quinasas dependientes de ciclina, está en desarrollo para el tratamiento del linfoma de célula manto (MCL) y leucemia linfocítica crónica (CLL) ref actaria fludar. Un inhibidor de quinasa de Raf (BAY-43-9006, Bayer) se encuentra en desarrollo para el tratamiento de tumores sólidos y leucemia mieloide, y otro (ISIS 5132, Isis) está siendo investigado para el tratamiento de cáncer de ovario. Varios inhibidores de quinasa de proteína activada por mitógeno p38 (VX-745, VX-702 y VX-850), Vértex y SCIO-469, Scios) han sido investigados para el tratamiento de la inflamación, artritis reumatoide y síndrome mielodisplásico (MDS). Los moduladores permeables de célula, que son altamente selectivos, de una o más quinasas individuales serían de esta forma útiles en el tratamiento de varios desórdenes en los que esté implicada la quinasa. Tales compuestos también serían útiles para la investigación sistemática de la función celular de una o más quinasas y, de esta manera, proporcionarían herramientas invaluables para la identificación de varias quinasas de interés terapéutico. Los compuestos que están más estrechamente relacionados de manera estructural con aquellos que se describen en la presente son una serie de imidazolopirazinas descritas en la publicación WO 02/060492, como inhibidores de JAK para el tratamiento de desórdenes inmunes. Una serie de piperazinilimidazo[l,2a]pirazinas se describe por Lumma en J. Med. Chem. 1983, 26, 357-363, como que presentan afinidad para receptores alfa-adrenérgicos. Otras imidazo[l,2a]pirazinas han sido reportadas como útiles como brocodilatadores e inhibidores de la fosfodiesterasa (Véase, por ejemplo, Bioorg. Med Chem. 1999, páginas 1059-1065). También se han reportado efectos en la hipertensión pulmonar (Véase, por ejemplo, J. Cardiovasc. Pharmacol. 1998, volumen 32, número 2, páginas 213-219. Los compuestos descritos en estas publicaciones no se encuentran dentro del alcance de la presente invención.

Compendio de la Invención En una modalidad, esta invención está dirigida a una composición que comprende un compuesto de fórmula 1 : sus sales, hidratos, solvatos, formas cristalinas, diastereomeros, pro fármacos o mezclas de estos, farmacéuticamente aceptables. en donde R\ es hidrógeno; ciclo-(alquilo C3-C6)-metilo; alquilo Ci-C7 de cadena recta o ramificada, en donde las cadenas de alquilo ramificadas pueden formar un anillo alquilo o heteroalquilo de 3 a 7 miembros; sulfonamida ; alcoxi Q-CÓ; alquilo(Ci-C6)-oxi-alcoxiCC Cg); mono- o di(alquilo Ci-C6)amino; mono- o di(alquilo Ci-C6)amino(alquilo Ci-C6); o un anillo heteroarilo o fenilo que puede no estar sustituido, o mono-, di- o trisubstituido con uno o más hidroxi, nitro, ciano, amino, sulfonamida, halógeno, alquilo Ci-C6, perfluoroalquilo Ci-Cé, perfluoroalcoxi CI-CÓ, perfluoroalquilo Ci-Ce, perfluoroalcoxi Ci-C6, alcoxi Ci-C6, mono- o di(alquilo Ci-C6)amino, o mono- o di(alquilo Ci-C6)amino(alquilo Q-C6); y R2 es alquilo C\-C de cadena recta o ramificada, en donde las cadenas alquilo ramificadas pueden formar un anillo alquilo o heteroalquilo de 3-7 miembros; ciclo-(alquiIo C3-C6)-metilo; alcoxi d-Có, excepto cuando Z2 es fenileno y A es 0 y Ri es una cadena alquilo Ci-C7 recta o ramificada (pero no cicloalquilo), fenilo, o fenilo substituido con hidroxi, nitro, ciano, amino, alcoxi CI-CÓ, o halógeno, o cuando Z2 es fenileno y A es 1, Z\ es -C(R4)(R5)- en donde m es 1, 2, o 3 y ¾ es un alquilo Ci-C7 de cadena recta o ramificada (pero no cicloalquilo), fenilo, o fenilo substituido con hidroxi, nitro, ciano, amino, alcoxi C\-Ce, o halógeno, o cuando Z2 es -C(R7)(R8)- en donde n es 1, 2, o 3, cada ocurrencia de R7 y R8 es independientemente alquilo Ci-C6 de cadena recta o ramificada o halógeno y R2 es fenilo o alcoxi C]-C6 substituido con nitro; alquilo(Ci-C6)-oxi-alcoxi(Ci-C6); o fenilo o heteroarilo que puede no estar sustituido, mono- , di- o trisubstituido con uno o más de hidroxi, nitro (excepto cuando Z2 es fenileno y A es 0 y R] es alquilo C1-C7 de cadena recta o ramificada (pero no cicloalquilo), fenilo, o fenilo substituido con hidroxi, nitro, ciano, amino, alcoxi Ci-C6, o halógeno, o cuando A es 1 y Zi es -C(R4)(R5)- en donde m es 1, 2, o 3, y Ri es alquilo Cj-C7 de cadena recta o ramificada (pero no cicloalquilo), fenilo, o fenilo substituido con hidroxi, nitro, ciano, amino, alcoxi Ci-C6, o halógeno, o cuando Z2 es fenileno y A es 1 y Zi es -C(R4)(R5)- en donde m es 1, 2, o 3 y Rj es alquilo C1-C7 de cadena recta o ramificada (pero no cicloalquilo), fenilo, o fenilo substituido con - hidroxi, nitro, ciano, amino, alcoxi Ci-C6, o halógeno, o cuando Z2 es -C(R7)(Rs)- en donde n es 1, 2, o 3, cada ocurrencia de R7 y R8 es independientemente alquilo Ci-C6 de cadena recta o ramificada o halógeno y R2 es alcoxi Ci-C6 o fenilo substituido con nitro), ciano, amino, halógeno, alquilo Ci-C6, perfluoroalquilo Ci-C6, perfluoroalcoxi CI-CÓ, perfluoroalquilo Ci-C6, perfluoroalcoxi Q-CÓ, alcoxi Q-Q,, alquilo(Ci-C6)-oxi-alcoxi(Ci- C6), mono- o di(alquilo Ci-C6)amino, o amino(alquilo C]-C6); fenioxi fenilo en donde cada fenilo puede ser independientemente no substituido, mono-, di- o trisubstituido con uno o más de hidroxi, nitro, ciano, amino, halógeno, sulfonamida, alquilo Ci-C6, perfluoroalquilo CI -CÓ, perfluoroalcoxi Ci-Cé, alcoxi CJ-CÓ, alquilo(Ci-C6)-oxi-alcoxi(Ci-C6), mono- o di(alquilo Q-CÓ)^!^), O amino(alquilo d-Có); fenilo o heteroaril piperazina en donde el anillo heteroarilo o fenilo puede ser independientemente no substituido, mono-, di- o trisubstituido con uno o más de hidroxi, nitro, ciano, amino, halógeno, sulfonamida, alquilo Ci-C6, perfluoroalquilo Ci-C6, perfluoroalcoxi Ci-C6, alcoxi Ci-C6, alquilo(CrC6)-oxi- alcoxi(Ci-C6), mono- o di (alquilo Ci-C6)amino, o mono- o di(al quilo Ci-C6)amino(alquilo Ci-C6); R3 es hidrógeno; alquilo C C7 de cadena recta o ramificada, en el que las cadenas alquilo ramificadas pueden formar un anillo alquilo o heteroalquilo de 3-7 miembros; Zi es en donde: A es 0 o 1 ; cada ocurrencia de R4 y R5 es independientemente hidrógeno, alquilo C[-C6 de cadena recta o ramificada, sulfonamida, o halógeno; m es 0, 1 , o 2; y RÓ es hidrógeno; alquilo Ci-Ce de cadena recta o ramificada; fenilo que puede no estar substituido, mono-, di- o trisubstituido con uno o más de hidroxi, nitro, ciano, amino, halógeno, alquilo Ci-C6, perfluoroalquilo Ci-C6, perfluoroalcoxi Ci-C6, alcoxi C| -C6, alquiloíd-Cóí-oxi-alcoxiíCrCe), mono- o di(alquilo Ci-C6)amino, o amino(alquilo Q-CÓ); o heteroarilo el cual puede no estar substituido, mono-, di- o trisubstituido con uno o más de hidroxi, nitro, ciano, amino, halógeno, alquilo Ci-C6, perfluoroalquilo CI-CÓ, perfluoroalcoxi C\-Ce, alcoxi Q-CÓ, alquilo(Ci-C6)-oxi-alcoxi(Ci-C6), mono- o di(alquilo Ci-C6)amino, o amino(alquilo Ci-C6); y Z2 es un grupo de enlace divalente seleccionado de para-fenileno, meta-fenileno, orto-fenileno, nafiileno, en donde cada ocurrencia de R7 y R8 es independientemente alquilo Ci-C6 de cadena recta o ramificada, sulfonamida, o halógeno; n es 1, 2, o 3; y R9-R12 son cada uno independientemente hidrógeno; alquilo C\-Ce de cadena recta o ramificada; fenilo que puede no estar substituido, mono-, di- o trisubstituido con uno o más de hidroxi, nitro, ciano, amino, halógeno, alquilo Q-CÓ, alcoxi C\-C6, alquilo(Ci-C6)-oxi-alcoxi(Ci-C6), mono- o di(alquilo Ci-C6)amino, o amino(alquilo ??-06); o heteroarilo que puede no estar substituido, mono-, di- o trisubstituido con uno o más de hidroxi, nitro, ciano, amino, halógeno, alquilo Ci-C6, alcoxi C\-Ce, alquilo(C]-C6)-oxi-alcoxi(Ci-C6), mono- o di(alquilo Ci-C6)amino, o amino(alquilo C -Ce). En otra modalidad, una composición farmacéutica comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la Fórmula 1 y un portador farmacéuticamente aceptable. En todavía otra modalidad, un método para el tratamiento de un desorden en el que está implicada la quinasa en un mamífero comprende la administración a dicho mamífero de una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la Fórmula 1 y un portador farmacéuticamente aceptable. En otra modalidad, un método para identificar una quinasa comprende el poner en contacto un organismo, célula, o preparación que comprende la quinasa con un compuesto de la Fórmula 1 , y detectar la modulación de la actividad de la quinasa.

Breve Descripción de los Dibujos La Figura 1 es una ilustración esquemática de una síntesis de los presentes compuestos. La Figura 2 es una ilustración esquemática de otra síntesis de los presentes compuestos.

