[go: up one dir, main page]

ES2453078T3 - Análogos de carba-nucleósido para tratamiento antiviral - Google Patents

Análogos de carba-nucleósido para tratamiento antiviral Download PDF

Info

Publication number
ES2453078T3
ES2453078T3 ES10704068.5T ES10704068T ES2453078T3 ES 2453078 T3 ES2453078 T3 ES 2453078T3 ES 10704068 T ES10704068 T ES 10704068T ES 2453078 T3 ES2453078 T3 ES 2453078T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
compound
substituted
hcv
inhibitors
approximately
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
ES10704068.5T
Other languages
English (en)
Inventor
Thomas Butler
Aesop Cho
Choung U. Kim
Jie Xu
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Gilead Sciences Inc
Original Assignee
Gilead Sciences Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=42333309&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=ES2453078(T3) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Gilead Sciences Inc filed Critical Gilead Sciences Inc
Application granted granted Critical
Publication of ES2453078T3 publication Critical patent/ES2453078T3/es
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/24—Heterocyclic radicals containing oxygen or sulfur as ring hetero atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/66—Phosphorus compounds
    • A61K31/675—Phosphorus compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pyridoxal phosphate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
    • A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
    • A61K31/7064—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
    • C07H15/18—Acyclic radicals, substituted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C07H19/048—Pyridine radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C07H19/06—Pyrimidine radicals
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

Un compuesto de Fórmula III:**Fórmula** o una sal farmacéuticamente aceptable o éster, de los mismos; en donde: R2 es OH; R4 es OH; R5 es H; R6 es H o CN; R7 es H o se selecciona entre **Fórmula** y **Fórmula** cada R es independientemente H, alquilo (C1-C8), alquilo (C1-C8) sustituido, alquenilo (C2-C8), alquenilo(C2-C8) sustituido, alquinilo(C2-C8), alquinilo (C2-C8) sustituido, arilo C6-C20, arilo C6-C20 sustituido, heterociclilo C2-C20 o heterociclilo C2-C20 sustituido; X2 es S; R8 es OH o NH2; R9 es NH2 o, si R8 es NH2, R9 también puede ser H; y R10 es H.

