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ES2325077T3 - Derivados de 1-(fenilamida)-2-(4-(3-oxo-morfolin-4-il)-fenilamida) del acido pirrolidin-1,2-dicarboxilico y compuestos emparentados como inhibidores del factor de la coagulacion xa, para el tratamiento de las enfermedades tromboembolicas. - Google Patents

Derivados de 1-(fenilamida)-2-(4-(3-oxo-morfolin-4-il)-fenilamida) del acido pirrolidin-1,2-dicarboxilico y compuestos emparentados como inhibidores del factor de la coagulacion xa, para el tratamiento de las enfermedades tromboembolicas. Download PDF

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ES2325077T3
ES2325077T3 ES04718299T ES04718299T ES2325077T3 ES 2325077 T3 ES2325077 T3 ES 2325077T3 ES 04718299 T ES04718299 T ES 04718299T ES 04718299 T ES04718299 T ES 04718299T ES 2325077 T3 ES2325077 T3 ES 2325077T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
amide
phenyl
acid
oxo
morpholin
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
ES04718299T
Other languages
English (en)
Inventor
Christos Tsaklakidis
Dieter Dorsch
Werner Mederski
Bertram Cezanne
Johannes Gleitz
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Merck Patent GmbH
Original Assignee
Merck Patent GmbH
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=33135449&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=ES2325077(T3) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Priority claimed from DE10315377A external-priority patent/DE10315377A1/de
Priority claimed from DE2003129295 external-priority patent/DE10329295A1/de
Application filed by Merck Patent GmbH filed Critical Merck Patent GmbH
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Abstract

Compuestos de la fórmula I ** ver fórmula** en la que D significa fenilo, piridilo o tienilo substituido una o dos veces por Hal, R 1 significa H, =O, COOR 3 , OH, OA, NH2, alquilo con 1, con 2, con 3, con 4, con 5 o con 6 átomos de carbono, N3, etinilo, vinilo, aliloxi, -OCOR 3 , NHCOA o NHSO2A, R 2 significa H, =O, OH, OA o alquilo con 1, con 2, con 3, con 4, con 5 o con 6 átomos de carbono, R 1 y R 2 significan, conjuntamente también, un carbociclo con 3 hasta 6 miembros, enlazado de manera espirocíclica, R 3 significa H o A, R 4 significa H o A, significa pirrolidin-1,2-diilo, piperidin-1,2-diilo, oxazolidin-3,4- o -3,5-diilo, tiazolidin-3,4-diilo, 2,5-dihidro-1H-pirrol- 1,5-diilo, [1,3]-dioxolan-4,5-diilo, [1,3]-oxazinan-3,4-diilo, piperazin-1,4-diilo, tetrahidrofuran-3,4-diilo o azetidin-1,2-diilo, G significa (CH 2) n o (CH 2) nNH-, X significa CONH, Y significa 1,3-fenileno o 1,4-fenileno no substituido o substituido una o dos veces por metilo, por triflúormetilo, por etilo, por propilo, por Cl o por F, T significa morfolin-4-ilo substituido una o dos veces por oxígeno de carbonilo, A significa alquilo con 1 hasta 10 átomos de carbono no ramificado o ramificado y en el que pueden estar reemplazados desde 1 hasta 7 átomos de H por F, Hal significa F, Cl, Br o I, n significa 0, 1 o 2, así como sus solvatos, sus sales y sus estereoisómeros, farmacéuticamente empleables, con inclusión de sus mezclas en todas las proporciones.

Description

Derivados de 1-(fenilamida)-2-(4-(3-oxo-morfolin-4-il)-fenilamida) del ácido pirrolidin-1,2-dicarboxílico y compuestos emparentados como inhibidores del factor de la coagulación Xa, para el tratamiento de las enfermedades tromboembólicas.
La invención se refiere a compuestos de la fórmula I
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1
en la que
D
significa fenilo, piridilo o tienilo substituido una o dos veces por Hal,
R^{1}
significa H, =O, COOR^{3}, OH, OA, NH_{2}, alquilo con 1, con 2, con 3, con 4, con 5 o con 6 átomos de carbono, N_{3}, etinilo, vinilo, aliloxi, -OCOR^{3}, NHCOA o NHSO_{2}A,
R^{2}
significa H, =O, OH, OA o alquilo con 1, con 2, con 3, con 4, con 5 o con 6 átomos de carbono,
R^{1} y R^{2} significan, conjuntamente también, un carbociclo con 3 hasta 6 miembros, enlazado de manera espirocíclica,
R^{3}
significa H o A,
R^{4}
significa H o A,
2
\quad
significa
\quad
pirrolidin-1,2-diilo, piperidin-1,2-diilo, oxazolidin-3,4- o -3,5-diilo, tiazolidin-3,4-diilo, 2,5-dihidro-1H-pirrol-1,5-diilo, [1,3]-dioxolano-4,5-diilo, [1,3]-oxazinan-3,4-diilo, piperazin-1,4-diilo, tetrahidrofuran-3,4-diilo o azetidin-1,2-diilo,
G
significa (CH_{2})_{n} o (CH_{2})_{n}NH-,
X
significa CONH,
Y
significa 1,3-fenileno o 1,4-fenileno no substituido o substituido una o dos veces por metilo, por triflúormetilo, por etilo, por propilo, por Cl o por F,
T
significa morfolin-4-ilo substituido una o dos veces por oxígeno de carbonilo,
A
significa alquilo con 1 hasta 10 átomos de carbono no ramificado o ramificado y en el que pueden estar reemplazados desde 1 hasta 7 átomos de H por F,
Hal
significa F, Cl, Br o I,
n
significa 0, 1 o 2,
así como a sus solvatos, sus sales y sus estereoisómeros, farmacéuticamente empleables, con inclusión de sus mezclas en todas las proporciones.
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La invención tenía como tarea encontrar nuevos compuestos con propiedades valiosas, especialmente aquellos que pudiesen ser empleados para la fabricación de medicamentos.
Se ha encontrado, que los compuestos de la fórmula I y sus sales tienen propiedades farmacológicas muy valiosas con una buena compatibilidad. De manera especial, presentan propiedades inhibidoras del factor Xa y, por lo tanto, pueden ser empleados para la lucha y para la profilaxis de enfermedades tromboembólicas tales como la trombosis, el infarto de miocardio, la arterioesclerosis, las inflamaciones, la apoplejía, la Angina pectoris, la restenosis tras angioplastia y Claudicatio intermittens.
Los compuestos de la fórmula I, de conformidad con la invención, pueden ser, del mismo modo, inhibidores de los factores de la coagulación correspondientes al factor VIIa, al factor IXa y a la trombina de la cascada de la coagulación de la sangre.
Se conocen derivados de amidina aromáticos con actividad antitrombótica, por ejemplo, por las publicaciones EP 0 540 051 B1, WO 98/28269, WO 00/71508, WO 00/71511, WO 00/71493, WO 00/71507, WO 00/71509, WO 00/71512, WO 00/71515, WO 00/71516 o WO 02/22575. Se han descrito guanidinas cíclicas para el tratamiento de las enfermedades tromboembólicas o bien de la insuficiencia cardíaca congestiva por ejemplo en la publicación WO 97/08165 así como en la publicación de Gla\beta et al. en Arch. Pharm. 1995, 328, 709-719. Se conocen heterociclos aromáticos con actividad inhibidora del factor Xa, por ejemplo, por la publicación WO 96/10022. Se han descrito N-[(aminoiminometil)-fenilalquil]-azaheterociclilamidas substituidas como inhibidores del factor Xa en la publicación WO 96/40679.
Se conocen otros derivados de amidas de ácidos carboxílicos por las publicaciones WO 02/48099, WO 02/57236, WO 01/64642, WO 95/23609, WO 03/050088 así como por la publicación de Emil Fischer en Chem. Ber. 1901, 34, 433-454, se han descrito otros derivados de pirrolidina en las publicaciones WO 02/100830, WO 02/14308 así como en la publicación de Paul B. Hamilton en JBC 1952, 198, 587-597.
Se conocen otros derivados heterocíclicos por las publicaciones WO 03/045912, US 5,691,356, WO 00/39118, WO 03/045912 así como por la publicación de Lewis & Mortimer en J Chem. Soc. 1961, 189-201.
La publicación WO 02/074735 enseña derivados de biuretano como inhibidores del factor de la coagulación Xa, que pueden ser empleados para la profilaxis y para la terapia de las enfermedades tromboembólicas y para el tratamiento de tumores.
La publicación WO 02/083624 divulga ciclobuten-1,2-dionas 3,4-disubstituidas para el tratamiento de enfermedades, que están inducidas por la quemoquina.
El estado de la técnica contiene, así mismo, derivados de 1,5-alquilen-3-aril-hidantoína como herbicidas (GB 1503244).
El efecto antitrombótico y anticoagulante de los compuestos, de conformidad con la invención, se debe al efecto inhibidor frente a la proteasa de la coagulación activada, conocida con el nombre de factor Xa, o a la inhibición de otras serina proteasas activadas tales como el factor VIIa, el factor IXa o la trombina.
El factor Xa es una de las proteasas, que interviene en el complejo proceso de la coagulación de la sangre. El factor Xa cataliza la transformación de la protrombina en trombina. La trombina disocia fibrinógeno en monómero de fibrina, que contribuye de manera elemental a la formación del trombo tras reticulación. Una activación de la trombina puede conducir a la aparición de enfermedades tromboembólicas. Sin embargo, una inhibición de la trombina puede inhibir la formación de la fibrina, que interviene en la formación del trombo.
La medición de la inhibición de la trombina puede llevarse a cabo, por ejemplo, según el método de G. F. Cousins et al. en Circulation 1996, 94, 1705-1712.
Por lo tanto, una inhibición del factor Xa puede impedir que se forme trombina.
Los compuestos de la fórmula I, de conformidad con la invención, así como sus sales, intervienen en el proceso de la coagulación de la sangre por medio de la inhibición del factor Xa y, de este modo, inhiben la formación de trom-
bos.
La inhibición del factor Xa por medio de los compuestos, de conformidad con la invención, y la medición de la actividad anticoagulante y antitrombótica puede ser determinada de conformidad con métodos usuales in vitro o in vivo. Se ha descrito un procedimiento adecuado, por ejemplo, por J. Hauptmann et al. en Thrombosis and Haemostasis 1990, 63, 220-223.
La medición de la inhibición del factor Xa puede llevarse a cabo, por ejemplo, según el método de T. Hara et al. en Thromb. Haemostas. 1994, 71, 314-319.
El factor de coagulación VIIa inicia, tras enlace sobre el factor tisular, la parte extrínseca de la cascada de la coagulación y contribuye a la activación del factor X para dar el factor Xa. Así pues, una inhibición del factor VIIa impide la formación del factor Xa y, por lo tanto, una formación subsiguiente de trombina.
La inhibición del factor VIIa por medio de los compuestos, de conformidad con la invención, y la medición de la actividad anticoagulante y antitrombótica pueden ser determinadas según métodos usuales in vitro o in vivo. Un procedimiento usual para la medición de la inhibición del factor VIIa se describe, por ejemplo, por H. F. Ronning et al. en Thrombosis Research 1996, 84, 73-81.
El factor de coagulación IXa se genera en la cascada intrínseca de la coagulación y participa, de la misma manera, en la activación del factor X para dar el factor Xa. Por lo tanto, una inhibición del factor IXa puede impedir, de otra manera, que se forme el factor Xa.
La inhibición del factor IXa por medio de los compuestos, de conformidad con la invención, y la medición de la actividad anticoagulante y antitrombótica pueden ser determinadas según métodos usuales in vitro o in vivo. Se describe un procedimiento adecuado, por ejemplo, por J. Chang et al. en Journal of Biological Chemistry 1998, 273, 12089-12094.
Los compuestos, de conformidad con la invención, pueden ser empleados, por otra parte, para el tratamiento de tumores, de enfermedades tumorales y/o de las metástasis tumorales. Se ha puesto de manifiesto por T.Taniguchi y N.R.Lemoine en Biomed. Health Res. (2000), 41 (Molecular Pathogenesis of Pancreatic Cancer), 57-59 una relación entre el factor tisular TF/factor VIIa y el desarrollo de diversos tipos de cáncer.
Las publicaciones, citadas a continuación, describen un efecto antitumoral de los inhibidores de TF-VII y del factor Xa en diversos tipos de tumores:
K.M. Donnelly et al. en Thromb. Haemost. 1998; 79: 1041-1047;
E.G. Fischer et al. en J. Clin. Invest. 104: 1213-1221 (1999);
B.M. Mueller et al. en J. Clin. Invest. 101: 1372-1378 (1998);
M.E. Bromberg et al. en Thromb. Haemost. 1999; 82: 88-92
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Los compuestos de la fórmula I pueden ser empleados como principios activos para medicamentos en la medicina humana y veterinaria, de manera especial para el tratamiento y para la profilaxis de enfermedades tromboembólicas tales como la trombosis, el infarto de miocardio, la arterioesclerosis, las inflamaciones, la apoplejía, la Angina pectoris, la restenosis tras angioplastia, el Claudicatio intermittens, la trombosis venosa, la embolia pulmonar, la trombosis arterial, la isquemia de miocardio, la angina inestable y la apoplejía debida a una trombosis.
Los compuestos, de conformidad con la invención, se emplean, así mismo, para el tratamiento o para la profilaxis de enfermedades ateroescleróticas tales como la enfermedad arterial coronaria, la enfermedad arterial cerebral o la enfermedad arterial periférica.
De la misma manera, los compuestos son empleados en combinación con otros trombolíticos en el caso del infarto de miocardio, además para la profilaxis para la reoclusión después de una trombolisis, angioplastia transluminar percutánea (PTCA) y operaciones coronarias de bypass.
Los compuestos, de conformidad con la invención, son empleados, así mismo, para la prevención de la retrombosis en la microcirugía, así mismo como anticoagulantes en relación con órganos artificiales o en la hemodiálisis.
Por otra parte, los compuestos encuentran aplicación en la purificación de catéteres y de medios auxiliares medicinales en pacientes in vivo, o como anticoagulantes para la conservación de la sangre, del plasma o de otros productos de los sangre in vitro. Los compuestos, de conformidad con la invención, encuentran aplicación, por otra parte, en aquellas enfermedades, en las que la coagulación de la sangre contribuya de una manera decisiva para el desarrollo de la enfermedad o represente una fuente de patologías secundarias, tal como por ejemplo en el caso del cáncer con inclusión de las metástasis, las enfermedades inflamatorias con inclusión de la artritis, así como en el caso de la diabetes.
Los compuestos, de conformidad con la invención, encuentran aplicación, por otra parte, para el tratamiento de la migraña (F.Morales-Asin et al., Headache, 40, 2000, 45-47).
En el caso del tratamiento de las enfermedades, que han sido descritas, son empleados los compuestos, de conformidad con la invención, así mismo en combinación con otros compuestos con actividad trombolítica tal como, por ejemplo, con el "activador plasminógeno tisular -tissue plasminogen activator-" t-PA, el t-PA modificado, la estreptoquinasa o la uroquinasa. Los compuestos, de conformidad con la invención, son administrados bien de manera simultánea con las otras substancias, que han sido citadas, o previamente o a continuación.
Es especialmente preferente la administración simultánea con aspirina para impedir una reaparición de la formación del trombo.
Los compuestos, de conformidad con la invención, son utilizados, así mismo, en combinación con los antagonistas del receptor de la glicoproteína de los trombocitos (IIb/IIIa), que inhiben la agregación de los trombocitos.
El objeto de la invención está constituido por los compuestos de la fórmula I y sus sales así como por un procedimiento para la obtención de compuestos de la fórmula I, de conformidad con las reivindicaciones 1 a 16, así como de sus solvatos, sus sales y sus estereoisómeros, farmacéuticamente empleables, caracterizado porque
a) para la obtención de compuestos de la fórmula I, en la que
W
significa N y
G
significa NH,
se hace reaccionar un compuesto de la fórmula II
3
en la que
R^{1}, R^{2}, E, X, Y y T tienen el significado indicado en la reivindicación 1, y W significa N,
con un compuesto de la fórmula III
IIID-N=C=O
en la que
D tiene el significado indicado en la reivindicación 1,
y/o
se transforma una base o un ácido de la fórmula I en una de sus sales.
El objeto de la invención está constituido, así mismo, por las formas ópticamente activas (estereoisómeros), los enantiómeros, los racematos, los diastereómeros así como por los hidratos y por los solvatos de estos compuestos. Se entenderá por solvatos de los compuestos, aquellas adiciones de moléculas de disolvente inerte sobre los compuestos, que se forman como consecuencia de su fuerza de atracción mutua. Los solvatos son, por ejemplo, los monohidratos o los dihidratos o los alcoholatos.
El objeto de la invención está constituido, así mismo, por mezclas de los compuestos de la fórmula I, de conformidad con la invención, por ejemplo mezclas de dos diastereómeros, de manera ejemplificativa en la proporción de 1:1, de 1:2, de 1:3, de 1:4, de 1:5, de 1:10, de 1:100 o de 1:1.000.
De manera especialmente preferente se trata, en este caso, de mezclas de compuestos estereoisómeros.
En todos los restos, que se presenten varias veces, tal como, por ejemplo, A, se cumple que sus significados son independientes entre sí.
En lo que se antecede y a continuación, los restos o bien los parámetros D, E, G, W, X, Y, T, R^{1} y R^{2} tienen los significados que han sido dados en el caso de la fórmula I, en tanto en cuanto no se diga expresamente otra cosa.
A significa alquilo, no está ramificado (lineal) o está ramificado, y tiene 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 o 10 átomos de carbono. De manera preferente, A significa metilo, además etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec.-butilo o terc.-butilo, así mismo, también, pentilo, 1-, 2- o 3-metilbutilo, 1,1-, 1,2- o 2,2-dimetilpropilo, 1-etilpropilo, hexilo, 1-, 2-, 3- o 4-metilpentilo, 1,1-, 1,2-, 1,3-, 2,2-, 2,3- o 3,3-dimetilbutilo, 1- o 2-etilbutilo, 1-etil-1-metilpropilo, 1-etil-2-metilpropilo, 1,1,2- o 1,2,2-trimetilpropilo, de manera más preferente, por ejemplo, triflúormetilo.
De manera muy especialmente preferente, A significa alquilo con 1, 2, 3, 4, 5 o 6 átomos de carbono, de manera preferente significa metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec.-butilo, terc.-butilo, pentilo, hexilo, triflúormetilo, pentaflúoretilo o 1,1,1-triflúoretilo.
De manera preferente, cicloalquilo significa ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo o cicloheptilo.
De manera preferente, alquileno significa metileno, etileno, propileno, butileno, pentileno o hexileno, así mismo significa alquileno ramificado.
De manera preferente, R^{1} significa H, =O, COOR^{3}, tal como, por ejemplo, COOA, OH, OA, NH_{2}, alquilo con 1, 2, 3, 4, 5 o 6 átomos de carbono, N_{3}, etinilo, vinilo, aliloxi, -OCOR^{3}, tal como, por ejemplo, metilcarboniloxi, NHCOA, tal como acetamino, o NHSO_{2}A, tal como, por ejemplo, metilsulfonilamino; OCH_{2}COOA tal como, por ejemplo, OCH_{2}COOCH_{3}; o OCH_{2}COOH.
De manera preferente, R^{2} significa H, =O, OH, OA, tal como, por ejemplo, metoxi, o alquilo con 1, 2, 3, 4, 5 o 6 átomos de carbono.
De manera especial, R^{1} y R^{2} significan, en conjunto, un carbociclo con 3 hasta 6 miembros, enlazado de manera espirocíclica, sobre el sistema anular
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4 
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En este caso, el carbociclo con 3 hasta 6 miembros significa, de manera preferente, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo.
De manera preferente, R^{3} significa H o A, así mismo, también, fenilo, bencilo o [C(R^{4})_{2}]_{n}COOA, tal como, por ejemplo, CH_{2}COOCH_{3}.
De manera preferente, R^{4} significa H o A, de manera muy especialmente preferente significa H. COR^{2}, COR^{3} o bien COR^{4} significa, por ejemplo, CHO o -COA.
De manera preferente, -COA (acilo) significa acetilo, propionilo, así mismo, también, butirilo, pentanoilo, hexanoilo o, por ejemplo, benzoilo.
De manera preferente, Hal significa F, Cl o Br, pero también significa I.
Ar significa, por ejemplo, fenilo, o-, m- o p-tolilo, o-, m- o p-etilfenilo, o-, m- o p-propilfenilo, o-, m- o p-isopropilfenilo, o-, m- o p-terc.-butilfenilo, o-, m- o p-hidroxifenilo, o-, m- o p-nitrofenilo, o-, m- o p-aminofenilo, o-, m- o p-(N-metilamino)-fenilo, o-, m- o p-(N-metilaminocarbonil)-fenilo, o-, m- o p-acetamidofenilo, o-, m- o p-metoxifenilo, o-, m- o p-etoxifenilo, o-, m- o p-etoxicarbonilfenilo, o-, m- o p-(N,N-dimetilamino)-fenilo, o-, m- o p-(N,N-dimetilaminocarbonil)-fenilo, o-, m- o p-(N-etilamino)-fenilo, o-, m- o p-(N,N-dietilamino)-fenilo, o-, m- o p-flúorfenilo, o-, m- o p-bromofenilo, o-, m- o p- clorofenilo, o-, m- o p-(metilsulfonamido)-fenilo, o-, m- o p-(metilsulfonil)-fenilo, o-, m- o p-fenoxifenilo, de manera más preferente significa 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- o 3,5-diflúorfenilo, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- o 3,5-diclorofenilo, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- o 3,5-dibromofenilo, 2,4- o 2,5-dinitrofenilo, 2,5- o 3,4-dimetoxifenilo, 3-nitro-4-clorofenilo, 3-amino-4-cloro-, 2-amino-3-cloro-, 2-amino-4-cloro-, 2-amino-5-cloro- o 2-amino-6-clorofenilo, 2-nitro-4-N,N-dimetilamino- o 3-nitro-4-N,N-dimetilaminofenilo, 2,3-diaminofenilo, 2,3,4-, 2,3,5-, 2,3,6-, 2,4,6- o 3,4,5-triclorofenilo, 2,4,6-trimetoxifenilo, 2-hidroxi-3,5-diclorofenilo, p-yodofenilo, 3,6-dicloro-4-aminofenilo, 4-flúor-3-clorofenilo, 2-flúor-4-bromofenilo, 2,5-diflúor-4-bromofenilo, 3-bromo-6-metoxifenilo, 3-cloro-6-metoxifenilo, 3-cloro-4-acetamidofenilo, 3-flúor-4-metoxifenilo, 3-amino-6-metilfenilo, 3-cloro-4-acetamidofenilo o 2,5-dimetil-4-clorofenilo.
De manera preferente, Ar significa, por ejemplo, fenilo no substituido o substituido una, dos o tres veces por Hal, por A, por OR^{2}, por OR^{3}, por SO_{2}A, por COOR^{2} o por CN.
De manera especialmente preferente, Ar significa, por ejemplo, fenilo no substituido o substituido una o dos veces por Hal, por A, por OA, por fenoxi, por SO_{2}A, por SO_{2}NH_{2}, por COOR^{2} o por CN, tal como, por ejemplo, fenilo, 2-metilsulfonilfenilo, 2-aminosulfonilfenilo, fenoxifenilo, 2-, 3- o 4-clorofenilo, 3,4-diclorofenilo, 4-metilfenilo, 4-bromofenilo, 3-flúor-4-metoxifenilo, 4-triflúormetoxifenilo, 4-etoxifenilo, 2-metoxifenilo, 3-cianofenilo, 4-etoxicarbonilfenilo, metoxicarbonilfenilo, carboxifenilo o aminocarbonilfenilo.
