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CN102348713B - 用于抗病毒治疗的carba-核苷类似物 - Google Patents

用于抗病毒治疗的carba-核苷类似物 Download PDF

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CN102348713B CN201080011690.0A CN201080011690A CN102348713B CN 102348713 B CN102348713 B CN 102348713B CN 201080011690 A CN201080011690 A CN 201080011690A CN 102348713 B CN102348713 B CN 102348713B
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Abstract

提供了噻吩并[3，4-d]嘧啶-7-基和呋喃并[3，4-d]嘧啶-7-基核苷、核苷磷酸酯和其前药，以及制备的中间体和方法。提供的化合物、组合物和方法适用于治疗黄病毒科病毒感染。

Description

用于抗病毒治疗的CARBA-核苷类似物
技术领域
本发明总体地涉及具有抗病毒活性的化合物，更具体地，涉及具有抗黄病毒科病毒感染活性的核苷。
背景技术
包括黄病毒科的病毒包括至少3个可区分的属，包括瘟病毒属、黄病毒属和丙型肝炎病毒属(Calisher，等人，J.Gen.Virol.，1993，70，37-43)。尽管瘟病毒属会造成许多经济上重要的动物疾病，例如牛病毒性腹泻病毒(BVDV)、经典的猪霍乱病毒(CSFV，猪霍乱)和羊边境病(BDV)，它们在人疾病中的重要性尚未明确表征(Moennig，V.，等人，Adv.Vir.Res.1992，48，53-98)。黄病毒属会引起重要的人疾病，例如登革热和黄热病，而丙型肝炎病毒属会造成人的丙型肝炎病毒感染。由黄病毒科造成的其它重要的病毒感染包括西尼罗病毒(WNV)日本脑炎病毒(JEV)，蜱传脑炎病毒，Junjin病毒，墨累山谷脑炎，圣路易斯脑炎，鄂木斯克出血热病毒和济卡病毒(Zikavirus)。来自黄病毒科病毒的混合感染，会在世界范围内造成显著的死亡率、发病率和经济损失。因此，需要为黄病毒科病毒感染开发有效的治疗。
丙型肝炎病毒(HCV)是全世界的慢性肝病的主要原因(Boyer，N.等人JHepatol.32：98-112，2000)，所以目前的抗病毒研究的主要焦点指向开发治疗人的慢性HCV感染的改进的方法(DiBesceglie，A.M.和Bacon，B.R.，ScientificAmerican，Oct.：80-85，(1999)；Gordon，C.P.，等人，J.Med.Chem.2005，48，1-20；Maradpour，D.；等人，Nat.Rev.Micro.2007，5(6)，453-463)。Bymock等人在AntiviralChemistry&Chemotherapy，11：2；79-95(2000)中综述了许多HCV治疗。
RNA-依赖性的RNA聚合酶(RdRp)是为开发新颖的HCV治疗剂而研究的最好的靶物之一。NS5B聚合酶是处于早期人临床试验中的抑制剂靶物(Sommadossi，J.，WO01/90121A2，US2004/0006002A1)。利用鉴别选择性抑制剂的筛选测定法(DeClercq，E.(2001)J.Pharmacol.Exp.Ther.297：1-10；DeClercq，E.(2001)J.Clin.Virol.22：73-89)，已经在生化和结构水平广泛地表征了这些酶。生化靶物例如NS5B在开发HCV疗法中是重要的，因为HCV不能在实验室中复制，且存在开发基于细胞的测定法和临床前动物系统的困难。
目前，主要存在2类抗病毒化合物，利巴韦林(一种核苷类似物)和干扰素-α(α)(IFN)，它们用于治疗人的慢性HCV感染。单独的利巴韦林不能有效地降低病毒RNA水平，具有显著的毒性，且已知会诱发贫血。已经报道，IFN和利巴韦林的组合可以有效地治疗慢性丙型肝炎(Scott，L.J.，等人Drugs2002，62，507-556)，但是小于半数接受该治疗的患者表现出持久的益处。公开了核苷类似物用于治疗丙型肝炎病毒的用途的其它专利申请包括WO01/32153，WO01/60315，WO02/057425，WO02/057287，WO02/032920，WO02/18404，WO04/046331，WO2008/089105和WO2008/141079，但是HCV感染的其它治疗仍然不可用于患者。
难于实现对慢性HCV感染患者的病毒学治疗因为病毒在慢性感染患者中每日大量(prodigous)产生且HCV病毒具有高度自发的突变性(Neumann等人，Science1998，282，103-7；Fukimoto等人，Hepatology，1996，24，1351-4；Domingo等人，Gene，1985，40，1-8；Martell等人，J.Virol.1992，66，3225-9。试验的抗病毒核苷类似物显示在体内和体外导致HCV病毒可行的突变(Migliaccio，等人，J.Biol.Chem.2003，926；Carroll，等人，AntimicrobialAgentsChemotherapy2009，926；Brown，A.B.，ExpertOpinInvestig.Drugs2009，18，709-725)。因此，急需具有改善抗病毒性质，特别是针对病毒抗性株的增强活性；改善口服生物利用度；更少不期望的副作用和延长体内有效半衰期的药物(DeFrancesco.R.等人，(2003)AntiviralResearch58：1-16)。
已公开了某些7-核糖基-噻吩并[3，4-d]嘧啶类(Moscow等人；InternationalJournalofCancer1997，72，p184-190；Otter等人，Nucleosides&Nucleotides1996，p793-807；Patil等人，J.HeterocyclicChemistry1993，p509-515；Patil等人，Nucleosides&Nucleotides1990，p937-956；Rao等人；TetrahedronLetters1988，p3537-3540；Hamann等人，CollectionSymposiumSeries2008，10，p347-349；Hamann等人，Bioorg.MedChem.2009，17，p2321-2326)，但是没有表明这类化合物适用于黄病毒科病毒感染的治疗。
发明概述
本发明提供了抑制黄病毒科病毒的化合物。本发明也包含这样的化合物，其抑制病毒核酸聚合酶，尤其是HCVRNA-依赖性的RNA聚合酶(RdRp)，而不抑制细胞核酸聚合酶。因此，本发明的化合物可用于治疗人和其它动物的黄病毒科感染。
在一个方面，本发明提供了式I的化合物：
式I
或其药学上可接受的盐或酯；
其中：
每个R1、R2、R3、R4、R5或R6独立地是H、ORa、N(Ra)2、N3、CN、NO2、S(O)nRa、卤素、(C1-C8)烷基、(C4-C8)碳环基烷基、(C1-C8)取代的烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)取代的烯基、(C2-C8)炔基、(C2-C8)取代的炔基或芳基(C1-C8)烷基，或在邻近碳原子上的任意2个R1、R2、R3、R4、R5或R6一起形成-O(CO)O-；
每个n独立地是0、1或2；
每个Ra独立地是H、(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、芳基(C1-C8)烷基、(C4-C8)碳环基烷基、-C(＝O)R11、-C(＝O)OR11、-C(＝O)N(R11)2、-C(＝O)SR11、-S(O)R11、-S(O)2R11、-S(O)(OR11)、-S(O)2(OR11)或-SO2N(R11)2；
R7是H、-C(＝O)R11、-C(＝O)OR11、-C(＝O)N(R11)2、-C(＝O)SR11、-S(O)R11、-S(O)2R11、-S(O)(OR11)、-S(O)2(OR11)、-SO2N(R11)2或
每个Y或Y1独立地是O、S、NR、+N(O)(R)、N(OR)、+N(O)(OR)或N-NR2；
W1和W2一起形成-Y3(C(Ry)2)3Y3-；或W1或W2之一与R3或R4一起形成-Y3-，且W1或W2中的另一个是式Ia；或W1和W2各自独立地是式Ia的基团：
式Ia
其中：
每个Y2独立地是键、O、CR2、NR、+N(O)(R)、N(OR)、+N(O)(OR)、N-NR2、S、S-S、S(O)或S(O)2；
每个Y3独立地是O、S或NR；
M2是0、1或2；
每个Rx独立地是Ry或下式：
其中：
各M1a，M1c，和M1d独立地是0或1；
M12c是0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12；
各Ry独立地是H、F、Cl、Br、I、OH、R、-C(＝Y1)R、-C(＝Y1)OR、-C(＝Y1)N(R)2、-N(R)2、-+N(R)3、-SR、-S(O)R、-S(O)2R、-S(O)(OR)、-S(O)2(OR)、-OC(＝Y1)R、-OC(＝Y1)OR、-OC(＝Y1)(N(R)2)、-SC(＝Y1)R、-SC(＝Y1)OR、-SC(＝Y1)(N(R)2)、-N(R)C(＝Y1)R、-N(R)C(＝Y1)OR、-N(R)C(＝Y1)N(R)2、-SO2NR2、-CN、-N3、-NO2-、-OR或W3；或在相同的碳原子上的2个Ry当在一起时形成3至7个碳原子的碳环；
各R独立地是H、(C1-C8)烷基、(C1-C8)被取代的烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)被取代的烯基、(C2-C8)炔基、(C2-C8)被取代的炔基、C6-C20芳基、C6-C20被取代的芳基、C2-C20杂环基或C2-C20被取代的杂环基；
W3是W4或W5；W4是R、-C(Y1)Ry、-C(Y1)W5、-SO2Ry或-SO2W5；且W5是碳环或杂环，其中W5独立地被0-3个Ry基团取代；
每个X2独立地是O、S、S(O)或S(O)2；
每个R8、R9或R10独立地是H、卤素、NR11R12、N(R11)OR11、NR11NR11R12、N3、NO、NO2、CHO、CN、-CH(＝NR11)、-CH＝NHNR11、-CH＝N(OR11)、-CH(OR11)2、-C(＝O)NR11R12、-C(＝S)NR11R12、-C(＝O)OR11、R11、OR11或SR11；
每个R11或R12独立地是H、(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、(C4-C8)碳环基烷基、任选地取代的芳基、任选地取代的杂芳基、-C(＝O)(C1-C8)烷基、-S(O)n(C1-C8)烷基或芳基(C1-C8)烷基；或R11和R12与它们二者结合的氮一起形成3-7元杂环，其中所述杂环的任意一个碳原子可以任选地被替换为-O-、-S-或-NRa-；且
其中每个R1、R2、R3、R4、R5、R6、R11或R12的每个(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基或芳基(C1-C8)烷基独立地任选地被一个或多个卤素、羟基、CN、N3、N(Ra)2或ORa取代；且其中每个所述(C1-C8)烷基的一个或多个非末端碳原子可以任选地被替换为-O-、-S-或-NRa-；
条件是当X2是S，每个R9和R10是H且R8是NH2、OH、SH或SCH3时，则R1、R2、R3、R4、R5或R6中的至少1个是N(Ra)2、N3、CN、NO2、S(O)nRa、卤素、(C1-C8)烷基、(C4-C8)碳环基烷基、(C1-C8)被取代的烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)被取代的烯基、(C2-C8)炔基、(C2-C8)被取代的炔基或芳基(C1-C8)烷基，或R7是-C(＝O)OR11、-C(＝O)N(R11)2、-C(＝O)SR11、-S(O)R11、-S(O)2R11、-S(O)(OR11)、-S(O)2(OR11)、-SO2N(R11)2或
在另一个方面，本发明包括式I的化合物和其药学上可接受的盐和它们的所有外消旋物、对映异构体、非对映异构体、互变异构体、多晶型物、假多晶型物和无定型形式。
在另一个方面，本发明提供了新的式I的化合物，其具有抗传染性黄病毒科病毒的活性。不希望受理论的约束，本发明的化合物可以抑制病毒RNA-依赖性的RNA聚合酶，并从而抑制病毒的复制。它们可用于治疗受到人病毒例如丙型肝炎感染的人患者。
在另一个方面，本发明提供了药物组合物，其包含有效量的式I化合物或其药学上可接受的盐与药学上可接受的稀释剂或载体的组合。
在另一个实施方案中，本申请提供了药物药剂组合，其包含：
a)第一种药物组合物，其包含式I化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或酯；和
b)第二种药物组合物，其包含至少一种选自下述的其它治疗剂：干扰素、利巴韦林类似物、NS3蛋白酶抑制剂、NS5a抑制剂、α-葡萄糖苷酶1抑制剂、保肝药、HCV的非核苷抑制剂和用于治疗HCV的其它药物。
在另一个实施方案中，本申请提供了抑制HCV聚合酶的方法，其包括使受到HCV感染的细胞接触有效量的式I化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物和/或酯。
在另一个实施方案中，本申请提供了抑制HCV聚合酶的方法，其包括使受到HCV感染的细胞接触有效量的式I化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物和/或酯；和至少一种其它治疗剂。
在另一个实施方案中，本申请提供了治疗和/或预防由病毒感染造成的疾病的方法，其中所述病毒感染由选自下述的病毒造成：登革热病毒、黄热病病毒、西尼罗病毒、日本脑炎病毒、蜱传脑炎病毒、库京病毒(Junjin病毒)、墨累山谷脑炎病毒、圣路易斯脑炎病毒、鄂木斯克出血热病毒、牛病毒性腹泻病毒、济卡病毒和丙型肝炎病毒；其中对有此需要的受试者施用治疗有效量的式I化合物或其药学上可接受的盐。
在另一个实施方案中，本申请提供了治疗患者中的HCV的方法，其包括对所述患者施用治疗有效量的式I化合物；或其药学上可接受的盐、溶剂化物和/或酯。
在另一个实施方案中，本申请提供了治疗患者中的HCV的方法，其包括对所述患者施用治疗有效量的式I化合物；或其药学上可接受的盐、溶剂化物和/或酯；和至少一种其它治疗剂。
本发明的另一个方面提供了治疗或预防受感染的动物中HCV感染的症状或效应的方法，其包括将药物组合组合物或制剂施用给(即治疗)所述动物，所述组合物或制剂包含有效量的式I化合物和具有抗-HCV性质的第二种化合物。
在另一个方面，本发明也提供了抑制HCV的方法，其包括对受到HCV感染的哺乳动物施用能有效地抑制所述HCV感染的细胞的生长的量的式I的化合物。
在另一个方面，本发明也提供了可用于制备本发明式I化合物的本文公开的方法和新中间体。
在其它方面，提供了用于合成、分析、分开、分离、纯化、表征和测试本发明的化合物的新的方法。
示例性实施方案的详述
现在进行针对本发明某些实施方案的详细描述，其中的实施例通过附加的描述、结构和式说明。尽管会结合列出的实施方案描述本发明，但是可以理解，它们无意将本发明限定为那些实施方案。相反，本发明意图覆盖可以包括在本发明范围内的所有替代方案、改变和等价物。
在另一个方面，式I的化合物由式II表示：
式II
或其药学上可接受的盐或酯，其中所有变量如式I所定义。
在式II的一个实施方案中，R1是(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基或(C2-C8)炔基。在另一个实施方案中，R1是(C1-C8)烷基。在另一个实施方案中，R1是甲基、乙烯基或乙炔基。在一个优选的实施方案中，R1是甲基。在另一个优选的实施方案中，R1是H。
在式II的一个实施方案中，R2是H、ORa、N(Ra)2、N3、CN、NO2、S(O)nRa、卤素、(C1-C8)烷基、(C1-C8)取代的烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)取代的烯基、(C2-C8)炔基或(C2-C8)取代的炔基。在本实施方案的另一方面，R1是H。在本实施方案的另一方面，R1是(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基或(C2-C8)炔基。在本实施方案的另一方面，R1是甲基、乙基或乙炔基。在该实施方案的另一个方面，R2是H、ORa、N(Ra)2、N3、CN、SRa或卤素。在该实施方案的另一个方面，R2是H、OH、NH2、N3、CN或卤素。在该实施方案的另一个方面，R2是ORa或卤素，且R1是(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基或(C2-C8)炔基。在该实施方案的另一个方面，R2是ORa或F，且R1是甲基、乙烯基或乙炔基。在该实施方案的一个优选方面，R2是OH，且R1是甲基、乙烯基或乙炔基。在该实施方案的另一个优选方面，R2是ORa且R1是H。在该实施方案的另一个优选方面，R2是ORa，R1是H，且R3、R5或R6中的至少一个不是H。在该实施方案的另一个优选方面，R2是F。在该实施方案的另一个优选方面，R2是F且R1是甲基、乙烯基或乙炔基。在该实施方案的另一个优选方面，R2是ORa，且R1是甲基。在该实施方案的一个特别优选方面，R2是OH，且R1是甲基。
在式II的一个实施方案中，R3是H、ORa、N(Ra)2、N3、CN、SRa、卤素、(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基或(C2-C8)炔基。在本实施方案的另一方面，R1是H。在本实施方案的另一方面，R1是(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基或(C2-C8)炔基。在本实施方案的另一方面，R1是甲基、乙基或乙炔基。在该实施方案的另一个方面，R3是H或F。在该实施方案的一个优选方面，R3是H。在该实施方案的另一个优选方面，R3是H，R2是ORa或卤素，且R1是(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基或(C2-C8)炔基。在该实施方案的另一个方面，R3是H，R2是ORa或F，且R1是甲基、乙烯基或乙炔基。在该实施方案的另一个方面，R3是H，R2是ORa，且R1是甲基。在另一个实施方中，R3是H，R2是OH，且R1是甲基。在另一个实施方案中，R3和R1是H且R2是ORa。在另一个实施方案中，R3和R1是H，R2是ORa且R5或R6中至少一个不是H。
在式II的一个实施方案中，R4是H、ORa、N(Ra)2、N3、CN、SRa、卤素、(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基或(C2-C8)炔基。在本实施方案的另一方面，R1是H。在本实施方案的另一方面，R1是(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基或(C2-C8)炔基。在本实施方案的另一方面，R1是甲基、乙烯基或乙炔基。在该实施方案的一个优选方面，R4是ORa。在该实施方案的另一个优选方面，R4是ORa，R2是ORa或卤素，且R1是(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基或(C2-C8)炔基。在该实施方案的另一个优选方面，R4是ORa，R2是ORa或卤素，且R1是H。在本实施方案的另一个优选的方面，R4是ORa，R2是ORa或卤素，R1是H且R5或R6中至少一个不是H。在该实施方案的另一个优选方面，R4是ORa，R2是ORa或卤素，R3是H且R1是(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基或(C2-C8)炔基。在该实施方案的另一个优选方面，R4是ORa，R2是ORa或F，且R1是甲基、乙烯基或乙炔基。在该实施方案的另一个优选方面，R4是ORa，R2是ORa或F，R3是H，且R1是甲基、乙烯基或乙炔基。在该实施方案的另一个优选方面，R4和R2独立地是ORa，且R1是甲基。在该实施方案的另一个优选方面，R4和R2独立地是ORa，R3是H，且R1是甲基。在该实施方案的另一个优选方面，R4或R2之一是ORa，且R4或R2中的另一个是OH。在该实施方案的另一个优选方面，R4或R2之一是ORa，其中Ra不是H，且R4或R2中的另一个是OH，R3是H，且R1是甲基。在该实施方案的另一个优选方面，R4和R2是OH，R3是H，且R1是甲基。在该实施方案的另一个优选方面，R4和R2是ORa，R3是H，且R1是H。在该实施方案的另一个优选方面，R4和R2是OH，R3是H，且R1是H。
在式II的另一个实施方案中，R4和R2共同形成-O(CO)O-。在该实施方案的另一方面，R1是H。在该实施方案的另一方面，R1是(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基或(C2-C8)炔基。在该实施方案的另一方面，R1为甲基、乙烯基或乙炔基。在该实施方案的另一方面，R3是H且R1为甲基。
在式II的一个实施方案中，R5和R6独立地是H、ORa、N(Ra)2、N3、CN、SRa、卤素、(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基或(C2-C8)炔基。在该实施方案的另一方面，R1是H。在该实施方案的另一方面，R1是(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基或(C2-C8)炔基。在该实施方案的另一方面，R1为甲基、乙烯基或乙炔基。在该实施方案的另一方面，R6是H、(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基或(C2-C8)炔基且R5是H、ORa、N(Ra)2、N3、CN、SRa、卤素、(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基或(C2-C8)炔基。在该实施方案的另一方面，R6是H且R5是H、N3、CN、(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基或(C2-C8)炔基。在该实施方案的另一方面，R6是H，R5是H、N3、CN、甲基、乙烯基或乙炔基，R4是ORa，且R3是H。在该实施方案的另一方面，R6是H，R5是H或N3，R4是ORa，R3是H，且R2是F或ORa。在该实施方案的另一个方面，R6是H，R5是H或N3，R4是ORa，R3是H，R2是ORa且R1为甲基、乙烯基或乙炔基。在该实施方案的另一方面，R3、R5和R6是H，R2和R4独立地是ORa，且R1为甲基。在该实施方案的另一方面，R3、R5和R6是H，R2和R4是OH，且R1为甲基。在该实施方案的另一方面，R3、R5和R6是H，R2和R4共同形成-O(CO)O-，且R1为甲基。在该实施方案的另一个方面，R1、R3和R6是H，R2和R4独立地是ORa且R5是N3。
在式II的一个实施方案中，R6是卤素、ORa、N3、CN、(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基或(C2-C8)炔基。在该实施方案的另一方面，R1是H。在该实施方案的另一方面，R1是(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基或(C2-C8)炔基。在该实施方案的另一方面，R1为甲基、乙烯基或乙炔基。在该实施方案的另一方面，R6是ORa、CN、甲基、乙烯基或乙炔基。在该实施方案的另一方面，R6是ORa、CN、甲基、乙烯基或乙炔基且R1是H。在该实施方案的另一方面，R6是ORa、CN、甲基、乙烯基或乙炔基且R1为甲基、乙烯基或乙炔基。在该实施方案的另一个方面，R6是ORa、CN、甲基、乙烯基或乙炔基且R1为甲基。在该实施方案的另一方面，R6是ORa或CN。在该实施方案的另一方面，R6是ORa或CN且R1是H。在该实施方案的另一方面，R6是ORa或CN且R1为甲基、乙烯基或乙炔基。在该实施方案的另一个方面，R6是ORa或CN且R1为甲基。
在式II的一个实施方案中，R2和R4均是ORa且R1、R3、R5或R6中至少1个不是H。在该实施方案的另一方面，R2和R4均是ORa且R1是(C1-C8)烷基、(C1-C8)被取代的烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)被取代的烯基、(C2-C8)炔基、(C2-C8)被取代的炔基或芳基(C1-C8)烷基。在该实施方案的另一方面，R2和R4均是ORa且R3是(C1-C8)烷基、(C1-C8)被取代的烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)被取代的烯基、(C2-C8)炔基、(C2-C8)被取代的炔基或芳基(C1-C8)烷基。在该实施方案的另一方面，R2和R4均是ORa且R5是ORa、N(Ra)2、N3、CN、NO2、S(O)nRa、卤素、(C1-C8)烷基、(C1-C8)被取代的烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)被取代的烯基、(C2-C8)炔基、(C2-C8)被取代的炔基或芳基(C1-C8)烷基。在该实施方案的另一方面，R2和R4均是ORa且R6是ORa、N(Ra)2、N3、CN、NO2、S(O)nRa、卤素、(C1-C8)烷基、(C1-C8)被取代的烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)被取代的烯基、(C2-C8)炔基、(C2-C8)被取代的炔基或芳基(C1-C8)烷基。
在式II的另一个实施方案中，每个R1和R2是H且R3或R4之一是ORa且R3或R4中的另一个是(C1-C8)烷基、(C1-C8)被取代的烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)被取代的烯基、(C2-C8)炔基、(C2-C8)被取代的炔基或芳基(C1-C8)烷基或R5或R6之一不是H。在另一个实施方案中，R1和R2均是H，R3或R4之一是ORa且R3或R4中的另一个是(C1-C8)烷基、(C1-C8)被取代的烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)被取代的烯基、(C2-C8)炔基、(C2-C8)被取代的炔基或芳基(C1-C8)烷基。在另一个实施方案中，R1和R2均是H，R3或R4之一是ORa且R5或R6之一是ORa、N(Ra)2、N3、CN、NO2、S(O)nRa、卤素、(C1-C8)烷基、(C1-C8)被取代的烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)被取代的烯基、(C2-C8)炔基、(C2-C8)被取代的炔基或芳基(C1-C8)烷基。
在式II的一个实施方案中，R7是H、-C(＝O)R11、-C(＝O)OR11、-C(＝O)SR11或
在该实施方案的一个优选方面，R7是H。在该实施方案的另一个优选方面，R7是-C(＝O)R11。在该实施方案的另一个优选方面，R7是-C(＝O)R11，其中R11是(C1-C8)烷基。在该实施方案的另一个优选方面，R7是
在式II的一个实施方案中，X2是O或S。在该实施方案的另一方面，X2是S。在该实施方案的另一个方面，R10是H、卤素或CN。在该实施方案的另一方面，R10是H或F。在该实施方案的另一方面，R10是H。在该实施方案的另一方面，X2是S且R10是H、卤素或CN。在该实施方案的另一方面，X2是S且R10是H或F。在该实施方案的另一方面，X2是S且R10是H。
在式II的另一个实施方案中，R8或R9各自独立地是H、卤素、NR11R12、N(R11)OR11、NR11NR11R12、N3、NO、NO2、CHO、CN、-CH(＝NR11)、-CH＝NHNR11、-CH＝N(OR11)、-CH(OR11)2、-C(＝O)NR11R12、-C(＝S)NR11R12、-C(＝O)OR11、R11、OR11或SR11。在该实施方案的另一方面，R8或R9各自独立地是H、NR11R12、N(R11)OR11、R11、OR11或SR11。在该实施方案一个优选的方面，R8或R9各自独立地是H、NR11R12、OR11或SR11，其中R11和R12是H。在该实施方案另一个优选的方面，R8是NH2且R9是H。在该实施方案另一个优选的方面，R8和R9是NH2。在该实施方案另一个优选的方面，R8是OH且R9是NH2。
在式II的一个实施方案中，R11或R12独立地是H、(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、(C4-C8)碳环基烷基、任选地被取代的芳基、任选地被取代的杂芳基、-C(＝O)(C1-C8)烷基、-S(O)n(C1-C8)烷基或芳基(C1-C8)烷基。
在式II的另一个实施方案中，R11和R12与它们两者所连接的氮共同形成3至7元杂环，其中所述杂环的任一个碳原子可以任选地被-O-、-S-或-NRa-取代。因此，仅为举例而非限制，-NR11R12部分可以通过下述杂环表示：
等。
