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CN107427503A - 2‑(5‑(3‑氟苯基)‑3‑羟基吡啶甲酰胺)乙酸的固体形式、其组合物及用途 - Google Patents

2‑(5‑(3‑氟苯基)‑3‑羟基吡啶甲酰胺)乙酸的固体形式、其组合物及用途 Download PDF

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CN107427503A
CN107427503A CN201680017860.3A CN201680017860A CN107427503A CN 107427503 A CN107427503 A CN 107427503A CN 201680017860 A CN201680017860 A CN 201680017860A CN 107427503 A CN107427503 A CN 107427503A
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CN
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salt
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heated
compound
crystal form
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CN201680017860.3A
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English (en)
Inventor
罗杰·汉塞尔曼
安妮·隆
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Akebia Therapeutics Inc
Original Assignee
Akebia Therapeutics Inc
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Publication date
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Abstract

本文提供包括2‑(5‑(3‑氟苯基)‑3‑羟基吡啶甲酰胺)乙酸的固体形式、该固体形式的制备方法、其用于治疗各种疾病和/或病症的使用方法及包括所述固体形式的药物组合物。

Description

2-(5-(3-氟苯基)-3-羟基吡啶甲酰胺)乙酸的固体形式、其组 合物及用途
本申请要求2015年8月14日提交的美国临时申请No.62/205,096和2015年1月23日提交的美国临时申请No.62/106,765的权益，将其中每篇的全部内容通过引用并入本文中。
1.发明领域
本文提供2-(5-(3-氟苯基)-3-羟基吡啶甲酰胺(hydroxypicolinamido)乙酸的固体形式、该固体形式的制备方法、其用于治疗各种疾病或症状的使用方法及其药物组合物。
2.发明背景
用于制备药物组合物的固体形式的鉴定和选择是复杂的，因为固体形式的变化可以影响多种物理性质和化学性质，其在加工、维持、贮存、制剂、稳定性和生物利用度及其它重要药物特征中可以提供益处或缺点。潜在的药物固体包括结晶固体、非晶形固体及其混合物。非晶形固体的特征在于缺乏长程结构顺序，而结晶固体的特征在于结构周期性。药物固体的期望类型取决于特定的应用；非晶形固体有时基于例如增加的溶出特征而被选择，而结晶固体对于性质比如例如物理或化学稳定性可能是期望的(参见，例如S.R.Vippagunta et al.,Adv.Drug.Deliv.Rev.,(2001)48:3-26；L.Yu,Adv.Drug.Deliv.Rev.,(2001)48:27-42)。
无论是晶体或非晶形的，用于制备药物组合物的可能的固体形式包括单组分或多组分固体。单组分固体基本上由药物化合物1组成，不含其它化合物。单组分结晶物质间的多样性可能是由于多态现象引起的，其中特定药物化合物存在多个三维排列(参见，例如S.R.Byrn et al.,Solid State Chemistry of Drugs,(1999)SSCI,West Lafayette)。利托那韦的案例强调了发现多晶型物的重要性，利托那韦是一种配制成软明胶胶囊的HIV蛋白酶抑制剂。在该产品投放市场约两年之后，所述制剂中一种新的、微溶性多晶型物的不曾预料到的沉淀迫使该产品退出市场，直到可以开发出更相容的制剂(参见S.R.Chemburkaret al.,Org.Process Res.Dev.,(2000)4:413-417)。
药物化合物的潜在的固体形式间另外的多样性可能是由于多组分固体的可能性引起的。包括两种或多种离子种类的结晶固体被称为盐(参见，例如Handbook ofPharmaceutical Salts:Properties,Selection and Use,P.H.Stahl and C.G.Wermuth,Eds.,(2002),Wiley,Weinheim)。可以潜在地提供给药物化合物或其盐的其它性质改善的多组分固体的其它类型包括，例如水合物、溶剂化物、共晶体(co-crystals)和包合物等(参见，例如.,S.R.Byrn et al.,Solid State Chemistry of Drugs,(1999)SSCI,WestLafayette)。而且，多组分晶体形式可能潜在地对多态现象敏感，其中给出的多组分组合物可能存在超过一种三维结晶排列。在研究安全、有效稳定和可销售的药物化合物中，固体形式的发现是极其重要的。
诺贝尔奖得主Judah folkman博士在1971年首次提出所有的癌症肿瘤都是血管生成依赖性的，因此靶血管生成是一种用于治疗癌症的潜在的方式。血管生成是从先存的(pre-existent)微血管生长出新毛细管。大量病理学病症，从动脉粥样硬化到癌症，都与血管生成过量或不足有关。
现在普遍接受的是，在没有诱导新的维管联结(vascular supply)下，不能发生超过几立方毫米的肿瘤生长。因此，通过拒绝向肿瘤提供肿瘤生长所必需的营养供应，抑制新血管(抗血管生成(antiangiognesis))可以提供用于治疗癌症的非化疗或非放疗方法。尽管内皮细胞通常是静止的，但是其负责响应各种刺激形成新血管。这些刺激可具有多种形式的起源。
肿瘤中形成新血管网络的内皮细胞响应由肿瘤自身产生的血管生成刺激。这些刺激中最为熟知的是血管内皮生长因子(VEGF)。发现在人类肿瘤中普遍存在的是，VEGF水平增加与肿瘤生长的速率增加有关。因此，抑制VEGF代表了控制肿瘤(原发的和转移的)生长速率的方法，并提供使现存的肿瘤缩小的可能手段。
3.发明简述
本文提供化合物1的固体形式∶
具有名称2-(5-(3-氟苯基)-3-羟基吡啶甲酰胺)乙酸，包括其互变异构体。还提供制备、分离和表征该固体形式的方法。2-(5-(3-氟苯基)-3-羟基吡啶甲酰胺)乙酸(“化合物1”)公开在2007年12月27日公开的美国专利申请公开号2007/0299086、2012年12月27日公开的美国专利申请公开号2012/0329836和2012年12月13日公开的国际专利申请公开号WO2012/170442，将其中全部内容通过引用并入本文中。
本文提供包含化合物1的固体形式的药物组合物和剂量单位。在一些实施方案中，药物组合物和剂量单位包含化合物1的固体形式和可药用稀释剂、赋形剂或载体。
本文提供用于治疗或预防癌症的方法，包括向患有癌症的患者施用有效量的化合物1的固体形式。
本文提供用于减少体外、体内或离体的细胞中血管内皮生长因子(VEGF)的方法，包括用有效量的化合物1的固体形式接触所述细胞。
本文提供用于增加体外、体内或离体的细胞中可溶性血管内皮生长因子受体-1(sVEGF-1)的分泌的方法，包括用有效量的的化合物1的固体形式接触所述细胞。
本文提供用于稳定体外、体内或离体的细胞中缺氧诱导因子-2α(HIF-2a)的方法，包括用有效量的化合物1的固体形式接触所述细胞。
4.附图简述
图1描绘了化合物1的形式A、B、C、D、E、F、G和H的X射线粉末衍射图(XRPD)图案的叠加图(overlay)。
图2描绘了化合物1的形式A的XRPD图案。
图3描绘了化合物1的形式B的XRPD图案。
图4描绘了化合物1的形式C的XRPD图案。
图5描绘了化合物1的形式D的XRPD图案。
图6描绘了化合物1的形式E的XRPD图案。
图7描绘了化合物1的形式F的XRPD图案。
图8描绘了化合物1的形式G的XRPD图案。
图9描绘了化合物1的形式H的XRPD图案。
图10描绘了化合物1的形式A的1H NMR光谱。
图11描绘了化合物1的形式A的DSC热分析图。
图12描绘了化合物1的形式A的TGA热分析图。
图13描绘了化合物1的形式A的DVS分析。
图14描绘了化合物1的形式A的DVS后XRPD图案。
图15描绘了化合物1的形式B的1H NMR光谱。
图16描绘了化合物1的形式B的DSC热分析图。
图17描绘了化合物1的形式B的TGA热分析图。
图18描绘了化合物1的形式C的1H NMR光谱。
图19描绘了化合物1的形式C的DSC热分析图。
图20描绘了化合物1的形式C的TGA热分析图。
图21描绘了化合物1的形式D的1H NMR光谱。
图22描绘了化合物1的形式D的DSD热分析图。
图23描绘了化合物1的形式D的TGA热分析图。
图24描绘了化合物1的形式D的DVS分析。
图25描绘了化合物1的形式D的DVS后XRPD图案。
图26描绘了化合物1的形式E的1H NMR光谱。
图27描绘了化合物1的形式E的DSC热分析图。
图28描绘了化合物1的形式E的TGA热分析图。
图29描绘了化合物1的形式F的1H NMR光谱。
图30描绘了化合物1的形式F的DSC热分析图。
图31描绘了化合物1的形式F的TGF热分析图。
图32描绘了化合物1的形式G的1H NMR光谱。
图33描绘了化合物1的形式G的DSC热分析图。
图34描绘了化合物1的形式G的TGA热分析图。
图35描绘了化合物1的形式G的DVS分析。
图36描绘了化合物1的形式G的DVS后XRPD图案。
图37描绘了化合物1的形式H的1H NMR光谱。
图38描绘了化合物1的形式H的DSC热分析图。
图39描绘了化合物1的形式H的TGA热分析图。
图40描绘了化合物1的盐I的XRPD衍射图。
图41描绘了化合物1的盐II的XRPD衍射图。
图42描绘了化合物1的盐III的XRPD衍射图。
图43描绘了化合物1的盐IV的XRPD衍射图。
图44描绘了化合物1的盐V的XRPD衍射图。
图45描绘了化合物1的盐VI的XRPD衍射图。
图46描绘了化合物1的盐I在DVS分析之前(中间)和之后(下部)的XRPD堆叠图(stackplot)。
图47描绘了化合物1的盐I的1H NMR光谱。
图48描绘了化合物1的盐I的DSC热分析图。
图49描绘了化合物1的盐I的TGA热分析图。
图50描绘了化合物1的盐I的DVS热分析图。
图51描绘了化合物1的盐II在DVS分析之前(中间)和之后(下部)的XRPD堆叠图。
图52描绘了化合物1的盐II的1H NMR光谱。
图53描绘了化合物1的盐II的DSC热分析图。
图54描绘了化合物1的盐II的TGA热分析图。
图55描绘了化合物1的盐II的DVS热分析图。
图56描绘了化合物1的盐III在DVS分析之前(中间)和之后(下部)的的XRPD堆叠图。
图57描绘了化合物1的盐III的1H NMR光谱。
图58描绘了化合物1的盐III的DSC热分析图。
图59描绘了化合物1的盐III的TGA热分析图。
图60描绘了化合物1的盐III的DVS热分析图。
图61描绘了化合物1的盐IV在DVS分析之前(中间)和之后(下部)的XRPD堆叠图。
图62描绘了化合物1的盐IV的1H NMR光谱。
图63描绘了化合物1的盐IV的DSC热分析图。
图64描绘了化合物1的盐IV的TGA热分析图。
图65描绘了化合物1的盐IV的DVS热分析图。
图66描绘了化合物1的盐V在DVS分析之前(中间)和之后(下部)的XRPD堆叠图。
图67描绘了化合物1的盐V的1H NMR光谱。
图68描绘了化合物1的盐V的DSC热分析图。
图69描绘了化合物1的盐V的TGA热分析图。
图70描绘了化合物1的盐V的DVS热分析图。
图71描绘了化合物1的盐VI在DVS分析之前(上部)和之后(下部)的XRPD堆叠图。
图72描绘了化合物1的盐VI在DVS分析之前(上部)和之后(下部)的XRPD堆叠图(放大)。
图73描绘了化合物1的盐VI的1H NMR光谱。
图74描绘了化合物1的盐VI的DSC热分析图。
图75描绘了化合物1的盐VI的TGA热分析图。
图76描绘了化合物1的盐VI的DVS热分析图。
图77描绘了5-(3-氟苯基)-3-氯-2-氰基吡啶的1H NMR光谱。
图78描绘了5-(3-氟苯基)-3-甲氧基-氰基吡啶的1H NMR光谱。
图79描绘了5-(3-氟苯基)-3-羟基吡啶-2-羧酸的1H NMR光谱。
图80描绘了N-羧甲基-5-(3-氟苯基)-3-羟基吡啶-2-甲酰胺的1H NMR光谱。
图81描绘了5-(3-氟苯基)-3-甲氧基吡啶酰胺和5-(3-氟苯基)-3-甲氧基甲基吡啶酸的混合物的1H NMR光谱。
图82描绘了5-(3-氟苯基)-2-(2-甲氧基-2-氧代乙基氨基甲酰基)吡啶-3-基新戊酸酯的1H NMR光谱。
图83描绘了2-(5-(3-氟苯基)-3-羟基-吡啶甲酰胺)乙酸酯的1H NMR光谱。
图84描绘了化合物1的盐VII的XRPD衍射图。
图85描绘了化合物1的盐VII的1H NMR光谱。
图86描绘了化合物1的盐VII的DSC热分析图。
图87描绘了化合物1的盐VII的TGA热分析图。
图88描绘了化合物1的盐VII的显微镜检查分析。
图89描绘了化合物1的盐VII的DVS热分析图。
图90描绘了化合物1的盐VII在DVS分析之前(上部)和之后(下部)的XRPD堆叠图。
图91描绘了化合物1的盐VIII的XRPD衍射图。
图92描绘了化合物1的盐VIII的1H NMR光谱。
图93描绘了化合物1的盐VIII的DSC热分析图。
图94描绘了化合物1的盐VIII的TGA热分析图。
图95描绘了化合物1的盐VIII的显微镜检查分析。
图96描绘了化合物1的盐VIII的DVS热分析图。
图97描绘了化合物1的盐VIII在DVS分析之前(上部)和之后(下部)的XRPD堆叠图。
图98描绘了化合物1的盐IX的XRPD衍射图。
图99描绘了化合物1的盐IX的1H NMR光谱。
图100描绘了化合物1的盐IX的DSC热分析图。
图101描绘了化合物1的盐IX的TGA热分析图。
图102描绘了化合物1的盐IX的DSC热分析图。
图103描绘了化合物1的盐IX的显微镜检查分析。
图104描绘了化合物1的盐IX在DVS分析之前(上部)和之后(下部)的XRPD堆叠图。
图105描绘了化合物1的盐X的XRPD衍射图。
图106描绘了化合物1的盐X的1H NMR光谱。
图107描绘了化合物1的盐X的DSC热分析图。
图108描绘了化合物1的盐X的TGA热分析图。
图109描绘了化合物1的盐X的显微镜检查分析。
5.详细说明
5.1定义
如本文使用的术语术语“预防(prevent,preveting,prevention)”是公认的，当与病症，比如局部复发、疾病或任何其它医学病症比如本文描述的那些相关地使用时，是本领域充分理解的，包括施用化合物，比如化合物1的固体形式，与未接受所述组合物的患者相比，其降低了患者中医学病症的发作频率或延迟发作或降低其症状。
如本文使用的术语“治疗(treat,treating treatment)”指以改善或稳定受试者的病症的方式，逆转、降低或阻止疾病病症的症状、临床征兆和基础的病理。术语“治疗(treat,treatment)”还指根除或改善疾病或与疾病相关的症状。在一些实施方案中，这样的术语指通过向患有这种疾病的患者施用化合物1的固体形式使疾病的扩散或恶化最小化。
如本文使用的术语“水合物”指5-(3-氟苯基)-3-羟基吡啶-2-羰基]氨基}乙酸或其可药用盐，其进一步包括通过非共价分子间力结合的化学计量或非化学计量量的水。
如本文使用的术语“溶剂化物”指5-(3-氟苯基)-3-羟基吡啶-2-羰基]氨基}乙酸或其可药用盐，其进一步包括通过非共价分子间力结合的化学计量或非化学计量量的非水溶剂。
如本文使用的术语“HIF脯氨酰羟化酶”是公认的，可以缩写为“PHD”。HIF脯氨酰羟化酶也称为“含脯氨酰羟化酶结构域的蛋白”，其可以缩写为“PHD”。在这方面，存在三种不同的PHD同工型，PHD1、PHD2和PHD3，也分别称为EGLN2、EGLN1和EGLN3，或HPH3、HPH2和HPH1。
术语“固体形式”和相关术语，在本文中当提及化合物1使用时，其指主要不是处于液态或气态的包含化合物1的物理形式。晶体形式是固体形式的实例。在一个实施方案中，所述固体形式为形式A。在另一个实施方案中，所述固体形式为形式B。在另一个实施方案中，所述固体形式为形式C。在另一个实施方案中，所述固体形式为形式D。在另一个实施方案中，所述固体形式为形式E。在另一个实施方案中，所述固体形式为形式F。在另一个实施方案中，所述固体形式为形式G。在另一个实施方案中，所述固体形式为形式H。在一个实施方案中，所述固体形式为盐I。在一个实施方案中，所述固体形式为盐II。在一个实施方案中，所述固体形式为盐III。在一个实施方案中，所述固体形式为盐IV。在一个实施方案中，所述固体形式为盐V。在一个实施方案中，所述固体形式为盐VI。
本文使用的术语“晶体”和相关术语，当用于描述物质、组分、产品或形式时，指当通过X-射线衍射测定时，所述物质、组分或产品基本上为晶体。参见，例如Remington’sPharmaceutical Sciences,22nd ed.,Pharmaceutical Press,(2012).；The UnitedStates Pharmacopoeia,30th ed.,(2011)。
本文中的术语“晶体形式”、“结晶形式”和相关术语指包含化合物的结晶固体形式，并且可以指任何特定的单一组分或多组分晶体形式，包括但不限于，多晶型物、溶剂化物、水合物或其它分子复合物、盐、盐的溶剂化物、盐的水合物、或盐的其它分子复合物，或其多晶型物。
本文的术语“多晶型物”、“多晶型形式”和相关术语指包含相同分子、分子或离子的两种或多种晶体形式。作为晶格中分子或离子的排布或构象的结果，不同的多晶型物可具有不同的物理性质，比如例如，熔解温度、熔解热、溶解度、溶解速率和/或振动光谱。多晶型物显示出的物理性质方面的差异影响药学参数，比如贮存稳定性、压缩性和密度(在制剂和产品制备中是重要的)，和溶解速率(生物利用率的重要因素)。稳定性方面的差异可以来自化学反应性(例如，差异氧化，与包含另一种多晶型物时相比，当包含一种多晶型物时，使得剂型更快速地脱色)，或机械(例如，当动力学上有利的多晶型物转化成热力学更稳定的多晶型物时在贮存时片剂崩解)或两者(例如，一种多晶型物的片剂对高湿度下的分解更为敏感)方面的变化。由溶解度/溶解差异的结果，在极端的情况下，某些多晶型转化可能引起缺乏效力，或另一个极端，引起毒性。此外，晶体的物理性质可能在加工中是重要的，例如，一种多晶型物可能更易于形成溶剂化物，或可能难以过滤和洗去杂质(例如，颗粒形状和大小分布在多晶型物之间可能是不同的)。
用于表征晶体形式和无定形形式的技术包括，但不限于热重量分析(TGA)、熔点、差示扫描量热法(DSC)、X射线粉末衍射法(XRPD)、单晶的X射线衍射测量法、振动光谱例如红外(IR)和雷曼光谱、固态和溶液核磁共振(NMR)光谱、光学显微放(例如，偏振光显微法)、热台光学显微术、扫描电子显微术(SEM)、电子晶体学、动态蒸气吸附(DVS)，以及定量分析、粒径分析(PSA)、表面积分析、溶解度研究和溶解研究。
如本文使用的，且除非另有说明，否则术语“约”和“大约”，当与剂量、数量或组合物或剂型的成分的重量百分比一起使用时，指一种本领域普通技术人员公认的剂量、数量或重量百分比，其提供的药理学效果等同于指定的剂量、数量或百分比所获得的药理学效果。或重量百分比。特别地，术语“约”和“大约”当在上下文中使用时，涵盖指定剂量、数量或重量百分数的15％之内、更特别地10％之内、更特别地5％之内的剂量、数量或重量百分比。
如本文使用的，且除非另有说明，否则术语“约”和“大约”，当与数值或数值范围一起使用时，被用来表征特定的固体形式，例如，特定温度或温度范围，比如例如，描述熔化、脱水、去溶剂化或玻璃化转变温度；质量变化，比如例如，作为温度或湿度的函数的质量变化；例如就质量或百分比而言的溶剂或水的含量；或者，例如，在IR或XRPD的分析中的峰位置；表明所述的数值或数值范围可以偏离达到本领域普通技术人员认为合理的程度，而仍然描述所述特定的固体形式。具体地，术语"约"和"大约"，当在上下文中使用时，指示所述数值或数值范围可以变化，在特定的实施方案中，在列举的数值或数值范围的20％、10％、9％、8％、7％、6％、5％、4％、3％、2％、1.5％、1％、0.5％或0.25％之内变化。对于XRPD而言，给定的值是±0.2度2θ。
如本文使用的，且除非另有说明，否则“纯”的晶体，基本上不含其它晶体或非晶形固体，含有少于约10％重量的一种或多种其它晶体或非晶形固体、少于约5％重量的一种或多种其它晶体或非晶形固体、少于约3％重量的一种或多种其它晶体或非晶形固体、或少于约1％重量的一种或多种其它晶体或非晶形固体。
如本文使用的，且除非另有说明，否则“基本上物理纯”的固体形式基本上不含其它固体形式。在一些实施方案中，基本上物理纯的晶体形式含有基于重量计少于约10％、9％、8％、7％、6％、5％、4％、3％、2％、1％、0.5％、0.4％、0.3％、0.2％、0.1％、0.05％或0.01％的一种或多种其它固体形式。其它固体形式的检测可以通过对本领域普通技术人员而言显而易见的任何方法实现，包括衍射分析、热分析、元素燃烧分析和/或分光镜分析。
如本文使用的，且除非另有说明，否则“基本上化学纯”的固体形式基本上不含其它化合物(即，化学杂质)。在一些实施方案中，基本上化学纯的固体形式含有基于重量计少于约10％、9％、8％、7％、6％、5％、4％、3％、2％、1％、0.5％、0.4％、0.3％、0.2％、0.1％、0.05％或0.01％的一种或多种其它化合物。其它化合物的检测可以通过对本领域普通技术人员而言显而易见的任何方法实现，包括但不限于化学分析方法，比如例如质谱分析、分光镜分析、热分析、元素燃烧分析和/或色谱分析。
如本文使用的，且除非另有说明，否则在一些实施方案中，“基本上”不含另外的化合物、固体形式或组合物的化合物、固体形式或组合物指所述化合物、固体形式或组合物含有少于约10％、9％、8％、7％、6％、5％、4％、3％、2％、1％、0.5％、0.4％、0.3％、0.2％、0.1％、0.05％或0.01％重量的其它化合物、固体形式或组合物。
如本文使用的，“有效量”指化合物1或可药用盐、溶剂化物或水合物的数量，其足以在疾病的治疗中提供治疗益处，或延迟或最小化与疾病相关的症状，例如，本文描述的任何疾病或病症。
除非另有说明，否则术语“受试者”和“患者”在本文中定义为包括动物，比如哺乳动物，包括但不限于灵长类(例如，人类)、牛、绵羊、山羊、马、狗、猫、兔子、大鼠、小鼠等。在特定的实施方式中，所述受试者或患者是人类。在一些实施方案中，所述患者患有如本文所述的疾病或病症。
“VEGF-依赖性癌症”、“VEGF依赖性癌症”、“VEGF-依赖性肿瘤”或“VEGF依赖性肿瘤”指增值依赖于VEGF的癌症。
5.2化合物1
本文提供的固体形式(例如，形式A、形式B、形式C、形式D、形式E、形式F、形式G、形式H、盐I、盐II、盐III、盐IV、盐V、盐VI、盐VII、盐VIII、盐IX和盐X)、制剂和使用方法涉及化合物1∶
具有名称2-(5-(3-氟苯基)-3-羟基吡啶甲酰胺)乙酸，包括其包括互变异构体。
在一些实施方案中，化合物1的形式A、形式B、形式C、形式D、形式E、形式F、形式G和形式H以下述两性离子形式存在：
化合物1可以使用本领域已知的试剂和方法制备，包括2007年12月27日公开的美国专利申请公开号2007/0299086、2012年12月27日公开的美国专利申请公开号2012/0329836和2012年12月13日公开的国际专利申请公开号WO2012/170442中提供的方法，将其全部内容通过引用并入本文。
应当注意到，如果描述的结构和结构提供的名称之间存在矛盾，则以描述的结构为准。另外，如果结构或结构一部分的立体化学没有以例如粗体或虚线表示，则将该结构或结构部分解释为涵盖其所有立体异构体。
5.3化合物1的固体形式
在一些实施方案中，本文提供化合物1的固体形式。在一些实施方案中，所述固体形式为晶体。在一些实施方案中，所述固体形式为单组分固体形式。在一些实施方案中，所述固体形式为溶剂合物。在一些实施方案中，所述固体形式为无水物。在一些实施方案中，所述固体形式为形式A、形式B、形式C、形式D、形式E、形式F、形式G、形式H、盐I、盐II、盐III、盐IV、盐V、盐VI、盐VII、盐VIII、盐IX或盐X。
虽然预期不受任何特定理论的束缚，一些固体形式是由适于药物和治疗剂型的物理性质例如稳定性、溶解度性和溶出速率表征。而且，不希望受到任何特定理论的束缚，一些固体形式是由影响特定工艺(例如，产率、过滤，洗涤、干燥、研磨、混合、压片、流动性、溶出度、制剂和冷冻干燥)的物理性质(例如，密度、压缩性、硬度、形态学、裂解性、粘性、溶解性、吸水性、电特性、热性能、固态反应性、物理稳定性和化学稳定性)表征，所述物理性质使得一些固体形式适于制备固体剂型。这种性质可以使用如本文所述和本领域已知的特定分析化学技术测定，所述分析化学技术包括固态分析技术(例如，X-射线衍射、显微镜检查、光谱分析和热分析)。
本文提供的固体形式(例如，化合物1的形式A、形式B、形式C、形式D、形式E、形式F、形式G、形式H、盐I、盐II、盐III、盐IV、盐V、盐VI、盐VII、盐VIII、盐IX或盐X)可以使用本领域技术人员已知的大量方法表征，所述方法包括但不限于X-射线粉末衍射(XRPD)、显微镜检查(例如，扫描电子显微术(SEM))和热分析(例如，热解重量分析(TGA)和差示扫描量热法(DSC))。本文提供的固体形式的粒径和尺寸分布可以通过常规方法比如激光散射技术测定。
应当理解X-射线粉末衍射图案的峰数值可能随机器或样品不同稍微变化，因此，引述的值不应当看作是绝对值，而是具有容许的变化性，比如±0.2°2θ(参见United StatePharmacopoeia,第2228页(2003))。
5.3.1化合物1的形式A
在一些实施方案中，本文提供化合物1的形式A。
在一个实施方案中，形式A为化合物1的固体形式。在一个实施方案中，形式A为无水物。在另一个实施方案中，形式A为晶体。
在一些实施方案中，形式A是通过单一溶剂快速冷却结晶、单一溶剂缓慢冷却结晶、二元溶剂快速冷却结晶或二元溶剂缓慢冷却结晶实验制备的(参见表1-表10)。
在一个实施方案中，本文提供用于制备化合物1的形式A的方法，其包括单一溶剂快速冷却结晶，包括下述步骤：(1)在第一温度(例如，约30℃至约90℃)下，用最少量的溶剂(例如，约0.25mL至约14.0mL)溶解化合物1(例如，约10-55mg)；(2)过滤该热溶液；(3)将该溶液冷却至第二温度(例如，约-5℃至约10℃)一段时间(例如，约6小时至约72小时)；(4)分离得到的固体；和(5)在没有沉淀下，将样品蒸发至干，并收集得到的固体。参见表1。在一些实施方案中，溶剂为THF、MIBK或MTBE。
在一个实施方案中，本文提供用于制备化合物1的形式A的方法，其包括单一溶剂快速冷却结晶，包括下述步骤：(1)在第一温度(例如，约50℃至约70℃)下，用最少量的溶剂(例如，至多约7.0mL)溶解化合物1(例如，约30-35mg)；(2)过滤该热溶液(例如，经由0.45μm针筒过滤器过滤)；(3)将该溶液冷却至第二温度(例如，约4℃)一段时间(例如，约24小时)；(4)分离得到的固体(例如，通过真空过滤分离)；和(5)在没有沉淀下，将样品蒸发至干(例如，在缓和的氮气流下蒸发)，并收集得到的固体。参见表1。在一些实施方案中，溶剂为THF、MIBK或MTBE。
在一个实施方案中，本文提供用于制备化合物1的形式A的方法，其包括单一溶剂缓慢冷却结晶，包括下述步骤：(1)在第一温度(例如，约30℃至约90℃)下，用最少量的溶剂(例如，约0.25mL至约14.0mL)溶解化合物1(例如，约10-55mg)；(2)过滤该热溶液；(3)以一定速率(例如，约5℃/hr至约40℃/hr)将该热溶液冷却至环境温度，并在环境温度下使其平衡一段时间(例如，约6小时至约72小时)；(4)分离得到的固体；和(5)在没有沉淀下，将该样品蒸发至干，并收集得到的固体。参见表2。在一些实施方案中，溶剂为THF或MTBE。
在一个实施方案中，本文提供用于制备化合物1的形式A的方法，其包括单一溶剂缓慢冷却结晶，包括下述步骤：(1)在第一温度(例如，约50或70℃)下，用最少量的溶剂(例如，至多约7.0mL)溶解化合物1(例如，约30-35mg)；(2)过滤该热溶液(例如，经由0.45μm针筒式过滤器过滤)；(3)以一定速率(例如，约20℃/hr)将该热溶液冷却至环境温度，并在环境温度下使其平衡一段时间(例如，约24小时)；(4)分离得到的固体(例如，通过真空过滤分离)；和(5)在没有沉淀下，将该样品蒸发至干(例如，在缓和的氮气流下蒸发)，并收集得到的固体。参见表2。在一些实施方案中，溶剂为THF或MTBE。
在一个实施方案中，本文提供用于制备化合物1的形式A的方法，其包括二元溶剂快速冷却结晶，包括下述步骤：(1)在第一温度(例如约30℃至约90℃)下，用最少量的溶剂(例如，约0.25mL至约14.0mL)溶解化合物1(例如，约10-55mg)；(2)过滤该热溶液；(3)加入共溶剂；(4)将该溶液置于第二温度(例如，约-5℃至约10℃)下一段时间(例如，约6小时至约72小时)；(5)分离得到的固体；和(6)在没有沉淀下，将样品蒸发至干，并收集得到的固体。通过XRPD分析所有得到的固体以测定固体形式。参见表3在一些实施方案中，溶剂为MeOH、EtOH、IPA、丙酮、DMSO、DMF、NMP、IPAc、MIBK或MTBE。在一些实施方案中，共溶剂为水、甲苯、庚烷或环己烷。
在一个实施方案中，本文提供用于制备化合物1的形式A的方法，其包括二元溶剂快速冷却结晶，包括下述步骤：(1)在第一温度(例如约50℃至约70℃)下，用最少量的溶剂(例如，至多7.0mL)溶解化合物1(例如，约30-35mg)；(2)过滤该热溶液(例如，通过0.45μm针筒式过滤器过滤)；(3)加入共溶剂；(4)将该溶液置于第二温度(例如，约4℃)下一段时间(例如，约24小时)；(5)分离得到的固体(例如，通过真空过滤分离)；和(6)在没有沉淀下，将样品蒸发至干(例如，在缓和的氮气流下蒸发)，并收集得到的固体。通过XRPD分析所有得到的固体以测定固体形式。参见表表3、表表5、表7和表9。在一些实施方案中，溶剂为MeOH、EtOH、IPA、丙酮、DMSO、DMF、NMP、IPAc、MIBK或MTBE。在一些实施方案中，共溶剂为水、甲苯、庚烷或环己烷。
在一个实施方案中，本文提供用于制备化合物1的形式A的方法，其包括二元溶剂缓慢冷却结晶，包括下述步骤：(1)在第一温度(例如，约30℃至约90℃)下，用最少量的溶剂(例如，约0.25mL至约14.0mL)溶解化合物1(例如，约10-55mg)；(2)过滤该热溶液；(3)加入共溶剂；(4)以一定速率(例如，约5℃/hr至约40℃/hr)将该溶液冷却至环境温度，并在环境温度下使其平衡一段时间(例如，约6小时至约72小时)；(5)分离得到的固体；和(6)在没有沉淀下，将该样品蒸发至干，并收集得到的固体。通过XRPD分析所有得到的固体以测定固体形式。参见表4、表6、表8和表10。在一些实施方案中，溶剂为丙酮、DMF、NMP、MeCN、IPAc、MIBK或MTBE。在一些实施方案中，共溶剂为水、甲苯、庚烷或环己烷。
在一个实施方案中，本文提供用于制备化合物1的形式A的方法，其包括二元溶剂缓慢冷却结晶，包括下述步骤：(1)在第一温度(例如，约50℃至约70℃)下，用最少量的溶剂(例如，至多7.0mL)溶解化合物1(例如，约30-35mg)；(2)过滤该热溶液(例如，通过0.45μm针筒式过滤器过滤)；(3)加入共溶剂；(4)以一定速率(例如，约20℃/hr)将该溶液冷却至环境温度，并在环境温度下使其平衡一段时间(例如，约24小时)；(5)分离得到的固体(例如，通过真空过滤分离)；和(6)在没有沉淀下，将该样品蒸发至干(例如，在缓和的氮气流下蒸发)，并收集得到的固体。通过XRPD分析所有得到的固体以测定固体形式。参见表4、表6、表8和表10。在一些实施方案中，溶剂为丙酮、DMF、NMP、MeCN、IPAc、MIBK或MTBE。在一些实施方案中，共溶剂为水、甲苯、庚烷或环己烷。
在一个实施方案中，本文提供通过在溶剂中搅拌形式G一段时间制备的形式A。参见也如下所述进行所有独特的形式A至H的竞争性浆液实验，并概括在表13中。此外，在一天至七天平衡之后，检测形式A，表明其为最稳定的多晶型物。
表12。在一个实施方案中，溶剂为IPAc/庚烷(例如，约1:2(V:V))或甲苯。在一个实施方案中，溶剂为丙酮/水(例如，约1:2(V:V))。在一个实施方案中，所述一段时间为约1天至约7天(例如，约1天或约7天)。
在一个实施方案中，本文提供具有基本上如图11中所述的DSC热分析图的形式A。在一些实施方案中，所述结晶形式显示出包括当从约30℃加热至约230℃时，最大在约186℃下的吸热事件的DSC热分析图。
在一个实施方案中，本文提供具有与如图12中所述的代表性TGA热分析图基本上一致的TGA热分析图的形式A。在一些实施方案中，所述结晶形式显示出包括当从约30℃加热至约300℃时，在约155℃之前没有任何质量损失的TGA热分析图。所述TGA热分析图进一步包括当从约30℃加热至约300℃时，起始温度在约249.2℃的分解事件。因此，在一些实施方案中，所述结晶形式在低于约100℃的温度下没有任何质量损失。
在一个实施方案中，本文提供中度吸湿性的形式A，其在60％RH下具有约0％重量水分吸收且在90％RH下具有约6.1％重量的水分吸收。参见图13。