De manera muy especialmente preferente, Ar significa fenilo, 4-clorofenilo o 2-metilsulfonilfenilo no substituido.
De manera especialmente preferente, G significa (CH_{2})_{n}, (CH_{2})_{n}NH-, -CH=CH- o -CH=CH-CH=CH-.
De manera especialmente preferente, X significa -CONH- o -CON(CH_{2}COOA)-.
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De manera preferente, Y, significa cicloalquileno, Het-diilo o Ar-diilo, de manera especialmente preferente significa 1,4-fenileno no substituido o substituido una o dos veces por A, por OA, por Cl, por F, por COOCH_{3}, por COOH, por fenoxi o por aminocarbonilo, así mismo, también, significa piridin-diilo, de manera preferente piridin-2,5-diilo; piperidin-diilo o ciclohexileno.
De manera especial, Y significa piridin-diilo, piperidin-diilo, ciclohexileno o fenileno no substituido o substituido una o dos veces por A, por OA, por Cl, por F, por COOCH_{3}, por COOH, por fenoxi o por aminocarbonilo.
Het significa, por ejemplo, 2- o 3-furilo, 2- o 3-tienilo, 1-, 2- o 3-pirrolilo, 1-, 2, 4- o 5-imidazolilo, 1-, 3-, 4- o 5-pirazolilo, 2-, 4- o 5-oxazolilo, 3-, 4- o 5-isoxazolilo, 2-, 4- o 5-tiazolilo, 3-, 4- o 5-isotiazolilo, 2-, 3- o 4-piridilo, 2-, 4-, 5- o 6-pirimidinilo, preferentemente, además, 1,2,3-triazol-1-, -4- o -5-ilo, 1,2,4-triazol-1-, -3- o 5-ilo, 1- o 5-tetrazolilo, 1,2,3-oxadiazol-4- o -5-ilo, 1,2,4-oxadiazol-3- o -5-ilo, 1,3,4-tiadiazol-2- o -5-ilo, 1,2,4-tiadiazol-3- o -5-ilo, 1,2,3-tiadiazol-4- o -5-ilo, 3- o 4-piridazinilo, pirazinilo, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- o 7-indolilo, 4- o 5-isoindolilo, 1-, 2-, 4- o 5-bencimidazolilo, 1-, 3-, 4-, 5-, 6- o 7-benzopirazolilo, 2-, 4-, 5-, 6- o 7-benzoxazolilo, 3-, 4-, 5-, 6- o 7-benzoisoxazolilo, 2-, 4-, 5-, 6- o 7-benzotiazolilo, 2-, 4-, 5-, 6- o 7-benzoisotiazolilo, 4-, 5-, 6- o 7-benzo-2,1,3-oxadiazolilo, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- o 8-quinolilo, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- o 8-isoquinolilo, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- o 8-quinolinilo, 2-, 4-, 5-, 6-, 7- o 8-quinazolinilo, 5- o 6-quinoxalinilo, 2-, 3-, 5-, 6-, 7- o 8-2H-benzo[1,4]oxazinilo, de manera más preferente 1,3-benzodioxol-5-ilo, 1,4-benzodioxan-6-ilo, 2,1,3-benzotiadiazol-4- o -5-ilo o 2,1,3-benzoxadiazol-5-ilo.
Así mismo, los restos heterocíclicos pueden estar parcial o totalmente hidrogenados.
De la misma manera, Het puede significar, por ejemplo, también 2,3-dihidro-2-, -3-, -4- o -5-furilo, 2,5-dihidro-2-, -3-, -4- o 5-furilo, tetrahidro-2- o -3-furilo, 1,3-dioxolan-4-ilo, tetrahidro-2- o -3-tienilo, 2,3-dihidro-1-, -2-, -3-, -4- o -5-pirrolilo, 2,5-dihidro-1-, -2-, -3-, -4- o -5-pirrolilo, 1-, 2- o 3-pirrolidinilo, tetrahidro-1-, -2- o -4-imidazolilo, 2,3-dihidro-1-, -2-, -3-, -4- o -5-pirazolilo, tetrahidro-1-, -3- o -4-pirazolilo, 1,4-dihidro-1-, -2-, -3- o -4-piridilo, 1,2,3,4-tetrahidro-1-, -2-, -3-, -4-, -5- o -6-piridilo, 1-, 2-, 3- o 4-piperidinilo, 2-, 3- o 4-morfolinilo, tetrahidro-2-,
-3- o -4-piranilo, 1,4-dioxanilo, 1,3-dioxan-2-, -4- o -5-ilo, hexahidro-1-, -3- o -4-piridazinilo, hexahidro-1-, -2-,
-4- o -5-pirimidinilo, 1-, 2- o 3-piperazinilo, 1,2,3,4-tetrahidro-1-, -2-, -3-, -4-, -5-, -6-, -7- o -8-quinolilo, 1,2,3,4-tetrahidro-1-, -2-, -3-, -4-, -5-, -6-, -7- o -8-isoquinolilo, 2-, 3-, 5-, 6-, 7- o 8- 3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazinilo, de manera más preferente 2,3-metilendioxifenilo, 3,4-metilendioxifenilo, 2,3-etilendioxifenilo, 3,4-etilendioxifenilo, 3,4-(diflúormetilendioxi)fenilo, 2,3-dihidrobenzofuran-5- o 6-ilo, 2,3-(2-oxo-metilendioxi)-fenilo o incluso 3,4-dihidro-2H-1,5-benzodioxepin-6- o -7-ilo, preferentemente, además, 2,3-dihidrobenzofuranilo o 2,3-dihidro-2-oxo-furanilo.
De manera preferente, Het' significa, por ejemplo 2- o 3-furilo, 2- o 3-tienilo, 1-, 2- o 3-pirrolilo, 1-, 2, 4- o 5-imidazolilo, 1-, 3-, 4- o 5-pirazolilo, 2-, 4- o 5-oxazolilo, 3-, 4- o 5-isoxazolilo, 2-, 4- o 5-tiazolilo, 3-, 4- o 5-isotiazolilo, 2-, 3- o 4-piridilo, 2-, 4-, 5- o 6-pirimidinilo, de manera preferente, además, 1,2,3-triazol-1-, -4- o -5-ilo, 1,2,4-triazol-1-, -3- o 5-ilo, 1- o 5-tetrazolilo, 1,2,3-oxadiazol-4- o -5-ilo, 1,2,4-oxadiazol-3- o -5-ilo, 1,3,4-tiadiazol-2- o -5-ilo, 1,2,4-tiadiazol-3- o -5-ilo, 1,2,3-tiadiazol-4- o -5-ilo, 3- o 4-piridazinilo, pirazinilo, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- o 7-indolilo, 4- o 5-isoindolilo, 1-, 2-, 4- o 5-bencimidazolilo, 1-, 3-, 4-, 5-, 6- o 7-benzopirazolilo, 2-, 4-, 5-, 6- o 7-benzoxazolilo, 3-, 4-, 5-, 6- o 7-benzoisoxazolilo, 2-, 4-, 5-, 6- o 7-benzotiazolilo, 2-, 4-, 5-, 6- o 7-benzoisotiazolilo, 4-, 5-, 6- o 7-benz-2,1-3-oxadiazolilo, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- o 8-quinolilo, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- o 8-isoquinolilo, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- o 8-quinolinilo, 2-, 4-, 5-, 6-, 7- o 8-quinazolinilo, 5- o 6-quinoxalinilo, 2-, 3-, 5-, 6-, 7- o 8-2H-benzo[1,4]oxazinilo, de manera más preferente 1,3-benzodioxol-5-ilo, 1,4-benzodioxan-6-ilo, 2,1,3-benzotiadiazol-4- o -5-ilo o 2,1,3-benzoxadiazol-5-ilo.
Así mismo, los restos heterocíclicos pueden estar parcial o completamente hidrogenados.
De la misma manera, Het' puede significar, por ejemplo, también 2,3-dihidro-2-, -3-, -4- o -5-furilo, 2,5-dihidro-2-, -3-, -4- o 5-furilo, tetrahidro-2- o -3-furilo, 1,3-dioxolan-4-ilo, tetrahidro-2- o -3-tienilo, 2,3-dihidro-1-, -2-, -3-, -4- o -5-pirrolilo, 2,5-dihidro-1-, -2-, -3-, -4- o -5-pirrolilo, 1-, 2- o 3-pirrolidinilo, tetrahidro-1-, -2- o -4-imidazolilo, 2,3-dihidro-1-, -2-, -3-, -4- o -5-pirazolilo, tetrahidro-1-, -3- o -4-pirazolilo, 1,4-dihidro-1-, -2-, -3- o -4-piridilo, 1,2,3,4-tetrahidro-1-, -2-, -3-, -4-, -5- o -6-piridilo, 1-, 2-, 3- o 4-piperidinilo, 2-, 3- o 4-morfolinilo, tetrahidro-2-,
-3- o -4-piranilo, 1,4-dioxanilo, 1,3-dioxan-2-, -4- o -5-ilo, hexahidro-1-, -3- o -4-piridazinilo, hexahidro-1-, -2-,
-4- o -5-pirimidinilo, 1-, 2- o 3-piperazinilo, 1,2,3,4-tetrahidro-1-, -2-; -3-, -4-, -5-, -6-, -7- o -8-quinolilo, 1,2,3,4-tetrahidro-1-, -2-, -3-, -4-, -5-, -6-, -7- o -8-isoquinolilo, 2-, 3-, 5-, 6-, 7- o 8- 3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazinilo, de manera más preferente 2,3-metilendioxifenilo, 3,4-metilendioxifenilo, 2,3-etilendioxifenilo, 3,4-etilendioxifenilo, 3,4-(diflúormetilendioxi)fenilo, 2,3-dihidrobenzofuran-5- o 6-ilo, 2,3-(2-oxo-metilendioxi)-fenilo o incluso 3,4-dihidro-2H-1,5-benzodioxepin-6- o -7-ilo, de manera preferente, además, 2,3-dihidrobenzofuranilo o 2,3-dihidro-2-oxo-furanilo.
De manera especialmente preferente, T significa un morfolin-4-ilo substituido una o dos veces por =O, pudiendo estar substituidos, también, los restos una o dos veces por Hal, por A y/o por OA;
de una manera muy especialmente preferente significa 3-oxo-morfolin-4-ilo.
De manera preferente, D significa fenilo, tienilo, piridilo, furilo, tiazolilo, pirrolilo o imidazolilo substituido una o dos veces por Hal, de manera especialmente preferente significa fenilo, piridilo, tienilo, furilo o imidazolilo substituido una o dos veces por Hal.
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De manera preferente, el resto
5
significa pirrolidin-1,2-diilo, piperidin-1,2-diilo, piperidin-1,3-diilo, oxazolidin-3,4- o 3,5-diilo, tiazolidin-3,4-diilo, 2,5-dihidro-1H-pirrol-1,5-diilo, [1,3]-dioxolan-4,5-diilo, [1,3]-oxazinan-3,4-diilo, piperazin-1,4-diilo, tetrahidrofuran-3,4-diilo o azetidin-1,2-diilo.
Los compuestos de la fórmula I pueden presentar uno o varios centros quirales y, por lo tanto, pueden presentarse en diversas formas estereoisómeras. La fórmula I abarca todas estas formas.
Por lo tanto, constituyen el objeto de la presente invención, de manera especial, aquellos compuestos de la fórmula I, en los cuales, al menos, uno de los restos citados tenga uno de los significados preferentes que han sido indicados precedentemente. Algunos grupos preferentes de compuestos pueden ser expresados por medio de la siguiente fórmula parcial, que corresponde a la fórmula I y en la que los restos, que no han sido designados con mayor detalle, tienen los significados que han sido indicados en el caso de la fórmula I, en la que, sin embargo,
D
significa fenilo, piridilo o tienilo substituido una o dos veces por Hal,
R^{1}
significa H, =O, COOR^{3}, OH, OA, NH_{2}, alquilo con 1, con 2, con 3, con 4, con 5 o con 6 átomos de carbono, N3, etinilo, vinilo, aliloxi, -OCOR^{3}, NHCOA o NHSO_{2}A,
R^{2}
significa H, =O, OH, OA o alquilo con 1, con 2, con 3, con 4, con 5 o con 6 átomos de carbono,
R^{1} y R^{2} significan en conjunto, también, un carbociclo con 3 hasta 6 miembros, enlazado de manera espirocíclica,
R^{3}
significa H o A,
R^{4}
significa H o A,
6
\quad
significa
\quad
pirrolidin-1,2-diilo, piperidin-1,2-diilo, oxazolidin-3,4- o -3,5-diilo, tiazolidin-3,4-diilo, 2,5-dihidro-1H-pirrol-1,5-diilo, [1,3]-dioxolan-4,5-diilo, [1,3]-oxazinan-3,4-diilo, piperazin-1,4-diilo, tetrahidrofuran-3,4-diilo o azetidin-1,2-diilo,
G
significa (CH_{2})_{n} o (CH_{2})_{n}NH-,
X
significa CONH,
Y
significa 1,3-fenileno o 1,4-fenileno no substituido o substituido una o dos veces por metilo, por triflúormetilo, por etilo, por propilo, por Cl o por F,
T
significa morfolin-4-ilo substituido una o dos veces por oxígeno de carbonilo,
A
significa alquilo con 1 hasta 10 átomos de carbono no ramificado o ramificado y en el que pueden estar reemplazados desde 1 hasta 7 átomos de H por F,
Hal
significa F, Cl, Br o I,
n
significa 0, 1 o 2,
así como sus solvatos, sus sales y sus estereoisómeros, farmacéuticamente empleables, con inclusión de sus mezclas en todas las proporciones.
Los compuestos de la fórmula I y, así mismo, los productos de partida para su obtención, son preparados, por lo demás, según métodos en sí conocidos, como los que han sido descritos en la literatura (por ejemplo en los manuales tal como Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart) y, concretamente, bajo condiciones de la reacción que son conocidas y adecuadas para las reacciones indicadas. En este caso pueden utilizarse también variantes conocidas, que no han sido citadas aquí con mayor detalle.
Los productos de partida pueden ser formados también, en caso deseado, en situ de tal manera, que no son aislados a partir de la mezcla de la reacción, sino que son transformados inmediatamente a continuación para dar los compuestos de la fórmula I.
Los compuestos de partida de las fórmulas II, III, son conocidos por regla general. Sin embargo, cuando sean nuevos podrán ser preparados según métodos en sí conocidos.
Los compuestos de la fórmula I pueden ser obtenidos, de manera preferente, haciéndose reaccionar los compuestos de la fórmula II con los compuestos de la fórmula III.
La reacción se lleva a cabo, por regla general, en un disolvente inerte, en presencia de un agente aceptor de ácido, de manera preferente de un hidróxido, de un carbonato o de un bicarbonato de metal alcalino o de metal alcalinotérreo o de otra sal de un ácido débil de los metales alcalinos o de los metales alcalinotérreos, de manera preferente del potasio, del sodio, del calcio o del cesio. De la misma manera puede ser conveniente la adición de una base orgánica tal como la trietilamina, la dimetilanilina, la piridina o la quinolina o de un exceso del componente fenol de la fórmula II o bien del derivado para la alquilación de la fórmula III. El tiempo necesario para la reacción se encuentra comprendido, de conformidad con las condiciones empleadas, entre algunos minutos y 14 días, la temperatura de la reacción está comprendida entre aproximadamente 0º y 150º, normalmente está comprendida entre 20º y 130º.
Como disolventes inertes son adecuados, por ejemplo, los hidrocarburos tales como el hexano, el éter de petróleo, el benceno, el tolueno o el xileno; los hidrocarburos clorados tales como el tricloroetileno, el 1,2-dicloroetano, el tetracloruro de carbono, el cloroformo o el diclorometano; los alcoholes tales como el metanol, el etanol, el isopropanol, el n-propanol, el n-butanol o el terc.-butanol; los éteres tales como el dietiléter, el diisopropiléter, el tetrahidrofurano (THF) o el dioxano; los glicoléteres tales como el etilenglicolmonometiléter o el etilenglicolmonoetiléter (metilglicol o etilglicol), el etilenglicoldimetiléter (diglimo); las cetonas tales como la acetona o la butanona; las amidas tales como la acetamida, la dimetilacetamida o la dimetilformamida (DMF); los nitrilos tal como el acetonitrilo; los sulfóxidos tal como el dimetilsulfóxido (DMSO); el sulfuro de carbono; los ácidos carboxílicos tales como el ácido fórmico o el ácido acético; los nitrocompuestos tales como el nitrometano o el nitrobenceno; los ésteres tales como el acetato de etilo o mezclas de los disolventes citados.
Por otra parte, los compuestos de la fórmula I pueden ser obtenidos de manera preferente haciendo reaccionar un compuesto de la fórmula D-NH_{2}, en la que D tiene el significado que ha sido indicado en la reivindicación 1, con un derivado de cloroformiato, por ejemplo con el cloroformiato de 4-nitrofenilo para dar un carbamato intermedio y éste se hace reaccionar, a continuación, con un compuesto de la fórmula II. Esto se lleva a cabo bajo condiciones como las que han sido descritas precedentemente.
Los compuestos de la fórmula I pueden ser obtenidos, por otra parte, por medio de la liberación de los compuestos de la fórmula I a partir de uno de sus derivados funcionales por medio de un tratamiento con un agente solvolizante o con un agente hidrogenolizante.
Los productos de partida preferentes para la solvolisis o bien para la hidrogenolisis son aquellos que corresponden, por lo demás, a la fórmula I, pero que contienen, en lugar de uno o de varios grupos amino y/o grupos hidroxi libres, los correspondientes grupos amino y/o grupos hidroxi protegidos, de manera preferente aquellos que portan un grupo protector de amino en lugar de un átomo de H, que está enlazado con un átomo de N, especialmente aquellos que portan un grupo R'-N en lugar de un grupo HN, en el que R' significa un grupo protector de amino, y/o aquellos que portan un grupo protector de hidroxi en lugar del átomo de H de un grupo hidroxi, por ejemplo aquellos que corresponden a la fórmula I, pero que portan, sin embargo, un grupo -COOR'' en lugar de un grupo -COOH, en el que R'' significa un grupo protector de hidroxi.
De igual modo, en la molécula del producto de partida pueden estar presentes varios grupos amino y/o varios grupos hidroxi protegidos de la misma manera o protegidos de maneras diferentes. En el caso en que estén presentes grupos protectores que sean diferentes entre sí, éstos podrán ser disociados de manera selectiva en muchos casos.
El término "grupo protector de amino" es conocido en general y se refiere a aquellos grupos, que son adecuados para proteger (para bloquear) a un grupo amino frente a las reacciones químicas, pero que pueden ser eliminados fácilmente, una vez que haya sido llevada a cabo la reacción química deseada en otros puntos de la molécula. Son típicos de manera especial para tales grupos, los grupos no substituidos o substituidos acilo, arilo, aralcoximetilo o aralquilo. Puesto que los grupos protectores de amino son eliminados una vez realizada la reacción (o la serie de reacciones) deseada, no son críticos, por lo demás, ni su tipo ni su tamaño; sin embargo son preferentes aquellos con 1 a 20 átomos de carbono, de manera especial con 1 a 8 átomos de carbono. El término "grupo acilo" debe ser interpretado en el sentido más amplio de la palabra en relación con el procedimiento presente. Este término abarca los grupos acilo, derivados de los ácidos carboxílicos o de los ácidos sulfónicos alifáticos, aralifáticos, aromáticos o heterocíclicos así como, de manera especial, los grupos alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo y, ante todo, los grupos aralcoxicarbonilo. Ejemplos de tales grupos acilo son alcanoilo tales como acetilo, propionilo, butirilo; aralcanoilo tal como fenilacetilo; aroilo tales como benzoilo o toluilo; ariloxialcanoilo tal como POA; alcoxicarbonilo tales como metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, 2,2,2-tricloroetoxicarbonilo, BOC (terc.-butiloxicarbonilo), 2-yodoetoxicarbonilo; aralquiloxicarbonilo tales como CBZ ("carbobenzoxi"), 4-metoxibenciloxicarbonilo, FMOC; arilsulfonilo tal como Mtr. Los grupos protectores de amino preferentes son BOC y Mtr, además CBZ, Fmoc, bencilo y acetilo.
El término "grupo protector de hidroxi" es, así mismo, conocido en general y se refiere a aquellos grupos que sean adecuados para proteger a un grupo hidroxi frente a las reacciones químicas, pero que puedan ser fácilmente eliminados, una vez que se haya llevado a cabo la reacción química deseada en otros puntos de la molécula. Son típicos de tales grupos los grupos no substituidos o substituidos, que han sido citados precedentemente, arilo, aralquilo o acilo, así mismo también los grupos alquilo. No es crítica ni la naturaleza ni el tamaño de los grupos protectores de hidroxi puesto que son eliminados de nuevo tras la reacción o tras la serie de reacciones químicas deseadas; son preferentes los grupos con 1 a 20, de manera especial con 1 a 10 átomos de carbono. Ejemplos de grupos protectores de hidroxi son, entre otros, bencilo, 4-metoxibencilo, p-nitrobenzoilo, p-toluenosulfonilo, terc.-butilo y acetilo, siendo especialmente preferentes bencilo y terc.-butilo.
La liberación de los compuestos de la fórmula I a partir de sus derivados funcionales se consigue -de conformidad con los grupos protectores que han sido empleados- por ejemplo con ácidos fuertes, convenientemente con TFA o con ácido perclórico, así como también con otros ácidos inorgánicos fuertes tales como el clorhídrico o el ácido sulfúrico, con ácidos carboxílicos orgánicos fuertes tales como el ácido tricloroacético o con ácidos sulfónicos tales como el ácido bencenosulfónico o el ácido p-toluenosulfónico. Es posible la presencia de un disolvente inerte, adicional, pero no es siempre necesaria. Como disolventes inertes son adecuados, de manera preferente, los disolventes orgánicos, por ejemplo los ácidos carboxílicos tal como el ácido acético, los éteres tales como el tetrahidrofurano o el dioxano, las amidas tal como la DMF, los hidrocarburos halogenados tal como el diclorometano, así como también los alcoholes tal como el metanol, el etanol o el isopropanol, así como el agua. Por otra parte entran en consideración mezclas de los disolventes que han sido citados precedentemente. De manera preferente, es utilizado en TFA en exceso sin aporte de otros disolventes, el ácido perclórico en forma de una mezcla constituida por ácido acético y por ácido perclórico al 70% en la proporción de 9:1. Las temperaturas de la reacción, para la disociación, se encuentran comprendidas, de manera conveniente, entre aproximadamente 0 y aproximadamente 50º, trabajándose, de manera preferente, entre 15 y 30º (temperatura ambiente).
Los grupos BOC, OBut y Mtr pueden ser disociados, por ejemplo, de manera preferente con TFA en diclorometano o con HCl aproximadamente 3 a 5n en dioxano a 15-30º; los grupos FMOC pueden ser disociados con una solución aproximadamente al 5 hasta el 50% de dimetilamina, de dietilamina o de piperidina en DMF a 15-30º.
