MXPA06015147A

MXPA06015147A - Compuestos y composiciones como inhibidores de la proteincinasa.

Info

Publication number: MXPA06015147A
Application number: MXPA06015147A
Authority: MX
Inventors: Taebo Sim; Pingda Ren; Xia Wang; Yi Liu; Nathanael Schiander Gray
Original assignee: Irm Llc
Priority date: 2004-06-23
Filing date: 2005-06-23
Publication date: 2007-03-26
Also published as: RU2007102226A; BRPI0512422A; EP1765820A4; US7423038B2; AU2005258266A1; CA2570494A1; EP1765820A1; US20080113986A1; JP2008504281A; WO2006002367A1

Abstract

La invencion proporciona una nueva clase de compuestos, composiciones farmaceuticas que comprenden tales compuestos y metodos para usar tales compuestos para tratar o prevenir enfermedades o trastornos asociados con la actividad de la cinasa anormal o desregularizada, particularmente enfermedades o trastornos que involucran la activacion anormal de las cinasas Abl, Bcr-abl, Bmx, c-RAF, CSK, Fes, FGFR3, Flt3, GSK3??, IR, JNK1a1, JNK2a2, Lck, MKK4, MKK6, p70S6K, PDGFRa, Rsk1, SAPK2a, SAPK2??, Syk y Trk??.

Description

COMPUESTOS Y COMPOSICIONES COMO INHIBIDORES DE LA PROTEINCINASA Referencia Cruzada Para Solicitudes Relacionadas Esta solicitud reivindica el beneficio de prioridad de la Solicitud de Patente Provisional Norteamericana Número 60/582,467 (presentada el 23 de junio de 2004) y la Solicitud de Patente Provisional Norteamericana Número 60/588,563 (presentada el 15 de julio de 2004). La descripción completa de estas solicitudes se incorpora en la presente por referencia en su totalidad y para todos los propósitos. Campo de la Invención La invención proporciona una nueva clase de compuestos, las composiciones farmacéuticas que comprenden tales compuestos y métodos de uso de tales compuestos para tratar o prevenir enfermedades o trastornos asociados con la actividad de la cinasa anormal o desregularizada, particularmente las enfermedades o trastornos que involucran la activación anormal de las cinasas Abl , Bcr-abl, Bmx, c-RAF, CSK, Fes, FGFR3, Flt3, GSK3ß, IR, JNK1 a1 , JNK2a2, Lck, MKK4, MKK6, p70S6K, PDGFRa, Rsk1 , SAPK2a, SAPK2ß, Syk y TrkB. Antecedentes de la Invención Las proteincinasas representan una gran familia de proteínas, que juegan un papel central en la regulación de una amplia variedad de procesos celulares y que mantienen el control sobre la función celular. Una lista parcial, no-limitante, de estas cinasas incluye: tirosincinasas del receptor tal como cinasa del receptor del factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGF-R por sus siglas en inglés), el receptor del factor de crecimiento del nervio, trkB, y el receptor del factor de crecimiento del fibroblasto, FGFR3; tirosincinasas no receptoras como Abl y la cinasa de fusión BCR-Abl, Lck, Csk, Fes, Bmx y c-src; y cinasas serina-treonina tal como c-RAF, sgk, MAP-cinasas (por ejemplo, M KK4, MKK6, etc.) y SAPK2a y SAPK2ß. La actividad de la cinasa aberrante se ha observado en muchos estados de enfermedad incluyendo trastornos proliferativos benignos y malignos así como enfermedades que resultan de la activación inadecuada de los sistemas inmunes y nerviosos. Los compuestos de novedad de esta invención inhiben la actividad de una o más proteincinasas y, por lo tanto, se espera que sean útiles en el tratamiento de enfermedades asociadas a las cinasas. Breve Descripción de la Invención En un aspecto, la presente invención proporciona compuestos de fórmula I : en donde: Y se selecciona de C, P(O), y S(O); R, se selecciona de hidrógeno, alquilo C^e, arilo C6.?o-alquilo C0.4, heteroarilo C5.10-alquilo C0.4, cicloalquilo C3.?0-alquilo C0.4 y heterocicloalquilo C3.10-alquilo C0. ; R2 se selecciona de hidrógeno y alquilo d .e; o RT y R2 junto con el átomo de nitrógeno al cual R^ y R2 se unen forman el heterocicloalquilo C3.1 0 o heteroarilo C5.10; en donde cualquier alquiló de R, puede sustituirse opcíonalmente por uno a tres radicales elegidos independientemente de halo, alcoxi C?.6 y -XNR7R8; en donde X es un enlace o alquileno C?.6; y R y R8 se eligen independientemente de hidrógeno y alquilo C?.6; en donde cualquier arilo, heteroarilo, cicloalquilo o heterocicloalquilo de R1 ( o la combinación de R-¡ y R2 l es sustituido opcionalmente por uno a tres radicales elegidos de halo, hidroxi, alquilo d-e, -XOXNR7R8 y -XR .o; en donde X es un enlace o alquileno C .ß R7 y R8 se eligen independientemente de hidrógeno y alquilo C^; y R .o se selecciona de arílo C6.10, heteroarilo C5.10, cicloalquilo C3.10 y heterocicloalquilo C3.10; en donde cualquier arilo, heteroarilo, cicloalquilo o heterocicloalquilo de R10 es sustituido opcionalmente por 1 a 3 radicales elegidos de los radicales halo, alquilo d-ß, alcoxi C?_6 l halo-sustituido-alquilo d_6, halo-sustituido-alcoxi ,-6 y -XNR7R8; en donde X es un enlace o alquileno d.6; y R7 y R8 se eligen independientemente de hidrógeno y alquilo d.6; R3 y R se eligen independientemente de hidrógeno y alquilo d-ß', R5 se selecciona de alquilo C,^, alquenilo C2.6, alcoxi C?.6, halo-sustituido-alquilo C, . y halo-sustituido-alcoxi d.4; R6 se selecciona de arilo C6- ,0 y heteroarilo C5.10, cicloalquilo C3- .0 y heterocicloalquilo C3.10; en donde cualquier arilo, heteroarilo, cicloalquilo o heterocicloalquilo de R6 es sustituido opcionalmente por uno a tres radicales elegidos independientemente de halo, amino, nitro, ciano, alquilo d.6, alcoxi C1.6, halo-sustituido-alquilo d.6 l halo-sustituido alcoxi d.6 l -XNR7R7, -XNR7XN R7R7, -XNR7C(O)R7, -XC(O)OR7, -XNR7S(O)2R7 l -XNR7S(O)R7, -XNR7SR7 y -XR ; en donde X y R7 son como se define anteriormente y Rn se selecciona del grupo que consiste de heteroarilo C5.?0-alquilo C0.4 y heterocicloalquilo C3.10-alquilo C0.4; en donde cualquier heteroarilo o heterocicloalquilo de Rn es sustituido opcionalmente con un radical seleccionado del grupo que consiste de alquilo C?-6, halo-sustituido-alquilo C,^ y -C(O)OR7; y los derivados de N-óxido, derivados de profármaco, derivados protegidos, isómeros individuales y mezcla de isómeros de los mismos; y sales y solvatos farmacéuticamente aceptables (por ejemplo hidratos) de tales compuestos. En un segundo aspecto, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que contiene un compuesto de Fórmula I o un derivados de N-óxido, isómeros individuales y mezcla de isómeros de los mismos; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, en mezcla con uno o más excipientes adecuados. En un tercer aspecto, la presente invención proporciona un método para tratar una enfermedad en un animal en la cual la inhibición de la actividad de cinasa, particularmente la actividad de Abl, Bcr-abl , Bmx, c-RAF, CSK, Fes, FGFR3, Flt3, GSK3ß, I R, J NK1 a 1 , JNK2a2, Lck, MKK4, MKK6, p70S6K, PDGFRa, Rskl, SAPK2a, SAPK2ß, Syk y/o TrkB, puede prevenir, inhibir o mejorar la patolog ía y/o sintomatología de las enfermedades, cuyo método comprende administrar al animal una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de fórmula I o un derivado de N-óxido, isómeros individuales y mezcla de isómeros de los mismos, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. En un cuarto aspecto, la presente invención proporciona el uso de un compuesto de fórmula I en . la fabricación de un medicamento para tratar una enfermedad en un animal en el cual la actividad de cinasa, particularmente la actividad de Abl , Bcr-abl, Bmx, c-RAF, CSK, Fes, FGFR3, Flt3, GSK3ß, IR, JNK1 a 1 , JNK2a2, Lck, MKK4, MKK6, p70S6K, PDGFRa, Rskl, SAPK2a, SAPK2ß, Syk y/o TrkB, contribuye a la patolog ía y/o simptomologia de la enfermedad. En un quinto aspecto, la presente invención proporciona un proceso para preparar compuestos de fórmula I y los derivados de N-óxido, derivados de profármaco, derivados protegidos, isómeros individuales y mezcla de isómeros de los mismos, y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Descripción Detallada de la Invención Definiciones "Alquilo" como un grupo y como un elemento estructural de otros grupos, por ejemplo halo-sustituido-alquilo y alcoxi, puede ser una cadena lineal o ramificada. El alcoxi C?.4 incluye, metoxi, etoxi y similares. Halo-alquilo sustituido incluye trifluorometilo, pentafluoroetilo y similares. "Arilo" significa un montaje del anillo aromático bicíclico monocíclico o fusionado que contiene seis a diez átomos de carbono del anillo. Por ejemplo, arilo puede ser fenilo o naftilo, preferiblemente fenilo. "Arileno" significa un radical divalente derivado de un grupo arilo. "Heteroarilo" es como se define para arilo anteriormente donde uno o más de los miembros del anillo es un heteroátomo. Por ejemplo heteroarilo incluye piridilo, indolilo, indazolilo, quinoxalinilo, quinolinilo, benzofuranilo, benzopiranilo, benzotiopiranilo, benzo[1 , 3]dioxol, imidazolilo, benzo-imidazolilo, pirimidinilo, furanilo, oxazolilo, isoxazolilo, triazolilo, tetrazolilo, pirazolilo, tienilo, etc. "Cicloalquilo" significa un montaje del anillo policíclico bicíclico o de puente fusionado saturado o parcialmente insaturado, monocíclíco, que contiene el número de átomos del anillo indicado. Por ejemplo, cicloalquilo C3. 0 incluye ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo, etc. "Heterocicloalquílo" significa cicloalquilo, como se define en esta solicitud, que proporciona uno o más de los carbonos del anillo indicados, son reemplazados por una porción seleccionada de -O-, -N = , -NR-, -C(O)-, -S-, -S(O)- o -S(O)2-, en donde R es hidrógeno, alquilo d-4 o un grupo protector de nitrógeno. Por ejemplo, heterocicloalquilo C3.8 como se utiliza en esta solicitud describe compuestos de la invención incluyendo morfolino, pirrolidinilo, pirrolidinil-2-ona, piperazinilo, piperidinilo, piperidínilona, 1 ,4-dioxa-8-aza-espiro[4.5]dec-8-ilo, etc. "Halógeno" (o halo) representa preferiblemente cloro o fluoro, pero puede también ser bromo o yodo. "Panel de cinasa" es una lista de cinasas que comprende Abl(h umano) , Abl(T31 51 ) , JAK2 , JAK3, ALK, J N K1 a 1 , ALK4, KDR , Aurora-a, Lck, Bl k, MAPKI, Bmx, MAPKAP-K2, BRK, MEKI, CaMKI I(rata), Met, CDKI/ciclinaB, p70S6K, CHK2, PAK2, CKI, PDGFRa, CK2, PDKI, c-kít, Pim-2, c-RAF, PKA(h), CSK, PKBa, cSrc, PKCa, DYRK2, Plk3, EGFR, ROCK-I , Fes, Ron, FGFR3, Ros, Flt3, SAPK2a, Fms, SGK, Fyn, SI K, GSK3ß, Syk, IGF-I R, Tie-2, I KKB, TrKB, I R, WNK3, I RAK4, ZAP-70, ITK, AMPK(rata), LI MKI, Rsk2, Axi , LKBI, SAPK2ß, BrSK2, Lyn (h), SAPK3, BTK, MAPKAP-K3, SAPK4, CaMKIV, MARKI, Snk, CDK2/ciclinaA, MI NK, SRPKI, CDK3/ciclinaE, MKK4(m), TAKI, CDK5/p25, MKK6(h), TBKI, CDK6/ciclinaD3, MLCK, TrkA, CDK7/ciclinaH/MATI, MRCKß, TSSKI, CHKI, MSKI, Yes, CKId, MST2, ZI PK, c-Kit (D816V), MuSK, DAPK2, NEK2, DDR2, NEK6, DMPK, PAK4, DRAKI, PAR-IBa, EphAI, PDGFRß, EphA2, Pim-1 , EphA5, PKBß, EphB2, PKCßl, EphB4, PKCd, FGFRI, PKC?, FGFR2, PKCT, FGFR4, PKD2, Fgr, PKGIß, Fltl, PRK2, Hck, PYK2, HIPK2, Ret, IKKa, RIPK2, I RR, ROCK-l l(humano), JNK2a2, Rse, JNK3, Rskl(h) , PI3 Ky, PI3 Kd y PI3-Kß. Los compuestos de la invención se protegen contra el panel de cinasa (tipo silvestre y/o mutación de los mismos) e inhiben la actividad de por lo menos uno de los miembros de panel. "Formas mutantes de BCR-Abl" significa un solo o múltiples cambios de aminoácido de la secuencia tipo silvestre. Las mutaciones en BCR-ABL actúan interrumpiendo los puntos de contacto críticos entre la proteína y el inhibidor (por ejemplo, Gleevec, y similares), más a menudo, induciendo una transición del estado inactivo al activo, es decir a una conformación a la cual BCR-ABL y Gleevec no pueden unirse. A partir del análisis de muestras clínicas, el repertorio de mutaciones encontrado en asociación con el fenotipo resistente se ha incrementado lentamente pero inexorable en cierto tiempo. Las mutaciones parecen agruparse en cuatro regiones principales. Un grupo de mutaciones (G250E, Q252R, Y253F/H , E255K/V) incluye aminoácidos que forman el bucle de unión de fosfato para ATP (también conocido como el bucle P). Un segundo grupo (V289A, F31 1 L, T31 5I , F317L) puede encontrarse en el sitio de unión de Gleevec e interactúa directamente con el inhibidor vía enlaces de hidrógeno o interacciones de Van der Waals. El tercer grupo de mutaciones (M351 T, E355G) se agrupa en proximidad cercana al dominio catalítico. El cuarto grupo de mutaciones (H396R/P) está localizado en el bucle de activación, cuya conformación es el conmutador molecular que controla la activación/inactivación de cinasa. Las mutaciones del punto de BCR-ABL asociadas con la resistencia de Gleevec detectadas en pacientes CML y ALL incluyen: M224V, L248V, G250E, G250R, Q252R, Q252H, Y253H, Y253F, E255K, E255V, D276G, T277A, V289A, F31 1 L, T31 5I , T31 5N , F31 7L, M343T, M31 5T, E355G, F359V, F359A, V379I , F382L, L387M, L387F, H396P, H396R, A397P, S41 7Y, E459K, y F486S (posiciones del aminoácido, indicadas por el único código de letra, son aquellas para la secuencia de GenBank, acceso número AAB60394, y corresponden al tipo ABL 1 a; Martinelli y colaboradores, Haematologica/The Hematology Journal, 2005, abril; 90-4). A menos que se indique lo contrario en esta invención, Bcr-Abl se refiere a las formas tipo silvestre y mutante de la enzima. "Tratado", "tratar" y"tratamiento" se refiere a un método para aliviar o disminuir una enfermedad y/o sus síntomas acompañantes.