在式II的另一个实施方案中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、Ra、R11或R12独立地是(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基或芳基(C1-C8)烷基，其中所述(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基或芳基(C1-C8)烷基独立地任选地被一个或多个卤素、羟基、CN、N3、N(Ra)2或ORa取代。因此，仅为举例而非限制，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R11或R12可以表示，例如-CH(NH2)CH3、-CH(OH)CH2CH3、-CH(NH2)CH(CH3)2、-CH2CF3、-(CH2)2CH(N3)CH3、-(CH2)6NH2等的部分。
在式II的另一个实施方案中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、Ra、R11或R12是(C1-C8)烷基，其中每个所述(C1-C8)烷基的一个或多个非末端碳原子可任选地被-O-、-S-或-NRa-替代。因此，仅为举例而非限制，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R11或R12可以表示，例如-CH2OCH3、-CH2OCH2CH3、-CH2OCH(CH3)2、-CH2SCH3、-(CH2)6OCH3、-(CH2)6N(CH3)2等的部分。
在另一个实施方案中，式I的化合物由式III表示：
式III
或其药学上可接受的盐或酯；
其中其所有剩余的变量如式I所定义。
在式III的一个实施方案中，R2是H、ORa、N(Ra)2、N3、CN、NO2、S(O)nRa、卤素、(C1-C8)烷基、(C1-C8)取代的烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)取代的烯基、(C2-C8)炔基或(C2-C8)取代的炔基。在该实施方案的另一个方面，R2是H、ORa、N(Ra)2、N3、CN、SRa或卤素。在该实施方案的另一个方面，R2是H、OH、NH2、N3、CN或卤素。在该实施方案的另一个方面，R2是ORa或F。在该实施方案的另一个方面，R2是OH或F。在该实施方案的另一个方面，R2是F。
在式III的一个实施方案中，R4是H、ORa、N(Ra)2、N3、CN、SRa、卤素、(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基或(C2-C8)炔基。在该实施方案的一个优选方面，R4是ORa。在该实施方案的另一个优选方面，R4是ORa，且R2是ORa或F。在该实施方案的另一个优选方面，R4是ORa且R2是F。在该实施方案的另一个优选方面，R4和R2独立地是ORa。在该实施方案的另一个优选方面，R4或R2之一是ORa，且R4或R2中的另一个是OH。在该实施方案的另一个优选方面，R4和R2各自是OH。
在式III的另一个实施方案中，R4和R2一起形成-O(CO)O-。
在式III的一个实施方案中，R5是H、ORa、N(Ra)2、N3、CN、SRa、卤素、(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基或(C2-C8)炔基。在该实施方案的另一个方面，R5是H、N3、CN、(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基或(C2-C8)炔基。在该实施方案的另一个方面，R5是H、N3、CN、甲基、乙烯基或乙炔基且R4是ORa。在该实施方案的另一个方面，R5是H或N3，R4是ORa，且R2是F。在该实施方案的另一个方面，R5是H或N3，R4是ORa，且R2是ORa。在该实施方案的另一个方面，R5是H，R4是ORa，且R2是F。在该实施方案的另一个方面，R5是H，且R2和R4独立地是ORa。在该实施方案的另一个方面，R5是H，且R2和R4是OH。在该实施方案的另一个方面，R5是H，且R2和R4一起形成-O(CO)O-。
在式III的一个实施方案中，R6是H、ORa、N(Ra)2，N3、CN、SRa，卤素、(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基或(C2-C8)炔基。在该实施方案的另一方面，R6是H。在该实施方案的另一方面，R6是ORa。在该实施方案的另一方面，R6是CN。在该实施方案的另一方面，R6是H且R4是ORa。在该实施方案的另一方面，R6是H，R4是ORa且R2是F。在该实施方案的另一方面，R6是H，R4是ORa且R2是ORa。在该实施方案的另一方面，R6是ORa，R4是ORa且R2是F。在该实施方案的另一方面，R6是ORa且R2和R4独立地是ORa。在该实施方案的另一方面，R6是ORa且R2和R4是OH。在该实施方案的另一方面，R6是ORa且R2和R4共同形成-O(CO)O-。在该实施方案的另一方面，R6是CN，R4是ORa且R2是F。在该实施方案的另一方面，R6是CN且R2和R4独立地是ORa。在该实施方案的另一方面，R6是CN且R2和R4是OH。在该实施方案的另一方面，R6是CN且R2和R4共同形成-O(CO)O-。
在式III的一个实施方案中，R5是H且R6是H、ORa、N(Ra)2，N3、CN、SRa，卤素、(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基或(C2-C8)炔基。在该实施方案的另一方面，R6是H。在该实施方案的另一方面，R6是ORa。在该实施方案的另一方面，R6是CN。在该实施方案的另一方面，R6是H且R4是ORa。在该实施方案的另一方面，R6是H，R4是ORa且R2是F。在该实施方案的另一方面，R6是H，R4是ORa且R2是ORa。在该实施方案的另一方面，R6是ORa，R4是ORa且R2是F。在该实施方案的另一方面，R6是ORa且R2和R4独立地是ORa。在该实施方案的另一方面，R6是ORa且R2和R4是OH。在该实施方案的另一方面，R6是ORa且R2和R4共同形成-O(CO)O-。在该实施方案的另一方面，R6是CN，R4是ORa且R2是F。在该实施方案的另一方面，R6是CN且R2和R4独立地是ORa。在该实施方案的另一方面，R6是CN且R2和R4是OH。在该实施方案的另一方面，R6是CN且R2和R4共同形成-O(CO)O-。
在式III的一个实施方案中，R7是H、-C(＝O)R11、-C(＝O)OR11、-C(＝O)SR11或
在该实施方案的一个优选方面，R7是H。在该实施方案的另一个优选方面，R7是-C(＝O)R11。在该实施方案的另一个优选方面，R7是-C(＝O)R11，其中R11是(C1-C8)烷基。在该实施方案的另一个优选方面，R7是
在式III的一个实施方案中，X2是O或S。在该实施方案的另一方面，X2是S。在该实施方案的另一个方面，R10是H、卤素或CN。在该实施方案的另一方面，R10是H或F。在该实施方案的另一方面，R10是H。在该实施方案的另一方面，X2是S且R10是H、卤素或CN。在该实施方案的另一方面，X2是S且R10是H或F。在该实施方案的另一方面，X2是S且R10是H。
在式III的一个实施方案中，X2是S，R4是ORa，R5是H且R6是H、ORa、N(Ra)2、N3、CN、SRa，卤素、(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基或(C2-C8)炔基。在该实施方案的另一方面，R6是H。在该实施方案的另一方面，R6是ORa。在该实施方案的另一方面，R6是CN。在该实施方案的另一方面，R6是H和R2是F。在该实施方案的另一方面，R6是H和R2是ORa。在该实施方案的另一方面，R6是ORa和R2是F。在该实施方案的另一方面，R6是ORa且R2是ORa。在该实施方案的另一方面，R6是ORa和R2是OH。在该实施方案的另一个方面，R6是CN且R2是F。在该实施方案的另一方面，R6是CN和R2是ORa。在该实施方案的另一方面，R6是CN且R2和R4各自是OH。在该实施方案一个优选的方面，R7是H。在该实施方案另一个优选的方面，R7是-C(＝O)R11。在该实施方案另一个优选的方面，R7是-C(＝O)R11，其中R11是(C1-C8)烷基。在该实施方案另一个优选的方面，R7是
在式III的一个实施方案中，X2是S，R2和R4共同形成-O(CO)O-，R5是H且R6是H、ORa、N(Ra)2、N3、CN、SRa、卤素、(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基或(C2-C8)炔基。在该实施方案的另一方面，R6是H。在该实施方案的另一方面，R6是ORa。在该实施方案的另一方面，R6是CN。在该实施方案一个优选的方面，R7是H。在该实施方案另一个优选的方面，R7是-C(＝O)R11。在该实施方案另一个优选的方面，R7是-C(＝O)R11，其中R11是(C1-C8)烷基。在该实施方案另一个优选的方面，R7是
在式III的另一个实施方案中，R8或R9各自独立地是H、卤素、NR11R12、N(R11)OR11、NR11NR11R12、N3、NO、NO2、CHO、CN、-CH(＝NR11)、-CH＝NHNR11、-CH＝N(OR11)、-CH(OR11)2、-C(＝O)NR11R12、-C(＝S)NR11R12、-C(＝O)OR11、R11、OR11或SR11。在另一个实施方案中，R8或R9各自独立地是H、NR11R12、N(R11)OR11、R11、OR11或SR11。在一个优选的实施方案中，R8或R9各自独立地是H、NR11R12、OR11或SR11，其中R11和R12是H。在另一个优选的实施方案中，R8是NH2且R9是H。在另一个优选的实施方案中，R8和R9是NH2。在另一个优选的实施方案中，R8是OH且R9是NH2。
在式III的一个实施方案中，R11或R12独立地是H、(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、(C4-C8)碳环基烷基、任选地取代的芳基、任选地取代的杂芳基、-C(＝O)(C1-C8)烷基、-S(O)n(C1-C8)烷基或芳基(C1-C8)烷基。在另一个实施方案中，R11和R12与它们二者结合的氮一起形成3-7元杂环，其中所述杂环的任意一个碳原子可以任选地被替换为-O-、-S-或-NRa。因此，作为实例且不作为限制，-NR11R12部分可以由下述杂环表示：
等。
在式III的另一个实施方案中，R2、R4、R5、Ra、R11或R12独立地是(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基或芳基(C1-C8)烷基，其中所述(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基或芳基(C1-C8)烷基独立地任选地被一个或多个卤素、羟基、CN、N3、N(Ra)2或ORa取代。因此，作为实例且不作为限制，R2、R4、R5、Ra、R11或R12可以表示部分，例如-CH(NH2)CH3、-CH(OH)CH2CH3、-CH(NH2)CH(CH3)2、-CH2CF3、-(CH2)2CH(N3)CH3、-(CH2)6NH2等。
在式III的另一个实施方案中，R2、R4、R5、Ra、R11或R12是(C1-C8)烷基，其中每个所述(C1-C8)烷基的一个或多个非末端碳原子可以任选地被替换为-O-、-S-或-NRa-。因此，作为实例且不作为限制，R2、R4、R5、Ra、R11或R12可以表示部分，例如-CH2OCH3、-CH2OCH2CH3、-CH2OCH(CH3)2、-CH2SCH3、-(CH2)6OCH3、-(CH2)6N(CH3)2等。
在另一个实施方案中，式I-III是选自下述的化合物
或其药学上可接受的盐或酯。
提供了用于制备由式IV表示的化合物的方法：
式IV
或其可接受的盐或酯；
其中：
R1是H、(C1-C8)烷基、(C4-C8)碳环基烷基、(C1-C8)被取代的烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)被取代的烯基、(C2-C8)炔基、(C2-C8)被取代的炔基，或芳基(C1-C8)烷基；
R2或R4各自独立地是H、F或OR44；
R43各自独立地是(C1-C8)烷基、(C1-C8)被取代的烷基、C6-C20芳基、C6-C20被取代的芳基、C2-C20杂环基，C2-C20被取代的杂环基，C7-C20芳基烷基、C7-C20被取代的芳基烷基、(C1-C8)烷氧基，或(C1-C8)被取代的烷氧基；
R44或R47各自独立地是-C(R45)2R46、Si(R43)3、C(O)R45、C(O)OR45、-(C(R45)2)m-R55或
或任意2个R44或R47当在一起时是-C(R59)2-、-C(O)-或-Si(R43)2(X42)mSi(R43)2-；
R55各自独立地是-O-C(R45)2R46、-Si(R43)3、-OC(O)OR45、-OC(O)R45或
R45、R58或R59各自独立地是H、(C1-C8)烷基、(C1-C8)被取代的烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)被取代的烯基、(C2-C8)炔基、(C2-C8)被取代的炔基、C6-C20芳基、C6-C20被取代的芳基、C2-C20杂环基、C2-C20被取代的杂环基、C7-C20芳基烷基或C7-C20被取代的芳基烷基；
各R46独立地是C6-C20芳基、C6-C20被取代的芳基或任选地被取代的杂芳基；
各Ra独立地是H、(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、芳基(C1-C8)烷基、(C4-C8)碳环基烷基、-C(＝O)R11、-C(＝O)OR11、-C(＝O)NR11R12、-C(＝O)SR11、-S(O)R11、-S(O)2R11、-S(O)(OR11)、-S(O)2(OR11)或-SO2NR11R12；
各X42是O或CH2；
各m是1或2；
各n独立地是0、1或2；
各R8、R9或R10独立地是H、卤素、NR11R12、N(R11)OR11、NR11NR11R12、N3，NO、NO2、CHO、CN、-CH(＝NR11)，-CH＝NHNR11，-CH＝N(OR11)，-CH(OR11)2，-C(＝O)NR11R12，-C(＝S)NR11R12，-C(＝O)OR11、R11、OR11或SR11；
各R11或R12独立地是H、(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、(C3-C8)碳环基、(C4-C8)碳环基烷基、任选地被取代的芳基、任选地被取代的杂芳基、-C(＝O)(C1-C8)烷基、-S(O)n(C1-C8)烷基、芳基(C1-C8)烷基或Si(R3)3；或R11和R12与它们两者所连接的氮共同形成3至7元杂环，其中所述杂环的任一个碳原子可以任选地被-O-、-S(O)n-或-NRa-取代；或R11和R12共同形成-Si(R43)2(X42)mSi(R43)2-；
其中各R1、R43、R45、R58、R59、R11或R12的各(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基或芳基(C1-C8)烷基独立地任选地被一个或多个卤素、羟基、CN、N3、N(Ra)2或ORa取代；且其中各所述(C1-C8)烷基的一个或多个非末端碳原子任选地被替换为-O-、-S(O)n-或-NRa-；
所述方法包括：
(a)提供式V的化合物
式V
其中R56是OH、-OC(O)OR58或-OC(O)R58；
(b)将式V的化合物用氰化物试剂和路易斯酸处理；
由此形成式IV的化合物。
式IV的化合物适用于式I的抗病毒的化合物的制备。
在该方法的一个实施方案中，式IV的化合物是式IVb
式IVb
式V的化合物是式Vb：
典型地，从式Vb制备式IVb的化合物的方法是在适合的非质子溶剂中在约-78至80℃进行约10分钟至24小时。适合的非质子溶剂的非限制性实例包括CH2Cl2、乙腈、CH2ClCH2Cl或其它卤化碳溶剂。更典型地，该方法是在约-10至约65℃进行约10分钟至4小时。式Vb的化合物与氰化物试剂的摩尔比是约1∶1至1∶10，更典型地约1∶2至1∶6。式Vb的化合物与路易斯酸的摩尔比是约1∶0.1至约1∶10，更典型地约1∶0.7至约1∶6。
典型地，但是非限制，氰化物试剂含有(R43)3SiCN、R45C(O)CN和R43C(O)CN，其中R43和R45如上述所定义。优选的氰化物试剂是(CH3)3SiCN。另一个优选的氰化物试剂是R43C(O)CN，其中R43是(C1-C8)烷氧基或(C1-C8)被取代的烷氧基。
路易斯酸促进式Vb的化合物向式IVb的化合物的转化。很多路易斯酸可以促进该转化，包括很多商购可获得的酸。含有硼的适于促进该转化的路易斯酸的非限制性实例是甲基、乙基、丙基和丁醚的三氟化硼合乙醚；三氟化硼-叔-丁基甲醚络合物；三氟化硼和三氟化硼甲基硫化物络合物。含有三烷基硅烷基团的适于促进该转化的路易斯酸的非限制性实例是三甲硅基三氟甲磺酸酯，其它三甲硅基多氟代烷基磺酸酯，叔-丁基二甲基硅基三氟甲磺酸酯和三乙基硅基三氟甲磺酸酯。适于促进该转化的路易斯酸的附加的非限制性实例是TiCl4，AlCl3，ZnCl2，ZnI2，SnCl4，InCl3，Sc(三氟甲磺酸根)3，三氟甲磺酸银，三氟甲磺酸锌，三氟甲磺酸镁，三氟甲基磺酸铊，三氟甲磺酸镧，三氟甲磺酸铟(III)，三氟甲磺酸铈(IV)，三氟甲磺酸铒(III)，三氟甲磺酸钆(III)，三氟甲磺酸镥(III)，三氟甲磺酸钕(III)，三氟甲磺酸镨(III)，三氟甲磺酸钐(III)，三氟甲磺酸铽(III)，三氟甲磺酸镝(III)，三氟甲磺酸铕，三氟甲磺酸钬(III)，三氟甲磺酸铥(III)，三氟甲磺酸钇(III)，三氟甲磺酸镍，三氟甲磺酸铪，三氟甲磺酸铋(III)，三氟甲磺酸镓(III)，三氟甲磺酸铈(III)，三氟甲磺酸镱(III)，三氟甲磺酸碲(IV)，三氟甲磺酸锆(IV)，三氟甲磺酸铋，三氟甲磺酸铁(II)，Sn(三氟甲磺酸根)2，InBr3，AuCl3，蒙脱土，Cu(三氟甲磺酸根)2，三氟甲磺酸氧钒，和Ti和Vn的沙仑复合物(salencomplexe)(Belokon，等人，Tetrahedron2001，771)。在一个优选的实施方案中，路易斯酸是三甲硅基三氟甲磺酸酯。在另一个优选的实施方案中，路易斯酸是三甲硅基三氟甲磺酸酯且式IVb的化合物的收率是50％或更大。在另一个优选的实施方案中，路易斯酸是三甲硅基三氟甲磺酸酯且式IVb的化合物的收率是70％或更大。在另一个优选的实施方案中，路易斯酸是三甲硅基三氟甲磺酸酯且式IVb的化合物的收率是90％或更大。
在制备式IVb的化合物的方法的另一个实施方案中，式Vb的R56是OH。该实施方案的附加的独立方面是：
(a)R1是H。R1是CH3。
(b)R8是NR11R12。R8是OR11。R8是SR11。
(c)R9是H。R9是NR11R12。R9是SR11。
(d)R2是OR44。R2是F。各R4和R2独立地是OR44。R2是OR44且R2是F。R4是OR44，R2是F且R44是C(O)R45。R4是OR44，R2b是F且R44是C(O)R45，其中R45是苯基或被取代的苯基。R2是OR44，其中R44是C(R45)2R46且R46是苯基或被取代的苯基。R2是OR44，其中R44是CH2R46且R46是苯基。R2是OR44，其中R44是CH2R46且R46是被取代的苯基。各R4和R2是OR44，其中各R44独立地是C(R45)2R46且R46是苯基或被取代的苯基。各R4和R2是OR44，其中各R44是CH2R46且R46是苯基。各R4和R2是OR44，其中各R44是CH2R46且各R46独立地是被取代的苯基。各R4和R2是OR44，其中2个R44共同形成-C(R59)2-。各R4和R2是OR44，其中2个R44共同形成-C(CH3)2-。各R4和R2是OR44，其中2个R44共同形成-CH(R59)-。各R4和R2是OR44，其中2个R44共同形成-CH(R59)-，其中R59是苯基或被取代的苯基。R4是OR44，其中R44是C(R45)2R46，R46是苯基或被取代的苯基且R2是F。R4是H。
(e)R47是C(O)R45。R47是C(R45)2R46且R46是苯基或被取代的苯基。R47是CH2R46且R46是苯基。R47是CH2R46且R46是被取代的苯基。R47是C(R45)2R46且各R45和R46独立地是苯基或被取代的苯基。R47是Si(R43)3。R47是Si(R43)2(叔-丁基)，其中各R43是CH3。R47是Si(R43)2(叔-丁基)，其中各R43独立地是苯基或被取代的苯基。R47是四氢-2H-吡喃-2-基。R47是C(R45)2R46，其中各R45和R46独立地是苯基或被取代的苯基且各R4和R2是OR44，其中2个R44共同形成-C(CH3)2-。R47是Si(R43)3且各R4和R2是OR44，其中2个R44共同形成-C(CH3)2-。R47是Si(R43)2(叔-丁基)，其中各R43是CH3且各R4和R2是OR44，其中2个R44共同形成-C(CH3)2-。R47是Si(R43)2(叔-丁基)，其中各R43独立地是苯基或被取代的苯基且各R4和R2是OR44，其中2个R44共同形成-C(CH3)2-。R47是四氢-2H-吡喃-2-基且各R4和R2是OR44，其中2个R44共同形成-C(CH3)2-。R47是C(O)R45且各R4和R2是OR44，其中2个R44共同形成-C(CH3)2-。R47是C(R45)2R46，其中各R45和R46独立地是苯基或被取代的苯基且各R4和R2是OR44，其中2个R44共同形成-CH(R59)-，其中R59是苯基或被取代的苯基。R47是Si(R43)3且各R4和R2是OR44，其中2个R44共同形成-CH(R59)-，其中R59是苯基或被取代的苯基。R47是Si(R43)2(叔-丁基)，其中各R43是CH3且各R4和R2是OR44，其中2个R44共同形成-CH(R59)-，其中R59是苯基或被取代的苯基。R47是Si(R43)2(叔-丁基)，其中各R43独立地是苯基或被取代的苯基且各R4和R2是OR44，其中2个R44共同形成-CH(R59)-，其中R59是苯基或被取代的苯基。R47是四氢-2H-吡喃-2-基且各R4和R2是OR44，其中2个R44共同形成-CH(R59)-，其中R59是苯基或被取代的苯基。R47是C(O)R45且各R4和R2是OR44，其中2个R44共同形成-CH(R59)-，其中R59是苯基或被取代的苯基。R47是C(O)R45，其中R45是苯基或被取代的苯基且R2是F。
(f)氰化物试剂是(R43)3SiCN。氰化物试剂是(CH3)3SiCN。氰化物试剂是R45C(O)CN。氰化物试剂是R43C(O)CN。氰化物试剂是R43C(O)CN，其中R43是(C1-C8)烷氧基或(C1-C8)被取代的烷氧基。
(g)路易斯酸包含硼。路易斯酸包含BF3或BCl3。路易斯酸是BF3-O(R53)2、BF3-S(R53)2、BCl3-O(R53)2或BCl3-S(R53)2，其中各R53独立地是(C1-C8)烷基、(C1-C8)被取代的烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)被取代的烯基、(C2-C8)炔基、(C2-C8)被取代的炔基、C6-C20芳基、C6-C20被取代的芳基、C2-C20杂环基、C2-C20被取代的杂环基、C7-C20芳基烷基或C7-C20被取代的芳基烷基；其中各R53的各(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基或芳基(C1-C8)烷基独立地任选地被一个或多个卤素取代，其中各所述(C1-C8)烷基的一个或多个非末端碳原子任选地被替换为-O-或-S(O)n-；或两个R53当与它们两者所连接的氧在一起时形成3至7元杂环，其中所述杂环的1个碳原子可以任选地被替换为-O-或-S(O)n-。路易斯酸是BF3-O(R53)2且R53是(C1-C8)烷基。路易斯酸包含R57S(O)2OSi(R43)3，其中R57被2个或多个卤素取代，且是(C1-C8)烷基或被取代的(C1-C8)烷基。路易斯酸是R57S(O)2OSi(CH3)3且R57是被3个或多个氟取代的(C1-C8)烷基。路易斯酸是三甲基硅基三氟甲磺酸酯(triflate)。路易斯酸包含过渡金属或其盐。路易斯酸包含钛或其盐。路易斯酸包含TiCl4。路易斯酸包含镧系元素或其盐。路易斯酸包含钪或其盐。路易斯酸包含钒或其盐。路易斯酸包含锡或其盐。路易斯酸包含SnCl4。路易斯酸包含锌或其盐。路易斯酸包含ZnCl2。路易斯酸包含钐或其盐。路易斯酸包含镍或其盐。路易斯酸包含铜或其盐。路易斯酸包含铝或其盐。路易斯酸包含金或其盐。路易斯酸包含三氟甲磺酸锌。路易斯酸包含三氟甲磺酸铟(III)，路易斯酸包含三氟甲磺酸钪(III)。路易斯酸包含三氟甲磺酸钇(III)。
在式IVb的化合物的制备方法的另一个实施方案中，式Vb的R16是-OC(O)R58或-OC(O)OR58。该实施方案的另外的独立方面是：
(a)R1是H。R1是CH3。
(b)R8是NR11R12。R8是OR11。R8是SR11。
(c)R9是H。R9是NR11R12。R9是SR11。
(d)R2是OR44。R2是F。各R4和R2独立地是OR44。R2是OR44且R2是F。R4是OR44，R2是F且R44是C(O)R45。R4是OR44，R2b是F和R44是C(O)R45，其中R45是苯基或被取代的苯基。R2是OR44，其中R44是C(R45)2R46和R46是苯基或被取代的苯基。R2是OR44，其中R44是CH2R46和R46是苯基。R2是OR44，其中R44是CH2R46和R46是被取代的苯基。各R4和R2是OR44，其中各R44独立地是C(R45)2R46和R46是苯基或被取代的苯基。各R4和R2是OR44，其中各R44是CH2R46和R46是苯基。各R4和R2是OR44，其中各R44是CH2R46和各R46独立地是被取代的苯基。各R4和R2是OR44，其中2个R44共同形成-C(R59)2-。各R4和R2是OR44，其中2个R44共同形成-C(CH3)2-。各R4和R2是OR44，其中2个R44共同形成-CH(R59)-。各R4和R2是OR44，其中2个R44共同形成-CH(R59)-，其中R59是苯基或被取代的苯基。R4是OR44，其中R44是C(R45)2R46，R46是苯基或被取代的苯基和R2是F。R4是H。
(e)R47是C(O)R45。R47是C(R45)2R46和R46是苯基或被取代的苯基。R47是CH2R46和R46是苯基。R47是CH2R46和R46是被取代的苯基。R47是C(R45)2R46和各R45和R46独立地是苯基或被取代的苯基。R47是Si(R43)3。R47是Si(R43)2(叔-丁基)，其中各R43是CH3。R47是Si(R43)2(叔-丁基)，其中各R43独立地是苯基或被取代的苯基。R47是四氢-2H-吡喃-2-基。R47是C(R45)2R46，其中各R45和R46独立地是苯基或被取代的苯基和各R4和R2是OR44，其中2个R44共同形成-C(CH3)2-。R47是Si(R43)3和各R4和R2是OR44，其中2个R44共同形成-C(CH3)2-。R47是Si(R43)2(叔-丁基)，其中各R43是CH3和各R4和R2是OR44，其中2个R44共同形成-C(CH3)2-。R47是Si(R43)2(叔-丁基)，其中各R43独立地是苯基或被取代的苯基和各R4和R2是OR44，其中2个R44共同形成-C(CH3)2-。R47是四氢-2H-吡喃-2-基和各R4和R2是OR44，其中2个R44共同形成-C(CH3)2-。R47是C(O)R45和各R4和R2是OR44，其中2个R44共同形成-C(CH3)2-。R47是C(R45)2R46，其中各R45和R46独立地是苯基或被取代的苯基和各R4和R2是OR44，其中2个R44共同形成-CH(R59)-，其中R59是苯基或被取代的苯基。R47是Si(R43)3和各R4和R2是OR44，其中2个R44共同形成-CH(R59)-，其中R59是苯基或被取代的苯基。R47是Si(R43)2(叔-丁基)，其中各R43是CH3和各R4和R2是OR44，其中2个R44共同形成-CH(R59)-，其中R59是苯基或被取代的苯基。R47是Si(R43)2(叔-丁基)，其中各R43独立地是苯基或被取代的苯基和各R4和R2是OR44，其中2个R44共同形成-CH(R59)-，其中R59是苯基或被取代的苯基。R47是四氢-2H-吡喃-2-基和各R4和R2是OR44，其中2个R44共同形成-CH(R59)-，其中R59是苯基或被取代的苯基。R47是C(O)R45和各R4和R2是OR44，其中2个R44共同形成-CH(R59)-，其中R59是苯基或被取代的苯基。R47是C(O)R45，其中R45是苯基或被取代的苯基和R2是F。
(f)氰化物试剂是(R43)3SiCN。氰化物试剂是(CH3)3SiCN。氰化物试剂是R45C(O)CN。氰化物试剂是R43C(O)CN。氰化物试剂是R43C(O)CN，其中R43是(C1-C8)烷氧基或(C1-C8)被取代的烷氧基。
