ES2446418T3 - Derivados de indanona que inhiben la prolil hidroxilasa - Google Patents

Abstract

Compuesto de formula I:**Fórmula** una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, un tautOmero del mismo o una sal farmaceuticamenteaceptable del taut6mero; o una mezcla de cualquiera de los anteriores, en la que:n es de 1 a 6; X es -NRa-, en el que Ra es H; cada caso de R1 y R2 se selecciona independientemente de H, alquilo C1-6 o haloalquilo C1-6, o R1 y R2,junto con el carbono al que estan unidos, pueden unirse para formar un anillo de 3-6 miembros quecomprende 0, 1 6 2 heteroatomos seleccionados de 0, N y S; R3 se selecciona de OH, SH, NH2, alquilo C1_6, alcoxilo C1-6 o sulfanilo; R4 es OH; R5, R6, R7 y R8 se seleccionan independientemente de H, Cl, F, Br, I, alquilo, alquenilo, alquinilo, NRbRc.C(0)0R9, ORs, SR9, SO2R9, ON, NO2, arilo, arilo sustituido seleccionado de 4-metoxifenilo, 3-metoxifenilo, 2-metoxifenilo, 4-clorofenilo, 3-clorofenilo, 2-clorofenilo, 4-carboxifenilo, 3-carboxifenilo o 2-carboxifenilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, alcoxicarbonilo, haloalquilo, perhaloalquilo o -Y-R10, en el que: Y se selecciona de -N(Rii)-Z- o -Z-N(Rii)-; Z se selecciona de 0(0), SO2, alquileno, alquenileno o alquinileno; R9 se selecciona de H, alquilo, alquenilo o alquinilo; R10 se selecciona de H, heterociclilo, arilo o heteroarilo; R11 se selecciona de H o alquilo Co; y Rb y Rc se seleccionan independientemente de H, alquilo Ctz o haloalquilo Cis, o Rb y R pueden unirseentre si para formar un anillo de 3 a 6 miembros o un anillo de 3 a 6 miembros sustituido,siendo el compuesto distinto de acid° 2-(3-hidroxi-1-oxo-1H-inden-2-carboxamido)acetico o un estermetilico, etilico o propilico del mismo.

Description

Derivados de indanona que inhiben la prolil hidroxilasa

Referencias cruzadas a solicitudes relacionadas

Esta solicitud reivindica el beneficio de la solicitud provisional estadounidense n.° 60/925.318, presentada el 18 de abril de 2007.

Campo de la invencion

La presente invencion se refiere a compuestos que pueden inhibir prolil hidroxilasas tales como HIF prolil hidroxilasas, a compuestos que modulan los niveles de HIF, a compuestos que estabilizan HIF, a composiciones que comprenden los compuestos y a metodos para su uso para controlar los niveles de HIF. Los compuestos y las

composiciones pueden usarse para tratar enfermedades o estados modulados por HIF tales como isquemia, anemia, cicatrizacion de heridas, autotrasplante, alotrasplante, xenotrasplante, tension arterial alta sistemica, talasemia, diabetes, cancer y trastornos inflamatorios.

Antecedentes de la invenciOn

El factor de transcripcion celular HIF (factor inducible por hipoxia) ocupa una posiciOn central en la homeostasis del

oxigeno en una amplia gama de organismos y es un regulador cave de las respuestas a la hipoxia. Los genes regulados por la actividad transcripcional de HIF pueden desemperiar papeles criticos en angiogenesis, eritropoyesis, produccion de hemoglobina F, metabolismo energetic°, inflamaci6n, fund& vasomotora, apoptosis y proliferacion celular. HIF tambien puede desemperiar un papel en cancer, en el que este comunmente regulado por incremento, y en las respuestas fisiopatolOgicas a isquemia e hipoxia.

El complejo transcripcional de HIF comprende un heterodimero HIF-13 es una proteina nuclear constitutive que se dimeriza con subunidades HIF-a reguladas por oxigeno. La regulacion por oxigeno se produce a traves de la hidroxilaciOn de las subunidades HIF-a, que entonces se destruyen rapidamente por el proteosoma. En celulas oxigenadas, la proteina supresora de tumores von Hippel-Lindau (pVHL) se une a las subunidades HIF-a hidroxiladas, promoviendo de ese modo su protedisis dependiente de ubiquitina. Este proceso se suprime en

condiciones hip6xicas, estabilizando HIF-a y promoviendo la activacion transcripcional por el complejo HIF \Mese, por ejemplo, la patente estadounidense U.S. 6.787.326.

La hidroxilacion de las subunidades HIF-a puede producirse sobre residuos de prolina y asparagina y puede estar mediada por una familia de enzimas dependientes de 2-oxogluterato. Esta familia incluye las isozimas HIF prolil hidroxilase (PHD), que hidroxilan Pro 402 y Pro 564 de HIF1a humana, asi como factor que inhibe HIF que

hidroxila Asn 803 de HIFla humana. La inhibicion de FIH o las PHD conduce a estabilizaciOn de HIF y activaciOn transcripcional. Vease, por ejemplo, Schofield y Ratcliffe, Nature Rev. Mol. Cell Biol., vol. 5, paginas 343-354 (2004).

El documento WO 2004/108681 da a conocer compuestos de heteroarilo que contienen nitrogen° y su uso en el aumento de la eritropoyetina endogena

El documento WO 03/053997 da a conocer metodos de aumento de la eritropoyetina endogena.

El documento US 5.620.995 da a conocer carboxiamidas heterociclicas sustituidas, su prepared& y su uso como productos farmaceuticos.

El documento US 5.719.164 da a conocer quinolin-2-carboxamidas sustituidas, su prepared& y su uso como productos farmaceuticos y productos intermedios.

Franklin et a/. (1991). Biochemical Society Transactions 19(4), 812-815 describe enfoques para el diserio de farmacos antifibroticos.

Sumario de la invencion

En un aspect°, la invencion proporciona al menos un compuesto de formula I:

R3

una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, un taut6mero del mismo o una sal farmaceuticamente aceptable del tautOmero; o una mezcla de cualquiera de los anteriores, en la que:

n es de 1 a 6;

Xes -NRa-, en el que IR, es H;

cada caso de R1 y R2 se selecciona independientemente de H, alquilo C1-6 o haloalquilo C, o Ri y R2, junto con el carbono al que ester) unidos, pueden unirse para formar un anillo de 3-6 miembros que comprende 0, 1 6 2 heteroatomos seleccionados de 0, N y S;

R3 se selecciona de OH, SH, NH2, alquilo Ci, alcoxilo C1_6 o sulfanilo;

R4es OH;

R5, R6, R7 y Rg se seleccionan independientemente de H, Cl, F, Br, I, alquilo, alquenilo, alquinilo, NRbRc, C(0)0R9, OR9, SR9, S02R9, CN, NO2, arilo, arilo sustituido seleccionado de 4-metoxifenilo, 3-metoxifenilo, 2-metoxifenilo, 4clorofenilo, 3-clorofenilo, 2-clorofenilo, 4-carboxifenilo, 3-carboxifenilo o 2-carboxifenilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, alcoxicarbonilo, haloalquilo, perhaloalquilo o -Y-R10, en el que:

Yse selecciona de -N(Rii)-Z-o -Z-N(Rii)-;

Z se selecciona de C(0), SO2, alquileno, alquenileno o alquinileno;

R9 se selecciona de H, alquilo, alquenilo o alquinilo;

R10 se selecciona de H, heterociclilo, arilo o heteroarilo;

R11 se selecciona de H o alquilo C1-6; y

Rby Rc se seleccionan independientemente de H, alquilo C1-6 o haloalquilo C1.6, o Rb y Rc pueden unirse entre si para former un anillo de 3 a 6 miembros o un anillo de 3 a 6 miembros sustituido, siendo el compuesto distinto de acid° 2-(3-hidroxi-1-oxo-1H-inden-2-carboxamido)acetico o un ester metilico, etilico

o propilico del mismo.

En algunas realizaciones del compuesto de formula I, R3 es OH.

Enalgunas realizaciones del compuesto de formula I, al menos un caso de R5, R6, R7 0 Rg es un arilo no sustituido seleccionado de 4-metoxifenilo, 3-metoxifenilo, 2-metoxifenilo, 4-clorofenilo, 3-clorofenilo, 2-clorofenilo, 4carboxifenilo, 3-carboxifenilo o 2-carboxifenilo, un heteroarilo, un cicloalquilo o un grupo heterociclilo. En algunas de tales realizaciones, al menos un caso de R5, Rs, R7 0 R8 es un grupo heterociclilo. En otras de tales realizaciones, al

menos un caso de R5, R6, R7 0 Rg es un grupo heteroarilo. En otras de tales realizaciones, al menos un caso de R5, Rs, R7 0 Rg es un grupo fenilo o fenilo sustituido seleccionado de 4-metoxifenilo, 3-metoxifenilo, 2-metoxifenilo, 4clorofenilo, 3-clorofenilo, 2-clorofenilo, 4-carboxifenilo, 3-carboxifenilo o 2-carboxifenilo.

En algunas realizaciones del compuesto de fOrmula I, al menos un caso de R5, R6, R7 o R8 se elige de un halo, un haloalquilo o un grupo perhaloalquilo. En algunas de tales realizaciones, al menos un caso de Rs, R6, R7 o R8 es un grupo perfluoroalquilo tal como un grupo CF3.

En algunas realizaciones del compuesto de formula I, al rnenos un caso de R5, Rs, R7 0 R8 es distinto de H. En algunas realizaciones, al menos dos casos de R5, Rs, R7 0 Rg son distintos de H.

En algunas realizaciones del compuesto de fOrmula I, n es 1.

En algunas realizaciones del compuesto de fOrmula I,

n es 1 y R3 es OH o una sal del mismo. En algunas de tales

realizaciones, R1 y R2 son ambos H.

En algunas realizaciones del compuesto de formula I, R1 y R2 se seleccionan independientemente de H y alquilo inferior. En algunas de tales realizaciones, R1 y R2 se seleccionan independientemente de H y metilo. En algunas de tales realizaciones, R1 y R2 son ambos H.

Enalgunas realizaciones, el al menos un compuesto es una sal. Tales sales pueden ser anhidras o estar asociadas con agua como un hidrato.

Tambien se proporcionan en el presente documento composiciones farmaceuticas que incluyen al menos un portador farmaceuticamente aceptable, y una cantidad terapeuticamente eficaz de al menos un compuesto de cualquiera de las realizaciones descritas en el presente documento. En tales realizaciones, el al menos un

compuesto esta presente en una cantidad eficaz para el tratamiento de al menos una enfermedad seleccionada de isquemia, anemia, cicatrizacion de heridas, autotrasplante, alotrasplante, xenotrasplante, tensi6n arterial alta sisternica, talasemia, diabetes, cancer o un trastorno inflamatorio.

En algunas realizaciones, la invenciOn proporciona una composiciOn farmaceutica que incluye un compuesto de cualquiera de las realizaciones en una cantidad eficaz para aumentar la cantidad de eritropoyetina en la sangre de unsujeto.

Se proporcionan ademas composiciones farmaceuticas que incluyen al menos un portador farmaceuticamente aceptable, y una cantidad terapeuticamente eficaz de al menos un compuesto de cualquiera de las realizaciones descritas en el presente documento en combinaciOn con al menos un compuesto adicional tal como un agente estimulador de la eritropoyesis o un agente quimioterapico.

Tambien se proporciona un compuesto anterior para su uso en el aumento de la cantidad de eritropoyetina en la sangre o el plasma de un sujeto.

Tambien se proporciona el uso de un compuesto anterior en la preparacion de un medicamento para aumentar la cantidad de eritropoyetina en la sangre de un sujeto.

En algunas realizaciones, el valor de CI50 de la actividad inhibidora de HIF PHD del compuesto es de 40 uM o menos. En otras realizaciones, el valor de CI50 de la actividad inhibidora de HIF PHD del compuesto es de 10 uM o menos.

En algunas realizaciones, se usa el al menos un compuesto de cualquiera de las realizaciones en la preparacion de un medicamento.

En algunas de tales realizaciones, se usa el al menos un compuesto de cualquiera de las realizaciones en la preparacion de un medicamento para tratar isquemia, anemia, cicatrizaci6n de heridas, autotrasplante, alotrasplante, xenotrasplante, tensiOn arterial alta sistemica, talasemia, diabetes, cancer o un trastorno inflamatorio.

En algunas realizaciones, se usa el al menos un compuesto de cualquiera de las realizaciones en la preparaciOn de un medicamento para tratar anemia.

Otros objetos, caracteristicas y ventajas de la invencion resultaran evidentes para los expertos en la tecnica a partir dela siguiente descripciOn y reivindicaciones.

Breve descripcion de los dibujos

La figura 1 es un grafico que ilUstra la razOn de seal de fluorescencia con respect° a fondo generada por la interacciOn de Eu-VCB con estreptavidina-APC-peptido de hidroxiprolil HI Fl a.

Las figuras 2A y 2B son graficos que ilustran la razon de serial de TR-FRET generada por la interacci6n de Eu-VCB

con estreptavidina-APC-peptido de hidroxiprolil HIFI a con respecto a la sefial de fondo generada por la interacciOn de Eu-VCB con estreptavidina-APC-peptido de HIF1a (no hidroxilado). La figura 2A ilustra un intervalo de peptido 0-125 nM y la figura 2B ilustra un intervalo de peptido 0-10 nM.

Las figuras 3A y 3B son graficos que ilustran la uni6n a VCB y la deteccion mediante TR-FRET para determinar la hidroxilacion por HIF PHD2 de un peptido de HIF1a. La figura 3A ilustra un transcurso de tiempo para la

hidroxilacion del peptido de HIF1a con cantidades crecientes de enzima HIF PHD2. La figura 3B ilustra las tasas iniciales con concentraciones enzimaticas crecientes.