Los grupos protectores, que pueden ser eliminados por hidrogenolisis (por ejemplo CBZ, bencilo o la liberación de los grupos amidino a partir de sus derivados de oxadiazol) pueden ser disociados, por ejemplo, por medio de un tratamiento con hidrógeno en presencia de un catalizador (por ejemplo de un catalizador de metal noble tal como paladio, convenientemente sobre un soporte tal como carbón. Como disolventes son adecuados, en este caso, los que han sido indicados precedentemente, de manera especial, por ejemplo, los alcoholes tal como el metanol o el etanol o las amidas tal como la DMF. La hidrogenolisis se lleva a cabo, por regla general, a temperaturas comprendidas entre aproximadamente 0 y 100º y a presiones comprendidas entre aproximadamente 1 y 200 bares, de manera preferente a 20-30º y a 1-10 bares. Se consigue una buena hidrogenolisis de los grupos CBZ, por ejemplo, sobre Pd/C al 5 hasta el 10% en metanol o con formiato de amonio (en lugar de hidrógeno) sobre Pd/C en metanol/DMF a 20-30º.
Como disolventes inertes son adecuados, por ejemplo, los hidrocarburos tales como el hexano, el éter de petróleo, el benceno, el tolueno o el xileno; los hidrocarburos clorados tales como el tricloroetileno, el 1,2-dicloroetano, el tetracloruro de carbono, el triflúormetilbenceno, el cloroformo o el diclorometano; los alcoholes tales como el metanol, el etanol, el isopropanol, el n-propanol, el n-butanol o el terc.-butanol; los éteres tales como el dietiléter, el diisopropiléter, el tetrahidrofurano (THF) o el dioxano; los glicoléteres tales como el etilenglicolmonometiléter o el etilenglicolmonoetiléter (metilglicol o etilglicol), el etilenglicoldimetiléter (diglimo); las cetonas tales como la acetona o la butanona; las amidas tales como la acetamida, la dimetilacetamida, la N-metilpirrolidina (NMP) o la dimetilformamida (DMF); los nitrilos tal como el acetonitrilo; los sulfóxidos tal como el dimetilsulfóxido (DMSO); el sulfuro de carbono; los ácidos carboxílicos tales como el ácido fórmico o el ácido acético; los nitrocompuestos tales como el nitrometano o el nitrobenceno; los ésteres tal como el acetato de etilo o mezclas de los disolventes, que han sido citados.
Los ésteres pueden ser saponificados, por ejemplo, con ácido acético o con NaOH o con KOH en agua, en agua-THF o en agua-dioxano a temperaturas comprendidas entre 0 y 100º.
Por otra parte, los grupos amino libres pueden ser acilados, de manera usual, con un cloruro de acilo o con un anhídrido de ácido o pueden ser alquilados con un halogenuro de alquilo no substituido o substituido, o pueden hacerse reaccionar con CH_{3}-C(=NH)-OEt, convenientemente en un disolvente inerte tal como diclorometano o THF y/o en presencia de una base tal como la trietilamina o la piridina a temperaturas comprendidas entre -60 y +30ºC.
Una base de la fórmula I puede ser transformada con un ácido para dar la correspondiente sal de adición de ácido, por ejemplo por medio de una reacción de cantidades equivalentes de la base y del ácido en un disolvente inerte tal como el etanol y, a continuación, concentración por evaporación. Para esta reacción entran en consideración, de manera especial, ácidos que proporcionen sales fisiológicamente aceptables. De este modo, pueden ser empleados ácidos inorgánicos, por ejemplo el ácido sulfúrico, el ácido nítrico, los ácidos hidrácidos halogenados tales como el ácido clorhídrico o el ácido bromhídrico, los ácidos fosfóricos tal como el ácido ortofosfórico, el ácido sulfamínico, además ácidos orgánicos, especialmente los ácidos carboxílicos, sulfónicos o sulfúricos alifáticos, alicíclicos, aralifáticos, aromáticos o heterocíclicos, monobásicos o polibásicos, por ejemplo el ácido fórmico, el ácido acético, el ácido propiónico, el ácido piválico, el ácido dietilacético, el ácido malónico, el ácido succínico, el ácido pimélico, el ácido fumárico, el ácido maleico, el ácido láctico, el ácido tartárico, el ácido málico, el ácido cítrico, el ácido glucónico, el ácido ascórbico, el ácido nicotínico, el ácido isonicotínico, el ácido metanosulfónico o el ácido etanosulfónico, el ácido etanodisulfónico, el ácido 2-hidroxietanosulfónico, el ácido bencenosulfónico, el ácido p-toluenosulfónico, el ácido naftalinmonosulfónico y el ácido naftalindisulfónico, el ácido laurilsulfúrico. Pueden ser empleadas sales con ácidos que no sean fisiológicamente aceptables, por ejemplo los picratos, para llevar a cabo el aislamiento y/o la purificación de los compuestos de la fórmula I.
Por otra parte, los compuestos de la fórmula I pueden ser transformados con bases (por ejemplo con hidróxido o con carbonato de sodio o de potasio) en las correspondientes sales metálicas, de manera especial en las correspondientes sales de los metales alcalinos o de los metales alcalinotérreos, o en las correspondientes sales de amonio.
De igual modo, pueden ser empleadas bases orgánicas fisiológicamente aceptables, tal como la etanolamina.
De manera especial, constituyen también un objeto de la invención los compuestos intermedios
elegidos entre el grupo formado por
la N-[4-(3-oxo-morfolin-4-il)-fenil]-amida del ácido (S)-pirrolidin-2-carboxílico,
la N-[4-(3-oxo-morfolin-4-il)-fenil]-amida del ácido (R)-pirrolidin-2-carboxílico,
la N-[4-(3-oxo-morfolin-4-il)-fenil]-amida del ácido (2R,4R)-4-hidroxi-pirrolidin-2-carboxílico,
la N-[4-(3-oxo-morfolin-4-il)-fenil]-amida del ácido 4-hidroxi-pirrolidin-2-carboxílico,
la N-[4-(3-oxo-morfolin-4-il)-fenil]-amida del ácido (R)-4,4-dimetoxi-pirrolidin-2-carboxílico,
la N-[4-(3-oxo-morfolin-4-il)-fenil]-amida del ácido (2R,4R)-4-metoxi-pirrolidin-2-carboxílico,
así como sus isómeros y sales.
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La obtención se ha descrito, por ejemplo, en los ejemplos 1 y 7.
Los compuestos de la fórmula I, de conformidad con la invención, pueden ser quirales, como consecuencia de su estructura molecular y pueden presentarse, de manera correspondiente, en diversas formas enantiómeras. Estos compuestos pueden presentarse, por lo tanto, en forma racémica o en forma ópticamente activa.
Puesto que puede ser diferente la actividad farmacéutica de los racematos o bien de los estereoisómeros de los compuestos, de conformidad con la invención, puede ser deseable emplear los enantiómeros. En estos casos, puede separarse el producto final, así como, también, ya los productos intermedios, en los compuestos enantiómeros con ayuda de medidas químicas o físicas, conocidas por el técnico en la materia, o pueden ser empleados ya como tales en la síntesis.
En el caso de las aminas racémicas se formarán los diastereómeros a partir de la mezcla por medio de una reacción con un agente de separación ópticamente activo. Como agentes de separación son adecuados, por ejemplo, los ácidos ópticamente activos tales como las formas R y S del ácido tartárico, del ácido diacetiltartárico, del ácido dibenzoiltartárico, del ácido mandélico, del ácido málico, del ácido láctico, de los aminoácidos convenientemente N-protegidos (por ejemplo la N-benzoilprolina o la N-bencenosulfonilprolina) o los diversos ácidos canforsulfónicos ópticamente activos. De igual modo, es ventajosa una separación de los enantiómeros por medio de una cromatografía con ayuda de un agente de separación ópticamente activo (por ejemplo la dinitrobenzoilfenilglicina, el triacetato de celulosa u otros derivados de hidratos de carbono o polímeros de metacrilato derivatizados de manera quiral, fijados sobre gel de sílice). Como eluyentes son adecuados, para esta finalidad, las mezclas de disolventes acuosas o alcohólicas tales como, por ejemplo, el hexano/isopropanol/acetonitrilo en la proporción, por ejemplo, de 82:15:3.
El objeto de la invención está constituido, además, por el empleo de los compuestos de la fórmula I y/o de sus sales fisiológicamente aceptables para la fabricación de un medicamento (preparación farmacéutica), especialmente por ruta no química. En este caso, pueden llevarse hasta una forma de dosificación adecuada junto con, al menos, un excipiente o producto auxiliar en estado sólido, líquido y/o semilíquido y, en caso dado, en combinación con uno o varios principios activos adicionales.
De la misma manera, constituyen un objeto de la invención los medicamentos que contengan, al menos, un compuesto de la fórmula I y/o sus derivados, sus solvatos, sus sales y sus estereoisómeros, farmacéuticamente empleables, con inclusión de sus mezclas en todas las proporciones, así como, en caso dado, excipientes y/o productos auxiliares.
Estas preparaciones se pueden ser empleadas como medicamentos en la medicina humana o veterinaria. Como excipientes entran en consideración las substancias orgánicas o inorgánicas, que sean adecuadas para la administración enteral (por ejemplo oral), parenteral o tópica y que no reaccionen con los nuevos compuestos, por ejemplo el agua, los aceites vegetales, los alcoholes bencílicos, los alquilenglicoles, los polietilenglicoles, el triacetato de glicerol, la gelatina, los hidratos de carbono, tales como la lactosa o el almidón, el estearato de magnesio, el talco o la vaselina. Para la aplicación oral son adecuadas, en particular, las tabletas, las píldoras, las grageas, las cápsulas, los polvos, los granulados, los jarabes, los jugos o las gotas, para la aplicación rectal son adecuados los supositorios, para la aplicación parenteral son adecuadas las soluciones, de manera preferente las soluciones oleaginosas o acuosas, así mismo, las suspensiones, las emulsiones o los implantes, y para la aplicación tópica son adecuados los ungüentos, las cremas o los polvos o, incluso, en forma de aerosol nasal. Así mismo, los nuevos compuestos pueden ser liofilizados, y los liofilizados obtenidos pueden ser empleados, por ejemplo, para la obtención de preparaciones para inyección. Las preparaciones indicadas pueden estar esterilizadas y/o pueden contener productos auxiliares, tales como agentes lubrificantes, conservantes, estabilizantes y/o humectantes, emulsionantes, sales para influenciar sobre la presión osmótica, substancias tampón, colorantes, productos para mejorar el sabor y/o una pluralidad de otros ingredientes activos adicionales, por ejemplo una o varias vitaminas.
Los compuestos de la fórmula I y sus sales fisiológicamente aceptables pueden ser empleados para la lucha y para la profilaxis de las enfermedades tromboembólicas tales como la trombosis, el infarto de miocardio, la arterioesclerosis, las inflamaciones, la apoplejía, la Angina pectoris, la restenosis tras angioplastia, el Claudicatio intermittens, la migraña, los tumores, las enfermedades tumorales y/o las metástasis tumorales.
En este caso son administradas las substancias, de conformidad con la invención, por regla general, de manera preferente, en dosificaciones comprendidas entre aproximadamente 1 y 500 mg, de manera especial comprendidas entre 5 y 100 mg por unidad de dosificación. La dosificación diaria está comprendida, de manera preferente, entre aproximadamente 0,02 y 10 mg/kg de peso corporal. La dosis especial para cada paciente depende, sin embargo, de los factores más diversos, por ejemplo de la actividad del compuesto especial empleado, de la edad, del peso corporal, del estado general de salud, del sexo y de la ingesta, del momento y de la vía de administración, de la velocidad de liberación, de la combinación de medicamentos y de la gravedad de la enfermedad correspondiente, a la cual va dirigida la terapia. Es preferente la aplicación oral.
Por otra parte, constituyen el objeto de la invención los medicamentos que contengan, al menos, un compuesto de la fórmula I y/o sus solvatos, sus sales y sus estereoisómeros farmacéuticamente empleables, con inclusión de sus mezclas en todas las proporciones y, al menos, otro principio activo para medicamentos.
El objeto de la invención está constituido, así mismo, por un estuche (kit), constituido por envases separados de
(a)
una cantidad activa de un compuesto de la fórmula I, y/o de sus solvatos, sus sales y sus estereoisómeros, farmacéuticamente empleables, con inclusión de sus mezclas en todas las proporciones, y
(b)
una cantidad activa de otro principio activo para medicamentos.
El estuche contiene recipientes adecuados, tales como saquitos o cajas de cartón, viales, bolsas o ampollas individuales. El estuche puede contener, por ejemplo, ampollas individuales, en las cuales esté presente, de manera respectiva, una cantidad activa de un compuesto de la fórmula I, y/o de sus solvatos y de sus estereoisómeros farmacéuticamente empleables, con inclusión de sus mezclas en todas las proporciones,
y una cantidad activa de otro principio activo para medicamentos disuelta o en forma liofilizada.
Por otra parte, el objeto de la invención está constituido por el empleo de los compuestos de la fórmula I, y/o de sus solvatos, sus sales y sus estereoisómeros, farmacéuticamente empleables, con inclusión de sus mezclas en todas las proporciones, para la fabricación de un medicamento destinado al tratamiento de la trombosis, del infarto de miocardio, de la arterioesclerosis, de las inflamaciones, de la apoplejía, de la Angina pectoris, de la restenosis tras angioplastia, del Claudicatio intermittens, de la migraña, de los tumores, de las enfermedades tumorales y/o de las metástasis tumorales, en combinación con, al menos, otro principio activo para medicamentos.
Por otra parte, el objeto de la invención está constituido por un medicamento que contiene la 1-[(4-cloro-fenil)-amida]-2-{[4-(3-oxo-morfolin-4-il)-fenil]-amida} del ácido (2R,4R)-4-hidroxi-pirrolidin-1,2-dicarboxílico y/o sus solvatos, sus sales y sus estereoisómeros, farmacéuticamente empleables, con inclusión de sus mezclas en todas las proporciones, y aspirina.
Por otra parte, el objeto de la invención está constituido por el empleo de la 1-[(4-cloro-fenil)-amida]-2-{[4-(3-oxo-morfolin-4-il)-fenil]-amida} del ácido (2R,4R)-4-hidroxi-pirrolidin-1,2-dicarboxílico y/o de sus solvatos, sus sales y sus estereoisómeros, farmacéuticamente empleables, con inclusión de sus mezclas en todas las proporciones, para la fabricación de un medicamento destinado al tratamiento de la trombosis, del infarto de miocardio, de la arterioesclerosis, de las inflamaciones, de la apoplejía, de la Angina pectoris, de la restenosis tras angioplastia, del Claudicatio intermittens, de la migraña, de los tumores, de las enfermedades tumorales y/o de las metástasis tumorales, en combinación con aspirina.
En lo que precede y a continuación, todas las temperaturas están dadas en ºC. En los ejemplos siguientes, el término "elaboración usual" significa: que, si es necesario, se añade agua, si es necesario, dependiendo de la constitución del producto final, el pH es ajustado a un valor comprendido entre 2 y 10, se extrae con acetato de etilo o con diclorometano, se separa, la fase orgánica es secada sobre sulfato de sodio, se concentra por evaporación y se purifica por cromatografía sobre gel de sílice y/o por medio de una cristalización.
Valores Rf sobre gel de sílice; eluyente: acetato de etilo/metanol 9:1.
Espectrometría de masas (MS): EI por medio de FAB (ionización por bombardeo electrónico) M^{+}.
FAB (bombardeo atómico rápido) (M+H)^{+}.
ESI (ionización por electrospray) (M+H)^{+} (cuando no se indique otra cosa).
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Ejemplo 1
La obtención de la 1-[(4-cloro-fenil)-amida]-2-{[4-(3-oxo-morfolin-4-il)-fenil]-amida} del ácido (R)-pirrolidin-1,2-dicarboxílico ("A1") se lleva a cabo de manera análoga a la del esquema siguiente:
7
1.1
Se combina una solución de 1,0 g (5,2 mmoles) de 4-(4-amino-fenil)-morfolin-3-ona en 25 ml de dimetilformamida, sucesivamente, con 0,8 g (5,2 mmoles) de hidrato de 1-hidroxibenzotriazol, 1,12 g (5,2 mmoles) de D-Boc-prolina, 2 g (10,4 mmoles) de hidrocloruro de N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodiimida (DAPECI) y 1,26 ml de N-metilmorfolina y la solución, obtenida de este modo, se agita a la temperatura ambiente durante 12 horas. A continuación se concentra por evaporación en vacío, hasta sequedad, la solución de la reacción, el residuo se recoge con 10 ml de solución al 5% de hidrógenocarbonato de sodio y la solución de hidrógenocarbonato de sodio se extrae dos veces con 10 ml, cada vez, de éster de etilo del ácido acético. Tras el secado de las fases orgánicas reunidas sobre sulfato de sodio y eliminación del disolvente se raspa el residuo sólido con 20 ml de dietiléter. De esta manera se obtienen 1,4 g del éster de terc.-butilo del ácido 2-[4-(3-oxo-morfolin-4-il)-fenilcarbamoil]-pirrolidin-1-carboxílico en forma de polvo blanco; ESI 390.
1.2
Se combina una solución de 1,4 g (3,60 mmoles) del éster de terc.-butilo del ácido 2-[4-(3-oxo-morfolin-4-il)-fenilcarbamoil]-pirrolidin-1-carboxílico en 20 ml de dioxano, con 40 ml de ácido clorhídrico 4N en dioxano y se agitan durante 12 horas a la temperatura ambiente. A continuación se separa el precipitado formado por medio de una filtración por succión y a continuación se lava con 10 ml, respectivamente, de dioxano y de dietiléter y se seca en vacío. De este modo se obtienen 1,1 g del hidrocloruro de la N-[4-(3-oxo-morfolin-4-il)-fenil]-amida del ácido pirrolidin-2-carboxílico en forma de polvo blanco; ESI 290.
1.3
Se combina una solución de 200 mg (0,61 mmoles) del hidrocloruro de la N-[4-(3-oxo-morfolin-4-il)-fenil]-amida del ácido pirrolidin-2-carboxílico y 1 ml de trietilamina en 5 ml de cloruro de metileno, con 95 mg (0,61 mmoles) de isocianato de 4-clorofenilo y la solución de la reacción se agita a la temperatura ambiente durante dos horas. A continuación se lava la solución de la reacción con 5 ml, respectivamente, de ácido clorhídrico 1N y de agua y se seca la solución de cloruro de metileno sobre sulfato de sodio. Tras eliminación del disolvente en vacío se recristaliza el producto en bruto en etanol/dietiléter. Se obtienen de este modo 120 mg del compuesto del título ("A1") en forma de polvo blanco; ESI 443; F. 227,6º.
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De manera análoga se obtienen los compuestos siguientes
la 1-[(4-cloro-fenil)-amida]-2-{[3-metil-4-(3-oxo-morfolin-4-il)-fenil]-amida} del ácido (R)-pirrolidin-1,2-dicarboxílico, ESI 457, F. 147º (descomposición);
la 1-[(4-cloro-fenil)-amida]-2-{[3-flúor-4-(3-oxo-morfolin-4-il)-fenil]-amida} del ácido (R)-pirrolidin-1,2-dicarboxílico, ESI 461, F. 155º;
la 1-[(4-cloro-fenil)-amida]-2-{[2-flúor-4-(3-oxo-morfolin-4-il)-fenil]-amida} del ácido (R)-pirrolidin-1,2-dicarboxílico, ESI 461;
la 1-[(4-cloro-fenil)-amida]-2-{[3-triflúormetil-4-(3-oxo-morfolin-4-il)-fenil]-amida} del ácido (R)-pirrolidin-1,2-dicarboxílico, ESI 511, F. 147º;
la 1-[(4-cloro-fenil)-amida]-2-{[3-metil-4-(3-oxo-morfolin-4-il)-fenil]-amida} del ácido (R)-piperidin-1,2-dicarboxílico, ESI 471, F. 140º;
la 1-[(4-cloro-fenil)-amida]-2-{[3-metil-4-(3-oxo-morfolin-4-il)-fenil]-amida} del ácido (S)-pirrolidin-1,2-dicarboxílico, ESI 457; F. 174º.
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Ejemplo 1a
N-[4-(3-oxo-morfolin-4-il)-fenil]-amida del ácido (R)-1-(5-cloro-tiofen-2-carbonil)-pirrolidin-2-carboxílico ("AB1")
Se combina una solución de 1,35 g (4,66 mmoles) de la [4-(3-oxo-morfolin-4-il)-fenil]-amida del ácido pirrolidin-2-carboxílico en 30 ml de dimetilformamida, sucesivamente, con 0,71 g (4,66 mmoles) de hidrato de 1-hidroxibenzotriazol, 0,76 g (4,66 mmoles) de ácido 5-cloro-tiofenocarboxílico, 1,79 g (9,33 mmoles) de hidrocloruro de la N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodiimida (DAPECI) y 1,13 ml de N-metilmorfolina y la solución, obtenida de este modo, se agita a la temperatura ambiente durante 12 horas. A continuación, se concentra por evaporación en vacío, hasta sequedad, la solución de la reacción, el residuo se recoge en 10 ml de solución al 5% de hidrógenocarbonato de sodio y la solución de hidrógenocarbonato de sodio se extrae dos veces con 10 ml, cada vez, de éster de etilo del ácido acético. Tras el secado de las fases orgánicas, reunidas, sobre sulfato de sodio y eliminación del disolvente se raspa el residuo sólido con 20 ml de dietiléter. De este modo se obtienen 1,2 g (59,4%) de "AB1", ESI 434; F. 195º.
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De manera análoga se obtiene el compuesto constituido por
la N-[3-metil-4-(3-oxo-morfolin-4-il)-fenil]-amida del ácido (R)-1-(5-cloro-tiofen-2-carbonil)-pirrolidin-2-carboxílico, ESI 448; F. 113º (descomposición).
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Ejemplo 1b
La obtención de la 1-[(4-clorofenil)-amida]-2-{[4-(3-oxo-morfolin-4-il)-fenil]-amida} del ácido (R)-2,5-dihidropirrol-1,2-dicarboxílico se lleva a cabo como sigue
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8 
\newpage
a)
La suspensión de 0,82 g (2,63 mmoles) de diseleniuro de difenilo en 12 ml terc.-butanol se combina, bajo nitrógeno, con 0,19 g (5,1 mmoles) de borohidruro de sodio (NaBH_{4}) y la mezcla de la reacción se calienta a reflujo aproximadamente durante una hora, hasta que se vuelva incolora la solución de la reacción amarilla. A continuación, se añade, gota a gota, a esta temperatura, la solución de 1,99 g (4,11 mmoles) del éster de terc.-butilo del ácido (2R,4R)-4-metanosulfoniloxi-2-[4-(3-oxo-morfolin-4-il)-fenilcarbamoil]-pirrolidin-1-carboxílico (véase el ejemplo 9.1) en 12 ml de terc.-butanol y a continuación se deja hervir la mezcla de la reacción durante 12 horas a reflujo bajo agitación. Tras el enfriamiento de la mezcla de la reacción se elimina el disolvente en vacío, el residuo se recoge en 20 ml de éster de etilo del ácido acético y la solución, obtenida de este modo, se lava con 20 ml de agua. Tras el secado de la fase de éster de etilo del ácido acético sobre sulfato de sodio y eliminación del disolvente, se obtienen 1,82 g (81,3%) del éster de terc.-butilo del ácido (1R,4R)-2-[4-(3-oxo-morfolin-4-il)-fenilcarbamoil]-4-fenilselanil-pirrolidin-1-carboxílico, ESI 545.
b)
La solución de 1,72 g (3,16 mmoles) del compuesto de selenio, preparado según a), y 0,4 ml de piridina en 25 ml de cloruro de etileno, se combina, gota a gota, a 0ºC, con 1 ml de peróxido de hidrógeno al 30% (H_{2}O_{2}). A continuación, se deja que la mezcla de la reacción llegue hasta la temperatura ambiente en el transcurso de dos horas, se combina a continuación con 10 ml de solución al 5% de hidrógenosulfato de potasio, se separan las fases y la fase orgánica se lava con 10 ml de solución saturada de hidrógenocarbonato de sodio. Tras el secado de la fase orgánica sobre sulfato de sodio y eliminación del disolvente se somete el residuo a cromatografía sobre gel de sílice. Se obtienen de este modo 0,73 g (59,7%) del éster de terc.-butilo del ácido (R)-2-[4-(3-oxo-morfolin-4-il)-fenilcarbamoil]-2,5-dihidro-pirrol-1-carboxílico, ESI 388.
