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KR20160107322A - 축합 ５－옥사졸리디논 유도체 - Google Patents

축합 ５－옥사졸리디논 유도체 Download PDF

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KR20160107322A
KR20160107322A KR1020167022249A KR20167022249A KR20160107322A KR 20160107322 A KR20160107322 A KR 20160107322A KR 1020167022249 A KR1020167022249 A KR 1020167022249A KR 20167022249 A KR20167022249 A KR 20167022249A KR 20160107322 A KR20160107322 A KR 20160107322A
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KR
South Korea
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Withdrawn
Application number
KR1020167022249A
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English (en)
Inventor
요헤이 이쿠마
마사토 이와타
종광 이
Original Assignee
다이닛본 스미토모 세이야꾸 가부시끼가이샤
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Publication date
Application filed by 다이닛본 스미토모 세이야꾸 가부시끼가이샤 filed Critical 다이닛본 스미토모 세이야꾸 가부시끼가이샤
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Abstract

본 발명은, 우수한 혈액응고방지 작용을 갖는, 축합 5-옥사졸리디논 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공하며, 이는 경구적으로 흡수되고, 혈전증 등을 위한 치료 약물로서 유용하다. 하기 식 (1) 로 나타내는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이 제공된다:
Figure pct00201

[식 중, L 은 치환될 수 있는 C1-4 알킬렌기를 나타내고; R11 및 R12 는 각각 독립적으로, 수소 원자, 또는 치환될 수 있는 C1-6 알킬기를 나타내고; X1 은 N 또는 CR1 을 나타내고; R1 및 R2 는 각각 독립적으로, 수소 원자, 할로겐 원자 또는 C1-6 알킬기를 나타내고; Ra 는 치환될 수 있는 C4-7 시클로알킬기 등을 나타내고; Rb 는 수소 원자 등을 나타냄].

Description

축합 ５－옥사졸리디논 유도체 {CONDENSED 5-OXAZOLIDINONE DERIVATIVE}
본 발명은, 혈액응고방지제로서 경구 투여할 수 있는 신규한 축합 5-옥사졸리디논 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다.
심근경색, 뇌경색 등을 유발하며 동맥 경화에 의해 발병하는 죽상경화혈전증, 및 폐색전증을 유발하는 심부 정맥혈전증은 인류 사인의 대부분을 차지하고 있다. "혈전 색전증 (정맥혈전증, 심근경색증, 폐색전증, 뇌색전증, 저속 진행 뇌혈전증 등) 의 치료 및 예방" 에 대한 징후를 갖는 혈액응고방지제로서 현재 대부분 사용되고 있는 와파린은 우수한 항혈전 작용을 나타내는 한편, 출혈시에는 지혈하기 어려워, 심각한 부작용으로서 출혈 합병증을 일으킨다. 이를 배경으로, 병적 혈전의 성장을 억제하며 혈관의 지혈에 영향을 주지 않는, 신규한 작용 기전을 갖는 혈전증 또는 혈전 색전증의 치료제 및 예방제의 개발이 강하게 요망되고 있다.
지혈과 혈전의 형성에는 많은 혈액 응고 인자 (캐스케이드) 가 관여하고 있는 것으로 알려져 있다. 따라서, 개별 혈액 응고 인자의 작용 기전을 해명함으로써 특정 혈액 응고 인자를 제어할 수 있다면, 이것이 상기 문제 해결을 위한 유력한 접근 방식으로 작용할 수 있다. 최근, 내인성 혈액 응고 인자 중 하나인 XI 인자 (FXI) 가 병적 혈전의 성장에 크게 관여하고 있는 것이 발견되고 있다 (비특허 문헌 1 및 2 참조). 특히, 병적 혈전의 성장 과정에 있어서, FXI 로부터 활성화 XI 인자 (FXIa) 가 산출되는 혈액 응고 캐스케이드 증진이 중요한 역할을 하는 것이 분명해졌다. 또한 FXI 는 출혈시의 지혈 기전에는 관여하지 않는 것이 밝혀지고 있다. 실제로, FXI 녹아웃 마우스를 사용하는 연구에 있어서, 정맥 혈전 모델에서의 혈전생성 억제 작용이 확인되었으며, 지혈 시간에 영향이 없는 것이 증명되고 있다 (비특허 문헌 3 참조). 따라서, FXIa 의 기능 억제 (이하, FXIa 억제로 지칭) 는, 상기 문제의 해결을 위한 매우 매력적인 접근방식이다.
특허 문헌 1 에는, 하기 식으로 나타내는 3-치환 프롤린 유도체가 우수한 FXIa 억제 활성을 가지며, 혈전증 및 혈전 색전증의 약물로서 유용하다는 것이 개시되어 있다:
[화학식 1]
Figure pct00001
[식 중,
고리 D 는 페닐 고리, 또는 5- 또는 6-원 헤테로아릴 고리를 나타내고; m 은 0, 1 또는 2 를 나타내고; Ra 는 임의 치환된 5- 내지 10-원 헤테로아릴기 등을 나타내고; 다수의 Rb 부분은 각각 독립적으로 할로겐 원자 등을 나타내고; L 은 -CR61=CR71-, -CR61R62-CR71R72-, -NR61-C(=O)-, 또는 -CR61R62-NR71- (식 중, R61, R62, R71 및 R72 는 각각 독립적으로, 수소 원자 등을 나타냄) 를 나타내고; Rc 는 임의 치환된 C6-10아릴기 등을 나타내고; Rd 는 수소 원자 등을 나타내고; 고리 Q 는 상기 식 (3α') 로 나타내는 기 등을 나타냄].
특허 문헌 2 에는, 하기 식 (I) 로 나타내는 피롤리딘 유도체가 선택적 FXIa 억제 활성을 가지며, 혈전 색전증의 약물로서 유용하다는 것이 개시되어 있다:
[화학식 2]
Figure pct00002
[식 중,
Cyc A 는 C3-C8 시클로알킬 등을 나타내고; Cyc B 는 C6-C10 아릴, 5- 내지 10-원 헤테로아릴 등을 나타내고; Cyc C 는 C3-C8 시클로알킬 등을 나타내고; R1 은 -C1-4 알킬렌-NH2 등을 나타내고; t 는 0 내지 6 을 나타내고; R2 는 -COOH 등을 나타내고; m 은 0 내지 6 을 나타내고; R3 은 -CO-NH2 등을 나타내고; n 은 0 내지 6 을 나타내고; R4 는 단결합 등을 나타내고; R5 는 -CO-NH- 등을 나타냄].
국제 공개 번호 WO 2013/118805 국제 공개 번호 WO 2013/174937
Blood 2010, 115, 2569. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2010, 30, 388. J. Thromb. Haemost. 2006, 4, 1982.
임상 현장에서는, 치료 목적, 환자의 환경 등으로 인해 약물 투여를 위해 몇몇 투여 경로를 선택할 수 있어야 한다. 특히 경구제는 주사제와 비교하여 투여가 용이하고 간편하며, 재택 투여도 가능하므로 임상적으로 매우 중요하다. 따라서, 우수한 경구 흡수성을 갖는 혈액응고방지제의 개발이 강하게 요망되고 있다.
본 발명은, 우수한 혈액응고방지 작용 및 경구 흡수성을 가지며 혈전증, 혈전 색전증 등의 약물로서 유용한 신규 화합물의 제공을 목적으로 한다.
본 발명자들은, 상기 과제를 달성하기 위해서 예의 연구한 결과, 하기 식 (1) 로 나타내는 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염 (이하 필요에 따라 "본 발명의 화합물" 로 총괄하여 지칭함) 이, 그의 측쇄의 말단 부분에 트리시클릭 축합 옥사졸리디논 고리를 갖는 면에서, 특허 문헌 1 및 2 에서 나타낸 식으로 나타내는 피롤리딘 유도체와는 구조적으로 상이한 신규 화합물이며, 상기 화합물이 우수한 경구 흡수성을 나타내고 생체내에서 대사작용을 통해 강력한 FXIa 억제 활성을 갖는 카르복실산 형태로 변환되는 전구약물로서 작용한다는 것을 발견하여, 본 발명을 완성하였다.
구체적으로, 본 발명은 하기와 같다:
[1] 하기 식 (1) 로 나타내는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
[화학식 3]
Figure pct00003
[식 중,
L 은 임의 치환된 C1-4 알킬렌기를 나타내고;
R11 및 R12 는 각각 독립적으로, 수소 원자, 임의 치환된 C1-6 알킬기, 임의 치환된 C3-8 시클로알킬기, 임의 치환된 페닐기, 임의 치환된 5- 또는 6-원 헤테로아릴기, 또는 임의 치환된 3- 내지 8-원 포화 헤테로시클릭기를 나타내거나, 이들이 결합하는 탄소 원자와 함께, 3- 내지 8-원 시클로알칸 고리 또는 3- 내지 8-원 포화 헤테로시클릭 고리를 형성하고, 이때 3- 내지 8-원 시클로알칸 고리 또는 3- 내지 8-원 포화 헤테로시클릭 고리는 각각 할로겐 원자, 히드록시, 시아노, C1-6 알콕시 및 C1-6 알킬로 이루어지는 군에서 선택되는 동일하거나 상이한 1 내지 4 개의 기에 의해 임의 치환될 수 있고;
X1 은 N 또는 CR1 을 나타내고;
R1 및 R2 는 각각 독립적으로, 수소 원자, 할로겐 원자, C1-6 알콕시기, 또는 C1-6 알킬기를 나타내고;
Ra 는 임의 치환된 C4-7 시클로알킬기, 임의 치환된 페닐기, 임의 치환된 피리딜기, 임의 치환된 4- 내지 7-원 포화 헤테로시클릭기, 임의 치환된 C1-6 알콕시기, 임의 치환된 C4-7 시클로알콕시기, 임의 치환된 페녹시기, 또는 임의 치환된 4- 내지 7-원 포화 헤테로시클릴옥시기를 나타내고;
Rb 는 수소 원자, C1-6 알콕시카르보닐기, 하기 식 (2a) 로 나타내는 기:
[화학식 4]
Figure pct00004
(식 중,
R3 은 수소 원자, 또는 C1-6 알킬기를 나타냄), 또는
하기 식 (2b) 를 나타내는 기:
[화학식 5]
Figure pct00005
(식 중,
R4 및 R5 는 각각 독립적으로, 수소 원자 또는 C1-6 알킬기를 나타내고;
R6 은 C1-6 알킬기를 나타냄) 를 나타냄].
[2] L 이, 할로겐 원자, 옥소기, 히드록시기 및 C1-6 알콕시기로 이루어지는 군에서 선택되는 1 내지 3 개의 동일하거나 상이한 기에 의해 임의 치환될 수 있는 C1-4 알킬렌기이고;
R11 및 R12 가 각각 독립적으로 하기의 것이거나,
(1) 수소 원자,
(2) 하기로 이루어지는 군에서 선택되는 1 내지 3 개의 동일하거나 상이한 기에 의해 임의 치환될 수 있는 C1-6 알킬기;
a) 할로겐 원자,
b) 히드록시,
c) 시아노,
d) C1-6 알콕시, 및
e) C4-7 시클로알킬,
3) 하기로 이루어지는 군에서 선택되는 1 내지 4 개의 동일하거나 상이한 기에 의해 임의 치환될 수 있는 C3-8 시클로알킬기;
(a) 할로겐 원자,
(b) 히드록시,
(c) 시아노,
(d) C1-6 알콕시,
(e) C1-6 알킬, 및
(f) 옥소,
(4) C3-8 시클로알킬기 (3) 에 있어서의 치환기 (a)~(e) 로 이루어지는 군에서 선택되는 1 내지 4 개의 동일하거나 상이한 기에 의해 임의 치환될 수 있는 페닐기,
(5) C3-8 시클로알킬기 (3) 에 있어서의 치환기 (a)~(e) 로 이루어지는 군에서 선택되는 1 내지 4 개의 동일하거나 상이한 기에 의해 임의 치환될 수 있는 5- 또는 6-원 헤테로아릴기, 또는
(6) C3-8 시클로알킬기 (3) 에 있어서의 치환기 (a)~(f) 로 이루어지는 군에서 선택되는 1 내지 4 개의 동일하거나 상이한 기에 의해 임의 치환될 수 있는 3- 내지 8-원 포화 헤테로시클릭기,
R11 및 R12 가, 이들이 결합하는 탄소 원자와 함께, 3- 내지 8-원 시클로알칸 고리 또는 3- 내지 8-원 포화 헤테로시클릭 고리를 형성하고, 이때 3- 내지 8-원 시클로알칸 고리 및 3- 내지 8-원 포화 헤테로시클릭고리는 각각 C3-8 시클로알킬기 (3) 에 있어서의 치환기 (a)~(e) 로 이루어지는 군에서 선택되는 1 내지 4 개의 동일하거나 상이한 기에 의해 임의 치환될 수 있고;
Ra 가,
(1) 하기로 이루어지는 군에서 선택되는 1 내지 4 개의 동일하거나 상이한 기에 의해 임의 치환될 수 있는 C4-7 시클로알킬기;
(a) 할로겐 원자,
(b) 히드록시,
(c) 시아노,
(d) C1-6 알콕시,
(e) C1-6 알킬, 및
(f) 옥소,
(2) C4-7 시클로알킬 (1) 에 있어서의 치환기 (a)~(e) 로 이루어지는 군에서 선택되는 1 내지 4 개의 동일하거나 상이한 기에 의해 임의 치환될 수 있는 페닐기,
(3) C4-7 시클로알킬 (1) 에 있어서의 치환기 (a)~(e) 로 이루어지는 군에서 선택되는 1 내지 4 개의 동일하거나 상이한 기에 의해 임의 치환될 수 있는 피리딜기,
(4) C4-7 시클로알킬 (1) 에 있어서의 치환기 (a)~(f) 로 이루어지는 군에서 선택되는 1 내지 4 개의 동일하거나 상이한 기에 의해 임의 치환될 수 있는 4- 내지 7-원 포화 헤테로시클릭기, 또는
(5) 하기에 의해 임의 치환될 수 있는 C1-6 알콕시기;
(a) 할로겐 원자,
(b) C1-6 알콕시,
(c) C4-7 시클로알킬 (1) 에 있어서의 치환기 (a)~(f) 로 이루어지는 군에서 선택되는 1 내지 4 개의 동일하거나 상이한 기에 의해 임의 치환될 수 있는 C4-7 시클로알킬,
(d) C4-7 시클로알킬 (1) 에 있어서의 치환기 (a)~(e) 로 이루어지는 군에서 선택되는 1 내지 4 개의 동일하거나 상이한 기에 의해 임의 치환될 수 있는 페닐,
(e) C4-7 시클로알킬 (1) 에 있어서의 치환기 (a)~(e) 로 이루어지는 군에서 선택되는 1 내지 3 개의 동일하거나 상이한 기에 의해 임의 치환될 수 있는 피리딜, 또는
(f) C4-7 시클로알킬 (1) 에 있어서의 치환기 (a)~(f) 로 이루어지는 군에서 선택되는 1 내지 4 개의 동일하거나 상이한 기에 의해 임의 치환될 수 있는 4- 내지 7-원 포화 헤테로시클릭 고리,
(6) C4-7 시클로알킬 (1) 에 있어서의 치환기 (a)~(f) 로 이루어지는 군에서 선택되는 1 내지 4 개의 동일하거나 상이한 기에 의해 임의 치환될 수 있는 C4-7 시클로알콕시기,
(7) C4-7 시클로알킬 (1) 에 있어서의 치환기 (a)~(e) 로 이루어지는 군에서 선택되는 1 내지 4 개의 동일하거나 상이한 기에 의해 임의 치환될 수 있는 페녹시기, 또는
(8) C4-7 시클로알킬 (1) 에 있어서의 치환기 (a)~(f) 로 이루어지는 군에서 선택되는 1 내지 4 개의 동일하거나 상이한 기에 의해 임의 치환될 수 있는 4- 내지 7-원 포화 헤테로시클릴옥시기인,
[1] 에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
[3] L 이, 할로겐 원자, 옥소기, 히드록시기 및 C1-6 알콕시기로 이루어지는 군에서 선택되는 1 내지 3 개의 동일하거나 상이한 기에 의해 임의 치환될 수 있는 C1-4 알킬렌기이고;
R11 및 R12 가, 각각 독립적으로 하기의 것이거나;
(1) 수소 원자,
(2) 하기로 이루어지는 군에서 선택되는 1 내지 3 개의 동일하거나 상이한 기에 의해 임의 치환될 수 있는 C1-6 알킬기;
(a) 할로겐 원자,
(b) 히드록시,
(c) 시아노,
(d) C1-6 알콕시, 및
(e) C4-7 시클로알킬,
(3) 하기로 이루어지는 군에서 선택되는 1 내지 4 개의 동일하거나 상이한 기에 의해 임의 치환될 수 있는 C3-8 시클로알킬기;
(a) 할로겐 원자,
(b) 히드록시,
(c) 시아노,
(d) C1-6 알콕시, 및
(e) C1-6 알킬,
(4) C3-8 시클로알킬기 (3) 에 있어서의 치환기 (a)~(e) 로 이루어지는 군에서 선택되는 1 내지 4 개의 동일하거나 상이한 기에 의해 임의 치환될 수 있는 페닐기,
(5) C3-8 시클로알킬기 (3) 에 있어서의 치환기 (a)~(e) 로 이루어지는 군에서 선택되는 1 내지 4 개의 동일하거나 상이한 기에 의해 임의 치환될 수 있는 5- 또는 6-원 헤테로아릴기, 또는
(6) C3-8 시클로알킬기 (3) 에 있어서의 치환기 (a)~(e) 로 이루어지는 군에서 선택되는 1 내지 4 개의 동일하거나 상이한 기에 의해 임의 치환될 수 있는 3- 내지 8-원 포화 헤테로시클릭기,