Descripción de Modalidades Preferidas La proteína de fusión BCR-Abl es resultado de un desplazamiento recíproco que fusiona el proto-oncógeno de Abl con el gen de Bcr. BCR-Abl es entonces capaz de transformar células B a través de incrementar la actividad mitogénica. Este incremento da lugar a una reducción de la sensibilidad a apoptosis, así como la alteración de la adherencia y resistencia de las células progenitor de CML. La presente invención proporciona compuestos, composiciones y métodos para el tratamiento de la enfermedad relacionada con cinasa, particularmente enfermedades relacionadas con cinasa de Abl , Bcr-abl , Bmx, c-RAF, CSK, Fes, FGFR3, Flt3, GSK3ß, I R, JN K1 a 1 , J NK2a2, Lck, MKK4, MKK6, p70S6K, PDGFRa, Rskl, SAPK2a, SAPK2ß, Syk y TrkB. Por ejemplo, la leucemia y otros trastornos de proliferación relacionados con BCR-Abl pueden tratarse a través de la inhibición de las formas tipo silvestre y mutante de Bcr-Abl. En una modalidad, con referencia a compuestos de fórmula I , Y es C; Ri se selecciona de hidrógeno, alquilo d.6, arilo C6-?o-alquilo C0.4, heteroarilo C5.1 0-alquilo C0.4, cicloalquilo C3-?o-alquilo C0.4 y heterocicloalquilo C3.? 0-alquilo C0.4; R2 se selecciona de hidrógeno y alquilo d_6; o R, y R2 junto con el átomo de nitrógeno al cual R^ y R2 se unen forman el heterocicloalquilo C3.1 0; en donde cualquier alquilo de Ri puede sustituirse opcionalmente por uno a tres radicales elegidos independientemente de alcoxi d.6 y -XNR7R8; en donde X es un enlace o alquileno d.6; y R7 y R8 se eligen independientemente de hidrógeno y alquilo d.6; en donde cualquier arilo, heteroarilo, cicloalquilo o heterocicloalquilo de Ri , o la combinación de R^ y R2 l es sustituido opcionalmente por uno a tres radicales elegidos de hidroxi, alquilo d.6, -XOXNR7R8 y -XR?0; en donde X es un enlace o alquileno d.6; R7 y R8 se eligen independientemente de hidrógeno y alquilo d.6; y R10 se selecciona de arílo C6. ,o y heterocicloalquilo C3.10; en donde cualquier arilo o heterocicloalquilo de R10 es sustituido opcionalmente por 1 a 3 radicales elegidos de los radicales halo, alquilo C?-6 y -XNR7R8; en donde X es un enlace o alquileno d.6; y R7 y R8 se eligen independientemente de hidrógeno y alquilo d.6. En otra modalidad , R3, R4 y R5 se eligen independientemente de hidrógeno y alquilo d.6; y R6 es arilo C6.? o sustituido opcionalmente por 1 a 3 radicales elegidos independientemente de halo-sustituido-alquilo d_6 y -XR . . ; en donde X es como se define anteriormente y Rn se selecciona del grupo que consiste de heteroarilo C5.10-alquilo C0- , heterocicloalquilo C3.?o-alquilo C0.4; en donde cualquier heteroaplo o heterocicloalquilo de R es sustituido opcionalmente con alquilo d.6. En otra modalidad, R^ se selecciona de hidrógeno, metilo, etilo, 6-metil-piridin-3-ilo, 3-(2-oxo-pirrolidin-1 -il)-propilo, piridin-3-ilo, 3-metil-isotiazol-5-ilo, metoxi-etilo, isopropilo, metil-fenilo, morfolino-etilo, ciclopropilo, dietil-amino-etilo, pirrolidinil-etilo, piridinil-metilo, 4-hidroxi-ciclohexilo, benzo[1 ,3]dioxol-5-ilo, 4-morfolino-fenilo, 3-dimetilamino-fenilo, 4-(2-morfolin-4-íl-etilo)-fenilo y dietil-amino-etoxi; R2 se selecciona de hidrógeno, metilo y etilo; o R, y R2 junto con el átomo de nitrógeno al cual R, y R2 son la forma unida de 4-etil-piperazinilo o 4-(3-amino-fenil)-piperazin-1 -ilo.

En una modalidad adicional, R3 es metilo, R es metilo, R5 es hidrógeno y R6 es fenilo sustituido opcionalmente con 1 a 2 radicales seleccionados de trifluorometilo, morfolino, metil-imidazolilo, metil-piperaziníl-metilo, etil-piperazinilo y metil-piperazinilo. Los compuestos preferidos se seleccionan de: N-[4-metil-3-(8-metil-2-metilamino-7-oxo-7, 8-dihidropteridin-6-il)-fenil]-3-morfolin-4-il-5-trifluorometil-benzamida; N-[4-metil-3-(8-metil-2-(6-metil-piridin-3-ilamino)7-oxo-7,8-dihidropteridin-6-il)-fenil]-3-trifluorometil-benzam¡da; N-[4-metil-3-(8-metil-2-metilam¡no-7-oxo-7,8-dihidropteridin-6-il)-f en ¡IJ-3-trif I uorometil -benzamida; N-[4-metil-3-[8-metil-2-[4-(morfolin-4-il)fenilamino]-7-oxo-7,8-dihidropteridin-6-il]-fenil]-3-trifluorometil-benzam ida; N-[3-(2-dimetilamino-8-metíl-7-oxo-7,8-dihidro-pteridin-6-il)-4-metil-fenil]-3-trifluorometil-benzamida; N-(3-{2-[(2-metoxi-etil)-metil-amino]-8-metil-7-oxo-7,8-dihidro-pteridin-6-il}-4-metil-fenil)-3-trifluorometil-benzamida; N-[3-(2-l sopropi lami no-8-meti l-7-oxo-7 ,8-d i hidro- pterid i n-6-i l)-4-meti l-f eni l]-3-trif luoromet i l-benza mida; N-[4-metil-3-(8-metil-7-oxo-2-p-tolilamino-7,8-dihidro-pteridin-6-il)-phenyl]-3-trif luoromet i l-benzam ida; N-{4-metil-3-[8-metil-2-(2-morfolin-4-il-etilamino)-7-oxo-7,8-dihidro-pteridin-6-il]-fenil}-3-trifluorometil-benzam ida; N-{3-[2-(4-Etil-piperazin-1 -il)-8-metil-7-oxo-7,8-dihidro-pteridin-6-il]-4-metil-fenil}-3-trifluorometil-benzamida; N-[3-(2-ciclopropilamino-8-metil-7-oxo-7 , 8-dih idro-pteridin-6-¡l)-4-metil-fenil]-3-trifluorometil-benzamida; N-{3-[2-(2-dieti lam ino-eti lami no)-8-metil-7-oxo-7, 8-dih idro-pteridin-6-il]-4-metil-feníl}-3-trifluorometil-benzamida; N-{4-metil-3-[8-metil-7-oxo-2-(2-pirrolidin-1 -il-etilamino)-7,8-dihidro-pteridin-6-il]-fenil}-3-trifluorometil-benzamida; N-(4-meti l-3-{8-metil-7-oxo-2-[(piridin-4-ilmetil)-amino]-7, 8-dih idro-pteridin-6-il}-feníl)-3-trifluoromet¡l-benzamida; N-[3-(2-Dieti lam ino-8-metil-7-oxo-7, 8-dih idro-pteridin-6-il)-4-metil-f en i l]-3-trif I uorometil -benzamida; N-{3-[2-(4-hidroxi-ciclohexilamino)-8-metil-7-oxo-7, 8-dihidro-pteridin-6-il]-4-metil-fenil}-3-trifluorometil-benzamida; N-{3-[2-(benzo [1 , 3]dioxol-5-i lami no)-8-met i I -7-oxo-7, 8-dih id ro-pteridin-6-il]-4-metil-fenil}-3-trifluorometil-benzamida; N-(3-{2-[4-(3-amino-fenil)-piperazin-1 -il]-8-metil-7-oxo-7, 8-dihídro-pteridin-6-il}-4-metil-fenil)-3-trifluorometil-benzamida; N-{3-[2-(3-dimetilamino-phenylamino)-8-metil-7-oxo-7,8-dihidro-pteridin-6-il]-4-metil-fenil}-3-trifluorometil-benzamida; N-(4-metil-3-{8-metil-2-[4-(2-morfolin-4-il-etil)-fenilamino]-7-oxo-7,8-dihidro-pteridin-6-¡l}-fenil)-3-trifluorometil-benzamida; N-(3-{2-[4-(2-dietilamino-etoxi)-fenilamino]-8-metil-7-oxo-7,8-d¡hidro-pterídin-6-¡l}-4-metil-fen¡l)-3-trifluorometil-benzamida; 3-(4-metil-imidazol-1 -il)-N-[4-metil-3-(8-metil-2-metilam ino-7-oxo-7,8-dihidro-pteridin-6-il)-fen¡l]-5-trifluoromet¡l-benzamida; N-[4-metil-3-(8-metil-2-metilamino-7-oxo-7,8-dihidro-pteridin-6-il)- fenil]-4-morfolin-4-il-3-trifluorometil-benzamida; N-[4-metil-3-(8-metil-2-metilamino-7-oxo-7,8-dihidro-pteridin-6-il)-f en i l]-4-(4-meti I -piperazin- 1 -il meti l)-3-trif luoromet i I-be nzam ida ; N-{4-metil-3-[2-metilamino-8-(2-morfolin-4-il-etil)-7-oxo-7,8-dihidro-pterídin-6-il]-fenil}-3-trifluorometil-benzamida; N-[3-(2-amino-8-metil-7-oxo-7,8-dihidro-pteridin-6-il)-4-metil-fenil]-3-trifluorometil-benzamida; N-(4-metil-3-{8-metil-7-oxo-2-[3-(2-oxo-pirrolidin-1 -il)-propilamino]-7, 8-dih id ro-pterid i n-6-il}-phenyl)-3-tr¡f I uorometil-benza mida; N-{4-metil-3-[8-metil-7-oxo-2-(piridin-3-ilam¡no)-758-dihidro-pteridin-6-il]-fenil}-3-trifluorometil-benzam¡da; N-{4-metil-3-[8-metil-2-(3-metil-isotiazol-5-ilamino)-7-oxo-7,8-dihidro-pteridin-6-il]-fenil}-3-trifluorometil-benzamida; N-{3-[2-(2,5-Dimetil-2H-pirazol-3-ilamino)-8-metil-7-oxo-7 ,8-dihidro-pter¡din-6-il]-4-metil-fenil}-3-trifluorometil-benzamida; 3-(4-etil-piperazin-1 -il)-N-[4-metil-3-(8-metil-2-metilamino-7-oxo-7, 8-dihidro-pteridin-6-il)-fenil]-5-trifluorometil-benzamida; N-[4-meti l-3-(8-metil-2-meti lami n o-7-oxo-7, 8-dih id ro-pterid i n-6-i I)-fenil]-3-(4-metil-piperazin-1 -il)-5-trifluorometil-benzamida; 4-(4-etil-piperazin-1 -ilmetil)-N-[4-metil-3-(8-metil-2-metilamino-7-oxo-7, 8-dih idro-pteridin-6-il)-fenil]-3-trifluorometil-benzamida; N-{3-[2-(2,6-dimetil-piridin-3-ilamino)-8-metil-7-oxo-7,8-dihid ro-pterid i n-6-M]-4-met¡ l-f eni l}-3-trif I uorometil-benza mid a; N-{4-metil-3-[8-metil-2-(2-metil-piridin-3-ilamino)-7-oxo-7, 8-dihidro-pteridin-6-il]-fenil}-3-trifluorometil-benzamida; N-{3-[2-(4, 6-d ¡meti l-pirid in-3-ilam ino)-8-metil-7-oxo-7, 8-dihidro-pteridin-6-il]-4-metil-fenil}-3-trifluorometil-benzamida; N-[3-(2-amino-8-metil-7-oxo-7, 8-dih idro-pterid in-6-íl)-4-metil-fenil]-4-morfolin-4-il-3-trifluorometil-benza ida; N-[3-(2-am ino-8-met¡ 1-7-0X0-7, 8-dih id ro-pterid i n-6-il)-4-meti l-f eni I]-3-(4-metil-imidazol-1 -i l)-5-trif I uorometil-benza mid a; N-[3-(2-am¡no-8-met¡l-7-oxo-7,8-dih¡dro-pterid¡n-6-¡l)-4-met¡ l-feni I]-3-morfol i n-4-il-5-trif I uorometil-benza mida; N-[3-(2-amino-8-metil-7-oxo-7,8-dihidro-pteridín-6-il)-4-metil-fenil]-3-(4-etil-piperazin-1 -i l)-5-trifl uorometil-benza mida; N-[3-(2-amino-8-metil-7-oxo-7,8-dihidro-pteridin-6-il)-4-metil-fenil]-3-(4-metil- pi pe razin-1 -i l)-5-trif I uorometil-benza mida; N-[3-(2-amino-8-met¡ l-7-oxo-7, 8-dih idro-pterid in-6-il)-4-meti l-feni I]-4-(4-meti I -piperazin- 1 -il meti l)-3-trif I uorometil-benza mida; y N-[3-(2-am i no-8-metil-7-oxo-7, 8-dih id ro-pterid i n-6-il)-4-meti l-feni I]-4-(4-etil-piperazin-1 -ilmetil)-3-trifluoromet¡l-benzamida. Otros compuestos preferidos de la invención se detallan en los Ejemplos y Tabla I , infra.