Descripción Detallada de las Modalidades Preferidas Los compuestos de la Fórmula 1 son compuestos novedosos que pertenecen a la familia de las imidazo[l,2-a]pirazinas. Sin que se desee ligarse a una teoría particular, se cree que la interacción de los compuestos de la Fórmula 1 con una quinasa (esto es, una o más quinasas) resulta en la modulación de la actividad de la(s) quinasa(s). Se espera por lo tanto que los compuestos de la Fórmula 1 tengan aplicación terapéutica en condiciones en las que la quinasa está implicada en mamíferos. Como se emplea aquí, el término "modulación" se refiere a un cambio en la actividad de la quinasa como una respuesta directa o indirecta a la presencia de un compuesto de la Fórmula 1, con relación a la actividad de la quinasa en la ausencia del compuesto. El cambio puede ser un aumento en la actividad o una disminución en la actividad y puede deberse a la interacción directa del compuesto con la quinasa, o debido a la interacción del compuesto con uno o más de otros factores que a su vez afectan la actividad de la quinasa. Por ejemplo, la presencia del compuesto puede aumentar o disminuir la actividad de la quinasa mediante la unión directa a la quinasa, causando (directa o indirectamente) que otro factor aumente o disminuya la actividad de la quinasa, o mediante el aumento o disminución (directa o indirectamente) de la cantidad de quinasa presente en la célula u organismo. En una modalidad preferida, las nuevas imidazol[l,2-a]pirazinas pueden comprender compuestos de la Fórmula general 2: sus sales, hidratos, solvatos, formas cristalinas, diastereomeros, pro fármacos o mezclas de estos, que son farmacéuticamente aceptables. En la Fórmula 2, R\ es hidrógeno; ciclo-(alquilo C3-C6)-metilo; alquilo C1 -C7 de cadena recta o ramificada, en el que las cadenas alquilo ramificadas se permite que también formen un anillo alquilo o heteroalquilo de 3-7 miembros; sulfonamida; alcoxi Ci-C6; alquilo(Ci-C6)-oxi-alcoxi(Ci-C6); mono- o di (alquilo Q-Cíjamino, o mono- o di (alquilo Ci-C6)amino (alquilo Ci-C6); o un anillo heteroarilo o fenilo que puede no estar sustituido, mono-, di- o trisubstituido con uno o más de hidroxi, nitro, ciano, amino, sulfonamida, halógeno, alquilo C1 Q5, perfluroalquilo Ci-C6, perfluoroalcoxi Q-CÓ, alcoxi Ci-C6, mono-o di(alquik> C]-C6)amino, o mono- o di(alquilo Ci-C6)amino(alquilo Ci-C6). R2 en la Fórmula 2 es alquilo C1-C7 de cadena recta o ramificada, en el que las cadenas alquilo ramificadas se permite que también formen un amllo alquilo o heteroalquilo de 3-7 miembros; ciclo-(alquilo C3-C6)-metilo; alcoxi C C6 excepto cuando when A es 0 y Ri es alquilo C1-C7 de cadena recta o ramificada (pero no cicloalquilo), fenilo, o fenilo substituido con hidroxi, nitro, ciano, amino, alcoxi Ci-Ce, o halógeno, o cuando A es 1 y Z\ es -C(R4)(R5)- en donde m es 1, 2, o 3 y R\ es alquilo Ci-C7 de cadena recta o ramificada (pero no cicloalquilo), fenilo, o fenilo substituido con hidroxi, nitro, ciano, amino, alcoxi Ci-Cé, o halógeno; alquilo(Ci-C6)-oxi-alcoxi(Ci-C6); fenilo o heteroarilo el cual puede ser no substituido, mono-, di- o trisubstituido con uno o más de hidroxi, nitro, (excepto cuando A es 0 y R] es alquilo CrC7 de cadena recta o ramificada (pero no cicloalquilo), fenilo, o fenilo substituido con hidroxi, nitro, ciano, amino, alcoxi Ci-C6, o halógeno, o cuando A es 1 and Zi es -C(R-i)(R5)- en donde m es 1, 2, o 3 y R] es alquilo C!-C7 de cadena recta o ramificada (pero no cicloalquilo), fenilo, o fenilo substituido con hidroxi, nitro, ciano, amino, alcoxi Q-C6, o halógeno) ciano, amino, halógeno, alquilo Q-CÓ, perfluoroalquilo Ci-C , perfluoroalcoxi C\-Ce, alcoxi C\-Ce, alquilo(Ci-C6)-oxi-alcoxi(Ci-C6), mono- o di(alquilo C]-C6)amino, amino(alquilo Ci-C6); fenioxi fenilo en donde cada fenilo puede ser independientemente no substituido, mono-, di- o trisubstituido con uno o más de hidroxi, nitro, ciano, amino, halógeno, sulfonamida, alquilo alcoxi CI -CÓ, alquilo(Ci-C6)-oxi-alcoxi(Ci-C6); mono- o di(alquilo Ci-C6)amino, o amino(alquilo C\-C(,); o fenil o heteroaril piperazina en donde el anillo heteroarilo o fenilo puede ser independientemente no substituido, mono-, di- o trisubstituido con uno o más de hidroxi, nitro, ciano, amino, halógeno, sulfonamida, alquilo Ci-C6, perfluoroalquilo Ci-C6, perfluoroalcoxi CJ-CÓ, alcoxi Ci-C6, alquilo(C1-C6)-oxi-alcoxi(Ci-C6), mono- o di(alquilo Ci-C6)amino, o mono- o di(alquilo C1-C6)amino(alquilo CI-CÓ). R3 en la Fórmula 2 puede ser hidrógeno; alquilo Ci-C7 de cadena recta o ramificada, en el que las cadenas alquilo ramificadas también pueden formar un anillo alquilo o heteroalquilo de 3-7 miembros. A en la Fórmula 2 es 0 o 1. Z\ en la Fórmula 2 es en donde cada ocurrencia de R4 y R5 es independientemente hidrógeno, alquilo Ci-C6 de cadena recta o ramificada, sulfonamida, o halógeno; m is 1, 2, o 3; y Re es hidrógeno; alquilo C -Ce de cadena recta o ramificada; fenilo, el cual puede no estar substituido, mono-, di- o trisubstituido con uno o más de hidroxi, nitro, ciano, amino, halógeno, alquilo C\-Ce, perfluoroalquilo Ci-C6, perfluoroalcoxi Ci-C6, alcoxi Ci-C6, alquilo(Ci-C6)-oxi-alcoxi(Ci-C6), mono- o di(alquilo Ci-C6)amino, o amino(alquilo Ci-C6); o heteroarilo, el cual puede estar no substituido, mono-, di- o trisubstituido con uno o más de hidroxi, nitro, ciano, amino, halógeno, alquilo Ci-C6, perfluoroalqulo C1-C6, perfluoroalcoxi Q-Cé, alcoxi Q-CÓ, alquilo(C]-C6)-oxi-alcoxi(Ci-C6), mono- o di(alquilo Ci-C6J mino, o amino(alquilo C]-C6). En otra modalidad preferida las nuevas imidazo[l ,2-a]pirazinas comprenden compuestos de la Fórmula general 3: sus sales, hidratos, solvatos, formas cristalinas, diastereomeros, pro fármacos o mezclas de estos, que son farmacéuticamente aceptables. En la Fórmula 3, a es 0, 1, 2 o 3. R14 es hidrógeno; ciclo-(alquilo C3-C6)-metilo; alquilo C C6 de cadena recta o ramificada, en el que las cadenas alquilo ramificadas pueden formar un anillo alquilo o heteroalquilo de 3-7 miembros; sulfonamida; alcoxi Ci-C6; alquilo(Ci-C6)-oxi-alcoxi(Ci-C6); mono- o di(alquilo Ci-C6)amino, mono- o di(alquilo C1-C6)amino(alquilo Q-CÓ); o un anillo heteroarilo o fenilo, el cual puede no estar substituido, mono-, di- o trisubstituido con uno o más de hidroxi, nitro, ciano, amino, sulfonamida, halógeno, alquilo Q-CÓ, perfluoroalquilo Ci-C6, perfluoroalcoxi C -C , alcoxi Ci-C6, mono- o di(alquilo d-C^amino, o mono- o di(alquilo Ci-C6)amino(alquilo CI-CÓ).

R2 en la Fórmula 3 es alquilo Ci-C6 de cadena recta o ramificada, en el que las cadenas alquilo ramificadas pueden formar un anillo alquilo o heteroalquilo de 3-7 miembros; ciclo-(alquilo C3-C6)-metilo; alcoxi CJ-CÓ excepto donde R\ es hidrógeno, alcoxi Ci-C6, o fenilo substituido con nitro; alquilo(Ci-C6)-oxi-alcoxi(Ci-C6); fenilo o heteroarilo, el cual puede no estar substituido, mono-, di- o trisubstituido con uno o más de hidroxi, nitro, ciano, amino, halógeno, alquilo C Có, perfluoroalquilo Ci-C6, perfluoroalcoxi Ci-C6, alcoxi Ci-C6, alquilo(Ci-Có)-oxi-alcoxi(Ci-C6), mono- o di(alquilo Ci-C6)amino, o amino(alquilo Q-Cé); fenioxi fenilo, en el que cada fenilo puede ser independientemente no substituido, mono-, di- o trisubstituido con uno o más de hidroxi, nitro (excepto donde Ri es hidrógeno, alcoxi Ci-C6, o fenilo substituido con nitro), ciano, amino, halógeno, sulfonamida, alquilo CÍ-CÓ, perfluoroalquilo Ci-C6, perfluoroalcoxi Ci-C6, alcoxi C Có, alquilo(C1-C6)-oxi-alcoxi(Ci-C6), mono- o di(alquilo Ci-C6)amino, o amino(alquilo Ci-C6); o fenil o heteroaril piperazina, en donde el anillo heteroarilo o fenilo puede estar independientemente no substituido, mono-, di- o trisubstituido con uno o más de hidroxi, nitro, ciano, amino, halógeno, sulfonamida, alquilo Ci-C6, perfluoroalquilo Ci-C6, perfluoroalcoxi CI-CÓ, alcoxi Ci-C6) alquilo(C]-C6)-oxi-alcoxi(Ci-C6), mono- o di(alquilo C!-C6)amino, o mono- o di(alquilo Ci-C6)amino(alquilo Ci-C6). R3 es hidrógeno; alquilo Q-C6 de cadena recta o ramificada, en el que las cadenas alquilo ramificadas pueden formar un anillo alquilo o heteroalquilo de 3-7 miembros. Como se utiliza aquí, cuando ocurre cualquier variable más de una ocasión en las fórmulas, su definición en cada ocurrencia es independiente de su definición en cada una de las otras ocurrencias. De acuerdo con el significado usual de "uno/a" y "el/la/los/las" en patentes, la referencia a "una" quinasa o "la" quinasa es incluyente de una o más quinasas.

Por "heteroarilo" se quiere decir sistemas aromáticos que contienen cuando menos un heteroátomo, por ejemplo, oxígeno, nitrógeno, azufre y similares, así como también combinaciones que comprenden cuando menos uno de los heteroátomos precedentes. Los grupos heteroarilo adecuados incluyen, por ejemplo (según son numerados desde la prioridad 1 asignada de la posición de enlace) 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo, 2,3- pirazinilo, 3,4-pirazinilo, 2,4-pirimidinilo, 3,5-pirimidinilo, 2,3-pirazolinilo, 2,4-imidazolinilo, isoxazolinilo oxazolinilo, tiazolinilo, tiadiazolinilo, tetrazolilo, y similares. Por "heteroarilo" se quiere decir un anillo alifático que contiene cuando menos 1 átomo de carbono además de 1-3 heteroátomos seleccionados de manera independiente de oxígeno, azuf e o nitrógeno, y similares, así como también combinaciones que comprenden cuando menos uno de los heteroátomos precedentes. Mediante "sulfonamida" se quiere decir -S(0)2N- en cualquier orientación ya sea de enlace S o de enlace N, en donde el átomo de nitrógeno puede no estar substituido; o mono-o di-substituido con ciclo-(alquilo C3-C6)-metilo o alquilo Ci-C7 de cadena recta o ramificada, en donde las cadenas alquilo ramificadas pueden formar un anillo heteroalquilo o alquilo de 3-7 miembros. Por "piperazina" se quiere decir piperazina no substituida, así como también piperazinas independientemente sustituidas en 1-4 átomos de carbono con hidroxi, ciano, amino, halógeno, alquilo Ci-C6, perfluoroalquilo C1-C6, perfluoroalcoxi Ci-C6, alcoxi Ci-Ce, mono- o di(alquilo Ci-C6)amino, mono- o di(alquilo Ci-C6)amino(alquilo CJ-CÓ), O sulfonamida. Por "alquilo C Cé" se quiere decir grupos alquilo de cadena recta o ramificada o grupos cicloalquilo que tienen 1-6 átomos de carbono, tales como, por ejemplo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, tert-butilo, pentilo, 2-pentilo, isopentilo, neopentilo, hexilo, 2-hexilo, 3-hexilo, 3-metilpentilo, y similares. Los grupos alquilo Ci-C6 que se prefieren son metilo, etilo, propilo, butilo, ciclopropilo, ciclopropilmetilo, ciclohexilo, cicloheptilo, y norbonilo. Por "alcoxi CÍ -CÓ" se quiere decir un grupo alquilo del número indicado de átomos de carbono unidos a través de un puente de oxígeno tales como, por ejemplo, metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, n-butoxi, sec-butoxi, tert-butoxi, pentoxi, 2-pentilo, isopentoxi, neopentoxi, hexoxi, 2-hexoxi, 3-hexoxi, 3-metilpentoxi, y similares. Los grupos alcoxi que se prefieren aquí son los grupos alcoxi C!-C4. El término "halógeno" incluye flúor, cloro, bromo y yodo. Si los compuestos de la Fórmula 1 tienen centros asimétricos, entonces la Fórmula 1 incluye todos los isómeros ópticos y las mezclas de éstos. Además, compuestos con dobles enlaces carbono-carbono pueden ocurrir en las formas Z- y E-, con la totalidad de formas- isométricas de los compuestos estando incluidas. Estos compuestos pueden ser, por ejemplo, racematos o formas ópticamente activas. En esas situaciones, los enantiomeros sencillos, esto es, formas ópticamente activas, pueden obtenerse mediante síntesis asimétrica o mediante resolución de los racematos. La resolución de los racematos puede ser llevada a cabo, por ejemplo, mediante métodos convencionales tales como cristalización en la presencia de un agente de resolución, o cromatografía, usando, por ejemplo, una columna de cromatografía líquida de alta presión (HPLC) quiral. En donde el compuesto de Fórmula 1 existe en varias formas tautoméricas, la invención no está limitada a uno cualquiera de los tautomeros específicos, e incluye todas las formas tautoméricas del compuesto. Los compuestos representativos de la presente invención que están abarcados por la Fórmula 1 , incluyen, pero no se limitan a sus sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables. Las "sales farmacéuticamente aceptables" no tóxicas incluyen, pero no se limitan a sales con ácidos inorgánicos, tales como hidroclorato, fosfato, difosfato, hidrobromato, sulfato, sulfinato, nitrato, o sales similares; o sales con un ácido orgánico, tal como malato, maleato, fumarato, tartrato, succinato, citrato, acetato, lactato, matanosulfonato, p-toluensulfonato, 2-hidroxietilsulfonato, benzoato, salicilato, estearato y alcanoato tal como acetato, HOOC-(CH2)n-COOH en donde n es 0-4, y sales similares. De manera similar, los cationes farmacéuticamente aceptables incluyen, pero no se limitan a sodio, potasio, calcio, aluminio, litio y amonio. Además, si el compuesto de Fórmula 1 se obtiene como una sal de adición de ácido, la base libre puede obtenerse mediante la basificación de una solución de la sal de ácido. Por el contrario, si el producto es una base libre, una sal de adición, particularmente una sal de adición farmacéuticamente aceptable, puede producirse disolviendo la base libre en un disolvente orgánico adecuado y tratando la solución con un ácido de acuerdo con procedimientos convencionales para la preparación de sales de adición de ácido a partir de compuestos base. Aquellos capacitados en la técnica reconocerán varias metodologías sintéticas que pueden ser utilizadas para preparar sales de adición farmacéuticamente aceptables y no tóxicas que son cubiertas por la Fórmula 1. También se encuentran dentro del alcance de la presente invención pro fármacos de la Fórmula 1, por ejemplo pro fármacos acilados de los compuestos de la Fórmula 1.