Descripcion detallada de la invencion

A menos que se indique lo contrario, todos los numeros que expresan cantidades de componentes, condiciones de reaccion y asi sucesivamente usados en la memoria descriptiva y las reivindicaciones debe entenderse que estan modificados en todos los casos por el tannin° "aproximadamente". For consiguiente, a menos que se indique lo contrario, los parametros numericos expuestos en la siguiente memoria descriptiva y reivindicaciones adjuntas son

aproximaciones que pueden varier dependiendo de la desviacion estander encontrada en sus respectivas mediciones de prueba.

Tal como se usa en el presente documento, si cualquier variable aparece mas de una vez en una fOrnnula quimica, su definiciOn en cada aparici6n es independiente de su definicion en cada otra aparici6n. Si la estructura quimica y el 5 nombre quimico discrepan, la estructura quimica es determinante de la identidad del compuesto. Los compuestos de la presente descripci6n pueden contener uno o mas centros quirales y/o dobles enlaces y, por tanto, pueden existir como estereois6meros, tales como is6meros de doble enlace (es decir, isOmeros geornetricos), enanti6meros o diastereorneros. Por consiguiente, cualquier estructura quimica dentro del alcance de la memoria descriptive representada, en su totalidad o en parte, con una configured& relative abarca todos los posibles enanti6meros y

10 estereoisOmeros de los compuestos ilustrados incluyendo la forma estereoisomericamente pura (por ejemplo, geometricamente pura, enantiornericamente pura o diastereomericamente pura) y mezclas enantiornericas y estereoisomericas. Las mezclas enantiomericas y estereoisomericas pueden resolverse en los enantiOmeros o estereoisomeros componentes usando tecnicas de separaciOn o tecnicas de sintesis quiral bien conocidas por el experto en la tecnica.

15 Los compuestos de fOrmula 1 incluyen, pero no se limitan a, isOmeros 6pticos de compuestos de fOrmula I, racematos y otras mezclas de los mismos. En esas situaciones, pueden obtenerse los enantiorneros o diastereOmeros individuales, es decir, formas opticamente actives, mediante sintesis asimetrica o mediante resolucion de los racematos. La resolucion de los racematos puede lograrse, por ejemplo, mediante metodos convencionales tales como cristalizaciOn en presencia de un agente de resoluciOn, o cromatografia, usando, por

20 ejemplo una columna de cromatografia de liquidos de alta presi6n (HPLC) quire!. Ademas, los compuestos de formula I incluyen formas Z y E (o formas cis y trans) de compuestos con dobles enlaces.

Los compuestos de la invenciOn pueden existir en milltiples formas tautomericas. Estas formes se ilustran a continued& como "tautomero A", "tautornero B" y "tautornero C":

3

Tautomero A

Tauto mere B

Tautomero C

25 Los compuestos de la invencion se representan estructuralmente y se nombran como compuestos en forma de "tautOrnero A". Sin embargo, se contempla especificamente que los compuestos puedan existir tambien en forma de "tautornero B" y "tautomero C" y compuestos en forma de "tautOmero B" y "tautOmero C" u otra forma tautomerica se considera expresamente que son parte de la invencion y se incluyen dentro de la invenciOn reivindicada.

Los compuestos de la presente descripciOn incluyen, pero no se limitan a, compuestos de formula I y todas las

30 formas farmaceuticamente aceptables de los mismos. Las formas farmaceuticamente aceptables de los compuestos mencionados en el presente documento incluyen sales farmaceuticamente aceptables, tautOmeros, sales farmaceuticamente aceptables de taut6meros y mezclas de los mismos. En determinadas realizaciones, los compuestos descritos en el presente documento estan en forma de sales farmaceuticamente aceptables. Tal como se usa en el presente documento, el termino "compuesto" abarca no solo el propio compuesto, sino tambien una sal

35 farmaceuticamente aceptable del mismo, un tautornero del mismo, una sal farmaceuticamente aceptable del taut6mero y mezclas de cualquiera de los anteriores.

"Alquilo" se refiere a un grupo hidrocarbonado monovalente saturado, ramificado, de cadena lineal o ciclico derivado por la eliminacion de un atomo de hidrOgeno de un atom° de carbono individual de un alcano original. Los grupos alquilo tipicos incluyen, pero no se limitan a, metilo, etilo, propilos tales como propen-1-ilo, propan-2-ilo y 40 ciclopropan-1-ilo, butilos tales como butan-1-ilo, buten-2-ilo, 2-metil-propan-1-ilo, 2-metil-propan-2-ilo, ciclobutan-1ilo, terc-butilo, y similares. En determinadas realizaciones, un grupo alquilo comprende desde 1 hasta 20 atomos de

carbono. Tat como se usa en el presente document°, el termino "alquilo inferior" se refiere a un grupo alquilo que comprende desde 1 hasta 6 atomos de carbono.

"Alquenilo" se refiere a un grupo hidrocarbonado insaturado ramificado, de cadena lineal o ciclico que tiene al menos un doble enlace carbono-carbono derivado por la eliminacion de un atom° de hidr6geno de un atom° de carbono

individual de un alqueno original. El grupo puede estar en la forma o bien Z o bien E (cis o trans) alrededor del/de los doble(s) enlace(s). Los grupos alquenilo tipicos incluyen, pero no se limitan a, etenilo; propenilos tales coma prop-1en-1-ilo, prop-1-en-2-ilo, prop-2-en-1-ilo (alilo), prop-2-en-2-ilo, cicloprop-1-en-1-ilo; cicloprop-2-en-1-ilo; butenilos tales coma but-1-en-1-ilo, but-1-en-2-ilo, 2-metil-prop-1-en-1-ilo, but-2-en-1-ilo, but-2-en-1-ilo, but-2-en-2-ilo, buta1,3-dien-1-ilo, buta-1,3-dien-2-ilo, ciclobut-1-en-1-ilo, ciclobut-1-en-3-ilo, ciclobuta-1,3-dien-1-ilo; y similares. En determinadas realizaciones, un grupo alquenilo tiene desde 2 hasta 20 atomos de carbono y, en otras realizaciones, desde 2 hasta 6 atomos de carbono, es decir, "alquenilo inferior".

"Alquinilo" se refiere a un hidrocarburo insaturado ramificado o de cadena lineal que tiene at menos un triple enlace carbono-carbono derivado par la eliminacion de un atom° de hidr6geno de un atom° de carbono individual de un alquino original. Los grupos alquinilo tipicos incluyen, pero no se limitan a, etinilo; propinilo; butinilo, 2-pentinilo, 3pentinilo, 2-hexinilo, 3-hexinilo y similares. En determinadas realizaciones, un grupo alquinilo tiene desde 2 hasta 20 atomos de carbon° y, en otras realizaciones, desde 2 hasta 6 atomos de carbono, es decir, "alquinilo inferior".

"Alcoxilo" se refiere a un radical -OR en el que R representa un grupo alquilo tal coma se define en el presente documento. Los ejemplos representativos incluyen, pero no se limitan a, metoxilo, etoxilo, propoxilo, butoxilo, ciclohexiloxilo y similares. Los grupos alcoxilo tipicos incluyen desde 1 hasta 10 atomos de carbono, desde 1 hasta 6

atomos de carbono o desde 1 hasta 4 atomos de carbono en el grupo R. Los grupos alcoxilo inferiores incluyen grupos alquilo (Ci_6) y, en algunas realizaciones, pueden incluir grupos alquilo (C14.

"Alcoxicarbonilo" se refiere a un radical -C(0)-OR en el que R es tal coma se definiO anteriormente con respecto a "alcoxilo".

"Alquileno" se refiere a un grupo hidrocarbonado saturado divalente derivado de un alcano original par la eliminacion de dos atomos de hidrOgeno. Los ejemplos de grupo alquileno incluyen, pero no se limitan a, -CH2-, -CH2CH2-, -CH(CH3)-, -CH2CH2CH2-, -CH2C(CH3)(H)-, y similares.

"Alquenileno" se refiere a un grupo hidrocarbonado insaturado divalente que tiene al menos un doble enlace carbono-carbono derivado par la eliminaciOn de dos atomos de hidrogeno de un alqueno original. El grupo puede estar en la forma o bien Z o bien E (cis o trans) alrededor del/de los doble(s) enlace(s). Los ejemplos de grupos alquenileno incluyen, pero no se limitan a, -CH=CH-, -CH=C(H)CH2-, -CH2C(H)=C(H)CH2-y similares.

"Alquinileno" se refiere a un grupo hidrocarbonado insaturado divalente que tiene at menos un triple enlace carbonocarbono derivado par la eliminacion de dos atomos de hidr6geno de un alquino original. Los ejemplos de grupos alquinileno incluyen, pero no se limitan a, -CC-, -CH2CEC-, -CH2CECCH2-.

"Arilo" se refiere a un grupo hidrocarbonado aromatic° monovalente derivado par la eliminacion de un atom° de

hidrOgeno de un atom° de carbon° individual de un sistema de anillos aromaticos original. Arilo abarca anillos aromaticos carbociclicos de 5 y 6 miembros, par ejemplo, benceno; sistemas de anillos biciclicos en los que at menos un anillo es carbociclico y aromatic°, par ejemplo, naftaleno, indano y tetralina; y sistemas de anillos triciclicos en los que at menos un anillo es carbociclico y aromatic°, par ejemplo, fluoreno. Par ejemplo, arilo incluye anillos aromaticos carbociclicos de 5 y 6 miembros condensados con un anillo heterociclico de 5 a 7 miembros que

contiene 1 o mas heteroatomos elegidos de N, 0 y S. En determinadas realizaciones, un grupo arilo puede

comprender desde 6 hasta 10 atomos de carbono. Sin embargo, arilo no abarca ni se solapa de ningun modo can heteroarilo, definido par separado a continuacion. Par tanto, si uno o mas anillos aromaticos carbociclicos se condensan can un anillo aromatic° heterociclico, el sistema de anillos resultante es heteroarilo, no arilo, tat coma se define en el presente documento.

"Arilalquilo" o "aralquilo" se refiere a un grupo alquilo aciclico en el que uno de los atomos de hidrogeno unidos a un atom° de carbono, normalmente, pero no necesariamente, un atom° de carbono terminal, se reemplaza par un grupo arilo. Los grupos arilalquilo tipicos incluyen, pero no se limitan a, bencilo, 2-feniletan-1-ilo, naftilmetilo, 2naftiletan-1-ilo, naftobencilo, 2-naftofeniletan-1-ilo y similares. En determinadas realizaciones, un grupo arilalquilo puede ser arilalquilo (C6_30), par ejemplo, el grupo alquilo del grupo arilalquilo puede ser (C1_10) y el resto arilo puede

ser(C6-20).

"Arilalquenilo" se refiere a un grupo alquenilo en el que un enlace a uno de los atomos de hidrogeno del grupo alquenilo se reemplaza par un enlace a un grupo arilo.

"Arilalquinilo" se refiere a un grupo alquinilo en el que un enlace a uno de los atomos de hidr6geno del grupo alquinilo se reemplaza par un enlace a un grupo arilo.

"Carbonilo" se refiere al radical grupo -C(0).

"Carboxilo" se refiere al radical -C(0)0H.

"Ciano" se refiere al radical -CN.

"Cicloalquilo" se refiere a un grupo alquilo ciclico saturado o insaturado. Cuando se pretende un nivel de saturaciOn especifico, se usa la nomenclature "cicloalcanilo" o "cicloalquenilo". Los grupos cicloalquilo tipicos incluyen, pero no selimitan a, grupos derivados de ciclopropano, ciclobutano, ciclopentano, ciclohexano y similares. En determinadas realizaciones, el grupo cicloalquilo puede ser cicloalquilo C3-10, tal como, por ejemplo, cicloalquilo C3.6.

"Heterociclico", "heterociclo" o "heterociclilo" se refieren a un grupo hidrocarbonado ciclico saturado o insaturado, pero no aromatic° en el que uno o mas atomos de carbono (y cualquier atom° de hidrogeno asociado) se reemplazan independientemente por el mismo o diferente heteroatomo y sus atomos de hidr6geno asociados, cuando sea apropiado. Los heteroatomos tipicos para reemplazar el/los atomo(s) de carbono incluyen, pero no se limitan a, N, 0 y S. Los grupos heterociclilo tipicos incluyen, pero no se limitan a, grupos derivados de epoxidos, innidazolidina, morfolina, piperazina, piperidina, pirazolidina, pirrolidina, quinuclidina, tetrahidrofurano,

tetrahidropirano y similares. Heterociclilo sustituido tambien incluye sistemas de anillos sustituidos con uno o mas sustituyentes de oxo (=0) u Oxido (-0), tales como N-oxido de piperidinilo, N-6xido de morfolinilo, 1-oxo-1tionnorfolinilo y 1,1-dioxo-1-tiomorfolinilo.

"Heterociclilalquilo" se refiere a un grupo alquilo en el que uno de los atomos de hidr6geno del alquilo se reemplaza por un enlace a un grupo heterociclilo. Los ejemplos de grupos heterociclilalquilo incluyen, pero no se limitan a, morfolinilmetilo, morfoliniletilo, tetrahidrofuranilmetilo, piperidinilmetilo y similares.

"Enfermedad" se refiere a cualquier enfermedad, trastorno, estado, sintoma o indicaciOn.

"Halo" o "halOgeno" se refiere a un grupo fluor, cloro, bromo o yodo.