Farmacología y Utilidad Los compuestos de la invención modulan la actividad de cinasas y, como tal, son útiles para tratar enfermedades o trastornos en los cuales, las cinasas contribuyen a la patología y/o sintomatolog ía de la enfermedad. Los ejemplos de cinasas que son inhibidas por los compuestos y composiciones descritos adjunto y contra los cuales son útiles los métodos descritos adjunto incluyen, pero no se limitan a, Abl, BCR-Abl (formas tipo silvestre y mutantes), Bmx, c-RAF, CSK, Fes, FGFR3, Flt3, GSK3ß, I R, JNKIal, JNK2a2, Lck, MKK4, MKK6, p70S6K, PDGFRa, Rskl, SAPK2a, SAPK2ß, Syk y TrkB. La tirosincinasa de Abelson (es decir Abl , c-Abl) está implicada en la regulación del ciclo celular, en la respuesta celular a la tensión genotóxica, y en la transmisión de la información sobre el ambiente celular por medio del señalamiento de la integrina. En general, parece que la proteína Abl sirve un papel complejo como un módulo celular que integra señales de varias fuentes extracelulares e intracelulares y que influencia las decisiones con respecto al ciclo y apoptosis de la célula. La tirosincinasa de Abelson incluye derivados subtipos tales como la fusión quimérica (oncoproteína) BCR-Abl con actividad desregularizada de la tirosincinasa o la v-Abl . BCR-Abl es crítica en la patogénesis del 95% de la leucemia mielogena crónica (CML) y del 1 0% de la leucemia linfocítica aguda. STI-571 (Gleevec) es un inhibidor de la tirosincinasa BCR-Abl oncogénica y se utiliza para el tratamiento de la leucemia mieloide crónica (CML). Sin embargo, algunos pacientes en la etapa de crisis destructiva de CML, son resistentes a STI-571 debido a las mutaciones en la cinasa BCR-Abl. Alrededor de 22 mutaciones se han reportado a la fecha siendo las más comunes G250E, E255V, T31 5I , F31 7L y M35IT. Los compuestos de la presente invención inhiben la cinasa abl, especialmente la cinasa v-abl. Los compuestos de la presente invención también inhiben la cinasa BCR-Abl tipo silvestre y mutaciones de la cinasa BCR-Abl y son así adecuados para el tratamiento del cáncer de Bcr-abl-positivas y enfermedades tumorales, tales como leucemias (especialmente leucemia mieloide crónica y leucemia limfoblástica aguda, donde especialmente los mecanismos de acción apoptotica se encuentran) , y también muestran que los efectos sobre el subgrupo de células madre leucémicas así como el potencial para la purificación de estas células in vitro después del retiro de tales células (por ejemplo, retiro de médula) y reimplantación de las células una vez que hayan despejado de las células del cáncer (por ejemplo, reimplantación de células de médula purificadas). PDGF (Factor del Crecimiento Derivado de Plaqueta) es un factor del crecimiento que ocurre muy comúnmente, que desempeña un papel importante en el crecimiento normal y también en la proliferación patológica de la célula, tal como se ve en la carcinogénesis y en las enfermedades de las células del músculo liso de los vasos sanguíneos, por ejemplo en la aterosclerosis y trombosis. Los compuestos de la invención pueden inhibir la actividad del receptor de PDGF (PDGFR) y son, por lo tanto, adecuados para el tratamiento de enfermedades tumorales, tales como gliomas, sarcomas, tumores de próstata, y tumores de colon , pecho, y ovarios. Los compuestos de la presente invención , se pueden utilizar no solamente como sustancia inhibidora del tumor, por ejemplo en cáncer de pulmón de célula pequeña, sino también como un agente para tratar trastornos proliferativos no-malignos, tales como aterosclerosis, trombosis, psoriasis, escleroderma y fíbrosis, así como para la protección de las células madre, por ejemplo para combatir el efecto hemotóxico de agentes quimioterapéuticos, tales como 5-fluoruracil, y en asma. Los compuestos de la invención se pueden utilizar especialmente para el tratamiento de enfermedades, que responden a una inhibición de la cinasa del receptor de PDGF. Los compuestos de la presente invención muestran efectos útiles en el tratamiento de trastornos que se presentan como resultado del trasplante, por ejemplo, trasplante alógeno, especialmente rechazo de tejido, tal como especialmente bronquiolitis obliterativa (OB), es decir un rechazo crónico de trasplantes de pulmón alógenos. En contraste con los pacientes sin OB, aquellos con OB muestran frecuentemente una concentración elevada de PDGF en fluidos de lavado broncoalveolares.