Aquellos capacitados en la técnica reconocerán varias metodologías sintéticas que pueden ser utilizadas para preparar pro fármacos acilados, así como otros pro fármacos farmacéuticamente aceptables y no tóxicos de los compuestos cubiertos por la Fórmula 1.

Los métodos para la obtención de los compuestos descritos aquí se conocen por aquellos con conocimientos ordinarios en la materia, siendo descritos procedimientos adecuados, por ejemplo, en las referencias que han sido citadas aquí. Como se mencionó anteriormente, se cree que la interacción de los compuestos de la Fórmula 1 con una o más quinasas resulta en la modulación de la actividad de dicha una o más quinasas. Las quinasas adecuadas incluyen, pero no se limitan a, quinasas de tirosina y quinasas de serina/treonina, las cuales pueden ser clasificadas como incluyentes del grupo de AGC (familia regulada de nucleótido cíclico) de quinasas de proteína, las cuales incluyen la familia de quinasa de proteína regulada por nucleótido cíclico (por ejemplo, PKA y PKG), la familia de la quinasa C de proteína de la familia activada por diacilglicerol/dependiente de fosfolípido (por ejemplo, PKC), la familia relacionada con PKC y PKA (por ejemplo, RAC y Akt), las quinasas que fosforilan la familia de receptores acoplados por proteína G, la familia de quinasa de proteína relacionada con AGC de levadura de gemación, las quinasas que fosforilan la familia de proteína ribosomal S6, la familia de levadura de gemación DFB/20, la familia de homólogos de quinasa de proteína de planta de floración PVPK1, y otras familias de quinasas relacionadas con AGC. El grupo CaMK (dependiente de calmodulin de calcio) de quinasas de proteína incluye quinasas reguladas por Ca+2/CaM y familia de parientes cercanos, la familia KlNl/S Fl/Niml, y otras familias relacionadas de quinasa relacionada con CaMK. El grupo de CMGC (nombrado así porque incluye las quinasas dependientes de ciclina) incluye las quinasas dependientes de ciclina (por ejemplo, CDKs) y familia de parientes cercanos, la familia de quinasa de ERK (por ejemplo, MAP), la familia de la sintasa 3 de glicógeno (por ejemplo, GSK3), la familia de quinasa ? de caseína, la familia de Clk y otras quinasas de CMGC. El grupo PTK de quinasas de proteína incluye quinasas de tirosina-proteína que pueden ser quinasas de tirosina que no se extienden a membrana o que se extiende a membrana. El grupo de PTK de quinasas de proteína incluye la familia de Ser, la familia de Tek/Atk, la familia de Csk, la familia de Fes (Fps), la familia de Abl, la familia de Syk/ZAP70, la familia de Ttk2/Jakl, la familia de Ack, la familia de quinasa de adhesión focal (Fak), la familia del receptor del factor de crecimiento epidemial, la familia del receptor de Eph/Elk eck, la familia de Axl, la familia de Tie/Tek, la familia del receptor del factor de crecimiento derivado de plaquetas, la familia del receptor del factor de crecimiento de fibloblasto, la familia del receptor de insulina, la familia de LTK/ALK, la familia de Ros/Sevenless, la familia de Trk/Ror, la familia de DDR/TKT, la familia del receptor del factor de crecimiento de hepatocito, la familia de Kinl5/16 de nematodo y otras familias de quinasa de PTK. El grupo OPK (otras quinasas de proteína) incluye la familia de Polo, la familia de MEK/STE7, la familia de PAK/STE20, la familia de MEKK/STE11 , la familia de NimA, la familia de weel/mikl, las quinasas involucradas en la familia del control transcripcional, la familia de Raf, la familia del receptor de Activina/TGFb, las quinasas del receptor putativo de plantas de floración y familia de parientes cercanos, la familia del dominio zipper de leucina de PSK/PTK, la familia de la quinasa 1 de caseína, la familia de quinasa de proteína de procarionte de PKN y otras familias de quinasa de proteína de OPK. Se encuentra un gran número de quinasas en G. Hardie et al., Protein Kinase Facts Book 0-12-324719-5 (1995). En consecuencia, un método para tratar una enfermedad o condición en la que está implicada la quinasa en un mamífero, preferiblemente un ser humano, comprende la administración a dicho mamífero de una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la Fórmula 1 y un portador farmacéuticamente aceptable. Como se emplea aquí, "terapéuticamente efectiva" incluye el alivio de la enfermedad, de los síntomas de la enfermedad, la prevención y el tratamiento profiláctico. Las quinasas están implicadas en una gran variedad de enfermedades, debido a que ciertas mutaciones en las quinasas de proteína pueden conducir a la activación de rutas que causan, por ejemplo, la producción de tumores, en tanto que otras mutaciones en quinasas de proteína bloquean rutas y previenen una respuesta. Algunas enfermedades que están ligadas a mutaciones en quinasas de proteína se presentan en una lista en la base de datos de KinMutBase (http://uta.fi/im ¾ioinfo/KinMutBase/) (Stenberg et al., Nucleic Acids Research, Vol. 28, pp 369-372, 2000). Las enfermedades causadas por mutaciones de quinasa de proteína incluyen agamaglobulinemia ligada a X (XLA), y diabetes mellitus no dependiente de insulina (NIDDM), y varias inmunodeficiencias combinadas (SCED). Se han ligado mutaciones relacionadas con el desarrollo de tumores a enfermedades tales como la enfermedad de Hirschprung, neoplasia endocrina múltiple tipo 2 (MEN2) a y b, carcinoma tiroidal medular (FMTC), un carcinoma renal papilar (HPRC), y el síndrome de Peutz-Jeghers. Las mutaciones en las quinasas del receptor del factor de crecimiento están ligadas a enfermedades tales como la mastocitosis, enfermedad sistémica de mastocitos, moteado, hipocondroplasia, displasia tanatofórica, y displasia esquelética. Otras enfermedades ligadas a la quinasa de proteína incluyen el síndrome de Coffin-Lowry, insensibilidad congénita al dolor con anhidrosis (CIPA), hipertensión, displasia vascular, errores en la morfogénesis vascular, y retardo metal ligado a X. También se han ligado mutaciones en quinasas de proteína a enfermedades neurodegenerativas tales como la esclerosis lateral amiotrópica (ALS) y la enfermedad de Alzheimer (AD). Otras enfermedades asociadas con quinasas de proteína incluyen a la enfermedad de Gaucher, anemia hipocrómica, enfermedad granulomatosa, ataxia-telangiectasia, hipercolesterolemia familiar, ciertos tipos de distrofia muscular tales como el tipo de Driefuss-Emory, fibrosis cística, hiperlipoproteinemia tipo 1, síndrome 1 de Treacher Collins Franceschetti, enfermedad de Tay-Sachs, neurofibromatosis tipo 1 , poliposis adenomatosa del colon, ictiosis ligada a X, y Síndrome de Beckwith-Weidemann. La expresión alterada de la PKA (quinasa de proteína dependiente de AMP cíclica) está implicada en una variedad de desórdenes y enfermedades que incluyen al cáncer, desórdenes de la tiroides, diabetes, aterosclerosis, y enfermedad cardiovascular. La expresión de quinasa alterada de la MAP (proteína activada por mitogen) está implicada en una variedad de condiciones de enfermedad que incluyen al cáncer, inflamación, desórdenes inmunes, y desórdenes que afectan el crecimiento y el desarrollo. Todas las RTK (quinasas de tirosina de receptor), CDK y STK (quinasas de serina/treonina) han sido implicadas en un hospedero de condiciones patogénicas que incluyen, de manera importante, gran número de diversos cánceres. Otras condiciones patogénicas que han sido asociadas con las PTK incluyen a la psoriasis, cirrosis hepática, diabetes, aterosclerosis, angiogénesis, restinosis, enfermedades oculares, artritis reumatoide y otros desórdenes inflamatorios, enfermedad autoinmune, y una variedad de desórdenes renales. Preferiblemente, las condiciones, enfermedades y/o desórdenes que pueden ser afectados usando compuestos de la Fórmula 1 y composiciones que comprende dichos compuestos incluyen, pero no están limitadas a, psoriasis, cáncer (por ejemplo, leucemia mielógena crónica, tumores estromáticos gastrointestinales, cáncer de pulmón que no es de célula pequeña, cáncer de mama, cáncer de ovario, cáncer de ovario recurrente, cáncer de próstata tal como el cáncer de próstata refractario hormonal, cáncer de riñon, cáncer de cabeza y cuello, o cáncer colorectal), inmunoregulación (rechazo a injertos), aterosclerosis, artritis reumatoide, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Alzheimer, diabetes (por ejemplo, retinopatía diabética o resistencia a la insulina) choque séptico, y similares. En una modalidad preferida, la condición es cáncer. Un método para el tratamiento del cáncer comprende la administración, a un mamífero que lo requiere, de una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de las Fórmulas 1, 2 o 3 y una cantidad terapéuticamente efectiva de un terapéutico antitumoral. El tratamiento con un terapéutico antitumoral puede ser antes del tratamiento con los compuestos de la invención, durante el tratamiento, enseguida al tratamiento con los compuestos, o una combinación de ellos. Se conocen terapéuticos antitumorales apropiados y preferiblemente consisten en un agente quimioterapéutico, por ejemplo, mitomicin C, carboplatin, taxol, cisplatin, paclitaxel etoposide, doxorubicin, o una combinación que comprenda cuando menos uno de los agentes quimioterapéuticos precedentes. También pueden utilizarse agentes antitumorales radioterapéuticos, solos o en combinación con agentes quimioterapéuticos. En otra modalidad, composiciones farmacéuticas comprenden cuando menos un compuesto de la Fórmula 1, conjuntamente con uno o más portadores farmacéuticamente aceptables, no tóxicos, y/o diluyentes y/o adyuvantes y, si se desea, otros ingredientes activos. Tales composiciones farmacéuticas incluyen composiciones farmacéuticas empacadas para el tratamiento de desórdenes que responden a la modulación de la actividad de la quinasa. Una composición farmacéutica empacada incluye un recipiente que alberga una cantidad terapéuticamente efectiva de cuando menos un compuesto de la Fórmula 1 e instrucciones (por ejemplo, etiquetado) que indiquen que la composición contenida es para ser utilizada para el tratamiento de un desorden que responde a la modulación de la quinasa en el paciente. Aquellos con conocimientos ordinarios en la materia también reconocerán una amplia variedad de disolventes farmacéuticamente aceptables y no tóxicos que pueden ser utilizados para preparar solvatos de los compuestos de la invención, tales como agua, etanol, aceite mineral, aceite vegetal y dimetilsulfóxido (DMSO). Los compuestos de la Fórmula 1 pueden ser administrados en forma oral, tópica, parenteral o por inhalación o aspersión o en forma rectal en dosis de formulaciones unitarias que contengan portadores, adyuvantes y vehículos farmacéuticamente aceptables y no tóxicos. La administración oral en la forma de una pildora, cápsula, elíxir, jarabe, pastilla, trocisco, o similares, es lo que se prefiere de manera particular. El termino parenteral como se utiliza aquí incluye inyecciones subcutáneas, intradérmicas, intravasculares (por ejemplo, intravenosa), intramuscular, espinal, inyección intratecal o inyecciones similares o técnicas de infusión. Las composiciones farmacéuticas que contienen compuestos de la Fórmula 1 pueden estar en la forma adecuada para uso oral, por ejemplo, como tabletas, trociscos, pastillas, suspensiones acuosas o aceitosas, polvos o gránulos susceptibles de ser dispersados, emulsiones, cápsulas duras o blandas, o jarabes o elíxires. Las composiciones que se tiene la intención de ser para uso oral pueden prepararse de acuerdo con cualquier método conocido en la técnica para la fabricación de composiciones farmacéuticas y tales composiciones pueden contener uno o más agentes seleccionados del grupo que consiste en agentes edulcorantes, agentes saborizantes, agentes colorantes, y agentes conservadores con el fin de proveer preparaciones farmacéuticamente elegantes y sabrosas. La tabletas pueden contener el ingrediente activo en mezcla con excipientes farmacéuticamente aceptables y no tóxicos que sean adecuados para la manufactura de tabletas. Estos excipientes pueden ser, por ejemplo, diluyentes inertes tales como carbonato de calcio, carbonato de sodio, lactosa, fosfato de calcio o fosfato de sodio; agentes de granulación y desintegración, por ejemplo, almidón de maíz o ácido algínico; agentes aglutinantes, por ejemplo, almidón, gelatina o acacia; y agentes lubricantes, por ejemplo, estearato de magnesio, ácido esteárico o talco. Las tabletas pueden ser sin recubrimiento o recubiertas mediante técnicas conocidas para demorar su desintegración y absorción en el tracto gastrointestinal y de esta forma proveer una acción sostenida durante un periodo de tiempo más largo. Por ejemplo, puede utilizarse un material retardador del tiempo tal como el monoestearato de glicerol o diestearato de glicerol. Las formulaciones para uso oral también pueden ser presentadas como cápsulas de gelatina duras en donde el ingrediente activo es mezclado con un diluyente sólido inerte, por ejemplo, carbonato de calcio, fosfato de calcio, o caolín, o como cápsulas de gelatina suaves en donde el ingrediente activo está mezclado con agua o un medio aceitoso, por ejemplo, aceite de cacahuate, parafina líquida o aceite de oliva. Las suspensiones acuosas contienen los materiales activos en mezcla con excipientes adecuados para la manufactura de suspensiones acuosas. Tales excipientes son agentes de suspensión, por ejemplo, carboximetilcelulosa de sodio, metilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, alginato de sodio, polivinilpirrolidona, goma tragacanto y goma acacia; agentes dispersantes o humectantes, los cuales pueden ser un fosfátido que ocurre de manera natural, por ejemplo, lecitina, o productos de condensación de un óxido de alquileno con ácidos grasos, por ejemplo, estearato de polioxietileno, o productos de condensación del óxido de etileno con alcoholes alifáticos de cadena larga, por ejemplo, heptadecaetilenoxicetanol, o productos de condensación del óxido de etileno con ésteres parciales derivados de ácidos grasos y un hexitol tal como el monooleato de polioxietilen sorbitol, o productos de condensación del óxido de etileno con ésteres parciales derivados de ácidos grasos y anhídridos de hexitol, por ejemplo, monooleato de polietilen sorbitan. Las suspensiones acuosas también pueden contener uno o más conservadores, por ejemplo, p-hidroxibenzoato de etilo o n-propilo, uno o más agentes colorantes, uno o más agentes saborizantes, y uno o más agentes edulcorantes, tales como la sacarosa o sacarina. Las formulaciones oleosas pueden ser formuladas suspendiendo los ingredientes activos en un aceite vegetal, por ejemplo, aceite araquis, aceite de oliva, aceite de ajonjolí, o aceite de coco, o en aceite mineral tal como parafina líquida. Las suspensiones oleaosas pueden contener un agente espesante, por ejemplo, cera de abeja, parafina dura, o alcohol cetilo. Pueden agregarse agentes edulcorantes, tales como aquellos que se presentaron anteriormente, así como también agentes saborizantes para proporcionar preparaciones oralmente sabrosas. Estas composiciones pueden ser conservadas mediante la adición de un anti-oxidante tal como el ácido ascórbico.

