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ES2345629T3 - Derivados de pirrolopiridina como inhibidores de proteina quinasas. - Google Patents

Derivados de pirrolopiridina como inhibidores de proteina quinasas. Download PDF

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ES2345629T3
ES2345629T3 ES06759904T ES06759904T ES2345629T3 ES 2345629 T3 ES2345629 T3 ES 2345629T3 ES 06759904 T ES06759904 T ES 06759904T ES 06759904 T ES06759904 T ES 06759904T ES 2345629 T3 ES2345629 T3 ES 2345629T3
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ES
Spain
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pyridin
pyrimidin
pyrrolo
amine
phenyl
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ES06759904T
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Barun Okram
Pingda Ren
Nathanael S. Gray
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IRM LLC
Scripps Research Institute
Original Assignee
IRM LLC
Scripps Research Institute
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Abstract

Un compuesto seleccionado entre la Fórmula Ia, Ib y Ic: **(Ver fórmula)** en las que: n se selecciona entre 0, 1 y 2; R1 se selecciona entre halo, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, alquilo C1-6 halo-sustituido y alcoxi C1-6 halo-sustituido; R2 se selecciona entre arilo C6-10-alquilo C0-4 y heteroarilo C5-10-alquilo C0-4; donde dicho arilo o heteroarilo de R2 está opcionalmente sustituido con 1-3 radicales seleccionados independientemente entre halo, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, alquilo C1-6 halo-sustituido, alcoxi C1-6 halo-sustituido, -S(O)0-2R5, -COOR5, -C(O)NR5R6 y -NR5C(O)R6; donde R5 se selecciona entre hidrógeno y alquilo C1-6; y R6 se selecciona entre arilo C6-10 y heteroarilo C5-10; donde dicho arilo o heteroarilo de R6 está opcionalmente sustituido con 1 a 3 radicales seleccionados independientemente entre halo, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, alquilo C1-6 halo-sustituido y alcoxi C1-6 halo-sustituido; X se selecciona entre CR7 o N; donde R7 se selecciona entre hidrógeno y alquilo C1-6; y las sales farmacéuticamente aceptables, hidratos y solvatos del mismo; con la condición de que el compuesto no sea **(Ver fórmula)**

Description

Derivados de pirrolopiridina como inhibidores de proteína quinasas.
Antecedentes de la invención Campo de la invención
La invención proporciona una nueva clase de compuestos, composiciones farmacéuticas que comprenden estos compuestos y métodos de uso de estos compuestos para tratar o prevenir enfermedades o trastornos asociados con una actividad quinasa anormal o desregulada, especialmente enfermedades o trastornos que implican la activación anormal de las quinasas CDK, Aurora, Jak2, Rock, CAMKII, FLT3, Tie2, TrkB, FGFR3 y KDR.
Antecedentes
Las proteína quinasas representan una gran familia de proteínas que desempeñan una función central en la regulación de una amplia variedad de procesos celulares y que mantienen el control sobre la función celular. Una lista parcial, no limitante, de estas quinasas incluye: tirosina quinasas tales como FLT3, Tie2, TrkB, KDR y el receptor del factor de crecimiento de fibroblastos, FGFR3; y serina/treonina quinasas tales como CDK, Aurora, Jak2, Rock y CAMKII. Se ha observado actividad quinasa aberrante en muchos estados de enfermedad, incluyendo trastornos proliferativos benignos y malignos así como enfermedades que son el resultado de una activación inadecuada de los sistemas inmune y nervioso.
Los nuevos compuestos de esta invención inhiben la actividad de una o más proteína quinasas y, por lo tanto, se espera que sean útiles en el tratamiento de enfermedades asociadas con quinasas.
El documento WO 2004/016610 describe compuestos de la siguiente fórmula general, que se supone que tienen actividad como inhibidores de la quinasa Itk:
1
En esta fórmula, el grupo R^{1} representa un grupo fenilo.
El documento WO 98/47899 describe compuestos de la siguiente fórmula general, que se supone que tienen actividad como inhibidores de la producción de varias citocinas inflamatorias:
2
En esta fórmula, el grupo R^{5} representa un grupo fenilo.
El documento WO 02/04447 describe compuestos de la siguiente fórmula general, que se supone que muestran actividad anti-tumoral:
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3
El documento WO 2005/095400 se publicó el 13 de octubre de 2005, después de la fecha de prioridad de la presente solicitud y antes de la fecha de presentación de la presente solicitud. Entró en la Fase Regional Europea, y por lo tanto es de relevancia bajo el Artículo 54(3) EPC para las partes de la presente solicitud otorgadas a su fecha de prioridad. Este documento describe compuestos de la siguiente fórmula general, que se supone que tienen actividad como inhibidores de JAK y otras quinasas:
4
Descripción resumida de la invención
En un aspecto, la presente invención proporciona compuestos seleccionados entre la Fórmula Ia, Ib y Ic:
5 
\vskip1.000000\baselineskip
en las que:
n se selecciona entre 0, 1 y 2;
R_{1} se selecciona entre halo, alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, alquilo C_{1-6} halo-sustituido y alcoxi C_{1-6} halo-sustituido;
R_{2} se selecciona entre arilo C_{6-10}-alquilo C_{0-4} y heteroarilo C_{5-10}-alquilo C_{0-4}; donde dicho arilo o heteroarilo de R_{2} está opcionalmente sustituido con 1-3 radicales seleccionados independientemente entre halo, alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, alquilo C_{1-6} halo-sustituido, alcoxi C_{1-6} halo-sustituido, -(O)_{0-2}R_{5}, -COOR_{5}, -C(O)NR_{5}R_{6} y -NR_{5}C(O)R_{6}; donde R_{5} se selecciona entre hidrógeno y alquilo C_{1-6}; y R_{6} se selecciona entre arilo C_{6-10} y heteroarilo C_{5-10}; donde dicho arilo o heteroarilo de R_{6} está opcionalmente sustituido con 1 a 3 radicales seleccionados independientemente entre halo, alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, alquilo C_{1-6} halo-sustituido y alcoxi C_{1-6} halo-sustituido;
\vskip1.000000\baselineskip
X se selecciona entre CR_{7} o N; donde R_{7} se selecciona entre hidrógeno y alquilo C_{1-6}; y las sales farmacéuticamente aceptables, hidratos y solvatos de los mismos; con la condición de que el compuesto no sea
6
En un segundo aspecto, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que contiene una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable, hidrato o solvato del mismo, mezclado con uno o más excipientes adecuados.
En este documento también se describe un procedimiento para tratar una enfermedad en un animal en el que la inhibición de la actividad quinasa, particularmente la actividad de CDK, Aurora, Jak2, Rock, CAMKII, FLT3, Tie2, TrkB, FGFR3 y/o KDR, puede prevenir, inhibir o mejorar la patología y/o sintomatología de la enfermedad, comprendiendo el procedimiento administrar al animal una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula I o un derivado de N-óxido, isómeros individuales y mezclas de isómeros de los mismos, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
En un tercer aspecto, la presente invención proporciona el uso de un compuesto de Fórmula I en la preparación de un medicamento para tratar una enfermedad en un animal donde la actividad quinasa, particularmente la actividad de CDK, Aurora, Jack2, Rock, CAMKII, FLT3, Tie2, TrkB, FGFR3 y/o KDR, contribuye a la patología y/o sintomatología de la enfermedad.
En un cuarto aspecto, la presente invención proporciona un procedimiento para preparar compuestos de Fórmula I y los derivados de N-óxido, derivados de profármaco, derivados protegidos, isómeros individuales y mezclas de isómeros de los mismos, y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Descripción detallada de la invención Definiciones
"Alquilo" como un grupo y como un elemento estructural de otros grupos, por ejemplo, alquilo halo-sustituido y alcoxi, puede ser de cadena lineal o ramificada. Alcoxi C_{1-4} incluye metoxi, etoxi y similares. Alquilo halo-sustituido incluye trifluorometilo, pentafluoroetilo y similares.
"Arilo" se refiere a una unión de anillo aromático monocíclico o bicíclico condensado que contiene de seis a diez átomos de carbono en el anillo. Por ejemplo, arilo puede ser fenilo o naftilo, preferiblemente fenilo. "Arileno" se refiere a un radical divalente obtenido a partir de un grupo arilo.
"Heteroarilo" es como se ha definido para arilo anteriormente donde uno o más de los miembros carbono del anillo indicados pueden reemplazarse por un heteroátomo. Por ejemplo, heteroarilo C_{5-8} incluye piridilo, indolilo, indazolilo, quinoxalinilo, quinolinilo, benzofuranilo, benzopiranilo, benzotiopiranilo, benzo[1,3]dioxol, imidazolilo, benzo-imidazolilo, pirimidinilo, furanilo, oxazolilo, isoxazolilo, triazolilo, tetrazolilo, pirazolilo, tienilo, etc.
"Cicloalquilo" se refiere a una unión de anillo monocíclico, bicíclico condensado o policíclico puenteado, saturado o parcialmente insaturado, que contiene el número indicado de átomos en el anillo. Por ejemplo, cicloalquilo C_{3-10} incluye ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, etc.
"Heterocicloalquilo" se refiere a cicloalquilo, como se define en esta solicitud, con la condición de que uno o más de los carbonos indicados del anillo se reemplacen por un resto seleccionado entre -O-, -N=, -NR-, -C(O)-, -S-, -S(O)- o -S(O)_{2}-, donde R es hidrógeno, alquilo C_{1-4} o un grupo protector de nitrógeno. Por ejemplo, heterocicloalquilo C_{3-8}, como se usa en esta solicitud para describir compuestos de la invención, incluye morfolino, pirrolidinilo, pirrolidinil-2-ona, piperazinilo, piperidinilo, piperidinilona, 1,4-dioxa-8-aza-espiro[4.5]dec-8-ilo, etc.
"Halógeno" (o halo) representa preferiblemente cloro o flúor, pero también puede ser bromo o yodo.
El "Panel Quinasa" es una lista de quinasas que comprende Abl(humana), Abl(T315I), JAK2, JAK3, ALK, JNKlal, ALK4, KDR, Aurora-A, Lck, Blk, MAPK1, Bmx, MAPKAP-K2, BRK, MEK1, CaMKII(rata), Met, CDK1/ciclinaB, p70S6K, CHK2, PAK2, CK1, PDGFR\alpha, CK2, PDK1, c-kit, Pim-2, c-RAF, PKA(h), CSK, PKBa, cSrc, PKC\alpha, DYRK2, PIk3, EGFR, ROCK-I, Fes, Ron, FGFR3, Ros, FIt3, SAPK2\alpha, Fms, SGK, Fyn, SIK, GSK3\beta, Syk, IGF-1R, Tie-2, IKK\beta, TrkB, IR, WNK3, IRAK4, ZAP-70, ITK, AMPK(rata), LIMK1, Rsk2, Axl, LKB1, SAPK2\beta, BrSK2,
Lyn(h), SAPK3, BTK, MAPKAP-K3, SAPK4, CaMKIV, MARK1, Snk, CDK2/ciclinaA, MINK, SRPK1, CDK3/ci-
clinaE, MKK4(m), TAK1, CDK5/p25, MKK6(h), TBK1, CDK6/ciclinaD3, MLCK, TrkA, CDK7/ciclinaH/MAT1, MRCK\beta, TSSK1, CHK1, MSK1, Yes, CK1d, MST2, ZIPK, c-Kit (D816V), MuSK, DAPK2, NEK2, DDR2, NEK6, DMPK, PAK4, DRAK1, PAR-1B\alpha, EphA1, PDGFR\beta, EphA2, Pim-1, EphA5, PKB\beta, EphB2, PKC\betal, EphB4, PKC\delta, FGFR1, PKC\eta, FGFR2, PKC\theta, FGFR4, PKD2, Fgr, PKG1\beta, Flt1, PRK2, Hck, PYK2, HIPK2, Ret, IKK\alpha, RIPK2, IRR, ROCK-II(humana), JNK2\alpha2, Rse, JNK3, Rsk1(h), PI3 K\gamma, PI3 K\delta y PI3 K\beta. Se exploran los compuestos de la invención contra el panel de quinasas (de tipo silvestre y/o mutaciones de las mismas) e inhiben la actividad de al menos uno de dichos miembros del panel.