R11 및 R12 가, 이들이 결합하는 탄소 원자와 함께, 3- 내지 8-원 시클로알칸 고리 또는 3- 내지 8-원 포화 헤테로시클릭 고리를 형성하고, 이때 3- 내지 8-원 시클로알칸 고리 및 3- 내지 8-원 포화 헤테로시클릭 고리는 각각 C3-8 시클로알킬기 (3) 에 있어서의 치환기 (a)~(e) 로 이루어지는 군에서 선택되는 1 내지 4 개의 동일하거나 상이한 기에 의해 임의 치환될 수 있고;
Ra 가,
(1) 하기로 이루어지는 군에서 선택되는 1 내지 4 개의 동일하거나 상이한 기에 의해 임의 치환될 수 있는 C4-7 시클로알킬기;
(a) 할로겐 원자,
(b) 히드록시,
(c) 시아노,
(d) C1-6 알콕시, 및
(e) C1-6 알킬,
(2) C4-7 시클로알킬 (1) 에 있어서의 치환기 (a)~(e) 로 이루어지는 군에서 선택되는 1 내지 4 개의 동일하거나 상이한 기에 의해 임의 치환될 수 있는 페닐기,
(3) C4-7 시클로알킬 (1) 에 있어서의 치환기 (a)~(e) 로 이루어지는 군에서 선택되는 1 내지 4 개의 동일하거나 상이한 기에 의해 임의 치환될 수 있는 피리딜기,
(4) C4-7 시클로알킬 (1) 에 있어서의 치환기 (a)~(e) 로 이루어지는 군에서 선택되는 1 내지 4 개의 동일하거나 상이한 기에 의해 임의 치환될 수 있는 4- 내지 7-원 포화 헤테로시클릭기,
(5) 하기에 의해 임의 치환될 수 있는 C1-6 알콕시기;
(a) 할로겐 원자,
(b) C1-6 알콕시,
(c) C4-7 시클로알킬 (1) 에 있어서의 치환기 (a)~(e) 로 이루어지는 군에서 선택되는 1 내지 4 개의 동일하거나 상이한 기에 의해 임의 치환될 수 있는 C4-7 시클로알킬,
(d) 페닐(그 기는, 상기 C4-7 시클로알킬 (1) 에 있어서의 치환기 (a)~(e) 로 이루어지는 군에서 선택되는 1 내지 4 개의 동일하거나 상이한 기에 의해 임의 치환될 수 있),
(e) C4-7 시클로알킬 (1) 에 있어서의 치환기 (a)~(e) 로 이루어지는 군에서 선택되는 1 내지 3 개의 동일하거나 상이한 기에 의해 임의 치환될 수 있는 피리딜, 또는
(f) C4-7 시클로알킬 (1) 에 있어서의 치환기 (a)~(e) 로 이루어지는 군에서 선택되는 1 내지 4 개의 동일하거나 상이한 기에 의해 임의 치환될 수 있는 4- 내지 7-원 포화 헤테로시클릭 고리,
(6) C4-7 시클로알킬 (1) 에 있어서의 치환기 (a)~(e) 로 이루어지는 군에서 선택되는 1 내지 4 개의 동일하거나 상이한 기에 의해 임의 치환될 수 있는 C4-7 시클로알콕시기,
(7) C4-7 시클로알킬 (1) 에 있어서의 치환기 (a)~(e) 로 이루어지는 군에서 선택되는 1 내지 4 개의 동일하거나 상이한 기에 의해 임의 치환될 수 있는 페녹시기, 또는
(8) C4-7 시클로알킬 (1) 에 있어서의 치환기 (a)~(e) 로 이루어지는 군에서 선택되는 1 내지 4 개의 동일하거나 상이한 기에 의해 임의 치환될 수 있는 4- 내지 7-원 포화 헤테로시클릴옥시기인,
[1] 에 따른 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
[4] L 이 1 내지 3 개의 불소 원자에 의해 임의 치환될 수 있는 C1-4 알킬렌기인, [1] 내지 [3] 중 어느 하나에 따른 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
[5] Rb 가 수소 원자, 또는 하기 식 (2a) 로 나타내는 기인, [1] 내지 [4] 중 어느 하나에 따른 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
[화학식 6]
Figure pct00006
[식 중,
R3 은 수소 원자 또는 C1-6 알킬기를 나타냄].
[6] Ra 가,
(1) 하기로 이루어지는 군에서 선택되는 1 내지 4 개의 동일하거나 상이한 기에 의해 임의 치환될 수 있는 C4-7 시클로알킬기;
(a) 할로겐 원자,
(b) C1-6 알콕시, 및
(c) C1-6 알킬,
(2) C4-7 시클로알킬기 (1) 에 있어서의 치환기 (a)~(c) 로 이루어지는 군에서 선택되는 1 내지 4 개의 동일하거나 상이한 기에 의해 임의 치환될 수 있는 페닐기, 또는
(3) C4-7 시클로알킬기 (1) 에 있어서의 치환기 (a)~(c) 로 이루어지는 군에서 선택되는 1 내지 4 개의 동일하거나 상이한 기에 의해 임의 치환될 수 있는 4- 내지 7-원 포화 헤테로시클릭기인,
[1] 내지 [5] 중 어느 하나에 따른 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
[7] R11 및 R12 가 각각 독립적으로,
(1) 수소 원자,
(2) 하기로 이루어지는 군에서 선택되는 1 내지 3 개의 동일하거나 상이한 기에 의해 임의 치환될 수 있는 C1-6 알킬기;
(a) 할로겐 원자,
(b) C1-6 알콕시, 및
(c) C4-7 시클로알킬,
(3) 하기로 이루어지는 군에서 선택되는 1 내지 4 개의 동일하거나 상이한 기에 의해 임의 치환될 수 있는 C3-8 시클로알킬기;
(a) 할로겐 원자,
(b) C1-6 알콕시, 및
(c) C1-6 알킬, 또는
(4) C3-8 시클로알킬기 (3) 에 있어서의 치환기 (a)~(c) 로 이루어지는 군에서 선택되는 1 내지 4 개의 동일하거나 상이한 기에 의해 임의 치환될 수 있는 페닐기인, [1] 내지 [6] 중 어느 하나에 따른 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
[8] R11 및 R12 가 각각 독립적으로, 수소 원자, 또는 1 내지 3 개의 동일하거나 상이한 할로겐 원자에 의해 임의 치환될 수 있는 C1-6 알킬기인, [1] 내지 [7] 중 어느 하나에 따른 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
[9] R11 및 R12 가, 이들이 결합하는 탄소 원자와 함께, 4- 내지 7-원 시클로알칸 고리 또는 4- 내지 7-원 포화 헤테로시클릭 고리를 형성하고, 이때 4- 내지 7-원 시클로알칸 고리 및 4- 내지 7-원 포화 헤테로시클릭 고리는 각각 할로겐 원자 및 C1-6 알킬로 이루어지는 군에서 선택되는 1 내지 4 개의 동일하거나 상이한 기에 의해 임의 치환될 수 있는, [1] 내지 [6] 중 어느 하나에 따른 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
[10] L 이 1 내지 3 개의 불소 원자에 의해 치환되는 C1-4 알킬렌기인, [1] 내지 [9] 중 어느 하나에 따른 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
[11] 하기 식 (2) 로 나타내는, [1] 에 따른 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
[화학식 7]
Figure pct00007
[식 중,
R11, R12, Ra, Rb, X1 및 R2 는 [1] 에서 정의한 바와 동일하며, R21 및 R22 는 각각 독립적으로, 수소 원자, 불소 원자, 또는 1 내지 3 개의 불소 원자에 의해 임의 치환되는 메틸기를 나타냄].
[12] R11 및 R12 가 각각 독립적으로 하기의 것이거나,
(1) 수소 원자,
(2) 하기로 이루어지는 군에서 선택되는 1 내지 3 개의 동일하거나 상이한 기에 의해 임의 치환될 수 있는 C1-6 알킬기;
(a) 할로겐 원자,
(b) 히드록시,
(c) 시아노,
(d) C1-6 알콕시, 및
(e) C4-7 시클로알킬,
(3) 하기로 이루어지는 군에서 선택되는 1 내지 4 개의 동일하거나 상이한 기에 의해 임의 치환될 수 있는 C3-8 시클로알킬기;
(a) 할로겐 원자,
(b) 히드록시,
(c) 시아노,
(d) C1-6 알콕시,
(e) C1-6 알킬, 및
(f) 옥소,
(4) C3-8 시클로알킬기 (3) 에 있어서의 치환기 (a)~(e) 로 이루어지는 군에서 선택되는 1 내지 4 개의 동일하거나 상이한 기에 의해 임의 치환될 수 있는 페닐기,
(5) C3-8 시클로알킬기 (3) 에 있어서의 치환기 (a)~(e) 로 이루어지는 군에서 선택되는 1 내지 4 개의 동일하거나 상이한 기에 의해 임의 치환될 수 있는 5- 또는 6-원 헤테로아릴기, 또는
(6) C3-8 시클로알킬기 (3) 에 있어서의 치환기 (a)~(f) 로 이루어지는 군에서 선택되는 1 내지 4 개의 동일하거나 상이한 기에 의해 임의 치환될 수 있는 3- 내지 8-원 포화 헤테로시클릭기,
R11 및 R12 가, 이들이 결합하는 탄소 원자와 함께, 3- 내지 8-원 시클로알칸 고리 또는 3- 내지 8-원 포화 헤테로시클릭 고리를 형성하고, 이때 3- 내지 8-원 시클로알칸 고리 및 3- 내지 8-원 포화 헤테로시클릭 고리는 각각 C3-8 시클로알킬기 (3) 에 있어서의 치환기 (a)~(e) 로 이루어지는 군에서 선택되는 1 내지 4 개의 동일하거나 상이한 기에 의해 임의 치환될 수 있고,
Ra 가,
(1) 하기로 이루어지는 군에서 선택되는 1 내지 4 개의 동일하거나 상이한 기에 의해 임의 치환될 수 있는 C4-7 시클로알킬기;
(a) 할로겐 원자,
(b) 히드록시,
(c) 시아노,
(d) C1-6 알콕시,
(e) C1-6 알킬, 및
(f) 옥소,
(2) C4-7 시클로알킬기 (1) 에 있어서의 치환기 (a)~(e) 로 이루어지는 군에서 선택되는 1 내지 4 개의 동일하거나 상이한 기에 의해 임의 치환될 수 있는 페닐기,
(3) C4-7 시클로알킬기 (1) 에 있어서의 치환기 (a)~(e) 로 이루어지는 군에서 선택되는 1 내지 4 개의 동일하거나 상이한 기에 의해 임의 치환될 수 있는 피리딜기,
(4) C4-7 시클로알킬기 (1) 에 있어서의 치환기 (a)~(f) 로 이루어지는 군에서 선택되는 1 내지 4 개의 동일하거나 상이한 기에 의해 임의 치환될 수 있는 4- 내지 7-원 포화 헤테로시클릭기,
(5) C4-7 시클로알킬기 (1) 에 있어서의 치환기 (a)~(f) 로 이루어지는 군에서 선택되는 1 내지 4 개의 동일하거나 상이한 기에 의해 임의 치환될 수 있는 C4-7 시클로알콕시기, 또는
(6) C4-7 시클로알킬기 (1) 에 있어서의 치환기 (a)~(e) 로 이루어지는 군에서 선택되는 1 내지 4 개의 동일하거나 상이한 기에 의해 임의 치환될 수 있는 페녹시기인,
[11] 에 따른 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
[13] R11 및 R12 가 각각 독립적으로 하기의 것이거나:
(1) 수소 원자,
(2) 하기로 이루어지는 군에서 선택되는 1 내지 3 개의 동일하거나 상이한 기에 의해 임의 치환될 수 있는 C1-6 알킬기;
(a) 할로겐 원자,
(b) 히드록시,
(c) 시아노,
(d) C1-6 알콕시, 및
(e) C4-7 시클로알킬,
(3) 하기로 이루어지는 군에서 선택되는 1 내지 4 개의 동일하거나 상이한 기에 의해 임의 치환될 수 있는 C3-8 시클로알킬기;
(a) 할로겐 원자,
(b) 히드록시,
(c) 시아노,
(d) C1-6 알콕시, 및
(e) C1-6 알킬,
(4) C3-8 시클로알킬기 (3) 에 있어서의 치환기 (a)~(e) 로 이루어지는 군에서 선택되는 1 내지 4 개의 동일하거나 상이한 기에 의해 임의 치환될 수 있는 페닐기,
(5) C3-8 시클로알킬기 (3) 에 있어서의 치환기 (a)~(e) 로 이루어지는 군에서 선택되는 1 내지 4 개의 동일하거나 상이한 기에 의해 임의 치환될 수 있는 5- 또는 6-원 헤테로아릴기, 또는
(6) C3-8 시클로알킬기 (3) 에 있어서의 치환기 (a)~(e) 로 이루어지는 군에서 선택되는 1 내지 4 개의 동일하거나 상이한 기에 의해 임의 치환될 수 있는 3- 내지 8-원 포화 헤테로시클릭기이거나,
R11 및 R12 가, 이들이 결합하는 탄소 원자와 함께, 3- 내지 8-원 시클로알칸 고리 또는 3- 내지 8-원 포화 헤테로시클릭 고리를 형성하고, 이때 3- 내지 8-원 시클로알칸 고리 및 3- 내지 8-원 포화 헤테로시클릭 고리는 각각 C3-8 시클로알킬기 (3) 에 있어서의 치환기 (a)~(e) 로 이루어지는 군에서 선택되는 1 내지 4 개의 동일하거나 상이한 기에 의해 임의 치환될 수 있고;
Ra 가,
(1) 하기로 이루어지는 군에서 선택되는 1 내지 4 개의 동일하거나 상이한 기에 의해 임의 치환될 수 있는 C4-7 시클로알킬기;
(a) 할로겐 원자,
(b) 히드록시,
(c) 시아노,
(d) C1-6 알콕시, 및
(e) C1-6 알킬,
(2) C4-7 시클로알킬기 (1) 에 있어서의 치환기 (a)~(e) 로 이루어지는 군에서 선택되는 1 내지 4 개의 동일하거나 상이한 기에 의해 임의 치환될 수 있는 페닐기,
(3) C4-7 시클로알킬기 (1) 에 있어서의 치환기 (a)~(e) 로 이루어지는 군에서 선택되는 1 내지 4 개의 동일하거나 상이한 기에 의해 임의 치환될 수 있는 피리딜기,
(4) C4-7 시클로알킬기 (1) 에 있어서의 치환기 (a)~(e) 로 이루어지는 군에서 선택되는 1 내지 4 개의 동일하거나 상이한 기에 의해 임의 치환될 수 있는 4- 내지 7-원 포화 헤테로시클릭기,
(5) C4-7 시클로알킬기 (1) 에 있어서의 치환기 (a)~(e) 로 이루어지는 군에서 선택되는 1 내지 4 개의 동일하거나 상이한 기에 의해 임의 치환될 수 있는 C4-7 시클로알콕시기, 또는
(6) C4-7 시클로알킬기 (1) 에 있어서의 치환기 (a)~(e) 로 이루어지는 군에서 선택되는 1 내지 4 개의 동일하거나 상이한 기에 의해 임의 치환될 수 있는 페녹시기인,
[11] 에 따른 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
[14] Ra 가,
(1) 하기로 이루어지는 군에서 선택되는 1 내지 4 개의 동일하거나 상이한 기에 의해 임의 치환될 수 있는 C4-7 시클로알킬기;
(a) 할로겐 원자,
(b) C1-6 알콕시, 및
(c) C1-6 알킬,
(2) C4-7 시클로알킬기 (1) 에 있어서의 치환기 (a)~(c) 로 이루어지는 군에서 선택되는 1 내지 4 개의 동일하거나 상이한 기에 의해 임의 치환될 수 있는 페닐기, 또는
(3) C4-7 시클로알킬기 (1) 에 있어서의 치환기 (a)~(c) 로 이루어지는 군에서 선택되는 1 내지 4 개의 동일하거나 상이한 기에 의해 임의 치환될 수 있는 4- 내지 7-원 포화 헤테로시클릭기인,
[11] 내지 [13] 중 어느 하나에 따른 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
[15] R11 및 R12 가 각각 독립적으로,
(1) 수소 원자,
(2) 하기로 이루어지는 군에서 선택되는 1 내지 3 개의 동일하거나 상이한 기에 의해 임의 치환될 수 있는 C1-6 알킬기;
(a) 할로겐 원자,
(b) C1-6 알콕시, 및
(c) C4-7 시클로알킬,
(3) 하기로 이루어지는 군에서 선택되는 1 내지 4 개의 동일하거나 상이한 기에 의해 임의 치환될 수 있는 C3-8 시클로알킬기;
(a) 할로겐 원자,
(b) C1-6 알콕시, 및
(c) C1-6 알킬, 또는
(4) C3-8 시클로알킬기 (3) 에 있어서의 치환기 (a)~(c) 로 이루어지는 군에서 선택되는 1 내지 4 개의 동일하거나 상이한 기에 의해 임의 치환될 수 있는 페닐기인,
[11] 내지 [14] 중 어느 하나에 따른 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
[16] R11 및 R12 가 각각 독립적으로, 수소 원자, 또는 1 내지 3 개의 동일하거나 상이한 할로겐 원자에 의해 임의 치환될 수 있는 C1-6 알킬기인, [11] 내지 [14] 중 어느 하나에 따른 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
[17] R11 및 R12 가, 이들이 결합하는 탄소 원자와 함께, 4- 내지 7-원 시클로알칸 고리 또는 4- 내지 7-원 포화 헤테로시클릭 고리를 형성하고, 이때 4- 내지 7-원 시클로알칸 고리 및 4- 내지 7-원 포화 헤테로시클릭 고리는 각각 할로겐 원자 및 C1-6 알킬로 이루어지는 군에서 선택되는 1 내지 4 개의 동일하거나 상이한 기에 의해 임의 치환될 수 있는, [11] 내지 [14] 중 어느 하나에 따른 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
[18] Rb 가 수소 원자, 또는 하기 식 (2a) 로 나타내는 기인, [11] 내지 [17] 중 어느 하나에 따른 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
[화학식 8]
Figure pct00008
[식 중,
R3 은 수소 원자 또는 C1-6 알킬기를 나타냄].