Polvos y granulos susceptibles de dispersarse y que sean adecuados para la preparación de una suspensión acuosa mediante la adición de agua, proveen el ingrediente activo en mezcla con un agente de dispersión o humectante, agente de suspensión, y uno o más conservadores. Los agentes dispersantes o humectantes adecuados y los agentes de suspensión se ejemplifican por aquellos que ya se mencionaron anteriormente. También pueden estar presentes excipientes adicionales, por ejemplo, agentes edulcorantes, saborizantes y colorantes. Las composiciones farmacéuticamente adecuadas para uso terapéutico también pueden estar en la forma de emulsiones de aceite en agua. La fase oleosa puede ser un aceite vegetal, por ejemplo, aceite de oliva o aceite araquis, o un aceite mineral, por ejemplo, parafina líquida, o mezclas de estos. Los agentes emulsificantes adecuados pueden ser gomas que ocurren de manera natural, por ejemplo, goma acacia o goma tragacanto, fosfátidos que ocurren de manera natural, por ejemplo, lecitina de fríjol de soja, y ésteres o ésteres parciales derivados de ácidos grasos y hexitol, anhídridos, por ejemplo, monooleato de sorbitan, y productos de condensación de los mencionados ésteres parciales con óxido de etileno, por ejemplo, monooleato de polioxietilen sorbitan. Las emulsiones también pueden contener agentes edulcorantes y saborizantes. Los jarabes y elíxires pueden estar formulados con agentes edulcorantes, por ejemplo, glicerol, propilen glicol, sorbitol o sacarosa. Tales formulaciones también pueden contener un emoliente, un conservador, y agentes saborizantes y colorantes. Las composiciones farmacéuticas pueden estar en la forma de una suspensión acuosa u oleosa, inyectable y estéril. La suspensión puede ser formulada de acuerdo con la técnica conocida utilizando aquellos agentes dispersantes o humectantes adecuados, así como agentes de suspensión que ya se han mencionado anteriormente. La preparación inyectable estéril también puede ser una solución o suspensión inyectable y estéril, en un diluyente o disolvente parenteralmente aceptable y no tóxico, por ejemplo, como una solución en 1,3-butanodiol. Entre los vehículos y disolventes aceptables aquellos que pueden ser empleados son el agua, solución de Ringer, y solución de cloruro de sodio isotónico. Además, los aceites fijos y estériles se emplean de manera convencional como disolventes o medio de suspensión. Para este propósito cualquier aceite fijo blando puede ser utilizado, incluyendo mono- o di-glicéridos sintéticos. Además, ácidos grasos tales como el ácido oleico encuentran uso en la preparación de inyectable. Los compuestos de Fórmula general 1 también pueden ser administrados en la forma de supositorios, por ejemplo, para la administración rectal del fármaco. Estas composiciones pueden ser preparadas mezclando el fármaco con un excipiente adecuado, que no sea irritante y que sea sólido a las temperaturas normales pero que sea líquido a la temperatura del recto y, por lo tanto, que se funda en el recto para liberar el fármaco. Tales materiales son la mantequilla de cacao y los polietilen glicoles. Los compuestos de Fórmula general 1 también pueden ser administrados en forma parenteral en un medio estéril. El fármaco, dependiendo del vehículo y de la concentración utilizada, puede ya sea ser suspendido o disuelto en el vehículo. Ventajosamente, pueden disolverse en el vehículo adyuvantes tales como conservadores y anestésicos locales, así como agentes reguladores. Para la administración a animales no humanos. La composición puede ser agregada también a los alimentos para animales o en el agua para beber. Es conveniente formular estos alimentos para animales así como las composiciones de agua para beber de manera tal que el animal tome una cantidad apropiada de la composición conjuntamente con su dieta. También es conveniente presentar la composición como un pre-mezclado para la adición al alimento o al agua para beber. Niveles de dosificación del orden de desde aproximadamente 0.1 miligramo hasta aproximadamente 140 miligramos por kilogramo de peso corporal por día son útiles en el tratamiento de las condiciones anteriormente señaladas (aproximadamente 0.5 miligramos a aproximadamente 7 gramos para paciente humano por día). La cantidad del ingrediente activo que puede ser combinada con los materiales portadores para producir una forma de dosis unitaria variará dependiendo del hospedero tratado y del modo particular de administración. Las formas de dosis unitaria generalmente contendrán entre aproximadamente 1 mg y aproximadamente 500 miligramos de ingrediente activo. La frecuencia de la dosis también varía dependiendo del compuesto utilizado y de la enfermedad particular que está siendo tratada. Sin embargo, se prefiere para el tratamiento de la mayoría de los desórdenes, un régimen de dosis de 4 veces por día o menos. Para el tratamiento de desórdenes del comer, incluyendo la obesidad, se prefiere de manera particular un régimen de dosis de 1 o 2 veces por día. Para el tratamiento de la impotencia es deseable una sola dosis que rápidamente alcance concentraciones efectivas. Se comprenderá, sin embargo, que el nivel específico de dosis para cualquier paciente particular dependerá de una variedad de factores los cuales incluyen la actividad del compuesto específico que está siendo empleado, la edad, peso corporal, saludo general, sexo, dieta, tiempo de administración, ruta de administración y velocidad de excreción, combinación de fármacos y la severidad de la enfermedad particular que se está tratando con la terapia. Los compuestos preferidos de la invención tendrán ciertas propiedades farmacológicas, Tales propiedades incluyen, pero no se limitan a la biodisponibilidad oral; baja toxicidad, baja unión a proteína de suero, y vidas medias deseables in vitro e in vivo. La penetración de la barrera homoencefálica para los compuestos utilizados para tratar desórdenes del CNS es necesaria, aunque con frecuencia se prefieren emplear bajos niveles de compuestos para el cerebro para tratar desórdenes periféricos. Pueden utilizarse ensayos para pronosticar estas propiedades farmacológicas deseables. Las pruebas utilizadas para predecir la biodisponibilidad incluyen el transporte a través de monocapas celulares del intestino humano, incluyendo monocapas de células Caco-2. Puede utilizarse la toxicidad a hepatocitos cultivados para predecir la toxicidad del compuesto. La penetración de la barrera homoencefálica de un compuesto en seres humanos puede ser pronosticada a partir de los niveles en cerebro del compuesto en animales de laboratorio a los que se les proporcionó el compuesto en forma intravenosa. La unión a proteína de suero puede ser pronosticada a partir de ensayos de unión de albúmina. Tales pruebas se describen en una revisión hecha por Oravcová, et al., (Journal of Chromatography B 1996 volumen 677, páginas 1-27). La vida media del compuesto es inversamente proporcional a la frecuencia de la dosis de dicho compuesto. Las vidas medias in vitro de los compuestos pueden ser pronosticadas a partir de pruebas de vida media microsomal como se describe por Kuhnz and Gieschen Drug Metabolism and Disposition 1998, volumen 26, paginas 1120-1127).

En otra modalidad, los compuestos de la Fórmula 1 también son útiles como sondas para la localización de quinasas de interés terapéutico, esto es, tanto para identificación in vivo como in vitro y para el aislamiento de proteínas específicas a las cuales se unen. Un método para la identificación de una quinasa comprende el poner en contacto un organismo, célula, o preparación que comprende la quinasa con un compuesto o sal de acuerdo con las Fórmulas 1, 2 o 3, y detectar la modulación de una actividad de la quinasa. Se conocen los métodos adecuados para la detección de la modulación de la quinasa, por ejemplo, los que se describen aquí mismo. La invención se ilustra adicionalmente mediante los siguientes ejemplos no limitativos.

Ejemplo 1. Síntesis de compuestos de la Fórmula 1 (Figura 1) 6,8-dibromoimidazo[l,2-a]pirazina (3). Se trató una solución de 1.00 equivalentes (eq.) de 3,5-dibromo-2-aminopirazina 1 en etanol, con 2.00 eq. de alfa-bromo-aldehído 2 a temperatura ambiente (RT) y se calentó por 48 horas (hr). El disolvente se retiró bajo presión reducida y el residuo se trituró con éter de dietilo y se filtró para dar la sal de HBr 3. 8-amino-6-bromoimidazo[l,2-]pirazina (4). Procedimiento 1: Una mezcla de 1.00 eq. de 6,8-imidazo[l,2-a]pirazina 3 en solución de amoniaco/ agua al 28% o metil amina acuosa al 40% se calentó a entre 80 y 90 °C durante 24 hr. La mezcla resultante se dividió entre CH2C12 y ¾0. La capa acuosa se extrajo con 0?2?2 y los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2S04. El disolvente se retiró bajo presión reducida y el residuo resultante se cristalizó a partir de etanol para producir 4. Procedimiento 2: Se trató una solución de 1.00 eq. de 6,8-imidazo[l,2-a]pirazina 3 en ?,?-dimetilacetamida, con 2.00 eq. de bencilamina y 3.00 eq. de K2C03. La mezcla resultante se calentó a 100 °C durante de 24 a 48 horas, se enfrió a temperatura ambiente y se dividió entre H20/ CH2C12. La capa acuosa se extrajo con CH2C12 y los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2S04. El disolvente se retiró bajo presión reducida y el residuo resultante se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (3:7 acetato de etilo (EtOAc)/ hexano) para producir 4. 8-amino-6-aril-imidazo[l ,2-a]pirazina (5). Una mezcla de 1.00 eq. de 8-amino-6-bromoimidazo[l ,2-a]pirazina, 3.00 eq. de ácido borónico sustituido en R4, y 0.10 eq. de Pd(PPh3b)4 en 6.00 eq. de Na2C03 1 N/dme se calentó a 90 °C durante 24 horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se dividió entre ácido acético al 10% (AcOH) / CH2C12. La capa acuosa se extrajo con CH2C12 y los extractos combinados se secaron sobre Na2S04. El disolvente se retiró bajo presión reducida y el residuo resultante se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (1-5% de N¾ 2MI metanol / CH2C12) para producir 5.

