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TW201317213A - 腎外髓質鉀通道抑制劑 - Google Patents

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TW201317213A
TW201317213A TW101133056A TW101133056A TW201317213A TW 201317213 A TW201317213 A TW 201317213A TW 101133056 A TW101133056 A TW 101133056A TW 101133056 A TW101133056 A TW 101133056A TW 201317213 A TW201317213 A TW 201317213A
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TW101133056A
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Shawn Walsh
Alexander Pasternak
Jessica Frie
Barbara Pio
Aurash Shahripour
Zhi-Cai Shi
Hai-Feng Tang
Brian Cato
Paul E Finke
Qing-Hong Fu
Dooseop Kim
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Merck Sharp & Dohme
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Abstract

本發明係關於具有結構式I之化合物：□及其醫藥學上可接受之鹽，其為腎外髓質鉀(Renal Outer Medullary Potassium,ROMK)通道(Kir1.1)之抑制劑。該等式I化合物適用作利尿劑及鈉利尿劑，且因此適用於治療及預防由過量鹽及水滯留所致之病症，包括心血管疾病，諸如高血壓以及慢性及急性心臟衰竭。

Description

腎外髓質鉀通道抑制劑
腎外髓質鉀(Renal Outer Medullary Potassium，ROMK)通道(Kir1.1)(參見例如Ho,K.等人，Cloning and expression of an inwardly rectifying ATP-regulated potassium channel,Nature,1993,362(6415)：第31-8.1頁，2；及Shuck,M.E.等人，Cloning and characterization of multiple forms of the human kidney ROM-K potassium channel,J Biol Chem,1994,269(39)：第24261-70頁)為表現於以下兩個腎臟區域中之內向整流鉀通道家族的成員：亨氏環上升粗段(thick ascending loop of Henle，TALH)及皮質收集管(cortical collecting duct，CCD)(參見Hebert,S.C.等人，Molecular diversity and regulation of renal potassium channels,Physiol Rev,2005,85(1)：第319-713頁)。在TALH處，ROMK參與對於Na+/K+/2Cl-共轉運體之功能至關重要的跨管腔膜鉀再循環，即腎元之此部分中鹽再吸收之速率決定步驟。在CCD處，ROMK提供與經由胺氯吡脒敏感性鈉通道之鈉吸收緊密偶合的鉀分泌路徑(參見Reinalter,S.C.等人，Pharmacotyping of hypokalaemic salt-losing tubular disorders,Acta Physiol Scand,2004,181(4)：第513-21頁；及Wang,W.,Renal potassium channels：recent developments,Curr Opin Nephrol Hypertens,2004,13(5)：第549-55頁)。預計ROMK通道之選擇性抑制劑(本文中亦稱為ROMK之抑制劑或ROMK抑制劑)代表用於治療高血壓以及用利尿劑治 療將會有益之其他病狀(亦即低鉀血症或高鉀血症、糖尿病新發病、血脂異常)的新穎利尿劑，其與目前所用之臨床藥劑相比具有較少不利因素(參見Lifton,R.P.,A.G.Gharavi及D.S.Geller,Molecular mechanisms of human hypertension,Cell,2001,104(4)：第545-56頁)。人類遺傳學(Ji,W.等人，Rare independent mutations in renal salt handling genes contribute to blood pressure variation,Nat Genet,2008,40(5)：第592-9頁；及Tobin,M.D.等人，Common variants in genes underlying monogenic hypertension and hypotension and blood pressure in the general population,Hypertension,2008,51(6)：第1658-64頁)及齧齒動物中之ROMK遺傳消融(參見Lorenz,J.N.等人，Impaired renal NaCl absorption in mice lacking the ROMK potassium channel,a model for type II Bartter's syndrome,J Biol Chem,2002,277(40)：第37871-80頁及Lu,M.等人，Absence of small conductance K+ channel(SK)activity in apical membranes of thick ascending limb and cortical collecting duct in ROMK(Bartter's)knockout mice,J Biol Chem,2002,277(40)：第37881-7頁)支持此等期望。據吾等所知，根據在范德堡大學(Vanderbilt University)進行之工作報導了第一種小分子選擇性ROMK抑制劑，如Lewis,L.M.等人，High-Throughput Screening Reveals a Small-Molecule Inhibitor of the Renal Outer Medullary Potassium Channel and Kir7.1,Mol Pharmacol,2009,76(5)：第1094- 1103頁中所述。
本發明之一個目標在於提供式I化合物： 及其醫藥學上可接受之鹽。該等式I化合物為ROMK(Kir1.1)通道之抑制劑且可用作利尿劑及鈉利尿劑，並且為用於治療及預防疾病之有價值的醫藥活性化合物，該等疾病包括(但不限於)心血管疾病(諸如高血壓)及由過量鹽及水滯留所致之病狀。因此，本發明之一個目標在於提供治療方法，該等治療方法包含向需要利尿劑及/或鈉利尿劑之患者投與治療或預防有效量之式I化合物。另一目標在於提供式I化合物與其他治療有效藥劑之組合的用途，該等其他治療有效藥劑包括適用於治療高血壓及由過量鹽及水滯留所致之病狀的其他藥物。此外，本發明係關於製備式I化合物之方法，及包含式I化合物之醫藥組合物。此等及其他目標將自本文所含之發明說明中顯而易見。
本發明係關於具有結構式I之化合物： 及其醫藥學上可接受之鹽，其中：B1-ZB-為B1-CHR1CH2-、B1-CHR1C(O)-、B1-C(O)-、B1-CHR1CH2C(O)-、B1-OCH2C(O)-或B1-CH(CH2OH)-；-ZA-A1為-CHR21CR2R22-A1、-CH=CR2-A1、-C≡C-A1、-S-A1、-CH2O-A1、-C(O)CHR2-A1、-O-A1、-NHCHR2-A1、-CH2N(CH3)CH2CH(OH)-A1、-CH2N(CH3)CH(CH2OH)-A1、-CH2N(CH3)-A1、-CH2S-A1、-CH2O-A1、CH2S(O)-A1、-CH2S(O2)-A1或-NH-A1；A1為 B1為 X為O或S；R1為-H、-C1-6烷基、-C3-6環烷基、CF3、-OH、F、-CH2OH、-C(O)OH、-C(O)OC1-6烷基，或R1可經2-3個碳原子或1-2個碳原子及1個雜原子與R13b連接而形成環；R2為-H、-C1-6烷基、-C3-6環烷基、CF3、-OH、F、-CH2OH、-C(O)OH、-C(O)OC1-6烷基，或R2可經2-3個碳原子或1-2個碳原子及1個雜原子與R13a連接而形成環；R4為H、-OH、F、-O-C1-6烷基或-C1-6烷基，或可經一鍵或由1-4個碳原子與R5連接而形成環；R5為H、-OH、F、-O-C1-6烷基或-C1-6烷基，或可經一鍵或經1-4個碳原子與R4連接而形成環；R6為-H、-C1-6烷基、-C(O)OC1-6烷基、-OH、鹵素、-OC(O)C1-6烷基、-CH2OH、-CHF2、-N(C1-6烷基)2、-C6H5、-CF3或具有1、2、3或4個雜原子之5或6員雜芳環；R13a為-H、-C1-6烷基、-C3-6環烷基、-鹵素、CF3、-CH2OH、-CO2R16a、-OR16a、-SR16a、-CN、-芳基、-雜環、-NR16aR18a，或R13a可經2-3個碳原子或1-2個碳原子及1個雜原子與R2連 接而形成環，或R13a可經3-4個碳原子或2-3個碳原子及1個雜原子與R14a連接而形成環；R13b為-H、-C1-6烷基、-C3-6環烷基、-鹵素、CF3、-CH2OH、-CO2R16b、-OR16b、-SR16b、-CN、-芳基、-雜環、-NR16bR18b，或R13b可經2-3個碳原子或1-2個碳原子及1個雜原子連接於R1而形成環，或R13b可經3-4個碳原子或2-3個碳原子及1個雜原子連接於R14b而形成環；R14a為-H、-C1-6烷基、-C3-6環烷基、-鹵素、CF3、-CH2OH、-CO2R17a、-OR17a、-SR17a、CN、-芳基、-雜環，或R14a可經3-4個碳原子或2-3個碳原子及1個雜原子連接於R13a而形成環；R14b為-H、-C1-6烷基、-C3-6環烷基、-鹵素、CF3、-CH2OH、-CO2R17b、-OR17b、-SR17b、-CN、-芳基、-雜環，或R14b可經3-4個碳原子或2-3個碳原子及1個雜原子連接於R13b而形成環；R15a為-H、鹵素、-C1-6烷基、C3-6環烷基、-OC1-6烷基或-CF3；R15b為-H、鹵素、-C1-6烷基、C3-6環烷基、-OC1-6烷基或-CF3；R16a、R16b、R17a、R17b、R18a及R18b獨立地為-H、-C1-6烷基或-C3-6環烷基；R19及R20為H，或可經一鍵或1-2個碳原子連接而形成4-5員環；且R21及R22為H，或與其所連接之碳原子一起形成-C3-6環烷基。
在本發明之一個實施例中為以下化合物及其醫藥學上可 接受之鹽，其中
在此實施例之一個類別中為以下化合物及其醫藥學上可接受之鹽，其中
在此實施例之另一類別中，R6為H、-C(O)OCH3、C(O)OCH2CH3、-OC(O)CH3、-CH2OH、OH、-CHF3、-N(CH3)2、-CH3、-C6H5或F。
在本發明之另一實施例中為以下化合物及其醫藥學上可接受之鹽，其中A1為
在此實施例之一個類別中，A1為 在此類別之一個亞類中，R13a為H、F、Br、Cl、CH3或-OCH3；R14a為H或F；且R15a為H或CH3。
在此類別之另一亞類中， A1為或。
在此類別之另一亞類中，R13a為H或CH3。
在本發明之另一實施例中為以下化合物及其醫藥學上可接受之鹽，其中B1為
在一類此實施例中，B1為 在此類別之一個亞類中，R13b為H、F、Br、Cl、-CF3、-CH3或-OCH3；R14b為H或Cl；且R15b為H或F。
在此實施例之另一亞類中， B1為或。
在本發明之另一實施例中為以下化合物及其醫藥學上可接受之鹽，其中B1-ZB-為B1-CH2CH2-、B1-CHR1C(O)-、B1-C(O)-、B1-CH2CH2C(O)-、B1-OCH2C(O)-、B1-CH(OH)CH2-或B1-CH(CH2OH)-；在此實施例之一個類別中，B1-ZB-為B1-CH2CH2-、B1-CHR1C(O)-或B1-CH(OH)CH2-。
在本發明之另一實施例中為以下化合物及其醫藥學上可接受之鹽，其中-ZA-A1為-CHR21CR2R22-A1、-CH=CH-A1、-C≡C-A1、-S-A1、-CH2O-A1、-C(O)CH2-A1、-O-A1、-CH2CH(OH)-A1、-NHCH2-A1、-CH2N(CH3)CH2CH(OH)-A1、-CH2N(CH3)CH(CH2OH)-A1、-CH2N(CH3)-A1、-CH2S-A1、-CH2O-A1、CH2S(O)-A1、-CH2S(O)2-A1或-NH-A1；在此實施例之一個類別中，-ZA-A1為-CH2CH2-A1、-CH2O-A1或-CH2CH(OH)-A1。
本發明之另一實施例為以下化合物及其醫藥學上可接受之鹽，其為 1,4-雙[2-(4-硝基苯基)乙基]哌啶-4-甲酸甲酯、4-[(E)-2-(4-硝基苯基)乙烯基]-1-[2-(4-硝基苯基)乙基]哌啶、1,4-雙[2-(4-硝基苯基)乙基]哌啶、2-(4-(1H-四唑-1-基)苯基)-1-(4-(4-硝基苯乙基)哌啶-1-基)乙酮、1-{4-[(E)-2-(2,1,3-苯并噁二唑-5-基)乙烯基]哌啶-1-基}-2-[4-(1H)四唑-1-基)苯基]乙酮、5-[(E)-2-(1-{[4-(1H)-四唑-1-基)苯基]乙醯基}哌啶-4-基)乙烯基]-2-苯并呋喃-1(3H)-酮、5-[2-(1-{[4-(1H-四唑-1-基)苯基]乙醯基}哌啶-4-基)乙基]-2-苯并呋喃-1(3H)-酮、1-{4-[2-(2,1,3-苯并噁二唑-5-基)乙基]-4-羥基哌啶-1-基}-2-[4-(1H-四唑-1-基)苯基]乙酮、5-[2-(1-{[4-(1H-四唑-1-基)苯基]乙醯基}-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)乙基]-2-苯并呋喃-1(3H)-酮、2-氟-5-[(4-羥基-1-{[4-(1H-四唑-1-基)苯基]乙醯基}哌啶-4-基)乙炔基]苯甲腈、5-[2-(4-氟-1-{[4-(1H-四唑-1-基)苯基]乙醯基}哌啶-4-基)乙基]-2-苯并呋喃-1(3H)-酮、1-{4-[(4-硝基苯基)硫基]哌啶-1-基}-2-[4-(1H-四唑-1-基)苯基]乙酮、2-氟-5-[2-(4-羥基-1-{[4-(1H-四唑-1-基)苯基]乙醯基}哌啶-4-基)乙基]苯甲腈、 2-氟-5-[2-(4-氟-1-{[4-(1H-四唑-1-基)苯基]乙醯基}哌啶-4-基)乙基]苯甲腈、4-[2-(3-氰基-4-氟苯基)乙基]-1-{[4-(1H-四唑-1-基)苯基]乙醯基}哌啶-4-甲酸乙酯、乙酸4-[2-(3-氰基-4-氟苯基)乙基]-1-{[4-(1H-四唑-1-基)苯基]乙醯基}哌啶-4-基酯、2-氟-5-[2-(1-{[4-(1H-四唑-1-基)苯基]乙醯基}-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)乙基]苯甲腈、2-氟-5-[2-(4-羥基-1-{[2-甲基-4-(1H-四唑-1-基)苯基]乙醯基}哌啶-4-基)乙基]苯甲腈、2-氟-5-(2-{4-羥基-1-[(4-硝基苯基)乙醯基]哌啶-4-基}乙基)苯甲腈、2-氟-5-[2-(4-羥基-1-{[5-(1H-四唑-1-基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基]羰基}哌啶-4-基)乙基]苯甲腈、5-[(4-羥基-1-{[4-(1H-四唑-1-基)苯基]乙醯基}哌啶-4-基)乙炔基]-2-甲氧基苯甲腈、3-[2-(4-羥基-1-{[4-(1H-四唑-1-基)苯基]乙醯基}哌啶-4-基)乙基]苯甲腈、3-[2-(4-氟-1-{[4-(1H-四唑-1-基)苯基]乙醯基}哌啶-4-基)乙基]苯甲腈、3-[(4-羥基-1-{[4-(1H-四唑-1-基)苯基]乙醯基}哌啶-4-基)乙炔基]-4-甲基苯甲腈、2-氯-4-(2-{4-[2-(3-氰基-4-氟苯基)乙基]-4-羥基哌啶-1-基}-2-側氧基乙基)苯甲腈、 2-氟-5-{2-[4-(羥基甲基)-1-{[4-(1H-四唑-1-基)苯基]乙醯基}哌啶-4-基]乙基}苯甲腈、5-{2-[4-(二氟甲基)-1-{[4-(1H-四唑-1-基)苯基]乙醯基}哌啶-4-基]乙基}-2-氟苯甲腈、5-[2-(3-{[4-(1H-四唑-1-基)苯基]乙醯基}-3-氮雜雙環[3.1.0]己-6-基)乙基]-2-苯并呋喃-1(3H)-酮、2-氟-5-[(E)-2-(4-羥基-1-{[4-(1H-四唑-1-基)苯基]乙醯基}哌啶-4-基)乙烯基]苯甲腈、2-氟-5-(2-{4-羥基-1-[2-(1-側氧基-1,3-二氫-2-苯并呋喃-5-基)乙基]哌啶-4-基}乙基)苯甲腈、2-氟-5-[2-(4-羥基-1-{[4-(1H-四唑-1-基)-2-(三氟甲基)苯基]乙醯基}哌啶-4-基)乙基]苯甲腈、2-氟-5-[2-(4-羥基-1-{[4-(1H-四唑-1-基)苯基]乙醯基}哌啶-4-基)環丙基]苯甲腈、2,6-二氟-3-[(4-羥基-1-{[4-(1H-四唑-1-基)苯基]乙醯基}哌啶-4-基)乙炔基]苯甲腈、2,6-二氟-3-[2-(4-羥基-1-{[4-(1H-四唑-1-基)苯基]乙醯基}哌啶-4-基)乙基]苯甲腈、3-[(4-羥基-1-{[4-(1H-四唑-1-基)苯基]乙醯基}哌啶-4-基)乙炔基]-6-甲氧基-2-甲基苯甲腈、6-氟-3-[(4-羥基-1-{[4-(1H-四唑-1-基)苯基]乙醯基}哌啶-4-基)乙炔基]-2-甲基苯甲腈、6-氟-3-[2-(4-羥基-1-{[4-(1H-四唑-1-基)苯基]乙醯基}哌啶-4-基)乙基]-2-甲基苯甲腈、 3-[2-(4-羥基-1-{[4-(1H-四唑-1-基)苯基]乙醯基}哌啶-4-基)乙基]-6-甲氧基-2-甲基苯甲腈、2-氯-6-氟-3-[(4-羥基-1-{[4-(1H-四唑-1-基)苯基]乙醯基}哌啶-4-基)乙炔基]苯甲腈、2-氯-6-氟-3-[2-(4-羥基-1-{[4-(1H-四唑-1-基)苯基]乙醯基}哌啶-4-基)乙基]苯甲腈、4-甲基-5-[(E)-2-(1-{[4-(1H-四唑-1-基)苯基]乙醯基}哌啶-4-基)乙烯基]-2-苯并呋喃-1(3H)-酮、4-甲基-5-[2-(1-{[4-(1H-四唑-1-基)苯基]乙醯基}哌啶-4-基)乙基]-2-苯并呋喃-1(3H)-酮、3-[(4-羥基-1-{[4-(1H-四唑-1-基)苯基]乙醯基}哌啶-4-基)乙炔基]-2-甲基苯甲腈、3-[2-(4-羥基-1-{[4-(1H-四唑-1-基)苯基]乙醯基}哌啶-4-基)乙炔基]-2-甲基苯甲腈、2-氟-3-[(4-羥基-1-{[4-(1H-四唑-1-基)苯基]乙醯基}哌啶-4-基)乙炔基]-6-甲氧基苯甲腈、2-氟-3-[2-(4-羥基-1-{[4-(1H-四唑-1-基)苯基]乙醯基}哌啶-4-基)乙基]-6-甲氧基苯甲腈、5-[(E)-2-{1-[(1-側氧基-1,3-二氫-2-苯并呋喃-5-基)乙醯基]哌啶-4-基}乙烯基]-2-苯并呋喃-1(3H)-酮、2-氟-5-[(E)-2-{1-[(1-側氧基-1,3-二氫-2-苯并呋喃-5-基)乙醯基]哌啶-4-基}乙烯基]苯甲腈、2-氟-5-(2-{1-[(1-側氧基-1,3-二氫-2-苯并呋喃-5-基)乙醯基]哌啶-4-基}乙基)苯甲腈、 5-(2-{1-[(1-側氧基-1,3-二氫-2-苯并呋喃-5-基)乙醯基]哌啶-4-基}乙基)-2-苯并呋喃-1(3H)-酮、5-[(1-{[4-(1H-四唑-1-基)苯基]乙醯基}哌啶-4-基)硫基]-2-苯并呋喃-1(3H)-酮、2-甲氧基-4-(2-側氧基-2-(4-[(E)-2-(1-側氧基-1,3-二氫-2-苯并呋喃-5-基)乙烯基]哌啶-1-基}乙基]苯甲腈、2-甲氧基-4-(2-側氧基-2-(4-[2-(1-側氧基-1,3-二氫-2-苯并呋喃-5-基)乙基]哌啶-1-基}乙基]苯甲腈、5-[2-(4-{1-羥基-2-[4-(1H-四唑-1-基)苯基]乙基}哌啶-1-基)乙基]-2-苯并呋喃-1(3H)-酮、5-[(1-{[4-(1H-四唑-1-基)苯基]乙醯基}哌啶-4-基)甲氧基]-2-苯并呋喃-1(3H)-酮、5-氟-2-甲氧基-4-(2-側氧基-2-{4-[2-(1-側氧基-1,3-二氫-2-苯并呋喃-5-基)乙基]哌啶-1-基}乙基)苯甲腈、4-氟-5-[2-(1-{[4-(1H-四唑-1-基)苯基]乙醯基}哌啶-4-基)乙基]-2-苯并呋喃-1(3H)-酮、4-甲基-5-[(1-{[4-(1H-四唑-1-基)苯基]乙醯基}哌啶-4-基)硫基]-2-苯并呋喃-1(3H)-酮、4-溴-5-[2-(1-{[4-(1H-四唑-1-基)苯基]乙醯基}哌啶-4-基)乙基]-2-苯并呋喃-1(3H)-酮、4-溴-5-[(Z)-2-(1-{[4-(1H-四唑-1-基)苯基]乙醯基}哌啶-4-基)乙烯基]-2-苯并呋喃-1(3H)-酮、3-氯-2-氟-4-(2-側氧基-2-{4-[2-(1-側氧基-1,3-二氫-2-苯并呋喃-5-基)乙基]哌啶-1-基}乙基)苯甲腈、 2-甲氧基-4-[2-側氧基-2-(4-{[(1-側氧基-1,3-二氫-2-苯并呋喃-5-基)氧基]甲基}哌啶-1-基)乙基]苯甲腈、2-氟-3-甲基-4-(2-側氧基-2-{4-[2-(1-側氧基-1,3-二氫-2-苯并呋喃-5-基)乙基]哌啶-1-基}乙基)苯甲腈、2-溴-4-[2-側氧基-2-[4-[2-(1-側氧基-3H-異苯并呋喃-5-基)乙基]-1-哌啶基]乙基]苯甲腈、6-[2-(1-{[4-(1H-四唑-1-基)苯基]乙醯基}哌啶-4-基)乙基]-3,4-二氫-1H-異烯-1-酮、6-[2-(1-{[5-(1H-四唑-1-基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基]羰基}哌啶-4-基)乙基]-3,4-二氫-1H-異烯-1-酮、5-氟-2-甲氧基-4-(2-側氧基-2-{4-[2-(1-側氧基-3,4-二氫-1H-異烯-6-基)乙基]哌啶-1-基}乙基)苯甲腈、4-溴-5-[(E)-2-(1-{[4-(1H-四唑-1-基)苯基]乙醯基}哌啶-4-基)乙烯基]-2-苯并呋喃-1(3H)-酮、5-[2-(4-{[4-(1H-四唑-1-基)苯基]乙醯基}哌啶-1-基)乙基]-2-苯并呋喃-1(3H)-酮、2-氟-5-甲氧基-4-(2-側氧基-2-{4-[2-(1-側氧基-1,3-二氫-2-苯并呋喃-5-基)乙基]哌啶-1-基}乙基)苯甲腈、2-甲氧基-4-(2-{4-[2-(1-側氧基-1,3-二氫-2-苯并呋喃-5-基)乙基]哌啶-1-基}乙基)苯甲腈、5-[2-(1-{[5-(1H-四唑-1-基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基]羰基}哌啶-4-基)乙基]-2-苯并呋喃-1(3H)-酮、2-氟-4-(3-側氧基-3-{4-[(1-側氧基-1,3-二氫-2-苯并呋喃-5-基)硫基]哌啶-1-基}丙基)苯甲腈、 2,5-二氟-3-甲氧基-4-(2-側氧基-2-{4-[2-(1-側氧基-1,3-二氫-2-苯并呋喃-5-基)乙基]哌啶-1-基}乙基)苯甲腈、5-[(1-{[(1-側氧基-1,3-二氫-2-苯并呋喃-5-基)氧基]乙醯基}哌啶-4-基)氧基]-2-苯并呋喃-1(3H)-酮、2-氟-4-(3-側氧基-3-{4-[(1-側氧基-1,3-二氫-2-苯并呋喃-5-基)氧基]哌啶-1-基}丙基)苯甲腈、2-氟-3-甲氧基-4-(2-側氧基-2-{4-[2-(1-側氧基-1,3-二氫-2-苯并呋喃-5-基)乙基]哌啶-1-基}乙基)苯甲腈、2-甲基-7-[(E)-2-(1-{[4-(1H-四唑-1-基)苯基]乙醯基}哌啶-4-基)乙烯基]-4H-3,1-苯并噁嗪-4-酮、3-甲基-6-[(E)-2-(1-{[4-(1H-四唑-1-基)苯基]乙醯基}哌啶-4-基)乙烯基]-3,4-二氫-1H-異烯-1-酮、3-甲基-6-[2-(1-{[4-(1H-四唑-1-基)苯基]乙醯基}哌啶-4-基)乙基]-3,4-二氫-1H-異烯-1-酮、5-[2-(1-{[6-(1H-四唑-1-基)吡啶-3-基]乙醯基}哌啶-4-基)乙基]-2-苯并呋喃-1(3H)-酮、5-{2-[4-(二甲基胺基)-1-{[4-(1H-四唑-1-基)苯基]乙醯基}哌啶-4-基]乙基}-2-氟苯甲腈、4-[(E)-2-{1-[2-(1-側氧基-1,3-二氫-2-苯并呋喃-5-基)乙基]哌啶-4-基}乙烯基]苯甲腈、4-[(E)-2-{1-[2-(1-側氧基-1,3-二氫-2-苯并呋喃-5-基)乙基]哌啶-4-基}乙烯基]苯甲腈、5-({1-[2-羥基-2-(1-側氧基-1,3-二氫-2-苯并呋喃-5-基)乙基]哌啶-4-基}硫基)-2-苯并呋喃-1(3H)-酮、 5-[(1R)-1-羥基-2-{4-[2-羥基-2-(4-甲基-1-側氧基-1,3-二氫-2-苯并呋喃-5-基)乙基]哌啶-1-基}乙基]-4-甲基-2-苯并呋喃-1(3H)-酮、5-[(1R)-1-羥基-2-{4-[1-羥基-2-(4-甲基-1-側氧基-1,3-二氫-2-苯并呋喃-5-基)乙基]哌啶-1-基}乙基]-4-甲基-2-苯并呋喃-1(3H)-酮、4-甲基-5-[2-(4-{[(1-側氧基-1,3-二氫-2-苯并呋喃-5-基)甲基]胺基}哌啶-1-基)乙基]-2-苯并呋喃-1(3H)-酮、5-(2-{4-[(2,1,3-苯并噁二唑-5-基甲基)胺基]哌啶-1-基}乙基)-4-甲基-2-苯并呋喃-1(3H)-酮、2-氟-4-[({1-[2-(4-甲基-1-側氧基-1,3-二氫-2-苯并呋喃-5-基)乙基]哌啶-4-基}胺基)甲基]苯甲腈、5-{(1R)-1-羥基-2-[4-({[(2R)-2-羥基-2-(1-側氧基-1,3-二氫-2-苯并呋喃-5-基)乙基](甲基)胺基}甲基)哌啶-1-基]乙基}-4-甲基-2-苯并呋喃-1(3H)-酮、5-{(1R)-1-羥基-2-[4-({[2-羥基-1-(1-側氧基-1,3-二氫-2-苯并呋喃-5-基)乙基](甲基)胺基}甲基)哌啶-1-基]乙基}-4-甲基-2-苯并呋喃-1(3H)-酮、6-[({1-[(2R)-2-羥基-2-(4-甲基-1-側氧基-1,3-二氫-2-苯并呋喃-5-基)乙基]哌啶-4-基}甲基)(甲基)胺基]吡啶-3-甲腈、5-[({1-[(2R)-2-羥基-2-(4-甲基-1-側氧基-1,3-二氫-2-苯并呋喃-5-基)乙基]哌啶-4-基}甲基)硫基]-4-甲基-2-苯并呋喃-1(3H)-酮、 5-({1-[(2R)-2-羥基-2-(4-甲基-1-側氧基-1,3-二氫-2-苯并呋喃-5-基)乙基]哌啶-4-基}甲氧基)-4-甲基-2-苯并呋喃-1(3H)-酮、5-[({1-[(2R)-2-羥基-2-(4-甲基-1-側氧基-1,3-二氫-2-苯并呋喃-5-基)乙基]哌啶-4-基}甲氧基)-4-甲基-2-苯并呋喃-1(3H)-酮、5-[({1-[2-羥基-1-(4-甲基-1-側氧基-1,3-二氫-2-苯并呋喃-5-基)乙基]哌啶-4-基}甲基)亞磺醯基]-4-甲基-2-苯并呋喃-1(3H)-酮、4-甲基-5-{[(1-{[6-(1H-四唑-1-基)吡啶-3-基]乙醯基}哌啶-4-基)甲基]硫基}-2-苯并呋喃-1(3H)-酮、5-({1-[(2R)-2-羥基-2-(4-甲基-1-側氧基-1,3-二氫-2-苯并呋喃-5-基)乙基]哌啶-4-基}甲基)磺醯基]-4-甲基-2-苯并呋喃-1(3H)-酮、6-[({1-[(2R)-2-羥基-2-(4-甲基-1-側氧基-1,3-二氫-2-苯并呋喃-5-基)乙基]哌啶-4-基}甲基)硫基]吡啶-3-甲腈、6-[({1-[(2R)-2-羥基-2-(4-甲基-1-側氧基-1,3-二氫-2-苯并呋喃-5-基)乙基]哌啶-4-基}甲基)亞磺醯基]吡啶-3-甲腈、6-({4-氟-1-[(2R)-2-羥基-2-(4-甲基-1-側氧基-1,3-二氫-2-苯并呋喃-5-基)乙基]哌啶-4-基}甲氧基)吡啶-3-甲腈、6-[({1-[(2R)-2-羥基-2-(4-甲基-1-側氧基-1,3-二氫-2-苯并呋喃-5-基)乙基]哌啶-4-基}甲基)硫基]-3,4-二氫-1H-異烯-1-酮、6-[({1-[(2R)-2-羥基-2-(4-甲基-1-側氧基-1,3-二氫-2-苯并 呋喃-5-基)乙基]哌啶-4-基}甲基)亞磺醯基]-3,4-二氫-1H-異烯-1-酮、6-[({1-[(2R)-2-羥基-2-(4-甲基-1-側氧基-1,3-二氫-2-苯并呋喃-5-基)乙基]-4-苯基哌啶-4-基}甲氧基)吡啶-3-甲腈、6-({3-[(2R)-2-羥基-2-(4-甲基-1-側氧基-1,3-二氫-2-苯并呋喃-5-基)乙基]-3-氮雜雙環[3.1.0]己-6-基}甲氧基)吡啶-3-甲腈、6-[({1-[(2R)-2-羥基-2-(4-甲基-1-側氧基-1,3-二氫-2-苯并呋喃-5-基)乙基]-4-甲基哌啶-4-基}甲氧基)吡啶-3-甲腈、6-({4-氟-1-[(2R)-2-羥基-2-(4-甲基-1-側氧基-1,3-二氫-2-苯并呋喃-5-基)乙基]哌啶-4-基}甲基)硫基]吡啶-3-甲腈、6-[({1-[(2R)-2-羥基-2-(4-甲基-1-側氧基-1,3-二氫-2-苯并呋喃-5-基)乙基]哌啶-4-基}甲基)磺醯基]-3,4-二氫-1H-異烯-1-酮、5-[1-羥基-2-(1-{[6-(1H-四唑-1-基)吡啶-3-基]乙醯基}哌啶-4-基)乙基]-4-甲基-2-苯并呋喃-1(3H)-酮、(R)-6-(1-(2-羥基-2-(4-甲基-1-側氧基-1,3-二氫異苯并呋喃-5-基)乙基)哌啶-4-基胺基)菸鹼腈、6-((1R,5S)-8-((R)-2-羥基-2-(4-甲基-1-側氧基-1,3-二氫異苯并呋喃-5-基)乙基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基胺基)菸鹼腈、5-((1R)-2-(6-([1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-8-基胺基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己-3-基)-1-羥基乙基)-4-甲基異苯并呋喃-1(3H)-酮，或 (R)-5-(2-(4-([1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-8-基胺基)哌啶-1-基)-1-羥基乙基)-4-甲基異苯并呋喃-1(3H)-酮。
除非另外說明，否則如本文中所使用，「烷基」意欲包括具有指定數目之碳原子的分支鏈及直鏈飽和脂族烴基。說明書通篇使用烷基之常用縮寫。舉例而言，術語「C1-6烷基」(或「C1-C6烷基」)意謂具有指定數目之碳原子的直鏈或分支鏈烷基，包括所有異構體，且包括所有己基及戊基異構體以及正丁基、異丁基、第二丁基及第三丁基(丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基；Bu=丁基)、正丙基及異丙基(Pr=丙基)、乙基(Et)及甲基(Me)。
「環烷基」為具有所指示數目之碳原子的環化烷基環。環烷基之實例包括環丙基、環丁基、環戊基及環己基。環烷基環可在任何可用碳(包括充當分子其餘部分之連接點之環碳)上經取代，由此建立穩定結構。
在一些情形下，指定可視情況存在於部分上之取代基的數目，例如(但不限於)1至3個-F(氟)。舉例而言，可視情況經1至3個-F取代之烷基包括(但不限於)-CH3、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CH2CH3、-CH2-CH2F、-CH2-CHF2、-CHF-CH2F、-CH2CF3、-CHF-CHF2、-(CH2)2CH3、-CH(CF3)-CH3、-(CH2)3-CF3、-(CH2)2CH(CF3)CH3及-(CH2)5-CF3，視指定烷基之碳原子的確定數目而定。
鹵基或鹵素係指-F(氟)、-Cl(氯)、-Br(溴)及-I(碘)。在一個實施例中，鹵素為-F及-Cl。
術語「雜芳基」單獨或在組合時意謂含有一至四個氮原 子之六員芳環；含有一至三個氮原子之苯并稠合六員芳環；含有一個氧、一個氮或一個硫原子之五員芳環；含有一個氧、一個氮或一個硫原子之苯并稠合五員芳環；含有兩個獨立地選自氧、氮及硫之雜原子的五員芳環及該等環之苯并稠合衍生物；含有三個氮原子之五員芳環及其苯并稠合衍生物；四唑基環；噻嗪基環；或香豆素基。該等環系統之實例為呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡啶基、嘧啶基、吲哚基、喹啉基、異喹啉基、咪唑基、三嗪基、噻唑基、異噻唑基、噠嗪基、吡唑基、噁唑基、異噁唑基、苯并噻吩基、喹唑啉基及喹喏啉基。
除非明確描述或另外描述，否則允許具有「浮」鍵之結構式中所述之變數(諸如各取代基R13a、R13b、R14a及R14b)位於各自所連接之環中的任何可用碳原子上。
影像「」當存在於環中時表示單鍵、雙鍵或芳族鍵。
本發明涵蓋式I化合物之所有立體異構體形式。式I化合物中所存在之不對稱中心均可彼此獨立地具有(R)組態或(S)組態。當在本發明之結構式中鍵結於對掌性碳之鍵被描述為直鏈時，應理解該式內包涵對掌性碳之(R)及(S)組態以及因此兩種對映異構體及其混合物。類似地，當在未指定對掌性碳之對掌性的情況下敍述化合物名稱時，應理解該名稱包涵對掌性碳之(R)及(S)組態以及因此個別對映異構體及其混合物。可在獲得該等立體異構體或混合物之實例中鑑別特定立體異構體或其混合物之產生，但此絕不限制所有立體異構體及其混合物包括於本發明之範疇內。
本發明包括所有可能對映異構體及非對映異構體及兩種或兩種以上立體異構體之混合物，例如對映異構體及/或非對映異構體之所有比率之混合物。因此，對映異構體為呈對映異構純形式、呈左旋與右旋對映體形式、呈外消旋物形式及呈兩種對映異構體之所有比率之混合物形式的本發明標的物。在順式/反式異構性之情況下，本發明包括順式形式與反式形式以及此等形式之所有比率之混合物。需要時可藉由以習用方法(例如藉由層析或結晶)分離混合物、藉由使用立體異構均勻起始物質來合成或藉由立體選擇性合成來進行個別立體異構體之製備。視情況，可在分離立體異構體之前進行衍生化。立體異構體混合物之分離可在式I化合物合成期間之中間步驟中進行，或其可對最終外消旋產物進行。絕對立體化學可藉由結晶產物或必要時用含有已知組態之立體對稱中心的試劑衍生化之結晶中間物的X射線結晶學來確定。在本發明化合物能夠進行互變異構化的情況下，所有個別互變異構體以及其混合物均包括在本發明之範疇內。本發明包括所有該等異構體，以及該等外消旋物、對映異構體、非對映異構體及互變異構體及其混合物之鹽、溶劑合物(包括水合物)及溶劑化鹽。
除非另外說明，否則提及本發明化合物作為特定式或實施例(例如式I或本文所述或所主張之任何其他通用結構式或特定化合物)意欲涵蓋屬於該式或實施例之範疇內的特定化合物，包括其鹽(尤其醫藥學上可接受之鹽)、該等化合物之溶劑合物及其溶劑化鹽形式(在該等形式可能存在 的情況下)。
在式I化合物中，原子可展現其天然同位素豐度，或一或多個原子可人工增濃特定同位素，該特定同位素具有相同原子數但原子質量或質量數與自然界中主要存在之原子質量或質量數不同。本發明意欲包括式I化合物之所有適合的同位素變化形式。舉例而言，氫(H)之不同同位素形式包括氕(1H)及氘(2H)。氕為自然界中存在之主要氫同位素。增濃氘可得到某些治療優勢，諸如增加活體內半衰期或降低劑量需求，或可提供適用作用於表徵生物樣品之標準物的化合物。式I內之經同位素增濃化合物可在不過度實驗之情況下藉由熟習此項技術者熟知的習知技術或藉由與本文之流程及實例中所述類似之方法，使用適當同位素增濃試劑及/或中間物來製備。
當式I化合物含有一或多個酸性或鹼性基團時，本發明亦包括相應生理學上或毒理學上可接受之鹽，詳言之，醫藥學上可利用之鹽。因此，可根據本發明使用含有酸性基團之式I化合物，例如呈鹼金屬鹽、鹼土金屬鹽或銨鹽形式。該等鹽之實例包括(但不限於)鈉鹽、鉀鹽、鈣鹽、鎂鹽或與氨或有機胺(例如乙胺、乙醇胺、三乙醇胺或胺基酸)形成之鹽。可根據本發明使用含有一或多個鹼性基團(亦即可質子化之基團)之式I化合物，該化合物呈與無機或有機酸形成之其酸加成鹽形式，例如(但不限於)與以下各物形成之鹽：氯化氫、溴化氫、磷酸、硫酸、硝酸、苯磺酸、甲烷磺酸、對甲苯磺酸、萘二磺酸、草酸、乙酸、三 氟乙酸、酒石酸、乳酸、水楊酸、苯甲酸、甲酸、丙酸、特戊酸、二乙基乙酸、丙二酸、丁二酸、庚二酸、反丁烯二酸、順丁烯二酸、蘋果酸、胺基磺酸、苯基丙酸、葡萄糖酸、抗壞血酸、異菸鹼酸、檸檬酸、己二酸等。若式I化合物在分子中同時含有酸性及鹼性基團，則除所提及之鹽形式以外，本發明亦包括內鹽或甜菜鹼(兩性離子)。鹽可藉由熟習此項技術者已知的習用方法而獲自式I化合物，例如藉由與有機或無機酸或鹼組合於溶劑或分散劑中，或藉由自其他鹽之陰離子交換或陽離子交換。本發明亦包括式I化合物之由於低生理學相容性而不直接適用於藥物中但可例如用作用於化學反應或製備生理學上(亦即醫藥學上)可接受之鹽的中間物的所有鹽。
此外，本發明化合物可以非晶形式及/或一或多種結晶形式存在，且因此意欲式I化合物之所有非晶及結晶形式及其混合物均包括在本發明之範疇內。另外，本發明之一些化合物可與水形成溶劑合物(亦即水合物)或與常見有機溶劑形成溶劑合物。本發明化合物之該等溶劑合物及水合物、尤其是醫藥學上可接受之溶劑合物水合物以及未溶劑化及無水形式同樣涵蓋在本發明之範疇內。
本發明化合物之任何醫藥學上可接受之前藥修飾(其在活體內轉化為本發明範疇內之化合物)亦在本發明範疇內。舉例而言，酯可視情況藉由可用羧酸基團之酯化或藉由在化合物中之可用羥基上形成酯來製備。類似地，可製備不穩定醯胺。可製備本發明化合物之醫藥學上可接受之 酯或醯胺以用作前藥，該等前藥可重新水解成酸(或-COO-，視發生轉化之流體或組織的pH值而定)或羥基形式(尤其在活體內)且因此涵蓋於本發明之範疇內。醫藥學上可接受之前藥修飾的實例包括(但不限於)-C1-6烷基酯及經苯基酯取代之-C1-6烷基。
因此，除非另外說明，否則本文所述及所主張之通用結構式內之化合物、實施例及特定化合物涵蓋其鹽、所有可能立體異構體及互變異構體、物理形式(例如非晶及結晶形式)、溶劑合物及水合物形式及此等形式之任何組合，以及其鹽、其前藥形式及其前藥形式之鹽(在該等形式可能存在的情況下)。
本發明之式I化合物為ROMK之抑制劑，且因此適用作利尿劑及/或鈉利尿劑。ROMK抑制劑有助於增加排尿並增加尿量，且亦防止或減少腎中之鈉再吸收，從而引起鈉及水排泄增加。因此，該等化合物適用於治療或預防可得益於水及鈉自體內排泄增加之病症。因此，本發明之一個目標在於提供一種用於抑制ROMK之方法，該方法包含向有需要之患者投與ROMK抑制有效量之式I化合物。例如而言，可在以下所述之任何活性分析中檢查式I化合物對ROMK之抑制。另一目標在於提供一種用於引起利尿、尿鈉排泄或兩者之方法，該方法包含向有需要之患者投與治療有效量之式I化合物。
由於式I化合物作為利尿劑及鈉利尿劑之活性，本發明進一步提供式I化合物在用於治療、預防可得益於鈉及水 排泄增加之醫學病狀或降低其發展風險之方法中的用途，該等醫學病狀為諸如(但不限於)高血壓、心臟衰竭(急性與慢性，亦稱為充血性心臟衰竭)及/或由過量鹽及水滯留所致之其他病狀中的一或多者。式I化合物適用於治療原發性及繼發性高血壓。高血壓病狀包括(但不限於)收縮性高血壓、孤立性收縮性高血壓、舒張期高血壓、孤立性舒張期高血壓、腎血管性高血壓、內分泌病高血壓(包括高醛固酮症及嗜鉻細胞瘤)、惡性高血壓、頑固性高血壓、肥胖/糖尿病/代謝症候群型高血壓、心臟衰竭型高血壓、妊娠期高血壓及急進型高血壓及與此等病狀中任一者相關之高血壓前期。其進一步包括式I化合物在用於治療、預防一或多種病症或降低其發展風險之方法中的用途，該一或多種病症為諸如肺動脈高血壓(PAH)、心血管疾病、糖尿病、內皮細胞功能不良、舒張功能障礙、穩定及不穩定心絞痛、血栓、再狹窄、心肌梗塞、中風、心機能不全、肺張力亢進、動脈粥樣硬化、肝硬化、腹水、子癇前症、腦水腫、腎病變、腎病症候群、急性及慢性腎功能不全、血鈣過多、登特氏病(Dent's disease)、梅尼爾氏病(Meniere's disease)、水腫狀態及利尿劑將對其具有治療或預防益處之其他病狀。本發明化合物可投與患有或處於罹患一或多種利尿劑將對其具有治療或預防益處之病狀(諸如本文所述者)的風險下之患者。
一般而言，作為ROMK抑制劑之化合物可在至少一種以下分析中鑑別為在測試時IC50為5 μM或小於5 μM、較佳為 1 μM或小於1 μM且更佳為0.25 μM或小於0.25 μM之化合物：1)86Rb+流出物分析；2)鉈流量分析；3)電生理學分析。下文進一步更詳細地描述此等分析。
欲投與之化合物劑量視個別情況而定且按照慣例將適應於個別情況以達到最佳效果。因此，其視以下因素而定：欲治療之病症的性質及嚴重程度；以及欲治療之人類或動物的性別、年齡、體重及個體反應；所用化合物之功效及作用持續時間；療法是短期或是長期或是預防性的；或除式I化合物以外是否投與其他活性化合物。出於確定預防、對抗病狀或使其進展停滯所需之治療有效或預防有效劑量之目的，對於此等因素之考慮完全在一般熟練臨床醫師之能力範圍內。預期該化合物將長期每天投與，持續適於治療或預防與患者有關之醫學病況的時間長度，包括持續數天、數月、數年或患者一生之治療過程。
一般而言，約0.001 mg/kg至100 mg/kg、較佳為0.001 mg/kg至30 mg/kg、尤其為0.001 mg/kg至10 mg/kg之日劑量(在各情況下為毫克/每公斤體重)適於投與重約75 kg之成人以獲得所要結果。該日劑量較佳以單次劑量投與或尤其當投與較大量時可分為若干次(例如兩次、三次或四次)個別劑量，且可為例如(但不限於)每天0.1 mg、0.25 mg、0.5 mg、0.75 mg、1 mg、1.25 mg、2 mg、2.5 mg、5 mg、10 mg、20 mg、40 mg、50 mg、75 mg、100 mg等。在一些情況下，視個體反應而定，可能有必要自指定日劑量向上或向下偏離。此外，該化合物可經調配用於立即釋 放或改進釋放，諸如延長或控制釋放。
術語「患者」包括動物，較佳為哺乳動物且尤其為人類，其使用本發明活性藥劑來預防或治療醫學病狀。向患者投與藥物包括自我投藥及由另一人投與患者。患者可能需要治療已存在之疾病或醫學病狀，或可能需要預防性治療以預防該疾病或醫學病狀或降低發展該疾病或醫學病狀或因疾病或醫學病狀而發展長期併發症之風險。
術語治療有效量意欲意謂將引起研究者、獸醫、醫師或其他臨床醫師正尋求之組織、系統、動物或人類之生物學或醫學反應的藥物或藥劑之量。預防有效量意欲意謂將預防研究者、獸醫、醫師或其他臨床醫師設法在組織、系統、動物或人類中加以預防之生物學或醫學事件或降低其發生風險的藥物量。應理解，特定日劑量可同時為治療有效量(例如用於治療高血壓)及預防有效量(例如用於預防心肌梗塞或降低其風險，或預防與高血壓相關之併發證且降低其風險)。
在本發明之治療方法中，ROMK抑制劑可經由任何適合投藥途徑來投與，例如以含有習知醫藥學上可接受之無毒載劑、佐劑及媒劑的劑量單位調配物形式經口、非經腸或經直腸投與。如本文中所使用，術語非經腸包括皮下注射、靜脈內、肌肉內、胸骨內注射或輸注技術。口服調配物較佳，尤其是固體口服劑量單位，諸如丸劑、錠劑或膠囊。
因此，本發明亦提供包含式I化合物及醫藥學上可接受 之載劑的醫藥組合物。對於經口使用，含有活性成分之本發明醫藥組合物可呈諸如以下之形式：丸劑、錠劑、糖衣錠、口含錠、水性或油性懸浮液、可分散性散劑或顆粒劑、乳液、硬或軟膠囊、或糖漿或酏劑。欲經口使用之組合物可根據此項技術已知的用於製造醫藥組合物之任何方法來製備，且該等組合物可含有一或多種選自由甜味劑、調味劑、著色劑及防腐劑組成之群的藥劑以提供醫藥學上美觀且可口之製劑。錠劑含有活性成分與適於製造錠劑之醫藥學上可接受之無毒賦形劑的混合物。此等賦形劑可為例如惰性稀釋劑，諸如碳酸鈣、碳酸鈉、乳糖、甘露糖醇、磷酸鈣或磷酸鈉；成粒劑及崩解劑，例如玉米澱粉或海藻酸；黏合劑，例如澱粉、明膠或阿拉伯膠；及潤滑劑，例如硬脂酸鎂、硬脂酸或滑石。
醫藥組合物亦可含有其他習用添加劑，例如濕潤劑、穩定劑、乳化劑、分散劑、防腐劑、甜味劑、著色劑、調味劑、香料、增稠劑、稀釋劑、緩衝物質、溶劑、增溶劑、用於達成積存作用之藥劑、用於改變滲透壓之鹽、包衣劑或抗氧化劑。
可使用口服立即釋放及時間控制釋放劑型，以及包覆腸溶衣之口服劑型。錠劑可能未包覆包衣或其可藉由已知技術包覆包衣以用於美感目的、遮蔽味道或其他原因。包衣亦可用於延遲在胃腸道中崩解及吸收且藉此提供較長時期之持續作用。舉例而言，可使用時間延遲物質，諸如單硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯。