Los compuestos de la presente invención son también eficaces en enfermedades asociadas a la migración y proliferación de células de músculo liso vasculares (donde PDGF y PDGF-R frecuentemente también desempeñan un papel), por ejemplo restenosis y aterosclerosis. Estos efectos y las consecuencias de los mismos para la proliferación o migración de las células vasculares de músculo liso in vitro e in vivo se pueden demostrar por la administración de los compuestos de la presente invención, y también investigando su efecto en el espesamiento de la íntima vascular que sigue de una lesión mecánica in vivo. Los compuestos de la presente invención también inhiben los procesos celulares que involucran el factor de célula-madre (SCF, también conocido como el factor de ligando o acero de c-kit) , tal como inhibir la autofosforilación del receptor de SCF (kit) y la activación de SCF-estimulado de la cinasa MAPK (proteincinasa del mitogeno-actívado). Las células MO7e son una línea celular de la leucemia promegacariocítica humana, que dependen de SCF para la proliferación. Los compuestos de la invención pueden inhibir la autofosforilación de los receptores de SCF. La familia de trk de los receptores de la neurotrofina (trkA, trkB, trkC) promueve la supervivencia, crecimiento y diferenciación de los tejidos neuronales y no-neuronales. La proteína de TrkB se expresa en las células tipo neuroendocrinas en el intestino delgado y el colon, en las células alfa del páncreas, en los monocitos y macrófagos de los nodos linfáticos y del bazo, y en las capas granulares de la epidermis (Shibayama y Koizumi, 1 996). La expresión de la proteína de TrkB se ha asociado a una progresión desfavorable de los tumores de Wilms y neuroblastomas. TkrB, por otra parte, se expresa en células cancerosas de la próstata pero no en células normales. El trayecto de señalamiento corriente abajo de los receptores de trk implica la cascada de la activación de MAPK a través de Shc, Ras activado, genes ERK-1 y ERK-2, y el trayecto de la transducción de PLC-gammal (Sugimoto y colaboradores. , 2001 ). La cinasa, c-Src transmite señales oncogénicas de muchos receptores. Por ejemplo, la sobre-expresión de EGFR o HER2/neu en tumores conduce a la activación constitutiva de c-src, que es característico para la célula maligna pero ausente de la célula normal. Por otra parte, los ratones deficientes en la expresión de c-src exhiben un fenotipo osteopetrótico, indicando una participación clave del c-src en la función osteoclasta y una posible implicación en trastornos relacionados. La cinasa de la familia Tec, Bmx, una proteína-tirosincinasa no receptora, controla la proliferación de las células del cáncer epiteliales mamarias. El receptor del factor del crecimiento del fibroblasto 3 fue mostrado por ejercer un efecto regulador negativo sobre el crecimiento del hueso y una inhibición de la proliferación del condrocito. La displasia tanatofórica es causada por diversas mutaciones en el receptor del factor del crecimiento del fibroblasto 3, y una mutación , TDI I FGFR3, tiene una actividad constitutiva de la tirosincinasa que activa el factor de la transcripción Statl , conduciendo a la expresión de un inhibidor del ciclo celular, una detención del crecimiento y de un desarrollo anormal del hueso (Su y colaboradores, Nature, 1 997, 386, 288-292). FGFR3 también se expresa frecuentemente en cánceres múltiples del tipo mieloma. La actividad del suero y de la cinasa de glucocorticoide-regulado (SGK) , se correlaciona a las actividades perturbadas del canal de ion , en particular, a los canales de sodio y/o potasio y a los compuestos de la invención que pueden ser útiles para tratar la hipertensión. Lin y colaboradores, (1997) J. Clin. Invest. 1 00, 8: 2072-2078 y P. Lin ( 1 998) PNAS 95, 8829-8834, han mostrado una inhibición del crecimiento y vascularización del tumor y también una disminución en la metástasis del pulmón durante infecciones adenovirales o durante inyecciones del dominio extracelular de Tie-2 (Tek) de modelos de xenoinjerto del melanoma y tumor de mama. Los inhibidores Tie2 se pueden utilizar en situaciones donde ocurre la neovascularización inadecuada (es decir en la retinopatía diabética, inflamación crónica, psoriasis, sarcoma de Kaposi, neovascularización crónica debido a la degeneración macular, artritis reumatoide, hemangioma infantil y cánceres). Lck desempeña un papel en el señalamiento de las células T. Los ratones que carecen del gene de Lck tienen una capacidad pobre de desarrollar timocitos. La función de Lck como activador positivo del señalamiento de la célula T sugiere que los inhibidores de Lck pueden ser útiles para tratar una enfermedad autoinmune tal como artritis reumatoide. JNKs, junto con los otros MAPKs, han estado implicados en tener un papel en mediar la respuesta celular al cáncer, a la agregación de plaquetas de trombina-inducida, a los trastornos de inmunodeficiencia, enfermedades autoinmunes, a la muerte de la célula, alergias, osteoporosis y enfermedad cardíaca. Los blancos terapéuticos relacionados con la activación del trayecto de JNK incluyen la leucemia mielogena crónica (CML), artritis reumatoide, asma, osteoartritis, isquemia, cáncer y enfermedades neurodegenerativas. Como resultado de la importancia de la activación de JN K asociada a la enfermedad del hígado o episodios de la isquemia hepática, los compuestos de la invención pueden también ser útiles para tratar varios trastornos hepáticos. Un papel de JNK en la enfermedad cardiovascular tal como infarto al miocardio o paro cardíaco congestivo también se ha reportado que se ha demostrado que JN K media respuestas hipertróficas a las varias formas de tensión cardiaca. Se ha demostrado que la cascada de JNK también desempeña un papel en la activación de la célula T, incluyendo la activación del promotor I L-2. Así, los inhibidores de JNK pueden tener valor terapéutico en alterar inmunorespuestas patológicas. Un papel de la activación de JNK en varios cánceres también se ha establecido, sugiriendo el uso potencial de los inhibidores de JNK en el cáncer. Por ejemplo, JN K constitutivamente activado se asocia a la tumorigénesis mediada por HTLV-I [Oncogene 1 3: 1 35-42 (1 996)]. JNK puede desempeñar un papel en el sarcoma de Kaposi (KS). Otros efectos proliferativos de otras citoquinas implicadas en la proliferación de KS, tal como el factor del crecimiento endotelial vascular (VEGF), I L-6 y TNFa, se pueden también mediar por JNK. Además, la regulación del gene c-jun en las células transformadas p21 0 BCR-ABL corresponde con la actividad de JNK, sugiriendo un papel para los inhibidores de JN K en el tratamiento de la leucemia mielogena crónica (CML) [Blood 92:2450-60 ( 1 998)]. Ciertas condiciones anormales proliferativas se cree que están asociadas a la expresión de raf y, por lo tanto, se cree que son responsivas a la inhibición de la expresión de raf. Los niveles anormalmente altos de la expresión de la proteína de raf también están implicados en la transformación y proliferación anormal celular. Estas condiciones proliferativas anormales también se cree que son responsivas a la inhibición de la expresión de raf. Por ejemplo, la expresión de la proteína de c-raf se cree que desempeña un papel en la proliferación anormal de la célula puesto que se ha reportado que 60% de todas las líneas celulares del carcinoma de pulmón expresan niveles inusualmente altos del ARNm de c-raf y proteína. Otros ejemplos de condiciones proliferativas anormales son trastornos hiper-proliferativos tales como cánceres, tumores, hiperplasia, fibrosis pulmonar, angiogénesis, psoriasis, aterosclerosis y proliferación de la célula del músculo liso en los vasos sanguíneos, tales como estenosis o restenosis después de una angioplastia. El trayecto del señalamiento celular del cual raf es una parte, también ha estado implicado en trastornos inflamatorios caracterizados por la proliferación de células T (activación y crecimiento de células T), por ejemplo el rechazo al injerto de tejido, choque de la endotoxina, y nefritis glomerular, por ejemplo. Las proteincinasas activadas por tensión (SAPKs) son una familia de las proteincinasas que representan el penúltimo paso en los trayectos de la transducción de la señal que dan lugar a la activación del factor de transcripción de c-jun y de la expresión de los genes regulados por c-jun. En particular, c-jun está implicado en la transcripción de los genes que codifican las proteínas implicadas en la reparación del ADN que está dañado debido a insultos genotóxicos. Por lo tanto, los agentes que inhiben la actividad de SAPK en una célula previenen la reparación del ADN y sensibilizan la célula a los agentes que inducen daño al ADN o inhiben la síntesis del ADN e inducen apoptosis de una célula o inhiben la proliferación celular. Las proteincinasas activadas por mitógeno (MAPKs) son miembros de los trayectos conservados de la transducción de señal que activan factores de la transcripción, factores de la traducción y otras moléculas blanco en respuesta a una variedad de señales extracelulares. MAPKs son activadas por la fosforilación en un motivo de fosforilación dual que tiene la secuencia Thr-X-Tyr por las cinasas de la proteincinasa activada por mitógeno (MKKs). En eucariotas mayores, el papel fisiológico del señalamiento de MAPK, se ha correlacionado con eventos celulares tales como proliferación, oncogénesis, desarrollo y diferenciación. Por consiguiente, la capacidad de regular la transducción de señal vía estos trayectos (particularmente vía MKK4 y MKK6) podría conducir al desarrollo de tratamientos y terapias preventivas para las enfermedades humanas asociadas al señalamiento de MAPK, tal como enfermedades inflamatorias, enfermedades autoinmunes y cáncer. Syk es un tirosincinasa que desempeña un papel crítico en la desgranulación del mastocito y en la activación de eosinófilo. Por consiguiente, la cínasa Syk está implicada en varios trastornos alérgicos, en particular el asma. Se ha mostrado que Syk se une a la cadena gamma fosforilada del receptor FceR1 vía los dominios de N-terminal SH2 y que es esencial para la señalización descendente. La inhibición de apoptosis del eosinófilo se ha propuesto como un mecanismo esencial para el desarrollo de eosinofília de sangre y tejido en asma. I L-5 y GM-CSF son sobre-regulados en el asma y son propuestos para causar eosinofília de la sangre y tejido mediante la inhibición de apoptosis del eosinófilo. La inhibición de apoptosis del eosinófilo se ha propuesto como un mecanismo esencial para el desarrollo de eosinofília de la sangre y tejido en el asma. Se ha reportado que la cinasa Syk se requiere para la prevención de apoptosis del eosínófilo por citoquinas (usando un antisentido) [ Yousefi, et al. , J. Exp. Med. 1 996, 1 83, 1407 ]. La familia de proteincinasas S6 ribosomal humana consiste de por lo menos 8 miembros (RSK1 , RSK2, RSK3, RSK4, MSK1 , MSK2, p70S6K y p70S6 Kb). Las proteincinasas S6 de la proteína ribosomal desempeñan funciones pleotrópicas importantes, entre ellas desempeñan un papel esencial en la regulación de la traducción de mARN durante la biosíntesis de proteína (Eur. J. Biochem 2000 November; 267(21 ): 6321 -30, Exp Cell Res. Nov. 25, 1999; 253 ( 1 ): 1 00-9, Mol Cell Endocrinol. 25 de mayo de 1 999; 1 51 (1 -2): 65-77). La fosforilación de la proteína ribosomal S6 mediante p70S6 también se ha implicado en la regulación de motilidad de la célula (Immunol. Cell Biol. agosto del 2000; 78 (4): 447-51 ) y en el crecimiento de la célula (Prog Acid. Res. Mol . Biol, 2000; 65: 1 01 -27), y por lo tanto, puede ser importante en la metástasis del tumor, inmunorespuesta y reparación del tejido así como otras condiciones de enfermedad. Las SAPK's (también llamadas "cinasas de N-terminal jun" o "JNK's") son una familia de las proteincinasas que representan el penúltimo paso en los trayectos de transducción de señal que dan lugar a la activación del factor de transcripción de c-jun y de la expresión de genes regulada por c-jun. En particular, c-jun está implicado en la transcripción de genes que codifican las proteínas implicadas en la reparación del ADN que está dañado debido a insultos genotóxicos. Los agentes que inhiben actividad de SAPK en una célula previenen la reparación del ADN y sensibilizan la célula a las modalidades terapéuticas del cáncer que actúan induciendo daño al ADN . De acuerdo con el precedente, la presente invención además proporciona un método para prevenir o tratar cualquiera de las enfermedades o trastornos descritos anteriormente en un sujeto en necesidad de tal tratamiento, tal método comprende administrar al sujeto la cantidad terapéuticamente efectiva (véase, "Administration and Pharmaceutical Compositions", infra) de un compuesto de fórmula I o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Para cualquiera de los usos anteriores, la dosificación requerida variará dependiendo del modo de administración, la condición particular que se tratará y del efecto deseado. Administración y Composiciones Farmacéuticas En general , los compuestos de la invención serán administrados en cantidades terapéuticamente eficaces vía cualquiera de los modos usuales y aceptables conocidos en la técnica, solo o en combinación con uno o más agentes terapéuticos. Una cantidad terapéuticamente efectiva puede variar ampliamente dependiendo de la severidad de la enfermedad, edad y salud relativa del sujeto, la potencia del compuesto usado y de otros factores. En general, resultados satisfactorios se indican que son obtenidos sistemicamente en las dosificaciones diarias de aproximadamente 0.03 a 2.5mg/kg por peso corporal. Una dosificación diaria indicada en el mamífero mayor, por ejemplo, seres humanos, está en la intervalo de aproximadamente 0.5mg a aproximadamente 100 mg, administrado adecuadamente, por ejemplo en dosis divididas de hasta cuatro veces al día o en forma retardada. Las formas de dosificación de unidad adecuadas para la administración oral comprenden de ca. 1 a 50 mg de ingrediente activo. Los com puestos de la invención se pueden administrar como composiciones farmacéuticas por cualquier ruta convencional, en particular, de manera enteral, por ejemplo, oralmente, por ejemplo, en la forma de tabletas o cápsulas, o de manera parenteral, por ejemplo, en la forma de soluciones o suspensiones injectables, de forma tópica, por ejemplo, en la forma de lociones, geles, ungüentos o cremas, o en una forma nasal o de supositorio. Las composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de la presente invención en forma libre o en una forma de sal farmacéuticamente aceptable en asociación con por lo menos un portador o diluyente farmacéuticamente aceptable, se pueden fabricar de una manera convencional por métodos de mezcla, granulado o revestimiento. Por ejemplo, las composiciones orales pueden ser tabletas o cápsulas de gelatina que comprenden el ingrediente activo junto con a) diluyentes, por ejemplo, lactosa, dextrosa, sucrosa, manitol, sorbitol, celulosa y/o glicina; b) lubricantes, por ejemplo, sílice, talco, ácido esteárico, su sal de magnesio o calcio y/o polietilenglicol; para tabletas también c) aglutinantes, por ejemplo, magnesio aluminio silicato, pasta de almidón, gelatina, tragacanto, metilocelulosa, carboximetilcelulosa de sodio y/o polivinilpirrolidona; si se desea d) desintegrantes, por ejemplo, almidones, agar, ácido alg ínico o su sal de sodio, o mezclas efervescentes; y/o e) absorbentes, colorantes, saborizantes y dulcificantes. Las composiciones injectables pueden ser soluciones o suspensiones isotónicas acuosas, y supositorios pueden prepararse de emulsiones o suspensiones grasas. Las composiciones pueden ser esterilizadas y/o contener adyuvantes, tales como agentes conservadores, estabilizantes, humectantes o emulsionantes, promotores de solución, sales para regular la presión osmótica y/o amortiguadores. Además, pueden también contener otras sustancias terapéuticamente valiosas. Las formulaciones adecuadas para aplicaciones transdérmicas incluyen una cantidad eficaz de un compuesto de la presente invención con un portador. Un portador puede incluir solventes farmacológicamente aceptables absorbibles para asistir al paso a través de la piel del hospedador. Por ejemplo, los dispositivos transdérmicos están en la forma de un vendaje que comprende a un miembro de forro, un depósito que contiene el compuesto opcionalmente con los portadores, opcionalmente una barrera que controla el nivel de suministro del compuesto a la piel del hospedador en un nivel controlado y predeterminado sobre un período de tiempo prolongado, y medios para asegurar el dispositivo a la piel. Las formulaciones transdérmicas de matriz pueden también ser utilizadas. Las formulaciones adecuadas para la aplicación tópica, por ejemplo, a la piel y ojos, son soluciones preferiblemente acuosas, ungüentos, cremas o se geles bien conocidos en la técnica. Los anteriores pueden contener solubilizantes, estabilizadores, agentes de mejoramiento de tonicidad, amortiguadores y conservadores. Los compuestos de la invención se pueden administrar en cantidades terapéuticamente eficaces conjuntamente con uno o más agentes terapéuticos (combinaciones farmacéuticas). Por ejemplo, los efectos sinérgicos pueden ocurrir con otras sustancias inmunomoduladoras o anti-inflamatorias, por ejemplo, cuando se utilizan conjuntamente con ciclosporina, rapamicina, o ascomicina, o análogos inmunosupresores de los mismos, por ejemplo, ciclosporina A (CsA), ciclosporina G, FK-506, rapamicina, o compuestos comparables, corticoesteroides, ciclofosfamida, azatioprina, metotrexato, brequinar, leflunomida, mizoribina, ácido micofenólico, micofenolato mofetil, 1 5-deoxispergualin, anticuerpos inmunosupresores, especialmente anticuerpos monoclonales para receptores del leucocito, por ejemplo MHC, CD2, CD3, CD4, CD7, CD25, CD28, B7, CD45, CD58 o sus ligandos, u otros compuestos inmunomoduladores, tales como CTLA41 g. Donde los compuestos de la invención se administran conjuntamente con otras terapias, las dosificaciones de los compuestos coadministrados por supuesto variarán dependiendo del tipo de co-fármaco empleado, en el fármaco específico empleado, de la condición que es tratada y así sucesivamente. La invención también proporciona combinaciones farmacéuticas, por ejemplo un kit, que comprende a) un primer agente que es un compuesto de la invención según lo descrito adjunto, en forma libre o en forma de sal farmacéuticamente aceptable, y b) por lo menos un coagente. El kit puede comprender instrucciones para su administración. Los términos "co-administración" o "administración combinada" o similares según lo utilizado adjunto se entiende que comprenden la administración de los agentes terapéuticos seleccionados para un solo paciente, y se desean que incluyan los regímenes de tratamiento en los cuales los agentes no son administrados necesariamente por la misma ruta de administración o al mismo tiempo. El término "combinación farmacéutica" según lo utilizado adjunto significa un producto que resulta de la mezcla o combinación de más de un ingrediente activo e incluye las combinaciones fijas y no-fijas de los ingredientes activos. El término "combinación fija" significa que los ingredientes activos, por ejemplo, un compuesto de fórmula I y un coagente, se administran a un paciente simultáneamente en la forma de una sola entidad o dosificación. El término "combinación no-fija" significa que los ingredientes activos, por ejemplo, un compuesto de fórmula I y un co-agente, son ambos administrados a un paciente como entidades separadas ya sea simultánea, concurrente o secuencialmente sin l ímites de tiempo específico, en donde tal administración proporciona niveles terapéuticamente eficaces de los 2 compuestos en el cuerpo del paciente. El último también se aplica a la terapia de cóctel, por ejemplo la administración de 3 o más ingredientes activos. Procesos para Elaborar los Compuestos de la I nvención La presente invención también incluye procesos para la preparación de los compuestos de la invención . En las reacciones descritas, puede ser necesario proteger grupos funcionales reactivos, por ejemplo grupos hidroxi, amino, ¡mino, tio o carboxi, donde éstos se desean en el producto final, para evitar su participación indeseada en las reacciones. Los grupos de protección convencionales pueden ser utilizados de acuerdo con la práctica estándar, por ejemplo, ver T.W. Greene and P.G . M. Wuts en "Protective Groups in Organic Chemistry", John Wiley and Sons, 1 991 . Los compuestos de fórmula I pueden prepararse procediendo como en el siguiente Esquema de Reacción 1 : Esquema de Reacción 1 (2) en donde Y, R^ R2, R3, R4, R5 y R6 son como se define para la Fórmula I en la Breve Descripción de la Invención. Un compuesto de fórmula I puede preparase haciendo reaccionar un compuesto de fórmula 2 con un compuesto de fórmula 3 en presencia de un reactivo acoplador adecuado (por ejemplo, HATU, o similares) y un solvente adecuado (por ejemplo, THF, DM F, o similares). La reacción prosigue en un intervalo de temperaturas de aproximadamente la temperatura ambiente a aproximadamente 80°C y puede tomar hasta aproximadamente 20 horas para terminar.