在一些实施方案中，本文提供的固体形式，例如形式A，基本上是晶体，如通过例如X射线粉末衍射测量所指示的。在一个实施方案中，形式A具有基本上如图2所示的X-射线粉末衍射图案。在一个实施方案中，形式A具有如图2所述位于约3.73、3.86、4.24、4.39、5.46、5.58、5.77、6.01、6.49、6.86、7.27、7.40、7.83、8.13、8.56、8.67、8.80、8.93、9.91、10.09、10.23、10.41、11.07、12.14、13.05、14.45、15.67、16.20、16.60、17.21、17.70、18.71、19.19、19.59、20.08、20.54、21.60、22.15、22.97、23.34、24.37、25.02、25.55、25.93、26.92、27.55、29.20、29.70、30.10、31.68、32.13、32.59、33.00、33.77、34.18、34.67、35.19、35.88、36.40、36.99、37.46、38.08、39.74、40.38、40.96、41.76、42.12、42.45、43.26、43.87或44.52°2θ的一个或多个特征X-射线粉末衍射峰。在一个特定的实施方案中，形式A具有位于约12.14、13.05、14.45、16.60、19.59、20.08、22.97或26.92°2θ的一个、两个、三个、四个、五个、六个、七个或八个特征X-射线粉末衍射峰。在另一个实施方案中，形式A具有位于约12.14、13.05、22.97或26.92°2θ的一个、两个、三个或四个特征X-射线粉末衍射峰。在另一个实施方案中，形式A具有一个、两个、三个、四个、五个、六个、七个、八个、九个、十个、十一个、十二个、十三个、十四个、十五个、十六个、十七个、十八个、十九个、二十个、二十一个、二十二个、二十三个、二十四个、二十五个、二十六个、二十七个、二十八个、二十九个、三十个、三十一个、三十二个、三十三个、三十四个、三十五个、三十六个、三十七个、三十八个、三十九个、四十个、四十一个、四十二个、四十三个、四十四个、四十五个、四十六个、四十七个、四十八个、四十九个、五十个、五十一个、五十二个、五十三个、五十四个、五十五个、五十六个、五十七个、五十八个、五十九个、六十个、六十一个、六十二个、六十三个、六十四个、六十五个、六十六个、六十七个、六十八个、六十九个、七十个或七十一个如表20中所述的特征X-射线粉末衍射峰。
在一些实施方案中，本文提供的固体形式，例如形式A，基本上是晶体，如通过例如X射线粉末衍射测量所指示的。在一个实施方案中，形式A具有基本上如图2所示的X-射线粉末衍射图案。在一个实施方案中，形式A具有如图2所述位于约3.7、3.9、4.2、4.4、5.5、5.6、5.8、6.0、6.5、6.9、7.3、7.4、7.8、8.1、8.6、8.7、8.8、8.9、9.9、10.1、10.2、10.4、11.、12.1、13.、14.5、15.7、16.2、16.6、17.2、17.7、18.7、19.2、19.6、20.1、20.5、21.6、22.2、23.0、23.3、24.4、25.0、25.6、25.9、26.9、27.6、29.2、29.7、30.1、31.7、32.1、32.6、33.0、33.8、34.2、34.7、35.2、35.9、36.4、37.0、37.5、38.1、39.7、40.4、41.0、41.8、42.1、42.5、43.3、43.9或44.5°2θ的一个或多个特征X-射线粉末衍射峰。在一个特定的实施方案中，形式A具有一个、两个、三个、四个、五个、六个、七个或八个位于约12.1、13.1、14.5、16.6、19.6、20.1、23.0或26.9°2θ的特征X-射线粉末衍射峰。在另一个实施方案中，形式A具有一个、两个、三个或四个位于约12.1、13.1、23.0或26.9°2θ的特征X-射线粉末衍射峰。在另一个实施方案中，形式A具有一个、两个、三个、四个、五个或六个位于约12.1、13.1、16.6、20.1、23.0或26.9°2θ的特征X-射线粉末衍射峰。在另一个实施方案中，形式A具有一个、两个或三个位于约12.1、23.0或26.9°2θ的特征X-射线粉末衍射峰。在另一个实施方案中，形式A具有一个、两个、三个、四个、五个、六个、七个、八个、九个、十个、十一个、十二个、十三个、十四个、十五个、十六个、十七个、十八个、十九个、二十个、二十一个、二十二个、二十三个、二十四个、二十五个、二十六个、二十七个、二十八个、二十九个、三十个、三十一个、三十二个、三十三个、三十四个、三十五个、三十六个、三十七个、三十八个、三十九个、四十个、四十一个、四十二个、四十三个、四十四个、四十五个、四十六个、四十七个、四十八个、四十九个、五十个、五十一个、五十二个、五十三个、五十四个、五十五个、五十六个、五十七个、五十八个、五十九个、六十个、六十一个、六十二个、六十三个、六十四个、六十五个、六十六个、六十七个、六十八个、六十九个、七十个或七十一个如表20中所列的特征X-射线粉末衍射峰。
在仍然另一个实施方案中，形式A为基本上纯的。在一些实施方案中，基本上纯的形式A是基本上不含其它固体形式，例如形式B、C、D、E、F、G或H。在一些实施方案中，基本上纯的形式A的纯度为不小于约95％、不小于约96％、不小于约97％、不小于约98％、不小于约98.5％、不小于约99％、不小于约99.5％或不小于约99.8％。
5.3.2化合物1的形式B
在一些实施方案中，本文提供化合物1的形式B。
在一个实施方案中，形式B为化合物1的固体形式。在一个实施方案中，形式B为无水物。在一个实施方案中，形式B为保留残余溶剂的化合物1的无水固体形式。在一个实施方案中，形式B为保留残余MEK的化合物1的无水固体形式。在另一个实施方案中，形式B为晶体。
在一些实施方案中，形式B是通过单一溶剂快速冷却结晶、单一溶剂缓慢冷却结晶、二元溶剂快速冷却结晶或二元溶剂缓慢冷却结晶实验制备的(参见表1-表10)。
在一个实施方案中，本文提供用于制备化合物1的形式B的方法，其包括单一溶剂快速冷却结晶，包括下述步骤：(1)在第一温度(例如，约30℃至约90℃)下，用最少量的溶剂(例如，约0.25mL至约14.0mL)溶解化合物1(例如，约10-55mg)；(2)过滤该热溶液；(3)将该溶液冷却至第二温度(例如，约-5℃至约10℃)一段时间(例如，约6小时至约72小时)；(4)分离得到的固体；和(5)在没有沉淀下，将样品蒸发至干，并收集得到的固体。参见表1。在一些实施方案中，溶剂为MeOH、THF或丙酮。
在一个实施方案中，本文提供用于制备化合物1的形式B的方法，其包括单一溶剂快速冷却结晶，包括下述步骤：(1)在第一温度(例如，约50℃至约70℃)下，用最少量的溶剂(例如，至多约7.0mL)溶解化合物1(例如，约30-35mg)；(2)过滤该热溶液(例如，经由0.45μm针筒过滤器过滤)；(3)将该溶液冷却至第二温度(例如，约4℃)一段时间(例如，约24小时)；(4)分离得到的固体(例如，通过真空过滤分离)；和(5)在没有沉淀下，将样品蒸发至干(例如，在缓和的氮气流下蒸发)，并收集得到的固体。参见表1。在一些实施方案中，溶剂为MeOH、THF或丙酮。
在一个实施方案中，本文提供用于制备化合物1的形式B的方法，其包括单一溶剂缓慢冷却结晶，包括下述步骤：(1)在第一温度(例如，约30℃至约90℃)下，用最少量的溶剂(例如，约0.25mL约14.0mL)溶解化合物1(例如，约10-55mg)；(2)过滤该热溶液；(3)以一定速率(例如，约5℃/hr至约40℃/hr)将该热溶液冷却至环境温度，并在环境温度下使其平衡一段时间(例如，约6小时至约72小时)；(4)分离得到的固体；和(5)在没有沉淀下，将该样品蒸发至干，并收集得到的固体。参见表2。在一些实施方案中，溶剂为MeOH、MeCN、THF、丙酮或MIBK。
在一个实施方案中，本文提供用于制备化合物1的形式B的方法，其包括单一溶剂缓慢冷却结晶，包括下述步骤：(1)在第一温度(例如，约50或70℃)下，用最少量的溶剂(例如，至多约7.0mL)溶解化合物1(例如，约30-35mg)；(2)过滤该热溶液(例如，经由0.45μm针筒式过滤器过滤)；(3)以一定速率(例如，约20℃/hr)将该热溶液冷却至环境温度，并在环境温度下使其平衡一段时间(例如，约24小时)；(4)分离得到的固体(例如，通过真空过滤分离)；和(5)在没有沉淀下，将该样品蒸发至干(例如，在缓和的氮气流下蒸发)，并收集得到的固体。参见表2。在一些实施方案中，溶剂为MeOH、MeCN、THF、丙酮或MIBK。
在一个实施方案中，本文提供用于制备化合物1的形式B的方法，其包括二元溶剂快速冷却结晶，包括下述步骤：(1)在第一温度(例如，约30℃至约90℃)下，用最少量的溶剂(例如，约0.25mL至约14.0mL)溶解化合物1(例如，约10-55mg)；(2)过滤该热溶液；(3)加入共溶剂；(4)将该溶液置于第二温度(例如，约-5℃至约10℃)下一段时间(例如，约6小时至约72小时)；(5)分离得到的固体；和(6)在没有沉淀下，将样品蒸发至干，并收集得到的固体。通过XRPD分析所有得到的固体以测定固体形式参见表3)。在一些实施方案中，共溶剂为THF。在一些实施方案中，共溶剂为水。
在一个实施方案中，本文提供用于制备化合物1的形式B的方法，其包括二元溶剂快速冷却结晶，包括下述步骤：(1)在第一温度(例如约50℃至约70℃)下，用最少量的溶剂(例如，至多7.0mL)溶解化合物1(例如，约30-35mg)；(2)过滤该热溶液(例如，通过0.45μm针筒式过滤器过滤)；(3)加入共溶剂；(4)将该溶液置于第二温度(例如，约4℃)下一段时间(例如，约24小时)；(5)分离得到的固体(例如，通过真空过滤分离)；和(6)在没有沉淀下，将样品蒸发至干(例如，在缓和的氮气流下蒸发)，并收集得到的固体。通过XRPD分析所有得到的固体以测定固体形式(参见表3)。在一些实施方案中，共溶剂为THF。在一些实施方案中，共溶剂为水。
在一个实施方案中，本文提供用于制备化合物1的形式B的方法，其包括二元溶剂缓慢冷却结晶，包括下述步骤：(1)在第一温度(例如，约30℃至约90℃)下，用最少量的溶剂(例如，约0.25mL至约14.0mL)溶解化合物1(例如，约10-55mg)；(2)过滤该热溶液；(3)加入共溶剂；(4)以一定速率(例如，约5℃/hr至约40℃/hr)将该溶液冷却至环境温度，并在环境温度下使其平衡一段时间(例如，约6小时至约72小时)；(5)分离得到的固体；和(6)在没有沉淀下，将该样品蒸发至干，并收集得到的固体。通过XRPD分析所有得到的固体以测定固体形式(参见表4和表6)。在一些实施方案中，溶剂为MeOH、MEK、MIBK或DMF。在一些实施方案中，共溶剂为水或甲苯。
在一个实施方案中，本文提供用于制备化合物1的形式B的方法，其包括二元溶剂缓慢冷却结晶，包括下述步骤：(1)在第一温度(例如，约50℃至约70℃)下，用最少量的溶剂(例如，至多7.0mL)溶解化合物1(例如，约30-35mg)；(2)过滤该热溶液(例如，通过0.45μm针筒式过滤器过滤)；(3)加入共溶剂；(4)以一定速率(例如，约20℃/hr)将该溶液冷却至环境温度，并在环境温度下使其平衡一段时间(例如，约24小时)；(5)分离得到的固体(例如，通过真空过滤分离)；和(6)在没有沉淀下，将该样品蒸发至干(例如，在缓和的氮气流下蒸发)，并收集得到的固体。通过XRPD分析所有得到的固体以测定固体形式(参见表4和表6)。在一些实施方案中，溶剂为MeOH、MEK、MIBK或DMF。在一些实施方案中，共溶剂为水或甲苯。
在一个实施方案中，本文提供具有基本上如图16中所述的DSC热分析图的形式B。在一些实施方案中，所述结晶形式显示出包括当从约30℃加热至约230℃时，最大在约141.5℃的吸热事件的DSC热分析图。在一个实施方案中，所述DSC热分析图进一步包括当从约30℃加热至约230℃时，最大在约185.2℃的吸热事件。在一个实施方案中，所述DSC热分析图进一步包括进一步包括当从约30℃加热至约230℃时，最大在约146.9℃的放热事件。
在一个实施方案中，本文提供具有与如图17所述的代表性TGA热分析图基本上一致的TGA热分析图的形式B。在一些实施方案中，所述结晶形式显示出包括当从约30℃加热至约300℃时，在约155℃之前约0.64％质量损失的TGA热分析图。所述TGA热分析图进一步包括当从约30℃加热至约300℃时，起始温度在约258.0℃的分解事件。
在一个实施方案中，本文提供在溶剂中搅拌一段时间之后可以转化成形式A的形式B。参见表13。在一个实施方案中，溶剂为IPAc/庚烷(例如，约1:2(V:V))或甲苯。在一个实施方案中，所述一段时间为约1天至约7天(例如，约1天或约7天)。
在一些实施方案中，本文提供的固体形式，例如形式B，基本上是晶体，如通过例如X射线粉末衍射测量所指示的。在一个实施方案中，形式B具有基本上如图3所示的X-射线粉末衍射图案。在一个实施方案中，形式B具有如图3中描绘的一个或多个位于约4.34、7.46、8.61、11.37、12.90、14.89、15.50、18.76、19.71、21.52、22.15、22.81、23.03、23.77、24.60、25.29、25.73、26.23、26.76、27.49、28.17、30.10、31.76、32.57、34.34、35.94、37.74、38.63、39.27、41.75、42.20或44.45°2θ的特征X-射线粉末衍射峰。在一个特定实施方案中，形式B具有一个、两个、三个、四个、五个、六个、七个或八个位于约4.34、8.61、12.90、14.89、15.50、18.76、23.77或25.29°2θ的特征X-射线粉末衍射峰。在另一个实施方案中，形式B具有一个、两个、三个或四个位于约4.34、8.61、14.89或15.50°2θ的特征X-射线粉末衍射峰。在另一个实施方案中，形式B具有一个、两个、三个、四个、五个、六个、七个、八个、九个、十个、十一个、十二个、十三个、十四个、十五个、十六个、十七个、十八个、十九个、二十个、二十一个、二十二个、二十三个、二十四个、二十五个、二十六个、二十七个、二十八个、二十九个、三十个、三十一或三十二个如表21中所述的特征X-射线粉末衍射峰。
在一些实施方案中，本文提供的固体形式，例如形式B，基本上是晶体，如通过例如X射线粉末衍射测量所指示的。在一个实施方案中，形式B具有基本上如图3所示的X-射线粉末衍射图案。在一个实施方案中，形式B具有一个或多个如图3所述位于约4.3、7.5、8.6、11.4、12.9、14.9、15.5、18.8、19.7、21.5、22.2、22.8、23.0、23.8、24.6、25.3、25.7、26.2、26.8、27.5、28.2、30.1、31.8、32.6、34.3、35.9、37.7、38.6、39.3、41.8、42.2或44.5°2θ的特征X-射线粉末衍射峰。在一个特定实施方案中，形式B具有一个、两个、三个、四个、五个、六个、七个或八个位于约4.3、8.6、12.9、14.9、15.5、18.8、23.8或25.3°2θ的特征X-射线粉末衍射峰。在另一个实施方案中，形式B具有一个、两个、三个或四个位于约4.3、8.6、14.9或15.5°2θ的特征X-射线粉末衍射峰。在另一个实施方案中，形式B具有一个、两个、三个、四个、五个、六个或七个位于约4.3、8.6、12.9、14.9、15.5、18.8或25.3°2θ的特征X-射线粉末衍射峰。在另一个实施方案中，形式B具有一个、两个、三个、四个、五个或六个位于约4.3、8.6、14.9、15.5、18.8或25.3°2θ的特征X-射线粉末衍射峰。在另一个实施方案中，形式B具有一个、两个、三个或四个位于约4.3、8.6、15.5或25.3°2θ的特征X-射线粉末衍射峰。在另一个实施方案中，形式B具有一个、两个或三个位于约4.3、8.6或15.5°2θ的特征X-射线粉末衍射峰。在另一个实施方案中，形式B具有一个、两个、三个、四个、五个、六个、七个、八个、九个、十个、十一个、十二个、十三个、十四个、十五个、十六个、十七个、十八个、十九个、二十个、二十一个、二十二个、二十三个、二十四个、二十五个、二十六个、二十七个、二十八个、二十九个、三十个、三十一或三十二个如表21中所述的特征X-射线粉末衍射峰。
在仍然另一个实施方案中，形式B为基本上纯的。在一些实施方案中，基本上纯的形式B是基本上不含其它固体形式，例如，形式A、C、D、E、F、G或H。在一些实施方案中，基本上纯的形式B的纯度为不小于约95％、不小于约96％、不小于约97％、不小于约98％、不小于约98.5％、不小于约99％、不小于约99.5％或不小于约99.8％。
5.3.3化合物1的形式C
在一些实施方案中，本文提供化合物1的形式C。
在一个实施方案中，形式C为化合物1的固体形式。在一个实施方案中，形式C为无水物。在一个实施方案中，形式C为保留残余溶剂的化合物1的无水固体形式。在一个实施方案中，形式C为保留残余EtOH的化合物1的无水固体形式。在另一个实施方案中，形式C为晶体。
在一些实施方案中，形式C是通过单一溶剂快速冷却结晶、单一溶剂缓慢冷却结晶、二元溶剂快速冷却结晶或二元溶剂缓慢冷却结晶实验制备的(参见表1-表10)。
在一个实施方案中，本文提供用于制备化合物1的形式C的方法，其包括单一溶剂快速冷却结晶，包括下述步骤：(1)在第一温度(例如，约30℃至约90℃)下，用最少量的溶剂(例如，约0.25mL至约14.0mL)溶解化合物1(例如，约10-55mg)；(2)过滤该热溶液；(3)将该溶液冷却至第二温度(例如，约-5℃至约10℃)一段时间(例如，约6小时至约72小时)；(4)分离得到的固体；和(5)在没有沉淀下，将样品蒸发至干，并收集得到的固体。参见表1。在一些实施方案中，溶剂为EtOH或IPAc。
在一个实施方案中，本文提供用于制备化合物1的形式C的方法，其包括单一溶剂快速冷却结晶，包括下述步骤：(1)在第一温度(例如，约50℃至约70℃)下，用最少量的溶剂(例如，至多约7.0mL)溶解化合物1(例如，约30-35mg)；(2)过滤该热溶液(例如，经由0.45μm针筒过滤器过滤)；(3)将该溶液冷却至第二温度(例如，约4℃)一段时间(例如，约24小时)；(4)分离得到的固体(例如，通过真空过滤分离)；和(5)在没有沉淀下，将样品蒸发至干(例如，在缓和的氮气流下蒸发)，并收集得到的固体。参见表1。在一些实施方案中，溶剂为EtOH或IPAc。
在一个实施方案中，本文提供用于制备化合物1的形式C的方法，其包括单一溶剂缓慢冷却结晶，包括下述步骤：(1)在第一温度(例如，约30℃至约90℃)下，用最少量的溶剂(例如，约0.25mL约14.0mL)溶解化合物1(例如，约10-55mg)；(2)过滤该热溶液；(3)以一定速率(例如，约5℃/hr至约40℃/hr)将该热溶液冷却至环境温度，并在环境温度下使其平衡一段时间(例如，约6小时至约72小时)；(4)分离得到的固体；和(5)在没有沉淀下，将该样品蒸发至干，并收集得到的固体。参见表2。在一些实施方案中，溶剂为EtOH或IPAc。
在一个实施方案中，本文提供用于制备化合物1的形式C的方法，其包括单一溶剂缓慢冷却结晶，包括下述步骤：(1)在第一温度(例如，约50或70℃)下，用最少量的溶剂(例如，至多约7.0mL)溶解化合物1(例如，约30-35mg)；(2)过滤该热溶液(例如，经由0.45μm针筒式过滤器过滤)；(3)以一定速率(例如，约20℃/hr)将该热溶液冷却至环境温度，并在环境温度下使其平衡一段时间(例如，约24小时)；(4)分离得到的固体(例如，通过真空过滤分离)；和(5)在没有沉淀下，将该样品蒸发至干(例如，在缓和的氮气流下蒸发)，并收集得到的固体。参见表2。在一些实施方案中，溶剂为EtOH或IPAc。
在一个实施方案中，本文提供用于制备化合物1的形式C的方法，其包括二元溶剂快速冷却结晶，包括下述步骤：(1)在第一温度(例如约30℃至约90℃)下，用最少量的溶剂(例如，约0.25mL至约14.0mL)溶解化合物1(例如，约10-55mg)；(2)过滤该热溶液；(3)加入共溶剂；(4)将该溶液置于第二温度(例如，约-5℃至约10℃)下一段时间(例如，约6小时至约72小时)；(5)分离得到的固体；和(6)在没有沉淀下，将样品蒸发至干，并收集得到的固体。通过XRPD分析所有得到的固体以测定固体形式(参见表3、表5和表9)。在一些实施方案中，溶剂为EtOH。在一些实施方案中，共溶剂为水、甲苯或环己烷。
在一个实施方案中，本文提供用于制备化合物1的形式C的方法，其包括二元溶剂快速冷却结晶，包括下述步骤：(1)在第一温度(例如约50℃至约70℃)下，用最少量的溶剂(例如，至多7.0mL)溶解化合物1(例如，约30-35mg)；(2)过滤该热溶液(例如，通过0.45μm针筒式过滤器过滤)；(3)加入共溶剂；(4)将该溶液置于第二温度(例如，约4℃)下一段时间(例如，约24小时)；(5)分离得到的固体(例如，通过真空过滤分离)；和(6)在没有沉淀下，将样品蒸发至干(例如，在缓和的氮气流下蒸发)，并收集得到的固体。通过XRPD分析所有得到的固体以测定固体形式(参见表3、表5和表9)。在一些实施方案中，溶剂为EtOH。在一些实施方案中，共溶剂为水、甲苯或环己烷。
在一个实施方案中，本文提供用于制备化合物1的形式C的方法，其包括二元溶剂缓慢冷却结晶，包括下述步骤：(1)在第一温度(例如，约30℃至约90℃)下，用最少量的溶剂(例如，约0.25mL至约14.0mL)溶解化合物1(例如，约10-55mg)；(2)过滤该热溶液；(3)加入共溶剂；(4)以一定速率(例如，约5℃/hr至约40℃/hr)将该溶液冷却至环境温度，并在环境温度下使其平衡一段时间(例如，约6小时至约72小时)；(5)分离得到的固体；和(6)在没有沉淀下，蒸发该样品至干，并收集得到的固体。通过XRPD分析所有得到的固体以测定固体形式(参见表10)。在一些实施方案中，溶剂为EtOH、EtOAc或IPAc。在一些实施方案中，共溶剂为环己烷。
在一个实施方案中，本文提供用于制备化合物1的形式C的方法，其包括二元溶剂缓慢冷却结晶，包括下述步骤：(1)在第一温度(例如，约50℃至约70℃)下，用最少量的溶剂(例如，至多7.0mL)溶解化合物1(例如，约30-35mg)；(2)过滤该热溶液(例如，通过0.45μm针筒式过滤器过滤)；(3)加入共溶剂；(4)以一定速率(例如，约20℃/hr)将该溶液冷却至环境温度，并在环境温度下使其平衡一段时间(例如，约24小时)；(5)分离得到的固体(例如，通过真空过滤分离)；和(6)在没有沉淀下，蒸发该样品至干(例如，在缓和的氮气流下蒸发)，并收集得到的固体。通过XRPD分析所有得到的固体以测定固体形式(参见表10)。在一些实施方案中，溶剂为EtOH、EtOAc或IPAc。在一些实施方案中，共溶剂为环己烷。
在一个实施方案中，本文提供具有基本上如图19所述DSC热分析图的形式C。在一些实施方案中，所述结晶形式显示出包括当从约30℃加热至约230℃时，最大在约63.5℃的吸热事件的DSC热分析图。在一个实施方案中，所述DSC热分析图进一步包括当从约30℃加热至约230℃时，最大在约77.6℃的吸热事件。在一个实施方案中，所述DSC热分析图进一步包括当从约30℃加热至约230℃时，最大在约134.9℃的吸热事件。在一个实施方案中，所述DSC热分析图进一步包括当从约30℃加热至约230℃时，最大在约185.8℃的吸热事件。在一个实施方案中，所述DSC热分析图进一步包括当从约30℃加热至约230℃时，最大在约143.0℃的放热事件。
在一个实施方案中，本文提供具有与如图20所述的代表性TGA热分析图基本上一致的TGA热分析图的形式C。在一些实施方案中，所述结晶形式显示出包括当从约30℃加热至约300℃时，在约150.0℃之前约1.08％质量损失的TGA热分析图。所述TGA热分析图进一步包括当从约30℃加热至约300℃时，起始温度在约269.1℃的分解事件。
在一个实施方案中，本文提供在溶剂中搅拌一段时间之后可以转化成形式A的形式C。参见表13。在一个实施方案中，溶剂为IPAc/庚烷(例如，约1:2(V:V))或甲苯。在一个实施方案中，所述一段时间为约1天至约7天(例如，约1天或约7天)。
在一些实施方案中，本文提供的固体形式，例如形式C，基本上是晶体，如通过例如X射线粉末衍射测量所指示的。在一个实施方案中，形式C具有基本上如图4所示的X-射线粉末衍射图案。在一个实施方案中，形式C具有一个或多个如图4所述位于约3.09、4.35、7.46、8.63、11.41、12.93、14.94、15.55、18.80、19.78、21.60、22.51、22.89、23.31、24.10、24.87、25.25、26.34、27.07、27.77、28.10、28.45、29.09、29.43、29.75、30.37、30.73、31.77、32.24、32.86、34.02、35.67、37.86、38.39、39.35、41.85、42.35、43.28、43.74或44.24°2θ的特征X-射线粉末衍射峰。在一个特定实施方案中，形式C具有一个、两个、三个、四个、五个、六个、七个或八个位于约4.35、8.63、11.41、12.93、14.94、15.55、18.80或21.60°2θ的特征X-射线粉末衍射峰。在另一个实施方案中，形式C具有一个、两个、三个或四个位于约4.35、8.63、14.94或15.55°2θ的特征X-射线粉末衍射峰。在另一个实施方案中，形式C具有一个、两个、三个、四个、五个、六个、七个、八个、九个、十个、十一个、十二个、十三个、十四个、十五个、十六个、十七个、十八个、十九个、二十个、二十一个、二十二个、二十三个、二十四个、二十五个、二十六个、二十七个、二十八个、二十九个、三十个、三十一个、三十二个、三十三个、三十四个、三十五个、三十六个、三十七个、三十八个、三十九个或四十个如表22中所述的特征X-射线粉末衍射峰。
在一些实施方案中，本文提供的固体形式，例如形式C，基本上是晶体，如通过例如X射线粉末衍射测量所指示的。在一个实施方案中，形式C具有基本上如图4所示的X-射线粉末衍射图案。在一个实施方案中，形式C具有一个或多个如图4所述位于约3.1、4.4、7.5、8.6、11.4、12.9、14.9、15.6、18.8、19.8、21.6、22.5、22.9、23.3、24.1、24.9、25.3、26.3、27.1、27.8、28.1、28.5、29.1、29.4、29.8、30.4、30.7、31.8、32.2、32.9、34.0、35.7、37.9、38.4、39.4、41.9、42.4、43.3、43.7或44.2°2θ的特征X-射线粉末衍射峰。在一个特定实施方案中，形式C具有一个、两个、三个、四个、五个、六个、七个或八个位于约4.4、8.6、11.4、12.9、14.9、15.6、18.8或21.6°2θ的特征X-射线粉末衍射峰。在另一个实施方案中，形式C具有一个、两个、三个或四个位于约4.4、8.6、14.9或15.6°2θ的特征X-射线粉末衍射峰。在另一个实施方案中，形式C具有一个、两个、三个、四个、五个或六个位于约4.4、8.6、11.4、14.9、15.6或18.8°2θ的特征X-射线粉末衍射峰。在另一个实施方案中，形式C具有一个、两个、三个或四个位于约4.4、8.6、11.4或15.6°2θ的特征X-射线粉末衍射峰。在另一个实施方案中，形式具有一个、两个或三个位于约4.4、8.6或15.6°2θ的特征X-射线粉末衍射峰。在另一个实施方案中，形式C具有一个、两个、三个、四个、五个、六个、七个、八个、九个、十个、十一个、十二个、十三个、十四个、十五个、十六个、十七个、十八个、十九个、二十个、二十一个、二十二个、二十三个、二十四个、二十五个、二十六个、二十七个、二十八个、二十九个、三十个、三十一个、三十二个、三十三个、三十四个、三十五个、三十六个、三十七个、三十八个、三十九个或四十个如表22中所述的特征X-射线粉末衍射峰。
在仍然另一个实施方案中，形式C为基本上纯的。在仍然另一个实施方案中，基本上纯的形式C基本上不含其它固体形式，例如形式A、B、D、E、F、G或H。在一些实施方案中，基本上纯的形式C的纯度为不小于约95％、不小于约96％、不小于约97％、不小于约98％、不小于约98.5％、不小于约99％、不小于约99.5％或不小于约99.8％。
5.3.4化合物1的形式D
在一些实施方案中，本文提供化合物1的形式D。
在一个实施方案中，形式D为化合物1的固体形式。在一个实施方案中，形式D为无水物。在另一个实施方案中，形式D为晶体。
在一些实施方案中，形式D是通过单一溶剂快速冷却结晶、单一溶剂缓慢冷却结晶、二元溶剂快速冷却结晶或二元溶剂缓慢冷却结晶实验制备的(参见表1-表10)。
在一个实施方案中，本文提供用于制备化合物1的形式D的方法，其包括单一溶剂快速冷却结晶，包括下述步骤：(1)在第一温度(例如，约30℃至约90℃)下，用最少量的溶剂(例如，约0.25mL至约14.0mL)溶解化合物1(例如，约10-55mg)；(2)过滤该热溶液；(3)将该溶液冷却至第二温度(例如，约-5℃至约10℃)一段时间(例如，约6小时至约72小时)；(4)分离得到的固体；和(5)在没有沉淀下，将样品蒸发至干，并收集得到的固体。参见表1。在一些实施方案中，溶剂为IPA、1-BuOH、MeCN或EtOAc。
在一个实施方案中，本文提供用于制备化合物1的形式D的方法，其包括单一溶剂快速冷却结晶，包括下述步骤：(1)在第一温度(例如，约50℃至约70℃)下，用最少量的溶剂(例如，至多约7.0mL)溶解化合物1(例如，约30-35mg)；(2)过滤该热溶液(例如，经由0.45μm针筒过滤器过滤)；(3)将该溶液冷却至第二温度(例如，约4℃)一段时间(例如，约24小时)；(4)分离得到的固体(例如，通过真空过滤分离)；和(5)在没有沉淀下，将样品蒸发至干(例如，在缓和的氮气流下蒸发)，并收集得到的固体。参见表1。在一些实施方案中，溶剂为IPA、1-BuOH、MeCN或EtOAc。
在一个实施方案中，本文提供用于制备化合物1的形式D的方法，其包括单一溶剂缓慢冷却结晶，包括下述步骤：(1)在第一温度(例如，约30℃至约90℃)下，用最少量的溶剂(例如，约0.25mL约14.0mL)溶解化合物1(例如，约10-55mg)；(2)过滤该热溶液；(3)以一定速率(例如，约5℃/hr至约40℃/hr)将该热溶液冷却至环境温度，并在环境温度下使其平衡一段时间(例如，约6小时至约72小时)；(4)分离得到的固体；和(5)在没有沉淀下，蒸发该样品至干，并收集得到的固体。参见表2。在一些实施方案中，溶剂为IPA、EtOAc或MEK。
在一个实施方案中，本文提供用于制备化合物1的形式D的方法，其包括单一溶剂缓慢冷却结晶，包括下述步骤：(1)在第一温度(例如，约50或70℃)下，用最少量的溶剂(例如，至多约7.0mL)溶解化合物1(例如，约30-35mg)；(2)过滤该热溶液(例如，经由0.45μm针筒式过滤器过滤)；(3)以一定速率(例如，约20℃/hr)将该热溶液冷却至环境温度，并在环境温度下使其平衡一段时间(例如，约24小时)；(4)分离得到的固体(例如，通过真空过滤分离)；和(5)在没有沉淀下，蒸发该样品至干(例如，在缓和的氮气流下蒸发)，并收集得到的固体。参见表2。在一些实施方案中，溶剂为IPA、EtOAc或MEK。
在一个实施方案中，本文提供用于制备化合物1的形式D的方法，其包括二元溶剂快速冷却结晶，包括下述步骤：(1)在第一温度(例如约30℃至约90℃)下，用最少量的溶剂(例如，约0.25mL至约14.0mL)溶解化合物1(例如，约10-55mg)；(2)过滤该热溶液；(3)加入共溶剂；(4)将该溶液置于第二温度(例如，约-5℃至约10℃)下一段时间(例如，约6小时至约72小时)；(5)分离得到的固体；和(6)在没有沉淀下，将样品蒸发至干，并收集得到的固体。通过XRPD分析所有得到的固体以测定固体形式(参见表3、表5、表7和表9)。在一些实施方案中，溶剂为MeOH、MeCN、正丙醇、1-BuOH、THF、2-MeTHF、EtOAc、IPA、IPAc、丙酮、MEK或MIBK。在一些实施方案中，共溶剂为水、甲苯、庚烷或环己烷。
在一个实施方案中，本文提供用于制备化合物1的形式D的方法，其包括二元溶剂快速冷却结晶，包括下述步骤：(1)在第一温度(例如约50℃至约70℃)下，用最少量的溶剂(例如，至多7.0mL)溶解化合物1(例如，约30-35mg)；(2)过滤该热溶液(例如，通过0.45μm针筒式过滤器过滤)；(3)加入共溶剂；(4)将该溶液置于第二温度(例如，约4℃)下一段时间(例如，约24小时)；(5)分离得到的固体(例如，通过真空过滤分离)；和(6)在没有沉淀下，将样品内蒸发至干(例如，在缓和的氮气流下蒸发)，并收集得到的固体。通过XRPD分析所有得到的固体以测定固体形式(参见表3、表5、表7和表9)。在一些实施方案中，溶剂为MeOH、MeCN、正丙醇、1-BuOH、THF、2-MeTHF、EtOAc、IPA、IPAc、丙酮、MEK或MIBK。在一些实施方案中，共溶剂为水、甲苯、庚烷或环己烷。
在一个实施方案中，本文提供用于制备化合物1的形式D的方法，其包括二元溶剂缓慢冷却结晶，包括下述步骤：(1)在第一温度(例如，约30℃至约90℃)下，用最少量的溶剂(例如，约0.25mL至约14.0mL)溶解化合物1(例如，约10-55mg)；(2)过滤该热溶液；(3)加入共溶剂；(4)以一定速率(例如，约5℃/hr至约40℃/hr)将该溶液冷却至环境温度，并在环境温度下使其平衡一段时间(例如，约6小时至约72小时)；(5)分离得到的固体；和(6)在没有沉淀下，将该样品蒸发至干，并收集得到的固体。通过XRPD分析所有得到的固体以测定固体形式(参见表4、表6、表8和表10)。在一些实施方案中，溶剂为正丙醇、1-BuOH、MeOH、MeCN、THF、丙酮、MEK或MIBK。在一些实施方案中，共溶剂为水、甲苯、庚烷或环己烷。
在一个实施方案中，本文提供用于制备化合物1的形式D的方法，其包括二元溶剂缓慢冷却结晶，包括下述步骤：(1)在第一温度(例如，约50℃至约70℃)下，用最少量的溶剂(例如，至多7.0mL)溶解化合物1(例如，约30-35mg)；(2)过滤该热溶液(例如，通过0.45μm针筒式过滤器过滤)；(3)加入共溶剂；(4)以一定速率(例如，约20℃/hr)将该溶液冷却至环境温度，并在环境温度下使其平衡一段时间(例如，约24小时)；(5)分离得到的固体(例如，通过真空过滤分离)；和(6)在没有沉淀下，将该样品蒸发至干(例如，在缓和的氮气流下蒸发)，并收集得到的固体。通过XRPD分析所有得到的固体以测定固体形式(参见表4、表6、表8和表10)。在一些实施方案中，溶剂为正丙醇、1-BuOH、MeOH、MeCN、THF、丙酮、MEK或MIBK。在一些实施方案中，共溶剂为水、甲苯、庚烷或环己烷。
在一个实施方案中，本文提供具有基本上如图11中所述的DSC热分析图的形式D。在一些实施方案中，所述结晶形式显示出包括当从约30℃加热至约230℃时，最大在约185.2℃的吸热事件的DSC热分析图。在一个实施方案中，DSC热分析图进一步包括当从约30℃加热至约230℃时，最大在约118.7℃的放热事件。
在一个实施方案中，本文提供具有与如图12所述的代表性TGA热分析图基本上一致的TGA热分析图的形式D。在一些实施方案中，所述结晶形式显示出包括当从约30℃加热至约300℃时，在约155℃之前没有任何质量损失的TGA热分析图。所述TGA热分析图进一步包括当从约30℃加热至约300℃时，起始温度在约259.8℃的分解事件。因此，在一些实施方案中，所述结晶形式在低于约100℃的温度下没有任何质量损失。
在一个实施方案中，本文提供稍吸湿性的形式D，其在60％RH下具有约0.7％重量水分吸收且在90％RH下具有约1.0％重量的水分吸收。参见图24。