Description

Análogos de carba-nucleósido para tratamiento antiviral
5 Campo de la invención
La presente invención se refiere, de manera general, a compuestos con actividad antiviral, más particularmente nucleósidos activos contra infecciones por virus Flaviviridae.
Antecedentes de la invención
Los virus que comprenden la familia Flaviviridae comprenden al menos tres géneros distinguibles que incluyen pestivirus, flavivirus y hepacivirus (Calisher, et al., J. Gen. Virol., 1993, 70, 37-43). Aunque los pestivirus originan muchas enfermedades en animales económicamente importantes tal como virus de diarrea viral de bovino (BVDV),
15 virus de fiebre de cerdo clásica (CSFV, cólera de marrano) y enfermedad de frontera de oveja (BDV), no está bien caracterizada su importancia de enfermedades humanas (Moennig, V., et al., Adv. Vir. Res. 1992, 48, 53-98). Los Flavivirus son responsables de importantes enfermedades humanas tales como fiebre de dengue y fiebre amarilla, aunque los hepacivirus originan en humanos infecciones por virus de hepatitis C. Otras infecciones virales importantes originadas por la familia Flaviviridae incluyen virus de West Nile (WNV), virus de encefalitis Japonesa (JEV), virus de encefalitis transmitido por garrapatas, virus de Junjin, encefalitis de Murray Valley, encefalitis de St. Louis, virus de fiebre hemorrágica Omsk y virus de Zika. Combinadas, las infecciones de la familia del virus Flaviviridae originan mortalidad, morbididad, y pérdidas económicas significativas a nivel mundial. Por consiguiente, existe la necesidad de desarrollar tratamientos efectivos para infecciones de virus Flaviviridae.
25 El virus de hepatitis C (HCV) es la causa principal de enfermedad crónica del hígado a nivel mundial (Boyer, N. et al., J Hepatol. 32:98-112, 2000), por lo que se ha dirigido un enfoque significativo en la investigación antiviral actual, hacia el desarrollo de métodos mejorados para tratamiento de infecciones HCV crónicas en humanos (Di Besceglie, A.M. y Bacon, B. R., Scientific American, Oct.: 80-85, (1999); Gordon, C. P., et al., J. Med. Chem. 2005, 48, 1-20; Maradpour, D.; et al., Nat. Rev. Micro. 2007, 5(6), 453-463). Se ha revisado un número de tratamientos HCV en la Publicación de Bymock et al., en Antiviral Chemistry & Chemotherapy, 11:2; 79-95 (2000).
La polimerasa de ARN dependiente de ARN (RdRp) es uno de los objetivos mejor estudiados para el desarrollo de agentes terapéuticos HCV novedosos. La polimerasa NS5B es un objetivo para inhibidores en pruebas clínicas tempranas de humanos (Sommadossi, J., WO 01/90121 A2, US 2004/0006002 A1). Estas enzimas han sido
35 caracterizadas extensamente en el nivel bioquímico y estructural, con ensayos de clasificación para identificar inhibidores selectivos (De Clercq, E. (2001) J. Pharmacol. Exp. Ther. 297:1-10; De Clercq, E. (2001) J. Clin. Virol. 22:73-89). Los objetivos bioquímicos, tales como NS5B, son importantes en el desarrollo de terapias HCV, ya que HCV no se replica en el laboratorio y existen dificultades en el desarrollo de ensayos a base de células y sistemas animales preclínicos.
Actualmente, existen principalmente dos compuestos antivirales, ribavirina, un análogo de nucleósido e interferón-alfa
(a) (IFN), que se utilizan para el tratamiento de infecciones HCV crónicas en humanos. La ribavirina sola no es efectiva para reducir niveles de ARN virales, tiene toxicidad significativa, y es conocida por inducir anemia. La combinación de IFN y ribavirina, ha sido reportada como efectiva en el manejo de hepatitis C crónica (Scott, L. J., et al., Drugs 2002, 62,
45 507-556) aunque menos de la mitad de los pacientes a los que se les administra este tratamiento, mientras un beneficio persistente. Otras solicitudes de patente que describen el uso de análogos de nucleósido para tratar virus de hepatitis C, incluyen WO 01/32153, WO 01/60315, WO 02/057425, WO 02/057287, WO 02/032920, WO 02/18404, WO 04/046331, WO2008/089105 y WO2008/141079, aunque los tratamientos adicionales para infecciones HCV, aún no están disponibles para los pacientes.
Las curaciones virológicas de pacientes con infección HCV crónica, son difíciles de lograr debido a la cantidad prodigiosa de producción de virus diaria en pacientes infectados en forma cronológica y la alta capacidad de mutación espontánea del virus HCV (Neumann, et al., Science 1998, 282, 103-7; Fukimoto, et al., Hepatology, 1996, 24, 1351-4; Domingo, et al., Gene, 1985, 40, 1-8; Martell, et al., J. Virol 1992, 66, 3225-9. Los análogos de nucleósido antivirales de
55 experimento, han mostrado inducir mutaciones variables en el virus HCV, tanto in vivo como in vitro (Migliaccio et al., J Biol Chem 2003 926; Carroll et al., Antimicrobial Agents Chemotherapy 2009, 926; Brown, A. B., Expert Opin. Investig. Drugs 2009, 18, 709-725). Por consiguiente, se necesitan urgentemente fármacos que tengan propiedades antivirales mejoradas, particularmente actividad mejorada contra cepas de virus resistentes; biodisponibilidad oral mejorada; menos efectos secundarios indeseables y vida media efectiva extendida in vivo (De Francesco, R. et al., (2003) Antiviral Research 58:1-16).
Se han descrito ciertas 7-ribosil-tieno[3,4-d]pirimidinas (Moscow, et al.; International Journal of Cancer 1997, 72, p 184-190; Otter, et al., Nucleosides & Nucleotides 1996, p 793-807; Patil, et al., J. Heterociclic Chemistry 1993, p 509-515; Patil, et al., Nucleosides & Nucleotides 1990, p 937-956; Rao, et al.; Tetrahedron Letters 1988, p 3537-3540; 65 Hamann, et al., Collection Symposium Series 2008, 10, p 347.349; Hamann, et al., Bioorg. Med. Chem. 2009, 17, p 2321-2326), aunque no existe indicación de que dichos compuestos sean útiles para el tratamiento de infecciones de
virus Flaviviridae.
Breve descripción de la invención
5 La presente invención proporciona compuestos que inhiben virus de la familia Flaviviridae. La presente invención también comprende compuestos que inhiben polimerasas de ácido nucleico virales, particularmente polimerasa de ARN dependiente de HCV ARN (RdRp), en lugar de polimerasas de ácido nucleico celulares. Por consiguiente, los compuestos de la presente invención son útiles para tratar infecciones Flaviviridae en humanos y otros animales.
Fórmula III
o una sal o éster farmacéuticamente aceptable del mismo; 15 en donde:
R2 es OH; R4 es OH; R5 es H;
20 R6 es H o CN; R7 es H o se selecciona entre
cada R es independientemente H, alquilo (C1-C8), alquilo (C1-C8) sustituido, alquenilo (C2-C8), alquenilo (C2-C8)
sustituido, alquinilo (C2-C8), alquinilo (C2-C8) sustituido, arilo C6-C20, arilo C6-C20 sustituido, heterociclilo C2-C20, o heterociclilo C2-C20 sustituido; X2 es S; R8 es OH o NH2;
5 R9 es NH2 o, si R8 es NH2, R9 puede ser también H; Y R10 es H.
o una sal o éster farmacéuticamente aceptable del mismo;
En otro aspecto, la presente invención incluye compuestos de la invención y sales farmacéuticamente aceptables de
10 los mismos y todos los racematos, enantiómeros, diastereómeros, tautómeros, polimorfos, pseudopolimorfos y formas amorfas de los mismos.
En otro aspecto, la presente invención proporciona compuestos de Fórmula I con actividad contra virus Flaviviridae infeccioso. Sin pretender limitarse a teoría alguna, los compuestos de la presente invención pueden inhibir la
15 polimerasa de ARN dependiente de ARN viral, y de esta forma inhibir la réplica del virus. Son útiles para tratar pacientes humanos infectados con un virus humano tal como hepatitis C.
En otro aspecto, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende una cantidad efectiva de un compuesto de la invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en combinación con un
20 diluyente o transportador.
En otra realización, la presente solicitud proporciona para combinación, un agente farmacéutico que comprende:
a) una primera composición farmacéutica que comprende un compuesto de la invención; o una sal, solvato o éster
25 farmacéuticamente aceptable del mismo; y b) una segunda composición farmacéutica que comprende al menos un agente terapéutico adicional seleccionado del grupo que consiste en interferonas, análogos de ribavirina, inhibidores de proteasa NS3, inhibidores NS5a, inhibidores de alfa-glucosidasa 1, hepatoprotectores, inhibidores sin nucleósido de HCV y otros fármacos para tratar HCV.
30 En otra realización, la presente solicitud proporciona un compuesto de la invención para su uso en un método para inhibir polimerasa de HCV, que comprende poner en contacto una célula infectada con HCV, con una cantidad efectiva de un compuesto de la invención; o sales, solvatos y/o ésteres farmacéuticamente aceptable del mismo.
35 En otra realización, la presente solicitud proporciona un compuesto de la invención para su uso en un método para inhibir la polimerasa de HCV, que comprende poner en contacto una célula infectada con HCV con una cantidad efectiva de un compuesto de la invención; o sales, solvatos y/o ésteres farmacéuticamente aceptables del mismo; y al menos un agente terapéutico adicional.
40 En otra realización, la presente solicitud proporciona un compuesto de la invención para su uso en un método para tratar y/o prevenir una enfermedad originada por infección viral, en donde la infección viral está causada por un virus seleccionado del grupo que consiste en virus de dengue, virus de fiebre amarilla, virus de West Nile, virus de encefalitis Japonesa, virus de encefalitis transmitido por garrapata, virus de Junjin, virus de encefalitis de Murray Valley, virus de encefalitis de St Louis, virus de fiebre hemorrágica de Omsk, virus de diarrea viral de bovino, virus de Zika y virus de
45 Hepatitis C; a través de la administración de una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la invención,
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; a un sujeto que necesita del mismo.
En otra realización, la presente solicitud proporciona un compuesto para su uso en un método para tratar HCV en un paciente, que comprende administrar al paciente una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la
50 invención; o una sal, solvato y/o éster farmacéuticamente aceptable del mismo.
En otra realización, la presente solicitud proporciona un compuesto para su uso en un método para tratar HCV en un paciente, que comprende administrar al paciente una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la invención; o una sal, solvato y/o éster farmacéuticamente aceptable del mismo; y al menos un agente terapéutico
55 adicional.
Otro aspecto de la presente invención, proporciona un compuesto para su uso en un método para el tratamiento o prevención de síntomas o efectos de una infección HCV en un animal infectado, que comprende administrar, es decir tratar, al animal con una composición o formulación de combinación farmacéutica que comprende una cantidad
60 efectiva de un compuesto de la invención; y un segundo compuesto que tiene propiedades anti-HCV.
En otro aspecto, la invención también proporciona un compuesto para su uso en un método para inhibir HCV, que comprende administrar a un mamífero infectado con HCV una cantidad de un compuesto de la invención, efectiva para inhibir el crecimiento de las células infectadas con HCV.
65 En otro aspecto, la invención también proporciona procesos e intermedios novedosos aquí descritos que son útiles para preparar compuestos de la invención.
En otros aspectos, se proporcionan métodos novedosos para síntesis, análisis, separación, aislamiento, purificación, 5 caracterización, y pruebas de los compuestos de la presente invención.
Descripción detallada de la invención
A continuación se hace referencia con detalle a ciertas realizaciones de la invención, cuyos ejemplos se ilustran en la
10 descripción, estructuras y fórmulas adjuntas. Aunque la presente invención se describirá junto con las realizaciones en realizaciones enumeradas, se entenderá que no pretenden limitar la invención a dichas realizaciones. Por el contrario, la presente invención pretende cubrir todas las alternativas, modificaciones y equivalentes que pueden estar incluidas dentro del alcance de la presente invención.
15 En una realización de Fórmula III, R6 es H. En otro aspecto de esta realización, R6 es CN. En otro aspecto de esta realización, R6 es CN y R2 y R4 son OH.
En una realización de Fórmula III, R5 es H y R6 es H. En otro aspecto de esta realización, R6 es CN. En otro aspecto de esta realización, R6 es CN y R2 y R4 son OH. 20 En una realización de Fórmula III, X2 es S. En otro aspecto de esta realización, X2 es S y R10 es H.
En una realización de Fórmula III, X2 es S. En otro aspecto de esta realización, R6 es CN y cada R2 y R4 es OH. En un aspecto preferido de esta realización, R7 es H.
25 En otra realización preferida, R8 es NH2 y R9 es H. En otra realización preferida, R8 y R9 son NH2. En otra realización preferida, R8 es OH y R9 es NH2.
o una sal farmacéuticamente aceptable o éster del mismo.
o una sal o éster farmacéuticamente aceptable del mismo; en donde:
R1 es H, alquilo (C1-C8), carbociclilalquilo (C4-C8), alquilo (C1-C8) sustituido, alquenilo (C2-C8), alquenilo (C2-C8) sustituido, alquinilo (C2-C8), alquinilo (C2-C8) sustituido, o arilalquilo (C1-C8); cada R2 o R4 son independientemente H, F o OR44; cada R43 es independientemente alquilo (C1-C8), alquilo (C1-C8) sustituido, arilo C6-C20, arilo C6-C20 sustituido,
5 heterociclilo C2-C20, heterociclilo C2-C20 sustituido, arilalquilo C7-C20, arilalquilo C7-C20 sustituido, alcoxi (C1-C8), o alcoxi (C1-C8) sustituido; cada R44 o R47 es independientemente -C(R 45)2R46, Si(R43)3, C(O)R45, C(O)OR45, -(C(R45)2)m-R55 o
o cualesquiera dos de R44 o R47, cuando se toman juntos son -C(R59)2-, -C(O)- o -Si(R43)2(X42)mSi(R43)2-;
10 cada R55 es independientemente -O-C(R45)2R46, -Si(R43)3, -OC(O)OR45, -OC(O)R45 o
cada R45, R58 o R59 es independientemente H, alquilo (C1-C8), alquilo (C1-C8) sustituido, alquenilo (C2-C8), alquenilo (C2-C8) sustituido, alquinilo (C2-C8), alquinilo (C2-C8) sustituido, arilo C6-C20, arilo C6-C20 sustituido, heterociclilo
15 C2-C20, heterociclilo C2-C20 sustituido, arilalquilo C7-C20 o arilalquilo C7-C20 sustituido; cada R46 es independientemente arilo C6-C20, arilo C6-C20 sustituido, o heteroarilo opcionalmente sustituido; cada Ra es independientemente H, alquilo (C1-C8), alquenilo (C2-C8), alquinilo (C2-C8), arilalquilo (C1-C8), carbociclilalquilo (C4-C8), -C(=O)R11, -C(=O)OR11, -C(O)NR11R12, -C(=O)SR11, -S(O)R11, -S(O)2R11, -S(O)(OR11), -S(O)2(OR11), o -SO2NR11R12;
20 cada X42 es O o CH2; cada m es 1 o 2; cada n es independientemente 0, 1 o 2; cada R8, R9 o R10 es independientemente H, halógeno, NR11R12, N(R11)OR11, NR11NR11R12, N3, NO, NO2, CHO, CN, -CH(=NR11), -CH=NHNR11, -CH=N(OR11), -CH(OR11)2, -C(=O)NR11R12, -C(=S)NR11R12, -C(=O)OR11, R11,
25 OR11 o SR11; cada R11 o R12 es independientemente H, alquilo (C1-C8), alquenilo (C2-C8), alquinilo (C2-C8), carbociclilo (C3-C8), carbociclilalquilo (C4-C8), arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, -C(=O)alquilo (C1-C8), -S(O)nalquilo (C1-C8), arilalquilo (C1-C8) o Si(R3)3; o R11 y R12 junto con un nitrógeno al cual se unen ambos forman un anillo heterocíclico de 3 a 7 miembros, en donde cualquier átomo de carbono del anillo heterocíclico
30 puede ser reemplazado opcionalmente con -O-, -S(O)n- o -NRa-; o R11 y R12 tomados juntos son -Si(R43)2(X42)mSi(R43)2-; en donde cada alquilo (C1-C8), alquenilo (C2-C8), alquinilo (C2-C8) o arilalquilo (C1-C8) de cada R1, R43, R45, R58, R59, R11 o R12 es independientemente, opcionalmente sustituido con uno o más halo, hidroxi, CN, N3, N(Ra)2 o ORa; y en donde el uno o más de los átomos de carbono no terminales de cada uno de los alquilo (C1-C8), es opcionalmente
35 reemplazado con -O-, - S(O)n- o -NRa-; que comprende:
Fórmula V
en donde R56 es OH, -OC(O)OR58 o -OC(O)R58;
(b) tratar el compuesto de Fórmula V con un reactivo de cianuro y un ácido de Lewis; para formar de esta forma el compuesto de Fórmula V.
Los compuestos de Fórmula IV son útiles para la preparación de los compuestos antivirales de Fórmula I.
Fórmula IVb
y el compuesto de Fórmula V es la Fórmula Vb:
15 Típicamente, el método para preparar los compuestos de Fórmula IVb a partir de la Fórmula Vb, se lleva a cabo en un disolvente aprótico adecuado a una temperatura de aproximadamente -78 a 80 ºC durante aproximadamente 10 minutos hasta 24 horas. Los ejemplos no limitantes de disolventes apróticos adecuados incluyen CH2CI2, acetonitrilo, CH2CICH2CI u otros disolventes de halocarbono. Más típicamente, el método se lleva a cabo a una temperatura de
20 aproximadamente -10 hasta aproximadamente 65 ºC durante aproximadamente 10 minutos hasta 4 horas. La proporción en mol del compuesto de Fórmula Vb al reactivo de cianuro es de aproximadamente 1:1 a 1:10, más típicamente de aproximadamente 1:2 a 1:6. La proporción de mol de un compuesto de Fórmula Vb al ácido de Lewis es de aproximadamente 1:0,1 hasta aproximadamente 1:10, más típicamente de aproximadamente 1:0.7 hasta aproximadamente 1:6.
25 Típicamente, pero no de manera limitante, los reactivos de cianuro comprenden (R43)3SiCN, R45C(O)CN, y R43C(O)CN, en donde R43 y R45 se definen tal como se describió anteriormente. Un reactivo de cianuro preferido es (CH3)3SiCN. Otro reactivo de cianuro preferido es R43C(O)CN en donde R43 es alcoxi (C1-C8) o alcoxi (C1-C8) sustituido.
30 La conversión de los compuestos de Fórmula Vb a un compuesto de Fórmula IVb, se promueve a través de ácidos de Lewis. Muchos ácidos de Lewis pueden promover esta conversión incluyendo muchos de los que están comercialmente disponibles. Los ejemplos no limitantes de ácidos de Lewis que comprenden boro que son adecuados para promover esta conversión, son eteratos de trifluoruro de boro de éteres metílicos, etílicos, propílicos y butílicos;
35 eterato de metilo de trifluoruro-terc-butílico de boro; trifluoruro de boro y complejo de sulfuro de metilo de trifluoruro de
boro. Los ejemplos no limitantes de ácidos de Lewis que comprenden grupos trialquilsililos que son adecuados para promover esta conversión, son trifluorometanosulfonato de trimetilsililo, otros polifluoroalquilsulfonatos de trimetilsililo, trifluorometanosulfonato de terc-butildimetilsililo y trifluorometanosulfonato de trietilsililo. Los ejemplos no limitantes adicionales de ácidos de Lewis adecuados para formular esta conversión son TiCl4, AlCl3, ZnCl2, ZnI2, SnCl4, InCI3, 5 Sc(trifluorometanosulfonato)3, trifluorometanosulfonato de plata, trifluorometanosulfonato de zinc, trifluorometanosulfonato de magnesio, triflato de talio, trifluorometanosulfonato de lantano, trifluorometanosulfonato de indio(III), trifluorometanosulfonato de cerio(IV), trifluorometanosulfonato de erbio(III), trifluorometanosulfonato de gadolinio(III), trifluorometanosulfonato de lutetio(III), trifluorometanosulfonato de neodimio(III), trifluorometanosulfonato de praseodimio (III), trifluorometanosulfonato de samario(III), trifluorometanosulfonato de terbio(III), trifluorometanosulfonato de disprosio(Ill), trifluorometilanosulfonato de europio, trifluorometanosulfonato de holmio(III), trifluorometanosulfonato de tulio(III), trifluorometanosulfonato de itrio(lll), sal de níquel de ácido trifluorometanosulfónico, trifluorometanosulfonato de hafnium, trifluorometanosulfonato de bismuto(III), trifluorometanosulfonato de galio(III), trifluorometanosulfonato de cerio(III), trifluorometanosulfonato de iterbio(III), trifluorometanosulfonato de telurio(IV), trifluorometanosulfonato de zirconio(IV), trifluorometanosulfonato de bismuto,
15 trifluorometanosulfonato de hierro(II), Sn(trifluorometanosulfonato)2, InBr3, AuCl3, arcillas de montmorilita, Cu(trifluorometanosulfonato)2, trifluorometanosulfonato de vanadilo, y complejos salen de Ti y Vn (Belokon, et al., Tetrahedron 2001, 771). En una realización preferida, el ácido de Lewis es trifluorometanosulfonato de trimetilsililo. En otra realización preferida, el ácido de Lewis es trifluorometanosulfonato de trimetilsililo y el rendimiento de compuesto de Fórmula Vb es 50% o más. En otra realización preferida, el ácido de Lewis es trifluorometanosulfonato de trimetilsililo y el rendimiento del compuesto de Fórmula IVb es del 70% o más. En otra realización preferida, el ácido de Lewis es trifluorometanosulfonato de trimetilsililo y el rendimiento del compuesto de Fórmula IVb es 90% o más.
En otra realización del método para preparar un compuesto de Fórmula IVb, R56 de Fórmula Vb es OH. Los aspectos independientes adicionales de esta realización son:
(a)
R1 es H. R1 es CH3
(b)
R8 es NR11R12. R8 es OR11. R8 es SR11.
(c)
R9 es H. R9 es NR11R12. R9 es SR11.
(d)
R2 es OR44. R2 es F. Cada R4 y R2 son independientemente OR44. R2 es OR44 y R2 es F. R4 es OR44, R2 es F y R44 es C(O)R45. R4 es OR44, R2b es F y R44 es C(O)R45 en donde R45 es fenilo o fenilo sustituido. R2 es OR44 en donde R44 es C(R45)2R46 y R46 es fenilo o fenilo sustituido. R2 es OR44 en donde R44 es CH2R46 y R46 es fenilo. R2 es OR44 en donde R44 es CH2R46 y R46 es fenilo sustituido. Cada R4 y R2 es OR44, en donde cada R44 es independientemente C(R45)2R46 y R46 es fenilo o fenilo sustituido. Cada R4 y R2 es OR44 en donde cada R44 es CH2R46 y R46 es fenilo. Cada R4 y R2 es OR44 en donde cada R44 es CH2R46 y cada R46 es independientemente
35 fenilo sustituido. Cada R4 y R2 es OR44, en donde los dos R44 tomados juntos son -C(R59)2-. Cada R4 y R2 es OR44 en donde los dos R44 tomados juntos son -C(CH3)2-. Cada R4 y R2 es OR44 en donde los dos R44 tomados juntos son -CH(R59)-. Cada R4 y R2 es OR44 en donde los dos R44 tomados juntos son -CH(R59)- en donde R59 es fenilo o fenilo sustituido. R4 es OR44 en donde R44 es C(R45)2R46, R46 es fenilo o fenilo sustituido y R2 es F. R4 es H.
(e) R47 es C(O)R45. R47 es C(R45)2R46 y R46 es fenilo o fenilo sustituido. R47 es CH2R46 y R46 es fenilo. R47 es CH2R46 y R46 es fenilo sustituido. R47 es C(R45)2R46 y cada R45 y R46 es independientemente fenilo o fenilo sustituido. R47 es Si(R43)3. R47 es Si(R43)2(t-butilo) en donde cada R43 es CH3.
R47
es Si(R43)2(t-butilo) en donde cada R43 es independientemente fenilo o fenilo sustituido. R47 es tetrahidro-2H-piran-2-ilo. R47 es C(R45)2R46 en donde cada R45 y R46 es independientemente fenilo o fenilo sustituido y cada R4 y R2 es OR44, en donde los dos R44 tomados juntos son -C(CH3)2-. R47 es Si(R43)3 y cada R4 y
45 R2 es OR44 en donde los dos R44 tomados juntos son -C(CH3)2-. R47 es Si(R43)2(t-butilo) en donde cada R43 es CH3 y cada R4 y R2 es OR44 en donde los dos R44 tomados juntos son -C(CH3)2-. R47 es Si(R43)2(t-butilo) en donde cada R43 es independientemente fenilo o fenilo sustituido y cada R4 y R2 es OR44 en donde los dos R44 tomados juntos son -C(CH3)2-. R47 es tetrahidro-2H-piran-2-ilo y cada R4 y R2 es OR44 en donde los dos R44 tomados juntos son -C(CH3)2-. R47 es C(O)R45 y cada R4 y R2 es OR44 en donde los dos R44 tomados juntos son –C(CH3)2-. R47 es C(R45)2R46 en donde cada R45 y R46 es independientemente fenilo o fenilo sustituido y cada R4 y R2 es OR44 en donde los dos R44 tomados juntos son -CH(R59)-, en donde R59 es fenilo o fenilo sustituido. R47 es Si(R43)3 y cada R4 y R2 es OR44 en donde los dos R44 tomados juntos son -CH(R59)-, en donde R59 es fenilo o fenilo sustituido. R47 es Si(R43)2(t-butilo) en donde cada R43 es CH3 y cada R4 y R2 es OR44, en donde los dos R44 tomados juntos son -CH(R59)-, en donde R59 es fenilo o fenilo sustituido. R47 es Si(R43)2(t-butilo) en donde cada R43 es
55 independientemente fenilo o fenilo sustituido y cada R4 y R2 es OR44, en donde los dos R44 tomados juntos son -CH(R59)-, en donde R59 es fenilo o fenilo sustituido. R47 es tetrahidro-2H-piran-2-ilo y cada R4 y R2 es OR44 en donde los dos R44 tomados juntos son -CH(R59)- en donde R59 es fenilo o fenilo sustituido. R47 es C(O)R45 y cada R4 y R2 es OR44 en donde los dos R44 tomados juntos son -CH(R59)-, en donde R59 es fenilo o fenilo sustituido. R47 es C(O)R45 en donde R45 es fenilo o fenilo sustituido y R2 es F.
(f)
El reactivo de cianuro es (R43)3SiCN. El reactivo de cianuro es (CH3)3SiCN. El reactivo de cianuro es R45C(O)CN. El reactivo de cianuro es R43C(O)CN. El reactivo de cianuro es R43C(O)CN, en donde R43 es alcoxi (C1-C8) o alcoxi (C1-C8) sustituido.
(g)
El ácido de Lewis comprende boro. El ácido de Lewis comprende BF3 o BCl3. El ácido de Lewis es BF3-O(R53)2, BF3-S(R53)2, BCl3- O(R53)2 o BCl3-S(R53)2 en donde cada R53 es
65 independientemente alquilo (C1-C8), alquilo (C1-C8) sustituido, alquenilo (C2-C8), alquenilo (C2-C8) sustituido, alquinilo (C2-C8), alquinilo (C2-C8) sustituido, arilo C6-C20, arilo C6-C20 sustituido, heterociclilo C2-C20, heterociclilo
C2-C20 sustituido, arilalquilo C7-C20, o arilalquilo C7-C20 sustituido; en donde cada alquilo (C1-C8), alquenilo (C2-C8), alquinilo (C2-C8) o arilalquilo (C1-C8) de cada R53 es independientemente, opcionalmente sustituido con uno o más halógenos, y en donde uno o más de los átomos de carbono no terminales de cada alquilo (C1-C8) es opcionalmente reemplazado con -O- o -S(O)n-; o dos R53 cuando se toman juntos con el oxígeno al cual se unen 5 ambos, forman un anillo heterocíclico de 3 a 7 miembros en donde un átomo de carbono del anillo heterocíclico puede ser reemplazado opcionalmente con -O- o -S(O)n-. El ácido de Lewis es BF3-O(R53); y R53 es alquilo (C1-C8). El ácido de Lewis comprende R57S(O)2OSi(R43)3 en donde R57 es sustituido con dos o más halógenos y es alquilo (C1-C8) o alquilo (C1-C8) sustituido. El ácido de Lewis es R57S(O)2OSi(CH3)3 y R57 es alquilo (C1-C8) sustituido con tres o más fluoros. El ácido de Lewis es trimetilsililtriflato. El ácido de Lewis comprende un metal de transición o sal del mismo. El ácido de Lewis comprende titanio o una sal del mismo. El ácido de Lewis comprende TiCl4. El ácido de Lewis comprende una lantanida o una sal del mismo. El ácido de Lewis comprende escandio o una sal del mismo. El ácido de Lewis comprende vanadio o una sal del mismo. El ácido de Lewis comprende estaño o una sal del mismo. El ácido de Lewis comprende SnCl4. El ácido de Lewis comprende zinc o una sal del mismo. El ácido de Lewis comprende ZnCl2. El ácido de Lewis comprende samario o una sal del mismo. El ácido de Lewis comprende
15 níquel o una sal del mismo. El ácido de Lewis comprende cobre o una sal del mismo. El ácido de Lewis comprende aluminio o una sal del mismo. El ácido de Lewis comprende oro o una sal del mismo. El ácido de Lewis comprende trifluorometanosulfonato de zinc. El ácido de Lewis comprende trifluorometanosulfonato de indio(III). El ácido de Lewis comprende trifluorometanosulfonato de escandio(III). El ácido de Lewis comprende trifluorometanosulfonato de itrio(III).
En otra realización del método para preparar un compuesto de Fórmula IVb, R16 de Fórmula Vb es -OC(O)R58 o -OC(O)OR58. Los aspectos independientes adicionales de esta realización son:
(a) R1 es H. R1 es CH3. 25 (b) R8 es NR11R12. R8 es OR11. R8 es SR11.
(c)
R9 es H. R9 es NR11R12. R9 es SR11.
(d)
R2 es OR44. R2 es F. Cada R4 y R2 son independientemente OR44. R2 es OR44 y R2 es F. R4 es OR44, R2 es F y R44 es C(O)R45. R4 es OR44, R2b es F y R44 es C(O)R45, en donde R45 es fenilo o fenilo sustituido. R2 es OR44 en donde R44 es C(R45)2R46 y R46 es fenilo o fenilo sustituido. R2 es OR44 en donde R44 es CH2R46 y R46 es fenilo. R2 es OR44 en donde R44 es CH2R46 y R46 es fenilo sustituido. Cada R4 y R2 es OR44, en donde cada R44 es independientemente C(R45)2R46 y R46 es fenilo o fenilo sustituido. Cada R4 y R2 es OR44 en donde cada R44 es CH2R46 y R46 es fenilo. Cada R4 y R2 es OR44 en donde cada R44 es CH2R46 y cada R46 es independientemente fenilo sustituido. Cada R4 y R2 es OR44 en donde los dos R44 tomados juntos son -C(R59)2-. Cada R4 y R2 es OR44 en donde los dos R44 tomados juntos son -C(CH3)2-. Cada R4 y R2 es OR44 en donde los dos R44 tomados juntos son
35 –CH(R59)-. Cada R4 y R2 es OR44 en donde los dos R44 tomados juntos son –CH(R59)-, en donde R59 es fenilo o fenilo sustituido. R4 es OR44 en donde R44 es C(R45)2R46, R46 es fenilo o fenilo sustituido y R2 es F. R4 es H.
(e) R47 es C(O)R45. R47 es C(R45)2R46 y R46 es fenilo o fenilo sustituido. R47 es CH2R46 y R46 es fenilo. R47 es CH2R46 y R46 es fenilo sustituido. R47 es C(R45)2R46 y cada R45 y R46 es independientemente fenilo o fenilo sustituido. R47 es Si(R43)3. R47 es Si(R43)2(t-butilo) en donde cada R43 es CH3. R47 es Si(R43)2(t-butiIo) en donde cada R43 es independientemente fenilo o fenilo sustituido. R47 es tetrahidro-2H-piran-2-ilo. R47 es C(R45)2R46 en donde cada R45 y R46 es independientemente fenilo o fenilo sustituido y cada R4 y R2 es OR44, en donde los dos R44 tomados juntos son -C(CH3)2-. R47 es Si(R43)3 y cada R4 y R2 es OR44 en donde los dos R44 tomados juntos son -C(CH3)2-. R47 es Si(R43)2(t-butilo) en donde cada R43 es CH3 y cada R4 y R2 es OR44 en donde los dos R44 tomados juntos son -C(CH3)2-. R47 es Si(R43)2(t-butilo) en donde cada R43 es independientemente fenilo o fenilo sustituido y cada R4 y 45 R2 es OR44 en donde los dos R44 tomados juntos son -C(CH3)2-. R47 es tetrahidro-2H-piran-2-ilo y cada R4 y R2 es OR44, en donde los dos R44 tomados juntos son - C(CH3)2-. R47 es C(O)R45 y cada R4 y R2 es OR44 en donde los dos R44 tomados juntos son -C(CH3)2-. R47 es C(R45)2R46 en donde cada R45 y R46 es independientemente fenilo o fenilo sustituido y cada R4 y R2 es OR44, en donde los dos R44 tomados juntos son -CH(R59)-, en donde R59 es fenilo o fenilo sustituido. R47 es Si(R43)3 y cada R4 y R2 es OR44 en donde los dos R44 tomados juntos son -CH(R59)- en donde R59 es fenilo o fenilo sustituido. R47 es Si(R43)2(t-butiIo), en donde cada R43 es CH3 y cada R4 y R2 es OR44, en donde los dos R44 tomados juntos son -CH(R59)-, en donde R59 es fenilo o fenilo sustituido. R47 es Si(R43)2(t-butilo) en donde cada R43 es independientemente fenilo o fenilo sustituido y cada R4 y R2 es OR44, en donde los dos R44 tomados juntos son -CH(R59)-, en donde R59 es fenilo o fenilo sustituido. R47 es tetrahidro-2H-piran-2-ilo y cada R4 y R2 es OR44 en donde los dos R44 tomados juntos son -CH(R59)-, en donde R59
55 es fenilo o fenilo sustituido. R47 es C(O)R45 y cada R4 y R2 es OR44 en donde los dos R44 tomados juntos son -CH(R59)-, en donde R59 es fenilo o fenilo sustituido. R47 es C(O)R45 en donde R45 es fenilo o fenilo sustituido y R2 es
F.
(f)
El reactivo de cianuro es (R43)3SiCN. El reactivo de cianuro es (CH3)3SiCN. El reactivo de cianuro es R45C(O)CN. El reactivo de cianuro es R43C(O)CN. El reactivo de cianuro es R43C(O)CN en donde R43 es alcoxi (C1-C8) o alcoxi (C1-C8) sustituido.
(g)
El ácido de Lewis comprende boro. El ácido de Lewis comprende BF3 o BCl3. El ácido de Lewis es BF3-O(R53)2, BF3-S(R53)2, BCI3-O(R53)2 o BCl3-S(R53)2 en donde cada R53 es independientemente alquilo (C1-C8), alquilo (C1-C8) sustituido, alquenilo (C2-C8), alquenilo (C2-C8) sustituido o, alquinilo (C2-C8), alquinilo (C2-C8) sustituido, arilo C6-C20, arilo C6-C20 sustituido, heterociclilo C2-C20, heterociclilo C2-C20 sustituido, arilalquilo C7-C20, o arilalquilo
65 C7-C20 sustituido; en donde cada alquilo (C1-C8), alquenilo (C2-C8), alquinilo (C2-C8) o arilalquilo (C1-C8) de cada R53 es, independientemente, opcionalmente sustituido con uno o más halógenos y en donde uno o más de los átomos
de carbono no terminales de cada alquilo (C1-C8) es reemplazado opcionalmente con -O- o -S(O)n-; o dos R53 cuando se toman juntos con el oxígeno al cual se unen ambos forman un anillo heterocíclico de 3 a 7 miembros, en donde un átomo de carbono del anillo heterocíclico puede ser reemplazado opcionalmente con -O- o -S(O)n-. El ácido de Lewis es BF3-O(R53)2 y R53 es alquilo (C1-C8). El ácido de Lewis comprende R57S(O)2OSi(R43)3 en donde 5 R57 es sustituido con dos o más halógenos y es alquilo (C1-C8) o alquilo (C1-C8) sustituido. El ácido de Lewis es R57S(O)2OSi(CH3)3 y R57 es alquilo (C1-C8) sustituido con tres o más fluoros. El ácido de Lewis es trimetilsililtriflato. El ácido de Lewis comprende un metal de transición o sal del mismo. El ácido de Lewis comprende titanio o una sal del mismo. El ácido de Lewis comprende TiCl4. El ácido de Lewis comprende a lantánido o una sal del mismo. El ácido de Lewis comprende escandio o una sal del mismo. El ácido de Lewis comprende vanadio o una sal del 10 mismo. El ácido de Lewis comprende estaño o una sal del mismo. El ácido de Lewis comprende SnCl4. El ácido de Lewis comprende zinc o una sal del mismo. El ácido de Lewis comprende ZnCI2. El ácido de Lewis comprende samario o una sal del mismo. El ácido de Lewis comprende níquel o una sal del mismo. El ácido de Lewis comprende cobre o una sal del mismo. El ácido de Lewis comprende aluminio o una sal del mismo. El ácido de Lewis comprende oro o una sal del mismo. El ácido de Lewis comprende trifluorometanosulfonato de zinc. El ácido
15 de Lewis comprende trifluorometanosulfonato de indio(III). El ácido de Lewis comprende trifluorometanosulfonato de escandio(III). El ácido de Lewis comprende trifluorometanosulfonato de itrio(lll).
(i) R58 es aIquilo (C1-C8) o aIquilo (C1-C8) sustituido. R58 es alquilo (C1-C8). R58 es metilo.
Se proporciona un método para preparar un compuesto de Fórmula Vb en donde R56 es - OC(O)R58 o OC(O)OR58, que 20 comprende:
(c)
proporcionar un compuesto de Fórmula Vb en donde R56 es OH; y
(d)
tratar el compuesto de Fórmula Vb en donde R56 es OH con YC(O)R58 o YC(O)OR58 en donde Y se selecciona de halógeno, ciano, imidazol-1-ilo; pirazol-1-ilo, -O-C(O)R58 o -O-C(O)OR58;
25 para formar de esta manera un compuesto de Fórmula Vb en donde R56 es -OC(O)R58 o OC(O)OR58.
En una realización del método para preparar un compuesto de Fórmula Vb, en donde R56 es -OC(O)R58 o OC(O)OR38, la proporción del mol del compuesto de Fórmula Vb en donde R56 es OH a YC(O)R58 o YC(O)OR58 es de 30 aproximadamente 1:1 hasta aproximadamente 1:10, preferentemente de aproximadamente 1:1 hasta aproximadamente 1:6.5. Típicamente, el compuesto de Fórmula Vb en donde R56 es OH se trata con YC(O)R58 o YC(O)OR58 en un disolvente aprótico tal como, pero sin limitarse a, piridina, THF o éter a una temperatura de aproximadamente -30 hasta aproximadamente 125 ºC durante aproximadamente 30 minutos hasta aproximadamente 24 horas. En un aspecto de esta realización, Y es halógeno. En otro aspecto de esta realización, Y es Cl. En otro
35 aspecto de esta realización, Y es ciano. En otro aspecto de esta realización, Y es imidazol-1-ilo. En otro aspecto de esta realización, Y es pirazol-3-ilo. En otro aspecto de esta realización, Y es -O- C(O)R58. En otro aspecto de esta realización, Y es -O-C(O)OR58. En otro aspecto de esta realización, R58 es alquilo C1-C6. En otro aspecto de esta realización, R58 es CH3. En otro aspecto de esta realización, R58 es C1-C6 alquilo e Y es -O- C(O)R58. En otro aspecto de esta realización, R58 es CH3 e Y es -O-C(O)R58.
40 La reacción del compuesto de Fórmula Vb en donde R56 es OH con YC(O)R58 o YC(O)OR58 puede catalizarse o acelerarse en la presencia de una base adecuada. Los ejemplos no limitantes de bases adecuadas incluyen trietilamina, di-isopropiletilamina, piridina, 4-dimetilaminopiridina, DBU, NaH y KH. La proporción del mol de YC(O)R58
o YC(O)OR58 a la base típicamente es de aproximadamente 1:1 a 1:4.
45 Se proporciona un método para preparar un compuesto de Fórmula V en donde R56 es OH, el método comprende;
(e)
proporcionar un compuesto de Fórmula VI:
(f)
tratar el compuesto de Fórmula VI con un compuesto organometálico de Fórmula VII:
Fórmula VII
en donde M es MgX3 o Li y X3 es halógeno; para formar de esta manera un compuesto de Fórmula V en donde R56 es OH.
En otra realización del método para preparar un compuesto de Fórmula V en donde R56 es OH, el compuesto de Fórmula V es Formula Vb en donde R56 es OH y el compuesto de Fórmula VI es un compuesto de Fórmula VIb:
10 Fórmula VIb
Los aspectos independientes adicionales de esta realización son:
(a)
R1 es H. R1 es CH3. 15 (b) R8 es NR11R12. R8 es OR11. R8 es SR11.
(c) R9 es H. R9 es NR11R12. R9 es SR11.
(d)
R2 es OR44. R2 es F. Cada R4 y R2 son independientemente OR44. R2 es OR44 y R2 es F. R4 es OR44, R2 es F y R44 es C(O)R45. R4 es OR44, R2b es F y R44 es C(O)R45 en donde R45 es fenilo o fenilo sustituido. R2 es OR44 en donde R44 es C(R45)2R46 y R46 es fenilo o fenilo sustituido. R2 es OR44 en donde R44 es CH2R46 y R46 es fenilo. R2 es 20 OR44 en donde R44 es CH2R46 y R46 es fenilo sustituido. Cada R4 y R2 es OR44 en donde cada R44 es independientemente C(R45) 2R46 y R46 es fenilo o fenilo sustituido. Cada R4 y R2 es OR44 en donde cada R44 es CH2R46 y R46 es fenilo. Cada R4 y R2 es OR44 en donde cada R44 es CH2R46 y cada R46 es fenilo independientemente sustituido. Cada R4 y R2 es OR44 en donde los dos R44 tomados juntos son -C(R59)2-. Cada R4 y R2 es OR44 en donde los dos R44 tomados juntos son -C(CH3)2-. Cada R4 y R2 es OR44 en donde los dos R44
25 tomados juntos son -CH(R59)-. Cada R4 y R2 es OR44 en donde los dos R44 tomados juntos son -CH(R59)- en donde R59 es fenilo o fenilo sustituido. R4 es OR44 en donde R44 es C(R45)2R46, R46 es fenilo o fenilo sustituido y R2 es F. R4 es H.
(e) R47 es C(O)R45. R47 es C(R45)2R46 y R46 es fenilo o fenilo sustituido.
R47 es CH2R46 y R46 es fenilo. R47 es CH2R46 y R46 es fenilo sustituido. R47 es C(R45)2R46 y cada R45 y R46 es 30 independientemente fenilo o fenilo sustituido. R47 es Si(R43)3. R47 es Si(R43)2(t-butilo) en donde cada R43 es CH3.
R47
es Si(R43)2(t-butilo) en donde cada R43 es independientemente fenilo o fenilo sustituido. R47 es tetrahidro-2H-piran-2-ilo. R47 es C(R45)2R46 en donde cada R45 y R46 es independientemente fenilo o fenilo sustituido y cada R4 y R2 es OR44 en donde los dos R44 tomados juntos son -C(CH3)2. R47 es Si(R43)3 y cada R4 y R2 es OR44 en donde los dos R44 tomados juntos son -C(CH3)2-. R47 es Si(R43)2(t-butilo) en donde cada R43 es CH3 y
35 cada R4 y R2 es OR44 en donde los dos R44 tomados juntos son -C(CH3)2-. R47 es Si(R43)2(t-butilo) en donde cada R43 es independientemente fenilo o fenilo sustituido y cada R y R2 es OR44 en donde los dos R44 tomados juntos son -C(CH3)2-. R47 es tetrahidro-2H-piran-2-ilo y cada R4 y R2 es OR44 en donde los dos R44 tomados juntos son -C(CH3)2-. R47 es C(O)R45 y cada R4 y R2 es OR44 en donde los dos R44 tomados juntos son -C(CH3)2-. R47 es C(R45)2R46 en donde cada R45 y R46 es independientemente fenilo o fenilo sustituido y cada R4 y R2 es OR44 en
40 donde los dos R44 tomados juntos son -CH(R59)- en donde R59 es fenilo o fenilo sustituido. R47 es Si(R43)3 y cada R4 y R2 es OR44 en donde los dos R44 tomados juntos son -CH(R59)- en donde R59 es fenilo o fenilo sustituido. R47 es Si(R43)2(t-butilo) en donde cada R43 es CH3 y cada R4 y R2 es OR44 en donde los dos R44 tomados juntos son
R43
-
CH(R59)- en donde R59 es fenilo o fenilo sustituido. R47 es Si(R43)2(t-butilo) en donde cada es independientemente fenilo o fenilo sustituido y cada R4 y R2 es OR44 en donde los dos R44 tomados juntos son 45 -CH(R59)- en donde R59 es fenilo o fenilo sustituido. R47 es tetrahidro-2H-piran-2-ilo y cada R4 y R2 es OR44 en
donde los dos R44 tomados juntos son -CH(R59)- en donde R59 es fenilo o fenilo sustituido. R47 es C(O)R45 y cada R4 y R2 es OR44 en donde los dos R44 tomados juntos son -CH(R59)-, en donde R59 es fenilo o fenilo sustituido. R47 es C(O)R45 en donde R45 es fenilo o fenilo sustituido y R2 es F.
5 En otra realización del método para preparar un compuesto de Fórmula Vb en donde R56 es OH, el compuesto de Fórmula VlI comprende los siguientes aspectos independientes:
(a)
R8 es NR11R12. R8 es OR11. R8 es SR11.
(b)
R9 es H. R9 es NR11R12. R9 es SR11.
10 (c) Cada R11 o R12 es independientemente alquilo (C1-C8), -C(=O)alquilo (C1-C8), -S(O)nalquilo (C1-C8), arilalquilo (C1-C8) o Si(R43)3; o R11 y R12 tomados juntos con un nitrógeno al cual ambos se unen forman un anillo heterocíclico de 3 a 7 miembros; o R11 y R12 tomados juntos son Si(R43)2(X42)mSi(R43)2-. Cada R11 y R12 es independientemente alquilo (C1-C8). Cada R11 y R12 es independientemente Si(R43)3. Cada R11 o R12 es independientemente Si(R43)3 en donde al menos dos de R43 son CH3 o fenilo. Cada R11 o R12 es independientemente Si(CH3)3. Cada R11 y R12 de
NR11R12
15 es independientemente seleccionado de Si(R43)3 o R11 y R12 de NR11R12 tomados juntos son -Si(R43)2(X42)mSi(R43)2-. Cada R11 y R12 de NR11R12 es independientemente seleccionado de si(R43)3 o R11 y R12 de NR11R12 tomados juntos son -Si(R43)2(X43)mSi(R43)2-; y cada R43 es metilo.
(d) M es MgX3. M es Li.
20 Típicamente, el método para preparar un compuesto de Fórmula Vb en donde R56 es OH se lleva a cabo en un disolvente aprótico adecuado a una temperatura de aproximadamente -100 hasta aproximadamente 50 ºC durante aproximadamente 5 minutos a 24 horas. Los ejemplos no limitantes de disolventes apróticos adecuados incluyen THF, dioxano y éter. Más típicamente, el disolvente adecuado es THF y la temperatura preferida es de aproximadamente -78 a 0 ºC. La proporción molar del compuesto de Fórmula VII al compuesto de Fórmula VIb es de aproximadamente
25 1:2 a 2:1; preferentemente aproximadamente 1:1.
Se proporciona un método para preparar un compuesto de Fórmula VII en donde M es MgX3 o Li y X3 es halógeno,
el método comprende:
30 (g) proporcionar un compuesto de Fórmula VIlI:
Fórmula VIII
en donde X3 es Cl, Br o I y
35 (h) tratar el compuesto de Fórmula VIII con un reactivo organometálico que comprende un compuesto de organomagnesio u organolitio;
para formar de esta manera un compuesto de Fórmula VII. En otra realización, el método para preparar un compuesto de Fórmula VIl de un compuesto de Fórmula VIII comprende los siguientes aspectos independientes,
(a)
R8 es NR11R12. R8 es OR11. R8 es SR11.
(b)
R9 es H. R9 es NR11R12. R9 es SR11.
(c)
Cada R11 o R12 es independientemente alquilo (C1-C8), -C(=O)( C1-C8)alquilo, -S(O)nalquilo (C1-C8), arilalquilo (C1-C8) o Si(R43)3; o R11 y R12 tomados juntos con un nitrógeno al cual se unen ambos forman un anillo heterocíclico
45 de 3 a 7 miembros; o R11 y R12 tomados juntos son -Si(R43)2(X42)mSi(R43)2-. Cada R11 o R12 es independientemente alquilo (C1-C8). Cada R11 o R12 es independientemente Si(R43)3. Cada R11 o R12 es independientemente Si(R43)3 en donde al menos dos de R43 son CH3 o fenilo. Cada R11 o R12 es independientemente Si(CH3)3. Cada R11 y R12 de
NR11R12
es independientemente seleccionado de Si(R43)3 o R11 y R12 de NR11R12 tomados juntos son -Si(R43)2(X42)mSi(R43)2-. Cada R11 y R12 de NR11R12 es independientemente seleccionado de Si(R43)3 o R11 y R12 de 50 NR11R12 tomados juntos son -Si(R43)2(X42)mSi(R43)2-; y cada R43 es metilo.
(d) X3 es Cl. X3 es Br. X3 es I.
En otra realización, el método para preparar un compuesto de Fórmula VII tratando un compuesto de Fórmula VIII con un reactivo organometálico comprende el uso de un compuesto organomagnesio. Típicamente, la reacción de 55 transmetalación se lleva a cabo en un disolvente aprótico adecuado a una temperatura de aproximadamente -78 hasta aproximadamente 50 ºC durante aproximadamente 5 minutos hasta 24 horas. Los ejemplos no limitantes de disolventes apróticos adecuados incluyen THF, dioxano y éter. En una realización, la proporción del mol del compuesto de Fórmula VIII al compuesto de organomagnesio es aproximadamente 1:1 hasta aproximadamente 1:3, preferentemente aproximadamente 1:2. En una realización, el compuesto de organomagnesio comprende un cloruro, bromuro o yoduro de alquilmagnesio. En otra realización, el compuesto de organomagnesio comprende cloruro de 5 2-propilmagnesio. En una realización, el compuesto de organomagnesio comprende un cloruro, bromuro o yoduro de alquilmagnesio y cloruro de litio. En otra realización, el compuesto de organomagnesio comprende cloruro de 2-propilmangesio y cloruro de litio en una proporción de aproximadamente a 1:1 mol. En una realización preferida, el compuesto de organomagnesio comprende cloruro de 2-propilmagnesio y cloruro de litio en una proporción molar de
1:1 y el X3 de Fórmula Vlll es Br o I.
En otra realización, el método para preparar un compuesto de Fórmula VII, mediante tratamiento de un compuesto de Fórmula VIII con un reactivo organometálico, el compuesto de Fórmula VIlI puede ser tratado con más de un compuesto de organomagnesio. Este procedimiento puede ser preferido con el compuesto de Fórmula VIlI comprende un sustituyente con un hidrógeno ácido. Los ejemplos no limitantes de sustituyentes con hidrógenos ácidos son NH2, 15 OH, SH, NH(alquilo C1-C6) y similares. Un experto en la materia reconocerá que el grupo de hidrógeno ácido del sustituyente del compuesto de Fórmula VIII consumirá un equivalente de la molécula del compuesto de organomagnesio. El compuesto del organomagnesio consumido, puede ser diferente del compuesto de organomagnesio que produce la reacción de transmetalación. Por ejemplo, no a manera de limitación, el tratamiento del compuesto de Fórmula VIII con aproximadamente un equivalente en mol de cloruro de metilmagnesio, puede neutralizar un hidrógeno ácido de un sustituyente NH(alquilo C1-C6), OH, o SH, formando una sal de magnesio y el grupo X3 (grupo Cl, Br, o I) del compuesto de Fórmula VIII puede ser transmetalado con otro compuesto de organomagnesio tal como cloruro de 2-propilmagnesio o cloruro de 2-propilmagnesio y cloruro de litio. En forma similar, si están presentes hidrógenos de ácidos adicionales, se puede requerir una cantidad aproximadamente equivalente adicional del compuesto de organomagnesio, para neutralizar cada hidrógeno ácido adicional, por
25 ejemplo, cada sustituyente NH2 adicional puede requerir aproximadamente dos equivalentes adicionales del compuesto de organomagnesio. Típicamente, las reacciones de transmetalación de este aspecto se llevan a cabo en un disolvente aprótico adecuado a una temperatura de aproximadamente -78 hasta aproximadamente 50 ºC durante aproximadamente 5 minutos hasta 24 horas. Los ejemplos sin limitación de disolventes apróticos adecuados incluyen THF, dioxano y éter.
En una realización, el compuesto de Fórmula VII se prepara tratando el compuesto de Fórmula VIII con aproximadamente un equivalente de mol de un primer compuesto de organomagnesio de cada hidrógeno ácido en un sustituyente seguido de tratamiento con un segundo compuesto de organomagnesio para transmetalar el grupo X3 de Fórmula VIII. En otro aspecto similar, la proporción molar del primer compuesto de organomagnesio a cada hidrógeno 35 ácido de un sustituyente de la molécula de Fórmula VIII es de aproximadamente 1:1 hasta aproximadamente 1:1,4 y la proporción del mol del segundo compuesto de organomagnesio al compuesto de Fórmula VIII es de aproximadamente 1:0,8 hasta aproximadamente 1:2. En otro aspecto de esta realización, el primer compuesto de organomagnesio comprende un cloruro, bromuro o yoduro de alquilmagnesio. En otro aspecto de esta realización, el primer compuesto de organomagnesio comprende cloruro de metilmagnesio. En otro aspecto de esta realización, el segundo compuesto de organomagnesio comprende un cloruro, bromuro o yoduro de alquilmagnesio. En otro aspecto de esta realización, el segundo compuesto de alquilmagnesio comprende cloruro de 2-propilmagnesio. En otro aspecto de esta realización, el segundo compuesto de organomagnesio comprende un cloruro, bromuro o yoduro de alquilmagnesio y cloruro de litio. En otro aspecto de esta realización, el segundo compuesto de organomagnesio es un cloruro de 2-propilmagnesio y cloruro de litio en una proporción molar de 1:1. En un aspecto preferido de esta realización, el
45 primer compuesto de organomagnesio es cloruro de metilmagnesio y el segundo compuesto de organomagnesio comprende cloruro de 2-propilmagnesio. En otro aspecto preferido de esta realización el primer compuesto de organomagnesio es cloruro de metilmagnesio y el segundo compuesto de organomagnesio es cloruro de 2-propilmagnesio y cloruro de litio en una proporción molar de 1:1. En otro aspecto preferido de esta realización el primer compuesto de organomagnesio es cloruro de metilmagnesio, el segundo compuesto de organomagnesio es cloruro de 2-propilmagnesio y cloruro de litio en de aproximadamente una proporción molar de 1:1, y el X3 de Fórmula VIII es Br o I. En otro aspecto preferido de esta realización del primer compuesto de organomagnesio es cloruro de metilmagnesio, el segundo compuesto de organomagnesio es cloruro de 2-propilmagnesio y cloruro de litio en una proporción molar de aproximadamente 1:1, el X3 de Fórmula VIII es Br o l y R8 es NH2.