"Formas mutantes de BCR-Alb" significa cambios individuales o múltiples de aminoácidos de la secuencia de tipo silvestre. Las mutaciones en BCR-ABL actúan alterando puntos de contacto críticos entre la proteína y el inhibidor (por ejemplo, Gleevec y similares), más a menudo, mediante la inducción de una transición desde el estado inactivo al activo, es decir, a una conformación en la que BCR-ABL y Gleevec son incapaces de unirse. Por el análisis de muestras de ensayo, el repertorio de mutaciones que se ha encontrado en asociación con el fenotipo resistente ha ido aumentando lentamente pero implacablemente con el tiempo. Parece que las mutaciones se agrupan en cuatro regiones principales. Un grupo de mutaciones (G250E, Q252R, Y253F/H, E255K/V) incluye aminoácidos que forman el lazo de unión a fosfato para ATP (también conocido como el lazo P). Puede encontrase un segundo grupo (V289A, F311L, T315I, F317L) en el sitio de unión de Gleevec e interacciona directamente con el inhibidor a través de puentes de hidrógeno o interacciones de Van der Waals. El tercer grupo de mutaciones (M351T, E355G) se agrupa en cercana proximidad al dominio catalítico. El cuarto grupo de mutaciones (H396R/P) se localiza en el lazo de activación, cuya conformación es el interruptor molecular que controla la activación/inactivación de las quinasas. Las mutaciones puntuales de BCR-ABL asociadas con la resistencia a Gleevec que se detecta en pacientes con LMC (leucemia mieloide crónica) y LLA (leucemia linfoblástica aguda) incluyen: M224Y, L248V, G250E, G250R, Q252R, Q252H, Y253H, Y253F, E255K, E255V, D276G, T277A, V289A, F311L, T315I, T315N, F317L, M343T, M315T, E355G, F359V, F359A, V379I, F382L, L387M, L387F, H396P, H396R, A397P, S4I7Y, E459K y F486S (las posiciones de aminoácidos, indicadas por el código de una letra, son aquellas para la secuencia del GeneBank, número de acceso AAB60394 y corresponden al tipo Ia de ABL; Martinelli et al., Haematologica/The Hematology Journal, 2005, Abril; 90-4). A menos que se indique lo contrario para esta invención, Bcr-Abl se refiere al tipo silvestre y a las formas mutantes
de la enzima.
"Tratar" y "tratamiento" se refieren a un método para aliviar o remitir una enfermedad y/o sus síntomas correspondientes.
Descripción de las Realizaciones Preferidas
La presente invención proporciona compuestos y composiciones para el tratamiento de una enfermedad relacionada con quinasa, particularmente enfermedades relacionadas con las quinasas CDK, Aurora, Jak2, Rock, CAMKII, FLT3, Tie2, TrkB, FGFR3 y KDR.
En una realización, con respecto a compuestos de Fórmula Ia, Ib y Ic, n se selecciona entre 0 y 1; R_{1} es alcoxi C_{1-6}; y R_{2} se selecciona entre arilo C_{6-10}-alquilo C_{0-4} y heteroarilo C_{5-10}-alquilo C_{0-4}; donde dicho arilo o heteroarilo de R_{2} está opcionalmente sustituido con 1-3 radicales seleccionados independientemente entre halo, alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, alquilo C_{1-5} halo-sustituido, -S(O)_{0-2}R_{5}, -COOR_{5} y -NR_{5}C(O)R_{6}; donde R_{5} se selecciona entre hidrógeno y alquilo C_{1-6}; y R_{6} es arilo C_{6-10} opcionalmente sustituido con 1 a 3 radicales seleccionados independientemente entre alquilo C_{1-6} halo-sustituido.
En otra realización, R_{1} es metoxi; R_{2} se selecciona entre fenilo, bencilo y piridinilo; donde dicho fenilo, bencilo o piridinilo de R_{2} está opcionalmente sustituido con 1 a 2 radicales seleccionados independientemente entre cloro, bromo, flúor, metilo, trifluorometoxi, trifluorometilo, -COO_{2}R_{5}, -S(O)_{2}R_{5} y -NHC(O)R_{6}; donde R_{5} se selecciona entre metilo y etilo; y R_{6} es fenilo opcionalmente sustituido con trifluorometilo.
Los compuestos preferidos de la invención se seleccionan entre (3-Cloro-fenil)-[4-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-pirimidin-2-il]-amina; (4-Fluoro-fenil)-[4-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-pirimidin-2-il]-amina; [4-(1H-Pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-pirimidin-2-il]-(4-trifluorometoxi-fenil)-amina; [4-(1H-Pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-pirimidin-2-il]-(3-trifluorometil-fenil)-amina; (3,4-Difluoro-fenil)-[4-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-pirimidin-2-il]-amina; [4-(1H-Pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-pirimidin-2-il]-(4-trifluorometil-fenil)-amina; Éster etílico del ácido 4-[4-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-pirimidin-2-ilamino]-benzoico; (3-Metoxi-fenil)-[4-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-pirimidin-2-il]-amina; (3-Fluoro-bencil)-[4-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-pirimidin-2-il]-amina; (3,5-Dimetoxi-fenil)-[4-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-pirimidin-2-il]-amina; (2-Metil-piridin-4-il)-[4-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-pirimidin-2-il]-amina; (2-Cloro-piridin-4-il)-[4-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-pirimidin-2-il]-amina; (2-Metoxi-piridin-4-il)-[4-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-pirimidin-2-il]-amina; (4-Metanosulfonil-fenil)-[4-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-pirimidin-2-il]-amina; Piridin-4-il-[4-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-pirimidin-2-il]-amina; (4-Metil-pirimidin-2-il)-[4-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-pirimidin-2-il]-amina; (3-Bromo-fenil)-[4-(1-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-pirimidin-2-il]-amina; (3-Cloro-fenil)-[4-(1-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-pirimidin-2-il]-amina; [4-(1-Metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-pirimidin-2-il]-(3-trifluorometilfenil)-amina; (3-Bromo-4-metil-fenil)-[4-(1-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-pirimidin-2-il]-amina; 2-{4-[2-(3-Bromo-fenilamino)-pirimidin-4-il]-pirrolo[2,3-b]piridin-1-il}-etanol; 2-{4-[2-(3-Trifluorometil-fenilamino)-pirimidin-4-il]-pirrolo[2,3-b]piridin-1-il}-etanol; 2-{4-[2-(3-Cloro-fenilamino)-pirimidin-4-il]-pirrolo[2,3-b]piridin-1-il}-etanol; 2-{4-[2-(3-Bromo-4-metil-fenilamino)-pirimidin-4-il]-pirrolo[2,3-b]piridin-1-il}-etanol; {4-[1-(2-Amino-etil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il]-pirimidin-2-il}-(3-bromo-fenil)-amina; {4-[1-(2-Amino-etil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il]-pirimidin-2-il}-(3-bromo-fenil)-metil-amina; {4-[1-(2-Amino-etil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il]-pirimidin-2-il}-(4-trifluorometil-fenil)-amina; N-{4-Metil-3-[4-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-pirimidin-2-ilamino]-fenil}-3-trifluorometil-benzamida; [4-(1H-Pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-pirimidin-2-il]-(4-trifluorometil-fenil)-amina; (3,5-Dimetoxi-fenil)-[4-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-pirimidin-2-il]-amina; (3,5-Difluoro-fenil)-[4-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-pirimidin-2-il]-amina; (3-Bromo-fenil)-[4-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-pirimidin-2-il]-amina; (3-Metoxi-fenil)-[4-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-pirimidin-2-il]-amina; (4-Clorofenil)-[4-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-pirimidin-2-il]-amina; Éster etílico del ácido 4-[4-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-pirimidin-2-ilamino]-benzoico; N-{4-Metil-3-[4-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-pirimidin-2-ilamino]-fenil}-3-trifluorometil-benzamida; (3-Cloro-fenil)-[4-(4-metoxi-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-pirimidin-2-il]-amina; [4-(4-Metoxi-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-pirimidin-2-il]-(3-trifluorometil-fenil)-amina; (3-Bromo-fenil)-[4-(4-metoxi-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-pirimidin-2-il]-amina; N-{4-Metil-3-[4-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)-pirimidin-2-ilamino]-fenil}-3-trifluorometil-benzamida; N-Etil-4-[4-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-pirimidin-2-ilamino]-bencenosulfonamida; N-(2-Metoxi-etil)-4-[4-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-pirimidin-2-ilamino]-bencenosulfonamida; N-(3-Metoxi-propil)-4-[4-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-pirimidin-2-ilamino]-bencenosulfonamida; N-(3-Metoxi-propil)-4-[4-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-pirimidin-2-ilamino]-bencenosulfonamida; (3-Bromofenil)-[4-(2-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-pirimidin-2-il]-amina; (3-Clorofenil)-[4-(2-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-pirimidin-2-il]-amina; [4-(2-Metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-pirimidin-2-il]-(3-trifluorometil-fenil)-amina; N-(2-Metoxi-etil)-4-[4-(2-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-pirimidin-2-ilamino]-bencenosulfonamida; N-(3-Metoxi-propil)-4-[4-(2-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-pirimidin-2-ilamino]-bencenosulfonamida; (3-Bromo-fenil)-[4-(1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-pirimidin-2-il]-amina; (3-Cloro-fenil)-[4-(1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-pirimidin-2-il]-amina; [4-(1H-Pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-pirimidin-2-il]-(3-trifluorometil-fenil)-amina; (3-Cloro-fenil)-[4-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)-pirimidin-2-il]-amina; (3-Bromo-fenil)-[4-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)-pirimidin-2-il]-amina; y [4-(1H-Pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)-pirimidin-2-il]-(3-trifluorometilfenil)-amina.
Otros compuestos preferidos de la invención se detallan en los Ejemplos y en la Tabla I, infra.