Ejemplo 2. Síntesis de compuestos de Fórmula Ib (Figura 2) 8-amino-6-aril-imidazo[l,2-a]pirazina (6). Una mezcla de 1.00 eq. de 8-amino-6-bromoimidazo[l ,2-a]pirazina, 3.00 eq. de ácido borónico sustituido en ¾, y 0.10 eq. de Pd(PPh3 )4 en 4.00 eq. de Na2C03 1 N/dme se calentó a 90 °C durante 24 horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se dividió entre EtOAc / NaHC03 saturado. La fase acuosa se extrajo con EtOAc y los extractos combinados se secaron sobre Na2S04. El disolvente se retiró bajo presión reducida y el residuo resultante se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (1-5% de NH 2MJ metanol / EtOAc) para producir 6. N-[3-(8-bencilamino-imidazo[l,2-a]pirazin-6-ilo)fenil]-benzamida (8). Se trató por goteo una solución de 1.00 eq. de 8-amino-6-aril-imidazo[l,2-a]pirazina en tolueno/ DMA con 1.00 eq. de cloruro de ácido de arilo y se agitó a temperatura ambiente durante 10 hr. La mezcla resultante se dividió entre EtOAc / NaHC03 saturado. La fase acuosa se extrajo con EtOAc y los extractos combinados se . secaron sobre >Na2S04. El disolvente se retiró bajo presión reducida y el residuo resultante se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (1-5% de metanol / EtOAc) para producir 8. N-[3-(8-bencilamino-imidazo[l,2-a]pirazin-6-ilo)fenil]-bencenosulfonamida (9).

Una solución de 1.00 eq. de 8-amino-6-aril-imidazo[l,2-a]pirazina en 5% de N-metil morfolino (NMM)/ tolueno se trató por goteo con 1.1 eq. de cloruro de sulfonilo de arilo y se calentó a 50 °C durante 8 hr. La solución se enfrió a temperatura ambiente y se dividió entre EtOAc / NaHC03 saturado. La fase acuosa se extrajo con EtOAc y los extractos combinados se secaron sobre Na2S04. El disolvente se retiró bajo presión reducida y el residuo resultante se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (1-5% de metanol / EtOAc) para producir 9. l-[3-(8-bencilamino-imidazo[l,2-a]pirazin-6-ilo)fenil]3-fenil-urea (10). Una solución de 1.00 eq. de 8-amino-6-aril-imidazo[l,2-a]pirazina en 5% de NMM/ tolueno se trató por goteo con 1.0 eq. de isocianato de arilo y se calentó a 60 °C durante 8 hr. La solución se enfrió a temperatura ambiente y se dividió entre EtOAc / NaHC03 saturado. La fase acuosa se extrajo con EtOAc y los extractos combinados se secaron sobre Na2S04. El disolvente se retiró bajo presión reducida y el residuo resultante se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (1-5% de H3 2M/ MeOH/ EtOAc) para producir 10.

Ejemplo 3. Los siguientes compuestos se prepararon de acuerdo con las Figuras 1 y 2, empleando los procedimientos anteriores. (a) 1 -(4-cloro-fenil)-3-[3-(8-metilamino-imidazo[ 1 ,2-a]pirazin-6-ilo)-fenil]-urea, MF - C20HI7ClN6O, MW = 392.84. Espectrometría de Masa m/z (M+ +1) 393.06. (b) l-(4-cloro-fenil)-3-[3-(8-fenilamino-imidazo[l,2-a]pirazin-6-ilo)-fenil]-urea, MF = C25Hi9ClN60 MW = 454.91. Espectrometría de Masa m/z (M+ +1) 455.04. (c) l-(4-cloro-fenil)-3-{3-[8-(4-cloro-fenilamino)-imidazo[l,2-a]pirazin-6-ilo]-fenil}-urea, MF = C25Hi8Cl2N60, MW=489.36. Espectrometría de Masa m/z (M+ +1) 489.20. (d) l-(4-cloro-feml)-3-{3-[8-(3-cloro-fenilamino)-imidazo[l,2-a]pirazin-6-ilo]-fenil}-urea, MF = C25H18C12N60, MW = 489.36. Espectrometría de Masa m/z (M+ +1) 489.13. (e) l-(4-cloro-fenil)-3-{3-[8-(2-cloro-fenilamino)-imidazo[l,2-a]pirazin-6-ilo]-fenil}-urea, MF = C25Hi8Cl2N60, MW = 489.36. Espectrometría de Masa m/z (M+ +1) 489.04. (f) l-(4-cloro-fenil)-3-{3-[8-( iridin-3-ilamino)-imidazo[l,2-a]pirazin-6-ilo]-fenil}-urea, MF = C24H18C1N70, MW = 455.90. Espectrometría de Masa m/z (M+ +1) 456.07. (g) l-{3-[8-(4-cloro-bencilamino)-imidazo[l,2-a]pirazin-6-ilo]-fenil}-3-(4-cloro-fenil)-urea, MF = C26H2oCl2N60, MW = 503.38. Espectrometría de Masa m/z (M+ +1) 503.04. (h) l-{3-[8-(3-cloro-bencilamino)-imidazo[l,2-a]pirazin-6-ilo]-fenil}-3-(4-cloro-fenil)-urea, MF = C26H20C12N60, MW = 503.38. Espectrometría de Masa m/z (M+ +1) 503.01. (i) l-{4-[8-(4-cloro-bencilamino)-imidazo[l,2-a]pirazin-6-ilo]-fenil}-3-(4-cloro-fenil)-urea, MF = C26H2oCl2N60, MW = 503.38. Espectrometría de Masa m/z (M+ +1) 503.01. j) l-{4-[8-(3-cloro-bencilamino)-imidazo[l,2-a]pirazin-6-ilo]-fenil}-3-(4-cloro-fenil)-urea, MF = C26H2OCl2N60, MW = 503.38. Espectrometría de Masa m/z (M+ +1) 503.01. (k) éster de etilo del ácido 4-(6-{3-[3-(4-cloro-fenil)-ureido]-fenil}-imidazo[l,2-a]pirazin-8-ilamino)-benzoico, MF = C28H23C1N603, MW = 526.97. Espectrometría de Masa m/z (M* +1) 527.05. (1) ciclopropilmetil-[6-(4-fenoxi-fenil)-imidazo[ 1 ,2-a]pirazin-8-ilo]-amina, MF = C22H20N40, MW = 356.42. Espectrometría de Masa m/z (M* +1) 357.19. (m) (2-metoxi-bencil)-[6-(4-fenoxi-fenil)-imidazo[l,2-a]pirazin-8-ilo]-amina, MF = C26H22N402, MW = 422.48 Espectrometría de Masa m/z (M+ +1) 423.19. (n) Benzo[l,3]dioxol-5-ilometil-[6-(4-fenoxi-fenil)-imidazo[l,2-a]pirazm-8-ilo]-amina, MF - C26H2oN403, MW = 436.46. Espectrometría de Masa m/z (M+ +1) 437.18. (o) [6-(4-clorometil-fenil)-imidazo[l,2-a]pirazin-8-ilo]-(2-metoxi-bencil)-amina, MF = C2iH19ClN40, MW = 378.85. Espectrometría de Masa m/z (M* +1) 379.13. (p) l-{4-[8-(2-metoxi-bencilamino)-imidazo[l,2-a]pirazin-6-ilo]-fenil}-3-fenil-urea, MF = C27H24N602, MW = 464.52. Espectrometría de Masa m/z (M+ +1) 465.07. (q) (2-metoxi-bencil)- {6-[4-(4-metoxi-bencilamino)-fenil]-imidazo[ 1 ,2-a]pirazin-8-ilo}-amina, MF = C28H27N502, MW = 465.55. Espectrometría de Masa m/z (M+ +1) 466.10. (r) (2-metoxi-bencil)- {6-[3-(4-metoxi-bencilamino)-fenil]-imidazo[ 1 ,2-a]pirazin-8-ilo}-amina, MF = C28H27N502, MW = 465.55. Espectrometría de Masa m/z (M+ +1) 466.09. (s) l-{3-[8-(2-metoxi-bencilamino)-imidazo[l,2-a]pirazin-6-ilo]-fenil}-3-fenil-urea, MF = C27H24N602, MW = 464.52. Espectrometría de Masa m/z (M+ +1) 465.05. (t) 1 -(2-cloro-fenil)-3- {4-[8-(2-metoxi-bencilamino)-imidazo[ 1 ,2-a]pirazin-6-ilo]-fenil}-urea, MF = C27H23C1N602, MW = 498.96. Espectrometría de Masa m/z (M+ +1) 499.18. (u) 1 - {4-[8-(2-metoxi-bencilamino)-imidazo [ 1 ,2-a]pirazin-6-ilo] -fenil} -3-(2-metoxi-fenil)-urea, MF = C28H2aN603, MW = 494.54. Espectrometría de Masa m/z (M+ +1) 495.22. (v) l-{4-[8-(2-metoxi-bencilamino)-imidazo[l,2-a]pirazin-6-ilo]-fenil}-3-(3-metoxi-fenil)-urea, MF = C28H26N603, MW = 494.54. Espectrometría de Masa m/z (M* +1) 495.21. (w) Éster de etilo del ácido 4-{6-[4-(piperidin-l-carbonil)-fenil]-imidazo[l,2-a]pirazin-8-ilamino} -benzoico, MF = C27H27N503, MW = 469.54. Espectrometría de Masa m/z (TVT +1) 470.08. (x) Éster de etilo del ácido 4-(6-{3-[3-(4-cloro-fenil)-ureido]-fenil}-imidazo[l,2-a]pirazin-8-ilamino)-benzoico, MF = C28H23C1N603, MW = 526.97. Espectrometría de Masa m/z (M1" +1) 527.05. (y) Ester de etilo del ácido 4-(6-{3-[3-(2-metilsulfanil-fenil)-ureido]-fenil}-imidazo[l,2-a]pirazin-8-ilammo)-benzoico, MF = C2 H26N603S, MW = 538.62. Espectrometría de Masa ni z (M+ +1) 539.18. (z) {4-[8-(4-cloro-ferúlarrüno)-imidazo[l,2-a]pirazin-6-ilo]-fenil}-piperidin^ ilo-metanona, MF = C24H22C1N50, MW = 431.92. Espectrometría de Masa m/z (M+ +1) 432.03. (aa) {4-[8-(2-cloro-fenilamino)-imidazo[l,2-a]pirazin-6-üo]-fenil}-piperidin-l-ilo-metanona, MF = C24H22C1N50, MW = 431.92. Espectrometria .de Masa m/z (M+ +1) 432.03. (bb) 3-metoxi-N-{4-[8-(2-metoxi-bencilamino)-imidazo[l,2-a]pirazin-6-ilo]-fenilj-benzamida, MF = C28H25N5O3, MW = 479.53. Espectrometría de Masa m/z (M+ +1) 479.99. (ce) 1 -(3-cloro-4-fluoro-fenil)-3-[3-(8-fenilamino-imidazo[ 1 ,2-a]pirazin-6-ilo)-fenilj-urea, MF = C25Hi8ClFN60, MW = 472.90. Espectrometría de Masa m/z (M+ +1) 473.01. (dd) 1 -(4-cloro-fenil)-3-[3-(8-fenilamino-imidazo[ 1 ,2-a]pirazin-6-ilo)-fenil]-urea, MF = C25Hi9ClN60, MW = 454.91. Espectrometría de Masa m/z (M+ +1 ) 455.04. (ee) l-[3-(8-femlamino-imidazo[l,2-a]pirazin-6-ilo)-fenil]-3-(3-trifluorometil-fenil)-urea, MF = C26HL9F3N60, MW = 488.46. Espectrometría de Masa m/z (M+ +1) 489.01. (ff) 1 -(2-cloro-5-trifluorometil-fenil)-3-[3-(8-fenilamino-imidazo[ 1 ,2-a]pirazin-6-ilo)-fenil]-urea, MF = C26HI8C1F3N60, MW = 522.91. Espectrometría de Masa m/z (M" +1) 523.11. (gg) l-(4-cloro-fenil)-3-{3-[8-(4-cloro-fenilamino)-imidazo[l,2-a]pirazin-6-ilo]-fenil}-urea, MF = C25HigCl2N50, MW = 489.36. Espectrometría de Masa m/z (M+ +1) 489.20. (hh) l- {3-[8-(4-cloro-fenilamino)-imidazo[l,2-a]pirazin-6-ilo]-fenil} -3-(3-trifluorometil-fenil)-urea, MF = C26Hi8ClF3N60, MW = 522.91. Espectrometría de Masa m/z (M+ +1) 523.13. (ii) 1 -(3-cloro-4-fluoro-fenil)-3- {3-[8-(3-cloro-fenilamino)-imidazo[ 1 ,2-a]pirazin-6-ilo]-fenil}-urea, MF = C25Hi7Cl2FN60, MW = 507.35. Espectrometría de Masa m/z (M+ +1) 507.13. (JJ) 1 -(4-cloro-fenil)-3- {3-[8-(3-cloro-fenilamino)-imidazo[ 1 ,2-a]pirazin-6-ilo]-fenil}-urea, MF = C25Hi8Cl2N60, MW = 489.36. Espectrometría de Masa m/z (M+ +1) 489.13. (kk) l-{3-[8-(3-cloro-fenilamino)-imidazo[l,2-a]pirazin-6-ilo]-fenil}-3-(3-trifluorometil-fenil)-urea, MF = C26H18CLF3N60, MW = 522.91. Espectrometría de Masa m/z (M+ +1) 523.12. (ii) l-(3-cloro-4-fluoro-fenil)-3-{3-[8-(2-cloro-fenilamino)-imidazo[l,2-a]pirazin-6-ilo]-fenil}-urea, MF = C25H17C12FN60, MW=507.35. Espectrometría de Masa m/z (M+ +1) 507.09.