55 Las sales de magnesio de los sustituyentes de Fórmula VIII descritas anteriormente, se pueden convertir en una forma protegida del sustituyente tal como pero sin limitarse a, sustituyente protegido con sililo. En forma subsecuente, el grupo X3 (grupo Cl, Br, o I) del compuesto de Fórmula VIII se puede transmetalar con el mismo compuesto de organomagnesio o uno diferente, tal como cloruro de propilmagnesio o cloruro de litio. En forma similar, si están presentes hidrógeno ácidos adicionales, se puede requerir una cantidad adicional aproximadamente equivalente del compuesto de prueba, para neutralizar cada hidrógeno ácido adicional, por ejemplo, cada sustituyente NH2 adicional puede requerir aproximadamente dos equivalentes adicionales del compuesto de organomagnesio, y las sales de magnesio resultantes pueden ser convertidas al grupo de protección, tal como pero sin limitarse a grupos de protección de sililo. Los ejemplos no limitantes de los sustituyentes protegidos resultantes pueden ser OSi(R43)3, SSi(R43)3, N[Si(R43)][alquilo C1-C6], N[Si(R43)2(CH2)2 Si(R43)2] y N[Si(R43)3]2. Todos de dichos intermedios con
65 sustituyentes protegidos están dentro del alcance de la presente invención. Los ejemplos no limitantes de reactivos de sililación para convertir la sal de magnesio intermedia de los sustituyentes a sustituyentes protegidos incluyen X3Si(R43)3, X3Si(R43)2(CH2)2Si(R43)2X3 y R57S(O)2OSi(R43)3; más específicamente ClSi(R43)3, ClSi(R43)2(CH2)2Si(R43)2Cl y CF3S(O)2OSi(R43)3; y lo más específicamente ClSi(CH3)3, ClSi(CH3)2(CH2)2 Si(CH3)2Cl y CF3S(O)2OSi(CH3)3. Estos reactivos de sililación pueden estar presentes antes de la adición del agente organometálico inicial si la temperatura de reacción es lo suficientemente controlada, o se pueden añadir después de
5 la conversión del sustituyente a la sal de magnesio. Típicamente la conversión de los sustituyentes protegidos se lleva a cabo en un disolvente aprótico adecuado a una temperatura de -78 hasta aproximadamente 50 ºC durante aproximadamente 5 minutos hasta 24 horas. Los ejemplos no limitantes de disolventes apróticos adecuados incluyen THF, dioxano y éter.
En una realización, el compuesto de Fórmula VII se prepara tratando el compuesto de Fórmula VIII que comprende sustituyentes con hidrógenos ácidos con aproximadamente un mol equivalente de un primer compuesto de organomagnesio para cada hidrógeno ácido en un sustituyente, tratamiento con aproximadamente 1-1.4 equivalentes del reactivo de grupo de protección de cada hidrógeno ácido, y el tratamiento con 1 a 2 equivalentes del mismo compuesto de organomagnesio o uno diferente para transmetalar el grupo X3 de Fórmula VIIl.
15 En otra realización, el compuesto de Fórmula VII se prepara tratando una mezcla del compuesto de Fórmula VIII y aproximadamente 1-1,4 equivalentes del reactivo del grupo de protección por hidrógeno ácido en la fórmula VIII con aproximadamente 1 a 1,4 equivalentes un primer compuesto de organomagnesio para cada hidrógeno ácido en un sustituyente, seguido de tratamiento con 1 a 2 equivalentes del mismo compuesto de organomagnesio o uno diferente para transmetalar el grupo X3 de Fórmula VIII.
En otra realización, el compuesto de Fórmula VII se prepara tratando una mezcla de un compuesto de Fórmula y aproximadamente 1-1,4 equivalentes de reactivo de grupo protector por hidrógeno ácido en la Fórmula VIII con aproximadamente 1-1,4 equivalentes de un compuesto de organomagnesio para cada hidrógeno de ácido en un
25 sustituyente y 1-2 equivalentes adicionales de compuesto de organomagnesio para transmetalar el grupo X3 de Fórmula VIII. En otro aspecto de esta realización, el X3 de Fórmula VIII es Br o I y R8 de Fórmula VIII es NH2.
En otra realización, el método para preparar un compuesto de Fórmula VII en M es Li comprende tratar un compuesto de Fórmula VIII con un compuesto de organolitio. Típicamente, la reacción de transmetalación se lleva a cabo en un disolvente aprótico adecuado a una temperatura de aproximadamente -100 hasta aproximadamente 20 ºC durante aproximadamente 5 minutos hasta 24 horas. Los ejemplos no limitantes de disolventes apróticos adecuados incluyen THF y éter. En un aspecto de esta realización, la proporción del mol del compuesto de Fórmula VIII al compuesto de organolitio es de aproximadamente 1:1 hasta aproximadamente 1:3, preferentemente aproximadamente 1:1,4. En otro aspecto de esta realización, el compuesto de organolitio comprende un compuesto de alquiltio. En otro aspecto de esta
35 realización, el compuesto de organolitio comprende n-butillitio. En otro aspecto de esta realización, el compuesto de organolitio comprende iso-butillitio. En otro aspecto de esta realización, el compuesto de organolitio comprende terc-butillitio. En un aspecto preferido de esta realización, el compuesto de organolitio comprende un compuesto de alquiltio y el X3 de Fórmula VIII es Br o I.
En otra realización, en donde el compuesto de Fórmula VII se prepara tratando un compuesto de Fórmula VIII con un compuesto organolitio, el compuesto de Fórmula VIII puede tratarse con más de un mol equivalente del compuesto de organolitio. Este procedimiento puede ser preferido con el compuesto de Fórmula V está comprendido de un sustituyente con hidrógeno ácido. Los ejemplos no limitantes de los sustituyentes con hidrógenos ácidos son NH2, OH, SH, NH(alquilo C1-C6) y similares. Un experto en la materia reconocerá que el grupo de hidrógeno ácido del 45 sustituyente del compuesto de Fórmula Vlll consumirá un mol equivalente del compuesto de organolitio. Por ejemplo, pero no a manera de limitación, el tratamiento del compuesto de Fórmula V con aproximadamente un mol equivalente del compuesto de organolitio puede neutralizar un hidrógeno ácido de un sustituyente NH(alquilo C1-C6), OH, o SH formando una sal de litio y el grupo X3 (grupo Cl, Br, o I) del compuesto de Fórmula VIlI puede ser transmetalado con otro mol equivalente del compuesto de organolitio. En forma similar, si están presentes hidrógenos ácidos adicionales, se puede requerir una cantidad adicional aproximadamente equivalente del compuesto de organolitio, para neutralizar cada hidrógeno ácido adicional, por ejemplo cada sustituyente NH2 puede ser aproximadamente dos equivalentes adicionales del compuesto de organolitio. Típicamente, las reacciones de transmetalación de este aspecto se llevan a cabo en un disolvente aprótico adecuado a una temperatura de aproximadamente -100 hasta aproximadamente 20 ºC durante aproximadamente 5 minutos hasta 24 horas. Los ejemplos no limitantes de disolventes apróticos adecuados
55 incluyen THF, dioxano y éter. En un aspecto de esta realización, la proporción molar del compuesto de organolitio a cada hidrógeno ácido en un sustituyente de una molécula de Fórmula VIII, es de aproximadamente 1:1 hasta aproximadamente 1:1,4 y la proporción de molar de la cantidad adicional del compuesto de organolitio al compuesto de Fórmula VIII es de aproximadamente 1:0,8 hasta aproximadamente 1:1,4. En otro aspecto de esta realización, el compuesto de organolitio comprende un compuesto de alquiltio. En otro aspecto de esta realización, el compuesto de organolitio comprende n-butillitio. En otro aspecto de esta realización, el compuesto de organolitio comprende iso-butillitio. En otro aspecto de esta realización, el compuesto de organolitio comprende terc-butillitio. En un aspecto preferido de esta realización, el compuesto de organolitio comprende un compuesto de (C1-C8)alquiltio y el X3 de Fórmula VIII es Br o I.
65 Las sales de litio de los sustituyentes de Fórmula VIII descritos anteriormente se pueden convertir a una forma protegida del sustituyente, tal como, pero sin limitarse a, un sustituyente protegido con sililo. En forma subsecuente, el
grupo X3 (grupo Cl, Br, o I) del compuesto de Fórmula VIII puede ser transmetalado con el mismo compuesto de organolitio o uno diferente. En forma similar, si están presentes hidrógenos ácidos adicionales, se puede requerir una cantidad aproximadamente equivalente, adicional del compuesto de organolitio para neutralizar cada hidrógeno ácido adicional, por ejemplo cada sustituyente NH2 adicional puede requerir aproximadamente dos equivalentes adicionales 5 de compuestos de organolitio, y las sales de litio resultante pueden ser convertidas a grupos de protección, tal como pero sin limitarse a grupos de protección de sililo. Los ejemplos no limitantes de los sustituyentes protegidos resultantes pueden ser OSi(R43)3, SSi(R43)3, N[Si(R43)3][alquilo C1-C6], N[Si(R43)2(CH2)2 Si(R43)2] y N[Si(R43)3]2. Todos de dichos intermedios con sustituyentes protegidos están dentro del alcance de la presente invención. Los ejemplos no limitantes de reactivos de sililación para convertir la sal de litio intermedia de los sustituyentes, a sustituyentes
10 protegidos incluyen X3Si(R43)3, X3Si(R43)2(CH2)2 Si(R43)2X3 y R57S(O)2OSi(R43)3; más específicamente ClSi(R43)3, ClSi(R43)2(CH2)2 Si(R43)2Cl y CF3S(O)2OSi(R43)3, y lo más específicamente ClSi(CH3)3, ClSi(CH3)2(CH2)2 Si(CH3)2Cl y CF3S(O)2OSi(CH3)3. Estos reactivos de sililación pueden estar presentes antes de la adición del agente nanometálico inicial, si la temperatura de reacción es lo suficientemente controlada o se pueden añadir después de la conversión del sustituyente a la sal del litio.
15 Típicamente, la conversión del sustituyente es de Fórmula VIll con hidrógenos ácidos a sustituyentes protegidos, se lleva a cabo en un disolvente aprótico adecuado a una temperatura de aproximadamente -100 hasta aproximadamente 20 ºC durante aproximadamente 5 minutos hasta 24 horas. Los ejemplos no limitantes de disolventes apróticos adecuados incluyen THF, dioxano y éter.
20 En una realización, el compuesto de Fórmula VII se prepara tratando el compuesto de Fórmula VIII que comprende sustituyentes con hidrógenos de ácido con aproximadamente 1 a 1,4 moles equivalentes de un compuesto de organolitio para cada hidrógeno de ácido en un sustituyente, el tratamiento con aproximadamente 1 a 1,4 equivalentes del reactivo del grupo de protección para cada hidrógeno de ácido, y el tratamiento con 1 a 1,4 equivalentes del mismo
25 compuesto de organolitio o uno diferente para transmetalar el grupo X3 de Fórmula VIIl.
En otra realización, el compuesto de Fórmula VII se prepara tratando una mezcla del compuesto de Fórmula VIII y aproximadamente 1 a 1,4 equivalentes del reactivo del grupo de protección por hidrógeno ácido en la fórmula VIII con aproximadamente 1 a 1,4 equivalentes de un primer compuesto de organolitio para cada hidrógeno de ácido en un
30 sustituyente, seguido de tratamiento con 1 a 1,4 equivalentes del mismo compuesto de organolitio o uno diferente para transmetalar el grupo X3 de Fórmula VIII.
En otra realización, el compuesto de Fórmula VII se prepara tratando una mezcla del compuesto de Fórmula Vlll y aproximadamente 1 a 4 equivalentes del reactivo de protección por hidrógeno ácido en la fórmula VIII en 35 aproximadamente 1 a 1,4 equivalentes de un compuesto de organolitio por cada hidrógeno de ácido en un sustituyente y 1 a 1,4 equivalentes del compuesto de organolitio para transmetalar el grupo X3 de Fórmula VIII. En otro aspecto de esta realización, el X3 de Fórmula VIII es Br o I. y R8 de Fórmula VIII es NH2. En otro aspecto de esta realización, el compuesto de organolitio comprende un compuesto de alquiltio. En otra realización, el compuesto de organolitio comprende n-butillitio. En otra realización, el compuesto de organolitio comprende iso-butillitio. En otra realización, el
40 compuesto de organolitio comprende terc-butillitio. En una realización preferida, el compuesto de organolitio comprende un compuesto de (C1-C6)alquiltio y el X3 de Fórmula VIII es Br o I. En otra realización, el reactivo del grupo de protección es un reactivo de sililación. En otra realización, el reactivo del grupo de protección es X3Si(R43)3 o R57S(O)2OSi(R43)3. En otra realización, el reactivo del grupo de protección es ClSi(R43)3 o CF3S(O)2OSi(R43)3. En otra realización, el reactivo del grupo de protección es ClSi(CH3)3 o CF3S(O)2OSi(CH3)3.
45 Se proporciona un compuesto útil para la síntesis de un compuesto anti-viral de Fórmula Ib representado por la Formula IX:
Fórmula IX
o una sal o éster aceptable del mismo; en donde:
R1 es H, alquilo (C1-C8), carbociclilalquilo (C4-C8), alquilo (C3-C8) sustituido, alquenilo (C2-C8), alquenilo (C2-C8) sustituido, alquinilo (C2-C8), alquinilo (C2-C8) sustituido, o arilalquilo (C1-C8);
5 cada R2 o R4 es independientemente H, F o OR44; cada R43 es independientemente alquilo (C1-C8), alquilo (C1-C8) sustituido, arilo C6-C20, arilo C6-C20 sustituido, heterociclilo C2-C20, heterociclilo C2-C20 sustituido, arilalquilo C7-C20, arilalquilo C7-C20 sustituido, alcoxi (C1-C8), o alcoxi (C1-C8) sustituido; cada R44 o R47 es independientemente -C(R 45)2R46, Si(R43)3, C(O)R45, C(O)OR45, -(C(R45)2)m-R55 o
10 o cualesquiera dos de R44 o R47 cuando se toman juntos son -C(R59)2-, -C(O)- o -Si(R43)2(X42)mSi(R43)2-; cada R55 es independientemente -O-C(R45)2R46, -Si(R43)3, -OC(O)OR45, -OC(O)R45 o
15 C2-C20, heterociclilo C2-C20 sustituido, arilalquilo C7-C20 o arilalquilo C7-C20 sustituido; cada R46 es independientemente arilo C6-C20, arilo C6-C20 sustituido, o heteroarilo opcionalmente sustituido; cada Ra es independientemente H, alquilo (C1-C8), alquenilo (C2-C8), alquinilo (C2-C8), arilalquilo (C1-C8),
20 carbociclilalquilo (C4-C8), -C(=O)R11, -C(=O)OR11, -C(=O)NR11R12, -C(=O)SR11, -S(O)R11, -S(O)2R11, -S(O)(OR11), -S(O)2(OR11), o -SO2NR11R12; cada X42 es O o CH2; cada m es 1 o 2; cada n es independientemente 0, 1 o 2;
25 en donde:
R1 es H, alquilo (C1-C8), carbociclilalquilo (C4-C8), alquilo (C1-C8) sustituido, alquenilo (C2-C8), alquenilo (C2-C8) sustituido, alquinilo (C2-C8), alquinilo (C2-C8) sustituido, o arilalquilo (C1-C8);
30 cada R2 o R4 es independientemente H, F o OR44; cada R43 es independientemente alquilo (C1-C8), alquilo (C1-C8) sustituido, arilo C6-C20, arilo C6-C20 sustituido, heterociclilo C2-C20, heterociclilo C2-C20 sustituido, arilalquilo C7-C20, arilalquilo C7-C20 sustituido, alcoxi (C1-C8), o alcoxi (C1-C8) sustituido; cada R44 o R47 es independientemente -C(R 45)2R46, Si(R43)3, C(O)R45, C(O)OR45, -(C(R45)2)m-R55 o
35 o cualesquiera de dos de R44 o R47 cuando se toman juntos son -C(R59)2-, -C(O)- o -Si(R43)2(X42)mSi(R43)2-; cada R55 es independientemente -O-C(R45)2R46, -Si(R43)3, C(O)OR45, -OC(O)R45 o
cada R45, R58 o R59 es independientemente H, alquilo (C1-C8), alquilo (C1-C8) sustituido, alquenilo (C2-C8), alquenilo (C2-C8) sustituido, alquinilo (C2-C8), alquinilo (C2-C8) sustituido, arilo C6-C20, arilo C6-C20 sustituido, heterociclilo C2-C20, heterociclilo C2-C20 sustituido, arilalquilo C7-C20 o arilalquilo C7-C20 sustituido;
cada R46 es independientemente arilo C6-C20, arilo C6-C20 sustituido, o heteroarilo opcionalmente sustituido; cada Ra es independientemente H, alquilo (C1-C8), alquenilo (C2-C8), alquinilo (C2-C8), arilalquilo (C1-C8), carbociclilalquilo (C4-C8), -C(=O)R11, -C(O)OR11, -C(=O)NR11R12, -C(=O)SR11, -S(O)R11, -S(O)2R11, -S(O)(OR11), -S(O)2(OR11), o -SO2NR11R12;
5 cada X42 es O o CH2; cada m es 1 o 2; cada n es independientemente 0, 1 o 2; cada R8, R9 o R10 es independientemente H, halógeno, NR11R12, N(R11)OR11, NR11NR11R12, N3, NO, NO2, CHO, CN, -CH(=NR11), -CH=NHNR11, -CH=N(OR11), -CH(OR11)2, -C(=O)NR11R12, -C(=S)NR11R12, -C(=O)OR11, R11, OR11 o SR11; cada R11 o R12 es independientemente H, alquilo (C1-C8), alquenilo (C2-C8), alquinilo (C2-C8), carbociclilo (C3-C8), carbociclilalquilo (C4-C8), arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, -C(O)alquilo (C1-C8), -S(O)nalquilo (C1-C8), arilalquilo (C1-C8) o Si(R3)3, o R11 y R12 tomados juntos con un nitrógeno al cual se unen ambos forman un anillo heterocíclico de 3 a 7 miembros en donde cualquier átomo de carbono del anillo
15 heterocíclico puede ser reemplazado opcionalmente con -O-, -S(O)n- o -NRa-; o R11 y R12 tomados juntos son -Si(R43)2(X42)mSi(R43)2-; y en donde cada alquilo (C1-C8), alquenilo (C2-C8), alquinilo (C2-C8) o arilalquilo (C1-C8) de cada R1, R43, R45, R55, R59, R11 o R12 es, independientemente, opcionalmente sustituido con uno o más halo, hidroxi, CN, N3, N(Ra)2 u ORa; y en donde uno o más de los átomos de carbono no terminales de cada alquilo (C1-C8) es opcionalmente reemplazado con -O-, -S(O)n- o –NR8-.
Las realizaciones independientes de la fórmula IX son:
(a) R1 es H. R1 es CH3.
(b) R8 es NR11R12. R8 es OR11. R8 es SR11. 25 (c) R9 es H. R9 es NR11R12. R9 es SR11.
(b)
R8 es NR1 1R12. R8 es OR11. R8 es SR11.
(c)
R9 es H. R9 es NR11R12. R9 es SR11.
(d)
R2 es OR44. R2 es F. Cada R4 y R2 es independientemente OR44. R2 es OR44 y R2 es F. R4 es OR44, R2 es F y R44 es C(O)R45. R4 es OR44, R2b es F y R44 es C(O)R45 en donde R45 es fenilo o fenilo sustituido. R2 es OR44 en donde R44 es C(R45)2R46 y R46 es fenilo o fenilo sustituido. R2 es OR44 en donde R44 es CH2R46 y R46 es fenilo. R2 es OR44 en donde R44 es CH2R46 y R46 es fenilo sustituido. Cada R4 y R2 es OR44 en donde cada R44 es independientemente C(R45)2R46 y R46 es fenilo o fenilo sustituido. Cada R4 y R2 es OR44 en donde cada R44 es CH2R46 y R46 es fenilo. Cada R4 y R2 es OR44 en donde cada R44 es CH2R46 y cada R46 es independientemente fenilo sustituido. Cada R4 y R2 es OR44 en donde dos R44 tomados juntos son -C(R59)2-. Cada R4 y R2 es OR44 en donde dos R44 tomados
35 juntos son -C(CH3)2-. Cada R4 y R2 es OR44 en donde dos R44 tomados juntos son -CH(R59)-. Cada R4 y R2 es OR44 en donde dos R44 tomados juntos son -CH(R59)- en donde R59 es fenilo o fenilo sustituido. R4 es OR44 en donde R44 es C(R45)2R46, R46 es fenilo o fenilo sustituido y R2 es F. R4 es H.
(e) R47 es C(O)R45. R47 es C(R45)2R46 y R46 es fenilo o fenilo sustituido. R47 es CH2R46 y R46 es fenilo. R47 es CH2R46 y R46 es fenilo sustituido. R47 es C(R45)2R46 y cada R45 y R46 es independientemente fenilo o fenilo sustituido. R47 es Si(R43)3. R47 es Si(R43)2(t-butilo) en donde cada R43 es CH3. R47 es Si(R43)2(t-butilo) en donde cada R43 es independientemente fenilo o fenilo sustituido. R47 es tetrahidro-2H-piran-2-ilo. R47 es C(R45)2R46 en donde cada R45 y R46 es independientemente fenilo o fenilo sustituido y cada R4 y R2 es OR44 en donde dos R44 tomados juntos son -C(CH3)2-. R47 es Si(R43)3 y cada R4 y R2 es OR44 en donde dos R44 tomados juntos son -C(CH3)2-. R47 es Si(R43)2(t-butilo) en donde cada R43 es CH3 y cada R4 y R2 es OR44 en donde dos R44 tomados juntos son -C(CH3)2-. 45 R47 es Si(R43)2(t-butilo) en donde cada R43 es independientemente fenilo o fenilo sustituido y cada R4 y R2 es OR44 en donde dos R44 tomados juntos son -C(CH3)2-. R47 es tetrahidro-2H-piran-2-ilo y cada R4 y R2 es OR44 en donde dos R44 tomados juntos son -C(CH3)2-. R47 es C(O)R45 y cada R4 y R2 es OR44 en donde los dos R44 tomados juntos son -C(CH3)2-. R47 es C(R45)2R46 en donde cada R45 y R46 es independientemente fenilo o fenilo sustituido y cada R4 y R2 es OR44 en donde dos R44 tomados juntos son -CH(R59)- en donde R59 es fenilo o fenilo sustituido. R47 es Si(R43)3 y cada R4 y R2 es OR44 en donde los dos R44 tomados juntos son -CH(R59)- en donde R59 es fenilo o fenilo sustituido. R47 es Si(R43)2(t-butilo) en donde cada R43 es CH3 y cada R4 y R2 es OR44 en donde los dos R44 tomados juntos son -CH(R59)- en donde R59 es fenilo o fenilo sustituido. R47 es Si(R43)2(t-butiIo) en donde cada R43 es independientemente fenilo o fenilo sustituido y cada R4 y R2 es OR44 en donde los dos R44 tomados juntos son -CH(R59)- en donde R39 es fenilo o fenilo sustituido. R47 es tetrahidro-2H-piran-2-ilo y cada R4 y R2 es OR44 en
55 donde los dos R44 tomados juntos son -CH(R59)- en donde R59 es fenilo o fenilo sustituido. R47 es C(O)R45 y cada R4 y R2 es OR44 en donde dos R44 tomados juntos forman -CH(R59)- en donde R59 es fenilo o fenilo sustituido. R47 es C(O)R45 en donde R45 es fenilo o fenilo sustituido y R2 es F.
(f)
R1 es H y R8 es NR11R12. R1 es H y R8 es NH2. R1 es CH3 y R8 es NR11R12. R1 esCH3 y R8 es NH2. R1 es H y R9 es NR11R12. R1 es H y R9 es NH2. R1es H y R9 es SR11. R1 es H y R9 es SH. R1es H y R9es H. R1 es CH3 y R9 es NR11R12. R1 es CH3 y R9 es NH2. R1 es CH3 y R9 es SR11. R1 es CH3 y R9 es SH. R1 es CH3 y R9 es H.
(g)
R1 es H y R8 es OR11. R1 es H y R8 es OH. R1 es CH3 y R8 es OR11. R1 es CH3 y R8 es OH.
(h)
R1 es H y R8 es SR11. R1 es H y R8 es SH. R1 es CH3 y R8 es SR11. R1 es CH3 y R8 es SH.
(i)
R1 es H, R9 es H y R8 es NR11R12. R1 es H, R9 es H y R8 es NH2. R1 es CH3, R9 es H y R8 es NR11R12. R1 es CH3,
R9 es H y R8 es NH2. R1 es H, R9 es NR11R12 y R8 es NR11R12. R1 es H, R9 es NR11R12 y R8 es NH2. R1 es CH3, R9 65 es NR11R12 y R8 es NR11R12. R1 es CH3, R9 es NR11R12 y R8 es NH2.
(j) R1 es H y R8 y R9 son independientemente SR11. R1 es CH3 y R8 y R9 son independientemente SR11.
En otra realización, el compuesto de Fórmula IX se selecciona del grupo que consiste en
una sal o éster del mismo. Se proporciona un método para preparar un compuesto de Fórmula X:
Fórmula X
5 o una sal o éster aceptable del mismo; en donde:
R1 es H, alquilo (C1-C8), carbociclilalquilo (C4-C8), alquilo (C1-C8) sustituido, alquenilo (C2-C8), alquenilo (C2-C8) sustituido, alquinilo (C2-C8), alquinilo (C2-C8) sustituido, o arilalquilo (C1-C8); cada R2 o R4 es independientemente H, F o OR44;
10 cada R43 es independientemente alquilo (C1-C8), alquilo (C1-C8) sustituido, arilo C6-C20, arilo C6-C20 sustituido, heterociclilo C2-C20, heterociclilo C2-C20 sustituido, arilalquilo C7-C20, arilalquilo C7-C20 sustituido, alcoxi (C1-C8), o alcoxi (C1-C8) sustituido; cada R44 o R47 es independientemente -C(R 45)2R46, Si(R43)3, C(O)R45, C(O)OR45, -(C(R45)2)m-R55 o
15 o cualquiera dos de R44 o R47 cuando se toman juntos son -C(R59)2-, -C(O)- o -Si(R43)2(X42)mSi(R43)2-; cada R55 es independientemente -O-C(R45)2R46, -Si(R43)3, -OC(O)OR45, -OC(O)R45 o
cada R45, R58 o R59 es independientemente H, alquilo (C1-C8), alquilo (C1-C8) sustituido, alquenilo (C2-C8), alquenilo
20 (C2-C8) sustituido, alquinilo (C2-C8), alquinilo (C2-C8) sustituido, arilo C6-C20, arilo C6-C20 sustituido, heterociclilo C2-C20, heterociclilo C2-C20 sustituido, arilalquilo C7-C20 o arilalquilo C7-C20 sustituido; cada R46 es independientemente arilo C6-C20, arilo C6-C20 sustituido, o heteroarilo opcionalmente sustituido; cada Ra es independientemente H, alquilo (C1-C8), alquenilo (C2-C8), alquinilo (C2-C8), arilalquilo (C1-C8), carbociclilalquilo (C4-C8), -C(=O)R11 -C(=O)OR11, -C(=O)NR11R12, -C(=O)SR11, -S(O)R11, -S(O)2R11, -S(O)(OR11),
25 -S(O)2(OR11), o -SO2NR11R12; cada X42 es O o CH2; cada m es 1 o 2; cada n es independientemente 0, 1 o 2; cada R8, R9 o R10 es independientemente H, halógeno, NR11R12, N(R11)OR11, NR11NR11R12, N3, NO, NO2, CHO,
30 CN, -CH(=NR11), -CH=NHNR11, -CH=N(OR11), -CH(OR11)2, -C(=O)NR11R12, -C(=S)NR11R12, -C(=O)OR11, R11, OR11 o SR11; cada R11 o R12 es independientemente H, alquilo (C1-C8), alquenilo (C2-C8), alquinilo (C2-C8), carbociclilo (C3-C8), carbociclilalquilo (C4-C8), arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, -C(=O)alquilo (C1-C8), -S(O)nalquilo (C1-C8), arilalquilo (C1-C8) o Si(R3)3; o R11 y R12 tomados juntos con un nitrógeno al cual
35 ambos se unen forman un anillo heterocíclico de 3 a 7 miembros en donde cualquier átomo de carbono del anillo heterocíclico puede ser reemplazado opcionalmente con -O-, -S(O)n- o -NRa-; o R11 y R12 tomados juntos son -Si(R43)2(X42)mSi(R43)2-; en donde cada alquilo (C1-C8), alquenilo (C2-C8), alquinilo (C2-C8) o arilalquilo (C1-C8) donde cada R1, R43, R45, R58, R59, R11 o R12 es, independientemente, opcionalmente sustituido con uno o más halo, hidroxi, CN, N3, N(Ra)2 u ORa; y en donde uno o más de los átomos de carbono no terminales de alquilo (C1-C8) es
opcionalmente reemplazado con -O-, - S(O)n- o -NRa-; método que comprende:
5 Fórmula V
en donde R56 es OH, -OC(O)OR58 o -OC(O)R58;
(b) tratar el compuesto de Fórmula V con un ácido de Lewis y un agente de reducción que es HSi(R43)3;
10 para formar de esta manera el compuesto de Fórmula X.
Los compuestos de Fórmula X son útiles para la preparación de compuestos antivirales de Fórmula I.
y el compuesto de Fórmula V es la Fórmula Vb:
Típicamente, el método para preparar compuestos de Fórmula Xb a partir de la Fórmula Vb, se lleva a cabo en un disolvente aprótico adecuado a una temperatura de aproximadamente -78 hasta 80 ºC durante aproximadamente 10
minutos hasta 7 días. Los ejemplos no limitantes de disolventes apróticos adecuados incluyen CH2CI2, acetonitrilo, CH2ClCH2Cl u otros disolventes de halocarbono. Más típicamente el método se lleva a cabo a una temperatura de aproximadamente -78 hasta 25 ºC durante aproximadamente 3 horas hasta 7 días. La proporción molar del compuesto de Fórmula Vb a HSi(R43)3 es de aproximadamente 1:1 a 1:10, más típicamente aproximadamente 1:2 a 1:6. La 5 proporción molar del compuesto de Fórmula Vb al ácido Lewis es de aproximadamente 1:0,1 hasta aproximadamente 1:10, más típicamente aproximadamente 1:1 hasta aproximadamente 1:6. Típicamente la proporción molar del ácido de Lewis a HSi(R43)3 es de aproximadamente 0,1:1 a aproximadamente 1:10; preferentemente aproximadamente 1:1.
La conversión del compuesto de Fórmula Vb a un compuesto de Fórmula Xb se promueve a través de los ácidos de Lewis. Muchos ácidos de Lewis pueden promover esta conversión incluyendo muchos que están comercialmente disponibles. Los ejemplos no limitantes de ácidos de Lewis que comprenden boro, que son adecuados para promover esta conversión son eteratos de trifluoruro de boro y éteres metílicos, etílicos, propílicos y butílicos; eterato metílico de trifluoruro-terc-butilo de boro trifluoruro de boro y complejo de sulfuro de metilo de trifluoruro de boro. Los ejemplos no limitantes de ácidos de Lewis que comprenden grupos trialquilsililo que son adecuados para promover esta conversión 15 son trifluorometanosulfonato de trimetilsililo, otros polifluoroalquilsulfonatos de trimetilsililo, trifluorometanosulfonato de terc-butildimetilsililo y trifluorometanosulfonato de trietilsililo. Los ejemplos no limitantes adicionales de ácidos de Lewis adecuados para formar esta conversión son TiCl4, AlCl3, ZnCl2, ZnI2, SnCl4, InCl3, Sc(trifluorometanosulfonato)3, trifluorometanosulfonato de plata, trifluorometanosulfonato de zinc, trifluorometanosulfonato de magnesio, triflato de talio, trifluorometanosulfonato de lantano, trifluorometanosulfonato de indio(lll), trifluorometanosulfonato de cerio(IV), trifluorometanosulfonato de erbio(III), trifluorometanosulfonato de gadolinio(III), trifluorometanosulfonato de lutetio(III), trifluorometanosulfonato de neodimio(IIl), trifluorometanosulfonato de praseodimio(III), trifluorometanosulfonato de samario(III), trifluorometanosulfonato de terbio(III), trifluorometanosulfonato de disprosio(Ill), trifluorometanosulfonato de europio, trifluorometanosulfonato de holmio(III), trifluorometanosulfonato de tulio(III), trifluorometanosulfonato de itrio(III), sal de níquel de ácido trifluorometanosulfónico, trifluorometanosulfonato de hafnio, trifluorometanosulfonato
25 de bismuto(III), trifluorometanosulfonato de galio(III), trifluorometanosulfonato de cerio(III), trifluorometanosulfonato de iterbio(llI), trifluorometanosulfonato de telurio(IV), trifluorometanosulfonato de zirconio(IV); trifluorometanosulfonato de bismuto, trifluorometanosulfonato de hierro (ll), Sn(trifluorometanosulfonato)2, InBr3, AuCl3, arcillas de montmorillonita, Cu(trifluorometanosulfonato)2, trifluorometanosulfonato de vanadilo, y complejos salen de Ti y Vn (Belokon, et al., Tetrahedron 2001, 771). En una realización preferida, el ácido de Lewis es eterato de trifluoruro de boro. En otra realización preferida, el ácido de Lewis es eterato trifluoruro de boro y el rendimiento del compuesto de Fórmula Xb es 50% o más. En otra realización preferida, el ácido de Lewis es eterato trifluoruro de boro y el rendimiento del compuesto de Fórmula Xb es 70% o más. En otra realización preferida, el ácido de Lewis es eterato trifluoruro de boro y el rendimiento del compuesto de Fórmula Xb es 90% o más.
35 En otra realización del método para preparar un compuesto de Fórmula Xb, R56 de Fórmula Vb es OH. Los aspectos independientes adicionales de esta realización son:
(a)
R1 es H. R1 es CH3.
(b)
R8 es NR11R12. R8 es OR11. R8 es SR11.
(c)
R9 es H. R9 es NR11R12. R9 es SR11.
(d)
R2 es OR44. R2 es F. Cada R4 y R2 es independientemente OR44. R2 es OR44 y R2 es F. R4 es OR44, R2 es F y R44 es C(O)R45. R4 es OR44, R2b es F y R44 es C(O)R45 en donde R45 es fenilo o fenilo sustituido. R2 es OR44 en donde R44 es C(R45)2R46 y R46 es fenilo o fenilo sustituido. R2 es OR44 en donde R44 es CH2R46 y R46 es fenilo. R2 es OR44 en donde R44 es CH2R46 y R46 es fenilo sustituido. Cada R4 y R2 es OR44 en donde cada R44 es independientemente
45 C(R45)2R46 y R46 es fenilo o fenilo sustituido. Cada R4 y R2 es OR44 en donde cada R44 es CH2R46 y R46 es fenilo. Cada R4 y R2 es OR44 en donde cada R44 es CH2R46 y cada R46 es fenilo independientemente sustituido. Cada R4 y R2 es OR44 en donde los dos R44 tomados juntos son -C(R59)2-. Cada R4 y R2 es OR44 en donde los dos R44 tomados juntos son -C(CH3)2-. Cada R4 y R2 es OR44 en donde los dos R44 tomados juntos son - CH(R59)-. Cada R4 y R2 es OR44 en donde los dos R44 tomados juntos son -CH(R59)- en donde R59 es fenilo o fenilo sustituido. R4 es OR44 en donde R44 es C(R45)2R46, R46 es fenilo o fenilo sustituido y R2 es F. R4 es H.
(e) R47 es C(O)R45. R47 es C(R45)2R46 y R46 es fenilo o fenilo sustituido. R47 es CH2R46 y R46 es fenilo. R47 es CH2R46 y R46 es fenilo sustituido. R47 es C(R45)2R46 y R45 es independientemente fenilo o fenilo sustituido. R47 es Si(R43)3.
R47 R43
es Si(R43)2(t-butilo) en donde cada R43 es CH3. R47 es Si(R43)2(t-butilo) en donde cada es independientemente fenilo o fenilo sustituido. R47 es tetrahidro-2H-piran-2-ilo. R47 es C(R45)2R46 en donde cada R45 55 y R46 es independientemente fenilo o fenilo sustituido y cada R4 y R2 es OR44 en donde los dos R44 tomados juntos son -C(CH3)2-. R47 es Si(R43)3 y cada R4 y R2 es OR44 en donde los dos R44 tomados juntos son -C(CH3)2-. R47 es Si(R43)2(t-butilo) en donde cada R43 es CH3 y cada R4 y R2 es OR44 en donde los dos R44 tomados juntos son -C(CH3)2-. R47 es Si(R43)2(t-butilo) en donde cada R43 es independientemente fenilo o fenilo sustituido y cada R4 y R2 es OR44 en donde los dos R44 tomados juntos son -C(CH3)2-. R47 es tetrahidro-2H-piran-2-ilo y cada R4 y R2 es OR44 en donde los dos R44 tomados juntos son - C(CH3)2-. R47 es C(O)R45 y cada R4 y R2 es OR44 en donde los dos R44 tomados juntos son -C(CH3)2-. R47 es C(R45)2R46 en donde cada R45 y R46 es independientemente fenilo o fenilo sustituido y cada R4 y R2 es OR44 en donde los dos R44 tomados juntos son -CH(R59)- en donde R59 es fenilo o fenilo sustituido. R47 es Si(R43)3 y cada R4 y R2 es OR44 en donde los dos R44 tomados juntos son -CH(R59)- en donde R59 es fenilo o fenilo sustituido. R47 es Si(R43)2(t-butilo) en donde cada R43 es CH3 y cada R4 y R2 es OR44 en donde los 65 dos R44 tomados juntos son -CH(R59)- en donde R59 es fenilo o fenilo sustituido. R47 es Si(R43)2(t-butilo) en donde cada R43 es independientemente fenilo o fenilo sustituido y cada R4 y R2 es OR44 en donde los dos R44 tomados
juntos son -CH(R59)- en donde R59 es fenilo o fenilo sustituido. R47 es tetrahidro-2H-piran-2-iIo y cada R4 y R2 es OR44 en donde los dos R44 tomados juntos son -CH(R59)- en donde R59 es fenilo o fenilo sustituido. R47 es C(O)R45 y cada R4 y R2 es OR44 en donde los dos R44 tomados juntos son -CH(R59)- en donde R59 es fenilo o fenilo sustituido. R47 es C(O)R45 en donde R45 es fenilo o fenilo sustituido y R2 es F.
5 (f) El agente de reducción es (R43)3SiH. El agente de reducción es (R43)3SiH en donde R43 es alquilo (C1-C8) o alquilo (C1-C8) sustituido. El agente de reducción es (CH3CH2)3SiH.
(g) El ácido de Lewis comprende boro. El ácido de Lewis comprende BF3 o BCl3. El ácido de Lewis es BF3-O(R53)2, BF3-S(R53)2, BCl3-O(R53)2 o BCl3-S(R53)2, en donde cada R53 es independientemente alquenilo (C2-C8) sustituido, alquinilo (C2-C8), alquinilo (C2-C8) sustituido, arilo C6-C20, arilo C6-C20 sustituido, heterociclilo C2-C20, heterociclilo C2-C20 sustituido, arilalquilo C7-C20, o arilalquilo C7-C20 sustituido; en donde cada alquilo (C1-C8), alquenilo (C2-C8), alquinilo (C2-C8) o arilalquilo (C1-C8) de cada R53 es independientemente, opcionalmente sustituido con uno o más halógenos y en donde el uno o más de los átomos de carbono no terminales del alquilo (C1-C8) es opcionalmente reemplazado con -O- o -S(O)n-; o dos R53 cuando se toman juntos con el oxígeno al cual ambos se unen forman un anillo heterocíclico de 3 a 7 miembros en donde un átomo de carbono del anillo heterocíclico puede ser
15 reemplazado opcionalmente con -O- o -S(O)n-. El ácido de Lewis es BF3-O(R53)2 y R53 es alquilo (C1-C8). El ácido de Lewis comprende R57S(O)2OSi(R43)3 en donde R57 es sustituido con dos o más halógenos y es alquilo (C1-C8) o alquilo (C1-C8) sustituido. El ácido de Lewis es R57S(O)2OSi(CH3)3 y R57 es alquilo (C1-C8) sustituido con tres o más fluoros. El ácido de Lewis es trimetilsililtriflato. El ácido de Lewis comprende un metal de transición o sal del mismo. El ácido de Lewis comprende titanio o una sal del mismo. El ácido de Lewis comprende TiCl4. El ácido de Lewis comprende a lantánido o una sal del mismo. El ácido de Lewis comprende escandio o una sal del mismo. El ácido de Lewis comprende vanadio o una sal del mismo. El ácido de Lewis comprende estaño o una sal del mismo. El ácido de Lewis comprende SnCl4. El ácido de Lewis comprende zinc o una sal del mismo. El ácido de Lewis comprende ZnCl2. El ácido de Lewis comprende samario o una sal del mismo. El ácido de Lewis comprende níquel
o una sal del mismo. El ácido de Lewis comprende cobre o una sal del mismo. El ácido de Lewis comprende
25 aluminio o una sal del mismo. El ácido de Lewis comprende oro o una sal del mismo. El ácido de Lewis comprende trifluorometanosulfonato de zinc. El ácido de Lewis comprende trifluorometanosulfonato de indio(III), El ácido de Lewis comprende trifluorometanosulfonato de escandio(III). El ácido de Lewis comprende trifluorometanosulfonato de itrio(lll).
Definiciones
A menos que se manifieste de otra manera, los términos y frases que se encuentran a continuación tal como se utilizan en el presente documento están proyectados para tener los siguientes significados:
35 Cuando se utilizan nombres comerciales en la presente invención, los solicitantes pretenden incluir en forma independiente el nombre comercial del producto, y el ingrediente activo farmacéutico activo del nombre del producto comercial.
Tal como se utiliza en la presente invención, un "compuesto de la presente invención" significa un compuesto de Fórmula y una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En forma similar con respecto a intermedios aislables, la frase "un compuesto de Fórmula (número)" significa un compuesto de dicha fórmula y las sales farmacéuticamente aceptable del mismo.
El término "alquilo" es un hidrocarburo que contiene átomos de carbono normales, secundarios, terciarios o cíclicos.
45 Por ejemplo un grupo alquilo puede tener 1 a 20 átomos de carbono (por ejemplo, alquilo C1-C20), 1 a 8 átomos de carbono (por ejemplo, alquilo C1-C8), o 1 a 6 átomos de carbono (por ejemplo, alquilo C1-C6). Los ejemplos de grupos alquilo adecuados incluyen, pero no se limitan a, metilo (Me, -CH3), etilo (Et, -CH2CH3), 1-propilo (n-Pr, n-propilo, -CH2CH2CH3), 2-propilo (i-Pr, i-propilo, -CH(CH3)2), 1-butilo (n-Bu, n-butilo, -CH2CH2CH2CH3), 2-metil-1-propilo (i-Bu, i-butilo, -CH2CH(CH3)2), 2-butilo (s-Bu, s-butilo, -CH(CH3)CH2CH3), 2-metil-2-propilo (t-Bu, t-butilo, -C(CH3)3), 1-pentilo (n-pentilo, -CH2CH2CH2CH2CH3), 2-pentilo (-CH(CH3)CH2CH2CH3), 3-pentilo (-CH(CH2CH3)2), 2-metil-2-butilo (-C(CH3)2CH2CH3), 3-metil-2-butilo (-CH(CH3)CH(CH3)2), 3-metil-1-butilo (-CH2CH2CH(CH3)2), 2-metil-1-butilo (-CH2CH(CH3)CH2CH3), 1-hexilo (-CH2CH2CH2CH2CH2CH3), 2-hexilo (-CH(CH3)CH2CH2CH2CH3), 3-hexilo (-CH(CH2CH3)(CH2CH2CH3)). 2-metil-2-pentilo (-C(CH3)2CH2CH2CH3), 3-metil-2-pentilo (-CH(CH3)CH(CH3)CH2CH3), 4-metil-2-pentilo (-CH(CH3)CH2CH(CH3)2), 3-metil-3-pentilo (-C(CH3)(CH2CH3), 2-metil-3-pentilo
55 (-CH(CH2CH3)CH(CH3)2), 2,3-dimetil-2-butilo (-C(CH3)2CH(CH3)2), 3,3-dimetil-2-butilo (-CH(CH3)C(CH3)3, y octilo (-(CH2)7CH3).
El término "alcoxi" significa un grupo que tiene la fórmula -O-alquilo, en donde un grupo alquilo, tal como se ha definido anteriormente, se une a la molécula de origen a través de un átomo de oxígeno. La porción alquilo de un grupo alcoxi puede tener 1 a 20 átomos de carbono (por ejemplo, alcoxi C1-C20), 1 a 12 átomos de carbono (por ejemplo, alcoxi C1-C12), o 1 a 6 átomos de carbono (por ejemplo, C1-C6 alcoxi). Los ejemplos de grupos alcoxi adecuados incluyen pero no se limitan a, metoxi (-O-CH3 o -OMe), etoxi (-OCH2CH3 o -OEt), t-butoxi (-O-C(CH3)3 o -OtBu) y similares.
El término "haloalquilo" es un grupo alquilo tal como se definió anteriormente, en donde uno o más átomos de
65 hidrógeno de grupo alquilo son reemplazados con átomo de halógeno. La porción alquilo de un grupo haloalquilo puede tener 1 a 20 átomos de carbono (por ejemplo, haloalquilo C1-C20), 1 a 12 átomos de carbono (por ejemplo, haloalquilo C1-C12), o 1 a 6 átomos de carbono (por ejemplo, C1-C6 alquilo). Los ejemplos de grupos haloalquilo adecuados, incluyen pero no se limitan a, -CF3, -CHF2, -CFH2, -CH2CF3, y similares.
El término "alquenilo" es un hidrocarburo que contiene átomos de carbono normales, secundarios, terciarios o cíclicos
5 con al menos un sitio de insaturación, por ejemplo un enlace doble sp2, carbono-carbono Por ejemplo, un grupo alquenilo puede tener 2 a 20 átomos de carbono (por ejemplo, alquenilo C2-C20), 2 a 8 átomos de carbono (por ejemplo, alquenilo C2-C8), o 2 a 6 átomos de carbono (por ejemplo, alquenilo C2-C8). Los ejemplos de grupos alquenilo adecuados, incluyen pero no se limitan a, etileno o vinilo (-CH=CH2), alilo (-CH2CH=CH2), ciclopentenilo (-C5H7), y 5-hexenilo (-CH2CH2CH2CH2CH=CH2).
El término "alquinilo" es un hidrocarburo que contiene átomos de carbono normales, secundarios, terciarios o cíclicos con al menos un sitio de insaturación, por ejemplo un enlace triple sp de carbono-carbono. Por ejemplo, un grupo alquinilo puede tener 2 a 20 átomos de carbono (por ejemplo, alquinilo C2-C20), 2 a 8 átomos de carbono (por ejemplo, alquino C2-C8), o 2 a 6 átomos de carbono (por ejemplo, alquinilo C2-C6). Los ejemplos de grupos alquinilo adecuados,
15 incluyen pero no se limitan a, acetilénico (-C:CH), propargilo (-CH2C:CH), y similares.
El término "alquileno" se refiere a una cadena saturada, lineal o ramificada o radical de hidrocarburo cíclico que tiene dos centros radicales monovalentes derivados de la eliminación de dos átomos de los mismos átomos de carbono o dos diferentes de un alcano de origen. Por ejemplo, un grupo alquileno puede tener 1 a 20 átomos de carbono, 1 a 10 átomos de carbono, o 1 a 6 átomos de carbono. Los radicales de alquileno típicos incluyen, pero no se limitan a, metileno (-CH2-), 1,1-etilo (-CH(CH3)-), 1,2-etilo (-CH2CH2-), 1,1-propilo (-CH(CH2CH3)-), 1,2-propilo (-CH2CH(CH3)-), 1,3-propilo (-CH2CH2CH2-), 1,4-butilo (-CH2CH2CH2CH2-), y similares.
El término "alquenileno" se refiere a un radical de hidrocarburo cíclico insaturado, de cadena lineal o ramificada que
25 tiene dos centros radicales monovalentes derivados por la eliminación de dos átomos de hidrógeno de los mismos átomos de carbono o dos diferentes de un alcano de origen. Por ejemplo, el grupo alquenileno puede tener 1 a 20 átomos de carbono, 1 a 10 átomos de carbono, o 1 a 6 átomos de carbono. Los radicales alquenileno típicos incluyen, pero no se limitan a, 1,2-etileno (-CH=CH-).
El término "alquinileno" se refiere a un radical de hidrocarburo insaturado, de cadena lineal o ramificada o cíclico que tiene dos centros radicales monovalentes derivados por la eliminación de los dos átomos de hidrógeno de los mismos átomos de carbono o dos diferentes de un alquino de origen. Por ejemplo, un grupo alquinileno puede tener de 1 a 20 átomos de carbono, 1 a 10 átomos de carbono, o 1 a 6 átomos de carbono. Los radicales de alquinileno incluyen, pero no se limitan a, acetileno (-C:C-), propargilo (-CH2C:C-), y 4-pentinilo (-CH2CH2CH2C=CH-).
35 El término "amino" se refiere de manera general a un radical de nitrógeno que puede ser considerado un derivado de amoniaco que tiene la fórmula -N(X)2, en donde cada "X" es independientemente H, alquilo sustituido o no sustituido, carbociclilo sustituido o no sustituido, heterociclilo sustituido o no sustituido, etc. La hibridación del nitrógeno es de aproximadamente sp3. Los tipos no limitantes de amino incluyen -NH2, -N(alquilo)2, -NH(alquilo), -N(carbociclilo)2, -NH(carbociclilo), -N(heterociclilo)2, -NH(heterociclilo), -N(arilo)2, -NH(arilo), -N(alquil)(arilo), -N(alquil)(heterociclilo), -N(carbociclil)(heterociclilo), -N(aril)(heteroarilo), -N(alquil)(heteroarilo), etc. El término "alquilamino" se refiere a un grupo amino sustituido con al menos un grupo alquilo. Los ejemplos no limitantes de grupos amino incluyen -NH2, -NH(CH3), -N(CH3)2, -NH(CH2CH3), - N(CH2CH3)2, - NH(fenilo), -N(fenilo)2, -NH(bencilo), -N(bencilo)2, etc. El alquilamino sustituido se refiere de manera general a grupos alquilamino, tal como se definió anteriormente, en los
45 cuales al menos un alquilo sustituido tal como aquí se define, se adhiere al átomo de nitrógeno de amino. Los ejemplos no limitantes de alquilaminosustituido. Los ejemplos no limitantes de alquilamino sustituido incluyen -NH(alquileno-C(O)-OH), -NH(alquileno-C(O)-O-alquilo), -N(alquileno-C(O)-OH)2, -N(alquileno-C(O)-O-alquilo)2, etc.
El término "arilo" significa un radical de hidrocarburo aromático derivado a través de la eliminación de un átomo de hidrógeno de un átomo de carbono simple, ver un sistema de anillo aromático de origen. Por ejemplo, un grupo arilo puede tener 6 a 20 átomos de carbono, 6 a 14 átomos de carbono, o 6 a 10 átomos de carbono. Los grupos arilo normales incluyen pero no se limitan a, radicales derivados de benceno (por ejemplo, fenilo), benceno sustituido, naftaleno, antraceno, bifenilo, y similares.
55 El término "arilalquilo" se refiere a un radical alquilo acíclico en el cual uno de los átomos de hidrógeno enlazado a un átomo de carbono, típicamente, un átomo de carbono terminal o sp3, es reemplazado con un radical arilo. Los grupos arilalquilo típicos incluyen pero no se limitan a, bencilo, 2-feniletan-1-ilo, naftilmetilo, 2-naftiletan-1-ilo, naftobencilo, 2-naftofeniletan-1-ilo y similares. El grupo arilalquilo puede comprender 7 a 20 átomos de carbono, por ejemplo, la porción alquilo tiene 1 a 6 átomos de carbono y la porción arilo tiene 6 a 14 átomos de carbono.
El término "arilalquenilo" se refiere a un radical alquenilo acíclico en el cual uno de los átomos de hidrógeno enlazado a un átomo de carbono, típicamente un átomo de carbono terminal o sp 3, aunque también un átomo de carbono sp2, es reemplazado con un radical arilo. La porción arilo del arilalquenilo puede incluir, por ejemplo, cualesquiera de los grupos arilo aquí descritos, y la porción alquenilo del arilalquenilo puede incluir, por ejemplo, cualesquiera de los
65 grupos alquenilo aquí descritos. El grupo arilalquenilo puede comprender 8 a 20 átomos de carbono, por ejemplo, la porción alquenilo tiene 2 a 6 átomos de carbono y la porción arilo tiene 6 a 14 átomos de carbono.
El término "arilalquinilo", se refiere a un radical alquinilo acíclico en el cual uno de los átomos de hidrógeno enlazado a un átomo de carbono, típicamente un átomo de carbono terminal o sp3, aunque también un átomo de carbono sp, es reemplazado con un radical arilo. La porción arilo del arilalquinilo puede incluir, por ejemplo, cualesquiera de los grupos arilo aquí descritos, y la porción alquinilo del arilalquinilo puede incluir, por ejemplo, cualesquiera de los grupos
5 alquinilo aquí descritos. El grupo arilalquinilo puede comprender 8 a 20 átomos de carbono, por ejemplo, la porción alquinilo tiene 2 a 6 átomos de carbono y la porción arilo tiene 6 a 14 átomos de carbono.
El término "sustituido" en referencia con alquilo, alquileno, arilo, arilalquilo, alcoxi, heterociclilo, heteroarilo, carbociclilo, etc., por ejemplo, "alquilo sustituido", " alquileno sustituido", "arilo sustituido", "arilalquilo sustituido", "heterociclilo sustituido", y "carbociclilo sustituido" significa alquilo, alquileno, arilo, arilalquilo, heterociclilo, carbociclilo respectivamente, en donde uno o más átomos de hidrógeno cada uno son reemplazados independientemente con un sustituyente de hidrógeno. Los sustituyentes típicos incluyen pero no se limitan a, -X, -Rb, -O-, =O, -ORb, -SRb, -S-, -NRb2, -N+Rb3, =NRb, -CX3, -CN, -OCN, -SCN, -N=C=O, -NCS, -NO, -NO2, =N2, -N3, -NHC(=O)Rb, -OC(=O)Rb, -NHC(=O)NRb2, -S(=O)2, -S(=O)2OH, -S(=O)2Rb, -OS(=O)2ORb, -S(=O)2NRb2, -S(=O)Rb, -OP(=O)(ORb)2,
15 -P(=O)(ORb)2, -P(=O)(O-)2, -P(=O)(OH)2, -P(O)(ORb)(O-), -C(O)Rb, -C(=O)X, -C(S)Rb, -C(O)ORb, -C(O)O-, -C(S)ORb, -C(O)SRb, -C(S)SRb, -C(O)NRb2, -C(S)NRb2, -C(=NRb)NRb2, en donde cada X es independientemente un halógeno: F, Cl, Br, o I; y cada R es independientemente H, alquilo, arilo, arilalquilo, un heterociclo, o un grupo de protección o porción de profármaco. Los grupos alquileno, alquenileno, y alquinileno también pueden ser sustituidos en forma similar. A menos que se indique de otra manera, cuando se utiliza el término "sustituido" junto con grupos tales como arilalquilo, los cuales tienen dos o más porciones con la capacidad de sustitución, los sustituyentes pueden unirse a la porción arilo, la porción alquilo, o ambos.
El término "profármaco", tal como se utiliza en la presente invención, se refiere a cualquier compuesto que cuando se administra a un sistema biológico, genera la sustancia de fármaco, es decir, el ingrediente activo, como resultado de
25 una reacción(s) química espontánea, una reacción(s) química catalizada con enzimas, fotolisis, y/o una reacción(s) química metabólica. Por lo tanto, un profármaco es un análogo modificado en forma covalente o forma latente de un compuesto terapéuticamente activo.
Un experto en la materia reconocerá que se deben seleccionar sustituyentes y otras porciones de los compuestos de las fórmulas I a III, con el objeto de proporcionar un compuesto el cual sea lo suficientemente estable para proporcionar un compuesto farmacéuticamente útil que pueda ser formulado en una composición farmacéutica aceptablemente estable. Los compuestos de Fórmula I-III, que tienen dicha estabilidad, están contemplados como dentro del alcance de la presente invención.
35 El término "heteroalquilo", se refiere a un grupo alquilo en donde uno o más átomos de carbono han sido reemplazados con un heteroátomo, tal como, O, N, o S. Por ejemplo, si el átomo de carbono del grupo alquilo el cual se une a la molécula de origen es reemplazado con un heteroátomo (por ejemplo, O, N, o S) los grupos heteroalquilo resultantes, son respectivamente, un grupo alcoxi (por ejemplo, -OCH3, etc.), una amina (por ejemplo, -NHCH3, -N(CH3)2, etc.), o un grupo tioalquilo (por ejemplo, -SCH3). Si un átomo de carbono no terminal del grupo alquilo, el cual no se adhiere a la molécula de origen es reemplazado con un heteroátomo (por ejemplo, O, N, o S) los grupos heteroalquilo resultantes son respectivamente, un éter alquílico (por ejemplo, -CH2CH2-O-CH3, etc.), una alquilamina (por ejemplo, -CH2NHCH3, -CH2N(CH3)2, etc.), o un éter tioalquílico (por ejemplo, CH2-S-CH3). Si un átomo de carbono terminal del grupo alquilo es reemplazado con un heteroátomo (por ejemplo, O, N, o S), los grupos heteroalquilo resultantes son, respectivamente, un grupo hidroxialquilo (por ejemplo, -CH2CH2-OH), un grupo aminoalquilo (por ejemplo, -CH2NH2), o
45 un grupo alquiltio (por ejemplo, -CH2CH2-SH). Un grupo heteroalquilo puede tener por ejemplo, 1 a 20 átomos de carbono, 1 a 10 átomos de carbono, o 1 a 6 átomos de carbono. Un grupo C1-C6 heteroalquilo significa un grupo heteroalquilo que tiene 1 a 6 átomos de carbono.
El término "heterociclo" o "heterociclilo" tal como se utiliza en la presente invención, incluye a manera de ejemplo y no de limitación los heterociclos descritos en la Publicación de Paquette, Leo A.; Principios de Química Heterocíclica Moderna (W.A. Benjamin, Nueva York, 1968), particularmente los Capítulos 1, 3, 4, 6, 7, y 9; Química de Compuestos Heterocíclicos, Serie de Monografías" (John Wiley & Sons, Nueva York, 1950 hasta la fecha), en particular los Volúmenes 13, 14, 16, 19, y 28; y J. Am. Chem. Soc. (1960) 82:5566. En una realización específica la presente invención, el término "heterociclo" incluye un "carbociclo" tal como aquí se define, en donde uno o más (por ejemplo, 1,