用於經口使用之調配物亦可呈現為硬明膠膠囊形式，其中活性成分與惰性固體稀釋劑(例如碳酸鈣、磷酸鈣或高嶺土)混合；或軟明膠膠囊形式，其中活性成分與水或可混溶性溶劑(諸如丙二醇、PEG及乙醇)或油介質(例如花生油、液體石蠟或橄欖油)混合。
水性懸浮液含有活性物質與適於製造水性懸浮液之賦形劑的混合物。油性懸浮液可藉由將活性成分懸浮於以下油中來調配：植物油，例如花生油、橄欖油、芝麻油或椰子油；或礦物油，諸如液體石蠟。油性懸浮液可含有增稠劑，例如蜂蠟、硬石蠟或十六醇。可添加甜味劑及調味劑以提供可口的口服製劑。此等組合物可藉由添加諸如抗壞血酸之抗氧化劑來防腐。糖漿及酏劑可用甜味劑來調配，例如甘油、丙二醇、山梨糖醇或蔗糖。
本發明亦涵蓋一種用於製備醫藥組合物之方法，該方法包含將式I化合物與醫藥學上可接受之載劑組合。亦涵蓋藉由將式I化合物與醫藥學上可接受之載劑組合而製備的醫藥組合物。載劑包含一或多種醫藥學上可接受之賦形劑。此外，可使用治療有效量之本發明化合物以本文所述之劑量製備適用於抑制ROMK，引起利尿及/或尿鈉排泄，及/或用於治療、預防本文所述之任何醫學病狀或降低其風險的藥劑。
醫藥組合物中活性式I化合物及/或其醫藥學上可接受之鹽的量以游離酸/游離鹼重量計可為例如(但不限於)每劑量0.1 mg至200 mg、較佳為0.1 mg至50 mg，但視醫藥組合物 之類型及活性成分之效能而定，其亦可更低或更高。醫藥組合物通常包含以游離酸/游離鹼重量計為0.5重量%至90重量%的活性化合物。
式I化合物抑制ROMK。由於此性質，除在人類醫學及獸醫學中用作醫藥活性化合物以外，其亦可用作科學工具或用作用於想要此種對ROMK之作用的生物化學研究的助劑，以及用於診斷目的，例如用於細胞樣品或組織樣品之活體外診斷。式I化合物亦可用作用於製備其他醫藥活性化合物之中間物。
一或多種其他藥理學活性劑可與式I化合物組合投與。其他活性劑意欲意謂在體內具有活性之醫藥活性劑，包括在投藥後轉化為醫藥活性形式之前藥，其不同於式I化合物，且亦包括該等其他活性劑之游離酸、游離鹼及醫藥學上可接受之鹽(當該等形式為市面銷售或者在化學上可能存在時)。一般而言，任何適合其他活性劑均可以與式I化合物之任何組合的形式用於單次劑量調配物(固定劑量藥物組合)中，或可以允許同時或依序投與活性劑(共投與各別活性劑)之一或多種各別劑量調配物形式投與患者，該(等)其他活性劑包括(但不限於)抗高血壓劑、其他利尿劑、抗動脈粥樣硬化劑(諸如脂質調節化合物)、抗糖尿病劑及/或抗肥胖劑。可使用之其他活性劑的實例包括(但不限於)血管收縮素轉化酶抑制劑(例如阿拉普利(alacepril)、貝那普利(benazepril)、卡托普利(captopril)、西羅普利(ceronapril)、西拉普利(cilazapril)、地拉普利(delapril)、 依那普利(enalapril)、依那普拉(enalaprilat)、福辛普利(fosinopril)、咪達普利(imidapril)、賴諾普利(lisinopril)、莫福普利(moveltipril)、培哚普利(perindopril)、喹那普利(quinapril)、雷米普利(ramipril)、螺普利(spirapril)、替莫普利(temocapril)或群多普利(trandolapril))；血管收縮素II受體拮抗劑，亦稱為血管收縮素受體阻斷劑或ARB(例如氯沙坦(losartan)(亦即COZAAR®)、纈沙坦(valsartan)、坎地沙坦(candesartan)、奧米沙坦(olmesartan)、替米沙坦(telmesartan)、依普羅沙坦(eprosartan)、厄貝沙坦(irbesartan)及任何此等所用藥物與氫氯噻嗪(諸如HYZAAR®)之組合)；利尿劑，例如氫氯噻嗪(HCTZ)；留鉀利尿劑，諸如胺氯吡脒鹽酸鹽(amiloride HCl)、螺內酯(spironolactone)、依普利酮(epleranone)、胺苯喋啶(triamterene)，各自含或不含HCTZ；中性肽鏈內切酶抑制劑(例如賽奧芬(thiorphan)及磷阿米酮(phosphoramidon))；醛固酮拮抗劑；醛固酮合成酶抑制劑；腎素抑制劑(例如二肽及三肽之脲衍生物(參見美國專利第5,116,835號)、胺基酸及衍生物(美國專利5,095,119及5,104,869)、由非肽鍵連接之胺基酸鏈(美國專利5,114,937)、二肽及三肽衍生物(美國專利5,106,835)、肽基胺基二醇(美國專利5,063,208及4,845,079)及肽基β-胺基醯基胺基二醇胺基甲酸酯(美國專利5,089,471)；以及如以下美國專利5,071,837、5,064,965、5,063,207、5,036,054、5,036,053、5,034,512及4,894,437中所揭示之各種其他肽類似物，及小分子腎素 抑制劑(包括二醇磺醯胺及亞磺醯基(美國專利5,098,924)、N-嗎啉基衍生物(美國專利5,055,466)、N-雜環醇(美國專利4,885,292)及吡咯咪唑酮(pyrolimidazolone)(美國專利5,075,451)；以及抑肽素(pepstatin)衍生物(美國專利4,980,283)及含斯達通(statone)肽之氟衍生物及氯衍生物(美國專利5,066,643)；依那吉侖(enalkrein)；RO 42-5892；A 65317；CP 80794；ES 1005；ES 8891；SQ 34017；阿利吉侖(aliskiren)(2(S),4(S),5(S),7(S)-N-(2-胺甲醯基-2-甲基丙基)-5-胺基-4-羥基-2,7-二異丙基-8-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基]-辛醯胺半反丁烯二酸鹽)SPP600、SPP630及SPP635)；內皮素受體拮抗劑；血管擴張劑(例如硝普鹽(nitroprusside))；鈣通道阻斷劑(例如胺氯地平(amlodipine)、硝苯地平(nifedipine)、維拉帕米(verapamil)、地爾硫卓(diltiazem)、非洛地平(felodipine)、加洛帕米(gallopamil)、尼魯地平(niludipine)、尼莫地平(nimodipine)、尼卡地平(nicardipine))；鉀通道活化劑(例如尼可地爾(nicorandil)、吡那地爾(pinacidil)、克羅卡林(cromakalim)、敏樂定(minoxidil)、阿普卡林(aprilkalim)、氯普唑侖(loprazolam))；交感神經阻斷藥；β-腎上腺素激導性阻斷藥(例如醋丁洛爾(acebutolol)、阿替洛爾(atenolol)、倍他洛爾(betaxolol)、比索洛爾(bisoprolol)、卡維地絡(carvedilol)、美托洛爾(metoprolol)、酒石酸美托洛爾(metoprolol tartate)、納多洛爾(nadolol)、普萘洛爾(propranolol)、索他洛爾(sotalol)、噻嗎洛爾(timolol))；α 腎上腺素激導性阻斷藥(例如多沙唑嗪(doxazocin)、哌唑嗪(prazocin)或α甲基多巴(alpha methyldopa))；中樞α腎上腺素激導性促效劑；周圍血管擴張劑(例如聯胺肼(hydralazine))；降脂劑，例如HMG-CoA還原酶抑制劑，諸如辛伐他汀(simvastatin)及洛伐他汀(lovastatin)，其以內酯前藥形式作為ZOCOR®及MEVACOR®銷售且在投藥後充當抑制劑，及二羥基開環酸HMG-CoA還原酶抑制劑之醫藥學上可接受之鹽，諸如阿托伐他汀(atorvastatin)(尤其為以LIPITOR®銷售之鈣鹽)、羅素他汀(rosuvastatin)(尤其為以CRESTOR®銷售之鈣鹽)、普伐他汀(pravastatin)(尤其為以PRAVACHOL®銷售之鈉鹽)及氟伐他汀(fluvastatin)(尤其為以LESCOL®銷售之鈉鹽)；膽固醇吸收抑制劑，諸如依澤替米貝(ezetimibe)(ZETIA®)及依澤替米貝與任何其他降脂劑(諸如上述HMG-CoA還原酶抑制劑)且尤其與辛伐他汀(VYTORIN®)或與阿托伐他汀鈣之組合；呈立即釋放或控制釋放形式之菸酸，且尤其菸酸與DP拮抗劑(諸如拉羅皮蘭(laropiprant)(TREDAPTIVE®))及/或與HMG-CoA還原酶抑制劑組合；呈立即釋放或控制釋放形式之菸酸，且尤其菸酸與DP拮抗劑(諸如拉羅皮蘭(TREDAPTIVE®))及/或與HMG-CoA還原酶抑制劑組合；菸酸受體促效劑，諸如阿昔莫司(acipimox)及阿昔呋喃(acifran)，以及菸酸受體部分促效劑；代謝改變劑，包括胰島素增敏劑及用於治療糖尿病之相關化合物，諸如雙胍(例如二甲雙胍(metformin))、美格替耐(meglitinide)(例如瑞格列奈 (repaglinide)、那格列奈(nateglinide))、磺醯基脲(例如氯磺丙脲(chlorpropamide)、格列美脲(glimepiride)、格列吡嗪(glipizide)、格列本脲(glyburide)、妥拉磺脲(tolazamide)、甲苯磺丁脲(tolbutamide))、噻唑啶二酮(thiazolidinedione)(亦稱為格列酮(glitazone))(例如吡格列酮(pioglitazone)、羅格列酮(rosiglitazone))、α葡糖苷酶抑制劑(例如醣祿(acarbose)、米格列醇(miglitol))、二肽基肽酶抑制劑(例如西他列汀(sitagliptin)(JANUVIA®)、阿格列汀(alogliptin)、維他列汀(vildagliptin)、沙格列汀(saxagliptin)、利拉利汀(linagliptin)、杜托列汀(dutogliptin)、格米列汀(gemigliptin))、麥角生物鹼(例如溴麥角環肽(bromocriptine))、組合藥物(諸如JANUMET®(西他列汀與二甲雙胍))及可注射糖尿病藥物(諸如艾塞那肽(exenatide)及乙酸普蘭林肽(pramlintide acetate))；或有益於預防或治療上述疾病的其他藥物，包括(但不限於)二氮嗪(diazoxide)；且在化學上可能的情況下包括以上活性劑之游離酸、游離鹼及醫藥學上可接受之鹽形式。
以下流程及實例中描述製備本發明化合物之若干種方法。起始物質及中間物可購得，由已知程序製得，或如另外所說明。
流程
如以下實例所例示以多種方式製備式I化合物。以下流程描述一些常用於式I化合物之途徑。
在以下流程及實例中描述若干種用於製備本發明化合物 之方法。起始物質及中間物可購得，由已知程序製得，或如另外所說明。以下流程中所示之Ar基團為如先前所定義之經取代之芳基或經取代之雜環基。流程中所示之A基團為O、OH、鹵素、OS(O)2R23、OP(O)2R23、OR23或SR23，其中R23為-C1-6烷基或Ar。Z為B1-ZB-。X為OH、NH2或SH2。n為0或1。[r]表示還原步驟。
在流程1中詳述化合物I1及I2之製備。用1-Boc哌嗪1-2或類似烯烴金屬催化之偶合條件(諸如標準赫克條件(standard Heck condidition)，包括反-二氯雙(三鄰甲苯基膦)鈀(II)及三乙胺)處理親電子劑1-1(諸如芳基鹵化物或三氟甲烷磺酸酯)，得到烯烴產物1-3。可在酸性條件(諸如用TFA或HCl)下移除1-3之Boc保護基(Greene,T.；Wuts,P.G.M.protective Groups in Organic Synthesis,John Wiley and Sons,Inc.,New York,NY 1991)。或者，可用另一保護基(諸如Cbz)保護哌嗪，隨後藉由氫解來移除。隨後在適當鹼(諸如三乙胺)或還原劑(諸如氰基硼氫化鈉)存在下用親電子劑1-5(實例包括烷基鹵化物、甲磺酸酯、三氟甲烷磺酸酯等或醛)使1-4烷基化，產生化合物I1。可用標準還原條件(諸如非均質鈀氫化)將烯烴I1還原成相應飽和烷基化合物，產生I2。
另外，亦可藉由流程2中所詳述之順序製備式I3及I4之化合物。在標準醯胺鍵形成條件(諸如EDC、HOBt、三乙胺)下，用適當親電子劑2-1(諸如羧酸或酯)處理先前所述之中間物1-4，產生I3。或者，可用另一保護基(諸如Cbz)保護哌嗪。類似地，可使用標準還原條件(諸如非均質鈀氫化)將烯烴還原成飽和烷基化合物，產生I4。
藉由將由三甲基矽烷基乙炔產生之烷基金屬物質3-1(諸如由用正丁基鋰處理而產生之烷基鋰)添加至市售4-哌啶酮-1-甲酸第三丁酯3-2中來開始製備式I5及I6之化合物，產生醇3-3(流程3)。可在酸性條件下移除Boc基團，得到哌啶3-4，接著可使其經由以上流程2中所述之標準醯胺鍵形成條件與親電子劑3-5偶合。接著可使所得最終炔烴3-6與適當芳基或雜芳基鹵化物、三氟甲烷磺酸酯、膦酸酯或其他反應性中間物進行金屬催化之交叉偶合(諸如薗頭條件(Sonogashira condition))，獲得I-5。還原(或部分還原)I-5中之炔烴(諸如在非均質金屬催化之氫化下)可得到I-6。
可按照流程4中所詳述之方法來製備相關哌啶I-7。在金屬催化之交叉偶合(諸如薗頭條件)下，用適當芳基或雜芳基鹵化物、三氟甲烷磺酸酯、膦酸酯或其他反應性中間物處理3-3(如以上流程3中所述)，得到4-1。可在酸性條件下移除Boc基團，得到哌啶4-2，接著可在適當鹼(諸如三乙胺)或還原劑(諸如氰基硼氫化鈉)存在下使其與親電子劑4-3(實例包括烷基鹵化物、甲磺酸酯、三氟甲烷磺酸酯等或醛)偶合，獲得哌啶4-4。還原(或部分還原)4-4中之炔烴(諸如在非均質金屬催化之氫化下)可得到I-7。
可如流程5中所示製備哌啶I-8。在適當金屬催化或鹼條件(諸如厄爾曼偶合(Ullman coupling)、鈀或銅催化或三乙 胺或碳酸銫)下，用雜芳基鹵化物、三氟甲烷磺酸酯、膦酸酯或其他反應性中間物處理含雜原子之哌啶5-1(諸如硫基、胺基、羥基、硫甲基、胺基甲基或羥基甲基)，得到哌嗪5-2。可在酸性條件下移除Boc基團，得到哌啶5-3，接著可在適當鹼(諸如三乙胺)或還原劑(諸如氰基硼氫化鈉)存在下使其與親電子劑5-4(實例包括烷基鹵化物、甲磺酸酯、三氟甲烷磺酸酯等或醛)偶合，獲得哌啶I-8。
或者，可以中間物5-1為起始物質來製備含有醯胺鍵聯之哌啶I-9。可如以上流程2中所述，經由標準醯胺鍵形成條件使5-1與適當親電子劑3-5偶合，獲得I-9。
通用程序。
在氮氣或氬氣下使用無水溶劑及試劑進行對水分或空氣敏感之反應。藉由通常以經E.Merck預塗佈之TLC板、矽膠60F-254、層厚度0.25 mm進行之分析型薄層層析(TLC)或液相層析-質譜法(LC-MS)來測定反應進展。
通常，所用分析型LC-MS系統由在正離子偵測模式下使 用電噴霧離子化之Waters ZQ平台與具有自動取樣器之Agilent 1100系列HPLC組成。管柱通常為Water Xterra MS C18，3.0×50 mm，5 μm。流速為1 mL/min，且注射體積為10 μL。UV偵測在210-400 nm範圍內。移動相由溶劑A(水加0.06% TFA)及溶劑B(乙腈加0.05% TFA)組成，梯度為100%溶劑A維持0.7分鐘，經3.75分鐘變為100%溶劑B，維持1.1分鐘，接著經0.2分鐘恢復為100%溶劑A。
製備型HPLC純化通常使用質譜法導向系統來進行。其通常在配置有LC-MS系統之Waters層析工作站上進行，該工作站由以下組成：利用電噴霧離子化之Waters ZQ單四偶極MS系統、Waters 2525梯度泵、Waters 2767注射器/收集器、Waters 996 PDA偵測器，MS條件為：150-750 amu，正電噴霧，由MS觸發收集，及Waters Sunfire C-18 5微米，30 mm(id)×100 mm管柱。移動相由乙腈(10-100%)於含0.1%TFA之水中的混合物組成。流速維持在50 mL/min，注射體積為1800 μL，且UV偵測範圍為210-400 nm。針對個別化合物使移動相梯度最佳化。
通常使用由Personal Chemistry製造之Emrys Optimizer或由Biotage製造之Initiator來進行使用微波照射進行之反應。
在減壓下在旋轉蒸發儀上濃縮溶液。通常使用Biotage急驟層析設備(Dyax Corp.)在矽膠(32-63 mM，60 Å孔徑)上在標註尺寸之預填充濾筒中進行急驟層析。除非另有註明，否則在500 MHz光譜儀中在CDCl3溶液中獲得1H NMR 光譜。化學位移以百萬分率(ppm)報導。在CD3Cl溶液中使用四甲基矽烷(TMS)作為內部參照物，且在CD3OD溶液中使用殘餘CH3OH峰或TMS作為內部參照物。偶合常數(J)以赫茲(Hz)報導。在Chiralpak AS、Chiralpak AD、Chiralcel OD、Chiralcel IA或Chiralcel OJ管柱(250×4.6 mm)(Daicel Chemical Industries,Ltd.)之一上進行對掌性分析型層析，其中註明作為等強度溶劑系統的乙醇/己烷百分比(% Et/Hex)或異丙醇/庚烷百分比(% IPA/Hep)。在Chiralpak AS、Chiralpak AD、Chiralcel OD、Ciralcel IA或Chiralcel OJ管柱(20×250 mm)(Daicel Chemical Industries,Ltd.)之一上進行對掌性製備型層析，其中在對掌性分析型層析上或藉由超臨界流體(SFC)條件鑑別所需等強度溶劑系統。Celite®(Fluka)矽藻土為矽藻土，且可稱為「矽藻土(celite)」。
本文中所用之縮寫包括：-C(O)CH3(Ac)；乙酸(AcOH)；-OC(O)CH3(OAc)；水溶液(aq)；Cbz(苯甲氧羰基)；N；N-二異丙基乙胺(DIEA)；N,N-二甲基甲醯胺(DMF)；乙酸乙酯(EtOAc)；乙醚(乙醚或Et2O)；石油醚(PE)；公克(g)；小時(h或hr)；2-丙醇(IPA)；質譜(ms或MS)；微升(μL)；毫克(mg)；毫升(mL)；毫莫耳(mmol)；分鐘(min)；甲基第三丁基醚(MTBE)；(苯并三唑-1-基氧基)三吡咯啶并-六氟磷酸鏻(PyBOP)；滯留時間(Rt)；室溫(rt或RT)；飽和氯化鈉水溶液(鹽水)；三氟乙酸(TFA)；鹽酸(HCl)；四氫呋喃(THF)；急驟層析(FC)；中壓液相層析(MPLC)；液相層析 (LC)；液相層析-質譜法(LCMS或LC-MS)；超臨界流體層析(SFC)；第三丁氧羰基(Boc或BOC)；三氟化二乙基胺基硫(DAST)；二氯甲烷(DCM)；二甲基乙醯胺(DMA)；二甲亞碸(DMSO)；1,3-雙(二苯基膦基)丙烷(DPPP)；乙酸(HOAc)；3-氯過氧苯甲酸(m-CPBA)；甲基(Me)；甲醇(MeOH)；N-溴丁二醯胺(NBS)；薄層層析(TLC)；N-(3-二甲基胺基丙基)-N'-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(EDC)；二異丙基胺基鋰(LDA)；甲苯磺醯基甲胩(TosMIC)；三甲基矽烷基(TMS)；N,N-二異丙基乙胺(DIPEA)；三氟化二乙基胺基硫(DAST)；六氟磷酸2-(7-氮雜-1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基(HATU)。
以下為用於以下實例中或可替代以下實例中所用之無法購自市面之化合物的化合物的代表性製備程序。
氯化4-[(E)-2-(4-硝基苯基)乙烯基]哌啶鎓 步驟A：4-[(E)-2-(4-硝基苯基)乙烯基]哌啶-1-甲酸第三丁酯
將4-乙烯基哌啶-1-甲酸第三丁酯(0.50 g，2.4 mmol)、反-二氯雙(三鄰甲苯基膦)鈀(II)(0.050 g，0.064 mmol)、1-溴-4-硝基苯(0.57 g，2.8 mmol)及三乙胺(1.6 mL，12 mmol)添加至微波管中，用DMF(2 mL)稀釋且在氮氣流下 脫氣。密封該管且在微波中加熱至130℃後維持30分鐘。用乙醚稀釋所得混合物且依序用飽和碳酸氫鈉、水(2次)、1 N鹽酸及鹽水洗滌，接著乾燥(MgSO4)，過濾並濃縮。所得4-[(E)-2-(4-硝基苯基)乙烯基]哌啶-1-甲酸第三丁酯直接用於下一步驟。LC/MS：[(M+1)]+=333。
步驟B：氯化4-[(E)-2-(4-硝基苯基)乙烯基]哌啶鎓
將4-[(E)-2-(4-硝基苯基)乙烯基]哌啶-1-甲酸第三丁酯(0.16 g，0.48 mmol)溶解於1,4-二噁烷(1 mL)中且在室溫下用4 N鹽酸之二噁烷溶液(0.12 mL，0.48 mmol)處理。30分鐘後濃縮混合物。所得氯化4-[(E)-2-(4-硝基苯基)乙烯基]哌啶鎓直接用於下一步驟。LC/MS：[(M+1)]+=233。
氯化4-[2-(4-硝基苯基)乙基]哌啶鎓 步驟A：4-[2-(4-胺基苯基)乙基]哌啶-1-甲酸第三丁酯
向4-[(E)-2-(4-硝基苯基)乙烯基]哌啶-1-甲酸第三丁酯(0.78 g，2.3 mmol)於甲醇(5 mL)中之溶液中添加氫氧化鈀(0.25 g，0.36 mmol)且在氫氣氛圍下攪拌混合物12小時。經由矽藻土過濾混合物並濃縮。所得4-[2-(4-胺基苯基)乙基]哌啶-1-甲酸第三丁酯直接用於下一步驟。LC/MS：[(M+1)]+=305。
步驟B：4-[2-(4-硝基苯基)乙基]哌啶-1-甲酸第三丁酯
向4-[2-(4-胺基苯基)乙基]哌啶-1-甲酸第三丁酯(0.43 g，1.4 mmol)於丙酮(25 mL)中之溶液中添加飽和碳酸氫鈉溶液(40 mL)。將所得混合物冷卻至0℃且用過硫酸氫鉀(4 g，6.5 mmol)於水(40 mL)中之溶液緩慢處理。2小時後移除冷卻浴且用乙醚稀釋混合物。分離各層且依序用飽和亞硫酸鈉、水及鹽水洗滌有機物，接著乾燥(MgSO4)，過濾並濃縮。所得4-[2-(4-硝基苯基)乙基]哌啶-1-甲酸第三丁酯不經進一步純化即直接使用。LC/MS：[(M+1)]+=335。
步驟C：氯化4-[2-(4-硝基苯基)乙基]哌啶鎓
將4-[2-(4-硝基苯基)乙基]哌啶-1-甲酸第三丁酯(0.40 g，1.2 mmol)溶解於1,4-二噁烷(1 mL)中且在室溫下用4 N鹽酸之二噁烷溶液(0.30 mL，1.2 mmol)處理。30分鐘後濃縮混合物。所得氯化4-[2-(4-硝基苯基)乙基]哌啶鎓直接用於下一步驟。LC/MS：[(M+1)]+=235。
氯化4-[(E)-2-(2,1,3-苯并噁二唑-5-基)乙烯基]哌啶鎓 步驟A：4-[(E)-2-(2,1,3-苯并噁二唑-5-基)乙烯基]哌啶-1-甲酸第三丁酯
在15 mL微波管中添加5-溴-2,1,3-苯并噁二唑(0.94 g，4.7 mmol)、4-乙烯基哌啶-1-甲酸第三丁酯(1.0 g，4.7 mmol)、三乙胺(0.66 ml,4.7 mmol)、乙酸鈀(II)(0.11 mg，0.47 mmol)及DMF(5 mL)。將溶液脫氣且用氮氣(3次)填充，接著加熱至100℃後維持2小時。用乙酸乙酯稀釋反應物，用水洗滌，經由矽藻土墊及矽膠塞過濾。經MgSO4乾燥有機相，濃縮且藉由MPLC(用梯度0->30% EtOAc/己烷溶離)純化，得到呈與Z-烯烴之混合物形式的4-[(E)-2-(2,1,3-苯并噁二唑-5-基)乙烯基]哌啶-1-甲酸第三丁酯。LC-MS(IE,m/z)：352[M+Na]+。
步驟B：氯化4-[(E)-2-(2,1,3-苯并噁二唑-5-基)乙烯基]哌啶鎓
在4 mL反應小瓶中添加4-[(E)-2-(2,1,3-苯并噁二唑-5-基)乙烯基]哌啶-1-甲酸第三丁酯(0.12 mg，0.37 mmol)及HCl(4 N二噁烷溶液，93 μL，0.37 mmol)。在室溫下攪拌反應物10分鐘。所需產物以白色固體形式沈澱。過濾該產物且用二氯甲烷洗滌，得到氯化4-[(E)-2-(2,1,3-苯并噁二唑-5-基)乙烯基]哌啶鎓。LC-MS(IE,m/z)：230.3[M+1]+。
氯化4-[(E)-2-(1-側氧基-1,3-二氫-2-苯并呋喃-5-基)乙烯基]哌啶鎓
氯化4-[(E)-2-(1-側氧基-1,3-二氫-2-苯并呋喃-5-基)乙烯基]哌啶鎓係以類似於針對中間物3之合成所述之方式，以 4-乙烯基哌啶-1-甲酸第三丁酯及5-溴-2-苯并呋喃-1(3H)-酮為起始物來製備。LC-MS(IE,m/z)：244[M+1]+。
1-(4-乙炔基-4-羥基哌啶-1-基)-2-[4-(1H-四唑-1-基)苯基]乙酮 步驟A：4-羥基-4-[(三甲基矽烷基)乙炔基]哌啶-1-甲酸第三丁酯
在-78℃下向正丁基鋰(2.5 M，107 mL，270 mmol)於THF(250 mL)中之溶液中逐滴添加三甲基矽烷基乙炔(25 g，0.260 mmol)。1小時後，逐滴添加4-哌啶酮-1-甲酸第三丁酯(26 g，130 mmol)於THF(65 mL)中之溶液且在-78℃下再攪拌混合物1小時。接著使混合物升溫至室溫且傾倒於飽和氯化銨中並用乙醚(3次)萃取。用鹽水洗滌所合併之有機層，乾燥(MgSO4)，過濾並濃縮，得到4-羥基-4-[(三甲基矽烷基)乙炔基]哌啶-1-甲酸第三丁酯，其不經進一步純化即用於下一步驟。1H-NMR(CDCl3,500 MHz),δ 3.82(m,2H),3.23(m,2H),2.14(br s,1H),1.91(m,2H),1.72(m,1H),1.43(s,9H),0.20(s,3H)。
步驟B：氯化4-羥基-4-[(三甲基矽烷基)乙炔基]哌啶鎓
在室溫下向4-羥基-4-[(三甲基矽烷基)乙炔基]哌啶-1-甲酸第三丁酯(80 g，130 mmol)於1,4-二噁烷(200 mL)中之溶液中添加4 N HCl之二噁烷溶液(38 mL，150 mmol)。攪拌混合物48小時，此後蒸發溶劑，得到氯化4-羥基-4-[(三甲基矽烷基)乙炔基]哌啶鎓，其不經進一步純化即可於下一步驟。1H-NMR(CD3OD,500 MHz),δ 3.34(m,2H),3.21(m,2H),2.09(m,2H),1.99(m,2H),0.19(s,3H)。
步驟C：1-{4-羥基-4-[(三甲基矽烷基)乙炔基]哌啶-1-基}-2-[4-(1H-四唑-1-基)苯基]乙酮
將氯化4-羥基-4-[(三甲基矽烷基)乙炔基]哌啶鎓(14 g，29 mmol)於二氯甲烷(90 mL)中之溶液冷卻至5℃且依序用EDC(6.7 g，35 mmol)、[4-(1H-四唑-1-基)苯基]乙酸(5.9 g，29 mmol)及三乙胺(16 mL，12 mmol)處理。移除冷卻浴且攪拌混合物12小時。依序用1 N HCl、飽和碳酸氫鈉水溶液及鹽水洗滌混合物，接著乾燥(MgSO4)，過濾並濃縮。1-{4-羥基-4-[(三甲基矽烷基)乙炔基]哌啶-1-基}-2-[4-(1H-四唑-1-基)苯基]乙酮不經進一步純化即直接用於下一步驟。1H-NMR(CD3OD,500 MHz),δ 9.01(s,1H),7.71(d,J=8.5 Hz,2H),7.51(d,J=8.5 Hz,2H),4.12(m,1H),3.86(s,2H),3.76(m,1H),3.46(m,2H),1.93(m,2H),1.76(m,2H),1.66(br s,1H),0.21(s,3H)。LC-MS(IE,m/z)：384[M+1]+。
步驟D：1-(4-乙炔基-4-羥基哌啶-1-基)-2-[4-(1H-四唑-1-基)苯基]乙酮
將1-{4-羥基-4-[(三甲基矽烷基)乙炔基]哌啶-1-基}-2-[4-(1H-四唑-1-基)苯基]乙酮(11 g，29 mmol)於THF(60 mL)中之溶液冷卻至5℃且用氟化四丁基銨之THF溶液(1.0 N，36 mL，36 mmol)緩慢處理。添加完成後，移除冷卻浴且再攪拌反應物2小時。將混合物傾倒於水中且用乙酸乙酯(4次)及二氯甲烷(1次)萃取。在真空中濃縮所合併之有機層且藉由MPLC(溶離劑梯度為20%->100% EtOAc：庚烷)純化所得殘餘物，得到1-(4-乙炔基-4-羥基哌啶-1-基)-2-[4-(1H-四唑-1-基)苯基]乙酮。1H-NMR(CD3OD,500 MHz),δ 8.98(s,1H),7.67(d,J=8.5 Hz,2H),7.47(d,J=8.5 Hz,2H),4.04(m,1H),3.82(s,2H),3.71(m,1H),3.46(m,2H),2.57(s,1H),1.91(m,2H),1.74(m,2H),1.63(br s,1H)。LC-MS(IE,m/z)：312[M+1]+。
氯化4-[(4-硝基苯基)硫基]哌啶鎓 步驟A：4-[(4-硝基苯基)硫基]哌啶-1-甲酸第三丁酯
向4-羥基哌啶-1-甲酸第三丁酯(8.0 g，40 mmol)於100 mL DCM中之溶液中添加三乙胺(8.0 g，80 mmol)且將混合物冷卻至0℃。逐滴添加甲烷磺醯氯(5.0 g，44 mmol)，且在室溫下攪拌反應混合物12小時。在真空中濃縮混合物且將所得殘餘物再溶解於DMF(150 mL)中。依序添加4-硝基苯硫醇(2.5 g，16 mmol)及三乙胺(4.9 g，36 mmol)且在 100℃下加熱混合物隔夜。將混合物冷卻至室溫，用水稀釋且用乙酸乙酯萃取。經無水Na2SO4乾燥有機層並濃縮。藉由層析(PE/EtOAc 10：1)純化殘餘物，得到4-[(4-硝基苯基)硫基]哌啶-1-甲酸第三丁酯。1H-NMR(400 MHz,CDCl3)δ ppm 8.13(d,J=9.1 Hz,2H),7.39(d,J=9.1 Hz,2H),3.95~4.0(m,2H),3.45~3.52(m,1H),3.01~3.06(m,2H),1.99~2.03(m,2H),1.56~1.63(m,2H),1.45(s,9H)。
步驟B：氯化4-[(4-硝基苯基)硫基]哌啶鎓
用40 mL HCl/Et2O處理4-[(4-硝基苯基)硫基1哌啶-1-甲酸第三丁酯(1.0 g，3.0 mmol)於10 mL 1,4-二噁烷中之溶液且在周圍溫度下攪拌混合物2小時。濃縮反應物，得到氯化4-[(4-硝基苯基)硫基]哌啶鎓，其不經進一步純化即直接使用。
氯化4-[2-(3-氰基-4-氟苯基)乙基]-4-(乙氧基羰基)哌啶鎓 步驟A：2-氟-5-(2-羥基乙基)苯甲腈
將化合物2-氟-5-(2-側氧基乙基)苯甲腈(7.6 g，47 mmol)於100 mL MeOH中之溶液冷卻至0℃且用NaHB4(2.67 g，70.22 mmol)逐份處理。使反應混合物緩慢升溫至周圍溫度且攪拌1小時。在真空下移除溶劑，且使殘餘物分配在EtOAc及水中。用EtOAc萃取水相且用鹽水洗滌所合併之 有機相，經無水硫酸鈉乾燥並濃縮。藉由急驟管柱層析純化所得殘餘物，得到2-氟-5-(2-羥基乙基)苯甲腈。1H-NMR(300 MHz,CDCl3)δ ppm 7.44~7.51(m,2H),7.14(dd,J=8.7,8.7 Hz,1H),3.85(dd,J=6.4,6.4 Hz,1H),2.89(dd,J=6.4,6.4 Hz,1H)。
步驟B：5-(2-溴乙基)-2-氟苯甲腈
將2-氟-5-(2-羥基乙基)苯甲腈(3.1 g，19 mmol)及三乙胺(2.9 mL，21 mmol)於無水DCM(30 mL)中之溶液冷卻至-5℃，且用甲烷磺醯氯(1.6 mL，21 mmol)處理。在0℃下攪拌所得混合物2小時，接著用PE/EtOAc(20/1，100 mL)稀釋並過濾。在真空下濃縮濾液。將所得殘餘物溶解於100 mL丙酮中且添加LiBr(4.9 g，57 mmol)。在氮氣氛圍下在回流下加熱混合物12小時。在真空下移除溶劑，且使殘餘物分配在水與EtOAc之間。用鹽水洗滌有機相，經無水硫酸鈉乾燥並濃縮。藉由急驟層析純化所得殘餘物，得到5-(2-溴乙基)-2-氟苯甲腈。1H-NMR(300 MHz,CDCl3)δ ppm 7.41~7.56(m,2H),7.18~7.21(m,1H),3.53(dd,J=6.8,6.8 Hz,2H),3.16(dd,J=6.8,6.8 Hz,2H)。
步驟C：4-[2-(3-氰基-4-氟苯基)乙基]哌啶-1,4-二甲酸1-第三丁酯4-乙酯
在氮氣氛圍下將二異丙胺(1.6 g，15 mmol)於無水THF(10 mL)中之溶液冷卻至-78℃且經由注射器逐滴添加正丁基鋰之己烷溶液(2.5 M，6.2 mL，15 mmol)。使所得溶液緩慢升溫至室溫，之後再冷卻至-78℃。經由注射器 逐滴添加哌啶-1,4-二甲酸1-第三丁酯4-乙酯(3.6 g，14 mmol)於無水THF(10 mL)中之溶液，且在-78℃下攪拌反應混合物1小時。經由注射器逐滴添加5-(2-溴乙基)-2-氟苯甲腈(3.37 g，14.78 mmol)於無水THF(10 mL)中之溶液。使反應混合物緩慢升溫至周圍溫度並攪拌隔夜。接著將混合物傾倒於水中，且用EtOAc萃取。用鹽水洗滌有機相，經無水硫酸鈉乾燥並濃縮。藉由急驟層析及製備型HPLC純化所得殘餘物，得到4-[2-(3-氰基-4-氟苯基)乙基]哌啶-1,4-二甲酸1-第三丁酯4-乙酯。1H-NMR(400 MHz,CDCl3)δ ppm 7.33~7.37(m,1H),7.28~7.30(m,1H),7.11(dd,J=8.6,8.6 Hz,1H),4.43(m,1H),4.19(dd,J=7.1,14.2 Hz,2H),4.09~4.14(dd,J=7.1,14.2 Hz,1H),3.87~3.91(m,2H),2.86~2.92(m,2H),2.80(s,1H),2.52(m,1H),2.03~2.16(m,2H),1.73~1.79(m,2H),1.44(s,9H),1.35~1.41(m,4H)。
步驟D：氯化4-[2-(3-氰基-4-氟苯基)乙基]-4-(乙氧基羰基)哌啶鎓
在周圍溫度下將4-[2-(3-氰基-4-氟苯基)乙基]哌啶-1,4-二甲酸1-第三丁酯4-乙酯(2.4 g，5.8 mmol)於50 mL HCl/Et2O中之溶液攪拌12小時。濃縮溶劑，得到氯化4-[2-(3-氰基-4-氟苯基)乙基]-4-(乙氧基羰基)哌啶鎓，其不經進一步純化即直接使用。
氯化4-[2-(3-氰基-4-氟苯基)乙基]-4-羥基哌啶鎓 步驟A：4-乙炔基-4-羥基哌啶-1-甲酸第三丁酯
在0℃下向4-羥基-4-[(三甲基矽烷基)乙炔基]哌啶-1-甲酸第三丁酯(20 g，67 mmol)於無水THF(150 mL)中之溶液中添加1.0 M氟化四丁基銨溶液(19 g，於100 mL THF中)。在0℃下攪拌混合物1小時，接著傾倒於水(500 mL)中且用EtOAc(3×300 mL)萃取產物。用鹽水(500 mL)洗滌所合併之有機層，乾燥(Na2SO4)，過濾並濃縮，得到4-乙炔基-4-羥基哌啶-1-甲酸第三丁酯，其不經進一步純化即直接用於下一步驟。
步驟B：4-[(3-氰基-4-氟苯基)乙炔基]-4-羥基哌啶-1-甲酸第三丁酯
向4-乙炔基-4-羥基哌啶-1-甲酸第三丁酯(8.2 g，36 mmol)及2-氟-5-碘苯甲腈(8.72 g，43.6 mmol)於N,N-二乙胺(200 mL)中之溶液中添加二氯化肆(三苯基膦)鈀(0.80 mg)及碘化銅(I)(0.34 mg)。在室溫下在N2下攪拌混合物12小時，接著蒸發。使殘餘物分配在水與EtOAc之間。用鹽水(500 mL)洗滌所合併之有機溶液，乾燥(Na2SO4)，過濾並濃縮，得到4-[(3-氰基-4-氟苯基)乙炔基]-4-羥基哌啶-1-甲酸第三丁酯，其不經進一步純化即直接用於下一步驟。
步驟C：4-[2-(3-氰基-4-氟苯基)乙基]-4-羥基哌啶-1-甲酸第三丁酯
在周圍溫度下在H2氛圍下將4-[(3-氰基-4-氟苯基)乙炔基]-4-羥基哌啶-1-甲酸第三丁酯(7.0 g，20 mmol)與1 g鈀/碳於150 mL MeOH中之混合物攪拌隔夜。過濾反應混合物並濃縮，得到4-[2-(3-氰基-4-氟苯基)乙基]-4-羥基哌啶-1-甲酸第三丁酯。1H-NMR(400 MHz,CDCl3)δ ppm 7.38~7.42(m,2H),7.1(t,J=8.6 Hz,1H),3.78~3.86(m,2H),3.12~3.21(m,2H),2.7~2.75(m,2H),1.7~1.76(m,2H),1.55~1.6(m,4H),1.44(s,9H)。
步驟D：氯化4-[2-(3-氰基-4-氟苯基)乙基]-4-羥基哌啶鎓
用50 mL HCl/Et2O處理4-[2-(3-氰基-4-氟苯基)乙基]-4-羥基哌啶-1-甲酸第三丁酯(2.7 g，7.8 mmol)於50 mL二噁烷中之溶液並在室溫下攪拌隔夜。濃縮反應混合物且藉由急驟層析純化所得殘餘物，得到氯化4-[2-(3-氰基-4-氟苯基)乙基]-4-羥基哌啶鎓，其不經進一步純化即直接用於下一步驟。
[2-甲基-4-(1H-四唑-1-基)苯基]乙酸
向(4-胺基-2-甲基苯基)乙酸(0.10 g，0.61 mmol)及原甲 酸三乙酯(0.16 ml，0.97 mmol)於乙酸(1 ml)中之溶液中添加疊氮化鈉(0.059 g，0.91 mmol)。將所得混合物加熱至回流後維持4小時。將混合物傾倒於冰水中且藉由過濾收集所得固體並在真空下乾燥，得到[2-甲基-4-(1H-四唑-1-基)苯基]乙酸。LC-MS(IE,m/z)：219[M+1]+。
5-(1H-四唑-1-基)-2,3-二氫-1H-茚-1-甲酸 步驟A：N-(2,3-二氫-1H-茚-5-基)乙醯胺
在0℃下向茚滿-5-胺(43 g，0.31 mol)及TEA(51 mL，0.37 mol)於400 mL無水DCM中之溶液中逐滴添加AcCl(24 mL，0.34 mol)於100 mL無水DCM中之溶液，接著在室溫下攪拌0.5小時。反應完成後，向反應混合物中添加500 mL DCM，用水、10% HCl溶液、10% NaHCO3及鹽水洗滌。經無水Na2SO4乾燥有機相並濃縮，產生N-(2,3-二氫-1H-茚-5-基)乙醯胺。1H-NMR(300 MHz,CDCl3)δ ppm 7.43(s,1H),7.13~7.14(m,2H),2.86(q,J=7.9 Hz,4H),2.15(s,3H),2.0~2.10(m,2H)。
步驟B：N-(1-側氧基-2,3-二氫-1H-茚-5-基)乙醯胺
藉由外部冷卻，在10℃下向N-(2,3-二氫-1H-茚-5-基)乙醯胺(50 g，0.29 mol)於150 mL乙酸及40 mL乙酸酐中之溶液中逐滴添加三氧化鉻於混合溶液(30 mL水及140 mL乙 酸)中之溶液。攪拌隔夜後，在用力攪拌下將溶液傾倒於2 L冰水中。過濾所得固體，用經冷卻之EtOH洗滌，產生N-(1-側氧基-2,3-二氫-1H-茚-5-基)乙醯胺。1H-NMR(300 MHz,CDCl3)δ ppm 7.90(s,1H),7.66~7.70(m,2H),7.22~7.25(m,1H),3.09~3.13(m,2H),2.66~2.70(m,2H),2.22(s,3H)。
步驟C：N-(1-氰基-2,3-二氫-1H-茚-5-基)乙醯胺
向N-(1-氰基-2,3-二氫-1H-茚-5-基)乙醯胺(10 g，53 mmol)、TosMIC(16 g，80 mmol)於100 mL無水DME中之經冰冷卻之攪拌混合物中逐滴添加NaOMe溶液(1.8 g Na於20 mL無水MeOH中)。添加完成後，在周圍溫度下攪拌混合物隔夜。在0℃下用4 N HCl淬滅反應混合物且用DCM萃取。用鹽水洗滌萃取物，經無水Na2SO4乾燥並濃縮。用矽膠管柱層析純化殘餘物，產生N-(1-氰基-2,3-二氫-1H-茚-5-基)乙醯胺。1H-NMR(300 MHz,CDCl3)δ ppm 7.90(s,1H),7.66~7.70(m,2H),7.22~7.25(m,1H),4.03~4.05(m,1H),3.10~3.15(m,2H),2.35~2.43(m,2H),2.17(s,3H)。
步驟D：5-胺基茚滿-1-甲酸
使N-(1-氰基-2,3-二氫-1H-茚-5-基)乙醯胺(20 g，0.11 mol)於180 mL濃鹽酸中之混合物回流兩天。在減壓下濃縮反應混合物，且用飽和NaOH使殘餘物鹼化至Ph 4~5。用EtOAc萃取混合物且經無水Na2SO4乾燥萃取物並濃縮。用矽膠管柱層析純化殘餘物，得到5-胺基茚滿-1-甲酸。1H- NMR(300 MHz,CDCl3)δ ppm 6.95~7.05(m,1H),6.66~6.68(m,1H),6.51~6.53(m,1H),4.11~4.16(m,1H),3.06~3.27(m,4H)。
步驟E：5-(1H-四唑-1-基)-2,3-二氫-1H-茚-1-甲酸
將5-胺基茚滿-1-甲酸(2.95 g，16.7 mmol)、疊氮化鈉(1.20 g，18.3 mmol)及原甲酸三乙酯(7.42 g，50.1 mmol)於20 mL乙酸中之溶液加熱至100℃後維持3小時。反應完成後，將混合物冷卻至周圍溫度。在真空下移除溶液且用EtOAc稀釋殘餘物，用鹽水洗滌，經無水Na2SO4乾燥並濃縮。用矽膠管柱層析純化殘餘物，產生粗產物，接著自DCM中再結晶，產生5-(1H-四唑-1-基)-2,3-二氫-1H-茚-1-甲酸。1H-NMR(400 MHz,DMSO)δ ppm 10.0(s,1H),7.75(s,1H),7.66~7.69(m,1H),7.55(d,J=8.1 Hz,1H),4.02~4.06(m,1H),2.88~3.08(m,2H),2.31(q,J=8.1 Hz,2H)。
1-(6-乙炔基-3-氮雜雙環[3.1.0]己-3-基)-2-[4-(1H-四唑-1-基)苯基]乙酮 步驟A：1-[6-(羥基甲基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己-3-基]-2-[4-(1H-四唑-1-基)苯基]乙酮
將EDC(250 mg，1.3 mmol)添加至[4-(1H-四唑-1-基)苯 基]乙酸(200 mg，1.0 mmol)於二氯甲烷(10 ml)中的經攪拌、冷卻之0℃混合物中且在室溫下攪拌混合物15分鐘。依序添加3-氮雜雙環[3.1.0]己-6-基甲醇(110 mg，1.0 mmol)及三乙胺(0.56 mL，4.0 mmol)，且攪拌溶液12小時。用水稀釋反應混合物且用DCM(3次)萃取。依序用1 N NaHSO4、飽和碳酸氫鈉水溶液及鹽水洗滌所合併之有機層，接著乾燥(Na2SO4)，過濾並濃縮，得到1-[6-(羥基甲基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己-3-基]-2-[4-(1H-四唑-1-基)苯基]乙酮，其不經進一步純化即直接使用。1H NMR(500 MHz,CD3OD)：δ 9.76(s,1H),7.84(d,J=8.5 Hz,2H),7.52(d,J=8.5 Hz,2H),3.80(s,2H),3.77(m,2H),3.69(m,1H),3.44(m,3H),1.63(m,1H),1.59(m,1H),0.83(m,1H)。
步驟B：1-(6-乙炔基-3-氮雜雙環[3.1.0]己-3-基)-2-[4-(1H-四唑-1-基)苯基]乙酮
在室溫下將戴斯-馬丁高碘烷(Dess-Martin periodinane)(160 mg，0.38 mmol)添加至1-[6-(羥基甲基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己-3-基]-2-[4-(1H-四唑-1-基)苯基]乙酮(89 mg，0.30 mmol)於二氯甲烷(2 ml)中之溶液中。2小時後，用飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和硫代硫酸鈉水溶液稀釋反應物且攪拌所得混合物30分鐘。分離各層且用EtOAc(3次)萃取水層。乾燥(Na2SO4)所合併之有機層，過濾並濃縮。將所得醛溶解於甲醇(5 mL)中且依序用(1-重氮-2-側氧基丙基)膦酸二甲酯(110 mg，0.60 mmol)及碳酸鉀(94 mg，0.68 mmol)處理。在室溫下攪拌所得反應物12小時，接著用水 稀釋且用EtOAc(3次)萃取。用鹽水洗滌所合併之有機層，乾燥(Na2SO4)，並濃縮，得到1-(6-乙炔基-3-氮雜雙環[3.1.0]己-3-基)-2-[4-(1H-四唑-1-基)苯基]乙酮，其不經進一步純化即直接使用。1H NMR(500 MHz,CDCl3)：δ 9.02(s,1H),7.72(d,J=8.5 Hz,2H),7.48(d,J=8.5 Hz,2H),3.90(m,1H),3.88(s,2H),3.71(m,2H),2.68(m,1H),2.25(s,1H),1.99(m,2H)。
4-[(E)-2-(3-氰基-4-氟苯基)乙烯基]-4-羥基哌啶 步驟A：4-[(E)-2-(3-氰基-4-氟苯基)乙烯基]-4-羥基哌啶-1-甲酸第三丁酯
在-10℃下向1(1.0 g，2.9 mmol)於50 ml THF中之溶液中添加氫化雙(2-甲氧基乙氧基)鋁鈉(1.8 g，5.8 mmol)。使混合物升溫至室溫並攪拌隔夜。藉由添加飽和檸檬酸以調節pH~3來淬滅反應物，且分配在水與EtOAc之間。用鹽水(100 ml)洗滌有機層，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。藉由製備型TLC純化所得殘餘物，得到4-[(E)-2-(3-氰基-4-氟苯基)乙烯基]-4-羥基哌啶-1-甲酸第三丁酯，其直接用於下一步驟。
步驟A：4-[(E)-2-(3-氰基-4-氟苯基)乙烯基]-4-羥基哌啶