La reacción ulterior se lleva a cabo de manera análoga a la del ejemplo 7.
Se obtiene la 1-[(4-cloro-fenil)-amida]-2-{[4-(3-oxo-morfolin-4-il)-fenil]-amida} del ácido (R)-2,5-dihidro-pirrol-1,2-dicarboxílico, ESI 441, F. 245º.
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De manera análoga se obtienen los compuestos siguientes
la 1-[(4-cloro-fenil)-amida]-2-{[3-flúor-4-(3-oxo-morfolin-4-il)-fenil]-amida} del ácido (R)-2,5-dihidro-pirrol-1,2-dicarboxílico,
la 1-[(4-cloro-fenil)-amida]-2-{[2-flúor-4-(3-oxo-morfolin-4-il)-fenil]-amida} del ácido (R)-2,5-dihidro-pirrol-1,2-dicarboxílico.
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Ejemplo 2
La obtención de la 3-[(4-clorofenil)-amida]-4-{[4-(3-oxo-morfolin-4-il)-fenil]-amida} del ácido (R)-oxazolidin-3,4-dicarboxílico ("A2") se lleva a cabo de manera análoga a la del esquema siguiente:
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9
2.1
Se combina una solución de 2,10 g (20,0 mmoles) de D-serina en 10 ml de lejía acuosa de hidróxido de sodio 1N, con 1,49 ml (20,0 mmoles) de solución al 37% de formaldehído acuoso. La solución formada se deja a 5ºC durante 18 horas. La solución se calienta a 80ºC, se añaden 6,14 g (40 mmoles) de isocianato de 4-clorofenilo y se agita durante una hora a esta temperatura. Se deja enfriar y el precipitado formado se separa por filtración. El filtrado se acidifica con HCl 1 N y el precipitado formado se separa por filtración y se seca: ácido (R)-3-(4-clorofenilcarbamoil)-oxazolidin-4-carboxílico en forma de producto sólido incoloro; ESI 271.
2.2
Se combina una solución de 541 mg (2,00 mmoles) del ácido (R)-3-(4-clorofenilcarbamoil)-oxazolidin-4-carboxílico y 384 mg (2,00 mmoles) de 4-(4-amino-fenil)-morfolin-3-ona en 4 ml de dimetilformamida (DMF), con 498 mg (2,60 mmoles) de hidrocloruro de la N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodiimida (DAPECI) y se agita durante 18 horas a la temperatura ambiente. La mezcla de la reacción se vierte sobre solución saturada de hidrógenocarbonato de sodio y el precipitado formado se separa por filtración: 3-[(4-cloro-fenil)-amida]-4-{[4-(3-oxo-morfolin-4-il)-fenil]-amida} del ácido (R)-oxazolidin-3,4-dicarboxílico ("A2") en forma de producto sólido incoloro; ESI 461.
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De manera análoga se obtienen los compuestos siguientes
la 3-[(4-cloro-fenil)-amida]-4-{[3-metil-4-(3-oxo-morfolin-4-il)-fenil]-amida} del ácido (R)-oxazolidin-3,4-dicarboxílico, ESI 459;
la 3-[(4-cloro-fenil)-amida]-4-{[4-(3-oxo-morfolin-4-il)-fenil]-amida} del ácido (4R,5S)-5-metil-oxazolidin-3,4-dicarboxílico, ESI 459;
la 3-[(4-cloro-fenil)-amida-4-{[3-metil-4-(3-oxo-morfolin-4-il)-fenil]-amida} del ácido (4R,5S)-5-metil-oxazolidin-3,4-dicarboxílico, ESI 473;
la 3-[(4-cloro-fenil)-amida]-4-{[3-flúor-4-(3-oxo-morfolin-4-il)-fenil]-amida} del ácido (4R,5S)-5-metil-oxazolidin-3,4-dicarboxílico, ESI 477;
la 3-[(4-cloro-fenil)-amida]-4-{[3-cloro-4-(3-oxo-morfolin-4-il)-fenil]-amida} del ácido (4R,5S)-5-metil-oxazolidin-3,4-dicarboxílico, ESI 477;
la 3-[(4-cloro-fenil)-amida]-4-{[3-metil-4-(3-oxo-morfolin-4-il)-fenil]-amida} del ácido (4R,5R)-5-metil-oxazolidin-3,4-dicarboxílico, ESI 473.
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Ejemplo 2a
De manera análoga a la del ejemplo 2, a partir de (R)-cleonina
10
se obtienen los compuestos siguientes
la 6-[(4-clorofenil)-amida]-7-{[4-(3-oxo-morfolin-4-il)-fenil]-amida} del ácido 4-oxa-6-aza-espiro[2.4]heptano-6,7-dicarboxílico
11
Ejemplo 3
La obtención de la 3-[(4-clorofenil)-amida]-4-{[4-(3-oxo-morfolin-4-il)-fenil]-amida} del ácido (S)-tiazolidin-3,4-dicarboxílico ("A3") y de la 3-[(4-cloro-fenil)-amida]-4-{[4-(3-oxo-morfolin-4-il)-fenil]-amida} del ácido (S)-1,1-dioxo-1\lambda^{6}-tiazolidin-3,4-dicarboxílico ("A4") se lleva a cabo de manera análoga a la del esquema siguiente:
12
3.1
Se calienta a 80ºC una solución de 4,54 g (54,0 mmoles) de hidrógenocarbonato de sodio y 3,60 g (27,0 mmoles) del ácido 2-(S)-tiazolidin-4-carboxílico en 50 ml de agua y se añaden 8,46 g (54,0 mmoles) de isocianato de 4-clorofenilo. La mezcla de la reacción se agita durante 1 hora a esta temperatura. Se deja enfriar y se separa por filtración el precipitado formado. El filtrado se acidifica con HCl 1 N y el precipitado formado se separa por filtración y se seca: ácido (S)-3-(4-clorofenilcarbamoil)-tiazolidin-4-carboxílico en forma de producto sólido incoloro; ESI 287.
3.2
Se combina una solución de 573 mg (2,00 mmoles) del ácido (S)-3-(4-clorofenilcarbamoil)-tiazolidin-4-carboxílico y 384 mg (2,00 mmoles) de 4-(4-amino-fenil)-morfolin-3-ona en 4 ml de dimetilformamida (DMF), con 498 mg (2,60 mmoles) de hidrocloruro de N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodiimida (DAPECI) y se agita durante 18 horas a la temperatura ambiente. La mezcla de la reacción se vierte sobre solución saturada de hidrógenocarbonato de sodio y el precipitado formado se separa por filtración: 3-[(4-clorofenil)-amida]-4-{[4-(3-oxo-morfolin-4-il)-fenil]-amida} del ácido (S)-tiazolidin-3,4-dicarboxílico ("A3") en forma de producto sólido incoloro; ESI 461.
3.3
Se combina una suspensión de 450 mg (0,976 mmoles) de "A3" en 50 ml de metanol con una solución de 1,9 g de oxona en 30 ml de agua y la mezcla de la reacción se agita a la temperatura ambiente durante 24 horas. La mezcla de la reacción se vierte sobre agua y el precipitado formado se separa por filtración y se seca: 3-[(4-clorofenil)-amida]-4-{[4-(3-oxo-morfolin-4-il)-fenil]-amida} del ácido (S)-1,1-dioxo-1\lambda^{6}-tiazolidin-3,4-dicarboxílico ("A4") en forma de producto sólido incoloro en forma de producto sólido incoloro; ESI 493.
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De manera análoga se obtienen los compuestos siguientes
la 3-[(4-cloro-fenil)-amida]-4-{[3-metil-4-(3-oxo-morfolin-4-il)-fenil]-amida} del ácido (S)-tiazolidin-3,4-dicarboxílico, ESI 475;
la 3-[(4-cloro-fenil)-amida]-4-{[3-metil-4-(3-oxo-morfolin-4-il)-fenil]-amida} del ácido (S)-1,1-dioxo-1\lambda^{6}-tiazolidin-3,4-dicarboxílico, ESI 507.
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Ejemplo 4
La obtención de la [4-(3-oxo-morfolin-4-il)-fenil]-amida del ácido 3-(5-clorotiofen-2-carbonil)-oxazolidin-5-carboxílico ("A5") se lleva a cabo de manera análoga a la del esquema siguiente:
13
4.1
Se combina una solución de 2,00 g (19,0 mmoles) de DL-isoserina en 10 ml de lejía acuosa de hidróxido de sodio 1N con 1,48 ml (19,9 mmoles) de solución acuosa al 37% de formaldehído. La solución formada se deja durante 18 horas a 5ºC. Se añade, gota a gota, a esta solución, a una temperatura interna de 0-5ºC, una solución de 3,46 g (19,1 mmoles) de cloruro de 5-clorotiofencarbonilo en 10 ml de acetona. Durante la adición gota a gota se mantiene el pH a un valor por encima de 7 por medio de la adición de hidrógenocarbonato de sodio sólido. Una vez concluida la adición se deja calentar hasta la temperatura ambiente, se añade agua y se extrae con terc.-butilmetiléter. La fase acuosa se acidifica con HCl 1N y se extrae con terc.-butilmetiléter. Esta fase orgánica se seca sobre sulfato de sodio y se concentra por evaporación: ácido 3-(5-clorotiofen-2-carbonil)-oxazolidin-5-carboxílico en forma de producto sólido incoloro; ESI 262.
4.2
Se combina una solución de 500 mg (1,91 mmoles) del ácido 3-(5-clorotiofen-2-carbonil)-oxazolidin-5-carboxílico y 367 mg (1,91 mmoles) de 4-(4-amino-fenil)-morfolin-3-ona en 5 ml de dimetilformamida (DMF), con 479 mg (2,50 mmoles) de hidrocloruro de N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodiimida (DAPECI) y se agita a la temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla de la reacción se vierte sobre solución saturada de hidrógenocarbonato de sodio y el precipitado formado se separa por filtración: [4-(3-oxo-morfolin-4-il)-fenil]-amida del ácido 3-(5-clorotiofen-2-carbonil)-oxazolidin-5-carboxílico ("A5") en forma de producto sólido incoloro; ESI 436.
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De manera análoga se obtienen el compuesto siguiente
la [3-metil-4-(3-oxo-morfolin-4-il)-fenil]-amida del ácido 3-(5-clorotiofen-2-carbonil)-oxazolidin-5-carboxílico, ESI 450.
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Ejemplo 5
La obtención de la 1-[(5-cloropiridin-2-il)-amida]-2-{[4-(2-oxo-2H-piridin-1-il)-fenil]-amida} del ácido (2R,4R)-4-hidroxipirrolidin-1,2-dicarboxílico ("A6") se lleva a cabo de manera análoga a la del esquema siguiente:
14
Se añaden 894 mg (4,43 mmoles) de cloroformiato de 4-nitrofenilo a una solución de 570 mg (4,43 mmoles) de 2-amino-5-cloropiridina y 0,73 ml (9,0 mmoles) de piridina en 50 ml de diclorometano y se agitan a la temperatura ambiente durante 1 hora. Se añaden a la suspensión formada 1,49 g (4,43 mmoles) de cloruro de (2R,4R)-4-hidroxi-2-[4-(2-oxo-2H-piridin-1-il)-fenilcarbamoil]-pirrolidinio y 1,5 ml (9,0 mmoles) de N-etildiisopropilamina y se agita la mezcla de la reacción a la temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla de la reacción se concentra por evaporación y el residuo se cromatografía sobre una columna de gel de sílice con diclorometano/metanol 95:5 como eluyente: 1-[(5-cloropiridin-2-il)-amida]-2-{[4-(2-oxo-2H-piridin-1-il)-fenil]-amida} del ácido (2R,4R)-4-hidroxipirrolidin-1,2-dicarboxílico ("A6") en forma de producto sólido incoloro, ESI 454.
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De manera análoga se obtienen los compuestos siguientes
la 1-[(5-cloropiridin-2-il)-amida]-2-{[4-(3-oxo-morfolin-4-il)-fenil]-amida} del ácido (2R,4R)-4-hidroxipirrolidin-1,2-dicarboxílico, ESI 460;
la 1-[(5-cloropiridin-2-il)-amida]-2-{[4-(3-oxo-morfolin-4-il)-fenil]-amida} del ácido (R)-4,4-dimetoxipirrolidin-1,2-dicarboxílico, ESI 504.
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Ejemplo 7
La obtención de la 1-[(4-cloro-fenil)-amida]-2-{[4-(3-oxo-morfolin-4-il)-fenil]-amida} del ácido (2R,4R)-4-hidroxi-pirrolidin-1,2-dicarboxílico ("A8") se lleva a cabo de manera análoga a la del esquema siguiente:
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15 
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7.1
Se combina una suspensión de 15 g (64,86 mmoles) de cis-N-BOC-4-hidroxi-D-prolina y 12,47 g (64,86 mmoles) de 1-(4-amino-fenil)-1H-piridin-2-ona en 250 ml de tolueno, con 16 g (12,86 mmoles) de 2-etoxi-1,2-dihidroquinolin-1-carboxilato de etilo (EEDQ) y se agita a la temperatura ambiente durante 18 horas. A continuación se separa por filtración el producto precipitado, se lava sucesivamente con 50 ml, cada vez, de tolueno y de dietiléter y se seca en el aparato desecador. De este modo se obtienen 24,5 g (93,2%) del éter de terc.-butilo del ácido (2R,4R)-4-hidroxi-2-[4-(3-oxo-morfolin-4-il)-fenilcarbamoil]-pirrolidin-1-carboxílico en forma de polvo gris-blanco. ESI 406.
7.2
Se combina una solución de 15 g (37 mmoles) del éster de terc.-butilo del ácido (2R,4R)-4-hidroxi-2-[4-(3-oxo-morfolin-4-il)-fenilcarbamoil]-pirrolidin-1-carboxílico en 200 ml de dioxano, con 300 ml de ácido clorhídrico 4N en dioxano y se agita a la temperatura ambiente durante 12 horas. A continuación se separa por filtración el precipitado formado, se lava con 50 ml, respectivamente, de dioxano y de dietiléter y se seca en el aparato desecador. De este modo se obtienen 12,64 g (100%) del hidrocloruro de la [4-(3-oxo-morfolin-4-il)-fenil]-amida del ácido (2R,4R)-4-hidroxi-pirrolidin-2-carboxílico en forma de polvo blanco. ESI 306.
7.3
Se suspenden 12,64 g (36,98 mmoles) del hidrocloruro de la [4-(3-oxo-morfolin-4-il)-fenil]-amida del ácido (2R,4R)-4-hidroxi-pirrolidin-2-carboxílico en 1.200 ml de diclorometano y se combinan, bajo refrigeración en el baño de hielo, con 5,4 ml de trietilamina. A continuación se añade a la mezcla, gota a gota, la solución de 5,96 g (38,83 mmoles) de isocianato de 4-clorofenilo en 100 ml de diclorometano a 2ºC en el transcurso de 1,5 horas y a continuación se agita la solución de la reacción durante otros 30 minutos bajo refrigeración con hielo. A continuación se lava la solución de diclorometano, sucesivamente, con 100 ml, respectivamente, de ácido clorhídrico 1N y de agua y se seca sobre sulfato de sodio. Tras separación por filtración del agente para el secado y concentración por evaporación de la solución de cloruro de metileno hasta 1/3 del volumen original en el evaporador rotativo se separa por filtración el producto precipitado, se lava con 50 ml de éter de petróleo y se seca en el aparato desecador. De este modo se obtienen 14,6 g (86%) de la 1-[(4-cloro-fenil)-amida]-2-{[4-(3-oxo-morfolin-4-il)-fenil]-amida} del ácido (2R,4R)-4-hidroxi-pirrolidin-1,2-dicarboxílico ("A8") en forma de polvo blanco, ESI 459; F. 216º.
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De manera análoga se obtienen los compuestos siguientes
la 1-[(4-clorofenil)-amida]-2-{[3-metil-4-(3-oxo-morfolin-4-il)-fenil]-amida} del ácido (2R,4R)-4-hidroxi-pirrolidin-1,2-dicarboxílico, ESI 473; F. 250º;
la 1-[(4-clorofenil)-amida]-2-{[2-flúor-4-(3-oxo-morfolin-4-il)-fenil]-amida} del ácido (2R,4R)-4-hidroxi-pirrolidin-1,2-dicarboxílico, ESI 477; F. 235º;
la 1-[(4-clorofenil)-amida]-2-{[3-flúor-4-(3-oxo-morfolin-4-il)-fenil]-amida} del ácido (2R,3R)-3-hidroxi-pirrolidin-1,2-dicarboxílico,
la 1-[(4-clorofenil)-amida]-2-{[3-flúor-4-(3-oxo-morfolin-4-il)-fenil]-amida} del ácido (2R,3S)-3-hidroxi-pirrolidin-1,2-dicarboxílico,
la 1-[(4-clorofenil)-amida]-2-{[3-flúor-4-(3-oxo-morfolin-4-il)-fenil]-amida} del ácido (2R,4R)-4-hidroxi-pirrolidin-1,2-dicarboxílico,
la 1-[(4-clorofenil)-amida]-2-{[4-(3-oxo-morfolin-4-il)-fenil]-amida} del ácido (2S,3S)-3-hidroxi-pirrolidin-1,2-dicarboxílico, ESI 459;
la 1-[(4-clorofenil)-amida]-2-{[4-(3-oxo-morfolin-4-il)-fenil]-amida} del ácido (2S,4S)-4-hidroxi-pirrolidin-1,2-dicarboxílico, ESI 459
16
la 1-[(4-clorofenil)-amida]-2-{[2-metoxicarbonil-4-(3-oxo-morfolin-4-il)-fenil]-amida} del ácido (2R,4R)-3-hidroxi-pirrolidin-1,2-dicarboxílico, ESI 517, F. 119; y a partir de la misma, por medio de una hidrólisis
la 1-[(4-clorofenil)-amida]-2-{[2-carboxi-4-(3-oxo-morfolin-4-il)-fenil]-amida} del ácido (2R,4R)-3-hidroxi-pirrolidin-1,2-dicarboxílico, ESI 503, F.145º,
la 1-[(4-clorofenil)-amida]-2-{[2-metoxicarbonil-4-(3-oxo-morfolin-4-il)-fenil]-amida} del ácido (2R,4R)-4-hidroxi-pirrolidin-1,2-dicarboxílico, y partir de la misma, por medio de una hidrólisis
la 1-[(4-clorofenil)-amida]-2-{[2-carboxi-4-(3-oxo-morfolin-4-il)-fenil]-amida} del ácido (2R,4R)-4-hidroxi-pirrolidin-1,2-dicarboxílico.
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Ejemplo 8
La obtención de la 1-[(4-cloro-fenil)-amida]-2-{[4-(3-oxo-morfolin-4-il)-fenil]-amida} del ácido (2R,4S)-4-hidroxi-pirrolidin-1,2-dicarboxílico se lleva a cabo de manera análoga a la del esquema siguiente:
17
8.1
Se añaden, gota a gota, a 0ºC, bajo nitrógeno, 5,51 ml (35 mmoles) del éster de dietilo del ácido azodicarboxílico (DEAD) a una solución de 7,0 g (7,26 mmoles) del éster de terc.-butilo del ácido (2R,4R)-4-hidroxi-2-[4-(3-oxo-morfolin-4-il)-fenilcarbamoil]-pirrolidin-1-carboxílico, 5,77 g (34,5 mmoles) del ácido p-nitrobenzoico y 9,18 g (35 mmoles) de trifenilfosfina en 350 ml de tetrahidrofurano. A continuación se agita la mezcla de la reacción durante 12 horas a la temperatura ambiente, esta mezcla de la reacción se concentra por evaporación en vacío hasta sequedad, el residuo se combina con 20 ml de cloruro de metileno, se lava con solución de cloruro de metileno sucesivamente con, respectivamente, 10 ml de solución saturada de sal común y de agua y se seca sobre sulfato de sodio. Tras separación por filtración del agente para el secado y eliminación del disolvente en el evaporador rotativo se raspa el residuo con 30 ml de dietiléter. De este modo se obtienen 8,5 g (88,8%) del éster de terc.-butilo del ácido (2R,4S)-4-(4-nitro-benzoiloxi)-2-[4-(3-oxo-morfolin-4-il)-fenilcarbamoil]-pirrolidin-1-carboxílico en forma de cristales ligeramente amarillos, ESI 555.
8.2
De manera análoga a la del ejemplo 7, se obtiene, a partir del éster de terc.-butilo del ácido (2R,4S)-4-(4-mitro-benzoiloxi)-2-[4-(3-oxo-morfolin-4-il)-fenilcarbamoil]-pirrolidin-1-carboxílico, el compuesto constituido por el éster de (3S,5R)-1-(4-cloro-fenilcarbamoil)-5-[4-(3-oxo-morfolin-4-il)-fenilcarbamoil]-pirrolidin-3-ilo del ácido 4-nitro-benzoico en forma de cristales amarillentos, ESI 608.
8.3
Se combina la solución de 50 mg (0,082 mmoles) del éster de (3S,5R)-1-(4-cloro-fenilcarbamoil)-5-[4-(3-oxo-morfolin-4-il)-fenilcarbamoil]-pirrolidin-3-ilo del ácido 4-nitro-benzoico en 2 ml de metanol, bajo refrigeración con hielo, con 0,075 ml de lejía de hidróxido de sodio 1N y la mezcla de la reacción se agita durante 15 minutos. El precipitado formado se separa por filtración y se lava con 2 ml de metanol y se seca. De este modo se obtienen 35 mg (93%) de la 1-[(4-cloro-fenil)-amida]-2-{[4-(3-oxo-morfolin-4-il)-fenil]-amida} del ácido (2R,4S)-4-hidroxi-pirrolidin-1,2-dicarboxílico en forma de cristales incoloros, ESI 459, F. 243º (descomposición).
De manera análoga se obtiene
la 1-[(4-cloro-fenil)-amida]-2-{[4-(3-oxo-morfolin-4-il)-fenil]-amida} del ácido (2R,3S,4R)-3,4-dihidroxi-pirrolidin-1,2-dicarboxílico, ESI 475, F. 247;
la 1-[(4-cloro-fenil)-amida]-2-{[4-(3-oxo-morfolin-4-il)-fenil]-amida} del ácido (2S,4R)-4-hidroxi-pirrolidin-1,2-dicarboxílico, ESI 459; F. 253º;
la 1-[(4-cloro-fenil)-amida]-2-{[4-(3-oxo-morfolin-4-il)-fenil]-amida} del ácido 3,4-dihidroxi-pirrolidin-1,2-dicarboxílico.