"Haloalquilo" se refiere a un grupo alquilo en el que al menos un hidr6geno se reemplaza por un halogen°. Por tanto, el termino "haloalquilo" incluye monohaloalquilo (alquilo sustituido con un atom° de halogeno) y polihaloalquilo (alquilo sustituido con dos o mas atomos de halogeno). El termino "perhaloalquilo" significa, a menos que se establezca lo contrario, un grupo alquilo en el que cada uno de los atonnos de hidrOgeno se reemplaza por un atom°

de halogen°. Por ejemplo, el termino "perhaloalquilo", incluye, pero no se limita a, trifluorometilo, pentacloroetilo, 1,1,1-trifluoro-2-bromo-2-cloroetilo, y similares.

"Heteroarilo" se refiere a un grupo heteroaromatico monovalente derivado por la eliminaciOn de un atom° de hidrogeno de un atom° individual de un sistema de anillos heteroaromaticos original. Heteroarilo abarca anillos aromaticos, monociclicos de 5 a 7 miembros que contienen uno o mas, por ejemplo, desde 1 hasta 4, o en determinadas realizaciones, desde 1 hasta 3, heteroatomos elegidos de N, 0 y S, siendo los atomos de anillo restantes carbono; y sistennas de anillos policiclicos que contienen uno o mas, por ejemplo, desde 1 hasta 4, o en determinadas realizaciones, desde 1 hasta 3, heteroatomos elegidos de N, 0 y S, siendo los atomos de anillo restantes carbono y en los que al menos un heteroatomo este presente en un anillo aromatic°. Por ejemplo, heteroarilo incluye un anillo heteroar6matico de 5 a 7 miembros condensado con un anillo de cicloalquilo de 5 a 7 miembros o un anillo aromatic° carbociclico y un anillo heteroaromatico de 5 a 7 miembros condensado con un anillo heterociclico de 5 a 7 miembros. Para sistemas de anillos de heteroarilo biciclicos, condensados en los que sOlo uno de los anillos contiene uno o mas heteroatomos, el punto de union puede estar en el anillo heteroaromatico o el anillo carbociclico. Cuando el nOmero total de atomos de S y 0 en el grupo heteroarilo supera 1, esos heteroatomos no estan adyacentes entre si. En determinadas realizaciones, el nOmero total de atomos de S y 0 en el grupo heteroarilo no es mayor de 2. En determinadas realizaciones, el numero total de atomos de S y 0 en el heterociclo aromatic° no es mayor de 1. Heteroarilo no abarca ni se solapa con arilo tal como se defini6 anteriormente. Los

grupos heteroarilo tipicos incluyen, pero no se limitan a, grupos derivados de acridina, arsindol, carbazol, pcarbolina, cromano, cromeno, cinolina, furano, imidazol, indazol, indol, indolina, indolizina, isobenzofurano, isocromeno, isoindol, isoindolina, isoquinolina, isotiazol, isoxazol, naftiridina, oxadiazol, oxazol, perimidina, fenantridina, fenantrolina, fenazina, ftalazina, pteridina, purina, pirano, pirazina, pirazol, piridazina, piridina, pirimidina, pirrol, pirrolizina, quinazolina, quinolina, quinolizina, quinoxalina, tetrazol, tiadiazol, tiazol, tiofeno, triazol, xanteno y similares. En determinadas realizaciones, el grupo heteroarilo puede ser heteroarilo de entre 5 y 20

miembros, tal como, por ejemplo, un heteroarilo de 5 a 10 miembros. En deternninadas realizaciones, grupos heteroarilo pueden ser los derivados de tiofeno, pirrol, benzotiofeno, benzofurano, indol, piridina, quinolina, imidazol, oxazol y pirazina.

"Heteroarilalquilo" o "heteroaralquilo" se refiere a un grupo alquilo acidic° en el que uno de los atomos de hidr6geno unidos a un atom° de carbono, normalmente un atom° de carbono terminal o sp3, se reemplaza por un grupo heteroarilo. Cuando se pretenden restos alquilo especificos, se usa la nomenclature heteroarilalcanilo,

heteroarilalquenilo y/o heteroarilalquinilo. En determinadas realizaciones, el grupo heteroarilalquilo puede ser un heteroalquilo de 6 30 miembros, por ejemplo, el resto alquilo del heteroarilalquilo puede incluir de 1 a 10 miembros y el resto heteroarilo del heteroarilalquilo puede incluir de desde 5 hasta 20 miembros.

"Sulfonilo" se refiere a un radical -S(0)2R en el que R es un grupo alquilo, alquilo sustituido, cicloalquilo sustituido, heterociclilo sustituido, arilo sustituido o heteroarilo sustituido tal

como se define en el presente documento. Los

ejemplos representativos incluyen, pero no se limitan a, metilsulfonilo, etilsulfonilo, propilsulfonilo, butilsulfonilo y similares.

"Sulfanilo" se refiere a un radical -SR en el que R es un grupo alquilo, alquilo sustituido, cicloalquilo sustituido, heterociclilo sustituido, arilo sustituido o heteroarilo sustituido tal como se define en el presente documento que puede estar opcionalmente sustituido tal como se define en el presente documento. Los ejemplos representativos incluyen, pero no se limitan a, metiltio, etiltio, propiltio, butiltio y similares.

"Farmaceuticamente aceptable" se refiere a generalmente reconocido para su uso en animales, y mas particularmente en seres humanos.

"Sal farmaceuticamente aceptable" se refiere a una sal de un compuesto que es farmaceuticamente aceptable y que

presenta la actividad farmacologica deseada del compuesto original. Tales sales incluyen: (1) sales de adicion de acido, formadas con acidos inorganicos tales como acid° clorhidrico, acid° bromhidrico, acid° sulfOrico, acid° nitric°, acid° fosferico y similares; o formados con acidos organicos tales como acid° acetic°, acid° propi6nico, acid° hexanoico, acid° ciclopentanopropiOnico, acid° glicolico, acid° piruvico, acid° lactic°, acid° malonico, acid° succinico, acid° malico, acid° maleico, acid° furnarico, acid° tartaric°, acid° citrico, acid° benzoico, acid° 3-(4

hidroxibenzoil)benzoico, acid° cinamico, acid° mandelico, acid° metanosulfOnico y similares; o (2) sales formadas cuando un proton acid° presente en el compuesto original o bien se reemplaza por un i6n metalico, por ejemplo, un iOn de metal alcalino, un On alcalinoterreo o un iOn de aluminio; o bien se coordina con una base organica tal como etanolamina, dietanolamina, trietanolamina, N-metilglucamina, diciclohexilamina y similares.

"Excipiente farmaceuticamente aceptable", "portador farmaceuticamente aceptable" o "adyuvante farmaceuticamente

aceptable" se refieren, respectivamente, a un excipiente, portador o adyuvante con el que se administra al menos un compuesto de la presente descripci6n. "Vehiculo farmaceuticamente aceptable" se refiere a cualquiera de un diluyente, adyuvante, excipiente o portador con el que se administra al menos un compuesto de la presente descripci6n.

"Estereoisomero" se refiere a un isomer° que difiere en la disposici6n de los atomos constituyentes en el espacio.

Estereoisomeros que son imagenes especulares entre si y 6pticamente activos se denominan "enantiorneros", y estereoisomeros que no son imagenes especulares entre si y son 6pticamente activos se denominan "diastereorneros"

"Sujeto" incluye mamiferos y seres humanos. Los terminos "ser humano" y "sujeto" se usan de manera intercambiable en el presente documento.

"Sustituido" se refiere a un grupo en el que uno o mas atomos de hidrOgeno se reemplazan cada uno independientemente por el/los mismo(s) o diferente(s) sustituyente(s).

Cada R11 y R12 son independientemente hidr6geno o alquilo (C1-6) .

"Cantidad terapeuticamente eficaz" se refiere a la cantidad de un compuesto que, cuando se administra a un sujeto para tratar una enfermedad, o al menos uno de los sintomas clinicos de una enfermedad o trastorno, es suficiente para afectar a tal tratamiento para la enfermedad, el trastorno o el sintoma. La "cantidad terapeuticamente eficaz" puede varier dependiendo del compuesto, la enfermedad, el trastorno y/o los sintomas de la enfermedad o el trastorno, la gravedad de la enfermedad, el trastorno y/o los sintomas de la enfermedad o el trastorno, la edad del sujeto que va a tratarse y/o el peso del sujeto que va a tratarse. Una cantidad apropiada en cualquier caso dado puede resultar facilmente evidente para los expertos en la tecnica o puede determinarse mediante experimentacion

derutina.

"Tratar" o "tratamiento" de cualquier enfermedad o trastorno se refiere a detener o mejorar una enfermedad, trastorno o al menos uno de los sintomas clinicos de una enfermedad o trastorno, reducir el riesgo de adquirir una enfermedad, trastorno o al menos uno de los sintomas clinicos de una enfermedad o trastorno, reducir el desarrollo de una enfermedad, trastorno o al menos uno de los sintomas clinicos de la enfermedad o trastorno, o reducir el riesgo de desarrollar una enfermedad o trastorno o al menos uno de los sintomas clinicos de una enfermedad o trastorno. "Tratar" o "tratamiento" tambien se refiere a inhibir la enfermedad o trastorno, o bien fisicamente, (por ejemplo, estabilizacion de un sintoma discernible), fisiolOgicamente, (por ejemplo, estabilizaciOn de un parametro fisico) o bien ambos, o inhibir al menos un parametro fisico que puede no ser discernible para el sujeto. Adernas, "tratar" o "tratamiento" se refiere a retrasar la apariciOn de la enfermedad o trastorno o al menos sintomas del mismo

en un sujeto que puede estar expuesto a o predispuesto a una enfermedad o trastorno aCin cuando ese sujeto no experimente o presente aim sintomas de la enfermedad o trastorno.

Ahora se hare referencia en detalle a realizaciones de la presente descripciOn.

En un aspecto, la invenciOn proporciona al menos un compuesto de formula I:

0 0

R3

R2

R4 R1

una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, un tautOrnero del mismo o una sal farmaceuticamente aceptable del tautomero; o una nriezcla de cualquiera de los anteriores, en la que:

n es de 1 a 6;

5 Xes -NRa-, en el que IR, es H;

cada caso de R1 y R2 se selecciona independientemente de H, alquilo C o haloalquilo C, o R y R2, junto con el carbono al que estan unidos, pueden unirse para formar un anillo de 3-6 miembros que comprende 0, 1 6 2 heteroatomos seleccionados de 0, N y S;

R3 se selecciona de OH, SH, NH2, alquilo C, alcoxilo Ci_6 o sulfanilo;

10 R4es OH;

R5, R6, R7 y Re se seleccionan independientemente de H, Cl, F, Br, I, alquilo, alquenilo, alquinilo, NRbRc, C(0)0R9, OR9, SR9, SO2R9, CN, NO2, arilo, arilo sustituido seleccionado de 4-metoxifenilo, 3-metoxifenilo, 2-metoxifenilo, 4clorofenilo, 3-clorofenilo, 2-clorofenilo, 4-carboxifenilo, 3-carboxifenilo o 2-carboxifenilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, alcoxicarbonilo, haloalquilo, perhaloalquilo o -Y-R19, en el que:

15 Yse selecciona de -N(Rii)-Z-o -Z-N(R11)-;

Z se selecciona de C(0), SO2, alquileno, alquenileno o alquinileno;

Rg se selecciona de H, alquilo, alquenilo o alquinilo;

R10 se selecciona de H, heterociclilo, arilo o heteroarilo;

R11 se selecciona de H o alquilo C1-5;

20 Rby Rc se seleccionan independientemente de H, alquilo C1-6 o haloalquilo C1.6, o Rb y Rc pueden unirse entre si para formar un anillo de 3 a 6 miembros o un anillo de 3 a 6 miembros sustituido,

siendo el compuesto distinto de acid° 2-(3-hidroxi-1-oxo-1H-inden-2-carboxamido)acetico o un ester metilico, ethic()

o propilico del mismo.

En algunas realizaciones del compuesto de formula I, R3 es OH.

25 En algunas realizaciones del compuesto de fOrmula I, al menos uno de R5, Rs, R7 y R8 es distinto de H. En algunas

de tales realizaciones, al menos uno de R5, Rs, R7 y R8 se selecciona de Cl, F, Br, I, alquilo, alquenilo, alquinilo, NRbRc, C(0)0R9, OR9, SR9, SO2R9, CN, NO2, arilo, arilo sustituido seleccionado de 4-metoxifenilo, 3-metoxifenilo, 2metoxifenilo, 4-clorofenilo, 3-clorofenilo, 2-clorofenilo, 4-carboxifenilo, 3-carboxifenilo o 2-carboxifenilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, alcoxicarbonilo, haloalquilo, perhaloalquilo o -Y-R10. 30 Todavia en otras de tales realizaciones, al menos uno de R5, Rs, R7 y R8 se selecciona de Cl, F, Br, I, alquilo, C(0)0R9, arilo, arilo sustituido seleccionado de 4-metoxifenilo, 3-metoxifenilo, 2-metoxifenilo, 4-clorofenilo, 3clorofenilo, 2-clorofenilo, 4-carboxifenilo, 3-carboxifenilo o 2-carboxifenilo, heteroarilo, heterociclilo, haloalquilo o perhaloalquilo. Todavia en otras de tales realizaciones, al menos uno de R5, R6, R7 y R8 se selecciona de Cl, F, Br, I, arilo, arilo sustituido seleccionado de 4-metoxifenilo, 3-metoxifenilo, 2-metoxifenilo, 4-clorofenilo, 3-clorofenilo, 235 clorofenilo, 4-carboxifenilo, 3-carboxifenilo o 2-carboxifenilo, haloalquilo o perhaloalquilo. En algunas realizaciones,

al menos uno de R5, R6, R7 y R8 se selecciona de Cl, F, Br, I, CF3, fenilo, 4-metoxifenilo, 3-metoxifenilo, 2metoxifenilo, 4-clorofenilo, 3-clorofenilo, 2-clorofenilo, 4-carboxifenilo, 3-carboxifenilo, 2-carboxifenilo, ciclopropilo, 4piridilo, 3-piridilo, 2-piridilo, 3-tiofenilo, 2-tiofenilo o 4-piranilo. Todavia en otras realizaciones, al menos uno, uno o dos de R5, Rs, R7 y R8 se

selecciona de Cl, F, Br, I, arilo, arilo sustituido seleccionado de 4-metoxifenilo, 3

40 metoxifenilo, 2-metoxifenilo, 4-clorofenilo, 3-clorofenilo, 2-clorofenilo, 4-carboxifenilo, 3-carboxifenilo o 2carboxifenilo, haloalquilo o perhaloalquilo. En algunas realizaciones, al menos uno R5, R6, R7 y R8 se selecciona de Cl, F, Br, I, CF3, fenilo, 4-metoxifenilo, 3-metoxifenilo, 2-metoxifenilo, 4-clorofenilo, 3-clorofenilo o 2-clorofenilo. En

algunas de tales realizaciones, X es NH; n es 1, Ri y R2 son ambos H y R4 es OH. En algunas de tales realizaciones, R3 es OH o alcoxilo C1.6 tal como un grupo metoxilo, etoxilo, propoxilo o butoxilo. Todayla en otras de tales realizaciones, R3 es OH.