在0℃下向4-[(E)-2-(3-氰基-4-氟苯基)乙烯基]-4-羥基哌 啶-1-甲酸第三丁酯(280 mg，0.80 mmol)於5 mL EtOAc中之溶液中添加5 M HCl/二噁烷(9 ml)。在0℃下攪拌3小時後，將混合物傾倒於2 N碳酸鉀水溶液(20 ml)中。分離水相且用EtOAc萃取。用鹽水(100 ml)洗滌所合併之有機層，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。藉由製備型TLC純化所得殘餘物，得到4-[(E)-2-(3-氰基-4-氟苯基)乙烯基]-4-羥基哌啶。
側氧基-1,3-二氫-2-苯并呋喃-5-基)乙醛 步驟A：5-(1,3-二氧戊環-2-基甲基)-2-苯并呋喃-1(3H)-酮
向配備有攪拌棒、火石閥、熱電偶、冷凝器及加熱套之三頸5L圓底燒瓶中裝入四氟硼酸三第三丁基鏻(500 mg，1.7 mmol)、乙酸鈀(II)(250 mg，1.1 mmol)及5-溴-2-苯并呋喃-1(3H)-酮(100 g，470 mmol)。將DMF(1.9 L)添加至該燒瓶中，且藉由交替真空及氮氣吹掃將混合物脫氣三次。經由套管添加市售溴(1,3-二氧戊環-2-基甲基)鋅溶液(1.0 L，520 mmol)且再將混合物脫氣三次。接著在85℃下加熱混合物5小時。藉由HPLC-MS之分析指示反應未完成。在85℃下再攪拌混合物5小時。接著使混合物回到室溫隔夜。添加2-甲基四氫呋喃(2.0 L)及鹽水，且攪拌混合物5分鐘。分離各層且再次用2-甲基四氫呋喃萃取水層。合併 有機層，用鹽水洗滌三次，經MgSO4乾燥，過濾並濃縮。藉由急驟層析(1.5 kg二氧化矽濾筒)，用含0->20%乙酸乙酯之二氯甲烷溶離來純化所得殘餘物，得到5-(1,3-二氧戊環-2-基甲基)-2-苯并呋喃-1(3H)-酮。MS：m/z 221(M+1)+。
步驟B：側氧基-1,3-二氫-2-苯并呋喃-5-基)乙醛
將5-(1,3-二氧戊環-2-基甲基)-2-苯并呋喃-1(3H)-酮(61 g，280 mmol)與水(2.2 L)組合於配備有克來森適配器(Claisen adapter)、熱電偶、攪拌棒及氮氣起泡器之5 L圓底燒瓶中。添加HCl水溶液(2 M，1.1 L，2.3 mol)且在40℃下加熱所得混合物8小時。接著在室溫下攪拌混合物隔夜。用2 L乙酸乙酯萃取混合物三次。濃縮所合併之有機層，得到側氧基-1,3-二氫-2-苯并呋喃-5-基)乙醛。MS：m/z 177(M+1)+。
[4-(1H-四唑-1-基)-2-(三氟甲基)苯基]乙酸
[4-(1H-四唑-1-基)-2-(三氟甲基)苯基]乙酸係以類似於針對中間物9之合成所述之方式，以[4-胺基-2-(三氟甲基)苯基]乙酸為起始物來製備。LC-MS(IE,m/z)：273[M+1]+。
3-溴-2,6-二氟苯甲腈
在0℃下向化合物2,6-二氟苯甲腈(5.0 g，36 mmol)於濃硫酸(25 mL)中之溶液中添加N-溴丁二醯亞胺(7.0 g，40 mmol)且在周圍溫度下攪拌所得混合物2天。將反應物傾倒於冰上且用EtOAc萃取所得混合物。用水、飽和NaHCO3溶液、鹽水洗滌有機層，經無水硫酸鈉乾燥並濃縮。藉由急驟管柱層析純化殘餘物，產生化合物3-溴-2,6-二氟苯甲腈。1H-NMR(400 MHz,CDCl3)δ ppm 7.78~7.83(m,1H),6.98~7.03(m,1H)。
3-溴-6-甲氧基-2-甲基苯甲腈
在-10℃下經15分鐘將溴(260 mg，1.6 mmol)於四氯化碳(1.0 mL)中之溶液添加至2-甲氧基-6-甲基苯甲腈(240 mg，1.6 mmol)於含有4.0 mg Fe粉之四氯化碳(3.0 mL)中的溶液中。45分鐘後，將反應物傾倒於冰水中。用Na2SO3(水)溶液(2次)、鹽水洗滌有機層並乾燥(Na2SO4)，過濾並濃縮，得到3-溴-6-甲氧基-2-甲基苯甲腈，其不經進一步純化即 直接使用。
3-溴-6-氟-2-甲基苯甲腈
向2-氟-6-甲基苯甲腈(5.0 g，37 mmol)於100 mL濃H2SO4中之經冷卻(0℃)溶液中添加NBS(6.93 g，38.9 mmol)。接著在0℃下攪拌混合物3小時且傾倒於冰水(1 L)中。用EtOAc(200 mL)萃取溶液三次且用水及鹽水洗滌所合併之有機層，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。藉由矽膠急驟層析純化殘餘物，產生3-溴-6-氟-2-甲基苯甲腈。1H-NMR(400 MHz,CDCl3)δ ppm 7.71~7.74(m,1H),6.95(t,J=8.6 Hz,1H),2.62(s,3H)。
2-氯-6-氟-3-碘苯甲腈 步驟A：2-氯-6-氟-3-碘苯甲醛
在0℃下在氮氣下經5分鐘向二異丙胺(870 mg，8.6 mmol)於無水THF中之溶液中逐滴添加正丁基鋰(2.5 M己烷溶液，3.1 mL，7.8 mmol)。10分鐘後，將反應混合物冷卻至-78℃且經5分鐘逐滴添加2-氯-4-氟-1-碘苯(2.0 g，7.8 mmol)。在-78℃下1小時後，經5分鐘逐滴添加DMF(640 mg，8.6 mmol)。在-78℃下再過10分鐘後，藉由快速添加 乙酸(2.0 mL)、接著快速添加水(50 mL)來淬滅反應混合物。用乙醚萃取冷溶液且用稀HCl(0.2 M，25 mL)、水、鹽水洗滌有機萃取物並經無水硫酸鈉乾燥。在減壓下移除溶劑，接著藉由矽膠層析純化所得殘餘物，得到2-氯-6-氟-3-碘苯甲醛。1HNMR(400 MHz,CDCl3)δ 10.34(s,1H),8.04(m,1H),6.92(dd,J=9.4,9.4 Hz,1H)。
步驟B：2-氯-6-氟-3-碘苯甲腈
在50℃下將2-氯-6-氟-3-碘苯甲醛(500 mg，1.3 mmol)及羥胺-鄰磺酸(290 mg，2.6 mmol)於10 mL水中之懸浮液加熱隔夜。冷卻該懸浮液且收集固體並在真空下乾燥，得到2-氯-6-氟-3-碘苯甲腈。1H-NMR(400 MHz,CDCl3)δ 8.06(m,1H),6.94(m,1H)。
5-溴-4-甲基-2-苯并呋喃-1(3H)-酮 步驟A：(3-溴-2-甲基苯基)甲醇
向3-溴-2-甲基苯甲酸(35 g，160 mmol)於THF(200 mL)中之溶液中添加硼烷THF複合物(1.0 M，210 mL，210 mmol)。將混合物攪拌24小時。用水淬滅反應物。在減壓下移除溶劑THF。將所得固體溶解於乙酸乙酯(500 mL)中，用1 N鹽酸、飽和碳酸氫鈉及鹽水洗滌。經硫酸鈉乾 燥所合併之有機層並濃縮，得到(3-溴-2-甲基苯基)甲醇。
步驟B：5-溴-4-甲基-2-苯并呋喃-1(3H)-酮
向裝有(3-溴-2-甲基苯基)甲醇(6.0 g，30 mmol)之燒瓶中添加三氟乙酸鉈(16.2 g，29.8 mmol)之1 M三氟乙酸溶液。在室溫下攪拌混合物隔夜。在真空下移除溶劑，且在高真空下用泵抽吸殘餘物30分鐘以確保完全移除TFA。接著向殘餘物中添加氯化鈀(II)(529 mg，2.98 mmol)、氯化鋰(2.53 g，59.7 mmol)、氧化鎂(2.41 g，59.7 mmol)及甲醇(150 mL)。在室溫下用CO沖洗反應物兩次，且保持在CO下。藉由LC之分析在2小時內顯示大產物點。向此溶液中添加乙酸乙酯以使鹽沈澱。經由矽藻土墊過濾黑色溶液，用EtOAc洗滌，吸附於二氧化矽上且藉由矽膠層析純化，得到5-溴-4-甲基-2-苯并呋喃-1(3H)-酮。1H-NMR(500 MHz,CDCl3)δ ppm 7.71(d,J=8.0 Hz,1H),7.58(d,J=8.0 Hz,1H),5.25(s,2H),2.37(s,3H)。
氯化4-[(E)-2-(4-甲基-1-側氧基-1,3-二氫-2-苯并呋喃-5-基)乙烯基]哌啶鎓
氯化4-[(E)-2-(4-甲基-1-側氧基-1,3-二氫-2-苯并呋喃-5-基)乙烯基]哌啶鎓係以類似於針對中間物3之合成所述之方式，以4-乙烯基哌啶-1-甲酸第三丁酯及5-溴-4-甲基-2-苯 并呋喃-1(3H)-酮為起始物來製備。LC-MS(IE,m/z)：258[M+1]+。
3-溴-2-氟-6-甲氧基苯甲腈
3-溴-2-氟-6-甲氧基苯甲腈係以類似於先前針對中間物16所述之合成的方式，以2-氟-6-甲氧基苯甲腈為起始物來製備。LC-MS(IE,m/z)：230[M+1]+。
(1-側氧基-1,3-二氫-2-苯并呋喃-5-基)乙酸 步驟A：(1-側氧基-1,3-二氫-2-苯并呋喃-5-基)乙酸第三丁酯
向裝有含5-溴-2-苯并呋喃-1(3H)-酮(500 mg，2.4 mmol)及肆(三苯基膦)鈀(140 mg，0.12 mmol)之THF(5 mL)的20 mL微波管中添加(2-第三丁氧基-2-側氧基乙基)(氯)鋅(6.6 mL，0.5 M，3.3 mmol)。用氮氣吹掃混合物3次，且在微波反應器中加熱至105℃後維持30分鐘。將反應混合物傾倒於水中且過濾，接著用乙酸乙酯萃取兩次。用鹽水洗滌有機層，乾燥並蒸發至乾燥。藉由MPLC在40 g ISCO Redi-Sep管柱上純化殘餘物，產生(1-側氧基-1,3-二氫-2-苯并呋喃-5-基)乙酸第三丁酯。1H-NMR(500 MHz,CDCl3)δ ppm 7.89(d,J=7.7Hz,1H),7.46(d,J=8.3Hz,1H),7.44(s,1H),5.33(s,2H),3.69(s,2H),1.47(s,9H)。
步驟B：(1-側氧基-1,3-二氫-2-苯并呋喃-5-基)乙酸
將(1-側氧基-1,3-二氫-2-苯并呋喃-5-基)乙酸第三丁酯(1.2 g，4.8 mmol)溶解於TFA中並在室溫下攪拌1小時。濃縮反應混合物且在真空下用泵抽吸隔夜，得到(1-側氧基-1,3-二氫-2-苯并呋喃-5-基)乙酸。LC-MS(IE,m/z)：193[M+1]+。
氯化4-[(E)-2-(3-氰基-4-氟苯基)乙烯基]哌啶鎓
氯化4-[(E)-2-(3-氰基-4-氟苯基)乙烯基]哌啶鎓係以類似於針對中間物3之合成所述之方式，以4-乙烯基哌啶-1-甲酸第三丁酯及3-溴-6-氟-2-甲基苯甲腈為起始物來製備。LC-MS(IE,m/z)：231[M+1]+。
氯化4-[(1-側氧基-1,3-二氫-2-苯并呋喃-5-基)硫基]哌啶鎓 步驟A：4-(乙醯基硫基)哌啶-1-甲酸第三丁酯
用三乙胺(4.2 mL，30 mmol)處理4-羥基哌啶-1-甲酸第三丁酯(5.0 g，25 mmol)於20 mL無水DCM中之溶液，接著冷卻至0℃並逐滴添加甲烷磺醯氯(1.9 mL，25 mmol)。在室溫下攪拌所得混合物12小時，接著用DCM稀釋，用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥並濃縮。將所得殘餘物溶解於20 mL DMF中，用硫乙酸鉀(4.3 g，37 mmol)處理且在65℃下在氮氣氛圍下攪拌混合物隔夜。將反應混合物冷卻至室溫，傾倒於水中並用乙醚(3次)萃取。用水及鹽水洗滌所合併之有機萃取物，經無水硫酸鈉乾燥並濃縮，得到4-(乙醯基硫基)哌啶-1-甲酸第三丁酯，其不經進一步純化即直接用於下一步驟。1H-NMR(400 MHz,CDCl3)δ ppm 3.80~2.86(m,2H),3.58(m,1H),2.99~3.06(m,2H),2.35(s,3H),1.81~1.88(m,2H),1.51~1.56(m,2H),1.40(s,9H)。
步驟B：4-硫基哌啶-1-甲酸第三丁酯
在0℃下將甲醇鈉溶液(由570 mg鈉於20 mL無水甲醇中製備，25 mmol)逐滴添加至4-(乙醯基硫基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(5.2 g，21 mmol)於80 mL無水甲醇中之經攪拌溶液中。在0℃下1小時後，使混合物升溫至室溫，接著再攪拌4小時。在真空中移除溶劑且使殘餘物分配在EtOAc與水之間。用EtOAc萃取水相且用鹽水洗滌所合併之萃取物，經硫酸鈉乾燥並濃縮。藉由急驟層析純化殘餘物(石油醚/EtOAc=4：1)，得到4-硫基哌啶-1-甲酸第三丁酯。1H-NMR(400 MHz,CDCl3)δ ppm 4.83(m,1H),3.93~3.97(m,2H), 2.71~2.82(m,3H),1.90~1.93(m,2H),1.43~1.50(m,2H),1.39(s,9H)。
步驟C：4-[(1-側氧基-1,3-二氫-2-苯并呋喃-5-基)硫基]哌啶-1-甲酸第三丁酯
向4-硫基哌啶-1-甲酸第三丁酯(490 mg，2.3 mmol)於20 mL無水1,4-二噁烷中之溶液中添加5-溴-2-苯并呋喃-1(3H)-酮(500 mg，2.3 mmol)、DIEA(596 mg，4.62 mmol)、參(二苯亞甲基丙酮)二鈀(0)(190 mg，0.12 mmol)及4,5-雙二苯基膦-9,9-二甲基氧雜蒽(Xantphos)(67 mg，0.12 mmol)，且在回流下在氮氣氛圍下加熱混合物隔夜。在真空下濃縮反應混合物，且藉由製備型TLC(石油醚/EtOAc=2：1)純化所得殘餘物，得到4-[(1-側氧基-1,3-二氫-2-苯并呋喃-5-基)硫基]哌啶-1-甲酸第三丁酯。1H-NMR(400 MHz,CDCl3)δ ppm 7.72(d,J=8.4 Hz,1H),7.60~7.62(m,2H),5.23(s,2H),3.93~3.97(m,2H),2.72~2.82(m,3H),1.89~1.93(m,2H),1.43~1.49(m,2H),1.39(s,9H)。
步驟D：氯化4-[(1-側氧基-1,3-二氫-2-苯并呋喃-5-基)硫基]哌啶鎓
向4-[(1-側氧基-1,3-二氫-2-苯并呋喃-5-基)硫基]哌啶-1-甲酸第三丁酯(200 mg，0.58 mmol)於10 mL THF中之溶液中添加5 mL 4 M HCl/乙醚，且在周圍溫度下攪拌該溶液隔夜。在真空下移除溶劑，得到氯化4-[(1-側氧基-1,3-二氫-2-苯并呋喃-5-基)硫基]哌啶鎓，其不經進一步純化即直接 使用。
(4-氰基-3-甲氧基苯基)乙酸 步驟A：(3-甲氧基-4-{[(三氟甲基)磺醯基]氧基}苯基)乙酸乙酯
將(4-羥基-3-甲氧基苯基)乙酸乙酯(12.0 g，57 mmol)溶解於無水二氯甲烷(200 mL)中。依序添加4-二甲基胺基吡啶(0.70 g，0.10當量)及三乙胺(9.6 mL，69 mmol)。接著在乾冰及丙酮浴中同時在氮氣下使溶液冷卻。緩慢添加三氟甲烷磺酸酐(9.6 mL，57 mmol)且使反應混合物升溫至周圍溫度。接著用二氯甲烷(200 mL)稀釋反應混合物且用水(2×100 mL)洗滌。經硫酸鎂乾燥有機層，過濾並在減壓下濃縮至乾燥，得到(3-甲氧基-4-{[(三氟甲基)磺醯基]氧基}苯基)乙酸乙酯，其不經進一步純化即直接用於下一步驟。LC/MS[(M+1)-CO2Et]+=269.0。
步驟B：(4-氰基-3-甲氧基苯基)乙酸乙酯
將前一步驟中所製造之(3-甲氧基-4-{[(三氟甲基)磺醯基]氧基}苯基)乙酸乙酯(17 g)溶解於無水二甲基甲醯胺(100 mL)中。添加氰化鋅(3.4 g，29 mmol)，且用氮氣充分吹掃溶液。接著添加肆(三苯基膦)鈀(0)(5.6 g，4.9 mmol)且將反應混合物加熱至80℃後維持4小時。使混合物冷卻至周圍溫度且用水(200 mL)稀釋後，添加乙酸乙酯(400 mL)。過濾所合併之各層以移除任何固體，將濾液轉移至分液漏斗，且分離各層。用乙酸乙酯(2×100 mL)再萃取水層，合併有機部分並經硫酸鎂乾燥。接著過濾乾有機物且在減壓下蒸發至乾燥並藉由在65℃下在真空中蒸發1.5小時來移除過量二甲基甲醯胺。藉由矽膠層析(乙酸乙酯/己烷，2：3)純化所得殘餘物，得到(4-氰基-3-甲氧基苯基)乙酸乙酯。NMR(500 MHz,DMSO-d 6 ),δ 7.67(d,J=8.0 Hz,1H),7.18(s,1H),7.0(d,J=8.0 Hz,1H),4.10(q,J=7.1 Hz,2H),3.89(s,3H),3.78(s,2H),1.19(t,J=7.1 Hz,3H)；LC/MS(M+1)+=220.17；
步驟C：(4-氰基-3-甲氧基苯基)乙酸
將LiOH水溶液(0.096 g，2.9 mmol，於2 mL水中)添加至(4-氰基-3-甲氧基苯基)乙酸乙酯(0.50 g，2.9 mmol)於THF：CH3OH 5：1(23 mL)中之經攪拌溶液中，且在室溫下攪拌溶液隔夜。用1 N HCl酸化至pH 3後，用AcOEt(2×50 mL)萃取水溶液。用鹽水洗滌有機相，乾燥(MgSO4)，且在減壓下蒸發，產生(4-氰基-3-甲氧基苯基)乙酸，其不經進一步純化即直接用於下一步驟。NMR(500 MHz,DMSO-d 6 ),δ 12.52(s,1H),7.65(d,J=8.0 Hz,1H),7.17(s,1H),7.0(d,J=7.8.0 Hz,1H),3.89(s,3H),3.69(s,2H)；LC/MS(M+1)+=192.16。
1-(哌啶-4-基)-2-[4-(1H-四唑-1-基)苯基]乙醇 步驟A：4-[2-(4-溴苯基)-1-羥基乙基]哌啶-1-甲酸第三丁酯
將鎂旋屑懸浮於20 mL乙醚中，在0℃至10℃下向其中逐滴添加1-溴-4-(溴甲基)苯(10 g，40 mmol)於80 mL乙醚中之溶液。添加完成後，在回流下加熱反應物30分鐘。將4-[甲氧基(甲基)胺甲醯基]哌啶-1-甲酸第三丁酯(11 g，40 mmol)溶解於40 mL THF中，且添加至反應混合物中，維持溫度低於10℃。添加完成後，攪拌混合物2小時。用飽和NH4Cl溶液淬滅反應物且用EtOAc(2次)萃取所得水溶液。用鹽水(100 mL)洗滌所合併之有機層，經Na2SO4乾燥並在真空中濃縮。藉由MPLC純化所得殘餘物，得到4-[2-(4-溴苯基)-1-羥基乙基]哌啶-1-甲酸第三丁酯。LC-MS(IE,m/z)：283,384[M+1]+。
步驟B：4-{[4-(乙醯基胺基)苯基]乙醯基}哌啶-1-甲酸第三丁酯
將4-[2-(4-溴苯基)-1-羥基乙基]哌啶-1-甲酸第三丁酯(100 mg，0.26 mmol)、乙酸銨(18 mg，0.31 mmol)、乙酸鈀(II)(6.9 mg，0.030 mmol)、4,5-雙二苯基膦-9,9-二甲基氧雜蒽(Xantphos)(26 mg，0.045 mmol)及碳酸銫(130 mg，0.39 mmol)與2 mL 1,4-二噁烷混合，且用氬氣使混合物脫 氣三次。在回流下加熱反應混合物6小時。接著混合物用EtOAc稀釋，用水、然後用鹽水洗，經Na2SO4乾燥，過濾並濃縮。藉由製備型TLC純化所得殘餘物，得到4-{[4-(乙醯基胺基)苯基]乙醯基}哌啶-1-甲酸第三丁酯。LC-MS(IE,m/z)：361[M+1]+。
步驟C：4-{2-[4-(乙醯基胺基)苯基]-1-羥基乙基}哌啶-1-甲酸第三丁酯
將4-{[4-(乙醯基胺基)苯基]乙醯基}哌啶-1-甲酸第三丁酯(50 mg，0.14 mmol)溶於MeOH(5 mL)中，向其中添加一份硼氫化鈉(5.2 mg，0.14 mmol)。30分鐘後，混合物用EtOAc稀釋，用水及鹽水洗，接著經Na2SO4乾燥，過濾並濃縮，得到4-{2-[4-(乙醯基胺基)苯基]-1-羥基乙基}哌啶-1-甲酸第三丁酯，其不經進一步純化即直接用於下一步驟。LC-MS(IE,m/z)：363[M+1]+。
步驟D：4-[2-(4-胺基苯基)-1-羥基乙基]哌啶-1-甲酸第三丁酯
將4-{2-[4-(乙醯基胺基)苯基]-1-羥基乙基}哌啶-1-甲酸第三丁酯(30 mg，0.080 mmol)、氫氧化鉀(45 mg，0.80 mmol)、乙醇(0.5 mL)及H2O(0.8 mL)混合且在回流下加熱24小時。用EtOAc萃取反應混合物。有機層用水及鹽水洗，經Na2SO4乾燥，過濾並在真空中濃縮，得到4-[2-(4-胺基苯基)-1-羥基乙基]哌啶-1-甲酸第三丁酯。LC-MS(IE,m/z)：321[M+1]+。
步驟E：4-{1-羥基-2-[4-(1H-四唑-1-基)苯基]乙基}哌啶-1- 甲酸第三丁酯
向4-[2-(4-胺基苯基)-1-羥基乙基]哌啶-1-甲酸第三丁酯(50 mg，0.16 mmol)於乙醇(1.0 mL)中之溶液中添加原甲酸三乙酯(140 mg，0.96 mmol)，然後添加疊氮化鈉(11 mg，0.17 mmol)，且將混合物加熱至60℃至70℃。1.5小時後，溶液用水稀釋並用EtOAc萃取。有機層用鹽水洗，經Na2SO4乾燥，過濾並濃縮。藉由製備型TLC純化所得殘餘物，得到4-{1-羥基-2-[4-(1H-四唑-1-基)苯基]乙基}哌啶-1-甲酸第三丁酯。LC-MS(IE,m/z)：374[M+1]+。
步驟F：1-(哌啶-4-基)-2-[4-(1H-四唑-1-基)苯基]乙醇
將4-{1-羥基-2-[4-(1H-四唑-1-基)苯基]乙基}哌啶-1-甲酸第三丁酯(180 mg，0.48 mmol)溶於10 mL HCl/EtOAc(3M)中，且攪拌混合物30分鐘。在真空中濃縮混合物，殘餘物溶於水(10 mL)及10 mL NaHCO3(飽和)中，且用30 mL CH2Cl2/i-PrOH(v/v,3：1)萃取。經Na2SO4乾燥後，在真空中濃縮溶液，得到1-(哌啶-4-基)-2-[4-(1H-四唑-1-基)苯基]乙醇。1H-NMR(DMSO-d 6 ,400Hz)δ：10.04(s,1H),7.78(d,J=6.6 Hz,2H),7.48(d,J=6.6 Hz,2H),3.47~3.50(m,1H),3.23~3.28(m,3H)2.76~2.83(m,3H),2.61~2.66(m,1H),1.88~1.90(m,3H),1.69~1.72(m,1H),1.53~1.69(m,4H)。
5-羥基-2-苯并呋喃-1-(3H)-酮 步驟A：4-第三丁氧基-2-甲基苯甲酸第三丁酯
將500 mL耐壓瓶中之4-羥基-2-甲基苯甲酸(5.0 g，33 mmol)於二噁烷(50 mL)中之懸浮液冷卻直至二噁烷開始凍結，接著依序添加硫酸(濃，1 mL)及液體異丁烯(100 mL，冷凝於在乾冰浴中冷卻之刻度量筒中)。密封該耐壓瓶且使反應物升溫至室溫。2小時後，所有酸均呈溶液形式且攪拌混合物2.5天。接著在乾冰浴中使其再冷卻並在含有過量碳酸氫鈉水溶液及乙醚之大攪拌燒瓶中緩慢淬滅且攪拌混合物30分鐘。分離乙醚層且用另一份碳酸氫鈉水溶液洗滌。用第二份乙醚反萃取水層且用鹽水洗滌乙醚層，經硫酸鈉乾燥並在真空中蒸發。藉由急驟層析(5%至25%乙酸乙酯/己烷)純化殘餘物，得到呈較高Rf譜帶之4-第三丁氧基-2-甲基苯甲酸第三丁酯。較高：1H-NMR(400 MHz,CDCl3)δ ppm 7.79(d,J=8.3 Hz,1H),6.82(dd,J=2.5,8.3 Hz,1H),6.81(br s,1H),2.54(s,3H),1.58(s,9H),1.38(s,9H)。較低：1H-NMR(400 MHz,CDCl3)δ ppm 7.80(d,J=9.2 Hz,1H),6.66(m,2H),5.46(br s,1H),2.54(s,3H),1.58(s,9H)。
步驟B：2-溴甲基4-第三丁氧基苯甲酸第三丁酯
在氮氣下將來自步驟A之4-第三丁氧基-2-甲基苯甲酸第三丁酯(2.5 g，9.5 mmol)溶解於四氯化碳(50 mL)中且添加2,5-二溴-3,3-二甲基內醯脲(1.5 g，5.2 mmol)並在90℃油 浴中加熱反應物，同時添加少許過氧化二苯甲醯晶體3次。約30分鐘後，冷卻反應物並過濾以移除內醯脲副產物。在真空中蒸發母液且所得2-溴甲基4-第三丁氧基苯甲酸第三丁酯直接用於下一步驟。LC/MS(M+1-56)+=287/289,(M+1-56-56)+=231/233。
步驟C：5-第三丁氧基-2-苯并呋喃-1-(3H)-酮及2-羥基甲基4-第三丁氧基苯甲酸第三丁酯
將2-溴甲基4-第三丁氧基苯甲酸第三丁酯(約4.0 g，假定9.5 mmol)溶解於1,4-二噁烷(125 mL)中且添加溶解於水(25 mL)中之硝酸銀(2.5 g，15 mmol)並在室溫下攪拌混合物三天。用水稀釋反應物且用乙醚萃取兩次。用鹽水洗滌乙醚層，經硫酸鈉乾燥且在真空中蒸發。藉由小心地進行急驟層析(1%->10%乙酸乙酯/己烷)純化殘餘物以依序溶離起始物質及醛副產物(來自一些二溴化物)。用10%->15%進一步溶離，得到2-羥基甲基4-第三丁氧基苯甲酸第三丁酯，接著用20%->30%溶離，得到5-第三丁氧基-2-苯并呋喃-1-(3H)-酮。較高羥基甲基：1H-NMR(400 MHz,CDCl3)δ ppm 7.79(d,J=8.6 Hz,1H),7.00(d,J=2.5 Hz,1H),6.93(dd,J=2.4,8.6 Hz,1H),4.69(d,J=7.3 Hz,2H),4.14(t,J=7.4 Hz,1H),1.59(s,9H),1.40(s,9H)。較低內酯：1H-NMR(400 MHz,CDCl3)δ ppm 7.80(d,J=8.4 Hz,1H),7.10(dd,J=1.9,8.5 Hz,1H),7.03(d,J=1.1 Hz,1H),5.25(s,2H),1.44(s,9H)。
步驟D：5-羥基-2-苯并呋喃-1-(3H)-酮
向5-第三丁氧基-2-苯并呋喃-1-(3H)-酮(600 mg，2.9 mmol)於乙醚(20 mL)中之溶液中添加2 M鹽酸之乙醚溶液(10 mL，20 mmol)。使混合物老化5天，得到3批呈白色固體狀之純標題5-羥基內酯中間物(390 mg)。或者，可類似地用2 M鹽酸之乙醚溶液處理來自步驟C之羥基甲基產物，得到5-羥基-2-苯并呋喃-1-(3H)-酮。1H-NMR(400 MHz,CDCl3)δ ppm 7.66(d,J=8.2 Hz,1H),6.95(dd,J=2.0,8.2 Hz,1H),6.94(s,1H),5.19(s,2H)。
氯化4-{[(1-側氧基-1,3-二氫-2-苯并呋喃-5-基)氧基]甲基}哌啶鎓 步驟A：4-{[(甲基磺醯基)氧基]甲基}哌啶-1-甲酸第三丁酯
向4-羥基甲基哌啶-1-甲酸第三丁酯(1.0 g，4.7 mmol)於DCM(20 mL)中之溶液中添加DIPEA(2.5 mL，14 mmol)及甲烷磺醯氯(0.45 mL，5.8 mmol)。在室溫下攪拌反應物3小時，接著用水稀釋並用DCM萃取兩次。用鹽水洗滌所合併之有機層，經硫酸鈉乾燥並在真空中蒸發。藉由急驟層析(20%->40%乙酸乙酯/己烷)純化殘餘物，得到4-{[(甲基磺醯基)氧基]甲基}哌啶-1-甲酸第三丁酯。LC/MS(M+1-56)+=238。
步驟B：4-{[(1-側氧基-1,3-二氫-2-苯并呋喃-5-基)氧基]甲基}哌啶-1-甲酸第三丁酯
向5-羥基-2-苯并呋喃-1-(3H)-酮(100 mg，0.67 mmol)及來自步驟A之4-{[(甲基磺醯基)氧基]甲基}哌啶-1-甲酸第三丁酯(200 mg，0.67 mmol)於DMF(2 mL)中之溶液中添加氫化鈉(60%於礦物油中，27 mg，0.67 mmol)及碘化鈉(20 mg，0.13 mmol)。在室溫下攪拌反應物16小時，接著在55℃下加熱3天。用水稀釋混合物，用檸檬酸酸化且用乙酸乙酯萃取三次。用鹽水洗滌有機層，經硫酸鈉乾燥並蒸發。將殘餘物溶解於1：1 DCM：甲醇中且用過量三甲基矽烷基重氮甲烷處理並再蒸發。藉由急驟層析(60%乙酸乙酯/己烷)分離殘餘物，得到甲磺醯基起始物質、甲酯與4-{[(1-側氧基-1,3-二氫-2-苯并呋喃-5-基)氧基]甲基}哌啶-1-甲酸第三丁酯之混合物。
或者，該反應可在55℃至65℃下使用六甲基二矽烷胺基鈉(1 M)作為鹼以相同規模來進行9小時，在FC後得到酸/甲酯與內酯產物之較好混合物。
所合併之混合物直接用於下一步驟。
甲酯：LC/MS(M+1-100)+=280,(M+1-56)+=324,(M+1-56-18)+=306(100%)。
內酯：LC/MS(M+1-100)+=248,(M+1-56)+=292,(M+1-197)+=151(苯酚，100%)。
步驟C：氯化4-{[(1-側氧基-1,3-二氫-2-苯并呋喃-5-基)氧基]甲基}哌啶鎓
將來自步驟B之所合併之產物溶離份(約1.3 mmol)溶解於2 M鹽酸之乙醚溶液(5 mL)中。使混合物老化16小時，此時存在沈澱物(75 mg)，將其離心，用乙醚洗滌並乾燥，得到氯化4-{[(1-側氧基-1,3-二氫-2-苯并呋喃-5-基)氧基]甲基}哌啶鎓，其不經進一步純化即直接用於下一步驟。LC/MS(M+1)+=248。
氯化4-[2-(1-側氧基-1,3-二氫-2-苯并呋喃-5-基)乙基]哌啶鎓
4-[2-(1-側氧基-1,3-二氫-2-苯并呋喃-5-基)乙基]哌啶-1-甲酸第三丁酯係以類似於先前所述之中間物8之合成中步驟C及D的方式，以4-[(E)-2-(1-側氧基-1,3-二氫-2-苯并呋喃-5-基)乙烯基]哌啶-1-甲酸第三丁酯為起始物來製備。LC/MS(M+1)+=246。
(4-氰基-2-氟-5-甲氧基苯基)乙酸 步驟A：(4-氰基-2-氟-5-甲氧基苯基)丙二酸二第三丁酯
將NaH(60%於礦物油中，0.33 g，8.3 mmol)於無水DMF(20 mL)中之懸浮液攪拌且冷卻至0℃，並添加丙二酸二第 三丁酯(1.5 g，7.1 mmol)。使混合物升溫至室溫，隨後添加4,5-二氟-2-甲氧基苯甲腈(1.0 g，5.9 mmol)。在80℃下在攪拌下加熱混合物4小時，接著將反應混合物冷卻至室溫且傾倒於冰水(100 mL)與AcOEt(100 mL)之混合物中。分離各層，且依序用水及鹽水洗滌有機層，接著經Na2SO4乾燥並濃縮。藉由急驟層析(矽膠，EtOAc/己烷，0%->10%)純化殘餘物，產生(4-氰基-5-氟-2-甲氧基苯基)丙二酸二第三丁酯。LCMS：[(M+1)-t-Bu,CO2-t-Bu]+=210。
步驟B：(4-氰基-2-氟-5-甲氧基苯基)乙酸
在室溫下將三氟乙酸(5 mL)添加至(4-氰基-5-氟-2-甲氧基苯基)丙二酸二第三丁酯(1.3 g，28.3 mmol)於二氯甲烷(5 mL)中之溶液中。攪拌反應混合物隔夜，接著在減壓下濃縮，並用Et2O(10 mL)處理殘餘物以誘導結晶。藉由過濾收集晶體，產生4-氰基-2,5-二氟苯基)乙酸。1H NMR(500 MHz,CD3OD)δ 7.44(d,J=5.3 Hz,1H),7.19(d,J=5.4 Hz,1H),3.96(s,3H),3.78(s,2H)；LC/MS：[(M+1)]+=210。
氯化4-[2-(4-氟-1-側氧基-1,3-二氫-2-苯并呋喃-5-基)乙基]哌啶鎓 步驟A：5-溴-4-氟-2-苯并呋喃-1(3H)-酮
在室溫下將(3-溴-2-氟苯基)甲醇(1.4 g，6.8 mmol)、三氟乙酸鉈(II)(4.4 g，8.2 mmol)及三氟乙酸(40 mL)之混合物攪拌12小時。在減壓下將溶液濃縮至乾燥且與二氯乙烷(2次)共沸。接著用氯化鈀(II)(0.10 g，0.68 mmol)、氯化鋰(0.50 g，14 mmol)、氧化鎂(0.50 g，14 mmol)及甲醇(40 mL)處理反應混合物；接著將反應混合物脫氣且用CO吹掃數次並在CO下攪拌3小時。接著向燒瓶中添加DCM與EtOAc之1：1混合物(200 mL)且使混合物通過矽藻土墊；使溶液吸附於矽膠中且藉由MPLC(己烷/EtOAc 1/1)純化，得到5-溴-4-氟-2-苯并呋喃-1(3H)-酮。LC/MS：[(M+2)]+=233。
步驟B：4-[(E)-2-(4-氟-1-側氧基-1,3-二氫-2-苯并呋喃-5-基)乙烯基]哌啶-1-甲酸第三丁酯
向燒瓶中添加5-溴-4-氟-2-苯并呋喃-1(3H)-酮(0.10 g，0.43 mmol)、乙酸鈀(II)(0.097 g，0.043 mmol)、三乙胺(0.12 mL，0.88 mmol)及4-乙烯基哌啶-1-甲酸第三丁酯(0.27 g，1.2 mmol)；接著將所得混合物溶解於DMF(15 mL)中且在130℃油浴中加熱2小時。將燒瓶冷卻至室溫，用EtOAc稀釋且用飽和碳酸氫鈉及水洗滌，接著乾燥(Na2SO4)，過濾並吸附於矽膠中。MPLC(己烷/EtOAc=1/1)純化得到4-[(E)-2-(4-氟-1-側氧基-1,3-二氫-2-苯并呋喃-5-基)乙烯基]哌啶-1-甲酸第三丁酯。LC/MS：[(M+2)]+=233。
步驟C：4-[2-(4-氟-1-側氧基-1,3-二氫-2-苯并呋喃-5-基)乙 基]哌啶-1-甲酸第三丁酯
將4-[(E)-2-(4-氟-1-側氧基-1,3-二氫-2-苯并呋喃-5-基)乙烯基]哌啶-1-甲酸第三丁酯(0.050 g，0.13 mmol)添加至含有攪拌棒之燒瓶中，隨後添加鈀/碳(0.010 g，0.090 mmol)；將混合物溶解於乙醇(10 mL)及數滴AcOH中；將燒瓶脫氣且用H2吹掃並在H2下攪拌12小時。經由矽藻土墊過濾反應混合物並在減壓下濃縮至乾燥，得到4-[2-(4-氟-1-側氧基-1,3-二氫-2-苯并呋喃-5-基)乙基]哌啶-1-甲酸第三丁酯。LC/MS：[(M+2)]+=364。
步驟D：氯化4-[2-(4-氟-1-側氧基-1,3-二氫-2-苯并呋喃-5-基)乙基]哌啶鎓
將4-[2-(4-氟-1-側氧基-1,3-二氫-2-苯并呋喃-5-基]哌啶-1-甲酸第三丁酯(0.030 g，0.090 mmol)於三氟乙酸(4 mL)中添加至燒瓶中且在室溫下攪拌20分鐘。在減壓下將溶液濃縮至乾燥，得到殘餘物，使其與二氯乙烷(2次)共沸，得到氯化4-[2-(4-氟-1-側氧基-1,3-二氫-2-苯并呋喃-5-基)乙基]哌啶鎓，其不經進一步純化即直接用於下一步驟。LC/MS：[(M+1)]+=264。
氯化4-[(4-甲基-1-側氧基-1,3-二氫-2-苯并呋喃-5-基)硫基]哌啶鎓
氯化4-[(4-甲基-1-側氧基-1,3-二氫-2-苯并呋喃-5-基)硫基]哌啶鎓係以類似於先前針對中間物24之合成所述之方式，以4-硫基哌啶-1-甲酸第三丁酯及5-溴-4-甲基-2-苯并呋喃-1(3H)-酮為起始物來製備。
4,5-二溴-2-苯并呋喃-1(3H)-酮
向5-溴-2-苯并呋喃-1(3H)-酮(2.0 g，9.4 mmol)與NBS(2.2 g，12 mmol)之混合物中添加三氟甲烷磺酸(10 ml)且將混合物加熱至60℃後維持16小時。TLC顯示兩個新的點，以及一些未反應之SM。MPLC純化得到4,5-二溴-2-苯并呋喃-1(3H)-酮。LC-MS(IE,m/z)：292[M+1]+。
氯化4-[(E)-2-(4-溴-1-側氧基-1,3-二氫-2-苯并呋喃-5-基)乙烯基]哌啶鎓
氯化4-[(E)-2-(4-溴-1-側氧基-1,3-二氫-2-苯并呋喃-5-基)乙烯基]哌啶鎓係以類似於先前針對中間物3之合成所述之方式，以4-乙烯基哌啶-1-甲酸第三丁酯及4,5-二溴-2-苯并呋喃-1(3H)-酮為起始物來製備。LC-MS(IE,m/z)：322 [M+1]+。
氯化4-[2-(4-溴-1-側氧基-1,3-二氫-2-苯并呋喃-5-基)乙基]哌啶鎓 及氯化4-[(Z)-2-(4-溴-1-側氧基-1,3-二氫-2-苯并呋喃-5-基)乙烯基]哌啶鎓
在氫氣氛圍下用威爾金森催化劑(Wilkinson's catalyst)(21 mg，0.024 mmol)處理4-[(E)-2-(4-溴-1-側氧基-1,3-二氫-2-苯并呋喃-5-基)乙烯基]哌啶-1-甲酸第三丁酯溶液且進行反應48小時。LC顯示一定程度之還原，但仍存在SM，並且亦出現分子量與SM相同之新峰，該新峰被鑑別為在反應條件下所產生之Z-烯烴加合物。此時中止反應，且藉由MPLC進行純化，得到呈共溶離混合物形式之4-[2-(4-溴-1-側氧基-1,3-二氫-2-苯并呋喃-5-基)乙基]哌啶-1-甲酸第三丁酯(LC-MS(IE,m/z)：424[M+1]+)及4-[(Z)-2-(4-溴-1-側氧基-1,3-二氫-2-苯并呋喃-5-基)乙烯基]哌啶-1-甲酸第三丁酯(LC-MS(IE,m/z)：422[M+1]+)。用4 N HCl進一步處理所收集之產物以移除Boc基團且不經進一步純化即繼續進行下一步驟。
(2-氯-4-氰基-3-氟苯基)乙酸 步驟A：(2-氯-4-氰基-3-氟苯基)丙二酸二第三丁酯
向乾燥燒瓶中裝入氫化鈉(於礦物油中之60%懸浮液，3.8 g，94 mmol)及150 ml無水DMF，且冷卻至0℃下，隨後經由注射器逐滴添加丙二酸二第三丁酯。在0℃下30分鐘後，經15分鐘之時期添加3-氯-2,4-二氟苯甲腈於DMF(10 ml)中之溶液。移除冰浴且使反應混合物經受在80℃下在油浴中加熱12小時。將混合物冷卻至室溫，用飽和氯化銨淬滅，且分配在水與乙酸乙酯之間。濃縮有機層且藉由急驟層析(用2%->10%己烷/乙酸乙酯溶離)純化所得殘餘物，得到(2-氯-4-氰基-3-氟苯基)丙二酸二第三丁酯。1H-NMR(400 MHz,CDCl3)δ ppm 7.68(m,1H),7.53(m,1H),5.06(s,1H),1.52(s,18H)。LC-MS(IE,m/z)：370[M+1]+。
步驟B：(2-氯-4-氰基-3-氟苯基)乙酸
向含(2-氯-4-氰基-3-氟苯基)丙二酸二第三丁酯之50 ml DCM中添加三氟乙酸(25 ml)且在室溫下將混合物攪拌3小時。在減壓下將反應混合物蒸發至乾燥，且在高真空下用泵抽吸，接著與甲苯(2次)共沸，得到(2-氯-4-氰基-3-氟苯基)乙酸，其不經進一步純化即直接用於下一步驟。1H- NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ ppm 8.18(m,1H),7.82(m,1H),3.82(s,2H)。LC-MS(IE,m/z)：214[M+1]+。
(4-氰基-3-氟-2-甲基苯基)乙酸
(4-氰基-3-氟-2-甲基苯基)乙酸係以類似於先前所述之中間物37之合成的方式，以丙二酸二第三丁酯及2,4-二氟-3-甲基苯甲腈為起始物來製備。1H-NMR(400 MHz,CD3OD)δ ppm 7.62(m,1H),7.43(m,1H),2.32(s,2H)。
(3-溴-4-氰基苯基)乙酸
(3-溴-4-氰基苯基)乙酸係以類似於先前所述之中間物37之合成的方式，以丙二酸二第三丁酯及3-溴-4-氟苯甲腈為起始物來製備。LC-MS(IE,m/z)：240[M+1]+。
氯化4-[2-(1-側氧基-3,4-二氫-1H-異 烯-6-基)乙基]哌啶鎓
氯化4-[2-(1-側氧基-3,4-二氫-1H-異烯-6-基)乙基]哌啶 鎓係以類似於先前所述之中間物31之合成中步驟B、C及D的方式，以4-乙烯基哌啶-1-甲酸第三丁酯及6-溴-3,4-二氫-1H-異烯-1-酮為起始物來製備。LC-MS(IE,m/z)：260[M+1]+。
(4-氰基-5-氟-2-甲氧基苯基)乙酸
(4-氰基-5-氟-2-甲氧基苯基)乙酸係以類似於先前所述之中間物37之合成的方式，以丙二酸二第三丁酯及2,4-二氟-5-甲氧基苯甲腈為起始物來製備。LC-MS(IE,m/z)：208[M-1]+。
2-甲氧基-4-(2-側氧基乙基)苯甲腈 步驟A：2-(甲氧基)-4-丙-2-烯-1-基苯甲腈
向含有攪拌棒之50 mL燒瓶中添加2-甲氧基-4-溴苯甲腈(0.30 g，1.4 mmol)、鈀肆(82 mg，0.071 mmol)、烯丙基三正丁基錫(0.88 mL，2.8 mmol)及氯化鋰(0.12 g，2.8 mmol)。接著將所得混合物溶解於無水甲苯(16 mL)中；將該燒瓶置於油浴中且在130℃下加熱。LC以及TLC(己烷/EtOAc=1/0.3)指示反應已完成。將燒瓶自油浴中取出且冷 卻至室溫。向燒瓶中添加EtOAc(40 mL)且將混合物轉移至分液漏斗中並用鹽水洗滌。經Na2SO4乾燥有機相，過濾並濃縮至乾燥。接著將其溶解於DCM中且吸附於矽膠中。接著將矽膠裝載至二氧化矽管柱上以供用己烷/EtOAc(1/0.3)之溶劑系統進行分離，得到2-(甲氧基)-4-丙-2-烯-1-基苯甲腈。LC-MS(IE,m/z)：174[M+1]+。
步驟B：2-甲氧基-4-(2-側氧基乙基)苯甲腈
向含有攪拌棒之25 mL燒瓶中添加2-(甲氧基)-4-丙-2-烯-1-基苯甲腈(0.15 g，0.87 mmol)及MeOH(8 mL)。將燒瓶置於-78℃冷浴液中。使臭氧鼓泡通過燒瓶約10分鐘，隨後添加甲硫醚(1.5 mL，24 mmol)。將燒瓶自冷浴液中取出並在室溫下攪拌1小時；LC指示反應完成。將反應混合物濃縮至乾燥，得到2-甲氧基-4-(2-側氧基乙基)苯甲腈，其不經進一步純化即直接用於下一步驟。LC-MS(IE,m/z)：176[M+1]+。
(4-氰基-3,6-二氟-2-甲氧基苯基)乙酸
(4-氰基-3,6-二氟-2-甲氧基苯基)乙酸係以類似於先前所述之中間物37之合成的方式，以丙二酸二第三丁酯及2,4,5-三氟-3-甲氧基苯甲腈為起始物來製備。LC-MS(IE,m/z)：228[M-1]+。
氯化4-[(1-側氧基-1,3-二氫-2-苯并呋喃-5-基)氧基]哌啶鎓 步驟A：5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼 -2-基)-2-苯并呋喃-1(3H)-酮
向含有攪拌棒之微波管中添加5-溴-2-苯并呋喃-1(3H)-酮(0.10 g，0.47 mmol)、雙(頻哪醇根基)二硼(0.12 g，0.47 mmol)、雙(二苯基膦基)鈀(II)(0.010 g，0.014 mmol)、乙酸鉀(0.14 g，1.4 mmol)及無水甲苯(10 mL)。將所得混合物封蓋且在80℃下加熱2小時。用苯稀釋反應混合物且依序用水及鹽水洗滌。接著乾燥(Na2SO4)有機層，過濾並濃縮。藉由矽膠管柱層析(己烷/EtOAc=1/1)純化所得殘餘物，得到5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-2-苯并呋喃-1(3H)-酮。LC/MS：[(M+1)]+=261。
步驟B：(1-側氧基-1,3-二氫-2-苯并呋喃-5-基) 酸
向含有攪拌棒之燒瓶中添加5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-2-苯并呋喃-1(3H)-酮(0.20 g，0.77 mmol)及高碘酸鈉(0.16 g，0.77 mmol)，隨後添加THF(4 mL)與水(1 mL)之4：1混合物；攪拌所得混合物30分鐘。接著向反應混合物中添加1 N鹽酸(0.20 mL)，隨後在室溫下攪拌隔夜，指示反應完成。用水稀釋反應混合物且分離各層。用EtOAc(2次)萃取水層且依序用水及鹽水洗滌所合併之有機層，接著乾燥(Na2SO4)，過濾並濃縮，得到(1-側氧基-1,3- 二氫-2-苯并呋喃-5-基)酸，其不經進一步純化即用於下一步驟。LC/MS：[(M+1)]+=178。
步驟C：4-[(1-側氧基-1,3-二氫-2-苯并呋喃-5-基)氧基]哌啶-1-甲酸第三丁酯
向乾燥圓底燒瓶中裝入(1-側氧基-1,3-二氫-2-苯并呋喃-5-基)酸(0.20 g，1.12 mmol)、乙酸銅(II)(0.20 g，1.12 mmol)、4-羥基-1-哌啶甲酸第三丁酯(0.45 g，2.25 mmol)、吡啶(0.4 mL，4.5 mmol)、DIEA(0.8 mL，4.8 mmol)及4A分子篩(0.5 g)，且將所得混合物溶解於二氯甲烷(15 mL)中並在室溫下攪拌隔夜。使反應混合物通過矽藻土墊，隨後濃縮至乾燥；將所得殘餘物溶解於EtOAc中，用水及鹽水洗滌，接著乾燥(Na2SO4)，過濾並濃縮。藉由矽膠管柱層析(己烷/EtOAc=1/1)純化所得殘餘物，得到4-[(1-側氧基-1,3-二氫-2-苯并呋喃-5-基)氧基]哌啶-1-甲酸第三丁酯。LC/MS：[(M+1)]+=334。
步驟D：氯化4-[(1-側氧基-1,3-二氫-2-苯并呋喃-5-基)氧基]哌啶鎓
在室溫下在三氟乙酸(6.0 mL)中將4-[(1-側氧基-1,3-二氫-2-苯并呋喃-5-基)氧基]哌啶-1-甲酸第三丁酯(0.20 g，0.60 mmol)攪拌30分鐘。在減壓下將溶液濃縮至乾燥，得到殘餘物，使其與二氯乙烷(2次)共沸，得到氯化4-[(1-側氧基-1,3-二氫-2-苯并呋喃-5-基)氧基]哌啶鎓。LC/MS：[(M+1)]+=234。
[(1-側氧基-1,3-二氫-2-苯并呋喃-5-基)氧基]乙酸 步驟A：[(1-側氧基-1,3-二氫-2-苯并呋喃-5-基)氧基]乙酸第三丁酯
在0℃下向5-羥基-2-苯并呋喃-1(3H)-酮(120 mg，0.80 mmol)於DMF(5 ml)中之溶液中添加六甲基二矽烷胺基鈉(1.0 M，0.80 ml，0.80 mmol)。攪拌反應物15分鐘，隨後添加溴乙酸第三丁酯(390 mg，2.0 mmol)。15分鐘後，用飽和氯化銨淬滅反應物且用EtOAc萃取。用鹽水洗滌有機層，濃縮且藉由MPLC純化，得到[(1-側氧基-1,3-二氫-2-苯并呋喃-5-基)氧基]乙酸第三丁酯。LC/MS：[(M+1)]+=265。
步驟B：[(1-側氧基-1,3-二氫-2-苯并呋喃-5-基)氧基]乙酸
將[(1-側氧基-1,3-二氫-2-苯并呋喃-5-基)氧基]乙酸第三丁酯(0.17 g，0.64 mmol)於三氟乙酸(2 mL)及DCM(2 mL)中之溶液攪拌1小時。在減壓下移除溶劑，得到[(1-側氧基-1,3-二氫-2-苯并呋喃-5-基)氧基]乙酸，其不經進一步純化即直接用於下一步驟。
(4-氰基-3-氟-2-甲氧基苯基)乙酸
(4-氰基-3-氟-2-甲氧基苯基)乙酸係以類似於先前所述之中間物37之合成的方式，以丙二酸二第三丁酯及2,4-二氟-3-甲氧基苯甲腈為起始物來製備。LC-MS(IE,m/z)：208[M+1]+。