55 2, 3, o 4) átomos de carbono han sido reemplazados con un heteroátomo (por ejemplo, O, N, o S). Los términos "heterociclo" o "heterociclilo" incluyen anillos saturados, anillos parcialmente insaturados, y anillos aromáticos (por ejemplo, anillos heteroaromáticos). Los heterociclilos sustituidos incluyen, por ejemplo, anillos heterocíclicos sustituidos con cualesquiera de los sustituyentes aquí descritos incluyendo grupos carbonilo. Un ejemplo no limitante de un heterociclilo sustituido con carbonilo es:
Los ejemplos de heterociclos incluyen a manera de ejemplo y no de limitación piridilo, dihidroipiridilo, tetrahidropiridilo (piperidilo), tiazolilo, tetrahidrotiofenilo, tetrahidrotiofenilo oxidado con azufre, pirimidinilo, furanilo, tienilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, tetrazolilo, benzofuranilo, tianaftalenilo, indolilo, indolenilo, quinolinilo, isoquinolinilo, bencimidazolilo, piperidinilo, 4-piperidonilo, pirrolidinilo, 2-pirrolidonilo, pirrolinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidroquinolinilo, tetrahidroisoquinolinilo, decahidroquinolinilo, octahidroisoquinolinilo, azocinilo, triazinilo, 6H-1,2,5-tiadiazinilo, 2H,6H-1,5,2-ditiazinilo, tienilo, tiantrenilo, piranilo, isobenzofuranilo, cromenilo, xantenilo, fenoxatinilo, 2H-pirrolilo, isotiazolilo, isoxazolilo, pirazinilo, piridazinilo, indolizinilo, isoindo ftalazinilo, naftiridinilo, quinoxalinilo, quinazolinilo, cinolinilo, pteridinilo, 4aH-carbazolilo, carbazolilo, �-carbolinilo, fenantridinilo, acridinilo, pirimidinilo, fenantrolinilo, fenazinilo, fenotiazinilo, furazanilo, fenoxazinilo, isocromanilo, cromanilo, iraidazolidinilo, imidazolinilo, pirazolidinilo, pirazolinilo, piperazinilo, indolinilo, isoindolinilo, quinuclidinilo, niorfolinilo, oxazolidinilo, benzotriazolilo, bencisoxazolilo, oxindolilo, benzoxazolinilo, isatinoilo, y bis-tetrahidrofuranilo:
A manera de ejemplo y no de limitación, los heterociclos enlazados con carbono son enlazados en la posición 2, 3, 4,
15 5, o 6 de una piridina, posición 3, 4, 5, o 6 de una piridazina, posición 2, 4, 5, o 6 de una pirimidina, posición 2, 3, 5, o 6 de una pirazina, posición 2, 3, 4, o 5 de un furano, tetrahidrofurano, tiofurano, tiofeno, pirrol o tetrahidropirrol, posición 2, 4, o 5 de un oxazol, imidazol o tiazol, posición 3, 4, o 5 de un isoxazol, pirazol, o isotiazol, posición 2 o 3 de una aziridina, posición 2, 3, o 4 de una posición azetidina, posición 2, 3, 4, 5, 6, 7, o 8 de una quinolina o posición 1, 3, 4, 5, 6, 7, o 8 de una isoquinolina. Aún más típicamente, los heterociclos enlazados con carbono incluyen 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo, 5-piridilo, 6-piridilo, 3-piridazinilo, 4-piridazinilo, 5-piridazinilo, 6-piridazinilo, 2-piriniidinilo, 4-pirimidinilo, 5-pirimidinilo, 6-pirimidinilo, 2-pirazinilo, 3-pirazinilo, 5-pirazinilo, 6-pirazinilo, 2-tiazolilo, 4-tiazolilo, o 5-tiazolilo.
A manera de ejemplo y no de limitación, los heterociclos enlazados con nitrógeno se enlazan en la posición 1 de una
25 aziridina, azetidina, pirrol, pirrolidina, 2-pirrolina, 3-pirrolina, imidazol, imidazolidina, 2-imidazolina, 3-imidazolina, pirazol, pirazolina, 2-pirazolina, 3-pirazolina, piperidina, piperazina, indol, indolina, 1H-indazol, la posición 2 de un isoindol, o isoindolina, posición 4 de una morfolina, y posición 9 de un carbazol, o �-carbolina. Aún más típicamente, los heterociclos enlazados con nitrógeno incluyen 1-aziridilo, 1-azetedilo, 1-pirrolilo, 1-imidazolilo, 1-pirazolilo, y 1-piperidinilo.
El término "heterociclilalquilo", se refiere a un radical alquilo acíclico, en el cual uno de los átomos de hidrógeno unidos a un átomo de carbono, típicamente un átomo de carbono, típicamente un átomo de carbono terminal o sp3, es reemplazado con un radical heterociclilo (por ejemplo porción heterociclil-alquileno). Los grupos heterociclilalquilo típicos incluyen pero no se limitan a heterociclil-CH2-, 2-(heterociclil)etan-1-ilo, y similares, en donde la porción
35 "heterociclilo" incluye cualesquiera de los grupos heterociclilo descritos anteriormente, incluyendo los descritos en la Publicación de Principios de Química Heterocíclica Moderna. Un experto en la materia también comprenderá que el grupo heterociclilo puede ser unidor a una porción alquilo porción del heterociclilalquilo por medio de un enlace carbono-carbono o un enlace de carbono-heteroátomo, siempre que el grupo resultante sea químicamente estable. El grupo heterociclilalquilo comprende 3 a 20 átomos de carbono, por ejemplo, la porción alquilo del grupo arilalquilo es de 1 a 6 átomos de carbono y la porción heterociclilo tiene 2 a 14 átomos de carbono. Los ejemplos de heterociclilalquilos incluyen a manera de ejemplo, y no de limitación azufre, oxígeno y/o nitrógeno de 5 miembros que contiene heterociclos tales como tiazolilmetilo, 2-tiazoliletan-1-ilo, imidazolilmetilo, oxazolilmetilo, tiadiazolilmetilo, etc., azufre, oxígeno, y/o nitrógeno de 6 miembros que contienen heterociclo tales como piperidinilmetilo, piperazinilmetilo, morfolinilmetilo, piridinilmetilo, piridizilmetilo, pirimidilmetilo, pirazinilmetilo, etc.
45 El término "heterociclilalquenilo" se refiere a un radical alquenilo acíclico en el cual uno de los átomos de hidrógeno enlazados a un átomo de carbono, típicamente un átomo de carbono terminal o sp3, aunque también un átomo de carbono sp2, es reemplazado con un radical heterociclilo (por ejemplo, porción heterociclilo-alquenileno). La porción heterociclilo del grupo heterociclilalquenilo incluye cualesquiera de los grupos heterociclilo descritos en la presente invención, incluyendo los descritos en la Publicación de Principios de Química Heterocíclica Moderna, y la porción alquenilo del grupo heterociclilalquenilo incluye cualesquiera de los grupos alquenilo aquí descritos. Un experto en la materia también comprenderá que el grupo heterociclilo puede ser unido a la porción alquenilo del heterociclilalquenilo por medio de un enlace carbono-carbono o un enlace de carbono-heteroátomo, siempre que el grupo resultante sea químicamente estable. El grupo heterociclilalquenilo comprende 4 a 20 átomos de carbono, por ejemplo, la porción
55 alquenilo del grupo heterociclilalquenilo tiene 2 a 6 átomos de carbono y la porción heterociclilo tiene 2 a 14 átomos de carbono.
El término "heterociclilalquinilo" se refiere a un radical alquinilo acíclico en el cual uno de los átomos de hidrógeno enlazados a un átomo de carbono, típicamente un átomo de carbono terminal o sp3, aunque también un átomo de carbono sp2, es reemplazado con un radical heterociclilo (por ejemplo, porción heterociclil-alquenileno). La porción heterociclilo del grupo heterociclilalquinilo incluye cualesquiera de los grupos heterociclilo descritos en la presente invención, incluyendo los descritos en la Publicación de Principios de Química Heterocíclica Moderna, y la porción alquinilo del grupo heterociclilalquinilo incluye cualesquiera de los grupos alquinilo aquí descritos. Un experto en la materia también comprenderá que el grupo heterociclilo puede ser unido a la porción alquenilo del heterociclilalquinilo
5 por medio de un enlace carbono-carbono o un enlace de carbono-heteroátomo, siempre que el grupo resultante sea químicamente estable. El grupo heterociclilalquinilo comprende 4 a 20 átomos de carbono, por ejemplo, la porción alquinilo del grupo heterociclilalquinilo tiene 2 a 6 átomos de carbono y la porción heterociclilo tiene 2 a 14 átomos de carbono.
El término "heteroarilo" se refiere a un heterociclilo aromático que tiene al menos un heteroátomo en el anillo. Los ejemplos no limitantes de heteroátomos adecuados que pueden ser incluidos en el anillo aromático incluyen oxígeno, azufre, y nitrógeno. Los ejemplos no limitantes de anillos heteroarilo incluyen todos los anillos aromáticos descritos en la definición de "heterociclilo", incluyendo piridinilo, pirrolilo, oxazolilo, indolilo, isoindolilo, purinilo, furanilo, tienilo, benzofuranilo, benzotiofenilo, carbazolilo, imidazolilo, tiazolilo, isoxazolilo, pirazolilo, isotiazolilo, quinolilo, isoquinolilo,
15 piridazilo, pirimidilo, pirazilo, etc.
El término "carbociclo" o "carbociclilo" se refiere a un anillo saturado (por ejemplo, cicloalquilo), parcialmente insaturado (por ejemplo, cicloalquenilo, cicloalcadienilo, etc.) o aromático que tiene 3 a 7 átomos de carbono como un monociclo, 7 a 12 átomos de carbono como un biciclo, y hasta aproximadamente 20 átomos de carbono como un policiclo. Los carbociclos monocíclicos tienen 3 a 7 átomos de carbono, aún más típicamente 5 o 6 átomos de carbono. Los carbociclos bicíclicos tienen 7 a 12 átomos de anillo, por ejemplo, distribuidos como un sistema biciclo [4,5], [5,5], [5,6] o [6,6], o 9 o 10 átomos de anillo distribuidos como un sistema biciclo [5,6] o [6,6], o anillos fusionados-espiro. Los ejemplos no limitantes de carbociclos monocíclicos incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, 1-ciclopent-1-enilo, 1-ciclopent-2-enilo, 1-ciclopent-3-enilo, ciclohexilo, 1-ciclohex-1-enilo, 1-ciclohex-2-enilo, 1-ciclohex-3-enilo, y fenilo.
25 Los ejemplos no limitantes de carbociclos biciclo incluyen naftilo, tetrahidronaftaleno y decalina.
El término "carbociclilalquilo" se refiere a un radical alquilo acíclico en el cual uno de los átomos de hidrógeno enlazado a un átomo de carbono es reemplazado por un radical carbociclilo tal como se describe en la presente invención. Típicamente, pero sin limitación, los ejemplos de grupos carbociclilalquilo incluyen ciclopropilmetilo, ciclopropiletilo, ciclobutilmetilo, ciclopentilmetilo y ciclohexilmetilo.
El término "arilheteroalquilo" se refiere a un heteroalquilo definido en la presente invención, en el cual un átomo de hidrógeno (el cual puede ser unido ya sea a un átomo de carbono o a un heteroátomo) es reemplazado con un grupo arilo tal como aquí se define. Los grupos arilo pueden ser unidos a un átomo de carbono del grupo heteroalquilo, o a un
35 heteroátomo del grupo heteroalquilo, siempre que el grupo arilheteroalquilo resultante proporcione una porción químicamente estable. Por ejemplo, un grupo arilheteroalquilo puede tener la fórmula general de -alquileno-O-arilo, -alquileno-O-alquileno-arilo, -alquileno-NH-arilo, -alquileno-NH-alquileno-arilo, -alquileno-S-arilo, -alquileno-S-alquileno-arilo, etc. Además, cualesquiera de las porciones alquileno en las formulas generales anteriores, pueden ser sustituidas en forma adicional con cualesquiera sustituyentes definidos o ejemplificados en la presente invención.
El término "heteroarilalquilo" se refiere a un grupo alquilo, tal como se define en la presente invención, en el cual un átomo de hidrógeno que ha sido reemplazado con un grupo heteroarilo tal como aquí se define. Los ejemplos sin limitación de heteroarilalquilo incluyen -CH2-piridinilo, -CH2-pirrolilo, -CH2-oxazolilo, --CH2-indolilo, -CH2-isoindolilo,
45 -CH2-purinilo, -CH2-furanilo, -CH2-tienilo, --CH2-benzofuranilo, -CH2-benzotiofenilo, -CH2-carbazolilo, -CH2-imidazolilo, -CH2-tiazolilo, -CH2-isoxazolilo, -CH2-pirazolilo, --CH2-isotiazolilo, -CH2-quinolilo, -CH2-isoquinolilo, -CH2-piridazilo, -CH2-pirimidilo, -CH2-pirazilo, -CH(CH3)-piridinilo, -CH(CH3)-pirrolilo, -CH(CH3)-oxazolilo, -CH(CH3)-indolilo, -CH(CH3)-isoindolilo, -CH(CH3)-purinilo, -CH(CH3)-furanilo, -CH(CH3)-tienilo, -CH{CH3)-benzofuranilo, -CH(CH3)-benzotiofenilo, -CH(CH3)-carbazolilo, -CH(CH3)-imidazolilo, -CH(CH3)-tiazolilo, -CH(CH3)-isoxazolilo, -CH(CH3)-pirazolilo, -CH(CH3)-isotiazolilo, -CH(CH3)-quinoIilo, -CH(CH3)-isoquinolilo, -CH(CH3)-piridazilo, -CH(CH3)-pirimidilo, -CH(CH3)-pirazilo, etc.
El término "opcionalmente sustituido" en referencia a una porción particular del compuesto de las Fórmula I-III (por ejemplo, un grupo arilo opcionalmente sustituido) se refiere a una porción en donde todos los sustituyentes son
55 hidrógeno en donde uno o más hidrógenos de la porción pueden ser reemplazados por sustituyentes tales como los descritos de acuerdo con la definición de "sustituido".
El término "opcionalmente reemplazado" con referencia a una porción particular del compuesto de la invención-III (por ejemplo, los átomos de carbono de alquilo (C1-C8) pueden ser reemplazados opcionalmente por -O-, -S-, o -NRa-) significa que uno o más de los grupos metileno del alquilo (C1-C8) puede ser reemplazado por 0, 1, 2, o más de los grupos especificados (por ejemplo, -O-, -S-, o -NRa-).
El término "átomo(s) de carbono no terminal(es)" en referencia a una porción alquilo, alquenilo, alquinilo, alquileno, alquenileno, o alquinileno se refiere a los átomos de carbono en la porción que intervienen entre el primer átomo de 65 carbono de la porción y el último átomo de carbono en la porción. Por consiguiente, a manera de ejemplo y no de limitación, en la porción alquilo -CH2(C*)H2(C*)H2CH3 o en la porción alquileno -CH2(C*)H2(C*)H2CH2- los átomos C*
pueden ser considerados como átomos de carbono no terminales.
Ciertas alternativas Y e Y1 son óxidos de nitrógeno tal como +N(O)(R) o +N(O)(OR). Estos óxidos de nitrógeno, tal como aquí se muestra unidos a un átomo de carbono, también se pueden representar a través de grupos separados por carga, tales como
respectivamente, y están proyectados para ser equivalentes a las representaciones antes mencionadas, para los propósitos de descripción de la presente invención.
10 El término "enlazador" o "enlace", significa una porción química que comprende un enlace covalente o una cadena de átomos. Los enlazadores incluyen unidades de repetición de alquiloxi (por ejemplo, polietilenoxi, PEG, polimetilenoxi) y alquilamino (por ejemplo, polietilenamino, Jeffamina™); y éster diácido y amidas que incluyen succinato, succinamida, diglicolato, malonato y caproamida.
15 Los términos tales como "enlazados con oxígeno", "enlazados con nitrógeno", "enlazados con carbono, "enlazados con azufre", o "enlazados con fosforo" significa que si un enlace entre las dos porciones puede ser tomado utilizando más de un tipo de átomo en una porción, entonces el enlace formado entre las porciones es a través del átomo especificado. Por ejemplo, un aminoácido enlazado por nitrógeno puede ser unido a través de un átomo de nitrógeno del aminoácido en lugar de a través de un átomo de oxígeno o carbono del aminoácido.
20 A menos que se especifique de otra manera, a los átomos de carbono de la presente invención están proyectados para tener una valencia de cuatro. En algunas representaciones de estructura química, en donde los átomos de carbono no tienen un número suficiente de variables unidas para producir una valencia de cuatro, los sustituyentes de carbono
El término "grupo de protección" se refiere a una porción de un compuesto que enmascara o altera las propiedades de 30 un grupo funcional o las propiedades del compuesto como una totalidad. Las subestructuras químicas de un grupo de protección varían ampliamente. En una función de un grupo de protección es servir como un intermedio en la síntesis de la sustancia del fármaco de origen. Los grupos de protección química y las estrategias para protección y/o desprotección son bien conocidos en la técnica. La Publicación de "Grupos Protectores en Química Orgánica", Theodora W. Greene (John Wiley & Sons, Inc., Nueva York, 1991. Los grupos de protección con frecuencia son
5 utilizados para enmascarar la reactividad de ciertos grupos funcionales, para ayudar en la eficiencia de las reacciones químicas deseadas, por ejemplo, elaborar o romper los enlaces químicos en un modo ordenado y planeado. La protección de los grupos funcionales de un compuesto altera otras propiedades físicas además de la reactividad del grupo funcional protegido, tal como la polaridad, lipofilicidad (hidrofobicidad), y otras propiedades que pueden ser medidas a través de herramientas analíticas comunes. Los intermedios protegidos en forma química por si mismos pueden ser biológicamente activos o inactivos.
Los compuestos protegidos también pueden exhibir propiedades alteradas, y en algunos casos, optimizadas in vitro e in vivo, tal como el pasaje a través de membranas celulares y resistencia a degradación enzimática o secuestro. En este desempeño, los compuestos protegidos con efectos terapéuticos proyectados pueden ser referidos como
15 profármacos. Otra función de un grupo de protección es convertir el fármaco de origen en un profármaco, mediante lo cual el fármaco de origen es liberado al momento de la conversión del profármaco in vivo. Debido a que los profármacos activos pueden ser absorbidos en forma más efectiva que el fármaco de origen, los profármacos pueden poseer mayor potencia in vivo que el fármaco de origen. Los grupos de protección son eliminados ya sea in vitro, en el caso de intermedios químicos, o in vivo, en el caso de profármacos. Con intermedios químicos, no es particularmente importante que los productos resultantes después de la desprotección, por ejemplo alcoholes, sean fisiológicamente aceptables, aunque en general es más deseable si los productos son farmacológicamente inocuos.
El término "porción de profármaco" significa un grupo funcional lábil que se separa del compuesto inhibidor activo durante el metabolismo, en forma sistémica, dentro de una célula, mediante hidrólisis, disociación enzimática o a
25 través de otro proceso (Bundgaard, Hans, "Diseño y Aplicación de Profármacos" en Libro de Texto de Diseño y Desarrollo de Fármacos (1991), P. Krogsgaard-Larsen y H. Bundgaard, Eds. Harwood Academic Publishers, pp. 113-191). Las enzimas que tienen la capacidad de un mecanismo de activación enzimático con los compuestos de profármaco de fosfonato de la presente invención incluyen, pero no se limitan a, amidasas, esterasas, enzimas microbianas, fosfolipasas, colinesterasas y fosfasas. Las porciones de profármaco pueden servir para aumentar la solubilidad, absorción y lipofilicidad para optimizar el suministro, biodisponibilidad y eficacia del fármaco.
Una porción de profármaco puede incluir un metabolito activo o el propio fármaco.
Las porciones de profármaco ejemplares incluyen los ésteres aciloximetílicos lábiles o hidrolíticamente sensibles
35 -CH2OC(=O)R30 y carbonatos de aciloximetilo -CH2OC(=O)OR30 en donde R30 es C1-C6 alquilo, C1-C6 alquilo sustituido, arilo C6-C20 o arilo C6-C20 sustituido. El éster aciloxialquílico se utilizó como una estrategia de profármaco para ácidos carboxílicos y posteriormente se aplicó a fosfatos y fosfonatos a través de Farquhar et al. (1983) J. Pharm. ScI 72: 324; también las Patentes Norteamericanas Nos. 4816570, 4968788, 5663159 y 5792756. En ciertos compuestos de la presente invención, una porción de profármaco es parte de un grupo de fosfato. El éster aciloxialquílico puede ser utilizado para suministrar ácidos fosfóricos a través de membranas celulares y para aumentar la biodisponibilidad oral. Una variante cercana del éster aciloxialquílico, el éster alcoxicarboniloxialquílico (carbonato), también puede aumentar la biodisponibilidad oral como una porción de profármaco en los compuestos de las combinaciones de la presente invención. Un éster aciloximetílico de ejemplo es pivaloiloximetoxi, (POM) -CH2OC(=O)C(CH3)3. Una porción de profármaco de carbonato de aciloximetilo de ejemplo es
45 pivaloiloximetilcarbonato (POC) -CH2OC(=O)OC(CH3)3.
El grupo de fosfato puede ser una porción de profármaco de fosfato. La porción de profármaco puede ser sensible a hidrólisis, tal como, pero sin limitarse a los que comprenden un grupo de carbonato de pivaloiloximetilo (POC) o POM. Como alternativa, la porción de profármaco puede ser sensible a disociación potenciada enzimática, tal como un éster de lactato o un grupo de fosfonamidato.
Los ésteres arílicos de grupos de fósforo, especialmente ésteres fenílicos, son reportados para aumentar la biodisponibilidad oral (DeLambert et al. (1994) J. Med. Chem. 37: 498). También se han sido descritos ésteres fenílicos que contienen un orto éster carboxílico para el fosfato (Khamnei y Torrence, (1996) J. Med. Chem. 39:4109-4115). Los 55 ésteres bencílicos son reportados por generar ácido fosfónico de origen. En algunos casos, los sustituyentes en la posición orto o para pueden acelerar la hidrólisis. Los análogos bencílicos con un fenol acilado o un fenol alquilado pueden generar el compuesto genérico a través de la acción de enzimas, por ejemplo, esterasas, oxidasas, etc., que a su vez pasan por disociación en el enlace C-O bencílico para generar el ácido fosfórico y el intermedio de metida de quinona. Los ejemplos de esta clase de profármacos son descritos por Mitchell et al. (1992) J. Chem. Soc. Perkin Trans, I2345; Brook et al. WO 91/19721. Aún otros profármacos bencílicos han sido descritos como conteniendo un grupo que contiene éster carboxílico unido al metileno bencílico (Glazier et al. WO 91/19721). Los profármacos que contienen tio son reportados como útiles para el suministro intracelular de profármacos de fosfonato. Estos proésteres contienen un grupo etiltio en el cual el grupo tiol es ya sea esterificado con un grupo tiol, o combinado con otro grupo acilo para formar un disulfuro. La desesterificación o reducción del disulfuro genera un intermedio tio libre el cual se 65 rompe subsecuentemente al ácido fosfórico y episulfuro (Puech et al. (1993) Antiviral Res., 22: 155-174; Benzaria et al. (1996) J. Med. Chem. 39: 4958). Los ésteres de fosfonato cíclicos también han sido descritos como profármacos de
compuestos que contienen fósforo (Erion et al., Patente de Estados Unidos Nº 6312662).
Se debe observar que todos los enantiómeros, diastereómeros, y mezclas racémicas, tautómeros, polimorfos, pseudopolimorfos de compuestos de la invención y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, están 5 comprendidos en la presente invención. Todas las mezclas de dichos enantiómeros y diastereómeros están dentro del alcance de la presente invención.
Un compuesto de la invención y sus sales farmacéuticamente aceptables puede existir como diferentes polimorfos o pseudopolimorfos. Tal como se utiliza en la presente invención, el polimorfismo cristalino significa la capacidad que tiene un compuesto cristalino de existir en diferentes estructuras de cristal. El polimorfismo cristalino puede resultar de diferencias en el empaque de cristal (empaque de polimorfismo) o diferencias en el empaque entre diferentes conformadores en la misma molécula (polimorfismo de conformación). Tal como se utiliza en la presente invención, el pseudopolimorfismo cristalino significa la capacidad que tiene un hidrato o solvato de un compuesto, para existir en diferentes estructuras de cristal. Los pseudopolimorfos de la presente invención pueden existir debido a diferencias en
15 el empaque de cristal (pseudopolimorfismo de empaque) o debido a diferencias en el empaque entre los diferentes conformadores de la misma molécula (pseudopolimorfismo de conformación). La presente invención comprende todos los polimorfos y pseudopolimorfos de los compuestos de la invención y sus sales farmacéuticamente aceptables.
Un compuesto de la invención y sus sales farmacéuticamente aceptables también puede existir como un sólido amorfo. Tal como se utiliza en la presente invención, un sólido amorfo es un sólido en el cual no existe un orden de rango largo de las posiciones de los átomos en el sólido. La definición también aplica cuando el tamaño de cristal es de dos nanómetros o menos. También se pueden utilizar aditivos, incluyendo disolventes, para crear las formas amorfas de la presente invención. La presente invención comprende todas las formas amorfas de los compuestos de la invención, y sus sales farmacéuticamente aceptables.
25 Sustituyentes Recurrentes
Los sustituyentes seleccionados que comprenden los compuestos de la presente invención, están presentes hasta un grado recurrente. Dentro de este contexto, el "sustituyente recurrente" significa que un sustituyente puede enumerar otro caso de sí mismo. Debido a la naturaleza recurrente de dichos sustituyentes, teóricamente, puede estar presente un gran número de compuestos en cualquier realización determinada. Por ejemplo, Rx comprende un sustituyente Ry. Ry puede ser R. R puede ser W3. W3 puede ser W4 y W4 puede ser R o comprende sustituyentes que comprenden Ry. Un experto en la materia de la clínica medicinal, comprenderá que el número total de dichos sustituyentes está limitada en forma razonable por las propiedades deseadas del compuesto proyectado. Dichas propiedades incluyen a manera
35 de ejemplo y no de limitación, propiedades físicas tales como peso molecular, solubilidad o log P, propiedades de aplicación tales como actividad contra el objetivo proyectadas como propiedades prácticas tales como facilidad de síntesis.
A manera de ejemplo y no de limitación, W3 y Ry son sustituyentes recurrentes en ciertas realizaciones. Típicamente, cada sustituyente recurrente puede ocurrir independientemente 12, 11, 10, 9, 8, 7, 6, 5, 4, 3, 2, 1, o 0, veces en una realización determinada. Más típicamente, cada sustituyente recurrente puede ocurrir independientemente 10 o menos veces en una realización determinada. Más típicamente aún, W3 puede ocurrir 0 a 8 veces, Ry puede ocurrir 0 a 6 veces en una realización determinada. Aún más típicamente, W3 puede ocurrir 0 a 6 veces y Ry puede ocurrir 0 a 4 veces en una realización determinada.
45 Los sustituyentes recurrentes son un aspecto proyectado de la presente invención. Un experto en la materia de la técnica medicinal, comprenderá la versatilidad de dicho sustituyente. Hasta el grado en que los sustituyentes recurrente estén presentes en una realización de la presente invención, el número total será determinado como se estableció anteriormente.
El modificador "aproximadamente" utilizado en relación con la cantidad, es inclusivo del valor manifestado y tiene un significado dictado por el contexto (por ejemplo, incluye el grado de error asociado con la medida de la cantidad particular).
55 Cualquier referencia de los compuestos de la presente invención aquí descritos también incluye una referencia a una sal fisiológicamente aceptable del mismo. Los ejemplos de sales fisiológicamente aceptables de los compuestos de la presente invención incluyen sales derivadas de una base adecuada, tal como un metal alcalino o alcalinotérreo (por ejemplo, Na+, Li+, K+2, Ca+2 y Mg+2), amonio y NR4+ (en donde R es tal como aquí se define). Las sales fisiológicamente aceptables de un átomo de nitrógeno o un grupo amino incluyen (a) sales de adición de ácidos formadas con ácidos inorgánicos, por ejemplo, ácido hidroclórico, ácido hidrobrómico, ácido sulfúrico, ácido sulfámico, ácido fosfórico, ácido nítrico y similares; (b) sales formadas con ácidos orgánicos tales como, por ejemplo, ácido acético, ácido oxálico, ácido tartárico, ácido succínico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido glucónico, ácido cítrico, ácido málico, ácido ascórbico, ácido benzoico, ácido isetióico, ácido lactobiónico, ácido tánico, ácido palmítico, ácido algínico, ácido poliglutámico, ácido naftalenosulfónico, ácido metanosulfónico, ácido p-toluenosulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido
65 naftalenodisulfónico, ácido poligalacturónico, ácido malónico, ácido sulfosalicílico, ácido glicólico, 2-hidroxi-3-naftoato, pamoato, ácido salicílico, ácido esteárico, ácido ftálico, ácido mandélico, ácido láctico, ácido etanosulfónico, lisina, arginina, ácido glutámico, glicina, serina, treonina, alanina, isoleucina, leucina y similares; y (c) sales formadas de aniones elementales, por ejemplo, cloro, bromo y yodo. Las sales fisiológicamente aceptables de un compuesto de un grupo hidroxi incluyen el anión del compuesto en combinación con un catión adecuado tal como Na+ y NR4+.
5 Para uso terapéutico, las sales de ingredientes activos de los compuestos de la presente invención serán fisiológicamente aceptables, es decir serán sales derivadas de un ácido o base fisiológicamente aceptable. Sin embargo, las sales de ácidos o bases que no son fisiológicamente aceptables también pueden tener uso, por ejemplo, en la preparación o purificación de un compuesto fisiológicamente aceptable. Todas las sales, ya sea o no derivadas de un ácido o base fisiológicamente aceptable están dentro del alcance de la presente invención.
Finalmente, se entenderá que las composiciones de la presente invención comprenden compuestos de la misma en su forma no ionizada, así como su forma zwiteriónica, y las combinaciones con cantidades estequiométricas de agua como en hidratos.
15 Los compuestos de la presente invención, ejemplificados a través de la Fórmula I-III, pueden tener centros quirálicos, por ejemplo, átomos de carbono o fósforo quirálicos. Los compuestos de la presente invención incluyen por lo tanto mezclas racémicas de todos los estereoisómeros, incluyendo enantiómeros, diastereómeros y atropisómeros. Además, los compuestos de la presente invención incluye isómeros ópticos enriquecidos o resueltos en cualesquiera o todos los átomos quirálicos, simétricos. En otras palabras, los centros quirálicos que se pueden apreciar por las ilustraciones, son proporcionados como los isómeros quirálicos o mezclas racémicas. Las mezclas tanto racémicas como diastereoméricas, así como los isómeros ópticos individuales aislados o sintetizados, sustancialmente libres de sus partes enantiómericas o diastereoméricas, todos están dentro del alcance de la presente invención. Las mezclas racémicas se separan en sus isómeros individuales, sustancial y ópticamente puros a través de técnicas bien conocidas tales como, por ejemplo, la separación de las sales diastereoméricas formadas con adyuvantes
25 ópticamente activos, por ejemplo, ácidos o bases seguidos de conversión nuevamente a las sustancias ópticamente activas. En la mayoría de los casos, el isómero óptico deseado es sintetizado por medio de reacciones estereoespecíficas, que comienzan con el estereoisómero adecuado del material de partida deseado.
El término "quirálico" se refiere a moléculas que tienen la propiedad de no superimposición de la parte de imagen especular, en tanto que el término "aquirálico" se refiere a moléculas que se pueden sobreponer en su parte de imagen especular.
El término "estereoisómero" se refiere a compuestos que tienen una constitución química idéntica, pero difieren con respecto a la distribución de los átomos o grupos, en el espacio.
35 El término "diastereómero" se refiere a un estereoisómero con dos o más centros de quiralidad, y cuyas moléculas no son imágenes especulares una de la otra. Los diastereómeros tienen diferentes propiedades físicas, por ejemplo, puntos de fusión, puntos de ebullición, propiedades de espectro y reactividades. Las mezclas de diastereómeros pueden separarse bajo procedimientos analíticos de alta resolución tal como electroforesis y cromatografía.
Los "enantiómeros" se refiere a dos estereoisómeros de un compuesto que son imágenes especulares no superponibles una de la otra.
Las definiciones y convenciones estereoquímicas aquí utilizadas generalmente están de acuerdo con la Publicación de
45 S. P. Parker, Ed., McGraw-Hill Diccionarios de Términos Químicos (1984) McGraw-Hill Book Company, Nueva York; y Eliel, E. y Wilen, S., Estereoquímica de Compuestos Orgánicos (1994) John Wiley & Sons, Inc., Nueva York. Muchos compuestos orgánicos existen en formas ópticamente activas, es decir tienen la capacidad de girar el plano de la luz polarizada por el plano. En la descripción de un compuesto ópticamente activo, los prefijos D y L o R y S son utilizados para indicar la configuración absoluta de la molécula alrededor de su centro(s) quirálico. Los prefijos d y 1, D y L, o (+) y (-), se emplean para designar el signo de rotación de la luz polarizada por el plano a través del compuesto, con S, (-),
o 1 significando que el compuesto es levorroratorio, en tanto que un compuesto con prefijo R, (+), o d es dextrorrotatorio. Para una estructura química determinada, estos estereoisómeros son idénticos excepto que son imágenes especulares uno del otro. Un estereoisómero específico también puede ser referido como un enantiómero, y una mezcla de dichos isómeros con frecuencia es denominada una mezcla enantiomérica. Una mezcla de
55 enantiómeros 50:50 es referida como una mezcla racémica de un racemato, que puede ocurrir donde no ha habido estereoselección o estereoespecificidad en una reacción o proceso químico. Los términos "mezcla racémica" y "racemato" se refieren a una mezcla equimolar de dos especies enantioméricas, desprovistas de actividad óptica.
Siempre que un compuesto aquí descrito sea sustituido con más de uno del mismo grupo designado, por ejemplo, "R"
o "R1", entonces se entenderá que los grupos pueden ser los mismos o diferentes, es decir, cada grupo es seleccionado en forma independiente. Las líneas onduladas , indican el sitio de uniones de enlace covalente a las subestructuras, grupos, porciones o átomos de unión.
Los compuestos de la invención también pueden existir como isómeros tautoméricos en ciertos casos. Aunque
65 únicamente se puede ilustrar una estructura de resonancia no localizada, todas las formas están contempladas dentro del alcance de la presente invención. Por ejemplo, los tautómeros de ene-amina pueden existir para sistemas de purina, pirimidina, imidazol, guanidina, amidina y tetrazol, y todas sus posibles formas tautoméricas están dentro del alcance de la invención.
Un experto en la materia reconocerá que los estereociclos de tieno[3,4-d]pirimidinilo y furo[3,4-d]pirimidinilo pueden existir en formas tautoméricas. Por ejemplo, pero no a manera de limitación, las estructuras (a) y (b) pueden tener
10 Todas las posibles formas tautoméricas de los heterociclos en todas las realizaciones aquí descritas están dentro del alcance de la presente invención.
Métodos de Inhibición de polimerasas HCV
15 Otro aspecto de la invención se refiere a métodos para inhibir la actividad de polimerasa HCV, en donde los métodos comprenden el paso de tratar una muestra que se sospecha contiene HCV con una composición de la invención.
Las composiciones de la invención pueden actuar como inhibidores de polimerasa HCV, como intermedios para dichos
20 inhibidores o tener otras utilidades tal como se describe más adelante. Los inhibidores enlazarán en lugares en la superficie o en una cavidad de la polimerasa HCV que tenga una geometría única para la polimerasa HCV. Las composiciones que enlazan a polimerasa HCV, pueden enlazar con diversos grados de reversibilidad. Los compuestos que enlazan en forma sustancialmente irreversibles son candidatos ideales para utilizarse en el método de la presente invención. Una vez etiquetadas, las composiciones de enlace sustancialmente irreversibles son útiles
25 como sondas para la detección de polimerasa HCV. Por consiguiente, la presente invención se refiere a métodos para detectar la polimerasa HCV en una muestra que se sospecha contiene polimerasa HCV, en donde los métodos comprenden los pasos de: tratar una molécula que se sospecha contiene polimerasa HCV, con una composición que comprende un compuesto de la presente invención unido a una etiqueta; y observar el efecto de la muestra en la actividad de la etiqueta. Las etiquetas adecuadas son bien conocidas en el campo del diagnóstico, e incluyen radicales
30 libres estables, fluoróforos, radioisótopos, enzimas, grupos quimioluminiscentes y cromógenos. Los compuestos de la presente invención son etiquetados en una forma convencional utilizando grupos funcionales tales como hidroxilo, carboxilo, sulfhidrilo o amino.
Dentro del contexto de la presente invención, las muestras que se sospecha contienen polimerasa HCV incluyen
35 materiales naturales o elaborados por el hombre tales como organismos libres; tejidos o cultivos celulares; muestras biológicas tales como muestras de material biológico (sangre, suero, orina, líquido cefalorraquídeo, lágrimas, esputo, saliva, muestras de tejido y similares); muestras de laboratorio; muestras de alimento, agua o aire; muestras de bioproductos tales como extractos de células particularmente células recombinantes que sintetizan una glucoproteína deseada; y similares. Típicamente, se sospechará que la muestra contiene un organismo que produce polimerasa
40 HCV, frecuentemente un organismo patogénico tal como HCV. Las muestras pueden ser contenidas en cualquier medio incluyendo agua y un disolvente orgánico/mezclas de agua. Las muestras que incluyen organismos vivos tales como humanos, materiales elevados por el hombre, tal como cultivos celulares.
El paso de tratamiento de la presente invención, comprende añadir la composición a la presente invención a la muestra
o comprende añadir un precursor de la composición a la muestra. El paso de adición comprende cualquier método de 5 administración, tal como se ha descrito anteriormente.
Si se desea, la actividad de la polimerasa HCV después de la aplicación de la composición puede ser observada a través de cualquier método que incluye métodos directos e indirectos para detectar la actividad de la polimerasa HCV.
Los métodos cuantitativos, cualitativos y semicuantitativos para determinar la actividad de polimerasa HCV, todos, están contemplados. Típicamente se aplica uno de los métodos de clasificación descritos anteriormente, sin embargo, también aplica cualquier otro método tal como observación de las propiedades fisiológicas de un organismo vivo.
Los organismos que contienen polimerasa HCV incluyen el virus HCV. Los compuestos de la presente invención son 15 útiles en el tratamiento o profilaxis de infecciones HCV en animales o en el hombre.
Sin embargo, en la clasificación de compuestos con la capacidad de inhibir virus de inmunodeficiencia humana, debe mantenerse en mente que los resultados de los ensayos de enzimas pueden no correlacionarse con los ensayos del cultivo celular. Por lo tanto, un ensayo a base de células debe ser la herramienta de clasificación primaria.
Clasificaciones de Inhibidores de Polimerasa HCV
Las composiciones de la invención se clasifican con respecto a la actividad de inhibición contra polimerasa HCV a través de las técnicas convencionales para evaluar la actividad enzimática. Dentro del contexto de la invención,
25 típicamente las composiciones se clasifican primero para inhibición de la polimerasa HCV in vitro y las composiciones que muestran actividad de inhibición se clasifican posteriormente para actividad in vivo. Las composiciones que tienen Ki in vitro (constantes de inhibición) menores a aproximadamente 5 X 10-6 M, típicamente menores a aproximadamente 1 X 10-7 M y preferentemente menores a aproximadamente 5 X 10-8 M son preferidas para utilizarse in vivo.
Se han descrito clasificaciones in vitro útiles con detalle y no serán elaboradas en la presente invención. Sin embargo, los ejemplos describen ensayos in vitro adecuados.
Formulaciones Farmacéuticas
35 Los compuestos de esta invención se formulan con transportadores y excipientes convencionales, los cuales serán seleccionados de acuerdo con la práctica ordinaria. Los comprimidos contendrán excipientes, deslizantes, rellenadores, enlazadores y similares. Las formulaciones acuosas se preparan en forma estéril, y cuando se pretenden para suministro a través de una administración además de la oral, generalmente serán isotónicas. Todas las formulaciones contendrán opcionalmente excipientes tales como los establecidos en el "Manual de Excipientes Farmacéuticos" (1986). Los excipientes incluyen ácido ascórbico y otros antioxidantes, agentes de quelación tales como EDTA, carbohidratos tal como dextrano, hidroxialquilcelulosa, hidroxialquilmetilcelulosa, ácido esteárico y similares. El pH de las formulaciones fluctúa de aproximadamente 3 hasta aproximadamente 11, aunque típicamente de aproximadamente 7 a 10.
45 Aunque es posible para los ingredientes activos que sean administrados solos, puede ser preferible presentarlos como formulaciones farmacéuticas. Las formulaciones, tanto para uso veterinario como humano, de la presente invención comprenden al menos un ingrediente activo, tal como se definió anteriormente junto con uno o más transportadores aceptables del mismo, y opcionalmente otros ingredientes terapéuticos. El transportador(s) debe ser "aceptable" en el sentido de ser compatible con los otros ingredientes de la formulación y fisiológicamente inocuo para el receptor del mismo.
Las formulaciones incluyen las adecuadas para las vías de administración anteriores. Las formulaciones pueden ser presentadas convenientemente en una forma de dosificación unitaria y pueden prepararse a través de métodos bien conocidos en las artes farmacéuticas. Las técnicas y formulaciones se encuentran de manera general en la
55 Publicación de Ciencias Farmacéuticas de Remington (Mack Publishing Co., Easton, PA). Dichos métodos incluyen el paso de asociar el ingrediente activo con el transportador, lo cual constituye uno o más ingredientes accesorio. En general las formulaciones se preparan a través de la asociación uniforme y profunda del ingrediente activo con transportadores líquidos o transportadores sólidos finamente dividido, o ambos, y posteriormente, si es necesario, dar forma al producto.
Las formulaciones de la presente invención adecuadas para administración oral, pueden presentarse como unidades separadas tales como cápsulas, sobres o comprimidos que contienen cada una una cantidad predeterminada del ingrediente activo; como un polvo o gránulos, como una solución o suspensión en un líquido acuoso o no acuoso; o como una emulsión líquida de aceite en agua en aceite o emulsión líquida de agua en aceite. Un ingrediente activo
65 también puede administrarse en la forma de un bolo, electuario o pasta.
Un comprimido se elabora mediante compresión o moldeo, opcionalmente con uno o más ingredientes accesorios. Los comprimidos que se comprimen pueden ser preparados comprimiendo en una máquina adecuada el ingrediente activo en una forma de flujo libre tal como un polvo o gránulos, mezclado opcionalmente con un enlazador, lubricante, diluyente inerte, conservador, superficie activa o agente de dispersión. Los comprimidos moldeados pueden
5 elaborarse moldeando en una máquina adecuada una mezcla del ingrediente activo pulverizado humedecido con un diluyente o líquido inerte. Los comprimidos pueden ser recubiertos opcionalmente o ranurados, y se formulan opcionalmente para proporcionar la liberación lenta o controlada del ingrediente activo.
Para infecciones de los ojos u otros tejidos externos, por ejemplo, boca y piel, las formulaciones se aplican
10 preferentemente como un ungüento o crema tópica que contienen el ingrediente(s) activo en una cantidad, por ejemplo de 0,075 a 20% p/p (incluyendo el(los) ingrediente(s) activo(s) en un rango de entre 0,1% y 20% en incremento de 0,1% p/p tal como 0,6% p/p, 0,7% p/p, etc.), preferentemente 0,2 a 15% p/p y lo más preferentemente 0,5 a 10% p/p. Cuando se formula en un ungüento, los ingredientes activos pueden ser empleados ya sea con una base de ungüento parafínica o mezclable en agua. Como alternativa, los ingredientes activos pueden ser formulados en una crema con
15 una base de crema de aceite en agua.
Si se desea, la fase acuosa de la base de crema puede incluir por ejemplo al menos el 30% p/p de un alcohol polihídrico, es decir, un alcohol que tiene dos o más grupos hidroxílico tal como propilenglicol, butano 1,3-diol, manitol, sorbitol, glicerol y polietilenglicol (incluyendo PEG 400) y mezclas de los mismos. Las formulaciones tópicas pueden
20 incluir en forma deseable un compuesto que aumenta la absorción o penetración del ingrediente activo a través de la piel u otras áreas afectadas. Los ejemplos de dichos potenciadores de penetración dérmica incluyen sulfóxido de dimetilo y análogos relacionados.
La fase oleosa de las emulsiones de la presente invención puede ser constituida a partir de ingredientes conocidos en
25 una forma conocida. Aunque la fase puede comprender meramente un emulsificador (conocido de otra manera como un emoliente) comprende en forma deseable una mezcla de al menos un emulsificador con una grasa o un aceite o tanto con una grasa como un aceite. Preferentemente, se incluyen emulsificador hidrofílico junto con un emulsificador lipofílico que actúa como un estabilizador. También se prefiere incluir tanto un aceite como una grasa. Juntos, el emulsificador(s) con o sin estabilizador(s), hacen la llamada cera de emulsificación, y la cera junto con el aceite y la
30 grasa hacen la llamada, base de ungüento emulsificante, que forma la fase dispersa oleosa de las formulaciones en crema.
Los emolientes y los estabilizadores de emulsión adecuados para utilizarse en la formulación de la presente invención incluyen Tween® 60, Span® 80, alcohol cetoestearílico, alcohol bencílico, alcohol miristílico, monoestearato de
35 glicerilo y sulfato laurilo de sodio.
La elección de aceites o grasas adecuadas para la formulación se basa en lograr las propiedades cosméticas deseadas. La crema debe ser preferentemente un producto no grasoso, que no manche y lavable con consistencia adecuada para evitar la filtración de tubos u otros contenedores. Se pueden utilizar ésteres alquílicos mono o dibásicos 40 de cadena lineal o ramificada tales como di-isoadipato, estearato de isocetilo, diéster de propilenglicol de ácido graso de coco, miristato de isopropilo, oleato de decilo, palmitato de isopropilo, estearato de butilo, palmitato de 2-etilhexilo o una combinación de ésteres de cadena ramificada conocidos como Cromadol CAP, siendo preferidos los últimos tresésteres. Éstos se pueden utilizar solos o en combinación dependiendo de las propiedades requeridas. Como alternativa, se utilizan lípidos de alto punto de fusión, tal como parafina blanda color blanco y/o parafina líquida u otros
45 aceites minerales.
Las formulaciones farmacéuticas de acuerdo con la presente invención comprenden una combinación de acuerdo con la presente invención, junto con uno o más transportadores o excipientes farmacéuticamente aceptables y opcionalmente otros agentes terapéuticos. Las formulaciones farmacéuticas que contienen el ingrediente activo 50 pueden estar en cualquier forma adecuada para el método de administración proyectado. Cuando se utilizan para uso oral, por ejemplo, se pueden preparar comprimidos, grajeas, pastillas, suspensiones acuosas o de aceite, polvos o gránulos dispersibles, emulsiones, cápsulas duras o blandas, jarabes o elíxires. Las composiciones proyectadas para uso oral se pueden preparar de acuerdo con cualquier método conocido en la técnica para la fabricación de composiciones farmacéuticas, y dichas composiciones pueden contener uno o más agentes, incluyendo agentes y 55 edulcorantes, agentes de saborización, agentes de coloración y agentes de conservación, con el objeto de proporcionar una preparación con sabor agradable. Los comprimidos que contienen el ingrediente activo en mezcla en adiciones con un excipiente farmacéuticamente aceptable no tóxico, que son adecuados para fabricación de comprimidos son aceptables. Estos excipientes pueden ser, por ejemplo, diluyentes inertes tales como carbonato de calcio o sodio, lactosa, calcio o fosfato de sodio; agentes de granulado y desintegración tales como almidón de maíz, 60 ácido algínico; agentes de enlace tal como almidón, gelatina o goma arábiga; y agentes de lubricación tal como estearato de magnesio, ácido esteárico o talco. Los comprimidos pueden ser no recubiertos o pueden ser cubiertos a través de técnicas conocidas que incluyen microencapsulación para retardar la desintegración y adsorción en el tracto gastrointestinal, y proporcionar de esta manera una acción sostenida durante un periodo más largo. Por ejemplo, se puede emplear un material de retraso de tiempo tal como monoestearato de glicerilo o diestearato de glicerilo solo o
65 con una cera.
Las formulaciones para uso oral también pueden presentarse como cápsulas de gelatina dura, en donde el ingrediente activo es mezclado con un diluyente sólido inerte, por ejemplo fosfato de calcio o caolín, o como cápsulas de gelatina blanda en donde el ingrediente activo se mezcla con agua o un medio oleoso, tal como aceite de coco, parafina líquida
o aceite de oliva.