Ejemplo 8a
La obtención de la 1-[(4-cloro-fenil)-amida]-2-{[4-(3-oxo-morfolin-4-il)-fenil]-amida} del ácido (2R,4S)-4-etinil-4-hidroxi-pirrolidin-1,2-dicarboxílico, ESI 483, se lleva a cabo de manera análoga a la del esquema siguiente:
18
Ejemplo 9
La obtención de la 1-[(4-cloro-fenil)-amida]-2-{[4-(3-oxo-morfolin-4-il)-fenil]-amida} del ácido (2R,4S)-4-azido-pirrolidin-1,2-dicarboxílico ("A9") y de la 1-[(4-cloro-fenil)-amida]-2-{[4-(3-oxo-morfolin-4-il)-fenil]-amida} del ácido (2R,4S)-4-amino-pirrolidin-1,2-dicarboxílico ("A10") se lleva a cabo de manera análoga a la del esquema siguiente:
19
9.1
Se combina, gota a gota, una solución de 4,5 g (11,1 mmoles) del éster de terc.-butilo del ácido (2R,4R)-4-hidroxi-2-[4-(3-oxo-morfolin-4-il)-fenilcarbamoil]-pirrolidin-1-carboxílico en 20 ml de piridina, bajo refrigeración con hielo, con 1,3 ml (16,65 mmoles) de cloruro del ácido m etanosulfónico y la solución de la reacción se agita a la temperatura ambiente durante 12 horas. A continuación se elimina la piridina en vacío, el residuo se combina con 10 ml de solución saturada de ácido cítrico y la solución ácida se extrae dos veces con 10 ml, cada vez, de cloruro de metileno. Las fases orgánicas reunidas se lavan ahora con 10 ml de solución saturada de sal común y se secan sobre sulfato de sodio. Tras separación por filtración del agente para el secado y eliminación del disolvente se obtienen 5,4 g (100%) del éster de terc.-butilo del ácido (2R,4R)-4-metanosulfoniloxi-2-[4-(3-oxo-morfolin-4-il)-fenilcarbamoil]-pirrolidin-1-carboxílico en forma de aceite amarillo, ESI 484.
9.2
Se agita durante 12 horas, a 60ºC, una mezcla de 5,4 g (11,7 mmoles) del éster de terc.-butilo del ácido (2R,4R)-4-metanosulfoniloxi-2-[4-(3-oxo-morfolin-4-il)-fenilcarbamoil]-pirrolidin-1-carboxílico y 3,69 g (56,8 mmoles) de azida de sodio en 50 ml de dimetilformamida (DMF). A continuación, se separa por filtración de la parte insoluble y el filtrado se concentra por evaporación en vacío hasta sequedad. El residuo se disuelve, a continuación, con 20 ml de agua y la solución acuosa se extrae dos veces con 10 ml, cada vez, de cloruro de etileno. Los extractos reunidos de cloruro de metileno se lavan, a continuación, una vez con 10 ml de solución saturada de sal común y se secan sobre sulfato de sodio. Tras separación por filtración del agente para el secado y eliminación del disolvente, se obtienen 4,8 g (100%) del éster de terc.-butilo del ácido (2R,4S)-4-azido-2-[4-(3-oxo-morfolin-4-il)-fenilcarbamoil]-pirrolidin-1-carboxílico en forma de cristales ligeramente amarillos, ESI 431.
9.3
De manera análoga a la del ejemplo 7 se obtiene a partir del éster de terc.-butilo del ácido (2R,4S)-4-azido-2-[4-(3-oxo-morfolin-4-il)-fenilcarbamoil]-pirrolidin-1-carboxílico el compuesto constituido por la 1-[(4-clorofenil)-amida]-2-{[4-(3-oxo-morfolin-4-il)-fenil]-amida} del ácido (2R,4S)-4-azido-pirrolidin-1,2-dicarboxílico ("A9") en forma de polvo blanco, ESI 459, F. 145º.
9.4
Se agita durante 12 horas, a la temperatura ambiente, una solución de 25 mg (0,052 mmoles) de "A9" y de 20,46 mg (0,08 mmoles) de trifenilfosfina en una mezcla constituida por 0,5 ml de tetrahidrofurano y 0,5 ml de agua. A continuación, se concentra el filtrado hasta sequedad, una vez separado por filtración el óxido de trifenilfosfina precipitado, y el residuo se purifica por medio de una HPLC preparativa (acetonitrilo/agua/ 0,15 ácido trifluoracético). De este modo se obtienen 12 mg (40%) de la 1-[(4-cloro-fenil)-amida]-2-{[4-(3-oxo-morfolin-4-il)-fenil]-amida} del ácido (2R,4S)-4-amino-pirrolidin-1,2-dicarboxílico ("10") en forma de cristales incoloros, ESI 458.
\vskip1.000000\baselineskip
De manera análoga se obtienen los compuestos constituidos por
la 1-[(4-cloro-fenil)-amida]-2-{[4-(3-oxo-morfolin-4-il)-fenil]-amida} del ácido (2R,4R)-4-azido-pirrolidin-1,2-dicarboxílico, ESI 484, F. 125º;
la 1-[(4-cloro-fenil)-amida]-2-{[4-(3-oxo-morfolin-4-il)-fenil]-amida} del ácido (2R,4R)-4-amino-pirrolidin-1,2-dicarboxílico, ESI 458, F. 110º;
la 1-[(4-cloro-fenil)-amida]-2-{[3-metil-4-(3-oxo-morfolin-4-il)-fenil]-amida} del ácido (2R,4S)-4-amino-pirrolidin-1,2-dicarboxílico, ESI 472, F. 218º.
A partir de los 4-aminocompuestos se obtienen,
a)
por medio de la reacción con cloruro de acetilo, los compuestos constituidos por
\quad
la 1-[(4-cloro-fenil)-amida]-2-{[4-(3-oxo-morfolin-4-il)-fenil]-amida} del ácido (2R,4S)-4-acetamino- pirrolidin-1,2-dicarboxílico,
\quad
la 1-[(4-clorofenil)-amida]-2-{[4-(3-oxo-morfolin-4-il)-fenil]-amida} del ácido (2R,4R)-4-acetamino- pirrolidin-1,2-dicarboxílico, ESI 458; y de manera análoga
\quad
la 1-[(4-clorofenil)-amida]-2-{[3-metil-4-(3-oxo-morfolin-4-il)-fenil]-amida} del ácido (2R,4S)-4-acetamino-pirrolidin-1,2-dicarboxílico, ESI 514, F. 170º;
b)
por medio de la reacción con cloruro de mesilo, los compuestos constituidos por
\quad
la 1-[(4-cloro-fenil)-amida]-2-{[4-(3-oxo-morfolin-4-il)-fenil]-amida} del ácido (2R,4S)-4-metilsulfonilamino-pirrolidin-1,2-dicarboxílico y
\quad
la 1-[(4-cloro-fenil)-amida]-2-{[4-(3-oxo-morfolin-4-il)-fenil]-amida} del ácido (2R,4R)-4-metilsulfonilamino-pirrolidin-1,2-dicarboxílico;
c)
por medio de la reacción con cloruro de butilsulfonilo, los compuestos constituidos por
\quad
la 1-[(4-cloro-fenil)-amida]-2-{[4-(3-oxo-morfolin-4-il)-fenil]-amida} del ácido (2R,4R)-4-butilsulfonilamino-pirrolidin-1,2-dicarboxílico,
\quad
la 1-[(4-cloro-fenil)-amida]-2-{[4-(3-oxo-morfolin-4-il)-fenil]-amida} del ácido (2R,4S)-4-butilsulfonilamino-pirrolidin-1,2-dicarboxílico, ESI 592;
d)
por medio de la reacción con cloruro del ácido isobutírico, el compuesto constituido por
\quad
la 1-[(4-cloro-fenil)-amida]-2-{[4-(3-oxo-morfolin-4-il)-fenil]-amida} del ácido (2R,45)-4-(2-metilpropanoil-amino)-pirrolidin-1,2-dicarboxílico, ESI 542; F.169.
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Ejemplo 10
La obtención de la 1-[(4-cloro-fenil)-amida]-2-{[4-(3-oxo-morfolin-4-il)-fenil]-amida} del ácido (2R,4R)-4-metoxi-pirrolidin-1,2-dicarboxílico ("A11") se lleva a cabo de manera análoga a la del esquema siguiente:
20
10.1
Se combina una mezcla de 1 g (4,32 mmoles) de cis-N-BOC-4-hidroxi-D-prolina y de 3,31 g (14,27 mmoles) de óxido de plata en 15 ml de acetona bajo nitrógeno, con 0,94 ml (15,1 mmoles) de yoduro de metilo y la mezcla de la reacción se agita a la temperatura ambiente durante 48 horas. A continuación, se separa el precipitado por filtración y el filtrado se concentra por evaporación bajo vacío hasta sequedad. De este modo se obtiene 1 g (89,2%) del éster de metilo de la cis-N-BOC-4-metoxi-D-prolina en forma de aceite incoloro, que se hace reaccionar a continuación sin otra purificación, ESI 260.
10.2
Se combina una solución de 1 g (3,85 mmoles) del éster de metilo de la cis-N-BOC-4-metoxi-D-prolina en 75 ml de tetrahidrofurano (THF) con 25 ml de metanol, 25 ml de agua y 0,28 g (11,57 mmoles) de hidróxido de litio y la solución de la reacción se agita a la temperatura ambiente durante 5 horas. A continuación se elimina el metanol y el THF en el evaporador rotativo y la solución acuosa se acidifica, tras sacudida durante una sola vez con 10 ml de cloruro de metileno, por medio de solución saturada de ácido cítrico, hasta pH 2, y la solución ácida se extrae dos veces con 10 ml, cada vez, de cloruro de etileno. Tras el secado de las fases orgánicas reunidas sobre sulfato de sodio y eliminación del disolvente se obtienen 0,5 g (53%) de la cis-N-BOC-4-metoxi-D-prolina en forma de aceite claro, que cristaliza lentamente, ESI 246.
10.3
De manera análoga a la del ejemplo 7, se obtiene, a partir de la cis-N-BOC-4-metoxi-D-prolina, el compuesto constituido por la 1-[(4-cloro-fenil)-amida]-2-{[4-(3-oxo-morfolin-4-il)-fenil]-amida} del ácido (2R,4R)-4-metoxi-pirrolidin-1,2-dicarboxílico ("A11") en forma de polvo blanco, ESI 473, F. 133º.
\vskip1.000000\baselineskip
De manera análoga se obtienen los compuestos siguientes
la 1-[(4-cloro-fenil)-amida]-2-{[2-flúor-4-(3-oxo-morfolin-4-il)-fenil]-amida} del ácido (2R,4R)-4-aliloxi-pirrolidin-1,2-dicarboxílico, ESI 517, F. 106º
21
la 1-[(4-cloro-fenil)-amida]-2-{[4-(3-oxo-morfolin-4-il)-fenil]-amida} del ácido (2R,4R)-4-etoxi-pirrolidin-1,2-dicarboxílico, ESI 487, F. 136º;
la 1-[(4-clorofenil)-amida]-2-{[4-(3-oxo-morfolin-4-il)-fenil]-amida} del ácido (2R,4R)-4-propoxi-pirrolidin-1,2-dicarboxílico, ESI 501, F. 106;
la 1-[(4-cloro-fenil)-amida]-2-{[4-(3-oxo-morfolin-4-il)-fenil]-amida} del ácido (2R,4R)-4-aliloxi-pirrolidin-1,2-dicarboxílico, ESI 499, F. 100º y como producto secundario
la 2-{alil-[4-(3-oxo-morfolin-4-il)-fenil]-amida}-1-[(4-cloro-fenil)-amida] del ácido 4-hidroxi-pirrolidin-1,2-dicarboxílico, ESI 499;
la 1-[(4-cloro-fenil)-amida]-2-{[3-metil-4-(3-oxo-morfolin-4-il)-fenil]-amida} del ácido (2R,4R)-4-metoxi-pirrolidin-1,2-dicarboxílico, ESI 487, F. 140º;
la 1-[(4-clorofenil)-amida]-2-{[2-flúor-4-(3-oxo-morfolin-4-il)-fenil]-amida} del ácido (2R,4R)-4-metoxi-pirrolidin-1,2-dicarboxílico, ESI 491, F. 109º;
la 1-[(4-cloro-fenil)-amida]-2-{[3-flúor-4-(3-oxo-morfolin-4-il)-fenil]-amida} del ácido (2R,4R)-4-metoxi-pirrolidin-1,2-dicarboxílico, ESI 491, F. 99º;
la 1-[(4-cloro-fenil)-amida]-2-{[3-flúor-4-(3-oxo-morfolin-4-il)-fenil]-amida} del ácido (2R,4R)-4-etoxi-pirrolidin-1,2-dicarboxílico, ESI 505, F. 131º;
la 1-[(4-cloro-fenil)-amida]-2-{[4-(3-oxo-morfolin-4-il)-fenil]-amida} del ácido (2R,4R)-4-(prop-2-in-iloxi)-pirrolidin-1,2-dicarboxílico, ESI 497, F. 120º;
la 1-[(4-cloro-fenil)-amida]-2-{[4-(3-oxo-morfolin-4-il)-fenil]-amida} del ácido (2R,4R)-4-(but-2-in-iloxi)-pirrolidin-1,2-dicarboxílico,
la 1-[(4-cloro-fenil)-amida]-2-{[2-flúor-4-(3-oxo-morfolin-4-il)-fenil]-amida} del ácido (2R,4R)-4-(prop-2-in-iloxi)-pirrolidin-1,2-dicarboxílico, ESI 515, F. 108º;
la 1-[(4-cloro-fenil)-amida]-2-{[2-flúor-4-(3-oxo-morfolin-4-il)-fenil]-amida} del ácido (2R,4S)-4-(prop-2-in-iloxi)-pirrolidin-1,2-dicarboxílico, ESI 515, F. 92º;
la 1-[(4-cloro-fenil)-amida]-2-{[4-(3-oxo-morfolin-4-il)-fenil]-amida} del ácido (2R,4R)-4-(metoxicarbonilmeto-
xi)-pirrolidin-1,2-dicarboxílico, ESI 531, F. 106º; y a partir de la misma, por medio de una hidrólisis
la 1-[(4-cloro-fenil)-amida]-2-{[4-(3-oxo-morfolin-4-il)-fenil]-amida} del ácido (2R,4R)-4-(carboximetoxi)-pirrolidin-1,2-dicarboxílico, ESI 517, F. 134º;
la 1-[(4-bromofenil)-amida]-2-{[2-flúor-4-(3-oxo-morfolin-4-il)-fenil]-amida} del ácido (2R,4R)-4-metoxi-pirrolidin-1,2-dicarboxílico, ESI 536, F. 103º.
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Ejemplo 11
La obtención del éster de (3R,5R)-1-(4-cloro-fenil-carbamoil)-5-[4-(3-oxo-morfolin-4-il)-fenilcarbamoil]-pirrolidin-3-ilo del ácido isobutírico ("A12") se lleva a cabo de manera análoga a la del esquema siguiente:
22
Se agita durante 12 horas, a la temperatura ambiente, una solución de 0,2 g (0,44 mmoles) de "A8" y de 0,146 ml de anhídrido del ácido isobutírico en 1 ml de piridina. A continuación, se combina la mezcla de la reacción con 10 ml de éster de etilo del ácido acético y la solución del éster de etilo del ácido acético se lava sucesivamente con, respectivamente, 5 ml de ácido clorhídrico 1N y de solución saturada de sal común y se seca sobre sulfato de sodio. Tras la separación por filtración del agente para el secado y eliminación del disolvente se obtienen 183 mg (79,3%) del éster de (3R,5R)-1-(4-cloro-fenil-carbamoil)-5-[4-(3-oxo-morfolin-4-il)-fenilcarbamoil]-pirrolidin-3-ilo del ácido isobutírico ("12") en forma de cristales blancos, ESI 529, F. 129º.
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De manera análoga se obtiene los compuestos siguientes
el éster de (3R,5R)-1-(4-cloro-fenil-carbamoil)-5-[4-(3-oxo-morfolin-4-il)-fenilcarbamoil]-pirrolidin-3-ilo del ácido propiónico, ESI 515;
el éster de (3R,5R)-1-(4-cloro-fenil-carbamoil)-5-[4-(3-oxo-morfolin-4-il)-fenilcarbamoil]-pirrolidin-3-ilo del ácido acético, ESI 501, F. 148º.
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Ejemplo 12
La obtención de la 4-[(4-clorofenil)-amida]-5-{[4-(3-oxo-morfolin-4-il)-fenil]-amida} del ácido [1,3]dioxolan-4,5-dicarboxílico se lleva a cabo de manera análoga a la del esquema siguiente:
23
De manera análoga se obtienen los compuestos siguientes
la 4-[(4-clorofenil)-amida]-5-{[3-metil-4-(3-oxo-morfolin-4-il)-fenil]-amida} del ácido [1,3]dioxolan-4,5-dicarboxílico,
la 4-[(4-clorofenil)-amida]-5-{[4-(3-oxo-morfolin-4-il)-fenil]-amida} del ácido [1,3]dioxolan-2,2-dimetil-4,5-dicarboxílico, ESI 474;
la 4-[(4-clorofenil)-amida]-5-{[3-metil-4-(3-oxo-morfolin-4-il)-fenil]-amida} del ácido [1,3]dioxolan-2,2-dimetil-4,5-dicarboxílico, ESI 488.
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Ejemplo 13
De manera análoga a la del ejemplo 7 se obtiene, por medio de la reacción de la [4-(3-oxo-morfolin-4-il)-fenil]-amida del ácido 1-BOC-piperazin-2-carboxílico con el isocianato de 4-clorofenilo, el compuesto constituido por
la 1-[4-clorofenil)-amida]-2-{[4-(3-oxo-morfolin-4-il)-fenil]-amida} del ácido 1-BOC-piperazin-1,2-dicarboxílico
24
Por medio de la disociación del grupo BOC se obtiene
la 1-[4-clorofenil)-amida]-2-{[4-(3-oxo-morfolin-4-il)-fenil]-amida} del ácido piperazin-1,2-dicarboxílico.
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De manera análoga se obtiene, por medio de la reacción del isocianato de 4-clorofenilo con la [4-(3-oxo-morfolin-4-il)-fenil]-amida del ácido [1,3]oxazinan-4-carboxílico, el compuesto constituido por
la 1-[4-clorofenil)-amida]-2-{[4-(3-oxo-morfolin-4-il)-fenil]-amida} del ácido [1,3]oxazinan-3,4-dicarboxílico.
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Ejemplo 13-1
La obtención de la 1-[(4-clorofenil)-amida]-2-{[4-(3-oxo-morfolin-4-il)-fenil]-amida} del ácido (R)-4-oxo-pirrolidin-1,2-dicarboxílico se lleva a cabo de manera análoga a la del esquema siguiente:
25
Se combina la solución de 0,3 g (0,65 mmoles) de la 1-[(4-cloro-fenil)-amida]-2-{[4-(3-oxo-morfolin-4-il)-fenil]-amida} del ácido (1R,4R)-4-hidroxi-pirrolidin-1,2-dicarboxílico (ejemplo 7) en 15 ml de cloruro de metileno con 0,21 g (0,98 mmoles) de clorocromato de piridinio (PCC) y la mezcla de la reacción se agita durante 48 horas a la temperatura ambiente. A continuación, se separa por filtración el precipitado formado, el filtrado se lava tres veces con 20 ml, cada vez, de agua y se seca sobre sulfato de sodio. Tras eliminación del disolvente se purifica el residuo por medio de una HPLC preparativa. De este modo, se obtienen 140 mg (47%) de la 1-[(4-cloro-fenil)-amida]-2-{[4-(3-oxo-morfolin-4-il)-fenil]-amida} del ácido (R)-4-oxo-pirrolidin-1,2-dicarboxílico en forma de polvo de blanco, ESI 457, F. 154º.
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Ejemplo 13-2
La obtención de la [4-(3-oxo-morfolin-4-il)-fenil]-amida del ácido (2R,4R)-1-[2-(4-cloro-fenil)-acetil]-4-hidroxi-pirrolidin-2-carboxílico se lleva a cabo de manera análoga a la del esquema siguiente:
26
Se combina una solución constituida por 0,5 g (1,46 mmoles) de la [4-(3-oxo-morfolin-4-il)-fenil]-amida del ácido (2R,4R)-4-hidroxi-pirrolidin-2-carboxílico (ejemplo 7.2) y 0,2 ml de trietilamina en 20 ml de tolueno, a la temperatura ambiente, sucesivamente con 0,25 g (1,46 mmoles) de ácido 4-clorofenilacético y 0,36 g (1,46 mmoles) de 2-etoxi-1,2-dihidroquinolin-1-carboxilato de etilo (EEDQ). La mezcla de la reacción, obtenida de este modo, se agita, a continuación, durante 12 horas a la temperatura ambiente, se lava a continuación sucesivamente con, respectivamente, 10 ml de ácido clorhídrico 1N y 10 ml de solución saturada de hidrógenocarbonato de sodio y se seca la fase orgánica sobre sulfato de sodio. Tras eliminación del disolvente se purifica el producto en bruto por medio de una HPLC preparativa. De este modo, se obtienen 0,31 g (46,4%) de la [4-(3-oxo-morfolin-4-il)-fenil]-amida del ácido (2R,4R)-1-[2-(4-cloro-fenil)-acetil]-4-hidroxi-pirrolidin-2-carboxílico en forma de polvo blanco, ESI 458, F. 141º.
De manera análoga se obtienen los compuestos siguientes
la [4-(3-oxo-morfolin-4-il)-fenil]-amida del ácido (2R,4R)-1-(4-cloro-benzoil)-4-hidroxi-pirrolidin-2-carboxílico, ESI 444, F. 216º;
la [4-(3-oxo-morfolin-4-il)-fenil]-amida del ácido (2R,4R)-1-(1-1H-indol-3-il-metanoil)-4-hidroxi-pirrolidin-2-carboxílico, ESI 449, F. 283º;
la [4-(3-oxo-morfolin-4-il)-fenil]-amida del ácido (2R,4R)-1-(1-1H-indol-6-il-metanoil)-4-hidroxi-pirrolidin-2-carboxílico, ES1.44.9, F. 148º.
Ejemplo 13-3
La obtención de la 1-[(4-cloro-fenil)-amida]-2-{[3-metil-4-(3-oxo-morfolin-4-il)-fenil]-amida} del ácido (2R,4R)-4-etoxi-pirrolidin-1,2-dicarboxílico se lleva a cabo de manera análoga a la del esquema siguiente:
27
Se añade una suspensión de 5 g (21,62 mmoles) de la cis-N-Boc-4-hidroxi-D-prolina y 8,66 g (43,24 mmoles) de 4-toluenosulfonato de etilo en 5 ml de tetrahidrofurano (THF) con una solución de 2,94 g (73,5 mmoles) de hidróxido de sodio en 5 ml de agua. Ahora se agita la mezcla de la reacción durante 12 horas a 40ºC, a continuación se concentra por evaporación en el evaporador rotativo y el residuo se recoge con 10 ml de agua. La solución acuosa se lava a continuación dos veces con 10 ml, cada vez, de cloruro de metileno y se acidifica con ácido clorhídrico 2N. La solución ácida, obtenida de este modo, se extrae tres veces con 20 ml, cada vez, de cloruro de metileno. Tras el secado de los extractos reunidos de cloruro de metileno sobre sulfato de sodio y eliminación del disolvente se obtienen 4,87 g
(86,9%) de la cis-N-Boc-4-etoxi-D-prolina en forma de aceite incoloro. ESI: 232.