En algunas realizaciones del compuesto de fOrmula I, al menos un caso de R5, Rs, R7 0 R8 es un arilo sustituido

5 seleccionado de 4-metoxifenilo, 3-metoxifenilo, 2-metoxifenilo, 4-clorofenilo, 3-clorofenilo, 2-clorofenilo, 4carboxifenilo, 3-carboxifenilo o 2-carboxifenilo, un heteroarilo o un grupo heterociclilo. En algunas de tales realizaciones, al menos un caso de R5, R6, R7 o R8 es un grupo heterociclilo. En otras de tales realizaciones, al menos un caso de R5, R6, R7 o R8 es un grupo heteroarilo. En otras de tales realizaciones, al menos un caso de R5, R5, R7 o R8 es un grupo fenilo o fenilo sustituido seleccionado de 4-metoxifenilo, 3-metoxifenilo, 2-metoxifenilo, 4

clorofenilo, 3-clorofenilo, 2-clorofenilo, 4-carboxifenilo, 3-carboxifenilo o 2-carboxifenilo.

En algunas realizaciones del compuesto de fOrmula 1, al menos un caso de R5, R6, R7 0 R8 se elige de un halo o un resto sustituido con al menos un halo. Por ejemplo, en algunas realizaciones, al menos un caso de R5, Rs, R7 0 R8 es un grupo haloalquilo o perhaloalquilo. En algunas de tales realizaciones, al menos un caso de R5, Rs, R7 0 R8 es un grupo perfluoroalquilo tal como un grupo CF3.

15 En algunas realizaciones del compuesto de formula 1, al menos un caso de R5, R6, R7 o R8 es distinto de H. En

algunas realizaciones, al menos dos casos de R5, R6, R7 0 R8 son distintos de H. En algunas realizaciones, el compuesto es distinto de acid° 2-(3-hidroxi-1-oxo-1H-inden-2-carboxamido)acetico, o un ester metilico, etilico o propilico del mismo.

En algunas realizaciones del compuesto de formula I, al menos un caso de R5, Rs, R7 0 R8 se elige de cualquiera de los grupos correspondientes a estas variables en cualquiera de los compuestos de los ejemplos.

En algunas realizaciones del compuesto de formula 1, n es 1.

En algunas realizaciones del compuesto de formula I, n es 1 y R3 es OH o una sal del mismo. En algunas de tales realizaciones, R1 y R2 son ambos H.

En algunas realizaciones del compuesto de fOrmula I, X es -NRa-; R3 es H; n es 1; R1 y R2 son ambos H; R3 se

25 selecciona de OH o alcoxilo inferior; y R4 es OH. En algunas de tales realizaciones, al menos uno de R5, Rs, R7 y R8 es distinto de H. En algunas de tales realizaciones, al menos uno de R5, R6, R7 y R8 se selecciona de Cl, F, Br, I, alquilo, alquenilo, alquinilo, NRbRe, C(0)0R9, OR9, SR9, SO2R9, CN, NO2, arilo, arilo sustituido seleccionado de 4

metoxifenilo, 3-metoxifenilo, 2-metoxifenilo, 4-clorofenilo, 3-clorofenilo, 2-clorofenilo, 4-carboxifenilo, 3-carboxifenilo o 2-carboxifenilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, alcoxicarbonilo, haloalquilo, perhaloalquilo o -Y-Rio. Todavia en otras de tales realizaciones, al menos uno de R5, R6, R7 y R5 se selecciona de Cl, F, Br, 1, alquilo, C(0)0R9, arilo, arilo sustituido seleccionado de 4-metoxifenilo, 3-metoxifenilo, 2-metoxifenilo, 4clorofenilo, 3-clorofenilo, 2-clorofenilo, 4-carboxifenilo, 3-carboxifenilo o 2-carboxifenilo, heteroarilo, heterociclilo, haloalquilo o perhaloalquilo. Todavia en otras de tales realizaciones, al menos uno de R5, Rs, R7 y R8 se selecciona de Cl, F, Br, I, arilo, arilo sustituido seleccionado de 4-metoxifenilo, 3-metoxifenilo, 2-metoxifenilo, 4-clorofenilo, 3

35 clorofenilo, 2-clorofenilo, 4-carboxifenilo, 3-carboxifenilo o 2-carboxifenilo, haloalquilo o perhaloalquilo.

En algunas realizaciones del compuesto de formula I, R1 y R2 se seleccionan independientemente de H y alquilo

En algunas de tales realizaciones, R1 y R2 se seleccionan independientemente de H y metilo. En algunas de tales realizaciones, R1 y R2 son ambos H.

C1-6.

En una realizacion, el compuesto de formula I es uno cualquiera de los compuestos de los ejemplos descritos en el presente documento. Por tanto, en algunas realizaciones, el compuesto se selecciona de uno cualquiera o todos de los enumerados a continuacion o es una sal del mismo, un tautomero del mismo o una sal del taut6mero:

acido 2-(3-hidroxi-4-yodo-1-oxo-1H-inden-2-carboxamido)acetico;

acido 2-(5-bromo-3-hidroxi-1-oxo-1H-inden-2-carboxamido)acetico;

acid° 2-(3-hidroxi-1-oxo-5-(trifluorometil)-1H-inden-2-carboxamido)acetico;

45 acid° 2-(4-cloro-3-hidroxi-1-oxo-1H-inden-2-carboxamido)acetico;

acid° 2-(6-fluoro-3-hidroxi-1-oxo-1H-inden-2-carboxamido)acetico;

acido 2-(7-fluoro-3-hidroxi-1-oxo-1H-inden-2-carboxamido)acetico;

acid° 2-(4,7-dicloro-3-hidroxi-1-oxo-1H-inden-2-carboxamido)acetico;

acid° 2-(3-hidroxi-1-oxo-7-feni1-1H-inden-2-carboxamido)acetico;

acid° 2-(3-hidroxi-l-oxo-6-feni1-1H-inden-2-carboxamido)acetico;

acid° 2-(3-hidroxi-4-(4-metoxifeniI)-1-oxo-1 H-inden-2-carboxamido)acetico; acido 2-(3-hidroxi-5-(4-metoxifeniI)-1-oxo-1 H-inden-2-carboxamido)acetico; acid° 2-(4-(4-clorofeniI)-3-hidroxi-1-oxo-1 H-inden-2-carboxamido)acetico; acid° 2-(4-(3-clorofeniI)-3-hidroxi-1-oxo-1H-inden-2-carboxamido)acetico;

5 acido 2-(4-(2-clorofeniI)-3-hidroxi-1-oxo-1 H-inden-2-carboxamido)acetico; acid° 2-(3-hidroxi-7-(2-metoxifeniI)-1-oxo-1 H-inden-2-carboxamido)acetico; acid° 2-(3-hidroxi-7-(3-metoxifeniI)-1-oxo-1 H-inden-2-carboxamido)acetico; acid° 2-(6-(2-clorofeniI)-3-hidroxi-1-oxo-1H-inden-2-carboxamido)acetico; o acido 2-(3-hidroxi-6-(3-metoxifeniI)-1-oxo-1H-inden-2-carboxamido)acetico.

10 Enotras realizaciones, el compuesto se selecciona de uno cualquiera o todos de los enumerados a continuacion o es una sal del mismo, un tautOmero del mismo o una sal del taut6mero: acido 2-(5,6-dicloro-3-hidroxi-1-oxo-1 H-inden-2-carboxamido)acetico; acid° 2-(4,7-difluoro-3-hidroxi-1-oxo-1 H-inden-2-carboxamido)acetico; acido 2-((carboximetil)carbamoil)-3-hidroxi-1-oxo-1 H-inden-4-carboxilico; 15 acid° 2-((carboximetil)carbamoil)-3-hidroxi-1-oxo-1 H-inden-5-carboxilico; acid° 4-(2-((carboximetil)carbamoil)-3-hidroxi-1-oxo-1H-inden-4-il)benzoico; acido 4-(2-((carboximetil)carbamoil)-3-hidroxi-1-oxo-1 H-inden-5-il)benzoico; acid° 2-(5-(4-clorofeniI)-3-hidroxi-1-oxo-1 H-inden-2-carboxamido)acetico; acid° 2-(5-(3-clorofeniI)-3-hidroxi-1-oxo-1 H-inden-2-carboxamido)acetico; 20 acid° 2-(5-ciclopropil-3-hidroxi-1-oxo-1 H-inden-2-carboxamido)acetico; acid° 2-(3-hidroxi-1 -oxo-5-(piridin-3-iI)-1 H-inden-2-carboxamido)acetico; acid° 2-(3-hidroxi-1 -oxo-5-(tiofen-2-iI)-1 H-inden-2-carboxamido)acetico; acid° 2-(3-hidroxi-1 -oxo-4-(tetrahidro-2H-piran-4-iI)-1 H-inden-2-carboxamido)acetico; acid° 2-(3-hidroxi-1-oxo-4-(piridin-3-0-1H-inden-2-carboxamido)acetico; o

25 acid° 2-(3-hidroxi-1-oxo-4-(trifluorometil)-1H-inden-2-carboxamido)acetico. Los compuestos de la presente descripci6n pueden contener uno o mas centros quirales. Tales compuestos pueden prepararse o aislarse como estereoisOmeros puros, es decir, como enantiomeros o diastereomeros individuales, o como mezclas enriquecidas en estereoisomeros. Todos de tales estereoisOmeros, y mezclas enriquecidas de los mismos, se incluyen dentro del alcance de la presente descripci6n. Pueden preparase estereoisomeros puros, y

30 mezclas enriquecidas de los mismos usando, por ejemplo, materiales de particle Opticamente activos o reactivos estereoselectivos bien conocidos en la tecnica. Alternativamente, pueden separarse mezclas racemicas de tales

compuestos usando, por ejemplo, cromatografia en columna quire!, agentes de resoluciOn quirales y similares. En algunas realizaciones, el al menos un compuesto es una sal. Tales sales pueden ser anhidras o estar asociadas con una o mas molecules de agua como un hidrato.

35 En algunas realizaciones, el compuesto es un ester alquilico (C1C6) tal como un ester metilico, etilico, propilico,

butilico, pentilico o hexilico. Tambien se proporcionan en el presente documento composiciones farmaceuticas que incluyen al menos un portador, excipiente o diluyente farmaceuticamente aceptable y una cantidad terapeuticamente eflcaz de al menos

un compuesto de cualquiera de las realizaciones descritas en el presente documento. En tales realizaciones, el al

40 menos un compuesto este presente en una cantidad eficaz para el tratamiento de al menos una enfermedad seleccionada de isquemia, anemia, cicatrizacion de heridas, autotrasplante, alotrasplante, xenotrasplante, tension arterial alta sistemica, talasemia, diabetes, cancer o un trastorno inflamatorio.

Se proporcionan edemas composiciones farmaceuticas que incluyen al rinenos un portador farmaceuticamente

aceptable, y una cantidad terapeuticamente eficaz de al menos un compuesto de cualquiera de as realizaciones descritas en el presente documento en combinacion con al menos un compuesto adicional tal como un agente estimulador de la eritropoyesis o un agente quimioterapico.

Los compuestos de la invencion tambien pueden usarse para preparar medicamentos para estimular la eritropoyesis en un sujeto. Tales medicamentos utilizan un compuesto de cualquiera de las realizaciones de la invenciOn.

En algunas realizaciones, el valor de CI50 de la actividad inhibidora de HIF PHD del compuesto es de 40 1AM o menos. En otras realizaciones, el valor de CI50 de la actividad inhibidora de HIF PHD del compuesto es de 10 1..tM o menos. Todavia en otras realizaciones, el valor de CI50 de la actividad inhibidora de HIF PHD del compuesto es de 100 nM o menos, mientras que en otros es de 10 nM o menos.

Enalgunas realizaciones, se usa el al menos un compuesto de cualquiera de las realizaciones en la preparaci6n de un medicamento.

En algunas de tales realizaciones, se usa el al menos un compuesto de cualquiera de las realizaciones en la preparaciOn de un medicamento para tratar isquemia, anemia, cicatrizaci6n de heridas, autotrasplante, alotrasplante, xenotrasplante, tension arterial alta sistemica, talasemia, diabetes, cancer o un trastorno inflamatorio.