[19] R21 이 수소 원자이고, R22 가 1 내지 3 개의 불소 원자에 의해 치환되는 메틸기인, [11] 내지 [18] 중 어느 하나에 따른 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
[20] X1 이 CR1 이고, 각각의 R1 및 R2 가 수소 원자인, [1] 내지 [19] 중 어느 하나에 따른 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
[21] 하기 식 (3) 으로 나타내는, [1] 에 따른 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
[화학식 9]
Figure pct00009
[식 중,
R41 및 R42 는 각각 독립적으로 하기를 나타내거나:
(1) 수소 원자,
(2) 하기로 이루어지는 군에서 선택되는 1 내지 4 개의 동일하거나 상이한 기에 의해 임의 치환될 수 있는 C1-6 알킬기;
(a) 할로겐 원자,
(b) C1-6 알콕시, 및
(c) C4-7 시클로알킬, 또는
(3) 하기로 이루어지는 군에서 선택되는 1 내지 4 개의 동일하거나 상이한 기에 의해 임의 치환될 수 있는 C3-8 시클로알킬기;
(a) 할로겐 원자,
(b) C1-6 알콕시, 및
(c) C1-6 알킬,
R41 및 R42 가, 이들이 결합하는 탄소 원자와 함께, 4- 내지 7-원 시클로알칸 고리 또는 4- 내지 6-원 포화 헤테로시클릭 고리를 형성하고, 이때 4- 내지 7-원 시클로알칸 고리 및 4- 내지 6-원 포화 헤테로시클릭 고리는 각각 C3-8 시클로알킬기 (3) 에 있어서의 치환기 (a)~(c) 로 이루어지는 군에서 선택되는 1 내지 4 개의 동일하거나 상이한 기에 의해 임의 치환될 수 있고;
X2 는 N 또는 CH 를 나타내고;
R31 및 R32 는 각각 독립적으로, 수소 원자, 할로겐 원자, C1-6 알콕시기 또는 C1-6 알킬기를 나타냄].
[22] R41 및 R42 가 각각 독립적으로, 수소 원자, 또는 1 내지 3 개의 동일하거나 상이한 할로겐 원자에 의해 임의 치환될 수 있는 C1-6 알킬기인, [21] 에 따른 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
[23] R41 및 R42 가, 이들이 결합하는 탄소 원자와 함께, 4- 내지 6-원 시클로알칸 고리 또는 4- 내지 6-원 포화 헤테로시클릭 고리를 형성하고, 이때 4- 내지 6-원 시클로알칸 고리 및 4- 내지 6-원 포화 헤테로시클릭 고리는 각각 할로겐 원자 및 C1-6 알킬로 이루어지는 군에서 선택되는 1 내지 4 개의 동일하거나 상이한 기에 의해 임의 치환될 수 있는, [21] 에 따른 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
[24] R41 및 R42 가, 이들이 결합하는 탄소 원자와 함께, 1 내지 4 개의 불소 원자에 의해 임의 치환될 수 있는 4- 내지 6-원 시클로알칸 고리를 형성하는, [23] 에 따른 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
[25] X2 가 CH 인, [21] 내지 [24] 중 어느 하나에 따른 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
[26] R31 및 R32 가 각각 독립적으로, 수소 원자 또는 메톡시기인, [21] 내지 [25] 중 어느 하나에 따른 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
[27] 하기 화합물에서 선택되는, [1] 에 따른 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
(2S,3S)-1-({트랜스-4-[(1S)-1-아미노-2-플루오로에틸]시클로헥실}카르보닐)-N-(3,3-디메틸-1-옥소-1H-[1,3]옥사졸로[3,4-a]인돌-7-일)-3-시클로헥실피롤리딘-2-카르복사미드,
(3S)-1-({트랜스-4-[(1S)-1-아미노-2-플루오로에틸]시클로헥실}카르보닐)-N-[3,3-비스(플루오로메틸)-1-옥소-1H-[1,3]옥사졸로[3,4-a]인돌-7-일]-3-시클로헥실-L-프롤린아미드,
(3S)-1-({트랜스-4-[(1S)-1-아미노-2-플루오로에틸]시클로헥실}카르보닐)-3-시클로헥실-N-(1'-옥소-1'H-스피로[시클로부탄-1,3'-[1,3]옥사졸로[3,4-a]인돌]-7'-일)-L-프롤린아미드,
(3S)-1-({트랜스-4-[(1S)-1-아미노-2-플루오로에틸]시클로헥실}카르보닐)-N-(3,3-디메틸-1-옥소-1H-[1,3]옥사졸로[3,4-a]인돌-7-일)-3-(트랜스-4-메톡시시클로헥실)-L-프롤린아미드,
(3S)-1-({트랜스-4-[(1S)-1-아미노-2-플루오로에틸]시클로헥실}카르보닐)-N-[3,3-비스(플루오로메틸)-1-옥소-1H-[1,3]옥사졸로[3,4-a]인돌-7-일]-3-(트랜스-4-메톡시시클로헥실)-L-프롤린아미드,
(3S)-1-({트랜스-4-[(1S)-1-아미노-2-플루오로에틸]시클로헥실}카르보닐)-3-(트랜스-4-메톡시시클로헥실)-N-(1'-옥소-1'H-스피로[시클로부탄-1,3'-[1,3]옥사졸로[3,4-a]인돌]-7'-일)-L-프롤린아미드,
(3S)-1-{[트랜스-4-(아미노메틸)시클로헥실]카르보닐}-3-시클로헥실-N-(3,3-디메틸-1-옥소-1H-[1,3]옥사졸로[3,4-a]인돌-7-일)-L-프롤린아미드,
(3S)-1-({트랜스-4-[(1S)-1-아미노-2-플루오로에틸]시클로헥실}카르보닐)-N-(3,3-디메틸-1-옥소-1H-[1,3]옥사졸로[3,4-a]인돌-7-일)-3-페닐-L-프롤린아미드,
(3R)-1-({트랜스-4-[(1S)-1-아미노-2-플루오로에틸]시클로헥실}카르보닐)-N-(3,3-디메틸-1-옥소-1H-[1,3]옥사졸로[3,4-a]인돌-7-일)-3-페닐-L-프롤린아미드, 및
(3R)-1-({트랜스-4-[(1S)-1-아미노-2-플루오로에틸]시클로헥실}카르보닐)-N-[3,3-비스(플루오로메틸)-1-옥소-1H-[1,3]옥사졸로[3,4-a]인돌-7-일]-3-페닐-L-프롤린아미드.
[28] 하기 화합물에서 선택되는, [1] 에 따른 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
(2S,3S)-1-({트랜스-4-[(1S)-1-아미노-2-플루오로에틸]시클로헥실}카르보닐)-N-(3,3-디메틸-1-옥소-1H-[1,3]옥사졸로[3,4-a]인돌-7-일)-3-시클로헥실피롤리딘-2-카르복사미드,
(3S)-1-({트랜스-4-[(1S)-1-아미노-2-플루오로에틸]시클로헥실}카르보닐)-N-[3,3-비스(플루오로메틸)-1-옥소-1H-[1,3]옥사졸로[3,4-a]인돌-7-일]-3-시클로헥실-L-프롤린아미드,
(3S)-1-({트랜스-4-[(1S)-1-아미노-2-플루오로에틸]시클로헥실}카르보닐)-3-시클로헥실-N-(1'-옥소-1'H-스피로[시클로부탄-1,3'-[1,3]옥사졸로[3,4-a]인돌]-7'-일)-L-프롤린아미드,
(3S)-1-({트랜스-4-[(1S)-1-아미노-2-플루오로에틸]시클로헥실}카르보닐)-N-(3,3-디메틸-1-옥소-1H-[1,3]옥사졸로[3,4-a]인돌-7-일)-3-(트랜스-4-메톡시시클로헥실)-L-프롤린아미드, 및
(3S)-1-({트랜스-4-[(1S)-1-아미노-2-플루오로에틸]시클로헥실}카르보닐)-3-(트랜스-4-메톡시시클로헥실)-N-(1'-옥소-1'H-스피로[시클로부탄-1,3'-[1,3]옥사졸로[3,4-a]인돌]-7'-일)-L-프롤린아미드.
[29] (3S)-1-({트랜스-4-[(1S)-1-아미노-2-플루오로에틸]시클로헥실}카르보닐)-N-[3,3-비스(플루오로메틸)-1-옥소-1H-[1,3]옥사졸로[3,4-a]인돌-7-일]-3-시클로헥실-L-프롤린아미드인, [1] 에 따른 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
[30] (3S)-1-({트랜스-4-[(1S)-1-아미노-2-플루오로에틸]시클로헥실}카르보닐)-3-시클로헥실-N-(1'-옥소-1'H-스피로[시클로부탄-1,3'-[1,3]옥사졸로[3,4-a]인돌]-7'-일)-L-프롤린아미드인, [1] 에 따른 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
[31] (3S)-1-({트랜스-4-[(1S)-1-아미노-2-플루오로에틸]시클로헥실}카르보닐)-N-(3,3-디메틸-1-옥소-1H-[1,3]옥사졸로[3,4-a]인돌-7-일)-3-(트랜스-4-메톡시시클로헥실)-L-프롤린아미드인, [1] 에 따른 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
[32] (3S)-1-({트랜스-4-[(1S)-1-아미노-2-플루오로에틸]시클로헥실}카르보닐)-N-[3,3-비스(플루오로메틸)-1-옥소-1H-[1,3]옥사졸로[3,4-a]인돌-7-일]-3-시클로헥실-L-프롤린아미드 히드로클로라이드인, [1] 에 따른 화합물.
[33] (3S)-1-({트랜스-4-[(1S)-1-아미노-2-플루오로에틸]시클로헥실}카르보닐)-3-시클로헥실-N-(1'-옥소-1'H-스피로[시클로부탄-1,3'-[1,3]옥사졸로[3,4-a]인돌]-7'-일)-L-프롤린아미드 히드로클로라이드인, [1] 에 따른 화합물.
[34] (3S)-1-({트랜스-4-[(1S)-1-아미노-2-플루오로에틸]시클로헥실}카르보닐)-N-(3,3-디메틸-1-옥소-1H-[1,3]옥사졸로[3,4-a]인돌-7-일)-3-(트랜스-4-메톡시시클로헥실)-L-프롤린아미드 히드로클로라이드인, [1] 에 따른 화합물.
[35] 하기 식 중 어느 하나로 나타내는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
[화학식 10]
Figure pct00010
[36] [1] 내지 [34] 중 어느 하나에 따른 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을, 혈장 중에서 효소 반응을 통해 변환하는 것을 포함하는, 하기 식 (8) 로 나타내는 화합물의 제조 방법:
[화학식 11]
Figure pct00011
[37] [1] 내지 [35] 중 어느 하나에 따른 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효 성분으로서 포함하는 약제.
[38] [1] 내지 [35] 중 어느 하나에 따른 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효 성분으로서 포함하는 FXIa 억제제.
[39] [1] 내지 [35] 중 어느 하나에 따른 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효 성분으로서 포함하는 혈액응고방지제.
[40] [1] 내지 [35] 중 어느 하나에 따른 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효 성분으로서 포함하는 혈전증 치료제.
[41] [1] 내지 [35] 중 어느 하나에 따른 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효 성분으로서 포함하는 혈전 색전증 치료제.
[42] [1] 내지 [35] 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약학 조성물.
[43] [1] 내지 [35] 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효 성분으로서 포함하는, FXIa 가 관여하는 비정상적 혈액 응고에 의해 초래된 질환의 치료제 및/또는 예방제.
[44] FXIa 가 관여하는 비정상적 혈액 응고에 의해 초래된 질환이 혈전 색전증인, [42] 에 따른 치료제 및/또는 예방제.
[45] 혈전 색전증이 정맥혈전증, 심근경색증, 폐색전증, 뇌색전증, 또는 저속 진행 뇌혈전증인, [43] 에 따른 치료제 및/또는 예방제.
[46] 치료가 필요한 환자에게, 치료적 유효량의 [1] 내지 [35] 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 투여하는 것을 포함하는, FXIa 가 관여하는 비정상적 혈액 응고에 의해 초래된 질환의 치료 및/또는 예방 방법.
[47] FXIa 가 관여하는 비정상적 혈액 응고에 의해 초래된 질환이 혈전 색전증인, [45] 에 따른 치료 및/또는 예방 방법.
[48] 혈전 색전증이 정맥혈전증, 심근경색증, 폐색전증, 뇌색전증, 또는 저속 진행 뇌혈전증인, [46] 에 따른 치료 및/또는 예방 방법.
[49] FXIa 가 관여하는 비정상적 혈액 응고에 의해 초래된 질환의 치료제 및/또는 예방제, FXIa 억제제, 또는 혈액응고방지제를 제조하기 위한, [1] 내지 [35] 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 용도.
[50] FXIa 가 관여하는 비정상적 혈액 응고에 의해 초래된 질환의 치료에 사용하기 위한, [1] 내지 [35] 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약학 조성물.
[51] [1] 내지 [35] 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염과 혈액응고방지제 및 항혈소판제에서 선택되는 하나 이상의 약물을 포함하는 약제.
[52] 혈액응고방지제 및 항혈소판제에서 선택되는 하나 이상의 약물과 조합으로 투여하기 위한, [1] 내지 [35] 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약제.
[53] 치료가 필요한 환자에게, [1] 내지 [35] 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염과 혈액응고방지제 및 항혈소판제에서 선택되는 하나 이상의 약물을 포함하는 약제를 투여하는 것을 포함하는, FXIa 가 관여하는 비정상적 혈액 응고에 의해 초래된 질환의 치료 및/또는 예방 방법.
[54] FXIa 가 관여하는 비정상적 혈액 응고에 의해 초래된 질환이 혈전 색전증인, [51] 에 따른 치료 및/또는 예방 방법.
[55] 혈전 색전증이 정맥혈전증, 심근경색증, 폐색전증, 뇌색전증, 또는 저속 진행 뇌혈전증인, [52] 에 따른 치료 및/또는 예방 방법.
[56] 경구 투여용으로 의도되는, [37] 내지 [45] 및 [50] 내지 [52] 중 어느 하나에 따른 약제, FXIa 억제제, 혈액응고방지제, 약학 조성물, 치료제 또는 예방제.
[57] 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 경구 투여하는, [46] 내지 [48] 및 [53] 내지 [55] 중 어느 하나에 따른 방법.
[58] 상기 치료제 및/또는 예방제가 경구 투여용으로 의도되는, [49] 에 따른 용도.
본 발명의 화합물은, 우수한 혈액응고방지 작용 및 경구 흡수성을 가지며, 그로서, 혈전증, 혈전 색전증 등의 치료제 및/또는 예방제로서 유용하다.