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De manera análoga a la del ejemplo 7 se obtiene, a partir de la cis-N-Boc-4-etoxi-D-prolina, el compuesto constituido por
la 1-[(4-cloro-fenil)-amida]-2-{[3-metil-4-(3-oxo-morfolin-4-il)-fenil]-amida} del ácido (2R,4R)-4-etoxi-pirrolidin-1,2-dicarboxílico, ESI 501, F. 117º.
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De manera análoga se obtiene el compuesto constituido por
la 1-[(4-cloro-fenil)-amida]-2-{[2-flúor-4-(3-oxo_{-}morfolin-4-il)-fenil]-amida} del ácido (2R,4R)-4-etoxi-pirrolidin-1,2-dicarboxílico, ESI 505, F. 187º.
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Ejemplo 13-4
La obtención de la 2-[(4-clorofenil)-amida]-1-{[4-(3-oxo-morfolin-4-il)-fenil]-amida} del ácido (R)-pirrolidin-1,2-dicarboxílico se lleva a cabo de manera análoga a la del esquema siguiente:
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28 
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Se combina una solución de 961 mg (5,00 mmoles) de la 4-(4-amino-fenil)-morfolin-3-ona en 10 ml de diclorometano con 1,01 g (5,00 mmoles) de cloroformiato de 4-nitrofenilo y 0,404 ml (5,00 mmoles) de piridina y se agita durante 1 hora a la temperatura ambiente. Se añaden a la suspensión 1,31 g (5,00 mmoles) de cloruro de (R)-2-(4-clorofenilcarbamoil)-pirrolidinio y 2,55 ml (15,0 mmoles) de N-etildiisopropilamina. La mezcla de la reacción se agita a la temperatura ambiente durante 12 horas, a continuación se concentra por evaporación y el residuo se cromatografía sobre una columna de gel de sílice: 2-[(4-clorofenil)-amida]-1-{[4-(3-oxo-morfolin-4-il)-fenil]-amida} del ácido (R)-pirrolidin-1,2-dicarboxílico en forma de producto sólido amarillento, ESI 443.
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De manera análoga se obtiene
la 2-[(4-clorofenil)-amida]-1-{[4-(3-oxo-morfolin-4-il)-fenil]-amida} del ácido (S)-pirrolidin-1,2-dicarboxílico, ESI 443.
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Ejemplo 13-5
La obtención de la (4-clorofenil)-amida del ácido (R)-1-{2-[4-(3-oxo-morfolin-4-il)-fenil]-acetil}-pirrolidin-2-carboxílico se lleva a cabo de manera análoga a la del esquema siguiente:
29
Se combina una suspensión de 2,80 g (13,0 mmoles) de N-Boc-D-prolina y 1,66 g (13,0 mmoles) de 4-cloroanilina en 50 ml de tolueno con 4,82 g (19,5 mmoles) de 2-etoxi-1,2-dihidroquinolin-1-carboxilato de etilo (EEDQ) y se agita durante 3 horas a la temperatura ambiente. La mezcla de la reacción se filtra y el filtrado se combina con éter de petróleo. El precipitado formado se separa por filtración y se seca: éster de terc.-butilo del ácido (R)-2-(4-clorofenilcarbamoil)-pirrolidin-1-carboxílico en forma de cristales incoloros; ESI 325.
Se disuelven 4,00 g (12,3 mmoles) del éster de terc.-butilo del ácido (R)-2-(4-clorofenilcarbamoil)-pirrolidin-1-carboxílico en 20 ml de HCl 4 N en dioxano y se deja durante 2 horas a la temperatura ambiente. La mezcla de la reacción se concentra por evaporación y se seca: cloruro de (R)-2-(4-clorofenilcarbamoil)-pirrolidinio en forma de producto sólido ligeramente parduzco; ESI 225.
Se combina una solución de 261 mg (1,00 mmoles) de cloruro de (R)-2-(4-clorofenilcarbamoil)-pirrolidinio y 235 mg (1,00 mmoles) del ácido 4-(3-oxomorfolin-4-il)-fenilacético en 2 ml de DMF con 0,26 ml (2,4 mmoles) de 4-metilmorfolina y 230 mg (1,2 mmoles) de hidrocloruro de N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodiimida (DAPECI) y se agita durante 18 horas a la temperatura ambiente. La mezcla de la reacción se vierte sobre agua y se separa por filtración el precipitado formado: (4-clorofenil)-amida del ácido (R)-1-{2-[4-(3-oxo-morfolin-4-il)-fenil]-acetil}-pirrolidin-2-carboxílico en forma de producto sólido ligeramente parduzco; ESI 442.
De manera análoga se obtiene la (4-clorofenil)-amida del ácido (S)-1-{2-[4-(3-oxo-morfolin-4-il)-fenil]-acetil}-pirrolidin-2-carboxílico, ESI 442.
Obtención del elemento constitutivo formado por el ácido carboxílico
30
Se combina una suspensión de 20,0 g (92,7 mmoles) del hidrocloruro del éster de etilo del ácido 4-aminofenilacético en 25 ml de tolueno con 14,6 g (92,7 mmoles) de cloruro de (2-cloroetoxi)-acetilo y se calienta a ebullición durante 24 horas. La mezcla de la reacción se concentra por evaporación y se seca: éster de etilo del ácido {4-[2-(2-cloroetoxi)-acetilamino]-fenil}-acético en forma de producto sólido amarillento; ESI 300.
Se combina una solución de 26,6 g (88,8 mmoles) del éster de etilo del ácido {4-[2-(2-cloroetoxi)-acetilamino]-fenil}-acético en 100 ml de acetonitrilo con 43,4 g (133 mmoles) de carbonato de cesio y se agita a la temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla de la reacción se filtra y el filtrado se concentra por evaporación: éster de etilo del ácido [4-(3-oxo-morfolin-4-il)-fenil]-acético en forma de aceite amarillento; ESI 264.
Se disuelven 20,2 g (76,8 mmoles) del éster de etilo del ácido [4-(3-oxomorfolin-4-il)-fenil]-acético en una solución de 3,37 g de hidróxido de sodio en 40 ml de etanol y la solución de la reacción se agita a la temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla de la reacción se concentra por evaporación, el residuo se disuelve en agua y se acidifica con ácido clorhídrico 1 N hasta un valor del pH de 3. Se extrae con acetato de etilo y la fase orgánica se seca sobre sulfato de sodio y se concentra por evaporación: ácido 4-(3-oxomorfolin-4-il)-fenilacético en forma de producto sólido amarillento; ESI 236.
De manera análoga a la del ejemplo 13-5 se obtienen los compuestos siguientes
la (4-clorofenil)-amida del ácido (2R,4R)-1-{2-[4-(3-oxo-morfolin-4-il)-fenil]-acetil}-4-metoxi-pirrolidin-2-carboxílico,
la (4-clorofenil)-amida del ácido (2R,4S)-1-{2-[4-(3-oxo-morfolin-4-il)-fenil]-acetil}-4-metoxi-pirrolidin-2-carboxílico,
la (4-clorofenil)-amida del ácido (2S,4R)-1-{2-[4-(3-oxo-morfolin-4-il)-fenil]-acetil}-4-metoxi-pirrolidin-2-carboxílico.
Ejemplo 13-6
La obtención de la 1-[(4-cloro-fenil)-amida]-2-{[4-(3-oxo-morfolin-4-il)-fenil]-amida} del ácido (2R,4R)-4-(2,3-dihidroxipropoxi)-pirrolidin-1,2-dicarboxílico se lleva a cabo de manera análoga a la del esquema siguiente:
31
Se combina bajo nitrógeno, en porciones, la solución de 10,3 g (42 mmoles) del éster de 1-terc.-butilo-2-metilo del ácido (2R,4R)-4-hidroxi-pirrolidin-1,2-dicarboxílico y 36,34 ml (420 mmoles) de 3-bromo-1-propeno en 100 ml de dimetilformamida (DMF) con 1,55 g (38,6 mmoles) de hidruro de sodio y a continuación se agita durante 15 minutos a la temperatura ambiente. A continuación se añaden, en porciones, a la mezcla de la reacción, 9,73 g (42 mmoles) de óxido de plata y se agita la mezcla de la reacción durante otras 12 horas a la temperatura ambiente. A continuación se separa por filtración la mezcla de la reacción, el filtrado se concentra por evaporación en vacío hasta sequedad y el residuo se recoge en 20 ml de solución saturada de ácido cítrico. Tras la separación por filtración del precipitado formado se extrae el filtrado dos veces con 20 ml, cada vez, de éster de etilo del ácido acético. Tras el secado sobre sulfato de sodio de las fases orgánicas, reunidas, y eliminación del disolvente se obtienen 11,6 g del éster de 1-terc.-butilo-2-metilo del ácido (2R,4R)-4-aliloxi-pirrolidin-1,2-dicarboxílico en forma de aceite rojo-parduzco; ESI 286.
Se combina la solución de 5 g (17,52 mmoles) del éster de 1-terc.-butilo-2-metilo del ácido (2R,4R)-4-aliloxi-pirrolidin-1,2-dicarboxílico en 60 ml de agua, 25 ml de acetona y 10 ml de terc.-butanol, a la temperatura ambiente, sucesivamente, con 6,16 g (52,6 mmoles) de N-óxido de N-metilmorfolina (NMO) y 193,7 mg de dihidrato de osmato de potasio y se agita durante 48 horas. A continuación se combina la mezcla de la reacción con 6,6 g (52,6 mmoles) de sulfito de sodio y se agita durante una hora más a la temperatura ambiente. A continuación, se concentra por evaporación en vacío la mezcla de la reacción, el residuo se recoge en 50 ml de agua y la solución acuosa se extrae dos veces con 20 ml, cada vez, de éster de etilo del ácido acético. Tras el secado sobre sulfato de sodio de las fases orgánicas, reunidas, y eliminación del disolvente se obtienen 4,7 g del éster de 1-terc.-butilo-2-metilo del ácido (2R,4R)-4-(2,3-dihidroxi-propoxi)-pirrolidin-1,2-dicarboxílico en forma de aceite amarillento; ESI 320.
Se combina la solución de 4,6 g de este éster de metilo en 40 ml de tetrahidrofurano, 10 ml de metanol y 10 ml de agua, con 1,06 g de hidróxido de litio y la mezcla de la reacción se agita durante 12 horas a la temperatura ambiente. A continuación se concentra por evaporación en vacío la mezcla de la reacción, la solución acuosa remanente se combina con 10 ml de solución saturada de ácido cítrico y se extrae tres veces con 20 ml, cada vez, de éster de etilo del ácido acético. Tras el secado sobre sulfato de sodio de las fases orgánicas, reunidas, y eliminación del disolvente se obtienen 4,3 g del éster de terc.-butilo del ácido (2R,4R)-4-(2,3-dihidroxi-propoxi)-pirrolidin-1,2-dicarboxílico en forma de polvo amarillo; ESI 306. A partir de este ácido se obtiene, de manera análoga a la del ejemplo 7, el compuesto constituido por la 1-[(4-cloro-fenil)-amida]-2-{[4-(3-oxo-morfolin-4-il)-fenil]-amida} del ácido (2R,4R)-4-(2,3-dihidroxi-propoxi)-pirrolidin-1,2-dicarboxílico; ESI 533.
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De manera análoga se obtiene
la 1-[(4-cloro-fenil)-amida]-2-{[2-flúor-4-(3-oxo-morfolin-4-il)-fenil]-amida} del ácido (2R,4R)-4-(2,3-dihidroxi-propoxi)-pirrolidin-1,2-dicarboxílico; ESI 551.
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Ejemplo 13-7
La obtención de
la 1-[(4-cloro-fenil)-amida]-2-{[4-(3-oxo-morfolin-4-il)-fenil]-amida} del ácido (2R,4R)-4-(2-hidroxi-3-pirrolidin-1-ilpropoxi))-pirrolidin-1,2-dicarboxílico,
la 1-[(4-cloro-fenil)-amida]-2-{[4-(3-oxo-morfolin-4-il)-fenil]-amida} del ácido (2R,4R)-4-(2-oxo-oxazolidin-5-ilmetoxi)-pirrolidin-1,2-dicarboxílico y
la 1-[(4-cloro-fenil)-amida]-2-{[4-(3-oxo-morfolin-4-il)-fenil]-amida} del ácido (2R,4R)-4-(3-amino-2-hidroxi-propoxi)-pirrolidin-1,2-dicarboxílico, ESI 532, F. 115;
se lleva a cabo de manera análoga a la del esquema siguiente:
32 
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Ejemplo 13-8
La obtención de la 1-[(4-cloro-fenil)-amida]-2-{N-metoxicarbonilmetil-N-[4-(3-oxo-morfolin-4-il)-fenil]-amida} del ácido (2R,4R)-4-metoxi-pirrolidin-1,2-dicarboxílico se lleva a cabo de manera análoga a la del esquema siguiente:
33
Se combina la solución de 1 g (2,31 mmoles) del éster de terc.-butilo del ácido (2R,4R)-4-metoxi-2-[4-(3-oxo-morfolin-4-il)-fenilcarbamoil]-pirrolidin-1-carboxílico (preparado de manera análoga a la del ejemplo 7.1) en 20 ml de dimetilformamida con 61 mg (2,54 mmoles) de hidruro de sodio y se agita durante 30 minutos a la temperatura ambiente. A continuación, se añaden a la mezcla de la reacción, además, 0,22 mg (2,31 mmoles) del éster de metilo del ácido bromoacético y se agita a continuación durante 12 horas a la temperatura ambiente. A continuación, se concentra por evaporación en vacío la mezcla de la reacción, el residuo se recoge en 20 ml de agua y la solución acuosa se extrae tres veces con 20 ml, cada vez, de cloruro de metileno. Tras el secado sobre sulfato de sodio de las fases orgánicas, reunidas, y eliminación del disolvente se obtienen 1,1 g del éster de terc.-butilo del ácido (2R,4R)-4-metoxi-2-{metoxicarbonilmetil-[4-(3-oxo-morfolin-4-il)-fenil]-carbamoil}-pirrolidin-1-carboxílico en forma de aceite amarillo; ESI (M-BOC) 392.
Por medio de la disociación del grupo BOC se obtiene a partir del mismo la 1-[(4-cloro-fenil)-amida]-2-{N-metoxicarbonilmetil-N-[4-(3-oxo-morfolin-4-il)-fenil]-amida} del ácido (2R,4R)-4-metoxi-pirrolidin-1,2-dicarboxílico, ESI 545, F. 106º.
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De manera análoga se obtiene el compuesto constituido por
la 1-[(4-cloro-fenil)-amida]-2-{N-metoxicarbonilmetil-N-[2-flúor-4-(3-oxo-morfolin-4-il)-fenil]-amida} del ácido (2R,4R)-4-metoxi-pirrolidin-1,2-dicarboxílico,
ESI 563, F. 100º.
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Ejemplo 13-9
La obtención de la 1-[(4-cloro-fenil)-amida]-2-{[4-(3-oxo-morfolin-4-il)-ciclohexan-1-il]-amida} del ácido (2R,
4R)-4-hidroxi-pirrolidin-1,2-dicarboxílico se lleva a cabo de manera análoga a la del esquema siguiente:
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34 
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13-9.1
Se combina la solución de 10 g (40,3 mmoles) del éster de bencilo del ácido (4-amino-ciclohexil)-carbámico y 6,2 ml de trietilamina (TEA) en 300 ml de tetrahidrofurano, con 6,32 g (40,3 mmoles) de cloruro de (2-cloro-etoxi)-acetilo y, a continuación, se agita durante 20 horas a la temperatura ambiente. A continuación se concentra la mezcla de la reacción por evaporación en vacío, se recoge el residuo en 20 ml de agua y la solución acuosa se extrae tres veces con 20 ml, cada vez, de éster de etilo del ácido acético. Tras el secado sobre sulfato de sodio de las fases orgánicas, reunidas, y eliminación del disolvente se recoge el residuo en 20 ml de acetonitrilo y la solución formada se combina con 2,3 g de carbonato de cesio. Ahora se agita la mezcla de la reacción durante 48 horas a la temperatura ambiente, a continuación se concentra por evaporación en vacío; se recoge el residuo en 20 ml de agua y se extrae la solución acuosa cuatro veces con 20 ml, cada vez, de éster de etilo del ácido acético. Tras el secado sobre sulfato de sodio de las fases orgánicas, reunidas, y eliminación del disolvente se recoge el residuo en 50 ml de tetrahidrofurano, la solución formada de este modo se combina con 0,3 g de paladio/carbón al 5% y se hidrogena hasta que concluya la absorción de hidrógeno. A continuación se separa el catalizador por filtración y el filtrado se concentra por evaporación en vacío hasta sequedad. De este modo se obtienen 1,5 g de la 4-(4-amino-ciclohexil)-morfolin-3-ona en forma de aceite de incoloro; ESI 199.
13-9.3
De manera análoga a la del ejemplo 7.1 se obtiene, a partir de la amina 13-9.1 y del ácido 13-9.2, el compuesto constituido por la 1-[(4-cloro-fenil)-amida]-2-{[4-(3-oxo-morfolin-4-il)-ciclohexan-1-il]-amida} del ácido (2R,4R)-4-hidroxi-pirrolidin-1,2-dicarboxílico, ESI 465; F. 245º.
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Ejemplo 13-11
De manera análoga a la del ejemplo 7 se obtienen los compuestos siguientes
la 1-[(4-cloro-fenil)-amida]-2-{[2-aminocarbonil-4-(3-oxo-morfolin-4-il)-fenil]-amida} del ácido (2R,4R)-4-hidroxi-pirrolidin-1,2-dicarboxílico, ESI 502;
la 1-[(4-clorofenil)-amida]-2-{[4-(3-oxo-morfolin-4-il)-fenil]-amida} del ácido (2R,4R)-4-hidroxi-2-metil-pirrolidin-1,2-dicarboxílico, ESI 457.
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Ejemplo 13-12
La obtención de la [4-(3-oxo-morfolin-4-il)-fenil]-amida del ácido (2R,4R)-1-[(E)-3-(5-cloro-tiofen-2-il)-acriloil]-4-hidroxi-pirrolidin-2-carboxílico se lleva a cabo de manera análoga a la del esquema siguiente:
35
Se calienta a reflujo, durante 2 horas, la solución de 1 g (6,62 mmoles) del 5-cloro-2-tiofencarboxaldehído y de 1,38 g (13,23 mmoles) del ácido malónico en 0,07 ml de piperidina y 5 ml de piridina. A continuación se deja enfriar la solución de la reacción, ésta se vierte a continuación sobre 20 ml de agua y se acidifica con ácido clorhídrico 2N hasta pH 1. El producto precipitado en este caso se separa por medio de una filtración por succión y se seca a 80ºC en el armario para el secado. De este modo se obtienen 1,02 g del ácido (E)-3-(5-cloro-tiofen-2-il)-acrílico en forma de cristales pardos, ESI 189.
De manera análoga a la del ejemplo 7.1, se obtiene, en el caso de la reacción entre el compuesto del ejemplo 7.2 y el ácido (E)-3-(5-cloro-tiofen-2-il)-acrílico, el compuesto constituido por la [4-(3-oxo-morfolin-4-il)-fenil]-amida del ácido (2R,4R)-1-[(E)-3-(5-cloro-tiofen-2-il)-acriloil]-4-hidroxi-pirrolidin-2-carboxílico, en forma de cristales incoloros, ESI 476, F. 151º.