Ejemplo 4. Una descripción generalizada del Ensayo Estándar de Quinasa AKT-1 que puede ser utilizado para evaluar los compuestos de la invención es como sigue: En un volumen de reacción final de 41 microlitros (µ?), quinasa ???-1/???a etiquetada con his con terminación N, activa y recombinante, expresada en células Sf21 (UBI # 14-276; 50-100 nanogramos; 19-38 nanomolar; aproximadamente 4.5-9 mU) se incubó en Tris 25 mM, pH 7.6; Beta-glicerofosfato 5 mM; DTT 2 mM; vanadato de sodio 100 µ?; MgCl2 10 mM en una placa blanca recubierta de alta capacidad de unión revestida con estreptavidina Pierce Reaci-BindMR de 96 pozos, recubierta con cantidades de saturación de péptido de Crosstide biotinilado (UBI # 12-385; biotin-KGSGSGRPRTSSFAEG; 50 picomoles; aproximadamente 1.25 µ?) e iniciada con la adición de 32?-???? 2.5 ?? (actividad específica 3000 Ci/mole; 10 mCi/ml; aproximadamente 21 nM). Los compuestos fueron probados inicialmente en pozos por duplicado para la determinación del IC50 de inhibición inicial en diluciones seriales semi-logarítmicas comenzando a 100 µ? con una concentración final de DMSO al 2%. Enseguida a una incubación de 30 minutos a 30 °C la reacción se detuvo mediante aspiración y lavados 4 x 100 µ? con TBS más Twen-20 al 0.05% antes de la adición de 100 µ? del centelleante y conteo en un instrumento Beckman TopCount. Se calculó el porcentaje de inhibición como [1-((AVE CPMcompuesto - AVE CPMfondo no PéPtido)/(AVE CPMno compuestoMAX - AVE CPM fondo no PéPt¡do)))*100]. EstauTOsporina, un inhibidor general de quinasa competitivo de ATP se utilizó como un compuesto de referencia y mostró un IC50 de aproximadamente 60-100 nM para AKT-1 en el formato de ensayo corriente. Las proporciones S/N aproximadas son 8-12X con AVE CPM del Máximo de aproximadamente 15K y fondo no péptido de aproximadamente 1.5K. Pueden obtenerse proporciones S/N mejoradas utilizando cantidades más elevadas ya sea de quinasa AKT-1 o 32?-????. No se agregó ATP frío en el formato corriente pero se había agregado hasta'200 µ? en la presencia de 32?-???? 5 µ??' resultando en proporciones S/N de aproximadamente 5-10X.

Ejemplo 5. Una descripción generalizada del ensayo estándar para evaluar la modulación del crecimiento celular en agar suave (usando líneas celulares HCT- 15 (cáncer de colon), MiaPaca2 (cáncer de páncreas), MCF-7 (cáncer de mama) y clona de ?G?3?3 sobre-expresando de manera estable el gene humano myrAkt-1 transfectado, por ejemplo) es como sigue: Preparación de la capa base de agar: Una cantidad de 500 mi de 2X DMEM (libre de rojo de fenol, Sigma Cat# D2902) se preparó y se filtró estéril. A esa solución se agregaron 10 mi de piruvato de sodio (Gibco, Cat # 11360-070), 10 mi de penicilina/ estreptomicina (Gibco, Cat. #15140-122), 10 mi de Glutamax (Gibco, cat. #33050-061) y 100 mi de FBS inactivada con calor (Gemini) para hacer patrón de medio completo de 2X DMEM. Se prepararon dos concentraciones patrón de agar fundido bajo de Sea Plaque (Biowhittaker, Cat. #431097), 1% y 0.6% con agua milliQ ultra pura, y se esterilizó mediante autoclave. Para preparar la capa base de agar para una placa de 12 pozos (Falcon # 353042), 6 mi de patrón de 2X DMEM se mezclaron con 6 mi de patrón de agar al 1%, ambos a 37 °C, y 1 mi de la mezcla resultante se agregó a cada pozo de la placa de 12 pozos, 3 horas antes del establecimiento de la capa superior. Capa superior con células y compuesto para evaluación. Células a una confluencia de 60-80% (crecimiento logarítmico) en T75 se trataron con tripsina con 1 mi de solución IX de tripsina (Gibco), se neutralizaron con 10 mi de lx DMEM, FBS al 10% y las células viables se contaron utilizando un homocitómetro vía exclusión de azul de tripan. Se preparó un patrón de trabajo de 2.5 x 104 células / mi en lx DMEM FBS al 10%. Se preparó un tubo de centrífuga de 15 mi para cada concentración de compuesto probado en pozos por duplicado de una placa de 12 pozos. Lo siguiente se agregó en orden: 1 mi de patrón 2x DMEM a 37 °C, compuesto a 2X concentración final deseada (usando un volumen de 4 microlitros de una serie de dilución de concentrado 1000X en DMSO al 100%); seguida de 2,500 células (usando 100 microlitros de patrón de trabajo de 1 x 104 células / mi), y finalmente 1 mi de patrón de agar al 0.6% a 37 °C. enseguida a un mezclado cuidadoso, 1 mi de cada uno es agregado s pozos duplicados de la placa de 12 pozos. La placa es entonces colocada en un incubador humidificado a 37 °C, con C02 al 5%, durante 10 a 14 días y se tomó la lectura. La difusión rápida del CPD en la totalidad de la parte superior e inferior de la capa de agar resultó en una concentración final del fármaco de IX. Conteo de colonias: después de 10 días de incubación, las placas fueron retiradas del incubador para la toma de una fotografía y el conteo de las colonias. Cada pozo se exploró utilizando una pieza ocular con una guía de micrómetro y una óptica de fase 5X. Colonias de 50 micrómetros o mayores en diámetro son registradas como positivas. Los pozos duplicados se promediaron y se calculó el porcentaje de inhibición utilizando el número de colonias en pozos de control sin compuesto como 100%. Todos los compuestos descritos en los Ejemplos 1-3 fueron probados de acuerdo con los protocolos de los Ejemplos 4-5 y se determinó que presentaban un valor de IC50 menor que o igual a 25 micro molar. Todas la referencias citadas se incorporan a la presente en su totalidad. Si bien se han mostrado y descrito modalidades preferidas, varias modificaciones y substituciones pueden ser hechas a estas sin apartarse del espíritu y alcance de la invención. En consecuencia, se comprenderá que la presente invención ha sido descrita a manera de ilustración y no como una limitación de la misma.

Claims (57)