氯化4-[(E)-2-(2-甲基-4-側氧基-4H-3,1-苯并噁嗪-7-基)乙烯基]哌啶鎓
氯化4-[(E)-2-(3-甲基-1-側氧基-3,4-二氫-1H-異烯-6-基)乙烯基]哌啶鎓係以類似於先前所述之中間物3之合成的方式，以4-乙烯基哌啶-1-甲酸第三丁酯及6-溴-3-甲基-3,4-二氫-1H-異烯-1-酮為起始物來製備。LC-MS(IE,m/z)：271[M+1]+。
6-溴-3-甲基-3,4-二氫-1H-異 烯-1-酮
在-78℃下經15分鐘之時期使用注射泵用正丁基鋰溶液(1.6 M己烷溶液；58 ml，93 mmol)處理二異丙胺(13 ml，93 mmol)於THF(160 ml)中之溶液。
在另一燒瓶中，將2-甲基-4-溴苯甲酸(10 g，46 mmol)及六甲基磷醯胺(8.3 ml，46 mmol)於THF(160 ml)中之溶液冷卻至-78℃。經由注射器將甲基鋰溶液(29 ml，46 mmol)緩慢添加至經冷卻之溶液中。攪拌所得混合物10分鐘，接著在-78℃下經由套管轉移至LDA溶液中。在-78℃下再攪拌所得鮮紅色溶液1小時，隨後添加無水乙醛(7.9 ml，140 mmol)(顏色由紅色變為橙色至透明黃色)。完成添加後，使混合物升溫至室溫且再攪拌1小時。
接著將含有反應混合物之燒瓶再浸入乾冰丙酮浴中，隨後依序用4 M HCl之1,4-二噁烷溶液(50 mL)及25 mL MeOH淬滅。在室溫下再攪拌反應物1小時。使粗反應物分配在200 mL EtOAc與200 mL水之間。用水、鹽水洗滌有機層，經無水硫酸鎂乾燥，過濾並濃縮。經由MPLC(30%-70% DCM/己烷)純化所得殘餘物，得到6-溴-3-甲基-3,4-二氫-1H-異烯-1-酮。1H NMR(500 MHz；CDCl3)：7.98(d,J=8.2 Hz,1H),7.56(dd,J=1.5,8.2 Hz,1H),7.45(s,1H),4.71(m,1H),2.94(m,2H),1.55(d,J=6.3 Hz,3H)。LC-MS(IE,m/z)：241[M+1]+。
氯化4-[(E)-2-(3-甲基-1-側氧基-3,4-二氫-1H-異 烯-6-基) 乙烯基]哌啶鎓
氯化4-[(E)-2-(3-甲基-1-側氧基-3,4-二氫-1H-異烯-6-基)乙烯基]哌啶鎓係以類似於先前所述之中間物3之合成的方式，以4-乙烯基哌啶-1-甲酸第三丁酯及6-溴-3-甲基-3,4-二氫-1H-異烯-1-酮為起始物來製備。LC-MS(IE,m/z)：272[M+1]+。
[6-(1H-四唑-1-基)吡啶-3-基]乙酸 步驟A：5-氯-2-硝基吡啶
在0℃下向濃H2SO4(50 mL)中添加30% H2O2(25 mL)且在0℃下添加5-氯吡啶-2-胺(5.0 g，39 mmol)於濃H2SO4(20 mL)中之溶液。在室溫下攪拌混合物20小時。在用力攪拌下將混合物傾倒於冰水中且過濾所得固體。使該固體自乙醇中再結晶，產生5-氯-2-硝基吡啶。1H-NMR(400 MHz,CDCl3)δ 8.58(d,J=2.8 Hz,1H),8.23(d,J=8.8 Hz,1H),8.00(dd,J=2.8 Hz,8.8Hz,1H)。LC/MS m/z 159(M+1)+。
步驟B：(6-硝基吡啶-3-基)丙二酸第三丁酯乙酯
在室溫下向NaH(60%於油中，0.65 g，16 mmol)於DMF(40 mL)中之懸浮液中添加丙二酸第三丁酯乙酯(2.8 g，15 mmol)。攪拌混合物30分鐘。添加5-氯-2-硝基吡啶(2.0 g，13 mmol)於DMF(10 mL)中之溶液。將混合物加熱 至80℃且攪拌4小時。在減壓下移除溶劑。添加水且用EtOAc萃取混合物。用鹽水洗滌所合併之有機層，經無水Na2SO4乾燥，濃縮且藉由矽膠管柱層析純化殘餘物，產生(6-硝基吡啶-3-基)丙二酸第三丁酯乙酯。1H-NMR(400 MHz,CDCl3)δ 8.58(s,1H),8.20~8.27(m,2H),4.69(s,1H),4.21~4.26(m,2H),1.45(s,9H),1.28(t,J=7.2Hz,2H)。
步驟C：(6-硝基吡啶-3-基)乙酸乙酯
在室溫下將(6-硝基吡啶-3-基)丙二酸第三丁酯乙酯(1.4 g，4.5 mmol)於TFA/DCM(10 mL/10 mL)混合溶液中之混合物攪拌5小時。在減壓下濃縮混合物。用DCM溶解殘餘物，用飽和碳酸氫鈉溶液洗滌，經無水Na2SO4乾燥並濃縮，產生(6-硝基吡啶-3-基)乙酸乙酯。1H-NMR(400 MHz,CDCl3)δ 8.57(s,1H),8.27(d,J=8.4Hz,1H),8.03(dd,J=2.4 Hz,8.4 Hz,1H),4.22(q,J=7.2Hz,2H),3.81(s,2H),1.30(t,J=7.2Hz,3H)。
步驟D：(6-胺基吡啶-3-基)乙酸乙酯
在室溫下在H2氛圍下將(6-硝基吡啶-3-基)乙酸乙酯(0.90 g，4.28 mmol)、Pd/C(10%，0.1 g)於MeOH(50 mL)中之混合物攪拌2小時。過濾混合物並濃縮，產生(6-胺基吡啶-3-基)乙酸乙酯。1H-NMR(400 MHz,CDCl3)δ 7.93(s,1H),7.38(dd,J=2.4 Hz,8.4 Hz,1H),6.46(d,J=8.4Hz,1H),4.48(br,2H),4.13(q,J=7.2Hz,2H),3.44(s,2H),1.23(t,J=7.2Hz,3H)。
步驟E：[6-(1H-四唑-1-基)吡啶-3-基]乙酸乙酯
在室溫下向(6-胺基吡啶-3-基)乙酸乙酯(0.55 g，3.1 mmol)、CH(OEt)3(1.4 g，9.2 mmol)於AcOH(20 mL)中之混合物中添加NaN3(0.24 g，3.7 mmol)。將混合物加熱至80℃且攪拌3小時。在減壓下濃縮混合物。添加水且用EtOAc萃取混合物。用鹽水洗滌所合併之有機層，經無水Na2SO4乾燥，濃縮且藉由矽膠管柱層析純化殘餘物，得到[6-(1H-四唑-1-基)吡啶-3-基]乙酸乙酯。1H-NMR(400 MHz,CDCl3)δ 9.52(s,1H),8.44(s,1H),8.06(d,J=8.4Hz,1H),7.94(dd,J=2.4 Hz,8.4 Hz,1H),4.20(q,J=7.2Hz,2H),3.72(s,2H),1.27(t,J=7.2Hz,3H)。
步驟F：[6-(1H-四唑-1-基)吡啶-3-基]乙酸
在室溫下向[6-(1H-四唑-1-基)吡啶-3-基]乙酸乙酯(0.42 g，1.8 mmol)於THF(3 mL)中之混合物中添加1.4 M LiOH(水溶液)(5 mL)。在室溫下攪拌混合物3小時。用檸檬酸來酸化反應物直至Ph值為約3~4。用EtOAc萃取混合物。用鹽水洗滌所合併之有機層，經無水Na2SO4乾燥，濃縮，得到[6-(1H-四唑-1-基)吡啶-3-基]乙酸。1H-NMR(400 MHz,DMSO)δ 12.62(s,1H),10.16(s,1H),8.54(s,1H),8.01~8.09(m,2H),3.80(s,2H)。
[6-(1H-四唑-1-基)吡啶-3-基]乙酸 步驟A：(6-硝基吡啶-3-基)乙酸乙酯
在具有磁力攪拌棒之1 L燒瓶中，向NaH(60%於礦物油中，14 g，350 mmol)於250 mL DMF中之懸浮液中添加丙二酸第三丁酯乙酯(65 mL，350 mmol)，經約20分鐘在冰浴中維持溫度低於+12℃(氣體析出)。20分鐘後，移除冰浴，經30分鐘升溫至室溫。添加市售固體5-溴-2-硝基吡啶(50 g，250 mmol)。立即形成紅色懸浮液。15分鐘後，將反應燒瓶置於60℃油浴中。1小時後，停止加熱。將紅黑色漿料攪拌隔夜，同時冷卻。在室溫下15小時後，在冰浴中冷卻混合物。在低於+10℃下(內部)下，以約10份再添加0.7當量NaH(60%於礦物油中，6.9 g，170 mmol)，以保持發泡處於控制之下。30分鐘且添加2/3 NaH後，混合物變得非常稠。再添加100 mL DMF(2體積)以有助於攪拌。經10分鐘添加其餘NaH。在冰浴中繼續再攪拌10分鐘。為了保持放熱及發泡處於控制之下，緩慢添加NaH非常重要。若在反應開始時即添加所有NaH，則其導致低產率及大量分解。移除冷卻浴，將混合物攪拌至室溫後維持1小時。經30分鐘將反應混合物加熱至60℃，接著在60℃下加熱總共3.5小時，此時已消耗~95%之溴化物。接著在冰浴中冷卻燒瓶。在冰浴中20分鐘後，在低於+15℃下依序添加100 mL MTBE及300 mL 1 M H3PO4水溶液(pH=5)。反應混合物之紅黑色急劇變為淺棕色。將混合物與50 mL EtOAc組合，用4×1 L水洗滌。將有機相濃縮成油且直接進行下一 步驟。
將所得粗產物(6-硝基吡啶-3-基)丙二酸第三丁酯乙酯溶解於153 mL DCM中，且添加TFA(95 mL，1200 mmol)。在25℃下攪拌混合物2小時，接著在35℃下加熱2小時(80%轉化)。再添加2當量TFA(39 mL，490 mmol)。在35℃下加熱混合物1小時，接著保持在室溫下隔夜(>95%轉化)。在低於+20℃下在冰浴中用1.0 L 1 M K3PO4水溶液淬滅反應物至pH=6。分離各層，且再用200 mL DCM萃取水相。乾燥(MgSO4)有機相，過濾並濃縮。將殘餘物溶解於200 mL MTBE中且經由20 g矽膠過濾溶液以移除焦油。再用750 mL MTBE溶離二氧化矽塞。濃縮濾液，將油性殘餘物懸浮於約100 mL 3：1己烷/EtOAc中。在攪拌/種晶後發生結晶。過濾懸浮液，且用100 mL 5：1己烷/EtOAc洗滌濾餅，得到所需產物。濃縮母液，藉由急驟層析在7.5×18 cm二氧化矽上(己烷：EtOAc 3：1至3：2)進行純化。收集最純溶離份，濃縮成油，且用約100 mL己烷處理以使額外產物結晶。在室溫下攪拌漿料1小時，過濾，用己烷洗滌濾餅，得到額外(6-硝基吡啶-3-基)乙酸乙酯。
步驟B：(6-胺基吡啶-3-基)乙酸乙酯
在20 psi及25℃下使10% Pd/碳(9.2 g，8.7 mmol)在(6-硝基吡啶-3-基)乙酸乙酯(36 g，170 mmol)於EtOH(360 mL)中之溶液中的懸浮液氫化2小時。經由Solka Floc過濾懸浮液，用200 mL EtOH溶離。濃縮濾液且將溶劑換成EtOAc，接著濃縮，得到標題化合物。
步驟C：[6-(1H-四唑-1-基)吡啶-3-基]乙酸乙酯
在+22℃下用氮氣吹掃1 L 3頸燒瓶且裝入(6-胺基吡啶-3-基)乙酸乙酯(32 g，180 mmol)於EtOAc(320 mL)中之溶液。接著添加30 mL TMS三氟乙酸鹽(1.0當量)，同時在水浴中冷卻。觀察到輕微溫升至+25℃及部分結晶。5分鐘後，依序添加原甲酸三乙酯(44 mL，260 mmol)及TMS-疊氮化物(28 mL，210 mmol)。在+23℃下攪拌所得懸浮液。15分鐘後，再添加10 mL TMS三氟乙酸鹽(0.30當量)。約10分鐘後形成澄清溶液。在+20℃下攪拌混合物3天，此時形成淺黃色稀懸浮液。在冰浴中冷卻混合物，且添加200 mL 1 M K3PO4水溶液，同時維持溫度低於+20℃。接著添加460 mL EtOAc以溶解產物。分離各層(水溶液之pH值為約8)，接著用2×250 mL水洗滌有機相並濃縮成稠漿料。接著經20分鐘將400 mL正庚烷添加至經濃縮之有機相中。30分鐘後，過濾懸浮液，得到標題四唑產物。
步驟D：[6-(1H-四唑-1-基)吡啶-3-基]乙酸
經5分鐘向[6-(1H-四唑-1-基)吡啶-3-基]乙酸乙酯(30.0 g，130 mmol)於150 mL水中之懸浮液中添加28 mL 5 M NaOH水溶液(140 mmol)，同時在水浴中冷卻。觀察到極輕微溫升至+22℃。在室溫下攪拌混合物40分鐘，此時在室溫下經30分鐘添加106 mL 2 M H3PO4水溶液。過濾所得懸浮液，且用2×50 mL水洗滌濾餅並在氮氣流下在玻璃料上乾燥隔夜，得到[6-(1H-四唑-1-基)吡啶-3-基]乙酸。藉由H NMR鑑別此物質為根據以上方法1所合成之物質。
氯化4-{[(苯甲氧基)羰基]胺基}-4-[2-(3-氰基-4-氟苯基)乙基]哌啶鎓 步驟A：4-[2-(3-氰基-4-氟苯基)乙基]哌啶-1,4-二甲酸1-第三丁酯
用固體氫氧化鋰(530 mg，22 mmol)處理4-[2-(3-氰基-4-氟苯基)乙基]哌啶-1,4-二甲酸1-第三丁酯4-乙酯(900 mg，2.225 mmol)於甲醇(12 mL)、水(6 mL)及THF(12 mL)中之溶液且在室溫下攪拌3天。在真空中濃縮反應物，用水稀釋且用乙醚萃取。用18%檸檬酸來酸化水層且用乙酸乙酯萃取兩次。用鹽水洗滌有機層，經硫酸鈉乾燥並蒸發。藉由MPLC(20%乙酸乙酯/己烷，接著為含1%乙酸之20%-50%乙酸乙酯/己烷)純化殘餘物，得到4-[2-(3-氰基-4-氟苯基)乙基]哌啶-1,4-二甲酸1-第三丁酯。1H-NMR(400 MHz,CDCl3)δ ppm 7.35-7.45(m,2H),7.12(t,J=8.6 Hz,1H),3.90(brd,J=13 Hz,2H),2.95-3.05(m,2H),2.55-2.65(m,2H),2.15(brd,J=13.4 Hz,2H),1.8-1.9(m,2H),1.46(s,9H),1.4-1.5(m,2H)。LC/MS(M+1-56)+=321,(M+1-100)+=277(100%)。
步驟B：4-[2-(3-氰基-4-氟苯基)乙基]-4-[(苯甲氧羰基)胺 基]哌啶-1-甲酸第三丁酯
向4-[2-(3-氰基-4-氟苯基)乙基]哌啶-1,4-二甲酸1-第三丁酯(180 mg，0.48 mmol)於1,4-二噁烷(2 mL)中之溶液中添加二苯基磷醯基疊氮化物(0.155 mL，0.717 mmol)、DIPEA(0.251 mL，1.435 mmol)及苯甲醇(0.398 mL，3.83 mmol)。在80℃下加熱混合物7.5小時。在真空中濃縮反應物，用18%檸檬酸進行酸化且用乙酸乙酯萃取兩次。用鹽水洗滌有機層，經硫酸鈉乾燥並蒸發。藉由MPLC(溶離劑：5%->40%乙酸乙酯/己烷)純化殘餘物，得到4-[2-(3-氰基-4-氟苯基)乙基]-4-[(苯甲氧羰基)胺基]哌啶-1-甲酸第三丁酯。1H-NMR(400 MHz,CDCl3)δ ppm 7.20-7.40(2m,7H),7.07(t,J=8.5 Hz,1H),5.07(s,2H),4.58(s,1H),3.80-3.90(br s,2H),2.95-3.10(m,2H),2.25-2.35(m,2H),1.9-2.1(m,4H),1.5-1.6(m,2H),1.46(s,9H)。LC/MS(M+1-100)=382。
步驟C：氯化4-{[(苯甲氧基)羰基]胺基}-4-[2-(3-氰基-4-氟苯基)乙基]哌啶鎓
向4-[2-(3-氰基-4-氟苯基)乙基]-4-[(苯甲氧羰基)胺基]哌啶-1-甲酸第三丁酯(140 mg，0.30 mmol)中添加2 N HCl之乙醚溶液(2.5 mL，5 mmol)並攪拌隔夜。蒸發揮發性物質且再添加一份2 M HCl之乙醚溶液並且再攪拌4小時。再次蒸發揮發性物質，且在真空下乾燥白色固體，得到氯化4-{[(苯甲氧基)羰基]胺基}-4-[2-(3-氰基-4-氟苯基)乙基]哌啶 鎓，其不經進一步純化即直接用於下一步驟。
氯化4-[(E)-2-(4-氰基-3-甲基苯基)乙烯基]哌啶鎓
氯化4-[(E)-2-(4-氰基-3-甲基苯基)乙烯基]哌啶鎓係以類似於先前所述之中間物3之合成的方式，以4-乙烯基哌啶-1-甲酸第三丁酯及4-碘-2-甲基苯甲腈為起始物來製備。LC-MS(IE,m/z)：227[M+1]+。
氯化4-[(E)-2-(4-氰基-3-甲基苯基)乙烯基]哌啶鎓
氯化4-[(E)-2-(4-氰基-3-甲基苯基)乙烯基]哌啶鎓係以類似於先前所述之中間物3之合成的方式，以4-乙烯基哌啶-1-甲酸第三丁酯及4-碘苯甲腈為起始物來製備。LC-MS(IE,m/z)：213[M+1]+。
4-甲基-5-環氧乙烷-2-基-2-苯并呋喃-1(3H)-酮 步驟A：5-乙烯基-4-甲基-2-苯并呋喃-1(3H)-酮
在20 mL微波管中，將5-溴-4-甲基-2-苯并呋喃-1(3H)-酮(600 mg，4.5 mmol)、乙烯基三氟硼酸鉀(510 mg，2.2 mmol)、PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(180 mg，0.220 mmol)及TEA(0.62 mL，4.5 mmol)添加至10 mL乙醇中。密封該管且脫氣，接著加熱至140℃後維持20分鐘。藉由LC-MS之分析顯示產物峰。用乙酸乙酯稀釋反應混合物，用鹽水洗滌兩次，乾燥並蒸發至乾燥。藉由MPLC層析(0-80% ETOAC/己烷溶劑系統)純化粗產物，產生5-乙烯基-4-甲基-2-苯并呋喃-1(3H)-酮。1H-NMR(500 MHz,CDCl3)：δ ppm 7.76(d,J=8Hz,1H),7.03(dd,J=11,17 Hz,1H),5.84(d,J=17 Hz,1H),5.55(d,J=11 Hz,1H),5.29(s,2H),2.34(s,3H)。LC-MS：[M+1]=175。
步驟B：4-甲基-5-環氧乙烷-2-基-2-苯并呋喃-1(3H)-酮
在0℃下將5-乙烯基-4-甲基-2-苯并呋喃-1(3H)-酮(1.5 g，8.4 mmol)添加至DCM(25 mL)中，接著添加間氯過苯甲酸(2.9 g，17 mmol)且在室溫下攪拌混合物隔夜。用飽和Na2S2O3水溶液、飽和碳酸氫鈉及鹽水洗滌反應混合物各一次。經Na2SO4乾燥有機層，過濾並蒸發至乾燥。藉由MPLC層析(用0-80% EtOAc/己烷溶劑系統溶離)純化粗物質，產生4-甲基-5-環氧乙烷-2-基-2-苯并呋喃-1(3H)-酮。1H-NMR(500 MHz,CDCl3)：δ ppm 7.77(d,J=8 Hz,1H),7.43(d,J=8 Hz,1H),5.30(s,2H),4.12(s,1H),3.27(t,J=4 Hz,1H),2.74(dd,J=2.2,5.5 Hz,1H),2.43(s,3H)。 LC-MS：[M+1]=191。
A：4-甲基-5-[(2S)-環氧乙烷-2-基]-2-苯并呋喃-1(3H)-酮 B：4-甲基-5-[(2R)-環氧乙烷-2-基]-2-苯并呋喃-1(3H)-酮
在ChiralPak® AD-H管柱(5×25 cm)上，在超臨界流體層析(SFC)條件下，在Berger MGIII製備型SFC儀器上解析外消旋4-甲基-5-環氧乙烷-2-基-2-苯并呋喃-1(3H)-酮。在1：1 DCM：MeOH中將外消旋物稀釋至50 mg/ml。使用10% EtOH/CO2、流速200 ml/min、100巴、25℃來實現分離。每隔2.12分鐘進行500 μl注射。在5.2分鐘時溶離快速環氧化物(4-甲基-5-[(2R)-環氧乙烷-2-基]-2-苯并呋喃-1(3H)-酮，3B)，且在5.6分鐘時溶離緩慢環氧化物(4-甲基-5-[(2S)-環氧乙烷-2-基]-2-苯并呋喃-1(3H)-酮，3A)。
或者，亦可使用8% MeOH/98% CO2之移動相以100 ml/min之流速達成解析。在該情況下，藉由溶解於甲醇中來製備樣品(20 mg/ml)且每次注射使用1 mL體積。分離後，在40℃浴液溫度下經由旋轉蒸發器乾燥溶離份。
基於由3B製得之衍生物的X射線晶體結構測定，且藉由以3B為起始物製得之酯的莫舍酯(Mosher ester)及特羅斯特酯(Trost ester)1HNMR分析來推斷各對映異構體之絕對立 體化學。B環氧化物異構體可用於本發明中。
5-[1-羥基-2-(哌啶-4-基)乙基]-4-甲基-2-苯并呋喃-1(3H)-酮及5-[2-羥基-2-(哌啶-4-基)乙基]-4-甲基-2-苯并呋喃-1(3H)-酮 步驟A：4-[2-羥基-2-(4-甲基-1-側氧基-1，3-二氫-2-苯并呋喃-5-基)乙基]哌啶-1-甲酸第三丁酯及4-[1-羥基-2-(4-甲基-1-側氧基-1，3-二氫-2-苯并呋喃-5-基)乙基]哌啶-1-甲酸第三丁酯
在0℃下向4-[(E)-2-(4-甲基-1-側氧基-1,3-二氫-2-苯并呋喃-5-基)乙烯基]哌啶-1-甲酸第三丁酯(300 mg，0.84 mmol)於THF(2 mL)中之溶液中添加硼烷四氫呋喃複合物(1.3 ml，1.3 mmol)。攪拌混合物16小時。接著用氫氧化鈉(2.0 N，0.84 ml，1.7 mmol)及過氧化氫(0.15 ml，1.7 mmol)處理反應混合物。用水小心地淬滅反應物，用EtOAc稀釋，用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，吸附至矽膠上，且藉由急驟層析純化以產生以下區位異構體產物之不可分離混合物：4-[2-羥基-2-(4-甲基-1-側氧基-1,3-二氫-2-苯并呋喃-5-基)乙基]哌啶-1-甲酸第三丁酯及4-[1-羥基-2-(4-甲基-1-側氧基-1,3-二氫-2-苯并呋喃-5-基)乙基]哌啶-1-甲酸第三丁酯。LC-MS(IE,m/z)：376[M+1]+。
步驟C：5-[1-羥基-2-(哌啶-4-基)乙基]-4-甲基-2-苯并呋喃-1(3H)-酮及5-[2-羥基-2-(哌啶-4-基)乙基]-4-甲基-2-苯并呋喃-1(3H)-酮
在室溫下用三氟乙酸處理4-[2-羥基-2-(4-甲基-1-側氧基-1,3-二氫-2-苯并呋喃-5-基)乙基]哌啶-1-甲酸第三丁酯與4-[1-羥基-2-(4-甲基-1-側氧基-1,3-二氫-2-苯并呋喃-5-基)乙基]哌啶-1-甲酸第三丁酯之混合物以移除Boc基團。當LC表明反應完成時，移除揮發性物質。藉由質量導向型HPLC純化殘餘物。較快溶離峰為5-[1-羥基-2-(哌啶-4-基)乙基]-4-甲基-2-苯并呋喃-1(3H)-酮，且較慢峰為5-[2-羥基-2-(哌啶-4-基)乙基]-4-甲基-2-苯并呋喃-1(3H)-酮。
5-[1-羥基-2-(哌啶-4-基)乙基]-4-甲基-2-苯并呋喃-1(3H)-酮三氟乙酸鹽(中間物55)：1H-NMR(500 MHz,DMSO)δ ppm 8.72(bs,1H),8.41(bs,1H),7.68(m,2H),6.45(bs,1H),5.39(m,2H),4.97(d,J=9.0 Hz,1H),3.39(bs,1H),3.27(dd,J=22,12 Hz,1H),2.87(bs,1H),2.23(s,3H),2.04(d,J=14 Hz,1H),1.87(bs,1H),1.78(d,J=14 Hz,1H),1.50(m,1H),1.35(m,2H)。
5-[2-羥基-2-(哌啶-4-基)乙基]-4-甲基-2-苯并呋喃-1(3H)-酮三氟乙酸鹽(中間物56)：1H-NMR(500 MHz,DMSO)δ ppm 8.60(bs,1H),8.24(bs,1H),7.60(d,J=7.0 Hz,1H),7.42(d,J=7.0 Hz,1H),5.38(m,2H),4.78(m,1H),3.48(m,1H),2.86(m,2H),2.71(t,J=11 Hz,1H),2.25(s,3H),1.95(d,J=14 Hz,1H),1.76(d,J=11 Hz,1H), 1.58(m,1H),1.51(m,1H)。
氯化4-[2-羥基-2-(4-甲基-1-側氧基-1,3-二氫-2-苯并呋喃-5-基)乙基]哌啶鎓
亦使用中間物55之鹽酸鹽的替代性製備：
步驟A：4-羥基-4-[2-(4-甲基-1-側氧基-1,3-二氫-2-苯并呋喃-5-基)-2-側氧基乙基]哌啶-1-甲酸第三丁酯
在周圍溫度下向氯化鈰(III)(460 mg，1.9 mmol)及碘化鈉(840 mg，5.6 mmol)之THF溶液(7 mL)中同時添加5-(溴乙醯基)-4-甲基-2-苯并呋喃-1(3H)-酮(500 mg，1.9 mmol)及4-側氧基哌啶-1-甲酸第三丁酯(370 mg，1.9 mmol)。在周圍溫度下攪拌反應物1小時，接著藉由添加硫代硫酸鈉水溶液來淬滅。用DCM(3次)萃取水層。接著經硫酸鈉乾燥所合併之有機層，過濾並濃縮。經由MPLC(0-80% EtOAc/己烷梯度)純化所得殘餘物，得到4-羥基-4-[2-(4-甲基-1-側氧基-1,3-二氫-2-苯并呋喃-5-基)-2-側氧基乙基]哌啶-1-甲酸第三丁酯。1H NMR(500 MHz,CDCl3)：7.82(m,1H),7.70(m,1H),5.3(s,2H),3.8-3.9(寬多重峰，2H),3.7(s,1H),3.2-3.3(寬多重峰，2H),3.1(s,2H),2.4(s,3H),1.8(寬雙重峰，2H),1.6(m,2H),1.45(s,9H)。LC-MS(IE,m/z)：210[M-100]+。
步驟B：4-[2-(4-甲基-1-側氧基-1,3-二氫-2-苯并呋喃-5-基)-2-側氧基乙基]-4-[(甲基磺醯基)氧基]哌啶-1-甲酸第三丁酯
向4-羥基-4-[2-(4-甲基-1-側氧基-1,3-二氫-2-苯并呋喃-5-基)-2-側氧基乙基]哌啶-1-甲酸第三丁酯(240 mg，0.62 mmol)於4 mL二氯甲烷中之經冰冷卻溶液中分別添加三乙胺(180 μL，1.3 mmol)及甲烷磺醯氯(73 μL，0.94 mmol)。經兩小時之時期使反應物升溫至周圍溫度，接著藉由添加碳酸氫鈉水溶液來淬滅。用DCM(3次)萃取水層。接著經硫酸鈉乾燥所合併之有機層，過濾並在真空中濃縮，得到4-[2-(4-甲基-1-側氧基-1,3-二氫-2-苯并呋喃-5-基)-2-側氧基乙基]-4-[(甲基磺醯基)氧基]哌啶-1-甲酸第三丁酯，其不經進一步純化即直接用於下一步驟。
步驟C：4-[2-(4-甲基-1-側氧基-1,3-二氫-2-苯并呋喃-5-基)-2-側氧基亞乙基]哌啶-1-甲酸第三丁酯
向4-[2-(4-甲基-1-側氧基-1,3-二氫-2-苯并呋喃-5-基)-2-側氧基乙基]-4-[(甲基磺醯基)氧基]哌啶-1-甲酸第三丁酯(290 mg，0.63 mmol)於THF(2.4 mL)中之溶液中添加DBU(200 μL，1.3 mmol)。在周圍溫度下將反應物攪拌15小時，接著藉由添加水來淬滅。用乙酸乙酯(3次)萃取水層。接著經硫酸鈉乾燥所合併之有機層，過濾並在真空中濃縮。經由MPLC(0-100% EtOAc/己烷梯度)純化所得殘餘物，得到4-[2-(4-甲基-1-側氧基-1,3-二氫-2-苯并呋喃-5-基)-2-側氧基亞乙基]哌啶-1-甲酸第三丁酯。1H NMR(500 MHz,CDCl3)：7.8(m,1H),7.6(m,1H),6.4(s,1H),5.3(s,2H),3.6(dd,2H),3.5(寬三重峰，2H),2.9(寬單重峰，2H),2.38-2.42(寬多重峰，5H),1.5(s,9H)。LC-MS(IE,m/z)：272[M-100]+。
步驟D：4-[2-(4-甲基-1-側氧基-1,3-二氫-2-苯并呋喃-5-基)-2-側氧基乙基]哌啶-1-甲酸第三丁酯
將4-[2-(4-甲基-1-側氧基-1,3-二氫-2-苯并呋喃-5-基)-2-側氧基亞乙基]哌啶-1-甲酸第三丁酯(160 mg，0.42 mmol)於DCM(5 mL)中之溶液添加至10%鈀/碳(13 mg，0.13 mmol)於DCM(5 mL)中之漿料中。接著使用帕爾震盪器(Parr shaker)使此溶液經受氫化條件(50 psi，在23℃下，2小時)。2小時後，經矽藻土墊過濾反應物並在真空中濃縮，得到4-[2-(4-甲基-1-側氧基-1,3-二氫-2-苯并呋喃-5-基)-2-側氧基乙基]哌啶-1-甲酸第三丁酯，其不經進一步純化即直接使用。LC-MS(IE,m/z)：274[M-100]+。
步驟E：4-[2-羥基-2-(4-甲基-1-側氧基-1,3-二氫-2-苯并呋喃-5-基)乙基]哌啶-1-甲酸第三丁酯
向4-[2-(4-甲基-1-側氧基-1,3-二氫-2-苯并呋喃-5-基)-2-側氧基乙基]哌啶-1-甲酸第三丁酯(160 mg，0.42 mmol)於3 mL甲醇中之溶液中逐份添加硼氫化鈉(16 mg，0.42 mmol)。將反應物在周圍溫度下攪拌1小時，藉由添加水來淬滅，接著在真空中濃縮。將所得殘餘物再溶解於DCM/水混合物中。用DCM萃取水層三次。經硫酸鈉乾燥所合併 之有機層，過濾並在真空中濃縮，得到4-[2-羥基-2-(4-甲基-1-側氧基-1,3-二氫-2-苯并呋喃-5-基)乙基]哌啶-1-甲酸第三丁酯，其不經進一步純化即直接用於下一步驟。
步驟F：氯化4-[2-羥基-2-(4-甲基-1-側氧基-1,3-二氫-2-苯并呋喃-5-基)乙基]哌啶鎓
向4-[2-羥基-2-(4-甲基-1-側氧基-1,3-二氫-2-苯并呋喃-5-基)乙基]哌啶-1-甲酸第三丁酯(160 mg，0.42 mmol)於1 mL甲醇中之溶液中添加過量4 N HCl之二噁烷溶液。添加後，將反應物在周圍溫度下攪拌1小時，接著在真空中濃縮，得到氯化4-[2-羥基-2-(4-甲基-1-側氧基-1,3-二氫-2-苯并呋喃-5-基)乙基]哌啶鎓，其不經進一步純化即直接用於下一步驟。
氯化4-{[(1-側氧基-1,3-二氫-2-苯并呋喃-5-基)甲基]胺基}哌啶鎓 步驟A：4-{[(1-側氧基-1,3-二氫-2-苯并呋喃-5-基)甲基]胺基}哌啶-1-甲酸第三丁酯
在室溫下向4-胺基-1-哌啶甲酸第三丁酯(60 mg，0.30 mmol)於甲醇(3 ml)中之溶液中添加1-側氧基-1,3-二氫-2-苯并呋喃-5-甲醛(49 mg，0.30 mmol)。將混合物攪拌10分鐘，接著在室溫下將氰基硼氫化鈉(28 mg，0.45 mmol)添 加至混合物中。接著逐滴添加10%乙酸(0.4 ml，7.0 mmol)以幫助溶解。在室溫下將反應混合物攪拌隔夜。濃縮混合物，且藉由製備型TLC(矽膠；10% MeOH/DCM)純化殘餘物，得到4-{[(1-側氧基-1,3-二氫-2-苯并呋喃-5-基)甲基]胺基}哌啶-1-甲酸第三丁酯。LC-MS(IE,m/z)：347[M+1]+。
步驟B：氯化4-{[(1-側氧基-1,3-二氫-2-苯并呋喃-5-基)甲基]胺基}哌啶鎓
在室溫下將4-{[(1-側氧基-1,3-二氫-2-苯并呋喃-5-基)甲基]胺基}哌啶-1-甲酸第三丁酯溶解於7 ml 4 M HCl之1,4-二噁烷溶液中。添加數滴MeOH以幫助溶解。在室溫下攪拌溶液1.5小時。接著在真空中濃縮混合物，得到氯化4-{[(1-側氧基-1,3-二氫-2-苯并呋喃-5-基)甲基]胺基}哌啶鎓。LC-MS(IE,m/z)：247[M+1]+。
(4-甲基-1-側氧基-1,3-二氫-2-苯并呋喃-5-基)乙醛 步驟A：4-甲基-5-丙-2-烯-1-基-2-苯并呋喃-1(3H)-酮
向裝有5-溴-4-甲基-2-苯并呋喃-1(3H)-酮(320 mg，1.4 mmol)及攪拌棒之燒瓶中添加烯丙基三正丁基錫(0.66 mL，2.1 mmol)、Pd(PPh3)4(240 mg，0.21 mmol)、氯化鋰(180 mg，4.2 mmol)及甲苯(15 mL)。用氮氣吹掃反應物2次，接著在回流下加熱4小時。用DCM稀釋反應混合物， 吸附至矽膠上，且藉由矽膠層析加以純化，得到4-甲基-5-丙-2-烯-1-基-2-苯并呋喃-1(3H)-酮。
步驟B：(4-甲基-1-側氧基-1,3-二氫-2-苯并呋喃-5-基)乙醛
將4-甲基-5-丙-2-烯-1-基-2-苯并呋喃-1(3H)-酮(220 mg，1.2 mmol)於MeOH(20 mL)中之溶液冷卻至-78℃。用臭氧向此溶液中鼓泡直至反應物變成藍色。使氮氣鼓泡通過反應物以驅除過量臭氧，隨後添加DMS(0.87 mL，12 mmol)。使反應物升溫至室溫。在減壓下移除溶劑。藉由急驟層析純化所得殘餘物，得到(4-甲基-1-側氧基-1,3-二氫-2-苯并呋喃-5-基)乙醛。1H-NMR(500 MHz,CDCl3)δ ppm 9.78(s,1H),7.75(d,J=7.5 Hz,1H),7.34(d,J=7.5 Hz,1H),5.27(s,2H),3.90(s,2H),2.23(s,3H)。
氯化1-[2-(4-甲基-1-側氧基-1,3-二氫-2-苯并呋喃-5-基)乙基]哌啶-4-銨 步驟A：{1-[2-(4-甲基-1-側氧基-1,3-二氫-2-苯并呋喃-5-基)乙基]哌啶-4-基}胺基甲酸第三丁酯
在室溫下向哌啶-4-基胺基甲酸第三丁酯(1.5 g，7.5 mmol)於甲醇(35 ml)中之溶液中添加(4-甲基-1-側氧基-1,3-二氫-2-苯并呋喃-5-基)乙醛(1.6 g，8.2 mmol)。將混合物 攪拌10分鐘，接著在室溫下將氰基硼氫化鈉(0.71 g，11 mmol)添加至混合物中。接著逐滴添加10%乙酸(10 ml，180 mmol)以幫助溶解。在室溫下將反應混合物攪拌2小時。濃縮混合物，且藉由MPLC(溶離劑：EtOAc/己烷0%至100%，接著為MeOH/DCM 0%至10%)純化殘餘物，得到{1-[2-(4-甲基-1-側氧基-1,3-二氫-2-苯并呋喃-5-基)乙基]哌啶-4-基}胺基甲酸第三丁酯。LC-MS(IE,m/z)：375[M+1]+。
步驟B：氯化1-[2-(4-甲基-1-側氧基-1,3-二氫-2-苯并呋喃-5-基)乙基]哌啶-4-銨
在室溫下將{1-[2-(4-甲基-1-側氧基-1,3-二氫-2-苯并呋喃-5-基)乙基]哌啶-4-基}胺基甲酸第三丁酯(2.0 g，5.5 mmol)溶解於40 ml 4 M HCl之1,4-二噁烷溶液中。添加數滴甲醇以幫助溶解。在室溫下攪拌溶液3小時。接著濃縮混合物，得到氯化1-[2-(4-甲基-1-側氧基-1,3-二氫-2-苯并呋喃-5-基)乙基]哌啶-4-銨，其不經進一步純化即直接用於下一反應。LC-MS(IE,m/z)：275[M+1]+。
氯化{1-[(2R)-2-羥基-2-(4-甲基-1-側氧基-1,3-二氫-2-苯并呋喃-5-基)乙基]哌啶-4-基}-N-甲基甲銨 步驟A：({1-[(2R)-2-羥基-2-(4-甲基-1-側氧基-1,3-二氫-2- 苯并呋喃-5-基)乙基]哌啶-4-基}甲基)甲基胺基甲酸第三丁酯
將4-甲基-5-[(2R)-環氧乙烷-2-基]-2-苯并呋喃-1(3H)-酮(76 mg，0.40 mmol)於2 mL乙醇中之溶液添加至甲基(哌啶-4-基甲基)胺基甲酸第三丁酯(91 mg,0.40 mmol)中。在微波中在140℃加熱反應混合物55分鐘。在真空中移除溶劑，得到({1-[(2R)-2-羥基-2-(4-甲基-1-側氧基-1,3-二氫-2-苯并呋喃-5-基)乙基]哌啶-4-基}甲基)甲基胺基甲酸第三丁酯，其不經進一步純化即直接用於下一步驟。
步驟B：5-[(1R)-1-羥基-2-{4-[(甲基胺基)甲基]哌啶-1-基}乙基]-4-甲基-2-苯并呋喃-1(3H)-酮
用鹽酸於二噁烷中之溶液(4.0 M,200 μL)處理({1-[(2R)-2-羥基-2-(4-甲基-1-側氧基-1,3-二氫-2-苯并呋喃-5-基)乙基]哌啶-4-基}甲基)甲基胺基甲酸第三丁酯(83 mg，0.20 mmol)於二噁烷(200 μL)中之懸浮液。震盪3小時後，再用鹽酸之二噁烷溶液(4.0 M，100 μL)處理該溶液。再震盪16小時後，在真空中移除溶劑，得到5-[(1R)-1-羥基-2-{4-[(甲基胺基)甲基]哌啶-1-基}乙基]-4-甲基-2-苯并呋喃-1(3H)-酮，其不經進一步純化即直接用於下一步驟。
三氟乙酸4-{[(4-甲基-1-側氧基-1,3-二氫-2-苯并呋喃-5-基) 硫基]甲基}哌啶鎓 步驟A：4-甲基-5-硫基-2-苯并呋喃-1(3H)-酮
向可密封管中裝入三氟甲烷磺酸4-甲基-1-側氧基-1,3-二氫-2-苯并呋喃-5-基酯(4.2 g，14 mmol)、三異丙基矽烷硫醇(4.1 g，21 mmol)、CS2CO3(6.9 g，21 mmol)及甲苯(50 mL)。用鼓泡氬氣進行脫氣10分鐘後，添加參(三苯基膦)鈀(0)肆(1.6 g，1.4 mmol)，且在100℃加熱混合物4小時。冷卻後，將反應混合物移至圓底燒瓶中且在真空中移除溶劑。所得殘餘物再溶於EtOAc中且用100 mL 1 N HCl處理。分離各層，水相用EtOAc(2次)萃取。合併之有機層經無水Na2SO4乾燥，過濾並濃縮。藉由MPLC(0->10% MeOH/DCM梯度)純化所得殘餘物，得到4-甲基-5-硫基-2-苯并呋喃-1(3H)-酮。LC-MS(IE,m/z)：181[M+1]+。
步驟B：4-{[(4-甲基-1-側氧基-1,3-二氫-2-苯并呋喃-5-基)硫基]甲基}哌啶-1-甲酸第三丁酯
將4-甲基-5-硫基-2-苯并呋喃-1(3H)-酮(400 mg，2.2 mmol)及4-(溴甲基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(700 mg，2.5 mmol)溶解於DMF(4 ml)中且在室溫下與碳酸鉀(610 mg，4.4 mmol)混合。將混合物置於微波反應器上且在145℃下加熱20分鐘。冷卻至室溫後，用EtOAc及水稀釋反應混合物。分離各層且用EtOAc萃取水層。經Na2SO4乾燥所合併之有機相，過濾並濃縮。藉由MPLC(0->50% EtOAc/己烷梯度)純化所得殘餘物，得到4-{[(4-甲基-1-側氧基-1,3-二氫-2-苯并呋喃-5-基)硫基]甲基}哌啶-1-甲酸第三丁酯。1H NMR(500 MHz,CDCl3)：δ 7.71(d,J=8.1 Hz,1H),7.33(d,J=8.1 Hz,1H),5.23(s,2H),4.14(br,2H),2.95(d,J=6.8 Hz,2H),2.70(m,2H),2.28(s,3H),1.89(m,2H),1.81-1.73(m,1H),1.46(s,9H),1.34-1.19(m,2H)。
步驟C：三氟乙酸4-{[(4-甲基-1-側氧基-1,3-二氫-2-苯并呋喃-5-基)硫基]甲基}哌啶鎓
將4-{[(4-甲基-1-側氧基-1,3-二氫-2-苯并呋喃-5-基)硫基]甲基}哌啶-1-甲酸第三丁酯(90 mg，0.24 mmol)溶解於DCM(2 mL)中且用三氟甲烷磺酸(1.0 mL，13 mmol)處理。2小時後，在減壓下移除溶劑且將所得殘餘物再溶解於少量DCM中。移除溶劑以消除任何剩餘TFA。在高真空下乾燥所得三氟乙酸4-{[(4-甲基-1-側氧基-1,3-二氫-2-苯并呋喃-5-基)硫基]甲基}哌啶鎓且不經進一步純化即直接用於下一步驟。LC-MS(IE,m/z)：278[M+1]+。
4-甲基-5-(哌啶-4-基甲氧基)-2-苯并呋喃-1(3H)-酮 步驟A：4-{[(4-甲基-1-側氧基-1,3-二氫-2-苯并呋喃-5-基)氧基]甲基}哌啶-1-甲酸第三丁酯
將5-羥基-4-甲基-2-苯并呋喃-1(3H)-酮(80 mg，0.49 mmol)及4-(溴甲基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(200 mg，0.72 mmol)一起混合於DMF(5 mL)中。添加碳酸鉀(140 mg，0.98 mmol)且在80℃下攪拌混合物隔夜。用EtOAc及水稀釋反應物且分離各層。用鹽水洗滌有機相，乾燥(Na2SO4)，過濾並濃縮。藉由MPLC(0-50% EtOAc/己烷)純化所得殘餘物，得到4-{[(4-甲基-1-側氧基-1,3-二氫-2-苯并呋喃-5-基)氧基]甲基}哌啶-1-甲酸第三丁酯。1H NMR(500 MHz,CDCl3),δ 7.74(d,J=8.4 Hz,1H),6.96(d,J=8.4 Hz,1H),5.20(s,2H),4.19(m,2H),3.92(d,J=6.2 Hz,2H),2.77(m,2H),2.16(s,3H),2.06-2.00(m,1H),1.83(d,J=13.1 Hz,2H),1.47(s,9H),1.40-1.28(m,2H)。LC-MS(IE,m/z)：384[M+23]+。
步驟B：4-甲基-5-(哌啶-4-基甲氧基)-2-苯并呋喃-1(3H)-酮
將4-{[(4-甲基-1-側氧基-1,3-二氫-2-苯并呋喃-5-基)氧基]甲基}哌啶-1-甲酸第三丁酯(71 mg，0.20 mmol)溶解於DCM(2 mL)中且在室溫下藉由三氟乙酸(1.0 mL，13 mmol)處理3小時。在減壓下移除溶劑且將殘餘物再溶解於EtOAc中，接著用飽和碳酸氫鈉溶液洗滌。用EtOAc(2次)萃取水層且乾燥(Na2SO4)所合併之有機層，過濾並濃縮，得到4-甲基-5-(哌啶-4-基甲氧基)-2-苯并呋喃-1(3H)-酮，其不經純化即直接用於下一步驟。LC-MS(IE,m/z)：262[M+1]+。
4-甲基-5-[(哌啶-4-基甲基)亞磺醯基]-2-苯并呋喃-1(3H)-酮 步驟A：4-{[(4-甲基-1-側氧基-1,3-二氫-2-苯并呋喃-5-基)亞磺醯基]甲基}哌啶-1-甲酸第三丁酯
將4-{[(4-甲基-1-側氧基-1,3-二氫-2-苯并呋喃-5-基)硫基]甲基}哌啶-1-甲酸第三丁酯(81 mg，0.22 mmol)溶解於DCM(2 mL)中且在室溫下藉由間氯過苯甲酸(48 mg，0.22 mmol)處理4小時。用二氯甲烷稀釋反應混合物，用飽和碳酸氫鈉溶液(2次)洗滌，接著經Na2SO4乾燥，過濾並濃縮，得到4-{[(4-甲基-1-側氧基-1,3-二氫-2-苯并呋喃-5-基)亞磺醯基]甲基}哌啶-1-甲酸第三丁酯。LC-MS(IE,m/z)：394[M+1]+；392[M-1]+。
步驟B：4-甲基-5-[(哌啶-4-基甲基)亞磺醯基]-2-苯并呋喃-1(3H)-酮
將4-{[(4-甲基-1-側氧基-1,3-二氫-2-苯并呋喃-5-基)亞磺醯基]甲基}哌啶-1-甲酸第三丁酯(4.2 mg，0.21 mmol)溶解於二氯甲烷(2 mL)中且在室溫下用三氟甲基乙酸(1 mL)處理2小時。在真空中移除溶劑且將殘餘物再溶解於1 mL THF中並與1 mL飽和NaHCO3混合。在室溫下攪拌10分鐘後，在真空中濃縮混合物，且用10 mL 1：2 MeOH/DCM萃取所得固體。在真空中濃縮合併之有機物，得到4-甲基-5- [(哌啶-4-基甲基)亞磺醯基]-2-苯并呋喃-1(3H)-酮，其不經進一步純化即直接用於下一步驟。LC-MS(IE,m/z)：294[M+1]+。
三氟乙酸4-{[(4-甲基-1-側氧基-1,3-二氫-2-苯并呋喃-5-基)磺醯基]甲基}哌啶鎓 步驟A：4-{[(4-甲基-1-側氧基-1,3-二氫-2-苯并呋喃-5-基)磺醯基]甲基}哌啶-1-甲酸第三丁酯
在室溫下將4-{[(4-甲基-1-側氧基-1,3-二氫-2-苯并呋喃-5-基)硫基]甲基}哌啶-1-甲酸第三丁酯(180 mg，0.48 mmol)溶解於二氯甲烷(2 mL)中且用間氯過苯甲酸(240 mg，0.96 mmol)處理3小時。接著用DCM稀釋反應物且用飽和碳酸氫鈉溶液洗滌。接著經無水Na2SO4乾燥有機相，過濾並濃縮。藉由MPLC(藉由0->10% MeOH/DCM梯度溶離)純化所得殘餘物，得到4-{[(4-甲基-1-側氧基-1,3-二氫-2-苯并呋喃-5-基)磺醯基]甲基}哌啶-1-甲酸第三丁酯。LC-MS(IE,m/z)：432[M+23]+。
步驟B：三氟乙酸4-{[(4-甲基-1-側氧基-1,3-二氫-2-苯并呋喃-5-基)磺醯基]甲基}哌啶鎓
在室溫下將4-{[(4-甲基-1-側氧基-1,3-二氫-2-苯并呋喃-5-基)磺醯基]甲基}哌啶-1-甲酸第三丁酯(160 mg，0.40 mmol)溶解於DCM(2 mL)中且用三氟甲基乙酸(1.0 ml，13 mmol)處理2小時。接著移除溶劑且在高真空泵上乾燥，得到三氟乙酸4-{[(4-甲基-1-側氧基-1,3-二氫-2-苯并呋喃-5-基)磺醯基]甲基}哌啶鎓，其不經進一步純化即直接用於下一步驟。LC-MS(IE,m/z)：309[M+1]+。
三氟乙酸4-{[(5-氰基吡啶-2-基)硫基]甲基}哌啶鎓 步驟A：6-硫基吡啶-3-甲腈
將6-氯-3-腈基吡啶(4.0 g，29 mmol)溶解於DMF(50 mL)中且在室溫下用水合硫化鈉(6.42 g，87 mmol)處理且攪拌混合物隔夜。接著將反應物傾倒於300 mL水中且藉由過濾收集白色沈澱物。用少量水洗滌濾餅且藉由空氣流動乾燥30分鐘。將所得固體轉移至圓底燒瓶中並在高真空下乾燥12小時，得到6-硫基吡啶-3-甲腈。LC-MS(IE,m/z)：135[M+1]+。
步驟B：4-{[(5-氰基吡啶-2-基)硫基]甲基}哌啶-1-甲酸第三丁酯
在室溫下在圓底燒瓶中將6-硫基吡啶-3-甲腈(220 mg，1.6 mmol)溶解於DMF(10 mL)中。依序添加4-(溴甲基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(530 mg，1.9 mmol)及碳酸鉀(440 mg，3.2 mmol)。將所得混合物加熱至80℃且攪拌隔夜。用 EtOAc稀釋反應混合物，用水及鹽水洗滌，接著經無水硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。藉由MPLC(溶離劑：0->100% EtOAc/己烷梯度)純化所得殘餘物，得到4-{[(5-氰基吡啶-2-基)硫基]甲基}哌啶-1-甲酸第三丁酯。1H NMR δ(ppm)(500 Hz,CDCl3)：8.64(d,J=2.1 Hz,1H),7.64(dd,J=8.4,2.2 Hz,1H),4.11(m,2H),3.17(d,J=6.8 Hz,2H),2.68(m,2H),1.84-1.80(m,2H),1.80-1.72(m,1H),1.55(s,9H),1.28-1.16(m,2H)。LC-MS(IE,m/z)：356[M+23]+。