[도 1] 도 1 은 참조예 2-6 의 화합물의 투여에 의한 혈전 중량의 변화를 나타낸다 (시험예 4).
[도 2] 도 2 는 참조예 2-6 의 화합물 및 실시예 1 의 화합물의 개에 대한 투여에 의한 참조예 2-6 의 화합물의 혈중 농도 변화를 나타낸다 (시험예 7).
[도 3] 도 3 은 참조예 2-6 의 화합물 및 실시예 7 의 화합물의 투여에 의한 참조예 2-6 의 화합물의 혈중 농도 변화를 나타낸다 (시험예 9).
발명을 실시하기 위한 형태
이하, 본 발명을 한층 더 상세하게 설명한다. 본 명세서에 있어서 각각의 "치환기" 의 정의에 있어서의 탄소의 수는 예를 들어 "C1-6" 으로 표기할 수 있다. 이 경우, 용어 "C1-6 알킬" 은 탄소수 1 내지 6 의 알킬기를 의미한다.
"임의 치환되는" 의 어구와 연관되는 기는, 특히 치환기(들) 의 수가 달리 명시되지 않는 한, 치환가능 위치에서, 가능한 수의 치환기(들) 에 의해 치환될 수 있는 것으로 정의된다. 예를 들어, 임의 치환된 C1-6 알킬기가 메틸기인 경우, 그에 의해 메틸기가 치환될 수 있는 치환기의 수는 1 내지 3 의 범위이다. 임의 치환된 C6-10 아릴기가 페닐기인 경우, 그에 의해 페닐기가 치환될 수 있는 치환기의 수는 1 내지 5 의 범위이다. 치환기가 둘 이상인 경우, 이들은 서로 동일하거나 상이할 수 있다. 다르게 명시하지 않는 한, 각각의 기의 설명은 그 기가 다른 기의 일부분 또는 치환기인 경우에도 해당된다.
용어 "트랜스 (trans)" 는 트랜스를 의미하고, "시스 (cis)" 는 시스를 의미한다.
"할로겐 원자" 의 예는 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자 및 요오드 원자를 포함한다. 이의 바람직한 예는 불소 원자 및 염소 원자를 포함한다.
"C1-6 알킬기" 는, 탄소수 1 내지 6 의 직쇄형 또는 분지형 포화 탄화수소기를 의미한다. C1-6 알킬기는 바람직하게는 "C1-4 알킬기" 이다. "C1-6 알킬기" 의 구체예는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, 1-에틸프로필, 헥실, 이소헥실, 1,1-디메틸부틸, 2,2-디메틸부틸, 3,3-디메틸부틸 및 2-에틸부틸을 포함한다. "C1-4 알킬" 의 구체예는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸 및 tert-부틸을 포함한다.
"C1-4 알킬렌기" 는 탄소수 1 내지 4 의 직쇄형 또는 분지형 포화 탄화수소기, 또는 탄소수 3 또는 4 의 시클릭 구조를 포함하는 포화 탄화수소기를 의미한다.
직쇄형 또는 분지형 "C1-4 알킬렌기" 의 구체예로는 메틸렌, 에틸렌, 프로필렌, 부틸렌, 1-메틸메틸렌, 1-에틸메틸렌, 1-프로필메틸렌, 1-메틸에틸렌, 2-메틸에틸렌 및 1-에틸에틸렌을 포함하며, 바람직하게는 1-메틸메틸렌, 메틸렌 및 에틸렌을 포함한다.
시클릭 구조를 포함하는 "C1-4 알킬렌기" 의 구체예는 하기 군으로 나타내는 기를 포함한다:
Figure pct00012
"C3-8 시클로알킬기" 는 3- 내지 8-원 모노시클릭 포화 탄화수소기를 의미한다. C3-8 시클로알킬기는 바람직하게는 "C4-7 시클로알킬기" 이다. "C3-8 시클로알킬기" 의 구체예는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸 및 시클로옥틸을 포함한다. "C4-7 시클로알킬기" 의 구체예는 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 및 시클로헵틸을 포함한다.
"C3-8 시클로알킬기 "에는 포화 비시클로 고리도 포함된다. 이의 구체예는 하기 군으로 나타내는 기를 포함한다:
Figure pct00013
"5- 또는 6-원 헤테로아릴기" 는 질소 원자, 황 원자 및 산소 원자로부터 선택되는 동일하거나 상이한 헤테로원자를 1 개 이상 (예를 들어 1 내지 4 개) 함유하는 5- 또는 6-원 모노시클릭 방향족 기를 의미한다. "5- 또는 6-원 헤테로아릴기" 의 구체예는 피리딜, 피라질, 피리미디닐, 피리다지닐, 트리아지닐, 피롤릴, 푸릴, 티에닐, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 피라졸릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 트리아졸릴 및 테트라졸릴을 포함한다. 5- 또는 6-원 헤테로아릴기의 바람직한 예는 피리딜, 피라질, 피리미디닐 및 피리다지닐을 포함한다.
"3- 내지 8-원 포화 헤테로시클릭기" 의 예는 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자에서 선택되는 동일하거나 상이한 원자를 1 내지 3 개 갖는 3- 내지 8-원 모노시클릭 포화 헤테로시클릭기를 포함한다. 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자는 모두 고리를 구성하는 원자이다. 헤테로시클릭기는 포화 또는 부분 불포화일 수 있다. 헤테로시클릭기는 바람직하게는 4- 내지 7-원 포화 헤테로시클릭기이며, 보다 바람직하게는 4- 내지 6-원 포화 헤테로시클릭기이며, 더욱 바람직하게는 5- 또는 6-원 포화 헤테로시클릭기이다. 이의 구체예는 피라닐, 디히드로피라닐, 테트라히드로피라닐, 테트라히드로푸릴, 아제티디닐, 피롤리디닐, 이미다졸리디닐, 피페리디닐, 아제파닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 디옥소티오모르폴리닐, 헥사메틸렌이미닐, 옥사졸리디닐, 티아졸리디닐, 이미다졸리디닐, 테트라히드로푸라닐, 옥소옥사졸리디닐, 디옥소옥사졸리디닐, 디옥소티아졸리디닐, 테트라히드로피라닐, 5-옥소-1,2,4-옥사디아졸-3-일, 5-옥소-1,2,4-티아디아졸-3-일 및 5-티옥소-1,2,4-옥사디아졸-3-일을 포함한다. 그 중 이의 바람직한 예는 피페리디닐 및 테트라히드로피라닐을 포함한다.
"3- 내지 8-원 포화 헤테로시클릭기" 에서는, 고리를 구성하는 질소 원자가 "기" 에 대한 결합으로서 역할할 수 있다. 특히, 기에는 또한 예를 들어 아제티디노, 피롤리디노, 피페리디노, 아제파노, 모르폴리노, 티오모르폴리노, 티오모르폴리노-옥시도, 티오모르폴리노-디옥시도 및 피페라지노를 포함한다. 이의 바람직한 예는 피페리디노기를 포함한다.
"4- 내지 6-원 포화 헤테로시클릭기" 에는, 상기 예시에 추가로 "4- 내지 6-원 포화 헤테로시클릭 고리" 를 기본 골격으로 갖는 포화 비시클로 고리기 및 포화 스피로 고리기도 포함된다. 이의 구체예는 하기 군으로 표현되는 "기" 를 포함한다:
Figure pct00014
상기 "포화 헤테로시클릭기" 는 페닐 또는 6-원 헤테로아릴과 축합 고리를 형성할 수 있다. 예를 들어, 전술한 4- 내지 6-원 포화 헤테로시클릭기와 페닐 또는 6-원 헤테로아릴의 축합기도 포함된다. 6-원 헤테로아릴의 예는 피리딘, 피리미딘 및 피리다진을 포함한다. 이의 구체예는 디히드로인돌릴, 디히드로이소인돌릴, 디히드로푸리닐, 디히드로티아졸로피리미디닐, 디히드로벤조디옥사닐, 이소인돌리닐, 테트라히드로퀴놀리닐, 데카히드로퀴놀리닐, 테트라히드로이소퀴놀리닐, 데카히드로이소퀴놀리닐, 테트라히드로나프티리디닐 및 테트라히드로피리도아제피닐을 포함한다. 이에 의해 이들의 페닐 또는 6-원 헤테로아릴이 임의 치환될 수 있는 치환기(들) 는, "임의 치환된 페닐기" 및 "임의 치환된 5- 또는 6-원 헤테로아릴기" 가 가질 수 있는 치환기를 포함한다.
"C1-6 알콕시기" 는 "C1-6 알킬옥시기" 와 동일한 의미이며, 이의 "C1-6 알킬" 부분은 상기 "C1-6 알킬" 에서 정의한 바와 동일하다. C1-6 알콕시기는 바람직하게는 "C1-4 알콕시기" 이다. "C1-6 알콕시기" 의 구체예는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 이소부톡시, sec-부톡시 및 tert-부톡시를 포함한다.
"C4-7 시클로알콕시기" 의 "C4-7 시클로알킬" 부분은 "C4-7 시클로알킬" 에서 정의한 바와 동일하다. 이의 구체예는 시클로부틸옥시, 시클로펜틸옥시, 시클로헥실옥시 및 시클로헵틸옥시를 포함한다.
"4- 내지 7-원 포화 헤테로시클릴옥시기" 의 "포화 헤테로시클릭" 부분은 "포화 헤테로시클릭" 에서 정의한 바와 동일하다. 4- 내지 7-원 포화 헤테로시클릴옥시기는 바람직하게는, "5- 또는 6-원 포화 헤테로시클릴옥시기" 이다. "4- 내지 7-원 포화 헤테로시클릴옥시기" 의 구체예는 테트라히드로피라닐옥시, 테트라히드로푸릴옥시, 피롤리디닐옥시, 이미다졸리디닐옥시, 피페리디닐옥시 및 모르폴리닐옥시를 포함한다.
"임의 치환된 알킬렌기" 가 가질 수 있는 치환기(들) 의 예는 할로겐 원자, 옥소기, 히드록실기 및 C1-6 알콕시기를 포함한다.
이의 바람직한 예는 1 내지 3 개의 불소 원자에 의해 치환되는 C1-4 알킬렌기를 포함한다. 이의 보다 바람직한 예는 1 내지 3 개의 불소 원자에 의해 치환되는 1-메틸메틸렌기를 포함한다.
"임의 치환된 알킬기" 및 "임의 치환된 알콕시기" 가 가질 수 있는 치환기(들) 의 예는 하기를 포함한다:
(1) 할로겐 원자,
(2) 1 내지 3 개의 할로겐 원자에 의해 임의 치환될 수 있는 C1-6 알콕시기,
(3) 시아노기,
(4) C1-6 알킬 및 C3-7 시클로알킬로 이루어지는 군에서 선택되는 1 또는 2 개의 동일하거나 상이한 기에 의해 임의 치환될 수 있는 아미노기),
(5) 옥소기,
(6) 히드록시기,
(7) 하기로 이루어지는 군에서 선택되는 1 내지 4 개의 동일하거나 상이한 기에 의해 임의 치환될 수 있는 C3-8 시클로알킬기;
(a) 할로겐 원자,
(b) 히드록시,
(c) 시아노,
(d) C1-6 알콕시, 및
(e) C1-6 알킬,
(8) C3-8 시클로알킬기 (7) 에 있어서의 치환기 (a)~(e) 로 이루어지는 군에서 선택되는 1 내지 4 개의 동일하거나 상이한 기에 의해 임의 치환될 수 있는 페닐기,
(9) C3-8 시클로알킬기 (7) 에 있어서의 치환기 (a)~(e) 로 이루어지는 군에서 선택되는 1 내지 4 개의 동일하거나 상이한 기에 의해 임의 치환될 수 있는 5- 또는 6-원 헤테로아릴기, 및
(10) C3-8 시클로알킬기 (7) 에 있어서의 치환기 (a)~(e) 로 이루어지는 군에서 선택되는 1 내지 4 개의 동일하거나 상이한 기에 의해 임의 치환될 수 있는 3- 내지 8-원 포화 헤테로시클릭기.
치환기(들) 의 바람직한 예는 할로겐 원자, C3-7 시클로알킬기, C1-6 알콕시기 (1 내지 3 개의 할로겐 원자에 의해 임의 치환될 수 있음), 페닐기, 5- 또는 6-원 헤테로아릴기 및 3- 내지 8-원 포화 헤테로시클릭기를 포함한다.
치환기(들) 의 보다 바람직한 예는 할로겐 원자, C3-7 시클로알킬기 및 C1-6 알콕시기 (1 내지 3 개의 할로겐 원자에 의해 임의 치환될 수 있음) 를 포함한다.
치환기의 더욱 바람직한 예는 불소 원자 및 C1-6 알콕시기를 포함한다.
"임의 치환된 C3-8 시클로알킬기", "임의 치환된 페닐기", "임의 치환된 5- 또는 6-원 헤테로아릴기", "임의 치환된 피리딜기", 및 "임의 치환된 3- 내지 8-원 포화 헤테로시클릭기" 가 가질 수 있는 치환기(들) 의 예는 하기를 포함한다:
(1) 할로겐 원자,
(2) 1 내지 3 개의 할로겐 원자에 의해 임의 치환될 수 있는 C1-6 알킬기,
(3) 1 내지 3 개의 할로겐 원자에 의해 임의 치환될 수 있는 C1-6 알콕시기,
(4) 시아노기,
(5) C1-6 알킬 및 C3-7 시클로알킬로 이루어지는 군에서 선택되는 1 또는 2 개의 동일하거나 상이한 기에 의해 임의 치환될 수 있는 아미노기,
(6) 히드록시기,
(7) 1 내지 3 개의 할로겐 원자에 의해 임의 치환될 수 있는 C1-6 알킬카르보닐기,
(8) 1 내지 3 개의 할로겐 원자에 의해 임의 치환될 수 있는 C1-6 알콕시카르보닐기,
(9) C1-6 알킬 및 C3-7 시클로알킬로 이루어지는 군에서 선택되는 1 또는 2 개의 동일하거나 상이한 기에 의해 임의 치환될 수 있는 아미노카르보닐기,
(10) 1 내지 3 개의 할로겐 원자에 의해 임의 치환될 수 있는 C1-6 알킬술포닐기,
(11) 아미노 부분이 C1-6 알킬 및 C3-7 시클로알킬로 이루어지는 군에서 선택되는 1 또는 2 개의 동일하거나 상이한 기에 의해 임의 치환될 수 있는, 아미노술포닐기, 및
(12) "임의 치환된 C3-8 시클로알킬기" 인 경우에 한정되는 치환기인 옥소기.
치환기(들) 의 바람직한 예는 할로겐 원자, C1-6 알킬기 (1 내지 3 개의 할로겐 원자에 의해 임의 치환될 수 있음), C1-6 알콕시기 (1 내지 3 개의 할로겐 원자에 의해 임의 치환될 수 있음), 시아노기 및 아미노기 (C1-6 알킬 및 C3-7 시클로알킬로 이루어지는 군에서 선택되는 1 또는 2 개의 기에 의해 임의 치환될 수 있음) 를 포함한다.
치환기(들) 의 보다 바람직한 예는 할로겐 원자, C1-6 알킬기 (1 내지 3 개의 할로겐 원자에 의해 임의 치환될 수 있음) 및 C1-6 알콕시기 (1 내지 3 개의 할로겐 원자에 의해 임의 치환될 수 있음) 를 포함한다.
치환기(들) 의 더욱 바람직한 예는 불소 원자, C1-6 알킬기 (1 내지 3 개의 불소 원자에 의해 임의 치환될 수 있음) 및 C1-6 알콕시기 (1 내지 3 개의 불소 원자에 의해 임의 치환될 수 있음) 를 포함한다.
식 (1), (2) 및 (3) 에서, L, R1, R2, R11, R12, R21, R22, R31, R32, R41, R42, X1, X2, Ra 및 Rb 는 바람직하게는 하기 기재한 바와 같다. 그러나, 본 발명의 기술적 범위가 하기의 설명에 한정되는 것은 아니다.
L 은 바람직하게는, 1 내지 3 개의 불소 원자에 의해 임의 치환될 수 있는 C1-4 알킬렌기이고, 보다 바람직하게는, 1 내지 3 개의 불소 원자에 의해 치환되는 C1-4 알킬렌기이고, 더욱 바람직하게는, 1 내지 3 개의 불소 원자에 의해 치환되는 1-메틸메틸렌기이다.
R1 및 R2 는 바람직하게는, 각각 독립적으로, 수소 원자, 할로겐 원자, C1-6 알콕시기, 또는 C1-6 알킬기이고; 보다 바람직하게는, 각각 독립적으로, 수소 원자, 불소 원자 또는 C1-6 알콕시기이다. 더욱 바람직하게는, 각각의 R1 및 R2 는 수소 원자이다.