1. Reivindicaciones 1. Un compuesto que tiene la Fórmula 1 una sal, hidratos, solvatos, formas cristalinas, diastereomeros, pro fármacos o mezclas de estos, farmacéuticamente aceptables. en donde R\ es hidrógeno; ciclo-(alquilo C3-C6)-metilo; alquilo Ci-C7 de cadena recta o ramificada, en donde las cadenas de alquilo ramificadas pueden formar un anillo alquilo o heteroalquilo de 3 a 7 miembros; sulfonamida ; alcoxi Ci-C6; alquilo(C1-C6)-oxi-alcoxiíQ- s); mono- o di(alquilo C]-C6)amino; mono- o di(alquilo Ci-C6)amino(alquilo Ci-Ce); o un anillo heteroarilo o fenilo que puede no estar sustituido, o mono-, di- o trisubstituido con uno o más hidroxi, nitro, ciano, amino, sulfonamida, halógeno, alquilo Ci -C6, perfluoroalquilo Ci-C6, perfluoroalcoxi Ci-C6, perfluoroalquilo Ci-C6, perfluoroalcoxi Ci-C6, alcoxi CrC6, mono- o di(alquilo C1-Có)amino, o mono- o di(alquilo Ci-C6)amino(alquilo C]-C6); y R2 es alquilo Q-C7 de cadena recta o ramificada, en donde las cadenas alquilo ramificadas pueden formar un anillo alquilo o heteroalquilo de 3-7 miembros; ciclo-(alquilo C3-C6)-metilo; alcoxi Ci-C6, excepto cuando Z2 es fenileno y A es 0 y Ri es una cadena alquilo C1-C7 recta o ramificada (pero no cicloalquilo), fenilo, o fenilo substituido con hidroxi, nitro, ciano, amino, alcoxi C]-C6, o halógeno, o cuando Z2 es fenileno y A es 1, ¾ es -C(R4)(R5)- en donde m es 1, 2, o 3 y R es un alquilo C1-C7 de cadena recta o ramificada (pero no cicloalquilo), fenilo, o fenilo substituido con hidroxi, nitro, ciano, amino, alcoxi C - e, o halógeno, o cuando Z2 es -C(R7)(R8)- en donde n es 1 , 2, o 3, cada ocurrencia de R7 y Rg es independientemente alquilo Q-Ce de cadena recta o ramificada o halógeno y R2 es fenilo o alcoxi Q-CÓ substituido con nitro; alquilo(Ci-C6)-oxi-alcoxi(Ci- C6); o fenilo o heteroarilo que puede no estar sustituido, mono- , di- o trisubstituido con uno o más de hidroxi, nitro (excepto cuando Z2 es fenileno y A es 0 y Ri es alquilo C1 -C7 de cadena recta o ramificada (pero no cicloalquilo), fenilo, o fenilo substituido con hidroxi, nitro, ciano, amino, alcoxi Ci-C6, o halógeno, o cuando A es 1 y Z\ es -C(R-t)(R5)- en donde m es 1 , 2, o 3, y R\ es alquilo C1-C7 de cadena recta o ramificada (pero no cicloalquilo), fenilo, o fenilo substituido con hidroxi, nitro, ciano, amino, alcoxi C]-C6, o halógeno, o cuando Z2 es fenileno y A es 1 y Zi es -C(R4)(R5)- en donde m es 1 , 2, o 3 y Ri es alquilo C1 -C7 de cadena recta o ramificada (pero no cicloalquilo), fenilo, o fenilo substituido con hidroxi, nitro, ciano, amino, alcoxi Ci-C6, o halógeno, o cuando Z2 es -C(R7)(R8)- en donde n es 1 , 2, o 3, cada ocurrencia de R7 y R8 es independientemente alquilo Q-CÓ de cadena recta o ramificada o halógeno y R2 es alcoxi C|-C6 o fenilo substituido con nitro), ciano, amino, halógeno, alquilo Ci-C6, perfluoroalquilo Q-CÓ, perfluoroalcoxi -CÓ, perfluoroalquilo Ci -C6, perfluoroalcoxi CrC6, alcoxi Ci-C6, alquilo(Ci-C6)-oxi-alcoxi(d-C6), mono- o di(alquilo Ci-C6)amino, o amino(alquilo Ci-C6); fenioxi fenilo en donde cada fenilo puede ser independientemente no substituido, mono-, di- o trisubstituido con uno o más de hidroxi, nitro, ciano, amino, halógeno, sulfonamida, alquilo Ci-C6, perfluoroalquilo C]-C6, perfluoroalcoxi Ci-C6, alcoxi Ci-C6, alquilo(Ci-C6)-oxi-alcoxi(Ci-C6), mono- o di(alquilo Ci-C6)amino, o amino(alquilo CrC6); fenilo o heteroanl piperazina en donde el anillo heteroarilo o fenilo puede ser independientemente no substituido, mono-, di- o trisubstituido con uno o más de hidroxi, nitro, ciano, amino, halógeno, sulfonamida, alquilo C]-C6, perfluoroalquilo Ci-C6, perfluoroalcoxi C]-C6, alcoxi C|-C6, alquilo(Ci-C6)-oxi-alcoxi(Ci-C6), mono- o di(alquilo Ci-C6)amino, o mono- o di(alquilo Ci-C6)amino(alquilo
2. R3 es hidrógeno; alquilo Ci-C7 de cadena recta o ramificada, en el que las cadenas alquilo ramificadas pueden formar un anillo alquilo o heteroalquilo de 3-7 miembros; Z\ es en donde A es 0 o 1 ; cada ocurrencia de R4 y R5 es independientemente hidrógeno, alquilo Ci-C6 de cadena recta o ramificada, sulfonamida, o halógeno; m es 0, 1, o 2; y RÓ es hidrógeno; alquilo Ci-C6 de cadena recta o ramificada; fenilo que puede no estar substituido, mono-, di- o trisubstituido con uno o más de hidroxi, nitro, ciano, amino, halógeno, alquilo Ci-C6, perfluoroalquilo C\-Ce, perfluoroalcoxi CI-CÓ, alcoxi Ci-C6, alquiloíCi-Ceí-oxi-alcoxiíCi-C6), mono- o di(alquilo Ci-C6)amino, o amino(alquilo Ci-C6); o heteroarilo el cual puede no estar substituido, mono-, di- o trisubstituido con uno o más de hidroxi, nitro, ciano, amino, halógeno, alquilo Ci-C6, perfluoroalquilo Ci-C6, perfluoroalcoxi Ci-C6, alcoxi Ci-C6, alquilo(Ci-C6)-oxi-alcoxi(Ci-C6), mono- o di(alquilo Ci-C6)ami o, o amino(alquilo C]-C6); y Z2 es un grupo de enlace divalente seleccionado de para-fenileno, meta-fenileno, orto-fenileno, naftileno, en donde cada ocurrencia de R7 y R8 es independientemente alquilo Ci-C6 de cadena recta o ramificada, sulfonamida, o halógeno; n es 1, 2, o 3; y R9-R12 son cada uno independientemente hidrógeno; alquilo C\- de cadena recta o ramificada; fenilo que puede no estar substituido, mono-, di- o trisubstituido con uno o más de hidroxi, nitro, ciano, amino, halógeno, alquilo Ci-C6, alcoxi CI-CÓ, alquüo(Ci-C6)-oxi-alco i Ci-Có), mono- o di(alquilo Ci-C6)ammo, o amino(alquilo Ci-C6); o heteroarilo que puede no estar substituido, mono-, di- o trisubstituido con uno o más de hidroxi, nitro, amino, halógeno, alquilo Ci-C6, alcoxi CrC6, alquilo(Ci-C6)-oxi-alcoxi(Ci-C6), o di(alquilo C1-C6)amino, o amino(alquilo Ci-C6). 2. Un compuesto que tiene la Fórmula 2 sus sales, hidratos, solvatos, formas cristalinas, diastereomeros, pro fármacos o mezclas de estos, que son farmacéuticamente aceptables. Ri es hidrógeno; ciclo-(alquilo C3-C6)-metilo; alquilo C1-C7 de cadena recta o ramificada, en el que las cadenas alquilo ramificadas se permite que también formen un anillo alquilo o heteroalquilo de 3-7 miembros; sulfonamida; alcoxi Ci-C6; alquilo(Ci-Ce)- ' oxi-alcoxiíC Có); mono- o di (alquilo Ci-C6)amino, o mono- o di (alquilo Ci-C6)amino (alquilo Ci-C6); o un anillo heteroarilo o fenilo que puede no estar sustituido, mono-, di- o trisubstituido con uno o más de hidroxi, nitro, ciano, amino, sulfonamida, halógeno, alquilo C\-Ce, perfluroalquilo Ci-C6, perfluoroalcoxi Q-CÓ, alcoxi C\-Ce, mono- o di(alquilo Cr C6)amino, o mono- o di(alquilo C1-C5)amino(alquilo Ci-C6). R.2 en la Fórmula 2 es alquilo Ci-C7 de cadena recta o ramificada, en el que las cadenas alquilo ramificadas se permite que también formen un anillo alquilo o heteroalquilo de 3-7 miembros; ciclo-(alquilo C3-C6)-metilo; alcoxi Ci-C6 excepto cuando when A es 0 y ¾ es alquilo Q-C-7 de cadena recta o ramificada (pero no cicloalquilo), fenilo, o fenilo substituido con hidroxi, nitro, ciano, amino, alcoxi Ci-C6, o halógeno, o cuando A es 1 y Z\ es -C(R4)(Rs)- en donde m es 1, 2, o 3 y Ri es alquilo C1-C7 de cadena recta o ramificada (pero no cicloalquilo), fenilo, o fenilo substituido con hidroxi, nitro, ciano, amino, alcoxi Ci-C6, o halógeno; alquüoíd-C^-oxi-alcoxiíQ-Q); fenilo o heteroarilo el cual puede ser no substituido, mono-, di- o trisubstituido con uno o más de hidroxi, nitro, (excepto cuando A es 0 y Ri es alquilo C1-C7 de cadena recta o ramificada (pero no cicloalquilo), fenilo, o fenilo substituido con hidroxi, nitro, ciano, amino, alcoxi Ci-C6, o halógeno, o cuando A es 1 and Z\ es -C(R4)(R.5)- en donde m es 1, 2, o 3 ¾ es alquilo Ci-C7 de cadena recta o ramificada (pero no cicloalquilo), fenilo, o fenilo substituido con hidroxi, nitro, ciano, amino, alcoxi C\-C > o halógeno) ciano, amino, halógeno, alquilo Ci-C6, perfluoroalquilo C1-C6, perfluoroalcoxi Ci-C6, alcoxi Ci-Cé, alquilo(Ci-C6)-oxi-alcoxi(Ci-C6), mono-, o di(alquilo Ci-Q)amino, amino(alquilo Ci-C6); fenioxi fenilo en donde cada fenilo puede ser independientemente no substituido, mono-, di- o trisubstituido con uno o más de hidroxi, nitro, ciano, amino, halógeno, sulfonamida, alquilo Ct-C6, perfluoroalquilo Ci-C6, perfluoroalcoxi CI-CÓ, alcoxi Ci-Ce, alquilo(Ci-C6)-oxi-alcoxi(Ci-C6), mono- o di(alquilo C]-C6)amino, o amino(alquilo C Có); o fenil o heteroaril piperazina en donde el anillo heteroanlo o fenilo puede ser independientemente no substituido, mono-, di- o trisubstituido con uno o más de hidroxi, nitro, ciano, amino, halógeno, sulfonamida, alquilo C\-C , perfluoroalquilo Ci-C6, perfluoroalcoxi C1-C6, alcoxi Q-CÓ, alquilo(Ci-C6)-oxi-alcoxi(Ci-C6), mono- o di(alquilo Ci-C6)amino, o mono- o di(alquilo C1-C6)amino(alquilo Ci-C6). R3 en la Fórmula 2 puede ser hidrógeno; alquilo C1-C7 de cadena recta o ramificada, en el que las cadenas alquilo ramificadas también pueden formar un anillo alquilo o heteroalquilo de 3-7 miembros. A en la Fórmula 2 es 0 o 1. Z\ en la Fórmula 2 es en donde cada ocurrencia de R4 y R5 es independientemente hidrógeno, alquilo Ci-C6 de cadena recta o ramificada, sulfonamida, o halógeno; m is 1 , 2, o 3; y RÓ es hidrógeno; alquilo Ci-C6 de cadena recta o ramificada; fenilo, el cual puede no estar substituido, mono-, di- o trisubstituido con uno o más de hidroxi, nitro, ciano, amino, halógeno, alquilo perfluoroalquilo CI-CÓ, perfluoroalcoxi Ci-C6, alcoxi C1-C6, alquilo(C1-C6)-oxi-alcoxi(Ci-C6), mono- o di(alquilo Ci -C6)amino, o amino(alquilo CI -CÓ); o heteroarilo, el cual puede estar no substituido, mono-, di- o trisubstituido con uno o más de hidroxi, nitro, ciano, amino, halógeno, alquilo C\-Ce, perfluoroalqulo Q-Gs, perfluoroalcoxi d-C6, alcoxi Ci-C6, alquilo(Ci-C6)-oxi-alcoxi(Ci-C6), mono- o di(alquilo Ci-C6)amino, o amino(alquilo C1-C0). 3. Un compuesto que tiene la Fórmula 3 sus sales, hidratos, solvatos, formas cristalinas, diastereomeros, pro fármacos o mezclas de estos, que son farmacéuticamente aceptables. a es 0, 1 , 2 o 3. Ri4 es hidrógeno; ciclo-(alquilo C3-C6)-metilo; alquilo Ci-C6 de cadena recta o ramificada, en el que las cadenas alquilo ramificadas pueden formar un anillo alquilo o heteroalquilo de 3-7 miembros; sulfonamida; alcoxi Ci-C6; alquilo(Ci-C6)-oxi-alcoxi(Ci-C6); mono- o di(alquilo C1-C6)amino, mono- o di(alqui!o C1-C6)amino(alquilo Ci-C6); o un anillo heteroarilo o fenilo, el cual puede no estar substituido, mono-, di- o trisubstituido con uno o más de hidroxi, nitro, ciano, amino, sulfonamida, halógeno, alquilo Ci-C6, perfluoroalquilo \-Ce, perfluoroalcoxi Ci-C6, alcoxi C]-C6, mono- o di(alquilo Ci-C6)amino, o mono- o di(alquilo Ci-C6)amino(alquilo Ci-C6).
3. R2 en la Fórmula 3 es alquilo Ci-C6 de cadena recta o ramificada, en el que las cadenas alquilo ramificadas pueden formar un anillo alquilo o heteroalquilo de 3-7 miembros; ciclo-(alquilo C3-C6)-metilo; alcoxi excepto donde Ri es hidrógeno, alcoxi Ci-C6, o fenilo substituido con nitro; alquilo(Ci-C6)-oxi-alcoxi(Ci-C6); fenilo o heteroanlo, el cual puede no estar substituido, mono-, di- o trisubstituido con uno o más de hidroxi, nitro, ciano, amino, halógeno, alquilo Ci-C6, perfluoroalquilo Ci-C6, perfluoroalcoxi O-Ce, alcoxi Q-CÓ, alquilo(C1-C6)-oxi-alcoxi(C1-C6), mono- o di(alquilo C1-C6)amino, o amino(alquilo Ci-C^); fenioxi fenilo, en el que cada fenilo puede ser independientemente no substituido, mono-, di- o trisubstituido con uno o más de hidroxi, nitro (excepto donde Rj es hidrógeno, alcoxi Ci-C6, o fenilo substituido con nitro), ciano, amino, halógeno, sulfonamida, alquilo Ci-C6, perfluoroalquilo Ci-C6, perfluoroalcoxi Ci-C6, alcoxi Ci-Có, alquilo(C1-C6)-oxi-alcoxi(Ci-C6), mono- o di(alquilo Ci-C6)amino, o amino(alquilo Ci-Ce); o fenil o heteroanl piperazina, en donde el anillo heteroanlo o fenilo puede estar independientemente no substituido, mono-, di- o trisubstituido con uno o más de hidroxi, nitro, ciano, amino, halógeno, sulfonamida, alquilo Ci-C6) perfluoroalquilo Cr C6, perfluoroalcoxi C -Ce, alcoxi C1-C6, alquilo^ -C6)-oxi-alcoxi(Ci-C6), mono- o di(alquilo Q-C6íamino, o mono- o di(alquilo Ci-C6)amino(alquilo CI-CÓ), y R3 es hidrógeno; alquilo Ci-C6 de cadena recta o ramificada, en el que las cadenas alquilo ramificadas pueden formar un anillo alquilo o heteroalquilo de 3-7 miembros.
4. 4. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, o una sal, hidrato, solvato, forma cristalina, diastereomero, o pro fármaco, en donde el compuesto es l-(4-cloro-fenil)-3-[3-(8-metilamino-imidazo[l ,2-a]pirazin-6-ilo)-fenil]-urea.
5. 5. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, o una sal, hidrato, solvato, forma cristalina, diastereomero, o pro fármaco, en donde el compuesto es l-(4-cloro-fenil)-3-[3-(8-fenilamino-imidazo[l,2-a]pirazin-6-ilo)-fenil]-urea.
6. 6. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, o una sal, hidrato, solvato, forma cristalina, diastereomero, o pro fármaco, en donde el compuesto es l-(4-cloro-feml)-3- {3-[8-(4-clorofenilamino)-imidazo[l,2-a]pirazin-6-ilo]-fenil}-urea.