在一个实施方案中，本文提供在溶剂中搅拌一段时间之后可以转化成形式A的形式D。参见表13。在一个实施方案中，溶剂为IPAc/庚烷(例如，约1:2(V:V))或甲苯。在一个实施方案中，所述一段时间为约1天至约7天(例如，约1天或约7天)。
在一些实施方案中，本文提供的固体形式，例如形式D，基本上是晶体，如通过例如X射线粉末衍射测量所指示的。在一个实施方案中，形式D具有基本上如图5所示的X-射线粉末衍射图案。在一个实施方案中，形式D具有一个或多个如图5所述位于约4.32、7.44、8.59、11.31、12.85、14.85、15.49、18.72、19.71、21.51、22.40、22.75、23.62、24.48、25.17、26.19、26.68、26.96、27.32、27.98、28.35、29.34、29.98、30.30、32.44、34.07、35.81、37.16、37.69、38.44、39.25、41.71、42.19或44.35°2θ的特征X-射线粉末衍射峰。在一个特定实施方案中，形式D具有一个、两个、三个、四个、五个、六个、七个或八个位于约4.32、7.44、8.59、11.31、12.85、14.85、15.49或18.72°2θ的特征X-射线粉末衍射峰。在另一个实施方案中，形式D具有一个、两个、三个或四个位于约4.32、8.59、14.85或15.49°2θ的特征X-射线粉末衍射峰。在另一个实施方案中，形式D具有一个、两个、三个、四个、五个、六个、七个、八个、九个、十个、十一个、十二个、十三个、十四个、十五个、十六个、十七个、十八个、十九个、二十个、二十一个、二十二个、二十三个、二十四个、二十五个、二十六个、二十七个、二十八个、二十九个、三十个、三十一，三十二个、三十三个或三十四个如表23中所述的特征X-射线粉末衍射峰。
在一些实施方案中，本文提供的固体形式，例如形式D，基本上是晶体，如通过例如X射线粉末衍射测量所指示的。在一个实施方案中，形式D具有基本上如图5所示的X-射线粉末衍射图案。在一个实施方案中，形式D具有一个或多个如图5所述位于约4.3、7.4、8.6、11.3、12.9、14.9、15.5、18.7、19.7、21.5、22.4、22.8、23.6、24.5、25.2、26.2、26.7、27.0、27.3、28.0、28.4、29.3、30.0、30.3、32.4、34.1、35.8、37.2、37.7、38.4、39.3、41.7、42.2或44.4°2θ的特征X-射线粉末衍射峰。在一个特定的实施方案中，形式D具有一个、两个、三个、四个、五个、六个、七个或八个位于约4.3、7.4、8.6、11.3、12.9、14.9、15.5或18.7°2θ的特征X-射线粉末衍射峰。在另一个实施方案中，形式D具有一个、两个、三个或四个位于约4.3、8.6、14.9或15.5°2θ的特征X-射线粉末衍射峰。在另一个实施方案中，形式D具有一个、两个、三个、四个、五个、六个或七个位于约4.3、7.4、8.6、12.9、14.9、15.5或18.7°2θ的特征X-射线粉末衍射峰。在另一个实施方案中，形式D具有一个、两个、三个、四个、五个或六个位于约4.3、8.6、12.8、14.9、15.5或18.7°2θ的特征X-射线粉末衍射峰。在另一个实施方案中，形式D具有一个、两个、三个或四个位于约4.3、7.4、8.6或15.5°2θ的特征X-射线粉末衍射峰。在另一个实施方案中，形式D具有一个、两个或三个位于约4.3、8.6或15.5°2θ的特征X-射线粉末衍射峰。在另一个实施方案中，形式D具有一个、两个、三个、四个、五个、六个、七个、八个、九个、十个、十一个、十二个、十三个、十四个、十五个、十六个、十七个、十八个、十九个、二十个、二十一个、二十二个、二十三个、二十四个、二十五个、二十六个、二十七个、二十八个、二十九个、三十个、三十一，三十二个、三十三个或三十四个如表23中所述的特征X-射线粉末衍射峰。
在仍然另一个实施方案中，形式D为基本上纯的。在仍然另一个实施方案中，基本上纯的形式D基本上不含其它固体形式，例如形式A、B、C、E、F、G和H。在一些实施方案中，基本上纯的形式D的纯度为不小于约95％、不小于约96％、不小于约97％、不小于约98％、不小于约98.5％、不小于约99％、不小于约99.5％或不小于约99.8％。
5.3.5化合物1的形式E
在一些实施方案中，本文提供化合物1的形式E。
在一个实施方案中，化合物1的形式E为化合物1的固体形式。在一个实施方案中，形式E为无水物。在一个实施方案中，形式E为保留残余溶剂的化合物1的无水固体形式。在一个实施方案中，形式E为保留残余EtOH的化合物1的无水固体形式。在另一个实施方案中，形式E为晶体。
在一些实施方案中，形式E是通过单一溶剂快速冷却结晶、单一溶剂缓慢冷却结晶、二元溶剂快速冷却结晶或二元溶剂缓慢冷却结晶实验制备的(参见表1-表10)。
在一个实施方案中，本文提供用于制备化合物1的形式E的方法，其包括单一溶剂快速冷却结晶，包括下述步骤：(1)在第一温度(例如，约30℃至约90℃)下，用最少量的溶剂(例如，约0.25mL至约14.0mL)溶解化合物1(例如，约10-55mg)；(2)过滤该热溶液；(3)将该溶液冷却至第二温度(例如，约-5℃至约10℃)一段时间(例如，约6小时至约72小时)；(4)分离得到的固体；和(5)在没有沉淀下，将样品蒸发至干，并收集得到的固体。参见表1。在一些实施方案中，溶剂为2-MeTHF、MEK或正丙醇。
在一个实施方案中，本文提供用于制备化合物1的形式E的方法，其包括单一溶剂快速冷却结晶，包括下述步骤：(1)在第一温度(例如，约50℃至约70℃)下，用最少量的溶剂(例如，至多约7.0mL)溶解化合物1(例如，约30-35mg)；(2)过滤该热溶液(例如，经由0.45μm针筒过滤器过滤)；(3)将该溶液冷却至第二温度(例如，约4℃)一段时间(例如，约24小时)；(4)分离得到的固体(例如，通过真空过滤分离)；和(5)在没有沉淀下，将样品蒸发至干(例如，在缓和的氮气流下蒸发)，并收集得到的固体。参见表1。在一些实施方案中，溶剂为2-MeTHF、MEK或正丙醇。
在一个实施方案中，本文提供用于制备化合物1的形式E的方法，其包括单一溶剂缓慢冷却结晶，包括下述步骤：(1)在第一温度(例如，约30℃至约90℃)下，用最少量的溶剂(例如，约0.25mL约14.0mL)溶解化合物1(例如，约10-55mg)；(2)过滤该热溶液；(3)以一定速率(例如，约5℃/hr至约40℃/hr)将该热溶液冷却至环境温度，并在环境温度下使其平衡一段时间(例如，约6小时至约72小时)；(4)分离得到的固体；和(5)在没有沉淀下，蒸发该样品至干，并收集得到的固体。参见表2。在一些实施方案中，溶剂为1-BuOH、2-MeTHF或正丙醇。
在一个实施方案中，本文提供用于制备化合物1的形式E的方法，其包括单一溶剂缓慢冷却结晶，包括下述步骤：(1)在第一温度(例如，约50或70℃)下，用最少量的溶剂(例如，至多约7.0mL)溶解化合物1(例如，约30-35mg)；(2)过滤该热溶液(例如，经由0.45μm针筒式过滤器过滤)；(3)以一定速率(例如，约20℃/hr)将该热溶液冷却至环境温度，并在环境温度下使其平衡一段时间(例如，约24小时)；(4)分离得到的固体(例如，通过真空过滤分离)；和(5)在没有沉淀下，蒸发该样品至干(例如，在缓和的氮气流下蒸发)，并收集得到的固体。参见表2。在一些实施方案中，溶剂为1-BuOH、2-MeTHF或正丙醇。
在一个实施方案中，本文提供用于制备化合物1的形式E的方法，其包括二元溶剂快速冷却结晶，包括下述步骤：(1)在第一温度(例如约30℃至约90℃)下，用最少量的溶剂(例如，约0.25mL至约14.0mL)溶解化合物1(例如，约10-55mg)；(2)过滤该热溶液；(3)加入共溶剂；(4)将该溶液置于第二温度(例如，约-5℃至约10℃)下一段时间(例如，约6小时至约72小时)；(5)分离得到的固体；和(6)在没有沉淀下，将样品蒸发至干，并收集得到的固体。通过XRPD分析所有得到的固体以测定固体形式(参见表3、表5、表7和表9)。在一些实施方案中，溶剂为IPA、MEK、正丙醇、EtOH、1-BuOH、IPA、THF、2-MeTHF或EtOAc。在一些实施方案中，共溶剂为甲苯、庚烷或环己烷。
在一个实施方案中，本文提供用于制备化合物1的形式E的方法，其包括二元溶剂快速冷却结晶，包括下述步骤：(1)在第一温度(例如约50℃至约70℃)下，用最少量的溶剂(例如，至多7.0mL)溶解化合物1(例如，约30-35mg)；(2)过滤该热溶液(例如，通过0.45μm针筒式过滤器过滤)；(3)加入共溶剂；(4)将该溶液置于第二温度(例如，约4℃)下一段时间(例如，约24小时)；(5)分离得到的固体(例如，通过真空过滤分离)；和(6)在没有沉淀下，将样品内蒸发至干(例如，在缓和的氮气流下蒸发)，并收集得到的固体。通过XRPD分析所有得到的固体以测定固体形式(参见表3、表5、表7和表9)。在一些实施方案中，溶剂为IPA、MEK、正丙醇、EtOH、1-BuOH、IPA、THF、2-MeTHF或EtOAc。在一些实施方案中，共溶剂为甲苯、庚烷或环己烷。
在一个实施方案中，本文提供用于制备化合物1的形式E的方法，其包括二元溶剂缓慢冷却结晶，包括下述步骤：(1)在第一温度(例如，约30℃至约90℃)下，用最少量的溶剂(例如，约0.25mL至约14.0mL)溶解化合物1(例如，约10-55mg)；(2)过滤该热溶液；(3)加入共溶剂；(4)以一定速率(例如，约5℃/hr至约40℃/hr)将该溶液冷却至环境温度，并在环境温度下使其平衡一段时间(例如，约6小时至约72小时)；(5)分离得到的固体；和(6)在没有沉淀下，将该样品蒸发至干，并收集得到的固体。通过XRPD分析所有得到的固体以测定固体形式(参见表4、表6、表8和表10)。在一些实施方案中，溶剂为EtOH、THF、IPA、2-MeTHF、EtOAc、正丙醇、1-BuOH或MIBK。在一些实施方案中，共溶剂为水、甲苯、庚烷或环己烷。
在一个实施方案中，本文提供用于制备化合物1的形式E的方法，其包括二元溶剂缓慢冷却结晶，包括下述步骤：(1)在第一温度(例如，约50℃至约70℃)下，用最少量的溶剂(例如，至多7.0mL)溶解化合物1(例如，约30-35mg)；(2)过滤该热溶液(例如，通过0.45μm针筒式过滤器过滤)；(3)加入共溶剂；(4)以一定速率(例如，约20℃/hr)将该溶液冷却至环境温度，并在环境温度下使其平衡一段时间(例如，约24小时)；(5)分离得到的固体(例如，通过真空过滤分离)；和(6)在没有沉淀下，将该样品蒸发至干(例如，在缓和的氮气流下蒸发)，并收集得到的固体。通过XRPD分析所有得到的固体以测定固体形式(参见表4、表6、表8和表10)。在一些实施方案中，溶剂为EtOH、THF、IPA、2-MeTHF、EtOAc、正丙醇、1-BuOH或MIBK。在一些实施方案中，共溶剂为水、甲苯、庚烷或环己烷。
在一个实施方案中，本文提供具有基本上如图27中所述的DSC热分析图的形式E。在一些实施方案中，所述结晶形式显示出包括当从约30℃加热至约230℃时，最大在约154.8℃的吸热事件的DSC热分析图。在一个实施方案中，所述DSC热分析图进一步包括当从约30℃加热至约230℃时，最大在约185.6℃的吸热事件。在一个实施方案中，所述DSC热分析图进一步包括当从约30℃加热至约230℃时，最大在约156.7℃的放热事件。
在一个实施方案中，本文提供具有与如图28所述的代表性TGA热分析图基本上一致的TGA热分析图的形式E。在一些实施方案中，所述结晶形式显示出包括当从约30℃加热至约300℃时，在约165.0℃之前约1.96％质量损失的TGA热分析图。所述TGA热分析图进一步包括当从约30℃加热至约300℃时，起始温度在约261.6℃的分解事件。
在一个实施方案中，本文提供在溶剂中搅拌一段时间之后可以转化成形式A的形式E。参见表13。在一个实施方案中，溶剂为IPAc/庚烷(例如，约1:2(V:V))或甲苯。在一个实施方案中，所述一段时间为约1天至约7天(例如，约1天或约7天)。
在一些实施方案中，本文提供的固体形式，例如形式E，基本上是晶体，如通过例如X射线粉末衍射测量所指示的。在一个实施方案中，形式E具有基本上如图6所示的X-射线粉末衍射图案。在一个实施方案中，形式E具有一个或多个如图6所述位于约4.33、4.66、5.42、5.73、5.99、6.16、6.29、6.50、7.46、8.61、9.32、10.07、10.78、10.93、11.37、12.17、12.89、13.45、14.45、14.89、15.50、16.66、18.74、19.73、20.04、20.56、21.53、21.80、22.19、22.57、22.81、23.45、23.87、24.23、24.97、25.35、26.24、26.47、26.96、27.24、27.85、28.36、29.19、29.57、29.85、30.30、30.81、31.25、32.34、32.93、34.10、34.77、35.74、36.36、37.23、37.71、38.36、39.28、40.74、41.66、42.19、42.61、43.29、43.71或44.18°2θ的特征X-射线粉末衍射峰。在一个特定实施方案中，形式E具有一个、两个、三个、四个、五个、六个、七个或八个位于约4.33、8.61、14.89、15.50、18.74、23.45、24.97或27.85°2θ的特征X-射线粉末衍射峰。在另一个实施方案中，形式E具有一个、两个、三个或四个位于约4.33、8.61、14.89或15.50°2θ的特征X-射线粉末衍射峰。在另一个实施方案中，形式E具有一个、两个、三个、四个、五个、六个、七个、八个、九个、十个、十一个、十二个、十三个、十四个、十五个、十六个、十七个、十八个、十九个、二十个、二十一个、二十二个、二十三个、二十四个、二十五个、二十六个、二十七个、二十八个、二十九个、三十个、三十一个、三十二个、三十三个、三十四个、三十五个、三十六个、三十七个、三十八个、三十九个、四十个、四十一个、四十二个、四十三个、四十四个、四十五个、四十六个、四十七个、四十八个、四十九个、五十个、五十一个、五十二个、五十三个、五十四个、五十五个、五十六个、五十七个、五十八个、五十九个、六十个、六十一个、六十二个、六十三个、六十四个或六十五个如表24中所列的特征X-射线粉末衍射峰。
在一些实施方案中，本文提供的固体形式，例如形式E，基本上是晶体，如通过例如X射线粉末衍射测量所指示的。在一个实施方案中，形式E具有基本上如图6所示的X-射线粉末衍射图案。在一个实施方案中，形式E具有一个或多个如图6所示位于约4.3、4.7、5.4、5.7、6.0、6.2、6.3、6.5、7.5、8.6、9.3、10.1、10.8、10.9、11.4、12.2、12.9、13.5、14.5、14.9、15.5、16.7、18.7、19.7、20.0、20.6、21.5、21.8、22.2、22.6、22.8、23.5、23.9、24.2、25.0、25.4、26.2、26.5、27.0、27.2、27.9、28.4、29.2、29.6、29.9、30.3、30.8、31.3、32.3、32.9、34.1、34.8、35.7、36.4、37.2、37.7、38.4、39.3、40.7、41.7、42.2、42.6、43.3、43.7或44.2°2θ的特征X-射线粉末衍射峰。在一个特定的实施方案中，形式E具有一个、两个、三个、四个、五个、六个、七个或八个位于约4.3、8.6、14.9、15.5、18.7、23.5、25.0或27.9°2θ的特征X-射线粉末衍射峰。在另一个实施方案中，形式E具有一个、两个、三个或四个位于约4.3、8.6、14.9或15.5°2θ的特征X-射线粉末衍射峰。在另一个实施方案中，形式E具有一个、两个、三个、四个、五个、六个或七个位于约4.3、8.6、14.9、15.5、18.7、25.0或27.9°2θ的特征X-射线粉末衍射峰。在另一个实施方案中，形式E具有一个、两个、三个、四个、五个或六个位于约4.3、8.6、14.9、15.5、18.7或25.0°2θ的特征X-射线粉末衍射峰。在另一个实施方案中，形式E具有一个、两个、三个或四个位于约4.3、8.6、15.5或27.9°2θ的特征X-射线粉末衍射峰。在另一个实施方案中，形式E具有一个、两个或三个位于约4.3、8.6或15.5°2θ的特征X-射线粉末衍射峰。在另一个实施方案中，形式E具有一个、两个、三个、四个、五个、六个、七个、八个、九个、十个、十一个、十二个、十三个、十四个、十五个、十六个、十七个、十八个、十九个、二十个、二十一个、二十二个、二十三个、二十四个、二十五个、二十六个、二十七个、二十八个、二十九个、三十个、三十一个、三十二个、三十三个、三十四个、三十五个、三十六个、三十七个、三十八个、三十九个、四十个、四十一个、四十二个、四十三个、四十四个、四十五个、四十六个、四十七个、四十八个、四十九个、五十个、五十一个、五十二个、五十三个、五十四个、五十五个、五十六个、五十七个、五十八个、五十九个、六十个、六十一个、六十二个、六十三个、六十四个或六十五个如表24中所列的特征X-射线粉末衍射峰。
在仍然另一个实施方案中，形式E为基本上纯的。在仍然另一个实施方案中，基本上纯的形式E基本上不含其它固体形式，例如形式A、B、C、D、F、G和H。在一些实施方案中，基本上纯的形式E的纯度为不小于约95％、不小于约96％、不小于约97％、不小于约98％、不小于约98.5％、不小于约99％、不小于约99.5％或不小于约99.8％。
5.3.6化合物1的形式F
在一些实施方案中，本文提供形式F。
在一个实施方案中，形式F为化合物1的固体形式。在一个实施方案中，形式F为化合物1的水合物固体形式。在另一个实施方案中，形式F为晶体。
在一些实施方案中，形式F是通过二元溶剂快速冷却结晶或二元溶剂缓慢冷却结晶实验制备的(参见表3和表4)。
在一个实施方案中，本文提供用于制备化合物1的形式F的方法，其包括二元溶剂快速冷却结晶，包括下述步骤：(1)在第一温度(例如，约30℃至约90℃)下，用最少量的溶剂(例如，约0.25mL至约14.0mL)溶解化合物1(例如，约10-55mg)；(2)过滤该热溶液；(3)加入共溶剂；(4)将该溶液置于第二温度(例如，约-5℃至约10℃)下一段时间(例如，约6小时至约72小时)；(5)分离得到的固体；和(6)在没有沉淀下，将样品蒸发至干，并收集得到的固体。通过XRPD分析所有得到的固体以测定固体形式(参见表3)。在一些实施方案中，溶剂为THF、正丙醇或MIBK。在一些实施方案中，共溶剂为水。
在一个实施方案中，本文提供用于制备化合物1的形式F的方法，其包括二元溶剂快速冷却结晶，包括下述步骤：(1)在第一温度(例如约50℃至约70℃)下，用最少量的溶剂(例如，至多7.0mL)溶解化合物1(例如，约30-35mg)；(2)过滤该热溶液(例如，通过0.45μm针筒式过滤器过滤)；(3)加入共溶剂；(4)将该溶液置于第二温度(例如，约4℃)下一段时间(例如，约24小时)；(5)分离得到的固体(例如，通过真空过滤分离)；和(6)在没有沉淀下，将样品内蒸发至干(例如，在缓和的氮气流下蒸发)，并收集得到的固体。通过XRPD分析所有得到的固体以测定固体形式(参见表3)。在一些实施方案中，溶剂为THF、正丙醇或MIBK。在一些实施方案中，共溶剂为水。
在一个实施方案中，本文提供用于制备化合物1的形式F的方法，其包括二元溶剂缓慢冷却结晶，包括下述步骤：(1)在第一温度(例如，约30℃至约90℃)下，用最少量的溶剂(例如，约0.25mL至约14.0mL)溶解化合物1(例如，约10-55mg)；(2)过滤该热溶液；(3)加入共溶剂；(4)以一定速率(例如，约5℃/hr至约40℃/hr)将该溶液冷却至环境温度，并在环境温度下使其平衡一段时间(例如，约6小时至约72小时)；(5)分离得到的固体；和(6)在没有沉淀下，将该样品蒸发至干，并收集得到的固体。通过XRPD分析所有得到的固体以测定固体形式(参见表4)。在一些实施方案中，共溶剂为THF。在一些实施方案中，共溶剂为水。
在一个实施方案中，本文提供用于制备化合物1的形式F的方法，其包括二元溶剂缓慢冷却结晶，包括下述步骤：(1)在第一温度(例如，约50℃至约70℃)下，用最少量的溶剂(例如，至多7.0mL)溶解化合物1(例如，约30-35mg)；(2)过滤该热溶液(例如，通过0.45μm针筒式过滤器过滤)；(3)加入共溶剂；(4)以一定速率(例如，约20℃/hr)将该溶液冷却至环境温度，并在环境温度下使其平衡一段时间(例如，约24小时)；(5)分离得到的固体(例如，通过真空过滤分离)；和(6)在没有沉淀下，将该样品蒸发至干(例如，在缓和的氮气流下蒸发)，并收集得到的固体。通过XRPD分析所有得到的固体以测定固体形式(参见表4)。在一些实施方案中，共溶剂为THF。在一些实施方案中，共溶剂为水。
在一个实施方案中，本文提供具有基本上如图30中所述的DSC热分析图的形式F。在一些实施方案中，所述结晶形式显示出包括当从约约30℃加热至约230℃时，最大在约64.1℃的吸热事件的DSC热分析图。在一个实施方案中，所述DSC热分析图进一步包括当从约30℃加热至约230℃时，最大在约91.3℃的放热事件。在一个实施方案中，所述DSC热分析图进一步包括当从约30℃加热至约230℃时，最大在约185.9℃的吸热事件。
在一个实施方案中，本文提供具有与如图31中所述的代表性TGA基本上一致的TGA热分析图的形式F。在一些实施方案中，所述结晶形式显示出包括当从约30℃加热至约300℃时，在约110.0℃之前具有约1.86％质量损失的TGA热分析图。所述TGA热分析图进一步包括当从约30℃加热至约300℃时，起始温度在约268.3℃的分解事件。
在一个实施方案中，本文提供在溶剂中搅拌一段时间之后可以转化成形式A的形式F。参见表13。在一个实施方案中，溶剂为IPAc/庚烷(例如，约1:2(V:V))或甲苯。在一个实施方案中，所述一段时间为约1天至约7天(例如，约1天或约7天)。
在一些实施方案中，本文提供的固体形式，例如形式F，基本上是晶体，如通过例如X射线粉末衍射测量所指示的。在一个实施方案中，形式F具有基本上如图7所示的X-射线粉末衍射图案。在一个实施方案中，形式F具有一个或多个如图7所示位于约3.99、4.23、7.89、8.36、11.81、15.21、15.44、17.39、17.79、19.78、20.87、22.98、23.83、25.17、26.10、27.15、28.53、30.30、31.71或34.06°2θ的特征X-射线粉末衍射峰。在一个特定实施方案中，形式F具有一个、两个、三个、四个、五个、六个、七个或八个位于约3.99、4.23、7.89、8.36、15.21、15.44、20.87或25.17°2θ的特征X-射线粉末衍射峰。在另一个实施方案中，形式F具有一个、两个、三个或四个位于约3.99、4.23、7.89或15.21°2θ的特征X-射线粉末衍射峰。在另一个实施方案中，形式F具有一个、两个、三个、四个、五个、六个、七个、八个、九个、十个、十一个、十二个、十三个、十四个、十五个、十六个、十七个、十八个、十九个或二十个如表25中所述的特征X-射线粉末衍射峰。
在一些实施方案中，本文提供的固体形式，例如形式F，基本上是晶体，如通过例如X射线粉末衍射测量所指示的。在一个实施方案中，形式F具有基本上如图7所示的X-射线粉末衍射图案。在一个实施方案中，形式F具有一个或多个如图7所示位于约4.0、4.2、7.9、8.4、11.8、15.2、15.4、17.4、17.8、19.8、20.9、23.0、23.8、25.2、26.1、27.2、28.5、30.3、31.7或34.1°2θ的特征X-射线粉末衍射峰。在一个特定的实施方案中，形式F具有一个、两个、三个、四个、五个、六个、七个或八个位于约4.0、4.2、7.9、8.4、15.2、15.4、20.9或25.2°2θ.的特征X-射线粉末衍射峰。在另一个实施方案中，形式F具有一个、两个、三个或四个位于约4.0、4.2、7.9或15.2°2θ的特征X-射线粉末衍射峰。在另一个实施方案中，形式F具有一个、两个、三个、四个、五个或六个位于约4.0、4.2、7.9、8.4、15.2或15.4°2θ的特征X-射线粉末衍射峰。在另一个实施方案中，形式F具有一个、两个或三个位于约4.0、4.2或15.2°2θ的特征X-射线粉末衍射峰。在另一个实施方案中，形式F具有一个、两个、三个、四个、五个、六个、七个、八个、九个、十个、十一个、十二个、十三个、十四个、十五个、十六个、十七个、十八个、十九个或二十个如表25中所述的特征X-射线粉末衍射峰。
在仍然另一个实施方案中，形式F为基本上纯的。在仍然另一个实施方案中，基本上纯的形式F基本上不含其它固体形式，例如形式A、B、C、D、E、G和H。在一些实施方案中，基本上纯的形式F的纯度为不小于约95％、不小于约96％、不小于约97％、不小于约98％、不小于约98.5％、不小于约99％、不小于约99.5％或不小于约99.8％。
5.3.7化合物1的形式G
在一些实施方案中，本文提供形式G。
在一个实施方案中，形式G为化合物1的固体形式。在一个实施方案中，形式G为无水物。在另一个实施方案中，形式G为晶体。
在一些实施方案中，形式G是通过二元溶剂快速冷却结晶或二元溶剂缓慢冷却结晶实验制备的(参见表3和表4)。
在一个实施方案中，本文提供用于制备化合物1的形式G的方法，其包括二元溶剂快速冷却结晶，包括下述步骤：(1)在第一温度(例如约50℃至约70℃)下，用最少量的溶剂(例如，至多7.0mL)溶解化合物1(例如，约30-35mg)；(2)过滤该热溶液(例如，通过0.45μm针筒式过滤器过滤)；(3)加入共溶剂；(4)将该溶液置于第二温度(例如，约4℃)下一段时间(例如，约24小时)；(5)分离得到的固体(例如，通过真空过滤分离)；和(6)在没有沉淀下，将样品内蒸发至干(例如，在缓和的氮气流下蒸发)，并收集得到的固体。通过XRPD分析所有得到的固体以测定固体形式(参见表3)。在一些实施方案中，溶剂为MEK、MIBK或2-MeTHF。在一些实施方案中，共溶剂为水。
在一个实施方案中，本文提供用于制备化合物1的形式G的方法，其包括二元溶剂缓慢冷却结晶，包括下述步骤：(1)在第一温度(例如，约50℃至约70℃)下，用最少量的溶剂(例如，至多7.0mL)溶解化合物1(例如，约30-35mg)；(2)过滤该热溶液(例如，通过0.45μm针筒式过滤器过滤)；(3)加入共溶剂；(4)以一定速率(例如，约20℃/hr)将该溶液冷却至环境温度，并在环境温度下使其平衡一段时间(例如，约24小时)；(5)分离得到的固体(例如，通过真空过滤分离)；和(6)在没有沉淀下，将该样品蒸发至干(例如，在缓和的氮气流下蒸发)，并收集得到的固体。通过XRPD分析所有得到的固体以测定固体形式(参见表4)。在一些实施方案中，溶剂为IPA或2-MeTHF。在一些实施方案中，共溶剂为水。
在一个实施方案中，本文提供具有基本上如图33中所述的DSC热分析图的形式G。在一些实施方案中，所述结晶形式显示出包括当从约30℃加热至约230℃时，最大在约90.5℃的吸热事件的DSC热分析图。在一个实施方案中，DSC热分析图进一步包括当从约30℃加热至约230℃时，最大在约184.9℃的吸热事件。
在一个实施方案中，本文提供具有与如图34中所述的代表性TGA基本上一致的TGA热分析图的形式G。在一些实施方案中，所述结晶形式显示出包括当从约30℃加热至约300℃时，在约110.0℃之前没有任何质量损失的TGA热分析图。所述TGA热分析图进一步包括当从约30℃加热至约300℃时，起始温度在约263.5℃的分解事件。
在一个实施方案中，本文提供在溶剂中搅拌一段时间之后可以转化成形式A的形式G。参见在一个实施方案中，溶剂为IPAc/庚烷(例如，约1:2(V:V))或甲苯。在一个实施方案中，所述一段时间为约1天至约7天(例如，约1天或约7天)。
在一个实施方案中，本文提供稍吸湿性的形式G，其在60％RH下具有约0.4％重量水分吸收且在90％RH下具有约7.1％重量的水分吸收。参见图35。
在一些实施方案中，本文提供的固体形式，例如形式G，基本上是晶体，如通过例如X射线粉末衍射测量所指示的。在一个实施方案中，形式G具有基本上如图8所示的X-射线粉末衍射图案。在一个实施方案中，形式G具有一个或多个如图8所示位于约4.19、8.33、12.47、15.19、15.44、16.67、17.81、19.26、20.87、21.33、22.18、22.86、23.71、24.59、25.09、25.89、27.00、28.36、28.63、29.87、32.45、34.70、39.53或42.08°2θ的特征X-射线粉末衍射峰。在一个特定的实施方案中，形式G具有一个、两个、三个、四个、五个、六个、七个或八个位于约4.19、8.33、15.19、15.44、17.81、20.87、27.00或28.36°2θ的特征X-射线粉末衍射峰。在另一个实施方案中，形式G具有一个、两个、三个或四个位于约4.19、8.33、15.19或20.87°2θ的特征X-射线粉末衍射峰。在另一个实施方案中，形式G具有一个、两个、三个、四个、五个、六个、七个、八个、九个、十个、十一个、十二个、十三个、十四个、十五个、十六个、十七个、十八个、十九个，二十个、二十一个、二十二个、二十三个个或二十四个如表26中所述的特征X-射线粉末衍射峰。
在一些实施方案中，本文提供的固体形式，例如形式G，基本上是晶体，如通过例如X射线粉末衍射测量所指示的。在一个实施方案中，形式G具有基本上如图8所示的X-射线粉末衍射图案。在一个实施方案中，形式G具有一个或多个如图8所示位于约4.2、8.3、12.5、15.2、15.4、16.7、17.8、19.3、20.9、21.3、22.2、22.9、23.7、24.6、25.1、25.9、27.0、28.4、28.6、29.9、32.5、34.7、39.5或42.1°2θ的特征X-射线粉末衍射峰。在一个特定实施方案中，形式G具有一个、两个、三个、四个、五个、六个、七个或八个位于约4.2、8.3、15.2、15.4、17.8、20.9、27.0或28.4°2θ的特征X-射线粉末衍射峰。在另一个实施方案中，形式G具有一个、两个、三个或四个位于约4.2、8.3、15.2或20.9°2θ的特征X-射线粉末衍射峰。在另一个实施方案中，形式G具有一个、两个、三个、四个、五个或六个位于约4.2、8.3、15.2、15.4、17.8或20.9°2θ的特征X-射线粉末衍射峰。在另一个实施方案中，形式G具有一个、两个或三个位于约4.2、8.3或15.2°2θ的特征X-射线粉末衍射峰。在另一个实施方案中，形式G具有一个、两个、三个、四个、五个、六个、七个、八个、九个、十个、十一个、十二个、十三个、十四个、十五个、十六个、十七个、十八个、十九个，二十个、二十一个、二十二个、二十三个或二十四个如表26中所述的特征X-射线粉末衍射峰。
在仍然另一个实施方案中，形式G为基本上纯的。在仍然另一个实施方案中，基本上纯的形式G基本上不含其它固体形式，例如形式A、B、C、D、E、F和H。在一些实施方案中，基本上纯的形式G的纯度为不小于约95％、不小于约96％、不小于约97％、不小于约98％、不小于约98.5％、不小于约99％、不小于约99.5％或不小于约99.8％。
5.3.8化合物1的形式H
在一些实施方案中，本文提供形式H。
在一个实施方案中，形式H为化合物1的固体形式。在一个实施方案中，形式H为化合物1的溶剂合物。在一个实施方案中，形式H为化合物1的DMSO溶剂合物。在一个实施方案中，形式H为化合物1的单DMSO溶剂合物。在另一个实施方案中，形式H为晶体。
在一些实施方案中，形式H是通过二元溶剂快速冷却结晶或二元溶剂缓慢冷却结晶实验制备的(参见表3和表4)。
在一个实施方案中，本文提供用于制备化合物1的形式H的方法，其包括二元溶剂快速冷却结晶，包括下述步骤：(1)在第一温度(例如，约30℃至约90℃)下，用最少量的溶剂(例如，约0.25mL至约14.0mL)溶解化合物1(例如，约10-55mg)；(2)过滤该热溶液；(3)加入共溶剂；(4)将该溶液置于第二温度(例如，约-5℃至约10℃)下一段时间(例如，约6小时至约72小时)；(5)分离得到的固体；和(6)在没有沉淀下，将样品蒸发至干，并收集得到的固体。通过XRPD分析所有得到的固体以测定固体形式(参见表3和表5)。在一些实施方案中，溶剂为DMSO。在一些实施方案中，共溶剂为甲苯。
在一个实施方案中，本文提供用于制备化合物1的形式H的方法，其包括二元溶剂快速冷却结晶，包括下述步骤：(1)在第一温度(例如约50℃至约70℃)下，用最少量的溶剂(例如，至多7.0mL)溶解化合物1(例如，约30-35mg)；(2)过滤该热溶液(例如，通过0.45μm针筒式过滤器过滤)；(3)加入共溶剂；(4)将该溶液置于第二温度(例如，约4℃)下一段时间(例如，约24小时)；(5)分离得到的固体(例如，通过真空过滤分离)；和(6)在没有沉淀下，将样品内蒸发至干(例如，在缓和的氮气流下蒸发)，并收集得到的固体。通过XRPD分析所有得到的固体以测定固体形式(参见表3和表5)。在一些实施方案中，溶剂为DMSO。在一些实施方案中，共溶剂为甲苯。
在一个实施方案中，本文提供用于制备化合物1的形式H的方法，其包括二元溶剂缓慢冷却结晶，包括下述步骤：(1)在第一温度(例如，约30℃至约90℃)下，用最少量的溶剂(例如，约0.25mL至约14.0mL)溶解化合物1(例如，约10-55mg)；(2)过滤该热溶液；(3)加入共溶剂；(4)以一定速率(例如，约5℃/hr至约40℃/hr)将该溶液冷却至环境温度，并在环境温度下使其平衡一段时间(例如，约6小时至约72小时)；(5)分离得到的固体；和(6)在没有沉淀下，将该样品蒸发至干，并收集得到的固体。通过XRPD分析所有得到的固体以测定固体形式(参见表6)。在一些实施方案中，溶剂为DMSO。在一些实施方案中，共溶剂为甲苯。
在一个实施方案中，本文提供用于制备化合物1的形式H的方法，其包括二元溶剂缓慢冷却结晶，包括下述步骤：(1)在第一温度(例如，约50℃至约70℃)下，用最少量的溶剂(例如，至多7.0mL)溶解化合物1(例如，约30-35mg)；(2)过滤该热溶液(例如，通过0.45μm针筒式过滤器过滤)；(3)加入共溶剂；(4)以一定速率(例如，约20℃/hr)将该溶液冷却至环境温度，并在环境温度下使其平衡一段时间(例如，约24小时)；(5)分离得到的固体(例如，通过真空过滤分离)；和(6)在没有沉淀下，将该样品蒸发至干(例如，在缓和的氮气流下蒸发)，并收集得到的固体。通过XRPD分析所有得到的固体以测定固体形式(参见表6)。在一些实施方案中，溶剂为DMSO。在一些实施方案中，共溶剂为甲苯。
在一个实施方案中，本文提供具有基本上如图38中所述的DSC热分析图的形式H。在一些实施方案中，所述结晶形式显示出包括当从约30℃加热至约230℃时，最大在约88.0℃的吸热事件的DSC热分析图。