(g)路易斯酸包含硼。路易斯酸包含BF3或BCl3。路易斯酸是BF3-O(R53)2、BF3-S(R53)2、BCl3-O(R53)2或BCl3-S(R53)2，其中各R53独立地是(C1-C8)烷基、(C1-C8)被取代的烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)被取代的烯基、(C2-C8)炔基、(C2-C8)被取代的炔基、C6-C20芳基、C6-C20被取代的芳基、C2-C20杂环基、C2-C20被取代的杂环基、C7-C20芳基烷基或C7-C20被取代的芳基烷基；其中各R53的各(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基或芳基(C1-C8)烷基独立地任选地被一个或多个卤素取代，其中各所述(C1-C8)烷基的一个或多个非末端碳原子任选地被替换为-O-或-S(O)n-；或两个R53与连接至它们的氧当在一起时形成3至7元杂环，其中所述杂环的1个碳原子可以任选地被替换为-O-或-S(O)n-。路易斯酸是BF3-O(R53)2和R53是(C1-C8)烷基。路易斯酸包含R57S(O)2OSi(R43)3，其中R57被2个或多个卤素取代，且是(C1-C8)烷基或被取代的(C1-C8)烷基。路易斯酸是R57S(O)2OSi(CH3)3和R57是被3个或多个氟取代的(C1-C8)烷基。路易斯酸是三甲基硅基三氟甲磺酸酯。路易斯酸包含过渡金属或其盐。路易斯酸包含钛或其盐。路易斯酸包含TiCl4。路易斯酸包含镧系元素或其盐。路易斯酸包含钪或其盐。路易斯酸包含钒或其盐。路易斯酸包含锡或其盐。路易斯酸包含SnCl4。路易斯酸包含锌或其盐。路易斯酸包含ZnCl2。路易斯酸包含钐或其盐。路易斯酸包含镍或其盐。路易斯酸包含铜或其盐。路易斯酸包含铝或其盐。路易斯酸包含金或其盐。路易斯酸包含三氟甲磺酸锌。路易斯酸包含三氟甲磺酸铟(III)，路易斯酸包含三氟甲磺酸钪(III)。路易斯酸包含三氟甲磺酸钇(III)。
(i)R58是(C1-C8)烷基或被取代的(C1-C8)烷基。R58是(C1-C8)烷基。R58为甲基。
提供了式Vb的化合物的制备方法，其中R56是-OC(O)R58或OC(O)OR58，
该方法包括：
(c)提供式Vb的化合物，其中R56是OH；和
(d)用YC(O)R58或YC(O)OR58(其中Y选自卤素、氰基、咪唑-1-基；吡唑-1-基、-O-C(O)R58或-O-C(O)OR58)处理式Vb的化合物，其中R56是OH；
由此形成式Vb的化合物，其中R56是-OC(O)R58或OC(O)OR58。
在式Vb的化合物的制备方法的一个实施方案中，其中R56是-OC(O)R58或OC(O)OR58，式Vb的化合物(其中R56是OH)与YC(O)R58或YC(O)OR58的摩尔比是约1∶1至约1∶10，优选约1∶1至约1∶6.5。典型地，将式Vb的化合物，其中R56是OH，用YC(O)R58或YC(O)OR58在非质子溶剂(所述非质子溶剂例如，但不限于，吡啶、THF或醚)中，在约-30至约125℃处理约30分钟至约24小时。在该实施方案的一方面，Y是卤素。在该实施方案的另一个方面，Y是Cl。在该实施方案的另一个方面，Y是氰基。在该实施方案的另一个方面，Y是咪唑-1-基。在该实施方案的另一个方面，Y是吡唑-1-基。在该实施方案的另一个方面，Y是-O-C(O)R58。在该实施方案的另一个方面，Y是-O-C(O)OR58。在该实施方案的另一方面，R58是C1-C6烷基。在该实施方案的另一方面，R58是CH3。在该实施方案的另一方面，R58是C1-C6烷基和Y是-O-C(O)R58。在该实施方案的另一方面，R58是CH3和Y是-O-C(O)R58。
适合的碱的存在可以催化或加速式Vb的化合物(其中R56是OH)与YC(O)R58或YC(O)OR58的反应。适合的碱的非限制性实例包括三乙基胺、二-异丙基乙胺、吡啶、4-二甲氨基吡啶、DBU、NaH和KH。YC(O)R58或YC(O)OR58与碱的摩尔比典型地是约1∶1至1∶4。
提供了制备式V的化合物的方法，其中R56是OH，
该方法包括：
(e)提供式VI的化合物：
式VI
(f)用式VII的有机金属化合物处理式VI的化合物：
式VII
其中M是MgX3或Li和X3是卤素；
由此形成式V的化合物，其中R56是OH。
在式V的化合物的制备方法的另一个实施方案中，其中R56是OH，式V的化合物是式Vb，其中R56是OH和式VI的化合物是式VIb的化合物：
式VIb
该实施方案的附加的独立方面是：
(a)R1是H。R1是CH3。
(b)R8是NR11R12。R8是OR11。R8是SR11。
(c)R9是H。R9是NR11R12。R9是SR11。
(d)R2是OR44。R2是F。各R4和R2独立地是OR44。R2是OR44和R2是F。R4是OR44，R2是F和R44是C(O)R45。R4是OR44，R2b是F和R44是C(O)R45，其中R45是苯基或被取代的苯基。R2是OR44，其中R44是C(R45)2R46和R46是苯基或被取代的苯基。R2是OR44，其中R44是CH2R46和R46是苯基。R2是OR44，其中R44是CH2R46和R46是被取代的苯基。各R4和R2是OR44，其中各R44独立地是C(R45)2R46和R46是苯基或被取代的苯基。各R4和R2是OR44，其中各R44是CH2R46和R46是苯基。各R4和R2是OR44，其中各R44是CH2R46和各R46独立地是被取代的苯基。各R4和R2是OR44，其中2个R44共同形成-C(R59)2-。各R4和R2是OR44，其中2个R44共同形成-C(CH3)2-。各R4和R2是OR44，其中2个R44共同形成-CH(R59)-。各R4和R2是OR44，其中2个R44共同形成-CH(R59)-，其中R59是苯基或被取代的苯基。R4是OR44，其中R44是C(R45)2R46，R46是苯基或被取代的苯基和R2是F。R4是H。
(e)R47是C(O)R45。R47是C(R45)2R46和R46是苯基或被取代的苯基。R47是CH2R46和R46是苯基。R47是CH2R46和R46是被取代的苯基。R47是C(R45)2R46和各R45和R46独立地是苯基或被取代的苯基。R47是Si(R43)3。R47是Si(R43)2(叔-丁基)，其中各R43是CH3。R47是Si(R43)2(叔-丁基)，其中各R43独立地是苯基或被取代的苯基。R47是四氢-2H-吡喃-2-基。R47是C(R45)2R46，其中各R45和R46独立地是苯基或被取代的苯基和各R4和R2是OR44，其中2个R44共同形成-C(CH3)2-。R47是Si(R43)3和各R4和R2是OR44，其中2个R44共同形成-C(CH3)2-。R47是Si(R43)2(叔-丁基)，其中各R43是CH3和各R4和R2是OR44，其中2个R44共同形成-C(CH3)2-。R47是Si(R43)2(叔-丁基)，其中各R43独立地是苯基或被取代的苯基和各R4和R2是OR44，其中2个R44共同形成-C(CH3)2-。R47是四氢-2H-吡喃-2-基和各R4和R2是OR44，其中2个R44共同形成-C(CH3)2-。R47是C(O)R45和各R4和R2是OR44，其中2个R44共同形成-C(CH3)2-。R47是C(R45)2R46，其中各R45和R46独立地是苯基或被取代的苯基和各R4和R2是OR44，其中2个R44共同形成-CH(R59)-，其中R59是苯基或被取代的苯基。R47是Si(R43)3和各R4和R2是OR44，其中2个R44共同形成-CH(R59)-，其中R59是苯基或被取代的苯基。R47是Si(R43)2(叔-丁基)，其中各R43是CH3和各R4和R2是OR44，其中2个R44共同形成-CH(R59)-，其中R59是苯基或被取代的苯基。R47是Si(R43)2(叔-丁基)，其中各R43独立地是苯基或被取代的苯基和各R4和R2是OR44，其中2个R44共同形成-CH(R59)-，其中R59是苯基或被取代的苯基。R47是四氢-2H-吡喃-2-基和各R4和R2是OR44，其中2个R44共同形成-CH(R59)-，其中R59是苯基或被取代的苯基。R47是C(O)R45和各R4和R2是OR44，其中2个R44共同形成-CH(R59)-，其中R59是苯基或被取代的苯基。R47是C(O)R45，其中R45是苯基或被取代的苯基和R2是F。
在式Vb的化合物的制备方法的另一个实施方案中，其中R56是OH，式VII的化合物包含下列独立方面：
(a)R8是NR11R12。R8是OR11。R8是SR11。
(b)R9是H。R9是NR11R12。R9是SR11。
(c)各R11或R12独立地是(C1-C8)烷基、-C(＝O)(C1-C8)烷基、-S(O)n(C1-C8)烷基、芳基(C1-C8)烷基或Si(R43)3；或R11和R12与它们两者所连接的氮共同形成3至7元杂环；或R11和R12共同形成-Si(R43)2(X42)mSi(R43)2-。各R11或R12独立地是(C1-C8)烷基。各R11或R12独立地是Si(R43)3。各R11或R12独立地是Si(R43)3，其中至少2个R43是CH3或苯基。各R11或R12独立地是Si(CH3)3。NR11R12的各R11和R12独立地选自Si(R43)3，或NR11R12的R11和R12共同形成-Si(R43)2(X42)mSi(R43)2-。NR11R12的各R11和R12独立地选自Si(R43)3或NR11R12的R11和R12共同形成-Si(R43)2(X42)mSi(R43)2-；各R43为甲基。
(d)M是MgX3。M是Li。
典型地，式Vb的化合物的制备方法，其中R56是OH，在适合的非质子溶剂中在约-100至约50℃进行约5分钟至24小时。适合的非质子溶剂的非限制性实例包括THF、二氧六环和醚。更典型地，适合的溶剂是THF，优选的温度是约-78至0℃。式VII的化合物与式VIb的化合物的摩尔比是约1∶2至2∶1；优选约1∶1。
提供了式VII的化合物的制备方法，其中M是MgX3或Li和X3是卤素，
该方法包括：
(g)提供式VIII的化合物：
式VIII
其中X3是Cl，Br或I和
(h)用包括有机镁或有机锂化合物的有机金属试剂处理式VIII的化合物；
由此形成式VII的化合物。
在另一个实施方案中，从式VIII的化合物制备式VII的化合物的方法包含下列独立方面。
(a)R8是NR11R12。R8是OR11。R8是SR11。
(b)R9是H。R9是NR11R12。R9是SR11。
(c)各R11或R12独立地是(C1-C8)烷基、-C(＝O)(C1-C8)烷基、-S(O)n(C1-C8)烷基、芳基(C1-C8)烷基或Si(R43)3；或R11和R12与它们两者所连接的氮共同形成3至7元杂环；或R11和R12共同形成-Si(R43)2(X42)mSi(R43)2-。各R11或R12独立地是(C1-C8)烷基。各R11或R12独立地是Si(R43)3。各R11或R12独立地是Si(R43)3，其中至少2个R43是CH3或苯基。各R11或R12独立地是Si(CH3)3。NR11R12的各R11和R12独立地选自Si(R43)3或NR11R12的R11和R12共同形成-Si(R43)2(X42)mSi(R43)2-。NR11R12的各R11和R12独立地选自Si(R43)3或NR11R12的R11和R12共同形成-Si(R43)2(X42)mSi(R43)2-；各R43为甲基。
(d)X3是Cl。X3是Br。X3是I。
在另一个实施方案中，通过将式VIII的化合物用有机金属试剂处理制备式VII的化合物的方法包含使用有机镁化合物。典型地，金属转化反应在适合的非质子溶剂中在约-78至约50℃进行约5分钟至24小时。适合的非质子溶剂的非限制性实例包括THF、二氧六环和醚。在一个实施方案中，式VIII的化合物与有机镁化合物的摩尔比是约1∶1至约1∶3，优选约1∶2。在一个实施方案中，有机镁化合物包含烷基镁的氯化物、溴化物或碘化物。在另一个实施方案中，有机镁化合物包含2-丙基镁化氯。在一个实施方案中，有机镁化合物包含烷基镁的氯化物、溴化物或碘化物和氯化锂。在另一个实施方案中，有机镁化合物包含2-丙基镁化氯和氯化锂。在另一个实施方案中，有机镁化合物是约1∶1的摩尔比的2-丙基镁化氯和氯化锂。在一个优选的实施方案中，有机镁化合物包含1∶1摩尔比的2-丙基镁化氯和氯化锂和式VIII的X3是Br或I。
在另一个实施方案中，用有机金属试剂处理式VIII的化合物制备式VII的化合物的方法，式VIII的化合物可以用多于一种有机镁化合物处理。当式VIII的化合物包含具有酸性氢的取代基时该方法将是优选的。所述具有酸性氢的取代基的非限制性实例是NH2、OH、SH、NH(C1-C6烷基)等。本领域技术人员将理解所述式VIII的化合物的取代基的酸性氢基团将消耗1摩尔当量的有机镁化合物。消耗的有机镁化合物可能不同于产生金属转移反应的有机镁化合物。例如，但是不限于，用约1摩尔当量的甲基镁化氯处理式VIII的化合物将通过形成镁盐中和NH(C1-C6烷基)、OH或SH取代基的酸性氢，可以用另一种有机镁化合物，例如2-丙基镁化氯或2-丙基镁化氯和氯化锂，将式VIII的化合物的X3基团(Cl、Br或I基团)金属转移。类似地，如果存在另外的酸性氢，将需要另外的约等量的有机镁化合物以中和各另外的酸性氢，例如，各另外的NH2取代基将需要约另外2当量的有机镁化合物。典型地，该方面的金属转移反应在适合的非质子溶剂中在约-78至约50℃进行约5分钟至24小时。适合的非质子溶剂的非限制性实例包括THF、二氧六环和醚。
在一个实施方案中，对于在取代基中的各酸性氢，通过用约1摩尔当量的第一有机镁化合物处理式VIII的化合物，接着进行用第二有机镁化合物处理以金属转移式VIII的X3基团，制备式VII的化合物。在该实施方案的另一个方面，第一有机镁化合物与在式VIII的分子的取代基中的各酸性氢的摩尔比是约1∶1至约1∶1.4，第二有机镁化合物与式VIII的化合物的摩尔比是约1∶0.8至约1∶2。在该实施方案的另一个方面，第一有机镁化合物包含烷基镁的氯化物、溴化物或碘化物。在该实施方案的另一个方面，第一有机镁化合物包含甲基镁化氯。在该实施方案的另一个方面，第二有机镁化合物包含烷基镁的氯化物、溴化物或碘化物。在该实施方案的另一个方面，第二烷基镁化合物包含2-丙基镁化氯。在该实施方案的另一个方面，第二有机镁化合物包含烷基镁的氯化物、溴化物或碘化物和氯化锂。在该实施方案的另一个方面，第二有机镁化合物是1∶1摩尔比的2-丙基镁化氯和氯化锂。在该实施方案的一个优选的方面，第一有机镁化合物是甲基镁化氯和第二有机镁化合物包含2-丙基镁化氯。在该实施方案的另一个优选的方面，第一有机镁化合物是甲基镁化氯和第二有机镁化合物是1∶1摩尔比的2-丙基镁化氯和氯化锂。在该实施方案的另一个优选的方面，第一有机镁化合物是甲基镁化氯，第二有机镁化合物是约1∶1摩尔比的2-丙基镁化氯和氯化锂，式VIII的X3是Br或I。在该实施方案的另一个优选的方面，第一有机镁化合物是甲基镁化氯，第二有机镁化合物是约1∶1摩尔比的2-丙基镁化氯和氯化锂，式VIII的X3是Br或I和R8是NH2。
以上讨论的式VIII的取代基的镁盐可转化成所述取代基的受保护的形式，例如，但不限于，甲硅烷基保护的取代基。接着，可以用相同的或不同的有机镁化合物，例如2-丙基镁化氯或2-丙基镁化氯和氯化锂，将式VIII的化合物的X3基团(Cl、Br或I基团)金属转移。类似地，如果存在另外的酸性氢，将需要另外约1当量的有机镁化合物以中和各另外的酸性氢，例如，各另外的NH2取代基将需要约另外2当量的有机镁化合物且所得镁盐可以转化为保护基，所述保护基例如但不限于，甲硅烷基保护基。所得受保护的取代基的非限制性实例可以是OSi(R43)3、SSi(R43)3、N[Si(R43)3][C1-C6烷基]、N[Si(R43)2(CH2)2Si(R43)2]和N[Si(R43)3]2。所有这类具有受保护的取代基的中间体在本发明的范围中。将所述取代基的中间体镁盐转化为受保护的取代基的甲烷硅基化试剂的非限制性实例包括X3Si(R43)3、X3Si(R43)2(CH2)2Si(R43)2X3和R57S(O)2OSi(R43)3；更特定地是ClSi(R43)3、ClSi(R43)2(CH2)2Si(R43)2Cl和CF3S(O)2OSi(R43)3；和最特定地是ClSi(CH3)3、ClSi(CH3)2(CH2)2、Si(CH3)2Cl和CF3S(O)2OSi(CH3)3。在加入初始有机金属试剂之前，如果反应温度充分可控，可以存在这些甲烷硅基化试剂，或它们可以在所述取代基转化为镁盐之后加入。典型地，转化在适合的非质子溶剂中在约-78至约50℃进行约5分钟至24小时，所述转化将具有酸性氢的式VIII的取代基转化为受保护的取代基。适合的非质子溶剂的非限制性实例包括THF、二氧六环和醚。
在一个实施方案中，通过将含有具有酸性氢的取代基的式VIII的化合物用对取代基中各酸性氢约1摩尔当量的第一有机镁化合物处理，用对各酸性氢约1-1.4当量的保护基试剂处理，和用1-2当量相同或不同的有机镁化合物处理，将式VIII的X3基团金属转移，从而制备式VII的化合物。
在另一个实施方案中，通过将式VIII的化合物和每式VIII中酸性氢约1-1.4当量的保护基试剂的混合物用对取代基中各酸性氢约1-1.4当量的第一有机镁化合物处理，接着用1-2当量的相同的或不同的有机镁化合物处理以将式VIII的X3基团金属转移，制备式VII的化合物。
在另一个实施方案中，如下制备式VII的化合物，通过将式VIII的化合物和每式VIII中酸性氢约1-1.4当量的保护试剂的混合物用对取代基中各酸性氢约1-1.4当量的有机镁化合物处理，再用1-2当量的有机镁化合物处理以将式VIII的X3基团金属转移。在该实施方案的另一个方面，式VIII的X3是Br或I和式VIII的R8是NH2。
在另一个实施方案中，式VII的化合物的制备方法，其中M是Li，包含将式VIII的化合物用有机锂化合物处理。典型地，金属转移反应在适合的非质子溶剂中在约-100至约20℃进行约5分钟至24小时。适合的非质子溶剂的非限制性实例包括THF和醚。在该实施方案的一方面，式VIII的化合物与有机锂化合物的摩尔比是约1∶1至约1∶3，优选约1∶1.4。在该实施方案的另一方面，有机锂化合物包含烷基锂化合物。在该实施方案的另一方面，有机锂化合物包含正-丁基锂。在该实施方案的另一方面，有机锂化合物包含异-丁基锂。在该实施方案的另一方面，有机锂化合物包含叔-丁基锂。在该实施方案一个优选的方面，有机锂化合物包含烷基锂化合物和式VIII的X3是Br或I。
在另一个实施方案中，其中通过将式VIII的化合物用有机锂化合物处理制备式VII的化合物，可以将式VIII的化合物用多于一摩尔当量的有机锂化合物处理。当式V的化合物含有具有酸性氢的取代基时该方法将是优选的。所述具有酸性氢的取代基的非限制性实例是NH2、OH、SH、NH(C1-C6烷基)等。本领域技术人员将理解所述式VIII化合物取代基的酸性氢基团将消耗1摩尔当量的有机锂化合物。例如，但是不限于，将式V的化合物用约1摩尔当量的有机锂化合物处理将通过形成锂盐中和NH(C1-C6烷基)、OH或SH取代基的酸性氢，可以将式VIII的化合物的X3基团(Cl、Br或I基团)用另一摩尔当量的有机锂化合物金属转移。类似地，如果存在另外的酸性氢，将需要另外约1当量的有机锂化合物以中和每个另外的酸性氢，例如，各另外的NH2取代基将需要约另外2当量的有机锂化合物。典型地，该方面的金属转移反应在适合的非质子溶剂中在约-100至约20℃进行约5分钟至24小时。适合的非质子溶剂的非限制性实例包括THF、二氧六环和醚。在该实施方案的一方面，有机锂化合物与在式VIII分子的取代基中各酸性氢的摩尔比是约1∶1至约1∶1.4，附加量的有机锂化合物与式VIII的化合物的摩尔比是约1∶0.8至约1∶1.4。在该实施方案的另一方面，有机锂化合物包含烷基锂化合物。在该实施方案的另一方面，有机锂化合物包含正-丁基锂。在该实施方案的另一方面，有机锂化合物包含异-丁基锂。在该实施方案的另一方面，有机锂化合物包含叔-丁基锂。在该实施方案一个优选的方面，有机锂化合物包含(C1-C6)烷基锂化合物和式VIII的X3是Br或I。
如上讨论的式VIII的所述取代基的锂盐可转化成所述取代基的受保护的形式，例如，但不限于，甲硅烷基保护的取代基。接着，可以将式VIII的化合物的X3基团(Cl、Br或I基团)用相同的或不同的有机锂化合物金属转移。类似地，如果存在另外的酸性氢，将需要另外约1当量的有机锂化合物以中和各另外的酸性氢，例如，各另外的NH2取代基将需要约另外2当量的有机锂化合物，所得锂盐可以转化为保护基，所述保护基例如但不限于，甲硅烷基保护基。所得受保护的取代基的非限制性实例将是OSi(R43)3、SSi(R43)3、N[Si(R43)3][C1-C6烷基]、N[Si(R43)2(CH2)2Si(R43)2]和N[Si(R43)3]2。所有这类具有受保护的取代基的中间体在本发明的范围中。将所述取代基的中间体锂盐转化为受保护的取代基的甲烷硅基化试剂的非限制性实例包括X3Si(R43)3、X3Si(R43)2(CH2)2Si(R43)2X3和R57S(O)2OSi(R43)3；更特定地是ClSi(R43)3、ClSi(R43)2(CH2)2Si(R43)2Cl和CF3S(O)2OSi(R43)3，和最特定地是ClSi(CH3)3、ClSi(CH3)2(CH2)2Si(CH3)2Cl和CF3S(O)2OSi(CH3)3。如果反应温度充分可控，在存在初始有机金属试剂之前，可以存在这些甲烷硅基化试剂，或它们可以在所述取代基转化为锂盐之后加入。
典型地，具有酸性氢的式VIII的取代基转化为受保护的取代基在适合的非质子溶剂中在约-100至约20℃进行约5分钟至24小时。适合的非质子溶剂的非限制性实例包括THF、二氧六环和醚。
在一个实施方案中，通过将式含有具有酸性氢的取代基的VIII的化合物用对于在取代基中各酸性氢约1-1.4摩尔当量的有机锂化合物处理，用对于各酸性氢约1-1.4当量的保护基试剂处理，和用1-1.4当量的相同的或不同的有机锂化合物处理以将式VIII的X3基团金属转移，制备式VII的化合物。
在另一个实施方案中，通过将式VIII的化合物和每式VIII中酸性氢约1-1.4当量的保护基试剂的混合物用对于取代基中各酸性氢约1-1.4当量的第一有机锂化合物处理，接着用1-1.4当量的相同的或不同的有机锂化合物处理以将式VIII的X3基团金属转移，制备式VII的化合物。
在另一个实施方案中，通过将式VIII的化合物和每式VIII中酸性氢约1-1.4当量的保护试剂的混合物用对于取代基中各酸性氢约1-1.4当量的有机锂化合物处理，并用另外1-1.4当量的有机锂化合物处理以将式VIII的X3基团金属转移，制备式VII的化合物。在该实施方案的另一方面，式VIII的X3是Br或I。式VIII的R8是NH2。在该实施方案的另一方面，有机锂化合物包含烷基锂化合物。在另一个实施方案中，有机锂化合物包含正-丁基锂。在另一个实施方案中，有机锂化合物包含异-丁基锂。在另一个实施方案中，有机锂化合物包含叔-丁基锂。在一个优选的实施方案中，有机锂化合物包含(C1-C6)烷基锂化合物和式VIII的X3是Br或I。在另一个实施方案中，保护基试剂是甲烷硅基化试剂。在另一个实施方案中，保护基试剂是X3Si(R43)3或R57S(O)2OSi(R43)3。在另一个实施方案中，保护基试剂是ClSi(R43)3或CF3S(O)2OSi(R43)3。在另一个实施方案中，保护基试剂是ClSi(CH3)3或CF3S(O)2OSi(CH3)3。
提供了适用于合成式Ib的抗病毒化合物的化合物，其用式IX表示：
式IX
或其可接受的盐或酯；
其中：
R1是H、(C1-C8)烷基、(C4-C8)碳环基烷基、(C1-C8)被取代的烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)被取代的烯基、(C2-C8)炔基、(C2-C8)被取代的炔基或芳基(C1-C8)烷基；
各R2或R4独立地是H、F或OR44；
各R43独立地是(C1-C8)烷基、(C1-C8)被取代的烷基、C6-C20芳基、C6-C20被取代的芳基、C2-C20杂环基、C2-C20被取代的杂环基、C7-C20芳基烷基、C7-C20被取代的芳基烷基、(C1-C8)烷氧基，或(C1-C8)被取代的烷氧基；
各R44或R47独立地是-C(R45)2R46、Si(R43)3、C(O)R45、C(O)OR45、-(C(R45)2)m-R55或
或任意2个R44或R47当在一起时是-C(R59)2-、-C(O)-或-Si(R43)2(X42)mSi(R43)2-；
各R55独立地是-O-C(R45)2R46、-Si(R43)3、-OC(O)OR45、-OC(O)R45或
各R45、R58或R59独立地是H、(C1-C8)烷基、(C1-C8)被取代的烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)被取代的烯基、(C2-C8)炔基、(C2-C8)被取代的炔基、C6-C20芳基、C6-C20被取代的芳基、C2-C20杂环基、C2-C20被取代的杂环基、C7-C20芳基烷基或C7-C20被取代的芳基烷基；
各R46独立地是C6-C20芳基、C6-C20被取代的芳基或任选地被取代的杂芳基；
各Ra独立地是H、(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、芳基(C1-C8)烷基、(C4-C8)碳环基烷基、-C(＝O)R11、-C(＝O)OR11、-C(＝O)NR11R12、-C(＝O)SR11、-S(O)R11、-S(O)2R11、-S(O)(OR11)、-S(O)2(OR11)或-SO2NR11R12；
各X42是O或CH2；
各m是1或2；
各n独立地是0、1或2；
其中：
R1是H、(C1-C8)烷基、(C4-C8)碳环基烷基、(C1-C8)被取代的烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)被取代的烯基、(C2-C8)炔基、(C2-C8)被取代的炔基或芳基(C1-C8)烷基；
各R2或R4独立地是H、F或OR44；
各R43独立地是(C1-C8)烷基、(C1-C8)被取代的烷基、C6-C20芳基、C6-C20被取代的芳基、C2-C20杂环基、C2-C20被取代的杂环基、C7-C20芳基烷基、C7-C20被取代的芳基烷基、(C1-C8)烷氧基或(C1-C8)被取代的烷氧基；
各R44或R47独立地是-C(R45)2R46、Si(R43)3、C(O)R45、C(O)OR45、-(C(R45)2)m-R55或
或任意2个R44或R47当在一起时是-C(R59)2-、-C(O)-或-Si(R43)2(X42)mSi(R43)2-；
各R55独立地是-O-C(R45)2R46、-Si(R43)3、C(O)OR45、-OC(O)R45或
各R45、R58或R59独立地是H、(C1-C8)烷基、(C1-C8)被取代的烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)被取代的烯基、(C2-C8)炔基、(C2-C8)被取代的炔基、C6-C20芳基、C6-C20被取代的芳基、C2-C20杂环基、C2-C20被取代的杂环基、C7-C20芳基烷基或C7-C20被取代的芳基烷基；
各R46独立地是C6-C20芳基、C6-C20被取代的芳基或任选地被取代的杂芳基；
各Ra独立地是H、(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、芳基(C1-C8)烷基、(C4-C8)碳环基烷基、-C(＝O)R11、-C(＝O)OR11、-C(＝O)NR11R12、-C(＝O)SR11、-S(O)R11、-S(O)2R11、-S(O)(OR11)、-S(O)2(OR11)或-SO2NR11R12；
各X42是O或CH2；
各m是1或2；
各n独立地是0、1或2；
各R8、R9或R10独立地是H、卤素、NR11R12、N(R11)OR11、NR11NR11R12、N3，NO、NO2、CHO、CN、-CH(＝NR11)、-CH＝NHNR11、-CH＝N(OR11)、-CH(OR11)2、-C(＝O)NR11R12、-C(＝S)NR11R12、-C(＝O)OR11、R11、OR11或SR11；
各R11或R12独立地是H、(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、(C3-C8)碳环基、(C4-C8)碳环基烷基、任选地被取代的芳基、任选地被取代的杂芳基、-C(＝O)(C1-C8)烷基、-S(O)n(C1-C8)烷基、芳基(C1-C8)烷基或Si(R3)3；或R11和R12与它们两者所连接的氮共同形成3至7元杂环，其中所述杂环的任一个碳原子可以任选地被替换为-O-、-S(O)n-或-NRa-；或R11和R12共同形成-Si(R43)2(X42)mSi(R43)2-；且
其中各R1、R43、R45、R58、R59、R11或R12的各(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基或芳基(C1-C8)烷基独立地任选地被一个或多个卤素、羟基、CN、N3，N(Ra)2或ORa取代；和其中各所述(C1-C8)烷基的一个或多个非末端碳原子任选地被替换为-O-、-S(O)n-或-NRa。
式IX附加的独立实施方案是：
(a)R1是H。R1是CH3。
(b)R8是NR11R12。R8是OR11。R8是SR11。
(c)R9是H。R9是NR11R12。R9是SR11。
(b)R8是NR11R12。R8是OR11。R8是SR11。
(c)R9是H。R9是NR11R12。R9是SR11。
(d)R2是OR44。R2是F。各R4和R2独立地是OR44。R2是OR44和R2是F。R4是OR44，R2是F和R44是C(O)R45。R4是OR44，R2b是F和R44是C(O)R45，其中R45是苯基或被取代的苯基。R2是OR44，其中R44是C(R45)2R46和R46是苯基或被取代的苯基。R2是OR44，其中R44是CH2R46和R46是苯基。R2是OR44，其中R44是CH2R46和R46是被取代的苯基。各R4和R2是OR44，其中各R44独立地是C(R45)2R46和R46是苯基或被取代的苯基。各R4和R2是OR44，其中各R44是CH2R46和R46是苯基。各R4和R2是OR44，其中各R44是CH2R46和各R46独立地是被取代的苯基。各R4和R2是OR44，其中2个R44共同形成-C(R59)2-。各R4和R2是OR44，其中2个R44共同形成-C(CH3)2-。各R4和R2是OR44，其中2个R44共同形成-CH(R59)-。各R4和R2是OR44，其中2个R44共同形成-CH(R59)-，其中R59是苯基或被取代的苯基。R4是OR44，其中R44是C(R45)2R46，R46是苯基或被取代的苯基和R2是F。R4是H。