5 Las suspensiones acuosas de la invención contienen los materiales activos en mezcla en adiciones con excipientes adecuados para la fabricación de suspensiones acuosas. Dichos excipientes incluyen un agente de suspensión tal como carboximetilcelulosa de sodio, metilcelulosa, metilcelulosa de hidroxipropilo, alginato de sodio, polivinilpirrolidona, goma de tragacanto y goma arábiga, y agentes de dispersión o humectación tales como fosfatida que ocurre naturalmente (por ejemplo, lecitina), un producto de condensación de un óxido de alquileno con un ácido graso (por ejemplo, estearato de polioxietileno), un producto de condensación de óxido de etileno con un alcohol alifático de cadena larga (por ejemplo, heptadecaetilenooxicetanol), un producto de condensación de óxido de etileno con un éster parcial derivado de un ácido graso y un anhídrido de hexitol (por ejemplo, monooleato de sorbitano de polioxietileno). La suspensión acuosa también puede contener uno o más conservadores tal como p-hidroxi-benzoato
15 de etilo o n-propilo, uno o más agentes de coloración, uno o más agentes de saborización y uno o más agentes edulcorantes tales como sacarosa o sacarina.
Las suspensiones de aceite se pueden formular suspendiendo el ingrediente activo en un aceite vegetal tal como aceite de cacahuete, aceite de oliva, aceite de sésamo o aceite de coco, o en un aceite mineral tal como parafina líquida. Las suspensiones orales pueden contener un agente espesante, tal como cera de abeja, parafina dura o alcohol cetílico. Los agentes edulcorantes, tal como los establecidos anteriormente, y agentes de saborización pueden ser añadidos para proporcionar una preparación oral con sabor agradable. Estas composiciones pueden conservarse a través de la adición de un antioxidante tal como ácido ascórbico.
25 Los polvos y gránulos dispersibles de la presente invención, adecuados para la preparación de una suspensión acuosa a través de la adición de agua, proporcionan el ingrediente activo en una mezcla en adiciones con un agente de dispersión o humectación, un agente de suspensión y uno o más conservadores. Los agentes de dispersión o humectación adecuados y los agentes de suspensión son ejemplificados a través de los descritos anteriormente. Los excipientes adicionales, por ejemplo, agentes de edulcoración, saborización y coloración, también pueden estar presentes.
Las composiciones farmacéuticas de la invención también pueden estar en la forma de emulsiones de aceite en agua. La fase oleosa puede ser un aceite vegetal, tal como aceite de oliva o aceite de cacahuete, un aceite mineral, tal como parafina líquida o una mezcla de éstos. Los agentes de emulsificación adecuados incluyen gomas que ocurren
35 naturalmente, tal como goma arábiga y goma de tragacanto, fosfatidas que ocurren naturalmente tal como lecitina de semilla de soja, ésteres o ésteres parciales derivados de ácidos grasos y anhídridos de hexitol, tal como monooleato de sorbitano y productos de condensación de estos ésteres parciales con óxido de etileno, tal como monooleato de sorbitano de polioxietileno. La emulsión también puede contener agentes edulcorantes y saborizantes. Se pueden formular jarabes y elíxires con agentes edulcorantes tales como glicerol, sorbitol o sacarosa. Las formulaciones también pueden contener un demulcent, un conservador, un agente saborizante o de coloración.
Las composiciones farmacéuticas de la presente invención pueden estar en la forma de una preparación inyectable estéril, tal como una suspensión acuosa u oleaginosa inyectable. Esta suspensión se puede formular de acuerdo con la técnica conocida utilizando los agentes de dispersión o humectación adecuados y los agentes de suspensión que 45 han sido mencionados anteriormente. La preparación inyectable estéril también puede ser una solución o suspensión inyectable en un diluyente o disolvente parenteralmente aceptable, no tóxico, tal como una solución de 1,3-butano-diol
o prepararse como un polvo liofilizado. Entre los vehículos y disolventes aceptables que se pueden emplear se encuentran agua, solución de Ringer, solución de cloruro de sodio isotónica. Además, se pueden emplear convencionalmente aceites fijos estériles como un disolvente o medio de suspensión. Para este propósito se puede emplear cualquier aceite fijo blando, incluyendo mono o diglicéridos sintéticos. Además, se pueden utilizar de igual manera ácidos grasos tales como ácido oleico en la preparación de inyectables.
La cantidad de ingrediente activo que se puede combinar con el material transportador para producir una forma de dosificación simple, variará dependiendo del receptor tratado y el modo de administración particular. Por ejemplo, una
55 formulación de liberación en tiempo proyectada para administración oral a humanos puede contener de aproximadamente 1 a 1000 mg de material activo en compuesto con una cantidad adecuada y conveniente de material transportador que puede variar de aproximadamente 5 hasta aproximadamente 95% de las composiciones totales (peso: peso). La composición farmacéutica se puede preparar para proporcionar cantidades para administración que se pueden medir fácilmente. Por ejemplo, una solución acuosa proyectada para infusión intravenosa puede contener de aproximadamente 3 hasta 500 µg del ingrediente activo por mililitro de solución, con el objeto de que pueda ocurrir la infusión de un volumen adecuado en un rango de aproximadamente 30 ml/h.
Las formulaciones adecuadas para administración tópica a los ojos también incluyen gotas para los ojos, en donde el ingrediente activo se disuelve o suspende en un transportador adecuado, especialmente un disolvente acuoso para el
65 ingrediente activo. El ingrediente activo está presente preferentemente en dichas formulaciones en una concentración de 0,5 a 20%, convenientemente 0,5 a 10% y particularmente aproximadamente 1,5% p/p.
Las formulaciones adecuadas para administración tópica en la boca incluyen grageas que comprenden el ingrediente activo en una base con sabor, típicamente sacarosa y goma arábiga o tragacanto; pastillas que comprenden el ingrediente activo en una base inerte tal como gelatina y glicerina o sacarosa y goma arábiga; y enjuagues bucales que comprenden el ingrediente activo en un transportador líquido adecuado.
5 Las formulaciones para administración rectal pueden presentarse como un supositorio con una base adecuada que comprende por ejemplo manteca de cacao o un salicilato.
Las formulaciones adecuadas para administración intrapulmonar o nasal tienen un tamaño de partícula por ejemplo dentro del rango de 0,1 a 500 micras, tal como 0,5, 30, 35, etc., que se administra mediante inhalación rápida a través del pasaje nasal o mediante inhalación a través de la boca, para alcanzar de esta forma los sacos alveolares. Las formulaciones adecuadas incluyen soluciones acuosas u oleosas del ingrediente activo. Las formulaciones adecuadas para administración en aerosol o de polvo seco pueden prepararse de acuerdo con métodos convencionales y pueden suministrarse con otros agentes terapéuticos tales como los compuestos utilizados hasta ahora en el tratamiento o
15 profilaxis de infecciones HCV, tal como se describe más adelante.
Las formulaciones adecuadas para administración vaginal se pueden presentar como óvulos, tampones, crema, geles, pastas, espumas o formulaciones de rocío que contienen además del ingrediente activo, los transportadores conocidos en la técnica como adecuados.
Las formulaciones adecuadas para administración parenteral incluyen soluciones de inyección estéril acuosas y no acuosas, que pueden contener antioxidantes, tampones, bacteriostatos, solutos, que hacen a la formulación isotónica con la sangre del receptor proyectado; y suspensiones estériles acuosas y no acuosas que pueden incluir agentes de suspensión y agentes espesantes.
25 Las formulaciones se presentan en contenedores de dosis unitaria, dosis múltiple, por ejemplo ampolletas y frascos sellados, y pueden almacenarse en una condición seca por congelación (liofilizada) que requiere únicamente la adición del trasportador líquido estéril, por ejemplo agua para inyección, inmediatamente antes del uso. Las soluciones de inyección extemporánea y suspensiones son preparadas a partir de polvos estériles, gránulos y comprimidos del tipo descrito anteriormente. Las formulaciones de formulación unitaria preferidas son las que contienen una dosis diaria o una subdosis diaria de unidad, tal como se describió anteriormente, o una fracción adecuada del mismo, del ingrediente activo.
Deberá quedar entendido que además de los ingredientes mencionados anteriormente de manera particular, las
35 formulaciones de esta invención pueden incluir otros agentes convencionales en la técnica que tienen correspondencia con el tipo de la formulación en cuestión, por ejemplo los adecuados para administración oral pueden incluir agentes de saborización.
La presente invención proporciona además composiciones veterinarias que comprenden al menos un ingrediente activo tal como se ha definido anteriormente, junto con un transportador veterinario del mismo.
Los transportadores veterinarios son materiales útiles para el propósito de administrar la composición y pueden ser materiales sólidos, líquidos o gaseosos que de otra manera son inertes o aceptables en la técnica veterinaria y son compatibles con el ingrediente activo. Estas composiciones veterinarias pueden ser administradas en forma oral,
45 parenteral o a través de cualquier otra vía deseada.
Los compuestos de la presente invención se utilizan para proporcionar formulaciones farmacéuticas de liberación controlada que contienen como ingrediente activo uno o más compuestos de la presente invención ("formulaciones de liberación controlada") en donde la liberación del ingrediente activo se controla y regula para permitir una dosificación con menor frecuencia, o para mejorar el perfil farmacocinético o de toxicidad de un ingrediente activo determinado.
La dosis efectiva de ingrediente activo depende al menos de la naturaleza de la condición que está siendo tratada, la toxicidad, si el compuesto es utilizado en forma profiláctica (dosis menores) o contra una infección viral activa, el método de suministro y la formulación farmacéutica, y será determinado por el especialista utilizando estudios de
55 escala de dosis convencionales. Se puede esperar que sea de aproximadamente 0,0001 hasta aproximadamente 100 mg/kg de peso corporal al día; típicamente de aproximadamente 0,01 hasta aproximadamente 10 mg/kg de peso corporal al día; más típicamente de aproximadamente .01 a aproximadamente 5 mg/kg de peso corporal al día; más típicamente de aproximadamente .05 a aproximadamente 0,5 mg/kg de peso corporal al día. Por ejemplo, la dosis candidata diaria para un humano adulto con un peso corporal de aproximadamente 70 kg, fluctuará de 1 mg a 1000 mg, preferentemente entre 5 mg y 500 mg, y puede tomar la forma de dosis simples o múltiples.
Vías de administración
Uno o más compuestos de la invención (aquí referidos como los ingredientes activos) se administran a través de
65 cualquier vía adecuada para la condición que será tratada. Las vías adecuadas incluyen oral, rectal, nasal, tópica (incluyendo bucal y sublingual) vaginal y parenteral (incluyendo subcutánea, intramuscular, intravenosa, intradérmica, intratecal y epidural) y similares. Se podrá apreciar que la vía preferida puede variar, por ejemplo, con la condición del receptor. Una ventaja de los compuestos de la presente invención es que son oralmente biodisponibles y se pueden dosificar en forma oral.
5 Terapia de combinación
Las composiciones de la presente invención también se utilizan en combinación con otros ingredientes activos. Preferentemente, los otros ingredientes terapéuticos activos o agentes son interferones, ribavirina o sus análogos, inhibidores de proteasa HCV NS3, inhibidores de alfa-glucosidasa, hepatoprotectores, inhibidores de nucleósido o nucleótido de polimerasa HCV NS5B, inhibidores sin nucleósido de polimerasa HCV NS5B, inhibidores HCV NS5A, agonistas TLR-7, inhibidores de ciclofilina, inhibidores HCV IRES, potenciadores farmacocinéticos y otros fármacos para tratar HCV, o mezclas de los mismos. Las combinaciones de los compuestos de Fórmula I-III típicamente son seleccionados con base en la condición que será tratada, las reactividades cruzadas de los ingredientes y las fármaco-propiedades de la combinación. Por ejemplo, cuando se trata una infección (por ejemplo, HCV), las
15 composiciones de la presente invención se combinan con otros agentes terapéuticos activos (tal como los aquí descritos).
Los agentes terapéuticos activos o ingredientes adecuados que se pueden combinar con los compuestos de Fórmula I-III, pueden incluir interferones, por ejemplo, rIFN-alfa 2b pegilada, rIFN-alfa 2a pegilada, rIFN-alfa 2b, IFN alfa-2b XL, rIFN-alfa 2a, IFN alfa de consenso, infergen, rebif, locteron, AVI-005, PEG-infergen, IFN-beta pegilada, interferón alfa oral, feron, reaferon, alfa intermax, r-IFN-beta, infergen + actinmune, IFN-omega con DUROS, y albuferón; análogos de ribavirina, por ejemplo, rebetol, copegus, VX-497, y viramidina (taribavirin); inhibidores NS5a, por ejemplo, A-831, A-689 y BMS-790052; inhibidores de polimerasa NS5b, por ejemplo, NM-283, valopicitabina, R1626, PSI-6130 (R1656), PSI-7851, PSI-7977, HCV-796, BILB 1941, MK-0608, NM-107, R7128, VCH-759, PF-868554, GSK625433 y
25 XTL-2125; inhibidores de proteasa NS3, por ejemplo, SCH-503034 (SCH-7), VX-950 (Telaprevir), ITMN-191, y BILN-2065; inhibidores de alfa-glucosidasa 1, por ejemplo, MX-3253 (celgosivir) y UT-231B; hepatoprotectores, por ejemplo, IDN-6556, ME 3738, MitoQ, y LB-84451; inhibidores sin nucleósido de HCV, por ejemplo, derivados de bencimidazol, derivados de benzo-1,2,4-tiadiazina y derivados de fenilalanina; y otros fármacos para tratar HCV, por ejemplo, zadaxin, nitazoxanide (alinea), BIVN-401 (virostat), DEBIO-025, VGX-410C, EMZ-702, AVI 4065, bavituximab, oglufanide, PYN-17, KPE02003002, actilon (CPG-10101), KRN-7000, civacir, GI-5005, ANA-975, XTL-6865, ANA 971, NOV-205, tarvacin, EHC-18 y NIM811.
Aún en otra realización, la presente solicitud describe composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de la presente invención, o una sal, solvato y/o éster farmacéuticamente aceptable del mismo, en combinación con al
35 menos un agente terapéutico adicional, y un transportador o excipiente farmacéuticamente aceptable.
De acuerdo con la presente invención, el agente terapéutico utilizado en combinación con el compuesto de la presente invención, puede ser cualquier agente que tenga un efecto terapéutico cuando se utiliza en combinación con el compuesto de la presente invención. Por ejemplo, el agente terapéutico utilizado en combinación con el compuesto de la presente invención pueden ser interferones, ribavirina o sus análogos, inhibidores de proteasa HCV NS3, inhibidores de alfa-glucosidasa I, hepatoprotectores, inhibidores de nucleósido o nucleótido o polimerasa HCV NS5B, inhibidores sin nucleósido de polimerasa HCV NS5B, inhibidores HCV NS5A, agonistas TLR-7, inhibidores de ciclofilina, inhibidores HCV IRES, potenciadores farmacocinéticos y otros fármacos para tratar HCV, o mezclas de los mismos.
45 En otra realización, la presente solicitud proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de la presente invención, o un sal, solvato y/o éster farmacéuticamente aceptable del mismo, en combinación con al menos un agente terapéutico adicional seleccionado del grupo que consiste en rlFN-alfa 2b pegilado, rIFN-alfa 2a pegilado, rIFN-alfa 2b, IFN alfa-2b XL, rIFN-alfa 2a, IFN alfa de consenso, infergen, rebif, locteron, AVI-005, PEG-infergen, IFN-beta pegilado, interferón alfa oral, feron, reaferon, intermax alfa, r-IFN-beta, infergen + actinmune, IFN-omega con DUROS, albuferon, rebetol, copegus, VX-497, viramidina (taribavirin), A-831, A-689, NM-283, valopicitabina, R1626, PSI-6130 (R1656), PSI-7851, PSI-7977, HCV-796, BILB 1941, MK-0608, NM-107, R7128, VCH-759, PF-868554, GSK625433, XTL-2125, SCH-503034 (SCH-7), VX-950 (Telaprevir), ITMN-191, y BILN-2065, MX-3253 (celgosivir), UT-231B, IDN-6556, ME 3738, MitoQ, y LB-84451, derivados de bencimidazol, derivados de
55 benzo-1,2,4-tiadiazina y derivados de fenilalanina, zadaxin, nitazoxanida (alinea), BIVN-401 (virastat), DEBIO-025, VGX-410C, EMZ-702, AVI 4065, bavituximab, oglufanida, PYN-17, KPE02003002, actilon (CPG-10101), KJRN-7000, civacir, GI-5005, ANA-975, XTL-6865, ANA 971, NOV-205, tarvacin, EHC-18, y NIM811 y un transportador o excipiente farmacéuticamente aceptable.
Aún en otra realización, la presente solicitud proporciona un agente farmacéutico de combinación que comprende:
a) una primera composición farmacéutica que comprende un compuesto de la presente invención, o una sal, solvato o éster farmacéuticamente aceptable del mismo; y b) una segunda composición farmacéutica que comprende al menos un agente terapéutico adicional seleccionado
65 del grupo que consiste en compuestos de inhibición de proteasa HIV, inhibidores sin nucleósido HIV de transcriptasa inversa, inhibidores de nucleósido HIV de transcriptasa inversa, inhibidores de nucleótido HIV de transcriptasa inversa, inhibidores de integrasa HIV, inhibidores gp41, inhibidores CXCR4, inhibidores gp120, inhibidores CCR5, interferones, análogos de ribavirina, inhibidores de proteasa NS5a, inhibidores alfa-glucosidasa 1, hepatoprotectores, inhibidores sin nucleósido de HCV, y otros fármacos para tratar HCV, y combinaciones de los mismos.
5 Las combinaciones de los compuestos de Fórmula I-III, y los agentes terapéuticos activos adicionales pueden seleccionarse para tratar pacientes infectados con HCV y otras condiciones tales como infecciones por HIV. Por consiguiente, los compuestos de Fórmula I-III pueden combinarse con uno o más compuestos útiles para tratar HIV, por ejemplo compuestos de inhibición de proteasa HIV, inhibidores sin nucleósido HIV de transcriptasa inversa, inhibidores de nucleósido HIV de transcriptasa inversa, inhibidores de nucleótido HIV de transcriptasa inversa, inhibidores de integrasa HIV, inhibidores gp41, inhibidores CXCR4, inhibidores gp120, inhibidores CCR5, interferones, análogos de ribavirina, inhibidores de proteasa NS3, inhibidores NS5a, inhibidores de alfa-glucosidasa 1, hepatoprotectores, inhibidores sin nucleósido de HCV, y otros fármacos para tratar HCV.
15 Más específicamente, se pueden combinar uno o más compuestos de la presente invención con uno o más compuestos seleccionados del grupo que consiste en 1) inhibidores de proteasa HIV, por ejemplo, amprenavir, atazanavir, fosamprenavir, indinavir, lopinavir, ritonavir, lopinavir + ritonavir, nelfinavir, saquinavir, tipranavir, brecanavir, darunavir, TMC-126, TMC-114, mozenavir (DMP-450), JE-2147 (AG1776), AG 1859, DG35, L-756423, RO0334649, KNI-272, DPC-681, DPC-684, y GW640385X, DG17, PPL-100, 2) un inhibidor sin nucleósido HIV de transcriptasa inversa (por ejemplo, capravirina, emivirina, delaviridina, efavirenz, nevirapina, (+) calanolida A, etravirina, GW5634, DPC-083, DPC-961, DPC-963, MIV-150, y TMC-120, TMC-278 (rilpivirina), efavirenz, BILR 355 BS, VRX 840773, UK-453,061, RDEA806, 3) un inhibidor de nucleósido HIV de transcriptasa inversa, por ejemplo, zidovudina, emtricitabina, didanosina, estavudina, zalcitabina, lamivudina, abacavir, amdoxovir, elvucitabina, alovudina, MIV-210, racivir (±-FTC), D-d4FC, emtricitabina, fosfazida, fozivudina tidoxilo, fosalvudina tidoxilo,
25 apricitibina (AVX754), amdoxovir, KP-1461, abacavir + lamivudina, abacavir + lamivudina + zidovudina, zidovudina + lamivudina, 4) un inhibidor de nucleótido HIV de transcriptasa inversa, por ejemplo, tenofovir, fumarato de disoproxilo de tenofovir + emtricitabina, fumarato de diisoproxil de tenofovir + emtricitabina + efavirenz y adefovir, 5) un inhibidor de integrasa HIV, por ejemplo, cúrcuma, derivados de cúrcuma, ácido quicórico, derivados de ácido quicórico, ácido 3,5-dicafeoiIquínico, derivados de ácido 3,5-dicafeoilquínico, ácido aurintricarboxílico, derivados de ácido aurintricarboxílico, éster fenetílico de ácido cafeico, derivados de éster fenetílico de ácido cafeico, tirfostina, derivados de tirfostina, quercetina, derivados de quercetina, S-1360, zintevir (AR-177), L-870812, y L-870810, MK-0518 (raltegravir), BMS-707035, MK-2048, BA-011, BMS-538158, GSK364735C, 6) un inhibidor gp41, por ejemplo, enfuvirtida, sifivirtida, FB006M, TRI-1144, SPC3, DES6, Locus gp41, CovX, y REP 9, 7) un inhibidor CXCR4, por ejemplo, AMD-070, 8) un inhibidor de entrada, por ejemplo, SP01A, TNX-355, 9) un inhibidor gp120, por ejemplo,
35 BMS-488043 y BlockAide/CR, 10) un inhibidor de oxidasa G6PD y NADH, por ejemplo, immunitin, 10) un inhibidor de CCR5, por ejemplo, aplaviroc, vicriviroc, INCB9471, PRO-140, INCB15050, PF-232798, CCR5mAb004, y maraviroc, 11) un interferón, por ejemplo, rIFN-alfa 2b pegilado, rIFN-alfa 2a pegilado, rIFN-alfa 2b, IFN alfa-2b XL, rIFN-alfa 2a, IFN alfa de consenso, infergen, rebif, locteron, AVI-005, PEG-infergen, IFN-beta pegilado, interferón alfa oral, feron, reaferon, intermax alfa, r-IFN-beta, infergen + actinmune, IFN-omega con DUROS, y albuferon, 12) análogos de ribavirina, por ejemplo, rebetol, copegus, VX-497, y viramidina (taribavirin) 13) inhibidores NS5a, por ejemplo, A-831, A-689 y BMS-790052, 14) inhibidores de polimerasa NS5b, por ejemplo, NM-283, valopicitabina, R1626, PSI-6130 (R1656), PSI-7851, PSI-7977, HCV-796, BILB 1941, MK-0608, NM-107, R7128, VCH-759, PF-868554, GSK625433, y XTL-2125, 15) inhibidores de proteasa NS3, por ejemplo, SCH-503034 (SCH-7), VX-950 (Telaprevir), ITMN-191, y BILN-2065, 16) inhibidores de alfa-glucosidasa 1, por ejemplo, MX-3253 (celgosivir) y UT-231B, 17)
45 hepatoprotectores, por ejemplo, IDN-6556, ME 3738, MitoQ, y LB-84451, 18) inhibidores sin nucleósido de HCV, por ejemplo, derivados de bencimidazol, derivados de benzo-1,2,4-tiadiazina y derivados de fenilalanina, 19) otros fármacos para tratar HCV, por ejemplo, zadaxin, nitazoxanida (alinea), BIVN-401 (virostat), DEBIO-025, VGX-410C, EMZ-702, AVI 4065, bavituximab, oglufanida, PYN-17, KPE02003002, actilon (CPG-10101), KRN-7000, civacir, GI-5005, ANA-975, XTL-6865, ANA 971, NOV-205, tarvacin, EHC-18 y NIM811, 19) potenciadores farmacocinéticos, por ejemplo, BAS-100 y SPI452, 20) inhibidores de RNAse H, por ejemplo, ODN-93 y ODN 112, 21) otros agentes anti-HIV, por ejemplo, VGV 1, PA-457 (bevirimat) ampligen, HRG214, citolin, polimun, VGX-410, KD247, AMZ 0026, CYT 99007, administrados o suministrados en forma simultánea en una formulación combinada; (2) suministrados mediante alternación o en paralelo como formulaciones separadas; o (3) a través de algún otro régimen. Cuando se suministran en terapia de alternación, se puede lograr el efecto sinérgico cuando los compuestos se administran o
55 suministran en secuencias, por ejemplo, en comprimidos, grajeas o cápsulas separadas o a través de diferentes inyecciones en jeringas separadas. En general, durante la terapia de alternación, una dosis efectiva de cada ingrediente activo se administra en secuencias, es decir, en serie, mientras que en terapia de combinación, las dosis efectivas de dos o más ingredientes activos se administran juntas. Un efecto anti-viral sinérgico indica un efecto antiviral el cual es mayor a los efectos puramente aditivos anticipados de los compuestos individuales de la combinación.
Aún en otra realización, la presente solicitud proporciona un compuesto de la invención para su uso en métodos para inhibir la polimerasa HCV en una célula, que comprenden: poner en contacto una célula infectada con HCV con una cantidad efectiva de un compuesto de la invención, o una sal, solvato y/o éster farmacéuticamente aceptable del
65 mismo, a través de lo cual se inhibe la polimerasa HCV.
Aún en otra realización, la presente solicitud proporciona un compuesto de la invención para su uso en métodos para inhibir la polimerasa HCV en una célula, en donde los métodos comprenden: poner en contacto una célula infectada con HCV con una cantidad efectiva de un compuesto de la invención, o una sal, solvato y/o éster farmacéuticamente aceptable del mismo, y al menos un agente terapéutico activo adicional, mediante lo cual se inhibe la polimerasa HCV.
5 Aún en otra realización, la presente solicitud proporciona un compuesto de la invención para su uso en métodos para inhibir la polimerasa HCV en una célula, que comprenden: poner en contacto una célula infectada con HCV con una cantidad efectiva de un compuesto de la invención, o una sal, solvato y/o éster farmacéuticamente aceptable del mismo, y al menos un agente terapéutico activo adicional seleccionado del grupo que consiste en interferones, ribavirina o sus análogos, inhibidores de proteasa HCV NS3, inhibidores de alfa-glucocinasa 1, hepatoprotectores, inhibidores de nucleósido o nucleótido de polimerasa HCV NS5B, inhibidores sin nucleósido de polimerasa HCV NS5B, inhibidores HCV NS5A, agonistas TLR-7, inhibidores de ciclofilina, inhibidores HCV IRES, potenciadores farmacocinéticos y otros fármacos para tratar HCV, o mezclas de los mismos.
15 Aún en otra realización, la presente solicitud proporciona un compuesto de la invención para su uso en métodos para tratar HCV en un paciente, que comprenden: administrar al paciente una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la invención, o una sal, solvato y/o éster farmacéuticamente aceptable del mismo.
Aún en otra realización, la presente solicitud proporciona un compuesto de la invención para su uso en métodos para tratar HCV en un paciente, que comprenden: administrar al paciente una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la invención, o una sal, solvato y/o éster farmacéuticamente aceptable del mismo, y al menos un agente terapéutico activo adicional, mediante lo cual se inhibe la polimerasa HCV.
Aún en otra realización, la presente solicitud proporciona un compuesto de la invención para su uso en métodos para
25 tratar HCV en un paciente, que comprenden: administrar al paciente una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la invención, o una sal, solvato y/o éster farmacéuticamente aceptable del mismo, y al menos un agente terapéutico activo adicional seleccionado del grupo que consiste en interferones, ribavirina o sus análogos, inhibidores de proteasa HCV NS3, inhibidores de alfa-glucocinasa 1, hepatoprotectores, inhibidores de nucleósido o nucleótido de polimerasa HCV NS5B, inhibidores sin nucleósido de polimerasa HCV NS5B, inhibidores HCV NS5A, agonistas TLR-7, inhibidores de ciclofilina, inhibidores HCV IRES, potenciadores farmacocinéticos, y otros fármacos para tratar HCV, o mezclas de los mismos.
Aún en otra realización, la presente solicitud proporciona el uso de un compuesto de la presente invención, o una sal, solvato y/o éster farmacéuticamente aceptable del mismo, para la preparación de un medicamento para tratar una
35 infección HCV en un paciente.
Metabolitos de los compuestos de la presente invención
También están dentro del alcance de esta invención los productos metabólicos in vivo de los compuestos aquí descritos, hasta el grado en que dichos productos son novedosos y no obvios con respecto a la técnica anterior. Dichos productos pueden resultar, por ejemplo, de la oxidación, reducción, hidrólisis, amidación, esterificación y similares del compuesto administrado, principalmente debido a procesos enzimáticos. Por consiguiente, la presente invención incluye compuestos novedosos y no obvios producidos a través de un proceso que comprende poner en contacto un compuesto de la presente invención con un mamífero, durante un periodo de tiempo suficiente para producir un 45 producto metabólico del mismo. Dichos productos típicamente se identifican preparando un compuesto radioetiquetado (por ejemplo, 14C o 3H) de la presente invención, administrándolo parenteralmente en una dosis detectable (por ejemplo, mayor aproximadamente a 0,5 mg/kg) a un animal tal como una rata, ratón, cobaya, mono, o a un hombre, permitiendo un tiempo suficiente para que ocurra el metabolismo (típicamente de aproximadamente 30 segundos hasta 30 horas) y aislando sus productos de conversión procedentes de muestras de orina, sangre u otras muestras biológicas. Estos productos son aislados fácilmente ya que son etiquetados (otros son aislados a través del uso de anticuerpos con la capacidad de enlazar epítopes que sobreviven en el metabolito). Las estructuras de metabolito se determinan en una forma convencional, por ejemplo mediante análisis EM o RMN. En general, el análisis de metabolito se realiza en la misma forma que los estudios de metabolismo de fármaco convencionales conocidos para los expertos en la técnica. Los productos de conversión, siempre que no se encuentren in vivo de otra manera,
55 son útiles en ensayos de diagnóstico para la dosificación terapéutica de los compuestos de la presente invención, incluso si no poseen actividad inhibidora de polimerasa HCV por sí mismos.
Se conocen las recetas y los métodos para determinar la estabilidad de compuestos en secreciones gastrointestinales simuladas. Los compuestos se definen en la presente invención como estables en el tracto gastrointestinal, en donde menos de aproximadamente el 50 mol por ciento de los grupos protegidos, están desprotegidos en el jugo gástrico o intestinal simulado al momento de la incubación durante 1 hora a una temperatura de 37 ºC. El simple hecho de que los compuestos sean estables para el tracto gastrointestinal, no significa que no puedan ser hidrolizados in vivo. Los profármacos de la presente invención típicamente serán estables en el sistema digestivo, pero pueden ser sustancialmente hidrolizados al fármaco de origen en el lumen digestivo, hígado u otro órgano metabólico, o dentro de
65 células en general.
Ejemplos
Se utilizan ciertas abreviaturas y acrónimos en la descripción de los detalles experimentales. Aunque la mayor parte de éstos pueden ser comprendidos por un experto en la técnica, la tabla 1 contiene una lista de muchas de estas abreviaturas y acrónimos.
Tabla 1. Lista de abreviaturas y acrónimos.
Abreviatura
Significado
AIBN
2,2'-azobis(2-metilpropionitrilo)
Bn
bencilo
BnBr
bencilbromuro
BSA
bis(trimetilsilil)acetamida
BzCl
cloruro de benzoílo
CDI
diimidazol de carbonilo
DABCO
1,4-diazabiciclo[2,2,2]octano
DBN
1,5-diazabiciclo[4,3,0]noneno-5
Ac2O
anhídrido acético
DBU
1,5-diazabiciclo[5,4,0]undeceno-5
DCA
dicloroacetamida
DCC
diciclohexilcarbodiimida
DCM
diclorometano
DMAP
4-dimetilaminopiridina
DME
1,2-dimetoxietano
DMTCl
cloruro de dimetoxitritilo
DMSO
dimetilsulfóxido
DMTr
4,4'-dimetoxitritilo
DMF
dimetilformamida
EtOAc
acetato de etilo
ESI
ionización mediante electrorrocío
HMDS
hexametildisilazano
HPLC
Cromatografía líquida de alta presión
LDA
diisopropilamida de litio
LRMS
espectro de masa de baja resolución
mCPBA
ácido meta-cloroperbenzoico
MeCN
acetonitrilo
MeOH
metanol
MMTC
cloruro de mono metoxitritilo
m/z o m/e
proporción de masa a carga
MH+
masa más 1
MH
masa menos 1
MsOH
ácido metanosulfónico
EM o ms
espectro de masas
NBS
N-bromosuccinimida
t.a.
temperatura ambiente
TBAF
fluoruro de tetrabutilamonio
TMSCl
clorotrimetilsilano
TMSBr
Bromotrimetilsilano
TMSI
yodotrimetilsilano
TEA
trietilamina
TBA
tributilamina
TBAP
Pirofosfato de tributilamonio
TBSCl
cloruro de t-butildimetilsililo
TEAB
bicarbonato de trietilamonio
TFA
ácido trifluoroacético
TLC o tlc
cromatografía de capa delgada
Tr
trifenilmetilo
Tol
4-metilbenzoílo
5
partes por millón campo abajo de tetrametilsilano
Preparación de compuestos Compuesto 1
A una solución de 1a (22,0 g, 54,9 mmoles, preparada de acuerdo con los procedimientos descritos en la Publicación de J.O.C., 2004, 6257) en metanol (300 ml), se le agregó en forma de gotas cloruro de acetilo (22 ml) a una temperatura de 0 ºC utilizando un embudo de goteo durante un período de 30 minutos y posteriormente se agitó a
10 temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla se concentró, se volvió a disolver en acetato de etilo (400 ml), se lavó con NaOH 2 N enfriado con hielo y se concentró hasta secarse, produciendo el éter metílico crudo 1b en forma de un aceite. EM = 437,2 (M+Na+).
15 A una solución de 1b (obtenida del paso anterior) en metanol (300 ml) se le agregó 0,5 M de una solución de metóxido de sodio en metanol (20 ml, 10 mmoles), y se agitó durante 16 horas a temperatura ambiente. La reacción se extinguió con una solución de 4,0 N HCl en dioxano (2,5 ml, 10 mmoles). Posteriormente, la mezcla se concentró, produciendo el 1c crudo. EM = 201,0 (M+Na+).
20 Una mezcla de 1c (obtenida en el paso anterior), Tritron X-405 (70% en agua, 6,0 g), 50% KOH (en agua, 85 g) en tolueno (500 ml) se calentó a reflujo con un purgador Dean-Stark acopado. Después de 1 h reocigendo -25 ml de agua, se añadió cloruro de bencilo (33 g, 260 mmol) y se continuó co agitación a reflujo durante 16 h. Después la mezcla se enfrió y se repartió entre acetato de etilo (400 ml) y agua (300 ml). La capa orgánica se lavó con agua (300 ml) y se
25 concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (EtOAc al ~20%/ hexanos), proporcionando el éter etílico 1d en forma de un aceite (22,0 g, 89% en tres pasos). RMN 1H (300 MHz, CDCl3): 5 7,3 (m, 15H), 4,5 - 4,9 (m, 7H), 4,37 (m, 1H), 3,87 (d, 1H), 3,56 (m, 2H), 3,52 (s, 3H), 1,40 (s, 3H).
A una solución de 1d (22,0 g, 49,0 mmol) en ácido acético (110 ml) se le añadió ácido sulfúrico ~3 M (preparado mezclando 4,8 g de ácido sulfúrico concentrado con 24 ml de agua) y se agitó a 70 ºC durante 8 h. La mezcla se
5 concentró hasta un volumen de ~20 ml y se repartió entre acetato de etilo y NaOH 2 N enfriado con hielo. La capa de acetato de etilo se concentró y se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (EtOAc ~35%/hexanos), proporcionando 1e en forma de un aceite (17,0 g, 80%). EM = 457,2 (M + Na+).
10 A una solución de 1e (21,0 g, 48,4 mmol), DMAP (790 mg, 4,84 mmol) y trietilamina (21,0 ml, 145 mmol) en dimetoxietano (200 ml) se le añadió anhídrido acético (6,85 ml, 72,5 mmol) a 0 °C. Después, la mezcla resultante se agitó a temeperatura ambientes durante 16 h. La mezcla se concentró al vacío y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (EtOAc ~10%/ hexanos), proporcionando 1f en forma de un aceite (22,8 g, 99%). EM = 499,0 (M + Na+).
A una solución de 1f (1,70 g, 3,57 mmol) y éster metílico del ácido 4-(N-formilamino)tiofeno-3-carboxílico (2,64 g, 14,3 mmol) en nitrometano anhidro (12 ml) se le añadió complejo trifluoruro de boro éter dietílico (1,30 ml, 10,4 mmol) y se agitó a temeperatura ambientes durante 16 h. La mezcla resultante se vertió en hielo/bicarbonato sódico saturado. Se
20 añadió acetato de etilo. La solución bifásica se agitó hasta que el hielo se fundió por completo. Después, la capa de acetato de etilo se recogió y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (EtOAc al -40%/ hexanos), proporcionando 1g en forma de un aceite (0,39 g, 18%). EM = 600,2 (M - H+).
A una suspensión de 1g (390 mg, 0,65 mmol) en metanol (26 ml) se le añadió gota a gota a gota HCl concentrado (4,5 ml) mientras se agitaba. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La solución resultante se concentró al 5 vacío y se secó. Después, el residuo se disolvió en etanol (20 ml). Se añadieron acetato de formamidina (680 mg, 6,5 mmol) y trietilamina (0,09 ml, 0,65 mmol) y la mezcla se agitó a la temperatura de reflujo durante 11 h. Después de un periodo de refrigeración, la mezcla se concentró y se repartió entre acetato de etilo y agua. La capa de acetato de etilo se concentró y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (EtOAc al ~70%/ hexanos), proporcionando 1h en forma de un aceite (0,16 g, 43%). EM = 567,2 (M - H+). RMN 1H (300 MHz, CDCl3): 5 8,21 (s, 10 1H), 7,71 (s, 1H), 7,2-7,4 (m, 15H), 6,00 (s, 1H), 4,81 (ABc, 2H), 4,65 (m, 4H), 4,39 (m, 1H), 3,93 (d, 1H), 3,77 (ABc d,
Una mezcla de 1h (160 mg, 0,28 mmol) y P2S5 (137 mg, 0,31 mmol) en piridina (2 ml) se calentó a reflujo durante 30
15 min. La mezcla resultante se concentró y se trató con hidróxido de amonio al 5% (25 ml). La mezcla se agitó durante 30 min y se extrajo con acetato de etilo. El extracto de acetato de etilo se concentró y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (EtOAc ~40%/hexanos), proporcionando 1i en forma de un aceite (100 mg, 61%). EM = 585,1 (M + H+). RMN 1H (300 MHz, CDCl3): 5 8,40 (s, 1H), 7,66 (s, 1H), 7,2-7,4 (m, 15H), 5,99 (s, 1H),
A una solución de 1i (218 mg, 0,37 mmol) y diisopropiletilamina (0,13 ml, 0,75 mmol) en diclorometano (3 ml) se le añadió yoduro de metilo (0,035 ml, 0,56 mmol) y agitó a temeperatura ambientes durante 3 días. La mezcla se concentró y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (EtOAc / hexanos), proporcionando
25 1j en forma de un sólido de color amarillo (221 mg, 99%). RMN 1H (300 MHz, CDCl3): 5 8,62 (s, 1H), 7,91 (s, 1H), 7,2-7,5 (m, 15H), 6,22 (s, 1H), 4,92 (ABc, 2H), 4,70 (m, 4H), 4,45 (m, 1H), 3,98 (d, 1H), 3,83 (ABc d, 2H), 2,71 (s, 3H), 1,06 (s, 3H).
Una mezcla de 1j (89 mg, 0,15 mmol) y amoniaco en un reactor de bomba se agitó a 40 ºC durante 16 h. Después de la retirada de amoniaco, el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (EtOAc / hexanos),
5 proporcionando 1k en forma de un sólido de color amarillo brillante (54 mg, 66%). EM = 568,3 (M + H+). RMN 1H (300 MHz, CDCl3): 5 8,30 (s, 1H), 7,71 (s, 1H), 7,2-7,4 (m, 15H), 6,18 (s, 1H), 5,55 (s a, 2H), 4,86 (ABc, 2H), 4,64 (m, 4H), 4,43 (m, 1H), 3,98 (d, 1H), 3,83 (ABc d, 2H), 1,09 (s, 3H).
10 En una solución enfriada (-78 ºC) de 1k (179 mg, 0,315 mmol) en diclorometano (6 ml) se le añadió una solución 1,0 M de BCl3 en diclorometano (6 ml) y se agitó durante 1 h a la misma temperatura. Después, se añadió una mezcla de piridina y metanol (1:2, 9 ml) para inactivar la reacción. La mezcla resultante se calentó lentamente hasta temperatura ambiente y se concentró. El residuo se suspendió en hidróxido de amonio al 27% (30 ml) y se concentró. Este proceso se repitió dos veces. El residuo se re-disolvió en metanol (60 ml) y se concentró. Este proceso se repitió una vez. El
15 residuo se purificó por RP-HPLC (acetonitrilo/agua), proporcionando el Compuesto 1 (75 mg, 80%) en forma de un sólido de color blanquecino. EM = 298,1 (M+ H+). RMN 1H (300 MHz, CD3OD): 5 8,55 (s, 1H), 8,20 (s, 1H), 5,48 (s, 1H), 3,8-4,1 (m, 4H), 0,96 (s, 3H).
Compuesto 1m
En un matraz de fondo redondo seco, purgado con argón (100 ml) se añadieron DMSO anhidro (6 ml) y anhídrido
acético anhidro (4 ml, 42,4 mmol). Después, el Compuesto 1e (1,0 g, 2,3 mmol) se añadió y la mezcla de reacción se 25 dejó en agitación a temperatura ambiente hasta la desaparición completa del material de partida. Después de 17 h, el
matraz se puso en un baño de hielo y NaHCO3 sat. (6 ml) se añadió para neutralizar la mezcla de reacción. Después,
el material orgánico se extrajo usando EtOAc (3 x 10 ml) y las capas orgánicas combinadas se secaron usando
MgSO4. El disolvente se retiró a presión reducida y el material en bruto se purificó usando cromatografía ultrarrápida
sobre gel de sílice (hexanos/EtOAc). Se aislaron 955 mg (96%) del material deseado 1m. CL/EM = 433,2 (M + H+). 30 RMN 1H (300 MHz, CDCl3): 5 7,33 (m, 15H), 4,80 (d, 1H), 4,64 (m, 6H), 4,06 (d, 1H), 3,79 (dd, 1H), 3,64 (dd, 1H), 1,54
(s, 3H).
5 En un matraz de fondo redondo seco, purgado con argón (250 ml) se añadieron 4-metilsulfanil-tieno[3,4-d]pirimidina (compuesto 27, obtenido de acuerdo con J. Heterociclic Chem., 1993, 30, 509; 3,9 g, 21,4 mmol) y DMF anhidra (30 ml). Después, el matraz se puso en un baño de hielo/salmuera(- -20 ºC) y se dejó en agitación durante 15 min. Se añadió en porciones 1,3-dibromo-5,5-dimetilhidantoína (3,06 g, 10,7 mmol) y la mezcla de reacción se dejó en agitación hasta la desaparición completa del material de partida. Después de 1,5 h, el matraz se inactivó con Na2S2O3
10 acuoso saturado, y el material orgánico se extrajo usando acetato de etilo (3 x 10 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron usando MgSO4. El disolvente se retiró a presión reducida y el material en bruto se purificó usando cromatografía ultrarrápida (acetato de etilo). Se aislaron 2,8 g (50%) del material deseado 28. CL/EM = 260,9 (M + H+). RMN 1H (400 MHz, CD3OD): 5 9,02 (s, 1H), 7,09 (s, 1H), 2,47 (s, 3H).
15 Compuesto In
En un matraz de fondo redondo seco, purgado con argón se añadieron 7-bromo-4-metilsulfanil-tieno[3,4-d]pirimidina
20 (compuesto 28 mostrado anteriormente, 2,0 g, 7,66 mmol) y THF anhidro (20 ml). Después, el matraz se puso en un baño de hielo seco/acetona (-78 ºC) y se dejó en agitación durante 15 min. Una solución de BuLi (6,56 ml, 10,5 mmol, 1,6 M en hexanos) se añadió gota a gota. Después de 15 min, una solución de 1m (3,02 g, 7,0 mmol) en THF (5 ml) se añadió al matraz a -78 ºC mediante una cánula. Después de 2 h de agitación a -78 ºC, el matraz se calentó a 0 ºC. Se añadió NH4Cl saturado (50 ml) para detener la reacción. La mezcla se extrajo usando acetato de etilo (3 x 50 ml) y las
25 capas orgánicas combinadas se secaron usando MgSO4. El disolvente se retiró a presión reducida y el residuo se purificó usando cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (hexanos / acetato de etilo). Se aislaron 2,0 g (47%) del material deseado 1n. CL/EM = 615,2 (M + H+). RMN 1H (400 MHz, CD3OD): 5 8,51 (s, 1H), 8,21 (s, 1H), 7,29 (m, 10H), 7,13 (m, 3H), 6,97 (m, 2H), 4,82 (d, 1H), 4,71 (t, 2H), 4,58 (c, 2H), 4,42 (m, 1H), 4,43 (d, 1H), 4,29 (m, 2H), 4,27 (d, 1H), 3,70 (m, 2H), 2,69 (s, 3H), 1,57 (s, 3H).
Compuesto 1o
5 En un matraz de fondo redondo seco, purgado con argón se añadieron 3,4-bis-benciloxi-5-benciloximetil-3-metil-2-(4-metilsulfanil-tieno[3,4-d]pirimidin-7-il)-tetrahidro-furan-2-ol (1n, 1,80 g, 2,93 mmol) y NH3 7 N en metanol (100 ml). Después, el matraz se puso en un aparato calentador ajustado a 45 ºC y se dejó en agitación durante 16 h. Después, el disolvente se retiró a presión reducida y el material en bruto se purificó usando cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (metanol al 10%/acetato de etilo). Se aislaron 950 mg (56%) del
10 material deseado 1o. CL/EM = 584,2 (M + H+). RMN 1H (400 MHz, CDCl3): 5 8,19 (s, 1H), 7,62 (s, 1H), 7,1 - 7,4 (m, 15H), 5,62 (s a, 2H), 5,04 (d, 1H), 4,64 (ABc, 2H), 4,57 (ABc, 2H), 4,43 (m, 2H), 4,28 (d, 1H), 3,67 (d, 2H), 1,44 (s, 3H).
Síntesis alternativa del Compuesto 1k
A una solución del compuesto 1o (950 mg, 1,63 mmol) en diclorometano (13 ml) a -78 ºC se le añadieron BF3-OEt2 (0,61 ml, 4,88 mmol) y Et3SiH (0,78 ml, 4,88 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 0 ºC y se dejó en agitación durante 1,5 h. La reacción se interrumpió con bicarbonato sódico acuoso saturado a 0 ºC y se diluyó con acetato de
20 etilo. La fase orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó con Na2SO4, se filtró y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo (100%) para dar 763 mg del compuesto deseado 1k en forma de un solo estereoisómero (82%). EM = 568,2 (M + H+). RMN 1H (400 MHz, CDCl3): 5 8,28 (s, 1H), 7,69 (s, 1H), 7,30 (m, 15H), 6,17 (s, 1H), 4,91 (c, I H), 4,72 (m, 5H), 4,41 (m, 1H), 3,97 (d, 1H), 3,75 (dc, 2H), 1,08 (s, 3H).
Compuesto 2
30 El Compuesto 1 (65 mg, 0,22 mmmol) se disolvió en piridina anhidra (2 ml) y se añadió clorotrimetilsilano (0,17 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. Se añadió más cantidad de clorotrimetilsilano (0,1 ml) y se agitó durante 16 h. Se añadieron secuencialmente cloruro de 4,4'-dimetoxitritilo (112 mg, 0,33 mmol) y DMAP (14 mg, 0,11 mmol). La mezcla se agitó durante una noche. Se añadió una solución de TBAF (1,0 M, 0,22 ml) en THF y se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla se repartió entre acetato de etilo y agua. La capa de acetato de etilo se recogió y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (MeOH / diclorometano), proporcionando 2a en forma de un sólido de color amarillo pálido (39 mg, 30%). EM = 600,1 (M + H+). RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6): 5 8,81 (s, 1H), 8,62 (s, 1H, NH), 7,76 (s, 1H), 7,1-7,4 (m, 9H), 6,83 (d, 4H), 5,53 (s, 1H),
10 A una solución de 2a (32 mg, 0,053 mmol) y 1H-tetrazol (7,4 mg, 0,11 mmol) en acetonitrilo anhidro (5 ml) se le añadió una solución de bis(S-pivaloil-2-tioetil) N,N-diisopropilfosforamidita (29 mg, 0,064 mmol, preparada de acuerdo con el procedimiento descrito en J. Med. Chem., 1995, 3941) en acetonitrilo (0,2 ml) a 0 ºC y se dejó calentar a temperatura ambiente durante 30 min. Después de agitar durante 1,5 h, se añadieron más cantidades de 1H-tetrazol (7 mg) y bis(S-pivaloil-2-tioetil) N,N-diisopropilfosforamidita (15 mg). La mezcla se agitó durante 5 min a la misma temperatura y
15 después se almacenó en el congelador (-20 °C) duran te una noche. La mezcla se enfrió a -40 °C. Una sol ución de MCPBA (18 mg, 0,11 mmol) en diclorometano (0,2 ml) se añadió y se dejó calentar a temperatura ambiente durante 30 min. Se añadieron sulfito sódico acuoso (10%, 5 ml) y diclorometano (-20 ml) mientras se agitaba. La capa orgánica se concentró y el residuo se purificó por RP-HPLC (acetonitrilo / agua) para dar 2b en forma de un aceite (32 mg, 62%). EM = 968,2 (M + H+).
20 El Compuesto 2b (32 mg, 0,033 mmol) se disolvió en ácido acético (1,6 ml) y agua (0,4 ml), y se agitó a temperatura ambiente durante una noche. Después, la mezcla se agitó a 35 ºC durante 4 horas más para completar la reacción. La mezcla se concentró y se purificó por RP-HPLC (acetonitrilo/agua), proporcionando el Compuesto 2 en forma de un
25 sólido de color blanco (18 mg, 82%). EM = 666,0 (M + H+). RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6): 5 8,6 (s a, 2H), 8,58 (s, 1H), 8,17 (s, 1H), 5,58 (s, 1H), 5,34 (s a, 1H), 3,9-4,4 (m, 7H), 3,67 (t, I H), 3,11 (m, 4H), 1,16 (s, 9H), 1,15 (s, 9H), 0,82 (s, 3H).
Compuesto 3
A una suspensión de 1g (400 mg, 0,66 mmol) en metanol (26 ml) se le añadió gota a gota a gota HCl concentrado (4,5 ml) mientras se agitaba. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La solución resultante se concentró al
vacío y se secó. Después, el residuo se mezcló con metil sulfona (6 g) y clorhidrato de cloroamidina (113 mg, 0,99 mmol) en un vial de microondas, y se calentó a 150 ºC durante 1 h. Mientras se enfriaba a temperatura ambiente, la mezcla se trató con hidróxido de amonio 1 N (5 ml) y acetato de etilo (5 ml) con agitación vigorosa. La capa orgánica se concentró y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (EtOAc / hexanos), proporcionando 3a en forma de un aceite (0,05 g, 13%). EM = 584,0 (M + H+). RMN 1H (300 MHz, CDCl3): 5 8,09 (s, 1H), 7,2-7,4 (m,
El Compuesto 3 se obtuvo de una manera similar a la descrita para la preparación del compuesto 1, excepto porque 10 se partió de 3a. EM = 313,9 (M + H+). RMN 1H (300 MHz, D2O): 5 8,20 (s, 1H), 5,24 (s, 1H), 3,7-3,9 (m, 4H), 0,88 (s, 3H).
Compuesto 62
El Compuesto 62 se preparó de la misma manera que el Compuesto 2 partiendo del Compuesto 3. EM = 682,2 (M + H+). RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6): 5 8,36 (s, 1H), 7,4 (s a, 2H), 5,26 (s, 1H), 4,27 (m, 1H), 4,13 (m, 1H), 4,04 (m, 4H), 3,96 (m, 1H), 3,61 (d, 1H), 3,11 (t, 4H), 1,16 (s, 9H), 1,15 (s, 9H), 0,88 (s, 3H). RMN 31P (121,4 MHz, DMSO-d6): 5 -1,58
20 (s).
Procedimiento general para la preparación de un nucleósido trifosfato:
En un matraz con forma de pera (5-15 ml) se cargó un nucleósido (~20 mg). Se añadió trimetilfosfato (0,5-1,0 ml). La
25 solución se enfrió con un baño de hielo-agua. Se añadió POCl3 (40-45 mg) y se agitó a 0 ºC hasta que la reacción se completó (1 a 4 h; el progreso de reacción se controló por HPLC de intercambio iónico; se prepararon muestras analíticas tomando ~3 ul de la mezcla de reacción y diluyéndolas con Et3NH2CO3 1,0 M (30-50 ul)). Después, se añadió una solución de pirofosfato-Bu3N (250 mg) y Bu3N (90-105 mg) en acetonitrilo o DMF (1-1,5 ml). La mezcla se agitó a 0 ºC durante 0,3 a 2,5 h, y después la reacción se interrumpió con Et3NH2CO3 1,0 M (~5 ml). La mezcla resultante se
30 agitó durante 0,5-1 h más mientras se calentaba a temperatura ambiente. La mezcla se concentraron a sequedad, se disolvió de nuevo en agua (4 ml) y se purificó por HPLC de intercambio iónico. Las fracciones que contenían el producto deseado se concentraron a sequedad, se disolvieron en agua (~5 ml), se concentraron a sequedad, y se disolvieron de nuevo en agua (~5 ml). Se añadió NaHCO3 (30-50 mg) y se concentró a sequedad. El residuo se disolvió en agua y se concentró de nuevo a sequedad. Este proceso se repitió 2-5 veces. Después, el residuo se sometió a
35 purificación de HPLC C-18, proporcionando el producto deseado en forma de sales de sodio. Como alternativa, la mezcla de reacción en crudo se purificó por en primer lugar por HPLC C-18 y después por HPLC de intercambio iónico.
Compuesto 4