在一个实施方案中，本文提供具有与如图39中所述的代表性TGA基本上一致的TGA热分析图的形式H。在一些实施方案中，所述结晶形式显示出包括当从约30℃加热至约300℃时，在约140℃之前约6.4％质量损失的TGA热分析图。在一些实施方案中，所述TGA热分析图进一步包括当从约30℃加热至约300℃时，在约240℃之前约9.8％的质量损失。所述TGA热分析图进一步包括当从约30℃加热至约300℃时，起始温度在约268.1℃的分解事件。
在一个实施方案中，本文提供在溶剂中搅拌一段时间之后可以转化成形式A的形式H。参见表13。在一个实施方案中，溶剂为IPAc/庚烷(例如，约1:2(V:V))或甲苯。在一个实施方案中，所述一段时间为约1天至约7天(例如，约1天或约7天)。
在一些实施方案中，本文提供的固体形式，例如形式H，基本上是晶体，如通过例如X射线粉末衍射测量所指示的。在一个实施方案中，形式H具有基本上如图9所示的X-射线粉末衍射图案。在一个实施方案中，形式H具有一个或多个如图9所示位于约3.07、5.35、8.56、10.69、12.20、12.62、13.08、13.32、14.08、15.46、16.04、17.18、17.69、17.93、18.76、19.69、20.14、21.19、21.40、22.22、22.99、24.02、24.59、25.18、25.75、26.55、26.93、27.53、28.32、29.07、31.19、31.72、32.05、33.70、35.09、35.76、37.23、37.94、38.67、39.26、39.96、40.36、43.14或44.56°2θ的特征X-射线粉末衍射峰。在一个特定实施方案中，形式H具有一个、两个、三个、四个、五个、六个、七个或八个位于约3.07、12.62、14.08、17.18、18.76、21.40、24.59或25.75°2θ的特征X-射线粉末衍射峰。在另一个实施方案中，形式H具有一个、两个、三或四个位于约14.08、18.76、21.40或24.59°2θ的特征X-射线粉末衍射峰。在另一个实施方案中，形式H具有一个、两个、三个、四个、五个、六个、七个、八个、九个、十个、十一个、十二个、十三个、十四个、十五个、十六个、十七个、十八个、十九个、二十个、二十一个、二十二个、二十三个、二十四个、二十五个、二十六个、二十七个、二十八个、二十九个、三十个、三十一个、三十二个、三十三个、三十四个、三十五个、三十六个、三十七个、三十八个、三十九个，四十个、四十一个、四十二个、四十三个或四十四个如表27中所述的特征X-射线粉末衍射峰。
在一些实施方案中，本文提供的固体形式，例如形式H，基本上是晶体，如通过例如X射线粉末衍射测量所指示的。在一个实施方案中，形式H具有基本上如图9所示的X-射线粉末衍射图案。在一个实施方案中，形式H具有一个或多个如图9所示位于约3.1、5.4、8.6、10.7、12.2、12.6、13.1、13.3、14.1、15.5、16.0、17.2、17.7、17.9、18.8、19.7、20.1、21.2、21.4、22.2、23.0、24.0、24.6、25.2、25.8、26.6、26.9、27.5、28.3、29.1、31.2、31.7、32.1、33.7、35.1、35.8、37.2、37.9、38.7、39.3、40.0、40.4、43.1或44.6°2θ的特征X-射线粉末衍射峰。在一个特定实施方案中，形式H具有一个、两个、三个、四个、五个、六个、七个或八个位于约3.1、12.6、14.1、17.2、18.8、21.4、24.6或25.8°2θ的特征X-射线粉末衍射峰。在另一个实施方案中，形式H具有一个、两个、三个或四个位于约14.1、18.8、21.4或24.6°2θ的特征X-射线粉末衍射峰。在另一个实施方案中，形式H具有一个、两个、三个、四个、五个或六个位于约14.1、17.2、18.8、21.4、24.6或25.7°2θ的特征X-射线粉末衍射峰。在另一个实施方案中，形式H具有一个、两个或三个位于约14.1、18.8或21.4°2θ的特征X-射线粉末衍射峰。在另一个实施方案中，形式H具有一个、两个、三个、四个、五个、六个、七个、八个、九个、十个、十一个、十二个、十三个、十四个、十五个、十六个、十七个、十八个、十九个、二十个、二十一个、二十二个、二十三个、二十四个、二十五个、二十六个、二十七个、二十八个、二十九个、三十个、三十一个、三十二个、三十三个、三十四个、三十五个、三十六个、三十七个、三十八个、三十九个，四十个、四十一个、四十二个、四十三个或四十四个如表27中所述的特征X-射线粉末衍射峰。
在仍然另一个实施方案中，形式H为基本上纯的。在仍然另一个实施方案中，基本上纯的形式H基本上不含其它固体形式，例如形式A、B、C、D、E、F和G。在一些实施方案中，基本上纯的形式H的纯度为不小于约95％、不小于约96％、不小于约97％、不小于约98％、不小于约98.5％、不小于约99％、不小于约99.5％或不小于约99.8％。
5.4化合物1的盐
在一些实施方案中，本文提供化合物1的盐。在一个实施方案中，所述盐为晶体。
本文提供的盐(例如，化合物1的盐I、盐II、盐III、盐IV、盐V和盐VI)可以使用本领域技术人员已知的大量方法表征，所述方法包括但不限于单晶体X-射线衍射、X-射线粉末衍射(XRPD)、显微镜检查(例如扫描电子显微术(SEM))、热分析(例如，差示扫描量热法(DSC)、动态蒸汽吸收(DVS)、热解重量分析(TGA)和热台显微镜术)、光谱(例如，红外、拉曼和固态核磁共振)、高效液相色谱(HPLC)和质子核磁共振(1H NMR)光谱。本文提供的盐的粒径和尺寸分布可以通过常规方法比如激光散射技术测定。
应当理解X-射线粉末衍射图案的峰数值可能随机器或样品不同稍微变化，因此，引述的值不应当看作是绝对值，而是具有容许的变化性，比如±0.2°2θ(see United StatePharmacopoeia,第2228页(2003))。
在一些实施方案中，本文提供用于制备化合物1的盐的方法，包括1)将化合物1溶于溶剂(例如，CH3OH、CH3CN或丙酮)中，得到混合物；2)将该混合物加热至高温(例如，约30-70℃或约50℃)；3)在高温下过滤该混合物，得到溶液；4)加入碱性抗衡离子溶液(例如约1或3当量)；5)将得到的混合物冷却至一定温度(例如，约10-30℃，或约25℃)；6)过滤收集沉淀；和7)蒸发该溶液，得到固体(如果没有任何沉淀)，并收集固体。在一些实施方案中，溶剂为CH3OH、CH3CN或丙酮。在一些实施方案中，碱性抗衡离子是由醋酸钙水合物、胆碱氢氧化物、氢氧化钾、氢氧化钠、L-精氨酸、n-甲基-d-葡糖胺(葡甲胺)、硝酸镁和氢氧化钠的混合物或硝酸钙和氢氧化钠的混合物。在一些实施方案中，碱性抗衡离子溶液的溶剂是水、CH3OH或水和CH3OH的混合物。
5.4.1化合物1的半钙盐(盐I)
在一个实施方案中，本文提供化合物1的钙盐。在一个实施方案中，本文提供化合物1的半钙盐(“盐I”)在一个实施方案中，盐I为晶体。在一个实施方案中，盐I为中度吸水的。在一个实施方案中，盐I为化学稳定的。
在一些实施方案中，本文提供用于制备盐I的方法，包括1)将化合物1溶于溶剂(例如，CH3OH)中，得到混合物；2)将混合物加热至高温(例如，约30-70℃)；3)在高温下，过滤该混合物，得到溶液；4)使该混合物接触醋酸钙溶液(例如，约0.5-1.5当量)；5)冷却得到的混合物(例如，至约10-30℃)；6)过滤收集沉淀；和7)在不存在沉淀下，蒸发该溶液，得到固体，并收集固体。在一个实施方案中，醋酸钙溶液为醋酸钙水合物在水、甲醇或甲醇和水的混合物(例如，约1:1)中的溶液。
在一些实施方案中，本文提供用于制备盐I的方法，包括1)将化合物1溶于溶剂(例如，CH3OH)中，得到混合物；2)将混合物加热至高温(例如，约50℃)；3)在高温下，用0.45μm针筒式过滤器过滤该混合物，得到溶液；4)使该混合物接触醋酸钙溶液(例如，约1当量)；5)冷却得到的混合物(例如，至约25℃)(例如，以约20℃/小时的速度)；6)过滤收集沉淀；和7)在不存在沉淀下，蒸发该溶液，得到固体，并收集固体。在一个实施方案中，醋酸钙溶液为醋酸钙水合物在水、甲醇或甲醇和水的混合物(例如，约1:1)中的溶液。
在一个实施方案中，盐I具有与如图49中描述的代表性TGA热分析图基本上一致的TGA热分析图。在一些实施方案中，盐I显示出包括当从约25℃加热至约230℃时，在约65℃至约105℃之间具有约0.34％样品总质量的总质量损失的TGA热分析图。在一个实施方案中，所述TGA热分析图进一步包括当从约25℃加热至约230℃时，在约140℃至约190℃之间具有约1.41％样品总质量的总质量损失。在一个实施方案中，所述TGA热分析图进一步包括当从约25℃加热至约230℃时，起始温度在约213.8℃的分解事件。
在一个实施方案中，盐I具有如图48所述的DSC热分析图，包括当从约25℃加热至约230℃时，最大在约104.0℃的吸热事件。在一个实施方案中，所述DSC热分析图进一步包括当从约25℃加热至约230℃时，最大在约170.6℃的吸热事件。在一个实施方案中，所述DSC热分析图进一步包括当从约25℃加热至约230℃时，最大在约179.1℃的吸热事件。在一个实施方案中，所述DSC热分析图进一步包括当从约25℃加热至约230℃时，最大在约210.6℃的吸热事件。
在一些实施方案中，盐I基本上为晶体，如通过例如X射线粉末衍射测量指示的。在一个实施方案中，盐I具有基本上如图40所示的X-射线粉末衍射图案。在一个实施方案中，盐I具有一个或多个如图40中所述的位于约3.20、4.09、4.51、4.85、4.99、5.19、5.43、5.69、6.01、6.49、6.92、7.21、8.29、8.47、9.17、9.53、10.39、10.58、11.30、11.87、12.10、12.23、12.73、13.23、14.23、15.60、15.97、17.21、17.49、18.08、18.88、19.15、22.00、22.41、23.92、25.25、25.60、26.35、26.67、27.76、28.21、29.29、31.08、31.46、31.82、33.44、34.63、35.58、37.97、38.65、38.96、41.35、42.29或43.31°2θ的特征X-射线粉末衍射峰。在一个特定的实施方案中，盐I具有一个、两个、三个、四个、五个、六个、七个或八个位于约3.20、5.43、9.53、13.23、15.60、15.97、19.15或22.41°2θ的特征X-射线粉末衍射峰。在另一个实施方案中，盐I具有一个、两个、三个、四个、五个、六个、七个、八个、九个、十个、十一个、十二个、十三个、十四个、十五个、十六个、十七个、十八个、十九个、二十个、二十一个、二十二个、二十三个、二十四个、二十五个、二十六个、二十七个、二十八个、二十九个、三十个、三十一个、三十二个、三十三个、三十四个、三十五个、三十六个、三十七个、三十八个、三十九个、四十个、四十一个、四十二个、四十三个、四十四个、四十五个、四十六个、四十七个、四十八个、四十九个、五十个、五十一个、五十二个、五十三个或五十四个位于如表38中所述的X-射线粉末衍射峰。
在一些实施方案中，盐I基本上为晶体，如通过例如X射线粉末衍射测量指示的。在一个实施方案中，盐I具有基本上如图40所示的X-射线粉末衍射图案。在一个实施方案中，盐I具有一个或多个如图40所述位于约3.2、4.1、4.5、4.9、5.0、5.2、5.4、5.7、6.0、6.5、6.9、7.2、8.3、8.5、9.2、9.5、10.4、10.6、11.3、11.9、12.1、12.2、12.7、13.2、14.2、15.6、16.0、17.2、17.5、18.1、18.9、19.2、22.0、22.4、23.9、25.3、25.6、26.4、26.7、27.8、28.2、29.3、31.1、31.5、31.8、33.4、34.6、35.6、38.0、38.7、39.0、41.4、42.3或43.3°2θ的特征X-射线粉末衍射峰。在一个特定的实施方案中，盐I具有一个、两个、三个、四个、五个、六个、七个或八个位于约3.2、5.4、9.5、13.2、15.6、16.0、19.2或22.4°2θ的特征X-射线粉末衍射峰。在另一个实施方案中，盐I具有一个、两个、三个或四个位于约3.2、9.5、16.0或22.4°2θ的特征X-射线粉末衍射峰。在另一个实施方案中，盐I具有一个、两个、三个、四个、五个或六个位于约3.2、9.5、15.6、16.0、19.2或22.4°2θ的特征X-射线粉末衍射峰。在另一个实施方案中，盐I具有一个、两个或三个位于约3.2、9.5或16.0°2θ的特征X-射线粉末衍射峰。在另一个实施方案中，盐I具有一个、两个、三个、四个、五个、六个、七个、八个、九个、十个、十一个、十二个、十三个、十四个、十五个、十六个、十七个、十八个、十九个、二十个、二十一个、二十二个、二十三个、二十四个、二十五个、二十六个、二十七个、二十八个、二十九个、三十个、三十一个、三十二个、三十三个、三十四个、三十五个、三十六个、三十七个、三十八个、三十九个、四十个、四十一个、四十二个、四十三个、四十四个、四十五个、四十六个、四十七个、四十八个、四十九个、五十个、五十一个、五十二个、五十三个或五十四个如表38中所述的特征X-射线粉末衍射峰。
5.4.2化合物1的二水合物半钙盐(盐II)
在一个实施方案中，本文提供化合物1的钙盐。在一个实施方案中，本文提供化合物1的半钙盐。在一个实施方案中，所述半钙盐为水合物。在一个实施方案中，所述半钙盐为二水合物(“盐II”)。在一个实施方案中，盐II为晶体。在一个实施方案中，盐II为中度吸水的。在一个实施方案中，盐II为化学稳定的。
在一些实施方案中，本文提供用于制备盐II的方法，包括1)将化合物1溶于溶剂(例如，丙酮)中，得到混合物；2)将混合物加热至高温(例如，约30-70℃)；3)在高温下，过滤该混合物，得到溶液；4)使该混合物接触醋酸钙溶液(例如，约0.5-1.5当量)；5)冷却得到的混合物(例如，至约10-30℃)；6)过滤收集沉淀；和7)在不存在沉淀下，蒸发该溶液，得到固体，并收集固体。在一个实施方案中，醋酸钙溶液为醋酸钙水合物在水、甲醇或甲醇和水的混合物(例如，约1:1)中的溶液。
在一些实施方案中，本文提供用于制备盐II的方法，包括1)将化合物1溶于溶剂(例如，丙酮)中，得到混合物；2)将混合物加热至高温(例如，约50℃)；3)在高温下，用0.45μm针筒式过滤器过滤该混合物，得到溶液；4)使该混合物接触醋酸钙溶液(例如，约1当量)；5)冷却得到的混合物(例如，至约25℃)(例如，以约20℃/小时的速度)；6)过滤收集沉淀；和7)在不存在沉淀下，蒸发该溶液，得到固体，并收集固体。在一个实施方案中，醋酸钙溶液为醋酸钙水合物在水、甲醇或甲醇和水的混合物(例如，约1:1)中的溶液。
在一个实施方案中，盐II具有与如图54中描述的代表性TGA热分析图基本上一致的TGA热分析图。在一个实施方案中，盐II显示出包括当从约25℃加热至约350℃时，在约65℃至约140℃之间具有约10.98％的样品总质量的总质量损失的TGA热分析图。在一个实施方案中，所述TGA热分析图进一步包括当从约25℃加热至约350℃时，在约150℃至约180℃之间具有约0.33％的样品总质量的总质量损失。在一个实施方案中，所述TGA热分析图进一步包括当从约25℃加热至约350℃时，起始温度在约298℃的分解事件。
在一个实施方案中，盐II具有如图53所述DSC热分析图，包括当从约25℃加热至约350℃时，最大在约115.5℃的吸热事件。在一个实施方案中，所述DSC热分析图进一步包括当从约25℃加热至约350℃时，最大在约127.0℃的吸热事件。在一个实施方案中，所述DSC热分析图进一步包括当从约25℃加热至约350℃时，最大在约200.5℃的吸热事件。在一个实施方案中，所述DSC热分析图进一步包括当从约25℃加热至约350℃时，最大在约220.8℃的吸热事件。在一个实施方案中，所述DSC热分析图进一步包括当从约25℃加热至约350℃时，最大在约311.3℃的吸热事件。
在一些实施方案中，盐II基本上为晶体，如通过例如X射线粉末衍射测量所指示的。在一个实施方案中，盐II具有基本上如图41所示的X-射线粉末衍射图案。在一个实施方案中，盐II具有一个或多个如图41中所述位于约3.37、3.81、3.94、4.15、4.33、4.59、4.77、5.12、5.51、6.07、6.25、7.27、7.45、7.82、8.03、8.56、8.83、10.07、10.39、10.71、11.32、11.56、11.70、13.21、13.46、14.10、14.36、15.32、15.58、16.86、19.28、19.51、20.23、20.68、21.32、22.41、22.95、23.71、24.27、24.90、25.87、26.21、26.83、27.15、27.57、27.85、28.12、28.95、29.24、29.53、29.95、31.08、31.47、31.90、32.59、32.97、33.42、34.73、34.97、35.25、36.09、38.09、39.69、41.35、42.56、42.94或44.06°2θ的特征X-射线粉末衍射峰。在一个特定的实施方案中，盐II具有一个、两个、三个、四个、五个、六个、七个或八个位于约3.37、10.07、13.21、16.86、20.23、23.71、31.47或38.09°2θ的特征X-射线粉末衍射峰。在另一个实施方案中，盐II具有一个、两个、三个或四个位于约3.37、10.07、16.86或23.71°2θ的特征X-射线粉末衍射峰。在另一个实施方案中，盐II具有一个、两个、三个、四个、七个、六个、七个、八个、九个、十个、十一个、十二个、十三个、十四个、十七个、十六个、十七个、十八个、十九个、二十个、二十一个、二十二个、二十三个、二十四个、二十七个、二十六个、二十七个、二十八个、二十九个、三十个、三十一个、三十二个、三十三个、三十四个、三十七个、三十六个、三十七个、三十八个、三十九个、四十个、四十一个、四十二个、四十三个、四十四个、四十七个、四十六个、四十七个、四十八个、四十九个、七十个、七十一个、七十二个、七十三个、七十四个、七十七个、七十六个、七十七个、七十八个、七十九个、六十个、六十一个、六十二个、六十三个、六十四个，六十五个、六十六个或六十七个如表39中所列的特征X-射线粉末衍射峰。
在一些实施方案中，盐II基本上为晶体，如通过例如X射线粉末衍射测量所指示的。在一个实施方案中，盐II具有基本上如图41所示的X-射线粉末衍射图案。在一个实施方案中，盐II具有一个或多个如图41中所述位于约3.4、3.8、3.9、4.2、4.3、4.6、4.8、5.1、5.5、6.1、6.3、7.3、7.5、7.8、8.0、8.6、8.8、10.1、10.4、10.7、11.3、11.6、11.7、13.2、13.5、14.1、14.4、15.3、15.6、16.9、19.3、19.5、20.2、20.7、21.3、22.4、23.0、23.7、24.3、24.9、25.9、26.2、26.8、27.2、27.6、27.9、28.1、29.0、29.2、29.5、30.0、31.1、31.5、31.9、32.6、33.0、33.4、34.7、35.0、35.3、36.1、38.1、39.7、41.4、42.6、42.9或44.1°2θ的特征X-射线粉末衍射峰。在一个特定的实施方案中，盐II具有一个、两个、三个、四个、五个、六个、七个或八个位于约3.4、10.1、13.2、16.9、20.2、23.7、31.5或38.1°2θ的特征X-射线粉末衍射峰。在另一个实施方案中，盐II具有一个、两个、三个或四个位于约3.4、10.1、16.9或23.7°2θ的特征X-射线粉末衍射峰。在另一个实施方案中，盐II具有一个、两个、三个、四个、五个或六个位于约3.4、10.1、13.2、16.9、20.2或23.7°2θ的特征X-射线粉末衍射峰。在另一个实施方案中，盐II具有一个、两个或三个位于约10.1、16.9或23.7°2θ的特征X-射线粉末衍射峰。在另一个实施方案中，盐II具有一个、两个、三个、四个、七个、六个、七个、八个、九个、十个、十一个、十二个、十三个、十四个、十七个、十六个、十七个、十八个、十九个、二十个、二十一个、二十二个、二十三个、二十四个、二十七个、二十六个、二十七个、二十八个、二十九个、三十个、三十一个、三十二个、三十三个、三十四个、三十七个、三十六个、三十七个、三十八个、三十九个、四十个、四十一个、四十二个、四十三个、四十四个、四十七个、四十六个、四十七个、四十八个、四十九个、七十个、七十一个、七十二个、七十三个、七十四个、七十七个、七十六个、七十七个、七十八个、七十九个、六十个、六十一个、六十二个、六十三个、六十四个，六十五个、六十六个或六十七个如表39中所列的特征X-射线粉末衍射峰。
5.4.3化合物1的单钾盐(盐III)
在一个实施方案中，本文提供化合物1的钾盐。在一个实施方案中，本文提供化合物1的单钾盐(“盐III”)。在一个实施方案中，盐III为晶体。在一个实施方案中，盐III为中度吸水的。在一个实施方案中，盐II为化学稳定的。在一个实施方案中，盐III具有形成水合物的倾向。
在一些实施方案中，本文提供用于制备盐III的方法，包括1)将化合物1溶于溶剂(例如，乙腈)中，得到混合物；2)将混合物加热至高温(例如，约30-70℃)；3)在高温下，过滤该混合物，得到溶液；4)使该混合物接触氢氧化钾溶液(例如，约0.5-1.5当量)；5)冷却得到的混合物(例如，至约10-30℃)；6)过滤收集沉淀；和7)在不存在沉淀下，蒸发该溶液，得到固体，并收集固体。在一个实施方案中，氢氧化钾溶液为氢氧化钾氢氧化钾在水、甲醇或甲醇和水的混合物(例如，约1:1)中的溶液。
在一些实施方案中，本文提供用于制备盐III的方法，包括1)将化合物1溶于溶剂(例如，乙腈)中，得到混合物；2)将混合物加热至高温(例如，约50℃)；3)在高温下，用0.45μm针筒式过滤器过滤该混合物，得到溶液；4)使该混合物接触氢氧化钾溶液(例如，约1当量)；5)冷却得到的混合物(例如，至约25℃)(例如，以约20℃/小时的速度)；6)过滤收集沉淀；和7)在不存在沉淀下，蒸发该溶液，得到固体，并收集固体。在一个实施方案中，氢氧化钾溶液为氢氧化钾氢氧化钾在水、甲醇或甲醇和水的混合物(例如，约1:1)中的溶液。
在一个实施方案中，盐III具有与如图59中所述的代表性TGA热分析图基本上一致的TGA热分析图。在一个实施方案中，盐III显示出包括当从约25℃加热至约350℃时，在约40℃至约70℃之间具有约0.91％的样品总质量的总质量损失的TGA热分析图。在一个实施方案中，所述TGA热分析图进一步包括当从约25℃加热至约350℃时，在约100℃至约120℃之间约0.25％的样品总质量的总质量损失。在一个实施方案中，所述TGA热分析图进一步包括当从约25℃加热至约350℃时，起始温度在约297.2℃的分解事件。
在一个实施方案中，盐III具有如图58中所述的DSC热分析图，包括当从约25℃加热至约350℃时，最大在约54.3℃的吸热事件。在一个实施方案中，所述DSC热分析图进一步包括当从从约25℃加热至约350℃时，最大在约109.3℃的吸热事件。在一个实施方案中，所述DSC热分析图进一步包括当从约25℃加热至约350℃时，最大在约314.4℃的吸热事件。
在一些实施方案中，盐III基本上为晶体，如通过例如X射线粉末衍射测量所指示的。在一个实施方案中，盐III具有基本上如图42所示的X-射线粉末衍射图案。在一个实施方案中，盐III具有一个或多个如图42中所述位于约4.18、4.71、4.98、5.61、6.06、6.41、6.73、7.14、7.39、8.01、8.55、8.78、9.03、9.73、9.88、10.72、10.89、11.76、11.89、12.48、12.97、13.29、13.97、14.54、14.65、15.18、15.29、16.35、16.49、17.01、17.17、18.09、19.70、21.78、22.62、23.13、23.99、24.44、25.16、25.44、25.88、27.37、28.88、29.93、32.09、34.55、37.21、40.15、40.86或41.95°2θ的特征X-射线粉末衍射峰。在一个特定的实施方案中，盐III具有一个、两个、三个、四个、五个、六个、七个或八个位于约4.71、10.72、10.89、14.54、14.65、15.18、15.29、或16.35°2θ的特征X-射线粉末衍射峰。在另一个实施方案中，盐III具有一个、两个、三个或四个位于约4.71、14.54、14.65或15.29°2θ的特征X-射线粉末衍射峰。在另一个实施方案中，盐III具有一个、两个、三个、四个、五个、六个、七个、八个、九个、十个、十一个、十二个、十三个、十四个、十五个、十六个、十七个、十八个、十九个、二十个、二十一个、二十二个、二十三个、二十四个、二十五个、二十六个、二十七个、二十八个、二十九个、三十个、三十一个、三十二个、三十三个、三十四个、三十五个、三十六个、三十七个、三十八个、三十九个、四十个、四十一个、四十二个、四十三个、四十四个、四十五个、四十六个、四十七个、四十八个、四十九个或五十个位于如表40中所述的X-射线粉末衍射峰。
在一些实施方案中，盐III基本上为晶体，如通过例如X射线粉末衍射测量所指示的。在一个实施方案中，盐III具有基本上如图42所示的X-射线粉末衍射图案。在一个实施方案中，盐III具有一个或多个如图42中所述位于约4.2、4.7、5.0、5.6、6.1、6.4、6.7、7.1、7.4、8.0、8.6、8.8、9.0、9.7、9.9、10.7、10.9、11.8、11.9、12.5、13.0、13.3、14.0、14.5、14.7、15.2、15.3、16.4、16.5、17.0、17.2、18.1、19.7、21.8、22.6、23.1、24.0、24.4、25.2、25.4、25.9、27.4、28.9、29.9、32.1、34.6、37.2、40.2、40.9或42.0°2θ的特征X-射线粉末衍射峰。在一个特定的实施方案中，盐III具有一个、两个、三个、四个、五个、六个、七个或八个位于约4.7、10.7、10.9、14.5、14.6、15.2、15.3或16.4°2θ的特征X-射线粉末衍射峰。在另一个实施方案中，盐III具有一个、两个、三个或四个位于约4.7、14.5、14.7或15.3°2θ的特征X-射线粉末衍射峰。在另一个实施方案中，盐III具有一个、两个、三个、四个、五个或六个位于约4.7、10.9、14.5、14.7、15.2或15.3°2θ的特征X-射线粉末衍射峰。在另一个实施方案中，盐III具有一个、两个或三个位于约14.5、14.7或15.3°2θ的特征X-射线粉末衍射峰。在另一个实施方案中，盐III具有一个、两个、三个、四个、五个、六个、七个、八个、九个、十个、十一个、十二个、十三个、十四个、十五个、十六个、十七个、十八个、十九个、二十个、二十一个、二十二个、二十三个、二十四个、二十五个、二十六个、二十七个、二十八个、二十九个、三十个、三十一个、三十二个、三十三个、三十四个、三十五个、三十六个、三十七个、三十八个、三十九个，四十个、四十一个、四十二个、四十三个，四十四个、四十五个、四十六个、四十七个、四十八个、四十九个或五十个如表40中所述的特征X-射线粉末衍射峰。
5.4.4化合物1的一水合物单钠盐(盐IV)
在一个实施方案中，本文提供化合物1的钠盐。在一个实施方案中，本文提供化合物1的单钠盐。在一个实施方案中，所述单钠盐为水合物。在一个实施方案中，所述单钠盐为一水合物(“盐IV”)。在一个实施方案中，盐IV为晶体。在一个实施方案中，盐IV为中度吸水的。在一个实施方案中，盐IV为化学稳定的。在一个实施方案中，盐IV为稳定的水合物。
在一些实施方案中，本文提供用于制备盐IV的方法，包括1)将化合物1溶于溶剂(例如，丙酮)中，得到混合物；2)将混合物加热至高温(例如，约30-70℃)；3)在高温下，过滤该混合物，得到溶液；4)使该混合物接触氢氧化钠溶液(例如，约0.5-1.5当量)；5)冷却得到的混合物(例如，至约10-30℃)；6)过滤收集沉淀；和7)在不存在沉淀下，蒸发该溶液，得到固体，并收集固体。在一个实施方案中，氢氧化钠溶液为氢氧化钠在水、甲醇或甲醇和水的混合物(例如，约1:1)中的溶液。
在一些实施方案中，本文提供用于制备盐IV的方法，包括1)将化合物1溶于溶剂(例如，丙酮)中，得到混合物；2)将混合物加热至高温(例如，约50℃)；3)在高温下，用0.45μm针筒式过滤器过滤该混合物，得到溶液；4)使该混合物接触氢氧化钠溶液(例如，约1当量)；5)冷却得到的混合物(例如，至约25℃)(例如，以约20℃/小时的速度)；6)过滤收集沉淀；和7)在不存在沉淀下，蒸发该溶液，得到固体，并收集固体。在一个实施方案中，氢氧化钠溶液为氢氧化钠在水、甲醇或甲醇和水的混合物(例如，约1:1)中的溶液。
在一个实施方案中，盐IV具有与图64中所述的代表性TGA热分析图基本上一致的TGA热分析图。在一个实施方案中，盐IV显示出当从约25℃加热至约350℃时，在约60℃至约120℃之间具有约5％总样品质量的总质量损失的TGA热分析图。在一个实施方案中，盐IV显示出当从约25℃加热至约350℃时，在约60℃至约120℃之间具有约5.43％总样品质量的总质量损失。在一个实施方案中，所述TGA热分析图进一步包括当从约25℃加热至约350℃时，起始温度在约302.5℃的分解事件。
在一个实施方案中，盐IV具有如图63中所述的DSC热分析图，包括当从约25℃加热至约350℃时，最大在约107.9℃的吸热事件。在一个实施方案中，所述DSC热分析图进一步包括当从约25℃加热至约350℃时，最大在约217.2℃的放热事件。在一个实施方案中，所述DSC热分析图进一步包括当从约25℃加热至约350℃时，最大在约307.4℃的吸热事件。
在一些实施方案中，盐IV基本上为晶体，如通过例如X射线粉末衍射测量指示的。在一个实施方案中，盐IV具有基本上如图43所示的X-射线粉末衍射图案。在一个实施方案中，盐IV具有一个或多个如图43所述位于约3.18、4.17、4.78、5.23、5.62、5.86、5.93、6.29、6.44、6.74、7.43、9.45、9.66、9.94、10.63、11.83、12.03、12.62、13.24、13.61、14.57、14.85、15.05、15.80、16.17、16.68、16.98、17.37、18.31、19.00、19.43、19.94、20.72、22.20、22.69、23.63、24.22、25.42、26.01、26.70、27.54、28.35、28.67、29.39、31.24、31.97、32.69、33.18、34.29、34.73、35.82、37.41、37.84、38.27、38.67、39.65、40.64、41.02、41.48、41.90、42.80、43.80、44.32或44.59°2θ的特征X-射线粉末衍射峰。在一个特定的实施方案中，盐IV具有一个、两个、三个、四个、五个、六个、七个或八个位于约3.18、6.29、9.45、15.80、16.17、19.00、19.43、或25.42°2θ的特征X-射线粉末衍射峰。在另一个实施方案中，盐IV具有一个、两个、三个或四个位于约3.18、9.45、15.80或19.00°2θ的特征X-射线粉末衍射峰。在另一个实施方案中，盐IV具有一个、两个、三个、四个、五个、六个、七个、八个、九个、十个、十一个、十二个、十三个、十四个、十五个、十六个、十七个、十八个、十九个、二十个、二十一个、二十二个、二十三个、二十四个、二十五个、二十六个、二十七个、二十八个、二十九个、三十个、三十一个、三十二个、三十三个、三十四个、三十五个、三十六个、三十七个、三十八个、三十九个、四十个、四十一个、四十二个、四十三个、四十四个、四十五个、四十六个、四十七个、四十八个、四十九个、五十个、五十一个、五十二个、五十三个、五十四个、五十五个、五十六个、五十七个、五十八个、五十九个、六十个、六十一个、六十二个、六十三个或六十四个如表41中所列的特征X-射线粉末衍射峰。
在一些实施方案中，盐IV基本上为晶体，如通过例如X射线粉末衍射测量所指示的。在一个实施方案中，盐IV具有基本上如图43所示的X-射线粉末衍射图案。在一个实施方案中，盐IV具有一个或多个如图43中所述位于约3.2、4.2、4.8、5.2、5.6、5.9、6.3、6.4、6.7、7.4、9.5、9.7、9.9、10.6、11.8、12.0、12.6、13.2、13.6、14.6、14.9、15.1、15.8、16.2、16.7、17.0、17.4、18.3、19.00、19.4、19.9、20.7、22.2、22.7、23.6、24.2、25.4、26.0、26.7、27.5、28.4、28.7、29.4、31.2、32.0、32.7、33.2、34.3、34.7、35.8、37.4、37.8、38.3、38.7、39.7、40.6、41.0、41.5、41.9、42.8、43.8、44.3或44.6°2θ的特征X-射线粉末衍射峰。在一个特定的实施方案中，盐IV具有一个、两个、三个、四个、五个、六个、七个或八个位于约3.2、6.3、9.5、15.8、16.2、19.0 19.4或25.4°2θ的特征X-射线粉末衍射峰。在另一个实施方案中，盐IV具有一个、两个、三个或四个位于约3.2、9.5、15.8或19.0°2θ的特征X-射线粉末衍射峰。在另一个实施方案中，盐IV具有一个、两个、三个、四个、五个或六个位于约3.2、6.3、9.5、15.8、19.0或19.4°2θ的特征X-射线粉末衍射峰。在另一个实施方案中，盐IV具有一个、两个或三个位于约3.2、9.5或19.0°2θ的特征X-射线粉末衍射峰。在另一个实施方案中，盐IV具有一个、两个、三个、四个、五个、六个、七个、八个、九个、十个、十一个、十二个、十三个、十四个、十五个、十六个、十七个、十八个、十九个、二十个、二十一个、二十二个、二十三个、二十四个、二十五个、二十六个、二十七个、二十八个、二十九个、三十个、三十一个、三十二个、三十三个、三十四个、三十五个、三十六个、三十七个、三十八个、三十九个、四十个、四十一个、四十二个、四十三个、四十四个、四十五个、四十六个、四十七个、四十八个、四十九个、五十个、五十一个、五十二个、五十三个、五十四个、五十五个、五十六个、五十七个、五十八个、五十九个、六十个、六十一个、六十二个、六十三个或六十四个如表41中所列的特征X-射线粉末衍射峰。
5.4.5化合物1的一水合物二钠盐(盐V)
在一个实施方案中，本文提供化合物1的钠盐。在一个实施方案中，本文提供化合物1的二钠盐。在一个实施方案中，所述二钠盐为水合物。在一个实施方案中，所述二钠盐为一水合物(“盐V”)。在一个实施方案中，盐V为晶体。在一个实施方案中，盐V为中度吸水的。在一个实施方案中，盐V为不稳定的水合物。