(e)R47是C(O)R45。R47是C(R45)2R46和R46是苯基或被取代的苯基。R47是CH2R46和R46是苯基。R47是CH2R46和R46是被取代的苯基。R47是C(R45)2R46和各R45和R46独立地是苯基或被取代的苯基。R47是Si(R43)3。R47是Si(R43)2(叔-丁基)，其中各R43是CH3。R47是Si(R43)2(叔-丁基)，其中各R43独立地是苯基或被取代的苯基。R47是四氢-2H-吡喃-2-基。R47是C(R45)2R46，其中各R45和R46独立地是苯基或被取代的苯基和各R4和R2是OR44，其中2个R44共同形成-C(CH3)2-。R47是Si(R43)3和各R4和R2是OR44，其中2个R44共同形成-C(CH3)2-。R47是Si(R43)2(叔-丁基)，其中各R43是CH3和各R4和R2是OR44，其中2个R44共同形成-C(CH3)2-。R47是Si(R43)2(叔-丁基)，其中各R43独立地是苯基或被取代的苯基和各R4和R2是OR44，其中2个R44共同形成-C(CH3)2-。R47是四氢-2H-吡喃-2-基和各R4和R2是OR44，其中2个R44共同形成-C(CH3)2-。R47是C(O)R45和各R4和R2是OR44，其中2个R44共同形成-C(CH3)2-。R47是C(R45)2R46，其中各R45和R46独立地是苯基或被取代的苯基和各R4和R2是OR44，其中2个R44共同形成-CH(R59)-，其中R59是苯基或被取代的苯基。R47是Si(R43)3和各R4和R2是OR44，其中2个R44共同形成-CH(R59)-，其中R59是苯基或被取代的苯基。R47是Si(R43)2(叔-丁基)，其中各R43是CH3和各R4和R2是OR44，其中2个R44共同形成-CH(R59)-，其中R59是苯基或被取代的苯基。R47是Si(R43)2(叔-丁基)，其中各R43独立地是苯基或被取代的苯基和各R4和R2是OR44，其中2个R44共同形成-CH(R59)-，其中R59是苯基或被取代的苯基。R47是四氢-2H-吡喃-2-基和各R4和R2是OR44，其中2个R44共同形成-CH(R59)-，其中R59是苯基或被取代的苯基。R47是C(O)R45和各R4和R2是OR44，其中2个R44共同形成-CH(R59)-，其中R59是苯基或被取代的苯基。R47是C(O)R45，其中R45是苯基或被取代的苯基和R2是F。
(f)R1是H和R8是NR11R12。R1是H和R8是NH2。R1是CH3和R8是NR11R12。R1是CH3和R8是NH2。R1是H和R9是NR11R12。R1是H和R9是NH2。R1是H和R9是SR11。R1是H和R9是SH。R1是H和R9是H。R1是CH3和R9是NR11R12。R1是CH3和R9是NH2。R1是CH3和R9是SR11。R1是CH3和R9是SH。R1是CH3和R9是H。
(g)R1是H和R8是OR11。R1是H和R8是OH。R1是CH3和R8是OR11。R1是CH3和R8是OH。
(h)R1是H和R8是SR11。R1是H和R8是SH。R1是CH3和R8是SR11。R1是CH3和R8是SH。
(i)R1是H，R9是H和R8是NR11R12。R1是H，R9是H和R8是NH2。R1是CH3，R9是H和R8是NR11R12。R1是CH3，R9是H和R8是NH2。R1是H，R9是NR11R12和R8是NR11R12。R1是H，R9是NR11R12和R8是NH2。R1是CH3，R9是NR11R12和R8是NR11R12。R1是CH3，R9是NR11R12和R8是NH2。
(j)R1是H且R8和R9独立地是SR11。R1是CH3和R8和R9独立地是SR11。
在另一个实施方案中，式IX的化合物选自
其盐或酯。
提供了用于制备式X的化合物的方法：
式X
或其可接受的盐或酯；
其中：
R1是H、(C1-C8)烷基、(C4-C8)碳环基烷基、(C1-C8)被取代的烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)被取代的烯基、(C2-C8)炔基、(C2-C8)被取代的炔基或芳基(C1-C8)烷基；
各R2或R4独立地是H、F或OR44；
各R43独立地是(C1-C8)烷基、(C1-C8)被取代的烷基、C6-C20芳基、C6-C20被取代的芳基、C2-C20杂环基、C2-C20被取代的杂环基、C7-C20芳基烷基、C7-C20被取代的芳基烷基、(C1-C8)烷氧基，或(C1-C8)被取代的烷氧基；
各R44或R47独立地是-C(R45)2R46、Si(R43)3、C(O)R45、C(O)OR45、-(C(R45)2)m-R55或
或任意2个R44或R47当在一起时是-C(R59)2-、-C(O)-或-Si(R43)2(X42)mSi(R43)2-；
各R55独立地是-O-C(R45)2R46、-Si(R43)3、-OC(O)OR45、-OC(O)R45或
各R45、R58或R59独立地是H、(C1-C8)烷基、(C1-C8)被取代的烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)被取代的烯基、(C2-C8)炔基、(C2-C8)被取代的炔基、C6-C20芳基、C6-C20被取代的芳基、C2-C20杂环基、C2-C20被取代的杂环基、C7-C20芳基烷基或C7-C20被取代的芳基烷基；
各R46独立地是C6-C20芳基、C6-C20被取代的芳基或任选地被取代的杂芳基；
各Ra独立地是H、(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、芳基(C1-C8)烷基、(C4-C8)碳环基烷基、-C(＝O)R11、-C(＝O)OR11、-C(＝O)NR11R12、-C(＝O)SR11、-S(O)R11、-S(O)2R11、-S(O)(OR11)、-S(O)2(OR11)或-SO2NR11R12；
各X42是O或CH2；
各m是1或2；
各n独立地是0、1或2；
各R8、R9或R10独立地是H、卤素、NR11R12、N(R11)OR11、NR11NR11R12、N3，NO、NO2、CHO、CN、-CH(＝NR11)、-CH＝NHNR11、-CH＝N(OR11)、-CH(OR11)2、-C(＝O)NR11R12、-C(＝S)NR11R12、-C(＝O)OR11、R11、OR11或SR11；
各R11或R12独立地是H、(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、(C3-C8)碳环基、(C4-C8)碳环基烷基、任选地被取代的芳基、任选地被取代的杂芳基、-C(＝O)(C1-C8)烷基、-S(O)n(C1-C8)烷基、芳基(C1-C8)烷基或Si(R3)3；或R11和R12与它们两者所连接的氮共同形成3至7元杂环，其中所述杂环的任一个碳原子可以任选地被-O-、-S(O)n-或-NRa-取代；或R11和R12共同形成-Si(R43)2(X42)mSi(R43)2-；
其中各R1、R43、R45、R58、R59、R11或R12的各(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基或芳基(C1-C8)烷基独立地任选地被一个或多个卤素、羟基、CN、N3，N(Ra)2或ORa取代；其中各所述(C1-C8)烷基的一个或多个非末端碳原子任选地被替换为-O-、-S(O)n-或-NRa-；
所述方法包括：
(a)提供式V的化合物
式V
其中R56是OH、-OC(O)OR58或-OC(O)R58；
(b)用路易斯酸和是HSi(R43)3的还原剂处理式V的化合物；
由此形成式X的化合物。
式X的化合物适用于制备抗病毒的式I化合物。
在该方法的一个实施方案中，式X的化合物是式Xb
式Xb
式V的化合物是式Vb：
典型地，从式Vb制备式Xb的化合物的方法在适合的非质子溶剂中在约-78至80℃进行约10分钟至7天。适合的非质子溶剂的非限制性实例包括CH2Cl2、乙腈、CH2ClCH2Cl或其它卤化碳溶剂。更典型地，该方法在约-78至约25℃进行约3小时至7天。式Vb的化合物与HSi(R43)3的摩尔比是约1∶1至1∶10，更典型地是约1∶2至1∶6。式Vb的化合物与路易斯酸的摩尔比是约1∶0.1至约1∶10，更典型地是约1∶1至约1∶6。典型地路易斯酸与HSi(R43)3的摩尔比是约0.1∶1至约1∶10；优选约1∶1。
路易斯酸促进式Vb的化合物转化为式Xb的化合物。很多路易斯酸可以促进该转化，包括很多商购可获得的路易斯酸。含有硼的适于促进该转化的路易斯酸的非限制性实例是甲基、乙基、丙基和丁基醚的三氟化硼合乙醚；三氟化硼-叔-丁基甲醚络合物；三氟化硼和三氟化硼甲基硫化物络合物。含有三烷基硅烷基团的适于促进该转化的路易斯酸的非限制性实例是三甲硅基三氟甲磺酸酯、其它的三甲硅基多氟代烷基磺酸酯、叔-丁基二甲基硅基三氟甲磺酸酯和三乙基硅基三氟甲磺酸酯。适于促进该转化的路易斯酸的附加的非限制性实例是TiCl4、AlCl3、ZnCl2、ZnI2、SnCl4、InCl3、Sc(三氟甲磺酸根)3、三氟甲磺酸银、三氟甲磺酸锌、三氟甲磺酸镁、三氟甲基磺酸铊、三氟甲磺酸镧、三氟甲磺酸铟(III)、三氟甲磺酸酯铈(IV)、三氟甲磺酸铒(III)、三氟甲磺酸钆(III)、三氟甲磺酸镥(III)、三氟甲磺酸钕(III)、三氟甲磺酸镨(III)、三氟甲磺酸钐(III)、三氟甲磺酸铽(III)、三氟甲磺酸镝(III)、三氟甲磺酸铕、三氟甲磺酸钬(III)、三氟甲磺酸铥(III)、三氟甲磺酸钇(III)、三氟甲磺酸镍盐、三氟甲磺酸铪、三氟甲磺酸铋(III)、三氟甲磺酸镓(III)、三氟甲磺酸铈(III)、三氟甲磺酸镱(III)、三氟甲磺酸碲(IV)、三氟甲磺酸锆(IV)、三氟甲磺酸铋、三氟甲磺酸铁(II)、Sn(三氟甲磺酸根)2、InBr3、AuCl3、蒙脱土、Cu(三氟甲磺酸根)2、三氟甲磺酸氧钒以及Ti和Vn的沙仑络合物(Belokon等人，Tetrahedron2001，771)。在优选的实施方案中，路易斯酸是三氟化硼合乙醚。在另一个优选的实施方案中，路易斯酸是三氟化硼合乙醚和式Xb的化合物的收率是50％或更大。在另一个优选的实施方案中，路易斯酸是三氟化硼合乙醚和式Xb的化合物的收率是70％或更大。在另一个优选的实施方案中，路易斯酸是三氟化硼合乙醚和式Xb的化合物的收率是90％或更大。
在制备式Xb的化合物的方法的另一个实施方案中，式Vb的R56是OH。该实施方案的附加的独立方面是：
(a)R1是H。R1是CH3。
(b)R8是NR11R12。R8是OR11。R8是SR11。
(c)R9是H。R9是NR11R12。R9是SR11。
(d)R2是OR44。R2是F。各R4和R2独立地是OR44。R2是OR44和R2是F。R4是OR44，R2是F和R44是C(O)R45。R4是OR44，R2b是F和R44是C(O)R45，其中R45是苯基或被取代的苯基。R2是OR44，其中R44是C(R45)2R46和R46是苯基或被取代的苯基。R2是OR44，其中R44是CH2R46和R46是苯基。R2是OR44，其中R44是CH2R46和R46是被取代的苯基。各R4和R2是OR44，其中各R44独立地是C(R45)2R46和R46是苯基或被取代的苯基。各R4和R2是OR44，其中各R44是CH2R46和R46是苯基。各R4和R2是OR44，其中各R44是CH2R46和各R46独立地是被取代的苯基。各R4和R2是OR44，其中2个R44共同形成-C(R59)2-。各R4和R2是OR44，其中2个R44共同形成-C(CH3)2-。各R4和R2是OR44，其中2个R44共同形成-CH(R59)-。各R4和R2是OR44，其中2个R44共同形成-CH(R59)-，其中R59是苯基或被取代的苯基。R4是OR44，其中R44是C(R45)2R46，R46是苯基或被取代的苯基和R2是F。R4是H。
(e)R47是C(O)R45。R47是C(R45)2R46和R46是苯基或被取代的苯基。R47是CH2R46和R46是苯基。R47是CH2R46和R46是被取代的苯基。R47是C(R45)2R46和各R45和R46独立地是苯基或被取代的苯基。R47是Si(R43)3。R47是Si(R43)2(叔-丁基)，其中各R43是CH3。R47是Si(R43)2(叔-丁基)，其中各R43独立地是苯基或被取代的苯基。R47是四氢-2H-吡喃-2-基。R47是C(R45)2R46，其中各R45和R46独立地是苯基或被取代的苯基和各R4和R2是OR44，其中2个R44共同形成-C(CH3)2-。R47是Si(R43)3和各R4和R2是OR44，其中2个R44共同形成-C(CH3)2-。R47是Si(R43)2(叔-丁基)，其中各R43是CH3和各R4和R2是OR44，其中2个R44共同形成-C(CH3)2-。R47是Si(R43)2(叔-丁基)，其中各R43独立地是苯基或被取代的苯基和各R4和R2是OR44，其中2个R44共同形成-C(CH3)2-。R47是四氢-2H-吡喃-2-基和各R4和R2是OR44，其中2个R44共同形成-C(CH3)2-。R47是C(O)R45和各R4和R2是OR44，其中2个R44共同形成-C(CH3)2-。R47是C(R45)2R46，其中各R45和R46独立地是苯基或被取代的苯基和各R4和R2是OR44，其中2个R44共同形成-CH(R59)-，其中R59是苯基或被取代的苯基。R47是Si(R43)3和各R4和R2是OR44，其中2个R44共同形成-CH(R59)-，其中R59是苯基或被取代的苯基。R47是Si(R43)2(叔-丁基)，其中各R43是CH3和各R4和R2是OR44，其中2个R44共同形成-CH(R59)-，其中R59是苯基或被取代的苯基。R47是Si(R43)2(叔-丁基)，其中各R43独立地是苯基或被取代的苯基和各R4和R2是OR44，其中2个R44共同形成-CH(R59)-，其中R59是苯基或被取代的苯基。R47是四氢-2H-吡喃-2-基和各R4和R2是OR44，其中2个R44共同形成-CH(R59)-，其中R59是苯基或被取代的苯基。R47是C(O)R45和各R4和R2是OR44，其中2个R44共同形成-CH(R59)-，其中R59是苯基或被取代的苯基。R47是C(O)R45，其中R45是苯基或被取代的苯基和R2是F。
(f)还原剂是(R43)3SiH。还原剂是(R43)3SiH，其中R43是(C1-C8)烷基或被取代的(C1-C8)烷基。还原剂是(CH3CH2)3SiH。
(g)路易斯酸包含硼。路易斯酸包含BF3或BCl3。路易斯酸是BF3-O(R53)2、BF3-S(R53)2、BCl3-O(R53)2或BCl3-S(R53)2，其中各R53独立地是(C1-C8)烷基、(C1-C8)被取代的烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)被取代的烯基、(C2-C8)炔基、(C2-C8)被取代的炔基、C6-C20芳基、C6-C20被取代的芳基、C2-C20杂环基、C2-C20被取代的杂环基、C7-C20芳基烷基或C7-C20被取代的芳基烷基；其中各R53的各(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基或芳基(C1-C8)烷基独立地任选地被一个或多个卤素取代，其中各所述(C1-C8)烷基的一个或多个非末端碳原子任选地被替换为-O-或-S(O)n-；或两个R53与它们两者所连接的氧当在一起时形成3至7元杂环，其中所述杂环的1个碳原子可以任选地被替换为-O-或-S(O)n-。路易斯酸是BF3-O(R53)2和R53是(C1-C8)烷基。路易斯酸包含R57S(O)2OSi(R43)3，其中R57被2个或多个卤素取代，且是(C1-C8)烷基或被取代的(C1-C8)烷基。路易斯酸是R57S(O)2OSi(CH3)3和R57是被3个或更多个氟取代的(C1-C8)烷基。路易斯酸是三甲基硅基三氟甲磺酸酯。路易斯酸包含过渡金属或其盐。路易斯酸包含钛或其盐。路易斯酸包含TiCl4。路易斯酸包含镧系元素或其盐。路易斯酸包含钪或其盐。路易斯酸包含钒或其盐。路易斯酸包含锡或其盐。路易斯酸包含SnCl4。路易斯酸包含锌或其盐。路易斯酸包含ZnCl2。路易斯酸包含钐或其盐。路易斯酸包含镍或其盐。路易斯酸包含铜或其盐。路易斯酸包含铝或其盐。路易斯酸包含金或其盐。路易斯酸包含三氟甲磺酸锌。路易斯酸包含三氟甲磺酸铟(III)，路易斯酸包含三氟甲磺酸钪(III)。路易斯酸包含三氟甲磺酸钇(III)。
定义
除非另有说明，本文使用的术语和短语具有如下含义：
当在本文中使用商品名时，申请人意在独立地包括商品名产品和该商品名产品的活性药物组分。
本文使用的“本发明的化合物”或“式I的化合物”是指式I的化合物或其药学上可接受的盐。类似地，就可分离的中间体而言，短语“式(编号)的化合物”是指该式的化合物及其药学上可接受的盐。
“烷基”为含正、仲、叔或环碳原子的烃。例如，烷基可以具有1-20个碳原子(即C1-C20烷基)、1-8个碳原子(即，C1-C8烷基)或1-6个碳原子(即C1-C6烷基)。合适的烷基的实例包括、但不限于，甲基(Me，-CH3)、乙基(Et，-CH2CH3)、1-丙基(n-Pr，n-丙基，-CH2CH2CH3)、2-丙基(i-Pr，i-丙基，-CH(CH3)2)、1-丁基(n-Bu，n-丁基，-CH2CH2CH2CH3)、2-甲基-1-丙基(i-Bu，i-丁基，-CH2CH(CH3)2)、2-丁基(s-Bu，s-丁基，-CH(CH3)CH2CH3)、2-甲基-2-丙基(t-Bu，t-丁基，-C(CH3)3)、1-戊基(n-戊基，-CH2CH2CH2CH2CH3)、2-戊基(-CH(CH3)CH2CH2CH3)、3-戊基(-CH(CH2CH3)2)、2-甲基-2-丁基(-C(CH3)2CH2CH3)、3-甲基-2-丁基(-CH(CH3)CH(CH3)2)、3-甲基-1-丁基(-CH2CH2CH(CH3)2)、2-甲基-1-丁基(-CH2CH(CH3)CH2CH3)、1-己基(-CH2CH2CH2CH2CH2CH3)、2-己基(-CH(CH3)CH2CH2CH2CH3)、3-己基(-CH(CH2CH3)(CH2CH2CH3))、2-甲基-2-戊基(-C(CH3)2CH2CH2CH3)、3-甲基-2-戊基(-CH(CH3)CH(CH3)CH2CH3)、4-甲基-2-戊基(-CH(CH3)CH2CH(CH3)2)、3-甲基-3-戊基(-C(CH3)(CH2CH3)2)、2-甲基-3-戊基(-CH(CH2CH3)CH(CH3)2)、2，3-二甲基-2-丁基(-C(CH3)2CH(CH3)2)、3，3-二甲基-2-丁基(-CH(CH3)C(CH3)3和辛基(-(CH2)7CH3)。
“烷氧基”是指具有式-O-烷基的基团，其中如上述定义的烷基通过氧原子与母体分子连接。烷氧基的烷基部分可以具有1-20个碳原子(即C1-C20烷氧基)，1-12个碳原子(即C1-C12烷氧基)或1-6个碳原子(即C1-C6烷氧基)。合适的烷氧基的实例包括、但不限于，甲氧基(-O-CH3或-OMe)，乙氧基(-OCH2CH3或-OEt)，t-丁氧基(-O-C(CH3)3或-OtBu)等。
“卤代烷基”为如上述定义的烷基，其中烷基的一个或多个氢原子被卤原子取代。卤代烷基的烷基部分可以具有1-20个碳原子(即C1-C20卤代烷基)，1-12个碳原子(即C1-C12卤代烷基)或1-6个碳原子(即C1-C6烷基)。合适的卤代烷基的实例包括、但不限于，-CF3、-CHF2、-CFH2、-CH2CF3等。
“烯基”是含正、仲、叔或环碳原子的烃，其具有至少一个不饱和位置，即碳-碳sp2双键。例如，烯基可以具有2-20个碳原子(即，C2-C20烯基)、2-8个碳原子(即，C2-C8烯基)或2-6个碳原子(即，C2-C6烯基)。合适的烯基的实例包括、但不限于，乙烯基(-CH＝CH2)、烯丙基(-CH2CH＝CH2)、环戊烯基(-C5H7)和5-己烯基(-CH2CH2CH2CH2CH＝CH2)。
“炔基”是含正、仲、叔或环碳原子的烃，其具有至少一个不饱和位置，即碳-碳sp三键。例如，炔基可以具有2-20个碳原子(即，C2-C20炔基)、2-8个碳原子(即，C2-C8炔烃)或2-6个碳原子(即，C2-C6炔基)。合适的炔基的实例包括、但不限于，乙炔基(-C≡CH)、炔丙基(-CH2C≡CH)等。
“亚烷基”是指饱和支链或直链或环状烃残基，其具有通过从母体烷的同一个或两个不同碳原子上除去两个氢原子衍生出的2个一价残基中心。例如，亚烷基可以具有1-20个碳原子，1-10个碳原子或1-6个碳原子。典型的亚烷基包括、但不限于，亚甲基(-CH2-)、1，1-乙基(-CH(CH3)-)、1，2-乙基(-CH2CH2-)、1，1-丙基(-CH(CH2CH3)-)、1，2-丙基(-CH2CH(CH3)-)、1，3-丙基(-CH2CH2CH2-)、1，4-丁基(-CH2CH2CH2CH2-)等。
“亚烯基”是指不饱和支链或直链或环状烃残基，其具有通过从母体烯的同一个或两个不同碳原子上除去两个氢原子衍生出的2个一价残基中心。例如，亚烯基可以具有1-20个碳原子，1-10个碳原子或1-6个碳原子。典型的亚烯基包括，但不限于，1，2-乙烯(-CH＝CH-)。
“亚炔基”是指不饱和支链或直链或环状烃基，其具有2个通过从母体炔的同一个或两个不同碳原子上除去两个氢原子衍生出的一价基团中心。例如，亚炔基可以具有1-20个碳原子，1-10个碳原子或1-6个碳原子。典型的亚炔基包括，但不限于，乙炔(-C≡C-)、炔丙基(-CH2C≡C-)和4-戊炔基(-CH2CH2CH2C≡CH-)。
“氨基”泛指具有式-N(X)2的氮基团，其可以视作氨的衍生物，其中每个“X”独立地是H、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的碳环基、取代的或未取代的杂环基等。氮的杂化约是sp3。氨基的非限制类型包括-NH2、-N(烷基)2、-NH(烷基)、-N(碳环基)2、-NH(碳环基)、-N(杂环基)2、-NH(杂环基)、-N(芳基)2、-NH(芳基)、-N(烷基)(芳基)、-N(烷基)(杂环基)、-N(碳环基)(杂环基)、-N(芳基)(杂芳基)、-N(烷基)(杂芳基)等。术语“烷基氨基”是指被至少一个烷基取代的氨基。氨基的非限制性实例包括-NH2、-NH(CH3)、-N(CH3)2、-NH(CH2CH3)、-N(CH2CH3)2、-NH(苯基)、-N(苯基)2、-NH(苄基)、-N(苄基)2等。取代的烷基氨基泛指如上定义的烷基氨基，其中至少一个本文定义的取代的烷基结合氨基氮原子。取代的烷基氨基的非限制性实例包括-NH(亚烷基-C(O)-OH)、-NH(亚烷基-C(O)-O-烷基)、-N(亚烷基-C(O)-OH)2、-N(亚烷基-C(O)-O-烷基)2等。
“芳基”是指通过从母体芳族环系的单一碳原子上除去一个氢原子衍生的芳族烃基。例如，芳基可以具有6-20个碳原子，6-14个碳原子或6-10个碳原子。典型的芳基包括，但不限于，衍生自苯(例如苯基)、取代的苯、萘、蒽、联苯等的基团。
“芳烷基”是指这样的无环烷基，其中与碳原子(典型为末端或sp3碳原子)键合的氢原子之一被芳基代替。典型的芳烷基包括，但不限于，苄基，2-苯乙-1-基、萘基甲基、2-萘乙-1-基、萘并苄基，2-萘并苯乙-1-基等。芳烷基可以包含7-20个碳原子，例如烷基部分为1-6个碳原子，且芳基部分为6-14个碳原子。
“芳基烯基”是指这样的无环烯基，其中与碳原子(典型为末端或sp3碳原子，而且还有sp2碳原子)键合的氢原子之一被芳基代替。芳基烯基的芳基部分可以包括，例如，本文披露的任意芳基、且芳基烯基的烯基部分可以包括，例如，本文披露的任意烯基。芳基烯基可以包含8-20个碳原子，例如烯基部分为2-6个碳原子，且芳基部分为6-14个碳原子。
“芳基炔基”是指这样的无环炔基，其中与碳原子(典型为末端或sp3碳原子，而且还有sp碳原子)键合的氢原子之一被芳基代替。芳基炔基的芳基部分可以包括，例如，本文披露的任意芳基、且芳基炔基的炔基部分可以包括，例如，本文披露的任意炔基。芳基炔基可以包含8-20个碳原子，例如炔基部分为2-6个碳原子，且芳基部分为6-14个碳原子。
涉及烷基、亚烷基、芳基、芳烷基、烷氧基、杂环基、杂芳基、碳环基等的术语“取代的”，例如，“取代的烷基”，“取代的亚烷基”，“取代的芳基”，“取代的芳烷基”，“取代的杂环基”和“取代的碳环基”分别是指这样的烷基、亚烷基、芳基、芳烷基、杂环基、碳环基，其中一个或多个氢原子各自独立地被非氢取代基代替。典型的取代基包括，但不限于，-X、-Rb、-O-、＝O、-ORb、-SRb、-S-、-NRb 2、-N+Rb 3、＝NRb、-CX3、-CN、-OCN、-SCN、-N＝C＝O、-NCS、-NO、-NO2、＝N2、-N3、-NHC(＝O)Rb、-OC(＝O)Rb、-NHC(＝O)NRb 2、-S(＝O)2-、-S(＝O)2OH、-S(＝O)2Rb、-OS(＝O)2ORb、-S(＝O)2NRb 2、-S(＝O)Rb、-OP(＝O)(ORb)2、-P(＝O)(ORb)2、-P(＝O)(O-)2、-P(＝O)(OH)2、-P(O)(ORb)(O-)、-C(＝O)Rb、-C(＝O)X、-C(S)Rb、-C(O)ORb、-C(O)O-、-C(S)ORb、-C(O)SRb、-C(S)SRb、-C(O)NRb 2、-C(S)NRb 2、-C(＝NRb)NRb 2，其中每个X独立地是卤素：F、Cl、Br或I；且每个Rb独立地是H、烷基、芳基、芳烷基、杂环或保护基或前药部分。亚烷基、亚烯基和亚炔基也可以类似地被取代。除非另有说明，当术语“取代的”与诸如芳烷基等基团结合使用时，所述基团具有2个或多个能取代的部分，取代基可以结合至芳基部分、烷基部分或二者。
本文使用的术语“前体药物”是指任意的化合物，其在对生物系统给药时，作为自发化学反应、酶催化化学反应、光解和/或代谢化学反应的结果，它生成药物物质，即活性成分。前体药物由此是治疗活性化合物的共价修饰的类似物或潜伏形式。
本领域技术人员会认识到，应选择式I-III化合物的取代基和其它部分，以便提供足以稳定提供药学有用化合物的化合物，所述药学有用的化合物可以被配制成可接受的稳定药物组合物。预期具有这类稳定性的式I-III的化合物属于本发明的范围。
“杂烷基”是指这样的烷基，其中一个或多个碳原子被杂原子(例如O，N或S)代替。例如，如果与母体分子连接的烷基的碳原子被杂原子(例如O，N或S)代替，那么所得杂烷基分别为烷氧基(例如-OCH3等)，胺(例如-NHCH3，-N(CH3)2等)或硫代烷基(例如-SCH3)。如果不与母体分子连接的烷基的非末端碳原子被杂原子(例如O，N或S)代替，那么所得杂烷基分别为烷基醚(例如-CH2CH2-O-CH3等)，烷基胺(例如-CH2NHCH3，-CH2N(CH3)2等)或硫代烷基醚(例如-CH2-S-CH3)。如果烷基的末端碳原子被杂原子(例如O，N或S)代替，那么所得杂烷基分别为羟基烷基(例如-CH2CH2-OH)，氨基烷基(例如-CH2NH2)或烷基硫醇(例如-CH2CH2-SH)。杂烷基可以具有例如，1-20个碳原子，1-10个碳原子或1-6个碳原子。C1-C6杂烷基是指具有1-6个碳原子的杂烷基。
本文使用的“杂环”或“杂环基”包括，作为实例且不作为限制，描述在下列文献中的那些杂环：Paquette，LeoA.；PrinciplesofModern HeterocyclicChemistry(W.A.Benjamin，NewYork，1968)，特别是第1，3，4，6，7和9章；TheChemistryofHeterocyclicCompounds， ASeriesofMonographs”(JohnWiley&Sons，NewYork，1950topresent)，特别是第13，14，16，19和28卷；和J.Am.Chem.Soc.(1960)82：5566。在本发明的一个具体的实施方案中，“杂环”包括如本文定义的“碳环”，其中一个或多个(例如1，2，3或4)碳原子已经被杂原子(例如O，N或S)代替。术语“杂环”或“杂环基”包括饱和环、部分不饱和环和芳族环(即杂芳族环)。取代的杂环基包括，例如，被本文披露的任意取代基(包括羰基)取代的杂环。羰基取代的杂环基的非限制性实例为：
杂环的实例包括，作为实例且不作为限制，吡啶基、二羟基吡啶基、四氢吡啶基(哌啶基)、噻唑基、四氢噻吩基、硫氧化的四氢噻吩基、嘧啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、四唑基、苯并呋喃基、噻萘基、吲哚基、吲哚烯基(indolenyl)、喹啉基、异喹啉基、苯并咪唑基、哌啶基、4-哌啶酮基、吡咯烷基、2-吡咯烷酮基、吡咯啉基、四氢呋喃基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基、十氢喹啉基、八氢异喹啉基、吖辛基(azocinyl)、三嗪基、6H-1，2，5-噻二嗪基、2H，6H-1，5，2-二噻嗪基、噻吩基、噻蒽基、吡喃基、异苯并呋喃基、色烯基、呫吨基、酚黄素基(phenoxathinyl)、2H-吡咯基、异噻唑基、异噁唑基、吡嗪基、哒嗪基、吲嗪基、异吲哚基、3H-吲哚基、1H-吲唑基、嘌呤基、4H-喹嗪基、酞嗪基、萘啶基、喹喔啉基、喹唑啉基、噌啉基、蝶啶基、4aH-咔唑基、咔唑基、β-咔啉基、菲啶基、吖啶基、嘧啶基、菲咯啉基、吩嗪基、吩噻嗪基、呋咱基、吩噁嗪基、异苯并二氢吡喃基、苯并二氢吡喃基、咪唑烷基、咪唑啉基、吡唑烷基、吡唑啉基、哌嗪基、二氢吲哚基、异二氢吲哚基、奎宁环基、吗啉基、噁唑烷基、苯并三唑基、苯并异噁唑基、羟吲哚基、苯并噁唑啉基、靛红酰基(isatinoyl)和双-四氢呋喃基：
作为实例且不作为限制，碳键合的杂环键合在吡啶的2、3、4、5或6位，哒嗪的3、4、5或6位，嘧啶的2、4、5或6位，吡嗪的2、3、5或6位，呋喃、四氢呋喃、硫代呋喃、噻吩、吡咯或四氢吡咯的2、3、4或5位，噁唑、咪唑或噻唑的2、4或5位，异噁唑、吡唑或异噻唑的3、4或5位，氮丙啶的2或3位，氮杂环丁烷的2、3或4位，喹啉的2、3、4、5、6、7或8位或异喹啉的1、3、4、5、6、7或8位。更一般地，碳键合的杂环包括2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、5-吡啶基、6-吡啶基、3-哒嗪基、4-哒嗪基、5-哒嗪基、6-哒嗪基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基、6-嘧啶基、2-吡嗪基、3-吡嗪基、5-吡嗪基、6-吡嗪基、2-噻唑基、4-噻唑基或5-噻唑基。