步驟C：三氟乙酸4-{[(5-氰基吡啶-2-基)硫基]甲基}哌啶鎓
在室溫下在透明小瓶中將4-{[(5-氰基吡啶-2-基)硫基]甲基}哌啶-1-甲酸第三丁酯(100 mg，0.30 mmol)溶解於DCM(1 mL)中。添加三氟甲基乙酸(1.0 mL，13 mmol)且攪拌混合物2小時。在減壓下移除溶劑且將所得殘餘物再溶解於DCM中並在真空中濃縮以移除過量TFA。用乙醚濕磨所得殘餘物並在高真空下乾燥，得到三氟乙酸4-{[(5-氰基吡啶-2-基)硫基]甲基}哌啶鎓，其不經進一步純化即直接用於下一步驟。LC-MS(IE,m/z)：234[M+1]+。
6-[(哌啶-4-基甲基)亞磺醯基]吡啶-3-甲腈
6-[(哌啶-4-基甲基)亞磺醯基]吡啶-3-甲腈係以類似於中 間物63之合成的方式，以4-{[(5-氰基吡啶-2-基)硫基]甲基}哌啶-1-甲酸第三丁酯為起始物來製備。LC-MS(IE,m/z)：234[M+1]+。
6-[(4-氟哌啶-4-基)甲氧基]吡啶-3-甲腈
6-[(4-氟哌啶-4-基)甲氧基]吡啶-3-甲腈係以類似於先前針對中間物62所述之合成的方式，以4-氟-4-(羥基甲基)哌啶-1-甲酸第三丁酯及6-氯-3-腈基吡啶為起始物來製備。LC-MS(IE,m/z)：236[M+1]+。
三氟乙酸4-{[(1-側氧基-3,4-二氫-1H-異 烯-6-基)硫基]甲基}哌啶鎓
三氟乙酸4-{[(1-側氧基-3,4-二氫-1H-異烯-6-基)硫基]甲基}哌啶鎓係以類似於先前針對中間物61所述之合成的方式，以4-(溴甲基)哌啶-1-甲酸第三丁酯及6-溴-3,4-二氫-1H-異烯-1-酮為起始物來製備。LC-MS(IE,m/z)：278[M+1]+。
6-[(哌啶-4-基甲基)亞磺醯基]-3,4-二氫-1H-異 烯-1-酮
6-[(哌啶-4-基甲基)亞磺醯基]-3,4-二氫-1H-異烯-1-酮係以類似於先前針對中間物63所述之合成的方式，以4-{[(1-側氧基-3,4-二氫-1H-異烯-6-基)硫基]甲基}哌啶-1-甲酸第三丁酯為起始物來製備。LC-MS(IE,m/z)：294[M+1]+。
6-[(4-苯基哌啶-4-基)甲氧基]吡啶-3-甲腈
6-[(4-苯基哌啶-4-基)甲氧基]吡啶-3-甲腈係以類似於先前針對中間物62所述之合成的方式，以4-苯基-4-(羥基甲基)哌啶-1-甲酸第三丁酯及6-氯-3-腈基吡啶為起始物來製備。LC-MS(IE,m/z)：294[M+1]+。
6-(3-氮雜雙環[3.1.0]己-6-基甲氧基)吡啶-3-甲腈
6-(3-氮雜雙環[3.1.0]己-6-基甲氧基)吡啶-3-甲腈係以類似於先前針對中間物65所述之合成的方式，以6-(羥基甲基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-甲酸第三丁酯及6-氯-3-腈基吡啶為起始物來製備。LC-MS(IE,m/z)：216[M+1]+。
6-[(4-甲基哌啶-4-基)甲氧基]吡啶-3-甲腈
6-[(4-甲基哌啶-4-基)甲氧基]吡啶-3-甲腈係以類似於先前針對中間物62所述之合成的方式，以4-甲基-4-(羥基甲基)哌啶-1-甲酸第三丁酯及6-氯-3-腈基吡啶為起始物來製備。LC-MS(IE,m/z)：232[M+1]+。
三氟乙酸4-{[(5-氰基吡啶-2-基)硫基]甲基}-4-氟哌啶鎓
三氟乙酸4-{[(5-氰基吡啶-2-基)硫基]甲基}-4-氟哌啶鎓係以類似於先前針對中間物61所述之合成的方式，以4-氟-4-(羥基甲基)哌啶-1-甲酸第三丁酯及6-氯-3-腈基吡啶為起始物來製備。LC-MS(IE,m/z)：252[M+1]+。
三氟乙酸4-{[(1-側氧基-3,4-二氫-1H-異 烯-6-基)磺醯基]甲基}哌啶鎓
三氟乙酸4-{[(1-側氧基-3,4-二氫-1H-異烯-6-基)磺醯基]甲基}哌啶鎓係以類似於先前針對中間物64所述之合成的方式，以4-{[(1-側氧基-3,4-二氫-1H-異烯-6-基)硫基]甲基}哌啶-1-甲酸第三丁酯為起始物來製備。LC-MS(IE,m/z)：310[M+1]+。
(R)-5-(2-(4-胺基哌啶-1-基)-1-羥基乙基)-4-甲基異苯并呋喃-1(3H)-酮鹽酸鹽
(R)-5-(2-(4-胺基哌啶-1-基)-1-羥基乙基)-4-甲基異苯并呋喃-1(3H)-酮鹽酸鹽係以類似於針對中間物59之合成所述之方式，以哌啶-4-基胺基甲酸第三丁酯及4-甲基-5-[(2R)-環氧乙烷-2-基]-2-苯并呋喃-1(3H)-酮為起始物來製備。LC-MS(IE,m/z)：291[M+1]+。
5-((1R)-2-((1R,5S)-3-胺基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)-1-羥基乙基)-4-甲基異苯并呋喃-1(3H)-酮鹽酸鹽
5-((1R)-2-((1R,5S)-3-胺基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)-1-羥基乙基)-4-甲基異苯并呋喃-1(3H)-酮鹽酸鹽係以類似於針對中間物59之合成所述之方式，以(1R,5S)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基胺基甲酸第三丁酯及4-甲基-5-[(2R)-環氧乙烷-2-基]-2-苯并呋喃-1(3H)-酮為起始物來製備。LC-MS(IE,m/z)：303[M+1]+。
5-((1R)-2-(6-胺基-3-氮雜雙環[3.1.0]己-3-基)-1-羥基乙基)-4-甲基異苯并呋喃-1(3H)-酮鹽酸鹽
5-((1R)-2-(6-胺基-3-氮雜雙環[3.1.0]己-3-基)-1-羥基乙基)-4-甲基異苯并呋喃-1(3H)-酮鹽酸鹽係以類似於針對中間物59之合成所述之方式，以3-氮雜雙環[3.1.0]己-6-基胺基甲酸第三丁酯及4-甲基-5-[(2R)-環氧乙烷-2-基]-2-苯并呋喃-1(3H)-酮為起始物來製備。
實例1
1,4-雙[2-(4-硝基苯基)乙基]哌啶-4-甲酸甲酯 步驟A：4-[2-(4-硝基苯基)乙基]哌啶-1,4-二甲酸1-第三丁酯4-甲酯
在-78℃下將哌啶-1,4-二甲酸1-第三丁酯4-甲酯(0.50 g，2.1 mmol)於THF(30 mL)中之溶液緩慢滴入一批新鮮LDA溶液(由二異丙胺(0.35 mL，2.5 mmol)及正丁基鋰(2.5 M，0.9 mL，2.3 mmol)製備)中。攪拌混合物30分鐘後，將1-(2-碘乙基)-4-硝基苯(0.57 g，2.1 mmol)於THF(30 mL)中之溶液滴入該溶液中。層析後分離4-[2-(4-硝基苯基)乙基]哌啶-1,4-二甲酸1-第三丁酯4-甲酯。LC-MS(IE,m/z)：393[M+1]+。
步驟B：1,4-雙[2-(4-硝基苯基)乙基]哌啶-4-甲酸甲酯
向裝有4-[2-(4-硝基苯基)乙基]哌啶-1,4-二甲酸1-第三丁酯4-甲酯(0.22 g，0.55 mmol)之燒瓶中添加TFA(2 mL)。在室溫下將混合物攪拌30分鐘，此時LC指示完全移除Boc基團。在真空中移除揮發性物質。向所得胺中添加(4-硝基苯基)乙醛(0.16 g，0.55 mmol)及異丙醇鈦(IV)(1.3 ml，4.4 mmol)。將混合物攪拌15分鐘，隨後將乙醇(3 mL)及氰基硼氫化鈉(0.28 g，4.4 mmol)添加至反應物中。在室溫下攪 拌混合物16小時。處理後，質量導向型HPLC得到1,4-雙[2-(4-硝基苯基)乙基]哌啶-4-甲酸甲酯。LC-MS(IE,m/z)：442[M+1]+。
實例2
4-[(E)-2-(4-硝基苯基)乙烯基]-1-[2-(4-硝基苯基)乙基]哌啶
在60℃下將氯化4-[(E)-2-(4-硝基苯基)乙烯基]哌啶鎓(0.13 g，0.48 mmol)、1-(2-溴乙基)-4-硝基苯(0.22 g，0.96 mmol)及三乙胺(0.40 mL，2.9 mmol)於DMF中之混合物攪拌30小時。冷卻混合物且用水及乙酸乙酯稀釋並分離各層。依序用水(3次)及鹽水洗滌有機層，接著乾燥(MgSO4)，過濾並濃縮。藉由製備型TLC(9：0.8：0.2 DCM：MeOH：TEA)進行純化，得到4-[(E)-2-(4-硝基苯基)乙烯基]-1-[2-(4-硝基苯基)乙基]哌啶。LC-MS(IE,m/z)：382[M+1]+。
實例3
1,4-雙[2-(4-硝基苯基)乙基]哌啶
1,4-雙[2-(4-硝基苯基)乙基]哌啶係以類似於針對實例2之合成所述之方式，以氯化4-[2-(4-硝基苯基)乙基]哌啶鎓 為起始物來製備。LC-MS(IE,m/z)：384[M+1]+。
實例4
2-(4-(1H-四唑-1-基)苯基)-1-(4-(4-硝基苯乙基)哌啶-1-基)乙酮
將氯化[4-(1H-四唑-1-基)苯基]乙酸(57 mg，0.28 mmol)及4-[(E)-2-(4-硝基苯基)乙烯基]哌啶鎓(75 mg，0.28 mmol)溶解於二氯甲烷(30 ml)中且用EDC(53 mg，0.28 mmol)及二異丙基乙胺(0.058 ml，0.33 mmol)處理。攪拌反應物16小時。
用1 N鹽酸、飽和NaHCO3水溶液及鹽水洗滌反應物，接著經Na2SO4乾燥，接著過濾並濃縮。藉由質量導向型HPLC純化殘餘物，產生2-(4-(1H-四唑-1-基)苯基)-1-(4-(4-硝基苯乙基)哌啶-1-基)乙酮。1H NMR(500 MHz,DMSO)：δ 10.06(s,1H),8.13(d,J=8.4 Hz,2H),7.82(d,J=8.2 Hz,2H),7.49(d,J=5.5 Hz,2H),7.47(d,J=5.5 Hz,2H),4.37(d,J=13 Hz,1H),3.97(d,J=13.9 Hz,1H),3.81(s,2H),2.97(t,J=12 Hz,1H),2.72(t,J=7.75 Hz,2H),2.52(t,J=12.5 Hz,1H),1.71(b,2H),1.71(b,1H),1.44-1.54(m,2H),0.94-1.04(m,2H)。LC/MS (M+1)+=421。
實例5
1-{4-[(E)-2-(2,1,3-苯并噁二唑-5-基)乙烯基]哌啶-1-基}-2-[4-(1H)四唑-1-基)苯基]乙酮
在8 mL反應小瓶中，添加[4-(1H-四唑-1-基)苯基]乙酸(45 mg，0.22 mmol)、EDC(43 mg，0.22 mmol)、1H-苯并三唑-1-酚水合物(34.1 mg，0.222 mmol)及二氯甲烷(2 mL)。在室溫下攪拌反應物10分鐘。向以上反應物中添加氯化4-[(E)-2-(2,1,3-苯并噁二唑-5-基)乙烯基]哌啶鎓(51 mg，0.22 mmol)及三乙胺(0.031 mL，0.22 mmol)於二氯甲烷(1.0 mL)。在室溫下在N2下攪拌反應物18小時，用二氯甲烷稀釋，用碳酸氫鈉水溶液、鹽水及水洗滌。經MgSO4乾燥有機相，過濾並濃縮。藉由急驟管柱層析純化後，獲得1-{4-[(E)-2-(2,1,3-苯并噁二唑-5-基)乙烯基]哌啶-1-基}-2-[4-(1H)四唑-1-基)苯基]乙酮。1H NMR(500 MHz,DMSO-d6)：10.06(s,1H),7.4-8.0(m,7H),6.4-6.8(m,2H),4.44(m,1H),4.06(m,1H),3.86(s,2H),1.0-3.4(m,7H)。LC-MS(IE,m/z)：416[M+1]+。
實例6
5-[(E)-2-(1-{[4-(1H)-四唑-1-基)苯基]乙醯基}哌啶-4-基)乙烯基]-2-苯并呋喃-1(3H)-酮
5-[(E)-2-(1-{[4-(1H)-四唑-1-基)苯基]乙醯基}哌啶-4-基)乙烯基]-2-苯并呋喃-1(3H)-酮係以類似於針對實例5之合成所述之方式，以氯化4-[(E)-2-(1-側氧基-1,3-二氫-2-苯并呋喃-5-基)乙烯基]哌啶鎓及[4-(1H-四唑-1-基)苯基]乙酸為起始物來製備。1H NMR(500 MHz,CDCl3)：9.01(s,1H),7.3-7.9(m,7H),6.2-6.6(m,2H),5.27(s,2H),4.68(m,1H),3.96(m,1H),3.83(s,2H),1.1-2.3(m,7H)。LC-MS(IE,m/z)：430[M+1]+。
實例7
5-[2-(1-{[4-(1H-四唑-1-基)苯基]乙醯基}哌啶-4-基)乙基]-2-苯并呋喃-1(3H)-酮
將5-[(E)-2-(1-{[4-(1H-四唑-1-基)苯基]乙醯基}哌啶-4-2-苯并呋喃-1(3H)基)乙烯基](39 mg，0.091 mmol)溶解於甲醇(5 mL)中，且用鈀/碳(5%，9.6 mg，0.091 mmol)處理。在1個大氣壓之H2下攪拌反應物18小時。經由矽藻土墊過濾反應物並濃縮，得到5-[2-(1-{[4-(1H-四唑-1-基)苯基]乙醯基}哌啶-4-基)乙基]-2-苯并呋喃-1(3H)-酮。1H NMR(500 MHz,CDCl3,δ(ppm))：9.05(s,1H),7.85(d,J=8.0 Hz,1H),7.70(d,J=8.2 Hz,2H),7.49(d,J=8.2 Hz,2H),7.36(d,J=8.0 Hz,1H),7.30(s,1H),5.30(s,2H),4.69(m,1H),3.94(m,1H),3.84(s,2H),3.07(m,1H),2.78(m,2H),2.62(m,1H),1.1-2.3(m,7H)。LC-MS(IE,m/z)：432[M+1]+。
實例8
1-{4-[2-(2,1,3-苯并噁二唑-5-基)乙基]-4-羥基哌啶-1-基}-2-[4-(1H-四唑-1-基)苯基]乙酮 步驟A：1-[4-(2,1,3-苯并噁二唑-5-基乙炔基)-4-羥基哌啶-1-基]-2-[4-(1H-四唑-1-基)苯基]乙酮
將5-溴-2,1,3-苯并噁二唑(0.11 g，0.55 mmol)、1-(4-乙炔基-4-羥基哌啶-1-基)-2-[4-(1H-四唑-1-基)苯基]乙酮(0.16 g，0.50 mmol)、碘化銅(I)(0.0048 g，0.025 mmol)、 二氯雙(三苯基膦)鈀(II)(0.070g,0.1 mmol)組合於DMF(2 mL)中且用氮氣沖洗。添加三乙胺(0.14 mL，1.0 mmol)，密封容器且在80℃油浴中加熱混合物12小時。冷卻混合物，用水稀釋且用乙酸乙酯(3次)萃取。依序用水(2次)及鹽水洗滌所合併之有機層，接著乾燥(Na2SO4)，過濾並濃縮。藉由MPLC(溶離劑梯度為10%->50% EtOAc：己烷)進行純化，得到1-[4-(2,1,3-苯并噁二唑-5-基乙炔基)-4-羥基哌啶-1-基]-2-[4-(1H-四唑-1-基)苯基]乙酮。1H NMR(500 MHz,CDCl3,δ(ppm))：9.06(s,1H),7.93(s,1H),7.82(d,J=9.5 Hz,1H),7.70(d,J=8.5 Hz,2H),7.50(d,J=8.5 Hz,2H),7.36(d,J=9.0 Hz,1H),4.02(m,1H),3.88(s,2H),3.81(m,1H),3.68(m,1H),3.58(m,1H),3.07(br s,1H),2.06(m,2H),1.90(m,2H)。LC-MS(IE,m/z)：430[M+1]+。
步驟B：1-{4-[2-(2,1,3-苯并噁二唑-5-基)乙基]-4-羥基哌啶-1-基}-2-[4-(1H-四唑-1-基)苯基]乙酮
在氫氣氛圍(1個大氣壓)下將1-[4-(2,1,3-苯并噁二唑-5-基乙炔基)-4-羥基哌啶-1-基]-2-[4-(1H-四唑-1-基)苯基]乙酮(14 mg，0.033 mmol)與鈀/碳(7.0 mg，0.0065 mmol)於乙酸乙酯(1 mL)中之混合物攪拌12小時。經由矽藻土墊過濾混合物並濃縮，得到1-{4-[2-(2,1,3-苯并噁二唑-5-基)乙基]-4-羥基哌啶-1-基}-2-[4-(1H-四唑-1-基)苯基]乙酮。1H NMR(500 MHz,CDCl3,δ(ppm))：9.03(s,1H),7.80(d,J=9.5 Hz,1H),7.71(d,J=8.5 Hz,2H),7.60(s,1H),7.52 (d,J=8.5 Hz,2H),7.29(d,J=9.5 Hz,1H),4.48(m,1H),3.87(s,2H),3.77(m,1H),3.55(m,1H),3.16(m,1H),2.87(m,2H),2.37(m,2H),2.06(m,2H),1.88(m,2H)。LC-MS(IE,m/z)：434[M+1]+。
實例9
5-[2-(1-{[4-(1H-四唑-1-基)苯基]乙醯基}-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)乙基]-2-苯并呋喃-1(3H)-酮 步驟A：5-[(4-羥基-1-{[4-(1H-四唑-1-基)苯基]乙醯基}哌啶-4-基)乙炔基]-2-苯并呋喃-1(3H)-酮
將5-溴-2-苯并呋喃-1(3H)-酮(0.064 g，0.30 mmol)、1-(4-乙炔基-4-羥基哌啶-1-基)-2-[4-(1H-四唑-1-基)苯基]乙酮(0.093 g，0.30 mmol)、三苯基膦(0.016 g，0.060 mmol)、參(二苯亞甲基丙酮二鈀(0)(0.014 g，0.015 mmol)組合於THF(2 mL)中且用氮氣沖洗。添加氟化四丁基銨之THF溶液(1 M，0.60 mL，0.60 mmol)，密封容器且在60℃油浴中加熱混合物3小時。冷卻混合物，用水稀釋且用乙酸乙酯(3次)萃取。依序用水(2次)及鹽水洗滌所合併之有機層，接著乾燥(Na2SO4)，過濾並濃縮。藉由MPLC(溶離劑梯度為10%->50% EtOAc：己烷)進行純化，得到5-[(4- 羥基-1-{[4-(1H-四唑-1-基)苯基]乙醯基}哌啶-4-基)乙炔基]-2-苯并呋喃-1(3H)-酮。LC-MS(IE,m/z)：444[M+1]+。
步驟B：5-[2-(4-羥基-1-{[4-(1H-四唑-1-基)苯基]乙醯基}哌啶-4-基)乙基]-2-苯并呋喃-1(3H)-酮
在氫氣氛圍(1個大氣壓)下將5-[(4-羥基-1-{[4-(1H-四唑-1-基)苯基]乙醯基}哌啶-4-基)乙炔基]-2-苯并呋喃-1(3H)-酮(28 mg，0.063 mmol)與鈀/碳(13 mg，0.0065 mmol)於乙醇(2 mL)中之混合物攪拌12小時。經由矽藻土墊過濾混合物並濃縮。藉由製備型TLC(含2% MeOH之EtOAc溶離劑)進行純化，得到5-[2-(4-羥基-1-{[4-(1H-四唑-1-基)苯基]乙醯基}哌啶-4-基)乙基]-2-苯并呋喃-1(3H)-酮。1H NMR(500 MHz,CDOD3,δ(ppm))：9.77(s,1H),7.85(d,J=8.5 Hz,2H),7.76(d,J=8 Hz,1H),7.55(d,J=8.5 Hz,2H),7.46(s,1H),7.43(d,J=8 Hz,1H),5.35(s,2H),4.30(m,1H),3.94(s,2H),3.86(m,1H),3.52(m,1H),3.19-3.15(重疊多重峰，3H),2.85(m,2H),1.79(m,2H),1.69(m,2H)。LC-MS(IE,m/z)：448[M+1]+。
步驟C：5-[2-(1-{[4-(1H-四唑-1-基)苯基]乙醯基}-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)乙基]-2-苯并呋喃-1(3H)-酮
將甲苯磺酸(1.6 mg，8.6 μmol)添加至5-[2-(4-羥基-1-{[4-(1H-四唑-1-基)苯基]乙醯基}哌啶-4-基)乙基]-2-苯并呋喃-1(3H)-酮(3.0 mg，6.7 μmol)於苯(0.5 mL)中之經攪拌混合物中且在回流下加熱混合物12小時。冷卻混合物並濃縮，接著藉由製備型TLC(含2% MeOH之EtOAc溶離劑)進 行純化，得到5-[2-(1-{[4-(1H-四唑-1-基)苯基]乙醯基}-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)乙基]-2-苯并呋喃-1(3H)-酮。1H NMR(500 MHz,CDCl3,δ(ppm))：9.04(s,1H),7.87(d,J=8 Hz,1H),7.71(d,J=8.5 Hz,2H),7.50(d,J=8.5 Hz,2H),7.36(d,J=8 Hz,1H),7.30(s,1H)5.35(m,1H),5.32(s,2H),4.12(m,1H),4.00(m,1H),3.88(s,2H),3.78(m,1H),3.61(m,1H),3.01(m,2H),2.89(m,2H),2.39(m,2H)。LC-MS(IE,m/z)：430[M+1]+。
實例10
2-氟-5-[(4-羥基-1-{[4-(1H-四唑-1-基)苯基]乙醯基}哌啶-4-基)乙炔基]苯甲腈
將2-氟-5-碘苯甲腈(0.41 mg，1.7 mmol)、三苯基膦(0.088 g，0.33 mmol)及參(二苯亞甲基丙酮)二鈀(0)(0.076 mg，0.084 mmol)溶解於THF(15 ml)中且用氮氣沖洗。依序用1-(4-乙炔基-4-羥基哌啶-1-基)-2-[4-(1H-四唑-1-基)苯基]乙酮(520 mg，1.7 mmol)及氟化四丁基銨之THF溶液(1.0 M，3.3 ml，3.3 mmol)處理混合物，密封且置於60℃油浴中3小時。冷卻混合物，用水及乙酸乙酯稀釋並分離各層。再用乙酸乙酯(2次)萃取水層後，依序用水(2次)及 鹽水洗滌所合併之有機物，乾燥(Na2SO4)並濃縮。藉由MPLC(溶離劑梯度為10%->50% EtOAc：己烷)純化所得殘餘物，得到2-氟-5-[(4-羥基-1-{[4-(1H-四唑-1-基)苯基]乙醯基}哌啶-4-基)乙炔基]苯甲腈。1H NMR(500 MHz,CDCl3,δ(ppm))：9.04(s,1H),7.72(d,J=8.5 Hz,2H),7.70(m,1H),7.67(m,1H),7.52(d,J=8.5 Hz,2H),7.24(dd,J=8.5,8.5 Hz,1H),4.03(m,1H),3.88(s,2H),3.80(m,1H),3.66(m,1H),3.56(m,2H),2.02(m,2H),1.89(m,2H)。LC-MS(IE,m/z)：431[M+1]+。
實例11
5-[2-(4-氟-1-{[4-(1H-四唑-1-基)苯基]乙醯基}哌啶-4-基)乙基]-2-苯并呋喃-1(3H)-酮
在-78℃下向DAST(5.3 μl，0.040 mmol)於二氯甲烷(1 ml)中之溶液中添加5-[2-(4-羥基-1-{[4-(1H-四唑-1-基)苯基]乙醯基}哌啶-4-基)乙基]-2-苯并呋喃-1(3H)-酮(9.0 mg，0.020 mmol)於二氯甲烷(1 ml)中之溶液。在-78℃下攪拌反應物1小時，接著在0℃下攪拌2小時。用乙酸乙酯稀釋反應混合物且用飽和NaHCO3及鹽水洗滌，接著乾燥(Na2SO4)，過濾並濃縮。製備型TLC(含2% MeOH之EtOAc 溶離劑系統)得到5-[2-(4-氟-1-{[4-(1H-四唑-1-基)苯基]乙醯基}哌啶-4-基)乙基]-2-苯并呋喃-1(3H)-酮。1H NMR(500 MHz,CDCl3,δ(ppm))：9.02(s,1H),7.88(d,J=8 Hz,1H),7.72(d,J=8.5 Hz,2H),7.53(d,J=8.5 Hz,2H),7.40(s,1H),7.37(d,J=8 Hz,1H),5.32(s,2H),4.61(m,1H),4.05(m,1H),3.85(s,2H),3.60-3.45(m,2H),3.04(m,2H),2.91(m,2H),2.03(m,2H),1.95(m,2H)。
LC-MS(IE,m/z)：450[M+1]+。
實例12
1-{4-[(4-硝基苯基)硫基]哌啶-1-基}-2-[4-(1H-四唑-1-基)苯基]乙酮
向4-[(4-硝基苯基)硫基]哌啶-1-甲酸第三丁酯(0.23 g，0.84 mmol)於20 mL無水DCM中之溶液中依序添加[4-(1H-四唑-1-基)苯基]乙酸(171 mg，0.84 mmol)、EDC(1980 mg，1 mmol)、HOBt(136 mg，1 mmol)及三乙胺(0.51 g，5.0 mmol)且在周圍溫度下攪拌混合物12小時。當反應完成時，添加DCM(20 mL)，接著用鹽水洗滌混合物。經無水Na2SO4乾燥有機層並濃縮。藉由製備型TLC純化殘餘物，得到1-{4-[(4-硝基苯基)硫基]哌啶-1-基}-2-[4-(1H-四唑-1-基)苯基]乙酮。1H-NMR(300 MHz,CDCl3)δ ppm 9.0(s,1H),8.14(d,J=8.6 Hz,2H),7.67(d,J=8.6 Hz,2H), 7.38~7.48(m,4H),4.27~4.35(m,1H),3.81~3.91(m,3H),3.52~3.61(m,3H),3.27~3.37(m,1H),3.13~3.23(m,1H),1.97~2.12(m,2H),1.58~1.70(m,2H)。
實例13
2-氟-5-[2-(4-羥基-1-{[4-(1H-四唑-1-基)苯基]乙醯基}哌啶-4-基)乙基]苯甲腈
在氫氣氛圍(1個大氣壓)下將2-氟-5-[(4-羥基-1-{[4-(1H-四唑-1-基)苯基]乙醯基}哌啶-4-基)乙炔基]苯甲腈(140 mg，0.33 mmol)及鈀/碳(70 mg，0.066 mmol)於甲醇(10 mL)中之混合物攪拌12小時。經由矽藻土墊過濾混合物並濃縮。藉由製備型TLC(含2% MeOH之EtOAc溶離劑)進行純化，得到2-氟-5-[2-(4-羥基-1-{[4-(1H-四唑-1-基)苯基]乙醯基}哌啶-4-基)乙基]苯甲腈。1H NMR(500 MHz,CDCl3,δ(ppm))：9.06(s,1H),7.65(d,J=8.5 Hz,2H),7.45(d,J=8.5 Hz,2H),7.41-7.38(重疊多重峰，2H),7.43(dd,J=8.5,8.5 Hz,1H),4.37(m,1H),3.81(s,2H),3.69(m,1H),3.49(m,1H),3.09(m,1H),2.72(m,2H),1.99(br s,1H),1.74(m,2H),1.64(m,2H),1.54(m,2H)。LC-MS(IE,m/z)：435[M+1]+。
實例14
2-氟-5-[2-(4-氟-1-{[4-(1H-四唑-1-基)苯基]乙醯基}哌啶-4-基)乙基]苯甲腈
2-氟-5-[2-(4-氟-1-{[4-(1H-四唑-1-基)苯基]乙醯基}哌啶-4-基)乙基]苯甲腈係以類似於針對實例11之合成所述之方式，以2-氟-5-[2-(4-羥基-1-{[4-(1H-四唑-1-基)苯基]乙醯基}哌啶-4-基)乙基]苯甲腈為起始物來製備。1H NMR(500 MHz,CDCl3,δ(ppm))：9.04(s,1H),7.71(d,J=8.5 Hz,2H),7.51(d,J=8.5 Hz,2H),7.47-7.43(重疊多重峰，2H),7.17(dd,J=8.5,8.5 Hz,1H),4.35(m,1H),3.87(s,2H),3.75(m,1H),3.53(m,1H),3.12(m,1H),2.77(m,2H),1.79(m,2H),1.71(m,2H),1.55(m,2H)。LC-MS(IE,m/z)：437[M+1]+。
實例15
4-[2-(3-氰基-4-氟苯基)乙基]-1-{[4-(1H-四唑-1-基)苯基]乙醯基}哌啶-4-甲酸乙酯
4-[2-(3-氰基-4-氟苯基)乙基]-1-{[4-(1H-四唑-1-基)苯基]乙醯基}哌啶-4-甲酸乙酯係以類似於針對實例5之合成所述之方式，以氯化4-[2-(3-氰基-4-氟苯基)乙基]-4-(乙氧基羰基)哌啶鎓及(3-氯-4-氰基苯基)乙酸為起始物來製備。1H-NMR(400 MHz,CDCl3)δ ppm 9.00(s,1H),7.71(d,J=8.6 Hz,2H),7.46(d,J=7.5 Hz,2H),7.30~7.36(m,2H),7.15(dd,J=9.0,9.0 Hz,1H),4.43(m,1H),4.05~4.23(m,2H),3.75~3.86(m,3H),2.80(dd,J=11.6,11.6 Hz,1H),2.51(dd,J=8.4,8.4 Hz,2H),2.24(m,1H),1.98~2.11(m,2H),1.72~1.84(m,2H),1.41(m,1H),1.27(m,3H)。
實例16
乙酸4-[2-(3-氰基-4-氟苯基)乙基]-1-{[4-(1H-四唑-1-基)苯基]乙醯基}哌啶-4-基酯
在室溫下向2-氟-5-[2-(4-羥基-1-{[4-(1H-四唑-1-基)苯基]乙醯基}哌啶-4-基)乙基]苯甲腈(10 mg，0.023 mmol)於DCM(1 ml)中之溶液中依序添加乙酸酐(4.3 μl，0.046 mmol)及4-二甲基胺基吡啶(0.56 mg，4.6 μmol)。在室溫下攪拌混合物12小時，接著用水洗滌並在真空中濃縮，得到乙酸4-[2-(3-氰基-4-氟苯基)乙基]-1-{[4-(1H-四唑-1-基)苯基]乙醯基}哌啶-4-基酯。
1H NMR(500 MHz,CDCl3,δ(ppm))：9.02(s,1H),7.72(d,J=8 Hz,2H),7.52(d,J=8 Hz,2H),7.44-7.41(重疊多重峰，2H),7.17(dd,J=8.5,8.5 Hz,1H),4.50(m,1H),3.86(s,2H),3.78(m,1H),3.34(m,1H),2.98(m,1H),2.62(m,2H),2.40(m,2H),2.23(m,2H),2.09(s,3H),1.54(m,2H)。LC-MS(IE,m/z)：477[M+1]+。
實例17
2-氟-5-[2-(1-{[4-(1H-四唑-1-基)苯基]乙醯基}-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)乙基]苯甲腈
將甲苯磺酸(11 mg，0.058 mmol)添加至2-氟-5-[2-(4-羥基-1-{[4-(1H-四唑-1-基)苯基]乙醯基}哌啶-4-基)乙基]苯甲腈(3.0 mg，6.7 μM)於苯(0.5 mL)中之經攪拌混合物中且在回流下加熱混合物12小時。冷卻混合物並濃縮，接著藉由製備型TLC(含2% MeOH之EtOAc溶離劑)進行純化，得到5-[2-(1-{[4-(1H-四唑-1-基)苯基]乙醯基}-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)乙基]-2-苯并呋喃-1(3H)-酮。1H NMR(500 MHz,CDCl3,δ(ppm))：9.04(s,1H),7.72(d,J=8 Hz,2H),7.51(d,J=8 Hz,2H),7.47-7.40(重疊多重峰，2H),7.17(dd,J=8.5,8.5 Hz,1H),5.43(m,1H),4.06(m,2H),3.89(s,2H),3.71(m,2H),2.78(m,2H),2.34(m,2H),2.13(m, 2H)。LC-MS(IE,m/z)：417[M+1]+。
實例18
2-氟-5-[2-(4-羥基-1-{[2-甲基-4-(1H-四唑-1-基)苯基]乙醯基}哌啶-4-基)乙基]苯甲腈
2-氟-5-[2-(4-羥基-1-{[2-甲基-4-(1H-四唑-1-基)苯基]乙醯基}哌啶-4-基)乙基]苯甲腈係以類似於針對實例4之合成所述之方式，以氯化4-[2-(3-氰基-4-氟苯基)乙基]-4-羥基哌啶鎓及[2-甲基-4-(1H-四唑-1-基)苯基]乙酸為起始物來製備。1H NMR(500 MHz,CDCl3,δ(ppm))：9.02(s,1H),7.58(s,1H),7.53-7.44(重疊多重峰，3H),7.35(d,J=8.5 Hz,1H),7.18(dd,J=9,9 Hz,1H),4.48(m,1H),3.82(s,2H),3.70(m,1H),3.58(m,1H),3.19(m,1H),2.79(m,2H),2.42(s,3H),1.82(m,2H),1.77(m,2H),1.61(m,2H)。LC-MS(IE,m/z)：449[M+1]+。
實例19
2-氟-5-(2-{4-羥基-1-[(4-硝基苯基)乙醯基]哌啶-4-基}乙基) 苯甲腈
2-氟-5-[2-(4-羥基-1-[(4-硝基苯基)乙醯基]哌啶-4-基}乙基)苯甲腈係以類似於針對實例4之合成所述之方式，以氯化4-[2-(3-氰基-4-氟苯基)乙基]-4-羥基哌啶鎓及(4-硝基苯基)乙酸為起始物來製備。1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ ppm 8.17(d,J=8.8 Hz,2H),7.38~7.47(m,4H),7.12(dd,J=8.8,8.8 Hz,1H),4.40(m,1H),3.84(s,2H),3.66(m,1H),3.49(m,1H),3.11(m,1H),2.68~2.75(m,2H),1.69~1.79(m,2H),1.50~1.67(m,3H),1.40(m,1H)。
實例20
2-氟-5-[2-(4-羥基-1-{[5-(1H-四唑-1-基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基]羰基}哌啶-4-基)乙基]苯甲腈
2-氟-5-[2-(4-羥基-1-{[5-(1H-四唑-1-基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基]羰基}哌啶-4-基)乙基]苯甲腈係以類似於針對實例4之合成所述之方式，以氯化4-[2-(3-氰基-4-氟苯基)乙基]-4-羥基哌啶鎓及5-(1H-四唑-1-基)-2,3-二氫-1H-茚-1-甲酸為起始物來製備。1H NMR(500 MHz,CDCl3,δ(ppm))：9.03(s,1H),7.62(s,1H),7.54-7.49(重疊多重峰，3H),7.38(m,1H),7.19(dd,J=8.5,8.5 Hz,1H),4.49(m,1H),4.47(m,1H),4.00(m,1H),3.25(m,2H),3.09(m,1H), 2.83(m,2H),2.56(m,1H),2.41(m,1H),1.86(m,2H),1.77(m,2H),1.69(m,2H)。LC-MS(IE,m/z)：461[M+1]+。
實例21
5-[(4-羥基-1-{[4-(1H-四唑-1-基)苯基]乙醯基}哌啶-4-基)乙炔基]-2-甲氧基苯甲腈
5-[(4-羥基-1-{[4-(1H-四唑-1-基)苯基]乙醯基}哌啶-4-基)乙炔基]-2-甲氧基苯甲腈係以類似於針對實例10之合成所述之方式，以1-(4-乙炔基-4-羥基哌啶-1-基)-2-[4-(1H-四唑-1-基)苯基]乙酮及5-溴-2-甲氧基苯甲腈為起始物來製備。1H NMR(500 MHz,CDCl3,δ(ppm))：9.02(s,1H),7.72(d,J=8.5 Hz,2H),7.65(s,1H),7.61(m,1H),7.52(d,J=8.5 Hz,2H),6.97(d,J=8.5 Hz,1H),4.07(m,1H),3.99(s,3H),3.88(s,2H),3.76(m,1H),3.58(m,1H),3.33(m,1H),2.02(m,2H),1.83(m,2H)。LC-MS(IE,m/z)：443[M+1]+。
實例22
3-[2-(4-羥基-1-{[4-(1H-四唑-1-基)苯基]乙醯基}哌啶-4-基)乙基]苯甲腈 步驟A：3-[(4-羥基-1-{[4-(1H-四唑-1-基)苯基]乙醯基}哌啶-4-基)乙炔基]苯甲腈
3-[(4-羥基-1-{[4-(1H-四唑-1-基)苯基]乙醯基}哌啶-4-基)乙炔基]苯甲腈係以類似於針對實例10之合成所述之方式，以1-(4-乙炔基-4-羥基哌啶-1-基)-2-[4-(1H-四唑-1-基)苯基]乙酮及3-溴苯甲腈為起始物來製備。1H NMR(500 MHz,CDCl3,δ(ppm))：9.03(s,1H),7.73-7.66(重疊多重峰，5H),7.53-7.48(重疊多重峰，3H),4.06(m,1H),3.88(s,2H),3.81(m,1H),3.65(m,1H),3.57(m,1H),2.05(m,2H),1.90(m,2H)。LC-MS(IE,m/z)：413[M+1]+。
步驟A：3-[(4-羥基-1-{[4-(1H-四唑-1-基)苯基]乙醯基}哌啶-4-基)乙基]苯甲腈
3-[2-(4-羥基-1-{[4-(1H-四唑-1-基)苯基]乙醯基}哌啶-4-基)乙基]苯甲腈係以類似於針對實例13之合成所述之方式，以3-[(4-羥基-1-{[4-(1H-四唑-1-基)苯基]乙醯基}哌啶-4-基)乙炔基]苯甲腈為起始物來製備。1H NMR(500 MHz,CDCl3,δ(ppm))：9.04(s,1H),7.71(d, J=8.5 Hz,2H),7.51(m,4H),7.46-7.40(重疊多重峰，2H),7.43(dd,J=8.5,8.5 Hz,1H),4.44(m,1H),3.86(s,2H),3.74(m,1H),3.54(m,1H),3.15(m,1H),2.79(m,2H),1.80(m,2H),1.71(m,2H),1.55(m,2H)。LC-MS(IE,m/z)：417[M+1]+。
實例23
3-[2-(4-氟-1-{[4-(1H-四唑-1-基)苯基]乙醯基}哌啶-4-基)乙基]苯甲腈
3-[2-(4-氟-1-{[4-(1H-四唑-1-基)苯基]乙醯基}哌啶-4-基)乙基]苯甲腈係以類似於針對實例11之合成所述之方式，以3-[2-(4-羥基-1-{[4-(1H-四唑-1-基)苯基]乙醯基}哌啶-4-基)乙基]苯甲腈為起始物來製備。1H NMR(500 MHz,CDCl3,δ(ppm))：9.04(s,1H),7.71(m,3H),7.54-7.42(重疊多重峰，5H),4.52(m,1H),3.99(m,1H),3.88(s,2H),3.68(m,1H),3.47(m,1H),3.02(m,1H),2.81(m,2H),2.36(m,2H),1.92(m,2H),1.57(m,2H)。
實例24
3-[(4-羥基-1-{[4-(1H-四唑-1-基)苯基]乙醯基}哌啶-4-基)乙炔基]-4-甲基苯甲腈
3-[(4-羥基-1-{[4-(1H-四唑-1-基)苯基]乙醯基}哌啶-4-基)乙炔基]-4-甲基苯甲腈係以類似於針對實例10之合成所述之方式，以1-(4-乙炔基-4-羥基哌啶-1-基)-2-[4-(1H-四唑-1-基)苯基]乙酮及3-溴-4-甲基苯甲腈為起始物來製備。1H NMR(500 MHz,CDCl3,δ(ppm))：9.02(s,1H),7.72(d,J=8.5 Hz,2H),7.61(s,1H),7.52(d,J=8.5 Hz,2H),7.36(m,2H),4.06(m,1H),3.89(s,2H),3.76(m,1H),3.59(m,1H),3.35(m,1H),2.51(s,3H),2.08(m,2H),1.91(m,2H)。
實例25
2-氯-4-(2-{4-[2-(3-氰基-4-氟苯基)乙基]-4-羥基哌啶-1-基}-2-側氧基乙基)苯甲腈
2-氯-4-(2-{4-[2-(3-氰基-4-氟苯基)乙基]-4-羥基哌啶-1- 基}-2-側氧基乙基)苯甲腈係以類似於針對實例4之合成所述之方式，以氯化4-[2-(3-氰基-4-氟苯基)乙基]-4-羥基哌啶鎓及(3-氯-4-氰基苯基)乙酸為起始物來製備。1H NMR(500 MHz,CDCl3,δ(ppm))：7.67(d,J=8 Hz,1H),7.45(m,3H),7.29(m,1H),7.17(dd,J=8.5,8.5 Hz,1H),4.43(m,1H),3.84(s,2H),3.67(m,1H),3.52(m,2H),3.10(m,1H),2.76(m,2H),1.78(m,2H),1.67(m,2H),1.54(m,2H)。
LC-MS(IE,m/z)：426[M+1]+。
實例26
2-氟-5-{2-[4-(羥基甲基)-1-{[4-(1H-四唑-1-基)苯基]乙醯基}哌啶-4-基]乙基}苯甲腈
用硼氫化鈉(0.076 g，2.1 mmol)及氯化鋰(0.087 g，2.1 mmol)處理化合物4-[2-(3-氰基-4-氟苯基)乙基]-1-{[4-(1H-四唑-1-基)苯基]乙醯基}哌啶-4-甲酸乙酯(0.20 g，0.41 mmol)於THF(10 mL)中之溶液，接著將10 mL乙醇添加至懸浮溶液中，且在室溫下在氮氣氛圍下使混合物反應20小時。在真空中濃縮混合物，且使所得殘餘物分配在EtOAc與水之間。用鹽水洗滌有機相，經無水硫酸鈉乾燥並濃縮。藉由製備型TLC純化所得殘餘物，得到2-氟-5-{2-[4-(羥基甲基)-1-{[4-(1H-四唑-1-基)苯基]乙醯基}哌啶-4-基] 乙基}苯甲腈。1H-NMR(400 MHz,MeOD)δ ppm9.72(s,1H),7.82(d,J=8.3 Hz,2H),7.49~7.60(m,4H),7.25(dd,J=9.0,9.0 Hz,1H),3.89(s,2H),3.55~3.71(m,4H),3.29~3.34(m,2H),2.56~2.62(m,2H),1.41~1.51(m,4H)。
實例27
5-{2-[4-(二氟甲基)-1-{[4-(1H-四唑-1-基)苯基]乙醯基}哌啶-4-基]乙基}-2-氟苯甲腈 步驟A：2-氟-5-[2-(4-甲醯基-1-{[4-(1H-四唑-1-基)苯基]乙醯基}哌啶-4-基)乙基]苯甲腈
在0℃下在氮氣氛圍下向2-氟-5-{2-[4-(羥基甲基)-1-{[4-(1H-四唑-1-基)苯基]乙醯基}哌啶-4-基]乙基}苯甲腈(50 mg，0.13 mmol)於10 mL無水DCM中之溶液中添加戴斯-馬丁高碘烷(110 mg，0.26 mmol)。使反應混合物升溫至周圍溫度並攪拌隔夜。過濾反應混合物且濃縮濾液，得到2-氟-5-[2-(4-甲醯基-1-{[4-(1H-四唑-1-基)苯基]乙醯基}哌啶-4-基)乙基]苯甲腈，其不經進一步純化即直接使用。
步驟B：5-{2-[4-(二氟甲基)-1-{[4-(1H-四唑-1-基)苯基]乙醯基}哌啶-4-基]乙基}-2-氟苯甲腈
在0℃下在氮氣氛圍下用DAST(0.04 mL，0.28 mmol)處理2-氟-5-[2-(4-甲醯基-1-{[4-(1H-四唑-1-基)苯基]乙醯基} 哌啶-4-基)乙基]苯甲腈(50 mg，0.12 mmol)於10 mL無水DCM中之溶液且在周圍溫度下攪拌混合物隔夜。用水淬滅混合物且用DCM稀釋。分離後，用鹽水洗滌有機相，經無水硫酸鈉乾燥並濃縮。依序藉由製備型TLC及製備型HPLC純化所得殘餘物，得到5-{2-[4-(二氟甲基)-1-{[4-(1H-四唑-1-基)苯基]乙醯基}哌啶-4-基]乙基}-2-氟苯甲腈。1H-NMR(400 MHz,CD3OD)δ ppm 9.75(s,1H),7.84(d,J=8.4 Hz,2H),7.49~7.65(m,4H),7.26(dd,J=8.8 Hz,1H),5.84(dd,J=56,56 Hz,1H),4.08(m,1H),3.91(s,2H),3.75~3.81(m,2H),3.45~3.52(m,2H),3.33(m,1H),2.68~2.72(m,2H),1.80~1.86(m,2H),1.63~1.71(m,2H),1.41~1.45(m,2H)。
實例28
5-[2-(3-{[4-(1H-四唑-1-基)苯基]乙醯基}-3-氮雜雙環[3.1.0]己-6-基)乙基]-2-苯并呋喃-1(3H)-酮 步驟A：5-[(3-{[4-(1H-四唑-1-基)苯基]乙醯基}-3-氮雜雙環[3.1.0]己-6-基)乙炔基]-2-苯并呋喃-1(3H)-酮
5-[(3-{[4-(1H-四唑-1-基)苯基]乙醯基}-3-氮雜雙環[3.1.0]己-6-基)乙炔基]-2-苯并呋喃-1(3H)-酮係以類似於針 對實例10之合成所述之方式，以1-(6-乙炔基-3-氮雜雙環[3.1.0]己-3-基)-2-[4-(1H-四唑-1-基)苯基]乙酮及5-溴-2-苯并呋喃-1(3H)-酮為起始物來製備。1H NMR(500 MHz,CDCl3,δ(ppm))：9.02(s,1H),7.87(d,J=8.5 Hz,2H),7.72(d,J=8.5 Hz,2H),7.54(m,2H),7.52(d,J=8.0 Hz,2H),5.31(s,2H),4.03(d,J=12.5 Hz,1H),3.83(d,J=10.5 Hz,1H),3.74(s,2H),3.71(m,1H),3.57(m,1H),2.12(m,2H),1.31(m,1H)。LC-MS(IE,m/z)：426[M+1]+。
步驟B：5-[2-(3-{[4-(1H-四唑-1-基)苯基]乙醯基}-3-氮雜雙環[3.1.0]己-6-基)乙基]-2-苯并呋喃-1(3H)-酮
5-[2-(3-{[4-(1H-四唑-1-基)苯基]乙醯基}-3-氮雜雙環[3.1.0]己-6-基)乙基]-2-苯并呋喃-1(3H)-酮係以類似於針對實例13之合成所述之方式，以5-[(3-{[4-(1H-四唑-1-基)苯基]乙醯基}-3-氮雜雙環[3.1.0]己-6-基)乙炔基]-2-苯并呋喃-1(3H)-酮為起始物來製備。1H NMR(500 MHz,CDCl3,δ(ppm))：9.05(s,1H),7.87(d,J=7 Hz,1H),7.69(d,J=8.5 Hz,2H),7.43(d,J=8.5 Hz,2H),7.33(m,2H),5.32(s,2H),3.84(m,1H),3.69(s,2H),3.61(m,2H),3.46(m,1H),2.87(m,2H),1.73(m,2H),1.60(m,1H),0.92(m,1H)。