在一些实施方案中，本文提供用于制备盐V的方法，包括1)将化合物1溶于溶剂(例如，丙酮)中，得到混合物；2)将混合物加热至高温(例如，约30-70℃)；3)在高温下，过滤该混合物，得到溶液；4)使该混合物接触氢氧化钠溶液(例如，约2-4当量)；5)冷却得到的混合物(例如，至约10-30℃)；6)过滤收集沉淀；和7)在不存在沉淀下，蒸发该溶液，得到固体，并收集固体。在一个实施方案中，氢氧化钠溶液为氢氧化钠在水、甲醇或甲醇和水的混合物(例如，约1:1)中的溶液。
在一些实施方案中，本文提供用于制备盐V的方法，包括1)将化合物1溶于溶剂(例如，丙酮)中，得到混合物；2)将混合物加热至高温(例如，约50℃)；3)在高温下，用0.45μm针筒式过滤器过滤该混合物，得到溶液；4)使该混合物接触氢氧化钠溶液(例如，约3当量)；5)冷却得到的混合物(例如，至约25℃)(例如，以约20℃/小时的速度)；6)过滤收集沉淀；和7)在不存在沉淀下，蒸发该溶液，得到固体，并收集固体。在一个实施方案中，氢氧化钠溶液为氢氧化钠在水、甲醇或甲醇和水的混合物(例如，约1:1)中的溶液。
在一个实施方案中，盐V具有与图69中所述的代表性TGA热分析图基本上一致的TGA热分析图。在一个实施方案中，盐显示出包括当从约25℃加热至约350℃时，在约40℃至约130℃之间具有约5.85％样品总质量的总质量损失的TGA热分析图。在一个实施方案中，所述TGA热分析图进一步包括当从约25℃加热至约350℃时，起始温度在约344.77℃的分解事件。
在一个实施方案中，盐V具有如图68中所述的DSC热分析图，包括当从约25℃加热至约350℃时，最大在约93.3℃的吸热事件。
在一些实施方案中，盐V基本上为晶体，如通过例如X射线粉末衍射测量指示的。在一个实施方案中，盐V具有基本上如图44所示的X-射线粉末衍射图案。在一个实施方案中，盐V具有一个或多个如图44所述位于约3.15、3.33、3.51、3.65、4.19、4.45、4.74、5.09、5.24、5.40、5.75、6.00、6.24、6.43、6.64、7.29、7.45、7.58、7.92、8.57、9.21、9.39、9.97、13.02、13.31、13.64、13.97、16.69、17.13、17.65、18.09、18.65、19.51、20.06、22.15、22.50、22.87、23.41、24.54、25.01、25.70、26.29、26.87、27.81、28.89、29.06、29.90、30.29、30.60、31.08、31.97、32.21、33.85、34.24、35.73、37.31、38.39、39.71、40.87、42.01或44.30°2θ的特征X-射线粉末衍射峰。在一个特定的实施方案中，盐V具有一个、两个、三个、四个、五个、六个、七个或八个位于约3.15、9.97、13.31、13.64、13.97、16.69、20.06或26.87°2θ粉末衍射特征X-射线粉末衍射峰。在另一个实施方案中，盐V具有一个、两个、三个或四个位于约9.97、13.64、13.97或16.69°2θ的特征X-射线粉末衍射峰。在另一个实施方案中，盐V具有一个、两个、三个、四个、五个、六个、七个、八个、九个、十个、十一个、十二个、十三个、十四个、十五个、十六个、十七个、十八个、十九个、二十个、二十一个、二十二个、二十三个、二十四个、二十五个、二十六个、二十七个、二十八个、二十九个、三十个、三十一个、三十二个、三十三个、三十四个、三十五个、三十六个、三十七个、三十八个、三十九个、四十个、四十一个、四十二个、四十三个、四十四个、四十五个、四十六个、四十七个、四十八个、四十九个、五十个、五十一个、五十二个、五十三个、五十四个、五十五个、五十六个、五十七个、五十八个、五十九个、六十个或六十一个如表42中所列的特征X-射线粉末衍射峰。
在一些实施方案中，盐V基本上为晶体，如通过例如X射线粉末衍射测量所指示的。在一个实施方案中，盐V具有基本上如图44所示的X-射线粉末衍射图案。在一个实施方案中，盐V具有一个或多个如图44中所述位于约3.2、3.3、3.5、3.7、4.2、4.5、4.7、5.1、5.2、5.4、5.8、6.0、6.2、6.4、6.6、7.3、7.5、7.6、7.9、8.6、9.2、9.4、10.0、13.0、13.3、13.6、14.0、16.7、17.1、17.7、18.1、18.7、19.5、20.1、22.2、22.5、22.9、23.4、24.5、25.0、25.7、26.3、26.9、27.8、28.9、29.1、29.9、30.3、30.6、31.1、32.0、32.2、33.9、34.2、35.7、37.3、38.4、39.7、40.9、42.0或44.3°2θ的特征X-射线粉末衍射峰。在一个特定的实施方案中，盐V具有一个、两个、三个、四个、五个、六个、七个或八个位于约3.2、10.0、13.3、13.6、14.0、16.7、20.1或26.9°2θ的特征X-射线粉末衍射峰。在另一个实施方案中，盐V具有一个、两个、三个或四个位于约10.0、13.6、14.0或16.7°2θ的特征X-射线粉末衍射峰。在另一个实施方案中，盐V具有一个、两个、三个、四个、五个或六个位于约3.2、10.0、13.3、13.6、14.0或16.7°2θ的特征X-射线粉末衍射峰。在另一个实施方案中，盐V具有一个、两个或三个位于约10.0、13.6或16.7°2θ的特征X-射线粉末衍射峰。在另一个实施方案中，盐V具有一个、两个、三个、四个、五个、六个、七个、八个、九个、十个、十一个、十二个、十三个、十四个、十五个、十六个、十七个、十八个、十九个、二十个、二十一个、二十二个、二十三个、二十四个、二十五个、二十六个、二十七个、二十八个、二十九个、三十个、三十一个、三十二个、三十三个、三十四个、三十五个、三十六个、三十七个、三十八个、三十九个、四十个、四十一个、四十二个、四十三个、四十四个、四十五个、四十六个、四十七个、四十八个、四十九个、五十个、五十一个、五十二个、五十三个、五十四个、五十五个、五十六个、五十七个、五十八个、五十九个、六十个或六十一个如表42中所列的特征X-射线粉末衍射峰。
5.4.6化合物1的无水单钠盐(盐VI)
在一个实施方案中，本文提供化合物1的钠盐。在一个实施方案中，本文提供化合物1的单钠盐。在一个实施方案中，所述单钠盐为无水的(“盐VI”)。在一个实施方案中，盐VI为晶体。在一个实施方案中，盐VI为轻度吸水的。在一个实施方案中，盐VI为化学稳定的。
在一些实施方案中，本文提供一种用于制备盐VI的方法，包括1)以一定速率(例如，约10℃/分钟)将化合物1的盐IV从第一温度(例如，约160-200℃)加热至第二温度(例如，约240-280℃)；2)将该固体保持在第二温度一段时间(例如，约1-10分钟)；和3)收集得到的固体。
在一些实施方案中，本文提供一种用于制备盐VI的方法，包括1)以一定速率(例如，约10℃/分钟)将化合物1的盐IV从第一温度(例如，约180℃)加热至第二温度(例如，约260℃)；2)将该固体保持在第二温度一段时间(例如，约2分钟)；和3)收集得到的固体。
在一个实施方案中，盐VI具有与图75所述的代表性TGA热分析图基本上一致的TGA热分析图。在一个实施方案中，盐VI显示出包括当从约25℃加热至约350℃时，起始温度在约305.7℃的分解事件的TGA热分析图。
在一个实施方案中，盐VI具有如图74所述的DSC热分析图，包括当从约25℃加热至约350℃时，最大在约282.4℃的吸热事件。在一个实施方案中，所述DSC热分析图进一步包括当从约25℃加热至350℃时，最大在约283.9℃的放热事件。在一个实施方案中，所述DSC热分析图进一步包括当从约25℃加热至350℃时，最大在约308.4℃的放热事件。
在一些实施方案中，盐VI基本上为晶体，如通过例如X射线粉末衍射测量所指示的。在一个实施方案中，盐VI具有基本上如图45所示的X-射线粉末衍射图案。在一个实施方案中，盐VI具有一个或多个如图45中所述位于约3.03、3.39、4.42、4.63、5.01、5.40、5.81、6.23、6.42、7.06、7.66、8.96、10.06、10.68、11.53、11.89、12.42、13.40、13.73、14.04、14.91、15.22、15.67、16.33、16.74、17.10、17.82、18.11、18.48、19.07、20.15、20.94、21.47、22.05、23.37、24.03、24.96、26.38、26.96、28.88、30.07、31.04、31.61、33.20、33.94、34.87、37.20、38.13、39.72、40.29、40.97、42.35、43.41或44.38°2θ的特征X-射线粉末衍射峰。在一个特定的实施方案中，盐VI具有一个、两个、三个、四个、五个、六个、七个或八个位于约3.03、3.39、10.06、11.89、13.40、15.22、16.74、或18.11°2θ的特征X-射线粉末衍射峰。在另一个实施方案中，盐VI具有一个、两个、三个或四个位于约3.03、3.39、10.06或11.89°2θ的特征X-射线粉末衍射峰。在另一个实施方案中，盐VI具有一个、两个、三个、四个、五个、六个、七个、八个、九个、十个、十一个、十二个、十三个、十四个、十五个、十六个、十七个、十八个、十九个、二十个、二十一个、二十二个、二十三个、二十四个、二十五个、二十六个、二十七个、二十八个、二十九个、三十个、三十一个、三十二个、三十三个、三十四个、三十五个、三十六个、三十七个、三十八个、三十九个，四十个、四十一个、四十二个、四十三个或四十四个如表43中所述的特征X-射线粉末衍射峰。
在一些实施方案中，盐VI基本上为晶体，如通过例如X射线粉末衍射测量所指示的。在一个实施方案中，盐VI具有基本上如图45所示的X-射线粉末衍射图案。在一个实施方案中，盐VI具有一个或多个如图45中所述位于约3.0、3.4、4.4、4.6、5.0、5.4、5.8、6.2、6.4、7.1、7.7、9.0、10.1、10.7、11.5、11.9、12.4、13.4、13.7、14.0、14.9、15.2、15.7、16.3、16.7、17.1、17.8、18.1、18.5、19.1、20.2、20.9、21.5、22.1、23.4、24.0、25.0、26.4、27.0、28.9、30.1、31.0、31.6、33.2、33.9、34.9、37.2、38.1、39.7、40.3、41.0、42.4、43.4或44.4°2θ的特征X-射线粉末衍射峰。在一个特定的实施方案中，盐VI具有一个、两个、三个、四个、五个、六个、七个或八个位于约3.0、3.4、10.1、11.9、13.4、15.2、16.7或18.1°2θ的特征X-射线粉末衍射峰。在另一个实施方案中，盐VI具有一个、两个、三个或四个位于约3.0、3.4、10.1或11.9°2θ的特征X-射线粉末衍射峰。在另一个实施方案中，盐VI具有一个、两个、三个、四个、五个或六个位于约3.0、3.4、10.1、11.9、16.7或18.1°2θ的特征X-射线粉末衍射峰。在另一个实施方案中，盐VI具有一个、两个或三个位于约3.0、3.4或10.1°2θ的特征X-射线粉末衍射峰。在另一个实施方案中，盐VI具有一个、两个、三个、四个、五个、六个、七个、八个、九个、十个、十一个、十二个、十三个、十四个、十五个、十六个、十七个、十八个、十九个、二十个、二十一个、二十二个、二十三个、二十四个、二十五个、二十六个、二十七个、二十八个、二十九个、三十个、三十一个、三十二个、三十三个、三十四个、三十五个、三十六个、三十七个、三十八个、三十九个，四十个、四十一个、四十二个、四十三个或四十四个如表43中所述的特征X-射线粉末衍射峰。
5.4.7化合物1的水合单钠盐(盐VII)
在一个实施方案中，本文提供化合物1的钠盐。在一个实施方案中，本文提供化合物1的单钠盐。在一个实施方案中，所述单钠盐为水合物(“盐VII”)。在一个实施方案中，盐VII为晶体。在一个实施方案中，盐VII为中度吸水的。在一个实施方案中，盐VII为化学稳定的。在一个实施方案中，盐VII为稳定的水合物。
在一些实施方案中，本文提供用于制备盐VII的方法，包括1)将化合物1溶于溶剂(例如，甲醇)中，得到混合物；2)将该混合物加热至高温(例如，约30-70℃)；3)在高温下，过滤该混合物，得到溶液；4)使该混合物接触氢氧化钠溶液(例如，约0.5-1.5当量)；5)冷却得到的混合物(例如，至约10-30℃)；6)过滤收集沉淀；和7)在不存在沉淀下，蒸发该溶液，得到固体，并收集固体。在一个实施方案中，氢氧化钠溶液为氢氧化钠在水、甲醇或甲醇和水的混合物中的溶液。
在一些实施方案中，本文提供用于制备盐VII的方法，包括1)将化合物1溶于溶剂(例如，丙酮)中，得到混合物；2)将混合物加热至高温(例如，约50℃)；3)在高温下，用0.45μm针筒式过滤器过滤该混合物，得到溶液；4)使该混合物接触氢氧化钠溶液(例如，约1当量)；5)冷却得到的混合物(例如，至约25℃)(例如，以约20℃/小时的速度)；6)过滤收集沉淀；和7)在不存在沉淀下，蒸发该溶液，得到固体，并收集固体。在一个实施方案中，氢氧化钠溶液为氢氧化钠在水、甲醇或甲醇和水的混合物中的溶液。
在一个实施方案中，盐VII具有与如图87中描述的代表性TGA热分析图基本上一致的TGA热分析图。在一个实施方案中，所述TGA热分析图包括当从约25℃加热至约350℃时，起始温度在约290.6℃的分解事件。
在一个实施方案中，盐VII具有如图86中所述的DSC热分析图，包括当从约25℃加热至约350℃时，在约90℃之前具有宽转化事件。在一个实施方案中，所述DSC热分析图进一步包括当从约25℃加热至约350℃时，在约160℃的玻璃化转变事件。
在一些实施方案中，盐VII基本上为晶体，如通过例如X射线粉末衍射测量所指示的。在一个实施方案中，盐VII具有基本上如图43所示的X-射线粉末衍射图案。在一个实施方案中，盐VII具有一个或多个如图43中所述位于约3.40、3.71、4.08、4.31、4.95、5.07、5.33、5.59、6.11、6.55、6.95、7.27、7.60、7.79、8.49、8.62、9.54、9.96、10.87、11.53、11.88、12.53、12.78、13.28、13.64、13.97、14.31、14.90、15.48、15.73、16.37、16.66、18.02、18.68、20.03、20.76、20.96、21.58、22.15、24.89、25.46、25.82、26.83、28.73、29.35、31.10、32.28、32.84、33.75、34.30、37.27、38.29、38.86、39.67、40.80或44.33°2θ的特征X-射线粉末衍射峰。在一个特定的实施方案中，盐VII具有一个、两个、三个、四个、五个、六个、七个或八个位于约3.40、3.71、9.96、10.87、14.90、15.48、15.73或16.66°2θ的特征X-射线粉末衍射峰。在另一个实施方案中，盐VII具有一个、两个、三个或四个位于约3.40、9.96、14.90或16.66°2θ的特征X-射线粉末衍射峰。在另一个实施方案中，盐VII具有一个、两个、三个、四个、五个、六个、七个、八个、九个、十个、十一个、十二个、十三个、十四个、十五个、十六个、十七个、十八个、十九个、二十个、二十一个、二十二个、二十三个、二十四个、二十五个、二十六个、二十七个、二十八个、二十九个、三十个、三十一个、三十二个、三十三个、三十四个、三十五个、三十六个、三十七个、三十八个、三十九个、四十个、四十一个、四十二个、四十三个、四十四个、四十五个、四十六个、四十七个、四十八个、四十九个、五十个、五十一个、五十二个、五十三个，五十四个、五十五个或五十六个如表44中所述的特征X-射线粉末衍射峰。
在一些实施方案中，盐VII基本上为晶体，如通过例如X射线粉末衍射测量所指示的。在一个实施方案中，盐VII具有基本上如图43所示的X-射线粉末衍射图案。在一个实施方案中，盐VII具有一个或多个如图43中所述位于约3.4、3.7、4.1、4.3、5.0、5.1、5.3、5.6、6.1、6.6、7.0、7.3、7.6、7.8、8.5、8.6、9.5、10.0、10.9、11.5、11.9、12.5、12.8、13.3、13.6、14.0、14.3、14.9、15.5、15.7、16.4、16.7、18.0、18.7、20.0、20.8、21.0、21.6、22.2、24.9、25.5、25.8、26.8、28.7、29.4、31.1、32.3、32.8、33.8、34.3、37.3、38.3、38.9、39.7、40.8或44.3°2θ的特征X-射线粉末衍射峰。在一个特定的实施方案中，盐VII具有一个、两个、三个、四个、五个、六个、七个或八个位于约3.4、3.7、10.0、10.9、14.9、15.5、15.7或16.7°2θ的特征X-射线粉末衍射峰。在另一个实施方案中，盐VII具有一个、两个、三个或四个位于约3.4、10.0、14.9或16.7°2θ的特征X-射线粉末衍射峰。在另一个实施方案中，盐VII具有一个、两个、三个、四个、五个或六个位于约3.4、10.0、10.9、14.9、15.5或16.7°2θ的特征X-射线粉末衍射峰。在另一个实施方案中，盐VII具有一个、两个或三个位于约3.4、10.0或14.9°2θ的特征X-射线粉末衍射峰。在另一个实施方案中，盐VII具有一个、两个、三个、四个、五个、六个、七个、八个、九个、十个、十一个、十二个、十三个、十四个、十五个、十六个、十七个、十八个、十九个、二十个、二十一个、二十二个、二十三个、二十四个、二十五个、二十六个、二十七个、二十八个、二十九个、三十个、三十一个、三十二个、三十三个、三十四个、三十五个、三十六个、三十七个、三十八个、三十九个、四十个、四十一个、四十二个、四十三个、四十四个、四十五个、四十六个、四十七个、四十八个、四十九个、五十个、五十一个、五十二个、五十三个，五十四个、五十五个或五十六个如表44中所述的特征X-射线粉末衍射峰。
5.4.8化合物1的无水单钠盐(盐VIII)
在一个实施方案中，本文提供化合物1的钠盐。在一个实施方案中，本文提供化合物1的单钠盐。在一个实施方案中，所述单钠盐为无水的(“盐VIII”)。在一个实施方案中，盐VIII为晶体。在一个实施方案中，盐VIII为中度吸水的。在一个实施方案中，盐VIII为化学稳定的。
在一些实施方案中，本文提供用于制备盐VIII的方法，包括1)在温度(例如，约5℃至约45℃)下，在溶剂(例如甲醇)中搅拌化合物1的盐IV一段时间(例如，约12个小时至约48个小时)；2)过滤收集沉淀；和3)在不存在沉淀下，蒸发该溶液，得到固体，并收集固体。
在一些实施方案中，本文提供一种用于制备盐VIII的方法，包括1)在温度(例如，约25℃)下，在溶剂(例如甲醇)中搅拌化合物1的盐IV一段时间(例如，约24个小时)；2)过滤收集沉淀；和3)在不存在沉淀下，蒸发该溶液，得到固体，并收集固体。
在一个实施方案中，盐VIII具有与如图94中描述的代表性TGA热分析图基本上一致的TGA热分析图。在一个实施方案中，所述TGA热分析图包括当从约25℃加热至约350℃时，起始温度在约291.2℃的分解事件。
在一个实施方案中，盐VIII具有如图93中所述的DSC热分析图，包括当从约25℃加热至约350℃时，起始温度在约294.0℃的分解事件。
在一些实施方案中，盐VIII基本上为晶体，如通过例如X射线粉末衍射测量指示的。在一个实施方案中，盐VIII具有基本上如图91所示的X-射线粉末衍射图案。在一个实施方案中，盐VIII具有一个或多个如图91所述位于约3.06、3.39、3.64、3.79、3.95、4.54、4.94、5.07、5.21、5.40、6.02、6.27、6.65、7.18、8.00、8.37、9.32、10.00、10.43、11.04、11.94、12.72、13.01、13.71、13.97、14.66、15.01、15.65、15.73、16.34、16.69、17.14、17.37、18.31、18.91、19.57、20.13、22.17、24.68、25.02、26.92、28.96、29.53、31.12、32.42、33.47、33.76、34.58、35.75、37.25、39.65、40.87、42.36、43.42 or 44.34°2θ的特征X-射线粉末衍射峰。在一个特定的实施方案中，盐VIII具有一个、两个、三个、四个、五个、六个、七个或八个位于约3.06、3.39、3.64、13.71、13.97、15.01、15.65或15.73°2θ的特征X-射线粉末衍射峰。在另一个实施方案中，盐VIII具有一个、两个、三个或四个位于约3.06、3.39、15.01或15.65°2θ的特征X-射线粉末衍射峰。在另一个实施方案中，盐VIII具有一个、两个、三个、四个、五个、六个、七个、八个、九个、十个、十一个、十二个、十三个、十四个、十五个、十六个、十七个、十八个、十九个、二十个、二十一个、二十二个、二十三个、二十四个、二十五个、二十六个、二十七个、二十八个、二十九个、三十个、三十一个、三十二个、三十三个、三十四个、三十五个、三十六个、三十七个、三十八个、三十九个、四十个、四十一个、四十二个、四十三个、四十四个、四十五个、四十六个、四十七个、四十八个、四十九个、五十个、五十一个、五十二个、五十三个，五十四个或五十五个如表45中所述的特征X-射线粉末衍射峰。
在一些实施方案中，盐VIII基本上为晶体，如通过例如X射线粉末衍射测量所指示的。在一个实施方案中，盐VIII具有基本上如图91所示的X-射线粉末衍射图案。在一个实施方案中，盐VIII具有一个或多个如图91中所述位于约3.1、3.4、3.6、3.8、4.0、4.5、4.9、5.1、5.2、5.4、6.0、6.3、6.7、7.2、8.0、8.4、9.3、10.0、10.4、11.0、11.9、12.7、13.0、13.7、14.0、14.7、15.0、15.7、15.7、16.3、16.7、17.1、17.4、18.3、18.9、19.6、20.1、22.2、24.7、25.0、26.9、29.0、29.5、31.1、32.4、33.5、33.8、34.6、35.8、37.3、39.7、40.9、42.4、43.4或44.3°2θ的特征X-射线粉末衍射峰。在一个特定的实施方案中，盐VIII具有一个、两个、三个、四个、五个、六个、七个或八个位于约3.1、3.4、3.6、13.7、14.0、15.0、15.7或15.7°2θ的特征X-射线粉末衍射峰。在另一个实施方案中，盐VIII具有一个、两个、三个或四个位于约3.1、3.4、15.0或15.7°2θ的特征X-射线粉末衍射峰。在另一个实施方案中，盐VIII具有一个、两个、三个、四个、五个或六个位于约3.1、3.4、13.7、15.0、15.6或15.7°2θ的特征X-射线粉末衍射峰。在另一个实施方案中，盐VIII具有一个、两个或三个位于约3.1、3.4或15.0°2θ是特征X-射线粉末衍射峰。在另一个实施方案中，盐VIII具有一个、两个、三个、四个、五个、六个、七个、八个、九个、十个、十一个、十二个、十三个、十四个、十五个、十六个、十七个、十八个、十九个、二十个、二十一个、二十二个、二十三个、二十四个、二十五个、二十六个、二十七个、二十八个、二十九个、三十个、三十一个、三十二个、三十三个、三十四个、三十五个、三十六个、三十七个、三十八个、三十九个、四十个、四十一个、四十二个、四十三个、四十四个、四十五个、四十六个、四十七个、四十八个、四十九个、五十个、五十一个、五十二个、五十三个，五十四个或五十五个如表45中所述的特征X-射线粉末衍射峰。
5.4.9化合物1的无水单钠盐(盐IX)
在一个实施方案中，本文提供化合物1的钠盐。在一个实施方案中，本文提供化合物1的单钠盐。在一个实施方案中，所述单钠盐为无水的(“盐IX”)。在一个实施方案中，盐IX为晶体。在一个实施方案中，盐IX为中度吸水的。在一个实施方案中，盐IX为化学稳定的。
在一些实施方案中，本文提供用于制备盐IX的方法，包括1)将化合物1溶于溶剂(例如，丙酮)中，得到混合物；2)将混合物加热至高温(例如，约30-70℃)；3)在高温下，过滤该混合物，得到溶液；4)使该混合物接触氢氧化钠溶液(例如，约0.5-1.5当量)；5)冷却得到的混合物(例如，至约10-30℃)；6)过滤收集沉淀；和7)在不存在沉淀下，蒸发该溶液，得到固体，并收集固体。在一个实施方案中，氢氧化钠溶液为氢氧化钠在水、丙酮或丙酮和水的混合物中的溶液。
在一些实施方案中，本文提供用于制备盐IX的方法，包括1)将化合物1溶于溶剂(例如，丙酮)中，得到混合物；2)将混合物加热至高温(例如，约50℃)；3)在高温下，用0.45μm针筒式过滤器过滤该混合物，得到溶液；4)使该混合物接触氢氧化钠溶液(例如，约1当量)；5)冷却得到的混合物(例如，至约25℃)(例如，以约20℃/小时的速度)；6)过滤收集沉淀；和7)在不存在沉淀下，蒸发该溶液，得到固体，并收集固体。在一个实施方案中，氢氧化钠溶液为氢氧化钠在水、丙酮或丙酮和水的混合物中的溶液。
在一个实施方案中，盐IX具有与如图101中所述的代表性TGA热分析图基本上一致的TGA热分析图。在一个实施方案中，所述TGA热分析图包括当从约25℃加热至约350℃时，起始温度在约301.8℃的分解事件。
在一个实施方案中，盐IX具有如图100中所述的DSC热分析图，包括当从约25℃加热至约350℃时，最大在约82.8℃的吸热事件。在一个实施方案中，所述DSC热分析图进一步包括当从约25℃加热至约350℃时，最大在约229.5℃的放热事件。
在一些实施方案中，盐IX基本上为晶体，如通过例如X射线粉末衍射测量所指示的。在一个实施方案中，盐IX具有基本上如图98所示的X-射线粉末衍射图案。在一个实施方案中，盐IX具有一个或多个如图98中所述位于约3.05、3.19、4.33、4.57、5.11、5.25、5.71、6.32、7.68、7.88、9.47、9.93、10.04、12.63、13.06、13.69、14.01、14.89、15.83、16.31、16.68、17.39、18.33、19.01、19.94、20.72、20.88、22.12、22.27、22.60、23.58、24.21、24.69、25.47、26.26、26.62、27.63、28.42、28.73、29.44、31.25、31.90、32.51、33.23、34.35、35.85、37.39、38.30、39.79、40.61、41.44、41.96或44.56°2θ的特征X-射线粉末衍射峰。在一个特定的实施方案中，盐IX具有一个、两个、三个、四个、五个、六个、七个或八个位于约3.05、3.19、6.32、9.47、13.69、15.83、19.01或25.47°2θ的特征X-射线粉末衍射峰。在另一个实施方案中，盐IX具有一个、两个、三个或四个位于约3.05、3.19、9.47或19.01°2θ的特征X-射线粉末衍射峰。在另一个实施方案中，盐IX具有一个、两个、三个、四个、五个、六个、七个、八个、九个、十个、十一个、十二个、十三个、十四个、十五个、十六个、十七个、十八个、十九个、二十个、二十一个、二十二个、二十三个、二十四个、二十五个、二十六个、二十七个、二十八个、二十九个、三十个、三十一个、三十二个、三十三个、三十四个、三十五个、三十六个、三十七个、三十八个、三十九个、四十个、四十一个、四十二个、四十三个、四十四个、四十五个、四十六个、四十七个、四十八个、四十九个、五十个、五十一个、五十二个或五十三个如表46中所述的特征X-射线粉末衍射峰。
在一些实施方案中，盐IX基本上为晶体，如通过例如X射线粉末衍射测量所指示的。在一个实施方案中，盐IX具有基本上如图98所示的X-射线粉末衍射图案。在一个实施方案中，盐IX具有一个或多个如图98中所述位于约3.1、3.2、4.3、4.6、5.1、5.3、5.7、6.3、7.7、7.9、9.5、9.9、10.0、12.6、13.1、13.7、14.0、14.9、15.8、16.3、16.7、17.4、18.3、19.0、19.9、20.7、20.9、22.1、22.3、22.6、23.6、24.2、24.7、25.5、26.3、26.6、27.6、28.4、28.7、29.4、31.3、31.9、32.5、33.2、34.4、35.9、37.4、38.3、39.8、40.6、41.4、42.0or 44.6°2θ的特征X-射线粉末衍射峰。在一个特定的实施方案中，盐IX具有一个、两个、三个、四个、五个、六个、七个或八个位于约3.1、3.2、6.3、9.5、13.7、15.8、19.0或25.5°2θ的特征X-射线粉末衍射峰。在另一个实施方案中，盐IX具有一个、两个、三个或四个位于约3.1、3.2、9.5或19.0°2θ的特征X-射线粉末衍射峰。在另一个实施方案中，盐IX具有一个、两个、三个、四个、五个或六个位于约3.1、3.2、6.3、9.5、15.8或19.0°2θ的特征X-射线粉末衍射峰。在另一个实施方案中，盐IX具有一个、两个或三个位于约3.2、9.5或19.0°2θ的特征X-射线粉末衍射峰。在另一个实施方案中，盐IX具有一个、两个、三个、四个、五个、六个、七个、八个、九个、十个、十一个、十二个、十三个、十四个、十五个、十六个、十七个、十八个、十九个、二十个、二十一个、二十二个、二十三个、二十四个、二十五个、二十六个、二十七个、二十八个、二十九个、三十个、三十一个、三十二个、三十三个、三十四个、三十五个、三十六个、三十七个、三十八个、三十九个、四十个、四十一个、四十二个、四十三个、四十四个、四十五个、四十六个、四十七个、四十八个、四十九个、五十个、五十一个、五十二个或五十三个如表46中所述的特征X-射线粉末衍射峰。
5.4.10化合物1的水合单钠盐(盐X)
在一个实施方案中，本文提供化合物1的钠盐。在一个实施方案中，本文提供化合物1的单钠盐。在一个实施方案中，所述单钠盐为水合物(“盐X”)。在一个实施方案中，盐X为晶体。在一个实施方案中，盐X为中度吸水的。在一个实施方案中，盐X为化学不稳定的。在一个实施方案中，盐X为不稳定的水合物。
在一个实施方案中，本文提供用于制备化合物1的盐X的方法，其包括二元溶剂快速冷却结晶，包括下述步骤：(1)在第一温度(例如约50℃至约70℃)下，用最少量的溶剂(例如，至多7.0mL)溶解化合物1的盐IV(例如，约100-300mg)；(2)加入共溶剂(例如，约5-25mL)；(3)将该溶液置于第二温度(例如，约15-35℃)下一段时间(例如，约12-48小时)；(4)在没有沉淀下，将样品蒸发至干(例如，在缓和的氮气流下蒸发)，并收集得到的固体。通过XRPD分析所有得到的固体以测定固体形式(参见表47)。在一些实施方案中，溶剂为水。在一些实施方案中，共溶剂为THF。
在一个实施方案中，本文提供用于制备化合物1的盐X的方法，其包括二元溶剂快速冷却结晶，包括下述步骤：(1)在第一温度(例如约60℃)下，用最少量的溶剂(例如，约4.3mL)溶解化合物1的盐IV(例如，约168mg)；(2)加入共溶剂(例如，约12.8mL)；(3)将该溶液置于第二温度(例如，约25℃)下一段时间(例如，约24小时)；(4)在没有沉淀下，将样品蒸发至干(例如，在缓和的氮气流下蒸发)，并收集得到的固体。通过XRPD分析所有得到的固体以测定固体形式(参见表47)。在一些实施方案中，溶剂为水。在一些实施方案中，共溶剂为THF。
在一个实施方案中，盐X具有与图108中所述的代表性TGA热分析图基本上一致的TGA热分析图。在一个实施方案中，盐X显示出包括当从约25℃加热至约350℃时，在约60℃至约120℃之间具有约1.3％的样品总质量的总质量损失的TGA热分析图。在一个实施方案中，盐X显示出包括当从约25℃加热至约350℃时，在约120℃至约180℃之间具有约2.3％的样品总质量的总质量损失的TGA热分析图。在一个实施方案中，所述TGA热分析图进一步包括当从约25℃加热至约350℃时，起始温度在约296.7℃的分解事件。
在一个实施方案中，盐IX具有如图107所述的DSC热分析图，包括当从约25℃加热至约350℃时，最大在约91.3℃的吸热事件。在一个实施方案中，所述DSC热分析图进一步包括当从约25℃加热至约350℃时，最大在约149.3℃的吸热事件。在一个实施方案中，所述DSC热分析图进一步包括当从约25℃加热至约350℃时，最大在约230.6℃的放热事件。
在一些实施方案中，盐X基本上为晶体，如通过例如X射线粉末衍射测量所指示的。在一个实施方案中，盐X具有基本上如图105所示的X-射线粉末衍射图案。在一个实施方案中，盐X具有一个或多个如图105中所述位于约3.20、3.74、4.11、4.23、4.36、4.59、4.78、5.03、5.22、5.43、5.62、5.88、6.06、6.28、6.76、7.24、7.41、7.83、8.01、9.50、10.37、11.01、11.15、11.38、12.12、12.75、13.58、14.37、14.87、15.06、15.41、15.78、16.65、18.71、19.70、20.35、20.88、22.16、22.49、23.83、24.73、25.62、26.38、27.11、28.71、29.79、30.65、31.15、32.80、34.52、35.81、37.64、38.77、41.35、42.26、43.70或44.25°2θ的特征X-射线粉末衍射峰。在一个特定的实施方案中，盐X具有一个、两个、三个、四个、五个、六个、七个或八个位于约3.20、3.74、15.41、18.71、19.70、22.16、23.83或25.62°2θ的特征X-射线粉末衍射峰。在另一个实施方案中，盐X具有一个、两个、三个或四个位于约3.20、3.74、15.41或25.62°2θ的特征X-射线粉末衍射峰。在另一个实施方案中，盐X具有一个、两个、三个、四个、五个、六个、七个、八个、九个、十个、十一个、十二个、十三个、十四个、十五个、十六个、十七个、十八个、十九个、二十个、二十一个、二十二个、二十三个、二十四个、二十五个、二十六个、二十七个、二十八个、二十九个、三十个、三十一个、三十二个、三十三个、三十四个、三十五个、三十六个、三十七个、三十八个、三十九个、四十个、四十一个、四十二个、四十三个、四十四个、四十五个、四十六个、四十七个、四十八个、四十九个、五十个、五十一个、五十二个、五十三个、五十四个、五十五个、五十六个、五十七个、五十八个、五十九个、六十个、六十一个、六十二个、六十三个或六十四个如表47中所列的特征X-射线粉末衍射峰。