Enalgunas realizaciones, se usa el al menos un compuesto de cualquiera de las realizaciones en la preparacion de un medicamento para tratar anemia.

El termino "composicion" tal como se usa en el presente documento pretende abarcar un product° que comprende los componentes especificados (y en las cantidades especificadas, si se indica), asi como cualquier producto que resulte, directa o indirectamente, de la combinacion de los componentes especificados en las cantidades

especificadas. Por "farmaceuticamente aceptable" quiere decirse que el portador, excipiente o diluyente es compatible con los otros componentes de la formulacion y no es perjudicial para el receptor del mismo.

La formulacion de la composiciOn puede mejorar una o mas propiedades farmacocineticas (por ejemplo, biodisponibilidad oral, permeabilidad por la membrana) de un compuesto de la invencion (en el presente documento denominado principio activo).

Las composiciones farmaceuticas para la administracion de los compuestos de esta invencion pueden presentarse convenientemente en forma farmaceutica unitaria y pueden prepararse mediante cualquiera de los metodos bien conocidos en la tecnica. Todos los metodos incluyen la etapa de poner el principio activo en asociacion con el portador que constituye uno o mas componentes auxiliares. En general, las composiciones farmaceuticas se preparan poniendo el principio activo uniforme e intimamente en asociaci6n con un portador liquid° o un portador

sOlido finamente dividido o ambos, y entonces, si es necesario, conformando el producto para dar la formulacion deseada. En la composicion farmaceutica, el compuesto objeto activo se incluye en una cantidad suficiente para producir el efecto deseado sobre el proceso o estado de las enfermedades.

Las composiciones farmaceuticas que contienen el principio activo pueden estar en una forma adecuada para uso oral, por ejemplo, como comprimidos, trociscos, pastillas para chupar, suspensiones acuosas u oleosas, polvos o granulos dispersables, emulsiones, capsulas duras o blandas, o jarabes o elixires. Pueden prepararse composiciones previstas para uso oral segOn cualquier metodo conocido en la tecnica para la fabricacion de composiciones farmaceuticas. Tales composiciones pueden contener uno o mas agentes seleccionados de agentes edulcorantes, agentes aromatizantes, agentes colorantes y agentes conservantes con el fin de proporcionar preparaciones farmaceuticamente elegantes y agradables. Los comprimidos contienen el principio activo en mezcla con otros excipientes farmaceuticamente aceptables no t6xicos que son adecuados para la fabricaci6n de comprimidos. Estos excipientes pueden ser, por ejemplo, diluyentes inertes, tales como carbonato de calcio, carbonato de sodio, lactosa, fosfato de calcio o fosfato de sodio; agentes disgregantes y de granulacion, por ejemplo, almidon de maiz o acid° alginico; agentes de union, por ejemplo almidon, gelatina o goma arabiga, y agentes lubricantes, por ejemplo estearato de magnesio, acid° estearico o talco. Los comprimidos pueden estar no

recubiertos o pueden recubrirse mediante tecnicas conocidas para retrasar la disgregaci6n y absorciOn en el tracto gastrointestinal y de ese modo proporcionar una accion sostenida a lo largo de un periodo mas largo. Por ejennplo, puede emplearse un material de retraso temporal tal como monoestearato de glicerilo o diestearato de glicerilo. Tambien pueden recubrirse mediante las tecnicas descritas en las patentes estadounidenses n.°s 4.256.108,

4.160.452 y 4.265.874 para formar comprimidos terapeuticos osm6ticos para liberacion controlada.

Tambien pueden presentarse formulaciones para uso oral como capsulas de gelatina duras en las que el principio activo se mezcla con un diluyente solid° inerte, por ejemplo, carbonato de calcio, fosfato de calcio o caolin, o como capsulas de gelatina blandas en las que el principio activo se mezcla con agua o un medio de aceite, por ejemplo aceite de cacahuete, parafina liquida o aceite de oliva.

Las suspensiones acuosas contienen los materiales activos en nnezcla con excipientes adecuados para la

fabricaci6n de suspensiones acuosas. Tales excipientes son agentes de suspension, por ejemplo carboximetilcelulosa de sodio, metilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, alginato de sodio, polivinilpirrolidona, goma tragacanto y goma arabiga; los agentes humectantes o de dispersi6n pueden ser un fosfatido que se produce de

manera natural, por ejemplo lecitina, o productos de condensaciOn de un 6xido de alquileno con acidos grasos, por ejemplo estearato de polioxietileno, o productos de condensacion de Oxide de etileno con alcoholes alifaticos de cadena larga, por ejemplo heptadecaetilenoxicetanol, o productos de condensacion de oxido de etileno con esteres parciales derivados de acidos grasos y un hexitol tal como monooleato de polioxietilen-sorbitol, o productos de

condensaciOn de 6xido de etileno con esteres parciales derivados de acidos grasos y anhidridos de hexitol, por ejemplo monooleato de polietilen-sorbitano. Las suspensiones acuosas tambien pueden contener uno o mas conservantes, por ejemplo p-hidroxibenzoato de etilo o n-propilo, uno o mas agentes colorantes, uno o mas agentes aromatizantes y uno o mas agentes edulcorantes, tales como sacarosa o sacarina.

Pueden formularse suspensiones oleosas suspendiendo el principio active en un aceite vegetal, por ejemplo aceite de mani, aceite de oliva, aceite de sesame o aceite de coco, o en un aceite mineral tal como parafina liquida. Las

suspensiones oleosas pueden contener un agente espesante, por ejemplo cera de abejas, parafina dura o alcohol cetilico. Pueden ariadirse agentes edulcorantes tales como los expuestos anteriormente y agentes aromatizantes para proporcionar una preparacion oral agradable. Estas composiciones pueden conservarse mediante la adicien de un antioxidante tal como acid° asc6rbico.

Pelves y granules dispersables adecuados para la preparaciOn de una suspensiOn acuosa mediante la adicien de agua proporcionan el principio active en mezcla con un agente humectante o de dispersion, agente de suspension y uno o mas conservantes. Se muestran a modo de ejemplo agentes de suspensi6n y agentes humectantes o de

dispersion adecuados mediante los ya mencionados anteriormente. Tambien pueden estar presentes excipientes adicionales, por ejemplo agentes edulcorantes, aromatizantes y colorantes.

Las composiciones farmaceuticas de la invencion tambien pueden estar en forma de emulsiones de aceite en agua. La fase oleosa puede ser un aceite vegetal, por ejemplo aceite de oliva o aceite de mani, o un aceite mineral, por ejemplo parafina liquida o mezclas de estos. Agentes emulsionantes adecuados pueden ser gomas que se producen de manera natural, por ejemplo goma arabiga o goma tragacanto, fosfatidos que se producen de manera natural, por ejemplo soja, lecitina y esteres o esteres parciales derivados de acidos grasos y anhidridos de hexitol, por ejemplo

monooleato de sorbitano, y productos de condensacion de dichos esteres parciales con Oxide de etileno, por ejemplo monooleato de polioxietilen-sorbitano. Las emulsiones tambien pueden contener agentes edulcorantes y aromatizantes.

Pueden formularse jarabes y elixires con agentes edulcorantes, por ejemplo glicerol, propilenglicol, sorbitol o sacarosa. Tales formulaciones tambien pueden contener un demulcente, un conservante y agentes aromatizantes y colorantes.

Las composiciones farmaceuticas pueden estar en forma de una suspensi6n acuosa u oleaginosa inyectable esteril. Esta suspension puede formularse segun la tecnica conocida usando los agentes de suspension y agentes humectantes o de dispersion adecuados que se han mencionado anteriormente. La preparacion inyectable esteril tambien puede ser una disolucion o suspension inyectable esteril en un diluyente o disolvente aceptable por via

parenteral no toxic°, por ejemplo como disolucion en 1,3-butanodiol. Entre los vehiculos y disolventes aceptables que pueden emplearse estan agua, disolucion de Ringer y disolucion isotonica de cloruro de sodio. Ademas, se emplean convencionalmente aceites fijos, esteriles como disolvente o medio de suspensi6n. Para este fin, puede emplearse cualquier aceite fijo insipido incluyendo mono o digliceridos sinteticos. Ademas, acidos grasos tales como acid° oleico encuentran uso en la preparaci6n de inyectables.

Las composiciones farmaceuticas tambien pueden administrarse en forma de supositorios para administracion rectal del tarmac°. Estas composiciones pueden prepararse mezclando el farmaco con un excipiente no irritante adecuado que es solid° a temperaturas habituales pero liquido a la temperatura rectal y por tanto se fundira en el redo

liberando el tarmac°. Tales materiales incluyen, por ejemplo, manteca de cacao y polietilenglicoles.

Para uso topic°, se emplean cremas, pomadas, jaleas, disoluciones o suspensiones, etc., que contienen los compuestos de la invencion. Tal como se usa en el presente documento, aplicacion tOpica tambien pretende incluir el uso de colutorios y gargarismos.

El esquema 1 muestra una ruta de sintesis general que puede usarse para preparar los compuestos de la invencion. Se proporcionan detalles adicionales de la ruta de sintesis en los ejemplos que siguen.

Esquema 1

R6

CO21-3 R5 Re

R7

CO2KRe R7 Re

R6

R7

La invenciOn se describe adicionalmente mediante la referencia a los siguientes ejemplos, que pretenden mostrar a

modo de ejemplo la invencion reivindicada.

Ejemplos

5 Amenos que se establezca lo contrario, se obtuvieron todos los compuestos de fuentes comerciales o se prepararon usando los metodos y procedimientos experimentales descritos en el presente documento. Se usan las siguientes abreviaturas para referirse a diversos reactivos y disolventes:

DCM Diclorometano DMSO DimetilsulfOxido

10 Et0H Etanol Me0H Metanol TEA Trietilamina THF Tetrahidrofurano TMS Trimetilsililo

15 TR-FRET Transferencia de energia por resonancia de fluorescencia de resolucion temporal Metodo 1. Preparaci6n de acid° 2-(3-hidroxi-4-yodo-1-oxo-1H-inden-2-carboxamido)acetico.

(a) 4-Yodoisobenzofuran-1,3-diona. Se coloc6 una disolucion de acid° 3-yodoftalico (5,00 g, 17 mmol, disponible comercialmente de Fluorchem Products, West Columbia, SC) y anhidrido acetico (15 ml) en un matraz sellado y

20 entonces se calentO en un ban° de aceite a 140°C durante 4 horas. Se enfri6 la disoluciOn hasta temperatura ambiente, y entonces se coloco en un ban° de hielo. Se recogieron los sOlidos mediante filtraciOn, se lavaron con eter frio y se secaron a vacio.

(b) 4-Yodo-2H-inden-1,3-diona. A una disolucion agitada de 4-yodoisobenzofuran-1,3-diona (4,7 g, 17 mmol) y anhidrido acetico (15 ml, 163 mmol) que contenia TEA (8,6 ml, 62 mmol) se le ariadi6 acetoacetato de terc-butilo

25 (3,1 ml, 19 mmol). Tras agitar durante 6 horas a temperatura ambiente, se vertio la reacciOn en un matraz que contenia hielo, y se arladio gota a gota HCI 5 N (25 m1). Se agit6 la mezcla resultante durante 5 nninutos y entonces se coloco el matraz en un ban° de aceite a 75°C durante 5 minutos. Entonces se enfri6 el matraz hasta temperatura ambiente, y se extrajo la reaccion varias veces con DCM (3x50 ml). Se combinaron las fases organicas, se secaron (sulfato de sodio), se filtraron y se concentraron proporcionando un aceite de color negro.

30 (c) 2-(3-Hidroxi-4-yodo-1-oxo-1H-inden-2-carboxamido)acetato de etilo. A una disolucion agitada de 4-yodo-2H

inden-1,3-diona (1,70 g, 6,2 mmol) en THF (30 ml) se le anadio hidruro de sodio al 60% (0,25 g, 6,2 mmol). Una vez

que ceso el desprendimiento de gas vigoroso, se afiadio 2-isocianatoacetato de etilo (0,71 ml, 6,2 mmol) a la

reacciOn de color purpura y se continuo agitando durante 1,5 horas. Se elimino el THP a presiOn reducida, y entonces se recogieron los solidos mediante filtraciOn. El lavado con eter frio proporciono el compuesto del titulo pur0.

(d) Acido 2-(3-hidroxi-4-yodo-1-oxo-1H-inden-2-carboxamido)acetico. A una disolucion de 2-(3-hidroxi-4-yodo-1-oxo

5 1H-inden-2-carboxamido)acetato de etilo en THF (25 ml) se le aliadio NaOH 5 N (30 ml). Se agit6 la reaccion durante 1 hora. Se separaron los solidos par filtraciOn y se acidificaron con HC1 5 N. Se filtro el solido de color amarillo y entonces se lavO con agua y eter frio. Se secO el solid° resultante en un horno de vacio durante la noche a 50°C. 'H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) .3 ppm 4,08 (s, 2 H) 7,33 (t, J=7,43 Hz, 1 H) 7,59 (d, J=7,24 Hz, 1 H) 7,99 (d, J=7,83 Hz, 1 H).

10 Tabla 1. La siguiente tabla enumera compuestos que se prepararon mediante los metodos descritos anteriormente.

Ej .