實例29
2-氟-5-[(E)-2-(4-羥基-1-{[4-(1H-四唑-1-基)苯基]乙醯基}哌啶-4-基)乙烯基]苯甲腈
2-氟-5-[(E)-2-(4-羥基-1-{[4-(1H-四唑-1-基)苯基]乙醯基}哌啶-4-基)乙烯基]苯甲腈係以類似於實例4之合成所述之方式以4-[(E)-2-(3-氰基-4-氟苯基)乙烯基]-4-羥基哌啶及[4-(1H-四唑-1-基)苯基]乙酸起始製備。1H-NMR(400 MHz,CDCl3)δ ppm 9.02(s,1H),7.67(d,J=8.6 Hz,2H),7.55~7.59(m,2H),7.48(d,J=8.3 Hz,2H),7.17(dd,J=8.3,8.3 Hz,1H),6.58(d,J=15.8 Hz,1H),6.23(d,J=16.2 Hz,1H),4.45(m,1H),3.67~3.84(m,3H),3.54(m,1H),3.15(m,1H),1.66~1.74(m,4H)。
實例30
2-氟-5-(2-{4-羥基-1-[2-(1-側氧基-1,3-二氫-2-苯并呋喃-5-基)乙基]哌啶-4-基}乙基)苯甲腈
向微波管中添加5-(2-溴乙基)-2-苯并呋喃-1(3H)-酮(50 mg，0.35 mmol)、2-氟-5-[2-(4-羥基哌啶-4-基)乙基]苯甲腈鹽酸鹽(50 mg，0.18 mmol)、碳酸銫(170 mg，0.53 mmol)及乙醇(3.0 mL)。在150℃下在微波中加熱混合物30分鐘。蒸發溶劑且藉由質量導向型逆相HPLC層析來純化粗產物，得到2-氟-5-(2-{4-羥基-1-[2-(1-側氧基-1,3-二氫- 2-苯并呋喃-5-基)乙基]哌啶-4-基}乙基)苯甲腈(三氟乙酸鹽)。LC-MS(IE,m/z)：409[M+1]+。
實例31
2-氟-5-[2-(4-羥基-1-{[4-(1H-四唑-1-基)-2-(三氟甲基)苯基]乙醯基}哌啶-4-基)乙基]苯甲腈
2-氟-5-[2-(4-羥基-1-{[4-(1H-四唑-1-基)-2-(三氟甲基)苯基]乙醯基}哌啶-4-基)乙基]苯甲腈係以類似於針對實例4之合成所述之方式，以氯化4-[2-(3-氰基-4-氟苯基)乙基]-4-羥基哌啶鎓及[4-(1H-四唑-1-基)-2-(三氟甲基)苯基]乙酸為起始物來製備。1H-NMR(400 MHz,CD3OD)δ ppm 9.89(s,1H),8.24(s,1H),8.12(d,J=7.5 Hz,1H),7.66(d,J=7.5 Hz,1H),7.59(m,2H),7.27(dd,J=9.0,9.0 Hz,1H),4.27(m,1H),4.11(m,1H),4.09(s,2H),3.85(m,1H),3.59(m,1H),3.32(m,1H),3.19(m,1H),2.79(m,2H),1.79(m,2H),1.72(m,2H),1.60(m,1H),1.28(m,1H)。LC-MS(IE,m/z)：503[M+1]+。
實例32
2-氟-5-[2-(4-羥基-1-{[4-(1H-四唑-1-基)苯基]乙醯基}哌啶-4-基)環丙基]苯甲腈
在0℃下依序用重氮甲烷於2 mL乙醚中之溶液及乙酸鈀(10 mg)處理2-氟-5-[(E)-2-(4-羥基-1-{[4-(1H-四唑-1-基)苯基]乙醯基}哌啶-4-基)乙烯基]苯甲腈(20 mg，0.050 mmol)於5 ml EtOAc中之溶液。在室溫下攪拌所得混合物隔夜。過濾反應混合物且藉由製備型TLC加以純化，得到2-氟-5-[2-(4-羥基-1-{[4-(1H-四唑-1-基)苯基]乙醯基}哌啶-4-基)環丙基]苯甲腈。1H-NMR(400 MHz,CDCl3)δ ppm 8.97(s,1H),7.67(d,J=6.6 Hz,2H),7.46~7.5(m,2H),7.27~7.29(m,2H),7.10(dd,J=9.0,9.0 Hz,1H),4.46(m,1H),3.83(s,2H),3.73(m,1H),3.47(m,1H),3.08(m,1H),1.99(m,1H),1.45~1.58(m,4H),1.08~1.16(m,2H),0.86(m,1H)。
實例33
2,6-二氟-3-[(4-羥基-1-{[4-(1H-四唑-1-基)苯基]乙醯基}哌啶-4-基)乙炔基]苯甲腈
2,6-二氟-3-[(4-羥基-1-{[4-(1H-四唑-1-基)苯基]乙醯基}哌啶-4-基)乙炔基]苯甲腈係以類似於針對實例10之合成所述之方式，以1-(4-乙炔基-4-羥基哌啶-1-基)-2-[4-(1H-四唑-1-基)苯基]乙酮及3-溴-2,6-二氟苯甲腈為起始物來製備。1H-NMR(400 MHz,CDCl3)δ ppm 8.98(s,1H),7.61~7.69(m,3H),7.46~7.49(m,2H),7.05(m,1H),4.06(m,1H),3.74~3.83(m,3H),3.47~3.57(m,2H),1.95~2.06(m,2H),1.74~1.88(m,2H)。
實例34
2,6-二氟-3-[2-(4-羥基-1-{[4-(1H-四唑-1-基)苯基]乙醯基}哌啶-4-基)乙基]苯甲腈
2,6-二氟-3-[2-(4-羥基-1-{[4-(1H-四唑-1-基)苯基]乙醯基}哌啶-4-基)乙基]苯甲腈係以類似於針對實例11之合成所述之方式，以2,6-二氟-3-[(4-羥基-1-{[4-(1H-四唑-1-基)苯基]乙醯基}哌啶-4-基)乙炔基]苯甲腈為起始物來製備。1H-NMR(400 MHz,CDCl3)δ ppm 8.91(s,1H),7.59~7.61(m,2H),7.33~7.42(m,3H),6.91(m,1H),4.33(m,1H),3.62~3.75(m,3H),3.42(m,1H),3.05(m,1H),2.66~2.70 (m,2H),1.54~1.67(m,6H)。
實例35
3-[(4-羥基-1-{[4-(1H-四唑-1-基)苯基]乙醯基}哌啶-4-基)乙炔基]-6-甲氧基-2-甲基苯甲腈
3-[(4-羥基-1-{[4-(1H-四唑-1-基)苯基]乙醯基}哌啶-4-基)乙炔基]-6-甲氧基-2-甲基苯甲腈係以類似於針對實例10之合成所述之方式，以1-(4-乙炔基-4-羥基哌啶-1-基)-2-[4-(1H-四唑-1-基)苯基]乙酮及3-溴-6-甲氧基-2-甲基苯甲腈為起始物來製備。1H-NMR(400 MHz,CDCl3)δ ppm8.94(s,1H),7.59~7.61(m,2H),7.4~7.46(m,3H),6.69(d,J=8.6 Hz,1H),3.99(m,1H),3.86(s,3H),3.69~3.77(m,3H),3.42~3.51(m,2H),2.40(s,3H),1.88~2.0(m,2H),1.67~1.81(m,2H)。
實例36
6-氟-3-[(4-羥基-1-{[4-(1H-四唑-1-基)苯基]乙醯基}哌啶-4- 基)乙炔基]-2-甲基苯甲腈
6-氟-3-[(4-羥基-1-{[4-(1H-四唑-1-基)苯基]乙醯基}哌啶-4-基)乙炔基]-2-甲基苯甲腈係以類似於針對實例10之合成所述之方式，以1-(4-乙炔基-4-羥基哌啶-1-基)-2-[4-(1H-四唑-1-基)苯基]乙酮及3-溴-6-氟-2-甲基苯甲腈為起始物來製備。1H-NMR(400 MHz,CDCl3)δ ppm 8.95(s,1H),7.65~7.67(m,2H),7.57(m,1H),7.45~7.47(m,2H),7.01(m,1H),4.01(m,1H),3.73~3.82(m,3H),3.47~3.61(m,2H),2.66(s,3H),1.75~2.07(m,4H)。
實例37
6-氟-3-[2-(4-羥基-1-{[4-(1H-四唑-1-基)苯基]乙醯基}哌啶-4-基)乙基]-2-甲基苯甲腈
6-氟-3-[2-(4-羥基-1-{[4-(1H-四唑-1-基)苯基]乙醯基}哌啶-4-基)乙基]-2-甲基苯甲腈係以類似於針對實例11之合成所述之方式，以6-氟-3-[(4-羥基-1-{[4-(1H-四唑-1-基)苯基]乙醯基}哌啶-4-基)乙炔基]-2-甲基苯甲腈為起始物來製備。1H-NMR(400 MHz,CDCl3)δ ppm 8.90(s,1H),7.59~7.61(m,2H),7.40~7.42(m,2H),7.24(m,1H),6.90(m,1H),4.36(m,1H),3.71~3.80(m,2H),3.65(m,1H),3.43(m, 1H),3.03(m,1H),2.61~2.66(m,2H),2.43(s,3H),1.44~1.46(m,6H)。
實例38
3-[2-(4-羥基-1-{[4-(1H-四唑-1-基)苯基]乙醯基}哌啶-4-基)乙基]-6-甲氧基-2-甲基苯甲腈
3-[2-(4-羥基-1-{[4-(1H-四唑-1-基)苯基]乙醯基}哌啶-4-基)乙基]-6-甲氧基-2-甲基苯甲腈係以類似於針對實例11之合成所述之方式，以6-氟-3-[(4-羥基-1-{[4-(1H-四唑-1-基)苯基]乙醯基}哌啶-4-基)乙炔基]-2-甲基苯甲腈為起始物來製備。1H-NMR(400 MHz,CDCl3)δ ppm 8.95(s,1H),7.59(d,J=8.6 Hz,2H),7.4(d,J=8.6 Hz,2H),7.17(d,J=8.6 Hz,1H),6.65(d,J=8.6 Hz,1H),4.31(m,1H),3.80(s,3H),3.76(s,2H),3.63(m,1H),3.42(m,1H),3.04(m,1H),2.56~2.61(m,2H),2.37(s,3H),1.34~1.64(m,6H)。
實例39
2-氯-6-氟-3-[(4-羥基-1-{[4-(1H-四唑-1-基)苯基]乙醯基}哌啶-4-基)乙炔基]苯甲腈
向2-氯-6-氟-3-碘苯甲腈(220 mg，0.79 mmol)於5 mL無水DMF中之溶液中添加1-(4-乙炔基-4-羥基哌啶-1-基)-2-[4-(1H-四唑-1-基)苯基]乙酮(210 mg，0.66 mmol)、二氯化肆(三苯基膦)鈀(60 mg)、碘化銅(I)(60 mg)、三乙胺(200 mg，2.0 mmol)及三苯基膦(150 mg)，且在氮氣氛圍下將混合物加熱至60℃~70℃下後隔夜。將反應混合物冷卻至室溫且傾倒於水中並分離各層。用乙酸乙酯萃取水層，且用鹽水洗滌所合併之萃取物，經無水硫酸鈉乾燥並濃縮。藉由製備型TLC純化所得殘餘物，得到2-氯-6-氟-3-[(4-羥基-1-{[4-(1H-四唑-1-基)苯基]乙醯基}哌啶-4-基)乙炔基]苯甲腈。1H-NMR(400 MHz,CDCl3)δ 9.01(s,1H),7.65~7.69(m,3H),7.48~7.50(m,2H),7.15(m,1H),4.12(m,1H),3.78~3.85(m,3H),3.49~3.56(m,3H),1.80~2.07(m,4H)。
實例40
2-氯-6-氟-3-[2-(4-羥基-1-{[4-(1H-四唑-1-基)苯基]乙醯基}哌啶-4-基)乙基]苯甲腈
2-氯-6-氟-3-[2-(4-羥基-1-{[4-(1H-四唑-1-基)苯基]乙醯 基}哌啶-4-基)乙基]苯甲腈係以類似於針對實例11之合成所述之方式，以2-氯-6-氟-3-[(4-羥基-1-{[4-(1H-四唑-1-基)苯基]乙醯基}哌啶-4-基)乙炔基]苯甲腈為起始物來製備。1H-NMR(400 MHz,CDCl3)δ 8.95(s,1H),7.62(d,J=8.61 Hz,2H),7.41(d,J=8.61 Hz,2H),7.37(m,1H),7.03(dd,J=8.8,8.8 Hz,1H),4.38(m,1H),3.82(s,2H),3.61~3.65(m,2H),3.43~3.49(m,2H),3.08(m,1H),2.75~2.80(m,2H),1.62~1.67(m,2H),1.56(m,1H),1.41(m,1H)。
實例41
4-甲基-5-[(E)-2-(1-{[4-(1H-四唑-1-基)苯基]乙醯基}哌啶-4-基)乙烯基]-2-苯并呋喃-1(3H)-酮
4-甲基-5-[(E)-2-(1-{[4-(1H-四唑-1-基)苯基]乙醯基}哌啶-4-基)乙烯基]-2-苯并呋喃-1(3H)-酮係以類似於針對實例5之合成所述之方式，以氯化4-[(E)-2-(4-甲基-1-側氧基-1,3-二氫-2-苯并呋喃-5-基)乙烯基]哌啶鎓及[4-(1H-四唑-1-基)苯基]乙酸為起始物來製備。1H NMR(500 MHz,CDCl3,δ(ppm))：9.00(s,1H),7.68(m,3H),7.55(d,J=8.2 Hz,2H),7.48(d,J=8.2 Hz,2H),6.63(d,J=16.0 Hz,1H),6.15 (dd,J=7.1,16.0 Hz,1H),5.22(s,2H),4.69(m,1H),3.97(m,1H),3.83(s,2H),3.16(m,1H),2.73(m,2H),2.47(m,1H),2.25(s,3H),1.87(m,2H),1.14(m,1H)。LC-MS(IE,m/z)：434[M+1]+。
實例42
4-甲基-5-[2-(1-{[4-(1H-四唑-1-基)苯基]乙醯基}哌啶-4-基)乙基]-2-苯并呋喃-1(3H)-酮
4-甲基-5-[2-(1-{[4-(1H-四唑-1-基)苯基]乙醯基}哌啶-4-基)乙基]-2-苯并呋喃-1(3H)-酮係以類似於針對實例7之合成所述之方式，以4-甲基-5-[(E)-2-(1-{[4-(1H-四唑-1-基)苯基]乙醯基}哌啶-4-基)乙烯基]-2-苯并呋喃-1(3H)-酮為起始物來製備。1H NMR(500 MHz,CDCl3,δ(ppm))：9.00(s,1H),7.66(m,3H),7.46(d,J=8.2 Hz,2H),7.26(m,1H),5.22(s,2H),4.66(m,1H),3.92(m,1H),3.81(s,2H),3.06(m,1H),2.72(m,2H),2.60(m,1H),2.23(s,3H),1.1-1.9(m,7H)。LC-MS(IE,m/z)：446[M+1]+。
實例43
3-[(4-羥基-1-{[4-(1H-四唑-1-基)苯基]乙醯基}哌啶-4-基)乙炔基]-2-甲基苯甲腈
3-[(4-羥基-1-{[4-(1H-四唑-1-基)苯基]乙醯基}哌啶-4-基)乙炔基]-2-甲基苯甲腈係以類似於針對實例39之合成所述之方式，以1-(4-乙炔基-4-羥基哌啶-1-基)-2-[4-(1H-四唑-1-基)苯基]乙酮及3-碘-2-甲基苯甲腈為起始物來製備。1H-NMR(400 MHz,CDCl3)δ ppm 8.97(s,1H),7.65~7.67(m,2H),7.55~7.58(m,2H),7.45~7.47(m,2H),7.23(m,1H),4.04(m,1H),3.71~3.82(m,3H),3.47~3.59(m,2H),2.60(s,3H),1.95~2.05(m,2H),1.76~1.88(m,2H)。
實例44
3-[2-(4-羥基-1-{[4-(1H-四唑-1-基)苯基]乙醯基}哌啶-4-基)乙炔基]-2-甲基苯甲腈
3-[2-(4-羥基-1-{[4-(1H-四唑-1-基)苯基]乙醯基}哌啶-4-基)乙炔基]-2-甲基苯甲腈係以類似於針對實例11之合成所 述之方式，以3-[(4-羥基-1-{[4-(1H-四唑-1-基)苯基]乙醯基}哌啶-4-基)乙炔基]-2-甲基苯甲腈為起始物來製備。1H-NMR(400 MHz,CDCl3)δ ppm 8.91(s,1H),7.59~7.61(m,2H),7.39~7.42(m,3H),7.26(m,1H),7.13(m,1H),3.76(s,2H),3.40(m,1H),3.10(m,1H),2.65~2.69(m,2H),2.43(s,3H),1.36~1.63(m,8H)。
實例45
2-氟-3-[(4-羥基-1-{[4-(1H-四唑-1-基)苯基]乙醯基}哌啶-4-基)乙炔基]-6-甲氧基苯甲腈
2-氟-3-[(4-羥基-1-{[4-(1H-四唑-1-基)苯基]乙醯基}哌啶-4-基)乙炔基]-6-甲氧基苯甲腈係以類似於針對實例39之合成所述之方式，以1-(4-乙炔基-4-羥基哌啶-1-基)-2-[4-(1H-四唑-1-基)苯基]乙酮及3-溴-2-氟-6-甲氧基苯甲腈為起始物來製備。1H-NMR(400 MHz,CDCl3)δ ppm 8.91(s,1H),7.60~7.62(m,2H),7.40~7.50(m,3H),6.67(m,1H),4.05(m,1H),3.90(s,3H),3.69~3.77(m,3H),3.39~3.46(m,2H),1.88~1.98(m,2H),1.53~1.81(m,2H)。
實例46
2-氟-3-[2-(4-羥基-1-{[4-(1H-四唑-1-基)苯基]乙醯基}哌啶-4-基)乙基]-6-甲氧基苯甲腈
2-氟-3-[2-(4-羥基-1-{[4-(1H-四唑-1-基)苯基]乙醯基}哌啶-4-基)乙基]-6-甲氧基苯甲腈係以類似於針對實例11之合成所述之方式，以2-氟-3-[(4-羥基-1-{[4-(1H-四唑-1-基)苯基]乙醯基}哌啶-4-基)乙炔基]-6-甲氧基苯甲腈為起始物來製備。1H-NMR(400 MHz,CDCl3)δ ppm 8.91(s,1H),7.59~7.61(m,2H),7.40~7.42(m,2H),7.25(m,1H),6.61(m,1H),4.00(m,2H),3.84(s,3H),3.75(s,2H),2.59~2.64(m,2H),1.40~1.65(m,8H)。
實例47
5-[(E)-2-{1-[(1-側氧基-1,3-二氫-2-苯并呋喃-5-基)乙醯基]哌啶-4-基}乙烯基]-2-苯并呋喃-1(3H)-酮
5-[(E)-2-{1-[(1-側氧基-1,3-二氫-2-苯并呋喃-5-基)乙醯基]哌啶-4-基}乙烯基]-2-苯并呋喃-1(3H)-酮係以類似於針 對實例5之合成所述之方式，以氯化4-[(E)-2-(1-側氧基-1,3-二氫-2-苯并呋喃-5-基)乙烯基]哌啶鎓及(1-側氧基-1,3-二氫-2-苯并呋喃-5-基)乙酸為起始物來製備。1H NMR(500 MHz,CDCl3,δ(ppm))：7.4-8.0(m,6H),6.2-6.6(m,2H),5.34(s,2H),5.31(s,2H),4.73(m,1H),4.00(m,1H),3.90(s,2H),1.2-3.3(m,7H)。LC-MS(IE,m/z)：418[M+1]+。
實例48
2-氟-5-[(E)-2-{1-[(1-側氧基-1,3-二氫-2-苯并呋喃-5-基)乙醯基]哌啶-4-基}乙烯基]苯甲腈
2-氟-5-[(E)-2-{1-[(1-側氧基-1,3-二氫-2-苯并呋喃-5-基)乙醯基]哌啶-4-基}乙烯基]苯甲腈係以類似於針對實例5之合成所述之方式，以氯化4-[(E)-2-(3-氰基-4-氟苯基)乙烯基]哌啶鎓及(1-側氧基-1,3-二氫-2-苯并呋喃-5-基)乙酸為起始物來製備。1H NMR(500 MHz,CDCl3,δ(ppm))：7.87(d,J=7.8 Hz,1H),7.54(m,2H),7.42(m,2H),7.15(m,1H),6.32(d,J=15.8 Hz,1H)),6.09(dd,J=6.9 Hz,J=15.8 Hz,1H),5.30(s,2H),4.67(s,1H),3.95(m,1H),3.86(s,2H),3.13(m,1H),2.70(m,1H),2.40(m,1H),1.83(m,2H),1.20-1.40(m,2H)。LC-MS(IE,m/z)：405[M+1]+。
實例49
2-氟-5-(2-{1-[(1-側氧基-1,3-二氫-2-苯并呋喃-5-基)乙醯基]哌啶-4-基}乙基)苯甲腈
2-氟-5-(2-{1-[(1-側氧基-1,3-二氫-2-苯并呋喃-5-基)乙醯基]哌啶-4-基}乙基)苯甲腈係以類似於針對實例7之合成所述之方式，以2-氟-5-[(E)-2-{1-[(1-側氧基-1,3-二氫-2-苯并呋喃-5-基)乙醯基]哌啶-4-基}乙烯基]苯甲腈為起始物來製備。LC-MS(IE,m/z)：407[M+1]+。
實例50
5-(2-{1-[(1-側氧基-1,3-二氫-2-苯并呋喃-5-基)乙醯基]哌啶-4-基}乙基)-2-苯并呋喃-1(3H)-酮
5-(2-{1-[(1-側氧基-1,3-二氫-2-苯并呋喃-5-基)乙醯基]哌啶-4-基}乙基)-2-苯并呋喃-1(3H)-酮係以類似於針對實例7之合成所述之方式，以5-[(E)-2-{1-[(1-側氧基-1,3-二氫-2-苯并呋喃-5-基)乙醯基]哌啶-4-基}乙烯基]-2-苯并呋喃-1(3H)-酮為起始物來製備。 1H NMR(500 MHz,CDCl3,δ(ppm))：7.87(d,J=7.8 Hz,1H),7.83(d,J=7.8 Hz,1H),7.41(1H,s),7.39(d,J=8.0 Hz,1H),7.26(m,1H),5.29(s,2H),5.28(2H,s),4.64(m,1H),3.89(m,1H),3.84(s,2H),1.0-3.3(m,1H)。LC-MS(IE,m/z)：420[M+1]+。
實例51
5-[(1-{[4-(1H-四唑-1-基)苯基]乙醯基}哌啶-4-基)硫基]-2-苯并呋喃-1(3H)-酮
5-[(1-{[4-(1H-四唑-1-基)苯基]乙醯基}哌啶-4-基)硫基]-2-苯并呋喃-1(3H)-酮係以類似於針對實例5之合成所述之方式，以氯化4-[(1-側氧基-1,3-二氫-2-苯并呋喃-5-基)硫基]哌啶鎓及[4-(1H-四唑-1-基)苯基]乙酸為起始物來製備。1H-NMR(400 MHz,CD3OD)δ ppm 9.72(s,1H),7.82(d,J=8.6 Hz,2H),7.74(d,J=8.6 Hz,1H),7.57(s,1H),7.49~7.51(m,3H),5.32(s,2H),4.32(m,1H),4.00(m,1H),3.89(s,2H),3.71(m,1H),3.35(m,1H),3.08(m,1H),2.03~2.89(m,2H),1.49(m,1H)。
實例52
2-甲氧基-4-(2-側氧基-2-(4-[(E)-2-(1-側氧基-1,3-二氫-2-苯并呋喃-5-基)乙烯基]哌啶-1-基}乙基]苯甲腈
2-甲氧基-4-(2-側氧基-2-(4-[(E)-2-(1-側氧基-1,3-二氫-2-苯并呋喃-5-基)乙烯基]哌啶-1-基}乙基]苯甲腈係以類似於針對實例5之合成所述之方式，以氯化4-[(E)-2-(1-側氧基-1,3-二氫-2-苯并呋喃-5-基)乙烯基]哌啶鎓及(4-氰基-3-甲氧基苯基)乙酸為起始物來製備。1H NMR(500 MHz,CDCl3,δ(ppm))：7.81(m,1H),7.52(m,2H),7.40(s,1H),6.91(s,1H),6.87(m,1H),6.42(m,1H),6.23(m,1H),5.27(s,2H),4.64(m,1H),3.85(m,4H),3.78(s,2H),3.05(m,1H),2.70(m,1H),2.42(m,1H),1.82(m,2H),1.2-1.5(m,2H)。LC-MS(IE,m/z)：417[M+1]+。
實例53
2-甲氧基-4-(2-側氧基-2-(4-[2-(1-側氧基-1,3-二氫-2-苯并呋喃-5-基)乙基]哌啶-1-基}乙基]苯甲腈
2-甲氧基-4-(2-側氧基-2-(4-[2-(1-側氧基-1,3-二氫-2-苯并呋喃-5-基)乙基]哌啶-1-基}乙基]苯甲腈係以類似於針對實例7之合成所述之方式，以2-甲氧基-4-(2-側氧基-2-(4-[(E)-2-(1-側氧基-1,3-二氫-2-苯并呋喃-5-基)乙烯基]哌啶-1-基}乙基]苯甲腈為起始物來製備。LC-MS(IE,m/z)：419[M+1]+。
實例54A及B
5-[2-(4-{1-羥基-2-[4-(1H-四唑-1-基)苯基]乙基}哌啶-1-基)乙基]-2-苯并呋喃-1(3H)-酮
用氰基硼氫化鈉(21 mg，0.34 mmol)處理1-(哌啶-4-基)-2-[4-(1H-四唑-1-基)苯基]乙醇(70 mg，0.23 mmol)、側氧基-1,3-二氫-2-苯并呋喃-5-基)乙醛(60 mg，0.34 mmol)、乙酸(28 mg，0.46 mmol)及DCM/MeOH(1 mL/1 mL)之混合物且在室溫下攪拌2小時。用甲醇稀釋混合物並過濾。在真空中將濾液濃縮至2 mL，且藉由製備型HPLC加以純化，得到5-[2-(4-{1-羥基-2-[4-(1H-四唑-1-基)苯基]乙基}哌啶-1-基)乙基]-2-苯并呋喃-1(3H)-酮。1H-NMR(DMSO-d6,400Hz)δ：9.50(s,1H),7.69~7.71(m,1H),7.62~7.64(m,2H),7.32~7.36(m,4H),5.36(s,2H),4.27(s,1H),3.51~ 3.53(m,1H),2.95~3.15(m,2H),2.61~2.95(m,4H),2.21(brs,2H),1.88~1.91(m,1H),1.69~1.72(m,1H),1.41~1.56(m,4H)。LC-MS(IE,m/z)：434[M+1]+。
經由SFC解析(儀器：Berger MultiGramTM SFC，Mettler Toledo Co,Ltd；管柱：AD 250 mm×30 mm，5 μm；移動相：A：超臨界CO2，B：MeOH(0.05% DEA)，A/B=60/40，70 mL/min；波長：220 nm)獲得對映異構體純產物(異構體A及B)。
異構體A(較快溶離)1H-NMR(400 MHz,CD3OD)δ ppm9.71(s,1H),7.76-7.83(m,3H),7.51-7.56(m,4H),5.36(s,2H),3.58-3.64(m,2H),3.18-3.30(m,6H),2.64-2.95(m,3H),2.10-2.14(m,1H),1.92-1.96(m,1H),1.62-1.82(m,3H)。LC-MS(IE,m/z)：434[M+1]+。
異構體B(較慢溶離)1H-NMR(400 MHz,CD3OD)δ ppm9.71(s,1H),7.75-7.80(m,3H),7.46-7.52(m,4H),5.35(s,2H),3.60-3.70(m,2H),3.18-3.30(m,3H),2.96-3.04(m,3H),2.70-2.82(m,3H),1.96-2.02(m,1H),1.78-1.84(m,1H),1.45-1.68(m,3H)。LC-MS(IE,m/z)：434[M+1]+。
實例55
5-[(1-{[4-(1H-四唑-1-基)苯基]乙醯基}哌啶-4-基)甲氧基]-2-苯并呋喃-1(3H)-酮
在氮氣下向含4-{[(1-側氧基-1,3-二氫-2-苯并呋喃-5-基)氧基]甲基}哌啶鹽酸鹽(25 mg，約0.10 mmol)之DCM(5 mL)中添加[4-(1H-四唑-1-基)苯基]乙酸(41 mg，0.20 mmol)、DIPEA(0.088 mL，0.50 mmol)、吡啶(0.088 mL，0.50 mmol)，接著添加EDC(39 mg，0.20 mmol)。在室溫下攪拌反應物16小時。用水稀釋混合物，用18%檸檬酸來酸化且用DCM萃取3次。用鹽水洗滌有機層，經硫酸鈉乾燥並蒸發。將殘餘物溶解於1：1乙腈：水中以進行逆相層析(梯度為10%-75%乙腈/含0.1% TFA之水)，得到5-[(1-{[4-(1H-四唑-1-基)苯基]乙醯基}哌啶-4-基)甲氧基]-2-苯并呋喃-1(3H)-酮。LC/MS(M+1-28)+=406(100%),(M+1)+=434。
實例56
5-氟-2-甲氧基-4-(2-側氧基-2-{4-[2-(1-側氧基-1,3-二氫-2-苯并呋喃-5-基)乙基]哌啶-1-基}乙基)苯甲腈
5-氟-2-甲氧基-4-(2-側氧基-2-{4-[2-(1-側氧基-1,3-二氫-2-苯并呋喃-5-基)乙基]哌啶-1-基}乙基)苯甲腈係以類似於針對實例5之合成所述之方式，以氯化4-[2-(1-側氧基-1,3- 二氫-2-苯并呋喃-5-基)乙基]哌啶鎓及(4-氰基-2-氟-5-甲氧基苯基)乙酸為起始物來製備。LC-MS(IE,m/z)：437[M+1]+。
實例57
4-氟-5-[2-(1-{[4-(1H-四唑-1-基)苯基]乙醯基}哌啶-4-基)乙基]-2-苯并呋喃-1(3H)-酮
4-氟-5-[2-(1-{[4-(1H-四唑-1-基)苯基]乙醯基}哌啶-4-基)乙基]-2-苯并呋喃-1(3H)-酮係以類似於針對實例5之合成所述之方式，以氯化4-[2-(4-氟-1-側氧基-1,3-二氫-2-苯并呋喃-5-基)乙基]哌啶鎓及[4-(1H-四唑-1-基)苯基]乙酸為起始物來製備。LC-MS(IE,m/z)：450[M+1]+。
實例58
4-甲基-5-[(1-{[4-(1H-四唑-1-基)苯基]乙醯基}哌啶-4-基)硫基]-2-苯并呋喃-1(3H)-酮
4-甲基-5-[(1-{[4-(1H-四唑-1-基)苯基]乙醯基}哌啶-4-基)硫基]-2-苯并呋喃-1(3H)-酮係以類似於針對實例5之合 成所述之方式，以氯化4-[(4-甲基-1-側氧基-1,3-二氫-2-苯并呋喃-5-基)硫基]哌啶鎓及[4-(1H-四唑-1-基)苯基]乙酸為起始物來製備。1H-NMR(400 MHz,CDCl3)δ ppm 8.90(s,1H),7.59~7.64(m,3H),7.37~7.41(m,3H),5.16(s,2H),4.28(m,1H),3.72~3.86(m,3H),3.44(m,1H),3.04~3.22(m,2H),2.25(s,3H),1.93~2.00(m,2H)。
實例59及60
4-溴-5-[2-(1-{[4-(1H-四唑-1-基)苯基]乙醯基}哌啶-4-基)乙基]-2-苯并呋喃-1(3H)-酮及4-溴-5-[(Z)-2-(1-{[4-(1H-四唑-1-基)苯基]乙醯基}哌啶-4-基)乙烯基]-2-苯并呋喃-1(3H)-酮
4-溴-5-[2-(1-{[4-(1H-四唑-1-基)苯基]乙醯基}哌啶-4-基)乙基]-2-苯并呋喃-1(3H)-酮及4-溴-5-[(Z)-2-(1-{[4-(1H-四唑-1-基)苯基]乙醯基}哌啶-4-基)乙烯基]-2-苯并呋喃-1(3H)-酮係在分離(質量導向型HPLC)以類似於針對實例5之合成所述之方式，以[4-(1H-四唑-1-基)苯基]乙酸及作為中間物35及36獲得之氯化4-[2-(4-溴-1-側氧基-1,3-二氫-2-苯并呋喃-5-基)乙基]哌啶鎓與氯化4-[(Z)-2-(4-溴-1-側氧基-1,3-二氫-2-苯并呋喃-5-基)乙烯基]哌啶鎓之混合物為起始物製備的產物混合物後獲得。
4-溴-5-[2-(1-{[4-(1H-四唑-1-基)苯基]乙醯基}哌啶-4-基)乙基]-2-苯并呋喃-1(3H)-酮： 1H-NMR(500 MHz,CDCl3)δ ppm 9.08(s,1H),7.83(d,J=7.5 Hz,1H),7.73(d,J=8.0 Hz,2H),7.51(d,J=8.0 Hz,2H),7.42(d,J=7.5 Hz,1H),5.23(s,2H),4.71(d,J=8.5 Hz,1H),3.96(m,1H),3.93(s,2H),3.14(m,1H),2.91(m,2H),2.74(t,J=12 Hz,1H),1.92(m,2H),1.63(m,2H),1.27(m,1H),1.14(m,1H)。
4-溴-5-[(Z)-2-(1-{[4-(1H-四唑-1-基)苯基]乙醯基}哌啶-4-基)乙烯基]-2-苯并呋喃-1(3H)-酮： 1H-NMR(500 MHz,CDCl3)δ ppm 9.05(s,1H),7.83(d,J=8.0 Hz,1H),7.72(d,J=8.5 Hz,2H),7.50(d,J=8.5 Hz,2H),7.45(d,J=8.0 Hz,1H),6.73(dd,J=8.0,1.5 Hz,1H),5.24(s,2H),5.07(dd,J=8.0,3.0 Hz,1H),4.11(m,1H),3.94(s,2H),3.58(m,1H),2.97(m,2H),2.38(m,1H),2.10(m,1H),1.72(m,2H)。
實例61
3-氯-2-氟-4-(2-側氧基-2-{4-[2-(1-側氧基-1,3-二氫-2-苯并呋喃-5-基)乙基]哌啶-1-基}乙基)苯甲腈
3-氯-2-氟-4-(2-側氧基-2-{4-[2-(1-側氧基-1,3-二氫-2-苯并呋喃-5-基)乙基]哌啶-1-基}乙基)苯甲腈係以類似於針對 實例5之合成所述之方式，以氯化4-[2-(1-側氧基-1,3-二氫-2-苯并呋喃-5-基)乙基]哌啶鎓及(2-氯-4-氰基-3-氟苯基)乙酸為起始物來製備。LC-MS(IE,m/z)：442[M+1]+。
實例62
2-甲氧基-4-[2-側氧基-2-(4-{[(1-側氧基-1,3-二氫-2-苯并呋喃-5-基)氧基]甲基}哌啶-1-基)乙基]苯甲腈
在氮氣下向含氯化4-{[(1-側氧基-1,3-二氫-2-苯并呋喃-5-基)氧基]甲基}哌啶鎓(22 mg，0.089 mmol)之DCM(5 mL)中添加4-氰基-3-甲氧基乙酸(43 mg，0.22 mmol)、DIPEA(0.078 mL，0.45 mmol)、吡啶(0.036 mL，0.45 mmol)，接著添加EDC(43 mg，0.22 mmol)。在室溫下攪拌反應物16小時。用水稀釋混合物，用18%檸檬酸來酸化且用DCM萃取3次。用鹽水洗滌有機層，經硫酸鈉乾燥並蒸發。將殘餘物溶解於1：1乙腈：水中以進行逆相層析(梯度為含10%-75%乙腈/0.1% TFA之水)，得到2-甲氧基-4-[2-側氧基-2-(4-{[(1-側氧基-1,3-二氫-2-苯并呋喃-5-基)氧基]甲基}哌啶-1-基)乙基]苯甲腈。LC-MS(IE,m/z)：421[M+1]+。
實例63
2-氟-3-甲基-4-(2-側氧基-2-{4-[2-(1-側氧基-1,3-二氫-2-苯并呋喃-5-基)乙基]哌啶-1-基}乙基)苯甲腈
2-氟-3-甲基-4-(2-側氧基-2-{4-[2-(1-側氧基-1,3-二氫-2-苯并呋喃-5-基)乙基]哌啶-1-基}乙基)苯甲腈係以類似於針對實例5之合成所述之方式，以氯化4-[2-(1-側氧基-1,3-二氫-2-苯并呋喃-5-基)乙基]哌啶鎓及(4-氰基-3-氟-2-甲基苯基)乙酸為起始物來製備。LC-MS(IE,m/z)：421[M+1]+。
實例64
2-溴-4-[2-側氧基-2-[4-[2-(1-側氧基-3H-異苯并呋喃-5-基)乙基]-1-哌啶基]乙基]苯甲腈
2-溴-4-[2-側氧基-2-[4-[2-(1-側氧基-3H-異苯并呋喃-5-基)乙基]-1-哌啶基]乙基]苯甲腈係以類似於針對實例5之合成所述之方式，以(3-溴-4-氰基苯基)乙酸及5-[2-(哌啶-4-基)乙基]-2-苯并呋喃-1(3H)-酮鹽酸鹽為起始物來製備。LC-MS(IE,m/z)：469[M+1]+。
實例65
6-[2-(1-{[4-(1H-四唑-1-基)苯基]乙醯基}哌啶-4-基)乙基]-3,4-二氫-1H-異 烯-1-酮
向6-[2-(哌啶-4基)乙基]-3,4-二氫-1H-異烯-1-酮(51 mg,0.17 mmol)於DCM(10 ml)中之溶液中添加[4-(1H-四唑-1-基)苯基]乙酸(53 mg，0.26 mmol)、EDC(67 mg，0.35 mmol)及三乙胺(48 μl，0.35 mmol)。攪拌反應物16小時。用鹽水洗滌反應混合物，乾燥(Na2SO4)，過濾並濃縮。藉由質量導向型HPLC純化所得殘餘物，得到6-[2-(1-{[4-(1H-四唑-1-基)苯基]乙醯基}哌啶-4-基)乙基]-3,4-二氫-1H-異烯-1-酮。
1H NMR(500 MHz,DMSO)：δ10.07(s,1H),7.83(d,J=8.5 Hz,2H),7.82(d,J=6.5 Hz,1H),7.49(d,J=8.4 Hz,2H),7.26(d,J=8.0 Hz,1H),7.24(s,1H),4.47(t,J=4.9 Hz,2H),4.39(d,J=13 Hz,1H),3.98(d,J=14 Hz,1H),3.83(s,2H),3.02(t,J=5.9 Hz,2H),2.99(t,J=13 Hz,1H),2.66(t,J=7.6 Hz,2H),2.56(t,J=13 Hz,1H),1.73(d,J=12 Hz,2H),1.5-1.54(m,3H),0.95-1.04(m,2H)。LC-MS(IE,m/z)：446[M+1]+。
實例66
6-[2-(1-{[5-(1H-四唑-1-基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基]羰基}哌啶-4-基)乙基]-3,4-二氫-1P-異 烯-1-酮
6-[2-(1-{[5-(1H-四唑-1-基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基]羰基}哌啶-4-基)乙基]-3,4-二氫-1H-異烯-1-酮係以類似於先前針對實例65所述之合成的方式，以氯化4-[2-(1-側氧基-3,4-二氫-1H-異烯-6-基)乙基]哌啶鎓及5-(1H-四唑-1-基)-2,3-二氫-1H-茚-1-甲酸為起始物來製備。1H NMR(500 MHz,DMSO)：δ 10.04(s,1H),7.84(d,J=8.0 Hz,1H),7.77(s,1H),7.67(dd,J=11.5,8.5 Hz,1H),7.31(t,J=8.4 Hz,2H),7.27(s,1H),4.52(t,J=5.7 Hz,1H),4.48(t,J=6.0 Hz,2H),4.38-4.44(m,1H),4.20(t,J=11.4 Hz,1H),2.95-3.21(m,5H)2.69-2.725(m,1H),2.62(t,J=12 Hz,1H),2.37(m,1H),2.12-2.26(m,1H),1.86(t,J=10.5 Hz,1H),1.78(b,1H),1.5-1.62(m,3H),0.98-1.35(m,2H)。LC-MS(IE,m/z)：472[M+1]+。
實例67
5-氟-2-甲氧基-4-(2-側氧基-2-{4-[2-(1-側氧基-3,4-二氫-1H-異 烯-6-基)乙基]哌啶-1-基}乙基)苯甲腈
5-氟-2-甲氧基-4-(2-側氧基-2-{4-[2-(1-側氧基-3,4-二氫-1H-異烯-6-基)乙基]哌啶-1-基}乙基)苯甲腈係以類似於先前針對實例65所述之合成的方式，以氯化4-[2-(1-側氧基-3,4-二氫-1H-異烯-6-基)乙基]哌啶鎓及(4-氰基-2-氟-5-甲氧基苯基)乙酸為起始物來製備。1H NMR(500 MHz,DMSO)：δ 7.84(d,J=8.0 Hz,1H),7.67(d,J=9.0 Hz,1H),7.28(d,J=8 Hz,1H),7.26(s,1H),7.18(d,J=5.7 Hz,1H),4.48(t,J=6.1 Hz,2H),4.33(d,J=13 Hz,1H),3.96(d,J=14 Hz,1H),3.87(s,3H),3.82(s,2H),3.04(t,J=13 Hz,1H),3.03(t,J=6.2 Hz,2H),2.68(t,J=3.5 Hz,2H),2.56(t,J=13 Hz,1H),1.73-1.78(m,2H),1.5-1.58(m,3H),1.16(m,1H),0.98-1.35(m,1H)。LC-MS(IE,m/z)：451[M+1]+。
實例68
4-溴-5-[(E)-2-(1-{[4-(1H-四唑-1-基)苯基]乙醯基}哌啶-4-基)乙烯基]-2-苯并呋喃-1(3H)-酮
4-溴-5-[(E)-2-(1-{[4-(1H-四唑-1-基)苯基]乙醯基}哌啶- 4-基)乙烯基]-2-苯并呋喃-1(3H)-酮係以類似於針對實例5之合成所述之方式，以氯化4-[(E)-2-(4-溴-1-側氧基-1,3-二氫-2-苯并呋喃-5-基)乙烯基]哌啶鎓及[4-(1H-四唑-1-基)苯基]乙酸為起始物來製備。1H-NMR(500 MHz,CDCl3)δ ppm 9.04(s,1H),7.83(d,J=8.0 Hz,1H),7.30(d,J=8.5 Hz,2H),7.68(d,J=8.0 Hz,1H),7.53(d,J=8.5 Hz,2H),6.83(d,J=16 Hz,1H),6.31(dd,J=16,7.0 Hz,1H),5.24(s,2H),4.75(d,J=16 Hz,1H),4.03(d,J=13.5 Hz,1H),3.91(s,2H),3.23(t,J=12 Hz,1H),2.57(m,1H),1.99(m,2H),1.50(m,1H),1.39(m,1H)。
實例69
5-[2-(4-{[4-(1H-四唑-1-基)苯基]乙醯基}哌啶-1-基)乙基]-2-苯并呋喃-1(3H)-酮
向5-[2-(4-{1-羥基-2-[4-(1H-四唑-1-基)苯基]乙基}哌啶-1-基)乙基]-2-苯并呋喃-1(3H)-酮(10 mg，0.023 mmol)於DMF(0.5 mL)中之溶液添加氯鉻酸吡啶鎓(70 mg，0.197 mmol)且在室溫下攪拌混合物6小時。用飽和碳酸氫鈉溶液稀釋所得混合物且用乙酸乙酯萃取。用鹽水洗滌有機層， 乾燥(Na2SO4)，過濾並濃縮。藉由製備型HPLC純化所得殘餘物，得到5-[2-(4-{[4-(1H-四唑-1-基)苯基]乙醯基}哌啶-1-基)乙基]-2-苯并呋喃-1(3H)-酮。1H-NMR(DMSO-d6,400Hz)δ 9.50(s,1H),7.69~7.71(m,1H),7.62~7.64(m,2H),7.32~7.36(m,4H),2.135(s,2H),4.27(s,1H),3.61~3.64(m,1H),2.95~3.15(m,2H),2.61~2.95(m,4H),2.21(s,2H),1.88~1.91(m,1H),1.69~1.72(m,1H),1.41~1.56(m,4H)。
實例70
2-氟-5-甲氧基-4-(2-側氧基-2-{4-[2-(1-側氧基-1,3-二氫-2-苯并呋喃-5-基)乙基]哌啶-1-基}乙基)苯甲腈
2-氟-5-甲氧基-4-(2-側氧基-2-{4-[2-(1-側氧基-1,3-二氫-2-苯并呋喃-5-基)乙基]哌啶-1-基}乙基)苯甲腈係以類似於針對實例5之合成所述之方式，以(4-氰基-5-氟-2-甲氧基苯基)乙酸及5-[2-(哌啶-4-基)乙基]-2-苯并呋喃-1(3H)-酮鹽酸鹽為起始物來製備。1H NMR(500 MHz,CDCl3,δ(ppm))：7.80(m,1H),7.38(m,1H),7.32(m,1H),7.10(m,1H),6.98(m,1H),5.23(s,2H),4.60(m,1H),3.82(m,4H),3.63(m,2H),3.01(m,1H),2.78(m,2H),2.58(m,1H),1.00-1.90(m,5H)。LC- MS(IE,m/z)：437[M+1]+。
實例71
2-甲氧基-4-(2-{4-[2-(1-側氧基-1,3-二氫-2-苯并呋喃-5-基)乙基]哌啶-1-基}乙基)苯甲腈
在0℃下向5-[2-(哌嗪-1-基)乙基]-2-苯并呋喃-1(3H)-酮甲基(31 mg，0.11 mmol)與2-甲氧基-4-(2-側氧基乙基)苯甲腈(16 mg，0.091 mmol)於甲醇(1.0 mL)中之混合物中添加氰基硼氫化鈉(8.0 mg，0.13 mmol)且在室溫下攪拌混合物12小時。濃縮反應混合物且藉由質量導向型HPLC加以純化，得到2-甲氧基-4-(2-{4-[2-(1-側氧基-1,3-二氫-2-苯并呋喃-5-基)乙基]哌啶-1-基}乙基)苯甲腈。LC-MS(IE,m/z)：406[M+1]+。
實例72
5-[2-(1-{[5-(1H-四唑-1-基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基]羰基}哌啶-4-基)乙基]-2-苯并呋喃-1(3H)-酮
5-[2-(1-{[5-(1H-四唑-1-基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基]羰基} 哌啶-4-基)乙基]-2-苯并呋喃-1(3H)-酮係以類似於針對實例5之合成所述之方式，以(3-溴-4-氰基苯基)乙酸及5-(1H-四唑-1-基)-2,3-二氫-1H-茚-1-甲酸為起始物來製備。1H NMR(500 MHz,DMSO)：δ 10.04(s,1H),7.77(s,2H),7.67(dd,J=11.5,8.6 Hz,1H),7.53(s,1H),7.46(d,J=7.6 Hz,1H),7.33(dd,J=8.0,3.8 Hz,1H),5.40(s,2H),4.53(t,J=8.0,1H),4.43(dd,J=22.5,14 Hz,1H),4.20(t,J=13 Hz,1H),3.17(m,1 H)3.02-3.10(m,1H),2.92-3.0(m,1H),2.76-2.82(m,2H),2.62(t,J=12.5 Hz,1H),2.35-2.42(m,1H),2.12-2.26(m,1H),1.86(t,J=11.2 Hz,1H),1.72-1.82(m,1H),1.52-1.64(m,3H),1.0-1.2(m,2H)。LC-MS(IE,m/z)：458[M+1]+。
實例73
2-氟-4-(3-側氧基-3-{4-[(1-側氧基-1,3-二氫-2-苯并呋喃-5-基)硫基]哌啶-1-基}丙基)苯甲腈