Farmacología y Utilidad
Los compuestos de la invención modulan la actividad de las quinasas y, como tales, son útiles para tratar enfermedades o trastornos en los que las quinasas contribuyen a la patología y/o sintomatología de la enfermedad. Los ejemplos de quinasas que se inhiben por los compuestos y composiciones que se describen en esta memoria y contra las que los métodos que se describen en esta memoria son útiles incluyen, pero no se limitan a, CDK, Aurora, Jak2, Rock, CAMKII, FLT3, Tie2, TrkB, FGFR3 y KDR.
La tirosina quinasa de Abelson (es decir Abl, c-Abl) está implicada en la regulación del ciclo celular, en la respuesta celular al estrés genotóxico y en la transmisión de información sobre el entorno celular a través de la señalización por integrinas. En conjunto, parece que la proteína Abl cumple una función compleja como un módulo celular que integra señales de distintas fuentes intracelulares y extracelulares y que influye en decisiones respecto al ciclo celular y la apoptosis. La tirosina quinasa de Abelson incluye subtipos derivados tales como la BCR-Ab1 quimérica de fusión (oncoproteína) con actividad tirosina quinasa desregulada o la v-Abl. La BCR-Abl es crítica en la patogénesis del 95% de las leucemias mielógenas crónicas (LMC) y en el 10% de las leucemias linfóciticas agudas. El STI-571 (Gleevec) es un inhibidor de la tirosina quinasa oncogénica BCR-Abl y se usa para el tratamiento de la leucemia mieloide crónica (LMC). Sin embargo, algunos pacientes en la fase de crisis blástica de la LMC son resistentes a STI-5171 debido a mutaciones en la quinasa BCR-Abl. Se han descrito más de 22 mutaciones hasta la fecha siendo las más comunes G250E, E255V, T315I, F317L y M351T.
Los compuestos de la presente invención inhiben la quinasa abl, especialmente la quinasa v-abl. Los compuestos de la presente invención también inhiben la quinasa BCR-Abl de tipo silvestre y mutaciones de la quinasa BCR-Abl y son, de esta manera, adecuados para el tratamiento del cáncer y enfermedades tumorales Bcr-abl positivos, tales como leucemias (especialmente la leucemia mieloide crónica y la leucemia linfoblástica aguda, en las que se encuentran mecanismos de acción especialmente apoptóticos) y también muestran efectos en el subgrupo de células madre leucémicas, al igual que potencial para la purificación de estas células in vitro después de la extracción de dichas células (por ejemplo, extracción de médula ósea) y para la reimplantación de las células una vez se han limpiado de células cancerosas (por ejemplo, reimplantación de células de médula ósea purificadas).
La vía de señalización Ras-Raf MEK-ERK media la respuesta celular a señales de crecimiento. Ras muta a una forma oncogénica en sim 15% de los cánceres humanos. La familia Raf pertenece a las serina/treonina proteína quinasas e incluye tres miembros, A-Raf, B-Raf y c-Raf (o Raf-1). La atención en Raf como diana para fármacos se ha centrado en la relación de Raf como un efector corriente abajo de Ras. Sin embargo, datos recientes sugieren que B-Raf puede tener una función importante en la formación de ciertos tumores sin necesidad de un alelo activado de Ras (Nature 417, 949-95 (01 Jul 2002)). En particular, se han detectado mutaciones de B-Raf en un gran porcentaje de melanomas malignos.
Los tratamientos médicos existentes para el melanoma están limitados en su eficacia, especialmente para melanomas de etapa tardía. Los compuestos de la presente invención también inhiben procesos celulares que implican a la quinasa b-Raf, lo que proporciona una nueva oportunidad terapéutica para el tratamiento de cánceres humanos, especialmente para el melanoma.
Los compuestos de la presente invención también inhiben procesos celulares que implican a la quinasa c-Raf. La c-Raf se activa mediante el oncogén ras, que muta en un amplio número de cánceres humanos. Por lo tanto, la inhibición de la actividad quinasa de c-Raf puede proporcionar una manera de prevenir el crecimiento tumoral mediado por ras [Campbell, S.L., Oncogene, 17, 1395 (1998)].
El PDGF (Factor de Crecimiento derivado de Plaquetas) es un factor de crecimiento que se da muy frecuentemente, que desempeña una función importante tanto en el crecimiento normal como también en la proliferación de células patológicas, tal como se observa en la carcinogénesis y en enfermedades de las células del músculo liso de los vasos sanguíneos, por ejemplo en la aterosclerosis y trombosis. Los compuestos de la invención pueden inhibir la actividad del receptor del PDGF (PDGFR) y son, por lo tanto, adecuados para el tratamiento de enfermedades tumorales, tales como gliomas, sarcomas, tumores de próstata y tumores de colon, mama y ovario.
Los compuestos de la presente invención pueden usarse no sólo como sustancias inhibidoras de tumores, por ejemplo en el cáncer microcítico de pulmón, sino también como agentes para tratar trastornos proliferativos no malignos, tales como aterosclerosis, trombosis, psoriasis, esclerodermia y fibrosis, al igual que para la protección de células madre, por ejemplo para combatir el efecto hemotóxico de agentes quimioterapéuticos tales como el 5-fluoracilo y en el asma. Los compuestos de la invención pueden usarse especialmente para el tratamiento de enfermedades que responden a una inhibición de la quinasa del receptor de PDGF.
Los compuestos de la presente invención muestran efectos útiles en el tratamiento de trastornos que surgen como resultado de un trasplante, por ejemplo, el trasplante alogénico, especialmente el rechazo de tejidos, tal como especialmente la bronquiolitis obliterante (BO), es decir, un rechazo crónico de trasplantes alogénicos de pulmón. Los pacientes con OB muestran a menudo una elevada concentración de PDGF en los fluidos del lavado broncoalveolar, al contrario que aquellos sin OB.
Los compuestos de la presente invención también son eficaces en enfermedades que están asociadas con la migración y proliferación de las células del músculo liso vascular (en las que a menudo PDGF y PDGF-R también desempeñan una función), tales como reestenosis y aterosclerosis. Estos efectos y las consecuencias de los mismos para la proliferación o migración de células del músculo liso vascular in vitro e in vivo pueden demostrarse mediante la administración de los compuestos de la presente invención y también mediante la investigación de su efecto en el engrosamiento de la íntima vascular después del daño mecánico in vivo.
La familia trk de receptores de neurotrofinas (trkA, trkB, trkC) promueve la supervivencia, crecimiento y diferenciación de tejidos neuronales y no neuronales. La proteína TrkB se expresa en células de tipo neuroendocrino en el intestino delgado y colon, en las células alfa del páncreas, en los monocitos y macrófagos de los ganglios linfáticos y del bazo y en las capas granulares de la epidermis (Shibayama y Koizumi, 1996). La expresión de la proteína TrkB se ha asociado con una progresión desfavorable de los tumores de Wilms y de los neuroblastomas. La TrkB, además, se expresa en células prostáticas cancerosas pero no en células normales. La vía de señalización corriente abajo de los receptores trk implica la cascada de activación de MAPK a través de Shc, la Ras activada, los genes ERK-1 y ERK-2 y la vía de transducción de PLC-gamma (Sugimoto et al., 2001).
La kinasa c-Scr trasmite las señales oncogénicas de muchos receptores. Por ejemplo, la sobreexpresión de EGFR o HER2/neu en tumores conduce a la activación constitutiva de c-src, que es característica de la célula maligna pero está ausente en la célula normal. Por otro lado, los ratones deficientes en la expresión de c-src exhiben un fenotipo de osteopetrosis, lo que indica una participación clave de c-src en la función del osteoclasto y una posible implicación en trastornos relacionados.
Una quinasa de la familia Tec, Bmx, una proteína tirosina quinasa no asociada a receptores, controla la proliferación de células cancerosas del epitelio mamarios.
Se mostró que el receptor del factor de crecimiento fibroblástico de tipo 3 ejerce un efecto regulador negativo sobre el crecimiento óseo y una inhibición de la proliferación de condrocitos. La displasia tanatofórica la causan diferentes mutaciones en el receptor del factor de crecimiento fibroblástico de tipo 3, y una mutación, TDII FGFR3, tiene una actividad tirosina quinasa constitutiva que activa el factor de transcripción Stat1, lo que conduce a la expresión de un inhibidor del ciclo celular, a la detención del crecimiento y al desarrollo óseo anormal (Su et al., Nature, 1997, 386, 288-292). A menudo, FGFR3 también se expresa en múltiples cánceres de tipo mieloma. Los inhibidores de la actividad de FGFR3 son útiles en el tratamiento de enfermedades inflamatorias o autoinmunes mediadas por células T, incluyendo pero sin limitarse a artritis reumatoide (AR), artritis de colágeno II, esclerosis múltiple (EM), lupus eritematoso sistémico (LES), psoriasis, diabetes juvenil, síndrome de Sjogren, enfermedad tiroidea, sarcoidosis, uveítis autoinmune, enfermedad inflamatoria intestinal (Crohn y colitis ulcerosa), enfermedad celíaca y miastenia grave.
La actividad de la quinasa regulada por suero y glucocorticoides (SGK) se asocia con actividades de canales iónicos perturbadas, en particular, las de los canales de sodio y/o potasio y compuestos de la invención pueden ser útiles para tratar la hipertensión.
Lin et al. (1997) J. Clin. Invest. 100, 8:2072-2078 y P. Lin (1998) PNAS 95, 8829-8834, han demostrado una inhibición del crecimiento y la vascularización tumoral y también una disminución en las metástasis de pulmón durante infecciones adenovirales o durante inyecciones del dominio extracelular de Tie-2 (Tek) en tumores de mama y modelos de xenoinjerto de melanoma. Los inhibidores de Tie2 se pueden usar en situaciones en las que la neovascularización no tiene lugar de manera adecuada (es decir en la retinopatía diabética, inflamación crónica, psoriasis, sarcoma de Kaposi, neovascularización crónica debida a degeneración macular, artritis reumatoide, hemangioma infantil y cánceres).
La Lck desempeña una función en la señalización de las células T. Los ratones que carecen del gen Lck tienen poca capacidad de desarrollar timocitos. La función de Lck como activador positivo de la señalización de células T sugiere que los inhibidores de Lck pueden ser útiles para tratar enfermedades autoinmunes tales como la artritis reumatoide.