Estructura Nombre 1 H-RMN DMSO-d6 (6 ppm) Metodo

OH

0

., Aci do 2(3hi droxi-4 4, 08 (s, 2 H) 7, 33 (t, J=7, 43

1

CO21-1 yodo1 -oxo1 H-i nden- Hz, 1 H) 7, 59 (d, J=7, 24 Hz,

1

HN-I/

2-carboxami do)aceti co 1 H) 7, 99 (d, J=7, 83 Hz, 1 H)

2

Br • OH 0 COaH HN---/ Aci do 2-(5bromo3hi droxi -1 -oxo1 H-i nden-2-carboxami do)aceti co 4, 06 (2 H, s) , 7, 48 (1 H, d, J=7, 7 Hz) , 7, 65 ( 1 H, s) , 7, 79 ( 1 H, d, J=9, 4) 1 (b)-(d)

OH F3C Acido2-(3-hidroxi-1

0 oxo-5-(triluorometi l)-2H)7,69-7,78 (m,

co2H f4,07(s, 3

1

1H-inden-2-2H)7,93 -8,01 (m,1H)

4111 HN-1 carboxamido)acetico

0

OH Acido 2-(4-cloro-30

hidroxi-1-oxo-1H-4,06 (2H,s),7,49-7,53 (1

4 1 (b)-(d)

CO2H

inden-2-H,m) ,7,53 -7,62 (2H,m)

carboxamido)acetico

OH 3,40(2H,d,J=4,1Hz) ,7,26

0 Acid°2-(3-hidroxi-1

(2H,dd,J=5,0,3,2Hz) ,

5* oxo-1H-inden-2-1(c)-(d)

/CO2H

7,37 (2H,dd,J=4,8,3,1

carboxamido)acetico

HN--t Hz),8,60(1H,t,J=4,5Hz)

OH Acido 2-(6-fluoro-3

0

8,90 (sa, 1H)7,63 (dd,

hidroxi-1-oxo-1H

6 CO2,11 J=7,82,4,89 Hz, 1H)7,32 -1 inden-2

7,49 (m,2H)4,09 (s,2H)

carboxamido)acetico

OH Aci (7-f

do2-luoro-3

0 8,89(sa,1H)7,58-7,73 hidroxi-1-oxo-1H

7 (m, 1H)7,32-7,51 (m,2H) 1

p02H

inden-2

4,07 (s,2H)

HP.1-1 carboxamido)acetico

0 CI

OH •

Acido2-(4,7-dicloro-3

0 hidroxi-1-oxo-1H-9,01 (sa, 1H)7,51 (s,2H)

8 CO2H 1

inden-2-4,03(s,2H) HN---/

carboxamido)acetico 0

ci

* Compuesto de referencia

Metodo 2. Acido 2-(3-hidroxi-1-oxo-4-fenil-1H-inden-2-carboxamido)acetico. 15

(a) 2-(3-Hidroxi-1-oxo-4-feni1-1H-inden-2-carboxamido)acetato de etilo. Se carg6 un tubo de reacci6n de 20 ml con 2(3-hidroxi-4-yodo-1-oxo-1H-inden-2-carboxamido)acetato de etilo (120 mg, 0,30 mmol, metodo 1), acid° fenilboronico (0,36 mmol, 1,2 eq., disponible comercialmente de Aldrich) y 4,5-bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno

5 (11,6 mg, 0,02 mmol). Se anadio una disolucion de carbonato de sodio (79,5 mg, 0,75 mmol) en agua (0,5 ml), seguido por una disolucion de acetato de paladio (3,36 mg, 0,015 mmol) en DMF desgasificada (0,2 ml). Entonces se ariadi6 DMF desgasificada adicional (1,2 ml) y se purg6 el recipiente de reacciOn con nitr6geno. Se tap6 el

recipiente de reacciOn y se calento en un agitador a 95°C durante 18 horas. Se enfri6 la mezcla hasta temperatura ambiente y se filtrO a traves de Celite. Se purifico el filtrado mediante HPLC preparativa.

10 (b) Acido 2-(3-hidroxi-1-oxo-4-feni1-1H-inden-2-carboxamido)acetico. Se prepar6 el compuesto del titulo mediante condiciones de saponificacion analogas al metodo 1(d).

Metodo 3. Acid° 2-(3-hidroxi-1-oxo-6-feni1-1H-inden-2-carboxamido)acetico

(a) 2-(3-Hidroxi-1-oxo-6-feni1-1H-inden-2-carboxamido)acetato de etilo. Se prepar6 el compuesto del titulo mediante 15 un metodo analogo al metodo 2(a) usando 2-(6-bromo-3-hidroxi-1-oxo-1H-inden-2-carboxamido)acetato de etilo

como material de partida. Se preparo 2-(6-bromo-3-hidroxi-1-oxo-1H-inden-2-carboxamido)acetato de etilo mediante el metodo 1, como en el ejemplo 2.

(b) Acido 2-(3-hidroxi-1-oxo-6-feni1-1H-inden-2-carboxamido)acetico. Se preparo el compuesto del titulo de manera analoga al metodo 2(b).

20 Tabla 2. La siguiente tabla enumera compuestos que se prepararon mediante los metodos 2 y 3 tal como se describi6 anteriormente.

Ej . Estructura Nombre EM (M+H)+ Metodo

Oil OH Acido2-(3-hidroxi-1-oxo9 7-feni 1-1H-inden-2-324 2

0

carboxamido)acetico

14110*

FIN__f°2H

4110

0 Acido2-(3-hidroxi-1-oxo10 6-feni 1-1H-inden-2-324 3

I* HNTcarboxamido)acetico

hrOH

OH

0

OMe

111101

11 OH

41* 0

HN—/C°21-1

MeO OH 41/ 0

12

CO2H

01.

CI

SI

13 OH

JCO2H

Olt0

.

0 CI

1110

OH 14

0 H

40*

HN—/C°2

11110

1

Cl

OH 15

0

411)*

HN—JC°211

lb 0

16 sot de

HN--)r0H 0H )r

1110

17 0

I*

MN

OH

OH

0

Acido 2-(3-hidroxi-4-(4metoxifeni I)-1-oxo-1Hinden-2carboxamido)acetico

Acido2-(3-hidroxi-5-(4- metoxifeniI)-1-oxo-1Hinden-2carboxamido)acetico

Acido2-(4-(4-clorofeni I)- 3-hidroxi-1-oxo-1Hinden-2carboxamido)acetico

Acido2-(4-(3-clorofeni I)- 3-hidroxi-1-oxo-1Hinden-2carboxamido)acetico

Acido2-(4-(2-clorofeniI)- 3-hidroxi-1-oxo-1Hinden-2carboxamido)acetico

Acido2-(3-hidroxi-7-(2metoxifeni I)-1-oxo-1Hinden-2carboxamido)acetico

Acido2-(3-hidroxi-7-(3metoxifeni I)-1-oxo-1Hinden-2carboxamido)acetico

353

353

357

357

357

353

353

2

3

2

2

2

2

2

40 CI

Acido2-(6-(2-clorofeni1)

0

3-hidroxi-1-oxo-1H

18 357 3

inden-2

401* Ht4"—rOH

carboxamido)acetico

OH

0

Acido2-(3-hidroxi-6-(3

metoxifeni 1)-1-oxo-1H

101 0

19 353 3

inden-2

* carboxamido)acetico

HN--)roH OH

0

Metodo 4. Preparaci6n de acid° 2-((carboximetil)carbamoil)-3-hidroxi-1-oxo-1H-inden-4-carboxilico.

(a) 2-((2-Etoxi-2-oxoetil)carbamoil)-3-hidroxi-1-oxo-1H-inden-4-carboxilato de metilo. Se prepara el compuesto del

titulo mediante carbonilacion mediada por metal de 2-(3-hidroxi-4-yodo-1-oxo-1H-inden-2-carboxamido)acetato de 5 etilo con monOxido de carbono en Me0H segim procedimientos de la bibliografia.

(b) Acido 2-((carboximetil)carbamoil)-3-hidroxi-1-oxo-1H-inden-4-carboxilico. Se prepara el compuesto del titulo mediante condiciones de saponificaciOn analogas al metodol(d).

Tabla 3. La siguiente tabla enumera compuestos que se prepararon mediante los metodos descritos anteriormente.

Ej . Estructura Nombre PM Metodo OH

0 Acido2-(5,6-dicloro-320 co2H hidroxi-1-oxo-1H-inden-316 1 2-carboxamido)acetico

MN—' 0

0

Acido2-(4,7-difluoro-321 0021-.1 hidroxi-1-oxo-1H-inden-283 1 2-carboxamido)acetico

HN--/

0

CO2H

OH Acido 2

0

((carboximeti l)carbamoi l)

22 291 1,4

002H

3-hidroxi-1-oxo-1HHN—le

inden-4-carboxi lico

OH HO2C

Acido 2

0

((carboximeti l)carbamoi l)

23 0021-4 291 1 ,4

3-hidroxi-1-oxo-1H- HN--/

inden-5-carboxi l ico

CO2H

24

100 IS* 0 0 HN--/C°21"1 Aci do 4(2-((carboxi meti l )carbamoi l y 3hi droxi -1 -oxo1 H-i nden-4i l ) benzoi co 367 1 , 2

25 26

Ho2c CI " is OH 4111 0 OH 0 ico2H HN--/ O CO2H HN---/ Aci do 4(2((carboxi meti l )carbamoi l )-3hi droxi -1 -oxo1 H-i nden-5i l )benzoi co Aci do 2-(5-(4cl orofeni I )-3hi droxi1 -oxo1 H-i nden-2-carboxami do)aceti co 367 357 1 , 3 1 , 3

Cr

27

lel OH . 0 • HN.....p2H Aci do 2(5(3cl orofeni I )-3hi droxi -1 -oxo1 H-i nadmei dn0-2) carbox a-ceti co 357 1 , 3

28

0 CO2H 11N.--/ Aci do 2-(5-ci cl opropi l -3hi droxi -1 -oxo1 H-i nden-2-carboxami do)aceti co 287 1 , 3

29

N OH 01* 0 CO2H Aci do 2-(3hi droxi -1 -oxo5(pi ri di n-3i 1 )-1 H-i nden-2-carboxami do)aceti co 324 1 , 3

30

OH SI . 0 0 CO2H HN—/ Aci do 2-(3hi droxi -1 -oxo5(ti ofen-2i I )-1 H-i nden-2carboxami do)aceti co 329 1 , 3

31

OR I. 0 CO2H Aci do 2-(3hi droxi -1 -oxo4(tetrahi dro-2H-pi ran-41 1 )-1 H-i nden-2-carboxami do)aceti co 331 1 , 2

N

....--" OH

Acido2-(3-hidroxi-1-oxo32 /5) 4-(piridin-3-0-1H-inden-324 1 ,2 2-carboxamido)acetico

CO2H

001. HN--I

CF3

OH

01.'

0 Aci do 2(3hi droxi1 -oxo

33

CO2H 4(trifl uorometi l )-1 H-i nden-2 31 5 1

N--/1

carboxami do)aceti co

0

Los siguientes son ejemplos de metodos que pueden usarse para cuantificar la actividad de HIF PHD y la inhibici6n de la actividad de HIF PHD por compuestos de la presente invencion.

Expresion, purificacion y marcaje con europio de VCB y diserio de un ensavo de TR-FRET basado en Eu-VCB pare la detecciOn de peptidos de hidroxiprolil HIFI a

5 El complejo de VCB se define como el complejo heterotrimerico de proteina de Von Hippel-Lindau (pVHL), elongina B y elongina C. VCB se une especificamente a residuos de hidroxiprolina de HIFI a, iniciando la poliubiquitinilacion de HIF1c y su posterior destrucci6n proteolitica. En ausencia de actividad de prolil hidroxilasa, VCB no se une a HIF1a no modificado. Se expres6 el complejo de VCB en E. coil y se purifico a partir de la fracci6n soluble. Las secuencias de aminoacidos de los tres componentes proteicos son las siguientes:

10 VHL (aminoacidos 54-213)

MHHHHHH EAGRPRPVLRSVNSREPSQVIFCNRSPRVVLPVWLNFDGEPQPYPTLPPGTGRRIHSYRGHLWLFRDAG THDGLLVNQTELFVPSLNVDGQPIFANITLPVYTLKERCLQVVRSLVKPENYRRLDIVRSLYEDLEDHPNVQKDLERLT QERIAHQRMGD (SEQ ID NO: 1)

Elongina B

15 MDVFLMIRRHKTTIFTDAKESSTVFELKRIVEGILKRPPDEQRLYKDDQUDDGKTLGECGFTSQTARPQAPATVGLAF RADDTFEALCIEPFSSPPELPDVMKPQDSGSSANEQAVQ* (SEQ ID NO: 2)

Elongina C (aminoacidos 17-112)

MYVKLISSDGHEFIVKREHALTSGTIKAMLSGPGQFAENETNEVNFREIPSHVLSKVCMYFTYKVRYTNSSTEIPEFPIA PEIALELLMAANFLDC (SEQ ID NO: 3)

20 El extremo N-terminal de VHL contiene una etiqueta de afinidad de seis histidinas para fines de purificaci6n.

Un ensayo basado en VCB permite una medicion directa y altamente sensible de la formacion de producto enzimatico (proteina HIF1a o fragmentos de la misma que contienen un residuo de prolina hidroxilado) y es adecuado para seleccion de alto rendimiento.

Para la expresi6n en E. coli, se clono VHL 54-213 en pAMG21 (promotor Plux) entre el sitio Ndel-Xhol.

25 lnmediatamente en el sentido de 3' de esto, este el gen de elongina C clonado en el sitio Xhol hasta Sad!. Hay un espaciador de 13 pb entre el cod6n de terminacion de VHL y el cod6n de iniciaci6n de elongina C. El plesmido de expresiOn pAMG21 es un plasmido de 6118 pares de bases que se derivo del vector de expresion pCFM1656 (ATCC n.° 69576), que a su vez puede derivarse del sistema de vectores de expresion descrito en la patente estadounidense n.° 4.710.473. Este diserio permite la inducciOn quimica en vez de termica de la expresion de

30 proteina mediante la sustituciOn de la region promotora, reemplazando un promotor de bacteri6fago lambda pl sintetico por un segmento de ADN que contiene el gen de LuxR y el promotor LuxPR, y permite la regulaciOn de la expresi6n por la proteina LuxR codificada por el plasmido, permitiendo de ese modo que cualquier cepa de E. coil sirva como huesped.