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De manera análoga se obtiene los compuestos siguientes
la [4-(3-oxo-morfolin-4-il)-fenil]-amida del ácido (2R,4R)-1-[(E)-3-tiofen-3-il-acriloil]-4-hidroxi-pirrolidin-2-carboxílico, ESI 442, F. 137º;
la [4-(3-oxo-morfolin-4-il)-fenil]-amida del ácido (2R,4R)-1-[(2E,4E)-5-fenil-penta-2,4-dieniloil]-4-hidroxi-pirrolidin-2-carboxílico, ESI 462, F. 127º;
la [4-(3-oxo-morfolin-4-il)-fenil]-amida del ácido (2R,4R)-1-[(E)-3-(5-metil-furan-2-il)-acriloil]-4-hidroxi-pirrolidin-2-carboxílico, ESI 440, F. 133º;
la [4-(3-oxo-morfolin-4-il)-fenil]-amida del ácido (2R,4R)-1-[(E)-3-tiofen-2-il-acriloil]-4-hidroxi-pirrolidin-2-carboxílico, ESI 442;
la [2-flúor-4-(3-oxo-morfolin-4-il)-fenil]-amida del ácido (2R,4R)-1-[(E)-3-(5-cloro-tiofen-2-il)-acriloil]-4-metoxi-pirrolidin-2-carboxílico, ESI 508;
la [2-flúor-4-(3-oxo-morfolin-4-il)-fenil]-amida del ácido (2R,4R)-1-[(E)-3-(5-cloro-tiofen-2-il)-acriloil]-4-hidroxi-pirrolidin-2-carboxílico, ESI 494, F. 111º;
la [4-(3-oxo-morfolin-4-il)-fenil]-amida del ácido (2R,4R)-1-[(E)-3-(4-cloro-fenil)-acriloil]-4-hidroxi-pirrolidin-2-carboxílico, ESI 470;
la [4-(3-oxo-morfolin-4-il)-fenil]-amida del ácido (2R,4R)-1-[(E)-3-(3,4-dicloro-fenil)-acriloil]-4-hidroxi-pirrolidin-2-carboxílico, ESI 504;
la [4-(3-oxo-morfolin-4-il)-fenil]-amida del ácido (2R,4R)-1-[(E)-3-(4-cloro-fenil)-acriloil]-4-metoxi-pirrolidin-2-carboxílico, ESI 484;
la [4-(3-oxo-morfolin-4-il)-fenil]-amida del ácido (2R,4R)-1-[(E)-3-(3,4-dicloro-fenil)-acriloil]-4-metoxi-pirrolidin-2-carboxílico, ESI 518;
la [4-(3-oxo-morfolin-4-il)-fenil]-amida del ácido (2R,4R)-1-[(E)-3-1H-imidazol-4-il-acriloil]-4-hidroxi-pirrolidin-2-carboxílico, ESI 426;
la [4-(3-oxo-morfolin-4-il)-fenil]-amida del ácido (2R,4R)-1-[(E)-3-(5-cloro-tiofen-2-il)-acriloil]-4-metoxi-pirrolidin-2-carboxílico, ESI 490;
la [4-(3-oxo-morfolin-4-il)-fenil]-amida del ácido (2R,4R)-1-[(E)-3-(5-cloro-furan-2-il)-acriloil]-4-hidroxi-pirrolidin-2-carboxílico, ESI 460;
la [4-(3-oxo-morfolin-4-il)-fenil]-amida del ácido (2R,4R)-1-[(E)-3-(5-cloro-furan-2-il)-acriloil]-4-metoxi-pirrolidin-2-carboxílico, ESI 474;
la [4-(3-oxo-morfolin-4-il)-fenil]-amida del ácido (2R,4R)-1-[(E)-3-(4-cloro-fenil)-acriloil]-4-etoxi-pirrolidin-2-carboxílico, ESI 498;
la [4-(3-oxo-morfolin-4-il)-fenil]-amida del ácido (2R,4R)-1-[(E)-3-(3,4-dicloro-fenil)-acriloil]-4-etoxi-pirrolidin-2-carboxílico, ESI 532;
la [4-(3-oxo-morfolin-4-il)-fenil]-amida del ácido (2R,4R)-1-[(E)-3-(5-cloro-furan-2-il)-acriloil]-4-etoxi-
pirrolidin-2-carboxílico, ESI 488;
la [4-(3-oxo-morfolin-4-il)-fenil]-amida del ácido (2R,4R)-1-[(E)-3-(5-cloro-tiofen-2-il)-acriloil]-4-etoxi-pirrolidin-2-carboxílico, ESI 504;
la [2-flúor-4-(3-oxo-morfolin-4-il)-fenil]-amida del ácido (2R,4R)-1-[(E)-3-(4-cloro-fenil)-acriloil]-4-hidroxi-
pirrolidin-2-carboxílico, ESI 488;
la [2-flúor-4-(3-oxo-morfolin-4-il)-fenil]-amida del ácido (2R,4R)-1-[(E)-3-(3,4-dicloro-fenil)-acriloil]-4-hidroxi-pirrolidin-2-carboxílico, ESI 522;
la [2-flúor-4-(3-oxo-morfolin-4-il)-fenil]-amida del ácido (2R,4R)-1-[(E)-3-(5-cloro-furan-2-il)-acriloil]-4-hidroxi-pirrolidin-2-carboxílico, ESI 478;
la [2-flúor-4-(3-oxo-morfolin-4-il)-fenil]-amida del ácido (2R,4R)-1-[(E)-3-(5-cloro-furan-2-il)-acriloil]-4-metoxi-pirrolidin-2-carboxílico, ESI 492;
la [2-flúor-4-(3-oxo-morfolin-4-il)-fenil]-amida del ácido (2R,4R)-1-[(E)-3-(4-cloro-fenil)-acriloil]-4-metoxi-
pirrolidin-2-carboxílico, ESI 502;
la [2-flúor-4-(3-oxo-morfolin-4-il)-fenil]-amida del ácido (2R,4R)-1-[(E)-3-(3,4-dicloro-fenil)-acriloil]-4-metoxi-pirrolidin-2-carboxílico, ESI 536;
la [2-flúor-4-(3-oxo-morfolin-4-il)-fenil]-amida del ácido (2R,4R)-1-[(E)-3-(4-cloro-fenil)-acriloil]-4-etoxi-pirrolidin-2-carboxílico, ESI 516;
la [2-flúor-4-(3-oxo-morfolin-4-il)-fenil]-amida del ácido (2R,4R)-1-[(E)-3-(3,4-dicloro-fenil)-acriloil]-4-etoxi-pirrolidin-2-carboxílico, ESI 550;
la [2-flúor-4-(3-oxo-morfolin-4-il)-fenil]-amida del ácido (2R,4R)-1-[(E)-3-(5-cloro-furan-2-il)-acriloil]-4-etoxi-pirrolidin-2-carboxílico, ESI 506;
la [2-flúor-4-(3-oxo-morfolin-4-il)-fenil]-amida del ácido (2R,4R)-1-[(E)-3-(5-cloro-tiofen-2-il)-acriloil]-4-etoxi-pirrolidin-2-carboxílico, ESI 522;
la [4-(3-oxo-morfolin-4-il)-fenil]-amida del ácido (2R,4R)-1-[(E)-3-1H-imidazol-4-il-acriloil]-4-etoxi-pirrolidin-2-carboxílico, ESI 454;
la [2-flúor-4-(3-oxo-morfolin-4-il)-fenil]-amida del ácido (2R,4R)-1-[(E)-3-1H-imidazol-4-il-acriloil]-4-hidroxi-pirrolidin-2-carboxílico, ESI 444;
la [2-flúor-4-(3-oxo-morfolin-4-il)-fenil]-amida del ácido (2R,4R)-1-[(E)-3-1H-imidazol-4-il-acriloil]-4-metoxi-pirrolidin-2-carboxílico, ESI 458;
la [2-flúor-4-(3-oxo-morfolin-4-il)-fenil]-amida del ácido (2R,4R)-1-[(E)-3-1H-imidazol-4-il-acriloil]-4-etoxi-
pirrolidin-2-carboxílico, ESI 472;
la [2-flúor-4-(3-oxo-morfolin-4-il)-fenil]-amida del ácido (2R,4R)-1-[(E)-3-piridin-3-il-acriloil]-4-hidroxi-pirrolidin-2-carboxílico, ESI 455;
la [4-(3-oxo-morfolin-4-il)-fenil]-amida del ácido (2R,4R)-1-[(E)-3-piridin-3-il-acriloil]-4-etoxi-pirrolidin-2-carboxílico, ESI 465;
la [2-flúor-4-(3-oxo-morfolin-4-il)-fenil]-amida del ácido (2R,4R)-1-[(E)-3-piridin-3-il-acriloil]-4-metoxi-pirrolidin-2-carboxílico, ESI 469;
la [2-flúor-4-(3-oxo-morfolin-4-il)-fenil]-amida del ácido (2R,4R)-1-[(E)-3-piridin-3-il-acriloil]-4-etoxi-pirrolidin-2-carboxílico, ESI 483;
la [4-(3-oxo-morfolin-4-il)-fenil]-amida del ácido (2R,4R)-1-[(E)-3-piridin-3-il-acriloil]-4-hidroxi-pirrolidin-2-carboxílico, ESI 437;
la [4-(3-oxo-morfolin-4-il)-fenil]-amida del ácido (2R,4R)-1-[(E)-3-piridin-3-il-acriloil]-4-metoxi-pirrolidin-2-carboxílico, ESI 451;
la [4-(3-oxo-morfolin-4-il)-fenil]-amida del ácido (2R,4R)-1-[(E)-3-piridin-4-il-acriloil]-4-hidroxi-pirrolidin-2-carboxílico, ESI 437;
la [4-(3-oxo-morfolin-4-il)-fenil]-amida del ácido (2R,4R)-1-[(E)-3-piridin-4-il-acriloil]-4-etoxi-pirrolidin-2-carboxílico, ESI 465;
la [4-(3-oxo-morfolin-4-il)-fenil]-amida del ácido (2R,4R)-1-[(E)-3-1H-imidazol-4-il-acriloil]-4-metoxi-pirrolidin-2-carboxílico, ESI 440;
la [4-(3-oxo-morfolin-4-il)-fenil]-amida del ácido (2R,4R)-1-[(E)-3-(4-bromo-tiofen-2-il)-acriloil]-4-hidroxi-
pirrolidin-2-carboxílico, ESI 521;
la [4-(3-oxo-morfolin-4-il)-fenil]-amida del ácido (2R,4R)-1-[(E)-3-(4-bromo-tiofen-2-il)-acriloil]-4-etoxi-pirrolidin-2-carboxílico, ESI 549;
la [4-(3-oxo-morfolin-4-il)-fenil]-amida del ácido (2R,4R)-1-[(E)-3-(5-bromo-tiofen-2-il)-acriloil]-4-hidroxi-
pirrolidin-2-carboxílico, ESI 521;
la [4-(3-oxo-morfolin-4-il)-fenil]-amida del ácido (2R,4R)-1-[(E)-3-(5-bromo-tiofen-2-il)-acriloil]-4-etoxi-pirrolidin-2-carboxílico, ESI 549.
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Ejemplo 13-13
De manera análoga a la del ejemplo 7 se obtienen los compuestos siguientes
la 1-[(4-cloro-fenil)-amida]-2-{[4-((S)-2-metil-3-oxo-morfolin-4-il)-fenil]-amida} del ácido (2R,4R)-4-hidroxi-pirrolidin-1,2-dicarboxílico, ESI 473;
la 1-[(4-cloro-fenil)-amida]-2-{[4-((S)-2-metil-3-oxo-morfolin-4-il)-fenil]-amida} del ácido (2R)-pirrolidin-1,2-dicarboxílico, ESI 457;
la 1-[(4-cloro-fenil)-amida]-2-{[4-((R)-2-metil-3-oxo-morfolin-4-il)-fenil]-amida} del ácido (2R,4R)-4-hidroxi-pirrolidin-1,2-dicarboxílico, ESI 473;
la 1-[(4-cloro-fenil)-amida]-2-{[4-((R)-2-metil-3-oxo-morfolin-4-il)-fenil]-amida} del ácido (2R)-pirrolidin-1,2-dicarboxílico, ESI 457;
la 1-[(4-cloro-fenil)-amida]-2-{[4-(3-oxo-morfolin-4-il)-2-fenoxi-fenil]-amida} del ácido (2R)-pirrolidin-1,2-dicarboxílico, ESI 535;
la 1-[(4-cloro-fenil)-amida]-2-{[2-flúor-4-((R)-2-metil-3-oxo-morfolin-4-il)-fenil]-amida} del ácido (2R,4R)-4-hidroxi-pirrolidin-1,2-dicarboxílico, ESI 491;
la 1-[(4-cloro-fenil)-amida]-3-{[4-(3-oxo-morfolin-4-il)-fenil]-amida} del ácido piperidin-1,3-dicarboxílico, ESI 457;
la 1-[(4-cloro-fenil)-amida]-3-{[3-metil-4-(3-oxo-morfolin-4-il)-fenil]-amida} del ácido piperidin-1,3-dicarboxílico, ESI 471;
la 1-[(4-cloro-fenil)-amida]-2-{[2-metil-4-(3-oxo-morfolin-4-il)-fenil]-amida} del ácido (2R,4R)-4-hidroxi-pirrolidin-1,2-dicarboxílico, ESI 473;
la 1-[(4-cloro-fenil)-amida]-2-{[4-(3-oxo-morfolin-4-il)-fenil]-amida} del ácido (2R,4R)-4-hidroxi-pirrolidin-1,2-dicarboxílico, ESI 459;
la 1-[(4-cloro-fenil)-amida]-2-{[2-(3-oxo-morfolin-4-il)-fenil]-amida} del ácido (2R,4R)-4-hidroxi-pirrolidin-1,2-dicarboxílico, ESI 459.
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Ejemplo 13-15
La obtención de la 1-[(4-cloro-fenil)-amida]-2-{[4-(3-oxo-morfolin-4-il)-fenil]-amida} del ácido (2R,4R)-4-(2-metoxi-etoxi)-pirrolidin-1,2-dicarboxílico, ESI 517, se lleva a cabo como se describe a continuación
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36 
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14. Ejemplos para la obtención de los compuestos intermedios
14.1
Según el esquema siguiente, todos los compuestos de la fórmula VI siguiente (con R = H o metilo; n = 3, 4 o 5) pueden sintetizarse.
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37
Por ejemplo síntesis de la 1-(4-amino-2-metilfenil)-piperidin-2-ona:
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38 
\vskip1.000000\baselineskip
14.2
Síntesis del elemento constitutivo formado por la fenilpiperidona sin grupo metilo:
\vskip1.000000\baselineskip
39 
\vskip1.000000\baselineskip
La obtención de la 1-(4-amino-2-metil-fenil)-piperidin-2-ona se lleva a cabo, por ejemplo, como se indica a continuación:
\vskip1.000000\baselineskip
40 
\vskip1.000000\baselineskip
14.3
La 1-(4-amino-fenil)-1H-pirazin-2-ona
\vskip1.000000\baselineskip
41 
\newpage
14.4
La 1-(4-amino-2,5-dimetil-fenil)-piperidin-2-ona
42
14.5
La 1-(4-amino-3-metil-fenil)-piperidin-2-ona
43
14.6
La 1-(5-amino-piridin-2-il)-piperidin-2-ona
44
14.7
La 1-(4-aminometil-fenil)-piperidin-2-ona
45
14.8
La 2-(4-amino-fenil)-2-aza-biciclo[2.2.2]octan-3-ona
46
14.9
La 1-(3-amino-6-etil-fenil)-pirrolidin-2-ona
\vskip1.000000\baselineskip
47 
\vskip1.000000\baselineskip
14.10
La 2-(4-amino-2-triflúormetil-fenil)-2-aza-biciclo[2.2.2]octan-3-ona
48
14.11
La 1-(4-Amino-3-cloro-fenil)-pirrolidin-2-ona
\vskip1.000000\baselineskip
49 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
14.12
La 1-(4-amino-2-triflúormetil-fenil)-piperidin-2-ona
\vskip1.000000\baselineskip
50 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
14.13
La 3-(4-amino-2-metil-fenil)-[1,3]oxazinan-2-ona
\vskip1.000000\baselineskip
51
14.14
La 4-(4-amino-fenil)-morfolin-3-ona
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
52 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
14.15
La 1-(4-amino-fenil)-piridin-2-ona
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
53 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
14.16
La 1-(4-amino-2-metil-fenil)-piperidin-2-ona
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
54 
\newpage
14.17
La 1-(4-amino-fenil)-1H-piridin-4-ona
55
14.18
La 1-(4-amino-fenil)-4-terc.-butiloxicarbonil-piperazin-2-ona
56
14.19
La 1-(3-aminofenil)-piperidin-2-ona
57
14.20
La 1-(4-amino-fenil)-2-caprolactama
58
14.21
La 1-(4-amino-3-flúor-fenil)-piperidin-2-ona
\vskip1.000000\baselineskip
59 
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14.22
La 1-(4-amino-2-flúor-fenil)-piperidin-2-ona
\vskip1.000000\baselineskip
60 
\vskip1.000000\baselineskip
14.23
La 1-(4-amino-2-flúorfenil)-2-caprolactama
\vskip1.000000\baselineskip
61 
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14.24
La 4-(4-amino-2-flúorfenil)-[1,4]oxazepan-5-ona
\vskip1.000000\baselineskip
62
14.25
La 4-(4-amino-3-fenoxi-fenil)-morfolin-3-ona
\vskip1.000000\baselineskip
63 
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14.26
El ácido 2-[3-(4-clorofenil)-ureido]-ciclopentanocarboxílico
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64 
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14.27
El ácido 1-(4-cloro-fenilcarbamoil)-piperidin-3-carboxílico
\vskip1.000000\baselineskip
65 
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14.28
La 4-(4-amino-fenil)-[1,4]oxazepan-3-ona
\vskip1.000000\baselineskip
66 
\vskip1.000000\baselineskip
La oxidación de TEMPO se lleva a cabo de conformidad con la literatura siguiente: L. DeLuca et al., J. Org. Chem. 68, 4999-5001 (2003).
Datos farmacológicos Afinidad con los receptores TABLA 1
67
Los ejemplos siguientes se refieren a preparaciones farmacéuticas.
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Ejemplo A Viales para inyección
Se ajusta una solución de 100 g de un principio activo de la fórmula I y de 5 g de hidrógenofosfato disódico en 3 litros de agua bidestilada a pH 6,5 empleándose ácido clorhídrico 2 n, se filtra en medio estéril, se transfiere en viales para inyección, se liofilizan bajo condiciones estériles, y se cierran en medio estéril. Cada vial para inyección contiene 5 mg de principio activo.
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Ejemplo B Supositorios
Se funde una mezcla de 20 g de un principio activo de la fórmula I con 100 g de lecitina de soja y 1.400 g de manteca de cacao, se vierte en moldes y se deja enfriar. Cada supositorio contiene 20 mg de principio activo.
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Ejemplo C Solución
Se prepara una solución a partir de 1 g de un principio activo de la fórmula I, de 9,38 g de NaH_{2}PO_{4} \cdot 2 H_{2}O, de 28,48 g de Na_{2}HPO_{4} \cdot 12 H_{2}O y de 0,1 g de cloruro de benzalconio en 940 ml de agua bidestilada. Se ajusta el pH a 6,8, se completa hasta 1 litro y se esteriliza por medio de irradiación. Esta solución puede ser empleada en forma de colirio.
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Ejemplo D Ungüentos
Se mezclan 500 mg de un principio activo de la fórmula I con 99,5 g de vaselina bajo condiciones asépticas.
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Ejemplo E Tabletas
Se prensa, de manera habitual, una mezcla de 1 kg de principio activo de la fórmula I, de 4 kg de lactosa, de 1,2 kg de almidón de patata, de 0,2 kg de talco y de 0,1 kg de estearato de magnesio para dar tabletas de tal manera, que cada tableta contenga 10 mg de principio activo.
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Ejemplo F Grageas
Se prensan tabletas de manera análoga a la del ejemplo E, que, a continuación, se revisten, de manera habitual, con un revestimiento de sacarosa, almidón de patata, talco, tragacanto y colorante.
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Ejemplo G Cápsulas
Se introducen, de manera habitual, 2 kg de principio activo de la fórmula I en cápsulas de gelatina dura de tal manera, que cada cápsula contenga 20 mg de principio activo.
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Ejemplo H Ampollas
Se filtra, de manera estéril, una solución de 1 kg de principio activo de la fórmula I en 60 litros de agua bidestilada, se transfiere a ampollas, se liofilizan bajo condiciones estériles y se cierran bajo condiciones estériles. Cada ampolla contiene 10 mg de principio activo.

Claims (13)

1. Compuestos de la fórmula I
68
en la que
D
significa fenilo, piridilo o tienilo substituido una o dos veces por Hal,
R^{1}
significa H, =O, COOR^{3}, OH, OA, NH_{2}, alquilo con 1, con 2, con 3, con 4, con 5 o con 6 átomos de carbono, N_{3}, etinilo, vinilo, aliloxi, -OCOR^{3}, NHCOA o NHSO_{2}A,
R^{2}
significa H, =O, OH, OA o alquilo con 1, con 2, con 3, con 4, con 5 o con 6 átomos de carbono,
R^{1} y R^{2} significan, conjuntamente también, un carbociclo con 3 hasta 6 miembros, enlazado de manera espirocíclica,
R^{3}
significa H o A,
R^{4}
significa H o A,
69
\quad
significa
\quad
pirrolidin-1,2-diilo, piperidin-1,2-diilo, oxazolidin-3,4- o -3,5-diilo, tiazolidin-3,4-diilo, 2,5-dihidro-1H-pirrol-1,5-diilo, [1,3]-dioxolan-4,5-diilo, [1,3]-oxazinan-3,4-diilo, piperazin-1,4-diilo, tetrahidrofuran-3,4-diilo o azetidin-1,2-diilo,
G
significa (CH_{2})_{n} o (CH_{2})_{n}NH-,
X
significa CONH,
Y
significa 1,3-fenileno o 1,4-fenileno no substituido o substituido una o dos veces por metilo, por triflúormetilo, por etilo, por propilo, por Cl o por F,
T
significa morfolin-4-ilo substituido una o dos veces por oxígeno de carbonilo,
A
significa alquilo con 1 hasta 10 átomos de carbono no ramificado o ramificado y en el que pueden estar reemplazados desde 1 hasta 7 átomos de H por F,
Hal
significa F, Cl, Br o I,
n
significa 0, 1 o 2,
así como sus solvatos, sus sales y sus estereoisómeros, farmacéuticamente empleables, con inclusión de sus mezclas en todas las proporciones.