5 El Compuesto 4 se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito anteriormente, partiendo con el Compuesto 1. RMN 1H (300 MHz, D2O): 5 8,20 (s, 1H), 7,92 (s, 1H), 5,69 (s, 1H), 4,00-4,30 (m, 4H), 0,83 (s, 3H). RMN 31P (121,4 MHz, D2O): -5,7 (d, J = 20,2 Hz), -10,7 (d, J = 19,4 Hz), -21,6 (dd, J = 20,2, 19,4 Hz).
Compuesto 63
El Compuesto 63 se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito anteriormente, partiendo del Compuesto 3 y se aisló en forma de una sal de trietilamina. EM = 551,9 (M- H+). RMN 1H (300 MHz, D2O): 5 8,03 (s, 1H), 4,99 (s, I H), 15 4,1-4,3 (m, 2H), 3,9 (s a, 1H), 3,85 (d, 1H), 3,04 (m, NCH2, 1,12 (m, CH2CH3, 0,87 (s, 3H). RMN 31P (121,4 MHz, D2O): -10,4 (d), -10,7 (d), -22,9 (t).
Compuesto 5
Una mezcla de aproximadamente 0,05 mmol del Compuesto 1 y aproximadamente 0,5 ml de trimetilfosfato se cerró herméticamente en un contenedor. La mezcla se enfrió a aproximadamente -10 a aproximadamente 10 ºC y se añadieron aproximadamente 0,075 mmol de oxicloruro de fósforo. Después de aproximadamente una a
25 aproximadamente 24 horas, la reacción se detuvo con aproximadamente 0,5 ml de bicarbonato de tetraetilamonio 1 M y las fracciones deseadas se aislaron por cromatografía de intercambio aniónico. Las fracciones apropiadas se desalaron con cromatografía de fase inversa para dar Compuesto 5.
Compuesto 6
El Compuesto 5 (aproximadamente 1,19 mmol) se secó sobre pentóxido de fósforo al vacío durante aproximadamente una noche. El material seco se suspendió en aproximadamente 4 ml de DMF anhidra y 35 aproximadamente 4,92 mmol de DIPEA. Se añadieron aproximadamente 7,34 mmol de clorometil carbonato de iso-propilo (Antiviral Chemistry & Chemotherapy 8:557 (1997)) y la mezcla se calentó a aproximadamente 25 a
aproximadamente 60 ºC durante aproximadamente 30 min a aproximadamente 24 horas. El calentamiento se retiró durante aproximadamente una a aproximadamente 48 horas y la reacción se filtró. El filtrado se diluyó con agua, el Compuesto 6 se repartió en CH2Cl2, la solución orgánica se secó y se evaporó, y el residuo se purificó por HPLC de fase inversa para aislar el Compuesto 6.
Ejemplo 7
Profármacos de Mono Fosforamidato
10 Los ejemplos no limitantes de profármacos de que comprenden la presente invención pueden prepararse de acuerdo con Esquema 1 general.
El procedimiento general comprende la reacción de una sal éster de aminoácido 7b, por ejemplo, sal de HCl, con un
15 diclorofosfato de arilo 7a en presencia de aproximadamente de dos a diez equivalentes de una base adecuada para dar el fosforamidato 7c. Las bases adecuadas incluyen, pero no se limitan a, imidazoles, piridinas, tales como lutidina y DMAP, aminas terciarias, tales como trietilamina y DABCO, y amidinas sustituidas, tales como DBN y DBU. Se prefieren particularmente aminas terciarias. Preferiblemente, el producto de cada paso se usa directamente en los pasos posteriores sin recristalización ni cromatografía. Específicamente, pero no limitantes, los ejemplos de 7a, 7b, y
20 7c pueden encontrarse en el documento WO 2006/121820 que se incorpora en el presente documento por referencia en su totalidad. Una base de nucleósido 7d reacciona con el fosforamidato 7c en presencia de una base adecuada.
Las bases adecuadas incluyen, pero no se limitan a, imidazoles, piridinas, tales como lutidina y DMAP, aminas terciarias, tales como trietilamina y DABCO, y amidinas sustituidas, tales como DBN y DBU. El producto 7e puede 25 aislarse por recristalización y/o cromatografía.
Compuesto 8
Se añadieron aproximadamente 3,1 mmol de fosforocloridrato de metoxialaninilo de fenilo (preparado de acuerdo con McGuigan et al, J. Med. Chem. 1993, 36, 1048-1052) en aproximadamente 3 ml de THF a una mezcla de aproximadamente 0,5 mmol del Compuesto 3 y aproximadamente 3,8 mmol de N-metilimidazol en aproximadamente 3 ml de THF o trimetilfosfato anhidro. La reacción se agitó durante aproximadamente 24 horas y el disolvente se retiró a presión reducida. El residuo se purificó por HPLC de fase inversa para dar el Compuesto 8.
Compuesto 64
10 En un matraz de fondo redondo seco, purgado con argón (50 ml) se añadieron el compuesto 1 (250 mg, 0,84 mmol) y trimetilfosfato anhidro (15 ml). Después, se añadió N-metilimidazol (0,53 ml, 6,7 mmol) y el matraz se puso en un baño de hielo. Después de agitar durante 15 min, se añadió gota a gota fosforocloridrato de fenilo de etoxialaninilo puro (preparado de acuerdo con McGuigan et al, J. Med. Chem. 1993, 36, 1048-1052; 1,6 g, 5,47 mmol). El baño de hielo se
15 retiró y la mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente y se dejó en agitación hasta la desaparición completa del material de partida. Después de 45 min, se añadió MeOH (5 ml) al matraz y la mezcla se agitó durante 5 min más. Después, el disolvente se retiró a presión reducida y el material en bruto se purificó por HPLC para dar 38 mg del compuesto 64 (8%) en forma de una mezcla de dos diastereómeros. CL/EM = 551,2 (M + H+). RMN 31P (161,9 MHz, CDCl3) 10,0.
Compuesto 9
25 Se añadieron aproximadamente 3,1 mmoles de fosforoclorhidrato de 2-propiloxialaninilo de 4-clorofenilo (preparado de acuerdo con McGuigan et al, J. Med. Chem. 1993, 36, 1048-1052) en aproximadamente 3 ml de THF a una mezcla de aproximadamente 0,5 mmol del Compuesto 3 y aproximadamente 3,8 mmol de N-metilimidazol en aproximadamente 3 ml de THF o trimetilfosfato anhidro. La reacción se agitó durante aproximadamente 24 horas y el disolvente se retiró a presión reducida. El residuo se purificó por HPLC de fase inversa para dar el Compuesto 9.
Compuesto 10
35 Una mezcla de aproximadamente 0,52 mmol del Compuesto 1 y aproximadamente 12 ml de acetona seca, aproximadamente 0,7 ml de 2,2,-dimetoxipropano y aproximadamente 1,28 mmol de ácido di-p-nitrofenilfosfórico se agitó durante aproximadamente 24 horas a aproximadamente siete días. La mezcla de reacción se neutralizó con aproximadamente 20 ml de NaHCO3 0,1 N y la acetona se evaporó. El material deseado se repartió en cloroformo, la solución de cloroformo se secó, y el disolvente se evaporó. El Compuesto 10 se purificó del residuo por medios
40 convencionales.
Compuesto 11
5 Una solución de aproximadamente 0,53 mmoles del Compuesto 10 en aproximadamente 5 ml de DMF se trató con aproximadamente 1 ml de una solución 1 M de cloruro de t-butilmagnesio en THF. Después de aproximadamente 30 min a aproximadamente 5 horas, se añadió una solución de aproximadamente 0,65 mmol de trans-4-[(S)-piridin-4-il]-2-(4-nitrofenoxi)-2-oxo-1,3,2-dioxafosforinana (Reddy, Tetrahedron Letters 2005, 4321-4324) y la reacción se agitó durante aproximadamente una a aproximadamente 24 horas. La solución se concentró al vacío y el
10 residuo se purificó por cromatografía para dar Compuesto 11.
Compuesto 12
15 Una solución de aproximadamente 70% de ácido trifluoroacético acuoso se enfrió a 0 ºC y se trató con aproximadamente 0,32 mmol del Compuesto 11 durante aproximadamente una a 24 horas. La solución se concentró y el residuo se purificó por cromatografía para dar el Compuesto 12.
20 Compuesto 13
Una solución de aproximadamente 1,56 mmol del Compuesto 12 en aproximadamente 15 ml de THF se trató con 25 aproximadamente 4,32 mmol de CDI. Después de aproximadamente una a aproximadamente 24 horas, el disolvente se evaporó y el residuo se purificó por cromatografía para dar Compuesto 13.
Compuesto 14
Se añadieron aproximadamente 3,1 mmoles de fosforocloridrato de 4-clorofenilo de 2-etoxialaninilo (preparado de acuerdo con McGuigan et al, J. Med. Chem. 1993, 36, 1048-1052) en aproximadamente 3 ml de THF a una mezcla de aproximadamente 0,5 mmoles del Compuesto 3 y aproximadamente 3,8 mmoles de N-metilimidazol en aproximadamente 3 ml de THF o trimetilfosfato anhidro. La reacción se agitó durante aproximadamente 24 horas y el disolvente se retiró a presión reducida. El residuo se purificó por HPLC de fase inversa para dar Compuesto 14.
Compuesto 15
10 Una solución del Compuesto 14 en DMSO se trató con aproximadamente 3 moles equivalentes de t-butóxido potásico durante aproximadamente 15 min a 24 horas. Las reacción se detuvo con HCl 1 N y el Compuesto 15 se aisló por HPLC de fase inversa.
15 Compuesto 16
El Compuesto 16 se preparó de la misma manera que el Compuesto 5 pero usando el Compuesto 3 como material de 20 partida.
Compuesto 17
25 El Compuesto 17 se preparó tratando el Compuesto 16 con aproximadamente uno a aproximadamente cinco equivalentes de DCC en piridina y calentando la reacción a reflujo durante aproximadamente una a aproximadamente 24 horas. El Compuesto 17 se aisló por HPLC de intercambio iónico convencional y de fase inversa.
30 Compuesto 18
Una solución de aproximadamente 0,4 mmol del Compuesto 17 en aproximadamente 10 ml de DMF se trató con
35 aproximadamente 0,8 mmol de DIPEA y aproximadamente 0,8 mmol de carbonato de isopropilo de clorometilo (WO2007/027248). La reacción se calentó a aproximadamente 25 a aproximadamente 80 ºC durante aproximadamente 15 min a aproximadamente 24 horas. El disolvente se retiró al vacío y el residuo se purificó por
HPLC para dar Compuesto 18. Compuesto 19
Una solución de aproximadamente 0,85 mmol del Compuesto 3a en aproximadamente 5 ml de acetonitrilo se trató con aproximadamente 1,7 mmol de cloruro de trietilamonio de bencilo y aproximadamente 1,28 mmol de N,Ndimetilanilina. La reacción se calentó a aproximadamente 80 ºC y se trató con aproximadamente 5,1 mmoles de
10 oxicloruro de fósforo durante aproximadamente 30 min a aproximadamente 24 horas. Después, la reacción se concentró, se trató con agua fría y se repartió en cloroformo. Los extractos se secaron, el disolvente se evaporó y el residuo se purificó por cromatografía para dar Compuesto 19.
Compuesto 20
Una mezcla del Compuesto 19 y amoniaco en un reactor de bomba se agitó a aproximadamente 40 ºC durante aproximadamente una a 24 horas. Después de la retirada de amoniaco, el residuo se purificó por cromatografía para 20 dar Compuesto 20.
Compuesto 21
25 Una solución de aproximadamente 0,315 mmol del Compuesto 20 en aproximadamente 6 ml de diclorometano se enfrió a aproximadamente -78 ºC y se añadieron aproximadamente 6 ml de una solución 1,0 M de BCl3 en diclorometano. Después de aproximadamente una a aproximadamente 24 horas, se añadió una mezcla de piridina y metanol (1:2, 9 ml) para detener la reacción. La mezcla resultante se calentó lentamente hasta temperatura ambiente
30 y se concentró. El residuo se suspendió en hidróxido de amonio al 27% (30 ml) y se concentró. El residuo se redisolvió en metanol (60 ml) y se concentró. El residuo se purificó por RP-HPLG para proporcionar Compuesto 21.
Compuesto 22
El Compuesto 21 (aproximadamente 0,22 mmmol) se disolvió en piridina anhidra (aproximadamente 2 ml) y se añadió clorotrimetilsilano (0,17 ml). La mezcla se agitó a aproximadamente 0 a aproximadamente 25 ºC durante aproximadamente una a aproximadamente 24 horas. Se añadió más cantidad de clorotrimetilsilano (aproximadamente 0,1 ml) y la reacción se agitó durante aproximadamente una a aproximadamente 24 horas. Se añadieron
5 secuencialmente cloruro de 4,4'-dimetoxitritilo (aproximadamente 0,66 mmol) y DMAP (aproximadamente 0,11 a aproximadamente 0,22 mmol). La mezcla se agitó durante aproximadamente una a aproximadamente 24 horas. Una solución de TBAF (1,0 M, aproximadamente 0,22 ml) en THF se añadió y la reacción se agitó durante aproximadamente una a aproximadamente 24 horas. La mezcla se repartió entre acetato de etilo y agua. La capa de acetato de etilo se secó y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía para proporcionar Compuesto 22.
Compuesto 23
15 Una mezcla de aproximadamente 1,25 mmol del Compuesto 22 y aproximadamente 1,9 mmol de fosfonato de 2-(2,2-dimetil-3-(tritiloxi)propanoiltio)etil de trietilamonio (WO2008082601) se disolvió en piridina anhidra (aproximadamente 19 ml). Se añadió gota a gota cloruro de pivaloílo (aproximadamente 2,5 mmol) a aproximadamente -30 a aproximadamente 0 ºC y la solución se agitó a durante aproximadamente 30 min a aproximadamente 24 horas. La reacción se diluyó con cloruro de metileno y se neutralizó con cloruro de amonio
20 acuoso (aproximadamente 0,5 M). La fase de cloruro de metileno se evaporó y el residuo se secó y se purificó por cromatografía para dar Compuesto 23.
Compuesto 24
A una solución de aproximadamente 0,49 mmol del Compuesto 23 en tetracloruro de carbono anhidro (aproximadamente 5 ml) se le añadió gota a gota bencilamina (aproximadamente 2,45 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante aproximadamente una a aproximadamente 24 horas. El disolvente se evaporó y el residuo se purificó
30 por cromatografía para dar Compuesto 24.
Compuesto 25
Una solución de aproximadamente 2 mmol del Compuesto 24 en cloruro de metileno (aproximadamente 10 ml) se trató con una solución acuosa de ácido trifluoroacético (90%, aproximadamente 10 ml). La mezcla de reacción se agitó a aproximadamente 25 a aproximadamente 60 ºC durante aproximadamente una a aproximadamente 24 horas. La mezcla de reacción se diluye con etanol, los volátiles se evaporaron y el residuo se purificó por cromatografía para dar
Compuesto 25.
Compuesto 26
10 Se enfriaron aproximadamente 90 mM del Compuesto 3 en THF a aproximadamente -78 ºC y se añadieron aproximadamente 2,2 a aproximadamente 4,4 equivalentes de cloruro de t-butilmagnesio (aproximadamente 1 M en THF). La mezcla se calentó a aproximadamente 0 ºC durante aproximadamente 30 min y se enfrió de nuevo a aproximadamente -78 ºC. Una solución de pivaloato de (2S)-2-{[cloro(1-fenoxi)fosforil]amino}propilo
15 (WO2008085508) (1 M en THF, aproximadamente 2 equivalentes) se añadió gota a gota. La refrigeración se retiró y la reacción se agitó durante aproximadamente una a aproximadamente 24 horas. La reacción se interrumpió con agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. Los extractos se secaron y se evaporaron, y el residuo se purificó por cromatografía para dar Compuesto 26.
20 Compuesto 29
A una solución del compuesto 1o (400 mg, 0,69 mmol) en diclorometano (3,0 ml) a -15 ºC se le añadió gota a gota
25 TMSOTf (0,57 ml, 3,17 mmol). Después, se añadió gota a gota TMSCN (0,55 ml, 4,11 mmol). La mezcla de reacción se agitó a -15 ºC durante 1,5 h, y después se calentó a 0 ºC durante 20 h más. La reacción se interrumpió con bicarbonato sódico acuoso saturado (75 ml) a 0 °C y se diluyero n con diclorometano (20 ml). La fase orgánica se separó, se lavó con salmuera (150 ml), se secaron con Na2SO4, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con hexanos-acetato de etilo (del 0 al 100%), para dar el compuesto deseado 29a en
30 forma de un solo estereoisómero 120 mg (29%). EM = 593,2 (M + H+).
A una solución del compuesto 29a (120 mg, 0,20 mmol) en diclorometano (12 ml) a -78 ºC se le añadió BBr3 (5 ml, 1 M en diclorometano). La mezcla de reacción se agitó a -78 ºC durante 1 h. La reacción se interrumpió a -78 ºC por adición inversa gota a gota en un matraz de metanol (100 ml) a 0 ºC. La mezcla se dejó calentar hasta temperatura ambiente, se evaporó y se co-evaporó varias veces con metanol. El residuo se disolvió en agua, se filtró, se concentró y se purificó por HPLC para dar 5 mg del compuesto deseado 29 (8%). CL/EM = 323,1 (M + H+). RMN 1H (400 MHz, D2O): 5 8,37 (s 1H), 8,07 (s, 1H), 4,24 (m, 1H), 3,88 (m, 3H), 0,97 (s, 3H).
Compuesto 30
El Compuesto 30a (preparado de acuerdo con J. Org. Chem., 1961, 26, 4605; 10,0 g, 23,8 mmol) se disolvió en DMSO anhidro (30 ml) y se puso en una atmósfera de nitrógeno. Se añadió anhídrido acético (20 ml) y la mezcla se agitó durante 48 h a temperatura ambiente. Cuando la reacción se completó por CL/EM, se vertió en 500 ml agua enfriada 15 con hielo y se agitó durante 20 min. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (3 x 200 ml). Los extractos orgánicos se combinaron y se lavaron con agua (3 x 200 ml). Las capas acuosas se descartaron y la orgánica se secaron sobre MgSO4 anhidro y se evaporaron a sequedad. El residuo se recogió en DCM y se cargaron en una columna de gel de sílice. El producto final 30b se purificó por elución con EtOAc al 25%/hexanos; rendimiento del 96%. RMN 1H (CD3CN): 5 3,63-3,75 (m, 2H), 4,27 (d, 1H), 4,50-4,57 (m, 3H), 4,65 (s, 3H), 4,69-4,80 (m, 2H), 7,25 (d, 2H),
El Compuesto 30c puede obtenerse de la misma manera que el Compuesto 1n sustituyendo el Compuesto 30b por el Compuesto 1m en la reacción.
El Compuesto 30d puede obtenerse de la misma manera que el Compuesto 1o sustituyendo el Compuesto 30c por el Compuesto In en la reacción.
El Compuesto 30 puede obtenerse de la misma manera que el Compuesto 1k sustituyendo el Compuesto 30d por el Compuesto 1o en la reacción.
Compuesto 31
10 Una suspensión de 7-bromo-4-(metiltio)tieno[3,4-d]pirimidina (28) (aproximadamente 10 mmol) en THF (aproximadamente 20 ml) se enfrió a aproximadamente -78 ºC y se añadió gota a gota una solución de BuLi (aproximadamente 11 mmol) en hexanos. La mezcla se agitó durante aproximadamente 30 min a aproximadamente 4 h a la misma temperatura. Después, se añadió una solución de 31a (preparada de acuerdo con el documento WO200631725, aproximadamente 12 mmol) en THF (aproximadamente 10 ml) y la reacción se agitó durante
15 aproximadamente I h a aproximadamente 8 h a aproximadamente -78 °C. Se añadió cloruro de amonio saturad o para detener la reacción. La mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto orgánico se concentró al vacío y el residuo se
20 Una solución de 31b (aproximadamente 1,40 mmol) en diclorometano (aproximadamente 20 ml) se trató con eterato de trifluoruro de boro (aproximadamente 2 ml) y trietilsilano (aproximadamente 2 ml), y se agitó aproximadamente a la temperatura ambiente de aproximadamente 1 h a aproximadamente 24 h. Pueden añadirse más cantidades de eterato de trifluoruro de boro y trimetilsilano para completar la reducción. La mezcla se diluyó con diclorometano y bicarbonato sódico saturado. La capa orgánica se lavó secuencialmente con agua, cloruro de amonio saturado y salmuera, se secó
25 sobre sulfato de magnesio y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía para proporcionar 31c.
El Compuesto 31c (aproximadamente 1,12 mmol) se puso en un reactor de bomba de acero que se cargó con amoniaco líquido (~30 ml). El reactor de bomba se cerró de manera completamente hermética y la mezcla se agitó a
5 aproximadamente 23 a aproximadamente 80 ºC durante aproximadamente 1 h a aproximadamente 24 h. El amoniaco se evaporó y el residuo sólido se disolvió en THF (aproximadamente 10 ml) y MeOH (aproximadamente 10 ml). Se añadió etóxido sódico (aproximadamente 25% en peso, aproximadamente 0,63 ml) y la mezcla se agitó de aproximadamente 23 a aproximadamente 65 ºC durante aproximadamente 10 min a aproximadamente 6 h. La mezcla se neutralizó con AcOH y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía para proporcionar 31.
Compuesto 32
15 Una solución del compuesto 31b (aproximadamente 0,1 mmol) y TMSCN (aproximadamente 0,5 mmol) en acetonitrilo (aproximadamente 2,0 ml) a aproximadamente 0 a aproximadamente 25 ºC se trató con TMSOTf (aproximadamente 0,5 mmol). La mezcla de reacción se agitó aproximadamente a temperatura ambiente durante 1 h, después a aproximadamente a 65 ºC durante aproximadamente 3 días. La reacción se interrumpió con NaHCO3 saturado y se diluyó con CH3CO2Et. La fase orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se
El Compuesto 32 se preparó a partir de 32b por el mismo procedimiento que se usó para convertir 31c en 31.
Compuesto 33
El Compuesto 31b (aproximadamente 0,04 mmol) y MeOH anhídrido (aproximadamente 5 ml) se trató con ácido acético (aproximadamente 5 ml) y la reacción se agitó durante una noche a aproximadamente temperatura ambiente. Se añadió NaHCO3 saturado para neutralizar la mezcla de reacción y el material en bruto se purificó por cromatografía
para dar 33b.
El Compuesto 33 se preparó a partir de 33b por el mismo procedimiento que se usó para convertir 31c a 31. Compuesto 34
En un matraz de fondo redondo seco, purgado con argón (50 ml) se añadió el compuesto 31b (aproximadamente 0,39 mmol) y diclorometano anhidro (aproximadamente 10 ml). El matraz se puso en un baño de hielo seco/acetona (-78 ºC) y la solución se agitó durante aproximadamente 10 min. Se añadió gota a gota BF3-Et2O (aproximadamente 0,10 ml) y
20 la reacción se agitó durante aproximadamente 10 min. Después, se añadió AlMe3 (aproximadamente 1,16 mmol, 2,0 M en tolueno). Después de unos pocos minutos, el baño de hielo seco/acetona se retiró y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente a aproximadamente 45 ºC durante aproximadamente 4 h a aproximadamente 4 d. Una solución de piridina (aproximadamente 2 ml) en MeOH (aproximadamente 10 ml) se añadió y el disolvente se retiró a presión reducida. El material en bruto se purificó por cromatografía para dar 34b.
El Compuesto 34 se preparó a partir de 34b por el mismo procedimiento que se usó para convertir 31c a 31. Compuesto 35
A una suspensión de hidruro sódico (suspensión a aproximadamente 60% en aceite, aproximadamente 10 mmol) en
10 DMF (aproximadamente 20 ml) se le añadió gota a gota una solución de 35a (preparado de acuerdo con J. Chem. Soc.. Perkin Trans 1, 1991, 490, aproximadamente 2,2 g, 10 mmol) en DMF (aproximadamente 10 ml) a aproximadamente 0 °C. Después, la mezcla se agitó a aproximadamente temperatura ambiente hasta que cesó el desprendimiento de gas. Se añadió bromuro de (aproximadamente 1 eq) y la mezcla se agitó durante aproximadamente 1 a 16 h a aproximadamente 0 a 100 ºC. La mezcla se vertió en hielo-agua (300 ml) y se extrajo con
Una suspensión de 7-bromo-4-(metiltio)tieno[3,4-d]pirimidina (28) (aproximadamente 10 mmol) en THF (aproximadamente 20 ml) se enfrió a aproximadamente -78 ºC y se añadió gota a gota una solución de BuLi
20 (aproximadamente 11 mmol) en hexanos. La mezcla se agitó durante aproximadamente 30 min a aproximadamente 4 h a la misma temperatura. Después se añadió una solución de 35b (aproximadamente 12 mmol) en THF (aproximadamente 10 ml) y la reacción se agitó durante aproximadamente 1 h a aproximadamente 8 h a aproximadamente -78 ºC. Se añadió cloruro de amonio saturado para detener la reacción. La mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto orgánico se concentró al vacío y el residuo se purificó por cromatografía para dar 35.
Compuesto 36
El Compuesto 36 puede sintetizarse de la misma manera que 35 sustituyendo el Compuesto 36a (Ogura, et al. J. Org. Chem. 1972, 37, 72-75) durante 35b en la reacción.
Compuesto 37
10 El Compuesto 37 puede sintetizarse de la misma manera que 35 sustituyendo el Compuesto 37a (Ogura, et al. J. Org. Chem. 1972, 37, 72-75) por 35b en la reacción. 15 Compuesto 38
El Compuesto 38 puede sintetizarse de la misma manera que 35 sustituyendo el Compuesto 38a (Camps, et al.; 20 Tetrahedron 1982, 38, 2395-2402) por 35b en la reacción.
Compuesto 39
El Compuesto 39 puede sintetizarse de la misma manera que 35 sustituyendo el Compuesto 39a (Alessandrini, et al.;
J. Carbohidrato Chem. 2008, 27, 322-344) durante 35b en la reacción. Compuesto 40
El Compuesto 40 puede sintetizarse de la misma manera que 35, sustituyendo el Compuesto 40a (Alessandrini, et al.; J. Carbohidrato Chem. 2008, 27, 322-344) por 35b en la reacción.
15 Compuesto 41
El Compuesto 41 puede sintetizarse de la misma manera que 35, sustituyendo el Compuesto 41a (Piccirilli, et al.; 20 Helvetica Chimica Acta 1991, 74, 397-406) por 35b en la reacción.
Compuesto 42
5 El Compuesto 42 puede sintetizarse de la misma manera que 32b, sustituyendo el Compuesto 35 por 31b en la reacción. Como alternativa, puede usarse el método para sintetizar el Compuesto 29a a partir del Compuesto 1o, sustituyendo 35 por 1o.
Compuesto 43
El Compuesto 43 puede sintetizarse de la misma manera que 32b sustituyendo el Compuesto 36 por 31b en la reacción. Como alternativa, puede usarse el método para sintetizar el Compuesto 29a a partir del Compuesto 1o 15 sustituyendo 36 por 1o.
Compuesto 44
20 El Compuesto 44 puede sintetizarse de la misma manera que 32b, sustituyendo el Compuesto 37 por 31b en la reacción. Como alternativa, puede usarse el método para sintetizar el Compuesto 29a a partir del Compuesto 1o sustituyendo 37 durante 1o.
Compuesto 45
5 El Compuesto 45 puede sintetizarse de la misma manera que 32b, sustituyendo el Compuesto 38 por 31b en la reacción. Como alternativa, puede usarse el método para sintetizar el Compuesto 29a a partir del Compuesto 1o sustituyendo 38 por 1o.
Compuesto 46
El Compuesto 46 puede sintetizarse de la misma manera que 32b sustituyendo el Compuesto 39 por 31b en la reacción. Como alternativa, puede usarse el método para sintetizar el Compuesto 29a a partir del Compuesto 1o 15 sustituyendo 39 por 1o.
Compuesto 47 Compuesto 48
20
El Compuesto 47 puede sintetizarse de la misma manera que 32b sustituyendo el Compuesto 40 por 31b en la reacción. Como alternativa, puede usarse el método para sintetizar el Compuesto 29a a partir del Compuesto 1o sustituyendo 40 por 1o.
25
5 El Compuesto 48 puede sintetizarse de la misma manera que 32b sustituyendo el Compuesto 41 por 31b en la reacción. Como alternativa, puede usarse el método para sintetizar el Compuesto 29a a partir del Compuesto 1o sustituyendo 41 por 1o.
Compuesto 50
Una mezcla de 42 (aproximadamente 0,15 mmol) y amoniaco en un reactor de bomba se agitó a aproximadamente 40 ºC durante aproximadamente 4 a 16 h. Después de la retirada de amoniaco, el residuo se purificó por cromatografía
15 para dar 49.
Una solución de 49 (aproximadamente 0,315 mmol) en diclorometano (aproximadamente 6 ml) se enfrió a aproximadamente -78 ºC y se añadió una solución 1,0 M de BCl3 en diclorometano (aproximadamente 4 ml). La mezcla se agitó durante aproximadamente 1 h a aproximadamente 24 h a la misma temperatura. Se añadió una mezcla de
20 piridina y metanol (aproximadamente 1:2, aproximadamente 9 ml) para detener la reacción. La mezcla resultante se calentó lentamente hasta temperatura ambiente y se concentró. El residuo se suspendió en hidróxido de amonio al 27% (aproximadamente 30 ml) y se concentró. Este último proceso se repitió varias veces. El residuo se purificó por RP-HPLC para dar Compuesto 50.
25 Compuesto 51
Una solución de 30 (aproximadamente 0,315 mmol) en diclorometano (aproximadamente 6 ml) se enfrió a 30 aproximadamente -78 ºC y se añadió una solución 1,0 M de BCl3 en diclorometano (aproximadamente 4 ml). La mezcla se agitó durante aproximadamente 1 h a aproximadamente 24 h a la misma temperatura. Se añadió una mezcla de
piridina y metanol (aproximadamente 1:2, aproximadamente 9 ml) para detener la reacción. La mezcla resultante se calentó lentamente hasta temperatura ambiente y se concentró. El residuo se suspendió en hidróxido de amonio al 27% (aproximadamente 30 ml) y se concentró. Este último proceso se repitió varias veces. El residuo se purificó por RP-HPLC para dar Compuesto 51.
Compuesto 53
10 Una mezcla de 43 (aproximadamente 0,15 mmol) y amoniaco en un reactor de bomba se agitó a aproximadamente 40 ºC durante aproximadamente 4 a 16 h. Después de la retirada de amoniaco, el residuo se purificó por cromatografía para dar 52.
Una mezcla de 52 (aproximadamente 0,1 mmol) y H2O (aproximadamente 1 ml) se trató con Dowex 50 W (forma H+,
15 aproximadamente 0,21 g, aproximadamente 10 equivalentes) y la mezcla se agitó a aproximadamente 25 a aproximadamente 80 ºC durante aproximadamente 30 min a aproximadamente 24 horas. La reacción se filtró y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía para dar el Compuesto 53.
El Compuesto 54 se preparó de la misma manera que el Compuesto 52 usando 44 en forma de un sustrato. Una solución de 54 se trató con Dowex 50 W (forma H+) como para la conversión de 52 en 53 conversión para dar el Compuesto 53.
Compuesto 56
A una solución de 46 (aproximadamente 0,39 mmol) en THF (aproximadamente 3 ml) se le añadió una solución de fluoruro de tetrabutilamonio (1 M, aproximadamente 0,39 ml). La reacción se agitó durante aproximadamente 30 min a aproximadamente 24 h. La solución se concentró y Compuesto 55 se aisló por cromatografía.
5 Una mezcla de 55 (aproximadamente 0,1 mmol) y metanol acuoso (aproximadamente 1 ml) se trató con aproximadamente 0,1 a aproximadamente HCl acuoso 1 N (aproximadamente 5 ml) y la mezcla se agitó a aproximadamente 25 a aproximadamente 80 ºC durante aproximadamente 30 min a aproximadamente 24 horas. La reacción se filtró y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía para dar Compuesto 56.
10 Síntesis alternativa del Compuesto 56
El Compuesto 47 y 48 puede convertirse el Compuesto 56 usando condiciones de reacción similares a las que se 15 acaban de describir para la conversión de 46 en 56.
Compuesto 58
20 Una mezcla de 36 (aproximadamente 0,15 mmol) y amoniaco en un reactor de bomba se agitó a aproximadamente 40 ºC durante aproximadamente 4 a 16 h. Después de la retirada de amoniaco, el residuo se purificó por cromatografía para dar 57.
25 Una mezcla de 57 (aproximadamente 0,1 mmol) y H2O (aproximadamente 1 ml) se trató con Dowex 50 W (forma H+, aproximadamente 0,21 g, aproximadamente 10 equivalentes) y la mezcla se agitó a aproximadamente 25 a aproximadamente 80 ºC durante aproximadamente 30 min a aproximadamente 24 horas. La reacción se filtró y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía para dar Compuesto 58.
Compuesto 59
5 Una solución de 31b (aproximadamente 0,51 mmol) en piridina (aproximadamente 1,5 ml) se trató con anhídrido acético (aproximadamente 3,08 mmol) y se agitó a aproximadamente 25 a aproximadamente 120 ºC durante aproximadamente 1 h a aproximadamente 24 h. Después de enfriar a temperatura ambiente, se añadieron acetato de etilo y agua. La capa orgánica se lavó con HCl diluido, seguido de cloruro de amonio saturado, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía para dar dos estereoisómeros del Compuesto 59.
Compuesto 61
15 El Compuesto 61 puede obtenerse de la misma manera que el Compuesto 28 sustituyendo el Compuesto 60 (obtenido de acuerdo con J. Heterociclic Chem., 1993, 30, 509) por el Compuesto 27 en la reacción.
Síntesis alternativa del Compuesto 1o
Alternativa 1
En un matraz de fondo redondo seco, purgado con argón (100 ml) se le añadió el Compuesto 61 (aproximadamente 1,10 mmol) y THF anhidro (aproximadamente 1,5 ml). Después, se añadió TMSCl (276 1l, aproximadamente 2,2 25 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante aproximadamente 1 a aproximadamente 24 h. El matraz se puso en un baño de hielo seco/acetona (- -78 °C) y se añadió g ota a gota BuLi (aproximadamente 4,0 mmol, 1,6 M en hexanos). Después de aproximadamente 30 min a aproximadamente 2 h, una solución de 1m (aproximadamente 1,0 mmol) en THF se enfrió a 0 ºC y después se añadió gota a gota al matraz de reacción. Después de aproximadamente 30 min a aproximadamente 2 h de agitación a aproximadamente -78 ºC, el matraz se calentó a aproximadamente 0 ºC y se
30 añadió NH4Cl sat. (aproximadamente 5 ml) para detener la reacción. Los extractos orgánicos se extrajeron usando EtOAc (3 x 10 ml) y las capas orgánicas combinadas se secaron. El disolvente se retiró a presión reducida y el material en bruto se purificó por cromatografía para dar 1o.
Alternativa 2
En un matraz de fondo redondo seco, purgado con argón se añadió el Compuesto 61 (aproximadamente 45 mmol) y THF anhidro (aproximadamente 60 ml). Después, se añadió TMSCl (aproximadamente 99 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante aproximadamente 1 a 24 h. El matraz se puso en un baño de hielo seco/acetona (- -78 ºC) y BuLi (aproximadamente 158 mmol, 1,6 M en hexanos) se añadió gota a gota. Después de aproximadamente 30 min a aproximadamente 2 h, la mezcla de reacción se añadió a una solución de 1m (aproximadamente 30 mmol) en THF a aproximadamente -78 ºC mediante una cánula. Después de aproximadamente 30 min a aproximadamente 2 h de agitación a aproximadamente -78 ºC, el matraz se calentó a aproximadamente 0 ºC. Se añadió NH4Cl saturado (aproximadamente 150 ml) para detener la reacción. Los extractos orgánicos se extrajeron usando EtOAc (3 x 100 ml) y las capas orgánicas combinadas se secaron. El disolvente se retiró a presión reducida y el material en bruto se purificó por cromatografía para dar 1o.
Alternativa 3
A una suspensión del Compuesto 61 (aproximadamente 10 mmol) en una solución aproximadamente 0,5 M en LiCl de THF anhidro (aproximadamente 20 ml) se le añadió TMSCl (aproximadamente 20 mmol) y la reacción se agitó aproximadamente a temperatura ambiente durante aproximadamente 1 a aproximadamente 24 h. Después de enfriar a aproximadamente -20 ºC, se añadieron gota a gota aproximadamente 3,0 M de cloruro de metil magnesio en éter dietílico (aproximadamente 6,67 ml) mientras se agitaba. Después, la mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente durante un periodo de aproximadamente 30 min a aproximadamente 4 h. Después de volver a enfriar a aproximadamente -20 ºC, se añadió en porciones Turbo Grignard (1,3 M en THF) hasta que el intercambio de magnesio-bromo estuvo casi completo (aproximadamente 15,5 ml durante un periodo de aproximadamente 30 min a aproximadamente 4 h). Después, se añadió una solución de 1m (aproximadamente 12 mmol). La mezcla resultante se dejó calentar a temperatura ambiente. La reacción se interrumpió con metanol y se aisló 1o como se ha descrito anteriormente.
Alternativa 4
A una suspensión del Compuesto 61 (aproximadamente 2,35 mmol) en THF (aproximadamente 6,5 ml) se le añadió BuLi (1,6 M en hexanos, aproximadamente 1,6 ml) a aproximadamente -78 °C. Después de aproximadamente 30 min a aproximadamente 2 h, se añadió una solución de 1,2-bis-[(clorodimetil)silanil]etano (aproximadamente 2,4 mmol) en THF (aproximadamente 1,2 ml). Después de aproximadamente 30 min a aproximadamente 2 h, se añadió BuLi (aproximadamente 1,6 ml). Después de aproximadamente 30 min más a aproximadamente 2 h, se añadió BuLi (aproximadamente 1,5 ml). Después de aproximadamente 30 min a aproximadamente 2 h, se añadió gota a gota una solución de 1m (aproximadamente 1,64 mmol) en THF (aproximadamente 2 ml). La mezcla resultante se agitó a aproximadamente -78 ºC durante aproximadamente 30 min a aproximadamente 2 h en una atmósfera de argón. Se añadió gota a gota ácido acético (aproximadamente 0,7 ml) para detener la reacción, seguido de la adición de cloruro de amonio saturado. La mezcla se extrajo con acetato de etilo y el extracto orgánico se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía para dar 1o.
Actividad Antiviral
Otro aspecto de la invención se refiere a métodos para inhibir infecciones virales, que comprenden el paso de tratar una muestra o un sujeto que se sospecha necesita inhibición con una composición de la invención.
Dentro del contexto de la invención, las muestras de las que se sospecha contienen un virus que incluyen materiales naturales o elaborados por el hombre, tales como organismos vivos; cultivos de tejidos o celulares; muestras biológicas tales como muestras de material biológico (muestras de sangre, suero, orina, líquido cefalorraquídeo, lágrimas, esputo, saliva, tejido y similares); muestras de laboratorio; muestras de alimento, agua o aire; muestras de bioproductos tales como extracto de células, particularmente células recombinantes que sintetizan en una glucoproteína deseada; y similares. Típicamente se sospechará que la muestra contiene un organismo que induce una infección viral, típicamente un organismo patógeno tal como un virus de tumor. Las muestras pueden estar contenidas en cualquier medio incluyendo agua y mezclas de disolvente orgánico/agua. Las mezclas incluyen organismos vivos tales como humanos, y materiales elaborados por el hombre tal como cultivos celulares.
Si se desea, la actividad antivirus de un compuesto de la presente invención después de la aplicación de la composición, se puede observar a través de cualquier método incluyendo métodos directos e indirectos cada vez que está dicha actividad. Están contemplados los métodos cuantitativos, y semicuantitativos para determinar dicha actividad. Típicamente se aplica uno de los métodos de clasificación descritos anteriormente, sin embargo también aplica cualquier otro método tal como observación de las propiedades fisiológicas de un organismo vivo.
La actividad antiviral de un compuesto de la presente invención puede inhibirse utilizando protocolos de clasificación estándar que son conocidos. Por ejemplo, la actividad antiviral de un compuesto se puede inhibir utilizando los siguientes protocolos generales.
Ensayo de Inmunodetección de Flavivirus a Base de Células
Se tripsinizaron células BHK21 o A549, se contaron y diluyeron en 2x105 células/ml en un medio Hams F-12 (células A549) o un medio RPMI-1640 (células BHK21) suplementado con 2% de suero de bovino fetal (FBS) y 1% de penicilina/estreptomicina. Las células 2x104 se colocaron en placas de cultivo de tejido de 96 pocillos claros por pocillo y se colocaron en condiciones de 37 ºC, 5% CO2 durante la noche. Al día siguiente, las células fueron infectadas con virus en una pluralidad de infección (MOI) de 0,3 en la presencia de concentraciones variadas de compuestos de prueba durante 1 hora a una temperatura de 37 ºC y condiciones 5% CO2 durante otras 48 horas. Las células se lavaron una vez con PBS y se fijaron con metanol frío durante 10 minutos. Después de lavar dos veces con PBS, las células fijas se bloquearon con PBS que contiene 1% FBS y 0,05% de Tween-20 durante 1 hora a temperatura ambiente. Posteriormente se añadió la solución de anticuerpo primaria (4G2) en una concentración de 1:20 a 1:100 en PBS que contiene 1% FBS y 0,05% Tween-20 durante 3 horas. Posteriormente las células se lavaron tres veces con PBS seguido de una hora de incubación con IgG anti-ratón conjugado con peroxidasa de rábano (HRP) (Sigma, dilución 1:2000). Después de lavar tres veces con PBS, se añadiron 50 microlitros de solución de sustrato 3,3’,5,5'-tetrametilbencidina (TMB) sustrato (Sigma) a cada pocillo durante dos minutos. La reacción se detuvo mediante la adición de 0,5 M de ácido sulfúrico. Las placas se leyeron en una absorbancia de 450 nm para cuantificación de carga viral. Después de medir, las células se lavaron tres veces con PBS seguido de incubación con yoduro de propidio durante 5 minutos. La placa se leyó en un lector Tecan Safire™ (excitación 537 nm, emisión 617 nm) para la cuantificación del número celular. Se trataron las curvas de dosis-respuesta de la absorbancia promedio de versus el log de la concentración de los compuestos de prueba. El EC50 se calculó mediante análisis de regresión no lineal. Se puede utilizar un control positivo tal como N-nonil-desoxinojirimicina.
Ensayo de efecto Citopático de Flavivirus a base de Células
Para pruebas contra virus West Nile o virus de encefalitis Japonés, se tripsinizaron células BHK21 y se diluyeron a una concentración de 4 x 105 células/ml en RPMI-1640 en un medio suplementado con 2% FBS y 1% penicilina/estreptomicina. Para pruebas contra virus de dengue, se tripsinizaron células Huh7 y se diluyeron a una concentración de 4 x 105 células/ml en un medio DMEM suplementado con 5% FBS y 1% penicilina/estreptomicina. Se suministraron 50 microlitros de suspensión celular (2 x 104 células) por pocillo en placas a base de polímero PIT de fondo óptico de 96 pocillos (Nunc). Las células se crecieron durante la noche en un medio de cultivo en condiciones 37 ºC, 5% CO2, y posteriormente se infectaron con virus West Nile (por ejemplo, cepa B956) o virus de encefalitis Japonés (por ejemplo, cepa Nakayama) en MOI = 0,3, o con virus de dengue (por ejemplo, cepa DEN-2 NGC) en MOI = 1, en la presencia de diferentes concentraciones de compuestos de prueba. Las placas que contiene el virus y los compuestos se incubaron en forma adicional en condiciones 37 ºC, 5% CO2 durante 72 horas. Al final de la incubación, se añadiron a cada pocillo 100 microlitros de reactivo CellTiterc-Glo™. Los contenidos se mezclaron durante 2 minutos en un agitador orbital para inducir la lisis celular. Las placas se incubaron a temperatura ambiente durante 10 minutos para estabilizar la señal luminiscente. Se registró la lectura de luminiscencia utilizando un lector de placa. Se puede utilizar un control positivo tal como N-nonil-deoxinojirimicina.
Actividad Antiviral en un Modelo de Ratón de Infección de Dengue
Se probaron compuestos in vivo en un modelo de ratón de infección de virus de dengue (Schul et al., J. Infectious Dis. 2007; 195:665-74). Se alojaron en jaulas ventiladas en forma individual ratones AG 129 de 6 a 10 semanas de edad (B&K Universal Ltd, HIl, UK). Los ratones fueron inyectados en forma peritoneal con una suspensión de 0,4 ml de virus 2 de dengue TSVO1. Se tomaron muestras de sangre mediante tensión retro-orbital bajo anestesia de isoflurano. Se recolectaron muestras de sangre en tubos que contienen citrato de sodio para una concentración final de 0,4%, y se centrifugaron inmediatamente mediante 3 minutos en 6000 g para obtener el plasma. Se diluyó el plasma (20 microlitros) en 780 microlitros de un medio RPMI-1640 y se congelaron instantáneamente en nitrógeno líquido para análisis de ensayo de placas. Se resolvió el plasma restante para determinación de nivel de citocina y proteína NSl. Los ratones desarrollaron viremia de dengue con elevación en varios días, llevando en pico el día 3 posterior a la inyección.
Para pruebas de actividad antiviral, se disuelve un compuesto de la presente invención en fluido de vehículo, por ejemplo, 10% de etanol, 30% de PEG 300 y 60% de D5W (5% de dextrosa en agua; o HCl 6 N (1,5 eq): NaOH 1 N < pH ajustado a 3,5): tampón de citrato 100 mM pH 3,5 (0,9% v/v:2,5% v/v: 96,6% v/v). Se dividieron treinta y seis ratones AG129 de 6 a 10 semanas de edad en seis grupos de seis ratones cada uno. Todos los ratones fueron infectados con virus de dengue tal como se describió anteriormente (día 0). Al grupo 1 se le dosificó sonda oral de 200 ml/ratón con 0,2 mg/kg de un compuesto de la presente invención dos veces al día (una vez temprano en la mañana y una vez tarde en la noche) durante tres días consecutivos comenzando el día 0 (primera dosis justo antes de la infección de dengue). Los grupos 2, 3 y 4 fueron dosificados en la misma forma con 1 mg/kg, 5 mg/kg y 25 mg/kg del compuesto, respectivamente. Se puede utilizar un control positivo, tal como (2R,3R,4R,5R)-2-(2-amino-6-hidroxi-purin-9-il)-5-hidroximemil-3-metil-tetrahidro-furan-3,4-diol, dosificado mediante sonda oral de 200 microlitros/ratón en la misma forma que los grupos anteriores. Se trató un grupo adicional únicamente con fluido de vehículo.
El día 3 posterior a la infección, se tomaron aproximadamente 100 microlitros de muestras de sangre (anticoagulado con citrato de sodio) de los ratones mediante tensión retroorbital bajo anestesia con isoflurano. El plasma se obtuvo de cada muestra de sangre mediante centrifugación y se congeló en forma instantánea en nitrógeno líquido para análisis de ensayo de plaga. Las muestras de plasma recolectadas analizadas mediante ensayo de plaga tal como se describe
5 en la Publicación de Schul et al., Cytokines y también se analizaron tal como se describe en la Publicación de Schul. Se analizaron los niveles de proteína NS1 utilizando el equipo Platelia™ (BioRad Laboratories). Se indica un efecto antiviral a través de una reducción en los niveles de citocina y/o niveles de proteína NS1.
Típicamente, se obtienen reducciones en viremia de aproximadamente 5 a 100 veces, más típicamente 10 a 60 veces, más típicamente 20 a 30 veces con 5 a 50 mg/kg de dosificaciones bid de los compuestos de la presente invención.
Determinación de IC50 de HCV
Se utilizó en este ensayo el protocolo de ensayo: enzima de polimerasa mutante ya sea tipo natural o S282T
15 (Migliaccio, et al., J. Biol. Chem. 2003, 49164-49170; Klumpp, et al., J. Biol, Chem. 2006, 3793-3799). Se ensambló el ensayo de polimerasa NS5b (40 1l) añadiendo 28 1l de una mezcla de polimerasa (concentración final: Tris-HCl 50 mM en pH 7,5, KCl10 mM, MgCl2 5 mM, DTT 1 mM, EDTA 10 mM, 4 ng/1l de plantilla de ARN, y 75 nM de polimerasa HCV L21 NS 5b) a placas de ensayo, seguido de 4 1l de dilución del compuesto. La polimerasa y el compuesto se incubaron previamente en 35 ºC durante 10 minutos antes de la adición de 8 1l de una mezcla de sustrato de nucleótido (nucleótido de competición etiquetado con 33P-a en KM y 0,5 mM de los tres nucleótidos restantes). Las placas de ensayo se cubrieron e incubaron a una temperatura de 35 ºC durante 90 minutos. Las reacciones se filtraron posteriormente a través de placas de filtro DEAE-81 en 96 pocillos mediante vacío. Posteriormente las placas del filtro se lavaron bajo vacío con múltiples volúmenes de NaHPO4 0,125 M, agua, y etanol para eliminar la etiqueta no incorporada. Posteriormente, se contaron las placas en TopCount para evaluar el nivel de la síntesis del producto con
25 respecto a los controles de antecedente. Se determinó el valor IC50 utilizando el programa de adaptación Prism.
Preferentemente, los compuestos aquí descritos inhiben la polimerasa NS5b con una IC50 por debajo de 1000 1M, más preferentemente por debajo de 100 µM y lo más preferentemente por debajo de 10 µM. Los ejemplos representativos de la actividad de los compuestos de la presente invención se muestran en la Tabla 30 que se encuentra a continuación.
Tabla 30. IC50 representativas de los ejemplos de la presente invención.
Compuesto Nº
IC50, µM
4
0,37
63
0,27
Determinación de EC50 de HCV
35 Se sembraron células de replicón en placas de 96 pocillos a una densidad de 8 x 103 células por pocillo en 100 1l de medio de cultivo, excluyendo Geneticina. El compuesto se diluyó en serie en 100% de DMSO y posteriormente se añadió a las células en una dilución de 1:200, logrando una concentración final de 0,5% de DMSO y un volumen total de 200 1l. Las placas se incubaron a una temperatura de 37 ºC durante 3 días, después de lo cual se eliminó el medio de cultivo y las células se lisaron en tampón de lisis proporcionado por el sistema de ensayo de luciferasa de Promega. Siguiendo las instrucciones del fabricante, se añadiron 100 1l de sustrato de luciferasa a las células lisadas y se midió la actividad de luciferasa en un luminómetro TopCount. Preferentemente, los compuestos aquí descritos tienen una EC50 por debajo de 1000 1M, más preferentemente por debajo de 100 1M, y lo más preferentemente por debajo de 10 1M. Los ejemplos representativos de la actividad de los compuestos de la presente invención se muestran en la Tabla
45 31 que se encuentra a continuación.
Tabla 31. EC50 representativas de los compuestos de la presente invención.
Compuesto Nº
IC50, µM
1
90
2
6,1
62
24
64
2,9
Se puede determinar la citotoxicidad de un compuesto de la invención utilizando el siguiente protocolo general.
Citotoxicidad de ensayo de cultivo celular (Determinación de CC50):
El ensayo se basó en la evaluación del efecto citotóxico de los compuestos probados utilizando un sustrato metabólico. 55 Protocolo de ensayo para determinación de CC50:
1.
Mantener las células MT-2 en un medio RPMI-1640 suplementado con 5% de suero de bovino fetal y antibióticos.
2.
Distribuir las células en una placa de 96 pocillos (20.000 células en 100 1l de medio por pocillo) y añadir diversas concentraciones del compuesto probado por triplicado (100 1l/pocillo). Incluir control no tratado.
5 3. Incubar las células durante 5 días a una temperatura de 37 ºC.
4. Preparar la solución XTT (6 ml por placa de ensayo) en la oscuridad en una concentración de 2 mg/ml en una solución salina tamponada con fosfato pH 7,4. Calentar la solución en un baño de agua a una temperatura de 55 ºC durante 5 minutos. Añadir 50 µl de metasulfato de N-metilfenazonio (5 1g/ml) por 6 ml de solución XTT.
5. Eliminar 100 µl de medio de cada pocillo en la placa de ensayo y añadir 100 µl de la solución de sustrato XTT por 10 pocillo. Incubar a una temperatura de 37 ºC durante 45 a 60 minutos en un incubador CO2.
6.
Añadir 20 µl de Triton X-100 al 2% por pocillo para detener la conversión metabólica de XTT.
7.
Leer la absorbancia en 450 nm, sustrayendo el fondo en 650 nm.
8.
Trazar el porcentaje de absorbancia relativo al control no tratado y estimar el valor CC50 como la concentración
de fármaco dando como resultado una inhibición del 50% del crecimiento celular. Considerar la absorbancia como 15 directamente proporcional al crecimiento celular.
Todas las publicaciones, patentes y documentos de patentes aquí mencionados anteriormente están incorporados a la presente invención como referencia, y se consideran como incorporados individualmente como referencia.
20 La invención se ha descrito con referencia a diversas realizaciones y técnicas específicas y preferidas.