作为实例且不作为限制，氮键合的杂环键合在氮丙啶、氮杂环丁烷、吡咯、吡咯烷、2-吡咯啉、3-吡咯啉、咪唑、咪唑烷、2-咪唑啉、3-咪唑啉、吡唑、吡唑啉、2-吡唑啉、3-吡唑啉、哌啶、哌嗪、吲哚、二氢吲哚、1H-吲唑的1位，异吲哚或异二氢吲哚的2位，吗啉的4位和咔唑或β-咔啉的9位。更典型地，氮键合的杂环包括1-吖啶基(1-aziridyl)、1-氮杂环丁二烯基(azetedyl)、1-吡咯基、1-咪唑基、1-吡唑基和1-哌啶基。
“杂环基烷基”是指这样的无环烷基，其中与碳原子(典型为末端或sp3碳原子)键合的氢原子之一被杂环基(即杂环基-亚烷基-部分)代替。典型的杂环基烷基包括，但不限于，杂环基-CH2-、2-(杂环基)乙-1-基等，其中“杂环基”部分包括上述任意的杂环基、包括描述在PrinciplesofModernHeterocyclicChemistry中的那些。本领域技术人员还可以理解，杂环基可以通过碳-碳键或碳-杂原子键与杂环基烷基的烷基部分连接，条件是所得基团为化学稳定的。杂环基烷基包含3-20个碳原子，例如，芳烷基的烷基部分为1-6个碳原子，且杂环基部分为2-14个碳原子。杂环基烷基的实例包括，作为实例且不作为限制，5-元含硫、氧和/或氮的杂环，诸如噻唑基甲基、2-噻唑基乙-1-基、咪唑基甲基、噁唑基甲基、噻二唑基甲基等、6-元含硫、氧和/或氮的杂环、诸如哌啶基甲基、哌嗪基甲基、吗啉基甲基、吡啶基甲基、吡啶基(pyridizyl)甲基、嘧啶基甲基、吡嗪基甲基等。
“杂环基烯基”是指这样的无环烯基，其中与碳原子(典型为末端或sp3碳原子，还有sp2碳原子)键合的氢原子之一被杂环基(即杂环基-亚烯基-部分)代替。杂环基烯基的杂环基部分包括本文所述的任意杂环基、包括描述在PrinciplesofModernHeterocyclicChemistry中的那些；杂环基烯基的烯基部分包括本文披露的任意烯基。本领域技术人员还可以理解，杂环基可以通过碳-碳键或碳-杂原子键与杂环基烯基的烯基部分连接，条件是所得基团为化学稳定的。杂环基烯基包含4-20个碳原子，例如杂环基烯基的烯基部分为2-6个碳原子，且杂环基部分为2-14个碳原子。
“杂环基炔基”是指这样的无环炔基，其中与碳原子(典型为末端或sp3碳原子，还有sp碳原子)键合的氢原子之一被杂环基(即杂环基-亚炔基-部分)代替。杂环基炔基的杂环基部分包括本文所述的任意杂环基、包括描述在PrinciplesofModernHeterocyclicChemistry中的那些，且杂环基炔基的炔基部分包括本文披露的任意炔基。本领域技术人员还可以理解，杂环基可以通过碳-碳键或碳-杂原子键与杂环基炔基的炔基部分连接，条件是所得基团为化学稳定的。杂环基炔基包含4-20个碳原子，例如杂环基炔基的炔基部分为2-6个碳原子，且杂环基部分为2-14个碳原子。
“杂芳基”是指在环中具有至少一个杂原子的芳族杂环基。可以在芳族环上包含的合适杂原子的非限制性实例包括氧、硫和氮。杂芳基环的非限制性实例包括在“杂环基”定义中所列的所有那些芳香环，包括吡啶基、吡咯基、噁唑基、吲哚基、异吲哚基、嘌呤基、呋喃基、噻吩基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、咔唑基、咪唑基、噻唑基、异噁唑基、吡唑基、异噻唑基、喹啉基、异喹啉基、哒嗪基、嘧啶基、吡唑基等。
“碳环”或“碳环基”是指饱和的(即环烷基)、部分不饱和的(例如环烯基，环烷二烯基等)或芳族环，其中具有3-7个碳原子的作为单环，具有7-12个碳原子的作为双环，和具有高达约20个碳原子的作为多环。单环碳环具有3-7个环原子，更典型的是5或6个环原子。双环碳环具有7-12个环原子，例如排列为双环[4，5]、[5，5]、[5，6]或[6，6]系统；或9或10个环原子，排列为双环[5，6]或[6，6]系统或螺-稠合环。单环碳环的非限制性实例包括环丙基，环丁基，环戊基，1-环戊-1-烯基，1-环戊-2-烯基，1-环戊-3-烯基，环己基，1-环己-1-烯基，1-环己-2-烯基，1-环己-3-烯基和苯基。双环碳环的非限制性实例包括萘基、四氢萘基和十氢萘。
“碳环基烷基”是指这样的无环烷基，其中与碳原子结合的氢原子之一被本文所述的碳环基代替。碳环基烷基的典型的、但非限制性的实例包括环丙基甲基、环丙基乙基、环丁基甲基、环戊基甲基和环己基甲基。
“芳基杂烷基”是指如本文定义的杂烷基，其中氢原子(可以与碳原子或杂原子连接)已经被如本文定义的芳基代替。芳基可以与杂烷基的碳原子或杂烷基的杂原子键合，条件是所得芳基杂烷基提供化学上稳定的部分。例如，芳基杂烷基可以具有通式-亚烷基-O-芳基、-亚烷基-O-亚烷基-芳基、-亚烷基-NH-芳基、-亚烷基-NH-亚烷基-芳基、-亚烷基-S-芳基、-亚烷基-S-亚烷基-芳基等。此外，上述通式中的任意亚烷基部分可以进一步被本文定义或例举的任意取代基取代。
“杂芳烷基”是指如本文定义的烷基，其中氢原子已经被如本文定义的杂芳基代替。杂芳烷基的非限制性实例包括-CH2-吡啶基、-CH2-吡咯基、-CH2-噁唑基、-CH2-吲哚基、-CH2-异吲哚基、-CH2-嘌呤基、-CH2-呋喃基、-CH2-噻吩基、-CH2-苯并呋喃基、-CH2-苯并噻吩基、-CH2-咔唑基、-CH2-咪唑基、-CH2-噻唑基、-CH2-异噁唑基、-CH2-吡唑基、-CH2-异噻唑基、-CH2-喹啉基、-CH2-异喹啉基、-CH2-哒嗪基(pyridazyl)、-CH2-嘧啶基、-CH2-吡嗪基(pyrazyl)、-CH(CH3)-吡啶基、-CH(CH3)-吡咯基、-CH(CH3)-噁唑基、-CH(CH3)-吲哚基、-CH(CH3)-异吲哚基、-CH(CH3)-嘌呤基、-CH(CH3)-呋喃基、-CH(CH3)-噻吩基、-CH(CH3)-苯并呋喃基、-CH(CH3)-苯并噻吩基、-CH(CH3)-咔唑基、-CH(CH3)-咪唑基、-CH(CH3)-噻唑基、-CH(CH3)-异噁唑基、-CH(CH3)-吡唑基、-CH(CH3)-异噻唑基、-CH(CH3)-喹啉基、-CH(CH3)-异喹啉基、-CH(CH3)-哒嗪基(pyridazyl)、-CH(CH3)-嘧啶基、-CH(CH3)-吡嗪基(pyrazyl)等。
涉及式I-III化合物的具体部分的术语“任选地取代的”(例如任选地取代的芳基)是指这样的部分，其中所有取代基是氢，或其中该部分的一个或多个氢可以被取代基(例如在“取代的”定义下列出的那些)代替。
涉及式I-III化合物的具体部分的术语“任选地替换为”(例如，所述(C1-C8)烷基的碳原子可以任选地被替换为-O-、-S-或-NRa-)是指，(C1-C8)烷基的一个或多个亚甲基可以被0、1、2个或更多个指定的基团(例如，-O-、-S-或-NRa-)替换。
涉及烷基、烯基、炔基、亚烷基、亚烯基或亚炔基部分的术语“非末端碳原子”是指所述部分的这样的碳原子，其插入所述部分的第一个碳原子和所述部分的最后一个碳原子之间。因此，作为实例且不作为限制，在烷基部分-CH2(C＊)H2(C＊)H2CH3或亚烷基部分-CH2(C＊)H2(C＊)H2CH2-中，C＊原子视作非末端碳原子。
某些Y和Y1供选方案是氮氧化物，例如+N(O)(R)或+N(O)(OR)。这些氮氧化物(如这里显示的，结合碳原子)也可以分别由电荷分离的基团例如表示，且就描述本发明目的而言，意在与前述表示等效。
“连接物(linker)”或“连接基(link)”是指包含共价键或原子链的化学部分。连接物包括烷氧基(例如，聚亚乙基氧，PEG，聚亚甲基氧)和烷氨基(例如，聚亚乙基氨基，JeffamineTM)的重复单位；和二酸酯和酰胺，包括琥珀酸酯、琥珀酰胺、二羟乙酸酯、丙二酸酯和己酰胺。
术语例如“氧-连接的”、“氮-连接的”、“碳-连接的”、“硫-连接的”或“磷-连接的”是指，如果通过使用一个部分中的超过一类的原子可以形成2个部分之间的键，则在所述部分之间形成的键通过指定的原子。例如，氮-连接的氨基酸通过氨基酸的氮原子键合，而不是通过氨基酸的氧或碳原子。
除非另有说明，本发明的化合物的碳原子意在具有化合价4。在某些其中碳原子不具有足够数目的结合变量来生成4个化合价的化学结构表示中，提供4个化合价所需要的剩余碳取代基应当假定为氢。例如，具有与相同的含义。
“保护基”是指掩蔽或改变官能团的性质或化合物整体的性质的化合物部分。保护基的化学子结构相差很大。保护基的一个功能是，用作合成母体药物物质的中间体。化学保护基和保护/去受保护的策略是本领域熟知的。参见：“ProtectiveGroupsinOrganicChemistry”，TheodoraW.Greene(JohnWiley&Sons、Inc.，NewYork，1991。保护基经常用于掩蔽某些官能团的反应性，辅助希望的化学反应的功效，例如以有序的和有计划的方式产生和断裂化学键。除了受保护的官能团的反应性以外，化合物官能团的保护会改变其它物理性质，例如极性、亲脂性(疏水性)和通过普通分析工具可以测量的其它性质。化学上受保护的中间体本身可以是生物学上有活性的或无活性的。
受保护的化合物也可以表现出改变的，且在有些情况下优化的体外和体内性质，例如穿过细胞膜，和对酶降解或扣留的抗性。在该作用中，具有预期疗效的受保护的化合物可以称作前药。保护基的另一个功能是，将母体药物转化成前药，由此前药在体内转化后释放出母体药物。因为有活性的前药可以比母体药物更有效地被吸收，前药可以具有比母体药物更大的体内效力。在体外(在化学中间体的情况下)或在体内(在前药的情况下)去除保护基。利用化学中间体，在去保护后得到的产物(例如醇)是生理上可接受的并不特别重要，尽管通常更希望这样，如果产物是药理学上无害的。
“前药部分”是指，在代谢过程中，全身地，在细胞内，通过水解、酶切割，或通过一些其它过程，从有活性的抑制性化合物分离出的不稳定的官能团(Bundgaard，Hans，TextbookofDrugDesignand Development(1991)中的“DesignandApplicationofProdrugs”，P.Krogsgaard-Larsen和H.Bundgaard，Eds.HarwoodAcademicPublishers，113-191页)。能对本发明的膦酸酯前药化合物产生酶激活机制的酶包括，但不限于，酰胺酶，酯酶，微生物酶，磷脂酶，胆碱酯酶和磷酸酶(phosphases)。前药部分可以用于增强溶解度、吸收和亲脂性，以优化药物递送、生物利用度和功效。
前药部分可以包括有活性的代谢物或药物本身。
示例性的前药部分包括水解敏感的或不稳定的酰氧基甲基酯-CH2OC(＝O)R30和酰氧基甲基碳酸酯-CH2OC(＝O)OR30，其中R30是C1-C6烷基、C1-C6取代的烷基、C6-C20芳基或C6-C20取代的芳基。酰氧基烷基酯用作羧酸的前药策略，然后应用于磷酸酯和膦酸酯，参见Farquhar等人(1983)J.Pharm.Sci.72：324；和美国专利号4816570，4968788、5663159和5792756。在本发明的某些化合物中，前药部分是磷酸酯基的一部分。酰氧基烷基酯可以用于递送磷酸穿过细胞膜，和增强口服生物利用度。酰氧基烷基酯的一种相近变体是烷氧基羰基氧基烷基酯(碳酸酯)，它也可以作为本发明组合的化合物中的前药部分增强口服生物利用度。一种示例性的酰氧基甲基酯是特戊酰基氧基甲氧基(POM)-CH2OC(＝O)C(CH3)3。一种示例性的酰氧基甲基碳酸酯前药部分是特戊酰氧基甲基碳酸酯(POC)-CH2OC(＝O)OC(CH3)3。
磷酸酯基可以是磷酸酯前药部分。前药部分可以对水解敏感，例如，但不限于，包含特戊酰氧基甲基碳酸酯(POC)或POM基团的那些。或者，前药部分可以对酶促切割敏感，例如乳酸酯或膦酰胺酯(phosphonamidate)-酯基团。
据报道，含磷基团的芳基酯，尤其是苯基酯会增强口服生物利用度(DeLambert等人(1994)J.Med.Chem.37：498)。也已经描述了含有在磷酸酯邻位的羧酸酯的苯基酯(Khamnei和Torrence，(1996)J.Med.Chem.39：4109-4115)。据报道，苄基酯会产生母体膦酸。在有些情况下，在邻位或对位的取代基可以加速水解。通过诸如酯酶、氧化酶等酶的作用，具有酰化的苯酚或烷基化的苯酚的苄基类似物可以产生酚类化合物，其又经历在苄基的C-O键处的切割，产生磷酸和醌甲基化物中间体。这类前药的实例描述在：Mitchell等人(1992)J.Chem.Soc.PerkinTrans.I2345；Brook等人WO91/19721。已经描述了其它苄基前药，其含有与苄基的亚甲基相连的含羧酸酯的基团(Glazier等人WO91/19721)。据报道，含硫的前药可以用于膦酸酯药物的细胞内递送。这些前酯(proester)含有乙硫基，其中巯基要么被酰基酯化，要么与另一个巯基组合，形成二硫键。去酯化或二硫键的还原，产生游离的含巯中间体，其随后分解成磷酸和环硫化物(Puech等人(1993)AntiviralRes.，22：155-174；Benzaria等人(1996)J.Med.Chem.39：4958)。环状膦酸酯也已经被描述为含磷化合物的前药(Erion等人，美国专利号6312662)。
应当指出，本发明包括，在式I、式II或式III范围内的化合物和其药学上可接受的盐的所有对映异构体、非对映异构体和外消旋混合物、互变异构体、多晶型物、假多晶型物。这些对映异构体和非对映异构体的所有混合物都在本发明的范围内。
式I-III化合物和它的药学上可接受的盐可以作为不同的多晶型物或假多晶型物存在。本文使用的晶体多晶型现象是指晶体化合物以不同晶体结构存在的能力。晶体多晶型现象可以源自晶体堆积中的差异(堆积多晶型现象)或相同分子的不同构象异构体之间的堆积差异(构象多晶型现象)。本文使用的晶体假多晶型现象是指化合物的水合物或溶剂化物以不同晶体结构存在的能力。本发明的假多晶型物可以由于晶体堆积中的差异(堆积假多晶型现象)或由于相同分子的不同构象异构体之间的堆积差异(构象假多晶型现象)而存在。本发明包含式I-III化合物和它们的药学上可接受的盐的所有多晶型物和假多晶型物。
式I-III化合物和它的药学上可接受的盐也可以作为无定形固体存在。本文使用的无定形固体是这样的固体，其中所述固体中的原子的位置不存在长程有序。当晶体大小是2纳米或更小时，该定义也适用。可以使用包括溶剂在内的添加剂，建立本发明的无定形形式。本发明包含式I-III化合物和它们的药学上可接受的盐的所有无定形形式。
递归取代基
包含选择的取代基的本发明的化合物具有递归度。在该上下文中，“递归取代基”是指，取代基可再引用其本身的另一实例。由于这些取代基的递归性质，理论上，在任何指定的实施方案中可存在大量化合物。例如，Rx包含Ry取代基。Ry可以是R。R可以是W3。W3可以是W4，且W4可以是R或包含含有Ry的取代基。药物化学领域的普通技术人员懂得，这些取代基的总数要受预期化合物的所需性质的合理限制。这些性质包括，作为实例且不作为限制，物理性质例如分子量，溶解度或logP，应用性质例如针对预期目标的活性，和实践性质例如易于合成。
作为实例且不作为限制，W3和Ry在某些实施方案中是递归取代基。典型地，每个递归取代基可以在给定的实施方案中独立地出现12、11、10、9、8、7、6、5、4、3、2、1或0次。更典型地，在给定的实施方案中，每个递归取代基可以独立地出现10或更少次，Ry将出现0-6次。更典型地，在给定的实施方案中，W3出现0-8次，Ry出现0-6次。甚至更典型地，W3出现0-6次，Ry出现0-4次。
递归取代基是本发明的预期方面。药物化学领域的普通技术人员理解这样的取代基的多样性。关于递归取代基在本发明的实施方案中的存在程度，如上所述确定总数。
与数量结合使用的修饰词“约”包含所述的值，且具有上下文指示的含义(例如，包括与特定数量的测量有关的误差程度)。
式I-III的化合物可以包含磷酸基作为R7，其可以是前药部分其中每个Y或Y1独立地是O、S、NR、+N(O)(R)、N(OR)、+N(O)(OR)或N-NR2；W1和W2一起形成-Y3(C(Ry)2)3Y3-；或W1或W2之一与R3或R4一起形成-Y3-，且W1或W2中的另一个是式Ia；或W1和W2各自独立地是式Ia的基团：
其中：
每个Y2独立地是键、O、CR2、NR、+N(O)(R)、N(OR)、+N(O)(OR)、N-NR2、S、S-S、S(O)或S(O)2；
每个Y3独立地是O、S或NR；
M2是0、1或2；
每个Ry独立地是H、F、Cl、Br、I、OH、R、-C(＝Y1)R、-C(＝Y1)OR、-C(＝Y1)N(R)2、-N(R)2、-+N(R)3、-SR、-S(O)R、-S(O)2R、-S(O)(OR)、-S(O)2(OR)、-OC(＝Y1)R、-OC(＝Y1)OR、-OC(＝Y1)(N(R)2)、-SC(＝Y1)R、-SC(＝Y1)OR、-SC(＝Y1)(N(R)2)、-N(R)C(＝Y1)R、-N(R)C(＝Y1)OR或-N(R)C(＝Y1)N(R)2、-SO2NR2、-CN、-N3、-NO2、-OR、保护基或W3；或在同一个碳原子上的2个Ry当在一起时形成3-7个碳原子的碳环；
每个Rx独立地是Ry、保护基或下式：
其中：
M1a、M1c和M1d独立地是0或1；
M12c是0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12；
每个R是H、卤素、(C1-C8)烷基、(C1-C8)取代的烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)取代的烯基、(C2-C8)炔基、(C2-C8)取代的炔基、C6-C20芳基、C6-C20取代的芳基、C2-C20杂环、C2-C20取代的杂环基、芳烷基、取代的芳烷基或保护基；
W3是W4或W5；W4是R、-C(Y1)Ry、-C(Y1)W5、-SO2Ry或-SO2W5；且W5是碳环或杂环，其中W5独立地被0-3个Ry基团取代。
W5碳环和W5杂环可以独立地被0-3个Ry基团取代。W5可以是饱和的、不饱和的或芳族环，其包含单-或二环碳环或杂环。W5可以具有3-10个环原子，例如，3-7个环原子。W5环是饱和的(当含有3个环原子时)，饱和的或单不饱和的(当含有4个环原子时)，饱和的或单-或二-不饱和的(当含有5个环原子时)，和饱和的、单-或二-不饱和的或芳族的(当含有6个环原子时)。
W5杂环可以是具有3-7个环成员(2-6个碳原子和1-3个选自N、O、P和S的杂原子)的单环或具有7-10个环成员(4-9个碳原子和1-3个选自N、O、P和S的杂原子)的双环。W5杂环单环可以具有3-6个环原子(2-5个碳原子和1-2个选自N、O和S的杂原子)；或5或6个环原子(3-5个碳原子和1-2个选自N和S的杂原子)。W5杂环双环具有7-10个排列成双环[4，5]、[5，5]、[5，6]或[6，6]系统的环原子(6-9个碳原子和1-2个选自N、O和S的杂原子)；或9-10个排列成双环[5，6]或[6，6]系统的环原子(8-9个碳原子和1-2选自N和S的杂原子)。W5杂环可以通过碳、氮、硫或其它原子(通过稳定的共价键)结合至Y2。
W5杂环包括例如，吡啶基、二氢吡啶基异构体、哌啶、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、s-三嗪基、噁唑基、咪唑基、噻唑基、异噁唑基、吡唑基、异噻唑基、呋喃基、硫代呋喃基、噻吩基和吡咯基。W5也包括，但不限于，下述实例：
W5碳环和杂环可以独立地被0-3个如上定义的R基团取代。例如，取代的W5碳环包括：
取代的苯基碳环的实例包括：
式I-III化合物的的实施方案包括诸如下述的子结构：
其中每个Y2b独立地是O或N(R)。在一个优选的实施方案中，每个Y2b是O，且每个Rx独立地是：
其中M12c是1、2或3，且每个Y2独立地是键、O、CR2或S。在另一个优选的实施方案中，一个Y2b-Rx是NH(R)，且另一个Y2b-Rx是O-Rx，其中Rx是：
其中M12C是2。在另一个优选的实施方案中，各Y2b是O和各Rx独立地是：
其中M12c是2。在另一个优选的实施方案中，每个Y2b是O，且每个Rx独立地是：
其中M12c是1，且Y2是键、O或CR2。
式I-III化合物的的其它实施方案包括诸如下述的子结构：
其中每个Y3独立地是O或N(R)。在一个优选的实施方案中，每个Y3是O。在另一个优选的实施方案中，所述子结构是：
其中Ry是如本文定义的W5。
式I-III的的另一个实施方案包括子结构：
其中各Y2c独立地是O、N(R)或S。
式I-III化合物的的另一个实施方案包括子结构，其中W1或W2之一与任一个R3或R4一起形成-Y3-，且W1或W2中的另一个是式Ia。这样的一个实施方案由选自下述的式Ib化合物表示：
式Ib
在式Ib的一个优选的实施方案中，每个Y和Y3是O。在式Ib的另一个优选的实施方案中，W1或W2是Y2b-Rx；每个Y、Y3和Y2b是O，且Rx是：
其中M12c是1、2或3，且每个Y2独立地是键、O、CR2或S。在式Ib的另一个优选的实施方案中，W1或W2是Y2b-Rx；每个Y、Y3和Y2b是O，且Rx是：
其中M12c是2。在式Ib的另一个优选的实施方案中，W1或W2是Y2b-Rx；每个Y、Y3和Y2b是O，且Rx是：
其中M12c是1，且Y2是键、O或CR2。
式I-III化合物的的另一个实施方案包括子结构：
其中W5是碳环，例如苯基或取代的苯基。在另一个实施方案中，所述子结构是：
其中Y2b是O或N(R)，且所述苯基碳环被0-3个R基团取代。在所述子结构的另一个实施方案中，Rx是：
其中M12c是1、2或3，且每个Y2独立地是键、O、CR2或S。
式I-III的的另一个实施方案包括子结构：
氨基酸和乳酸部分的手性碳可以是R或S构型或外消旋混合物。
式I-III的的另一个实施方案是子结构
其中每个Y2独立地是-O-或-NH-。在另一个优选的实施方案中，Ry是(C1-C8)烷基、(C1-C8)取代的烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)取代的烯基、(C2-C8)炔基或(C2-C8)取代的炔基。在另一个优选的实施方案中，Ry是(C1-C8)烷基、(C1-C8)取代的烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)取代的烯基、(C2-C8)炔基或(C2-C8)取代的炔基；且R是CH3。在另一个优选的实施方案中，Ry是(C1-C8)烷基、(C1-C8)取代的烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)取代的烯基、(C2-C8)炔基或(C2-C8)取代的炔基；R是CH3；且每个Y2是-NH-。在另一个优选的实施方案中，W1和W2独立地是氮连接的、天然存在的氨基酸或天然存在的氨基酸酯。在另一个优选的实施方案中，W1和W2独立地是天然存在的2-羟基羧酸或天然存在的2-羟基羧酸酯，其中所述酸或酯通过2-羟基连接至P。
式I、式II或式III的的另一个实施方案是子结构：
在一个优选的实施方案中，每个Rx独立地是(C1-C8)烷基。在另一个优选的实施方案中，每个Rx独立地是C6-C20芳基或C6-C20取代的芳基。
在一个优选的实施方案中，
选自
式I-III的的另一个实施方案是结构
其中W1和W2独立地选自下面的表20.1-20.37和表30.1中的式之一。除非另有说明，在表20.1-20.37中使用的变量(例如，W23、R21等)仅属于表20.1-20.37。
在表20.1-20.37中使用的变量具有下面的定义：
每个R21独立地是H或(C1-C8)烷基；
每个R22独立地是H、R21、R23或R24，其中每个R24独立地被0-3个R23取代；
每个R23独立地是R23a、R23b、R23c或R23d，条件是，当R23结合杂原子时，则R23是R23c或R23d；
每个R23a独立地是F、Cl、Br、I、-CN、N3或-NO2；
每个R23b独立地是Y21；
每个R23c独立地是-R2x、-N(R2x)(R2x)、-SR2x、-S(O)R2x、-S(O)2R2x、-S(O)(OR2x)、-S(O)2(OR2x)、-OC(＝Y21)R2x、-OC(＝Y21)OR2x、-OC(＝Y21)(N(R2x)(R2x))、-SC(＝Y21)R2x、-SC(＝Y21)OR2x、-SC(＝Y21)(N(R2x)(R2x))、-N(R2x)C(＝Y21)R2x、-N(R2x)C(＝Y21)OR2x或-N(R2x)C(＝Y21)(N(R2x)(R2x))；
每个R23d独立地是-C(＝Y21)R2x、-C(＝Y21)OR2x或-C(＝Y21)(N(R2x)(R2x))；
每个R2x独立地是H、(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、芳基、杂芳基；或2个R2x与它们二者结合的氮一起形成3-7元杂环，其中所述杂环的任意一个碳原子可以任选地被替换为-O-、-S-或-NR21-；且其中每个所述(C1-C8)烷基的一个或多个非末端碳原子可以任选地被替换为-O-、-S-或-NR21-；
每个R24独立地是(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基或(C2-C8)炔基；
每个R25独立地是R24，其中每个R24被0-3个R23基团取代；
每个R25a独立地是(C1-C8)亚烷基、(C2-C8)亚烯基或(C2-C8)亚炔基、所述(C1-C8)亚烷基、(C2-C8)亚烯基或(C2-C8)亚炔基中的任一个被0-3个R23基团取代；
每个W23独立地是W24或W25；
每个W24独立地是R25、-C(＝Y21)R25、-C(＝Y21)W25、-SO2R25或-SO2W25；
每个W25独立地是碳环或杂环，其中W25独立地被0-3个R22基团取代；且
每个Y21独立地是O或S。
表20.1
表20.2
表20.3
表20.4
表20.5
表20.6
表20.7
表20.8
表20.9
表20.10
表20.11
表20.12
表20.13
表20.14
表20.15
表20.16
表20.17
表20.18
表20.19
表20.20
表20.21
表20.22
表20.23
表20.24
表20.25
表20.26
表20.27
表20.28
表20.29
表20.30
表20.31
表20.32
表20.33
表20.34
表20.35
表20.36
表20.37
表30.1
Rx的实施方案包括酯、氨基甲酸酯、碳酸酯、硫代酸酯、酰胺、硫代酰胺和脲基团：
任意提及本文所述的本发明的化合物也包括提及其生理上可接受的盐。本发明的化合物的生理上可接受的盐的实例包括源自适当碱的盐，所述碱例如碱金属或碱土金属(例如，Na+、Li+、K+、Ca+2和Mg+2)、铵和NR4 +(其中R如本文所定义)。氮原子或氨基的生理上可接受的盐包括：(a)与无机酸形成的酸加成盐，所述无机酸例如，氢氯酸、氢溴酸、硫酸、氨基磺酸、磷酸、硝酸等；(b)与有机酸形成的盐，所述有机酸例如，醋酸、草酸、酒石酸、琥珀酸、马来酸、延胡索酸、葡糖酸、柠檬酸、苹果酸、抗坏血酸、苯甲酸、羟乙磺酸、乳糖酸、鞣酸、棕榈酸、海藻酸、聚谷氨酸、萘磺酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、苯磺酸、萘二磺酸、聚半乳糖醛酸、丙二酸、磺基水杨酸、羟乙酸、2-羟基-3-萘甲酸盐、双羟萘酸盐、水杨酸、硬脂酸、苯二甲酸、苦杏仁酸、乳酸、乙磺酸、赖氨酸、精氨酸、谷氨酸、甘氨酸、丝氨酸、苏氨酸、丙氨酸、异亮氨酸、亮氨酸等；和(c)与元素阴离子形成的盐，所述元素阴离子例如，氯、溴和碘。羟基化合物的生理上可接受的盐包括所述化合物的阴离子与诸如Na+和NR4 +的适当阳离子的组合。
对于治疗用途，本发明化合物的活性成分的盐是生理上可接受的，即它们是源自生理上可接受的酸或碱的盐。但是，也可以将不是生理上可接受的酸或碱的盐用于，例如，制备或纯化生理上可接受的化合物。所有盐，无论是否源自生理上可接受的酸或碱，都在本发明的范围内。
最后，应当理解，本文的组合物包含处于它们的未离子化以及两性离子形式的本发明化合物，和本发明化合物与化学计量的水的组合，如在水合物中。
由式I-III例证的本发明的化合物可以具有手性中心，例如手性碳或磷原子。本发明化合物因此包括所有立体异构体的外消旋混合物，包括对映异构体、非对映体和阻转异构体。另外，本发明的化合物包括在任何或所有的不对称的手性原子处富集或拆分的旋光异构体。换句话说，与描述近似的手性中心以手性异构体或外消旋的混合物形式提供。外消旋的和非对映异构体的混合物，以及分离或合成的、基本上不含其对映异构体或非对映异构体配偶体的单独的旋光异构体，都在本发明的范围之内。通过公知技术将外消旋混合物分离为它们的单独的、基本上旋光纯的异构体，所述公知技术例如，分离与旋光活性助剂(例如酸或碱)形成的非对映异构体的盐，之后将其转变回旋光活性物质。在多数情况下，从所需原料的适当的立体异构体开始，通过立体特异性反应，合成所需的旋光异构体。
术语“手性的”是指具有镜像配偶体的不可重叠性质的分子，而术语“非手性的”是指可以在其镜像配偶体上可重叠的分子。
术语“立体异构体”指具有同一化学构成，但是原子或基团在空间的排列不同的化合物。
“非对映异构体”指具有两个或更多个手性中心并且其分子互相不是镜像的立体异构体。非对映异构体具有不同的物理性质，例如熔点，沸点，光谱性质和反应性。在高分辨率的分析方法(例如电泳和色谱法)下，可以分离非对映体的混合物。
“对映异构体”指为互相非可重叠镜像的化合物的两种立体异构体。