R11 및 R12 는 바람직하게는, 각각 독립적으로 하기의 것이거나:
(1) 수소 원자,
(2) 하기로 이루어지는 군에서 선택되는 1 내지 3 개의 동일하거나 상이한 기에 의해 임의 치환될 수 있는 C1-6 알킬기;
(a) 할로겐 원자,
(b) 히드록시,
(c) 시아노,
(d) C1-6 알콕시, 및
(e) C4-7 시클로알킬,
(3) 하기로 이루어지는 군에서 선택되는 1 내지 4 개의 동일하거나 상이한 기에 의해 임의 치환될 수 있는 C3-8 시클로알킬기;
(a) 할로겐 원자,
(b) 히드록시,
(c) 시아노,
(d) C1-6 알콕시
(e) C1-6 알킬, 및
(f) 옥소,
(4) C3-8 시클로알킬기 (3) 에 있어서의 치환기 (a)~(e) 로 이루어지는 군에서 선택되는 1 내지 4 개의 동일하거나 상이한 기에 의해 임의 치환될 수 있는 페닐기,
(5) C3-8 시클로알킬기 (3) 에 있어서의 치환기 (a)~(e) 로 이루어지는 군에서 선택되는 1 내지 4 개의 동일하거나 상이한 기에 의해 임의 치환될 수 있는 5- 또는 6-원 헤테로아릴기, 또는
(6) C3-8 시클로알킬기 (3) 에 있어서의 치환기 (a)~(f) 로 이루어지는 군에서 선택되는 1 내지 4 개의 동일하거나 상이한 기에 의해 임의 치환될 수 있는 3- 내지 8-원 포화 헤테로시클릭기,
R11 및 R12 는 바람직하게는, 이들이 결합하는 탄소 원자와 함께, 3- 내지 8-원 시클로알칸 고리 또는 3- 내지 8-원 포화 헤테로시클릭 고리를 형성하고, 이때 3- 내지 8-원 시클로알칸 고리 및 3- 내지 8-원 포화 헤테로시클릭 고리는 각각 기 (3) 에서의 치환기 (a)~(e) 로 이루어지는 군에서 선택되는 1 내지 4 개의 동일하거나 상이한 기에 의해 임의 치환될 수 있다.
보다 바람직하게는, R11 및 R12 는 각각 독립적으로 하기의 것이거나:
(1) 수소 원자,
(2) 하기로 이루어지는 군에서 선택되는 1 내지 3 개의 동일하거나 상이한 기에 의해 임의 치환될 수 있는 C1-6 알킬기;
(a) 할로겐 원자,
(b) C1-6 알콕시, 및
(c) C4-7 시클로알킬,
(3) 하기로 이루어지는 군에서 선택되는 1 내지 4 개의 동일하거나 상이한 기에 의해 임의 치환될 수 있는 C3-8 시클로알킬기;
(a) 할로겐 원자,
(b) C1-6 알콕시, 및
(c) C1-6 알킬, 또는
(4) C3-8 시클로알킬기 (3) 에 있어서의 치환기 (a)~(c) 로 이루어지는 군에서 선택되는 1 내지 4 개의 동일하거나 상이한 기에 의해 임의 치환될 수 있는 페닐기,
R11 및 R12 는, 이들이 결합하는 탄소 원자와 함께, 3- 내지 8-원 시클로알칸 고리 또는 3- 내지 8-원 포화 헤테로시클릭 고리를 형성하고, 이때 3- 내지 8-원 시클로알칸 고리 및 3- 내지 8-원 포화 헤테로시클릭 고리는 각각 C3-8 시클로알킬기 (3) 에 있어서의 치환기 (a)~(e) 로 이루어지는 군에서 선택되는 1 내지 4 개의 동일하거나 상이한 기에 의해 임의 치환될 수 있다.
더욱 바람직하게는, R11 및 R12 는 각각 독립적으로, 수소 원자, 또는 1 내지 3 개의 동일하거나 상이한 할로겐 원자에 의해 임의 치환될 수 있는 C1-6 알킬기이거나, R11 및 R12 는 이들이 결합하는 탄소 원자와 함께, 4- 내지 7-원 시클로알칸 고리 또는 4- 내지 7-원 포화 헤테로시클릭 고리를 형성하고, 이때 4- 내지 7-원 시클로알칸 고리 및 4- 내지 7-원 포화 헤테로시클릭 고리는 각각 할로겐 원자 및 C1-6 알킬로 이루어지는 군에서 선택되는 1 내지 4 개의 동일하거나 상이한 기에 의해 임의 치환될 수 있다.
가장 바람직하게는, R11 및 R12 는 이들이 결합하는 탄소 원자와 함께, 1 내지 4 개의 불소 원자에 의해 임의 치환될 수 있는 4- 내지 6-원 시클로알칸 고리를 형성한다.
R41 및 R42 는 바람직하게는 각각 독립적으로 하기의 것이거나:
(1) 수소 원자,
(2) 하기로 이루어지는 군에서 선택되는 1 내지 4 개의 동일하거나 상이한 기에 의해 임의 치환될 수 있는 C1-6 알킬기;
(a) 할로겐 원자,
(b) C1-6 알콕시, 및
(c) C4-7 시클로알킬, 또는
(3) 하기로 이루어지는 군에서 선택되는 1 내지 4 개의 동일하거나 상이한 기에 의해 임의 치환될 수 있는 C3-8 시클로알킬기;
(a) 할로겐 원자,
(b) C1-6 알콕시, 및
(c) C1-6 알킬,
R41 및 R42 는 바람직하게는, 이들이 결합하는 탄소 원자와 함께, 4- 내지 7-원 시클로알칸 고리 또는 4- 내지 6-원 포화 헤테로시클릭 고리를 형성하고, 이때 4- 내지 7-원 시클로알칸 고리 및 4- 내지 6-원 포화 헤테로시클릭 고리는 각각 C3-8 시클로알킬기 (3) 에 있어서의 치환기 (a)~(c) 로 이루어지는 군에서 선택되는 1 내지 4 개의 동일하거나 상이한 기에 의해 임의 치환될 수 있다.
보다 바람직하게는, R41 및 R42 는 각각 독립적으로, 수소 원자, 또는 1 내지 3 개의 동일하거나 상이한 할로겐 원자에 의해 임의 치환될 수 있는 C1-6 알킬기이거나, R41 및 R42 는 이들이 결합하는 탄소 원자와 함께, 4- 내지 6-원 시클로알칸 고리 또는 4- 내지 6-원 포화 헤테로시클릭 고리를 형성하고, 이때 4- 내지 6-원 시클로알칸 고리 및 4- 내지 6-원 포화 헤테로시클릭 고리는 각각 할로겐 원자 및 C1-6 알킬로 이루어지는 군에서 선택되는 1 내지 4 개의 동일하거나 상이한 기에 의해 임의 치환될 수 있다.
가장 바람직하게는, R41 및 R42 는 이들이 결합하는 탄소 원자와 함께, 1 내지 4 개의 불소 원자에 의해 임의 치환될 수 있는 4- 내지 6-원 시클로알칸 고리를 형성한다.
R21 및 R22 는 바람직하게는, 각각 독립적으로, 수소 원자, 불소 원자, 또는 1 내지 3 개의 불소 원자에 의해 임의 치환되는 메틸기이다. 보다 바람직하게는, R21 은 수소 원자이고, R22 는 1 내지 3 개의 불소 원자에 의해 치환되는 메틸기이다.
R31 및 R32 는 바람직하게는, 각각 독립적으로, 수소 원자, 할로겐 원자, C1-6 알콕시기 또는 C1-6 알킬기이다. 보다 바람직하게는, R31 및 R32 는 각각 독립적으로, 수소 원자 또는 메톡시기이다. 더욱 바람직하게는, 각각의 R31 및 R32 는 수소 원자이다.
X1 은 바람직하게는 N 또는 CR1 이고, 보다 바람직하게는 N 또는 CH 이고, 더욱 바람직하게는 CH 이다.
X2 는 바람직하게는 N 또는 CH 이고, 보다 바람직하게는 CH 이다.
Ra 은 바람직하게는 하기의 것이다:
(1) 하기로 이루어지는 군에서 선택되는 1 내지 4 개의 동일하거나 상이한 기에 의해 임의 치환될 수 있는 C4-7 시클로알킬기;
(a) 할로겐 원자,
(b) 히드록시,
(c) 시아노,
(d) C1-6 알콕시
(e) C1-6 알킬, 및
(f) 옥소,
(2) C4-7 시클로알킬기 (1) 에 있어서의 치환기 (a)~(e) 로 이루어지는 군에서 선택되는 1 내지 4 개의 동일하거나 상이한 기에 의해 임의 치환될 수 있는 페닐기,
(3) C4-7 시클로알킬기 (1) 에 있어서의 치환기 (a)~(e) 로 이루어지는 군에서 선택되는 1 내지 4 개의 동일하거나 상이한 기에 의해 임의 치환될 수 있는 피리딜기,
(4) C4-7 시클로알킬기 (1) 에 있어서의 치환기 (a)~(f) 로 이루어지는 군에서 선택되는 1 내지 4 개의 동일하거나 상이한 기에 의해 임의 치환될 수 있는 4- 내지 7-원 포화 헤테로시클릭기; 또는
(5) 하기에 의해 임의 치환될 수 있는 C1-6 알콕시기;
(a) 할로겐 원자,
(b) C1-6 알콕시,
(c) C4-7 시클로알킬기 (1) 에 있어서의 치환기 (a)~(e) 로 이루어지는 군에서 선택되는 1 내지 4 개의 동일하거나 상이한 기에 의해 임의 치환될 수 있는 C4-7 시클로알킬,
(d) C4-7 시클로알킬기 (1) 에 있어서의 치환기 (a)~(e) 로 이루어지는 군에서 선택되는 1 내지 4 개의 동일하거나 상이한 기에 의해 임의 치환될 수 있는 페닐,
(e) C4-7 시클로알킬기 (1) 에 있어서의 치환기 (a)~(e) 로 이루어지는 군에서 선택되는 1 내지 4 개의 동일하거나 상이한 기에 의해 임의 치환될 수 있는 피리딜, 또는
(f) C4-7 시클로알킬기 (1) 에 있어서의 치환기 (a)~(e) 로 이루어지는 군에서 선택되는 1 내지 3 개의 동일하거나 상이한 기에 의해 임의 치환될 수 있는 4- 내지 7-원 포화 헤테로시클릭 고리,
(6) C4-7 시클로알킬기 (1) 에 있어서의 치환기 (a)~(e) 로 이루어지는 군에서 선택되는 1 내지 4 개의 동일하거나 상이한 기에 의해 임의 치환될 수 있는 C4-7 시클로알콕시기,
(7) C4-7 시클로알킬기 (1) 에 있어서의 치환기 (a)~(e) 로 이루어지는 군에서 선택되는 1 내지 4 개의 동일하거나 상이한 기에 의해 임의 치환될 수 있는 페녹시기; 또는
(8) C4-7 시클로알킬기 (1) 에 있어서의 치환기 (a)~(e) 로 이루어지는 군에서 선택되는 1 내지 4 개의 동일하거나 상이한 기에 의해 임의 치환될 수 있는 4- 내지 7-원 포화 헤테로시클릴옥시기.
Ra 는 보다 바람직하게는 하기의 것이다:
(1) 하기로 이루어지는 군에서 선택되는 1 내지 4 개의 동일하거나 상이한 기에 의해 임의 치환될 수 있는 C4-7 시클로알킬기;
(a) 할로겐 원자,
(b) 히드록시,
(c) 시아노,
(d) C1-6 알콕시, 및
(e) C1-6 알킬,
(2) C4-7 시클로알킬기 (1) 에 있어서의 치환기 (a)~(e) 로 이루어지는 군에서 선택되는 1 내지 4 개의 동일하거나 상이한 기에 의해 임의 치환될 수 있는 페닐기,
(3) C4-7 시클로알킬기 (1) 에 있어서의 치환기 (a)~(e) 로 이루어지는 군에서 선택되는 1 내지 4 개의 동일하거나 상이한 기에 의해 임의 치환될 수 있는 피리딜기,
(4) C4-7 시클로알킬기 (1) 에 있어서의 치환기 (a)~(e) 로 이루어지는 군에서 선택되는 1 내지 4 개의 동일하거나 상이한 기에 의해 임의 치환될 수 있는 4- 내지 7-원 포화 헤테로시클릭기,
(5) C4-7 시클로알킬기 (1) 에 있어서의 치환기 (a)~(e) 로 이루어지는 군에서 선택되는 1 내지 4 개의 동일하거나 상이한 기에 의해 임의 치환될 수 있는 C4-7 시클로알콕시기; 또는
(6) 기 (1) 에서의 치환기 (a)~(e) 로 이루어지는 군에서 선택되는 1 내지 4 개의 동일하거나 상이한 기에 의해 임의 치환될 수 있는 페녹시기.
Ra 는 더욱 바람직하게는 하기의 것이다:
(1) 하기로 이루어지는 군에서 선택되는 1 내지 4 개의 동일하거나 상이한 기에 의해 임의 치환될 수 있는 C4-7 시클로알킬기;
(a) 할로겐 원자,
(b) C1-6 알콕시, 및
(c) C1-6 알킬,
(2) C4-7 시클로알킬기 (1) 에 있어서의 치환기 (a)~(c) 로 이루어지는 군에서 선택되는 1 내지 4 개의 동일하거나 상이한 기에 의해 임의 치환될 수 있느느 페닐기; 또는
(3) C4-7 시클로알킬기 (1) 에 있어서의 치환기 (a)~(c) 로 이루어지는 군에서 선택되는 1 내지 4 개의 동일하거나 상이한 기에 의해 임의 치환될 수 있는 4- 내지 7-원 포화 헤테로시클릭기.
Ra 는 가장 바람직하게는 시클로헥실, 피페리디닐 또는 페닐기이고, 이때 시클로헥실, 피페리디닐 또는 페닐기는 각각 불소 원자 및 메톡시기에서 선택되는 동일하거나 상이한 1 내지 4 개의 기에 의해 임의 치환될 수 있다.
Rb 는 바람직하게는 하기의 것이다:
(1) 수소 원자,
(2) C1-6 알콕시카르보닐기,
(3) 하기 식 (2a) 로 나타내는 기:
Figure pct00015
[식 중, R3 은 수소 원자 또는 C1-6 알킬기를 나타냄], 또는
(4) 하기 식 (2b) 로 나타내는 기:
Figure pct00016
[식 중, R4 및 R5 는 각각 독립적으로, 수소 원자 또는 C1-6 알킬기를 나타내고; R6 은 C1-6 알킬기를 나타냄].
Rb 는 보다 바람직하게는 수소 원자, 또는 하기 식 (2a) 로 나타내는 기이다:
Figure pct00017
[식 중, R3 은 수소 원자 또는 C1-6 알킬기를 나타냄].
Rb 는 더욱 바람직하게는 수소 원자이다.
식 (1) 로 나타내는 화합물의 바람직한 예는 하기에 기재한 바와 같은 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함한다.
식 (1) 로 나타내는 화합물 중에서, 바람직한 것은 하기 (A) 이다:
(A) 하기와 같은 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염;
L 이, 1 내지 3 개의 불소 원자에 의해 임의 치환될 수 있는 C1-4 알킬렌기이고;
R11 및 R12 가 각각 독립적으로 하기의 것이고:
(1) 수소 원자,
(2) 하기로 이루어지는 군에서 선택되는 1 내지 3 개의 동일하거나 상이한 기에 의해 임의 치환될 수 있는 C1-6 알킬기;
(a) 할로겐 원자,
(b) C1-6 알콕시, 및
(c) C4-7 시클로알킬,
(3) 하기로 이루어지는 군에서 선택되는 1 내지 4 개의 동일하거나 상이한 기에 의해 임의 치환될 수 있는 C3-8 시클로알킬기;
(a) 할로겐 원자,
(b) C1-6 알콕1 내지 4 개 및
(c) C1-6 알킬, 또는
(4) C3-8 시클로알킬기 (3) 에 있어서의 치환기 (a)~(c) 로 이루어지는 군에서 선택되는 1 내지 4 개의 동일하거나 상이한 기에 의해 임의 치환될 수 있는 페닐기, 또는
(5) R11 및 R12 가 이들이 결합하는 탄소 원자와 함께, 3- 내지 8-원 시클로알칸 고리 또는 3- 내지 8-원 포화 헤테로시클릭 고리를 형성하고, 이때 3- 내지 8-원 시클로알칸 고리 및 3- 내지 8-원 포화 헤테로시클릭 고리는 각각 C3-8 시클로알킬기 (3) 에 있어서의 치환기 (a)~(c) 로 이루어지는 군에서 선택되는 1 내지 4 개의 동일하거나 상이한 기에 의해 임의 치환될 수 있고;
X1 이 N 또는 CR1 이고;
R1 및 R2 가 각각 독립적으로, 수소 원자, 할로겐 원자, C1-6 알콕시기 또는 C1-6 알킬기이고;
Ra 가 하기의 것이고;
(1) 하기로 이루어지는 군에서 선택되는 1 내지 4 개의 동일하거나 상이한 기에 의해 임의 치환될 수 있는 C4-7 시클로알킬기;
(a) 할로겐 원자,
(b) 히드록시,
(c) 시아노,
(d) C1-6 알콕시, 및
(e) C1-6 알킬,
(2) C4-7 시클로알킬기 (1) 에 있어서의 치환기 (a)~(e) 로 이루어지는 군에서 선택되는 1 내지 4 개의 동일하거나 상이한 기에 의해 임의 치환될 수 있는 페닐기,
(3) C4-7 시클로알킬기 (1) 에 있어서의 치환기 (a)~(e) 로 이루어지는 군에서 선택되는 1 내지 4 개의 동일하거나 상이한 기에 의해 임의 치환될 수 있는 피리딜기,
(4) C4-7 시클로알킬기 (1) 에 있어서의 치환기 (a)~(e) 로 이루어지는 군에서 선택되는 1 내지 4 개의 동일하거나 상이한 기에 의해 임의 치환될 수 있는 4- 내지 7-원 포화 헤테로시클릭기,
(5) C4-7 시클로알킬기 (1) 에 있어서의 치환기 (a)~(e) 로 이루어지는 군에서 선택되는 1 내지 4 개의 동일하거나 상이한 기에 의해 임의 치환될 수 있는 C4-7 시클로알콕시기, 또는
(6) C4-7 시클로알킬기 (1) 에 있어서의 치환기 (a)~(e) 로 이루어지는 군에서 선택되는 1 내지 4 개의 동일하거나 상이한 기에 의해 임의 치환될 수 있는 페녹시기,
Rb 가 하기의 것임;
(1) 수소 원자,
(2) C1-6 알콕시카르보닐기,
(3) 하기 식 (2a) 로 나타내는 기:
Figure pct00018
[식 중, R3 은 수소 원자 또는 C1-6 알킬기를 나타냄], 또는
(4) 하기 식 (2b) 로 나타내는 기:
Figure pct00019
[식 중, R4 및 R5 는 각각 독립적으로, 수소 원자 또는 C1-6 알킬기를 나타내고; R6 은 C1-6 알킬기를 나타냄].