Claims (10)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Un compuesto de Fórmula III:
    5 Fórmula III
    o una sal farmacéuticamente aceptable o éster, de los mismos; en donde:
    10 R2 es OH; R4 es OH; R5 es H; R6 es H o CN; R7 es H o se selecciona entre
    cada R es independientemente H, alquilo (C1-C8), alquilo (C1-C8) sustituido, alquenilo (C2-C8), alquenilo(C2-C8) sustituido, alquinilo(C2-C8), alquinilo (C2-C8) sustituido, arilo C6-C20, arilo C6-C20 sustituido, heterociclilo C2-C20 o
    20 heterociclilo C2-C20 sustituido; X2 es S; R8 es OH o NH2; R9 es NH2 o, si R8 es NH2, R9 también puede ser H; y R10 es H.
  2. 2.
    El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en la que R6 es H.
  3. 3.
    Un compuesto que es
    o una sal farmacéuticamente aceptables o éster del mismo.
  4. 4.
    Una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-3 y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
  5. 5.
    La composición farmacéutica de la reivindicación 4 que comprende además al menos un agente terapéutico adicional.
  6. 6.
    La composición farmacéutica de la reivindicación 5 que comprende además al menos un agente terapéutico adicional seleccionado del grupo que consiste en interferones, ribavirina o sus análogos, inhibidores de proteasa HCV NS3, inhibidores de alfa-glucosidasa 1, hepatoprotectores, inhibidores de nucleósido o nucleótido de polimerasa HCV NS5B, inhibidores sin nucleósido de polimerasa HCV NS5B, inhibidores HCV NS5A, agonistas TLR-7, inhibidores de ciclofilina, inhibidores HCV IRES, potenciadores farmacocinéticos, u otros fármacos para tratar HCV o mezclas de los mismos.
  7. 7.
    Un compuesto de una cualquiera de las reivindicación 1 a 3 para su uso en un método para tratar una infección viral originada por un virus de Flaviviridae.
  8. 8.
    El compuesto para su uso de acuerdo con la reivindicación 7 caracterizado por que el virus se selecciona del grupo que consiste en virus de dengue, virus de fiebre amarilla, virus de West Nile, virus de encefalitis Japonesa, virus de encefalitis transmitido por garrapata, virus de Kunjin, virus de encefalitis de Murray Valley, virus de encefalitis de St. Louis, virus de fiebre hemorrágica de Omsk, virus de diarrea viral de bovino, virus de Zika y virus de Hepatitis C.
  9. 9.
    El compuesto para su uso de acuerdo con la reivindicación 8 caracterizado por que la infección viral es originada por virus de Hepatitis C.
  10. 10.
    El compuesto para su uso de acuerdo con las reivindicaciones 8 o 9 que comprende además al menos un agente terapéutico adicional seleccionado del grupo que consiste en interferones, ribavirina o sus análogos, inhibidores de proteasa HCV NS3, inhibidores de alfa-glucosidasa 1, hepatoprotectores, inhibidores de nucleósido o nucleótido de polimerasa HCV NS5B, inhibidores sin nucleósido de polimerasa HCV NS5B, inhibidores HCV NS5A, agonistas TLR-7, inhibidores de ciclofilina, inhibidores HCV IRES, potenciadores farmacocinéticos, u otros fármacos para tratar HCV o mezclas de los mismos.
ES10704068.5T 2009-02-10 2010-02-09 Análogos de carba-nucleósido para tratamiento antiviral Active ES2453078T3 (es)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US15124809P 2009-02-10 2009-02-10
US151248P 2009-02-10
PCT/US2010/023586 WO2010093608A1 (en) 2009-02-10 2010-02-09 Carba-nucleoside analogs for antiviral treatment