在一些实施方案中，盐X基本上为晶体，如通过例如X射线粉末衍射测量所指示的。在一个实施方案中，盐X具有基本上如图105所示的X-射线粉末衍射图案。在一个实施方案中，盐X具有一个或多个如图105中所述位于约3.2、3.7、4.1、4.2、4.4、4.6、4.8、5.0、5.2、5.4、5.6、5.9、6.1、6.3、6.8、7.2、7.4、7.8、8.0、9.5、10.4、11.0、11.2、11.4、12.1、12.8、13.6、14.4、14.9、15.0、15.4、15.8、16.7、18.7、19.7、20.4、20.9、22.1、22.5、23.8、24.7、25.6、26.4、27.1、28.7、29.8、30.7、31.2、32.8、34.5、35.8、37.6、38.8、41.4、42.3、43.7或44.3°2θ的特征X-射线粉末衍射峰。在一个特定的实施方案中，盐X具有一个、两个、三个、四个、五个、六个、七个或八个位于约3.2、3.7、15.4、18.7、19.7、22.2、23.8或25.6°2θ的特征X-射线粉末衍射峰。在另一个实施方案中，盐X具有一个、两个、三个或四个位于约3.2、3.7、15.4或25.6°2θ的特征X-射线粉末衍射峰。在另一个实施方案中，盐X具有一个、两个、三个、四个、五个或六个位于约3.2、3.7、15.4、18.7、23.8或25.6°2θ的特征X-射线粉末衍射峰。在另一个实施方案中，盐X具有一个、两个或三个位于约3.2、3.7或25.6°2θ的特征X-射线粉末衍射峰。在另一个实施方案中，盐X具有一个、两个、三个、四个、五个、六个、七个、八个、九个、十个、十一个、十二个、十三个、十四个、十五个、十六个、十七个、十八个、十九个、二十个、二十一个、二十二个、二十三个、二十四个、二十五个、二十六个、二十七个、二十八个、二十九个、三十个、三十一个、三十二个、三十三个、三十四个、三十五个、三十六个、三十七个、三十八个、三十九个、四十个、四十一个、四十二个、四十三个、四十四个、四十五个、四十六个、四十七个、四十八个、四十九个、五十个、五十一个、五十二个、五十三个、五十四个、五十五个、五十六个、五十七个、五十八个、五十九个、六十个、六十一个、六十二个、六十三个或六十四个如表47中所列的特征X-射线粉末衍射峰。
5.5用于制备化合物1的方法
作为实例而非限制，可以如方案1所述以及本文实施例列出的制备化合物1。
方案1
提供制备化合物1的方法
包括在约10℃至约35℃下，在溶剂(例如四氢呋喃(THF)、水或THF和水的混合物)中，用酸(例如HCl水溶液)接触化合物10
在一个实施方案中，溶剂为THF、水或其混合物。在一个实施方案中，酸为37％HCl水溶液。在一个实施方案中，接触在约22℃下进行。在一个实施方案中，所述持续约15分钟至约2小时。
还提供制备化合物10的方法
包括在约10℃至约35℃下，在溶剂(例如四氢呋喃(THF)、水或THF/水)中，用碱(例如NaOH)接触化合物8和化合物9的混合物
在某些实施方案中，溶剂为THF、水或其混合物。在一个实施方案中，碱为NaOH。在一个实施方案中，所述接触在约22℃下进行。在一个实施方案中，所述接触持续约1小时至约5小时。
还提供制备化合物8和化合物9的混合物的方法
包括在约10℃至约35℃下，在溶剂(例如四氢呋喃(THF))中，在碱(例如二异丙基乙胺)的存在下，用甘氨酸甲酯HCl盐接触化合物7
在某些实施方案中，溶剂为THF。在一个实施方案中，碱为二异丙基乙胺。在一个实施方案中，所述接触在约22℃下进行。在一个实施方案中，所述接触持续约4小时至约16小时。
还提供制备化合物7的方法
包括在约-10℃至约10℃下，在碱(例如二异丙基乙胺)的存在下，在溶剂(例如四氢呋喃(THF))中，用三甲基乙酰基氯化物接触化合物6。
在某些实施方案中，溶剂为THF。在一个实施方案中，碱为二异丙基乙胺。在一个实施方案中，所述接触在约3℃下进行。在一个实施方案中，所述接触持续约1小时至约3小时。
还提供制备化合物6的方法
包括在约60℃至约110℃下，在溶剂(例如水)中，用酸(例如，37％HCl水溶液)接触化合物5。
在一个实施方案中，酸为37％HCl水溶液。在一个实施方案中，所述接触在约100℃下进行。在一个实施方案中，所述接触持续约10小时至约60小时。
还提供制备化合物5的方法
包括在约50℃至约90℃下，在溶剂(例如甲醇)中，用甲氧化物(例如甲醇钠)接触化合物4
在一个实施方案中，所述甲氧化物为甲醇钠。在一个实施方案中，溶剂为甲醇。在一个实施方案中，所述接触在约68℃下进行。在一个实施方案中，所述接触持续约6小时至约36小时。
还提供制备化合物4的方法
包括在约25℃至约75℃下，在碱(例如碳酸钾)的存在下，在溶剂(例如，DMF、水或DMF/水)中，用(3-氟苯基)硼酸和催化剂(例如，DCM加合物PdCl2(dppf)和PdCl2(dppf))接触化合物2。
在一些实施方案中，催化剂为DCM加合物PdCl2(dppf)或PdCl2(dppf)。在某些实施方案中，溶剂为DMF、水或其混合物。在某些实施方案中，所述碱为碳酸钾。在一个实施方案中，所述接触在约50℃下进行。在一个实施方案中，所述接触持续约6小时至约36小时。
5.6使用方法
本文提供用于治疗或预防癌症的方法，包括向患有癌症的患者施用有效量的化合物1的固体形式。
本文进一步提供用于预防恶性肿瘤或其它癌性细胞转移的方法，包括向患有恶性肿瘤或癌性细胞的患者施用有效量的化合物1的固体形式。
本文进一步提供用于降低肿瘤生长或癌细胞生长的速率的方法，包括向患有恶性肿瘤或癌性细胞的患者施用有效量的化合物1的固体形式。
本文进一步提供用于减少肿瘤血管生成的方法，包括向患有癌症的患者施用有效量的化合物1的固体形式。
本文进一步提供稳定缺氧诱导因子-2α(HIF-2α)的方法，包括向需要其的患者施用有效量的化合物1的固体形式。
本文进一步提供用于通过抑制VEGF结合血管内皮生长因子受体(VEGFRs)，减少体外、体内或离体的细胞中血管内皮生长因子(VEGF)的方法，包括用有效量的化合物1的固体形式接触所述细胞。在一个实施方案中，所述细胞为癌细胞。在另一个实施方案中，所述细胞为人类细胞。在一个更进一步的实施方案中，所述细胞为人类癌细胞。
本文进一步提供用于增加来自体外、体内或离体的细胞的可溶性血管内皮生长因子受体-1(sVEGF-1)的分泌的方法，包括用有效量的的化合物1的固体形式接触所述细胞。在一个实施方案中，所述细胞为肿瘤相关细胞。在另一个实施方案中，所述细胞为人类肿瘤相关细胞。在一个更进一步的实施方案中，所述细胞为人类癌细胞。
本文提供进一步用于治疗或预防通过减少血管内皮生长因子(VEGF)可治疗或可预防的癌症的方法，包括向患有通过减少VEGF可治疗或可预防的癌症的患者施用有效量的化合物1的固体形式。
本文进一步提供进一步用于治疗或预防通过增加可溶性血管内皮生长因子受体-1(VEGF-1)的分泌可治疗或可预防的癌症的方法，包括向患有通过增加sVEGF-1可治疗或可预防的癌症的患者施用有效量的化合物1的固体形式。
本文提供进一步用于治疗或预防通过稳定缺氧诱导因子-2α(HIF-2α)可治疗或可预防的癌症的方法，包括向患有通过稳定HIF-2α可治疗或可预防的癌症的患者施用有效量的化合物1的固体形式。
进一步提供用于控制、抑制或减少患者中肿瘤生长的方法，包括向患有肿瘤的患者施用有效量的化合物1的固体形式。
本文进一步提供化合物1的固体形式在制备用于治疗癌症的药物中的用途。
本文进一步提供化合物1的固体形式在制备本文提供的用途的药物中的用途。
本文进一步提供化合物1的固体形式用于治疗或预防癌症的用途。
本文进一步提供化合物1的固体形式用于预防恶性肿瘤或其它癌性细胞转移或用于减慢肿瘤生长的用途。
本文仍然进一步提供化合物1的固体形式用于减少肿瘤血管生成的用途。
本文进一步提供用于治疗或预防癌症的方法，包括向患有癌症的患者施用有效量的化合物1的固体形式和有效量的一种或多种化疗剂，其中化合物1的固体形式和一种或多种化疗剂以任何顺序施用。化疗剂的非限制性实例包括紫杉酚、IL-2、吉西他滨、厄洛替尼、doxil、伊立替康(irinortecan)和贝伐单抗(bevacizumab)。
本文进一步提供用于预防癌扩散细胞的方法，包括向患有癌症的患者施加用有效量的化合物1的固体形式和有效量的一种或多种化疗剂，其中化合物1的固体形式和一种或多种化疗剂以任何顺序施用。化疗剂的非限制性实例包括紫杉酚、IL-2、吉西他滨、厄洛替尼、doxil、伊立替康(irinortecan)和贝伐单抗。
本文进一步提供用于治疗诊断有癌症的患者的方法，包括向诊断有癌症的患者施用有效量的化合物1的固体形式和有效量的一种或多种化疗剂，其中化合物1的固体形式和一种或多种化疗剂以任何顺序施用。化疗剂的非限制性实例包括紫杉酚、IL-2、吉西他滨、厄洛替尼、doxil、伊立替康(irinortecan)和贝伐单抗。
下述为可以由所公开的方法和组合物治疗的癌症的非限制性实例∶急性淋巴细胞性白血病；急性髓细胞样白血病；肾上腺皮质癌；儿童肾上腺皮质癌；阑尾癌；基底细胞癌；肝外胆管癌；膀胱癌；骨癌；骨肉瘤和恶性纤维组织细胞瘤；儿童脑干胶质瘤；成人脑瘤；儿童脑瘤，儿童脑干胶质瘤；儿童脑瘤，中枢神经系统非典型畸胎瘤/横纹肌样肉瘤；中枢神经系统胚胎性瘤；小脑星形细胞瘤；脑星形细胞瘤/恶性胶质瘤；颅咽管瘤；成室管膜细胞瘤；室管膜瘤；髓母细胞瘤；髓上皮瘤；中度分化的松果体实质肿瘤；幕上原始神经外胚层肿瘤和成松果体细胞瘤；视觉通路和下丘脑胶质瘤；脑和脊髓瘤；乳腺癌；支气管肿瘤；伯基特(burkitt)淋巴瘤；类癌瘤；胃肠类癌瘤；中枢神经系统非典型性畸胎瘤/横纹肌样肉瘤；中枢神经系统胚胎性瘤；中枢神经系统淋巴瘤；小脑星形细胞瘤；儿童脑星形细胞瘤/恶性胶质瘤；子宫颈癌；儿童脊索瘤；慢性淋巴细胞性白血病；慢性髓性白血病；慢性骨髓增生性疾病；结肠癌；结肠直肠癌；颅咽管瘤；皮肤T-细胞淋巴瘤；食管癌；尤因科(Ewing Family)的肿瘤；性腺外生殖细胞肿瘤；肝外胆管癌；眼癌，眼内黑素瘤；眼癌，成视网膜细胞瘤；胆囊癌；胃的(Gastric，Stomach)癌；胃肠道类癌肿瘤；胃肠道间质瘤(GIST)；颅外生殖细胞瘤；性腺外生殖细胞瘤；卵巢生殖细胞瘤；妊娠滋养细胞肿瘤；胶质瘤；儿童脑干胶质瘤；儿童脑星形细胞胶质瘤；儿童视觉通路和下丘脑胶质瘤；多毛细胞白血病；头和颈癌；肝细胞(肝)癌；组织细胞增多症，朗氏细胞；何杰金淋巴瘤；下咽癌；下丘脑和视觉通路胶质瘤；眼内黑素瘤；胰岛细胞瘤；肾(肾细胞)癌；朗氏细胞组织细胞增多症；喉癌；急性成淋巴细胞白血病；急性髓细胞样白血病；慢性淋巴细胞性白血病；慢性骨髓性白血病；毛细胞白血病；唇癌和口腔癌；肝癌；非小细胞肺癌；小细胞肺癌；AIDS相关的淋巴瘤；伯基特(Burkitt)淋巴瘤；皮肤T-细胞淋巴瘤；何杰金淋巴瘤；非何杰金淋巴瘤；原发性中枢神经系统淋巴瘤；Waldenstrom巨球蛋白血症；骨恶性纤维组织细胞瘤和骨肉瘤；髓母细胞瘤；黑素瘤；眼内(眼)黑素瘤；麦克尔细胞癌瘤；间皮瘤；良性原发性转移性鳞状颈癌；口腔癌；(儿童)多发性内分泌瘤综合征；多发性骨髓瘤/浆细胞赘生物；蕈样霉菌病；骨髓增生异常综合征；骨髓发育不良/：骨髓增生性疾病；慢性骨髓性白血病；成人急性骨髓性白血病；儿童急性骨髓性白血病；多发性骨髓瘤；慢性骨髓增生性疾病；鼻腔癌和鼻窦癌；鼻咽癌；成神经细胞瘤；非小细胞肺癌；口腔癌(Oral Cancer)；口腔癌(Oral Cavity Cancer)；口咽癌；骨肉瘤和骨恶性纤维组织细胞瘤；卵巢癌；卵巢上皮癌；卵巢生殖细胞瘤；甲状旁腺癌；阴茎癌；咽癌；嗜铬细胞瘤；中度分化的松果体实质瘤；成松果体细胞瘤和幕上原始神经外胚层瘤；垂体瘤；浆细胞赘生物/多发性骨髓瘤；胸膜肺母细胞瘤；原发性中枢神经系统淋巴瘤；前列腺癌；直肠癌；肾细胞(肾)癌；肾盂和尿管、移行细胞癌；涉及染色体15上NUT基因的呼吸道癌；成视网膜细胞瘤；横纹肌肉瘤；唾液腺癌；肉瘤，尤因科(Ewing Family)的肿瘤；卡波氏肉瘤；软组织肉瘤；子宫肉瘤；赛谢综合征(Sezary Syndrome)；皮肤癌(非黑色素瘤)；皮肤癌(黑素瘤)；麦克尔细胞皮肤癌；小细胞肺癌；小肠癌；软组织肉瘤；鳞状细胞癌，良性原发性、转移性的鳞状颈癌；胃(Stomach，Gastric)癌；幕上原始神经外胚层瘤；皮肤T-细胞淋巴瘤；睾丸癌；咽喉癌；胸腺瘤和胸腺癌瘤；肾盂和尿管的移行细胞癌；妊娠滋养细胞肿瘤；尿道癌；子宫内膜的子宫癌；子宫肉瘤；阴道癌；外阴癌；Waldenstrom巨球蛋白血症；和肾母细胞瘤。
所述癌症可以为本文所述的任何癌症，包括VEGF-依赖性癌症。
在一些实施方案中，本文提供治疗和/或预防眼睛病症的方法，其中所述方法包括向需要治疗和/或预防其的受试者施用化合物1的固体形式。示例性眼睛病症包括，但不限于视网膜病(包括糖尿病性视网膜病)、放射性视网膜病变、黄斑变性、年龄相关性黄斑变性(包括早期、中期和晚期年龄相关性黄斑变性)、湿性(渗出性)年龄相关性黄斑变性、与黄斑变性相关的特异性基因型癌症、实体瘤或血源性肿瘤、脉络膜黑素瘤、镰状红细胞视网膜病变、新血管形成、眼部新血管形成、视网膜下新血管形成、静脉闭塞、早产儿视网膜病、慢性葡萄膜炎/玻璃体炎、眼部损伤、眼部局部缺血、视网膜局部缺血、贝斯特氏症、慢性视网膜脱离、与潮红相关的疾病、Eales’疾病增殖性玻璃体视网膜病变、家族渗出性玻璃体视网膜病变(familial exudative vitreoretinopathy)、斯特格病变(Stargardt's disease)、拟眼部组织胞浆菌病(presumed ocular histoplasmosis)、高粘稠度综合征、近视、激光后并发症、早产儿视网膜病、引起视网膜炎或脉络膜炎的感染、视窝、睫状体平坦部炎(parsplanitis)、弓形体病、脉络膜新生血管(1,2和3型脉络膜新生血管)、黄斑水肿、黄斑囊样水肿、糖尿病黄斑水肿、眼部水肿、青光眼、新生血管性青光眼、外科手术诱导的水肿、外科手术诱导的新血管形成、视网膜分层剥离、视网膜毛细管阻塞、视网膜血管瘤增殖、玻璃体出血、视网膜新血管形成、息肉状脉络膜血管病变(polypoidal choroidal vasculopathy)(近中心凹(juxtafoveal)和中心凹(subfovial))、玻璃体粘连(vitreomacularadhesion)、地图状萎缩(geographic atrophy)、视网膜缺氧、病理性近视、dysregulatedpara-inflammation、慢性炎症、老花眼(aging eye)的慢性伤口愈合环境、carotidvacernous fistula、特发性闭塞性小动脉炎、散射状视网膜脉络膜病(birdshotretinochoroidopathy)、视网膜血管炎、色素失调症、色素性视网膜炎、快速减敏和角膜缘干细胞缺乏症(limbal stem cell deficiency)。
5.7药物组合物
药物组合物可以用于单独的、单一单位剂型的制备。本文提供的药物组合物和剂型包含化合物1的固体形式。
在一些实施方案中，药物组合物和剂型包含化合物1的固体形式和一种或多种赋形剂。合适的赋形剂是制药学领域的技术人员熟知的，合适的赋形剂的非限制性实例为本文提供的。特定的赋形剂是否适合于掺入药物组合物或剂型取决于本领域熟知的多种因素，包括但不限于，所述剂型向患者施用的途径。例如，口服剂型比如片剂可能含有不适合于胃肠外剂型中使用的赋形剂。特定赋形剂的适用性还可能取决于剂型中的具体活性成分。例如，某些活性成分的分解可能被某些赋形剂比如乳糖加速，或当暴露于水时加速。
无乳糖组合物可以包含本领域熟知的的赋形剂，例如，在美国药典(USP)25NF20(2002)中列出。通常，无乳糖组合物包含药学上相容的和可药用量的活性成分、粘合剂/填料和润滑剂。在一个实施方案中，无乳糖剂型包含活性成分、微晶纤维素、预糊化淀粉和硬脂酸镁。
还提供无水药物组合物和剂型，因为水可能促进某些化合物的降解。例如，作为模拟长期储存的手段加入水(例如，5％)在药学文献中是广泛接受的，以确定制剂随时间推移的特征，例如贮存期限或稳定性。参见，例如，Jens T.Carstensen,Drug Stability:Principles&Practice,2d.Ed.,Marcel Dekker,NY,NY,1995,pp.379-80。实际上，水和热量加速某些化合物的分解。因此，水对制剂的作用是非常重要的，因为水分和/或湿度是在制备、处理、包装、贮存、运输和使用制剂中经常遭遇的。
无水药物组合物应当被制备和贮存以使它的无水特性得到维持。因此，在一个实施方案中，无水组合物使用已知防止水暴露的材料来包装，使得它们可以被包括在适合形式的试剂盒中。适合的包装的实例包括但不限于，密封的箔、塑料、单位剂量容器(例如，小瓶)、泡罩包装和条包装。
还提供药物组合物和剂型，其包含降低活性成分分解速率的一种或多种化合物。这样的化合物在本文中被称为“稳定剂”，包括但不限于抗氧化剂比如抗坏血酸，pH值缓冲剂或盐缓冲剂。
如同赋形剂的数量和类型一样，剂型中活性成分的数量和具体种类可能取决于多种因素而不同，例如但不限于，向患者施用的途径。
5.7.1口服剂型
适合于口服施用的药物组合物可以作为离散剂型来提供，比如例如但不限于片剂(例如，咀嚼片)、囊片剂、胶囊剂、悬浮液和液体(例如，调味糖浆)。这样的剂型含有预定数量的活性成分，可以通过本领域技术人员熟知的药学方法来制备。一般参见Remington’sThe Science and Practice of Pharmacy,21st Ed.,Lippincott Williams&Wilkins(2005)。
本文提供的口服剂型是根据常规药物混配技术，通过将活性成分与至少一种赋形剂紧密混合来制备的。赋形剂可以采取多种形式，取决于施用所期望的制剂形式。例如，适用于口服液体或气雾剂剂型的赋形剂包括但不限于水、二醇、油、醇、调味剂、防腐剂和着色剂。适用于固体口服剂型(例如，粉末、片剂、胶囊剂和囊片剂)的赋形剂的实例包括，但不限于，淀粉、糖、微晶纤维素、稀释剂、成粒剂、润滑剂、粘合剂和崩解剂。
在一个实施方案中，口服剂型是片剂或胶囊剂，在这种情况下，采用固体赋形剂。在另一个实施方案中，片剂可以通过标准的水性或非水技术来包衣。这样的剂型可以通过任何药学方法来制备。通常，药物组合物和剂型通过均匀和紧密地混合活性成分与液体载体、细分散的固体载体或两者，然后如有必要将产品成形为期望的外观来制备。
例如，片剂可以通过压制或模压来制备。压制片可以通过在适合的机器上压制自由流动形式，例如粉末或颗粒形式的活性成分，任选地与赋形剂混合来制备。
可以用于本文提供的口服剂型的赋形剂的实例包括，但不限于粘合剂、填充剂、崩解剂和润滑剂。适用于药物组合物和剂型的粘合剂包括，但不限于玉米淀粉、马铃薯淀粉或其他淀粉、明胶、天然的和合成的胶比如阿拉伯胶，海藻酸钠、海藻酸、其他藻酸盐，粉末黄芪胶，瓜耳胶，纤维素及其衍生物(例如，乙基纤维素、乙酸纤维素、羧甲基纤维素钙、羧甲基纤维素钠)、聚乙烯基吡咯烷酮、甲基纤维素、预糊化淀粉、羟基丙基甲基纤维素(例如，Nos.2208，2906，2910)、微晶纤维素及其混合物。
合适形式的微晶纤维素包括但不限于，作为AVICEL-PH-101、AVICEL-PH-103、AVICEL RC-581、AVICEL-PH-105销售的物质(可从FMC Corporation，AmericanViscoseDivision，Avicel Sales，Marcus Hook，PA获得)，及其混合物。一种具体的粘合剂是作为AVICEL RC-581销售的微晶纤维素与羧甲基纤维素钠的混合物。适合的无水的或低水分的赋形剂或添加剂包括AVICEL-PH-103TM和Starch 1500LM。其它适合形式的微晶纤维素包括，但不限于硅酸化的微晶纤维素，比如作为PROSOLV 50、PROSOLV 90、PROSOLV HD90、PROSOLV 90LM销售的物质，及其混合物。
适用于本文提供的药物组合物和剂型中的填充剂的实例包括，但不限于滑石粉、微晶纤维素、粉状纤维素、葡萄糖结合剂、高岭土、甘露醇、硅酸、山梨醇、淀粉、预糊化淀粉及其混合物。在一个实施方案中，药物组合物中的粘合剂或填充剂以药物组合物或剂型的约50到约99重量％存在。在另一个实施方案中，药物组合物中的粘合剂或填充剂以药物组合物或剂型的约20到约30重量％存在。在另一个实施方案中，药物组合物中的粘合剂或填充剂以药物组合物或剂型的约24重量％存在。
在一些实施方案中，填充剂可以包括，但不限于环氧乙烷和环氧丙烷的嵌段共聚物。这样的嵌段共聚物可以是作为POLOXAMER或PLURONIC销售的，包括但不限于POLOXAMER188 NF、POLOXAMER 237 NF、POLOXAMER 338 NF、POLOXAMER 437 NF及其混合物。在一些实施方案中，泊洛沙姆或普流尼克包括，但不限于POLOXAMER 188NF、POLOXAMER 237NF、POLOXAMER 338NF、POLOXAMER 437NF及其混合物是表面活性剂。
在一些实施方案中，填充剂可以包括，但不限于异麦芽糖醇、乳糖、乳糖醇、甘露醇、山梨醇、木糖醇、赤藓醇及其混合物。
可以在组合物中使用崩解剂来提供在暴露于水相环境时崩解的片剂。含有太多崩解剂的片剂可能在贮存时崩解，而含有太少的可能不能以期望的速率或在期望的条件下崩解。因而，既不太多也不太少以致有害改变活性成分释放的足够的数量的崩解剂可以用于形成固体口服剂型。使用的崩解剂的数量可以基于制剂的类型而变化，对于普通技术人员是容易辨别的。在一个实施方案中，药物组合物包含约0.5到约15重量％的崩解剂，或约5到约9重量％的崩解剂，或约1到约5重量％的崩解剂，或约1到约7重量％的崩解剂，或约7重量％的崩解剂。
可以用于药物组合物和剂型的崩解剂包括，但不限于琼脂、海藻酸、碳酸钙、微晶纤维素、交联羧甲纤维素钠、聚维酮、交聚维酮、波拉克林钾、淀粉羟基乙酸钠、马铃薯或木薯淀粉、其他淀粉、预糊化淀粉、其他淀粉、粘土、其他海藻素、其他纤维素、树胶、及其混合物。
可以用于药物组合物和剂型的助流剂和/或润滑剂包括，但不限于硬脂酸钙、硬脂酸镁、矿物油、轻质矿物油、甘油、山梨醇、甘露醇、聚乙二醇、其他二醇、硬脂酸、硬脂酰醇富马酸钠、十二烷基硫酸钠、滑石粉、氢化植物油(例如，花生油、棉籽油、葵花油、芝麻油、橄榄油、玉米油和大豆油)、硬脂酸锌、油酸乙酯、乙基月桂酸酯、琼脂及其混合物。另外的助流剂包括，例如，syloid硅胶(AEROSIL200，由Baltimore，MD的W.R.Grace Co.制造)、合成二氧化硅的凝聚型气雾剂(由Plano，TX的Degussa Co.销售)、CAB-O-SIL(由Boston，MA的CabotCo.销售的热解的胶体二氧化硅产品)及其混合物。如果全部使用，助流剂和/或润滑剂可以以它们掺入的药物组合物或剂型的小于约1重量％的量使用。
在一些实施方案中，口服剂型包含所述化合物、硅酸化的微晶纤维素、淀粉羟基乙酸钠、环氧乙烷和环氧丙烷的块状共聚物、硬脂酰醇富马酸钠和胶体二氧化硅。在一些实施方案中，口服剂型包含按重量计约5％到约75％的量的化合物1、按口服剂型的重量计约15％至约85％的量的硅酸化微晶纤维素、约2％至约10％的量的淀粉羟基乙酸钠、约2％至约10％的量的环氧乙烷与环氧丙烷的嵌段共聚物、约0.2％至约2％的量的硬硬脂酰醇富马酸钠，及约0.2％至约2％的量的胶体二氧化硅。
在一些实施方案中，口服剂型包含化合物1、微晶纤维素、异麦芽糖醇、淀粉羟基乙酸钠、十二烷基硫酸钠、聚维酮、胶体二氧化硅和硬脂酸镁。在一些实施方案中，口服剂型包含按口服剂型的重量计约40％至约50％的数量的化合物1、约40％至约50％的量的微晶纤维素、约0％到约5％的量的异麦芽糖醇、约5％至约10％的量的淀粉羟基乙酸钠、0.2％至约2％的量的十二烷基硫酸钠、约2％到约10％的量的聚维酮、0.1％至约1％的量的胶体二氧化硅、以及约0.1％至约1％的量的硬脂酸镁。
在一些实施方案中，本发明涉及单位剂型，其包含约100mg至约1,200mg之间、约200mg至约1,000mg之间、约400mg至约800mg之间、或约450mg至约600mg之间的化合物1。
在一些实施方案中，本发明涉及单位剂型，其包含约100mg、150mg、200mg、250mg、300mg、350mg、400mg、450mg、500mg、550mg、600mg、650mg、700mg、750mg、800mg、850mg、900mg、950mg、1,000mg、1,050mg、1,100mg、1,150，或甚至约1,200mg的化合物1的固体形式。在一些这样的实施方式中，所述单位剂型是胶囊剂，其包含约40mg、约120mg、约185mg、约200mg、约200、约250mg、或约400mg的化合物1的固体形式。
用于口服施用的液体剂型包括可药用乳剂、微乳剂、溶液、悬浮液、糖浆和酏剂。除了活性成分之外，液体剂型可以含有本领域常用的惰性稀释剂，比如例如水或其他溶剂、增溶剂以及乳化剂比如乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苯甲醇、苯甲酸苄酯、丙二醇、1,3-丁二醇、油(特别是，棉籽、花生、玉米、胚芽、橄榄、蓖麻以及芝麻油)、甘油、四氢呋喃醇类、聚乙二醇和脱水山梨醇的脂肪酸酯，及其混合物。
除了惰性稀释剂之外，口腔组合物还可以包括佐剂比如润湿剂、乳化和悬浮剂、甜味剂、调味剂、着色剂、芳香剂和防腐剂。
除了活性抑制物之外，悬浮液可以含有悬浮剂，例如，乙氧基化的异硬脂醇、聚氧乙烯山梨醇和山梨聚糖酯，微晶纤维素、偏氢氧化铝(aluminum metahydroxide)、膨润土、琼脂和西黄蓍胶、及其混合物。
6.实施例
下述实施例作为示例而不是限制呈现。在说明书和实例中使用下述缩写：:
CAN： 乙腈
AUC： 曲线下面积
CI： 抗衡离子
DMF： N,N-二甲基甲酰胺
DMSO： 二甲亚砜
DSC： 差示扫描量热法
DVS： 动态蒸汽吸附
EtOH： 乙醇
Evp： 蒸发
HPLC： 高效液相色谱
IC： 离子色谱法
IPA： 2-丙醇
IPAc： 乙酸异丙酯
LCMS： 液相色谱质谱
MEK： 甲基乙基酮
MeCN： 乙腈
MeOH： 甲醇
MIBK： 甲基异丁基酮
mp： 熔点
MS： 质谱
MTBE： 叔丁基甲基醚
NMP： N-甲基-2-吡咯烷酮
NMR： 核磁共振
ppt： 沉淀
RH： 相对湿度
RT： 室温
SM： 化合物1
TGA： 热重量分析
THF： 四氢呋喃
XRPD： X-射线粉末衍射
6.1化合物1的多晶型物筛选的概述
在基于XRPD分析的多晶型物筛选(包括单一溶剂和二元溶剂结晶实验)中，制备八种独特的晶体形式(形式A、B、C、D、E、F、G和H)。表征数据表明形式A是一种稳定的无水多晶型物。形式B、C、D和E显示高的彼此相似性，具有在约15至30°2θ之间的小差异。基于DSC分析，所有四种形式(B、C、D和E)都显示类似的低温吸热和～150.0℃的重结晶事件。表征数据显示形式D可能是一种亚稳态的无水多晶型物。形式B、C和E都可能是亚稳态的无水多晶型物或溶剂包合络合物，其中不同量和种类的有机溶剂得以保留，且引起晶格的微小改变。形式F可能是亚稳态的水合多晶型物。尽管形式G显示与形式F相似，但是其TGA分析没有显示显著的重量损失，因此其可能是一种亚稳态的无水多晶型物。形式H是一种当在重结晶实验期间DMSO被用作主要溶剂时采集的单-DMSO溶剂化物。发现形式A是热力学最稳定的无水多晶型物。
6.1.1结晶实验
在尝试经由单一溶剂和二元溶剂结晶步骤产生晶体中，使用快速冷却(在4℃下冷冻24小时)和缓慢冷却(20℃/hr)方法。如部分6.1.1.1和6.1.1.2所述进行溶剂结晶实验，并概括在表1-表10中。
表1.化合物1单一溶剂快速冷却结晶实验(在4℃下冷冻24小时)，没有形成沉淀。
表2。化合物1单一溶剂缓慢冷却结晶实验(20℃/hr)，没有形成沉淀。
表3.化合物1二元溶剂快速冷却结晶实验，水作为共溶剂(在4℃冷冻24小时).
表4.化合物1二元溶剂缓慢冷却结晶实验，水作为共溶剂(20℃/hr)。
表5.化合物1二元溶剂快速冷却结晶实验，甲苯作为共溶剂(在4℃下冷冻24小时)，没有形成沉淀。
表6.化合物1二元溶剂缓慢冷却结晶实验，甲苯作为共溶剂(20℃/hr)，没有形成沉淀。
表7.化合物1二元溶剂快速冷却结晶实验，庚烷作为共溶剂(在4℃下冷冻24小时)，没有形成沉淀。
表8.化合物1二元溶剂缓慢冷却结晶实验，庚烷作为共溶剂(20℃/hr).
表9.化合物1二元溶剂快速冷却结晶实验，环己烷作为共溶剂(在4℃下冷冻24小时)，没有形成沉淀。
表10.化合物1二元溶剂缓慢冷却结晶实验，环己烷作为共溶剂(20℃/hr)，没有形成沉淀。
6.1.1.1单一溶剂结晶
使用表1和表2中列出的主要溶剂，以30-35mg规模进行单一溶剂结晶。实验采用如表1和表2所述的快速和缓慢冷却曲线。对于所有单一溶剂结晶实验，没有获得任何沉淀。在缓和的氮气流下，所有30种结晶样品必须蒸干，以得到用于XRPD分析的固体(表1和表2)。从28个结晶实验获得五种独特的XRPD图案(形式A、B、C、D和E，图1)。制备形式A、B、C、D和E。其余两个实验得到油性物质，不适合XRPD分析。
单一溶剂快速冷却结晶的方法包括下述步骤：(1)将约30-35mg的化合物1置于装有搅拌棒的8mL透明玻璃小瓶中；(2)在50℃下，用少量的溶剂(从500μl增量开始)(至多7.0mL)溶解；(3)经由0.45μm针筒式过滤器，将该热溶液过滤到干净的预热小瓶中；(4)将该小瓶置于冰箱(4℃)下24小时，不进行搅拌；(5)通过真空过滤分离得到的固体；和(6)在没有沉淀下，在缓和的氮气流下，将样品样品蒸发至干。通过XRPD分析所有得到的固体以测定固体形式。参见表1。
单一溶剂缓慢冷却结晶的方法包括下述步骤：(1)将约30-35mg的化合物1置于装有搅拌棒的8mL透明玻璃小瓶中；(2)在50℃下，用少量的溶剂(从500μl增量开始)(至多7.0mL)溶解；(3)经由0.45μm针筒式过滤器，将该热溶液过滤到干净的预热小瓶中；(4)以20℃/hr的速率冷却至环境温度，并使其在环境温度进行搅拌平衡24小时；(5)通过真空过滤分离得到的固体；和(6)在没有沉淀下，在缓和的氮气流下，将样品样品蒸发至干。通过XRPD分析所有得到的固体以测定固体形式。参见表2。
6.1.1.2二元溶剂结晶
以～30mg规模进行二元溶剂结晶。所选择的主要溶剂系统列表分别列在表3-表10中，以在50或70℃下溶解化合物1。使用溶剂比如H2O、甲苯、庚烷和环己烷作为共溶剂，如表3-表10所述。除了所述六个图案(形式A、B、C、D、E和F)之外，从110个二元溶剂结晶实验获得两个另外独特的XRPD图案(形式G和H)。制备形式A、B、C、D、E、F、G和H。所有八种形式的XRPD图案的代表性的叠加显示在图1中。
二元溶剂快速冷却结晶的方法包括下述步骤：(1)将约30.0-35.0mg的化合物1置于装有搅拌棒的8mL透明玻璃小瓶中；(2)在50或70℃下，用最少量的溶剂(从500mL增量开始)(至多7.0mL)溶解；(3)经由0.45μm针筒式过滤器，将该热溶液过滤到干净的预热小瓶中；(4)滴加共溶剂；(5)将该小瓶置于冰箱(4℃)下24小时，不进行搅拌；(6)通过真空过滤分离得到的固体；和(7)在没有沉淀下，在缓和的氮气流下，将样品样品蒸发至干。通过XRPD分析所有得到的固体以测定固体形式(参见表3、表5、表7和表9)。
二元溶剂缓慢冷却结晶的方法包括下述步骤：(1)将约30.0-35.0mg的化合物1置于装有搅拌棒的8mL透明玻璃小瓶中；(2)在50℃或70℃下，用少量的溶剂(从500μl增量开始)(至多7.0mL)溶解；(3)经由0.45μm针筒式过滤器，将该热溶液过滤到干净的预热小瓶中；(4)滴加共溶剂；(5)以20℃/hr的速率将该小瓶冷却至环境温度，并使其在环境温度进行搅拌平衡24小时；(6)通过真空过滤分离得到的固体；和(7)在没有沉淀下，在缓和的氮气流下，将样品样品蒸发至干。通过XRPD分析所有得到的固体以测定固体形式(参见表4、表6、表8和表10)。
水作为共溶剂∶
从28个结晶实验的15个实验中过滤分离沉淀(表3和表4)。对于其余的结晶实验，在缓和的氮气流下将溶液蒸干之后，在大部分实验中获得固体，接着进行XRPD分析。观察到五种独特的XRPD图案(形式A、B、D、E和G)和七种XRPD图案的混合物。制备形式A、B、D、E和G。
甲苯作为共溶剂∶
对于在甲苯中的所有二元溶剂结晶，都没有获得沉淀(表5和表6)。在缓和的氮气流下，将所有溶液蒸干，得到用于XRPD分析的固体。在32个结晶实验中，观察到五种独特的XRPD图案(形式A、B、D、E和G)和一种XRPD图案的混合物。制备形式A、C、D和E。观察到新的独特的形式H，并且经由快速和缓慢冷却方法从DMSO/甲苯制备。
庚烷作为共溶剂∶
从26个结晶实验的3个实验中过滤分离沉淀(表7和表8)。对于其余结晶样品，在缓和的氮气流下将溶液蒸干之后，在大部分实验中获得固体，接着进行XRPD分析。观察到四种独特的XRPD图案(形式A、C、D和E)和一种XRPD图案的混合物。制备形式A、C、D和E。
环己烷作为共溶剂∶
对于在环己烷中的所有二元溶剂结晶，都没有获得沉淀(表9和表10)。在缓和的氮气流下，将所有溶液蒸干，得到用于XRPD分析的固体。在24个结晶实验中，观察到四种独特的XRPD图案(形式A、C、D和E)和一种图案的混合物。制备形式A、C、D和E。
6.1.2结晶形式D和G的按比例放大
形式A、D和G确定为潜在的无水多晶型物，并制备用于完全表征。起始物质为形式A。进行一系列实验以产生足量的形式D和G物质，用于进一步表征。实验详细内容概括在表11中。
表11.采用缓慢冷却方法(20℃/hr)进行结晶形式D和G的按比例放大。
使用二元溶剂结晶法方法对形式D物质进行按比例方法，并以～60mg规模进行(表11)。产生两批形式D物质。用于生成这些形式D的物质的步骤参照以中等规模实验中两批次所使用的方法(表5和表6)。
用于制备形式D的二元溶剂缓慢冷却结晶的方法包括下述步骤：(1)将约60mg的化合物1置于装有搅拌棒的20mL透明玻璃小瓶中；(2)在50℃或70℃下，用少量的溶剂(THF或MEK，从500μl增量开始)溶解；(3)经由0.45μm针筒式过滤器，将该热溶液过滤到干净的预热小瓶中；(4)加入共溶剂(甲苯)；(5)以20℃/hr的速率将该小瓶冷却至环境温度，并使其在环境温度进行搅拌平衡超过5小时；(6)通过真空过滤分离得到的固体；和(7)在没有沉淀下，在缓和的氮气流下，将样品样品蒸发至干。通过XRPD分析所有得到的固体以测定固体形式(参见表11)。
使用二元溶剂结晶法方法对形式G物质进行按比例方法，并以～60mg规模进行(表11)。产生两批形式G物质。用于生成这些形式G的物质的步骤参照以中等规模实验中两批次所使用的方法(表3和表4)。
用于制备形式G的二元溶剂缓慢冷却结晶的方法包括下述步骤：(1)将约60mg的化合物1置于装有搅拌棒的20mL透明玻璃小瓶中；(2)在70℃下，用少量的溶剂(IPA或2-MeTHF，从500μl增量开始)溶解；(3)经由0.45μm针筒式过滤器，将该热溶液过滤到干净的预热小瓶中；(4)加入共溶剂(水)；(5)以20℃/hr的速率将该小瓶冷却至环境温度，并使其在环境温度进行搅拌平衡超过5小时；(6)通过真空过滤分离得到的固体；和(7)在没有沉淀下，在缓和的氮气流下，将样品样品蒸发至干。通过XRPD分析所有得到的固体以测定固体形式(参见表11)。
6.1.3形式A、D和G的竞争性浆液实验
为了评价无水多晶型物的相对稳定性，如下所述进行形式A、D和G的竞争性浆液实验，并概括在表12中。在所有三种溶剂体系水、1:2v/v IPAc/庚烷和甲苯中，在平衡8天之后，形式A为最终多晶型物。因此，在环境温度下，形式A是所有三种多晶型物中最稳定的无水多晶型物。
表11.形式A、D和G的竞争性浆液实验.