식 (1) 로 나타내는 화합물 중에서, 보다 바람직한 것은 하기 (B) 이다:
(B) 하기와 같은 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염;
L 이, 1 내지 3 개의 불소 원자에 의해 치환되는 C1-4 알킬렌기이고;
R11 및 R12 가 각각 독립적으로, 수소 원자, 또는 1 내지 3 개의 할로겐 원자에 의해 임의 치환될 수 있는 C1-6 알킬기이거나, R11 및 R12 가 이들이 결합하는 탄소 원자와 함께, 4- 내지 7-원 시클로알칸 고리 또는 4- 내지 7-원 포화 헤테로시클릭 고리를 형성하고, 이때 4- 내지 7-원 시클로알칸 고리 및 4-원 내지 7-원 포화 헤테로시클릭 고리는 각각 할로겐 원자 및 C1-6 알킬로 이루어지는 군에서 선택되는 1 내지 4 개의 동일하거나 상이한 기에 의해 임의 치환될 수 있고;
X1 이 N 또는 CH 이고;
R1 및 R2 가 각각 독립적으로, 수소 원자, 불소 원자 또는 C1-6 알콕시기이고;
Ra 가 하기의 것이고;
(1) 하기로 이루어지는 군에서 선택되는 1 내지 4 개의 동일하거나 상이한 기에 의해 임의 치환될 수 있는 C4-7 시클로알킬기;
(a) 할로겐 원자,
(b) C1-6 알콕시, 및
(c) C1-6 알킬,
(2) C4-7 시클로알킬기 (1) 에 있어서의 치환기 (a)~(c) 로 이루어지는 군에서 선택되는 1 내지 4 개의 동일하거나 상이한 기에 의해 임의 치환될 수 있는 페닐기, 또는
(3) C4-7 시클로알킬기 (1) 에 있어서의 치환기 (a)~(c) 로 이루어지는 군에서 선택되는 1 내지 4 개의 동일하거나 상이한 기에 의해 임의 치환될 수 있는 4- 내지 7-원 포화 헤테로시클릭기;
Rb 가 수소 원자, 또는 하기 식 (2a) 로 나타내는 기임:
Figure pct00020
[식 중, R3 은 수소 원자 또는 C1-6 알킬기를 나타냄].
식 (1) 로 나타내는 화합물 중에서, 더욱 바람직한 것은 하기 (C) 이다:
(C) 하기와 같은 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염;
L 이, 1 내지 3 개의 불소 원자에 의해 치환되는 1-메틸메틸렌기이고;
R11 및 R12 가 이들이 결합하는 탄소 원자와 함께, 1 내지 4 개의 불소 원자에 의해 임의 치환될 수 있는 4- 내지 6-원 시클로알칸 고리를 형성하고;
X1 이 CH 이고;
각각의 R1 및 R2 가 수소 원자이고;
Ra 가 시클로헥산, 피페리딘 또는 페닐기이고, 이때 시클로헥산, 피페리딘 또는 페닐기는 각각 불소 원자 및 메톡시기에서 선택되는 1 내지 4 개의 동일하거나 상이한 기에 의해 임의 치환될 수 있고;
Rb 가 수소 원자임.
식 (2) 로 나타내는 화합물 중에서, 바람직한 것은 하기에 기재한 바와 같은 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함한다.
식 (2) 로 나타내는 화합물 중에서, 바람직한 것은 하기 (D) 이다:
(D) 하기와 같은 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염;
R11 및 R12 가 각각 독립적으로 하기의 것이거나;
(1) 수소 원자,
(2) 하기로 이루어지는 군에서 선택되는 1 내지 3 개의 동일하거나 상이한 기에 의해 임의 치환될 수 있는 C1-6 알킬기;
(a) 할로겐 원자,
(b) C1-6 알콕시, 및
(c) C4-7 시클로알킬,
(3) 하기로 이루어지는 군에서 선택되는 1 내지 4 개의 동일하거나 상이한 기에 의해 임의 치환될 수 있는 C3-8 시클로알킬기;
(a) 할로겐 원자,
(b) C1-6 알콕시, 및
(c) C1-6 알킬, 또는
(4) C3-8 시클로알킬기 (3) 에 있어서의 치환기 (a)~(c) 로 이루어지는 군에서 선택되는 1 내지 4 개의 동일하거나 상이한 기에 의해 임의 치환될 수 있는 페닐기,
R11 및 R12 가 이들이 결합하는 탄소 원자와 함께, 3- 내지 8-원 시클로알칸 고리 또는 3- 내지 8-원 포화 헤테로시클릭 고리를 형성하고, 이때 3- 내지 8-원 시클로알칸 고리 및 3- 내지 8-원 포화 헤테로시클릭 고리는 각각 C3-8 시클로알킬기 (3) 에 있어서의 치환기 (a)~(c) 로 이루어지는 군에서 선택되는 1 내지 4 개의 동일하거나 상이한 기에 의해 임의 치환될 수 있고;
X1 이 N 또는 CR1 이고;
R1 및 R2 가 각각 독립적으로, 수소 원자, 할로겐 원자, C1-6 알콕시기 또는 C1-6 알킬기이고;
Ra 가 하기의 것이고;
(1) 하기로 이루어지는 군에서 선택되는 1 내지 4 개의 동일하거나 상이한 기에 의해 임의 치환될 수 있는 C4-7 시클로알킬기;
(a) 할로겐 원자,
(b) 히드록시,
(c) 시아노,
(d) C1-6 알콕시, 및
(e) C1-6 알킬,
(2) C4-7 시클로알킬기 (1) 에 있어서의 치환기 (a)~(e) 로 이루어지는 군에서 선택되는 1 내지 4 개의 동일하거나 상이한 기에 의해 임의 치환될 수 있는 페닐기,
(3) C4-7 시클로알킬기 (1) 에 있어서의 치환기 (a)~(e) 로 이루어지는 군에서 선택되는 1 내지 4 개의 동일하거나 상이한 기에 의해 임의 치환될 수 있는 피리딜기,
(4) C4-7 시클로알킬기 (1) 에 있어서의 치환기 (a)~(e) 로 이루어지는 군에서 선택되는 1 내지 4 개의 동일하거나 상이한 기에 의해 임의 치환될 수 있는 4- 내지 7-원 포화 헤테로시클릭기,
(5) C4-7 시클로알킬기 (1) 에 있어서의 치환기 (a)~(e) 로 이루어지는 군에서 선택되는 1 내지 4 개의 동일하거나 상이한 기에 의해 임의 치환될 수 있는 C4-7 시클로알콕시기, 또는
(6) C4-7 시클로알킬기 (1) 에 있어서의 치환기 (a)~(e) 로 이루어지는 군에서 선택되는 1 내지 4 개의 동일하거나 상이한 기에 의해 임의 치환될 수 있는 페녹시기,
Rb 가 하기의 것이고;
(1) 수소 원자,
(2) C1-6 알콕시카르보닐기,
(3) 하기 식 (2a) 로 나타내는 기:
Figure pct00021
[식 중, R3 은 수소 원자 또는 C1-6 알킬기를 나타냄], 또는
(4) 하기 식 (2b) 로 나타내는 기:
Figure pct00022
[식 중, R4 및 R5 는 각각 독립적으로, 수소 원자 또는 C1-6 알킬기를 나타내고; R6 은 C1-6 알킬기를 나타냄],
R21 및 R22 가 수소 원자, 불소 원자, 또는 1 내지 3 개의 불소 원자에 의해 임의 치환되는 메틸기임.
식 (2) 로 나타내는 화합물 중에서, 보다 바람직한 형태는 하기 (E) 이다:
(E) 하기와 같은 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염;
R11 및 R12 가 각각 독립적으로, 수소 원자, 또는 1 내지 3 개의 할로겐 원자에 의해 임의 치환될 수 있는 C1-6 알킬기이거나, R11 및 R12 가 이들이 결합하는 탄소 원자와 함께, 4- 내지 7-원 시클로알칸 고리 또는 4- 내지 7-원 포화 헤테로시클릭 고리를 형성하고, 이때 4- 내지 7-원 시클로알칸 고리 및 4- 내지 7-원 포화 헤테로시클릭 고리는 각각 할로겐 원자 및 C1-6 알킬로 이루어지는 군에서 선택되는 1 내지 4 개의 동일하거나 상이한 기에 의해 임의 치환될 수 있고;
X1 이 N 또는 CH 이고;
R1 및 R2 가 각각 독립적으로, 수소 원자, 불소 원자 또는 C1-6 알콕시기이고;
Ra 가 하기의 것이고;
(1) 하기로 이루어지는 군에서 선택되는 1 내지 4 개의 동일하거나 상이한 기에 의해 임의 치환될 수 있는 C4-7 시클로알킬기;
a) 할로겐 원자,
b) C1-6 알콕시, 및
c) C1-6 알킬,
(2) C4-7 시클로알킬기 (1) 에 있어서의 치환기 (a)~(c) 로 이루어지는 군에서 선택되는 1 내지 4 개의 동일하거나 상이한 기에 의해 임의 치환될 수 있는 페닐기, 또는
(3) C4-7 시클로알킬기 (1) 에 있어서의 치환기 (a)~(c) 로 이루어지는 군에서 선택되는 1 내지 4 개의 동일하거나 상이한 기에 의해 임의 치환될 수 있는 4- 내지 7-원 포화 헤테로시클릭기;
Rb 가 수소 원자, 또는 하기 식 (2a) 로 나타내는 기이고:
Figure pct00023
[식 중, R3 은 수소 원자 또는 C1-6 알킬기를 나타냄],
R21 이 수소 원자이고,
R22 가 1 내지 3 개의 불소 원자에 의해 치환되는 메틸기임.
식 (2) 로 나타내는 화합물 중에서, 더욱 바람직한 것은 하기 (F) 이다:
(F) 하기와 같은 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염;
R11 및 R12 가 이들이 결합하는 탄소 원자와 함께, 1 내지 4 개의 불소 원자에 의해 임의 치환될 수 있는 4- 내지 6-원 시클로알칸 고리를 형성하고;
X1 이 CH 이고;
각각의 R1 및 R2 가 수소 원자이고;
Ra 가 시클로헥산, 피페리딘 또는 페닐기이고, 이때 시클로헥산, 피페리딘 또는 페닐기는 각각 불소 원자 및 메톡시기에서 선택되는 1 내지 4 개의 동일하거나 상이한 기에 의해 임의 치환될 수 있고;
Rb 가 수소 원자이고;
R21 이 수소 원자이고;
R22 가 1 내지 3 개의 불소 원자에 의해 치환되는 메틸기임.
식 (3) 로 나타내는 화합물 중에서, 바람직한 것은 하기 (G) 이다:
(G) 하기와 같은 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염;
R31 및 R32 가 각각 독립적으로, 수소 원자, 할로겐 원자, C1-6 알콕시기 또는 C1-6 알킬기이고;
R41 및 R42 가 각각 독립적으로 하기의 것이고;
(1) 수소 원자,
(2) 하기로 이루어지는 군에서 선택되는 1 내지 4 개의 동일하거나 상이한 기에 의해 임의 치환될 수 있는 C1-6 알킬기;
(a) 할로겐 원자,
(b) C1-6 알콕시, 및
(c) C4-7 시클로알킬, 또는
(3) 하기로 이루어지는 군에서 선택되는 1 내지 4 개의 동일하거나 상이한 기에 의해 임의 치환될 수 있는 C3-8 시클로알킬기;
(a) 할로겐 원자,
(b) C1-6 알콕시, 및
(c) C1-6 알킬, 또는
(4) R41 및 R42 가 이들이 결합하는 탄소 원자와 함께, 4- 내지 7-원 시클로알칸 고리 또는 4- 내지 6-원 포화 헤테로시클릭 고리를 형성하고, 이때 4- 내지 7-원 시클로알칸 고리 및 4- 내지 6-원 포화 헤테로시클릭 고리는 각각 C3-8 시클로알킬기 (3) 에 있어서의 치환기 (a)~(c) 로 이루어지는 군에서 선택되는 1 내지 4 개의 동일하거나 상이한 기에 의해 임의 치환될 수 있고;
X2 가 N 또는 CH 임.
식 (3) 으로 나타내는 화합물 중에서, 보다 바람직한 것은 하기 (H) 이다:
(H) 하기와 같은 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염;
R31 및 R32 가 각각 독립적으로, 수소 원자 또는 메톡시기이고;
R41 및 R42 가 각각 독립적으로, 수소 원자, 또는 1 내지 3 개의 할로겐 원자에 의해 임의 치환될 수 있는 C1-6 알킬기이거나, R11 및 R12 가 이들이 결합하는 탄소 원자와 함께, 4- 내지 7-원 시클로알칸 고리 또는 4- 내지 7-원 포화 헤테로시클릭 고리를 형성하고, 이때 4- 내지 7-원 시클로알칸 고리 및 4- 내지 7-원 포화 헤테로시클릭 고리는 각각 할로겐 원자 및 C1-6 알킬로 이루어지는 군에서 선택되는 1 내지 4 개의 동일하거나 상이한 기에 의해 임의 치환될 수 있고;
X2 가 CH 임.
식 (3) 로 나타내는 화합물 중에서, 더욱 바람직한 것은 하기 (I) 이다:
(I) 하기와 같은 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염;
R31 및 R32 가 수소 원자이고;
R41 및 R42 가 이들이 결합하는 탄소 원자와 함께, 1 내지 4 개의 불소 원자에 의해 임의 치환될 수 있는 4- 내지 6-원 시클로알칸 고리를 형성하고;
X2 가 CH 임.
식 (1) 로 나타내는 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염은 수화물 및/또는 용매화물의 형태로 존재할 수 있다. 따라서, 이들 수화물 및/또는 용매화물 (예를 들어, 에탄올 용매화물) 도 본 발명의 화합물에 포함된다. 게다가 본 발명의 화합물은 모든 결정 형태를 포함한다.
식 (1) 로 나타내는 화합물이 산성 관능기를 갖는 경우, 약학적으로 허용가능한 염의 예는: 나트륨 염 및 칼륨 염과 같은 알칼리 금속 염; 칼슘 염 및 마그네슘 염과 같은 알칼리 토금속 염; 아연 염과 같은 무기 금속염; 트리에틸아민, 트리에탄올아민, 트리히드록시메틸아미노메탄 및 아미노산과 같은 유기 염기의 염을 포함한다.
식 (1) 로 나타내는 화합물이 염기성 관능기를 갖는 경우, 약학적으로 허용가능한 염의 예는: 히드로클로라이드, 히드로브로마이드, 술페이트, 포스페이트 및 니트레이트와 같은 무기산 염; 및 아세테이트, 프로피오네이트, 숙시네이트, 락테이트, 말레이트, 타르트레이트, 시트레이트, 말레에이트, 푸마레이트, 메탄술포네이트, p-톨루엔술포네이트, 벤젠술포네이트 및 아스코르베이트와 같은 유기산 염을 포함한다.