Se clono elongina B en pTA2 (vector basado en pACYC 184.1) bajo el control de un promotor Lac. Se transformaron

35 celulas de E.coil competentes con el constructo pAMG21-VHL-elongina C. Se hicieron competentes de nuevo estas celulas de E.coil antes de la transformaci6n con el constructo pTA2-elongina B para producir la cepa de E.colifinal que contiene ambos constructos de plasmido. Se inici6 la inducci6n de la expresion de proteina mediante la adici6n

•

de IPTG y N-(3-oxo-hexanoil)-homoserina lactona (HSL) a 30°C.

Se lisaron las celulas bacterianas en un microfluidizador en tamp6n acuoso de pH 8,0 y se separ6 la fracci6n soluble mediante centrifugacion. Se sometio la fraccion de E. coli soluble a cromatografia de quelacion de niquel-NTA utilizando la etiqueta de afinidad de seis histidinas ubicada en el constructo pVHL. Se aplicaron las fracciones agrupadas de la columna de niquel a una columna de cromatografia de exclusion molecular Superdex 200 (SEC). La proteina eluyo como un mon6mero en SEC, lo que indica que los tres componentes proteicos formaban un complejo en disolucion. Se agruparon las fracciones de la columna de SEC y se aplicaron a una columna de intercambio ani6nico de Q Sepharose para su purificacion final. Se visualize:. el complejo purificado mediante SDS-PAGE y se confirmaron las identidades de los tres componentes proteicos mediante secuenciacion de los aminoacidos N

terminales.

Se intercambi6 VCB purificada en tamp6n carbonato de sodio 50 mM pH 9,2 y se marc6 con un quelato de europio durante la noche. Se us6 el quelato de europio LANCETM (PerkinElmer, Inc; quelato Eu-W1024 ITC; el nOmero de catalogo es AD0013) para marcar los residuos de lisina del complejo de VCB. El quelato contiene un grupo reactivo isotiocianato que marca especificamente proteinas en residuos de lisina (hay quince residuos de lisina en el

complejo de proteina VCB). Se purifico la VCB europilada resultante mediante columnas de desalaciOn y se cuantific6 por medios convencionales. Se determin6 que el rendimiento de marcaje era de 6,6 grupos europio por un complejo de VCB.

Se produjeron dos peptidos por SynPep, Inc.: un peptido modificado con hidroxiprolina y un peptido control no modificado. Se esperaba que VCB se uniese especificamente al peptido modificado con hidroxiprolina (una imitacion

dela hidroxilaciOn enzimatica por prolil hidroxilasa). No se esperaba que VCB se uniese al peptido no modificado. Se produjeron ambos peptidos con un grupo biotina en el extremo N-terminal para permitir la uni6n mediante el aceptor fluorescente marcado con estreptavidina aloficocianina (estreptavidina APC; Prozyme, Inc.).

La secuencia de los peptidos de HIFI a sintetizados a la medida (aminoacidos 556-575, con residuos de metionina reemplazados por residuos de alanina para evitar la oxidaci6n) eran las siguientes:

(no modificado) biotina-DLDLEALAPYIPADDDFQLR-CONH2 (SEQ ID NO: 4)

(modificado) biotina-DLDLEALA[hyllYIPADDDFQLR-CONH2 (SEQ ID NO: 5)

Se adquirieron los peptidos de SynPep como solidos liofilizados y se suspendieron en DMSO para uso experimental. Se cuantificaron los peptidos segun su absorbancia a 280 nm.

Se realizaron los experimentos en places de poliestireno Costar de 96 pocillos. Se suspendieron peptidos biotinilados y VCB europilada en el siguiente tampon: HEPES 100 mM 7,5, NaCI 0,1 M, BSA al 0,1% y Tween 20 al 0,05%. Se permiti6 que los reactivos alcanzaran el equilibrio agitando durante 1 hora antes de que se leyeran las places en el instrumento Discovery (Packard). La salida de datos es la razOn de serial de emision a 665 nm y 620 nm que resulta de la excitaci6n a 320 nm.

Tal como se muestra en la figura 1, la interaccion especifica de VCB europilada con el peptido de HIFI a modificado

con hidroxiprolina acoplado a estreptavidina APC genero una sehal de fluorescencia detectable con respecto a la serial de fondo. Estos resultados demuestran una serial de fluorescencia generada por la interaccion especifica de Eu-VCB con peptido de hyp-HIF1 a. Cada barra representa los datos de un Cinico pocillo de una place de ensayo de 96 pocillos. Se calcul6 la razOn de serial con respecto a fondo a partir de los datos de una place control (peptido no

modificado). Se titulo la concentracion de Eu-VCB a traves de las files (nM) y se titularon las concentraciones de estreptavidina APC en las columnas. Se fij6 la concentraci6n de peptido a 100 nM.

Detecci6n de hidroxiprolil HIF-1 a convertida enzimaticamente mediante HIF PHD2 e inhibici6n de la actividad de HIF PHD2

Se valid6 la uniOn del peptido P564-HIF1a a VCB utilizando la tecnologia de FRET de resolucion temporal (TR- FRET) homogenea. Se sintetiz6 internamente un peptido de 17 aminoacidos (17 aa) con un extremo N-terminal marcado con una molecule de biotina correspondiente a las secuencias de aminoacidos 558 a 574 de la proteina HIFI a proteina (DLEMLAPYIPMDDDFQL (SEQ ID NO: 6)). Se gener6 quimicamente un segundo peptido de 17 aa que contenia una prolina hidroxilada en la posicion 564 para imitar la forma de producto convertido por la enzima

PHD de la proteina que se reconoce por VCB. Se realizO el ensayo en un volumen final de 100 III en tamp6n que contenia Tris-HCI 50 mM (pH 8), NaCI 100 mM, FBS inactivado por calor al 0,05%, Tween-20 al 0,05% y NaN3 al 0,5%. Se determin6 la serial Optima con respecto al fondo y el intervalo lineal de detecci6n titulando el peptido hidroxilado o no hidroxilado a concentraciones variadas entre 0 y 1 iM con una tilulacion de VCB-Eu a concentraciones variables entre 0 y 50 nM con 50 nM de estreptavidina APC. Se permitiO que los reactivos de union alcanzaran el equilibrio agitando durante 1 hora antes de que se leyera en el instrumento Discovery (Packard). La

salida de datos es la razon de la serial de emision a 665 nm y 620 nm resultante de la excitacion a 320 nm.

Sedetecto la actividad de HIF PHD2 mediante la uniOn del peptido P564-HIF1 a y VCB en el formato de TR-FRET.

Se sometio a ensayo HIF PHD2 a diversas concentraciones entre 0 y 400 nM con peptido de HIFI a 3 pM en tampOn que contenia Tris-HCI 50 mM (pH 7,5), NaCI 100 mM, Tween 20 al 0,05%, 2-oxoglutarato 2 mM (2-OG), acid° ascOrbico 2 mM y FeCl2 100 12M en un volumen final de 100 121. Se determine) el transcurso de tiempo transfiriendo periodicamente 2,5 121 de la reacci6n a 250 121 de tamp6n de TR-FRET 10x que contenia HEPES 500 mM (pH 7,5), NaC1 1 M, BSA al 1% y Tween-20 al 0,5% para terminar la reacci6n enzimatica. Se ariadie) peptido de HIF-la 15 nM a partir de la reaccion terminada a estreptavidina-APC 35 nM y VCB-Eu 10 nM hasta un volumen final de 100 en tampon de TR-FRET 10X. Se colocaron los reactivos de TR-FRET en un agitador durante 1 hora antes de la

detecci6n en la plataforma Discovery.

Tal como se demuestra en las figuras 2A y 2B, hubo un aumento dependiente de la dosis en la serial de TR-FRET

resultante de la union del peptido P564-HIF1a hidroxilado a VCB-Eu en comparaci6n con la forma no hidroxilada del peptido dando como resultado una razon de serial con respecto a ruido de 14 veces a peptido de HIFI a 125 nM. La uni6n de VCB al peptido unido a APC permite una transferencia FRET entre el Eu y APC. La seal era lineal hasta peptido 2 nM con VCB 3,125 nM, pero aumenta hasta peptido 62,5 nM con VCB 50 nM dando como resultado un intervalo lineal mas grande.

Ladetecci6n mediante TR-FRET utilizando VCB marcada con Eu es un sistema practico para determinar la actividad catalitica de HIF PHD2. La hidroxilaciOn por HIF PHD2 del peptido de HIF1a da como resultado el aumento de afinidad de VCB por el peptido y por tanto una serial de FRET aumentada. Tal como se muestra en las figuras 3A y 3B, se verific6 la actividad con una serial de TR-FRET creciente y casi lineal a lo largo del tiempo. Hubo un aumento dependiente de la dosis en las tasas iniciales con una concentraci6n de enzima HIF PHD2 creciente hasta 400 nM. Las tasas lineales eran lineales hasta enzima 100 nM.

Se cuantific6 la inhibicion de la actividad de HIF PHD2 utilizando la tecnologia de TR-FRET. HIF PHD2 cataliza una modificaciOn con hidroxilo en el residuo de prolina del sustrato peptidico P564-HIF1a (biotina- DLEMLAPYIPMDDDFQL (SEQ ID NO: 7)) dando como resultado el reconocimiento y la union del complejo heterotrimerico de proteina de Von Hippel-Lindau (pVHL) europilada, elongina B y elongina C (VCB-Eu).

Se ejecut6 el ensayo de inhibici6n de PHD2 mediante la adici6n de FeCl2 recien disuelto hasta 178,57 12M (concentraci6n final de 100 ptM) en tamp6n de reacci6n de PHD2 que contenia MES 30 mM, pH 6, NaCI 10 mM, Brij35 al 0,25%, BSA al 0,01% y DMSO al 1%. Se arladieron 28 III de la disolucion de hierro y 2 il de compuestos inhibidores diluidos en serie en DMSO al 100% (DMSO al 5% final) a places de microtitulacion de 96 pocillos de polipropileno negras. A eso, se afiadieron 10 de PHD2 10 nM (2 nM final) a todos los pocillos de la place excepto

para los 8 pocillos de la columna 12 (control LO), y se permitio incubar a temperatura ambiente en el agitador durante una hora. La columna 6 era el control HI que contenia enzima PHD2 y vehiculo de DMSO al 5%, pero no compuesto inhibidor. Para iniciar la reaccion enzinnatica de PHD2, se ariadieron a todos los pocillos de la place 10 121 de una disolucion que contenia peptido P564-HIF1a 500 nM (100 nM final), acido ascOrbico 10 mM (2 mM final) y 2oxoglutarato 1,25 12M (a-cetoglutarato; 0,25 12M final) en tampem de reaccion de PHD2 y se permitio incubar en el

agitador a temperature ambiente durante una hora.

Se termin6 la reacci6n mediante la adici6n de tamp6n de TR-FRET 25 pl (TRIS-HCI 50 mM, pH 9, NaCI 100 mM, BSA al 0,05% y Tween-20 al 0,5%) que contenia succinato 150 mM (inhibidor de producto; 50 mM final), estreptavidina-APC 75 nM (25 nM final) y VCB-Eu 7,5 nM (2,5 nM final). Se colocaron los reactivos de deteccion de TR-FRET en un agitador durante 1 hora para alcanzar el equilibrio de uni6n antes de la lecture en la plataforma

Discovery (PerkinElmer). El europio se excita a 315 nm y emite fosforescencia a 615 nm con un desplazamiento de Stoke grande. APC, a su vez, emite a 655 nm tras la excitacion a 615 nm. Se mide la seal de TR-FRET como la razOn de la serial a 655 nm de APC dividida entre la serial de emisi6n a 615 nm de referencia de europio interno.

Se determin6 el POC (porcentaje del control) comparando la serial del sustrato peptidico hidroxilado en la reacci6n enzimatica que contenia compuesto inhibidor con la de la enzima PHD2 con vehiculo de DMSO solo (control HI), y

sin enzima (control LO). Se calculo el POC usando la formula: % del control (POC) = (comp. — LO promedio) / (HI promedio — LO promedio)* 100. Se ajustaron los datos (que consisten en la concentracion de POC e inhibidor en 1AM) a una ecuaciem de 4 parametros (y = A + ((B-A) / (1 + ((x/C)AD))), en la que A es el valor de y minimo (POC), B es la y maxima (POC), C es la x (concentraciOn de comp.) en el punto de inflexion y D es el factor de pendiente) usando un algoritmo de regresi6n no lineal de Levenburg-Marquardt.

En determinadas realizaciones, los compuestos de la presente invencion presentan un valor de CI50 de actividad inhibidora de HIF PHD de 40 12.M o menos. En realizaciones adicionales, los compuestos de la presente invencion presentan un valor de C150 de actividad inhibidora de HIF PHD de 10 12M o menos y, en realizaciones adicionales, los compuestos de la presente invenciOn presentan un valor de CI50 de actividad inhibidora de HIP PHD de 5 12M o menos.

Lasiguiente table incluye valores de Cl50 de PHD2 obtenidos usando los procedimientos expuestos en el presente documento para diversos compuestos de los ejemplos descritos en el presente documento.

Table de valores de C150 de PHD2 de compuestos de los ejemplos

Ejemplo Estructura CI50 dePHD2

1

OH

0 ICO2H HN---/

2

OH

3

F3C 0 OH 0 CO2H HN---/ 0 ,CO2H MN-/ . .