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2453078T3 true ES2453078T3 (es) 2014-04-03

Family

ID=42333309

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES13194605.5T Active ES2628842T3 (es) 2009-02-10 2010-02-09 Método para la preparación de tieno[3,4-d]pirimidin-7-il ribósidos
ES10704068.5T Active ES2453078T3 (es) 2009-02-10 2010-02-09 Análogos de carba-nucleósido para tratamiento antiviral

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES13194605.5T Active ES2628842T3 (es) 2009-02-10 2010-02-09 Método para la preparación de tieno[3,4-d]pirimidin-7-il ribósidos

Country Status (26)

Country Link
US (1) US8012942B2 (es)
EP (2) EP2719701B1 (es)
JP (2) JP5746638B2 (es)
KR (2) KR101834707B1 (es)
CN (1) CN102348713B (es)
AP (1) AP2922A (es)
AU (3) AU2010213873B2 (es)
BR (1) BRPI1013643A2 (es)
CA (1) CA2751277C (es)
CL (1) CL2011001906A1 (es)
CO (1) CO6420354A2 (es)
DK (1) DK2396340T3 (es)
EA (1) EA025085B1 (es)
ES (2) ES2628842T3 (es)
HR (1) HRP20140219T1 (es)
IL (1) IL214396A (es)
MX (2) MX345562B (es)
NZ (1) NZ594370A (es)
PE (3) PE20160858A1 (es)
PL (1) PL2396340T3 (es)
PT (2) PT2396340E (es)
SG (1) SG173186A1 (es)
SI (1) SI2396340T1 (es)
SM (1) SMT201400056B (es)
UA (2) UA112140C2 (es)
WO (1) WO2010093608A1 (es)

Families Citing this family (55)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MY164523A (en) 2000-05-23 2017-12-29 Univ Degli Studi Cagliari Methods and compositions for treating hepatitis c virus
BR0316363A (pt) 2002-11-15 2005-10-04 Idenix Cayman Ltd Nucleosìdeos 2'-ramificado e mutação de flaviviridae
SI2268642T1 (sl) 2008-04-23 2015-05-29 Gilead Sciences, Inc. 1'-substituirani karba-nukleozidni analogi za antivirusno zdravljenje
WO2011035250A1 (en) 2009-09-21 2011-03-24 Gilead Sciences, Inc. Processes and intermediates for the preparation of 1'-substituted carba-nucleoside analogs
US9090642B2 (en) 2010-07-19 2015-07-28 Gilead Sciences, Inc. Methods for the preparation of diasteromerically pure phosphoramidate prodrugs
JP5969471B2 (ja) 2010-07-22 2016-08-17 ギリード・サイエンシズ・インコーポレーテッド パラミクソウイルス科ウイルス感染症を治療するための方法及び化合物
PH12013500311B1 (en) * 2010-09-20 2017-11-08 Gilead Sciences Inc 2' -fluoro substituted carba-nucleoside analogs for antiviral treatment
PT3042910T (pt) 2010-11-30 2019-04-16 Gilead Pharmasset Llc 2'-espiro-nucleósidos para utilização na terapia da hepatite c
EP2691409B1 (en) 2011-03-31 2018-02-21 Idenix Pharmaceuticals LLC. Compounds and pharmaceutical compositions for the treatment of viral infections
WO2013030750A1 (en) 2011-09-01 2013-03-07 Lupin Limited Antiviral compounds
US9403863B2 (en) 2011-09-12 2016-08-02 Idenix Pharmaceuticals Llc Substituted carbonyloxymethylphosphoramidate compounds and pharmaceutical compositions for the treatment of viral infections
WO2013056046A1 (en) 2011-10-14 2013-04-18 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Substituted 3',5'-cyclic phosphates of purine nucleotide compounds and pharmaceutical compositions for the treatment of viral infections
WO2013084165A1 (en) * 2011-12-05 2013-06-13 Medivir Ab Hcv polymerase inhibitors
CA2862755A1 (en) 2012-02-10 2013-08-15 Lupin Limited Antiviral compounds with a dibenzooxaheterocycle moiety
EP2852604B1 (en) 2012-05-22 2017-04-12 Idenix Pharmaceuticals LLC 3',5'-cyclic phosphoramidate prodrugs for hcv infection
EP2852605B1 (en) 2012-05-22 2018-01-31 Idenix Pharmaceuticals LLC 3',5'-cyclic phosphate prodrugs for hcv infection
EP2852603B1 (en) 2012-05-22 2021-05-12 Idenix Pharmaceuticals LLC D-amino acid compounds for liver disease
SG11201407336PA (en) 2012-05-25 2015-03-30 Janssen Sciences Ireland Uc Uracyl spirooxetane nucleosides
EP2900682A1 (en) 2012-09-27 2015-08-05 IDENIX Pharmaceuticals, Inc. Esters and malonates of sate prodrugs
AU2013329521B2 (en) 2012-10-08 2018-04-19 Centre National De La Recherche Scientifique 2'-chloro nucleoside analogs for HCV infection
US10723754B2 (en) 2012-10-22 2020-07-28 Idenix Pharmaceuticals Llc 2′,4′-bridged nucleosides for HCV infection
US9211300B2 (en) 2012-12-19 2015-12-15 Idenix Pharmaceuticals Llc 4′-fluoro nucleosides for the treatment of HCV
US9309275B2 (en) 2013-03-04 2016-04-12 Idenix Pharmaceuticals Llc 3′-deoxy nucleosides for the treatment of HCV
WO2014137930A1 (en) 2013-03-04 2014-09-12 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Thiophosphate nucleosides for the treatment of hcv
US20140271547A1 (en) 2013-03-13 2014-09-18 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Amino acid phosphoramidate pronucleotides of 2'-cyano, azido and amino nucleosides for the treatment of hcv
US9187515B2 (en) 2013-04-01 2015-11-17 Idenix Pharmaceuticals Llc 2′,4′-fluoro nucleosides for the treatment of HCV
EP3004130B1 (en) 2013-06-05 2019-08-07 Idenix Pharmaceuticals LLC. 1',4'-thio nucleosides for the treatment of hcv
WO2015017713A1 (en) 2013-08-01 2015-02-05 Idenix Pharmaceuticals, Inc. D-amino acid phosphoramidate pronucleotides of halogeno pyrimidine compounds for liver disease
CN105814068B (zh) * 2014-02-27 2017-08-04 四川海思科制药有限公司 一种取代的氨基磷酸酯类衍生物、其制备方法及其应用
WO2015161137A1 (en) 2014-04-16 2015-10-22 Idenix Pharmaceuticals, Inc. 3'-substituted methyl or alkynyl nucleosides for the treatment of hcv
TWI740546B (zh) 2014-10-29 2021-09-21 美商基利科學股份有限公司 製備核糖苷的方法
CA2972259A1 (en) 2014-12-26 2016-06-30 Emory University N4-hydroxycytidine and derivatives and anti-viral uses related thereto
AU2016229966B2 (en) 2015-03-06 2018-09-27 Atea Pharmaceuticals, Inc. Beta-D-2'-deoxy-2'alpha-fluoro-2'-beta-C-substituted-2-modified-N6-substituted purine nucleotides for HCV treatment
EP3288957A4 (en) * 2015-05-01 2019-01-23 Cocrystal Pharma, Inc. NUCLEOSIDE ANALOGUE FOR THE TREATMENT OF VIRUSES OF THE FLAVIVIIDAE FAMILY AND CANCER
CN114366745A (zh) 2015-09-16 2022-04-19 吉利德科学公司 治疗沙粒病毒科和冠状病毒科病毒感染的方法
CN106083962B (zh) * 2016-06-08 2018-12-18 成都倍特药业有限公司 一种具有环磷酰胺结构的化合物及其制备方法
WO2018013937A1 (en) 2016-07-14 2018-01-18 Atea Pharmaceuticals, Inc. Beta-d-2'-deoxy-2'-alpha-fluoro-2'-beta-c-substituted-4'-fluoro-n6-substituted-6-amino-2-substituted purine nucleotides for the treatment of hepatitis c virus infection
ES2907874T3 (es) 2016-09-07 2022-04-26 Atea Pharmaceuticals Inc Nucleótidos de purina 2'-sustituidos-N6-sustituidos para el tratamiento de virus de ARN
JP7066728B2 (ja) 2017-02-01 2022-05-13 アテア ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド Ｃ型肝炎ウイルスの治療のためのヌクレオチドヘミ硫酸塩
KR102460968B1 (ko) 2017-03-14 2022-11-01 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 고양이 코로나바이러스 감염의 치료 방법
CN110636884B (zh) 2017-05-01 2022-10-04 吉利德科学公司 新结晶形式
TW201919648A (zh) 2017-07-11 2019-06-01 美商基利科學股份有限公司 用於治療病毒感染之含rna聚合酶抑制劑與環糊精的組合物
MX2020005392A (es) 2017-12-07 2020-12-07 Univ Emory N4-hidroxicitidina y derivados y usos antivirales relacionados con los mismos.
WO2019200005A1 (en) 2018-04-10 2019-10-17 Atea Pharmaceuticals, Inc. Treatment of hcv infected patients with cirrhosis
EP3917922A1 (en) * 2019-02-01 2021-12-08 Janssen BioPharma, Inc. Antiviral nucleosides and derivatives thereof
TWI789695B (zh) 2020-01-27 2023-01-11 美商基利科學股份有限公司 治療sars cov-2感染之方法
US10874687B1 (en) 2020-02-27 2020-12-29 Atea Pharmaceuticals, Inc. Highly active compounds against COVID-19
JP7554841B2 (ja) 2020-03-12 2024-09-20 ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド １’－シアノヌクレオシドを調製する方法
KR102906891B1 (ko) 2020-04-06 2026-01-05 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 1'-시아노 치환된 카르바뉴클레오시드 유사체의 흡입 제형
KR20230018473A (ko) 2020-05-29 2023-02-07 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 렘데시비르 치료 방법
JP2023531524A (ja) 2020-06-24 2023-07-24 ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド １’－シアノヌクレオシド類似体及びその使用
AU2021331214B2 (en) 2020-08-27 2024-01-04 Gilead Sciences, Inc. Compounds and methods for treatment of viral infections
JP2024525164A (ja) 2021-06-17 2024-07-10 アテア ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド 有利な抗ｈｃｖ併用療法
KR20240154647A (ko) 2022-03-02 2024-10-25 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 바이러스성 감염 치료를 위한 화합물 및 방법
US12357577B1 (en) 2024-02-02 2025-07-15 Gilead Sciences, Inc. Pharmaceutical formulations and uses thereof

Family Cites Families (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2083386C (en) 1990-06-13 1999-02-16 Arnold Glazier Phosphorous prodrugs
US6312662B1 (en) 1998-03-06 2001-11-06 Metabasis Therapeutics, Inc. Prodrugs phosphorus-containing compounds
EP1225899A2 (en) 1999-11-04 2002-07-31 Virochem Pharma Inc. Method for the treatment or prevention of flaviviridae viral infection using nucleoside analogues
HUP0301112A3 (en) 2000-02-18 2005-04-28 Shire Biochem Inc Laval Method for the treatment or prevention of flavivirus infections using nucleoside analogues
MY164523A (en) 2000-05-23 2017-12-29 Univ Degli Studi Cagliari Methods and compositions for treating hepatitis c virus
US20030008841A1 (en) 2000-08-30 2003-01-09 Rene Devos Anti-HCV nucleoside derivatives
US20030087873A1 (en) 2000-10-18 2003-05-08 Lieven Stuyver Modified nucleosides for the treatment of viral infections and abnormal cellular proliferation
EP1539188B1 (en) 2001-01-22 2015-01-07 Merck Sharp & Dohme Corp. Nucleoside derivatives as inhibitors of rna-dependent rna viral polymerase
JP2005536440A (ja) 2001-09-28 2005-12-02 イデニクス（ケイマン）リミテツド ４’位が修飾されたヌクレオシドを使用するフラビウイルスおよびペスチウイルスの治療のための方法および組成物
AT410792B (de) 2001-12-28 2003-07-25 Dsm Fine Chem Austria Gmbh Verfahren zur herstellung von geschützten, enantiomeren-angereicherten cyanhydrinen durch in-situ-derivatisierung
BR0316363A (pt) 2002-11-15 2005-10-04 Idenix Cayman Ltd Nucleosìdeos 2'-ramificado e mutação de flaviviridae
PT3109244T (pt) 2004-09-14 2019-06-04 Gilead Pharmasset Llc ¿preparação de ribofuranosil pirimidinas e purinas 2¿-fluoro-2¿-alquil substituídas ou outras opcionalmente substituídas e os seus derivados
EP1814561A4 (en) * 2004-10-29 2012-12-19 Biocryst Pharm Inc THEROPUTICAL FUROPYRIMIDINES AND THIENOPYRIMIDINES
WO2006121820A1 (en) 2005-05-05 2006-11-16 Valeant Research & Development Phosphoramidate prodrugs for treatment of viral infection
WO2007027248A2 (en) 2005-05-16 2007-03-08 Valeant Research & Development 3', 5' - cyclic nucleoside analogues for treatment of hcv
EP2120565B1 (en) 2006-12-20 2012-11-28 Merck Sharp & Dohme Corp. Nucleoside cyclic phosphoramidates for the treatment of rna-dependent rna viral infection
US7951789B2 (en) 2006-12-28 2011-05-31 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Compounds and pharmaceutical compositions for the treatment of viral infections
AU2007342367B2 (en) 2007-01-05 2012-12-06 Istituto Di Ricerche Di Biologia Molecolare P. Angeletti S.P.A. Nucleoside aryl phosphoramidates for the treatment of RNA-dependent RNA viral infection
WO2008089105A2 (en) 2007-01-12 2008-07-24 Biocryst Pharmaceuticals, Inc. Antiviral nucleoside analogs
PL2155758T3 (pl) 2007-05-10 2013-06-28 Biocryst Pharm Inc Pochodne tetrahydrofuro[3,4-d]dioksolanu przeznaczone do stosowania w leczeniu infekcji wirusowych i raka
WO2010036407A2 (en) 2008-05-15 2010-04-01 Biocryst Pharmaceuticals, Inc. Antiviral nucleoside analogs

Also Published As

Publication number Publication date
JP2012517444A (ja) 2012-08-02
EP2719701B1 (en) 2017-04-05
PT2396340E (pt) 2014-03-26
KR101724759B1 (ko) 2017-04-07
AU2017202413B2 (en) 2018-09-13
UA112140C2 (uk) 2016-07-25
SMT201400056B (it) 2014-07-07
SI2396340T1 (sl) 2014-04-30
HK1163108A1 (en) 2012-09-07
AP2922A (en) 2014-05-31
PE20120257A1 (es) 2012-03-29
EP2396340A1 (en) 2011-12-21
EA201190110A1 (ru) 2012-02-28
UA110093C2 (uk) 2015-11-25
PE20160858A1 (es) 2016-09-03
PE20161067A1 (es) 2016-10-23
JP2014185183A (ja) 2014-10-02
KR20170039759A (ko) 2017-04-11
AP2011005818A0 (en) 2011-08-31
CO6420354A2 (es) 2012-04-16
DK2396340T3 (en) 2014-03-10
SG173186A1 (en) 2011-09-29
CL2011001906A1 (es) 2012-03-30
BRPI1013643A2 (pt) 2016-04-19
CA2751277C (en) 2018-10-30
ES2628842T3 (es) 2017-08-04
NZ594370A (en) 2014-01-31
CN102348713A (zh) 2012-02-08
US20100203015A1 (en) 2010-08-12
WO2010093608A1 (en) 2010-08-19
IL214396A0 (en) 2011-09-27
AU2017202413A1 (en) 2017-05-04
KR101834707B1 (ko) 2018-03-05
JP5746638B2 (ja) 2015-07-08
PT2719701T (pt) 2017-06-29
AU2010213873B2 (en) 2015-07-09
US8012942B2 (en) 2011-09-06
EP2396340B1 (en) 2013-12-18
MX2011008409A (es) 2011-10-21
CN102348713B (zh) 2015-12-02
EP2719701A1 (en) 2014-04-16
MX345562B (es) 2017-02-03
CA2751277A1 (en) 2010-08-19
AU2015238785B2 (en) 2017-02-16
KR20110116046A (ko) 2011-10-24
AU2015238785A1 (en) 2015-10-29
PL2396340T3 (pl) 2014-05-30
AU2010213873A1 (en) 2011-09-01
IL214396A (en) 2014-07-31
HRP20140219T1 (hr) 2014-04-11
EA025085B1 (ru) 2016-11-30
JP5951690B2 (ja) 2016-07-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2453078T3 (es) Análogos de carba-nucleósido para tratamiento antiviral
ES2398684T3 (es) Análogos de carbanucleósido para el tratamiento antiviral
BR122021012877B1 (pt) Compostos análogos de 2&#39;-flúor substituído carbanucleosídeo, uso dos mesmos e composição farmacêutica que os compreende
HK1163108B (en) Carba-nucleoside analogs for antiviral treatment
HK1154010B (en) Carba-nucleoside analogs for antiviral treatment