使用下述方法进行浆液实验∶将形式A(～12.0mg，化合物1)、形式D(～12.0mg)和形式G(～12.0mg)的混合物称重到装有磁性搅拌棒的20.0mL透明小瓶(表12)中。使用水、IPAc/庚烷(1:2v/v)和甲苯作为用于这些竞争性浆液实验的溶剂体系。加入三种选择的溶剂1.0mL以获得自由流动的浆液，并使其在室温下平衡。
6.1.4形式A至H的竞争性浆液实验
也如下所述进行所有独特的形式A至H的竞争性浆液实验，并概括在表13中。此外，在一天至七天平衡之后，检测形式A，表明其为最稳定的多晶型物。
表12.形式A至H的竞争性浆液实验.
将约2至3mg来自形式A至H的物质称重到装有磁性搅拌棒的20.0mL透明小瓶中(表13)。使用IPAc/庚烷(1:2V/V)和甲苯作为用于这些竞争性浆液实验的溶剂体系。加入两种选择的溶剂1.0mL以获得自由流动浆液，并使其在室温下平衡。在平衡一天和七天之后，经由离心过滤分离所有的浆液。
6.1.5单一形式浆液实验
在三种溶剂体系：水、1:2v/v IPAc/庚烷和甲苯中进行形式A、D和G的单一形式浆液实验，以评价其作为单一多晶型物的物理形式稳定性(表14)。在六天的时间点，形式A保持未变。在三天的时间点，形式G转化成形式A。形式D在水中保持未变三天，但是在六天转化成A和D的混合物。在1:2IPAc/庚烷和甲苯中，形式D在三天转化成A和D的混合物，然后在六天转化成形式A。这些结果表明形式G是一种亚稳态的多晶型物，在环境温度下，在浆液条件下容易转化成形式A。形式D也是一种亚稳态的多晶型物，但是其向形式A的转化比形式G在动力学上更慢。该转化在水中最慢，部分是由于溶解度低。
表13.形式A、D和G的单一形式浆液实验
将约10-20mg的形式A、D和G称重到装有磁性搅拌棒的8mL透明小瓶中(表14)。使用水、IPAc/庚烷(1:2V/V)和甲苯作为用于这些竞争性浆液实验的溶剂体系。加入三种选择的溶剂1.0mL，以获得自由流动的浆液，并使其在室温下平衡。在平衡三天和六天之后，经由离心过滤分离所有浆液。
进行形式A、D和G的热稳定性实验，并概述在表15中。
表14.热稳定性实验
6.1.6水溶解度
将约14-25mg的形式A、D和G转移到装有磁性搅拌棒的20mL小瓶中。加入1.0mL的去离子水，并在室温下，使得到的自由流动的浆液平衡1和7天时间，同时搅拌。经由0.45微米离心过滤器过滤该浆液，并通过XRPD分析得到的固体(表16)。通过HPLC分析滤液以测定溶解性。
表15.形式A、D和G的水溶解度
*基于标准曲线的外推值(0.008–0.2mg/mL).
6.2仪器
用于分析的装置的供应商和仪器信息提供在下表17中。
表16.仪器供应商和模型
仪器 供应商/模型#
差示扫描量热计 Mettler DSC1
热重量分析分析器 Mettler 851e TGA
X-射线粉末衍射仪 CubiX-Pro
核磁共振波谱仪 Bruker 500MHz AVANCE
6.2.1差示扫描量热法(DSC)
“原样(as is.)”在样品上进行DSC分析。将样品称重到铝锅中，用穿孔盖(piercedlid)盖住，然后卷曲，并以10℃/min从30-230℃分析。
6.2.2热重量分析(TGA)
“原样”在样品上进行TGA。将样品称重到氧化铝坩埚中，并以10℃/min从30-300℃分析。
6.2.3 X-射线粉末衍射
“原样(as is.)”分析样品。将样品置于Si归零超微量样品支架上。使用10mm照射宽度进行分析，并且将下述参数设定在硬件/软件之内。
X-射线管∶Cu K,45kV,40mA
检测器∶X’Celerator
ASS主狭缝∶固定1°
发散狭缝(Prog):自动-5mm照射长度
索勒缝隙∶0.02radian
散射狭缝(PASS):自动-5mm观察的长度
扫描范围∶3.0-45.0°
扫描方式∶连续的
步长∶0.02°
每步时间:10s
有效长度∶2.54°
根据分析，使用X’Pert HighScore Plus软件，将数据从可调节的转换成固定狭缝，采用下述参数∶
固定的发散狭缝大小：1.00°,1.59mm
6.2.4核磁共振
将样品溶于DMSO-d6中，采用0.05％四甲基硅烷(TMS)作为内部参考。使用5mm宽带(1H-X)Z梯度探针获得1H-NMR光谱。使用30度脉冲，20ppm谱宽，1.0s重复速率和64瞬态获得光谱。
通过1H NMR，使用在DMSO-d6中的1,4二甲氧苯与0.05％四甲基硅烷(TMS)进行重量％纯度测定。样品制备、1H-NMR光谱采集，并因此计算样品纯度。
6.2.5动态蒸汽吸收(DVS)
通过首先将样品保持在40％RH和25.0℃直到达到平衡重量或最长四小时，进行动态蒸汽吸收实验。然后，使样品以10％的步进从40至90％RH进行等温(25.0℃)吸附扫描。使样品平衡到每个点的渐近重量，最长4小时。在吸附之后，以10％的步进从85至5％RH(25.0℃)再次进行解吸扫描，允许最长4小时以平衡至渐近重量。然后，以10％的步进从0至40％RH进行吸附扫描。接着，在60.0℃下进行样品干燥不少于两小时，并通过XRPD分析得到的固体。
6.2.6HPLC
HPLC条件列在表18中。
表17.HPLC条件
6.2.7化合物1多晶型物的表征
表征化合物1的所有独特的XRPD形式，以评价其物理形式和稳定性。表19概述了化合物1的每种多晶型物的表征结果。形式A、B、C、D、E、F、G和H的代表性XRPD图案的堆叠图显示在图1中。每种独特的多晶型物的X-射线粉末衍射图案和峰列表显示在图2-图9中。
表18.化合物1多晶型物的概述.
6.2.8化合物1的形式A
从二元溶剂重结晶实验采集形式A，使用丙酮作为主要溶剂，并且使用水作为共溶剂(表3和表4)。在其它单一溶剂和二元溶剂重结晶实验中，以多种溶剂体系(表1-表10)也分离出形式A。形式A的1H NMR(d6-DMSO)光谱提供在图10中。DSC的热分析显示单一吸热转化在186.0℃(图11)。TGA的进一步分析表明在249.2℃开始分解之前没有任何重量损失(图12)。该物质在60％RH下吸附0wt％水分，且在90％RH下吸附6.1wt％水分(图13)。尽管该物质是中等吸湿性的，但是没有观察到潮解。在60℃下干燥2小时之后，物质的DVS后XRPD分析显示XRPD图案与起始物质一致(图14)。形式A的水溶解度确定为0.0026mg/mL，其为基于标准曲线的外推值(表16)。
在单一形式和竞争性浆液实验中，发现形式A是在所有测试条件下在环境温度下最稳定的多晶型物。另外，DSC显示在186℃之前没有任何值得注意的吸热事件，并且TGA显示在低温范围(＜100.0℃)下没有任何重量损失。在将形式A贮存在60℃下七天之后，没有观察到该物质的任何化学和物理形式变化(进行形式A、D和G的热稳定性实验，并概述在表15中。
表14)。
形式A的表征结果与稳定的无水多晶型物一致。
图2提供形式A的XRPD图案。形式A的X-射线衍射峰列表提供在下表20中。
表19.形式A的X-射线衍射峰
6.2.9化合物1的形式B
以二元溶剂重结晶实验制备形式B，使用MEK作为主要溶剂，并且使用水作为共溶剂(表3和表4)。在其它单一溶剂和二元溶剂重结晶实验中，以多种溶剂体系(表1-表4)也分离出形式B。估计0.48wt％的MEK，通过1H NMR(d6-DMSO)没有观察到任何降解(图15)。DSC分析在141.5和185.2℃存在两次吸热和在146.9℃存在放热(图16)。TGA分析表明在155℃之前的重量损失0.64％，应归于MEK损失，且在258.0℃开始分解(图17)。在竞争性浆液实验中，形式B转化成形式A(表13)。
形式B的表征结果主要与保留残余溶剂的亚稳态的无水多晶型物一致。残余溶剂直到熔融才释放出，形式B显示与几种其它形式(即，形式C、D和E)相似，表明形式B可能是其中保留了非化学计量量的溶剂且引起晶格微小变化的包合络合物。
图3提供形式B的XRPD图案。形式B的X-射线衍射峰列表提供在下表21中。
表20.形式B的X-射线衍射峰
6.2.10化合物1的形式C
以二元溶剂重结晶实验制备形式C，使用EtOH作为主要溶剂，并且使用环己烷作为共溶剂(表9和表10)。在其它单一溶剂和二元溶剂重结晶实验中，通常当使用EtOH和IPAc(表10)时也分离出形式C。通过1H NMR(d6-DMSO)观察到估计1.98wt％的EtOH和附加峰(图18)。在1H NMR中注意到图18中由星号指示的附加峰。这些共振可能归属于由于羧酸基酯化产生的降解产物。因此，醇类溶剂可能由于酯的形成而存在降解的风险。DSC分析在63.5、77.6、134.9和185.8℃存在四次吸热和在143.0℃存在放热(图19)。TGA分析表明在150℃之前重量损失1.08％，应归于EtOH的损失，并且在269.1℃开始分解(图20)。在竞争性浆液实验中，形式C转化成形式A(表13)。
形式C的表征结果主要与保留残余溶剂的亚稳态的无水多晶型物一致。残余溶剂直到熔融才释放出，形式C显示与几种其它形式(即，形式B、D和E)相似，表明形式C可能是其中保留了非化学计量量的溶剂且引起晶格微小变化的包合络合物。
图4提供形式C的XRPD图案。形式C的X-射线衍射峰列表提供在下表22中。
表21.形式C的X-射线衍射峰
6.2.11化合物1的形式D
以二元溶剂重结晶实验制备形式D，使用THF作为主要溶剂，并且使用甲苯作为共溶剂(表5和表6)。在其它单一溶剂和二元溶剂重结晶实验中，以多种溶剂体系(表1-表10)也分离出形式D。通过1H NMR(d6-DMSO)没有观察到可检测的溶剂或降解(图21)。DSC分析在185.2℃存在吸热和在118.7℃存在放热(图22)。TGA的进一步分析表明在259.8℃开始分解之前没有任何重量损失(图23)。该物质在60％RH下吸附0.7wt％水分且在90％RH下吸附1.0wt％水分(图24)。该物质被认为是稍吸湿的。在60℃干燥2小时之后，物质的DVS后XRPD分析显示XRPD图案与起始物质一致(图25)。一旦形成，甚至将该物质在60℃下贮存七天之后，形式D仍保持其化学品和物理形式(表15)。因为在水性平衡中形式D转化成形式A，所以未能获得形式D的水溶解度(表16)。获得的0.49mg/mL的溶解度表示形式A的溶解度。与表16中所述的形式A溶解度值(0.0026mg/mL)相比的差异可能是由于没有足够平衡或残余溶剂/杂质分布不同引起的。在单一形式和竞争性浆液实验中，在所有测试条件下，在环境温度下，形式D转化成形式A。
形式D的表征结果主要与亚稳态的无水多晶型物一致。
图5提供形式D的XRPD图案。形式D的X-射线衍射峰列表提供在下表23中。
表22.形式D的X-射线衍射峰
6.2.12化合物1的形式E
以二元溶剂重结晶实验制备形式E，使用EtOAc作为主要溶剂，并且使用甲苯作为共溶剂(表5和表6)。在其它单一溶剂和二元溶剂重结晶实验中，以多种溶剂体系(表1-表10)也分离出形式E。通过1H NMR(d6-DMSO)观察到估计1.66wt％的EtOAc且没有降解(图26)。DSC分析在154.8和185.6℃存在两次吸热和在156.7℃存在放热(图27)。TGA的进一步分析表明在165.0℃之前重量损失1.96％，应归于EtOAc的损失，并且在261.6℃开始分解(图28)。在竞争性浆液实验中，形式E转化成形式A(表13)。
形式E的表征结果主要与保留残余溶剂的亚稳态的无水多晶型物一致。残余溶剂直到熔融才释放出，形式E显示与几种其它形式(即，形式B、C和D)相似，表明形式E可能是其中保留了非化学计量量的溶剂且引起晶格微小变化的包合络合物。
图6提供形式E的XRPD图案。形式E的X-射线衍射峰列表提供在下表24中。
表23.形式E的X-射线衍射峰
6.2.13化合物1的形式F
以二元溶剂结晶制备形式F，使用水作为反溶剂(表3和表4)。从单一溶剂和二元溶剂结晶实验没有分离出形式F，但是以二元溶剂结晶遭遇了形式F和B、或D、或E、或G的混合物。1H NMR(DMSO-d6)光谱与化合物1的结构一致，不存在显著的残余溶剂(图29)。DSC分析在64.1、91.3和185.9℃存在三次吸热(图30)。通过TGA的进一步分析表明在110.0℃之前存在1.86％的重量损失且在268.3℃开始分解(图31)。在竞争性浆液实验中，形式F转化成形式A(表13)。
形式F的表征结果主要与亚稳态的水合多晶型物一致。
图7提供形式F的XRPF图案。形式F的X-射线衍射峰列表提供在下表25中。
表24.形式F的X-射线衍射峰
6.2.14化合物1的形式G
以二元溶剂重结晶实验制备形式G，使用IPA作为主要溶剂，并且使用水作为共溶剂(表3和表4)。形式G显示与形式F高度的相似性(图1)。通过1H NMR(d6-DMSO)观察到没有可检测的溶剂或降解(图32)。DSC分析在90.5和184.9℃存在两次吸热(图33)。通过TGA分析表明在263.5℃开始分解之前没有任何重量损失(图34)。该物质在60％RH下吸附0.4wt％的水分，并且在90％RH下吸附7.1wt％的水分(图35)。该物质被认为是中度吸湿的。在60℃下干燥2小时之后，物质的DVS后XRPD分析得到形式A(图36)。因为在DVS上没有观察到明显的滞后，形式G不是水合形式。因为在DVS实验和干燥之后其转化成形式A，所以其可能是一种亚稳态的无水多晶型物。水性浆液实验也支持形式G不是水合形式，因为在水中一天之后形式G转化成形式A。当形式G在60℃下贮存24小时时，在第1天观察到形式混合物，并且仅在第7天获得形式A(表15)。没有获得形式G的水溶解度，因为形式G在水性平衡中转化成形式A(表16)。获得的溶解度0.061mg/mL表示形式A的溶解度。与表16中所述的形式A溶解度值(0.0026mg/mL)相比的差异可能是由于没有足够平衡或残余溶剂/杂质分布不同引起的。在单一形式和竞争性浆液实验中，在所有测试条件下，在环境温度下，形式G转化成形式A。
形式G的表征结果主要与亚稳态的无水多晶型物一致。
图8提供形式G的XRPG图案。形式G的X-射线衍射峰列表提供在下表26中。
表25.形式G的X-射线衍射峰
6.2.15化合物1的形式H
以二元溶剂重结晶实验制备形式H，使用DMSO作为主要溶剂，并且使用甲苯作为共溶剂(表5和表6)。从其中使用DMSO的条件分离形式H。通过1H NMR(MeOD)观察到估计18.9wt％的DMSO且没有降解。DSC分析在88.0℃存在吸热(图38)。通过TGA表明在140℃之前存在6.4％和在240℃存在9.8％的两次重量损失，并且在268.1℃开始分解(图39)。
基于表征结果，形式H与单DMSO溶剂化物多晶型物一致。
图9提供形式H的XRPH图案。形式H的X-射线衍射峰列表提供在下表27中。
表26.形式H的X-射线衍射峰
6.2.16结论
在多晶型物研究期间，观察到八种独特的多晶型物(形式A、B、C、D、E、F、G和H)。形式A表征为中度吸湿的无水多晶型物，并且从浆液实验、热稳定性和水溶解度方面确定为最稳定的多晶型物。形式B、C、D和E享有在15和30°2θ之间的许多常见的XRPD衍射峰。绕射图案中的小变化可能是由于存在可变量的残余溶剂引起晶格的微小变化导致的。形式F和G也享有某些相似性。基于NMR和TGA分析，形式D和G可能是亚稳态的无水多晶型物。发现形式H是一种DMSO溶剂化物。在竞争性和单一形式浆液实验中，所有的多晶型物都转化成形式A。在DSC分析中，所有四种多晶型物都在低温下显示类似的吸热/放热，这应归于熔融/重结晶事件，接着在～150.0℃存在吸热事件。经在60℃下呈固体贮存7天，发现形式A、D和G是化学稳定的。然而，在从EtOH分离的固体中检测到可能的酯降解产物，表明应避免醇类溶剂以减少潜在的降解风险。
6.3多晶型物转化
在七体积的33％丙酮水溶液(2.3vol的丙酮和4.7vol的水)中，采用5.4％w/w的化合物1的形式A晶种，以2.0化合物1的规模开始进行形式G向形式A的转化。回收期望的化合物1的形式A，产率97％。按照该成功的小试实验，在七体积的33％丙酮水溶液中且用2.3％w/w的形式A作为晶种，完成72.4g形式G向形式A的转化。该按比例放大实验得到73.9g的形式A，产率97％(包括加入的晶种)。
6.3.1 2.0g小试实验
在18℃下，向装有顶置式搅拌器的25mL、三颈圆底烧瓶中装入化合物1的形式G(2.0g，6.9mmol)、丙酮(4.6mL,2.3vol)和H2O(9.4mL，4.7vol)。搅拌该浆液10分钟，其中加入形式A的晶种(0.107g,5.4％w/w,lot#1150-041)。在17–18℃搅拌24小时之后，在布氏漏斗中过滤该混合物，并用H2O(4mL，2vol)洗涤。在真空烘箱中于20–25℃干燥该湿滤饼16小时，得到1.90g呈白色固体的化合物1的形式A，产率97％。
6.3.2 74.2g按比例放大实验
在18–20℃(室温)下，向装有顶置式搅拌器的1L、三颈、圆底烧瓶中装入化合物1的形式G(74.2g,0.26mol)、丙酮(171mL,2.3vol)和H2O(349mL,4.7vol)。搅拌该浆液10分钟，其中加入形式A的晶种(1.71g,2.3％w/w)。在18–20℃下搅拌28小时之后，在布氏漏斗中过滤该混合物，并用H2O(140mL，2vol)洗涤。在真空烘箱中于20–25℃干燥湿滤饼42小时，得到73.9g呈白色固体的形式A，产率97％。
6.4化合物1的盐筛选的概述
基于化合物1的pKa和在药用药物产品中的安全性/接受性，选择下述抗衡离子用于初始盐形成实验：醋酸钙、胆碱氢氧化物、氢氧化钾、氢氧化钠、精氨酸、葡甲胺、氢氧化镁和氢氧化钙。表征从盐形成实验分离的固体。基于盐化学计量和通过热分析和竞争性浆液的初步稳定性评价，选择五种盐(盐I、盐II、盐III、盐IV和盐V)按比例放大和完全表征。盐I和盐II提供较差水溶解度，分别为0.01mg/mL和0.03mg/mL。所有的钠盐和钾盐(盐III、盐IV和盐V)都显示良好的溶解性(>19mg/mL)。所述五种盐在低温下都具有吸热事件。盐II、盐IV和盐V显示出在低于100℃下开始的5-10％重量损失。盐IV的DVS显示其在25℃下的整个湿度范围内都是稳定的水合物。因此，盐IV具有良好的溶解性和相对稳定性。尽管观察到一些吸热事件，但是盐III也显示良好的稳定性。根据热保持实验，发现了盐VI。发现盐VI是一种无水物形式，且是仅稍吸湿的。该形式显示比盐IV更有利的物理性质。然而，盐VI的制备包括热保持在260℃。
6.4.1 30mg规模的盐形成
将约30mg的化合物1称重到装有搅拌棒的4mL玻璃小瓶中。加入溶剂(1.0或2.0mL)，并将该混合物加热至高温50℃，然后经由0.45μm针筒式过滤器将丙酮和MeCN溶液抛光过滤到干净的预热小瓶中。在热过滤之后，滴加概括在表28中的碱性抗衡离子溶液，并以20℃/h将得到的混合物冷却至室温。检查小瓶的沉淀。如果没有发现沉淀或发现极少的沉淀，则在氮气下蒸发内含物。通过过滤分离所有沉淀物。
表27.抗衡离子列表
名称 M.W. 溶剂 安全性类型
乙酸钙水合物 176.18 水 1
胆碱氢氧化物 121.18 水 1
氢氧化钾 56.11 水/MeOH 1
氢氧化钠 40 水/MeOH或水 1
l-精氨酸 174.2 水 1
正-甲基-d-葡糖胺(葡甲胺) 195.21 水/MeOH 1
硝酸镁+氢氧化钠 256.41 水 1
硝酸钙+氢氧化钠 236.15 水 1
将30mg规模的盐形成实验的详细内容概括在表29、表30、表31、表32、表33和表34中。在高温下进行反应，并过滤以确保游离酸完全溶出。如果瞬间没有发生沉淀，则通过冷却或蒸发结晶尝试结晶可能的盐。大部分实验得到过滤可分离的固体。通过XRPD分析来自过滤或蒸发的固体的结晶性和形式。通过NMR或IC检查盐的化学计量。将结果概括在表35中。
表28.盐形成实验(1:1当量)部分1
溶剂＝CH3OH；溶剂量＝1ml；温度＝50℃；当量＝1。
表29.盐形成实验(1:1当量)部分2
溶剂＝丙酮；溶剂量＝1ml；温度＝50℃；当量＝1.
表30.盐形成实验(1:1当量)部分3
溶剂＝CH3CN；溶剂量＝2ml；温度＝50℃；当量＝1.
表31.盐形成实验(2:1或1:2当量)部分1
溶剂＝CH3OH；溶剂量＝1ml；温度＝50℃
表32.盐形成实验(2:1或1:2当量)部分2
溶剂＝丙酮；溶剂量＝1ml；温度＝50℃
表33.盐形成实验(2:1或1:2当量)部分3
溶剂＝CH3CN；溶剂量＝2ml；温度＝50℃
表34.盐形成实验-表征概述(1:1当量.)
采用约0.5至1.5当量的抗衡离子比证实所有盐形成。大多数盐显示出具有多种独特的XRPD图案的观察结果的多晶型∶四种为钙盐，两种为胆碱盐，七种为钾盐，并且八种为钠盐。使用葡甲胺获得晶体盐，但检测到仅0.38当量的葡甲胺。镁也得到了晶体单盐。
6.4.2浆液实验
使用钙盐、钠盐和钾盐设定不同的竞争性浆液实验。对于竞争浆液试验，将钙盐(～5-6mg的盐I和盐II)称重到装有磁性搅拌棒的5.0mL透明小瓶中。对于钾盐物质(～5-6.5mg的盐III)和钠盐物质(～2.6-6.4mg的盐IV和盐V)，重复这些步骤。将丙酮1.0mL加入到每个小瓶中，以获得自由流动的浆液，并使其在室温下平衡。将50mL的水加入到钾和钠盐混合物中以增加溶解性。在平衡一天和七天之后，经由0.45微米离心过滤所有浆液400mL。通过XRPD分析固体以检查盐转化(表35).。
发现盐I、盐III和盐V在这些溶剂体系中是最稳定的多晶型物。选择这三种盐进行按比例放大和完全表征。
表35.竞争性浆液
6.4.3盐I、II、III、IV、V、VI、VII、VIII、IX和X的表征概述
表征盐I、盐II、盐III、盐IV、盐V、盐VI、盐VII、盐VIII、盐IX和盐X，以评价其物理形式和稳定性。因为除了盐VIII之外，所有这些盐形式都显示低温吸热事件，进行热保持实验以尝试分离高熔点的盐形式。从热保持实验(表50)获得盐VI并表征。表37概述了每种盐的表征结果。
表36.盐I、II、III、IV、V、VI、VII、VIII、IX和X的表征概述
6.4.4化合物1的盐I
化合物1的盐I为半钙盐。盐I是从使用甲醇作为主要溶剂的盐形成实验过滤获得的(表48，图40)。通过1H NMR(d6-DMSO)观察到估计的0.24wt％的MeOH(表37，图47)。根据IC分析，化合物1游离酸：钙比例确定为1.0:0.4，与半钙盐一致。DSC分析在104.0、170.6、179.1和210.6℃存在四次吸热(图48)。TGA分析表明两次重量损失：在65–105℃0.34％(归因于残余MeOH的损失)，和在140–190℃1.41％，以及在213.8℃开始分解(图49)。为了进一步研究该物质的水分吸收性质，进行DVS分析。该物质在60％RH下吸附1.0wt％的水分，并且在90％RH下吸附4.1wt％的水分，表明其是中度吸湿的(图50)。在60℃下干燥两小时之后，物质的DVS后XRPD分析显示与起始物质的XRPD图案一致(图46)。
盐I显示当暴露于60℃七天时间时，物理形式没有变化(表49)。基于HPLC分析，其也是化学稳定的。据发现在水溶解度研究中盐I是微溶的，获得0.01mg/mL的溶解度。
图40提供盐I的XRPD图案。盐I的XRPD峰列表提供在下表38中。
表37.盐I的X-射线衍射峰
6.4.5化合物1的盐II
化合物1的盐II为二水合的半钙盐。盐II是从使用丙酮作为主要溶剂的盐形成实验过滤获得的(表48，图51)。通过1H NMR(d6-DMSO)观察到估计的0.32wt％的丙酮(表37，图52)。化合物1游离酸与钙抗衡离子的比例为1.0:0.69，表明其是半钙盐。
DSC分析在115.5、127.0、220.8、311.3℃存在四次吸热，并且在220.5℃存在放热(图53)。TGA分析表明两次重量损失：在65-140℃10.98％(归因于水损失)，在150-180℃0.33％，并且在298.0℃开始分解(图54)。该物质在60％RH下吸附11.9wt％的水分，并且在90％RH下吸附12.0wt％的水分，表明其是中度吸湿的(图55)。在0–40％RH下观察到轻微滞后。在60℃下干燥两小时后物质的DVS后XRPD分析显示一种新的XRPD图案(底部)(图51)。TGA和DVS结果表明盐II是一种二水合物，其在高于40％RH是稳定的。
当暴露于60℃七天时间时，盐II显示出物理形式无变化(表49)。通过HPLC评价热应力(thermally stressed)固体的化学纯度，观察到纯度没有明显降低。据发现在水溶解度研究中，盐II保持微溶，其中获得0.03mg/mL的溶解度。
图41提供盐II的XRPD图案。盐II的XRPD峰列表提供在下表39中。
表38.盐II的X-射线衍射峰
6.4.6化合物1的盐III
化合物1的盐III为单钾盐。盐III是从使用乙腈作为主要溶剂的盐形成实验过滤获得的(表36，图56)。通过1H NMR观察到估计的0.24wt％的CH3CN(表50，图52)。根据IC分析，化合物1游离酸：钾比例为1.0:0.9，表明其为单钾盐。DSC分析在54.3、109.3和314.4℃存在三次吸热(图58)。TGA分析表明两次重量损失：在40–70℃下0.91％，和在100–120℃下0.25％，并且在297.2℃开始分解(图59)。该材料在60％RH下吸附2.1wt％的水分，并且在90％RH下吸附4.5wt％的水分，表明其是中度吸湿的(图60)。观察到稍微滞后，表明存在可能的水合形式。在60℃下干燥两小时之后，物质的DVS后XRPD分析显示与起始物质类似的XRPD图案(图56)。
当暴露于60℃七天时间时，盐III显示出物理形式没有变化(表48)。通过HPLC评价热应力固体的化学纯度，观察到纯度没有降低。在室温下进行钾盐在去离子水中的水溶解度测量。在平衡24小时之后，该物质从盐III转化成盐IX，并且在第7天仍保持盐IX。使收集的滤液进行HPLC分析，获得35.8mg/mL的溶解度。
在DSC分析上观察到多次热转化(吸热)，一些发生在低温下。在尝试分离高熔融晶形中，将该物质保持在130℃2分钟，接着冷却至环境温度。得到的固体的XRPD分析与盐III一致。
基于表征结果，盐III显示形成水合形式的倾向。尽管观察到一些低温热事件，但是该物质热应力下似乎是稳定的。
图42提供盐III的XRPD图案。盐III的XRPD峰列表提供在下表40中。
表39.盐III的X-射线衍射峰
6.4.7化合物1的盐IV
化合物1的盐IV为单钠盐。盐IV是从使用丙酮作为主要溶剂的重结晶实验过滤获得的(表36，图61)。该物质的IC分析指示该物质具有1.0:1.1的化合物1游离酸∶钠比例，与单钠盐一致。通过1H NMR观察到估计的0.29wt％的丙酮(表50，图62)。DSC分析在107.9、307.4℃存在两次吸热，并且在217.2℃存在放热(图63)。TGA分析指示在60–120℃有5.43％的重量损失，这归应于水损失，接着在302.5℃开始分解(图64)。该物质在60％RH下吸附6.1wt％的水分，并且在90％RH下吸附6.5wt％的水分，表明其是中度吸湿的(图65)。在60℃下干燥两小时之后，物质的DVS后XRPD分析显示XRPD图案与起始物质一致(图61)。DVS分析显示盐IV是一种稳定的水合物。
在尝试经由脱水/重结晶工艺分离高熔融晶形中，使盐IV保持在130℃2分钟，接着冷却至环境温度。得到的固体的XRPD分析与盐IV一致。通过将该物质保持在260℃(高于在217.2℃有放热事件的温度)下，重复该保持实验。观察到转化成新的盐(盐VI)。
在水溶解度研究中，在将盐IV在水中浆液化13天之后，观察到没有形式变化(表49)。获得19.0mg/mL的溶解度。当将盐IV在60℃下贮存时，在第1天和第7天没有观察到该物质的多晶型物转化或降解(表48)。
图43提供盐IV的XRPD图案。盐IV的XRPD峰列表提供在下表41中。
表40.盐IV的X-射线衍射峰
6.4.8化合物1的盐V
化合物1的盐IV为二钠盐。盐IV是从使用丙酮作为主要溶剂的重结晶实验过滤获得的(表36，图66)。该物质的IC分析指示该物质具有1.0:1.9的化合物1游离酸∶钠比例，与二钠盐一致。通过1H NMR观察到估计的2.26wt％的丙酮(表50，图67)。DSC分析在93.3℃存在吸热(图68)。TGA分析指示在40–130℃有5.85％的重量损失，这归应于水损失，接着在344.8℃开始分解(图69)。该物质在60％RH下吸附6.0wt％的水分，并且在90％RH下吸附6.4wt％的水分，表明其是中度吸湿的(图70)。在0–40％RH下观察到显著的滞后，表明其是一种不稳定的水合物，其可能在低湿度下丢失水。在60℃下干燥两小时之后，物质的DVS后XRPD分析显示XRPD图案主要与盐V一致，具有一些丢失峰(missing peaks)(图66)。
当在熔融装置上以1℃/min的速率在70-410℃之间进行加热时，观察到该二钠盐没有熔融事件。白色晶体盐V保持未变，直到其达到分解温度(＞320℃)，如表51所示。该物质显示80.0mg/mL的高溶解度。
图44提供盐V的XRPD图案。盐V的XRPD峰列表提供在下表42中。
表41.盐V的X-射线衍射峰
6.4.9化合物1的盐VI
化合物1的盐VI是一种无水单钠盐。从热保持实验分离盐VI(表50，图71)。通过1HNMR没有观察到降解(表50，图73)。DSC分析在282.4和308.4℃存在两个吸热峰，并且在283.9℃存在放热峰(图74)。通过TGA观察到没有重量损失，并且开始分解温度为305.7℃(图75)。该物质在60％RH下吸附0.3wt％的水分，并且在90％RH下吸附0.7wt％的水分，表明其是稍吸湿性物质(图76)。
在60℃下干燥两小时之后，物质的DVS后XRPD分析显示一致的XRPD衍射图(图72)。这些结果表明盐VI是一种稳定的单钠盐无水形式。
图45提供盐VI的XRPD图案。盐VI的XRPD峰列表提供在下表43中。
表42.盐VI的X-射线衍射峰
6.4.10化合物1的盐VII
化合物1的盐VII是一种单钠盐，并且是一种可能的水合形式。其是从在MeOH中的盐形成试验获得的。该物质的IC分析指示该物质具有1.0∶1.2的游离酸∶钠比例，与单钠盐一致。1H NMR(D2O)分析与化学结构一致，并且没有检测到任何溶剂(图85)。DSC分析显示在90℃之前宽的变化，其可能来自水损失，和在160℃可能的玻璃化转变(图86)。TGA分析指示没有重量损失且在290.6℃开始分解(图87)。偏振显微镜检查分析显示双折射颗粒，～10.0μm至80.0μm(图88)。
在水分吸收分析中，该物质在60％RH下吸附0.9wt％的水分，并且在90％RH下吸附2.9wt％的水分(图89)。在60℃下干燥两小时之后的物质的DVS后XRPD分析显示XRPD图案与起始物质一致(图90)。DVS分析显示较小的滞后，表明化合物1的盐VII是一种具有可变水含量(取决于环境湿度)的可能的水合物。
在丙酮中搅拌七天之后，所述多晶型形式是稳定的，并且没有观察到XRPD图案变化。在60℃下贮存七天之后，通过HPLC没有观察到XRPD图案变化且没有降解。
将约160mg的化合物1称重到装有磁性搅拌棒的20.0mL透明小瓶中，并在50℃下用最少量的甲醇溶解。在加入CI之前，经由0.45μm针筒式过滤器将每种溶液抛光过滤到干净的预热小瓶中。在热过滤之后，滴加1.2mL 0.5M氢氧化钠水溶液。将该小瓶以20℃/小时的速率冷却至环境温度，并使其平衡，在环境温度下搅拌过夜，同时缓慢冷却。将得到的固体转移到布氏漏斗(1级瓦特曼纸(Whatman paper))专用，并通过过滤分离。将所有获得的固体在真空(～30英寸Hg)下干燥，并通过XRPD分析测定固体图案，使用1H NMR证实结构，且使用IC进行盐化学计量(表37)。
图84提供盐VII的XRPD图案。盐VII的XRPD峰列表提供在下表44中。
表43.盐VII的X-射线衍射峰
6.4.11化合物1的盐VIII
化合物1的盐VIII是一种单钠盐，且是一种稳定的无水多晶型物。其是从使用MeOH作为溶剂的浆液实验获得的(图91)。该物质的IC分析指示该物质具有1.0∶1.1的游离酸∶钠比例，与单钠盐一致。通过1H NMR(D2O)没有观察到降解(图92)。DSC分析显示在294.0℃开始分解之前没有任何热变化(图93)。TGA分析显示没有重量损失，并且在291.2℃开始分解(图94)。偏振显微镜检查分析显示双折射颗粒，～20.0μm至80.0μm(图95)。
化合物1的盐VIII在60％RH下吸附1.0wt％的水分，并且在90％RH下吸附2.7wt％的水分(图96)。在60℃干燥后物质的DVS后XRPD分析显示XRPD图案与起始物质一致(图97)。
在丙酮中搅拌七天之后，化合物1的盐VIII是稳定的，并且没有观察到XRPD图案变化。在竞争性浆液实验中，在平衡七天之后，化合物1的盐VIII在丙酮浆液中是稳定的。在60℃下贮存七天之后，XRPD图案没有变化，并且通过HPLC没有观察到降解。
将约150mg的化合物1的盐IV置于装有磁性搅拌棒的20.0mL透明小瓶中。加入甲醇(10.0mL)获得自由流动的浆液，并使其在室温下平衡。在平衡一天之后，将该浆液转移到布氏漏斗(1级瓦特曼纸)中。将得到的固体在真空(～30英寸Hg)下干燥，并通过XRPD分析测定固体图案，使用1H NMR证实结构且使用IC进行盐化学计量(表37)。
图91提供盐VIII的XRPD图案。盐VIII的XRPD峰列表提供在下表45中。
表44.盐VIII的X-射线衍射峰
6.4.12化合物1的盐IX
化合物1的盐IX是一种单钠盐，且是一种稳定的无水多晶型物。其是从丙酮中盐形成实验获得的(图98)。该物质的IC分析指示该物质具有1.0∶1.1的游离酸∶钠比例，与单钠盐一致。通过1H NMR(D2O)观察到估计的0.01wt％的丙酮(图99)。DSC分析显示在82.8℃吸热和在229.5℃放热(图100)。然而，在150℃热保持实验后的DSC分析显示在180℃前没有吸热变化(图102)。热保持实验后的XRPD分析得到物质与起始物质一致，其表明吸热变化与形状改变无关。TGA分析表明没有重量损失且在301.8℃开始分解(图101)。偏振显微镜检查分析显示双折射颗粒，～10.0μm至40.0μm(图103)。
该物质在60％RH下吸附0.3wt％的水分，并且在90％RH下吸附0.3wt％的水分(图104)。在60℃下干燥两小时之后，物质的DVS后XRPD分析显示XRPD图案与化合物1的盐IV一致。
在水和丙酮中搅拌七天之后，所有化合物1的盐IX都转化成盐VIII或盐IV。在60℃下贮存七天之后，通过HPLC没有观察到XRPD图案变化且没有降解。
将约1.6g的化合物1放入装有搅拌棒的250mL圆底烧瓶中，并在50℃下用123.0mL的丙酮溶解。将该物质经由0.45μM针筒式过滤器抛光过滤到干净的预热烧瓶中。在热过滤之后，滴加12.7mL的0.5M氢氧化钠以产生白色悬浮液。在50℃下搅拌10分钟之后，将该烧瓶以20℃/小时的速率冷却至环境温度，并使其平衡，在环境温度下搅拌过夜，同时缓慢冷却。将得到的固体转移到布氏漏斗(1级瓦特曼纸)中，并通过过滤分离。将该澄清溶液保持在环境温度。在真空(～30英寸Hg)下干燥得到的固体，并通过XRPD分析测定固体图案，使用1HNMR证实结构且使用IC进行盐化学计量。
图98提供盐IX的XRPD图案。盐IX的XRPD峰列表提供在下表46中。
表45.盐IX的X-射线衍射峰
6.4.13化合物1的盐X
化合物1的盐X为一种单钠盐，且是一种不稳定的水合多晶型物。其是从二元溶剂结晶实验获得的，使用水作为主要溶剂且使用THF作为反溶剂(图105)。该物质的IC分析指示该物质具有1.0∶1.0的游离酸∶钠比例，与单钠盐一致。1H NMR(D2O)分析表明该物质含有估计的3.5wt％的4-羟基丁酸，其为四氢呋喃过氧化物的污染物(图106)。DSC分析显示分别在91.3℃和149.3℃的两次吸热，以及在230.6℃的放热(图107)。TGA分析指示在60-120℃下的1.3％重量损失和在120-180℃下的2.3％重量损失，接着在296.7℃开始分解(图108)。偏振显微镜检查分析显示双折射颗粒，～10.0μm至40.0μm(图109)。
在水和丙酮中搅拌七天之后，所有盐X都转化成盐VIII或盐IV。在60℃下贮存七天之后，通过HPLC没有观察到XRPD图案变化且没有降解。
将约168mg的化合物1的盐IV放入装有搅拌棒的50.0mL透明玻璃小瓶中，并在60℃下溶于4.3mL的水中。在相同温度下，滴加四氢呋喃12.8mL。将该小瓶以20℃/小时的速率冷却至环境温度，并在环境温度下搅拌24小时使其平衡。在缓和的氮气流下，将溶剂蒸干。在真空(～30英寸Hg)下干燥得到的固体，并通过XRPD分析测定固体形式，使用1H NMR证实结构并使用IC进行盐化学计量。
图105提供盐X的XRPD图案。盐X的XRPD峰列表提供在下表47中。
表46.盐X的X-射线衍射峰
6.4.14盐I、盐II、盐III、盐IV和盐V的400mg规模制备
将约400mg的化合物1放入装有搅拌棒的20mL透明玻璃小瓶中，并在50℃下用最少量的溶剂溶解。使用甲醇作为主要溶剂溶解化合物1，之后加入抗衡离子(CI)(0.25M乙酸钙水合物/H2O)产生盐I。使用丙酮作为主要溶剂溶解化合物1，之后加入CI产生盐II。在加入CI之前，经由0.45mm针筒式过滤器将每种溶液抛光过滤到干净的预热小瓶中。在热过滤之后，滴加5.8mL的0.25M乙酸钙水合物。以20℃/hr的速率将该小瓶冷却至环境温度，并在环境温度下搅拌过夜使其平衡，同时缓慢冷却。将得到的固体转移到布氏漏斗(1级惠特曼纸(Whitman paper))中，并通过过滤分离。将透明溶液保持在室温。通过XRPD分析所有获得的固体，以表征固体(表48)。
将约400mg的化合物1放入装有搅拌棒的20mL透明玻璃小瓶中，并在50℃下用最少量的溶剂溶解。使用乙腈作为主要溶剂溶解化合物1，之后加入抗衡离子(CI)(0.5M氢氧化钾/H2O)产生盐III。在加入CI之前，经由0.45mm针筒式过滤器将每种溶液抛光过滤到干净的预热小瓶中。在热过滤之后，滴加1.9mL的0.5M氢氧化钾。以20℃/hr的速率将该小瓶冷却至环境温度，并在环境温度下搅拌过夜使其平衡，同时缓慢冷却。将得到的固体转移到布氏漏斗(1级惠特曼纸)中，并通过过滤分离。将澄清溶液保持在室温下。通过XRPD分析得到的固体以表征该固体(表47)。
将约～250至400mg的化合物1放入装有搅拌棒的20mL透明玻璃小瓶中，并在50℃下用最少量的溶剂溶解。使用丙酮作为主要溶剂溶解化合物1，之后加入CI(0.5M氢氧化钠/H2O)产生盐IV和盐V。在加入CI之前，经由0.45mm针筒式过滤器将每种溶液抛光过滤到干净的预热小瓶中。在热过滤之后，滴加1.8mL的0.5M氢氧化钠产生盐IV，并滴加5.8mL的0.5M氢氧化钠产生盐V。以20℃/hr的速率将小瓶冷却至环境温度，并在环境温度下搅拌过夜使其平衡，同时缓慢冷却。将得到的固体转移到布氏漏斗(1级惠特曼纸)中，并通过过滤分离。将该澄清溶液保持在室温。通过XRPD分析所有得到的固体以表征所述固体(表47)。
将实验的详细内容概括在表48中。
表47.盐I、II、III、IV和V的按比例放大
*冷却方法-缓慢冷却(20℃/hr)
表48提供热稳定性数据。表50提供TGA热数据。表51提供在不同湿度下来自所选择盐的结晶物质的稳定性。
表48.热稳定性实验
*对于HPLC分析，不溶于D2O、DMSO或稀释剂中的物质。基于1H NMR，该物质没有降解(在热应力分析之前和之后)。
表49.来自所选择盐的结晶物质的TGA热保持实验
表50.来自所选择盐的结晶物质在不同湿度下的稳定性.