Los compuestos de fórmula I pueden prepararse procediendo como en el siguiente Esquema de Reacción 2: Esquema de Reacción 2 (4) en donde Y, R, , R2 l R3, R , R5 y R6 son como se define para la Fórmula I en la Breve Descripción de la I nvención. Un compuesto de fórmula I puede preparase haciendo reaccionar un compuesto de fórmula 4 con un compuesto de fórmula 5 por tres métodos. Para la heteroaril amina o aril amina, los productos de reacción en presencia de un catalizador adecuado (por ejemplo, sal de Pd (ii), o similares) y un solvente adecuado (por ejemplo, 1 ,4-dioxano, o similares), en un intervalo de temperaturas de aproximadamente 80 a aproximadamente 1 50°C y pueden tomarse hasta aproximadamente 20 horas para terminar. Las condiciones de reacción para el desplazamiento de la alquilamina involucra calentar un compuesto de fórmula 4 con 5-1 0 equivalentes de amina en un solvente adecuado (por ejemplo DMSO, DMF, o similares). Para las condensaciones de fórmula 4 con arilamina, éstas se realizan mejor en presencia de ácido (por ejemplo, TsOH, HOAc, HCl, o similares) en un solvente adecuado (por ejemplo, DMSO, DMF, alcohol o similares). Los ejemplos detallados de la síntesis de un compuesto de Fórmula I pueden encontrarse en los Ejemplos, infra.

Procesos Adicionales para Elaborar Compuestos de la Invención Un compuesto de la invención puede preparase como una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable haciendo reaccionar la forma de base libre del compuesto con un ácido inorgánico u orgánico farmacéuticamente aceptable. Alternativamente, una sal de adición base farmacéuticamente aceptable de un compuesto de la invención puede prepararse haciendo reaccionar la forma acida libre del compuesto con una base inorgánica u orgánica farmacéuticamente aceptable. Alternativamente, las formas de sal de los compuestos de la invención pueden prepararse usando sales de los materiales de inicio o intermedios. El ácido libre o formas de base libres de los compuestos de la invención pueden preparase a partir de la sal de adición base o forma de sal de adición de ácido correspondiente, respectivamente. Por ejemplo un compuesto de la invención en una forma de sal de adición de ácido puede convertirse a la base libre correspondiente tratando con una base adecuada (por ejemplo, solución de hidróxido de amonio, hidróxido de sodio, y similares). Un compuesto de la invención en una forma de sal de adición base puede convertirse al ácido libre correspondiente tratando con un ácido adecuado (por ejemplo, ácido clorhídrico, etc. ) . Los compuestos de la invención en forma no oxidada pueden prepararse a partir de N-óxidos de los compuestos de la invención tratando con un agente de reducción (por ejemplo, azufre, dióxido de azufre, trifenilfosfinas, borohidruro de litio, borohidruro de sodio, tricloruro de fósforo, tribromuro, o similares) en un solvente orgánico inerte adecuado (por ejemplo acetonitrilo, etanol , dioxano acuoso, o similares) de 0 a 80°C. Los derivados del profármaco de los compuestos de la invención pueden prepararse por métodos conocidos por aquéllos expertos en la técnica (por ejemplo, par detalles adicionales ver Saulnier y colaboradores, (1 994), Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, Vol. 4, p. 1 985). Por ejemplo, los profármacos apropiados pueden preparases haciendo reaccionar un compuesto no-derivatizado de la invención con un agente de carbamilación adecuado (por ejemplo, 1 , 1 -aciloxialquilcarbanocloridato, carbonato para-nitrofenilo, o similares). Los derivados protegidos de los compuestos de la invención se pueden hacer por medios conocidos por aquéllos expertos en la técnica.

Una descripción detallada de las técnicas aplicables para la creación de grupos de protección y a su eliminación puede encontrarse en T. W.

Greene, "Protecting Groups ¡n Organic Chemistry", 3a edición, John Wiley and Sons, Inc. , 1999. Los compuestos de la presente invención pueden prepararse adecuadamente, o formarse durante el proceso de la invención, como solvatos (por ejemplo, hidratos). Los hidratos de compuestos de la presente invención pueden prepararse adecuadamente por recristalización de una mezcla solvente acuosa/orgánica, usando solventes orgánicos tales como dioxina, tetrahidrofuran o metanol. Los compuestos de la invención pueden prepararse como sus estereoisómeros individuales haciendo reaccionar una mezcla racémica del compuesto con un agente de resolución ópticamente activo para formar un par de compuestos diaestereoisomérícos, separando los diaestereómeros y recuperando los enantiómeros ópticamente puros. Mientras que la resolución de enantiómeros pueden realizarse usando derivados diaestereoméricos covalentes de los compuestos de la invención, se prefieren complejos disociables (por ejemplo, sales diaestereoméricas cristalinas). Los diastereómeros tienen propiedades físicas distintas (por ejemplo, puntos de fusión, puntos de ebullición, solubilidades, reactividad, etc.) y pueden separarse fácilmente aprovechándose de estas desigualdades. Los diaestereómeros pueden separarse por cromatografía, o preferiblemente, por técnicas de separación/resolución basadas en las diferencias en solubilidad. El enantiómero ópticamente puro entonces es recuperado, junto con el agente de resolución, por cualquier medio práctico que no producirá ninguna racemización. Una descripción más detallada de las técnicas aplicables a la resolución de estereoisómeros de compuestos de su mezcla racémica se puede encontrar en Jean Jacques, Andre Collet, Samuel H . Wilen, "Enantiomers, Racemates and Resolutions", John Wiley And Sons, Inc. , 1981 . En resumen, los compuestos de Fórmula I pueden hacerse por un proceso, que involucra: (a) aquellos de los esquemas de reacción I y l l ;y (b) opcionalmente convertir un compuesto de la invención en una sal farmacéuticamente aceptable; (c) opcionalmente convertir una forma de sal de un compuesto de la invención a una forma de no-sal; (d) opcionalmente convertir una forma no oxidada de un compuesto de la invención en un N-óxido farmacéuticamente aceptable; (e) opcionalmente convertir una forma de N-óxído de un compuesto de la invención a su forma no oxidada; (f) opcionalmente volver a disolver un isómero individual de un compuesto de la invención a partir de una mezcla de isómeros; (g) opcionalmente convertir un compuesto no-derivatizado de la invención en un derivado del profármaco farmacéuticamente aceptable; y (h) opcionalmente convertir un derivado del profármaco de un compuesto de la invención a su forma no-derivatizada. En la medida en que la producción de los materiales de inicio no se describe particularmente, los compuestos se conocen o pueden prepararse análogamente para los métodos conocidos en la técnica o como se describe en los Ejemplos más adelante. Un experto en la técnica apreciará que las transformaciones anteriores son solamente representativas de los métodos para la preparación de los compuestos de la presente invención, y que otros métodos bien conocidos pueden utilizarse similarmente.

Ejemplos La presente invención es ejemplificada adicionalmente, pero sin limitarse, por los siguientes ejemplos que ilustran la preparación de compuestos de fórmula I de acuerdo a la invención.

Ejemplo 1 N-f4-met¡l-3-(8-metil-2-metilamino-7-oxo-7.8-dihvdropteridin-6-il)-fenil1- 3-morfolin-4-¡l-5-trifluoromet¡l-benzamida 2-cloro-4-(metil-amino)-5-nitropiri idina Se enfrió una solución de 2,4-dicloro-5-nitropirimidina (7.26g, 37.4 mmol) en THF (100 ml) a -78°C. Se agregó una solución de metilamina (8 M en metanol, 9.35 ml, 74.8 mmol) gota a gota. La mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente, y se concentró. El residuo se dividió entre acetato de etilo y agua. Se separó la capa y se extrajo la capa acuosa con acetato de etilo. Se lavaron los extractos orgánicos combinados con salmuera, se secó sobre Na2SO , se filtró y concentró para producir el producto de título (7.0 g). (Nota: el producto contiene 5% del regio-ísómero, 4-cloro-2-(metilamino)-5-nitropirimidina). El residuo se utiliza en la siguiente etapa sin purificación adicional. 2,4-(dimetilamino)-5-nitropirimidina A una solución de 2-cloro-4-(metilamino)-5-nitropirimidina (0.644 g , 3.42 mmol, sintetizado del procedimiento anterior) en etanol (20 ml) se agregó metilamina 2M en THF (1 0 ml). Después de agitación durante 3 horas a temperatura ambiente, se eliminó el solvente bajo vacío. El sólido se lavó con agua, se secó para producir el compuesto de título (620 mg, 99%). 5-amino-2,4-(dimetilamino)-pirimidina Después de la hidrogenación de 2,4-(dimetilamino)-5-nitropirimidina sobre paladio en carbono (Pd/C) , 1 atm de H2, el compuesto de título se hace en forma de sal de HCl y se utiliza para la reacción siguiente sin purificación adicional. N-acetil-3-bromo-4-metilan ilina A una solución de 3-bromo-4-metilanilina ( 1 .27 g , 6.82 mmol) en DCM (20 ml) a 0°C se agregó anhídrido acético (0.676 ml, 7.16 mmol) gota a gota. Después de 30 minutos; la mezcla se dividió entre DCM y solución de carbonato de sodio saturada. Se separó la capa y la capa acuosa se extrajo con DCM. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y concentraron para producir el compuesto de título (1 .55 g , 99%). El residuo se utiliza en la siguiente etapa sin purificación adicional. Etilo 2-(5-acetilamino-2-metilfenil)-2-oxoacetato o?? a OEi A una solución de N-acetil-3-bromo-4-metilanilina ( 1 .43 g, 6.27 mmol) en THF (50 ml) a -78°C se agregó BuLi 2 M en pentano (7.83 ml, 1 5.66 mmol) gota a gota. Después de 1 h adicional, se agregó oxalato de dietilo (4.26 ml, 31 .3 mmol). Después de agitación durante 4 horas a -78°C, la mezcla de reacción se enfrió rápidamente con solución de NH CI saturada. La mezcla se dividió entre acetato de etilo y agua. Se separó la capa y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO , se filtraron y concentraron. El residuo es purificado por cromatografía en columna (gel de sílice, elución con acetato de etilo: hexanos desde 1 /1 a 2/1 ) para producir el compuesto de título (0.82 g, 52%). 6-(5-amino-2-metilfenil)-8-metil-2-metilamino-8H-petridin-7-ona Una mezcla de 2-(5-acetilamino-2-metilfenil)-2-oxoacetato de etilo (223 mg , 0.85 mol), 5-amino-2,4-(dimetilamino)-pírimidina (21 1 mg , sal de HCl) en etanol (20 ml) se calentó a 1 00°C en un tubo sellado. Después de calentar durante 1 día, se agregó HCl 5N en isopropanol (5 ml) y la mezcla se calentó bajo reflujo durante 6 h antes de que el solvente se elimine bajo vacío. Entonces, la mezcla se basificó con solución de carbonato de sodio saturada . El sólido se filtró y secó para producir el compuesto de título como un polvo verde-amarillo de 120 mg. El l íquido filtrado se extrajo con EtOAc. La purificación adicional por cromatografía en columna (gel de sílice, elución con acetato de etilo: hexanos 1 /1 a acetato de etilo) produciendo otra forma del compuesto de titulo 80 mg . A una solución de 6-(5-amino-2-metilfenil)-8-metil-2-metilamino-8H-petridin-7-ona (1 9.8 mg , 0.067 mmol), ácido 3-(4-morfolin-4-il)-5-trifluorometilbenzoico (22 mg, 0.08 mmol), y DI EA (46 µl, 0.26 mmol) en DMF (3 ml) se agregó HATU (30 mg, 0.08 mmol). Después de agitación durante 1 hora a temperatura ambiente, se eliminó el solvente bajo vacío. El residuo se disolvió en DMSO (1 ml). La solución resultante se sometió a purificación de fase inversa LC-EM para rendir el compuesto de título; 1 H RMN 400 MHz (DMSO-de) d 1 0.37 (s, 1 H), 8.76 (s, 0.3H), 8.68 (s, 0.7 H) , 8.04 (s, 0.7 H), 7.94 (s, 0.3 H), 7.77 (dd, 1 H , J = 8.3, 3.0 Hz), 7.75-7.73 (m, 2H) , 7.67 (s, 1 H), 7.39 (s, 1 H), 7.27 (d, 1 H, J = 8.8 Hz), 3.77 (t, 4H , J = 4.4 Hz), 3.65 (s, 3H), 3.30 (t, 4H, J = 4.4 Hz), 2.94 (s, 3H), 2.1 9 (s, 3H) ; EM m/z 554.2 (M + 1 ). Ejemplo 2 N-í4-metil-3-(8-metil-2-(6-metil-piridin-3-ilamino)-7-oxo-7.8- dih¡dropteridin-6-il)-fen¡n-3-tr¡fluoromet¡l-benzamida 5-amino-2-cloro-4-(metilamino)-piri idina Una mezcla de 2-cloro-4-(metilamino)-5-nitropirimidina (3.76 g, 20 mmol, sintetizada del procedimiento anterior), estaño (I I) cloruro dihidrato ( 18.0 g, 80 mmol) en etanol (200 ml) se calentó a 80°C.