Se ha relacionado a las JNK, junto con otras MAPK, con tener una función en la mediación de la respuesta celular al cáncer, la agregación plaquetaria inducida por trombina, trastornos de inmunodeficiencia, enfermedades autoinmunes, la muerte celular, las alergias, la osteoporosis y la enfermedad cardiaca. Las dianas terapéuticas relacionadas con la activación de la ruta de las JNK incluyen la leucemia mielógena crónica (LMC), la artritis reumatoide, el asma, la osteoartritis, la isquemia, el cáncer y enfermedades neurodegenerativas. Como resultado de la importancia de la activación de las JNK que se asocia con la enfermedad hepática o episodios de isquemia hepática, los compuestos de la invención también pueden ser útiles para tratar distintos trastornos hepáticos. También se ha descrito una función de las JNK en enfermedades cardiacas tales como el infarto de miocardio o la insuficiencia cardiaca congestiva, ya que se ha demostrado que las JNK median las respuestas hipertróficas a distintas formas de estrés cardiaco. Se ha demostrado que la cascada de JNK también desempeña una función importante en la activación de células T, incluyendo la activación del promotor de la IL-2. Por tanto, los inhibidores de las JNK pueden tener valor terapéutico en la alteración de las respuestas inmunes patológicas. Se ha establecido una función para la activación de las JNK en varios cánceres, lo que sugiere el uso potencial de inhibidores de las JNK en el cáncer. Por ejemplo, JNK constitutivamente activadas se asocian con la tumorgénesis mediada por HTLV-1 [Oncogene 13:135-42 (1996)]. Las JNK pueden desempeñar una función en el sarcoma de Kaposi (SK). Las JNK también pueden mediar otros efectos proliferativos de otras citoquinas implicadas en la proliferación de SK, tales como el factor de crecimiento del endotelio vascular (VEGF), IL-6 y TNF\alpha. Además, la regulación del gen c-jun en células transformadas con el p210 BCR-ABL corresponde con la actividad de JNK, lo que sugiere una función para los inhibidores de las JNK en el tratamiento de la leucemia mielógena crónica (LMC) [Blood 92:2450-60 (1998)].
Se cree que ciertas condiciones proliferativas anormales están asociadas con la expresión de raf y se cree, por lo tanto, que son responsables de la inhibición de la expresión de raf. Los niveles anormalmente altos de expresión de la proteína raf también están implicados en la transformación y proliferación celular anormal. Se cree también que estas condiciones proliferativas anormales son responsables de la inhibición de la expresión de raf. Por ejemplo, se cree que la expresión de la proteína c-raf desempeña una función en la proliferación celular anormal, puesto que se ha descrito que el 60% de todas las líneas celulares de carcinoma de pulmón expresan niveles excepcionalmente altos del ARNm y la proteína de c-raf. Otros ejemplos de condiciones proliferativas anormales son trastornos hiperproliferativos tales como cánceres, tumores, hiperplasia, fibrosis pulmonar, angiogénesis, psoriasis, aterosclerosis y proliferación de las células del músculo liso de los vasos sanguíneos, tales como estenosis o reestenosis después de una angioplastia. La vía de señalización celular de la que raf es una parte también se ha relacionado con trastornos inflamatorios que se caracterizan por la proliferación de células T (activación y crecimiento de células T), tales como rechazo de injertos de tejidos, shock por endotoxinas y glomerulonefritis, por ejemplo.
Las proteína quinasas activadas por estrés (SAPK) son una familia de proteína quinasas que representan la penúltima etapa en las vías de transducción de señales, que dan como resultado la activación del factor de transcripción c-jun y la expresión de genes regulados por c-jun. En particular, c-jun está implicado en la transcripción de genes que codifican proteínas implicadas en la reparación del ADN que está dañado debido a lesiones genotóxicas. Por lo tanto, los agentes que inhiben la actividad de las SAPK en una célula previenen la reparación del ADN y sensibilizan a la célula frente a agentes que inducen daños en el ADN o inhiben la síntesis del ADN e inducen la apoptosis de una célula o inhiben la proliferación celular.
Las proteína quinasas activadas por mitógeno (MAPK) son miembros de vías de transducción de señales conservadas que activan factores de transcripción, factores de traducción y otras moléculas diana en respuesta a una variedad de señales extracelulares. Las MAPK se activan mediante fosforilación en un motivo de fosforilación doble que tiene la secuencia Thr-X-Tyr mediante proteína quinasa quinasas activadas por mitógeno (MKK). En eucariotas superiores, la función fisiológica de la señalización de MAPK se ha asociado con acontecimientos celulares tales como la proliferación, la oncogénesis, el desarrollo y la diferenciación. Por consiguiente, la capacidad de regular la transducción de señales por medio de estas vías (especialmente mediante MKK4 y MKK6) puede conducir al desarrollo de tratamientos y terapias preventivas para enfermedades humanas asociadas con la señalización de MAPK, tales como enfermedades inflamatorias, enfermedades autoinmunes y cáncer.
La familia de proteína quinasas ribosómicas S6 humanas consiste en al menos 8 miembros (RSK1, RSK2, RSK3, RSK4, MSK1, MSK2, p70S6K y p70S6 Kb). Las proteína quinasas de la proteína ribosómica S6 desempeñan importantes funciones pleiotrópicas, entre ellas está una función clave en la regulación de la traducción del ARNm durante la biosíntesis de proteínas (Eur. J. Biochem 2000 Noviembre; 267 (21):6321-30, Exp Cell Res. Nov. 25, 1999; 253(1):100-9, Mol Cell Endocrinol. May 25, 1999; 151(1-2):65-77). La fosforilación de la proteína ribosómica S6 mediante p70S6 también se ha relacionado con la regulación de la motilidad celular (Immunol. Cell Biol. 2000 Agosto; 78(4):447-51) y con el crecimiento celular (Prog. Nucleic Acid Res. Mol. Biol., 2000; 65:101-27), y por lo tanto, puede ser importante en la metástasis tumoral, la respuesta inmune y la reparación de tejidos al igual que en otros estados de enfermedad.
Las SAPK (también llamadas "quinasas jun N-terminal" o "JNK") son una familia de proteína quinasas que representan la penúltima etapa en las vías de transducción de señales que dan como resultado la activación del factor de transcripción c-jun y la expresión de genes regulados por c-jun. En particular, c-jun está implicado en la transcripción de genes que codifican proteínas implicadas en la reparación del ADN que está dañado debido a lesiones genotóxicas. Los agentes que inhiben la actividad de las SAPK en una célula previenen la reparación del ADN y sensibilizan a la célula frente aquellas modalidades terapéuticas contra el cáncer que actúan induciendo daños en el ADN.
La BTK desempeña una función en enfermedades autoinmunes y/o inflamatorias tales como el lupus eritematoso sistémico (LES), artritis reumatoide, vasculitis múltiples, púrpura trombocitopénica idiopática (PTI), miastenia grave y asma. Debido a la función de BTK en la activación de células B, los inhibidores de BTK son útiles como inhibidores de la actividad patogénica mediada por células B, tal como la producción de anticuerpos, y son útiles para el tratamiento del linfoma de células B y la leucemia.
La CHK2 es un miembro de la familia de quinasas de punto de control de las serina/treonina proteína quinasas y está implicada en un mecanismo que se usa para la vigilancia del daño al ADN, tal como el daño causado mediante mutágenos ambientales y las especies reactivas del oxígeno endógenas. Como resultado, está implicada como un supresor de tumores y una diana para la terapia contra el cáncer.
La CSK influencia el potencial metastásico de células cancerosas, especialmente en el cáncer de colon.
La Fes es una proteína tirosina quinasa no asociada a receptores que se ha asociado con una variedad de vías de transducción de señales de citoquina, al igual que con la diferenciación de células mielógenas. Fes también es un componente clave de la maquinaria de diferenciación de granulocitos.
La actividad tirosina quinasa del receptor Flt3 está implicada en las leucemias y en el síndrome mielodisplásico. En aproximadamente el 25% de las LMA, las células de leucemia expresan una forma constitutivamente activa de tirosina quinasa autofosforilada (p) FLT3 en la superficie celular. La actividad de p-FLT3 confiere crecimiento y una ventaja en la supervivencia a las células leucémicas. Los pacientes con leucemia aguda, cuyas células de leucemia expresan la actividad quinasa de p-FLT3, tienen una mala evolución clínica global. La inhibición de la actividad quinasa de p-FLT3 induce la apoptosis (muerte celular programada) de las células leucémicas.
Los inhibidores de IKK\alpha e IKK\beta (1 y 2) son terapias para enfermedades que incluyen artritis reumatoide, rechazo de transplantes, enfermedad inflamatoria intestinal, osteoartritis, asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, aterosclerosis, psoriasis, esclerosis múltiple, accidente cerebro-vascular, lupus eritematoso sistémico, enfermedad de Alzheimer, isquemia cerebral, daño cerebral traumático, enfermedad de Parkinson, esclerosis lateral amiotrófica, hemorragia subaracnoidea u otras enfermedades o trastornos asociados con la producción excesiva de mediadores de la inflamación en el cerebro y en el sistema nervioso central.
La Met se asocia con la mayoría de tipos de los cánceres más importantes en el hombre y su expresión se asocia a menudo con un mal pronóstico y con metástasis. Los inhibidores de Met son terapéuticos para enfermedades que incluyen cánceres tales como el cáncer de pulmón, CPCNP (cáncer microcítico de pulmón), cáncer de huesos, cáncer de páncreas, cáncer de piel, cáncer de cabeza y cuello, melanoma cutáneo o intraocular, cáncer uterino, cáncer ovárico, cáncer rectal, cáncer de la región anal, cáncer de estómago, cáncer de colon, cáncer de mama, tumores ginecológicos (por ejemplo sarcomas uterinos, carcinoma de las trompas de Falopio, carcinoma de endometrio, carcinoma de cérvix, carcinoma de vagina o carcinoma de la vulva), enfermedad de Hodgkin, cáncer del esófago, cáncer del intestino delgado, cáncer del sistema endocrino (por ejemplo, cáncer de las glándulas tiroides, paratiroides o suprarrenales), sarcomas de tejidos blandos, cáncer de uretra, cáncer del pene, cáncer de próstata, leucemia crónica o aguda, tumores sólidos de la infancia, linfomas linfocíticos, cáncer de la vejiga, cáncer del riñón o uréter (por ejemplo, carcinoma de células renales, carcinoma de la pelvis renal), malignidad pediátrica, neoplasmas del sistema nervioso central (por ejemplo, linfoma primario del SNC, tumores del eje espinal, glioma del tronco cerebral o adenomas de la pituitaria), cánceres de la sangre tales como leucemia mieloide aguda, leucemia mieloide crónica, etc., esófago de Barret (síndrome premaligno), enfermedad cutánea neoplásica, psoriasis, micosis fungoides e hipertrofia prostática benigna, enfermedades relacionadas con la diabetes tales como retinopatía diabética, isquemia retiniana y neovascularización retiniana, cirrosis hepática, enfermedad cardiovascular tal como aterosclerosis, enfermedad inmunológica tal como enfermedad autoinmune y enfermedad renal. Preferiblemente, la enfermedad es un cáncer tal como leucemia mielógena aguda y cáncer colorrectal.
La quinasa 2 relacionada con Nima (Nek2) es una proteína quinasa regulada por el ciclo celular con actividad máxima en el inicio de la mitosis que se localiza en el centrosoma. Los estudios funcionales han relacionado la Nek2 con la regulación de la separación del centrosoma y la formación del huso. La proteína Nek2 está elevada de 2 a 5 veces en líneas celulares derivadas de una serie de tumores humanos que incluyen los de cuello de útero, de ovario, de próstata y especialmente de mama.
Las enfermedades o afecciones mediadas por p70S6K incluyen, pero no se limitan a, trastornos proliferativos, tales como el cáncer y la esclerosis tuberosa.