7. 7. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, o una sal, hidrato, solvato, forma cristalina, diastereomero, o pro fármaco, en donde el compuesto es l-(4-cloro-feml)-3-{3-[8-(3-clorofenilamino)-imidazo[l,2-a]pirazin-6-ilo]-fenil}-urea.
8. 8. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, o una sal, hidrato, solvato, forma cristalina, diastereomero, o pro fármaco, en donde el compuesto es l-(4-cloro-feml)-3-{3-[8-(2-clorofenilamino)-imidazo[l,2-a]pirazin-6-ilo]-fenil}-urea.
9. 9. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, o una sal, hidrato, solvato, forma cristalina, diastereomero, o pro fármaco, en donde el compuesto es l-(4-cloro-fenil)-3- {3-[8-(piridin-3-ilamino)-imidazo[ 1 ,2-a]pirazin-6-ilo]-fenil} -urea.
10. 10. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, o una" sal, hidrato, solvato, forma cristalina, diastereomero, o pro fármaco, en donde el compuesto es l-{3-[8-(4-cloro-bencilamino)-imidazo[l,2-a]pirazin-6-ilo]-fenil}-3-(4-cloro-fenil)-urea.
11. 11. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, o una sal, hidrato, solvato, forma cristalina, diastereomero, o pro fármaco, en donde el compuesto es l-{3-[8-(3-clorobencilamino)-imidazo[ 1 ,2-a]pirazin-6-ilo]-fenil} -3-(4-cloro-fenil)-urea.
12. 12. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, o una sal, hidrato, solvato, forma cristalina, diastereomero, o pro fármaco, en donde el compuesto es l-{4-[8-(4-clorobencilamino)-imidazo[l,2-a]pirazin-6-ilo]-fenil}-3-(4-cloro-fenil)-urea.
13. 13. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, o una sal, hidrato, solvato, forma cristalina, diastereomero, o pro fármaco, en donde el compuesto es l-{4-[8-(3-clorobencilamino)-imidazo[ 1 ,2-a]pirazin-6-ilo]-fenil} -3-(4-cloro-fenil)-urea.
14. 14. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, o una sal, hidrato, solvato, forma cristalina, diastereomero, o pro fármaco, en donde el compuesto es éster de etilo del ácido 4-(6-{3-[3-(4-clorofenil)-ureido]-fenil}-imidazo[l,2-a]pirazin-8-ilamino)-benzoico.
15. 15. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, o una sal, hidrato, solvato, forma cristalina, diastereomero, o pro fármaco, en donde el compuesto es ciclopropilmetil-[6-(4-fenoxi-fenil)-imidazo[l,2-a]pirazin-8-ilo]-amina.
16. 16. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, o una sal, hidrato, solvato, forma cristalina, diastereomero, o pro fármaco, en donde el compuesto es (2-metoxibencil)-[6-(4-fenoxifenil)-imidazo[l,2-a]pirazin-8-ilo]-amina.
17. 17. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, o una sal, hidrato, solvato, forma cristalina, diastereomero, o pro fármaco, en donde el compuesto es berizo[l,3]dioxol-5-ilometil-[6-(4-fenoxifeml)-imidazo[l,2-a]pirazin-8-ilo]-amina.
18. 18. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, o una sal, hidrato, solvato, forma cristalina, diastereomero, o pro fármaco, en donde el compuesto es [6-(4-clorometil)fenil)-imidazo[l,2-a]pirazin-8-ilo]-(2-metoxi-bencil)-amina.
19. 19. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, o una sal, hidrato, solvato, forma cristalina, diastereomero, o pro fármaco, en donde el compuesto es l-{4-[8- (2-metoxibencilamino)-imidazo[l,2-a]pirazin-6-ilo]-fenil}-3-fenil-urea.
20. 20. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, o una sal, hidrato, solvato, forma cristalina, diastereomero, o pro fármaco, en donde el compuesto es (2-metoxi-bencil)- {6-[4-(4-metoxibencilamino)-fenil]-imidazo[ 1 ,2-a]pirazin-8-ilo} -amina.
21. 21. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, o una sal, hidrato, solvato, forma cristalina, diastereomero, o pro fármaco, en donde el compuesto es (2-metoxi-bencil)- {6-[3-(4-metoxi-bencilamino)-fenil]-imidazo[ 1 ,2-a]pirazin-8-ilo} -amina.
22. 22. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, o una sal, hidrato, solvato, forma cristalina, diastereomero, o pro fármaco, en donde el compuesto es l-{3-[8-(2-metoxibencilamino)-imidazo[ 1 ,2-a]pirazin-6-iIo]-fenil} -3-fenil-urea.
23. 23. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, o una sal, hidrato, solvato, forma cristalina, diastereomero, o pro fármaco, en donde el compuesto es l-(2-cloro-fenil)-3- {4-[8-(2-metoxibencilamino)-imidazo[ 1 ,2-a]pirazin-6-ilo]-fenil} -urea.
24. 24. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, o una sal, hidrato, solvato, forma cristalina, diastereomero, o pro fármaco, en donde el compuesto es l-{4-[8- (2-metoxibencilamino)-imidazo[l,2-a]pirazin-6-ilo]-fenil}-3-(2-metoxi-fenil)-urea.
25. 25. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, o una sal, hidrato, solvato, forma cristalina, diastereomero, o pro fármaco, en donde el compuesto es l-{4-[8-(2-etoxibencilamino)-imidazo[l,2-a]pirazin-6-ilo]-fenil}-3-(3-metoxi-fenil)-urea.
26. 26. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, o una sal, hidrato, solvato, forma cristalina, diastereomero, o pro fármaco, en donde el compuesto es éster de etilo del ácido 4-{6-[4-( iperidin-l-carbonil)-fenil]-imidazo[l,2-a]pirazin-8-ilamino}-benzoico.
27. 27. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, o una sal, hidrato, solvato, forma cristalina, diastereomero, o pro fármaco, en donde el compuesto es éster de etilo del ácido 4-(6-{3-[3-(4-clorofenil)-ureido]-fenil}-imidazo[l,2-a]pirazin-8-ilamino)-benzoico.
28. 28. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, o una sal, hidrato, solvato, forma cristalina, diastereomero, o pro fármaco, en donde el compuesto es éster de etilo del ácido 4-(6-{3-[3-(2-metilsulfanil-fenil)-ureido]-fenil}-imidazo[l,2-a]pirazin-8-ilamino)-benzoico .
29. 29. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, o una sal, hidrato, solvato, forma cristalina, diastereomero, o pro fármaco, en donde el compuesto es {4-[8-(4-clorofenilamino)-imidazo[l,2-a]pirazin-6-ilo]-fenil}-piperidin-l-ilo-metanona.
30. 30. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, o una sal, hidrato, solvato, forma cristalina, diastereomero, o pro fármaco, en donde el compuesto es {4-[8-(2-clorofemlamino)-imidazo[l,2-a]pirazin-6-ilo]-fenil}-piperidin-l-ilo-metanona.
31. 31. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, o una sal, hidrato, solvato, forma cristalina, diastereomero, o pro fármaco, en donde el compuesto es 3-metoxi-N-{4-[8-(2-metoxibencilamino)-imidazo[l,2-a]pirazin-6-ilo]-fenil}-benzamida.
32. 32. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, o una sal, hidrato, solvato, forma cristalina, diastereomero, o pro fármaco, en donde el compuesto es l-(3-cloro-4-fluorofeml)-3-[3-(8-fenilamino-imidazo[l,2-a]pirazin-6-ilo)-fenil]-urea.
33. 33. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, o una sal, hidrato, solvato, forma cristalina, diastereomero, o pro fármaco, en donde el compuesto es l-(4-clorofenil)-3-[3-(8-fenilamino-imidazo[l,2-a]pirazin-6-ilo)-fenil]-urea.
34. 34. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, o una sal, hidrato, solvato, forma cristalina, diastereomero, o pro fármaco, en donde el compuesto es l-[3-(8-fenilamino-imidazo[l,2-a]pirazin-6-ilo)-ferül]-3-(3-trifluorometil-fenil)-urea.
35. 35. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, o una sal, hidrato, solvato, forma cristalina, diastereomero, o pro fármaco, en donde el compuesto es l-(2-cloro-5-trifluorometil-fenil)-3-[3-(8-fenilamino-imidazo[l,2-a]pirazin-6-ilo)-fenil]-urea.
36. 36. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, o una sal, hidrato, solvato, forma cristalina, diastereomero, o pro fármaco, en donde el compuesto es l-(4-cloroferül)-3-{3-[8-(4-clorofenilamino)-imidazo[l,2-a]pirazin-6-ilo]-feriil}-urea.
37. 37. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, o una sal, hidrato, solvato, forma cristalina, diastereomero, o pro fármaco, en donde el compuesto es l-{3-[8- (4-cloro-fenilamino)-imidazo[ 1 ,2-a]pirazin-6-ilo] -fenil} -3 -(3-trifluorometilfenil)-urea.
38. 38. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, o una sal, hidrato, 5 solvato, forma cristalina, diastereomero, o pro fármaco, en donde el compuesto es l-(3- cloro-4-fluorofenil)-3-{3-[8-(3-clorofenilamino)-imidazo[l,2-a]pirazin-6-ilo]-fenil}-urea.
39. 39. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, o una sal, hidrato, solvato, forma cristalina, diastereomero, o pro fármaco, en donde el compuesto es l-(4- clorofenil)-3- {3-[8-(3-clorofenilamino)-imidazo[ 1 ,2-a]pirazin-6-ilo]-fenil} -urea. 10
40. 40. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, o una sal, hidrato, solvato, forma cristalina, diastereomero, o pro fármaco, en donde el compuesto es l-{3-[8- (3-clorofenilamino)-imidazo[ 1 ,2-a]pirazin-6-ilo]-fenil} -3-(3-trifluorometilfenil)-urea.
41. 41. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, o una sal, hidrato, solvato, forma cristalina, diastereomero, o pro fármaco, en donde el compuesto es l-(3- 15 cloro-4-fluorofenil)-3-{3-[8-(2-clorofenilamino)-imidazo[l,2-a]pirazin-6-ilo]-fenil}-urea.
42. 42. Un compuesto, una sal, hidrato, solvato, forma cristalina, diastereomero, o pro fármaco, farmacéuticamente aceptable, de conformidad con la reivindicación 1 a 41, en donde en una prueba in vitro de modulación de quinasa, el compuesto presenta un valor del IC5o de menos de o igual a 25 micromolar. 20
43. 43. Un compuesto, una sal, hidrato, solvato, forma cristalina, diastereomero, o pro fármaco, farmacéuticamente aceptable, de conformidad con la reivindicación 1 a 41, en donde en una prueba in vitro de modulación de crecimiento en agar blando, el compuesto presenta un valor del IC50 de menos de o igual a 25 micromolar.
44. 44. Un compuesto, una sal, hidrato, solvato, forma cristalina, diastereomero, o 25 pro fármaco, farmacéuticamente aceptable, de conformidad con la reivindicación 1 a 41, en donde en una prueba in vitro de modulación de crecimiento en agar blando, en donde las células son HCT-15, MiaPaca-2, MCF-7, OVCA -4, o células A549, el compuesto presenta un valor del IC50 de menos de o igual a 25 micromolar.
45. 45. Una composición farmacéutica, la cual comprende: 30 un compuesto, sal, hidrato, solvato, forma cristalina, diastereomero o pro fármaco farmacéuticamente aceptable, de conformidad con las reivindicaciones 1 a 41; y cuando menos un portador o excipiente farmacéuticamente aceptable.
46. 46. Un método para el tratamiento de una condición en la que está implicada la quinasa en un mamífero, el cual comprende la administración al mamífero, de una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto, sal, hidrato, solvato, forma cristalina, diastereomero o pro fármaco farmacéuticamente aceptable, de conformidad con las reivindicaciones 1 a 41.
47. 47. Un método. de conformidad -con la reivindicación 46, en donde el mamífero es un ser humano.
48. 48. Un método de conformidad con la reivindicación 46, en donde el mamífero es un perro o un gato.
49. 49. Un método para el tratamiento del cáncer, el cual comprende la administración a un mamífero que requiere dicho tratamiento, de una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto, sal, hidrato, solvato, forma cristalina, diastereomero o pro fármaco farmacéuticamente aceptable, de conformidad con las reivindicaciones 1 a 41.
50. 50. Un método para el tratamiento del cáncer, el cual comprende la administración a un mamífero que requiere dicho tratamiento, de una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto, sal, hidrato, solvato, forma cristalina, diastereomero o pro fármaco farmacéuticamente aceptable, de conformidad con las reivindicaciones 1 a 41 y una cantidad terapéuticamente efectiva de un terapéutico antitumoral.
51. 51. El método de la reivindicación 50, en donde el tratamiento con el terapéutico antitumoral sigue al tratamiento con el compuesto, sal, hidrato, solvato, forma cristalina, diastereomero o pro fármaco farmacéuticamente aceptable de las reivindicaciones 1 a 41.
52. 52. El método de la reivindicación 50, en donde el terapéutico antitumoral es un agente quimioterapéutico.
53. 53. El método de la reivindicación 52, en donde el terapéutico antitumoral es mitomicin C, carboplatin, taxol, cisplatin, paclitaxel etoposide, doxorubicin, o una combinación que comprenda cuando menos uno de los agentes quimioterapéuticos precedentes.
54. 54. El método de la reivindicación 50, en donde el terapéutico antitumoral es un agente radioterapéutico.
55. 55. Un método de conformidad con la reivindicación 50, en donde el mamífero es un ser humano.
56. 56. Un método de conformidad con la reivindicación 50, en donde el mamífero es un perro o un gato.
57. 57. Un método , para la identificación de una quinasa, el cual comprende las etapas de poner en contacto un organismo, célula o preparación que comprenda la quinasa con un compuesto o sal de acuerdo con la reivindicación 1, y detectar la modulación de la actividad de una quinasa.