本文应用的立体化学的定义和惯例一般遵循S.P.Parker，Ed.，McGraw-HillDictionaryofChemicalTerms(1984)McGraw-HillBookCompany，NewYork；和Eliel，E.和Wilen，S.，Stereochemistryof OrganicCompounds(1994)JohnWiley&Sons、Inc.，NewYork。许多有机化合物以光学活性形式存在，即它们具有旋转平面偏振光的平面的能力。在描述光学活性化合物中，字首D和L或R和S被用于指代有关分子手性中心的分子绝对构型。字首的d和l、D和L或(+)和(-)被用于指示平面偏振光被化合物旋转的标志，S、(-)或l表示化合物是左旋的，而字首带R、(+)或d的化合物是右旋的。对于给定的化学构造来说，除了它们是互为镜像之外，这些立体异构体是相同的。一种特殊的立体异构体也被称为对映异构体，并且这类异构体的混合物常被称作对映异构体混合物。对映异构体的50∶50混合物被称为外消旋混合物或外消旋物，当在化学反应或过程中没有立体选择性或立体特异性时，它可以产生。术语“外消旋混合物”和“外消旋物”是指两种对映异构体物种的等摩尔混合物，缺乏旋光性。
每当本文描述的化合物被多于一个相同的指定基团(例如，“R”或“R1”)取代时，应当理解，这些基团可相同或不同，即，各个基团被独立选择。波浪线表示与相邻的子结构、基团、部分或原子连接的共价键部位。
在某些情况下，本发明的化合物也可以以互变异构体的形式存在。尽管只可描述一种离域的共振结构，但所有这些形式都在本发明的范围之内。例如，嘌呤、嘧啶、咪唑、胍、脒和四唑系统可以存在烯-胺互变异构体，它们所有可能的互变异构形式都在本发明的范围之内。
本领域技术人员会认识到，噻吩并[3，4-d]嘧啶基和呋喃并[3，4-d]嘧啶基杂环可以以互变异构体形式存在。例如，但不作为限制，结构(a)和(b)可以具有如下所示的等价互变异构体形式：
本文公开的所有实施方案中的杂环的所有可能的互变异构体形式都在本发明的范围内。
抑制HCV聚合酶的方法
本发明的另一方面涉及抑制HCV聚合酶活性的方法，包括使用本发明的组合物处理怀疑含有HCV的样品的步骤。
本发明的组合物可用作HCV聚合酶抑制剂、用作这类抑制剂的中间体或具有如下所述的其它用途。所述抑制剂会结合到具有对HCV聚合酶独有的几何形状的HCV聚合酶的表面上或腔中的位置。结合HCV聚合酶的组合物可以不同的可逆程度结合。那些基本上不可逆结合的化合物是用于本发明这种方法的理想候选物。一旦被标记，那些基本上不可逆结合的组合物可以用作检测HCV聚合酶的探针。因此，本发明涉及检测疑似包含HCV聚合酶的样品中的HCV聚合酶的方法，包括以下步骤：用包含与标记物结合的本发明化合物的组合物处理疑似含有HCV聚合酶的样品；并观察样品对标记物活性的影响。适宜的标记物是诊断学领域公知的，并包括稳定的自由基、荧光团、放射性同位素、酶、化学发光基团和色原。使用官能团(例如羟基、羧基、巯基或氨基)，以常规方式标记本文的化合物。
在本发明上下文中，疑似含有HCV聚合酶的样品包括天然或人造的材料，例如活生物；组织或细胞培养物；生物样品，例如生物材料样品(血、血清、尿、脑脊液、泪、痰、唾液、组织样品等)；实验室样品；食物、水或空气样品；生物制品样品，例如细胞提取物，特别是合成所需糖蛋白的重组细胞等。典型而言，所述样品将被怀疑包含生产HCV聚合酶的生物，经常是病原生物，例如HCV。样品可被包含在任何介质中，包括水和有机溶剂/水混合物。样品包括活生物，例如人和人造的材料，例如细胞培养物。
本发明的处理步骤包括向所述样品中添加本发明的组合物，或它包括向所述样品中添加所述组合物的前体。添加步骤包括上面描述的任意施用方法。
如果需要，通过任何方法，包括直接和间接的检测HCV聚合酶活性的方法，可以观察在施用组合物后的HCV聚合酶活性。检测HCV聚合酶活性的定量的、定性的和半定量方法全部被构思。典型地，应用上述筛选方法之一，然而，也可应用任何其它方法，例如观测活生物的生理性能。
含有HCV聚合酶的生物包括HCV病毒。本发明的化合物适用于治疗或预防动物或人中的HCV感染。
然而，在筛选能够抑制人免疫缺陷病毒的化合物的过程中，应牢记，酶试验的结果可能与细胞培养试验不相关。因此，基于细胞的试验应为主要的筛选工具。
HCV聚合酶抑制剂的筛选
通过评价酶活性的任意常规技术，针对HCV聚合酶的抑制活性筛选本发明组合物。在本发明的上下文中，典型地，首先筛选组合物的HCV聚合酶体外抑制活性，然后筛选表现出抑制活性的组合物的体内活性。具有小于约5×10-6M、一般小于约1×10-7M、优选小于约5×10-8M的体外Ki(抑制常数)的组合物优选在体内使用。
已经详细描述了有用的体外筛选，这里不再赘述。但是，实施例描述了合适的体外试验。
药物制剂
本发明的化合物用常规载体和赋形剂配制，它们将按照常规实践进行选择。片剂将包含赋形剂、助流剂、填充剂、粘合剂等。含水制剂以无菌的形式制备，并且当预期以口服给药以外形式递送时，它通常将是等渗的。所有制剂将任选包含赋形剂，例如“HandbookofPharmaceuticalExcipients”(1986)中列举的那些。赋形剂包括抗坏血酸和其它抗氧化剂、螯合剂例如EDTA、碳水化合物例如葡聚糖、羟基烷基纤维素、羟基烷基甲基纤维素、硬脂酸，等等。制剂的pH值范围从约3到约11，通常是约7到10。
尽管能够将活性成分单独给药，但是优选将它们制成药物制剂。本发明的制剂，无论是用于兽类还是人类应用，均包含至少一种如上定义的活性成分与用于其的一种或多种可接受的载体，且任选包含其它治疗组分。载体必须是“可接受的”，其含义是与制剂中的其它组分相容，并且在生理上对其接受者而言无害。
制剂包括适合于上述给药途径的那些。可以将制剂便利地制成单位剂型，并且可以通过制药领域众所周知的任意方法制成制剂。技术和制剂一般可以在Remington′sPharmaceuticalSciences(MackPublishingCo.，Easton，PA.)中找到。这类方法包括将活性成分与构成一种或多种辅助组分的载体混合的步骤。一般而言，如下制备制剂：通过均匀和紧密混合活性成分与液体载体或细分散固体载体或它们两者，且然后如果必要，使产物成形。
可以将适合于口服给药的本发明制剂制成分散单位，诸如各自包含预定量活性成分的胶囊、糯米纸囊剂或片剂；粉末或颗粒；在水性或非水性液体中的溶液或混悬剂；或水包油型液体乳剂或油包水型液体乳剂。还可以将活性成分作为大丸剂、药糖剂或糊剂给药。
通过任选使用一种或多种辅助组分压制或模制制备片剂。可以通过在合适的机器中压制自由流动形式(诸如粉末或颗粒)的任选混合了粘合剂，润滑剂，惰性稀释剂，防腐剂，表面活性剂或分散剂的活性成分，制备压制片。可以通过在合适的机器中模制使用经惰性液体稀释剂湿润的粉状活性成分混合物制备模制片。可以任选给片剂包衣或刻痕，并且任选配制以使活性成分从中缓慢或受控释放。
就眼或其它外部组织诸如口腔和皮肤感染而言，优选将制剂作为局部用软膏剂或霜剂施用，其含例如，0.075-20％w/w的用量的活性成分(包括的活性成分范围是0.1％-20％w/w，以0.1％w/w递增，诸如0.6％w/w，0.7％w/w等)，优选0.2-15％w/w且最优选0.5-10％w/w。当配制成软膏剂时，可以将活性成分与石蜡或与水易混溶的软膏剂基质一起使用。或者，可以使用水包油型霜剂基质将活性成分配制成霜剂。
如果需要，霜剂基质的水相可以包括，例如，至少30％w/w的多元醇，即具有两个或多个羟基的醇，诸如丙二醇，丁1，3-二醇，甘露醇，山梨醇，甘油和聚乙二醇(包括PEG400)及其混合物。局部用制剂可以理想地包括促进活性成分通过皮肤或其它受侵害区域吸收或渗透的化合物。这类透皮促进剂的实例包括二甲亚砜和相关类似物。
本发明乳剂的油相可以由已知组分按照已知方式构成。尽管该相可以仅包含乳化剂(也称作利泄剂)，但是理想的是包含至少一种乳化剂与脂肪或油或与脂肪和油的混合物。优选包括亲水性乳化剂与作为稳定剂起作用的亲脂性乳化剂。还优选包括油和脂肪。乳化剂与或不与稳定剂共同构成所谓的乳化蜡并且该蜡与油和脂肪共同构成所谓的乳化软膏剂基质，该基质形成霜剂的油分散相。
适用于本发明制剂的利泄剂和乳剂稳定剂包括 十六醇十八醇混合物、苄醇、肉豆蔻醇、单硬脂酸甘油酯和十二烷基硫酸钠。
用于制剂的合适的油或脂肪的选择基于实现所需的化妆品特性。霜剂应优选为具有合适的稠度的非油腻性的无染色和可洗涤的产品，以避免从管或其它容器中渗漏。可以使用直链或支链、一或二元烷基酯类，诸如二-异己二酸酯、硬脂酸异鲸蜡酯、椰子油脂肪酸丙二醇二酯、肉豆蔻酸异丙酯、油酸癸酯、棕榈酸异丙酯、硬脂酸丁酯、棕榈酸2-乙基己酯或称作CrodamolCAP的支链酯类的掺合物，最后三种为优选的酯类。可以单独或以组合方式使用它们，这取决于所需的特性。或者，使用高熔点脂质，诸如白软石蜡和/或液体石蜡或其它矿物油。
本发明的药物制剂包含根据本发明的组合与一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂和任选的其它治疗剂。含有活性成分的药物制剂可以是适合于指定给药方法的任意形式。当用于口服应用时，例如，可以制备片剂、糖锭、锭剂、水或油混悬剂、可分散粉末或颗粒、乳剂、硬或软胶囊、糖浆剂或酏剂。可以按照制备药物组合物领域公知的任意方法制备指定用于口服应用的组合物，并且这类组合物可以包含一种或多种试剂，包括甜味剂、矫味剂、着色剂和防腐剂，以便提供适口的制剂。包含活性成分与适合于制备片剂的无毒性药学上可接受赋形剂的片剂为可接受的。这些赋形剂可以为，例如，惰性稀释剂，诸如碳酸钙或碳酸钠、乳糖、磷酸钙或磷酸钠；制粒剂和崩解剂，诸如玉米淀粉或藻酸；粘合剂，诸如淀粉、明胶或阿拉伯胶；和润滑剂，诸如硬脂酸镁、硬脂酸或滑石粉。可以给片剂不包衣或通过公知技术，包括微囊化包衣以便延缓在胃肠道中崩解和吸收且由此在延长时间期限内提供持续作用。例如，可以使用延时材料，诸如单独或含蜡的单硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯。
还可以将口服使用的制剂制成硬胶囊，其中将活性成分与惰性固体稀释剂(例如磷酸钙或高岭土)混合，或软胶囊，其中将活性成分与水或油介质混合，诸如花生油、液体石蜡或橄榄油。
本发明的含水混悬剂包含活性物质与适合于制备含水混悬剂的赋形剂的混合物。这类赋形剂包括悬浮剂，诸如羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮、黄蓍树胶和阿拉伯树胶和分散或湿润剂，诸如天然存在的磷脂(例如卵磷脂)、1，2-环氧烷烃与脂肪酸的缩合产物(例如聚氧乙烯硬脂酸酯)、环氧乙烷与长链脂族醇的缩合产物(例如十七乙烯氧基鲸蜡醇(heptadecaethyleneoxycetanol))、环氧乙烷与衍生自脂肪酸和己糖醇酐的偏酯的缩合产物(例如聚氧乙烯失水山梨醇单油酸酯)。含水混悬剂还可以包含一种或多种防腐剂，诸如对-羟基-苯甲酸乙酯或对-羟基-苯甲酸正丙酯，一种或多种着色剂，一种或多种矫味剂和一种或多种甜味剂，诸如蔗糖或糖精。
可以通过将活性成分悬浮于植物油中配制油混悬剂，诸如花生油、橄榄油、芝麻油或椰子油或矿物油，诸如液体石蜡。口服混悬剂可以包含增稠剂，诸如蜂蜡、硬石蜡或鲸蜡醇。可以加入甜味剂，诸如上面所述的那些和矫味剂以便提供适口的口服制剂。可以通过添加抗氧化剂，诸如抗坏血酸对这些组合物防腐。
适合于通过添加水制备含水混悬剂的本发明的可分散粉末和颗粒提供了活性成分与分散剂或湿润剂、悬浮剂和一种或多种防腐剂的混合物。通过以上述披露举例说明那些合适的分散剂或湿润剂和悬浮剂。还可以存在其它赋形剂，例如甜味剂、矫味剂和着色剂。
本发明的药物组合物还可以为水包油型乳剂的形式。油相可以为植物油，诸如橄榄油或花生油、矿物油，诸如液体石蜡或它们的混合物。合适的乳化剂包括天然存在的树胶，诸如阿拉伯树胶和黄蓍树胶，天然存在的磷脂类，诸如大豆卵磷脂、衍生自脂肪酸和己糖醇酐的酯类或偏酯类，诸如失水山梨糖醇单油酸酯和这些偏酯与环氧乙烷的缩合产物，诸如聚氧乙烯失水山梨醇单油酸酯。该乳剂还可以包含甜味剂和矫味剂。可以使用甜味剂，诸如甘油、山梨醇或蔗糖配制糖浆剂和酏剂。这类制剂还可以包含缓和剂、防腐剂、矫味剂或着色剂。
本发明的药物组合物可以为无菌可注射制剂形式，诸如无菌可注射的水或油混悬剂。可以按照公知技术，使用上面所述的合适的分散剂或湿润剂和悬浮剂配制该混悬剂。无菌可注射制剂还可以为在无毒性肠胃外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液或悬浮剂，诸如在1，3-丁-二醇中的溶液或制备成冻干粉末。在可以使用的可接受的媒介物和溶剂中有水、林格液和等渗氯化钠溶液。此外，无菌固定油常用作溶剂或悬浮介质。为了这一目的，可以使用任意温和的固定油，包括合成的甘油一或二酯类。此外，脂肪酸，诸如油酸同样可以用于制备可注射制剂。
可以与载体物质合并产生单一剂型的活性成分的量根据所治疗宿主和特定给药方式的不同而改变。例如，指定用于对人体口服给药的定时释放制剂可以包含混合了适当和适宜用量的载体物质的约1-1000mg活性成分，所述的载体物质的适当和适宜用量可以占总组分的约5-约95％(重量：重量)。可以制备该药物组合物以便提供可易于测定的给药用量。例如，指定用于静脉内输注的水溶液可以包含约3-500μg活性成分/毫升溶液，以便可以约30mL/hr的速率输注适当的体积。
适合于对眼局部给药的制剂也包括滴眼剂，其中将活性成分溶于或悬浮于合适的载体，尤其是用于活性成分的含水溶剂中。活性成分优选以0.5-20％，有利的是0.5-10％，特别是约1.5％w/w的浓度存在于这类制剂中。
适合于在口腔中局部给药的制剂包括包含在矫味基质(通常为蔗糖和阿拉伯胶或黄蓍胶)中的活性成分的锭剂；包括在惰性基质(诸如明胶和甘油，或蔗糖和阿拉伯胶)中的活性成分的软锭剂；和包括在合适的液体载体中的活性成分的漱口药。
可以将用于直肠给药的制剂制成含合适的基质的栓剂，所述的合适的基质例如为可可脂或水杨酸酯。
适合于肺内或鼻部给药的制剂具有例如0.1-500微米的粒度，例如0.5，1，30，35等，通过经鼻道快速吸入或通过经口腔吸入给药，以便达到肺泡囊。合适的制剂包括活性成分的水或油溶液。可以按照常规方法制备适合于气雾剂或干粉给药的制剂并且可以使其与其它治疗剂诸如迄今用于治疗或预防如下所述的HCV感染的化合物一起递送。
可以将适合于阴道给药的制剂制成阴道栓剂、棉塞、霜剂、凝胶剂、糊剂、泡沫剂或喷雾剂，其除包含活性成分外还包含诸如本领域公知的合适的这类载体。
适合于肠胃外给药的制剂包括：水性和非水性的无菌注射溶液，其可以包含抗氧化剂、缓冲剂、抑菌剂和赋予制剂与指定接受者血液等渗的溶质；和可以包括悬浮剂和增稠剂的水和非水的无菌混悬剂。
将制剂提供在单位剂量或多剂量容器中，例如密封安瓿和小瓶并且可以将其储存在冷冻干燥(冻干)条件下，这仅需要在使用前即刻添加无菌液体载体，例如注射用水。由上述类型的无菌粉末，颗粒和片剂制备临时注射溶液和混悬液。优选的单位剂量制剂为包含如上文所述活性成分的每日剂量或单位每日亚剂量或其适当部分的那些制剂。
应理解，除上面具体提到的组分外，本发明的制剂可以包括本领域中常规有关所讨论制剂类型的其它试剂，例如适合于口服给药的那些可以包括矫味剂。
本发明进一步提供了兽用组合物，其包含至少一种如上定义的活性成分与用于此的兽用载体。
兽用载体为用于给予组合物目的的物质并且可以为固体，液体或气态物质，另外其为惰性的或兽药领域中可接受的且与活性成分相容。可以通过口服，肠胃外或通过任意其它所需途径给予这些兽用组合物。
本发明的化合物用于提供控释药物制剂，其含有作为活性成分的一种或多种本发明化合物(“控释制剂”)，其中活性成分的释放受到控制和调节，以实现更低频率剂量给药或改善给定活性成分的药代动力学或毒性性质。
活性成分的有效剂量至少取决于要治疗病症的性质、毒性(不管化合物是预防使用(更低剂量)还是抵抗活性病毒感染)、递送的方法和药物制剂，且将通过临床医生使用常规剂量递增研究而决定。可以预期剂量为每天约0.0001到约100mg/kg体重；典型地，每天约0.01到约10mg/kg体重；更典型地，每天约.01到约5mg/kg体重；最典型地，每天约.05到约0.5mg/kg体重。例如，对于约70kg体重的成年人来说，每日候选剂量将在1mg到1000mg的范围内，优选为5mg到500mg，且可采取单或多剂量的形式。
给药途径
本发明的一种或多种化合物(本文称为活性成分)通过适合于受治疗的病况的任何途径给药。合适的途径包括口服、直肠、鼻、局部(包括口腔和舌下)、阴道和胃肠外(包括皮下、肌内、静脉内、皮内、鞘内和硬膜外)等。应当理解，优选的途径可随着例如接受者的状况而变化。本发明化合物的益处是它们是口服生物可利用的且可以口服给药。
联合治疗
本发明的组合物也可以与其它活性成分组合使用。优选地，其它活性治疗成分或药剂是干扰素、利巴韦林或其类似物、HCVNS3蛋白酶抑制剂、α-葡萄糖苷酶1抑制剂、保肝药、HCVNS5B聚合酶的核苷或核苷酸抑制剂、HCVNS5B聚合酶的非核苷抑制剂、HCVNS5A抑制剂、TLR-7激动剂、亲环素类抑制剂、HCVIRES抑制剂、药物动力学增强剂和用于治疗HCV的其它药物，或其混合物。典型地，基于要治疗的病症、成分的交叉反应性和组合的药学性质，选择式I-III的化合物的组合。例如，当治疗感染(例如，HCV)时，本发明的组合物与其它活性治疗剂(例如本文所述的那些)相组合。
可与式I-III的化合物组合的适合活性治疗剂或成分可以包括干扰素、例如，聚乙二醇化的rIFN-α2b、聚乙二醇化的rIFN-α2a、rIFN-α2b、IFNα-2bXL、rIFN-α2a、共有的IFNα、干复津、利比、locteron、AVI-005、PEG-干复津、聚乙二醇化的IFN-β、口服干扰素α、β-干扰素、reaferon、intermaxα、r-IFN-β、干复津+干扰素γ-1b、IFN-ω与DUROS和白蛋白-干扰素α；利巴韦林类似物，例如，rebetol、copegus、VX-497和viramidine(他立韦林)；NS5a抑制剂，例如，A-831、A-689和BMS-790052；NS5b聚合酶抑制剂，例如，NM-283、伐洛他滨、R1626、PSI-6130(R1656)、PSI-7851、PSI-7977、HCV-796、BILB1941、MK-0608、NM-107、R7128、VCH-759、PF-868554、GSK625433和XTL-2125；NS3蛋白酶抑制剂，例如，SCH-503034(SCH-7)、VX-950(替拉瑞韦)、ITMN-191和BILN-2065；α-葡萄糖苷酶1抑制剂，例如，MX-3253(西戈韦)和UT-231B；保肝药，例如，IDN-6556、ME3738、MitoQ和LB-84451；HCV的非核苷抑制剂，例如，苯并咪唑衍生物、苯并-1，2，4-噻二嗪衍生物和苯丙氨酸衍生物；和用于治疗HCV的其它药物，例如，日达仙、硝唑沙奈(alinea)、BIVN-401(virostat)、DEBIO-025、VGX-410C、EMZ-702、AVI4065、巴土昔单抗、奥谷法奈、PYN-17、KPE02003002、actilon(CPG-10101)、KRN-7000、civacir、GI-5005、ANA-975、XTL-6865、ANA971、NOV-205、tarvacin、EHC-18和NIM811。
在另一个实施方案中，本申请公开了药物组合物，其包含本发明的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物和/或酯，以及至少一种其它治疗剂，并且包含药学上可接受的载体或赋形剂。
根据本发明，与本发明的化合物组合使用的治疗剂可以是，当与本发明的化合物组合使用时具有治疗效果的任意药剂。例如，与本发明的化合物组合使用的治疗剂可以是干扰素、利巴韦林或其类似物、HCVNS3蛋白酶抑制剂、α-葡萄糖苷酶1抑制剂、保肝药、HCVNS5B聚合酶的核苷或核苷酸抑制剂、HCVNS5B聚合酶的非核苷抑制剂、HCVNS5A抑制剂、TLR-7激动剂、亲环素类抑制剂、HCVIRES抑制剂、药物动力学增强剂，和用于治疗HCV的其它药物或其混合物。
在另一个实施方案中，本申请提供了药物组合物，其包含本发明的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物和/或酯，以及至少一种选自下述的其它治疗剂：聚乙二醇化的rIFN-α2b、聚乙二醇化的rIFN-α2a、rIFN-α2b、IFNα-2bXL、rIFN-α2a、共有的IFNα、干复津、利比、locteron、AVI-005、PEG-干复津、聚乙二醇化的IFN-β、口服干扰素α、β-干扰素、reaferon、intermaxα、r-IFN-β、干复津+干扰素γ-1b、IFN-ω与DUROS、白蛋白-干扰素α、rebetol、copegus、VX-497、viramidine(他立韦林)、A-831、A-689、NM-283、伐洛他滨、R1626、PSI-6130(R1656)、PSI-7851、PSI-7977、HCV-796、BILB1941、MK-0608、NM-107、R7128、VCH-759、PF-868554、GSK625433、XTL-2125、SCH-503034(SCH-7)、VX-950(替拉瑞韦)、ITMN-191和BILN-2065、MX-3253(西戈韦)、UT-231B、IDN-6556、ME3738、MitoQ和LB-84451、苯并咪唑衍生物、苯并-1，2，4-噻二嗪衍生物和苯丙氨酸衍生物、日达仙、硝唑沙奈(alinea)、BIVN-401(virostat)、DEBIO-025、VGX-410C、EMZ-702、AVI4065、巴土昔单抗、奥谷法奈、PYN-17、KPE02003002、actilon(CPG-10101)、KRN-7000、civacir、GI-5005、ANA-975、XTL-6865、ANA971、NOV-205、tarvacin、EHC-18和NIM811和药学上可接受的载体或赋形剂。
在另一个实施方案中，本申请提供了组合药物药剂，其包含：
a)第一种药物组合物，其包含本发明的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或酯；和
b)第二种药物组合物，其包含至少一种选自下述的其它治疗剂：抑制HIV蛋白酶的化合物、反转录酶的HIV非核苷抑制剂、反转录酶的HIV核苷抑制剂、反转录酶的HIV核苷酸抑制剂、HIV整合酶抑制剂、gp41抑制剂、CXCR4抑制剂、gp120抑制剂、CCR5抑制剂、干扰素、利巴韦林类似物、NS3蛋白酶抑制剂、NS5a抑制剂、α-葡萄糖苷酶1抑制剂、保肝药、HCV的非核苷抑制剂，和用于治疗HCV的其它药物，及其组合。
可以选择式I-III的化合物和其它活性治疗剂的组合，以治疗感染HCV和其它病症，例如HIV感染的患者。因此，式I-III的化合物可以与用于治疗HIV的一种或多种化合物相组合，例如抑制HIV蛋白酶的化合物、反转录酶的HIV非核苷抑制剂、反转录酶的HIV核苷抑制剂、反转录酶的HIV核苷酸抑制剂、HIV整合酶抑制剂、gp41抑制剂、CXCR4抑制剂、gp120抑制剂、CCR5抑制剂、干扰素、利巴韦林类似物、NS3蛋白酶抑制剂、NS5a抑制剂、α-葡萄糖苷酶1抑制剂、保肝药、HCV的非核苷抑制剂，和用于治疗HCV的其它药物。
更具体地，本发明的一种或多种化合物可以与一种或多种选自下述的化合物相组合：1)HIV蛋白酶抑制剂，例如，氨普那韦、阿扎那韦、呋山那韦、茚地那韦、洛匹那韦、利托那韦、洛匹那韦+利托那韦、奈非那韦、沙奎那韦、替拉那韦、布瑞那韦、达芦那韦、TMC-126、TMC-114、莫折那韦(mozenavir)(DMP-450)、JE-2147(AG1776)、AG1859、DG35、L-756423、RO0334649、KNI-272、DPC-681、DPC-684和GW640385X、DG17、PPL-100，2)反转录酶的HIV非核苷抑制剂、例如，卡普韦林、乙米韦林、地位韦啶、依法韦仑、奈韦拉平、(+)胡桐素A、依曲韦林、GW5634、DPC-083、DPC-961、DPC-963、MIV-150和TMC-120、TMC-278(利匹韦林)、依法韦仑、BILR355BS、VRX840773、UK-453，061、RDEA806，3)反转录酶的HIV核苷抑制剂、例如，齐多夫定、恩曲他滨、去羟肌苷、司他夫定、扎西他滨、拉米夫定、阿巴卡韦、氨多索韦、艾夫西他滨、阿洛夫定、MIV-210、racivir(±-FTC)、D-d4FC、恩曲他滨、叠氮膦(phosphazide)、福齐夫定替酯、磷夫定酯(fosalvudinetidoxil)、阿立他滨(apricitibine)(AVX754)、amdoxovir、KP-1461、阿巴卡韦+拉米夫定、阿巴卡韦+拉米夫定+齐多夫定、齐多夫定+拉米夫定，4)反转录酶的HIV核苷酸抑制剂、例如，替诺福韦、富马酸替诺福韦二吡呋酯+恩曲他滨、富马酸替诺福韦二吡呋酯+恩曲他滨+依法韦仑和阿德福韦，5)HIV整合酶抑制剂、例如，姜黄素、姜黄素衍生物、菊苣酸、菊苣酸衍生物、3，5-二咖啡酰奎尼酸、3，5-二咖啡酰奎尼酸衍生物、金精三羧酸、金精三羧酸衍生物、咖啡酸苯乙酯、咖啡酸苯乙酯衍生物、酪氨酸磷酸化抑制剂、酪氨酸磷酸化抑制剂衍生物、槲皮素、槲皮素衍生物、S-1360、zintevir(AR-177)、L-870812和L-870810、MK-0518(雷特格韦)、BMS-707035、MK-2048、BA-011、BMS-538158、GSK364735C，6)gp41抑制剂、例如，恩夫韦肽、西夫韦肽(sifuvirtide)、FB006M、TRI-1144、SPC3、DES6、Locusgp41、CovX和REP9，7)CXCR4抑制剂、例如AMD-070，8)进入抑制剂，例如SP01A、TNX-355，9)gp120抑制剂、例如BMS-488043和BlockAide/CR，10)G6PD和NADH-氧化酶抑制剂，例如，immunitin，10)CCR5抑制剂、例如阿拉韦罗、维立韦罗、INCB9471、PRO-140、INCB15050、PF-232798、CCR5mAb004和马拉韦罗，11)干扰素、例如，聚乙二醇化的rIFN-α2b、聚乙二醇化的rIFN-α2a、rIFN-α2b、IFNα-2bXL、rIFN-α2a、共有的IFNα、干复津、利比、locteron、AVI-005、PEG-干复津、聚乙二醇化的IFN-β、口服干扰素α、β-干扰素、reaferon、intermaxα、r-IFN-β、干复津+干扰素γ-1b、IFN-ω与DUROS和白蛋白-干扰素α，12)利巴韦林类似物、例如，rebetol、copegus、VX-497和viramidine(他立韦林)13)NS5a抑制剂、例如，A-831、A-689和BMS-790052，14)NS5b聚合酶抑制剂，例如，NM-283、伐洛他滨、R1626、PSI-6130(R1656)、PSI-7851、PSI-7977、HCV-796、BILB1941、MK-0608、NM-107、R7128、VCH-759、PF-868554、GSK625433和XTL-2125，15)NS3蛋白酶抑制剂、例如，SCH-503034(SCH-7)、VX-950(替拉瑞韦)、ITMN-191和BILN-2065，16)α-葡萄糖苷酶1抑制剂、例如，MX-3253(西戈韦)和UT-231B，17)保肝药、例如，IDN-6556、ME3738、MitoQ和LB-84451，18)HCV的非核苷抑制剂，例如，苯并咪唑衍生物、苯并-1，2，4-噻二嗪衍生物和苯丙氨酸衍生物，19)用于治疗HCV的其它药物，例如，日达仙、硝唑沙奈(alinea)、BIVN-401(virostat)、DEBIO-025、VGX-410C、EMZ-702、AVI4065、巴土昔单抗、奥谷法奈、PYN-17、KPE02003002、actilon(CPG-10101)、KRN-7000、civacir、GI-5005、ANA-975、XTL-6865、ANA971、NOV-205、tarvacin、EHC-18和NIM811，19)药物代谢动力学增强剂，例如，BAS-100和SPI452，20)核糖核酸酶(RNAse)H抑制剂，例如，ODN-93和ODN-112，21)其它抗-HIV剂，例如，VGV-1、PA-457(bevirimat)、阿普林津、HRG214、cytolin、polymun、VGX-410、KD247、AMZ0026、CYT99007、A-221HIV、BAY50-4798、MDX010(伊匹木单抗(iplimumab))、PBS119、ALG889和PA-1050040。
还可能使本发明的任意化合物与一种或多种其它活性治疗剂相组合在单位剂型中，用于同时或依次施用给患者。联合治疗可以作为同时或依次方案来施用。当依次施用时，可以在两次或更多次给药中施用该组合。
本发明化合物与一种或多种其它活性治疗剂的共同给药一般是指，同时或依次施用本发明的化合物与一种或多种其它活性治疗剂，使得治疗有效量的本发明化合物和一种或多种其它活性治疗剂均存在于患者体内。
共同给药包括在施用单位剂量的一种或多种其它活性治疗剂之前或之后施用单位剂量的本发明的化合物，例如，在施用一种或多种其它活性治疗剂的数秒、数分钟或数小时内，施用本发明的化合物。例如，可以首先施用单位剂量的本发明的化合物，随后在数秒或数分钟内，施用单位剂量的一种或多种其它活性治疗剂。或者，可以首先施用单位剂量的一种或多种其它治疗剂，随后在数秒或数分钟内，施用单位剂量的本发明的化合物。在有些情况下，可能需要首先施用单位剂量的本发明的化合物，在数小时(例如1-12小时)后，施用单位剂量的一种或多种其它活性治疗剂。在其它情况下，可能需要首先施用单位剂量的一种或多种其它活性治疗剂，在数小时(例如1-12小时)后，施用单位剂量的本发明的化合物。
联合治疗可提供“增效作用”和“协同作用”，换言之，当活性成分一起使用时获得的效果大于分开使用化合物所得效果之和。当活性成分：(1)被共同配制并以组合制剂形式同时给药或递送；(2)作为单独的制剂交替给药或平行给药；或(3)通过一些其它给药方案时，可获得协同作用。当以交替治疗递送时，当化合物依次给药或递送时，例如以单独的片剂、丸剂或胶囊剂，或通过单独注射器的不同注射，可获得协同作用。通常，在交替治疗期间，有效剂量的每种活性成分被依次施用，即连续地施用，而在联合治疗中，有效剂量的两种或多种活性成分被一起施用。协同的抗病毒作用表示，大于所述组合中的单个化合物的预测的纯累加效应的抗病毒作用。
在另一个实施方案中，本申请提供了抑制细胞中的HCV聚合酶的方法，其包括使受到HCV感染的细胞接触有效量的式I-III化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物和/或酯，由此抑制HCV聚合酶。