6.5化合物1的合成
6.5.1 5-(3-氟代苯基)-3-氯-2-氰基吡啶(4)的制备
将碳酸钾(1785g,1.49eq)、3,5-二氯-2-氰基吡啶(1500g,1.0eq)、(3-氟苯基)硼酸(1069.5g,1.0eq)、二氯[1,1'-双(二苯膦基)二茂铁]钯(II)(DCM加合物PdCl2(dppf))(30g,0.004eq)和二甲基甲酰胺(10.6kg)装入装有顶置搅拌器、冷凝器、热电偶和氮气喷雾器的30L反应器中。搅拌该混合物，并经由汲取管喷射氮气约30分钟。将脱气的水(969g)慢慢地加入该混合物中，同时保持温度低于45℃。
在20至45℃下搅拌该反应混合物，并经由汲取管喷射氮气30分钟，接着在50℃(在47至53℃之间)搅拌12至24小时，直到确定反应完成：如通过HPLC测量化合物2消失。
将反应混合物冷却至22℃(在19至25℃之间)。将正庚烷(2.2kg)和水(12.9kg)加入到反应混合物中，同时保持温度不超过45℃。在22℃(在19至25℃之间)下搅拌该混合物1至2小时之后，通过过滤分离呈固体的粗5-(3-氟苯基)-3-氯-2-氰基吡啶(4)。
将5-(3-氟苯基)-3-氯-2-氰基吡啶(4)转移到含有水(12.9kg)的空反应器中。在22℃(在19至25℃之间)下搅拌该混合物2小时。通过过滤分离呈固体的粗5-(3-氟苯基)-3-氯-2-氰基吡啶(4)，并用水(3kg)洗涤。).
将5-(3-氟苯基)-3-氯-2-氰基吡啶(4)转移到含有2-丙醇(14.25kg)的空反应器中。将该混合物在82℃下搅拌回流1至2小时。在冷却至22℃(在19至25℃之间)之后，在22℃(在19至25℃之间)下搅拌该混合物2至3小时。通过过滤分离呈固体的5-(3-氟苯基)-3-氯-2-氰基吡啶(4)，并用2-丙醇(2.36kg)洗涤。
在真空下，在50℃下干燥直到水含量小于1.5％(～16小时)之后，得到1736.9g呈褐色固体的5-(3-氟苯基)-3-氯-2-氰基吡啶(4)。图77描述了5-(3-氟苯基)-3-氯-2-氰基吡啶(4)的1H NMR光谱。
6.5.2 5-(3-氟苯基)-3-甲氧基-2-氰基吡啶(5)的制备
将5-(3-氟苯基)-3-氯-2-氰基吡啶(1.2kg，1.0eq)和甲醇(17.8kg)装入装有顶置搅拌器、冷凝器、热电偶和氮气起泡器的30L反应器中。将25％甲醇钠的甲醇溶液(2.01kg，1.8eq)加入反应器中，用甲醇(1.2kg)洗涤。将反应混合物搅拌回流(约68℃)12至24小时，直到确定反应完成。
在真空下，将反应混合物蒸馏至约12L的体积，最大浴/夹套温度为50℃。在将该混合物冷却至22℃(19至25℃)之后，加入水(12kg)。在22℃(19至25℃)下搅拌该混合物1至2小时之后，通过过滤分离呈固体的粗5-(3-氟苯基)-3-甲氧基-2-氰基吡啶(5)。用甲醇(0.95kg)洗涤滤饼，并抽干(pulled dry)直到观察不到滤液。
将粗5-(3-氟苯基)-3-甲氧基-2-氰基吡啶(5)转移到含有丙酮(19.2kg)的空反应器中，并在22℃(在19至25℃之间)下搅拌直到所有固体溶解(～1小时)。
将硅藻土垫料(约1”)装进3L玻璃布氏漏斗中，并用丙酮润湿。将活性碳Darco G-60(0.24kg)包装在硅藻土垫料上。将第二份硅藻土垫料(约1”)包在碳上，并用丙酮润湿。经由碳/硅藻土垫料过滤该丙酮溶液，并用丙酮(4.8kg)洗涤。
在真空中，将该丙酮溶液蒸馏(浴温50℃)至4.8L的体积。加入甲醇(3.6kg)，并将该悬浮液浓缩至4.8L。重复排除(chasing)丙酮两次。在22℃(在19至25℃之间)下搅拌该浆液2至3小时，5-(3-氟苯基)-3-甲氧基-2-氰基吡啶(5)，过滤并用甲醇(2.4kg)洗涤。
在45℃下，在真空下，将分离的5-(3-氟苯基)-3-甲氧基-2-氰基吡啶(5)干燥，得到992.3g的5-(3-氟苯基)-3-甲氧基-2-氰基吡啶(5)，产率84％。图78描述了5-(3-氟苯基)-3-甲氧基-2-氰基吡啶(5)的1H NMR光谱。
6.5.3 5-(3-氟苯基)-3-羟基吡啶-2-羧酸(6)的制备
将5-(3-氟苯基)-3-甲氧基-2-氰基吡啶(1.35kg，1.0eq)和37％HCl水溶液(9.72kg)装入包含约20％氢氧化钠水溶液的30L反应器中，该反应器具有冷凝器、搅拌器、氮气管线和洗涤器。经2小时，将反应混合物逐渐加热至70℃(67至73℃)。
在70℃(67至73℃)搅拌该混合物3小时之后，加入水(8.1kg)。将该反应混合物加热回流(108至110℃)，并搅拌直到确定反应完成：当如通过HPLC测量时，5-(3-氟苯基)-3-甲氧基-2-氰基吡啶5,5-(3-氟苯基)-3-甲氧基吡啶酰胺(5’)(参见图81中的1H NMR)和5-(3-氟苯基)-3-甲氧基甲基吡啶酸(5”)(参见图81中的1H NMR)的总AUC小于1％(预期16至48小时)时。
在加入水之后，可替代的步骤包括：a)回流约16小时；b)将另外的浓HCl(1.62kg)加入到反应混合物中；c)回流6小时；d)将另一份浓HCl(1.62kg)加入到反应混合物中；和e)回流12小时；和f)进行HPLC分析。
在将反应混合物冷却至22℃(19℃至25℃)之后，加入水(4.05kg)，并在22℃(19℃至25℃)下搅拌该反应混合物约3至4小时。通过过滤分离固体，用水(6.75kg)洗涤并干燥。
将固体转移到含有丙酮(11.75kg)的反应器中，并搅拌回流(约58℃)2小时。将该混合物冷却至22℃(19℃至25℃)，并在22℃下搅拌2小时。通过过滤分离固体，并用水(2.13kg)洗涤。
在45至50℃下，在真空下，将该固体干燥，直到水含量小于0.5％wt。得到1200.3g呈黄白色固体的5-(3-氟苯基)-3-羟基吡啶-2-羧酸(6)，产率84％。图79描述了5-(3-氟苯基)-3-羟基吡啶-2-羧酸(6)的1H NMR光谱。
6.5.4N-羧甲基-5-(3-氟苯基)-3-羟基吡啶-2-甲酰胺(1)的制备
将5-(3-氟苯基)-3-羟基吡啶-2-羧酸(1.8kg)、THF(7.2kg)和N,N-二异丙基乙胺(2.2kg)加入到具有搅拌器、加料漏斗、冷凝器和氮气起泡器的30L反应器中。将该混合物冷却至3℃(0至6℃)。
经由加料漏斗，向反应混合物中加入三甲基乙酰氯(2.05kg，2.2eq)，同时保持温度约3℃(0至6℃)。在3℃(0至6℃)下，搅拌该反应混合物，直到通过HPLC确定反应完成(1至3小时)。
将甘氨酸甲酯HCl盐(1.21kg，1.25eq.)加入到反应混合物中，接着加入N,N-二异丙基乙胺(1.31kg，1.30eq.)，同时保持温度低于22℃。
在22℃(19至25℃)下，搅拌该反应混合物，直到通过HPLC确定完成(预期4至12小时)。
加入乙醇(4.32kg)，并搅拌该反应混合物15至30分钟。在减压下，在最高温度45℃下将该反应混合物蒸馏至约5体积。重复该溶剂替换(solvent switch)两次。
将乙醇(4.32kg)和水(9.0kg)加入到反应混合物中，并在22℃(19至25℃)下搅拌3小时。过滤分离固体，用水(1.8kg)和乙醇(1.42kg)的混合物洗涤，接着用水(1.8kg)洗涤。在过滤器上干燥固体约2小时。得到的固体为白色至黄白色，并且包含3至5％的2-(5-(3-氟苯基)-3-羟基吡啶甲酰胺)乙酸甲酯(8)(参见图83的1H NMR)和94至97％的5-(3-氟苯基)-2-(2-甲氧基-2-氧代乙基氨基甲酰基)吡啶-3-基新戊酸酯(9)(参见图82中的1H NMR)。
将该2-(5-(3-氟苯基)-3-羟基吡啶甲酰胺乙酸甲酯(8)和(5-(3-氟苯基)-2-(2-甲氧基-2-氧代乙基氨基甲酰基)吡啶-3-基新戊酸酯(9)的混合物和THF(11.16kg)加入到具有搅拌器、加料漏斗、热电偶和氮气线的30L反应器中。在22℃(19至25℃)下，搅拌该混合物直到所有固体溶解，接着加入水(9.0kg)。将50％NaOH(1.85kg)在水(1.8kg)中的溶液加入到反应混合物中，同时保持温度为约3℃(0至5℃)。使反应混合物升温至22℃(19至25℃)，并搅拌直到认为反应完成。
通过加入浓HCl(约2.36kg,3.1eq.)将反应混合物调节为～pH 2，同时保持温度低于25℃。在22℃(19至25℃)下搅拌该反应混合物约30分钟至1小时。分离有机相，并经由1μm过滤器过滤。.
在减压下，在不超过45℃下，将该溶液蒸馏至约3体积。加入丙酮(5.65kg)，接着在真空下蒸馏至约3体积。在重复溶剂替换(solvent chase)两次之后，将水(10.8kg)加入到浆液中，接着在22℃(19至25℃)下搅拌至少2小时。过滤分离固体，用丙酮(1.42kg)和水(1.8kg)的混合物洗涤。
在50℃下，在真空下干燥固体，得到1818.4g呈白色至黄白色固体的N-羧甲基-5-(3-氟苯基)-3-羟基吡啶-2-甲酰胺(1)，产率81％。图80描述了N-羧甲基-5-(3-氟苯基)-3-羟基吡啶-2-甲酰胺(1)的1H NMR光谱。

Claims (144)

1.晶体形式，包含化合物1或其互变异构体∶
其具有包括位于约12.1、23.0和26.9°2θ的峰的X射线粉末衍射图案。
2.权利要求1的晶体形式，其具有进一步包括位于约13.1、16.6和20.1°2θ的峰的X射线粉末衍射图案。
3.权利要求1的晶体形式，其具有包括当从约25℃加热至约300℃时，在约155℃之前所述晶体形式没有任何质量损失的热重量分析热分析图。
4.权利要求1的晶体形式，其具有包括当从约25℃加热至约300℃时，最大在约186℃的吸热事件的差示扫描量热法热分析图。
5.权利要求1的晶体形式，其为无水的。
6.权利要求1的晶体形式，其为基本上纯的。
7.晶体形式，包括化合物1或其互变异构体∶
其具有包括位于约4.3、8.6、15.5和25.3°2θ的峰的X射线粉末衍射图案。
8.权利要求7的晶体形式，其具有包括当从约25℃加热至约300℃时，在约155℃之前约0.64％的所述晶体形式总质量的总质量损失的热重量分析热分析图。
9.权利要求7的晶体形式，其具有包括当从约25℃加热至约300℃时，最大在约141.5℃的吸热事件的差示扫描量热法热分析图。
10.权利要求7的晶体形式，其具有包括当从约25℃加热至约300℃时，最大在约185.2℃的吸热事件的差示扫描量热法热分析图。
11.权利要求7的晶体形式，其具有包括当从约25℃加热至约300℃时，最大在约146.9℃的放热事件的差示扫描量热法热分析图。
12.权利要求7的晶体形式，其为无水的。
13.权利要求7的晶体形式，其保持残余溶剂。
14.权利要求13的晶体形式，其中所述残余溶剂为乙醇。
15.权利要求7的晶体形式，其为基本上纯的。
16.晶体形式，包括化合物1或其互变异构体∶
其具有包括位于约4.4、8.6、11.4和15.6°2θ的峰的X射线粉末衍射图案。
17.权利要求16的晶体形式，其具有包括当从约25℃加热至约300℃时，在约150℃之前约1.08％的所述晶体形式总质量的总质量损失的热重量分析热分析图。
18.权利要求16的晶体形式，其具有包括当从约25℃加热至约300℃时，最大在约63.5℃的吸热事件的差示扫描量热法热分析图。
19.权利要求16的晶体形式，其具有包括当从约25℃加热至约300℃时，最大在约77.6℃的吸热事件的差示扫描量热法热分析图。
20.权利要求16的晶体形式，其具有包括当从约25℃加热至约300℃时，最大在约134.9℃的吸热事件的差示扫描量热法热分析图。
21.权利要求16的晶体形式，其具有包括当从约25℃加热至约300℃时，最大在约185.8℃的吸热事件的差示扫描量热法热分析图。
22.权利要求16的晶体形式，其具有包括当从约25℃加热至约300℃时，最大在约143.0℃的放热事件的差示扫描量热法热分析图。
23.权利要求16的晶体形式，其为无水的。
24.权利要求16的晶体形式，其保持残余溶剂。
25.权利要求24的晶体形式，其中所述残余溶剂为甲基乙基酮。
26.权利要求16的晶体形式，其为基本上纯的。
27.晶体形式，包括化合物1或其互变异构体∶
其具有包括位于约4.3、7.4、8.6和15.5°2θ的峰的X射线粉末衍射图案。
28.权利要求27的晶体形式，其具有包括当从约25℃加热至约300℃时，在约155℃之前所述晶体形式没有质量损失的热重量分析热分析图。
29.权利要求27的晶体形式，其具有包括当从约25℃加热至约300℃时，最大在约185.2℃的吸热事件的差示扫描量热法热分析图。
30.权利要求29的晶体形式，其具有包括当从约25℃加热至约300℃时，最大在约118.7℃的放热事件的差示扫描量热法热分析图。
31.权利要求27的晶体形式，其为无水的。
32.权利要求27的晶体形式，其为基本上纯的。
33.晶体形式，包括化合物1或其互变异构体∶
其具有包括位于约4.3、8.6、15.5和27.9°2θ的峰的X射线粉末衍射图案。
34.权利要求33的晶体形式，其具有包括当从约25℃加热至约300℃时，在约165℃之前约1.96％的所述晶体形式总质量的总质量损失的热重量分析热分析图。
35.权利要求33的晶体形式，其具有包括当从约25℃加热至约300℃时，最大在约154.8℃的吸热事件的差示扫描量热法热分析图。
36.权利要求33的晶体形式，其具有包括当从约25℃加热至约300℃时，最大在约185.6℃的吸热事件的差示扫描量热法热分析图。
37.权利要求33的晶体形式，其具有包括当从约25℃加热至约300℃时，最大在约156.7℃的放热事件的差示扫描量热法热分析图。
38.权利要求33的晶体形式，其为无水的。
39.权利要求33的晶体形式，其保持残余溶剂。
40.权利要求39的晶体形式，其中所述残余溶剂为乙酸乙酯。
41.权利要求33的晶体形式，其为基本上纯的。
42.晶体形式，包括化合物1或其互变异构体∶
其具有包括位于约4.0、4.2和15.2°2θ的峰的X射线粉末衍射图案。
43.权利要求42的晶体形式，其具有进一步包括位于约7.9、8.4和15.4°2θ的峰的X射线粉末衍射图案。
44.权利要求42的晶体形式，其具有包括当从约25℃加热至约300℃时，在110℃之前约1.86％的所述晶体形式总质量的总质量损失的热重量分析热分析图。
45.权利要求42的晶体形式，其具有包括当从约25℃加热至约300℃时，最大在约64.1℃的吸热事件的差示扫描量热法热分析图。
46.权利要求42的晶体形式，其具有包括当从约25℃加热至约300℃时，最大在约91.3℃的吸热事件的差示扫描量热法热分析图。
47.权利要求42的晶体形式，其具有包括当从约25℃加热至约300℃时，最大在约185.9℃的吸热事件的差示扫描量热法热分析图。
48.权利要求42的晶体形式，其为水合物。
49.权利要求42的晶体形式，其为基本上纯的。
50.晶体形式，包括化合物1或其互变异构体∶
其具有包括位于约4.2、8.3、15.2和20.9°2θ的峰的X射线粉末衍射图案。
51.权利要求50的晶体形式，其具有进一步包括位于约15.4和17.8°2θ的峰的X射线粉末衍射图案。
52.权利要求50的晶体形式，其具有包括当从约25℃加热至约300℃时，在约110℃之前所述晶体形式没有质量损失的热重量分析热分析图。
53.权利要求50的晶体形式，其具有当从约25℃加热至约300℃时，最大在约90.5℃的吸热事件的差示扫描量热法热分析图。
54.权利要求50的晶体形式，其具有包括当从约25℃加热至约300℃时，最大在约184.9℃的吸热事件的差示扫描量热法热分析图。
55.权利要求50的晶体形式，其为无水的。
56.权利要求50的晶体形式，其为基本上纯的。
57.晶体形式，包括化合物1或其互变异构体∶
其具有包括位于约14.1、18.8和21.4°2θ的峰的X射线粉末衍射图案。
58.权利要求57的晶体形式，其具有进一步包括位于约17.2、24.6和25.7°2θ的峰的X射线粉末衍射图案。
59.权利要求57的晶体形式，其具有包括当从约25℃加热至约130℃时，在约140℃之前约6.4％的所述晶体形式总质量的总质量损失的热重量分析热分析图。
60.权利要求57的晶体形式，其具有包括当从约25℃加热至约300℃时，在240℃之前约9.8％的所述晶体形式总质量的总质量损失的热重量分析热分析图。
61.权利要求57的晶体形式，其具有包括当从约25℃加热至约300℃时，最大在约88.0℃的吸热事件的差示扫描量热法热分析图。
62.权利要求57的晶体形式，其为溶剂化物。
63.权利要求57的晶体形式，其为二甲亚砜溶剂化物。
64.权利要求57的晶体形式，其为单二甲亚砜溶剂化物。
65.权利要求57的晶体形式，其为基本上纯的。
66.药物组合物，包括权利要求1-65中任一项的固体形式。
67.一种治疗或预防癌症的方法，包括向患有癌症的患者施用有效量的权利要求1-65中任一项的固体形式。
68.一种治疗或预防癌症的方法，包括向患有癌症的患者施用有效量的权利要求1-65中任一项的固体形式和有效量的一种或多种其它化疗剂。
69.半钙盐，包括化合物1或其互变异构体∶
其具有包括位于约3.2、9.5和16.0°2θ的峰的X射线粉末衍射图案。
70.权利要求69的盐，其具有进一步包括位于约15.6、19.2和22.4°2θ的峰的X射线粉末衍射图案。
71.权利要求70的盐，其具有包括当当从约25℃加热至约300℃时，约0.34％的所述盐总质量的总质量损失的热重量分析热分析图。
72.权利要求71的盐，其包括当从约140℃加热至约190℃时约1.41％的所述盐总质量的总质量损失的热重量分析热分析图。
73.权利要求72的盐，其具有包括开始温度为约213.8℃的分解事件的热重量分析热分析图。
74.权利要求70的盐，其具有包括当从约25℃加热至约230℃时，最大在约104.0℃的吸热的差示扫描量热法热分析图。
75.权利要求74的盐，其具有包括当从约25℃加热至约230℃时，最大在约170.6℃的吸热的差示扫描量热法热分析图。
76.权利要求75的盐，其具有包括当从约25℃加热至约230℃时，最大在约179.1℃的吸热的差示扫描量热法热分析图。
77.权利要求76的盐，其具有包括当从约25℃加热至约230℃时，最大在约210.6℃的吸热的差示扫描量热法热分析图。
78.权利要求70的盐，其为基本上纯的。
79.二水合的半钙盐，包括化合物1或其互变异构体∶
其具有包括位于约10.1、16.9和23.7°2θ的峰的X射线粉末衍射图案。
80.权利要求79的盐，其具有进一步包括位于约3.4、13.2和20.2°2θ的峰的X射线粉末衍射图案。
81.权利要求80的盐，其具有包括当从约65℃加热至约140℃时，约10.98％的所述盐总质量的总质量损失的热重量分析热分析图。
82.权利要求81的盐，其具有包括当从约150℃加热至约180℃时，约0.33％的所述盐总质量的总质量损失的热重量分析热分析图。
83.权利要求82的盐，其具有包括开始温度在约298.0℃的分解事件的热重量分析热分析图。
84.权利要求80的盐，其具有包括当从约25℃加热至约350℃时，最大在约115.5℃有的吸热的差示扫描量热法热分析图。
85.权利要求84的盐，其具有包括当从约25℃加热至约350℃时，最大在约127.0℃的吸热的差示扫描量热法热分析图。
86.权利要求85的盐，其具有当从约25℃加热至约350℃时，最大在约200.5℃的放热的差示扫描量热法热分析图。
87.权利要求86的盐，其具有包括当从约25℃加热至约350℃时，最大在约220.8℃的吸热的差示扫描量热法热分析图。
88.权利要求87的盐，其具有包括当从约25℃加热至约350℃时，最大在约311.3℃的吸热的差示扫描量热法热分析图。
89.权利要求80的盐，其为基本上纯的。
90.单钾盐，包括化合物1或其互变异构体∶
其具有包括位于约14.5、14.7和15.3°2θ的峰的X射线粉末衍射图案。
91.权利要求90的盐，其具有进一步包括位于约4.7、10.9和15.2°2θ的峰的X射线粉末衍射图案。
92.权利要求91的盐，其具有包括当从约40℃加热至约70℃时，约0.91％的所述盐总质量的总质量损失的热重量分析热分析图。
93.权利要求92的盐，其具有包括当从约100℃加热至约120℃时，约0.25％的所述盐总质量的总质量损失的热重量分析热分析图。
94.权利要求93的盐，其具有包括开始温度在约297.2℃的分解事件的热重量分析热分析图。
95.权利要求91的盐，其具有包括当从约25℃加热至约350℃时，最大在约54.3℃的吸热的差示扫描量热法热分析图。
96.权利要求95的盐，其具有包括当从约25℃加热至约350℃时，最大在约109.3℃的吸热的差示扫描量热法热分析图。
97.权利要求96的盐，其具有当从约25℃加热至约350℃时，最大在约314.4℃的吸热的差示扫描量热法热分析图。
98.权利要求91的盐，其为基本上纯的。
99.一水合的单钠盐，包括化合物1或其互变异构体∶
其具有包括位于约3.2、9.5和19.0°2θ的峰的X射线粉末衍射图案。
100.权利要求99的盐，其具有进一步包括位于约6.3、15.8和19.4°2θ的峰的X射线粉末衍射图案。
101.权利要求100的盐，其具有包括当从约60℃加热至约120℃时，约5％的所述盐总质量的总质量损失的热重量分析热分析图。
102.权利要求101的盐，其具有包括开始温度在约302.5℃的分解事件的热重量分析热分析图。
103.权利要求100的盐，其具有包括当从约25℃加热至约350℃时，最大在约107.9℃的吸热的差示扫描量热法热分析图。
104.权利要求103的盐，其具有包括当从约25℃加热至约350℃时，最大在约217.2℃的放热的差示扫描量热法热分析图。
105.权利要求104的盐，其具有包括当从约25℃加热至约350℃时，最大在约307.4℃的吸热的差示扫描量热法热分析图。
106.权利要求100的盐，其为基本上纯的。
107.一水合的二钠盐，包括化合物1或其互变异构体∶
其具有包括位于约10.0、13.6和16.7°2θ的峰的X射线粉末衍射图案。
108.权利要求107的盐，其具有进一步包括位于约3.2、13.3和14.0°2θ的峰的X射线粉末衍射图案。
109.权利要求108的盐，其具有包括当从约40℃加热至约130℃时，约5.85％的所述盐总质量的总质量损失的热重量分析热分析图。
110.权利要求109的盐，其具有包括开始温度为约344.8℃的分解事件的热重量分析热分析图。
111.权利要求108的盐，其具有包括当从约25℃加热至约350℃时，最大在约93.3℃的吸热的差示扫描量热法热分析图。
112.权利要求108的盐，其为基本上纯的。
113.无水单钠盐，包括化合物1或其互变异构体∶
其具有包括位于约3.0、3.4和10.1°2θ的峰的X射线粉末衍射图案。
114.权利要求113的盐，其具有进一步包括位于约11.9、16.7和18.1°2θ的峰的X射线粉末衍射图案。
115.权利要求114的盐，其具有包括开始温度为约305.7℃的分解事件的热重量分析热分析图。
116.权利要求114的盐，其具有包括当从约25℃加热至约350℃时，最大在约282.4℃的吸热的差示扫描量热法热分析图。
117.权利要求116的盐，其具有包括当从约25℃加热至约350℃时，最大在约283.9℃的放热的差示扫描量热法热分析图。
118.权利要求117的盐，其具有当从约25℃加热至约350℃时，最大在约308.4℃的吸热的差示扫描量热法热分析图。
119.权利要求114的盐，其为基本上纯的。
120.水合的单钠盐，包括化合物1或其互变异构体∶
其具有包括位于约3.4、10.0和14.9°2θ的峰的X射线粉末衍射图案。
121.权利要求120的盐，其具有进一步包括位于约10.9、15.5和16.7°2θ的峰的X射线粉末衍射图案。
122.权利要求121的盐，其具有包括开始温度为约290.6℃的分解事件的热重量分析热分析图。
123.权利要求121的盐，其具有当从约25℃加热至约350℃时，在约90℃之前有宽变化的差示扫描量热法热分析图。
124.权利要求123的盐，其具有包括当从约25℃加热至约350℃时，在约160℃有玻璃化转变的差示扫描量热法热分析图。
125.权利要求121的盐，其为基本上纯的。
126.无水单钠盐，包括化合物1或其互变异构体∶
其具有包括位于约3.1、3.4和15.0°2θ的峰的X射线粉末衍射图案。
127.权利要求126的盐，其具有进一步包括位于约13.7、15.6和15.7°2θ的峰的X射线粉末衍射图案。
128.权利要求127的盐，其具有包括开始温度为约291.2℃的分解事件的热重量分析热分析图。
129.权利要求127的盐，其为基本上纯的。
130.无水单钠盐，包括化合物1或其互变异构体∶
其具有包括位于约3.2、9.5和19.0°2θ的峰的X射线粉末衍射图案。
131.权利要求130的盐，其具有进一步包括位于约3.1、6.3和15.8°2θ的峰的X射线粉末衍射图案。
132.权利要求131的盐，其具有包括开始温度为约301.8℃的分解事件的热重量分析热分析图。
133.权利要求131的盐，其具有包括当从约25℃加热至约350℃时，在约82.8℃吸热的差示扫描量热法热分析图。
134.权利要求133的盐，其具有包括当从约25℃加热至约350℃时，在约229.5℃放热的差示扫描量热法热分析图。
135.权利要求131的盐，其为基本上纯的。
136.水合的单钠盐，包括化合物1或其互变异构体∶
其具有包括位于约3.2、3.7和25.6°2θ的峰的X射线粉末衍射图案。
137.权利要求136的盐，其具有进一步包括位于约15.4、18.7和23.8°2θ的峰的X射线粉末衍射图案。
138.权利要求137的盐，其具有包括当从约60℃加热至约120时，约1.3％的所述盐总质量的总质量损失的热重量分析热分析图。
139.权利要求138的盐，其具有包括当从约120℃加热至约180℃时，约2.3％的所盐总质量的总质量损失的热重量分析热分析图。
140.权利要求137的盐，其具有包括当从约25℃加热至约350℃时，在约91.3℃吸热的差示扫描量热法热分析图。
141.权利要求140的盐，其具有包括当从约25℃加热至约350℃时，在约149.3℃吸热的差示扫描量热法热分析图。
142.权利要求141的盐，其具有包括当从约25℃加热至约350℃时，在约230.6℃放热的差示扫描量热法热分析图。
143.权利要求137的盐，其为基本上纯的。
144.用于制备化合物1的方法
所述方法包括
1)在约25℃至约75℃下，在溶剂中，在碱的存在下，使化合物2接触(3-氟苯基)硼酸和偶联剂或催化剂，
得到化合物4，
其中所述偶联剂或催化剂为DCM加合物PdCl2(dppf)或PdCl2(dppf))；
2)在约50℃至约90℃下，在溶剂中，使化合物4接触甲醇盐，得到化合物5
3)在约60℃至约110℃下，在溶剂中，使化合物5接触酸，得到化合物6
4)在约-10℃至约10℃下，在溶剂中，在碱的存在下，使化合物6接触三甲基乙酰氯，得到化合物7
5)在约10℃至约35℃下，在碱的存在下，在溶剂中，使化合物7接触甲酯HCl盐，得到化合物8和化合物9的混合物
6)在约10℃至约35℃下，在溶剂中，使化合物8和化合物9的混合物接触碱，得到化合物10
7)在约10℃至约35℃下，在溶剂中，使化合物10接触酸，得到化合物1。
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