Cada vez hay más pruebas de que la terapia inhibidora de quinasas funciona consistentemente y de manera fiable contra cánceres en los que la diana del fármaco quinasa se activa constitutivamente mediante mutaciones génicas. Hay múltiples informes de mutaciones que se han encontrado en las quinasas como resultado de un proceso de selección natural de tumores. Una lista no limitante de ejemplos de éstas incluiría: mutante b-raf V599E en más del 60% de casos de melanoma; mutantes Flt3-ITD en el 30% de los casos de LMA; mutaciones c-kit en pacientes GIST; PDGFR\alpha en GIST y HES; PDGFR\beta en CMML, mutantes Pi3K en cánceres de colon y gástricos y glioblastomas; y mutantes de EGFR en el 10% de los casos de cánceres de pulmón (que responden a Iressa®) y en glioblastomas.
De acuerdo con lo anterior, en esta memoria se describe un método para prevenir o tratar cualquiera de las enfermedades o trastornos que se describen anteriormente en un sujeto que necesita dicho tratamiento, comprendiendo dicho método comprende la administración a dicho sujeto de una cantidad terapéuticamente eficaz (Véase, "Administración y Composiciones Farmacéuticas", a continuación) de un compuesto de Fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Para cualquiera de los usos anteriores, la dosis que se necesita variará dependiendo del modo de administración, la afección particular a tratar y el efecto deseado.
Administración y Composiciones Farmacéuticas
En general, los compuestos de la invención se administrarán en cantidades terapéuticamente eficaces mediante cualquiera de los modos usuales y aceptables que se conocen en la técnica, ya sea de manera individual o en combinación con uno o más agentes terapéuticos. Una cantidad terapéuticamente eficaz puede variar ampliamente dependiendo de la gravedad de la enfermedad, la edad y la salud relativa del sujeto, la potencia del compuesto que se usa y otros factores. En general, se indica que se obtienen resultados satisfactorios sistémicamente a dosis diarias de aproximadamente 0,03 a 2,5 mg/kg de peso corporal. Una dosis diaria indicada en los mamíferos superiores, por ejemplo en el hombre, está en el intervalo de aproximadamente 0,5 mg a aproximadamente 100 mg, administrados convenientemente, por ejemplo, en dosis divididas en hasta cuatro veces al día o en forma retardada. Las formas de dosificación unitarias adecuadas para la administración oral comprenden desde aprox. 1 a 50 mg de ingrediente activo.
Los compuestos de la invención pueden administrarse como composiciones farmacéuticas mediante cualquier vía convencional, en particular por vía entérica, por ejemplo, por vía oral, por ejemplo, en forma de comprimidos o cápsulas o por vía parenteral, por ejemplo, en forma de soluciones inyectables o suspensiones, por vía tópica, por ejemplo, en forma de lociones, geles, pomadas o cremas, o en una forma nasal o de supositorio. Las composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de la presente invención en forma libre o en forma de una sal farmacéuticamente aceptable en asociación con al menos un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable pueden prepararse de un modo convencional mediante métodos de mezcla, granulación o revestimiento. Por ejemplo, las composiciones orales pueden ser comprimidos o cápsulas de gelatina que comprenden el ingrediente activo junto con a) diluyentes, por ejemplo, lactosa, dextrosa, sacarosa, manitol, sorbitol, celulosa y/o glicina; b) lubricantes, por ejemplo, sílice, talco, ácido esteárico, sus sales de magnesio o calcio y/o polietilenglicol; para comprimidos también c) aglutinantes, por ejemplo, silicato de aluminio y magnesio, pasta de almidón, gelatina, tragacanto, metilcelulosa, carboximetilcelulosa sódica y/o polivinilpirrolidona; si se desea d) disgregantes, por ejemplo, almidones, agar, ácido algínico o su sal de sodio o mezclas efervescentes; y/o e) absorbentes, colorantes, saporíferos y edulcorantes. Las composiciones inyectables pueden ser soluciones o suspensiones isotónicas acuosas y se pueden preparar supositorios a partir de emulsiones o suspensiones grasas. Se pueden esterilizar las composiciones y/o pueden contener adyuvantes, tales como agentes conservantes, estabilizantes, humectantes o emulsificantes, promotores de soluciones, sales para regular la presión osmótica y/o tampones. Además, pueden contener también otras sustancias valiosas terapéuticamente. Las formulaciones adecuadas para la aplicación transdérmica incluyen una cantidad eficaz de un compuesto de la presente invención con un vehículo. Un vehículo puede incluir disolventes farmacológicamente aceptables absorbibles para ayudar al paso a través de la piel del hospedador. Por ejemplo, los dispositivos transdérmicos están en forma de un vendaje que comprende un elemento de soporte, un depósito que contiene el compuesto opcionalmente con vehículos, opcionalmente una barrera de control de la velocidad de liberación del compuesto a la piel del hospedador a una velocidad controlada y predeterminada durante un periodo de tiempo prolongado y medios para sujetar el dispositivo a la piel. También se pueden usar formulaciones transdérmicas de matriz. Las formulaciones adecuadas para la aplicación tópica, por ejemplo, a la piel y los ojos, son preferiblemente soluciones acuosas, pomadas, cremas o geles que se conocen bien en la técnica. Éstas pueden contener solubilizadores, estabilizadores, agentes potenciadores de la tonicidad, tampones y conservantes.
Los compuestos de la invención se pueden administrar en cantidades terapéuticamente eficaces en combinación con uno o más agentes terapéuticos (combinaciones farmacéuticas). Por ejemplo, se pueden producir efectos sinérgicos con otras sustancias inmunomoduladoras o antiinflamatorias, por ejemplo cuando se usan en combinación con ciclosporina, rapamicina o ascomicina, o análogos inmunosupresores de los mismos, por ejemplo ciclosporina A (CsA), ciclosporina G, FK-506, rapamicina o compuestos comparables, corticosteroides, ciclofosfamida, azatioprina, metotrexato, brequinar, leflunomida, mizoribina, ácido micofenólico, mofetil micofenolato, 15-desoxipergualina, anticuerpos inmunosupresores, especialmente anticuerpos monoclonales para receptores de leucocitos, por ejemplo MHC, CD2, CD3, CD4, CD7, CD25, CD28, B7, CD45, CD58 o sus ligandos u otros compuestos inmunomoduladores, tales como CTLA41g. Cuando los compuestos de la invención se administran junto con otras terapias, las dosis de los compuestos coadministrados por supuesto variarán dependiendo del tipo de cofármaco que se emplee, del fármaco específico que se emplee, de la afección a tratar y similares.
La invención también proporciona combinaciones farmacéuticas, por ejemplo un kit, que comprende a) un primer agente que es un compuesto de la invención como se describe en esta memoria, en forma libre o en forma de sal farmacéuticamente aceptable y b) al menos un coagente. El kit puede comprender instrucciones para su administración.
Las expresiones "coadministración" o "administración combinada" o similares, como se utilizan en esta memoria tienen por objeto abarcar la administración de los agentes terapéuticos seleccionados a un solo paciente y se pretende que incluyan regímenes de tratamiento en los que los agentes no se administran necesariamente mediante la misma vía de administración o al mismo tiempo.
El término "combinación farmacéutica" como se usa en esta memoria significa un producto que es el resultado de la mezcla o combinación de más de un ingrediente activo e incluye tanto combinaciones fijas como no fijas de los ingredientes activos. El término "combinación fija" significa que los ingredientes activos, por ejemplo un compuesto de Fórmula I y un coagente, se administran de manera simultánea a un paciente en forma de una sola entidad o dosis. El término "combinación no fija" significa que los ingredientes activos, por ejemplo un compuesto de Fórmula I y un coagente, se administran a un paciente como entidades separadas de manera simultánea, al mismo tiempo o secuencialmente sin límites específicos de tiempo, proporcionando esta administración niveles terapéuticamente eficaces de los dos compuestos en el cuerpo del paciente. Esto último también se aplica a la terapia de cóctel, por ejemplo la administración de 3 o más ingredientes activos.
Procedimiento para Fabricar Compuestos de la Invención
La presente invención también incluye procedimientos para la preparación de compuestos de la invención. En las reacciones descritas, puede ser necesario proteger grupos funcionales reactivos, por ejemplo, grupos hidroxi, amino, imino, tio o carboxi, que se desean en el producto final, para evitar su participación indeseada en las reacciones. Pueden usarse grupos protectores convencionales de acuerdo con la práctica habitual, por ejemplo, véase T.W. Greene and P. G. M. Wuts en "Protective Groups in Organic Chemistry", John Wiley and Sons, 1991.
Los compuestos de Fórmula I pueden prepararse procediendo como en el siguiente Esquema de Reacción I:
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Esquema de Reacción 1
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7 
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en el que n, R_{1} y R_{2} son como se han definido en la Descripción Resumida de la Invención. Un compuesto de Fórmula Ia puede sintetizarse haciendo reaccionar un compuesto de fórmula 2 con un compuesto de fórmula 3 en presencia de un disolvente adecuado (por ejemplo, sec-butanol y similares). La reacción se realiza en un intervalo de temperaturas de aproximadamente 20ºC a aproximadamente 80ºC y puede tardar hasta aproximadamente 24 horas en completarse.
Los compuestos de Fórmula I pueden prepararse procediendo como en el siguiente Esquema de Reacción II:
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Esquema de Reacción II
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8 
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en el que n, R_{1} y R_{2} son como se han definido en la Descripción Resumida de la Invención. Un compuesto de Fórmula Ib puede sintetizarse haciendo reaccionar un compuesto de fórmula 5 con un compuesto de fórmula 6 en presencia de un disolvente adecuado (por ejemplo, sec-butanol y similares) y un catalizador adecuado (por ejemplo, ácido p-toluenosulfónico monohidrato y similares). La reacción se realiza en un intervalo de temperaturas de aproximadamente 60ºC a aproximadamente 130ºC y puede tardar hasta aproximadamente 24 horas en completarse.
Como alternativa, los compuestos de Fórmula Ib pueden sintetizarse haciendo reaccionar un compuesto de fórmula 5 con un compuesto de fórmula 6 en presencia de un disolvente adecuado (por ejemplo, dioxano y similares) y un catalizador adecuado (por ejemplo, acetato de paladio y similares) y un ligando adecuado (por ejemplo, XantPhos y similares). La reacción se realiza en un intervalo de temperaturas de aproximadamente 60ºC a aproximadamente 130ºC y puede tardar hasta aproximadamente 24 horas en completarse.
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Los compuestos de Fórmula I pueden prepararse procediendo como en el siguiente Esquema de Reacción III:
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Esquema de Reacción III
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9 
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en el que n, R_{1} y R_{2} son como se han definido en la Descripción Resumida de la Invención. Un compuesto de Fórmula I puede sintetizarse haciendo reaccionar un compuesto de fórmula 4 con un compuesto de fórmula 3 en presencia de un disolvente adecuado (por ejemplo, sec-butanol y similares). La reacción se realiza en un intervalo de temperaturas de aproximadamente 20ºC a aproximadamente 80ºC y puede tardar hasta aproximadamente 24 horas en completarse.
Pueden encontrarse ejemplos detallados de la síntesis de un compuesto de Fórmula I en los Ejemplos, infra.