在另一个实施方案中，本申请提供了抑制细胞中的HCV聚合酶的方法，其包括使受到HCV感染的细胞接触有效量的式I-III化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物和/或酯，和至少一种其它活性治疗剂，由此抑制HCV聚合酶。
在另一个实施方案中，本申请提供了抑制细胞中的HCV聚合酶的方法，其包括使受到HCV感染的细胞接触有效量的式I-III化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物和/或酯，和至少一种选自下述的其它活性治疗剂：干扰素、利巴韦林或其类似物、HCVNS3蛋白酶抑制剂、α-葡萄糖苷酶1抑制剂、保肝药、HCVNS5B聚合酶的核苷或核苷酸抑制剂、HCVNS5B聚合酶的非核苷抑制剂、HCVNS5A抑制剂、TLR-7激动剂、亲环素类抑制剂、HCVIRES抑制剂、药物动力学增强剂，和用于治疗HCV的其它药物或其混合物。
在另一个实施方案中，本申请提供了治疗患者中的HCV的方法，其包括对所述患者施用治疗有效量的式I-III化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物和/或酯。
在另一个实施方案中，本申请提供了治疗患者中的HCV的方法，其包括对所述患者施用治疗有效量的式I-III化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物和/或酯，和至少一种其它活性治疗剂，由此抑制HCV聚合酶。
在另一个实施方案中，本申请提供了治疗患者中的HCV的方法，其包括对所述患者施用治疗有效量的式I-III化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物和/或酯，和至少一种选自下述的其它活性治疗剂：干扰素、利巴韦林或其类似物、HCVNS3蛋白酶抑制剂、α-葡萄糖苷酶1抑制剂、保肝药、HCVNS5B聚合酶的核苷或核苷酸抑制剂、HCVNS5B聚合酶的非核苷抑制剂、HCVNS5A抑制剂、TLR-7激动剂、亲环素类抑制剂、HCVIRES抑制剂、药物动力学增强剂，和用于治疗HCV的其它药物或其混合物。
在另一个实施方案中，本申请提供了本发明的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物和/或酯在制备药物中的用途，所述药物用于治疗患者的HCV感染。
本发明化合物的代谢产物
本文所述化合物的体内代谢产物也落在本发明的范围之内，其程度是，这样的产物相对于现有技术是新颖的且非显而易见的。这些产物可产生自，例如，施用的化合物的氧化、还原、水解、酰胺化、酯化等，主要是由于酶过程。因此，本发明包括通过以下方法生产的新颖的且非显而易见的化合物，该方法包括，使本发明化合物与哺乳动物接触足够产生其代谢产物的一段时间。此类产物典型如下鉴定：制备放射标记(例如，14C或3H)的本发明化合物，将它以可检测的剂量(例如大于约0.5mg/kg)肠胃外地施用给动物，例如大鼠、小鼠、豚鼠、猴或人，允许发生代谢的足够时间(典型地，约30秒到30小时)，并从尿、血或其它生物样品中分离它的转化产物。由于它们被标记，这些产物很容易分离(其它是使用能结合残留在代谢产物中的表位的抗体来分离)。代谢产物的结构以常规方式测定，例如用MS或NMR分析。一般而言，代谢产物的分析以与本领域技术人员公知的常规药物代谢研究相同的方法进行。转化产物，条件是它们不以其他方式在体内被发现，即使它们自身不具有HCV聚合酶抑制活性，也可用于本发明化合物的治疗给药的诊断测定。
用于测定化合物在替代胃肠分泌物中的稳定性的配方和方法是已知的。在本文中将化合物定义为在胃肠道中是稳定的，其中在37℃温育1小时后，少于约50摩尔百分比的受保护基团在肠或胃液的替代物中脱保护。不能仅仅因为化合物对胃肠道是稳定的，就认为它们在体内不会水解。本发明的前药典型地在消化系统中是稳定的，但是它们通常在消化腔、肝脏或其它代谢器官中或在细胞内基本上水解为母体药物。
实施例
在描述实验细节时，使用了某些缩写和缩略词。尽管它们中的大多数能被本领域技术人员所理解，表1包含了这些缩写和缩略词的列表。
表1.缩写和缩略词的列表
缩写7 含义
AIBN 2，2’-偶氮二(2-甲基丙腈)
Bn 苄基
BnBr 苄基溴
BSA 双(三甲基甲硅烷基)乙酰胺
BzCl 苯甲酰氯
CDI 碳酰二咪唑
DABCO 1，4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷
DBN 1，5-二氮杂双环[4.3.0]壬烯-5
Ac2O 醋酸酐
DBU 1，5-二氮杂双环[5.4.0]十一碳烯-5
DCA 二氯乙酰胺
DCC 二环己基碳二亚胺
DCM 二氯甲烷
DMAP 4-二甲氨基吡啶
DME 1，2-二甲氧基乙烷
DMTCl 二甲氧基三苯甲基氯
DMSO 二甲基亚砜
DMTr 4，4’-二甲氧基三苯甲基
DMF 二甲基甲酰胺
EtOAc 醋酸乙酯
ESI 电喷射离子化
HMDS 六甲基二硅氮烷
HPLC 高压液相色谱法
LDA 二异丙氨基锂
LRMS 低分辨率质谱
mCPBA 间氯过苯甲酸
MeCN 乙腈
MeOH 甲醇
MMTC 单甲氧基三苯甲基氯
m/z或m/e 质荷比
MH+ 质量+1
MH- 质量-1
MsOH 甲磺酸
MS或ms 质谱
NBS N-溴琥珀酰亚胺
rt或r.t. 室温
TBAF 氟化四丁铵
TMSCl 氯化三甲基硅烷
TMSBr 溴代三甲基硅烷
TMSI 碘代三甲基硅烷
TEA 三乙胺
TBA 三丁胺
TBAP 三丁基铵焦磷酸盐
TBSCl 叔丁基二甲基甲硅烷基氯
TEAB 三乙基铵碳酸氢盐
TFA 三氟乙酸
TLC或tlc 薄层色谱法
Tr 三苯基甲基
Tol 4-甲基苯甲酰基
δ 每百万份，离四甲基硅烷的低场
化合物的制备
化合物1
在0℃，使用滴液漏斗，在30min的时间段内，向1a(22.0g，54.9mmol，根据在J.O.C.，2004，6257中所述的方法制备)在甲醇(300mL)中的溶液中，逐滴加入乙酰氯(22mL)，然后在室温搅拌16h。浓缩混合物，重新溶于醋酸乙酯(400mL)中，用冰冷的2NNaOH洗涤，并浓缩至干燥，得到粗制的甲醚1b，为油状物。MS＝437.2(M+Na+)。
向1b(从前一步得到)在甲醇(300mL)中的溶液中，加入0.5M甲醇钠的甲醇溶液(20mL，10mmol)，并在室温搅拌16h。用4.0NHCl的二氧六环溶液(2.5mL，10mmol)淬灭反应。然后浓缩混合物，得到粗制的1c。MS＝201.0(M+Na+)。
在连接Dean-Stark气水分离器的情况下，将1c(从前一步得到)、TritronX-405(70％在水中，6.0g)、50％KOH(在水中，85g)在甲苯(500mL)中的混合物加热至回流。1h收集～25ml水后，加入苄基氯(33g，260mmol)，并继续在搅拌下回流16h。然后冷却混合物，并在醋酸乙酯(400mL)和水(300mL)之间分配。用水(300mL)洗涤有机层，并浓缩。通过硅胶柱色谱法(～20％EtOAc/己烷)纯化残余物，得到甲醚1d，为油状物(22.0g，89％在3步中)。1HNMR(300MHz，CDCl3)：δ7.3(m，15H)，4.5-4.9(m，7H)，4.37(m，1H)，3.87(d，1H)，3.56(m，2H)，3.52(S，3H)，1.40(S，3H)。
向1d(22.0g，49.0mmol)在醋酸(110mL)中的溶液中，加入～3M硫酸(通过混合4.8g浓硫酸和24ml水来制备)，并在70℃搅拌8h。将混合物浓缩至体积～20mL，并在醋酸乙酯和冰冷的2NNaOH之间分配。浓缩醋酸乙酯层，并通过硅胶柱色谱法(～35％EtOAc/己烷)纯化，得到1e，为油状物(17.0g，80％)。MS＝457.2(M+Na+)。
在0℃将乙酸酐(6.85mL，72.5mmol)加入至1e(21.0g，48.4mmol)、DMAP(790mg，4.84mmol)和三乙基胺(21.0mL，145mmol)在二甲氧基乙烷(200mL)中的溶液。然后将所得混合物在室温搅拌16小时。将混合物在真空下浓缩，通过硅胶柱色谱法(～10％EtOAc/己烷)纯化残余物，得到作为油的1f(22.8g，99％)。MS＝499.0(M+Na+)。
将三氟化硼乙醚络合物(1.30mL，10.4mmol)加入至1f(1.70g，3.57mmol)和4-(N-甲酰氨基)噻吩-3-羧酸甲基酯(2.64g，14.3mmol)在无水硝基甲烷(12mL)中的溶液，在室温搅拌16小时。将所得混合物倒入冰/饱和的碳酸氢钠。加入乙酸乙酯。搅拌双相溶液直到冰完全溶化。然后取乙酸乙酯层并在真空下浓缩。通过硅胶柱色谱法(～40％EtOAc/己烷)纯化残余物，得到作为油的1g(0.39g，18％)。MS＝600.2(M-H+)。
边搅拌边向1g(390mg，0.65mmol)在甲醇(26mL)中的混悬剂中逐滴地加入浓缩HCl(4.5mL)。将混合物在室温搅拌1小时。将所得溶液在真空下浓缩和干燥。然后将残余物溶解在乙醇(20mL)中。加入甲脒乙酸盐(680mg，6.5mmol)和三乙基胺(0.09mL，0.65mmol)，将混合物回流搅拌11小时。在冷却之后，将混合物浓缩和分配在乙酸乙酯和水之间。浓缩乙酸乙酯层和通过硅胶柱色谱法(～70％EtOAc/己烷)纯化残余物，得到作为油的1h(0.16g，43％)。MS＝567.2(M-H+)。1HNMR(300MHz，CDCl3)：δ8.21(s，1H)，7.71(s，1H)，7.2-7.4(m，15H)，6.00(s，1H)，4.81(ABq，2H)，4.65(m，4H)，4.39(m，1H)，3.93(d，1H)，3.77(ABdq，2H)，1.10(s，3H)。
将1h(160mg，0.28mmol)和P2S5(137mg，0.31mmol)在吡啶(2mL)中的混合物加热至回流30min。将所得混合物浓缩和用5％氢氧化铵(25mL)处理。将混合物搅拌30min，用乙酸乙酯萃取。将乙酸乙酯提取物浓缩，通过硅胶柱色谱法(～40％EtOAc/己烷)纯化残余物，得到作为油的1i(100mg，61％)。MS＝585.1(M+H+)。1HNMR(300MHz，CDCl3)：δ8.40(s，1H)，7.66(s，1H)，7.2-7.4(m，15H)，5.99(s，1H)，4.82(ABq，2H)，4.66(m，4H)，4.40(m，1H)，3.93(d，1H)，3.77(ABdq，2H)，1.08(s，3H)。
将碘甲烷(0.035mL，0.56mmol)加入至1i(218mg，0.37mmol)和二异丙基乙胺(0.13mL，0.75mmol)在二氯甲烷(3mL)中的溶液，在室温搅拌3天。将混合物浓缩，通过硅胶柱色谱法(EtOAc/己烷)纯化残余物，得到作为黄色固体的1j(221mg，99％)。1HNMR(300MHz，CDCl3)：δ8.62(s，1H)，7.91(s，1H)，7.2-7.5(m，15H)，6.22(s，1H)，4.92(ABq，2H)，4.70(m，4H)，4.45(m，1H)，3.98(d，1H)，3.83(ABdq，2H)，2.71(s，3H)，1.06(s，3H)。
将1j(89mg，0.15mmol)和氨在弹式反应器(bombreactor)中的混合物在40℃搅拌16小时。在移除氨之后，通过硅胶柱色谱法(EtOAc/己烷)纯化残余物，得到作为淡黄色固体的1k(54mg，66％)。MS＝568.3(M+H+)。1HNMR(300MHz，CDCl3)：δ8.30(s，1H)，7.71(s，1H)，7.2-7.4(m，15H)，6.18(s，1H)，5.55(brs，2H)，4.86(ABq，2H)，4.64(m，4H)，4.43(m，1H)，3.98(d，1H)，3.83(ABdq，2H)，1.09(s，3H)。
将1.0MBCl3在二氯甲烷(6mL)中的溶液加入至1k(179mg，0.315mmol)在二氯甲烷(6mL)中冷却的(-78℃)的溶液，在相同的温度搅拌1小时。然后加入吡啶和甲醇(1∶2，9mL)的混合物以淬灭反应。将所得混合物缓慢加热至室温并浓缩。将残余物悬浮在27％氢氧化铵(30mL)中，并浓缩。将该方法重复2次。将残余物再溶解在甲醇(60mL)中并浓缩。将该方法重复1次。通过RP-HPLC(乙腈/水)纯化残余物，得到作为灰白色固体的化合物1(75mg，80％)。MS＝298.1(M+H+)。1HNMR(300MHz，CD3OD)：δ8.55(s，1H)，8.20(s，1H)，5.48(s，1H)，3.8-4.1(m，4H)，0.96(s，3H)。
化合物1m
将无水DMSO(6mL)和无水乙酸酸酐(4mL，42.4mmol)加入到干燥、用氩气吹扫的圆底烧瓶(100mL)中。然后加入化合物1e(1.0g，2.3mmol)，将反应混合物在室温搅拌直到原料完全消失。在17小时之后，将烧瓶置于冰浴中，加入饱和NaHCO3(6mL)以中和反应混合物。然后使用EtOAc(3×10mL)萃取有机物，使用MgSO4干燥合并的有机层。在减压下除去溶剂，使用快速硅胶色谱(己烷/EtOAc)纯化粗制物质。分离了955mg(96％)所期望的物质1m。LC/MS＝433.2(M+H+)。1HNMR(300MHz，CDCl3)：δ7.33(m，15H)，4.80(d，1H)，4.64(m，6H)，4.06(d，1H)，3.79(dd，1H)，3.64(dd，1H)，1.54(s，3H)。
化合物28：7-溴-4-(甲硫基)噻吩并[3，4-d]嘧啶
将4-甲硫基-噻吩并[3，4-d]嘧啶(化合物27，根据J.HeterocyclicChem.，1993，30，509；3.9g，21.4mmol得到)和无水DMF(30mL)加入至干燥、氩气吹扫的圆底烧瓶(250mL)。然后将烧瓶放入冰/盐水浴(～-20℃)并搅拌15min。分批加入1，3-二溴-5，5-二甲基乙内酰脲(3.06g，10.7mmol)，将反应混合物搅拌直到原料完全消失。在1.5小时之后，将烧瓶用饱和的Na2S2O3水溶液淬灭，使用乙酸乙酯(3×10mL)萃取有机物。使用MgSO4干燥合并的有机层。在减压下移除溶剂，使用快速色谱(乙酸乙酯)纯化粗品。分离了2.8g(50％)期望的物质28。LC/MS＝260.9(M+H+)。1HNMR(400MHz，CD3OD)：δ9.02(s，1H)，7.09(s，1H)，2.47(s，3H)。
化合物1n
化合物28
将7-溴-4-甲硫基-噻吩并[3，4-d]嘧啶(上述化合物28，2.0g，7.66mmol)和无水THF(20mL)加入至干燥、氩气吹扫的圆底烧瓶。然后将烧瓶放入干燥冰/丙酮浴(-78℃)并搅拌15min。滴加BuLi(6.56mL，10.5mmol，在己烷中1.6M)的溶液。在15min之后，将1m(3.02g，7.0mmol)在THF(5mL)中的溶液在-78℃通过插管加入至烧瓶。在-78℃搅拌2小时之后，将烧瓶加热至0℃。加入饱和的NH4Cl(50mL)以淬灭反应。使用乙酸乙酯(3×50mL)萃取混合物，使用MgSO4干燥合并的有机层。在减压下移除溶剂，使用快速硅胶色谱法(己烷/乙酸乙酯)纯化残余物。分离了2.0g(47％)期望的物质1n。LC/MS＝615.2(M+H+)。1HNMR(400MHz，CD3OD)：δ8.51(s，1H)，8.21(s，1H)，7.29(m，10H)，7.13(m，3H)，6.97(m，2H)，4.82(d，1H)，4.71(t，2H)，4.58(q，2H)，4.42(m，1H)，4.43(d，1H)，4.29(m，2H)，4.27(d，1H)，3.70(m，2H)，2.69(s，3H)，1.57(s，3H)。
化合物1o
将3，4-双苯甲氧基-5-苯甲氧基甲基-3-甲基-2-(4-甲硫基-噻吩并[3，4-d]嘧啶-7-基)-四氢-呋喃-2-醇(1n，1.80g，2.93mmol)和在甲醇(100mL)中7N的NH3加入至干燥、氩气吹扫的圆底烧瓶。然后将烧瓶放入在45℃的加热装置，搅拌16小时。然后在减压下移除溶剂，使用快速硅胶色谱法(10％甲醇/乙酸乙酯)纯化粗品。分离了950mg(56％)期望的物质1o。LC/MS＝584.2(M+H+)。1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ8.19(s，1H)，7.62(s，1H)，7.1-7.4(m，15H)，5.62(brs，2H)，5.04(d，1H)，4.64(ABq，2H)，4.57(ABq，2H)，4.43(m，2H)，4.28(d，1H)，3.67(d，2H)，1.44(s，3H)。
化合物1k的可代替的合成
将BF3-OEt2(0.61mL，4.88mmol)和Et3SiH(0.78mL，4.88mmol)加入至在-78℃的化合物1o(950mg，1.63mmol)在二氯甲烷(13mL)中的溶液。将反应混合物加热至0℃并搅拌1.5小时。在0℃用饱和的碳酸氢钠水溶液淬灭反应，用乙酸乙酯稀释。分离有机相，用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤和浓缩。通过硅胶色谱法，用乙酸乙酯(100％)洗脱以纯化残余物，得到763mg期望的作为单个立体异构体的化合物1k(82％)。MS＝568.2(M+H+)。1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ8.28(s，1H)，7.69(s，1H)，7.30(m，15H)，6.17(s，1H)，4.91(q，1H)，4.72(m，5H)，4.41(m，1H)，3.97(d，1H)，3.75(dq，2H)，1.08(s，3H)。
化合物2
将化合物1(65mg，0.22mmmol)溶于无水吡啶(2mL)，加入三甲基氯硅烷(0.17mL)。将混合物在室温搅拌2小时。再加入三甲基氯硅烷(0.1mL)并搅拌16小时。依次加入4.4’-二甲氧基三苯甲基氯(112mg，0.33mmol)和DMAP(14mg，0.11mmol)。将混合物搅拌过夜。加入TBAF(1.0M，0.22mL)在THF中的溶液，并在室温搅拌1小时。混合物分配在乙酸乙酯和水之间。取乙酸乙酯层并浓缩。通过硅胶柱色谱法(MeOH/二氯甲烷)纯化残余物，得到作为浅黄色固体的2a(39mg，30％)。MS＝600.1(M+H+)。1HNMR(300MHz，DMSO-d6)：δ8.81(s，1H)，8.62(s，1H，NH)，7.76(s，1H)，7.1-7.4(m，9H)，6.83(d，4H)，5.53(s，1H)，5.02(s，1H，OH)，4.92(d，1H，OH)，4.81(t，1H，OH)，3.5-3.8(m，10H)，0.80(s，3H)。
在0℃将双(S-新戊酰-2-乙硫基)N，N-二异丙基亚磷酰胺(29mg，0.064mmol，根据在J.MedChem.，1995，3941中描述的方法制备)在乙腈(0.2mL)中的溶液加入至2a(32mg，0.053mmol)和1H-四唑(7.4mg，0.11mmol)在无水乙腈(5mL)中的溶液并加热至室温持续30min。在搅拌1.5小时之后，再加入1H-四唑(7mg)和双(S-新戊酰-2-乙硫基)N，N-二异丙基亚磷酰胺(15mg)。将混合物在相同的温度搅拌5min，然后储存在冰箱(-20℃)中过夜。将混合物冷却至-40℃。加入MCPBA(18mg，0.11mmol)在二氯甲烷(0.2mL)中的溶液并加热至室温持续30min。边搅拌边加入亚硫酸钠水溶液(10％，5mL)和二氯甲烷(～20mL)。浓缩有机层并通过RP-HPLC(乙腈/水)纯化残余物得到作为油的2b(32mg，62％)。MS＝968.2(M+H+)。
将化合物2b(32mg，0.033mmol)溶于乙酸(1.6mL)和水(0.4mL)，在室温搅拌过夜。然后将混合物在35℃再搅拌4小时以完成反应。将混合物浓缩并通过RP-HPLC(乙腈/水)纯化，得到作为白色固体的化合物2(18mg，82％)。MS＝666.0(M+H+)。1HNMR(300MHz，DMSO-d6)：δ8.6(brs，2H)，8.58(s，1H)，8.17(s，1H)，5.58(s，1H)，5.34(brs，1H)，3.9-4.4(m，7H)，3.67(t，1H)，3.11(m，4H)，1.16(s，9H)，1.15(s，9H)，0.82(s，3H)。
化合物3
将浓缩HCl(4.5mL)边搅拌边逐滴地加入至1g(400mg，0.66mmol)在甲醇(26mL)中的混悬剂。将混合物在室温搅拌1小时。将所得溶液在真空下浓缩和干燥。然后将残余物与甲基砜(6g)和盐酸氯胺(113mg，0.99mmol)混合在微波小瓶中，在150℃加热1小时。在冷却至室温时，将混合物用1N氢氧化铵(5mL)和乙酸乙酯(5mL)处理，同时剧烈搅拌。浓缩有机层和通过硅胶柱色谱法(EtOAc/己烷)纯化残余物，得到作为油的3a(0.05g，13％)。MS＝584.0(M+H+)。1HNMR(300MHz，CDCl3)：δ8.09(s，1H)，7.2-7.4(m，15H)，5.33(s，1H)，4.4-4.8(m，7H)，3.96(m，1H)，3.86(m，2H)，1.16(s，3H)。
以化合物1的制备所描述的类似方式得到化合物3，除了从3a开始。MS＝313.9(M+H+)。1HNMR(300MHz，D2O)：δ8.20(s，1H)，5.24(s，1H)，3.7-3.9(m，4H)，0.88(s，3H)。
化合物62
以与化合物2相同的方式从化合物3开始制备化合物62。MS＝682.2(M+H+)。1HNMR(300MHz，DMSO-d6)：δ8.36(s，1H)，7.4(brs，2H)，5.26(s，1H)，4.27(m，1H)，4.13(m，1H)，4.04(m，4H)，3.96(m，1H)，3.61(d，1H)，3.11(t，4H)，1.16(s，9H)，1.15(s，9H)，0.88(s，3H)。31PNMR(121.4MHz，DMSO-d6)：δ-1.58(s)。
制备核苷三聚磷酸酯的一般方法：
向梨形烧瓶(5-15mL)中装入核苷(～20mg)。加入磷酸三甲基酯(0.5-1.0mL)。用冰-水浴冷却溶液。加入POCl3(40-45mg)，在0℃搅拌直到反应完成(1至4小时；通过离子-交换HPLC监测反应过程；通过取～3uL的反应混合物并用1.0MEt3NH2CO3(30-50uL)稀释制备分析的样品)。然后加入焦磷酸酯-Bu3N(250mg)和Bu3N(90-105mg)在乙腈或DMF(1-1.5mL)中的溶液。将混合物在0℃搅拌0.3至2.5小时，然后用1.0MEt3NH2CO3(～5mL)淬灭反应。将所得混合物边加热至室温边再搅拌0.5-1小时。将混合物浓缩至干燥，再溶解在水(4mL)中，通过离子交换HPLC纯化。将含有期望的产物的级分浓缩至干燥，溶解在水(～5mL)中，浓缩至干燥，再次溶解在水(～5mL)中。加入NaHCO3(30-50mg)并浓缩至干燥。将残余物溶于水并再次浓缩至干燥。该方法重复2-5次。然后将残余物用C-18HPLC纯化，得到期望的作为钠盐的产物。可代替地，首先通过C-18HPLC，然后通过离子交换HPLC纯化粗制的反应混合物。
化合物4
根据上述方法从化合物1开始制备化合物4。
1HNMR(300MHz，D2O)：δ8.20(s，1H)，7.92(s，1H)，5.69(s，1H)，4.00-4.30(m，4H)，0.83(s，3H)。31PNMR(121.4MHz，D2O)：-5.7(d，J＝20.2Hz)，-10.7(d，J＝19.4Hz)，-21.6(dd，J＝20.2，19.4Hz)。
化合物63
根据上述方法从化合物3开始制备化合物63，其作为三乙基胺盐而分离。MS＝551.9(M-H+)。1HNMR(300MHz，D2O)：δ8.03(s，1H)，4.99(s，1H)，4.1-4.3(m，2H)，3.9(brs，1H)，3.85(d，1H)，3.04(m，NCH 2 )，1.12(m，CH2 CH 3 )，0.87(s，3H)。31PNMR(121.4MHz，D2O)：-10.4(d)，-10.7(d)，-22.9(t)。
化合物5
将约0.05mmol的化合物1和约0.5ml的磷酸三甲酯的混合物密封在容器中。将混合物冷却至约-10至约10℃，加入约0.075mmol的三氯氧磷。在约1至约24小时之后，用约0.5ml的1M四乙基碳酸氢铵淬灭反应，通过阴离子交换色谱法分离期望的级分。然后通过反相色谱法将适当的级分脱盐得到化合物5。
化合物6
将化合物5(约1.19mmol)在真空中通过五氧化磷干燥大约过夜。将干燥的物质悬浮在约4ml的无水DMF和约4.92mmolDIPEA中。加入约7.34mmol的异-丙基氯甲基碳酸酯(AntiviralChemistry&Chemotherapy8：557(1997))，将混合物加热至约25至约60℃持续约30min至约24小时。移去加热装置约1至约48小时，过滤反应。将滤液用水稀释，化合物6分配进入CH2Cl2，干燥和蒸发有机的溶液，通过反相HPLC纯化残余物以分离化合物6。
实施例7
单氨基磷酸酯前药
包括本发明的单-氨基磷酸酯前药的非限制性实例可以根据一般方案1制备。
方案1
一般方法包含氨基酸酯盐7b，例如，HCl盐，与芳基二氯磷酸酯7a在约2至10个当量的适合的碱存在时反应，得到氨基磷酸酯7c。适合的碱包括，但不限于，咪唑、例如二甲基吡啶和DMAP的吡啶、例如三乙基胺和DABCO的叔胺类和例如DBN和DBU的被取代的脒。特别优选叔胺类。优选地，各步骤的产物在随后步骤中没有重结晶或使用色谱直接使用。特别地，但是非限制性地，可以在WO2006/121820中发现7a、7b和7c的实例，其通过引用完整地并入本文。核苷碱7d与氨基磷酸酯7c在适合的碱的存在下反应。适合的碱包括，但不限于，咪唑、例如二甲基吡啶和DMAP的吡啶、例如三乙基胺和DABCO的叔胺类，和例如DBN和DBU的被取代的脒。可以通过重结晶和/或色谱法分离产物7e。
化合物8
将在约3ml的THF中约3.1mmol的苯基甲氧基丙氨酸基氯膦酸(phosphorochloridate)(根据McGuigan等人，J.MedChem.1993，36，1048-1052制备)加入至约0.5mmol的化合物3和约3.8mmol的N-甲基咪唑在约3mLTHF或无水磷酸三甲酯中的混合物。将反应搅拌约24小时，在减压下移除溶剂。通过反相HPLC纯化残余物得到化合物8。
化合物64
将化合物1(250mg，0.84mmol)和无水三甲基磷酸酯(15mL)加入至干燥、氩气吹扫的圆底烧瓶(50mL)。然后加入N-甲基咪唑(0.53mL，6.7mmol)，将烧瓶放入冰浴。在搅拌15min之后，小心滴加苯基乙氧基丙氨酸基氯膦酸(根据McGuigan等人，J.MedChem.1993，36，1048-1052制备；1.6g，5.47mmol)。移除冰浴，加热反应混合物至室温，搅拌直到原料完全消失。在45min之后，将MeOH(5mL)加入至烧瓶，将混合物再搅拌5min。然后在减压下移除溶剂，通过HPLC纯化粗品得到38mg作为2个非对映异构体混合物的化合物64(8％)。LC/MS＝551.2(M+H+)。31PNMR(161.9MHz，CDCl3)10.0
化合物9
将在约3ml的THF中的约3.1mmol4-氯苯基2-丙氧基丙氨酸基氯膦酸(根据McGuigan等人，J.MedChem.1993，36，1048-1052制备)加入至约0.5mmol的化合物3和约3.8mmol的N-甲基咪唑在约3mLTHF或无水三甲基磷酸酯中的混合物。将反应搅拌约24小时，在减压下移除溶剂。通过反相HPLC纯化残余物得到化合物9。
化合物10
将约0.52mmol的化合物1和约12mL干燥丙酮、约0.7ml的2，2，-二甲氧基丙烷和约1.28mmol的二-p-硝基苯基磷酸的混合物搅拌约24小时至约7天。将反应混合物经约20ml的0.1NNaHCO3中和，蒸发丙酮。期望的物质分配进入氯仿，干燥氯仿溶液，蒸发溶剂。从残余物通过常规方法纯化化合物10。
化合物11
将约0.53mmol的化合物10在约5ml的DMF中的溶液用1ml的叔-丁基镁化氯在THF中约1M的溶液处理。在约30min至约5小时之后，加入约0.65mmol的反式-4-[(S)-吡啶-4-基]-2-(4-硝基苯氧基)-2-氧代-1，3，2-二氧杂磷杂环己烷(phosphorinane)(Reddy，TetrahedronLetters2005，4321-4324)的溶液，将反应搅拌约1至约24小时。将溶液在真空中浓缩，通过色谱法纯化残余物得到化合物11。
化合物12
将约70％含水三氟乙酸的溶液冷却至0℃，用约0.32mmol的化合物11处理约1至24小时。浓缩溶液，通过色谱法纯化残余物得到化合物12。
化合物13
将约1.56mmol的化合物12在约15ml的THF中的溶液用约4.32mmol的CDI处理。在约1至约24小时之后，蒸发溶剂并通过色谱法纯化残余物得到化合物13。
化合物14
将在约3ml的THF中约3.1mmol的4-氯苯基2-乙氧基丙氨酸基氯膦酸(根据McGuigan等人，J.MedChem.1993，36，1048-1052制备)加入至约0.5mmol的化合物3和约3.8mmol的N-甲基咪唑在约3mLTHF或无水三甲基磷酸酯中的混合物。将反应搅拌约24小时，在减压下移除溶剂。通过反相HPLC纯化残余物得到化合物14。
化合物15
将化合物14在DMSO中的溶液用约3摩尔当量的叔丁醇钾处理约15min至24小时。用1NHCl淬灭反应，通过反相HPLC分离化合物15。
化合物16
以与化合物5相同的方式，但是使用化合物3作为原料制备化合物16。
化合物17
通过用在吡啶中约1至约5当量的DCC处理化合物16，加热反应至回流约1至约24小时，制备化合物17。通过常规离子交换和反相HPLC分离化合物17。
化合物18
将约0.4mmol的化合物17在约10ml的DMF中的溶液用约0.8mmol的DIPEA和约0.8mmol的氯甲基异丙基碳酸酯处理(WO2007/027248)。将反应加热至约25至约80℃持续约15min至约24小时。在真空下移除溶剂和通过HPLC纯化残余物得到化合物18。
化合物19