식 (1) 로 나타내는 화합물 (1) 은 호변이성질체로서 존재할 수 있다. 따라서, 본 발명의 화합물은 또한 식 (1) 로 나타내는 화합물의 호변이성질체도 포함한다.
식 (1) 로 나타내는 화합물은 2 개 이상의 비대칭 탄소 원자를 갖는다. 따라서, 본 발명의 화합물은 화합물의 입체이성질체 및 그 혼합물도 포함한다. 본 발명의 화합물은 또한 식 (1) 로 나타내는 화합물의 라세미체 및 상기 화합물의 광학 활성체도 포함한다.
식 (1) 로 나타내는 화합물 또는 각각의 참조예에 기재된 화합물이 라세미체인 경우, 이러한 라세미체는 하기와 같이 나타낸다:
Figure pct00024
또한, 식 (1) 로 나타내는 화합물 또는 각각의 참조예에 기재된 화합물은, 비대칭 탄소 원자의 절대 배치를 알고 있는 경우, 예를 들어 하기와 같이 나타낸다:
Figure pct00025
또한, 식 (1) 로 나타내는 화합물 또는 각각의 참조예에 기재된 화합물은, 이의 입체배치를 알 수 있는 경우, 예를 들어 하기와 같이 나타낸다:
Figure pct00026
또한, 식 (1) 로 나타내는 화합물은, 분자내 회전의 속박에 의해 생긴 축성 또는 평면성 키랄성에 근거하는 회전장애 이성질 현상을 발생시킬 수 있다. 따라서, 본 발명의 화합물은 이들 화합물의 입체이성질체 및 이의 혼합물도 포함한다.
또한, 임의 하나 또는 둘 이상의 1H 원자의 2H(D) 로의 변환에 의한 식 (1) 로 나타내는 화합물의 중수소화 형태가 또한 식 (1) 로 나타내는 화합물에 포함 된다.
일반식 (1) 로 나타내는 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염이 결정으로서 수득되는 경우, 결정 다형이 존재할 수 있다. 따라서, 본 발명의 화합물에는 모든 결정형이 포함된다.
이하, 본 발명의 화합물의 제조법을 일부 예를 들어 설명한다. 그러나, 본 발명이 어떠한 의미로도 이에 의해 한정되는 것은 아니다. 본 명세서에 있어서, 간단한 기재를 위해 하기의 축약을 사용할 수 있다:
Boc 기: tert-부톡시카르보닐기
Cbz 기: 벤질옥시카르보닐기
Alloc 기: 알릴옥시카르보닐기
Fmoc 기: 9-플루오레닐메틸옥시카르보닐기
THF: 테트라히드로푸란
DMF: N,N-디메틸포름아미드
제조법
본 발명의 화합물은 하기에 나타낸 임의의 제조법에 의해, 또는 당업계에 공지된 화합물과 당업계에 공지된 합성 방법을 조합하여 사용함으로써 합성된다.
출발 화합물로서 사용되는 각각의 화합물은 염으로서 사용될 수 있다. 하기 나타낸 반응은 단순한 예시이며, 유기 합성의 숙련자의 지식에 근거한 임의의 다른 방법에 의해 적절히 본 발명의 화합물을 제조할 수도 있다.
하기 기재한 각각의 제조법에 있어서, 구체적으로 보호기의 사용을 명시하고 있지 않는 경우에도, 존재한다면, 보호할 필요가 있는 관능기가 필요에 따라 보호된다. 반응 종료 후 또는 일련의 반응 후에, 탈보호에 의해 표적 화합물을 수득할 수 있다.
문헌 (T.W. Greene and P.G.M. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis", 3rd Ed., John Wiley and Sons, Inc., New York (1999)) 등에 기재되어 있는 통상적인 보호기를 보호기로서 사용할 수 있다. 이의 보다 구체적인 예는 하기를 포함할 수 있다: 아미노기의 보호기로서는, 예컨대 벤질옥시카르보닐, tert-부톡시카르보닐, 아세틸 및 벤질; 및 히드록시기의 보호로서는, 예컨대 트리알킬실릴, 아세틸 및 벤질.
보호기는 유기 합성 화학에서 통용되는 방법 (예를 들어, T.W. Greene and P.G.M. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis", 3rd Ed., John Wiley and Sons, Inc., New York (1999) 에 기재되어 있는 방법) 또는 이와 동등한 방법에 의해 도입 및 제거될 수 있다.
제조법 1
식 (1) 로 나타내는 화합물은, a, b, c 및 d 의 각 위치에서 결합을 형성함으로써 제조된다.
Figure pct00027
[식 중, L, Ra, Rb, R11, R12, R2 및 X1 은 상기 [1] 에 정의한 바와 동일함]
a, b, c 의 각 위치에서의 결합 형성 방법은 하기와 같이 나타낼 수 있으며, d 의 위치에서의 결합 형성 방법은 제조법 7 에서 나타낼 수 있다. 그러나, 이들 결합이 형성되는 순서는 적절히 변경할 수 있다.
Figure pct00028
[식 중, L, Ra, Rb, R11, R12, R2 및 X1 은 상기 [1] 에 정의한 바와 동일하고, R101 은 Cbz 기, Boc 기, Alloc 기, 벤질기 또는 Fmoc 기를 나타내고, X 는 할로겐 원자 또는 4-니트로페녹시기를 나타냄]
식 (1-1) 로 나타내는 화합물은, 시판품일 수 있거나 이미 공지된 합성법 (예를 들어, Tetrahedron Lett. 2010, 51, 6745, Org. Lett. 2009, 11, 4056, Bioorg. Med. Chem. 2011, 19, 5833) 에 의해 제조될 수 있다.
단계 1-1: 화합물 (1-2) 의 제조 단계
화합물 (1-2) 는, 화합물 (1-1) 을 불활성 용매 중 축합제를 사용하여, 필요에 따라 염기의 존재 하에, 화합물 (1-6) 과 반응시킴으로써 제조된다.
염기는, 통상적인 반응에 있어서 염기로서 사용되는 것이면 특별히 한정되지 않는다. 이의 예는: N-메틸모르폴린, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸 아민, 트리부틸아민, 1,8-디아자비시클로[4.3.0]논-5-엔, 1,4-디아자비시클로[5.4.0]운데크-7-엔, 피리딘, 디메틸아미노피리딘 및 피콜린과 같은 유기 염기; 탄산수소나트륨, 탄산수소칼륨, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 수산화나트륨 및 수소화나트륨과 같은 무기 염기를 포함한다. 염기의 사용량은 화합물 (1-1) 에 대해 통상 0.1 내지 100 당량이며, 바람직하게는 1 내지 5 당량이다.
축합제의 예는 실험 화학 (Chemical Society of Japan, Maruzen Co., Ltd.), Vol. 22 에 기재되어 있는 것들을 포함한다. 이의 예는: 인산 에스테르 예컨대 디에틸 시아노포스페이트 및 디페닐포스포릴아자이드; 카르보디이미드 예컨대 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)-카르보디이미드 히드로클로라이드 (WSCㆍHCl) 및 디시클로헥실카르보디이미드 (DCC); 디술피드의 조합 예컨대 2,2'-디피리딜 디술피드 및 포스핀 예컨대 트리페닐포스핀; 인 할라이드 예컨대 N,N'-비스(2-옥소-3-옥사졸리디닐)포스핀 클로라이드 (BOPCl); 아조디카르복실산 디에스테르의 조합 예컨대 디에틸 아조디카르복실레이트 및 포스핀 예컨대 트리페닐포스핀; 2-할로-1-저급 알킬피리디늄 할라이드 예컨대 2-클로로-1-메틸피리디늄 요오디드; 1,1'-카르보닐디이미다졸 (CDI); 디페닐포스포릴아자이드 (DPPA); 디에틸포스포릴시아니드 (DEPC); 테트라플루오로보레이트 예컨대 2-(1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트 (TBTU) 및 2-클로로-1,3-디메틸이미다졸리디늄 테트라플루오로보레이트 (CIB); 및 포스페이트 예컨대 2-(1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 (HBTU), 벤조트리아졸-1-일옥시트리스(디메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트 (BOP), 벤조트리아졸-1-일옥시트리스(피롤리디노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트 (PYBOP), 및 2-(7-아자-1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 (HATU) 를 포함한다.
본 반응에 있어서, 필요에 따라 상 이동 촉매를 첨가할 수도 있다. 상 이동 촉매의 예는: 테트라부틸 암모늄 브로마이드 및 벤질트리에틸 암모늄 브로마이드와 같은 4급 암모늄 염; 및 18-크라운-6-에테르와 같은 크라운 에테르를 포함한다. 상 이동 촉매의 사용량은 화합물 (1-1) 에 대해 통상 0.01 내지 100 당량이고, 바람직하게는 0.1 내지 3 당량이다.
불활성 용매의 예는: 테트라히드로푸란, 디에틸 에테르, 1,4-디옥산 및 1,2-디메톡시에탄과 같은 에테르계 용매; 헥산, 헵탄, 톨루엔, 벤젠 및 자일렌과 같은 탄화수소계 용매; 디클로로메탄, 클로로포름 및 디클로로에탄과 같은 할로겐화 탄화수소계 용매; 아세톤과 같은 케톤계 용매; 및 아세토니트릴, N,N-디메틸포름아미드, 디메틸 술폭시드 및 헥사메틸렌포스포르아미드와 같은 비양자성 용매를 포함한다. 이들의 혼합 용매를 사용할 수 있다.
반응 온도는 특별히 한정되지 않지만, 바람직하게는 약 -70℃ 내지 100℃ 의 범위에서 선택되고, 보다 바람직하게는 0℃ 내지 80℃ 이다.
화합물 (1-2) 는 또한, 화합물 (1-1) 을 할로겐화 시약 (예를 들어, 1-클로로-N,N,2-트리메틸프로페닐아민, 옥시염화인, 3염화인, 염화티오닐, 5염화인 및옥살릴 클로라이드) 과 반응시켜 산 할라이드를 생성시킨 후, 불활성 용매 중, 필요에 따라 염기의 존재 하, 화합물 (1-6) 과 반응시킴으로써 제조된다.
불활성 용매의 예는: 테트라히드로푸란, 디에틸 에테르, 1,4-디옥산 및 1,2-디메톡시에탄과 같은 에테르계 용매; 헥산, 헵탄, 톨루엔, 벤젠 및 자일렌과 같은 탄화수소계 용매; 디클로로메탄, 클로로포름 및 디클로로에탄과 같은 할로겐화 탄화수소계 용매; 에틸 아세테이트 및 이소프로필 아세테이트와 같은 에스테르계 용매; 메틸 에틸 케톤 및 아세톤과 같은 케톤계 용매; 아세토니트릴, N,N-디메틸포름아미드, 디메틸 술폭시드 및 헥사메틸렌포스포르아미드와 같은 비양자성 용매를 포함한다.
염기의 예는 N-메틸모르폴린, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 트리부틸아민, 1,8-디아자비시클로[4.3.0]논-5-엔, 1,4-디아자비시클로[5.4.0]운데크-7-엔, 피리딘, 디메틸아미노피리딘 및 피콜린과 같은 유기 염기를 포함한다.
할로겐화 시약은 화합물 (1-1) 에 대해 0.1 내지 100 당량, 바람직하게는 0.8 내지 3 당량으로 사용된다. 반응 온도는 특별히 한정되지 않지만, 바람직하게는 약 -30℃ 내지 60℃ 의 범위에서 선택된다.
단계 1-2: 화합물 (1-3) 의 제조 단계
화합물 (1-3) 은, 화합물 (1-2) 를 문헌 (예를 들어, Protective Groups in Organic Synthesis 3rd Edition (John Wiley & Sons, Inc.)) 에 기재된 방법에 따라 처리함으로써 제조된다.
단계 1-3: 화합물 (1-4) 의 제조 단계
화합물 (1-4) 는, 화합물 (1-3) 과 화합물 (1-7) 을 이용해 단계 1-1 에서와 동일한 방법에 의해 제조된다.
단계 1-4: 화합물 (1-5) 의 제조 단계
화합물 (1-5) 는, 화합물 (1-4) 를 단계 1-2 에서와 동일한 방법으로 처리함으로써 제조된다.
단계 1-5: 화합물 (1) 의 제조 단계
화합물 (1) 은, 불활성 용매 중 첨가제 및 염기의 존재 하, 화합물 (1-5) 를 화합물 (1-8) 과 반응시킴으로써 제조된다.
염기의 예는: 트리에틸아민, N-메틸모르폴린, 디이소프로필에틸아민, 트리부틸아민, 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데크-7-엔, 1,5-디아자비시클로[4.3.0]논-5-엔, 1,4-디아자비시클로[5.4.0]운데크-7-엔, 피리딘, 디메틸아미노피리딘 및 피콜린과 같은 유기 염기; 및 탄산세슘, 탄산수소나트륨, 탄산수소 칼륨, 탄산나트륨 및 탄산칼륨과 같은 무기 염기를 포함한다.
불활성 용매의 예는: 테트라히드로푸란 및 1,4-디옥산과 같은 에테르계 용매; 디메틸포름아미드 및 디메틸 술폭시드와 같은 비양자성 용매; 및 클로로포름, 디클로로메탄 및 디클로로에탄과 같은 할로겐화 탄화수소계 용매를 포함한다. 이들의 혼합 용매를 사용할 수 있다.
반응 온도는 특별히 한정되지 않지만, 바람직하게는 약 -20℃ 내지 약 60℃ 의 범위에서 선택된다. 첨가제의 예는 디메틸아미노피리딘을 포함한다.
제조법 2
식 (1-1) 으로 나타내는 화합물 중에서, 식 (2-9) 또는 (2-11) 로 나타내는 광학 활성 3-치환 피롤리딘-2-카르복실산 유도체는, 예를 들어 특허 문헌 1 에 기재된 방법에 의해 제조된다.
Figure pct00029
[식 중, Ra 는 상기 [1] 에서 정의한 바와 동일하고, R103 은 C1-4 알킬 또는 벤질을 나타내고, R101 은 Cbz 기, Boc 기, Alloc 기, 벤질기 또는 Fmoc 기를 나타냄]
제조법 3
식 (1-1) 로 나타내는 화합물 중에서, 식 (3-5) 로 나타내는 3-치환 피롤리딘-2-카르복실산 유도체 (라세미체) 는, 예를 들어 하기에 나타내는 방법에 의해 제조된다.
Figure pct00030
[식 중, R100 은 C1-4 알킬기 또는 벤질기를 나타내고, n 은 0 내지 4 를 나타내고, m 은 0 내지 4 를 나타내고, R200 은 할로겐 원자, 히드록시, 시아노, C1-6 알콕시 및 C1-6 알킬을 나타내고, R101 은 Cbz 기, Boc 기, Alloc 기, 벤질기 또는 Fmoc 기를 나타냄]
식 (3-1) 로 나타내는 화합물은 당업계에 공지된 제조 방법 (예를 들어, Protective Groups in Organic Synthesis 3rd Edition (John Wiley＆Sons, Inc.)) 에 의해 시판 3-히드록시프롤린의 관능기를 적절히 보호함으로써 제조될 수 있다.
단계 3-1: 화합물 (3-2) 의 제조 단계
화합물 (3-2) 는, 화합물 (3-1) 을 공지된 방법 (예를 들어, Comprehensive Organic Trans Formation, R.C. Larock et al., VCH publisher Inc., 1989) 과 동일한 방법으로 산화시킴으로써 제조된다. 산화 방법으로서 바람직하게는 데스-마르틴 (Dess-Martin) 산화, 스원 (Swern) 산화, 파리크-도에링 (Parikh-Doering) 산화, TPAP 산화, PCC 산화 등이 사용된다.
단계 3-2: 화합물 (3-4) 의 제조 단계
화합물 (3-4) 는, 화합물 (3-2) 와 화합물 (3-3) 을 이용해 공지된 방법 (예를 들어, Comprehensive Organic Trans Formation, R.C. Larock et al., VCH publisher Inc., 1989) 과 동일한 방법에 의해 제조된다. 가능한 변환 방법은, 예를 들어 환원적 아미노화 반응 또는 이민화 반응과 후속 환원 반응이다. 본 단계에서는, 시스 및 트랜스 기하 이성질체가 형성될 수 있다. 이러한 경우, 각종 컬럼 크로마토그래피 또는 결정화와 같은 방법에 의해 분리하고 다음 반응에 사용할 수도 있다. 환원적 아미노화 반응 또는 환원 반응에 대한 환원제의 예는 수소화 리튬 알루미늄, 나트륨 보로히드라이드, 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드, 나트륨 시아노보로히드라이드, 디이소부틸 알루미늄 히드라이드, 리튬 트리(sec-부틸)보로히드라이드, 나트륨 트리(sec-부틸)보로히드라이드, 칼륨 트리(sec-부틸)보로히드라이드, 보란-디메틸 술피드 착물, 보란-테트라히드로푸란 착물, 리튬 트리에틸보로히드라이드 및 암모늄 포르메이트를 포함한다. 대안적으로는, 팔라듐-탄소 또는 산화팔라듐과 같은 금속 촉매를 사용하는 수소 첨가 반응을 수행할 수 있다. 환원적 아미노화 반응 또는 환원 반응에 대한 첨가제의 예는 아세트산, 염산, 트리플루오로아세트산 및 메탄술폰산과 같은 유기산; 테트라메틸 오르토실리케이트 및 메틸 오르토포르메이트와 같은 탈수제; 및 염화아연, 사염화티타늄, 황산란타넘, 마그네슘 술페이트-피리디늄 p-톨루엔술포네이트, 브롬화마그네슘, 염화인듐, 염화지르코늄, 마그네슘 트리플레이트, 이테르븀(III) 트리플레이트, 스칸듐 트리플레이트, 알루미나, 황산구리, 티타늄 테트라이소프로폭시드 및 티타늄 테트라에톡시드와 같은 루이르산을 포함한다.