4

CI OH „

0 CO2H IIN--/

6

OH

0 CO2H HN--/

7

F OH 0 HN C H

8

Cl OH

0

CO2H

CI

(PM)

0,0225

0,0206

0,0130

0,0095

0,0501

0,0255

0,0472

0,0028

1 0

1 1

1 2

MeO

1 3

1 4

C

IS

OH 0,

•

1111°'

0

HN--"\i

rOH

OH

.0

OMe

101

OH 0 14110* C H HN--/ 0

OH 0 CO21-1 1-1N---/

CI

* OH

0

0 1 110 ' 1.,N__/'

o

101

OH 0 CH

4D1110.

HN

0,01 1 6

0,0036

0,0220

0,0038

0,0030

15 0,0085

0

OH

11101*

H°N._ iCO2H

1 6

0, 0221

o 0

0

1 7

O. H OH 0 OH 0, 0030

0

1 8

lb*H OH aim MP CI 0 410. 0 0 OH 0, 0036

1 9

OH HnroH 0 0, 0055

**

, 0

H OH

0 OH

Claims (18)

1. REIVINDICACIONES

   1. Compuesto de formula I:

   00

   R4

   R1

   una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, un tautOmero del mismo o una sal farmaceuticamente 5 aceptabledel taut6mero; o una mezcla de cualquiera de los anteriores, en la que: n es de 1 a 6;

   X es -NRa-, en el que Ra es H; cada caso de R1 y R2 se selecciona independientemente de H, alquilo C1-6 o haloalquilo C1-6, o R1 y R2, junto con el carbono al que estan unidos, pueden unirse para formar un anillo de 3-6 miembros que

   10 comprende0, 1 6 2 heteroatomos seleccionados de 0, N y S; R3 se selecciona de OH, SH, NH2, alquilo C1_6, alcoxilo C1-6 o sulfanilo;

   R4 es OH;

   R5, R6, R7 y R8 se seleccionan independientemente de H, Cl, F, Br, I, alquilo, alquenilo, alquinilo, NRbRc. C(0)0R9, ORs, SR9, SO2R9, ON, NO2, arilo, arilo sustituido seleccionado de 4-metoxifenilo, 3-metoxifenilo,

   15 2-metoxifenilo, 4-clorofenilo, 3-clorofenilo, 2-clorofenilo, 4-carboxifenilo, 3-carboxifenilo o 2-carboxifenilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, alcoxicarbonilo, haloalquilo, perhaloalquilo o -Y-R10, en el que:

   Y se selecciona de -N(Rii)-Z-o -Z-N(Rii)-; Z se selecciona de 0(0), SO2, alquileno, alquenileno o alquinileno; 20 R9se selecciona de H, alquilo, alquenilo o alquinilo;

   R10 se selecciona de H, heterociclilo, arilo o heteroarilo; R11 se selecciona de H o alquilo Co; y Rb y Rc se seleccionan independientemente de H, alquilo Ctz o haloalquilo Cis, o Rb y R pueden unirse

   entre si para formar un anillo de 3 a 6 miembros o un anillo de 3 a 6 miembros sustituido, 25 siendoel compuesto distinto de acid° 2-(3-hidroxi-1-oxo-1H-inden-2-carboxamido)acetico o un ester metilico, etilico o propilico del mismo.

2. 2.

   Compuesto sew:in la reivindicacion 1, en el que R3 es OH.

3. 3.

   Compuesto segun la reivindicaciOn 1 o la reivindicacion 2, en el que al menos un caso de R5, R6, R7 0 R8 es un arilo no sustituido, un arilo sustituido seleccionado de 4-metoxifenilo, 3-metoxifenilo, 2-metoxifenilo, 4

   30 clorofenilo, 3-clorofenilo, 2-clorofenilo, 4-carboxifenilo, 3-carboxifenilo o 2-carboxifenilo, un heteroarilo, un cicloalquilo o un grupo heterociclilo.
4. 4. Compuesto segun la reivindicacion 3, en el que al menos un caso de R5, R6, R7 0 R8 es un grupo fenilo o fenilo sustituido seleccionado de 4-metoxifenilo, 3-metoxifenilo, 2-metoxifenilo, 4-clorofenilo, 3-clorofenilo, 2clorofenilo, 4-carboxifenilo, 3-carboxifenilo o 2-carboxifenilo.

   35 5. Compuesto segun una cualquiera de las reivindicaciones 1-4, en el que al menos un caso de R5, R6, R7 0 R8 se elige de un halo, un haloalquilo o un perhaloalquilo.

5. 6.

   Compuesto segun la reivindicacion 5, en el que al menos un caso de R5, R6, R7 0 R8 es CF3.

6. 7.

   Compuesto segun una cualquiera de las reivindicaciones 1-6, en el que n es 1.

7. 8.

   Compuesto segim la reivindicaciOn 1, en el que n es 1 y R3 es OH o una sal del mismo.

8. 9.

   Compuesto segOn una cualquiera de las reivindicaciones 1-8, en el que R1 y R2 se seleccionan independientemente de H y alquilo C1-6.

9. 10. Compuesto segun la reivindicacion 9, en el que R y R2 se seleccionan independientemente de H y metilo.

10. 11.

    Compuesto segtin la reivindicacion 10, en el que R1 y R2 son ambos H.

11. 12.

    Compuesto segun la reivindicacion 1, seleccionandose el connpuesto de uno de los siguientes compuestos

    o siendo una sal del mismo, un tautomero del mismo o una sal del tautomero: acid° 2-(3-hidroxi-4-yodo-1-oxo-1H-inden-2-carboxamido)acetico;

    acid°2-(5-bromo-3-hidroxi-1-oxo-1H-inden-2-carboxamido)acetico; acid° 2-(3-hidroxi-1-oxo-5-(trifluorometil)-1H-inden-2-carboxamido)acetico; acid° 2-(4-cloro-3-hidroxi-1-oxo-1H-inden-2-carboxamido)acetico; acid° 2-(6-fluoro-3-hidroxi-1-oxo-1H-inden-2-carboxamido)acetico; acid° 2-(7-fluoro-3-hidroxi-1-oxo-1H-inden-2-carboxamido)acetico;

    acido2-(4,7-dicloro-3-hidroxi-1-oxo-1H-inden-2-carboxamido)acetico; acid° 2-(3-hidroxi-1-oxo-7-feni1-1H-inden-2-carboxamido)acetico; acido 2-(3-hidroxi-1-oxo-6-feni1-1H-inden-2-carboxamido)acetico; acid° 2-(3-hidroxi-4-(4-metoxifeniI)-1-oxo-1H-inden-2-carboxamido)acetico; acid° 2-(3-hidroxi-5-(4-metoxifeniI)-1-oxo-1H-inden-2-carboxamido)acetico;

    acid°2-(4-(4-clorofeniI)-3-hidroxi-1-oxo-1H-inden-2-carboxamido)acetico; acid° 2-(4-(3-clorofeniI)-3-hidroxi-1-oxo-1H-inden-2-carboxamido)acetico; acido 2-(4-(2-clorofeniI)-3-hidroxi-1-oxo-1H-inden-2-carboxamido)acetico; acid° 2-(3-hidroxi-7-(2-metoxifeniI)-1-oxo-1H-inden-2-carboxamido)acetico; acido 2-(3-hidroxi-7-(3-metoxifeniI)-1-oxo-1H-inden-2-carboxamido)acetico;

    acid°2-(6-(2-clorofeniI)-3-hidroxi-1-oxo-1H-inden-2-carboxamido)acetico; o acid° 2-(3-hidroxi-6-(3-metoxifeniI)-1-oxo-1H-inden-2-carboxamido)acetico.
12. 13. Compuesto segun la reivindicaciOn 1, seleccionandose el compuesto de uno de los siguientes compuestos

    o siendo una sal del mismo, un tautOmero del mismo o una sal del tautornero: acid° 2-(5,6-dicloro-3-hidroxi-1-oxo-1H-inden-2-carboxamido)acetico;

    acid°2-(4,7-difluoro-3-hidroxi-1-oxo-1H-inden-2-carboxamido)acetico; acid° 2-((carboximetil)carbamoil)-3-hidroxi-1-oxo-1H-inden-4-carboxilico; acido 2-((carboximetil)carbamoil)-3-hidroxi-1-oxo-1H-inden-5-carboxilico; acid° 4-(2-((carboximetil)carbamoil)-3-hidroxi-1-oxo-1H-inden-4-il)benzoico; acid° 4-(2-((carboximetil)carbamoil)-3-hidroxi-1-oxo-1H-inden-5-il)benzoico;

    acido2-(5-(4-clorofeniI)-3-hidroxi-1-oxo-1H-inden-2-carboxamido)acetico; acid° 2-(5-(3-clorofeniI)-3-hidroxi-1-oxo-1H-inden-2-carboxamido)acetico; acid° 2-(5-ciclopropil-3-hidroxi-1-oxo-1H-inden-2-carboxamido)acetico; acid° 2-(3-hidroxi-1-oxo-5-(piridin-3-0-1H-inden-2-carboxamido)acetico;

    acid° 2-(3-hidroxi-1-oxo-5-(tiofen-2-0-1H-inden-2-carboxamido)acetico; acid° 2-(3-hidroxi-1-oxo-4-(tetrahidro-2H-piran-4-0-1H-inden-2-carboxamido)acetico; acid° 2-(3-hidroxi-1-oxo-4-(piridin-3-0-1H-inden-2-carboxamido)acetico; o acid° 2-(3-hidroxi-1-oxo-4-(trifluorometil)-1H-inden-2-carboxamido)acetico.

    5 14. Composici6n farmaceutica que comprende al menos un excipiente farmaceuticamente aceptable, y una cantidad terapeuticamente eficaz del compuesto segun una cualquiera de las reivindicaciones 1-11.
13. 15. Uso del compuesto segOn una cualquiera de las reivindicaciones 1-13, en la preparaciOn de un medicamento para aumentar la cantidad de eritropoyetina en la sangre de un sujeto.
14. 16. Compuesto segun una cualquiera de las reivindicaciones 1-13 para su uso en el aumento de la cantidad de 10 eritropoyetina en la sangre de un sujeto.

15. 17.

    Uso del compuesto segOn una cualquiera de las reivindicaciones 1-11, en la preparacion de un medicamento para tratar anemia en un sujeto.

16. 18.

    Uso de un compuesto de formula I, en la preparacion de un medicamento para tratar isquemia, anemia, cicatrizacion de heridas, autotrasplante, alotrasplante, xenotrasplante, tension arterial alta sistemica,

    15 talasemia, diabetes, cancer o un trastorno inflamatorio en un sujeto, en el que el compuesto de formula I tiene la siguiente fOrmula:

    o es una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, un taut6mero del mismo o una sal farmaceuticamente aceptable del tautomero; o una mezcla de cualquiera de los anteriores, en la que: 20 nes de 1 a 6;

    X es -NRa-, en el que IR, es H;

    cada caso de R1 y R2 se selecciona independientemente de H, alquilo C1-6 o haloalquilo C1-6, 0 Ri y R2,

    junto con el carbono al que estan unidos, pueden unirse para formar un anillo de 3-6 miembros que

    comprende 0, 1 0 2 heteroatomos seleccionados de 0, N y S;

    25 R3se selecciona de OH, SH, NH2, alquilo Cts, alcoxilo C1-6 o sulfanilo;

    R4 es OH;

    R5, Rs, R7 y Rs se seleccionan independientemente de H, CI, F, Br, I, alquilo, alquenilo, alquinilo, NRbRc, C(0)0R9, ORs, SR9, S02R9, CN, NO2, arilo, arilo sustituido seleccionado de 4-metoxifenilo, 3-metoxifenilo, 2-metoxifenilo, 4-clorofenilo, 3-clorofenilo, 2-clorofenilo, 4-carboxifenilo, 3-carboxifenilo o 2-carboxifenilo,

    30 arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, alcoxicarbonilo, haloalquilo, perhaloalquilo o -Y-Rio, en el que:

    Y se selecciona de -N(Rii)-Z-o -Z-N(Rii)-; Z se selecciona de C(0), SO2, alquileno, alquenileno o alquinileno; R9 se selecciona de H, alquilo, alquenilo o alquinilo;

    35 Riose selecciona de H, heterociclilo, arilo o heteroarilo; R11 se selecciona de H o alquilo C1-6; Y Rb y Rc se seleccionan independientemente de H, alquilo C1-6 o haloalquilo C1_6, o Rb y Rc pueden unirse

    28
17. 04.0.

    entre si para formar un anillo de 3 a 6 miembros o un anillo de 3 a 6 miembros sustituido.
18. 19. Compuesto segun cualquiera de las reivindicaciones 1-13, para su uso como medicamento.

    FIG. 1

    Tdulacion 20 de SA-APC/EuVCB

    SA100 nm

    L l SA50 nM SA25 nM SA 12,5 OA

    FIG. 2A

    25 50 75 100 125 Peptido de HIF (nM

    FIG 2B

    2 4 6 Peptido de HIF (nM)

    Eu-VCB inM) -9-50 -a-25 -it-12,5 -e-6,25 --)k-3,125

    Eu-VCB (nM) 50 -a-25 -*-12,5 -e-6,25 -?4E-3,125

    FIG. 3A

    r4

    550 500 450 400 350 300 250 200 150 100 0 20 40 Tempo (mm.) 1-IF PH2 (nM) 60 —0-400 200 —*-100 50 25 13 —4-6 —3

    FIG. 3B

    12

    • 10

    8

    4

    2

    0

    100 200 300 400 500

    Enzlma HIF PH2 (nIVI)

    IINNWOINS