将约0.85mmol的化合物3a在约5mL乙腈中的溶液用约1.7mmol的苄基三乙基氯化铵和约1.28mmol的N，N二甲基苯胺处理。将反应加热至约80℃，用约5.1mmol的磷酰氯处理约30min至约24小时。然后将反应浓缩，用冷水处理，分配进入氯仿。将提取物干燥，蒸发溶剂，通过色谱纯化残余物得到化合物19。
化合物20
将化合物19和氨在弹式反应器中的混合物在约40℃搅拌约1至24小时。在移除氨之后，通过色谱法纯化残余物得到化合物20。
化合物21
将约0.315mmol的化合物20在约6ml的二氯甲烷中的溶液冷却至约-78℃，加入约6ml的BCl3在二氯甲烷中的1.0M的溶液。在约1至约24小时之后，加入吡啶和甲醇(1∶2，9mL)的混合物以淬灭反应。将所得混合物缓慢加热至室温并浓缩。将残余物悬浮在27％氢氧化铵(30mL)中并浓缩。将残余物再溶解在甲醇(60mL)中并浓缩。通过RP-HPLC纯化残余物以提供化合物21。
化合物22
将化合物21(约0.22mmmol)溶解在无水吡啶(约2mL)中，加入三甲基氯硅烷(0.17mL)。将混合物在约0至约25℃搅拌约1至约24小时。再加入三甲基氯硅烷(约0.1mL)，将反应搅拌约1至约24小时。连续加入4.4’-二甲氧基三苯甲基氯化物(约0.66mmol)和DMAP(约0.11至约0.22mmol)。将混合物搅拌约1至约24小时。加入TBAF(1.0M，约0.22mL)在THF中的溶液，将反应搅拌约1至约24小时。混合物在乙酸乙酯和水之间分配。干燥和浓缩乙酸乙酯层。色谱法纯化残余物以提供化合物22。
化合物23
将约1.25mmol的化合物22和约1.9mmol的三乙基铵2-(2，2-二甲基-3-(三苯甲氧基)丙酰硫基)乙基膦酸酯(WO2008082601)的混合物溶解在无水吡啶(约19mL)中。在约-30至约0℃逐滴加入新戊酰氯(约2.5mmol)，将溶液搅拌约30min至约24小时。将反应用二氯甲烷稀释，用氯化铵水溶液(约0.5M)中和。将二氯甲烷相蒸发，将残余物干燥，通过色谱法纯化得到化合物23。
化合物24
将卞胺(约2.45mmol)逐滴地加入至约0.49mmol的化合物23在无水四氯化碳(约5mL)中的溶液。将反应混合物搅拌约1至约24小时。蒸发溶剂，通过色谱法纯化残余物得到化合物24。
化合物25
将约2mmol的化合物24在二氯甲烷(约10mL)中的溶液用三氟乙酸(90％，约10mL)的水溶液处理。将反应混合物在约25至约60℃搅拌约1至约24小时。将反应混合物用乙醇稀释，将挥发物蒸发，通过色谱法纯化残余物得到化合物25。
化合物26
将约90mM化合物3在THF中冷却至约-78℃，加入约2.2至约4.4当量的叔-丁基镁化氯(在THF中约1M)。将混合物加热至约0℃持续约30min，再冷却至约-78℃。逐滴地加入(2S)-2-{[氯(1-苯氧基)磷酰基]氨基}丙基新戊内酯(WO2008085508)(在THF中1M，约2当量)的溶液。移除冷却装置，将反应搅拌约1至约24小时。用水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取混合物。干燥和蒸发提取物，通过色谱法纯化残余物得到化合物26。
化合物29
在-15℃将TMSOTf(0.57mL，3.17mmol)逐滴地加入至化合物1o(400mg，0.69mmol)在二氯甲烷(3.0mL)中的溶液。然后，滴加TMSCN(0.55mL，4.11mmol)。将反应混合物在-15℃搅拌1.5小时，然后加热至0℃再持续20小时。用饱和的碳酸性氢钠水溶液(75mL)在0℃淬灭反应，用二氯甲烷(20mL)稀释。分离有机相，用盐水洗涤(150mL)，用Na2SO4干燥，过滤和浓缩。通过硅胶色谱法纯化残余物，用己烷-乙酸乙酯(0至100％)洗脱，得到作为单个立体异构体的期望的化合物29a120mg(29％)。MS＝593.2(M+H+)。
在-78℃将BBr3(5mL，在二氯甲烷中1M)加入至化合物29a(120mg，0.20mmol)在二氯甲烷(12mL)中的溶液。将反应混合物在-78℃搅拌1小时。通过在0℃将甲醇(100mL)反向逐滴地加入至烧瓶，在-78℃淬灭反应。将混合物加热至室温，蒸发，与甲醇共蒸发若干次。将残余物溶于水，过滤，浓缩和通过HPLC纯化，得到5mg期望的化合物29(8％)。LC/MS＝323.1(M+H+)。1HNMR(400MHz，D2O)：δ8.37(s1H)，8.07(s，1H)，4.24(m，1H)，3.88(m，3H)，0.97(s，3H)。
化合物30
将化合物30a(根据J.Org.Chem.，1961、26，4605；10.0g，23.8mmol制备)溶于无水DMSO(30mL)，放于氮气中。加入乙酸酐(20mL)，将混合物在室温搅拌48小时。当通过LC/MS判定完成反应时，将其倒入500mL冰水，搅拌20min。用乙酸乙酯(3×200mL)萃取水层。合并有机提取物，用水(3×200mL)洗涤。弃去水层，用无水MgSO4干燥有机层，蒸发至干燥。将残余物用DCM处理，装载至硅胶柱。通过用25％EtOAc/己烷洗脱纯化最终产物30b；收率96％。1H-NMR(CD3CN)：δ.3.63-3.75(m，2H)，4.27(d，1H)，4.50-4.57(m，3H)，4.65(s，3H)，4.69-4.80(m，2H)，7.25(d，2H)，7.39(m，13H)。
可以以与化合物1n相同的方式，通过在反应中将化合物1m替换为化合物30b，得到化合物30c。
可以以与化合物1o相同的方式，通过在反应中将化合物1n替换为化合物30c，得到化合物30d。
可以以与化合物1k相同的方式，通过在反应中将化合物1o替换为化合物30d，得到化合物30。
化合物31
将7-溴-4-(甲硫基)噻吩并[3，4-d]嘧啶(28)(约10mmol)在THF(约20mL)中的混悬剂冷却至约-78℃，逐滴地加入BuLi(约11mmol)在己烷中的溶液。将混合物在相同的温度搅拌约30min至约4小时。然后加入31a(根据WO200631725制备，约12mmol)在THF(约10mL)中的溶液，将反应在约-78℃搅拌约1小时至约8小时。加入饱和的氯化铵以淬灭反应。将混合物用乙酸乙酯萃取。将有机提取物在真空下浓缩，通过色谱法纯化残余物得到31b。
将31b(约1.40mmol)在二氯甲烷(约20mL)中的溶液用三氟化硼合乙醚(约2mL)和三乙基硅烷(约2mL)处理，在约室温搅拌约1h至约24小时。可以再加入三氟化硼合乙醚和三乙基硅烷以完成还原。将混合物用二氯甲烷和饱和的碳酸氢钠稀释。用水、饱和的氯化铵和盐水连续洗涤有机层，用硫酸镁干燥，浓缩。通过色谱法纯化残余物以提供31c。
将化合物31c(约1.12mmol)放置在装有液体氨(～30mL)的密封弹式反应器中。将弹式反应器封严，将混合物在约23至约80℃搅拌约1小时至约24小时。蒸发氨，将固体残余物溶解在THF(约10mL)和MeOH(约10mL)中。加入乙醇钠(约25％wt.，约0.63mL)，将混合物在约23至约65℃搅拌约10min至约6小时。将混合物经AcOH中和并浓缩。通过色谱法纯化残余物以提供31。
化合物32
将化合物31b(约0.1mmol)和TMSCN(约0.5mmol)在乙腈(约2.0mL)中的溶液在约0至约25℃用TMSOTf(约0.5mmol)处理。将反应混合物在约室温搅拌1小时，然后在约65℃搅拌约3天。用饱和的NaHCO3淬灭反应，用CH3CO2Et稀释。分离有机相，用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤和浓缩。通过色谱法纯化残余物得到32b。
通过与用于将31c转化为31相同的方法从32b制备化合物32。
化合物33
将化合物31b(约0.04mmol)和无水MeOH(约5mL)用乙酸(约5mL)处理，将反应在约室温搅拌过夜。加入饱和的NaHCO3以中和反应混合物，通过色谱法纯化粗品得到33b。
通过与用于将31c转化为31相同的方法从33b制备化合物33。
化合物34
将化合物31b(约0.39mmol)和无水二氯甲烷(约10mL)加入至干燥、氩气吹扫的圆底烧瓶(50mL)。将烧瓶放入干燥冰/丙酮浴(～-78℃)，将溶液搅拌约10min。逐滴地加入BF3-Et2O(约0.10mL)，将反应搅拌约10min。然后加入AlMe3(约1.16mmol，在甲苯中2.0M)。在几分钟之后，移除干燥冰/丙酮浴，将反应混合物在室温至约45℃搅拌超过约4小时至约4天。加入吡啶(约2mL)在MeOH(约10mL)中的溶液，在减压下移除溶剂。通过色谱法纯化粗品得到34b。
通过与用于将31c转化为31相同的方法从34b制备化合物34。
化合物35
将35a(根据J.Chem.Soc.，PerkinTrans1，1991，490制备，约2.2g，10mmol)在DMF(约10mL)中的溶液在约0℃逐滴地加入至氢化钠(在油中约60％的混悬剂，约10mmol)在DMF(约20mL)中的混悬剂。然后将混合物在约室温搅拌直到气体停止释出。加入苄基溴化物(约1当量)，将混合物在约0至100℃搅拌约1至16小时。将混合物倒入冰-水(300mL)，用乙酸乙酯萃取。可以通过硅胶色谱法纯化有机提取物得到35b。
将7-溴-4-(甲硫基)噻吩并[3，4-d]嘧啶(28)(约10mmol)在THF(约20mL)中的混悬剂冷却至约-78℃，逐滴地加入BuLi(约11mmol)在己烷中的溶液。将混合物在相同的温度搅拌约30min至约4小时。然后加入35b(约12mmol)在THF(约10mL)中的溶液，将反应在约-78℃搅拌约1小时至约8小时。加入饱和的氯化铵以淬灭反应。将混合物用乙酸乙酯萃取。将有机提取物在真空下浓缩，通过色谱法纯化残余物得到35。
化合物36
可以以与35相同的方式、在反应中将35b替换为化合物36a(Ogura等人，J.Org.Chem.1972、37，72-75)合成化合物36。
化合物37
可以以与35相同的方式、通过在反应中将35b替换为化合物37a(Ogura等人，J.Org.Chem.1972、37，72-75)合成化合物37。
化合物38
可以以与35相同的方式通过在反应中将35b替换为化合物38a(Camps等人；Tetrahedron1982、38，2395-2402)合成化合物38。
化合物39
可以以与35相同的方式通过在反应中将35b替换为化合物39a(Alessandrini等人；J.CarbohydrateChem.2008，27，322-344)合成化合物39。
化合物40
可以以与35相同的方式通过在反应中将35b替换为化合物40a(Alessandrini，等人.；J.CarbohydrateChem.2008，27，322-344)合成化合物40。
化合物41
可以以与35相同的方式通过在反应中将35b替换为化合物41a(Piccirilli等人；HelveticaChimicaActa1991，74，397-406)合成化合物41。
化合物42
可以以与32b相同的方式通过在反应中将31b替换为化合物35合成化合物42。可代替地，可以通过将1o替换为35，使用从化合物1o合成化合物29a的方法。
化合物43
可以以与32b相同的方式通过在反应中将31b替换为化合物36合成化合物43。可代替地，可以通过将1o替换为36，使用从化合物1o合成化合物29a的方法。
化合物44
可以以与32b相同的方式通过在反应中将31b替换为化合物37合成化合物44。可代替地，可以通过将1o替换为37，使用从化合物1o合成化合物29a的方法。
化合物45
可以以与32b相同的方式通过在反应中将31b替换为化合物38合成化合物45。可代替地，可以通过将1o替换为38，使用从化合物1o合成化合物29a的方法。
化合物46
可以以与32b相同的方式通过在反应中将31b替换为化合物39合成化合物46。可代替地，可以通过将1o替换为39，使用从化合物1o合成化合物29a的方法。
化合物47
可以以与32b相同的方式通过在反应中将31b替换为化合物40合成化合物47。可代替地，可以通过将1o替换为40，使用从化合物1o合成化合物29a的方法。
化合物48
可以以与32b相同的方式通过在反应中将31b替换为化合物41合成化合物48。可代替地，可以通过将1o替换为41，使用从化合物1o合成化合物29a的方法。
化合物50
将42(约0.15mmol)和氨在弹式反应器中的混合物在约40℃搅拌约4至16小时。在移除氨之后，通过色谱法纯化残余物得到49。
将49(约0.315mmol)在二氯甲烷(约6mL)中的溶液冷却至约-78℃，加入1.0MBCl3在二氯甲烷(约4mL)中的溶液。将混合物在相同的温度搅拌约1小时至约24小时。加入吡啶和甲醇(约1∶2，约9mL)的混合物以淬灭反应。将所得混合物缓慢加热至室温并浓缩。将残余物悬浮在27％氢氧化铵(约30mL)中并浓缩。这后一种操作可以重复若干次。通过RP-HPLC纯化残余物得到化合物50。
化合物51
将30(约0.315mmol)在二氯甲烷(约6mL)中的溶液冷却至约-78℃，加入1.0MBCl3在二氯甲烷(约4mL)中的溶液。将混合物在相同的温度搅拌约1小时至约24小时。加入吡啶和甲醇(约1∶2，约9mL)的混合物以淬灭反应。将所得混合物缓慢加热至室温并浓缩。将残余物悬浮在27％氢氧化铵(约30mL)中并浓缩。这后一种操作可以重复若干次。通过RP-HPLC纯化残余物得到化合物51。
化合物53
将43(约0.15mmol)和氨在弹式反应器中的混合物在约40℃搅拌约4至16小时。在移除氨之后，通过色谱法纯化残余物得到52。
将52(约0.1mmol)和H2O(约1mL)的混合物用Dowex50W(H+形式，约0.21g，约10当量)处理，将混合物在约25至约80℃搅拌约30min至约24小时。将反应过滤和浓缩。通过色谱法纯化残余物得到。
化合物53的可代替的合成。
以与化合物52相同的方式、使用44作为底物制备化合物54。像52转化为53一样，将54的溶液用Dowex50W(H+形式)处理，得到化合物53。
化合物56
将氟化四丁基铵(1M，约0.39mL)的溶液加入至46(约0.39mmol)在THF(约3mL)中的溶液。将反应搅拌约30min至约24小时。浓缩溶液，通过色谱法分离化合物55。
将55(约0.1mmol)和甲醇水溶液(约1mL)的混合物用约0.1至约1NHCl水溶液(约5mL)处理，将混合物在约25至约80℃搅拌约30min至约24小时。将反应过滤和浓缩。通过色谱法纯化残余物得到化合物56。
化合物56的可代替的合成
使用与那些46转化为56的描述类似的反应条件，可将化合物47和48转化成化合物56。
化合物58
将36(约0.15mmol)和氨在弹式反应器中的混合物在约40℃搅拌约4至16小时。在移除氨之后，通过色谱法纯化残余物得到57。
将57(约0.1mmol)和H2O(约1mL)的混合物用Dowex50W(H+形式，约0.21g，约10当量)处理，将混合物在约25至约80℃搅拌约30min至约24小时。将反应过滤和浓缩。通过色谱法纯化残余物得到化合物58。
化合物59
将31b(约0.51mmol)在吡啶(约1.5mL)中的溶液用乙酸酐(约3.08mmol)处理，在约25至约120℃搅拌约1小时至约24小时。在冷却至室温之后，加入乙酸乙酯和水。将有机层用稀HCl洗涤，接着用饱和的氯化铵洗涤，用硫酸镁干燥，浓缩。通过色谱法纯化残余物得到化合物59的2个立体异构体。
化合物61
可以以与化合物28相同的方式、通过在反应中将化合物27替换为化合物60(根据J.HeterocyclicChem.，1993，30，509得到)制备化合物61。
化合物1o的可代替的合成
可代替的1
将化合物61(约1.10mmol)和无水THF(约1.5mL)加入至干燥、氩气吹扫的圆底烧瓶(100mL)。然后加入TMSCl(276μL，约2.2mmol)，将反应混合物搅拌约1至约24小时。将烧瓶放入干燥冰/丙酮浴(～-78℃)，滴加BuLi(约4.0mmol，在己烷中1.6M)。在约30min至约2小时之后，将1m(约1.0mmol)在THF中的溶液冷却至0℃，然后逐滴地加入至反应烧瓶。在约-78℃搅拌约30min至约2小时之后，将烧瓶加热至约0℃，加入饱和NH4Cl(约5mL)以淬灭反应。使用EtOAc(3×10mL)萃取有机物，干燥合并的有机层。在减压下移除溶剂，通过色谱法纯化粗品得到1o。
可代替的2
将化合物61(约45mmol)和无水THF(约60mL)加入至干燥、氩气吹扫的圆底烧瓶。然后加入TMSCl(约99mmol)，将反应混合物搅拌约1至24小时。将烧瓶放入干燥冰/丙酮浴(～-78℃)，逐滴地加入BuLi(约158mmol，在己烷中1.6M)。在约30min至约2小时之后，在约-78℃通过插管将反应混合物加入至1m(约30mmol)在THF中的溶液。在约-78℃搅拌约30min至约2小时之后，将烧瓶加热至约0℃。加入饱和的NH4Cl(约150mL)以淬灭反应。使用EtOAc(3×100mL)萃取有机物，干燥合并的有机层。在减压下移除溶剂，通过色谱法纯化粗品得到1o。
可代替的3
将TMSCl(约20mmol)加入至化合物61(约10mmol)在无水THF(约20mL)的约0.5MLiCl的溶液中的混悬剂，将反应在约室温搅拌约1至约24小时。在冷却至约-20℃之后，逐滴地边搅拌边加入在乙醚(约6.67mL)中的约3.0M的甲基镁化氯。然后将混合物加热至室温历经约30min至约4小时的时间。在冷却恢复至约-20℃之后，分批加入TurboGrignard(在THF中1.3M)直到镁-溴交换几乎完成(约15.5mL，历经约30min至约4小时的时间)。然后加入1m(约12mmol)的溶液。将所得混合物加热至室温。用甲醇淬灭反应，如上所述分离1o。
可代替的4
在约-78℃将BuLi(在己烷中1.6M，约1.6mL)加入至化合物61(约2.35mmol)在THF(约6.5mL)中的混悬剂。在约30min至约2小时之后，加入1，2-双[(氯二甲基)硅烷基]乙烷(约2.4mmol)在THF(约1.2mL)中的溶液。在约30min至约2小时之后，加入BuLi(约1.6mL)。在再过约30min至约2小时之后，加入BuLi(约1.5mL)。在约30min至约2小时之后，然后逐滴地加入1m(约1.64mmol)在THF(约2mL)中的溶液。将所得混合物在约-78℃在氩气下搅拌约30min至约2小时。逐滴地加入乙酸(约0.7mL)以淬灭反应，接着加入饱和的氯化铵。将混合物用乙酸乙酯萃取，在真空下浓缩有机提取物。通过色谱法纯化残余物得到1o。
抗病毒活性
本发明的另一个方面涉及抑制病毒感染的方法，其包括用本发明的组合物处理疑似需要这种抑制的样品或受试者的步骤。
在本发明的上下文中，疑似含有病毒的样品包括天然的或人造的材料，例如活生物；组织或细胞培养物；生物样品，例如生物材料样品(血、血清、尿、脑脊液、泪、痰、唾液、组织样品等)；实验室样品；食物、水或空气样品；生物制品样品，例如细胞提取物，特别是合成所需糖蛋白的重组细胞等。典型地，样品将被怀疑含有诱导病毒感染的生物体，经常是病原生物，例如肿瘤病毒。样品可被包含在任何介质中，包括水和有机溶剂/水混合物。样品包括活生物，例如人和人造的材料，例如细胞培养物。
如果需要，通过任何方法，包括直接和间接的检测活性的方法，可以观察在施用组合物后本发明化合物的抗病毒活性。检测该活性的定量的、定性的和半定量方法全部是预期的。典型地，应用上述筛选方法之一，然而，也可应用任何其它方法，例如观测活生物的生理性能。
使用已知的标准筛选方法，可以测量本发明化合物的抗病毒活性。例如，使用下述的一般方法，可以测量化合物的抗病毒活性。
基于细胞的黄病毒属免疫检测测定法
用胰蛋白酶处理BHK21或A549细胞，计数，并在补充了2％胎牛血清(FBS)和1％青霉素/链霉素的HamsF-12培养基(A549细胞)或RPMI-1640培养基(BHK21细胞)中稀释至2×105细胞/mL。以2×104细胞/孔，分配进干净的96-孔组织培养板，并在37℃、5％CO2放置过夜。次日，在有不同浓度的实验化合物存在下，在37℃，以0.3的感染复数(MOI)，用病毒感染细胞1小时，并在5％CO2保持另外48小时。用PBS洗涤细胞1次，并用冷甲醇固定10min。用PBS洗涤2次后，用含有1％FBS和0.05％吐温-20的PBS在室温封闭固定的细胞1小时。然后以在含有1％FBS和0.05％吐温-20的PBS中1∶20至1∶100的浓度，加入一抗溶液(4G2)3小时。然后用PBS洗涤细胞3次，随后用辣根过氧化物酶(HRP)-缀合的抗-小鼠IgG(Sigma，1∶2000稀释度)温育1小时。用PBS洗涤3次后，将50微升3，3’，5，5’-四甲基联苯胺(TMB)底物溶液(Sigma)加入每个孔中，保持2分钟。通过加入0.5M硫酸，终止反应。在450nm读平板的吸光度，以定量病毒载量。测量后，用PBS洗涤细胞3次，然后用碘化丙啶温育5min。在TecanSafireTM读数器(激发537nm，发射617nm)中读平板，以定量细胞数。根据平均吸光度相对于实验化合物的浓度的log，绘制剂量响应曲线。通过非线性回归分析，计算EC50。可以使用阳性对照，例如N-壬基-脱氧野尻霉素。
基于细胞的黄病毒属致细胞病变效应测定法
关于抗西尼罗病毒或日本脑炎病毒测试，用胰蛋白酶处理BHK21细胞，并在补充了2％FBS和1％青霉素/链霉素的RPMI-1640培养基中稀释至4×105细胞/mL的浓度。关于抗登革热病毒测试，用胰蛋白酶处理Huh7细胞，并在补充了5％FBS和1％青霉素/链霉素的DMEM培养基中稀释至4×105细胞/mL的浓度。将每孔50微升细胞混悬剂(2×104细胞)分配进96-孔光底(opticalbottom)的基于PIT聚合物的平板(Nunc)。在37℃、5％CO2，在培养基中使细胞生长过夜，然后在有不同浓度的实验化合物存在下，用MOI＝0.3的西尼罗病毒(例如B956株)或日本脑炎病毒(例如Nakayama株)或MOI＝1的登革热病毒(例如DEN-2NGC株)感染。在37℃、5％CO2，进一步温育含有所述病毒和所述化合物的平板72小时。在温育结束时，将100微升CellTiter-GloTM试剂加入每个孔。在定轨摇床上混合内容物2分钟，以诱导细胞裂解。在室温温育平板10分钟，以稳定化发光信号。使用平板读数器，记录发光读数。可以使用阳性对照，例如N-壬基-脱氧野尻霉素。
在登革热感染的小鼠模型中的抗病毒活性
在登革热病毒感染的小鼠模型(Schul等人J.InfectiousDis.2007；195：665-74)中，在体内测试化合物。将6-10周龄AG129小鼠(B&KUniversalLtd，Hll，UK)单个地饲养在通风的笼子中。对小鼠腹膜内注射0.4mLTSV01登革热病毒2混悬剂。在异氟烷麻醉下，通过眶后穿刺，采取血样。将血样收集在含有柠檬酸钠的试管中，至0.4％的终浓度，并立即在6000g离心3分钟，以得到血浆。在780微升RPMI-1640培养基中稀释血浆(20微升)，并在液氮中快速冷冻，用于噬菌斑测定分析。将剩余的血浆保藏，用于细胞因子和NS1蛋白水平测定。小鼠发展登革热病毒血症，在几天中上升，在感染后第3天达到峰值。
关于抗病毒活性的测试，将本发明的化合物溶于媒介物液，例如10％乙醇，30％PEG300和60％D5W(5％右旋糖在水中；或6NHCl(1.5当量)：1NNaOH(pH调至3.5)：100mM柠檬酸盐缓冲液pH3.5(0.9％v/v∶2.5％v/v∶96.6％v/v)。将36只6-10周龄AG129小鼠分成6组，每组6只小鼠。如上所述用登革热病毒感染所有小鼠(第0天)。给组1经口管饲给予200mL/小鼠的0.2mg/kg本发明化合物，每天2次(凌晨一次，傍晚一次)，从第0天开始连续3天(第一个给药在即将登革热感染之前)。对组2、3和4以相同方式分别施用1mg/kg、5mg/kg和25mg/kg的化合物。可以使用阳性对照，例如(2R，3R，4R，5R)-2-(2-氨基-6-羟基-嘌呤-9-基)-5-羟甲基-3-甲基-四氢-呋喃-3，4-二醇，以与前述组相同的方式，经口管饲将其给予200微升/小鼠。另一组仅用媒介物液处理。
在感染后第3天，在异氟烷麻醉下，通过眶后穿刺，从小鼠采取约100微升血样(用柠檬酸钠抗凝结)。通过离心，从每个血样得到血浆，并在液氮中快速冷冻，用于噬菌斑测定分析。如Schul等人所述，通过噬菌斑测定分析收集的血浆样品。也如Schul所述，分析细胞因子。使用PlateliaTM试剂盒(BioRadLaboratories)，分析NS1蛋白水平。细胞因子水平和/或NS1蛋白水平的降低，指示抗病毒效应。
典型地，用5-50mg/kg的本发明化合物的宣称剂量(biddosage)，使病毒血症降低约5-100倍，更典型地10-60倍，最典型地20-30倍。
HCVIC50测定
测试方案：在该测试中使用Either野生类型或S282T(Migliaccio等人，J.Biol.Chem.2003，49164-49170；Klumpp等人.，J.Biol.Chem.2006，3793-3799)突变型聚合酶。通过将28μL聚合酶混合物(终浓度：50mMTris-HClpH7.5，10mMKCL，5mMMgCl2，1mMDTT，10mMEDTA，4ng/μLRNA模板和75nMHCVΔ21NS5b聚合酶)加入测定平板，随后加入4μL化合物稀释液，进行NS5b聚合酶测定(40μL)。将聚合酶和化合物在35℃预温育10分钟，然后加入8μL核苷酸底物混合物(在KM的33P-α-标记的竞争核苷酸和0.5mM的剩余3种核苷酸)。覆盖测定平板，并在35℃温育90min。然后在真空下，通过96-孔DEAE-81过滤平板，过滤反应物。然后在真空下用多个体积的0.125MNaHPO4、水和乙醇洗涤过滤平板，以去除未掺入的标记。然后在TopCount上计数平板，以评估相对于背景对照的产物合成水平。使用Prism拟合程序，确定IC50值。
优选地，本文所述的化合物抑制NS5b聚合酶，其IC50低于1000μM，更优选低于100μM，且最优选低于10μM。下列表30显示了本发明化合物活性的代表性实例。
表30本发明的实施例的代表性IC50。
化合物编号 IC50，μM
4 0.37
63 0.27
HCVEC50测定
以8×103细胞/孔的密度，将复制子细胞接种进96-孔平板内的100μL培养基，其不含有遗传霉素。在100％DMSO中系列稀释化合物，然后以1∶200稀释度加给细胞，达到0.5％DMSO的终浓度和200μL的总体积。在37℃温育平板3天，然后去除培养基，并在由Promega的萤光素酶测定系统提供的裂解缓冲液中裂解细胞。按照生产商的说明书，将100μL萤光素酶底物加给裂解的细胞，并在TopCount发光计中测量萤光素酶活性。优选地，本文所述的化合物具有低于1000μM、更优选低于100μM，且最优选低于10μM的EC50。本发明的化合物的活性的代表性的实例显示在下文表31中。
表31.本发明代表性的EC50的实例。
化合物编号 EC50，μM
1 90
2 6.1
62 24
64 2.9
使用下面的一般方法，可以测定本发明化合物的细胞毒性。
细胞毒性细胞培养物测定法(CC50的测定)：
该测定法是基于，使用代谢底物评价测试的化合物的细胞毒性效应。
测定CC50的试验方案：
1.在补充了5％胎牛血清和抗生素的RPMI-1640培养基中，培养MT-2细胞。
2.将细胞分配进96-孔平板(每孔100μl培养基中含20,000个细胞)，并一式三份加入不同浓度的实验化合物(100μl/孔)。包括未处理的对照。
3.在37℃温育细胞5天。
4.在黑暗中，在磷酸缓冲盐水pH7.4中，以2mg/ml的浓度，制备XTT溶液(6ml/测定平板)。在55℃水浴中加热溶液5min。向每6mlXTT溶液加入50μl甲硫酸N-甲基吩嗪鎓(5μg/ml)。
5.从测定平板上的每个孔取出100μl培养基，并向每个孔加入100μlXTT底物溶液。在CO2培养箱中在37℃温育45-60min。
6.向每个孔加入20μl2％TritonX-100，以终止XTT的代谢转化。
7.读出在450nm的吸光度，并减去在650nm的背景。
8.相对于未处理的对照绘制百分比吸光度，并估计CC50值，作为导致细胞生长抑制50％的药物浓度。认为吸光度与细胞生长直接成比例。
在上文引用的所有出版物、专利和专利文件，都通过参考并入本文，如同单个地通过引用并入本文。
已经参考不同的具体的和优选的实施方案和技术描述了本发明。但是，本领域技术人员会理解，当保持在本发明的精神和范围内时，可以作出许多变化和修改。

Claims (8)

1.化合物，其是
其药学上可接受的盐。
2.药物组合物，其包含治疗有效量的权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的载体。
3.权利要求2的药物组合物，所述组合物另外包括至少一种附加的治疗剂。
4.权利要求3的药物组合物，所述组合物另外包括至少一种选自下组的附加的治疗剂：干扰素、利巴韦林、HCVNS3蛋白酶抑制剂、α-葡萄糖苷酶1抑制剂、保肝药、HCVNS5B聚合酶的核苷或核苷酸抑制剂、HCVNS5B聚合酶的非核苷抑制剂、HCVNS5A抑制剂、TLR-7激动剂、亲环素类抑制剂、HCVIRES抑制剂、和药物动力学增强剂，或其混合物。
5.根据权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗由黄病毒科病毒引起的病毒感染的药物中的用途。
6.根据权利要求5的用途，其中病毒选自登革热病毒、黄热病病毒、西尼罗病毒、日本脑炎病毒、蜱传脑炎病毒、库京病毒、墨累山谷脑炎病毒、圣路易斯脑炎病毒、鄂木斯克出血热病毒、牛病毒性腹泻病毒、济卡病毒和丙型肝炎病毒。
7.根据权利要求6的用途，其中病毒感染由丙型肝炎病毒引起。
8.权利要求5或6的用途，其中所述药物中另外包括至少一种附加的治疗剂，所述治疗剂选自干扰素、利巴韦林、HCVNS3蛋白酶抑制剂、α-葡萄糖苷酶1抑制剂、保肝药、HCVNS5B聚合酶的核苷或核苷酸抑制剂、HCVNS5B聚合酶的非核苷抑制剂、HCVNS5A抑制剂、TLR-7激动剂、亲环素类抑制剂、HCVIRES抑制剂、和药物动力学增强剂，或其混合物。
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