Procedimientos Adicionales para Fabricar Compuestos de la Invención
Un compuesto de la invención puede prepararse en forma de una sal de adición de ácidos farmacéuticamente aceptable haciendo reaccionar la forma de base libre del compuesto con un ácido inorgánico u orgánico farmacéuticamente aceptable. Como alternativa, una sal de adición de bases farmacéuticamente aceptable de un compuesto de la invención puede prepararse haciendo reaccionar la forma de ácido libre del compuesto con una base inorgánica u orgánica farmacéuticamente aceptable.
Como alternativa, las formas de sal de los compuestos de la invención pueden prepararse usando sales de los materiales de partida o intermedios.
Las formas de ácido libre o de base libre de los compuestos de la invención pueden prepararse a partir de la forma de sal de adición de ácidos o de sal de adición de bases correspondiente, respectivamente. Por ejemplo, un compuesto de la invención en forma de una sal de adición de ácidos puede convertirse en la base libre correspondiente por tratamiento con una base adecuada (por ejemplo, solución de hidróxido de amonio, hidróxido sódico y similares). Un compuesto de la invención en forma de una sal de adición de bases puede convertirse en el ácido libre correspondiente por tratamiento con un ácido adecuado (por ejemplo, ácido clorhídrico, etc.).
Los compuestos de la invención en forma no oxidada pueden prepararse a partir de N-óxidos de compuestos de la invención por tratamiento con un agente reductor (por ejemplo, azufre, dióxido de azufre, trifenilfosfina, borohidruro de litio, borohidruro sódico, tricloruro de fósforo, tribromuro o similares) en un disolvente orgánico inerte adecuado (por ejemplo, acetonitrilo, etanol, dioxano acuoso o similares) de 0 a 80ºC.
Los derivados de profármacos de los compuestos de la invención pueden prepararse por procedimientos conocidos por los expertos en la materia (por ejemplo, para detalles adicionales, véase Saulnier et al., (1994), Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, Vol. 4, p. 1985). Por ejemplo, los profármacos apropiados pueden prepararse haciendo reaccionar un compuesto no derivatizado de la invención con un agente de carbamilación adecuado (por ejemplo, carbanocloridato de 1,1-aciloxialquilo, carbonato de para-nitrofenilo o similares).
Los derivados protegidos de los compuestos de la invención pueden fabricarse por medios conocidos por los expertos en la materia. Puede encontrarse una descripción detallada de técnicas aplicables para la creación de grupos protectores y su eliminación en T. W. Greene, "Protecting Groups in Organic Chemistry", 3ª edición, John Wiley and Sons, Inc., 1999.
Los compuestos de la presente invención pueden prepararse convenientemente, o formarse durante el procedimiento de la invención, en forma de solvatos (por ejemplo, hidratos). Los hidratos de los compuestos de la presente invención pueden prepararse convenientemente por recristalización a partir de una mezcla de disolventes acuosos/orgánicos, usando disolventes orgánicos tales como dioxina, tetrahidrofurano o metanol.
Los compuestos de la invención pueden prepararse en forma de sus estereoisómeros individuales haciendo reaccionar una mezcla racémica del compuesto con un agente de resolución ópticamente activo para formar un par de compuestos diastereoisoméricos, separando los diastereómeros y recuperando los enantiómeros ópticamente puros. Aunque la resolución de enantiómeros puede realizarse usando derivados diastereoméricos covalentes de los compuestos de la invención, se prefieren complejos disociables (por ejemplo, sales diastereoméricas cristalinas). Los diastereómeros tienen propiedades físicas distintas (por ejemplo, puntos de fusión, puntos de ebullición, solubilidades, reactividad, etc.) y pueden separarse fácilmente aprovechando estas diferencias. Los diastereómeros pueden separarse por cromatografía, o preferiblemente, por técnicas de separación/resolución basadas en las diferencias en la solubilidad. Después, se recupera el enantiómero ópticamente puro, junto con el agente de resolución, por cualquier medio práctico que no produciría racemización. Puede encontrarse una descripción más detallada de las técnicas aplicables a la resolución de estereoisómeros de compuestos a partir de su mezcla racémica en Jean Jacques, Andre Collet, Samuel H. Wilen, "Enantiomers, Racemates and Resolutions", John Wiley And Sons, Inc., 1981.
En resumen, los compuestos de Fórmula I pueden fabricarse por un procedimiento que implica:
(a)
el de los esquemas de reacción I, II o III; y
(b)
convertir opcionalmente un compuesto de la invención en una sal farmacéuticamente aceptable;
(c)
convertir opcionalmente una forma de sal de un compuesto de la invención en una forma que no es una sal;
(d)
convertir opcionalmente una forma no oxidada de un compuesto de la invención en un N-óxido farmacéuticamente aceptable;
(e)
convertir opcionalmente una forma de N-óxido de un compuesto de la invención en su forma no oxidada;
(f)
resolver opcionalmente un isómero individual de un compuesto de la invención a partir de una mezcla de isómeros;
(g)
convertir opcionalmente un compuesto no derivatizado de la invención en un derivado de profármaco farmacéuticamente aceptable; y
(h)
convertir opcionalmente un derivado de profármaco de un compuesto de la invención en su forma no derivatizada.
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Siempre que no se describa particularmente la producción de los materiales de partida, los compuestos son conocidos o pueden prepararse de forma análoga a procedimientos conocidos en la técnica o que se desvelan en los Ejemplos que se muestran a continuación en la presente memoria.
Un experto en la materia apreciará que las transformaciones anteriores son únicamente representativas de los procedimientos de preparación de los compuestos de la presente invención, y que pueden usarse de forma similar otros procedimientos conocidos.
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Ejemplos
La presente invención se ejemplifica adicionalmente, pero sin limitación, por los siguientes ejemplos que ilustran la preparación de compuestos de Fórmula I de acuerdo con la invención.
Ejemplo 1 4-[2-(fenilamino-sustituido)-pirimidin-4-il]-1H-pirrolo[2,3-b]-piridina
10
Preparación de 7-Óxido de 1H-pirrolo[2,3-b]piridina 2
11
A una solución de 7-azaindol (10 g, 84,6 mmol) en acetato de etilo (80 ml) se le añade mCPBA (18,96 g, 103,21 mmol) a 0ºC durante 30 minutos. La mezcla de reacción se lleva a la temperatura ambiente y se agita durante 3 horas. Después, se enfría a 0ºC y se agita durante 1 hora. El residuo se filtra, se lava con acetato de etilo y se seca para proporcionar el N-óxido en forma de una sal mCPBA.
Una suspensión de la sal anterior en agua (80 ml) se enfría a 15ºC y se añade K_{2}CO_{3} al 30% para alcanzar un pH de 10. Después de agitar durante 1 hora a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se enfría a 0ºC y se mantiene en agitación durante 1 hora. El residuo se filtra y se lava con H_{2}O fría (10 ml). Después, se seca para proporcionar 7 g de N-óxido.
Preparación de 4-Bromo-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (3)
12
Una suspensión de 7-óxido de 1H-pirrolo[2,3-b]piridina (6 g, 44,8 mmol) y bromuro de tetrametil-amonio (5,17, 34 mmol) en DMF (60 ml) se enfría a 0ºC. Después de agitar durante 15 minutos, se añade anhídrido metanosulfónico (7,8 g, 44,8 mmol) a la misma temperatura. La suspensión se lleva a la temperatura ambiente y se agita durante 4 horas. Después, la mezcla de reacción se vierte en agua (100 ml) y la solución se neutraliza con NaOH al 50%. La solución se enfría entre 0 y 10ºC. Después, el sólido resultante se filtra y se seca para proporcionar 4-bromo-7-azaindol: ^{1}H RMN 600 MHz (DMSO-d_{6}) \delta 10,81 (s a, 1H), 8,3 6 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 7,63 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 7,52 (d, J = 4,1 Hz, 1H), 6,79 (d, J = 3,6 Hz, 1H); MS m/z 198,1 (M + 1).
Preparación de 4-Acetil-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (5)
13
Se disuelve 4-bromo-7-azaindol (1 g, 5 mmol) en THF (15 ml) y se enfría a -78ºC. Se añade lentamente n-BuLi (5,25 ml, solución 2 M, 2,1 equiv.) a la misma temperatura durante 10 minutos. Después de agitar durante 45 minutos, se añade lentamente N-metoxi-N-metil-acetamida (1,1 ml, 10,5 mmol) a la misma temperatura. La mezcla de reacción se lleva de nuevo a la temperatura ambiente y se agita durante 3 horas. Después, se inactiva mediante la adición de NH_{4}Cl saturado (2 ml) a -78ºC. La mezcla de reacción se trata con acetato de etilo y la capa orgánica se lava con salmuera y se seca sobre NaSO_{4}. La evaporación del disolvente al vacío da como resultado un compuesto bruto que se purifica por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando hexano/acetato de etilo como eluyente: ^{1}H RMN 600 MHz (DMSO-d_{6}) \delta 11,02 (s a, 1H), 8,41 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 7,53 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 7,54 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 6,09 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 2,47 (s, 3H); MS m/z 161,1 (M + 1).
Preparación de Enaminona (7)
14
Una mezcla de 4-acetil-7-azaindol (1 g, 6,2 mmol) y reactivo de Bredereck (2,56 ml, 12,4 mmol) se irradia con microondas a 110ºC durante 1 hora. El exceso de reactivo se elimina al vacío para proporcionar la enaminona, que se usa para la siguiente etapa sin purificación adicional.
Preparación de 4-[2-(fenilamino-sustituido)-pirimidin-4-il]-1H-pirrolo[2,3-b]-piridina (9) 
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15 
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Una mezcla de enaminona (35 mg, 0,16 mmol), nitrato de 3-bromofenilguanidina (48,57 mg, 0,178 mmol) y LiOH (11,5 mg, 48 mmol) en sec-butanol (1 ml) se calienta a 130ºC durante 24 horas. El disolvente se elimina al vacío y el sólido bruto resultante se purifica sometiéndolo a LC-MS de fase inversa para producir el compuesto del título: ^{1}H RMN 600 MHz (DMSO-d_{6}) \delta 11,92 (s a, 1H), 9,83 (s, 1H), 8,65 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 8,38 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 8,12 (t, J = 2 Hz, 1H), 7,77 (m, 1H), 7,69 (m, 1H), 7,65 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 7,59 (t, J = 2 Hz, 1H), 7,50 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 7,33 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 7,06-7,07 (m, 1H); MS m/z 366,2 (M + 1).