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2. Compuestos según la reivindicación 1, elegidos del grupo formado por
la 1-[(4-cloro-fenil)-amida]-2-{[4-(3-oxo-morfolin-4-il)-fenil]-amida} del ácido (R)-pirrolidin-1,2-dicarboxílico,
la 1-[(4-cloro-fenil)-amida]-2-{[3-metil-4-(3-oxo-morfolin-4-il)-fenil]-amida} del ácido (R)-pirrolidin-1,2-dicarboxílico,
la 1-[(4-cloro-fenil)-amida]-2-{[3-flúor-4-(3-oxo-morfolin-4-il)-fenil]-amida} del ácido (R)-pirrolidin-1,2-dicarboxílico,
la 1-[(4-cloro-fenil)-amida]-2-{[2-flúor-4-(3-oxo-morfolin-4-il)-fenil]-amida} del ácido (R)-pirrolidin-1,2-dicarboxílico,
la 1-[(4-cloro-fenil)-amida]-2-{[3-triflúormetil-4-(3-oxo-morfolin-4-il)-fenil]-amida} del ácido (R)-pirrolidin-1,2-dicarboxílico,
la 1-[(4-[(cloro-fenil)-amida]-2-{[3-metil-4-(3-oxo-morfolin-4-il)-fenil]-amida} del ácido (R)-piperidin-1,2-dicarboxílico,
la 1-[(4-cloro-fenil)-amida]-2-{[4-(3-oxo-morfolin-4-il)-fenil]-amida} del ácido (R)-2,5-dihidro-pirrol-1,2-dicarboxílico,
la N-[4-(3-oxo-morfolin-4-il)-fenil]-amida del ácido (R)-1-(5-cloro-tiofen-2-carbonil)-pirrolidin-2-carboxílico,
la N-[3-metil-4-(3-oxo-morfolin-4-il)-fenil]-amida del ácido (R)-1-(5-cloro-tiofen-2-carbonil)-pirrolidin-2-carboxílico,
la 3-[(4-cloro-fenil)-amida]-4-{[4-(3-oxo-morfolin-4-il)-fenil]-amida} del ácido (R)-oxazolidin-3,4-dicarboxílico,
la 3-[(4-cloro-fenil)-amida]-4-{[3-metil-4-(3-oxo-morfolin-4-il)-fenil]-amida} del ácido (R)-oxazolidin-3,4-dicarboxílico,
la 3-[(4-cloro-fenil)-amida]-4-{[4-(3-oxo-morfolin-4-il)-fenil]-amida} del ácido (4R,5S)-5-metil-oxazolidin-3,4-dicarboxílico,
la 3-[(4-cloro-fenil)-amida]-4-{[3-metil-4-(3-oxo-morfolin-4-il)-fenil]-amida} del ácido (4R,5S)-5-metil-oxazolidin-3,4-dicarboxílico,
la 3-[(4-cloro-fenil)-amida]-4-{[3-flúor-4-(3-oxo-morfolin-4-il)-fenil]-amida} del ácido (4R,5S)-5-metil-oxazolidin-3,4-dicarboxílico,
la 3-[(4-cloro-fenil)-amida]-4-{[3-cloro-4-(3-oxo-morfolin-4-il)-fenil]-amida} del ácido (4R,5S)-5-metil-oxazolidin-3,4-dicarboxílico,
la 3-[(4-cloro-fenil)-amida]-4-{[3-metil-4-(3-oxo-morfolin-4-il)-fenil]-amida} del ácido (4R,5R)-5-metil-oxazolidin-3,4-dicarboxílico,
la 3-[(4-cloro-fenil)-amida]-4-{[4-(3-oxo-morfolin-4-il)-fenil]-amida} del ácido (S)-tiazolidin-3,4-dicarboxílico,
la 3-[(4-cloro-fenil)-amida] 4-{[4-(3-oxo-morfolin-4-il)-fenil]-amida} del ácido (S)-1,1-dioxo-1\lambda^{6}-tiazolidin-3,4-dicarboxílico,
la 3-[(4-cloro-fenil)-amida]-4-{[3-metil-4-(3-oxo-morfolin-4-il)-fenil]-amida} del ácido (S)-tiazolidin-3,4-dicarboxílico,
la 3-[(4-cloro-fenil)-amida]-4-{[3-metil-4-(3-oxo-morfolin-4-il)-fenil]-amida} del ácido (S)-1,1-dioxo-1\lambda^{6}-tiazolidin-3,4-dicarboxílico,
la [4-(3-oxo-morfolin-4-il)-fenil]-amida del ácido 3-(5-clorotiofen-2-carbonil)-oxazolidin-5-carboxílico,
la [3-metil-4-(3-oxo-morfolin-4-il)-fenil]-amida del ácido 3-(5-clorotiofen-2-carbonil)-oxazolidin-5-carboxílico,
la 1-[(5-cloropiridin-2-il)-amida]-2-{[4-(3-oxo-morfolin-4-il)-fenil]-amida} del ácido (2R,4R)-4-hidroxipirrolidin-1,2-dicarboxílico,
la 1-[(5-cloropiridin-2-il)-amida]-2-{[4-(3-oxo-morfolin-4-il)-fenil]-amida} del ácido (R)-4,4-dimetoxipirrolidin-1,2-dicarboxílico,
la 1-[(4-cloro-fenil)-amida]-2-{[4-(3-oxo-morfolin-4-il)-fenil]-amida} del ácido (2R,4R)-4-hidroxi-pirrolidin-1,2-dicarboxílico,
la 1-[(4-cloro-fenil)-amida]-2-{[3-metil-4-(3-oxo-morfolin-4-il)-fenil]-amida} del ácido (2R,4R)-4-hidroxi-pirrolidin-1,2-dicarboxílico,
\newpage
la 1-[(4-cloro-fenil)-amida]-2-{[2-flúor-4-(3-oxo-morfolin-4-il)-fenil]-amida} del ácido (2R,4R)-4-hidroxi-pirrolidin-1,2-dicarboxílico,
la 1-[(4-cloro-fenil)-amida]-2-{[3-flúor-4-(3-oxo-morfolin-4-il)-fenil]-amida} del ácido (2R,3R)-3-hidroxi-pirrolidin-1,2-dicarboxílico,
la 1-[(4-cloro-fenil)-amida]-2-{[3-flúor-4-(3-oxo-morfolin-4-il)-fenil]-amida} del ácido (2R,3S)-3-hidroxi-pirrolidin-1,2-dicarboxílico,
la 1-[(4-cloro-fenil)-amida]-2-{[4-(3-oxo-morfolin-4-il)-fenil]-amida} del ácido (2R,4S)-4-hidroxi-pirrolidin-1,2-dicarboxílico,
la 1-[(4-cloro-fenil)-amida]-2-{[4-(3-oxo-morfolin-4-il)-fenil]-amida} del ácido (2S,4R)-4-hidroxi-pirrolidin-1,2-dicarboxílico,
la 1-[(4-cloro-fenil)-amida]-2-{[4-(3-oxo-morfolin-4-il)-fenil]-amida} del ácido 3,4-dihidroxi-pirrolidin-1,2-dicarboxílico,
la 1-[(4-cloro-fenil)-amida]-2-{[4-(3-oxo-morfolin-4-il)-fenil]-amida} del ácido (2R,4S)-4-azido-pirrolidin-1,2-dicarboxílico,
la 1-[(4-cloro-fenil)-amida]-2-{[4-(3-oxo-morfolin-4-il)-fenil]-amida} del ácido (2R,4S)-4-amino-pirrolidin-1,2-dicarboxílico,
la 1-[(4-cloro-fenil)-amida]-2-{[4-(3-oxo-morfolin-4-il)-fenil]-amida} del ácido (2R,4R)-4-azido-pirrolidin-1,2-dicarboxílico,
la 1-[(4-cloro-fenil)-amida]-2-{[4-(3-oxo-morfolin-4-il)-fenil]-amida} del ácido (2R,4R)-4-amino-pirrolidin-1,2-dicarboxílico,
la 1-[(4-cloro-fenil)-amida]-2-{[4-(3-oxo-morfolin-4-il)-fenil]-amida} del ácido (2R,4S)-4-acetamino-pirrolidin-1,2-dicarboxílico,
la 1-[(4-cloro-fenil)-amida]-2-{[4-(3-oxo-morfolin-4-il)-fenil]-amida} del ácido (2R,4R)-4-acetamino-pirrolidin-1,2-dicarboxílico,
la 1-[(4-cloro-fenil)-amida]-2-{[4-(3-oxo-morfolin-4-il)-fenil]-amida} del ácido (2R,4S)-4-metilsulfonilamino-pirrolidin-1,2-dicarboxílico,
la 1-[(4-cloro-fenil)-amida]-2-{[4-(3-oxo-morfolin-4-il)-fenil]-amida} del ácido (2R,4R)-4-metilsulfonilamino-pirrolidin-1,2-dicarboxílico,
la 1-[(4-cloro-fenil)-amida]-2-{[4-(3-oxo-morfolin-4-il)-fenil]-amida} del ácido (2R,4R)-4-metoxi-pirrolidin-1,2-dicarboxílico,
la 1-[(4-cloro-fenil)-amida]-2-{[4-(3-oxo-morfolin-4-il)-fenil]-amida} del ácido (2R,4R)-4-etoxi-pirrolidin-1,2-dicarboxílico,
la 1-[(4-cloro-fenil)-amida]-2-{[4-(3-oxo-morfolin-4-il)-fenil]-amida} del ácido (2R,4R)-4-propoxi-pirrolidin-1,2-dicarboxílico,
la 1-[(4-cloro-fenil)-amida]-2-{[4-(3-oxo-morfolin-4-il)-fenil]-amida} del ácido (2R,4R)-4-aliloxi-pirrolidin-1,2-dicarboxílico,
el éster de (3R,5R)-1-(4-cloro-fenil-carbamoil)-5-[4-(3-oxo-morfolin-4-il)-fenilcarbamoil]-pirrolidin-3-ilo del ácido isobutírico,
el éster de (3R,5R)-1-(4-cloro-fenil-carbamoil)-5-[4-(3-oxo-morfolin-4-il)-fenilcarbamoil]-pirrolidin-3-ilo del ácido propiónico,
el éster de (3R,5R)-1-(4-cloro-fenil-carbamoil)-5-[4-(3-oxo-morfolin-4-il)-fenilcarbamoil]-pirrolidin-3-ilo del ácido acético
la 4-[(4-clorofenil)-amida]-5-{[4-(3-oxo-morfolin-4-il)-fenil]-amida} del ácido [1,3]dioxolan-4,5-dicarboxílico,
la 4-[(4-clorofenil)-amida]-5-{[3-metil-4-(3-oxo-morfolin-4-il)-fenil]-amida} del ácido [1,3]dioxolan-4,5-dicarboxílico,
la 4-[(4-clorofenil)-amida]-5-{[4-(3-oxo-morfolin-4-il)-fenil]-amida} del ácido [1,3]dioxolan-2,2-dimetil-4,5-dicarboxílico,
la 4-[(4-clorofenil)-amida]-5-{[3-metil-4-(3-oxo-morfolin-4-il)-fenil]-amida} del ácido [1,3]dioxolan-2,2-dimetil-4,5-dicarboxílico,
la 1-[4-clorofenil)-amida]-2-{[4-(3-oxo-morfolin-4-il)-fenil]-amida} del ácido 1-BOC-piperazin-1,2-dicarboxílico,
la 1-[4-clorofenil)-amida]-2-{[4-(3-oxo-morfolin-4-il)-fenil]-amida} del ácido piperazin-1,2-dicarboxílico,
la 1-[4-clorofenil)-amida]-2-{[4-(3-oxo-morfolin-4-il)-fenil]-amida} del ácido [1,3]oxazinan-3,4-dicarboxílico,
la 1-[(4-cloro-fenil)-amida]-2-{[4-(3-oxo-morfolin-4-il)-fenil]-amida} del ácido (2R,4S)-4-etinil-4-hidroxi-pirrolidin-1,2-dicarboxílico,
la 6-[(4-clorofenil)-amida]-7-{[4-(3-oxo-morfolin-4-il)-fenil]-amida} del ácido 4-oxa-6-aza-espiro[2.4]heptano-6,7-dicarboxílico,
la 1-[(4-cloro-fenil)-amida]-2-{[3-metil-4-(3-oxo-morfolin-4-il)-fenil]-amida} del ácido (2R,4S)-4-acetamino-
pirrolidin-1,2-dicarboxílico,
la 1-[(4-cloro-fenil)-amida]-2-{[4-(3-oxo-morfolin-4-il)-fenil]-amida} del ácido (2R,4S)-4-butilsulfonilamino-
pirrolidin-1,2-dicarboxílico,
la 1-[(4-cloro-fenil)-amida]-2-{[4-(3-oxo-morfolin-4-il)-fenil]-amida} del ácido (R)-4-oxo-pirrolidin-1,2-dicarboxílico,
la 1-[(4-cloro-fenil)-amida]-2-{[3-metil-4-(3-oxo-morfolin-4-il)-fenil]-amida} del ácido (2R,4S)-4-amino-pirrolidin-1,2-dicarboxílico,
la 1-[(4-cloro-fenil)-amida]-2-{[3-metil-4-(3-oxo-morfolin-4-il)-fenil]-amida} del ácido (S)-pirrolidin-1,2-dicarboxílico,
la 1-[(4-cloro-fenil)-amida]-2-{[2-flúor-4-(3-oxo-morfolin-4-il)-fenil]-amida} del ácido (2R,4R)-4-hidroxi-pirrolidin-1,2-dicarboxílico,
la [4-(3-oxo-morfolin-4-il)-fenil]-amida del ácido (2R,4R)-1-[2-(4-cloro-fenil)-acetil]-4-hidroxi-pirrolidin-2-carboxílico,
la [4-(3-oxo-morfolin-4-il)-fenil]-amida del ácido (2R,4R)-1-(4-cloro-benzoil)-4-hidroxi-pirrolidin-2-carboxílico,
la 1-[(4-cloro-fenil)-amida]-2-{[3-metil-4-(3-oxo-morfolin-4-il)-fenil]-amida} del ácido (2R,4R)-4-metoxi-pirrolidin-1,2-dicarboxílico,
la 1-[(4-cloro-fenil)-amida]-2-{[2-flúor-4-(3-oxo-morfolin-4-il)-fenil]-amida} del ácido (2R,4R)-4-metoxi-pirrolidin-1,2-dicarboxílico,
la 1-[(4-cloro-fenil)-amida]-2-{[4-(3-oxo-morfolin-4-il)-fenil]-amida} del ácido (2R,4S)-4-(2-metilpropanoil-amino)-pirrolidin-1,2-dicarboxílico,
la 1-[(4-cloro-fenil)-amida]-2-{[3-metil-4-(3-oxo-morfolin-4-il)-fenil]-amida} del ácido (2R,4R)-4-etoxi-pirrolidin-1,2-dicarboxílico,
la 1-[(4-cloro-fenil)-amida]-2-{[2-flúor-4-(3-oxo-morfolin-4-il)-fenil]-amida} del ácido (2R,4R)-4-etoxi-pirrolidin-1,2-dicarboxílico,
la 2-[(4-clorofenil)-amida]-1-{[4-(3-oxo-morfolin-4-il)-fenil]-amida} del ácido (R)-pirrolidin-1,2-dicarboxílico,
la 2-[(4-clorofenil)-amida]-1-{[4-(3-oxo-morfolin-4-il)-fenil]-amida} del ácido (S)-pirrolidin-1,2-dicarboxílico,
la (4-clorofenil)-amida del ácido (R)-1-{2-[4-(3-oxo-morfolin-4-il)-fenil]-acetil}-pirrolidin-2-carboxílico,
la (4-clorofenil)-amida del ácido (S)-1-{2-[4-(3-oxo-morfolin-4-il)-fenil]-acetil}-pirrolidin-2-carboxílico,
la (4-clorofenil)-amida del ácido (2R,4R)-1-{2-[4-(3-oxo-morfolin-4-il)-fenil]-acetil}-4-metoxi-pirrolidin-2-carboxílico,
la (4-clorofenil)-amida del ácido (2R,4S)-1-{2-[4-(3-oxo-morfolin-4-il)-fenil]-acetil}-4-metoxi-pirrolidin-2-carboxílico,
la (4-clorofenil)-amida del ácido (2S,4R)-1-{2-[4-(3-oxo-morfolin-4-il)-fenil]-acetil}-4-metoxi-pirrolidin-2-carboxílico,
la 1-[(4-cloro-fenil)-amida]-2-{[3-flúor-4-(3-oxo-morfolin-4-il)-fenil]-amida} del ácido (2R,4R)-4-etoxi-pirrolidin-1,2-dicarboxílico,
la 1-[(4-cloro-fenil)-amida]-2-{[4-(3-oxo-morfolin-4-il)-fenil]-amida} del ácido (2R,4R)-4-(prop-2-in-iloxi)-pirrolidin-1,2-dicarboxílico,
la 1-[(4-cloro-fenil)-amida]-2-{[4-(3-oxo-morfolin-4-il)-fenil]-amida} del ácido (2R,4R)-4-(but-2-in-iloxi)-pirrolidin-1,2-dicarboxílico,
la 1-[(4-cloro-fenil)-amida]-2-{[4-(3-oxo-morfolin-4-il)-fenil]-amida} del ácido (2R,4R)-4-(2,3-dihidroxipropoxi)-pirrolidin-1,2-dicarboxílico,
la 1-[(4-cloro-fenil)-amida]-2-{[4-(3-oxo-morfolin-4-il)-fenil]-amida} del ácido (2R,4R)-4-(2-hidroxi-3-pirrolidin-1-ilpropoxi))-pirrolidin-1,2-dicarboxílico,
la 1-[(4-cloro-fenil)-amida]-2-{[4-(3-oxo-morfolin-4-il)-fenil]-amida} del ácido (2R,4R)-4-(2-oxo-oxazolidin-5-ilmetoxi)-pirrolidin-1,2-dicarboxílico,
la 1-[(4-cloro-fenil)-amida]-2-{[4-(3-oxo-morfolin-4-il)-fenil]-amida} del ácido (2R,4R)-4-(3-amino-2-hidroxi-propoxi)-pirrolidin-1,2-dicarboxílico,
la 1-[(4-cloro-fenil)-amida]-2-{[3-flúor-4-(3-oxo-morfolin-4-il)-fenil]-amida} del ácido (R)-2,5-dihidro-pirrol-1,2-dicarboxílico,
la 1-[(4-cloro-fenil)-amida]-2-{[2-flúor-4-(3-oxo-morfolin-4-il)-fenil]-amida} del ácido (R)-2,5-dihidro-pirrol-1,2-dicarboxílico,
la 1-[(4-cloro-fenil)-amida]-2-{[4-(3-oxo-morfolin-4-il)-fenil]-amida} del ácido (2S,3S)-3-hidroxi-pirrolidin-1,2-dicarboxílico,
la 1-[(4-cloro-fenil)-amida]-2-{[4-(3-oxo-morfolin-4-il)-fenil]-amida} del ácido (2S,4S)-4-hidroxi-pirrolidin-1,2-dicarboxílico,
la 1-[(4-cloro-fenil)-amida]-2-{[2-carboxi-4-(3-oxo-morfolin-4-il)-fenil]-amida} del ácido (2R,4R)-3-hidroxi-
pirrolidin-1,2-dicarboxílico,
la 1-[(4-cloro-fenil)-amida]-2-{[4-(3-oxo-morfolin-4-il)-fenil]-amida} del ácido (2R, 3S, 4R)-3,4-dihidroxi-pirrolidin-1,2-dicarboxílico,
la 1-[(4-cloro-fenil)-amida]-2-{[2-flúor-4-(3-oxo-morfolin-4-il)-fenil]-amida} del ácido (2R,4R)-4-aliloxi-pirrolidin-1,2-dicarboxílico,
la 1-[(4-cloro-fenil)-amida]-2-{[2-flúor-4-(3-oxo-morfolin-4-il)-fenil]-amida} del ácido (2R,4R)-4-(prop-2-in-iloxi)-pirrolidin-1,2-dicarboxílico,
la 1-[(4-cloro-fenil)-amida]-2-{[2-flúor-4-(3-oxo-morfolin-4-il)-fenil]-amida} del ácido (2R,4S)-4-(prop-2-in-iloxi)-pirrolidin-1,2-dicarboxílico,
la 1-[(4-cloro-fenil)-amida]-2-{[4-(3-oxo-morfolin-4-il)-fenil]-amida} del ácido (2R,4R)-4-(metoxicarbonilmeto-
xi)-pirrolidin-1,2-dicarboxílico,
la 1-[(4-cloro-fenil)-amida]-2-{[4-(3-oxo-morfolin-4-il)-fenil]-amida} del ácido (2R,4R)-4-(carboximetoxi)-pirrolidin-1,2-dicarboxílico,
la 1-[(4-bromo-fenil)-amida]-2-{[2-flúor-4-(3-oxo-morfolin-4-il)-fenil]-amida} del ácido (2R,4R)-4-metoxi-pirrolidin-1,2-dicarboxílico,
la 1-[(4-cloro-fenil)-amida] 2-{[2-flúor-4-(3-oxo-morfolin-4-il)-fenil]-amida} del ácido (2R,4R)-4-(2,3-dihidroxi-propoxi)-pirrolidin-1,2-dicarboxílico,
la 1-[(4-cloro-fenil)-amida]-2-{[2-aminocarbonil-4-(3-oxo-morfolin-4-il)-fenil]-amida} del ácido (2R,4R)-4-hidroxi-pirrolidin-1,2-dicarboxílico, ESI 502;
la 1-[(4-cloro-fenil)-amida]-2-{[4-(3-oxo-morfolin-4-il)-fenil]-amida} del ácido (2R,4R)-4-hidroxi-2-metil-pirrolidin-1,2-dicarboxílico,
la 1-[(4-cloro-fenil)-amida]-3-{[4-(3-oxo-morfolin-4-il)-fenil]-amida} del ácido piperidin-1,3-dicarboxílico,
la 1-[(4-cloro-fenil)-amida]-3-{[3-metil-4-(3-oxo-morfolin-4-il)-fenil]-amida} del ácido piperidin-1,3-dicarboxílico,
la 1-[(4-cloro-fenil)-amida]-2-{[4-(3-oxo-morfolin-4-il)-fenil]-amida} del ácido (2R,4R)-4-(2-metoxi-etoxi)-pirrolidin-1,2-dicarboxílico,
la 1-[(4-cloro-fenil)-amida]-2-{[2-metil-4-(3-oxo-morfolin-4-il)-fenil]-amida} del ácido (2R,4R)-4-hidroxi-pirrolidin-1,2-dicarboxílico,
la 1-[(4-cloro-fenil)-amida]-2-{[4-(3-oxo-morfolin-4-il)-fenil]-amida} del ácido (2R,4R)-4-hidroxi-pirrolidin-1,2-dicarboxílico,
la 1-[(4-cloro-fenil)-amida]-2-{[2-(3-oxo-morfolin-4-il)-fenil]-amida} del ácido (2R,4R)-4-hidroxi-pirrolidin-1,2-dicarboxílico,
así como sus solvatos, sus sales y sus estereoisómeros, farmacéuticamente empleables, con inclusión de sus mezclas en todas las proporciones.
3. Procedimiento para la obtención de compuestos de la fórmula I según la reivindicación 1 o 2 así como de sus solvatos, sales y estereoisómeros farmacéuticamente empleables, caracterizado porque
para la obtención de compuestos de la fórmula I, en la que
W
significa N y
G
significa NH,
se hace reaccionar un compuesto de la fórmula II
\vskip1.000000\baselineskip
70 
\vskip1.000000\baselineskip
en la que
R^{1}, R^{2}, E, X, Y y T tienen el significado indicado en la reivindicación 1, y
W significa N,
con un compuesto de la fórmula III
IIID-N=C=O
en la que
D tiene el significado indicado en la reivindicación 1,
y/o
una base o un ácido de la fórmula I se transforma en una de sus sales.
4. Compuestos de la fórmula I según la reivindicación 1 o 2 como inhibidores del factor de la coagulación Xa.
5. Compuestos de la fórmula I según la reivindicación 1 o 2 como inhibidores del factor de la coagulación VIIa.
\newpage
6. Medicamento, que contiene, al menos, un compuesto de la fórmula I según la reivindicación 1 o 2 y/o sus solvatos, sus sales y sus estereoisómeros, farmacéuticamente empleables, con inclusión de sus mezclas en todas las proporciones, así como, en caso dado, excipientes y/o productos auxiliares.
7. Medicamento que contiene, al menos, un compuesto de la fórmula I según la reivindicación 1 o 2 y/o sus solvatos y sus estereoisómeros, farmacéuticamente empleables, con inclusión de sus mezclas en todas las proporciones y, el menos, otro principio activo para medicamentos.
8. Empleo de los compuestos según la reivindicación 1 o 2 y/o de sus sales, sus sales y sus solvatos fisiológicamente aceptables para la fabricación de un medicamento destinado al tratamiento de la trombosis, del infarto de miocardio, de la arterioesclerosis, de las inflamaciones, de la apoplejía, de la Angina pectoris, de la restenosis tras angioplastia, del Claudicatio intermittens, de la migraña, de los tumores, de las enfermedades tumorales y/o de las metástasis tumorales.
9. Estuche (kit), que está constituido por envases independientes de
(a)
una cantidad activa de un compuesto de la fórmula I según la reivindicación 1 o 2 y/o de sus solvatos, sus sales y sus estereoisómeros, farmacéuticamente empleables, con inclusión de sus mezclas en todas las proporciones, y
(b)
una cantidad activa de otro principio activo para medicamentos.
10. Empleo de los compuestos de la fórmula I según la reivindicación 1 o 2 y/o de sus solvatos, sus sales y sus estereoisómeros, farmacéuticamente empleables, con inclusión de sus mezclas en todas las proporciones, para la fabricación de un medicamento destinado al tratamiento de la trombosis, del infarto de miocardio, de la arterioesclerosis, de las inflamaciones, de la apoplejía, de la Angina pectoris, de la restenosis tras angioplastia, del Claudicatio intermittens, de la migraña, de los tumores, de las enfermedades tumorales y/o de las metástasis tumorales, en combinación con, al menos, otro principio activo para medicamentos.
11. Compuestos intermedios, elegidos entre el grupo formado por
la N-[4-(3-oxo-morfolin-4-il)-fenil]-amida del ácido (S)-pirrolidin-2-carboxílico,
la N-[4-(3-oxo-morfolin-4-il)-fenil]-amida del ácido (R)-pirrolidin-2-carboxílico,
la N-[4-(3-oxo-morfolin-4-il)-fenil]-amida del ácido (2R,4R)-4-hidroxi-pirrolidin-2-carboxílico,
la N-[4-(3-oxo-morfolin-4-il)-fenil]-amida del ácido 4-hidroxi-pirrolidin-2-carboxílico,
la N-[4-(3-oxo-morfolin-4-il)-fenil]-amida del ácido (R)-4,4-dimetoxi-pirrolidin-2-carboxílico,
la N-[4-(3-oxo-morfolin-4-il)-fenil]-amida del ácido (2R,4R)-4-metoxi-pirrolidin-2-carboxílico,
así sus isómeros y sus sales.
12. Medicamento según la reivindicación 7, que contiene 1-[(4-cloro-fenil)-amida]-2-{[4-(3-oxo-morfolin-4-il)-fenil]-amida} del ácido (2R,4R)-4-hidroxi-pirrolidin-1,2-dicarboxílico y/o sus solvatos, sales y estereoisómeros farmacéuticamente empleables, con inclusión de sus mezclas en todas las proporciones, y aspirina.
13. Empleo según la reivindicación 10, que contiene 1-[(4-cloro-fenil)-amida]-2-{[4-(3-oxo-morfolin-4-il)-fenil]-amida} del ácido (2R,4R)-4-hidroxi-pirrolidin-1,2-dicarboxílico y/o sus sales, solvatos y estereoisómeros farmacéuticamente empleables, con inclusión de sus mezclas en todas las proporciones, en combinación con aspirina.
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