2-氟-4-(3-側氧基-3-{4-[(1-側氧基-1,3-二氫-2-苯并呋喃-5-基)硫基]哌啶-1-基}丙基)苯甲腈係以類似於針對實例5之合成所述之方式，以氯化4-[(1-側氧基-1,3-二氫-2-苯并呋喃-5-基)硫基]哌啶鎓及3-(4-氰基-3-氟苯基)丙酸為起始物質來製備。LC-MS(IE,m/z)：425[M+1]+。
實例74
2,5-二氟-3-甲氧基-4-(2-側氧基-2-{4-[2-(1-側氧基-1,3-二氫-2-苯并呋喃-5-基)乙基]哌啶-1-基}乙基)苯甲腈
2,5-二氟-3-甲氧基-4-(2-側氧基-2-{4-[2-(1-側氧基-1,3-二氫-2-苯并呋喃-5-基)乙基]哌啶-1-基}乙基)苯甲腈係以類似於針對實例5之合成所述之方式，以(4-氰基-3,6-二氟-2-甲氧基苯基)乙酸及5-[2-(哌啶-4-基)乙基]-2-苯并呋喃-1(3H)-酮鹽酸鹽為起始物來製備。1H NMR(500 MHz,CDCl3,δ(ppm))：7.84(1H,d,J=7.8 Hz),7.35(1H,d,J=7.8 Hz),7.30(1H,s),7.02(1H,dd,J=4.3,8.0 Hz),5.29(2H,s),4.59(1H,m),3.98(4H,m),3.73(2H,s),3.14(1H,m),2.80(2H,m),2.61(1H,m),1.20-1.90(7H,m)。LC-MS(IE,m/z)：455[M+1]+。
實例75
5-[(1-{[(1-側氧基-1,3-二氫-2-苯并呋喃-5-基)氧基]乙醯基}哌啶-4-基)氧基]-2-苯并呋喃-1(3H)-酮
5-[(1-{[(1-側氧基-1,3-二氫-2-苯并呋喃-5-基)氧基]乙醯 基}哌啶-4-基)氧基]-2-苯并呋喃-1(3H)-酮係以類似於針對實例5之合成所述之方式，以氯化4-[(1-側氧基-1,3-二氫-2-苯并呋喃-5-基)氧基]哌啶鎓及[(1-側氧基-1,3-二氫-2-苯并呋喃-5-基)氧基]乙酸為起始物質來製備。LC-MS(IE,m/z)：424[M+1]+。
實例76
2-氟-4-(3-側氧基-3-{4-[(1-側氧基-1,3-二氫-2-苯并呋喃-5-基)氧基]哌啶-1-基}丙基)苯甲腈
2-氟-4-(3-側氧基-3-{4-[(1-側氧基-1,3-二氫-2-苯并呋喃-5-基)氧基]哌啶-1-基}丙基)苯甲腈係以類似於針對實例5之合成所述之方式，以氯化4-[(1-側氧基-1,3-二氫-2-苯并呋喃-5-基)氧基]哌啶鎓及3-(4-氰基-3-氟苯基)丙酸為起始物質來製備。LC-MS(IE,m/z)：409[M+1]+。
實例77
2-氟-3-甲氧基-4-(2-側氧基-2-{4-[2-(1-側氧基-1,3-二氫-2-苯并呋喃-5-基)乙基]哌啶-1-基}乙基)苯甲腈
2-氟-3-甲氧基-4-(2-側氧基-2-{4-[2-(1-側氧基-1,3-二氫- 2-苯并呋喃-5-基)乙基]哌啶-1-基}乙基)苯甲腈係以類似於針對實例5之合成所述之方式，以(4-氰基-3-氟-2-甲氧基苯基)乙酸及5-[2-(哌啶-4-基)乙基]-2-苯并呋喃-1(3H)-酮鹽酸鹽為起始物來製備。LC-MS(IE,m/z)：437[M+1]+。
實例78
2-甲基-7-[(E)-2-(1-{[4-(1H-四唑-1-基)苯基]乙醯基}哌啶-4-基)乙烯基]-4H-3,1-苯并噁嗪-4-酮
2-甲基-7-[(E)-2-(1-{[4-(1H-四唑-1-基)苯基]乙醯基}哌啶-4-基)乙烯基]-4H-3,1-苯并噁嗪-4-酮係以類似於針對實例5之合成所述之方式，以氯化4-[(E)-2-(2-甲基-4-側氧基-4H-3,1-苯并噁嗪-7-基)乙烯基]哌啶鎓及[4-(1H-四唑-1-基)苯基]乙酸為起始物來製備。LC-MS(IE,m/z)：457[M+1]+。
實例79
3-甲基-6-[(E)-2-(1-{[4-(1H-四唑-1-基)苯基]乙醯基}哌啶- 4-基)乙烯基]-3,4-二氫-1H-異 烯-1-酮
3-甲基-6-[(E)-2-(1-{[4-(1H-四唑-1-基)苯基]乙醯基}哌啶-4-基)乙烯基]-3,4-二氫-1H-異烯-1-酮係以類似於針對實例5之合成所述之方式，以氯化4-[(E)-2-(2-甲基-4-側氧基-4H-3,1-苯并噁嗪-7-基)乙烯基]哌啶鎓及[4-(1H-四唑-1-基)苯基]乙酸為起始物來製備。LC-MS(IE,m/z)：457[M+1]+。
實例80
3-甲基-6-[2-(1-{[4-(1H-四唑-1-基)苯基]乙醯基}哌啶-4-基)乙基]-3,4-二氫-1H-異 烯-1-酮
3-甲基-6-[2-(1-{[4-(1H-四唑-1-基)苯基]乙醯基}哌啶-4-基)乙基]-3,4-二氫-1H-異烯-1-酮係以類似於針對實例7之合成所述之方式，以3-甲基-6-[(E)-2-(1-{[4-(1H-四唑-1-基)苯基]乙醯基}哌啶-4-基)乙烯基]-3,4-二氫-1H-異烯-1-酮為起始物來製備。LC-MS(IE,m/z)：460[M+1]+。
實例81
5-[2-(1-{[6-(1H-四唑-1-基)吡啶-3-基]乙醯基}哌啶-4-基)乙基]-2-苯并呋喃-1(3H)-酮
5-[2-(1-{[6-(1H-四唑-1-基)吡啶-3-基]乙醯基}哌啶-4-基)乙基]-2-苯并呋喃-1(3H)-酮係以類似於針對實例5之合成所述之方式，以氯化4-[2-(1-側氧基-1,3-二氫-2-苯并呋喃-5-基)乙基]哌啶鎓及[6-(1H-四唑-1-基)吡啶-3-基]乙酸為起始物來製備。1H NMR LC-MS(IE,m/z)：433[M+1]+。
實例82
5-{2-[4-(二甲基胺基)-1-{[4-(1H-四唑-1-基)苯基]乙醯基}哌啶-4-基]乙基}-2-氟苯甲腈 步驟A：4-[2-(3-氰基-4-氟苯基)乙基]-1-[4-(1H-四唑-1-基)苯基乙醯基]哌啶-4-基}胺基甲酸苯甲酯
向{4-[2-(3-氰基-4-氟苯基)乙基]哌啶-4-基}胺基甲酸苯甲酯鹽酸鹽(110 mg，0.26 mmol)、[4-(1H-四唑-1-基)苯基]乙酸(81 mg，0.40 mmol)及EDC(100 mg，0.53 mmol)於乙腈(1.0 mL)中之溶液中添加DIPEA(0.23 mL，1.3 mmol)及吡啶(0.11 mL，1.3 mmol)。在室溫下攪拌溶液4小時，此時添加EDC之另一等分試樣(30 mg)且攪拌反應物隔夜。在逆相層析(梯度為10%-75%乙腈/含0.1% TFA之水)上直接分 離混合物，得到{4-[2-(3-氰基-4-氟苯基)乙基]-1-[4-(1H-四唑-1-基)苯基乙醯基]哌啶-4-基}胺基甲酸苯甲酯。1H-NMR(500 MHz,CDCl3)δ ppm 9.06(s,1H),7.70(d,J=8.5 Hz,1H),7.47(d,J=8.4 Hz,1H),7.2-7.4(2m,7H),7.09(dd,J=8.5,8.5 Hz,1H),7.09(dd,J=8.5,8.5 Hz,1H),5.10(br s,2H),4.70(br s,1H),4.41(br d,J=14 Hz,1H),3.89(s,2H),3.74(br d,J=14 Hz,1H),3.36(m,1H),3.05(m,1H),2.4-2.6(m,2H),2.3-2.4(m,1H),2.1-2.2(m,1H),2.0-2.1(m,1H),1.8-1.9(m,1H),1.58(m,1H),1.45(m,1H)。LC-MS(IE,m/z)：568[M+1]+。
步驟B：1-{4-[2-(3-氰基-4-氟苯基)乙基]-4-(胺基)哌啶-1-基}-2-[4-(1H-四唑-1-基)苯基]乙酮
在氫化管中用氮氣沖洗{4-[2-(3-氰基-4-氟苯基)乙基]-1-[4-(1H-四唑-1-基)苯基乙醯基]哌啶-4-基}胺基甲酸苯甲酯(100 mg，0.18 mmol)於乙醇(6 mL)中之溶液且添加Pd/C(25 mg)。在氫氣(40 psi)下震盪混合物2小時。藉由過濾移除催化劑且用MeOH/DCM充分沖洗。蒸發揮發性物質且真空乾燥，產生1-{4-[2-(3-氰基-4-氟苯基)乙基]-4-(胺基)哌啶-1-基}-2-[4-(1H-四唑-1-基)苯基]乙酮。LC-MS(IE,m/z)：434[M+1]+。
步驟C：1-{4-[2-(3-氰基-4-氟苯基)乙基]-4-(二甲基胺基)哌啶-1-基}-2-[4-(1H-四唑-1-基)苯基]乙酮
向1-{4-[2-(3-氰基-4-氟苯基)乙基]-4-(胺基)哌啶-1-基}-2-[4-(1H-四唑-1-基)苯基]乙酮(20 mg，0.046 mmol)於二氯 乙烷(3 mL)中之溶液中添加三乙醯氧基硼氫化鈉(20 mg，0.092 mmol)及乙酸(0.003 mL，0.046 mmol)。在室溫下攪拌反應物16小時，接著蒸發。在逆相層析(梯度10%-75%乙腈/含0.1% TFA之水)上純化殘餘物，得到1-{4-[2-(3-氰基-4-氟苯基)乙基]-4-(二甲基胺基)哌啶-1-基}-2-[4-(1H-四唑-1-基)苯基]乙酮。LC-MS(IE,m/z)：462[M+1]+。
實例83
4-[(E)-2-{1-[2-(1-側氧基-1,3-二氫-2-苯并呋喃-5-基)乙基]哌啶-4-基}乙烯基]苯甲腈
向含有氯化4-[(E)-2-(4-氰基-3-甲基苯基)乙烯基]哌啶鎓(110 mg，0.33 mmol)之燒瓶中添加側氧基-1,3-二氫-2-苯并呋喃-5-基)乙醛(57 mg，0.33 mmol)及DCM(1.3 mL)。將混合物攪拌20分鐘，隨後添加三乙醯氧基硼氫化鈉(210 mg，0.97 mmol)且攪拌混合物36小時。用甲醇淬滅反應物，再攪拌30分鐘並在真空中濃縮。將所得殘餘物再溶解於二氯甲烷中，過濾，濃縮且經由MPLC(30%-100% DCM/含10% IPA之DCM)加以純化，得到4-[(E)-2-{1-[2-(1-側氧基-1,3-二氫-2-苯并呋喃-5-基)乙基]哌啶-4-基}乙烯基]苯甲腈。LC-MS(IE,m/z)：387[M+1]+。
實例84
4-[(E)-2-{1-[2-(1-側氧基-1,3-二氫-2-苯并呋喃-5-基)乙基]哌啶-4-基}乙烯基]苯甲腈
4-[(E)-2-{1-[2-(1-側氧基-1,3-二氫-2-苯并呋喃-5-基)乙基]哌啶-4-基}乙烯基]苯甲腈係以類似於先前實例83中所述之合成的方式，以氯化4-[(E)-2-(4-氰基苯基)乙烯基]哌啶鎓及側氧基-1,3-二氫-2-苯并呋喃-5-基)乙醛為起始物來製備。LC-MS(IE,m/z)：373[M+1]+。
實例85
5-({1-[2-羥基-2-(1-側氧基-1,3-二氫-2-苯并呋喃-5-基)乙基]哌啶-4-基}硫基)-2-苯并呋喃-1(3H)-酮
在微波小瓶中將4-甲基-5-環氧乙烷-2-基-2-苯并呋喃-1(3H)-酮(50 mg，0.20 mmol)與由氯化4-[(1-側氧基-1,3-二氫-2-苯并呋喃-5-基)硫基]哌啶鎓產生之游離鹼組合，且用乙醇(2.5 mL)處理。接著在150℃下加熱所得混合物30分鐘。將反應混合物濃縮至乾燥，再溶解於MeOH中，過濾且藉由質量導向型HPLC加以純化，產生5-({1-[2-羥基-2- (1-側氧基-1,3-二氫-2-苯并呋喃-5-基)乙基]哌啶-4-基}硫基)-2-苯并呋喃-1(3H)-酮。LC-MS(IE,m/z)：440[M+1]+。
實例86
5-[(1R)-1-羥基-2-{4-[2-羥基-2-(4-甲基-1-側氧基-1,3-二氫-2-苯并呋喃-5-基)乙基]哌啶-1-基}乙基]-4-甲基-2-苯并呋喃-1(3H)-酮(2種非對映異構體)
向裝有5-[1-羥基-2-(哌啶-4-基)乙基]-4-甲基-2-苯并呋喃-1(3H)-酮三氟乙酸鹽之燒瓶中添加碳酸氫鈉水溶液。用CHCl3-IPA(3：1)萃取溶液三次。經Na2SO4乾燥所合併之萃取物，過濾並濃縮以產生游離鹼。將游離鹼(41 mg，0.15 mmol)轉移至5 mL微波管中。向該管中添加4-甲基-5-[(2R)-環氧乙烷-2-基]-2-苯并呋喃-1(3H)-酮(59 mg，0.31 mmol)、乙醇(3 mL)及攪拌棒。密封該管且加熱至150℃後維持1小時。LC顯示形成所需產物，藉由質量導向型HPLC將其分離，得到呈兩種非對映異構體之混合物形式的5-[(1R)-1-羥基-2-{4-[2-羥基-2-(4-甲基-1-側氧基-1,3-二氫-2-苯并呋喃-5-基)乙基]哌啶-1-基}乙基]-4-甲基-2-苯并呋喃-1(3H)-酮。LC-MS(IE,m/z)：466[M+1]+。
實例87
5-[(1R)-1-羥基-2-{4-[1-羥基-2-(4-甲基-1-側氧基-1,3-二氫-2-苯并呋喃-5-基)乙基]哌啶-1-基}乙基]-4-甲基-2-苯并呋喃-1(3H)-酮(2種非對映異構體)
5-[(1R)-1-羥基-2-{4-[1-羥基-2-(4-甲基-1-側氧基-1,3-二氫-2-苯并呋喃-5-基)乙基]哌啶-1-基}乙基]-4-甲基-2-苯并呋喃-1(3H)-酮(兩種非對映異構體之混合物)係以類似於先前針對實例86所述之合成的方式，以5-[2-羥基-2-(哌啶-4-基)乙基]-4-甲基-2-苯并呋喃-1(3H)-酮及4-甲基-5-[(2R)-環氧乙烷-2-基]-2-苯并呋喃-1(3H)-酮為起始物來製備。LC-MS(IE,m/z)：466[M+1]+。
實例88
4-甲基-5-[2-(4-{[(1-側氧基-1,3-二氫-2-苯并呋喃-5-基)甲基]胺基}哌啶-1-基)乙基]-2-苯并呋喃-1(3H)-酮
在室溫下向氯化4-{[(1-側氧基-1,3-二氫-2-苯并呋喃-5-基)甲基]胺基}哌啶鎓(40 mg，0.13 mmol)於甲醇(3 ml)中 之溶液中添加(4-甲基-1-側氧基-1,3-二氫-2-苯并呋喃-5-基)乙醛(36 mg，0.19 mmol)。將混合物攪拌10分鐘，接著在室溫下將氰基硼氫化鈉(12 mg，0.19 mmol)添加至混合物中。接著逐滴添加10%乙酸(0.40 ml，7.0 mmol)以幫助溶解。在室溫下將反應混合物攪拌隔夜。濃縮混合物，且藉由製備型TLC(矽膠；10% MeOH/DCM)純化殘餘物，得到4-甲基-5-[2-(4-{[(1-側氧基-1,3-二氫-2-苯并呋喃-5-基)甲基]胺基}哌啶-1-基)乙基]-2-苯并呋喃-1(3H)-酮。LC-MS(IE,m/z)：421[M+1]+。
實例89
5-(2-{4-[(2,1,3-苯并噁二唑-5-基甲基)胺基]哌啶-1-基}乙基)-4-甲基-2-苯并呋喃-1(3H)-酮
在室溫下向氯化1-[2-(4-甲基-1-側氧基-1,3-二氫-2-苯并呋喃-5-基)乙基]哌啶-4-銨(40 mg，0.13 mmol)於甲醇(3 ml)中之溶液中添加(4-甲基-1-側氧基-1,3二氫-2-苯并呋喃-5-基)乙醛(36 mg，0.19 mmol)。將混合物攪拌10分鐘，接著在室溫下將氰基硼氫化鈉(12 mg，0.19 mmol)添加至混合物中。接著逐滴添加10%乙酸(0.40 ml，7.0 mmol)以幫助溶解。在室溫下將反應混合物攪拌隔夜。濃縮混合物，且藉由製備型TLC(矽膠；10% MeOH/DCM)純化殘餘物， 得到5-(2-{4-[(2,1,3-苯并噁二唑-5-基甲基)胺基]哌啶-1-基}乙基)-4-甲基-2-苯并呋喃-1(3H)-酮。LC-MS(IE,m/z)：407[M+1]+。
實例90
2-氟-4-[({1-[2-(4-甲基-1-側氧基-1,3-二氫-2-苯并呋喃-5-基)乙基]哌啶-4-基}胺基)甲基]苯甲腈
2-氟-4-[({1-[2-(4-甲基-1-側氧基-1,3-二氫-2-苯并呋喃-5-基)乙基]哌啶-4-基}胺基)甲基]苯甲腈係以類似於先前所述之中間物89之合成的方式，以氯化1-[2-(4-甲基-1-側氧基-1,3-二氫-2-苯并呋喃-5-基)乙基]哌啶-4-銨及2-氟-4-甲醯基苯甲腈為起始物來製備。LC-MS(IE,m/z)：408[M+1]+。
實例91
5-{(1R)-1-羥基-2-[4-({[(2R)-2-羥基-2-(1-側氧基-1,3-二氫-2-苯并呋喃-5-基)乙基](甲基)胺基}甲基)哌啶-1-基]乙基}-4-甲基-2-苯并呋喃-1(3H)-酮
製備4-甲基-5-[(2R)-環氧乙烷-2-基]-2-苯并呋喃-1(3H)-酮(38 mg，0.20 mmol)於0.50 mL乙醇中之溶液。各別地將5-[(1R)-1-羥基-2-{4-[(甲基胺基)甲基]哌啶-1-基}乙基]-4-甲基-2-苯并呋喃-1(3H)-酮(62 mg，0.20 mmol)溶解於1 mL乙醇中，隨後添加200 mg MP-CO3樹脂且加熱。合併兩種溶液以及樹脂且在140℃下微波處理55分鐘。在真空中移除溶劑且將殘餘固體溶解於1 mL DMSO中。藉由HPLC進行純化，得到5-{(1R)-1-羥基-2-[4-({[(2R)-2-羥基-2-(4-甲基-1-側氧基-1,3-二氫-2-苯并呋喃-5-基)乙基](甲基)胺基}甲基)哌啶-1-基]乙基}-4-甲基-2-苯并呋喃-1(3H)-酮。1H NMR(500 MHz,CD3OD),δ 8.56(s,1H),7.77(m,4H),5.38(m,4H),5.23(m,2H),3.46(d,J=12.0 Hz,1H),3.31(d,J=12.0 Hz,1H),2.88(m,2H),2.68(s,6H),2.63(m,2H),2,47(s,3H),2.38(d,J=5.0 Hz,4H),1.98(d,J=13.0 Hz,1H),1.72(m,2H),1.41(m,2H)。LC-MS(IE,m/z)：495[M+1]+。
實例92
5-{(1R)-1-羥基-2-[4-({[2-羥基-1-(1-側氧基-1,3-二氫-2-苯并呋喃-5-基)乙基](甲基)胺基}甲基)哌啶-1-基]乙基}-4-甲基-2-苯并呋喃-1(3H)-酮
自實例91中所述之反應混合物中分離5-{(1R)-1-羥基-2-[4-({[2-羥基-1-(1-側氧基-1,3-二氫-2-苯并呋喃-5-基)乙基](甲基)胺基}甲基)哌啶-1-基]乙基}-4-甲基-2-苯并呋喃-1(3H)-酮作為獨立的峰。LC-MS(IE,m/z)：495[M+1]+。
實例93
6-[({1-[(2R)-2-羥基-2-(4-甲基-1-側氧基-1,3-二氫-2-苯并呋喃-5-基)乙基]哌啶-4-基}甲基)(甲基)胺基]吡啶-3-甲腈
向乾燥反應燒瓶中裝入5-[(1R)-1-羥基-2-{4-[(甲基胺基)甲基]哌啶-1-基}乙基]-4-甲基-2-苯并呋喃-1(3H)-酮(32 mg，0.10 mmol)、6-氯吡啶-3-甲腈(17 mg，0.12 mmol)、DIPEA(87 μL，0.50 mmol)及DMF(0.5 mL)且在室溫下震盪混合物隔夜。在真空中濃縮反應混合物且藉由質量導向型HPLC純化所得殘餘物，得到6-[({1-[(2R)-2-羥基-2-(4-甲基-1-側氧基-1,3-二氫-2-苯并呋喃-5-基)乙基]哌啶-4-基}甲基)(甲基)胺基]吡啶-3-甲腈。LC-MS(IE,m/z)：421[M+1]+。
實例94
5-[({1-[(2R)-2-羥基-2-(4-甲基-1-側氧基-1,3-二氫-2-苯并呋喃-5-基)乙基]哌啶-4-基}甲基)硫基]-4-甲基-2-苯并呋喃-1(3H)-酮
將三氟乙酸4-{[(4-甲基-1-側氧基-1,3-二氫-2-苯并呋喃-5-基)硫基]甲基}哌啶鎓(93 mg，0.24 mmol)與DIEA(0.08 mL，0.46 mmol)混合於乙醇(2 mL)中。添加含4-甲基-5-[(2R)-環氧乙烷-2-基]-2-苯并呋喃-1(3H)-酮(66 mg，0.35 mmol)之乙醇(2 mL)且在145℃下在微波反應器中加熱混合物30分鐘。冷卻至室溫後，在減壓下移除溶劑且藉由製備型TLC(2000微米矽膠，5% MeOH/DCM)純化所得殘餘物，得到5-[({1-[(2R)-2-羥基-2-(4-甲基-1-側氧基-1,3-二氫-2-苯并呋喃-5-基)乙基]哌啶-4-基}甲基)硫基]-4-甲基-2-苯并呋喃-1(3H)-酮。1H NMR(500 MHz，丙酮-d6)：δ 7.79(d,J=8.0 Hz,1H),7.64(dd,J=18.3,8.0 Hz,1H),7.53(d,J=8.1 Hz,1H),5.33(4H,s),5.16(d,J=9.5 Hz,1H),3.18(m,1H),3.08(d,J=6.8 Hz,2H),2.93(m,1H),2.53(m,1H),2.47-2.37(m,1H),2.34(s,3H),2.30(s,3H),2.27(m,1H),2.08(m,1H),1.94(m,2H),1.68(m,1H),1.54-1.37(m,2 H)。LC-MS(IE,m/z)：468[M+1]+。
實例95
5-({1-[(2R)-2-羥基-2-(4-甲基-1-側氧基-1,3-二氫-2-苯并呋喃-5-基)乙基]哌啶-4-基}甲氧基)-4-甲基-2-苯并呋喃-1(3H)-酮
將4-甲基-5-[(2R)-環氧乙烷-2-基]-2-苯并呋喃-1(3H)-酮(51 mg，0.27 mmol)及4-甲基-5-(哌啶-4-基甲氧基)-2-苯并呋喃-1(3H)-酮(47 mg，0.18 mmol)混合於乙醇(4 mL)中且在135℃下在微波反應器中加熱50分鐘。冷卻至室溫後，在減壓下濃縮反應混合物且藉由製備型TLC(溶離劑：10% MeOH/DCM)純化所得殘餘物，得到5-({1-[(2R)-2-羥基-2-(4-甲基-1-側氧基-1,3-二氫-2-苯并呋喃-5-基)乙基]哌啶-4-基}甲氧基)-4-甲基-2-苯并呋喃-1(3H)-酮。1H NMR(500 MHz，丙酮-d6),δ 7.81(d,J=8.0 Hz,1H),7.65(t,J=9.0 Hz,2H),7.18(d,J=8.4 Hz,1H),5.34(d,J=2.1 Hz,2H),5.28(s,2H),5.18(dd,J=9.55,3.5 Hz,1H),4.04(d,J=5.9 Hz,2H),3.23(d,J=11.2 Hz,1H),2.98(d,J=11.3 Hz,1H),2.56(dd,J=12.8,3.5 Hz,1H),2.45(dd,J=12.8,9.6 Hz,1H),2.35(s,3H),2.37-2.31(m,1H),2.21-2.19(s,3H),2.19-2.13(m,1H),1.95-1.86(m,3H),1.61-1.46(m,2 H)。LC-MS(IE,m/z)：452[M+1]+。
實例96A及B
5-[({1-[(2R)-2-羥基-2-(4-甲基-1-側氧基-1,3-二氫-2-苯并呋喃-5-基)乙基]哌啶-4-基}甲氧基)-4-甲基-2-苯并呋喃-1(3H)-酮
將4-甲基-5-[(哌啶-4-基甲基)亞磺醯基]-2-苯并呋喃-1(3H)-酮(55 mg，0.19 mmol)溶解於乙醇(4 mL)中且與4-甲基-5-[(2R)-環氧乙烷-2-基]-2-苯并呋喃-1(3H)-酮(71 mg，0.38 mmol)混合於微波小瓶中。在135℃下在微波反應器中加熱混合物40分鐘。冷卻至室溫後，在減壓下移除溶劑且藉由製備型TLC(溶離劑5% MeOH/DCM)純化所得殘餘物，得到5-[({1-[(2R)-2-羥基-2-(4-甲基-1-側氧基-1,3-二氫-2-苯并呋喃-5-基)乙基]哌啶-4-基}甲氧基)-4-甲基-2-苯并呋喃-1(3H)-酮。LC-MS(IE,m/z)：484[M+1]+。
藉由SFC-HPLC(管柱：As 30×250 mm，60% MeOH(0.2% DEA)/CO2，70 mL/min，100巴，35℃，220 nm)分離5-[({1-[(2R)-2-羥基-2-(4-甲基-1-側氧基-1,3-二氫-2-苯并呋喃-5-基)乙基]哌啶-4-基}甲基)亞磺醯基]-4-甲基-2-苯并呋喃-1(3H)-酮之非對映異構體混合物：實例96A(較快溶離)：1H NMR(500 MHz,CDCl3),δ 8.14(d,J=8.0 Hz,1H),8.00(d,J=8.0 Hz,1H),7.79(s,2H), 5.31(d,J=3.4 Hz,2H),5.25(s,2H),5.08(dd,J=10.6,3.1 Hz,1H),4.09(br,1H),3.26(d,J=11.2 Hz,1H),2.84(d,J=11.2 Hz,1H),2.78(dd,J=13.2,4.0 Hz,1H),2.62-2.53(m,2H),2.46-2.38(m,2H),2.37(s,3H),2.29(s,3H),2.23-2.14(m,2H),1.77(d,J=13.0 Hz,1H),1.54-1.46(m,2H)；LC-MS(IE,m/z)：484[M+1]+。Rt=5.5分鐘。
溶離份B(較慢溶離)：1H NMR(500 MHz,CDCl3),δ 8.14(d,J=8.0 Hz,1H),8.00(d,J=8.0 Hz,1H),7.79(s,2H),5.31(d,J=3.4 Hz,2H),5.25(s,2),5.06(dd,J=10.5,3.1 Hz,1H),4.08(br,1H),3.21(d,J=11.1 Hz,1H),2.90(d,J=11.4 Hz,1H),2.78(dd,J=13.3,3.9 Hz,1H),2.62-2.52(m,2H),2.48-2.38(m,2H),2.37(s,3H),2.28(s,3H),2.26-2.21(m,1H),2.20-2.12(m,2H),1.80(d,J=13.1 Hz,1H),1.54-1.41(m,2H)；LC-MS(IE,m/z)：484[M+1]+。Rt=7.0分鐘。
實例97
5-[({1-[2-羥基-1-(4-甲基-1-側氧基-1,3-二氫-2-苯并呋喃-5-基)乙基]哌啶-4-基}甲基)亞磺醯基]-4-甲基-2-苯并呋喃-1(3H)-酮
根據以上實例96中所述之分離，分離5-[({1-[(1S)-2-羥 基-1-(4-甲基-1-側氧基-1,3-二氫-2-苯并呋喃-5-基)乙基]哌啶-4-基}甲基)亞磺醯基]-4-甲基-2-苯并呋喃-1(3H)-酮作為第三溶離份。1H NMR(500 MHz,CDCl3),δ 8.11(d,J=8.0 Hz,1H),7.97(d,J=8.0 Hz,1H),7.75(d,J=8.0 Hz,1H),7.56(d,J=8.0 Hz,1H),5.31-5.25(m,5H),3.98(t,J=5.8 Hz,1H),3.92(t,J=6.8 Hz,1H),3.82-3.77(m,1H),3.19(d,J=11.0 Hz,1H),2.82(d,J=11.4 Hz,1H),2.72(dd,J=13.2,4.1 Hz,1H),2.55(dd,J=13.2,9.8 Hz,1H),2.35(s,3H),2.34(s,3H),2.27-2.20(m,2H),2.00-1.95(m,1H),1.38-1.31(m,2 H)；LC-MS(IE,m/z)：484[M+1]+。Rt=7.0分鐘。
實例98
4-甲基-5-{[(1-{[6-(1H-四唑-1-基)吡啶-3-基]乙醯基}哌啶-4-基)甲基]硫基}-2-苯并呋喃-1(3H)-酮
將三氟乙酸4-{[(4-甲基-1-側氧基-1,3-二氫-2-苯并呋喃-5-基)硫基]甲基}哌啶鎓(37 mg，0.095 mmol)溶解於DMF(1 mL)中且與[6-(1H-四唑-1-基)吡啶-3-基]乙酸(23 mg，0.11 mmol)混合。添加DIEA(0.033 mL，0.19 mmol)及HATU(54 mg，0.14 mmol)。在25℃下攪拌所得混合物隔夜。將反應 混合物置於製備型HPLC上以進行純化(10%-100% AcCN/H2O+0.1% TFA梯度，管柱)。凍乾得到4-甲基-5-{[(1-{[6-(1H-四唑-1-基)吡啶-3-基]乙醯基}哌啶-4-基)甲基]硫基}-2-苯并呋喃-1(3H)-酮。1H NMR(500 MHz,CDCl3),δ 9.55(s,1H),8.41(s,1H),8.08(d,J=8.4 Hz,1H),7.91(dd,J=8.4,2.3 Hz,1H),7.72(d,J=8.1 Hz,1H),7.32(d,J=8.1 Hz,1H),5.25(s,2H),4.69(d,J=13.0 Hz,1H),3.99(d,J=12.8 Hz,1H),3.86(s,2H),3.16(m,1H),2.97(t,J=6.5 Hz,2H),2.69(m,1H),2.29(s,3H),2.03(m,2H),1.92(m,1H),1.35-1.23(m,2H)。LC-MS(IE,m/z)：463[M+1]+。
實例99
5-({1-[(2R)-2-羥基-2-(4-甲基-1-側氧基-1,3-二氫-2-苯并呋喃-5-基)乙基]哌啶-4-基}甲基)磺醯基]-4-甲基-2-苯并呋喃-1(3H)-酮
將三氟乙酸4-{[(4-甲基-1-側氧基-1,3-二氫-2-苯并呋喃-5-基)磺醯基]甲基}哌啶鎓(50 mg，0.12 mmol)、4-甲基-5-[(2R)-環氧乙烷-2-基]-2-苯并呋喃-1(3H)-酮(34 mg，0.18 mmol)及DIEA(0.041 mL，0.24 mmol)混合於乙醇(2 mL)中且在78℃下加熱隔夜。用二氯甲烷稀釋所得反應混合物且轉移至圓底燒瓶中並在真空中濃縮。藉由製備型TLC(溶離 劑：5% MeOH/DCM)純化所得殘餘物。得到5-({1-[(2R)-2-羥基-2-(4-甲基-1-側氧基-1,3-二氫-2-苯并呋喃-5-基)乙基]哌啶-4-基}甲基)磺醯基]-4-甲基-2-苯并呋喃-1(3H)-酮。1H NMR(500 MHz,CDCl3),δ 1H NMR δ(ppm)：8.23(d,J=8.0 Hz,1H),7.95(d,J=8.0 Hz,1H),7.78(s,2H),5.36(s,2H),5.24(s,2H),5.05(dd,J=10.5,3.1 Hz,1H),3.18(d,J=11.1 Hz,1H),3.11(d,J=6.4 Hz,2H),2.82(d,J=11.2 Hz,1H),2.70(s,3H),2.51(dd,J=12.7,3.1 Hz,1H),2.41-2.32(m,2H),2.27(s,3H),2.22-2.10(m,2H),2.06-1.94(m,3H),1.60-1.45(m,2 H)。LC-MS(IE,m/z)：500[M+1]+。
實例100
6-[({1-[(2R)-2-羥基-2-(4-甲基-1-側氧基-1,3-二氫-2-苯并呋喃-5-基)乙基]哌啶-4-基}甲基)硫基]吡啶-3-甲腈
在室溫下將6-[(哌啶-4-基甲基)硫基]吡啶-3-甲腈(100 mg，0.30 mmol)與DIEA(0.11 mL，0.60 mmol)混合於乙醇(4 mL)中。添加4-甲基-5-[(2R)-環氧乙烷-2-基]-2-苯并呋喃-1(3H)-酮(68 mg，0.36 mmol)且在80℃下加熱反應混合物隔夜。在減壓下移除溶劑且藉由製備型TLC(溶離劑：100% EtOAc)純化所得殘餘物，得到6-[({1-[(2R)-2-羥基-2-(4-甲基-1-側氧基-1,3-二氫-2-苯并呋喃-5-基)乙基]哌啶- 4-基}甲基)硫基]吡啶-3-甲腈。1H NMR δ(ppm)(500 Hz,CDCl3)：8.65(d,J=2.2 Hz,1H),7.81-7.78(s,2H),7.65(dd,J=8.5,2.2 Hz,1H),5.24(d,2.5 Hz,2H),5.07(d,J=10.4 Hz,1H),3.21(m,3H),2.84(d,J=11 Hz,1H),2.51(dd,J=12.7,3.1 Hz,1H),2.37-2.28(m,2H),2.27(s,3H),2.07(m,1H),1.92(m,2H),1.70-1.67(m,1H),1.41(m,2H)。LC-MS(IE,m/z)：424[M+1]+。
實例101A及B
6-[({1-[(2R)-2-羥基-2-(4-甲基-1-側氧基-1,3-二氫-2-苯并呋喃-5-基)乙基]哌啶-4-基}甲基)亞磺醯基]吡啶-3-甲腈
6-[({1-[(2R)-2-羥基-2-(4-甲基-1-側氧基-1,3-二氫-2-苯并呋喃-5-基)乙基]哌啶-4-基}甲基)亞磺醯基]吡啶-3-甲腈係以類似於先前針對實例96所述之合成的方式，以6-[(哌啶-4-基甲基)亞磺醯基]吡啶-3-甲腈及4-甲基-5-[(2R)-環氧乙烷-2-基]-2-苯并呋喃-1(3H)-酮為起始物來製備。1H NMR δ(ppm)(500 Hz,CDCl3)：8.93(1 H,s),8.30-8.24(m,2H),7.84(d,J=1.8 Hz,2H),5.30(s,2H),5.14(d,J=8.4 Hz,1H),3.23(m,1H),3.06(m,1H),2.94-2.80(m,2H),2.54(m,1H),2.40(m,2H),2.28(d,J=5.0 Hz,3H),2.24-2.10(m,3H),1.78(m,1H),1.55-1.45(m,2H)。LC- MS(IE,m/z)：440[M+1]+。
藉由SFC對掌性HPLC(管柱：ChiralCel OJ-H，250×30 mm I.D，60：40 2-丙醇(0.2% DEA)：CO2，50 mL/min)分離非對映異構體，產生兩種異構體：較快溶離物(99.6% e.e.)之滯留時間為3.46分鐘且較慢溶離物(99.67% e.e.)之Rt為5.52分鐘(Thar分析型SFC，ChiralCel OJ-H，250×4.6 mm I.D.，40%異丙醇(0.05% DEA)/CO2，2.4 mL/min，220 nm)。
實例101 A(較快溶離)：LC-MS(IE,m/z)：440[M+1]+。
實例101 B(較慢溶離)：LC-MS(IE,m/z)：440[M+1]+。
實例102
6-({4-氟-1-[(2R)-2-羥基-2-(4-甲基-1-側氧基-1,3-二氫-2-苯并呋喃-5-基)乙基]哌啶-4-基}甲氧基)吡啶-3-甲腈
6-({4-氟-1-[(2R)-2-羥基-2-(4-甲基-1-側氧基-1,3-二氫-2-苯并呋喃-5-基)乙基]哌啶-4-基}甲氧基)吡啶-3-甲腈係以類似於先前針對實例96所述之合成的方式，以6-[(4-氟哌啶-4-基)甲氧基]吡啶-3-甲腈及4-甲基-5-[(2R)-環氧乙烷-2-基]-2-苯并呋喃-1(3H)-酮為起始物來製備。1H NMR δ(ppm)(500 Hz,CHCl3-d)：8.48(d,J=2.3 Hz,1H),7.84-7.81(dd,J=8.5 Hz,2.5 Hz,1H),7.80(s,2H),6.91(d, J=8.7 Hz,1H),5.25(s,2H),5.10(dd,J=10.6,3.1 Hz,1H),4.45(d,J=19.5 Hz,2H),3.10-3.04(m,1H),2.76-2.70(m,2H),2.60(dd,J=12.7,3.1 Hz,1H),2.52-2.40(m,2H),2.28(s,3H),2.11-2.02(m,2H),1.95-1.78(m,2H)；LC-MS(IE,m/z)：426[M+1]+。
實例103
6-[({1-[(2R)-2-羥基-2-(4-甲基-1-側氧基-1,3-二氫-2-苯并呋喃-5-基)乙基]哌啶-4-基}甲基)硫基]-3,4-二氫-1H-異 烯-1-酮
6-[({1-[(2R)-2-羥基-2-(4-甲基-1-側氧基-1,3-二氫-2-苯并呋喃-5-基)乙基]哌啶-4-基}甲基)硫基]-3,4-二氫-1H-異烯-1-酮係以類似於先前針對實例96所述之合成的方式，以三氟乙酸4-{[(1-側氧基-3,4-二氫-1H-異烯-6-基)硫基]甲基}哌啶鎓及4-甲基-5-[(2R)-環氧乙烷-2-基]-2-苯并呋喃-1(3H)-酮為起始物來製備。1H NMR δ(ppm)(500 Hz,CDCl3)：8.00(d,J=8.2 Hz,1H),7.83-7.74(m,2H),7.26-7.22(m,2H),5.65(d,J=10.6 Hz,1H),5.24(d,J=5.3 Hz,2H),4.53(t,J=6.0 Hz,2H),4.16(d,J=12.0 Hz,1H),3.84(d,J=11.4 Hz,1H),3.15(t,J=11.9 Hz,1H),3.06-2.95(m,5H),2.80(m,2H),2.29(s,3H), 2.23-2.07(m,2H),2.10-1.80(m,3H)；LC-MS(IE,m/z)：468 M+1]+。
實例104A及B
6-[({1-[(2R)-2-羥基-2-(4-甲基-1-側氧基-1,3-二氫-2-苯并呋喃-5-基)乙基]哌啶-4-基}甲基)亞磺醯基]-3,4-二氫-1H-異 烯-1-酮
6-[({1-[(2R)-2-羥基-2-(4-甲基-1-側氧基-1,3-二氫-2-苯并呋喃-5-基)乙基]哌啶-4-基}甲基)亞磺醯基]-3,4-二氫-1H-異烯-1-酮係以類似於先前針對實例96所述之合成的方式，以6-[(哌啶-4-基甲基)亞磺醯基]-3,4-二氫-1H-異烯-1-酮及4-甲基-5-[(2R)-環氧乙烷-2-基]-2-苯并呋喃-1(3H)-酮為起始物來製備。LC/MS：(M+1)+=484.06；1H NMR δ(ppm)(500 Hz,CDCl3)：8.24(d,J=8.1 Hz,1H),7.79(s,2H),7.66(s,1H),7.55(d,J=8.2 Hz,1H),5.25(s,2H),5.10-5.04(m,1H),4.59(t,J=6.0 Hz,2H),3.27-3.18(m,1H),3.18-3.14(t,J=6.5 Hz,2H),2.92-2.81(m,2H),2.63-2.51(m,2H),2.45-2.33(m,2H),2.28(d,J=5.1 Hz,3H),2.23-2.07(m,3H),1.79(m,1H),1.58-1.42(m,2H)。
藉由SFC對掌性製備型HPLC(AS，30×250 mm，40% MeOH(0.2% DEA)/CO2，70 mL/min，100巴，20 mg/mL於DCM/MeOH中，35℃，220 nm)來分離兩種非對映異構體。在分析型對掌性HPLC(AS-H，4.6×250 mm管柱，40%(MeOH+0.2% DEA)/CO2，2.1 mL/min，100巴，40℃)上。
實例104 A：LC-MS(IE,m/z)：484[M+1]+。
實例104 B：LC-MS(IE,m/z)：484[M+1]+。
實例105
6-[({1-[(2R)-2-羥基-2-(4-甲基-1-側氧基-1,3-二氫-2-苯并呋喃-5-基)乙基]-4-苯基哌啶-4-基}甲氧基)吡啶-3-甲腈
6-[({1-[(2R)-2-羥基-2-(4-甲基-1-側氧基-1,3-二氫-2-苯并呋喃-5-基)乙基]-4-苯基哌啶-4-基}甲氧基)吡啶-3-甲腈係以類似於先前針對實例96所述之合成的方式，以6-[(4-苯基哌啶-4-基)甲氧基]吡啶-3-甲腈及4-甲基-5-[(2R)-環氧乙烷-2-基]-2-苯并呋喃-1(3H)-酮為起始物來製備。1H NMR δ(ppm)(500 Hz,CDCl3)：8.39(d,J=2.29 Hz,1H),7.78(d,J=2.5 Hz,2H),7.75-7.71(m,1H),7.43-7.32(m,4H),7.26-7.22(m,1H),6.75(d,J=9.0 Hz,1H),5.25-5.20(d,J=3.0 Hz,2H),5.06(dd,J=10.5,3.1 Hz,1H),4.36(s,2H),3.03-2.97(m,1H),2.69-2.57(m,2H),2.49-2.43(m, 1H),2.42-2.26(m,4H),2.22(s,3H),2.21-2.07(m,2H)；LC-MS(IE,m/z)：484[M+1]+。
實例106
6-({3-[(2R)-2-羥基-2-(4-甲基-1-側氧基-1,3-二氫-2-苯并呋喃-5-基)乙基]-3-氮雜雙環[3.1.0]己-6-基}甲氧基)吡啶-3-甲腈
6-({3-[(2R)-2-羥基-2-(4-甲基-1-側氧基-1,3-二氫-2-苯并呋喃-5-基)乙基]-3-氮雜雙環[3.1.0]己-6-基}甲氧基)吡啶-3-甲腈係以類似於先前針對實例96所述之合成的方式，以6-(3-氮雜雙環[3.1.0]己-6-基甲氧基)吡啶-3-甲腈及4-甲基-5-[(2R)-環氧乙烷-2-基]-2-苯并呋喃-1(3H)-酮為起始物來製備。LC-MS(IE,m/z)：406[M+1]+。
實例107
6-[({1-[(2R)-2-羥基-2-(4-甲基-1-側氧基-1,3-二氫-2-苯并呋喃-5-基)乙基]-4-甲基哌啶-4-基}甲氧基)吡啶-3-甲腈
6-[({1-[(2R)-2-羥基-2-(4-甲基-1-側氧基-1,3-二氫-2-苯并呋喃-5-基)乙基]-4-甲基哌啶-4-基}甲氧基)吡啶-3-甲腈係以類似於先前針對實例96所述之合成的方式，以6-[(4-甲基哌啶-4-基)甲氧基]吡啶-3-甲腈及4-甲基-5-[(2R)-環氧乙烷-2-基]-2-苯并呋喃-1(3H)-酮為起始物來製備。1H NMR δ(ppm)(500 Hz,CHCl3-d)：8.47(d,J=2.3 Hz,1H),7.82-7.78(m,3H),6.85(d,J=8.7 Hz,1H),5.24(s,2H),5.08(dd,J=10.6,3.1 Hz,1H),4.17(s,2H),2.89(m,1H),2.70(t,J=10.3 Hz,1H),2.56(m,2H),2.44-2.34(m,2H),2.28(s,2H),1.77(m,2H),1.56-1.50(m,2H),1.09(s,3H)。LC-MS(IE,m/z)：422[M+1]+。
實例108
6-({4-氟-1-[(2R)-2-羥基-2-(4-甲基-1-側氧基-1,3-二氫-2-苯并呋喃-5-基)乙基]哌啶-4-基}甲基)硫基]吡啶-3-甲腈
6-({4-氟-1-[(2R)-2-羥基-2-(4-甲基-1-側氧基-1,3-二氫-2-苯并呋喃-5-基)乙基]哌啶-4-基}甲基)硫基]吡啶-3-甲腈係以類似於先前針對實例96所述之合成的方式，以三氟乙酸4-{[(5-氰基吡啶-2-基)硫基]甲基}-4-氟哌啶鎓及4-甲基-5-[(2R)-環氧乙烷-2-基]-2-苯并呋喃-1(3H)-酮為起始物來製備。 1H NMR δ(ppm)(500 Hz,CDCl3)：8.66(s,1H),7.79(s,2H),7.69(dd,J=8.4,2.2 Hz,1H),7.32(d,J=8.4 Hz,1H),5.24(s,2H),5.07(dd,J=10.6,3.1 Hz,1H),3.66(d,J=20 Hz,1H),3.03(d,J=10.9 Hz,1H),2.67(d,J=8.3 Hz,2H),2.57(dd,J=12.7,3.1 Hz,1H),2.45-2.37(m,2H),2.27(s,3H),2.07-1.97(m,2H),1.96-1.76(m,2H)；LC-MS(IE,m/z)：442[M+1]+。
實例109
6-[({1-[(2R)-2-羥基-2-(4-甲基-1-側氧基-1,3-二氫-2-苯并呋喃-5-基)乙基]哌啶-4-基}甲基)磺醯基]-3,4-二氫-1H-異 烯-1-酮
6-[({1-[(2R)-2-羥基-2-(4-甲基-1-側氧基-1,3-二氫-2-苯并呋喃-5-基)乙基]哌啶-4-基}甲基)磺醯基]-3,4-二氫-1H-異烯-1-酮係以類似於先前針對實例96所述之合成的方式，以三氟乙酸4-{[(1-側氧基-3,4-二氫-1H-異烯-6-基)磺醯基]甲基}哌啶鎓及4-甲基-5-[(2R)-環氧乙烷-2-基]-2-苯并呋喃-1(3H)-酮為起始物來製備。1H NMR δ(ppm)(500 Hz,CDCl3)：8.31(d,J=8.1 Hz,1H),7.94(d,J=8.3 Hz,1H),7.87(s,1H),7.78(s,2H),5.24(s,2H),5.05(dd,J=10.6,3.2 Hz,1H),4.61(t,J=6.0 Hz,1H),3.19(m,3H),3.07(d, J=6.4 Hz,1H),2.82(d,J=11.4 Hz,1H),2.51(dd,J=12.6,3.3 Hz,1H),2.42-2.32(m,2H),2.27(s,3H),2.19-2.09(m,2H),2.04-1.94(m,2H),1.56-1.42(m,2H)；LC-MS(IE,m/z)：500[M+1]+。
實例110A及B
5-[1-羥基-2-(1-{[6-(1H-四唑-1-基)吡啶-3-基]乙醯基}哌啶-4-基)乙基]-4-甲基-2-苯并呋喃-1(3H)-酮
5-[1-羥基-2-(1-{[6-(1H-四唑-1-基)吡啶-3-基]乙醯基}哌啶-4-基)乙基]-4-甲基-2-苯并呋喃-1(3H)-酮係以類似於針對實例5之合成所述之方式，以氯化4-[2-羥基-2-(4-甲基-1-側氧基-1,3-二氫-2-苯并呋喃-5-基)乙基]哌啶鎓及[6-(1H-四唑-1-基)吡啶-3-基]乙酸為起始物來製備。LC-MS(IE,m/z)：435[M-28]+。使用對掌性SFC系統(OD-H，4.6×250 mm，40%(MeOH+0.2% DEA)/CO2，2.1 mL/min，100巴，40℃)來分離對映異構體混合物。
較快對映異構體：1H NMR(500 MHz,CDCl3)：9.5(s,1H),8.4(s,1H),8.15(m,1H)7.9(m,1H),7.8(m,1H),7.4(m,1H),5.35(s,1H),5.25(m,1H),4.6-4.7(m,2H),3.9-4.0(m,2H),3.8(寬單重峰，2H),3.2-3.3(m,2H),2.6-2.7 (m,2H),2.3,(s,3H),1.5-2.0(m,5H)。LC-MS(IE,m/z)：435[M-28]+。