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Ejemplo 2a y 2b
Piridin-2-il-[4-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-pirimidin-2-il]-amina (2a) y (3-Bromo-4-metil-fenil)-[4-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-pirimidin-2-il]-amina (2b) 
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16 
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Preparación de 4-[2-Cloro-pirimidin-4-il]-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (11) 
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17 
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A una solución de 4-bromo-7-azaindol (500 mg, 2,5 mmol) en THF se le añade n-BuLi (2,6 ml, solución 2 M en hexanos, 2,1 equiv.) a -78ºC. La mezcla de reacción se mantiene en agitación a la misma temperatura durante 45 minutos. Después, se añade gota a gota 2-cloropirimidina (314,9 mg, 2,75 mmol) en THF a -78ºC. Después de agitar durante 2 horas más, se añade 1 ml de agua y la agitación se continúa durante 20 minutos más. Después, se añade DDQ (618,7 mg, 2,75 mmol) en THF a la misma temperatura y la mezcla de reacción se ajusta a 0ºC y se agita durante 1 hora. Se inactiva con NaOH 1 N y se trata con acetato de etilo. La capa orgánica se lava con una solución saturada de NaHCO_{3}, salmuera y agua. El disolvente orgánico combinado se seca (MgSO_{4}) y se evapora para producir el compuesto de azaindol sustituido con 4-pirimidina en bruto. El compuesto se purifica por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando hexano/acetato de etilo como eluyente: ^{1}H RMN 600 MHz (DMSO-d_{6}) \delta 12,05 (s a, 1H), 8,91 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 8,41 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 8,25 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 7,76 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 7,72 (s a, 1H), 7,09 (s a, 1H); MS m/z 231,0 (M + 1).
Preparación de (3-Bromo-4-metil-fenil)-[4-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-pirimidin-2-il]-amina (13) 
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Un vial Smith (2-5 ml) se carga con 11 (26,5 mg, 0,115 mmol), 3-bromo-4-metilanilina (42,54 mg, 0,23 mmol), ácido p-toluenosulfónico monohidrato (4,4 mg, 0,023 mmol) y sec-BuOH (0,5 ml). Después de purgarse con argón, el vial se cierra herméticamente y se irradia a 100ºC durante 1,5 horas en un Sintetizador Smith. La solución resultante se somete a purificación por LC-MS de fase inversa para producir el compuesto del título: MS m/z 380,04 (M + 1).
Preparación de Piridin-2-il-[4-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-pirimidin-2-il]-amina (15) 
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19 
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A una solución de 4-[2-cloro-pirimidin-4-il]-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (26,5 mg, 0,12 mmol) en dioxano (1 ml) se le añaden Pd(OAc)_{2} (2,6 mg, 0,0115 mM), XantPhose (9,98 mg, 0,017 mmol), CsCO_{3} (112,40 mg, 0,345 mmol) y 2-aminopiridina (16,17 mg, 0,172 mmol). El vial se purga con argón, se tapa y se somete a radiación de microondas durante 10 minutos a 150ºC. Después, se filtra y se evapora al vacío. El compuesto deseado se separa por LC-MS de fase inversa para producir el compuesto del título: ^{1}H RMN 600 MHz (DMSO-d_{6}) \delta 11,97 (s a, 1H), 11,55 (s a, 1H), 8,79 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 8,37-8,35 (m, 2H), 8,12 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 7,84-7,83 (m, 2H), 7,70 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 7,65 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 7,25-7,20 (m, 2H); (M + 1); MS m/z 289,10 (M + 1).
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Ejemplo 3 (3-Cloro-fenil)-[4-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-pirimidin-2-il]-amina 
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4-Metoxi-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (16)
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Se sintetiza 4-metoxi-1H-pirrolo[2,3-b]piridina a partir de 7-azaindol usando el procedimiento indicado. [Cottan, H. B.; Girfis, N. S.; Robins, R. K. Journal of Heterocyclic Chemistry (1989), 26(2), 317-25].
3-Acetil-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (17)
23
Se disuelve 7-azaindol (1 g, 8,4 mmol) en diclorometano y la solución se añade a una suspensión de AlCl_{3} (5,6 g, 42 mmol) en diclorometano a temperatura ambiente. Después de agitar durante 1 hora, se añade lentamente cloruro de acetilo (1,8 ml, 25,2 mmol) a la misma temperatura y se mantiene en agitación durante 2 horas. Después de que se complete (HPLC analítica), la mezcla de reacción se enfría a 0ºC y se añaden cuidadosamente 3 ml de metanol con el fin de interrumpir la reacción. La mezcla de reacción se concentra y el residuo se lava con hexanos. Después, el residuo se neutraliza con una solución al 30% de NaOH y se extrae con diclorometano. El filtrado se lava (salmuera), se seca (MgSO_{4}) y se evapora para producir el producto en bruto. El producto en bruto se obtiene por recristalización con hexanos/diclorometano.
Preparación de Enaminona (19)
24
Una mezcla de 3-acetil-7-azaindol (1 g, 6,2 mmol) y reactivo de Bredereck (2,5 equiv.) se irradia con microondas a 110ºC durante 1 hora. El exceso de reactivo se elimina al vacío para proporcionar la enaminona que se usa sin purificación adicional.
Preparación de (3-Clorofenil)-[4-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-pirimidin-2-il]-amina (21)
25
Una mezcla de enaminona (35 mg, 0,16 mmol), nitrato de 3-clorofenilguanidina (41,29 mg, 0,178 equiv.) y LiOH (11,5 mg, 48 mmol) en sec-butanol (1 ml) se calienta a 130ºC durante 24 horas. El disolvente se elimina y el residuo se lava con H_{2}O y hexano para producir el compuesto deseado. El compuesto se purifica sometiéndolo a LC-MS de fase inversa para producir el compuesto del título: ^{1}H RMN 600 MHz (DMSO-d_{6}) \delta 12,41 (s, 1H), 9,71 (s, 1H), 8,90 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 8,53 (d, J = 2,8, 1H), 8,38 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 8,33 (dd, J = 4,4,1,6 Hz, 1H), 7,85-7,83 (m, 2H), 7,39 (d, J = 2,4 Hz, 2H), 7,38 (s, 1H), 7,24 (dd, J = 7,6, 4,4 Hz, 1H); MS m/z 322,14 (M + 1).
Repitiendo los procedimientos descritos en los ejemplos anteriores, usando los materiales de partida apropiados, se obtienen los siguientes compuestos de Fórmula I, que se identifican en la Tabla 1.
TABLA 1
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Ensayos
Se ensayan los compuestos de la invención para medir su capacidad para inhibir las quinasas CDK, Aurora, Jak2, Rock, CAMKII, FLT3, Tie2, TrkB, FGFR3 y KDR.
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FGFR3 (Ensayo Enzimático)
Se realiza un ensayo de la actividad quinasa con FGFR3 purificada (Upstate) en un volumen final de 10 \mul que contiene 0,25 \mug/ml de la enzima en tampón quinasa (Tris-HCl 30 mM pH 7,5, MgCl_{2} 15 mM, MnCl_{2} 4,5 mM, Na_{3}VO_{4} 15 \muM y BSA 50 \mug/ml) y sustratos (5 \mug/ml de biotina poli-EY(Glu, Tyr) (CIS-US, Inc.) y ATP 3 \muM). Se preparan dos soluciones: la primera solución de 5 \mul contiene la enzima FGFR3 en tampón quinasa y se repartió primero en ProxiPlate® en formato de 384 pocillos (PerkinElmer) seguido de la adición de 50 nl de compuestos disueltos en DMSO, y después se añadieron a cada pocillo 5 \mul de la segunda solución que contiene el sustrato (poly-EY) y ATP en tampón quinasa. Las reacciones se incuban a temperatura ambiente durante una hora, se paran mediante la adición de 10 \mul de mezcla de detección de HRTF, que contiene Tris-HCl 30 mM pH 7,5, KF 0,5 M, EDTA 50 mM, 0,2 mg/ml de BSA, 15 \mug/ml de estreptavidina-XL665 (CIS-US, Inc.) y 150 ng/ml de anticuerpo anti-fosfotirosina conjugado con criptato (CIS-US, Inc.). Después de una hora de incubación a temperatura ambiente para permitir la interacción estreptavidina-biotina, las señales fluorescentes resueltas en el tiempo se leen en el Analyst GT (Molecular Devices Corp.). Los valores de CI_{50} se calculan mediante análisis de regresión lineal del porcentaje de inhibición de cada compuesto a 12 concentraciones (dilución 1:3 de 50 \muM a 0,28 nM). En este ensayo, los compuestos de la invención tienen un valor de CI_{50} en el intervalo de 10 nm a 2 \muM.
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FGFR3 (Ensayo Celular)
Se ensayan los compuestos de la invención con respecto a su capacidad de inhibir la proliferación de células Ba/F3-TEL-FGFR3 transformadas, que depende de la actividad quinasa celular FGFR3. Las células Ba/F3-TEL-FGFR3 se cultivan hasta 800.000 células/ml en suspensión, con RPMI 1640 complementado con suero bovino fetal al 10% como medio de cultivo. Se reparten las células en placas de formato de 384 pocillos a 5000 células/pocillo en 50 \mul de medio de cultivo. Se disuelven los compuestos de la invención y se diluyen en dimetilsulfóxido (DMSO). Se realizan diluciones en serie de 12 puntos 1:3 en DMSO para crear un gradiente de concentraciones que varían generalmente de 10 mM a 0,05 \muM. Se añaden las células con 50 nl de compuestos diluidos y se incuban durante 48 horas en una incubadora para cultivos celulares. Se añade a las células AlamarBlue®(TREK Diagnostic Systems), que puede usarse para controlar el ambiente reductor que crean las células que proliferan, a una concentración final del 10%. Después de cuatro horas más de incubación en una incubadora para el cultivo celular a 37ºC, se cuantifican las señales de fluorescencia del AlamarBlue® reducido (Excitación a 530 nm, Emisión a 580 nm) en el Analyst GT (Molecular Devices Corp.). Los valores de CI_{50} se calculan mediante análisis de regresión lineal del porcentaje de inhibición de cada compuesto a 12 concentraciones.
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FLT3 (Ensayo Celular)
Los efectos de los compuestos de la invención sobre la actividad celular de FLT3 se determinan usando métodos idénticos a los descritos anteriormente para la actividad celular de FGFR3, con la excepción de que se usa Ba/F3-FLT3-ITD en lugar de Ba/F3-TEL-FGFR3.
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Upstate KinaseProfiler^{TM}-Ensayo de unión a filtro radioenzimático
Se evalúa la capacidad de los compuestos de la invención para inhibir miembros individuales del panel de quinasas. Se ensayan los compuestos por duplicado a una concentración final de 10 \muM siguiendo este protocolo genérico. Debe tenerse en cuenta que la composición del tampón quinasa y los sustratos varían para las diferentes quinasas incluidas en el panel "Upstate KinaseProfiler^{TM}". Se mezclan tampón quinasa (2,5 \mul, 10x -que contiene MnCl_{2} cuando es necesario), quinasa activa (0,001-0,01 unidades; 2,5 \mul), péptido (5-500 \muM o 0,1 mg/ml) específico o Poli(Glu4-Tyr) en tampón quinasa y tampón quinasa (50 \muM, 5 \mul) en un eppendorf en hielo. Se añade una mezcla de Mg/ATP (10 \mul; MgCl_{2} 67,5 (o 33,75) mM, ATP 450 (o 225) \muM y 1 \muCi/\mul de [y-^{32}P]-ATP (3000 Ci/mmol)) y se incuba la reacción aproximadamente a 30ºC durante aproximadamente 10 minutos. La mezcla de reacción se aplica puntualmente (20 \mul) sobre un cuadrado de papel de filtro P81 de 2 cm x 2 cm (fosfocelulosa, para sustratos peptídicos cargados positivamente) o Whatman Nº 1 (para sustratos peptídicos poli(Glu4-Tyr)). Los cuadrados de ensayo se lavan 4 veces, durante 5 minutos cada vez, con ácido fosfórico al 0,75% y se lavan 1 vez en acetona durante 5 minutos. Los cuadrados de ensayo se transfieren a un vial de centelleo, se añaden 5 ml de cóctel de centelleo y se cuantifica la incorporación de ^{32}P (cpm) al sustrato peptídico con un contador de centelleo Beckman. Se calcula el porcentaje de inhibición para cada reacción.