Después de calentar durante 2 horas, la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se concentró. Se agregaron acetato de etilo y celite al residuo y la mezcla se basificó con solución de carbonato de sodio saturada a un pH de 9-1 0. La mezcla se filtró a través de una almohadilla de celite y se lavó con acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO , se filtraron y concentraron. La purificación adicional por cromatografía en columna (gel de sílice, eluído con acetato de etilo) produjo el compuesto de título (1 .72 g , 54%). N-[4-metil-3-(2-cloro-8-metil-7-oxo-7,8-dihidropteridin-6-il)-fenil]-3-trifluorometilo-benzamida Una mezcla de 2-[5-(3-trifluorometilbenzoilamino)-2-met¡lfenil)-2-oxoacetato de etilo (840 mg , 2.21 mmol), 5-amino-2-cloro-4- (metilamino)-pirimidina (702 mg, 4.42 mmol), ácido acético ( 1 ml) en isopropanol ( 1 5 ml) se calentó a 1 1 0°C en un tubo sellado. Después de calentar durante 32 h, el solvente se eliminó bajo vacío. Después, el residuo se dividió entre acetato de etilo y solución de bicarbonato de sodio saturada. Se separó la capa y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y concentraron. El residuo se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice, eluyendo con gradiente de EtOAc/Hexanos) para producir el compuesto de título (550 mg , 52%). Un frasco de Smith (2-5 ml) se cargó con N-[4-metil-3-(2-cloro-8-metil-7-oxo-7,8-dihidropteridin-6-il)-fenil]-3-trifluorometilo-benzamida (31 mg , 0.065 mmol), 5-amino-2-metilpiridina (14 mg , 0.1 3 mmol), Pd(OAc)2 (1 .5 mg , 0.0065 mmol), Xantphos (5.7 mg , 0.01 mmol), Cs2CO3 (43 mg , 0J 3 mmol) y 1 ,4-dioxano (2 ml) . Después de purgar con argón, el frasco se selló e irradió a 1 50°C durante 1 5 minutos en un Smith Synthesizer. El sólido se filtró y lavó con acetona. El filtrado combinado se concentró y purificó por cromatografía en columna (gel de sílice, eluido con acetato de etilo) para rendir el compuesto de título; 1 H RMN 400 MHz (DMSO-de) d 10.92 (s, 1 H), 10.58 (s, 1 H), 9.25 (s, 1 H), 9.02 (s, 1 H), 8.58 (d, 1 H), 8.33 (s, 1 H), 8.30 (d, 1 H), 7.98 (d, 1 H), 7.90 (d, 1 H), 7.80 (m , 3H) , 7.33 (d, 1 H)5 3.67 (s, 3H), 2.69 (s, 3H), 2.24 (s, 3H); EM m/z 546.10 (M + 1 ).

Eiemplo 3 N-f4-metil-3-('8-metil-2-met¡lam¡no-7-oxo-7.8-dihidropteridin-6-i )-fenill- 3-trifluorometil-benzamida Un frasco de Smith (2-5 ml) se cargó con N-[4-metil-3-(2-cloro-8-metil-7-oxo-7,8-dih¡dropteridin-6-il)-fenil]-3-trifluorometil-benzamida (1 5 mg , 0.032 mmol), solución de metilamina 2 M en THF (1 60 µl, 0.32 mmol), y DMSO (0.5 ml). Después de purgar con argón , el frasco se sella e irradia a 1 00°C durante 45 minutos en un Smith Synthesizer. La solución resultante se sometió a purificación de fase inversa LC-EM para rendir el compuesto de título; 1 H RMN 400 MHz (DMSO-d6) d 1 0.51 (s, 1 H), 8.68 (s, 1 H) , 8.31 (s, 1 H), 8.26 (d, J = 8.0 Hz, 1 H) , 8.02 (bs, 1 H), 7.96 (d, J = 7.2 Hz, 1 H), 7.80-7.76 (m , 3H), 7.27 (d, J = 8.2 Hz, 1 H), 3.56 (s, 3H), 2.94 (s, 3H), 2.19 (s, 3H); EM m/z 469.3 (M + 1 ). Ejemplo 4 N-f4-met¡l-3-f8-metil-2-[4-(morfolin-4-il)fenilamino1-7-oxo-7,8- dihidropteridin-6-in-fen¡n-3-trifluorometil-benzamida Un frasco de Smith (2-5 ml) se cargó con N-[4-metil-3-(2-cloro-8-metil-7-oxo-7,8-dihidropteridin-6-il)-fenil]-3-trifluorometilo-benzamida ( 12 mg, 0.025 mmol), 4-morfolin-4-il-fenilamina ( 14 mg, 0.078 mmol), monohidrato del ácido p-toluensulfónico (5 mg, 0.026 mmol), y DMSO (0.5 ml). Después de purgar con argón, el frasco se selló e irradió a 100°C durante 1.5 horas en el Smith Synthesizer. La solución resultante se sometió a purificación de fase inversa LC-EM para rendir el compuesto de título; 1H RMN 400 MHz (DMSO-d6) d 10.53 (s, 1H)510.16 (amplio, 1H), 8.83 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.27 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.84-7.81 (m, 1H), 7.81-7.75 (m, 2H), 7.75-7.69 (m, 2H), 7.29 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 3.76 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 3.62 (s, 3H), 3.12 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 2.22 (s, 3H); EM m/z 616.4 (M + 1). Repitiendo los procedimientos descritos en los ejemplos anteriores, usando los materiales de inicio apropiados, se obtienen los siguientes compuestos de Fórmula I, como se identifica en la Tabla 1.

Tabla 1 Análisis Los compuestos de la presente invención se ensayan para medir su capacidad de inhibir selectivamente la proliferación celular de las células 32D que expresan BCR-Abl (32D-p21 0) comparada con las células parentales 32D. Los compuestos que inhiben selectivamente la proliferación de estas células transformadas BCR-Abl se prueban para la actividad antiproliferativa en células Ba/F3 que expresan el tipo silvestre o las formas mutantes de Bcr-abl. Además, los compuestos se ensayan para medir su capacidad para inhibir FGFR3 (en una enzima y ensayo celular), cinasas FLT3, PDGFRß, trkB, c-SRC, BMX, SGK, Tie2, Lck, JNK2a2, MKK4, c-RAF, MKK6, SAPK2a y SAPK2ß.

I nhibición de la proliferación dependiente de BCR-Abl celular (método de Alto Rendimiento) La línea celular murino utilizada es la línea celular progenitora emopoyética 32D transformada con BCR-Abl cADN (32D-p210). Estas células se mantienen en RPMI/1 0% de suero de becerro fetal (RPMI/FCS) complementado con 50 µg/ml de penicilina, 50 µg/ml de estreptomicina y 200 mM de L-glutamina. Las células 32D no transformadas se mantienen similarmente con la adición de 1 5% del medio condicionado WEHI como una fuente de I L-3. Se cultivaron en placas 50 µl de una suspensión celular 32D o 32D-p21 0 en microplacas de 384 pozos Greiner (negras) a una densidad de 5000 células por pozo. Se agregaron 50 ni del compuesto de prueba ( 1 mM en solución madre de DMSO) a cada pozo (STI571 se incluye como un control positivo). Las células se incubaron durante 72 horas a 37°C, 5% de CO2. Se agregaron 10 µl de una solución Alamar Blue al 60% (diagnóstico de Tek) a cada pozo y las células se incubaron durante 24 horas adicionales. Se cuantificó la intensidad de fluorescencia (Excitación a 530 nm , Emisión a 580 nm) usando el sistema Acquest™ (Molecular Devices).

Inhibición de la proliferación dependiente de BCR-Abl celular Se cultivan en placas células 32D-6n21 0 en placas TC de 96 pozos a una densidad de 1 5,000 células por pozo. Se agregaron 50 µl de diluciones seriales de dos veces del compuesto de prueba (Cmax es 40 µM) a cada uno pozo (STI571 se incluye como un control positivo).

Después de incubar las células durante 48 horas a 37°C, se agregó 5% de CO2, 1 5 µl de MTT (Promega) a cada pozo y las células se incubaron durante 5 horas adicionales. La densidad óptica a 570 nm se cuantificó espectrofotométricamente y valores Cl50, la concentración del compuesto requerida para 50% de inhibición , determ inada a partir de una curva de respuesta de dosis. Efecto en la distribución del ciclo celular Se cultivaron en placas células 32D y 32D-p21 0 en placas TC de 6 pozos a 2.5x1 06 células por pozo en 5 ml de medio y se agregó el compuesto de prueba de 1 ó 1 0 µM (STI571 se incluye como un control).