較慢對映異構體：1H NMR(500 MHz,CDCl3)：9.5(s,1H),8.4(s,1H),8.15(m,1H)7.9(m,1H),7.8(m,1H),7.4(m,1H),5.35(s,1H),5.25(m,1H),4.6-4.7(m,2H),3.9-4.0(m,2H),3.8(寬單重峰，2H),3.2-3.3(m,2H),2.6-2.7(m,2H),2.3,(s,3H),1.5-2.0(m,5H)。LC-MS(IE,m/z)：435[M-28]+。
實例111
(R)-6-(1-(2-羥基-2-(4-甲基-1-側氧基-1,3-二氫異苯并呋喃-5-基)乙基)哌啶-4-基胺基)菸鹼腈
在室溫下在微波管中向(R)-5-(2-(4-胺基哌啶-1-基)-1-羥基乙基)-4-甲基異苯并呋喃-1(3H)-酮鹽酸鹽(60 mg，0.16 mmol)與5-氰基-2-氟吡啶(20 mg，0.16 mmol)於N-甲基吡咯啶酮(550 μl)中之混合物中添加DIEA(57 μl，0.33 mmol)。密封該管且在100℃下加熱4小時。冷卻混合物且分配在EtOAc/己烷(2：1)與水之間。用EtOAc(2次)萃取水層。用鹽水洗滌所合併之有機相，乾燥(MgSO4)，過濾並濃縮。藉由製備型TLC(矽膠，10% MeOH/DCM)純化所得殘餘物，得到(R)-6-(1-(2-羥基-2-(4-甲基-1-側氧基-1,3-二氫異苯并呋喃-5-基)乙基)哌啶-4-基胺基)菸鹼腈。1H-NMR (CDCl3,500 MHz),δ 8.39(m,1H),7.82(s,2H),7.60(m,1H),6.41(m,1H),5.29(s,2H),4.92(m,1H),3.23(m,1H),2.96(m,1H),2.39-2.46(m,4H),2.18(s,3H),2.02(m,4H)；LC-MS(IE,m/z)：393[M+1]+。
實例112
6-((1R,5S)-8-((R)-2-羥基-2-(4-甲基-1-側氧基-1,3-二氫異苯并呋喃-5-基)乙基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基胺基)菸鹼腈
6-((1R,5S)-8-((R)-2-羥基-2-(4-甲基-1-側氧基-1,3-二氫異苯并呋喃-5-基)乙基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基胺基)菸鹼腈係以類似於針對實例111之合成所述之方式，以5-((1R)-2-((1R,5S)-3-胺基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)-1-羥基乙基)-4-甲基異苯并呋喃-1(3H)-酮鹽酸鹽及6-氯吡啶-3-甲腈為起始物來製備。LC-MS(IE,m/z)：419[M+1]+。
實例113
5-((1R)-2-(6-([1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-8-基胺基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己-3-基)-1-羥基乙基)-4-甲基異苯并呋喃- 1(3H)-酮
5-((1R)-2-(6-([1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-8-基胺基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己-3-基)-1-羥基乙基)-4-甲基異苯并呋喃-1(3H)-酮係以類似於針對實例111之合成所述之方式，以5-((1R)-2-(6-胺基-3-氮雜雙環[3.1.0]己-3-基)-1-羥基乙基)-4-甲基異苯并呋喃-1(3H)-酮鹽酸鹽及8-氯-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪為起始物來製備。LC-MS(IE,m/z)：407[M+1]+。
實例114
(R)-5-(2-(4-([1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-8-基胺基)哌啶-1-基)-1-羥基乙基)-4-甲基異苯并呋喃-1(3H)-酮
(R)-5-(2-(4-([1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-8-基胺基)哌啶-1-基)-1-羥基乙基)-4-甲基異苯并呋喃-1(3H)-酮係以類似於針對實例111之合成所述之方式，以(R)-5-(2-(4-胺基哌啶-1-基)-1-羥基乙基)-4-甲基異苯并呋喃-1(3H)-酮鹽酸鹽及8-氯-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪為起始物質來製備。LC-MS(IE,m/z)：409[M+1]+。
可使用若干種分析來量測本發明化合物對ROMK通道之功能性抑制。一種可使用之初級分析為功能性86Rb+流出物分析，該分析量測ROMK在不存在或存在測試化合物的情況下滲透86Rb+之能力。在對照條件下，加載有86Rb+且在 無Rb+培養基中培育之細胞顯示同位素之時間依賴性流出，其速率視功能性通道之數目而定。當在存在通道抑制劑的情況下培育細胞時，以濃度依賴性方式阻止86Rb+流出物，且可準確測定化合物抑制之IC50值。已使用表現人類、大鼠或狗ROMK通道之細胞株來建立此分析，且可以96或384孔格式操作。重要的是，人類、大鼠及狗86Rb+流出物分析可在存在高達100%血清的情況下進行，因此允許準確評估蛋白質結合對相關化合物之抑制活性的作用。另一ROMK功能性分析使用鉈透過開放性ROMK通道且增加預先加載於細胞中之染料之螢光的能力。在對照條件下，加載有染料且曝露於含鉈培養基之細胞顯示時間依賴性螢光增加，其速率視功能性通道之數目而定。當在存在通道抑制劑的情況下培育細胞時，螢光增加以濃度依賴性方式減弱，且可準確測定化合物抑制之IC50值。已使用表現人類或大鼠ROMK通道之細胞株來建立此分析，且可以384孔格式操作。用於評估本發明化合物及用於評估式I化合物之作用機制的另一分析依賴於量測鉀透過通道時所產生之電流。對於此等電生理學實驗，使用三種不同的平台：IonWorks、QPatch或手動膜片鉗，視所考慮之實驗方案而定。IonWorks以384孔格式操作且允許準確測定抑制劑之IC50值。本發明化合物之實例(如上所列出)在本文所述之三種分析中的一或多者中均具有至少1 μM或更低之效能。
對實例中之最終產物化合物進行以下鉈流量分析及/或 86Rb+流出物分析。
鉈流量分析
細胞培養條件-在37℃下在10% CO2含濕氣培育箱中使穩定表現hROMK(hKir1.1)之HEK293細胞在完全生長培養基，即補充有非必需胺基酸、青黴素/鏈黴素/麩醯胺酸、G418及FBS之杜爾貝科氏改良伊格爾培養基(Dulbecco's Modified Eagle Medium)中生長。在>80%匯合時，自燒瓶中吸出培養基且用10 ml無鈣/鎂之PBS沖洗。將5 ml 1×胰蛋白酶(在無Ca/Mg之PBS中製備)添加至T-225燒瓶中且將燒瓶放回37℃/CO2培育箱中後持續2-3分鐘。為移動細胞，用手輕輕敲擊燒瓶之側面。將細胞完全濕磨，接著轉移至25 ml完全培養基中，且在1,500 rpm下離心6分鐘，隨後再懸浮於完全生長培養基中並測定細胞濃度。對於典型再接種，4E6細胞/T-225燒瓶在4天內獲得>80%匯合。在理想生長條件及適當組織培養實踐下，此細胞株穩定40-45代。
FluxOR套組組分(Invitrogen F10017)
˙ FluxORTM試劑(組分A)
˙ FluxORTM分析緩衝液(組分B)-10×濃縮物
˙ PowerLoadTM濃縮物(組分C)-100×濃縮物
˙ 丙磺舒(組分D)-將凍乾樣品保持在-20℃下。可溶於水，溶解於1 ml水中後為100×。儲存於4℃下。
˙ FluxORTM無氯緩衝液(組分E)-5×濃縮物
˙ 硫化鉀(K2SO4)濃縮物(組分F)-125 mM水溶液。儲存於 4℃下。
˙ 硫化鉈(Tl2SO4)濃縮物(組分G)-50 mM水溶液。儲存於4℃下
˙ DMSO(二甲亞碸，組分H)-1 ml(100%)
試劑製備-
FluxOR工作溶液
˙ 1000×FluxORTM試劑：在100 μl DMSO中復原一小瓶組分A；充分混合；將10 μl等分試樣儲存於-20℃下
˙ 1×FluxORTM分析緩衝液：用水將組分B稀釋10倍；用Hepes/NaOH將pH值調節至7.4；過濾且儲存於4℃下
˙ 丙磺舒/分析緩衝液：100 ml 1×FluxORTM分析緩衝液；1 ml經復原之組分D；儲存於4℃下
˙ 加載緩衝液(每個微定量板)：10 μl 1000×FluxORTM試劑；100 μl組分C；10 ml丙磺舒/分析緩衝液
˙ 化合物緩衝液(每個微定量板)：20 ml丙磺舒/分析緩衝液；0.3 mM哇巴因(ouabain)(在室溫下儲存於琥珀色瓶/鋁箔中之10 mM哇巴因水溶液)；測試化合物
˙ 1×FluxORTM無氯緩衝液：在水中製備1×工作溶液。儲存於在室溫下
˙ 刺激劑緩衝液(在1×FluxORTM無氯緩衝液中以5×最終濃度製備)：7.5 mM硫化鉈及0.75 mM硫化鉀(產生3 mM鉈/0.3 mM鉀之最終分析濃度)。不使用時儲存於4℃下。當保持無菌時，該溶液經數月仍良好。
分析方案-使用FLIPR-Tetra儀器，以384孔進行ROMK通 道功能性鉈流量分析。將HEK-hKir1.1細胞接種於聚-D-離胺酸微定量板中且保持在37℃-10% CO2培育箱中隔夜。在實驗當天，用FluxORTM試劑加載緩衝液替換生長培養基並培育，避光保存，在周圍溫度(23℃至25℃)下持續90分鐘。用分析緩衝液±測試化合物替換加載緩衝液，隨後在周圍溫度下培育30分鐘，其中將鉈/鉀刺激劑添加至微定量板中。
步驟方案
1.在經PDL塗佈之384孔微定量板中接種HEK-hKir1.1細胞(50 μl，20,000個細胞/孔)
2.在37℃/10% CO2含濕氣培育箱中使細胞黏附隔夜
3.自微定量板中完全移除細胞生長培養基且用25 μl加載緩衝液替換
4.在室溫下培育微定量板，避光保存，持續90分鐘
5.移除加載緩衝液且用25 μl 1×分析緩衝液±測試化合物替換。
6.在室溫下培育微定量板，避光保存，持續30分鐘
7.在FLIPR-Tetra 384中：將刺激劑(鉈/鉀)溶液添加至微定量板中且監測螢光。激發=400 nm，發射=460 nm及580 nm。收集資料，持續約10分鐘。
數據計算-使用含有3 μM本發明之標準對照ROMK抑制劑之各孔的螢光強度來定義鉈流量之ROMK敏感性組分。相對於對照值校正存在測試化合物時之螢光，得到%螢光變化。IC50值表示抑制50%之ROMK鉈流量信號之化合物濃 度。
分析標準物-通常，包括對照化合物以支持分析產生與先前量測相比一致的結果，但獲得測試化合物之結果不需要對照。對照為本發明之任何式I化合物，較佳在此分析中具有小於1 μM之IC50效能。或者，對照為在此分析中具有小於1 μM之IC50效能的另一化合物(在式I範疇外)。
發現以上所列出且根據鉈流量分析加以測試之化合物的IC50效能在以下所示之μM效能範圍內：0.7- 實例85-114。
0.2- 實例85-90、93-96、99-100、102-104、106-107、109-112。
0.1- 實例86-88、94-96、99-100、104、106-107、109-112。
86 Rb + 流出物分析
細胞培養條件-在37℃下在10% CO2含濕氣培育箱中使穩定表現hROMK1(Kir1.1)之CHO-DHFR細胞在補充有HT補充劑、青黴素/鏈黴素/麩醯胺酸、G418(500 μg/ml)及10% FBS之伊斯科夫氏改良杜爾貝科氏培養基(Iscove's Modified Dulbecco's Medium)(Gibco 12440)中生長。將細胞以5.0E5-7.0E5個細胞/毫升之濃度接種於無菌且經組織培養物處理之Packard CulturPlate白色不透明微定量板(PerkinElmer 6005680(96孔)；Corning 3707(384孔))中之含有1.5 μCi/ml銣-86的完全培養基中。在37℃-10% CO2培育箱中培育細胞隔夜。在實驗當天，移除培養基且用低K 分析緩衝液洗滌細胞。添加緩衝液±測試化合物後引發86Rb+流出物，隨後在室溫下培育35分鐘。在10 mM BaCl2存在下定義流出物之ROMK敏感性組分。移除分析緩衝液且轉移至培養板中並在SDS存在下溶解細胞。測定與分析培養板及細胞培養板相關之放射性。
步驟方案
1.移除細胞培養基且用低K分析緩衝液(126.9 mM NaCl、4.6 mM KCl、2 mM CaCl2、1 mM MgCl2、10 mM Hepes/NaOH；pH 7.4)洗滌細胞
˙ 200 μl用於96孔板；70 μl用於384孔板
2.將分析緩衝液(121.5 mM NaCl、10 mM KCl、2 mM CaCl2、1 mM MgCl2、10 mM Hepes/NaOH；pH 7.4)±測試化合物添加至細胞中
˙ 100 μl用於96孔板；50 μl用於384孔板
3.在周圍溫度(22-24℃)下培育35分鐘
4.移出分析緩衝液且將其添加至含有Microscint-20之96或384孔板中
˙ 96孔板：100 μl緩衝液、170 μl MicroScint 20(用於TopCount)
˙ 384孔板：20 μl緩衝液、50 μl Optiphiase(用於MicroLux)
5.自細胞培養板中完全移除剩餘分析緩衝液
6.用1% SDS溶解細胞；接著添加MicroScint或Optiphase
˙ 96孔板：30 μl SDS、170 μl MicroScint 20(用於 TopCount)
˙ 384孔板：20 μl SDS、50 μl Optiphiase(用於MicroLux)
7.密封細胞培養板與上清液培養板兩者並計數
數據計算-在各條件下將與分析培養板相關之放射性相對於總放射性(分析培養板+細胞培養板)進行正規化，得到%流出物。自各實驗點減去存在10 mM BaCl2時之%流出物，得到86Rb+流出物之ROMK敏感性組分。在不存在測試化合物時，此數對應於100%對照流出物。IC50值表示抑制50%之ROMK流出物之化合物濃度。通常，包括對照化合物以支持分析產生與先前量測相比一致的結果，但獲得測試化合物之結果不需要對照。對照為本發明之任何式I化合物，較佳在此分析中具有小於1 μM之IC50效能。或者，對照為在此分析中IC50效能小於1 μM之另一化合物(在式I範疇外)。
發現以上所列出且根據86Rb+流出物分析加以測試之化合物的IC50效能在以下所示之μM效能範圍內：1.1- 實例1-90。
0.5- 實例1-8、10-15、18、26-27、29-31、33-34、36-37、39-42、47-48、50-53、55-57、59、64-68、70-72、79-90。
0.2- 實例1-6、11-12、30、41-42、55、57、59、65-66、70-72、79-81、83、86-88。
電生理學分析
藉由全細胞電壓鉗(Hamill等人Pfluegers Archives 391：85-100(1981))，使用IonWorks Quattro自動電生理學平台(Molecular Devices,Sunnyvale,CA)來檢查Kir1.1(ROMK1)電流之阻斷。在37℃下在10% CO2含濕氣培育箱中將穩定表現Kir1.1通道之中國倉鼠卵巢維持於T-75燒瓶中之細胞培養基中。在實驗前，藉由與1 mM丁酸鈉一起隔夜培育來誘導Kir1.1表現。在實驗當天，在37℃下用2.5 ml維爾烯(Versene)(Invitrogen 15040-066)解離細胞約6分鐘且懸浮於10 ml含有以下(mM)之浴溶液中：150 NaCl、10 KCl、2.7 CaCl2、0.5 MgCl2、5 HEPES，pH 7.4。離心後，將細胞離心塊再懸浮於約4.0 ml浴溶液中且置於IonWorks儀器中。細胞內溶液由以下(mM)組成：80葡糖酸鉀、40 KCl、20 KF、3.2 MgCl2、3 EGTA、5 Hepes，pH 7.4。藉由在0.13 mg/ml雙性黴素B中穿孔4分鐘來達成與細胞質之電接觸。將雙性黴素B(Sigma A-4888)製備為40 mg/ml之DMSO溶液。
使用IonWorks HT軟體/硬體系統進行電壓方案及電流記錄。在1 kHz下對電流進行取樣。未使用針對液體接面電位之校正。在6分鐘化合物培育期前後，施加由以下組成之測試脈衝：自-70 mV保持電位至0 mV之100 ms階躍，隨後為自-70 mV至+70 mV之100 ms電壓勻變。藉由將DMSO儲備溶液以3×最終濃度稀釋於浴溶液中來製備測試化合物且將其置於儀器中之96孔聚丙烯板中。使用IonWorks軟體量測電流振幅。為評估化合物效能，在Microsoft Excel (Microsoft，Redmond，CA)中計算電壓階躍至0 mV期間之分率塊，且用Igor Pro 4.0(WaveMetrics，Lake Oswego，OR)擬合劑量-反應曲線。通常，包括對照化合物以支持分析產生與先前量測相比一致的結果，但獲得測試化合物之結果不需要對照。對照為本發明之任何式I化合物，較佳在此分析中具有小於1 μM之IC50效能，或為在此分析中具有小於1 μM之IC50效能的另一化合物(在式I範疇外)。
在電生理學分析中測試實例化合物且發現其具有治療性水準之效能。
大鼠利尿分析
以下描述用於評估本發明化合物在史泊格多利(Sprague-Dawley，SD)大鼠中之利尿劑功效的實驗方案：
1.使成年雄性SD大鼠適應於代謝籠中單個飼養至少三(3)天，隨後將其用於利尿篩選。大鼠可自由取食及飲水。
2.對於大部分研究，該程序為在開始利尿篩選前1-2小時自代謝籠移除食物料斗及水瓶。給與大鼠化合物(參見下文)且在30分鐘後以18 mL/kg經口給與水或生理鹽水以誘導排泄且置於代謝籠中，其中經隨後4小時收集尿液。
對於所選研究，若需要大於以上所述之生理鹽水/水負荷，則有必要隔夜禁食。對於此等研究，給與高達27 mL/kg之生理鹽水或水劑量。
3.按照禁食期(通常為1-2小時，但有時隔夜)，自代謝籠移出動物且暫時飼養於鞋盒籠中以便給藥。以1 mL/Kg經 口給與含化合物或媒劑之70% PEG200或Imwitor：Tween(視化合物之物理性質而定)。
4.視測試化合物之生物可用性而定，改變給與化合物與加載水/生理鹽水之間的30分鐘時間段。
5.在室溫下自各動物收集尿液，持續長達4小時。
6.量測自各動物收集之尿液量並記錄。將尿液離心，等分且冷凍(-20℃)直至分析為止。
7.藉由頸靜脈出血自經處理之動物獲得血液(150-200 μL)以得到化合物血漿曝露程度。
注意：恢復1週後用其他化合物再測試大鼠，同時飼養於代謝籠中。數據=平均值/sem。藉由單因子ANOVA及治療與媒劑之鄧尼特比較(Dunnett's comparison)來分析資料。在此模型中使用以10 mg/kg或25 mg/kg經口給與之已知利尿劑氫氯噻嗪作為陽性對照。
在電生理學分析中測試實例化合物且發現其具有治療性水準之效能。
雖然已參考其某些特定實施例來描述本發明，但熟習此項技術者根據本文所述之教示將顯而易知許多替代性實施例。在申請專利範圍中在不指定特定立體組態或此種指定針對少於所有對掌性中心的情況下對特定化合物之敍述或描述(亦即種類)意欲涵蓋該化合物之外消旋物、外消旋混合物、各個別對映異構體、非對映異構體混合物及各個別非對映異構體，其中由於存在一或多個非對稱中心而可能存在該等形式。本文所引用之所有專利、專利申請案及公開案均以全文引用的方式併入本文中。

Claims (23)

  1. 一種具有結構式I之化合物， 或其醫藥學上可接受之鹽，其中：B1-ZB-為B1-CHR1CH2-、B1-CHR1C(O)-、B1-C(O)-、B1-CHR1CH2C(O)-、B1-OCH2C(O)-或B1-CH(CH2OH)-；-ZA-A1為-CHR21CR2R22-A1、-CH=CR2-A1、-C≡C-A1、-S-A1、-CH2O-A1、-C(O)CHR2-A1、-O-A1、-NHCHR2-A1、-CH2N(CH3)CH2CH(OH)-A1、-CH2N(CH3)CH(C H2OH)-A1、-CH2N(CH3)-A1、-CH2S-A1、-CH2O-A1、CH2S(O)-A1、-CH2S(O2)-A1或-NH-A1；A1為 B1為 X為O或S；R1為-H、-C1-6烷基、-C3-6環烷基、CF3、-OH、F、-CH2OH、-C(O)OH、-C(O)OC1-6烷基，或R1可經2-3個碳原子或1-2個碳原子及1個雜原子與R13b連接形成環；R2為-H、-C1-6烷基、-C3-6環烷基、CF3、-OH、F、-CH2OH、-C(O)OH、-C(O)OC1-6烷基，或R2可經2-3個碳原子或1-2個碳原子及1個雜原子與R13a連接形成環；R4為H、-OH、F、-O-C1-6烷基或-C1-6烷基，或可經一鍵或經1-4個碳原子與R5連接形成環；R5為H、-OH、F、-O-C1-6烷基或-C1-6烷基，或可經一鍵或經1-4個碳原子與R4連接形成環；R6為-H、-C1-6烷基、-C(O)OC1-6烷基、-OH、鹵素、-OC(O)C1-6烷基、-CH2OH、-CHF2、-N(C1-6烷基)2、-C6H5、-CF3，或具有1、2、3或4個雜原子之5或6員雜芳環；R13a為-H、-C1-6烷基、-C3-6環烷基、-鹵素、CF3、-CH2OH、-CO2R16a、-OR16a、-SR16a、-CN、-芳基、-雜環、-NR16aR18a，或R13a可經2-3個碳原子或1-2個碳原子 及1個雜原子與R2連接形成環，或R13a可經3-4個碳原子或2-3個碳原子及1個雜原子與R14a連接形成環；R13b為-H、-C1-6烷基、-C3-6環烷基、-鹵素、CF3、-CH2OH、-CO2R16b、-OR16b、-SR16b、-CN、-芳基、-雜環、-NR16bR18b，或R13b可經2-3個碳原子或1-2個碳原子及1個雜原子連接於R1而形成環，或R13b可經3-4個碳原子或2-3個碳原子及1個雜原子連接於R14b而形成環；R14a為-H、-C1-6烷基、-C3-6環烷基、-鹵素、CF3、-CH2OH、-CO2R17a、-OR17a、-SR17a、CN、-芳基、-雜環，或R14a可經3-4個碳原子或2-3個碳原子及1個雜原子連接於R13a而形成環；R14b為-H、-C1-6烷基、-C3-6環烷基、-鹵素、CF3、-CH2OH、-CO2R17b、-OR17b、-SR17b、-CN、-芳基、-雜環，或R14b可經3-4個碳原子或2-3個碳原子及1個雜原子連接於R13b而形成環；R15a為-H、鹵素、-C1-6烷基、C3-6環烷基、-OC1-6烷基或-CF3；R15b為-H、鹵素、-C1-6烷基、C3-6環烷基、-OC1-6烷基或-CF3；R16a、R16b、R17a、R17b、R18a及R18b獨立地為-H、-C1-6烷基或-C3-6環烷基；R19及R20為H，或可經一鍵或1-2個碳原子連接形成4-5員環；及R21及R22為H，或與其所連接之碳原子一起形成-C3-6環 烷基。
  2. 如請求項1之化合物，其中 或其醫藥學上可接受之鹽。
  3. 如請求項2之化合物，其中 或其醫藥學上可接受之鹽。
  4. 如請求項2之化合物，其中R6為H、-C(O)OCH3、C(O)OCH2CH3、-OC(O)CH3、-CH2OH、-OH、-CHF3、-N(CH3)2、-CH3、-C6H5或F；或其醫藥學上可接受之鹽。
  5. 如請求項1之化合物，其中A1為 及其醫藥學上可接受之鹽。
  6. 如請求項5之化合物，其中A1為 及其醫藥學上可接受之鹽。
  7. 如請求項6之化合物，其中R13a為H、F、Br、Cl、CH3或-OCH3；R14a為H或F；且R15a為H或CH3；及其醫藥學上可接受之鹽。
  8. 如請求項6之化合物，其中A1為 及其醫藥學上可接受之鹽。
  9. 如請求項6之化合物，其中R13a為H或CH3；及其醫藥學 上可接受之鹽。
  10. 如請求項1之化合物，其中B1為 及其醫藥學上可接受之鹽。
  11. 如請求項10之化合物，其中B1為 及其醫藥學上可接受之鹽。
  12. 如請求項11之化合物，其中R13b為H、F、Br、Cl、-CF3、-CH3或-OCH3；R14b為H或Cl；且R15b為H或F；及其醫藥學上可接受之鹽。
  13. 如請求項11之化合物，其中B1為 及其醫藥學上可接受之鹽。
  14. 如請求項1之化合物，其中B1-ZB-為B1-CH2CH2-、B1-CHR1C(O)-、B1-C(O)-、B1-CH2CH2C(O)-、B1-OCH2C(O)-、B1-CH(OH)CH2-或B1-CH(CH2OH)-；及其醫藥學上可接受之鹽。
  15. 如請求項14之化合物，其中B1-ZB-為B1-CH2CH2-、B1-CHR1C(O)-或B1-CH(OH)CH2-；及其醫藥學上可接受之鹽。
  16. 如請求項1之化合物，其中-ZA-A1為-CHR21CR2R22-A1、-CH=CH-A1、-C≡C-A1、-S-A1、-CH2O-A1、-C(O)CH2-A1、-O-A1、-CH2CH(OH)-A1、-NHCH2-A1、-CH2N(CH3)CH2CH(OH)-A1、-CH2N(CH3)CH(CH2OH)-A1、-CH2N(CH3)-A1、-CH2S-A1、-CH2O-A1、CH2S(O)-A1、-CH2S(O)2-A1或-NH-A1；及其醫藥學上可接受之鹽。
  17. 如請求項16之化合物，其中-ZA-A1為-CH2CH2-A1、-CH2O-A1或-CH2CH(OH)-A1；及其醫藥學上可接受之鹽。
  18. 如請求項1之化合物，其為1,4-雙[2-(4-硝基苯基)乙基]哌啶-4-甲酸甲酯、4-[(E)-2-(4-硝基苯基)乙烯基]-1-[2-(4-硝基苯基)乙基]哌啶、1,4-雙[2-(4-硝基苯基)乙基]哌啶、2-(4-(1H-四唑-1-基)苯基)-1-(4-(4-硝基苯乙基)哌啶-1-基)乙酮、1-{4-[(E)-2-(2,1,3-苯并噁二唑-5-基)乙烯基]哌啶-1-基}-2-[4-(1H)四唑-1-基)苯基]乙酮、5-[(E)-2-(1-{[4-(1H)-四唑-1-基)苯基]乙醯基}哌啶-4-基)乙烯基]-2-苯并呋喃-1(3H)-酮、5-[2-(1-{[4-(1H-四唑-1-基)苯基]乙醯基}哌啶-4-基)乙 基]-2-苯并呋喃-1(3H)-酮、1-{4-[2-(2,1,3-苯并噁二唑-5-基)乙基]-4-羥基哌啶-1-基}-2-[4-(1H-四唑-1-基)苯基]乙酮、5-[2-(1-{[4-(1H-四唑-1-基)苯基]乙醯基}-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)乙基]-2-苯并呋喃-1(3H)-酮、2-氟-5-[(4-羥基-1-{[4-(1H-四唑-1-基)苯基]乙醯基}哌啶-4-基)乙炔基]苯甲腈、5-[2-(4-氟-1-{[4-(1H-四唑-1-基)苯基]乙醯基}哌啶-4-基)乙基]-2-苯并呋喃-1(3H)-酮、1-{4-[(4-硝基苯基)硫基]哌啶-1-基}-2-[4-(1H-四唑-1-基)苯基]乙酮、2-氟-5-[2-(4-羥基-1-{[4-(1H-四唑-1-基)苯基]乙醯基}哌啶-4-基)乙基]苯甲腈、2-氟-5-[2-(4-氟-1-{[4-(1H-四唑-1-基)苯基]乙醯基}哌啶-4-基)乙基]苯甲腈、4-[2-(3-氰基-4-氟苯基)乙基]-1-{[4-(1H-四唑-1-基)苯基]乙醯基}哌啶-4-甲酸乙酯、乙酸4-[2-(3-氰基-4-氟苯基)乙基]-1-{[4-(1H-四唑-1-基)苯基]乙醯基}哌啶-4-基酯、2-氟-5-[2-(1-{[4-(1H-四唑-1-基)苯基]乙醯基}-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)乙基]苯甲腈、2-氟-5-[2-(4-羥基-1-{[2-甲基-4-(1H-四唑-1-基)苯基]乙醯基}哌啶-4-基)乙基]苯甲腈、2-氟-5-(2-{4-羥基-1-[(4-硝基苯基)乙醯基]哌啶-4-基} 乙基)苯甲腈、2-氟-5-[2-(4-羥基-1-{[5-(1H-四唑-1-基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基]羰基}哌啶-4-基)乙基]苯甲腈、5-[(4-羥基-1-{[4-(1H-四唑-1-基)苯基]乙醯基}哌啶-4-基)乙炔基]-2-甲氧基苯甲腈、3-[2-(4-羥基-1-{[4-(1H-四唑-1-基)苯基]乙醯基}哌啶-4-基)乙基]苯甲腈、3-[2-(4-氟-1-{[4-(1H-四唑-1-基)苯基]乙醯基}哌啶-4-基)乙基]苯甲腈、3-[(4-羥基-1-{[4-(1H-四唑-1-基)苯基]乙醯基}哌啶-4-基)乙炔基]-4-甲基苯甲腈、2-氯-4-(2-{4-[2-(3-氰基-4-氟苯基)乙基]-4-羥基哌啶-1-基}-2-側氧基(oxo)乙基)苯甲腈、2-氟-5-{2-[4-(羥基甲基)-1-{[4-(1H-四唑-1-基)苯基]乙醯基}哌啶-4-基]乙基}苯甲腈、5-{2-[4-(二氟甲基)-1-{[4-(1H-四唑-1-基)苯基]乙醯基}哌啶-4-基]乙基}-2-氟苯甲腈、5-[2-(3-{[4-(1H-四唑-1-基)苯基]乙醯基}-3-氮雜雙環[3.1.0]己-6-基)乙基]-2-苯并呋喃-1(3H)-酮、2-氟-5-[(E)-2-(4-羥基-1-{[4-(1H-四唑-1-基)苯基]乙醯基}哌啶-4-基)乙烯基]苯甲腈、2-氟-5-(2-{4-羥基-1-[2-(1-側氧基-1,3-二氫-2-苯并呋喃-5-基)乙基]哌啶-4-基}乙基)苯甲腈、2-氟-5-[2-(4-羥基-1-{[4-(1H-四唑-1-基)-2-(三氟甲基) 苯基]乙醯基}哌啶-4-基)乙基]苯甲腈、2-氟-5-[2-(4-羥基-1-{[4-(1H-四唑-1-基)苯基]乙醯基}哌啶-4-基)環丙基]苯甲腈、2,6-二氟-3-[(4-羥基-1-{[4-(1H-四唑-1-基)苯基]乙醯基}哌啶-4-基)乙炔基]苯甲腈、2,6-二氟-3-[2-(4-羥基-1-{[4-(1H-四唑-1-基)苯基]乙醯基}哌啶-4-基)乙基]苯甲腈、3-[(4-羥基-1-{[4-(1H-四唑-1-基)苯基]乙醯基}哌啶-4-基)乙炔基]-6-甲氧基-2-甲基苯甲腈、6-氟-3-[(4-羥基-1-{[4-(1H-四唑-1-基)苯基]乙醯基}哌啶-4-基)乙炔基]-2-甲基苯甲腈、6-氟-3-[2-(4-羥基-1-{[4-(1H-四唑-1-基)苯基]乙醯基}哌啶-4-基)乙基]-2-甲基苯甲腈、3-[2-(4-羥基-1-{[4-(1H-四唑-1-基)苯基]乙醯基}哌啶-4-基)乙基]-6-甲氧基-2-甲基苯甲腈、2-氯-6-氟-3-[(4-羥基-1-{[4-(1H-四唑-1-基)苯基]乙醯基}哌啶-4-基)乙炔基]苯甲腈、2-氯-6-氟-3-[2-(4-羥基-1-{[4-(1H-四唑-1-基)苯基]乙醯基}哌啶-4-基)乙基]苯甲腈、4-甲基-5-[(E)-2-(1-{[4-(1H-四唑-1-基)苯基]乙醯基}哌啶-4-基)乙烯基]-2-苯并呋喃-1(3H)-酮、4-甲基-5-[2-(1-{[4-(1H-四唑-1-基)苯基]乙醯基}哌啶-4-基)乙基]-2-苯并呋喃-1(3H)-酮、3-[(4-羥基-1-{[4-(1H-四唑-1-基)苯基]乙醯基}哌啶-4- 基)乙炔基]-2-甲基苯甲腈、3-[2-(4-羥基-1-{[4-(1H-四唑-1-基)苯基]乙醯基}哌啶-4-基)乙炔基]-2-甲基苯甲腈、2-氟-3-[(4-羥基-1-{[4-(1H-四唑-1-基)苯基]乙醯基}哌啶-4-基)乙炔基]-6-甲氧基苯甲腈、2-氟-3-[2-(4-羥基-1-{[4-(1H-四唑-1-基)苯基]乙醯基}哌啶-4-基)乙基]-6-甲氧基苯甲腈、5-[(E)-2-{1-[(1-側氧基-1,3-二氫-2-苯并呋喃-5-基)乙醯基]哌啶-4-基}乙烯基]-2-苯并呋喃-1(3H)-酮、2-氟-5-[(E)-2-{1-[(1-側氧基-1,3-二氫-2-苯并呋喃-5-基)乙醯基]哌啶-4-基}乙烯基]苯甲腈、2-氟-5-(2-{1-[(1-側氧基-1,3-二氫-2-苯并呋喃-5-基)乙醯基]哌啶-4-基}乙基)苯甲腈、5-(2-{1-[(1-側氧基-1,3-二氫-2-苯并呋喃-5-基)乙醯基]哌啶-4-基}乙基)-2-苯并呋喃-1(3H)-酮、5-[(1-{[4-(1H-四唑-1-基)苯基]乙醯基}哌啶-4-基)硫基]-2-苯并呋喃-1(3H)-酮、2-甲氧基-4-(2-側氧基-2-(4-[(E)-2-(1-側氧基-1,3-二氫-2-苯并呋喃-5-基)乙烯基]哌啶-1-基}乙基]苯甲腈、2-甲氧基-4-(2-側氧基-2-(4-[2-(1-側氧基-1,3-二氫-2-苯并呋喃-5-基)乙基]哌啶-1-基}乙基]苯甲腈、5-[2-(4-{1-羥基-2-[4-(1H-四唑-1-基)苯基]乙基}哌啶-1-基)乙基]-2-苯并呋喃-1(3H)-酮、5-[(1-{[4-(1H-四唑-1-基)苯基]乙醯基}哌啶-4-基)甲氧 基]-2-苯并呋喃-1(3H)-酮、5-氟-2-甲氧基-4-(2-側氧基-2-{4-[2-(1-側氧基-1,3-二氫-2-苯并呋喃-5-基)乙基]哌啶-1-基}乙基)苯甲腈、4-氟-5-[2-(1-{[4-(1H-四唑-1-基)苯基]乙醯基}哌啶-4-基)乙基]-2-苯并呋喃-1(3H)-酮、4-甲基-5-[(1-{[4-(1H-四唑-1-基)苯基]乙醯基}哌啶-4-基)硫基]-2-苯并呋喃-1(3H)-酮、4-溴-5-[2-(1-{[4-(1H-四唑-1-基)苯基]乙醯基}哌啶-4-基)乙基]-2-苯并呋喃-1(3H)-酮、4-溴-5-[(Z)-2-(1-{[4-(1H-四唑-1-基)苯基]乙醯基}哌啶-4-基)乙烯基]-2-苯并呋喃-1(3H)-酮、3-氯-2-氟-4-(2-側氧基-2-{4-[2-(1-側氧基-1,3-二氫-2-苯并呋喃-5-基)乙基]哌啶-1-基}乙基)苯甲腈、2-甲氧基-4-[2-側氧基-2-(4-{[(1-側氧基-1,3-二氫-2-苯并呋喃-5-基)氧基]甲基}哌啶-1-基)乙基]苯甲腈、2-氟-3-甲基-4-(2-側氧基-2-{4-[2-(1-側氧基-1,3-二氫-2-苯并呋喃-5-基)乙基]哌啶-1-基}乙基)苯甲腈、2-溴-4-[2-側氧基-2-[4-[2-(1-側氧基-3H-異苯并呋喃-5-基)乙基]-1-哌啶基]乙基]苯甲腈、6-[2-(1-{[4-(1H-四唑-1-基)苯基]乙醯基}哌啶-4-基)乙基]-3,4-二氫-1H-異烯-1-酮、6-[2-(1-{[5-(1H-四唑-1-基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基]羰基}哌啶-4-基)乙基]-3,4-二氫-1H-異烯-1-酮、5-氟-2-甲氧基-4-(2-側氧基-2-{4-[2-(1-側氧基-3,4-二 氫-1H-異烯-6-基)乙基]哌啶-1-基}乙基)苯甲腈、4-溴-5-[(E)-2-(1-{[4-(1H-四唑-1-基)苯基]乙醯基}哌啶-4-基)乙烯基]-2-苯并呋喃-1(3H)-酮、5-[2-(4-{[4-(1H-四唑-1-基)苯基]乙醯基}哌啶-1-基)乙基]-2-苯并呋喃-1(3H)-酮、2-氟-5-甲氧基-4-(2-側氧基-2-{4-[2-(1-側氧基-1,3-二氫-2-苯并呋喃-5-基)乙基]哌啶-1-基}乙基)苯甲腈、2-甲氧基-4-(2-{4-[2-(1-側氧基-1,3-二氫-2-苯并呋喃-5-基)乙基]哌啶-1-基}乙基)苯甲腈、5-[2-(1-{[5-(1H-四唑-1-基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基]羰基}哌啶-4-基)乙基]-2-苯并呋喃-1(3H)-酮、2-氟-4-(3-側氧基-3-{4-[(1-側氧基-1,3-二氫-2-苯并呋喃-5-基)硫基]哌啶-1-基}丙基)苯甲腈、2,5-二氟-3-甲氧基-4-(2-側氧基-2-{4-[2-(1-側氧基-1,3-二氫-2-苯并呋喃-5-基)乙基]哌啶-1-基}乙基)苯甲腈、5-[(1-{[(1-側氧基-1,3-二氫-2-苯并呋喃-5-基)氧基]乙醯基}哌啶-4-基)氧基]-2-苯并呋喃-1(3H)-酮、2-氟-4-(3-側氧基-3-{4-[(1-側氧基-1,3-二氫-2-苯并呋喃-5-基)氧基]哌啶-1-基}丙基)苯甲腈、2-氟-3-甲氧基-4-(2-側氧基-2-{4-[2-(1-側氧基-1,3-二氫-2-苯并呋喃-5-基)乙基]哌啶-1-基}乙基)苯甲腈、2-甲基-7-[(E)-2-(1-{[4-(1H-四唑-1-基)苯基]乙醯基}哌啶-4-基)乙烯基]-4H-3,1-苯并噁嗪-4-酮、 3-甲基-6-[(E)-2-(1-{[4-(1H-四唑-1-基)苯基]乙醯基}哌啶-4-基)乙烯基]-3,4-二氫-1H-異烯-1-酮、3-甲基-6-[2-(1-{[4-(1H-四唑-1-基)苯基]乙醯基}哌啶-4-基)乙基]-3,4-二氫-1H-異烯-1-酮、5-[2-(1-{[6-(1H-四唑-1-基)吡啶-3-基]乙醯基}哌啶-4-基)乙基]-2-苯并呋喃-1(3H)-酮、5-{2-[4-(二甲基胺基)-1-{[4-(1H-四唑-1-基)苯基]乙醯基}哌啶-4-基]乙基}-2-氟苯甲腈、4-[(E)-2-{1-[2-(1-側氧基-1,3-二氫-2-苯并呋喃-5-基)乙基]哌啶-4-基}乙烯基]苯甲腈、4-[(E)-2-{1-[2-(1-側氧基-1,3-二氫-2-苯并呋喃-5-基)乙基]哌啶-4-基}乙烯基]苯甲腈、5-({1-[2-羥基-2-(1-側氧基-1,3-二氫-2-苯并呋喃-5-基)乙基]哌啶-4-基}硫基)-2-苯并呋喃-1(3H)-酮、5-[(1R)-1-羥基-2-{4-[2-羥基-2-(4-甲基-1-側氧基-1,3-二氫-2-苯并呋喃-5-基)乙基]哌啶-1-基}乙基]-4-甲基-2-苯并呋喃-1(3H)-酮、5-[(1R)-1-羥基-2-{4-[1-羥基-2-(4-甲基-1-側氧基-1,3-二氫-2-苯并呋喃-5-基)乙基]哌啶-1-基}乙基]-4-甲基-2-苯并呋喃-1(3H)-酮、4-甲基-5-[2-(4-{[(1-側氧基-1,3-二氫-2-苯并呋喃-5-基)甲基]胺基}哌啶-1-基)乙基]-2-苯并呋喃-1(3H)-酮、5-(2-{4-[(2,1,3-苯并噁二唑-5-基甲基)胺基]哌啶-1-基}乙基)-4-甲基-2-苯并呋喃-1(3H)-酮、 2-氟-4-[({1-[2-(4-甲基-1-側氧基-1,3-二氫-2-苯并呋喃-5-基)乙基]哌啶-4-基}胺基)甲基]苯甲腈、5-{(1R)-1-羥基-2-[4-({[(2R)-2-羥基-2-(1-側氧基-1,3-二氫-2-苯并呋喃-5-基)乙基](甲基)胺基}甲基)哌啶-1-基]乙基}-4-甲基-2-苯并呋喃-1(3H)-酮、5-{(1R)-1-羥基-2-[4-({[2-羥基-1-(1-側氧基-1,3-二氫-2-苯并呋喃-5-基)乙基](甲基)胺基}甲基)哌啶-1-基]乙基}-4-甲基-2-苯并呋喃-1(3H)-酮、6-[({1-[(2R)-2-羥基-2-(4-甲基-1-側氧基-1,3-二氫-2-苯并呋喃-5-基)乙基]哌啶-4-基}甲基)(甲基)胺基]吡啶-3-甲腈、5-[({1-[(2R)-2-羥基-2-(4-甲基-1-側氧基-1,3-二氫-2-苯并呋喃-5-基)乙基]哌啶-4-基}甲基)硫基]-4-甲基-2-苯并呋喃-1(3H)-酮、5-({1-[(2R)-2-羥基-2-(4-甲基-1-側氧基-1,3-二氫-2-苯并呋喃-5-基)乙基]哌啶-4-基}甲氧基)-4-甲基-2-苯并呋喃-1(3H)-酮、5-[({1-[(2R)-2-羥基-2-(4-甲基-1-側氧基-1,3-二氫-2-苯并呋喃-5-基)乙基]哌啶-4-基}甲氧基)-4-甲基-2-苯并呋喃-1(3H)-酮、5-[({1-[2-羥基-1-(4-甲基-1-側氧基-1,3-二氫-2-苯并呋喃-5-基)乙基]哌啶-4-基}甲基)亞磺醯基]-4-甲基-2-苯并呋喃-1(3H)-酮、4-甲基-5-{[(1-{[6-(1H-四唑-1-基)吡啶-3-基]乙醯基} 哌啶-4-基)甲基]硫基}-2-苯并呋喃-1(3H)-酮、5-({1-[(2R)-2-羥基-2-(4-甲基-1-側氧基-1,3-二氫-2-苯并呋喃-5-基)乙基]哌啶-4-基}甲基)磺醯基]-4-甲基-2-苯并呋喃-1(3H)-酮、6-[({1-[(2R)-2-羥基-2-(4-甲基-1-側氧基-1,3-二氫-2-苯并呋喃-5-基)乙基]哌啶-4-基}甲基)硫基]吡啶-3-甲腈、6-[({1-[(2R)-2-羥基-2-(4-甲基-1-側氧基-1,3-二氫-2-苯并呋喃-5-基)乙基]哌啶-4-基}甲基)亞磺醯基]吡啶-3-甲腈、6-({4-氟-1-[(2R)-2-羥基-2-(4-甲基-1-側氧基-1,3-二氫-2-苯并呋喃-5-基)乙基]哌啶-4-基}甲氧基)吡啶-3-甲腈、6-[({1-[(2R)-2-羥基-2-(4-甲基-1-側氧基-1,3-二氫-2-苯并呋喃-5-基)乙基]哌啶-4-基}甲基)硫基]-3,4-二氫-1H-異烯-1-酮、6-[({1-[(2R)-2-羥基-2-(4-甲基-1-側氧基-1,3-二氫-2-苯并呋喃-5-基)乙基]哌啶-4-基}甲基)亞磺醯基]-3,4-二氫-1H-異烯-1-酮、6-[({1-[(2R)-2-羥基-2-(4-甲基-1-側氧基-1,3-二氫-2-苯并呋喃-5-基)乙基]-4-苯基哌啶-4-基}甲氧基)吡啶-3-甲腈、6-({3-[(2R)-2-羥基-2-(4-甲基-1-側氧基-1,3-二氫-2-苯并呋喃-5-基)乙基]-3-氮雜雙環[3.1.0]己-6-基}甲氧基)吡啶-3-甲腈、6-[({1-[(2R)-2-羥基-2-(4-甲基-1-側氧基-1,3-二氫-2-苯 并呋喃-5-基)乙基]-4-甲基哌啶-4-基}甲氧基)吡啶-3-甲腈、6-({4-氟-1-[(2R)-2-羥基-2-(4-甲基-1-側氧基-1,3-二氫-2-苯并呋喃-5-基)乙基]哌啶-4-基}甲基)硫基]吡啶-3-甲腈、6-[({1-[(2R)-2-羥基-2-(4-甲基-1-側氧基-1,3-二氫-2-苯并呋喃-5-基)乙基]哌啶-4-基}甲基)磺醯基]-3,4-二氫-1H-異烯-1-酮、5-[1-羥基-2-(1-{[6-(1H-四唑-1-基)吡啶-3-基]乙醯基}哌啶-4-基)乙基]-4-甲基-2-苯并呋喃-1(3H)-酮、(R)-6-(1-(2-羥基-2-(4-甲基-1-側氧基-1,3-二氫異苯并呋喃-5-基)乙基)哌啶-4-基胺基)菸鹼甲腈、6-((1R,5S)-8-((R)-2-羥基-2-(4-甲基-1-側氧基-1,3-二氫異苯并呋喃-5-基)乙基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基胺基)菸鹼甲腈、5-((1R)-2-(6-([1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-8-基胺基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己-3-基)-1-羥基乙基)-4-甲基異苯并呋喃-1(3H)-酮，或(R)-5-(2-(4-([1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-8-基胺基)哌啶-1-基)-1-羥基乙基)-4-甲基異苯并呋喃-1(3H)-酮，或其醫藥學上可接受之鹽。
  19. 一種組合物，其包含如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，及醫藥學上可接受之載劑。
  20. 一種用於抑制ROMK之方法，該方法包含向有需要之患 者投與ROMK抑制有效量之如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
  21. 一種用於引起利尿、尿鈉排泄或兩者之方法，該方法包含向有需要之患者投與治療有效量之如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
  22. 一種用於治療高血壓、心臟衰竭或兩者之方法，該方法包含向有需要之患者投與治療有效量之如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
  23. 一種用於治療或預防一或多種病症之方法，該一或多種病症係選自由以下組成之群：肝硬化、急性及慢性腎功能不全、腎病症候群、肺動脈高血壓、心血管疾病、糖尿病、內皮細胞功能不良、舒張功能障礙、穩定及不穩定心絞痛、血栓、再狹窄、心肌梗塞、中風、心機能不全、肺張力亢進、動脈粥樣硬化、腹水、子癇前症、腦水腫、腎病變、血鈣過多、登特氏病(Dent's disease)及梅尼爾氏病(Meniere's disease)，該方法包含如適當向有需要之患者投與治療或預防有效量之如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
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