Los compuestos de fórmula I, en forma libre o en forma de sal farmacéuticamente aceptable, presentan propiedades farmacológicamente valiosas, por ejemplo, como se indica en los ensayos in vitro que se describen en esta solicitud. Por ejemplo, los compuestos de Fórmula I muestran preferiblemente un valor de CI_{50} en el intervalo de 1 x 10^{-10} a 1 x 10^{-5} M, preferiblemente menor de 500 nM, 400 nM, 300 nM y 200 nM para al menos una de las quinasas que figuran en el panel de quinasas. Los compuestos de Fórmula I, a una concentración de 10 \muM, muestran preferiblemente un porcentaje de inhibición mayor que el 50%, preferiblemente mayor que aproximadamente el 70%, frente a las quinasas CDK, Aurora, Jak2, Rock, CAMKII, FLT3, Tie2, TrkB, FGFR3 y/o KDR.
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Referencias citadas en la descripción Esta lista de referencias citadas por el solicitante es únicamente para la comodidad del lector. No forma parte del documento de la patente europea. A pesar del cuidado tenido en la recopilación de las referencias, no se pueden excluir errores u omisiones y la EPO niega toda responsabilidad en este sentido. Documentos de patentes citados en la descripción
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Claims (8)

1. Un compuesto seleccionado entre la Fórmula Ia, Ib y Ic:
38
en las que:
n se selecciona entre 0, 1 y 2;
R_{1} se selecciona entre halo, alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, alquilo C_{1-6} halo-sustituido y alcoxi C_{1-6} halo-sustituido;
R_{2} se selecciona entre arilo C_{6-10}-alquilo C_{0-4} y heteroarilo C_{5-10}-alquilo C_{0-4}; donde dicho arilo o heteroarilo de R_{2} está opcionalmente sustituido con 1-3 radicales seleccionados independientemente entre halo, alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, alquilo C_{1-6} halo-sustituido, alcoxi C_{1-6} halo-sustituido, -S(O)_{0-2}R_{5}, -COOR_{5}, -C(O)NR_{5}R_{6} y -NR_{5}C(O)R_{6}; donde R_{5} se selecciona entre hidrógeno y alquilo C_{1-6}; y R_{6} se selecciona entre arilo C_{6-10} y heteroarilo C_{5-10}; donde dicho arilo o heteroarilo de R_{6} está opcionalmente sustituido con 1 a 3 radicales seleccionados independientemente entre halo, alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, alquilo C_{1-6} halo-sustituido y alcoxi C_{1-6} halo-sustituido;
X se selecciona entre CR_{7} o N; donde R_{7} se selecciona entre hidrógeno y alquilo C_{1-6}; y las sales farmacéuticamente aceptables, hidratos y solvatos del mismo;
con la condición de que el compuesto no sea
39
2. El compuesto de la reivindicación 1 en el que;
n se selecciona entre 0 y 1;
R_{1} es alcoxi C_{1-6};
R_{2} se selecciona entre arilo C_{6-10}-alquilo C_{0-4} y heteroarilo C_{5-10}-alquilo C_{0-4};
donde dicho arilo o heteroarilo de R_{2} está opcionalmente sustituido con 1-3 radicales seleccionados independientemente entre halo, alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, alquilo C_{1-6} halo-sustituido, -S(O)_{0-2}R_{5}, -COOR_{5,} y -NR_{5}C(O)R_{6}; donde R_{5} se selecciona entre hidrógeno y alquilo C_{1-6}; y R_{6} es arilo C_{6-10} opcionalmente sustituido con 1 a 3 radicales seleccionados independientemente entre alquilo C_{1-6} halo-sustituido.
3. El compuesto de la reivindicación 2 en el que: R_{1} es metoxi; R_{2} se selecciona entre fenilo, bencilo y piridinilo; donde dicho fenilo, bencilo o piridinilo de R_{2} está opcionalmente sustituido con 1 a 2 radicales seleccionados independientemente entre cloro, bromo, flúor, metilo, trifluorometoxi, trifluorometilo, -COO_{2}R_{5}, -S(O)_{2}R_{5} y -NHC(O)R_{6}; donde R_{5} se selecciona entre metilo y etilo; y R_{6} es fenilo opcionalmente sustituido con trifluorometilo.
4. El compuesto de la reivindicación 1 seleccionado entre (3-Cloro-fenil)-[4-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-pirimidin-2-il]-amina; (4-Fluoro-fenil)-[4-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-pirimidin-2-il]-amina; [4-(1H-Pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-pirimidin-2-il]-(4-trifluorometoxi-fenil)-amina; [4-(1H-Pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-pirimidin-2-il]-(3-trifluorometil-fenil)-amina; (3,4-Difluoro-fenil)-[4-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-pirimidin-2-il]-amina; [4-(1H-Pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-pirimidin-2-il]-(4-trifluorometil-fenil)-amina; Éster etílico del ácido 4-[4-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-pirimidin-2-ilamino]-benzoico; (3-Metoxi-fenil)-[4-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-pirimidin-2-il]-amina; (3-Fluoro-bencil)-[4-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-pirimidin-2-il]-amina; (3,5-Dimetoxi-fenil)-(4-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)pirimidin-2-il]-amina; (2-Metil-piridin-4-il)-[4-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-pirimidin-2-il]-amina; (2-Cloro-piridin-4-il)-[4-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-pirimidin-2-il]-amina; (2-Metoxi-piridin-4-il)-[4-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-pirimidin-2-il]-amina; (4-Metanosulfonil-fenil)-[4-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-pirimidin-2-il]-amina; Piridin-4-il-[4-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-pirimidin-2-il]-amina; (4-Metil-pirimidin-2-il)-[4-(1H-pirrolo(2,3-b]piridin-4-il)-pirimidin-2-il]-amina; (3-Bromofenil)-[4-(1-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-pirimidin-2-il]-amina; (3-Clorofenil)-[4-(1-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-pirimidin-2-il]-amina; [4-(1-Metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-pirimidin-2-il]-(3-trifluorometil-fenil)-amina; (3-Bromo-4-metil-fenil)-[4-(1-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-pirimidin-2-il]-amina; 2-{4-[2-(3-Bromo-fenilamino)-pirimidin-4-il]-pirrolo[2,3-b]piridin-1-il}-etanol; 2-{4-[2-(3-Trifluorometil-fenilamino)pirimidin-4-il]-pirrolo[2,3-b]piridin-1-il}-etanol; 2-{4-[2-(3-Cloro-fenilamino)-pirimidin-4-il]-pirrolo[2,3-b]piridin-1-il}-etanol; 2-{4-[2-(3-Bromo-4-metil-fenilamino)-pirimidin-4-il]-pirrolo[2,3-b]piridin-1-il}-etanol; {4-[1-(2-Amino-etil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il]-pirimidin-2-il}-(3-bromo-fenil)-amina; {4-[1-(2-Amino-etil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il]-pirimidin-2-il}-(3-bromo-fenil)-metil-amina; {4-[1-(2-Amino-etil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il]-pirimidin-2-il}-(4-trifluorometil-fenil)-amina; N-{4-Metil-3-[4-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-pirimidin-2-ilamino]-fenil}-3-trifluorometil-benzamida; [4-(1H-Pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-pirimidin-2-il]-(4-trifluorometil-fenil)-amina; (3,5-Dimetoxi-fenil)-[4-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-pirimidin-2-il]-amina; (3,5-Difluoro-fenil)-[4-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-pirimidin-2-il]-amina; (3-Bromofenil)-[4-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-pirimidin-2-il]-amina; (3-Metoxi-fenil)-[4-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-pirimidin-2-il]-amina; (4-Cloro-fenil)-[4-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-pirimidin-2-il]-amina; Éster etílico del ácido 4-[4-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-pirimidin-2-ilamino]-benzoico; N-{4-Metil-3-[4-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-pirimidin-2-ilamino]-fenil}-3-trifluorometil-benzamida; (3-Clorofenil)-[4-(4-metoxi-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-pirimidin-2-il]-amina; [4-(4-Metoxi-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-pirimidin-2-il]-(3-trifluorometil-fenil)-amina; (3-Bromo-fenil)-[4-(4-metoxi-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-pirimidin-2-il]-amina; N-{4-Metil-3-[4-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)-pirimidin-2-ilamino]-fenil}-3-trifluorometil-benzamida; N-Etil-4-[4-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-pirimidin-2-ilamino]-bencenosulfonamida; N-(2-Metoxi-etil)-4-[4-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-pirimidin-2-ilamino]-bencenosulfonamida; N-(3-Metoxi-propil)-4-[4-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-pirimidin-2-ilamino]-bencenosulfonamida; N-(3-Metoxi-propil)-4-[4-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-pirimidin-2-ilamino]-bencenosulfonamida; (3-Bromofenil)-[4-(2-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-pirimidin-2-il]-amina; (3-Clorofenil)-[4-(2-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-pirimidin-2-il]-amina; [4-(2-Metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-pirimidin-2-il]-(3-trifluorometil-fenil)-amina; N-(2-Metoxi-etil)-4-[4-(2-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-pirimidin-2-ilamino]-bencenosulfonamida; N-(3-Metoxi-propil)-4-[4-(2-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-pirimidin-2-ilamino]-bencenosulfonamida; (3-Bromo-fenil)-[4-(1H-pirazolo[3,4-b)piridin-4-il)-pirimidin-2-il]-amina; (3-Cloro-fenil)-[4-(1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-pirimidin-2-il]-amina; [4-(1H-Pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-pirimidin-2-il]-(3-trifluorometil-fenil)-amina; (3-Cloro-fenil)-[4-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)-pirimidin-2-il]-amina; (3-Bromo-fenil)-[4-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)-pirimidin-2-il]-amina; y [4-(1H-Pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)-pirimidin-2-il]-(3-trifluorometilfenil)-amina.
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5. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la reivindicación 1 en combinación con un excipiente farmacéuticamente aceptable.
6. Un compuesto de la reivindicación 1 para su uso en el tratamiento de una enfermedad en la que la inhibición de la actividad quinasa puede prevenir, inhibir o mejorar la patología y/o sintomatología de la enfermedad.
7. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 6, en el que la quinasa se selecciona entre CDK, Aurora, Jak 2, Rock, CAMKII, FLT3, Tie2, TrkB, FGFR3 y KDR.
8. El uso de un compuesto de la reivindicación 1 en la preparación de un medicamento para tratar una enfermedad en un animal en el que la actividad quinasa de CDK, Aurora, Jak2, Rock, CAMKII, FLT3, Tie2, TrkB, FGFR3 y KDR contribuye a la patología y/o sintomatología de la enfermedad.
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