Entonces se incubaron las células durante 24 ó 48 horas a 37°C, 5% de CO2. 2 ml de suspensión celular se lavaron con PBS, se fijaron en 70% de EtOH durante 1 hora y se trataron con PBS/EDTA/RNasa A durante 30 minutos. Se agregó yoduro de propidio (Cf = 1 0 µg/ml) y la intensidad de fluorescencia es cuantificada por citometría de flujo en el sistema FACScalibur™ (BD Biosciences). Los compuestos de prueba de la presente invención demuestran un efecto apoptótico en las células 32D-p21 0 pero no inducen la apoptosis en las células parentales 32D. Efecto en la Autofosforilación de BCR-Abl celular La autofosforilación de BCR-Abl se cuantifica con la captura Elisa usando un anticuerpo de captura específico c-abl y un anticuerpo antifosfotirosina. Se cultivan en placas células 32D-p21 0 en placas TC de 96 pozos a 2x1 05 células por pozo en 50 µl de medio. Se agregaron 50 µl de diluciones seriales de dos veces de los compuestos de prueba (Cma es 1 0 µM) a cada uno pozo (STI571 se incluye como un control positivo) . Las células se incubaron durante 90 minutos a 37°C, 5% de CO2. Las células entonces se trataron durante 1 hora en hielo con 150 µl del amortiguador de lisis (50 mM de Tris-HCl, pH 7.4, 1 50 mM de NaCI, 5 mM de EDTA, 1 mM de EGTA y 1 % de NP-40) que contiene inhibidores de proteasa y fosfatasa. Se agregaron 50 µl de lisado celular a optiplacas de 96 pozos previamente cubiertas con anticuerpo específico anti-abl y bloqueadas. Las placas se incubaron durante 4 horas a 4°C. Después de lavarse con amortiguador TBS-Tween 20, se agregaron 50 µl de anticuerpo anti-fosfotirosina conjugado alcalino-fosfatasa y la placa se incubó adicionalmente durante la noche a 4°C. Después de lavarse con amortiguador TBS-Tween 20, se agregaron 90 µl de un sustrato luminiscente y se cuantificó la luminiscencia usando el sistema Acquest™ (Molecular Devices). Los compuestos de prueba de la invención que inhiben la proliferación de células que expresan BCR-Abl, inhiben la autofosforilación de BCR-Abl celular de una manera dependiente de dosis. Efecto en la proliferación de células que expresan formas mutantes de Bcr-abl Los compuestos de la invención se prueban por su efecto antiproliferativo en células Ba/F3 que se expresan en formas tipo silvestre o mutantes de BCR-Abl (G250E, E255V, T31 5I , F31 7L, M351 T) que confieren resistencia o sensibilidad disminuida a STI571 . El efecto antiproliferativo de estos compuestos en las células que expresan BCR-Abl mutante y en las células no transformadas se probaron a 1 0, 3.3, 1 . 1 y 0.37 µ M como se describe anteriormente (en el medio que carece de I L3). Los valores Cl50 de los compuestos carentes de toxicidad en las células no transformadas se determinaron a partir de las curvas de respuesta de dosis obtenidas como se describe anteriormente. FGFR3 (Ensayo Enzimático) El ensayo de actividad de cinasa con FGFR3 purificado (Upstate) se realiza en un volumen final de 1 0 µl que contiene 0.25 µg/ml de enzima en el amortiguador de cinasa (30 mM de Tris-HCl pH 7.5, 1 5 mM de MgCI2, 4.5 mM de MnCI2, 15 µM de Na3VO4 y 50 µg/ml BSA), y sustratos (5 µg/ml de biotin-poli-EY(Glu, Tyr) (CIS-US, I nc.) y 3 µM de ATP). Se hacen dos soluciones: la primera solución de 5 µl contiene la enzima FGFR3 en amortiguador de cinasa primero se distribuyó en 384-formato ProxiPlate® (Perkin-Elmer) seguido por la adición de 50 ni de los compuestos disueltos en DMSO, después 5 µl de la segunda solución contiene el sustrato (poly-EY) y se agregó ATP en amortiguador de cinasa a cada uno de los pozos. Las reacciones se incubaron a temperatura ambiente durante una hora, se detuvo agregando 10 µl de la mezcla de detección de HTRF, que contiene 30 mM de Tris-HCl pH 7.5, 0.5 M de KF, 50 mM de ETDA, 0.2 mg/ml de BSA, 1 5 µg/ml de estreptavidina-XL665 (CIS-US, Inc.) y 150 ng/ml del anticuerpo anti-fosfotirosina conjugado criptato (CIS-US, I nc.). Después de una hora de incubación a temperatura ambiente, se permitió la interacción de estreptavidina-biotina, se leyeron las señales florescentes resueltas a tiempo en Analyst GT (Molecular Devices Corp.). Los valores de Cl50 se calcularon mediante el análisis de regresión lineal de la inhibición de porcentaje de cada compuesto en 12 concentraciones (1 : 3 de dilusión de 50 µM a 0.28 nM). En este ensayo, los compuestos de la invención tienen un Cl50 en el intervalo de 1 0 nM a 2 µM. FGFR3 (Ensayo Celular) Los compuestos de la invención se prueban para su capacidad de inhibir la proliferación celular de Ba/F3-TEL-FGFR3 transformada, la cual es dependiente de la actividad de cinasa celular de FGFR3. Ba/F3-TEL-FGFR3 se cultiva hasta 800,000 células/ml en la suspensión, con RPM I 1 640 complementado con 10% de suero bovino fetal como el medio de cultivo. Las células se distribuyen en la placa de formato de 384-pozos a 5000 células/pozo en 50 µl del medio de cultivo. Los compuestos de la invención se disuelven y diluyen en dimetiisulfóxido (DMSO). Se hacen diluciones seriales 1 :3 de doce puntos en DMSO para crear el gradiente de concentraciones tienen un intervalo normalmente de 10 mM a 0.05 µM. Se agregaron células con 50 ni de compuestos diluidos y se incubaron durante 48 horas en la incubadora de cultivo celular. AlamarBIue® (TREK Diagnostic Systems), que puede utilizarse para monitorear el ambiente reductor creado mediante proliferación celular, se agregó a células en concentración final de 10% . Después de cuatro horas adicionales de incubación en una incubadora de cultivo celu lar a 37°C , las señales de fluorescencia de Alam arBI ue® (Excitación a 530 nm, Emisión a 580 nm) reducido se cuantifican en el Analist GT (Molecular Devices Corp.) . Los valores Cl50 son calculados mediante el análisis de regresión lineal de la inhibición de porcentaje de cada compuesto en 1 2 concentraciones. FLT3 v PDGFRB (Ensayo Celular) Los efectos de los compuestos de la invención en la actividad celular de FLT3 y PDGFRß se conducen usando métodos idénticos como se describe anteriormente para la actividad celular de FGFR3, excepto que en vez de usarse Ba/F3-TEL-FGFR3, se utilizan Ba/F3-FLT3-ITD y Ba/F3-Tel-PDGFRß, respectivamente. Upstate CinasaProfiler™-Ensavo de unión del Filtro Radioenzimático Los compuestos de la invención se determinan por su capacidad para inhibir miembros individuales del panel de cinasa. Los compuestos se prueban en duplicado en una concentración final de 10 µM después de este protocolo genérico. Obsérvese que la composición del amortiguador de cinasa y los sustratos varían para las diferentes cinasas incluidos en el panel "Upstate KinaseProfiler™". El amortiguador de cinasa (2.5 µl, 10x - que contiene MnCI2 cuando es requerido), cinasa activa (0.001 -0.01 Unidades; 2.5 µl), específico o Poly(Glu4-Tyr) péptido (5-500 µM o 0.01 mg/ml) en amortiguador de cinasa y amortiguador de cinasa (50 µM; 5 µl) se mezclaron en un Eppendorf en hielo. Una mezcla de Mg/ATP (10 µl; 67.5 (o 33.75) mM de MgCI2, 450 (o 225) µM de ATP y 1 µCi/µl [?-32P]-ATP (3000 Ci/mmol)) se agregó y la reacción se incubó a aproximadamente 30°C por aproximadamente 10 minutos. La mezcla de reacción se mancho (20 µl) en cuadros de papel de 2 cm x 2 cm de P81 (fosfocelulosa, para porque sustratos de péptido positivamente cargados) o Whatman No. 1 (para sustrato de péptido poly(Glu4-Tyr)). Los cuadrados del ensayo se lavan 4 veces, durante 5 minutos cada uno, con 0.75% de ácido fosfórico y se lavaron una vez con acetona durante 5 minutos. Los cuadrados de ensayo se transfieren a un frasco de centelleo, se agregó 5 ml de cóctel de centelleo y la incorporación de 32P (cpm) al sustrato de péptido se cuantificó con un contador de centelleo Beckman. La inhibición del porcentaje se calculó para cada reacción. Los compuestos de fórmula I , en forma libre o en forma de sal farmacéuticamente aceptable, exhiben las propiedades farmacológicas valiosas, por ejemplo, como se indica por las pruebas in vitro descritas en esta solicitud. Por ejemplo, los compuestos de fórmula I preferiblemente muestran un Cl50 en el intervalo de 1 x 1 0" 10 a 1 x 10"5 M, preferiblemente menor de 50 nM para el tipo silvestre BCR-Abl y G250E, E255V, T31 51 , F31 7L y M35IT BCR-abl mutantes. Los compuestos de fórmula I preferiblemente, a una concentración de 1 0 µM , preferiblemente muestran una inhibición del porcentaje mayor de 50%, preferiblemente mayor de aproximadamente 70%, contra las cinasas Abl , Bcr-abl, Bmx, c-RAF, CSK, Fes, FGFR3, Flt3, GSK3ß, I R, JNK1 a 1 , JNK2a2, Lck, MKK4, MKK6, p70S6K, PDGFRa, Rskl, SAPK2a, SAPK2ß, Syk y TrkB. Por ejemplo: a). N-H-metil-3J8-metil-2J6-metil-piridin-3-ilamino)-7-oxo-7,8-dihidro-pteridin-6-ill-fenil )-3-trif I uorometil-benza mida (Ejemplo 2) tiene un Cl50 de < 0.5 n M , 23 nM , 1 3 n M , 55 nM < 0.5 nM y < 0.5 n M para el tipo silvestre, G250E, E255V, 1 3151 , F31 7L y M351 T Bcr-abl, respectivamente; y b) N-(4-meti l-3-f8-metil-2-(6-met il-pi rid i n-3-i lami no)-7-oxo-7.8-dih id ro-pterid i n-6-ill-f eni l}-3-tr¡f I uorometil-benza mida (Ejemplo 2) , en una concentración de 1 0 µM, inhibe las siguientes cinasas por el porcentaje mostrado en los paréntesis (por ejemplo, 1 00% de inhibición completa del medio, 0% sin inhibición del medio): Bmx ( 100%) , c-RAF ( 100%) , CSK (98%), Fes (1 00%), FGFR3 (98%), Flt3 (64%), GSK3ß (53%), I R (60%), JNK1 a1 (98%), JNK2a2 (99%), Lck (98%), MKK4 (92%), MKK6 (97%), p70S6K (98%), PDGFRa (76%), Rskl (90%) , SAPK2a'(95%) , SAPK2ß (99%), Syk (76%) y TrkB (96%). Se entiende que los ejemplos y modalidades descritos en la presente son para propósitos ilustrativos solamente y que varias modificaciones o cambios en luz de los mismos se sugieren por los expertas en la técnica y se incluyen dentro del espíritu y contexto de esta solicitud y alcance de las reivindicaciones anexas. Todas las publicaciones, patentes y solicitudes de patente citadas en la presente se incorporan por este medio por referencia para todos los propósitos.

Claims

REIVI NDICACIONES

1 . Un compuesto de fórmula I : en donde: Y se selecciona de C, P(O), y S(O); Ri se selecciona de hidrógeno, alquilo C?.6, arilo C6.10-alquilo C0.4, heteroarilo C5.1 0-alquilo C0. , cicloalquilo C3.?0-alquilo C0.4 y heterocicloalquilo C3.10-alquilo C0. ; R2 se selecciona de hidrógeno y alquilo C .6; o R . y R2 junto con el átomo de nitrógeno al cual R-¡ y R2 se unen forman el heterocicloalquilo C3.10 o heteroarilo C5.10; en donde cualquier alquilo de R^ puede sustituirse opcionalmente por uno a tres radicales elegidos independientemente de halo, alcoxi Ci-ß y -XNR7R8; en donde X es un enlace o alquileno C 6; y R7 y R8 se eligen independientemente de hidrógeno y alquilo C^; en donde cualquier arilo, heteroarilo, cicloalquilo o heterocicloalquilo de R^ o la combinación de R^ y R2, es sustituido opcionalmente por uno a tres radicales elegidos de halo, hidroxi, alquilo C^e, -XOXNR7R8 y -XR ,o¡ en donde X es un enlace o alquileno C^; R7 y R8 se eligen independientemente de hidrógeno y alquilo d-e; y R1 0 se selecciona de arilo C6.? o, heteroarilo C5.10, cicloalquilo C3.10 y heterocicloalquilo C3-10; en donde cualquier arilo, heteroarilo, cicloalquilo o heterocicloalquilo de R1 0 es sustituido opcionalmente por 1 a 3 radicales elegidos de los radicales halo, alquilo d .e, alcoxi d.6, halo-sustituido-alquilo C?.6, halo-sustituido-alcoxi ß y -XNR7R8; en donde X es un enlace o alquileno d.6; y R y Rß se eligen independientemente de hidrógeno y alquilo d.6; R3 y R4 se eligen independientemente de hidrógeno y alquilo d.6; R5 se selecciona de alquilo alquenilo C2.6, alcoxi d.6, halo-sustituido-alquilo d.4 y halo-sustituido-alcoxi d.4; R6 se selecciona de arilo C6..o y heteroarilo C5.1 0, cicloalquilo C3.10 y heterocicloalquilo C3.1 0; en donde cualquier arilo, heteroarilo, cicloalquilo o heterocicloalquilo de R6 es sustituido opcionalmente por uno a tres radicales elegidos independientemente de halo, amino, nitro, ciano, alquilo C?.6, alcoxi d.e, halo-sustituido-alquilo d.6, halo-sustituido alcoxi d-6, -XNR7R7, -XNR7XNR7R7, -XNR7C(O)R7, -XC(O)OR7, -XNR7S(O)2R7, -XNR7S(O)R7 l -XNR7SR7 y -XRn ¡ en donde X y R7 son como se define anteriormente y Rn se selecciona del grupo que consiste de heteroarilo C5.10-alquilo C0.4 y heterocicloalquilo C3.1 0-alquilo C0. ; en donde cualquier heteroarilo o heterocicloalquilo de Rn es sustituido opcionalmente con un radical seleccionado del grupo que consiste de alquilo C?.6, halo-sustituido-alquilo C?.6 y -C(O)OR7; y las sales, hidratos, solvatos e isómeros farmacéuticamente aceptables de los mismos.

2. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , en donde: Y es C; RT se selecciona de hidrógeno, alquilo d.6, arilo C6-?o-alquilo C0.4, heteroarilo C5.1 0-alquilo C0.4, cicloalquilo C3.10-alquilo C0.4 y heterocicloalquilo C3.10-alquilo C0.4; R2 se selecciona de hidrógeno y alquilo d.6; o Ri y R2 junto con el átomo de nitrógeno al cual Ri y R2 se unen forman el heterocicloalquilo C3.10; en donde cualquier alquilo de R-¡ puede sustituirse opcionalmente por uno a tres radicales elegidos independientemente de alcoxi d.6 y -XNR7R8; en donde X es un enlace o alquileno d.6; y R7 y R8 se eligen independientemente de hidrógeno y alquilo d.6; en donde cualquier arilo, heteroarilo, cicloalquilo o heterocicloalquilo de , , o la combinación de R y R2, es sustituido opcionalmente por uno a tres radicales elegidos de hidroxi, alquilo d.6, -XOXNR7R8 y -XR? 0; en donde X es un enlace o alquileno d.6; R7 y R8 se eligen independientemente de hidrógeno y alquilo d.6; y R ,o se selecciona de arilo C6-?o y heterocicloalquilo C3.1 0; en donde cualquier arilo o heterocicloalquilo de R10 es sustituido opcionalmente por 1 a 3 radicales elegidos de los radicales halo, alquilo C,.6 y -XNR7R8; en donde X es un enlace o alquileno d_6; y R y R8 se eligen independientemente de hidrógeno y alquilo d.6. R3, R4 y Rs se eligen independientemente de hidrógeno y alquilo d .6; y R6 es arilo C6-?o sustituido opcionalmente por 1 a 3 radicales elegidos independientemente de halo-sustituido-alquilo CL6 y -XRn ! en donde X es como se define anteriormente y Rn se selecciona del grupo que consiste de heteroarilo C5.1 0-alquilo C0.4, heterocicloalquilo C3.10-alquilo C0.4; en donde cualquier heteroarilo o heterocicloalquilo de Rn es sustituido opcionalmente con alquilo d.6.

3. El compuesto de conformidad con la reivindicación 2, en donde; R se selecciona de hidrógeno, metilo, etilo, 6-metil-piridin-3-ilo, 3-(2-oxo-pirrolidin-1 -il)-propilo, piridin-3-ilo, 3-metil-isotiazol-5-ilo, metoxi-etilo, isopropilo, metil-fenilo, morfolino-etilo, ciclopropilo, d ieti I-amino-etilo, pirrolidinil-etilo, piridinil-metilo, 4-hidroxi-ciclohexilo, benzo[1 , 3]dioxol-5-ilo, 4-morfolino-fenilo, 3-dimetilamino-fenilo, 4-(2-morfolin-4-il-etilo)-fenilo y dietil-amino-etoxi; R2 se selecciona de hidrógeno, metilo y etilo; o R| y R junto con el átomo de nitrógeno al cual Ri y R2 son la forma unida de 4-etil-piperazinilo o 4-(3-amino-fenil)-piperazin-1 -ilo.

4. El compuesto de conformidad con la reivindicación 3, en donde R3 es metilo, R es metilo y R5 es hidrógeno.

5. El compuesto de conformidad con la reivindicación 4, en donde R6 es fenilo opcionalmente sustituido con 1 a 2 radicales seleccionados de trifluorometilo, morfolino, metil-imidazolilo, metilpiperazinilo, etil-piperazinilo y metil-piperazinilo.

6. El compuesto de conformidad con la reivindicación 5 se selecciona de: N-[4-metil-3-(8-metil-2-metilamino-7-oxo-7,8-dihidropteridin-6-il)- fenil]-3-morfolin-4-il-5-trifluorometil-benzamida; N-[4-metil-3-(8-metil-2-(6-metil-piridin-3-ilamino)7-oxo-7,8-dihidropteridin-6-il)-fenil]-3-trifluorometil-benzam ida; N-[4-metil-3-(8-metil-2-metilamino-7-oxo-7,8-dihidropteridin-6-il)-fen i l]-3-trif I uorometil-benza mida; N-[4-metil-3-[8-metil-2-[4-(morfolin-4-il)fenilamino]-7-oxo-7,8-dihidropteridin-6-il]-fenil]-3-trifluorometil-benzamida; N-[3-(2-d i met i lami no-8-meti 1-7-0X0-7, 8-dih id ro-pterid i n-6-i l)-4-meti l-f en i l]-3-trif I uorometil-benza mida; N -(3-{2-[(2-metoxi-et i l)-m eti 1-a mi no]-8-meti 1-7-0X0-7, 8-dih id ro-pterid i n-6-il}-4-meti l-f eni l)-3-trif I uorometil-benza mid a; N-[3-(2- 1 sopropi lami no-8-meti 1-7-0X0-7, 8-dih id ro-pterid i n-6-i l)-4-metil-fenil]-3-trifluorometil-benzamida; N -[4-meti l-3-(8-metil-7-oxo-2-p-tol i la min o-7, 8-dih id ro-pterid in-6-i I )-phenyl]-3-tr¡fluorometil-benzamida; N-{4-metil-3-[8-metil-2-(2-morfolin-4-il-etilamino)-7-oxo-7,8-dihidro-pteridin-6-il]-fenil}-3-trifluorometil-benzamida; N-{3-[2-(4-Etil-piperazin-1 -il)-8-metil-7-oxo-7, 8-dih idro-pteridin-6-il]-4-metil-fenil}-3-trifluorometil-benzamida; N-[3-(2-ciclopropilamino-8-metil-7-oxo-7 ,8-dihidro-pteridin-6-il)-4- eti l-f en i l]-3-trif I uorometil-benza mida; N-{3-[2-(2-dietilamino-etilamino)-8-metil-7-oxo-7,8-dihidro-pteridin-6-il]-4-met i l-f eni l}-3-trif I uorometil-benza mida; N-{4-metil-3-[8-metil-7-oxo-2-(2-pirrolidin-1 -il-etilamino)-7,8-dihidro-pteridin-6-il]-fenil}-3-trifluorometil-benzamida; N-(4-metil-3-{8-metil-7-oxo-2-[(piridin-4-ilmetil)-amino]-7,8-dihidro-pteridin-6-il}-fenil)-3-trifluorometil-benzamida; N-[3-(2-Dietilamino-8-metil-7-oxo-7, 8-dih idro-pteridin-6-il)-4-metil-fenil]-3-trifluorometil-benzamida; N-{3-[2-(4-h id roxi-ciclohexilam i no)-8-met i 1-7-0X0-7, 8-dih id ro-pterid i n-6-il]-4-meti l-f eni l}-3-trif I uorometil-benza mid a; N-{3-[2-(benzo[ 1 ,3]dioxol-5-i lam ino)-8-meti I -7-oxo-7, 8-di hidro-pterid i n-6-il]-4-m eti l-f en i l}-3-trif I uorometil-benza mid a; N -(3-{2-[4-(3-a mi no-f eni l)-piperazin-1 -il]-8-met i l-7-oxo-7, 8-dih id ropteridin-6-il}-4-metil-fenil)-3-trifluorometil-benzamida; N-{3-[2-(3-d i meti lami no-pheny lami no)-8-m eti l-7-oxo-7, 8-dih id ro-pterid i n-6-il]-4-met i l-f eni l}-3-trif I uorometil-benzam ida; N-(4-metil-3-{8-metil-2-[4-(2-morfolin-4-il-etil)-fenilamino]-7-oxo-7 , 8-d i h id ro-pterid i n-6-il}-f en i l)-3-trif I uorometil-benza mid a; N-(3-{2-[4-(2-dietilamino-etoxi)-fenilamino]-8-metil-7-oxo-7, 8-dihidro-pteridin-6-il}-4-metil-fenil)-3-trifluorometil-benzamida; 3-(4-metil-imidazol-1 -il)-N-[4-metil-3-(8-metil-2-metilamino-7-oxo-7, 8-d i h id ro-pterid i n-6-i I )-f en i l]-5-trif I uorometil-benza mid a; N-[4-metil-3-(8-metil-2-metilamino-7-oxo-7,8-dihidro-pteridin-6-il)-f eni l]-4-morfolin-4-il-3-trif I uorometil-benzam ida, • N-[4-metil-3-(8-metil-2-metilamino-7-oxo-7,8-dihidro-pteridin-6-il)-fen i l]-4-(4-met¡ I -piperazin- 1 -il meti l)-3-trifl uorometil-benza mida; N-{4-metil-3-[2-metilamino-8-(2-morfolin-4-il-etil)-7-oxo-7, 8-dihidro-pteridin-6-il]-fenil}-3-trifluorometil-benzamida; N-[3-(2-amino-8-metil-7-oxo-7,8-dihidro-pteridin-6-il)-4-metil-fenil]-3-trif I uorometil-benza mida; N-(4-m eti l-3-{8-met¡ I -7-oxo-2-[3-(2-oxo-pi rrol idin- 1 -il )-pro pila mi no]-7,8-dihidro-pteridin-6-il}-phenyl)-3-trifluorometil-benzamida; N-{4-metil-3-[8-metil-7-oxo-2-(piridin-3-ilamino)-758-dihidro-pterid i n-6-il]-fenil}-3-trifl uorometil-benza mid a; N -{4-meti l-3-[8-metil-2-(3-metil-isotiazol-5-i lami no)-7-oxo-7, 8-dihidro-pteridin-6-il]-fenil}-3-trifluorometil-benzam ida; N-{3-[2-(2,5-Dimetil-2H-pirazol-3-ilamino)-8-metil-7-oxo-7,8-dihidro-pteridin-6-il]-4-metil-fenil}-3-trifluorometil-benzamida; 3-(4-etil-piperazin-1 -il)-N-[4-metil-3-(8-metil-2-metilamino-7-oxo- 7,8-dihidro-pteridin-6-il)-fenil]-5-trifluorometil-benzamida; N-[4-meti l-3-(8-m eti l-2-met i I amin o-7-oxo-7, 8-dih id ro-pterid i n-6- i I)-fenil]-3-(4-metil-piperazin-1 -il)-5-trifluorometil-benzamida; 4-(4-etil-piperazin- 1 -il meti l)-N-[4-metil-3-(8-metil-2-met i lami n o-7-oxo-7, 8-d i h id ro-pterid i n-6-il)-fenil]-3-trif I uorometil-benza mid a; N-{3-[2-(2, 6-d imetil-piridin-3-ilamino)-8-metil-7-oxo-7, 8-dih id ro-pterid i n-6-il]-4-met¡ l-f eni IJ-3-trifluorom eti l-benza m ida; N-{4-metil-3-[8-metil-2-(2-metil-piridin-3-ilamino)-7-oxo-7,8-dihidro-pteridin-6-il]-fenil}-3-trifluorometil-benzamida; N-{3-[2-(4, 6-d imetil-piridin-3-ilamino)-8-metil-7-oxo-7,8-dihid ro-pterid i n-6-il]-4-m eti l-f eni l}-3-tpf I uorometil-benza mida; N-[3-(2-amino-8-meti 1-7-0X0-7, 8-dih idro-pterid in-6-il)-4-metil-fenil]-4-morfol i n-4-il-3-trifl uorometil-benza mida; N-[3-(2-a mi no-8-met i l-7-oxo-7, 8-dih id ro-pterid i n-6-il)-4-meti l-f eni I]-3-(4-meti I-i m i dazol-1 -i l)-5-trif I uorometil-benzam ida; N-[3-(2-amino-8-metil-7-oxo-7,8-dihidro-pteridin-6-il)-4-metil-fenil]-3-morfol i n-4-il-5-trifl uorometil-benza mida; N-[3-(2-amino-8-metil-7-oxo-7,8-dihidro-pteridin-6-il)-4-metil-fenil]-3-(4-etil-piperazin-1 -i l)-5-trif I uorometil-benza mida; N -[3-(2-a mi no-8-metil-7-oxo-7, 8-dih id ro-pterid i n-6-il)-4-met i l-f eni I]- 3-(4-metil-piperazin-1 -i l)-5-trif I uorometil-benzam ida; N-[3-(2-amino-8-metil-7-oxo-7,8-dihidro-pteridin-6-il)-4-metil-fenil]-4-(4-metil-piperazin-1 -ilmetil)-3-trifluorometil-benzamida; y N-[3-(2-amino-8-metil-7-oxo-7, 8-dih idro-pterid in-6-il)-4-met¡ l-feni I]-4-(4-eti l-pi perazin- 1 -il met i I )-3-trif I uorometil-benza mid a.

7. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 en combinación con un excipiente farmacéuticamente aceptable.

8. Un método para tratar una enfermedad en un animal en el cual la inhibición de la actividad de cinasa puede prevenir, inhibir o mejorar la patología y/o sintomatología de la enfermedad, que comprende administrar al animal una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la reivindicación 1 .

9. El método de conformidad con la reivindicación 8 en el cual la cinasa se selecciona del grupo que consiste de Abl , Bcr-abl, Bmx, c-RAF, CSK, Fes, FGFR3, Flt3, GSK3ß, I R, JNKI al , JNK2a2, Lck, MKK4, MKK6, p70S6K, PDGFRa, Rskl, SAPK2a, SAPK2ß, Syk y TrkB. 1 0. El uso de un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 en la fabricación de un medicamento para tratar una enfermedad en un animal, en la cual la actividad de la cinasa de Abl, Bcr-abl, Bmx, c-RAF, CSK, Fes, FGFR3, Flt3, GSK3ß, IR, JNK1a1, JNK2a2, Lck, MKK4, MKK6, p70S6K, PDGFRa, Rskl, SAPK2a, SAPK2ß, Syk y TrkB contribuye a la patología y/o sintomatología de la enfermedad.