단계 3-3: 화합물 (3-5) 의 제조 단계
화합물 (3-5) 는, 화합물 (3-4) 를 공지된 방법 (예를 들어, Protective Groups in Organic Synthesis 3rd Edition (John Wiley＆Sons, Inc.), 및 Comprehensive Organic Trans Formation, R.C. Larock et al., VCH publisher Inc., 1989) 과 동일한 방법으로 가수분해함으로써 제조된다. 본 단계에서, 시스 및 트랜스 이성질체가 형성될 수 있다. 이러한 경우, 각종 컬럼 크로마토그래피 또는 결정화와 같은 방법에 의해 이러한 이성질체를 분리하고 다음 단계에 사용할 수도 있다.
제조법 4
식 (1-7) 로 나타내는 화합물 중에서, 식 (4-8) 로 나타내는 화합물은 예를 들어 하기에 나타내는 방법에 의해 제조된다.
Figure pct00031
[식 중, R500 은 C1-4 알킬기, 벤질기, 4-메톡시벤질기, 2,4-디메톡시벤질기를 나타내고, R300 은 임의 치환된 C1-6 알킬 또는 임의 치환된 C3-10 시클로알킬을 나타내고, XR 은 이탈기 (예를 들어, 메탄술포닐옥시기, 클로로메탄술포닐옥시기, 트리플루오로메탄술포닐옥시기, 벤젠술포닐옥시기, p-톨루엔메탄술포닐옥시기, 염소 원자, 브롬 원자 및 요오드 원자) 를 나타내고, M1 은 리튬 또는 마그네슘 할라이드를 나타내고, R101 은 Cbz 기, Boc 기, Alloc 기, 벤질기 또는 Fmoc 기를 나타냄]
식 (4-1) 로 나타내는 화합물은 시판품일 수 있거나 공지된 제조법 (예를 들어, Protective Groups in Organic Synthesis 3rd Edition (John Wiley＆Sons, Inc.)) 에 의해 시판 트랜스-4-(히드록시메틸)시클로헥산카르복실산에서의 관능기를 적절히 보호함으로써 제조될 수 있다.
단계 4-1: 화합물 (4-2) 의 제조 단계
화합물 (4-2) 는, 화합물 (4-1) 을 공지된 방법 (예를 들어, Comprehensive Organic Trans Formation, R.C. Larock et al., VCH publisher Inc., 1989) 과 동일한 방법으로 산화시킴으로써 제조된다. 산화 방법으로서 바람직하게는 데스-마르틴 산화, 스원 산화, 파리크-도에링 산화, TPAP 산화, PCC 산화, PDC 산화 등을 사용한다.
단계 4-2: 화합물 (4-3) 의 제조 단계
화합물 (4-3)은, 화합물 (4-2) 를 불활성 용매 중 알킬리튬 또는 그리나드 시약과 반응시킴으로써 제조된다. 또한, 필요에 따라 루이스 산을 첨가할 수도 있다.
루이스 산의 구체예는 염화리튬, 브롬화리튬, 요오드화리튬, 티타늄(IV) 테트라이소프로폭시드, 염화아연, 브롬화아연, 염화알루미늄, 비스무트 (III) 클로라이드 및 염화망간 (II) 를 포함한다. 루이스 산의 사용량은 화합물 (4-2) 에 대해 통상 0.01 내지 100 당량이며, 바람직하게는 0.1 내지 3 당량이다.
알킬리튬의 구체예는 메틸리튬, 에틸리튬, n-프로필리튬, n-펜틸리튬, n-헥실리튬, 이소프로필리튬, 이소부틸리튬, sec-부틸리튬, tert-부틸리튬, 네오펜틸리튬 및 시클로펜틸리튬을 포함한다.
그리나드 시약의 구체예는 메틸 마그네슘 클로라이드, 에틸 마그네슘 클로라이드, 프로필 마그네슘 클로라이드, n-부틸 마그네슘 클로라이드, n-펜틸 마그네슘 클로라이드, n-헥실 마그네슘 클로라이드, 이소프로필 마그네슘 클로라이드, 이소부틸 마그네슘 클로라이드, tert-부틸 마그네슘 클로라이드, sec-부틸 마그네슘 클로라이드, 시클로프로필 마그네슘 클로라이드, 시클로부틸 마그네슘 클로라이드, 시클로펜틸 마그네슘 클로라이드, 시클로헥실 마그네슘 클로라이드, 시클로헵틸 마그네슘 클로라이드, 1,1-디메틸프로필 마그네슘 클로라이드, 2,2-디메틸프로필 마그네슘 클로라이드, 3,3-디메틸-1-부틸 마그네슘 클로라이드, 3-메틸부틸 마그네슘 클로라이드, 2-메틸-2-펜틸 마그네슘 클로라이드, 2-메틸 펜틸 마그네슘 클로라이드, 메틸 마그네슘 브로마이드, 에틸 마그네슘 브로마이드, 프로필 마그네슘 브로마이드, n-부틸 마그네슘 브로마이드, n-펜틸 마그네슘 브로마이드, n-헥실 마그네슘 브로마이드, 이소프로필 마그네슘 브로마이드, 이소부틸 마그네슘 브로마이드, tert-부틸 마그네슘 브로마이드, sec-부틸 마그네슘 브로마이드, 시클로프로필 마그네슘 브로마이드, 시클로부틸 마그네슘 브로마이드, 시클로펜틸 마그네슘 브로마이드, 시클로헥실 마그네슘 브로마이드, 시클로헵틸 마그네슘 브로마이드, 1,1-디메틸프로필 마그네슘 브로마이드, 2,2-디메틸프로필 마그네슘 브로마이드, 3,3-디메틸-1-부틸 마그네슘 브로마이드, 3-메틸부틸 마그네슘 브로마이드, 2-메틸-2-펜틸 마그네슘 브로마이드, 2-메틸 펜틸 마그네슘 브로마이드, 메틸 마그네슘 요오디드, 에틸 마그네슘 요오디드, n-프로필 마그네슘 요오디드, 이소프로필 마그네슘 요오디드, n-부틸 마그네슘 요오디드 및 이소부틸 마그네슘 요오디드를 포함한다.
불활성 용매의 예는 테트라히드로푸란, 디에틸 에테르, 1,4-디옥산 및 1,2-디메톡시에탄과 같은 에테르계 용매; 헥산, 헵탄, 톨루엔, 벤젠 및 자일렌과 같은 탄화수소계 용매; 디클로로메탄, 클로로포름 및 1,2-디클로로에탄과 같은 할로겐화 탄화수소계 용매를 포함한다. 이들의 혼합 용매를 사용할 수 있다.
반응 온도는 특별히 한정되지 않지만, 바람직하게는 약 -100℃ 내지 100℃ 의 범위에서 선택되며, 보다 바람직하게는 -100℃ 내지 0℃ 이다.
단계 4-3: 화합물 (4-4) 의 제조 단계
XR 이 메탄술포닐옥시기, 클로로메탄술포닐옥시기, 트리플루오로메탄술포닐옥시기, 벤젠술포닐옥시기 또는 p-톨루엔메탄술포닐옥시기를 나타내는 화합물 (4-4) 는, 화합물 (4-3) 을 불활성 용매 중 염기 존재 하, 메탄술포닐 클로라이드, 메탄술폰산 무수물, 클로로메탄술포닐 클로라이드, 트리플루오로메탄술포닐 클로라이드, 트리플루오로메탄술폰산 무수물, 벤젠술포닐 클로라이드, 벤젠술폰산 무수물, p-톨루엔술포닐 클로라이드 또는 p-톨루엔술폰산 무수물과 반응시킴으로써 제조된다.
염기는, 통상적인 반응에 있어서 염기로서 사용되는 것이면 특별히 한정되지 않는다. 이의 예는: N-메틸모르폴린, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 트리부틸아민, 1,8-디아자비시클로[4.3.0]논-5-엔, 1,4-디아자비시클로[5.4.0]운데크-7-엔, 피리딘, 디메틸아미노피리딘 및 피콜린과 같은 유기 염기; 나트륨 메톡시드, 나트륨 tert-부톡시드, 칼륨 tert-부톡시드, 리튬 디이소프로필아미드, 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드, 칼륨 비스(트리메틸실릴)아미드, 나트륨 비스(트리메틸실릴)아미드, 리튬 아미드, n-부틸리튬, 탄산수소나트륨, 탄산수소칼륨, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 수산화나트륨 및 수소화나트륨과 같은 무기 염기를 포함한다. 염기의 사용량은 화합물 (4-3) 에 대해 통상 0.1 내지 100 당량이며, 바람직하게는 0.8 내지 3 당량이다.
불활성 용매의 예는 테트라히드로푸란, 디에틸 에테르, 1,4-디옥산 및 1,2-디메톡시에탄과 같은 에테르계 용매; 헥산, 헵탄, 톨루엔, 벤젠 및 자일렌과 같은 탄화수소계 용매; 디클로로메탄, 클로로포름 및 디클로로에탄과 같은 할로겐화 탄화수소계 용매; N,N-디메틸포름아미드, 디메틸 술폭시드 및 헥사메틸렌포스포르아미드와 같은 비양자성 용매를 포함한다. 이들의 혼합 용매를 사용할 수 있다. 반응 온도는 특별히 한정되지 않지만, 바람직하게는 약 -20℃ 내지 40℃ 의 범위에서 선택된다.
XR 이 염소 원자를 나타내는 화합물 (4-4) 는, 화합물 (4-3) 을 공지된 방법 (예를 들어, Comprehensive Organic Trans Formation, R.C. Larock et al., VCH publisher Inc., 1989) 과 동일한 방법으로 염소화함으로써 제조된다. 염소화 시약으로서는, 바람직하게는 옥살릴 클로라이드, 염화티오닐, 옥시염화인, 염화술푸릴, 3염화시아누릴, 사염화탄소 또는 N-클로로숙신이미드가 사용된다.
XR 이 브롬 원자를 나타내는 화합물 (4-4) 는, 화합물 (4-3) 을 공지된 방법 (예를 들어, Comprehensive Organic Trans Formation, R.C. Larock et al., VCH publisher Inc., 1989) 과 동일한 방법으로 브롬화함으로써 제조된다. 브롬화 시약으로서는, 바람직하게는 3브롬화인, 4브롬화탄소, 브롬 또는 N-브로모숙신이미드가 사용된다.
XR 이 요오드 원자를 나타내는 화합물 (4-4) 는, 화합물 (4-3) 을 공지된 방법 (예를 들어, Comprehensive Organic Trans Formation, R.C. Larock et al., VCH publisher Inc., 1989) 과 동일한 방법으로 요오드화함으로써 제조된다. 요오드화 시약으로서는, 바람직하게는 요오드 또는 N-요오도숙신이미드가 사용된다.
단계 4-4: 화합물 (4-5) 의 제조 단계
화합물 (4-5) 는, 화합물 (4-4) 를 불활성 용매 중 나트륨 아자이드, 칼륨 아자이드 또는 리튬 아자이드와 반응시킴으로써 제조된다.
불활성 용매의 예는 테트라히드로푸란, 디에틸 에테르, 1,4-디옥산 및 1,2-디메톡시에탄과 같은 에테르계 용매; 헥산, 헵탄, 톨루엔, 벤젠 및 자일렌과 같은 탄화수소계 용매; 디클로로메탄, 클로로포름 및 디클로로에탄과 같은 할로겐화 탄화수소계 용매; 및 N,N-디메틸포름아미드, 디메틸 술폭시드 및 헥사메틸렌포스포르아미드와 같은 비양자성 용매를 포함한다. 이들의 혼합 용매를 사용할 수 있다. 반응 온도는 특별히 한정되지 않지만, 바람직하게는 약 20℃ 내지 160℃ 의 범위에서 선택된다.
단계 4-5: 화합물 (4-6) 의 제조 단계
화합물 (4-6) 은, 화합물 (4-5) 를 공지된 방법 (예를 들어, 실험 화학 (The Chemical Society of Japan, Maruzen Co., Ltd.) Vol. 14) 와 동일한 방법으로 환원시킴으로써 제조된다.
단계 4-6: 화합물 (4-7) 의 제조 단계
화합물 (4-7) 은, 화합물 (4-6) 을 공지된 방법 (예를 들어, Protective Groups in Organic Synthesis 3rd Edition (John Wiley＆Sons, Inc.)) 에 의해 처리함으로써 제조된다.
단계 4-7: 화합물 (4-8) 의 제조 단계
화합물 (4-8) 은, 화합물 (4-7) 을 공지된 방법 (예를 들어, Protective Groups in Organic Synthesis 3rd Edition (John Wiley＆Sons, Inc.), 및 Comprehensive Organic Trans Formation, R.C. Larock et al., VCH publisher Inc., 1989) 과 동일한 방법으로 가수분해함으로써 제조된다.
제조법 5
식 (1-7) 로 나타내는 화합물 중에서, 식 (5-8) 로 나타내는 화합물은, 예를 들어 하기에 나타내는 방법에 의해 제조된다.
Figure pct00032
[식 중, R500 은 C1-4 알킬기, 벤질기, 4-메톡시벤질기 또는 2,4-디메톡시벤질기를 나타내고, R900 은 트리메틸실릴기, 트리에틸실릴기, tert-부틸디메틸실릴기, tert-부틸디페닐실릴기, 트리이소프로필실릴기, 디에틸이소프로필실릴기 또는 임의 치환된 벤질기를 나타내고, R901 은 임의 치환된 C1-6 알킬 또는 임의 치환된 C3-10 시클로알킬을 나타내고, M1 은 리튬 또는 마그네슘 할라이드를 나타내고, R101 은 Cbz 기, Boc 기, Alloc 기, 벤질기 또는 Fmoc 기를 나타냄]
단계 5-1: 화합물 (5-1) 의 제조 단계
화합물 (5-1) 은, 화합물 (4-1) 을 이용해 공지된 방법 (예를 들어, Protective Groups in Organic Synthesis 3rd Edition (John Wiley＆Sons, Inc.)) 과 동일한 방법에 의해 제조된다.
단계 5-2: 화합물 (5-2) 의 제조 단계
화합물 (5-2) 는, 화합물 (5-1) 을 불활성 용매 중 알킬리튬 또는 그리나드 시약과 반응시킴으로써 제조된다. 또한, 필요에 따라 루이스 산을 첨가할 수도 있다.
루이스 산의 구체예는 염화리튬, 브롬화리튬, 요오드화리튬, 티타늄(IV) 테트라이소프로폭시드, 염화아연, 브롬화아연, 염화알루미늄, 비스무트 (III)클로라이드 및 염화망간(II) 을 포함한다. 루이스 산의 사용량은 화합물 (5-1) 에 대해 통상 0.01 내지 100 당량이며, 바람직하게는 0.1 내지 3 당량이다.
알킬리튬의 구체예는 메틸리튬, 에틸리튬, n-프로필리튬, n-펜틸리튬, n-헥실리튬, 이소프로필리튬, 이소부틸리튬, sec-부틸리튬, tert-부틸리튬, 네오펜틸리튬 및 시클로펜틸리튬을 포함한다.
그리나드 시약의 구체예는 메틸 마그네슘 클로라이드, 에틸 마그네슘 클로라이드, 프로필 마그네슘 클로라이드, n-부틸 마그네슘 클로라이드, n-펜틸 마그네슘 클로라이드, n-헥실 마그네슘 클로라이드, 이소프로필 마그네슘 클로라이드, 이소부틸 마그네슘 클로라이드, tert-부틸 마그네슘 클로라이드, sec-부틸 마그네슘 클로라이드, 시클로프로필 마그네슘 클로라이드, 시클로부틸 마그네슘 클로라이드, 시클로펜틸 마그네슘 클로라이드, 시클로헥실 마그네슘 클로라이드, 시클로헵틸 마그네슘 클로라이드, 1,1-디메틸프로필 마그네슘 클로라이드, 2,2-디메틸프로필 마그네슘 클로라이드, 3,3-디메틸-1-부틸 마그네슘 클로라이드, 3-메틸부틸 마그네슘 클로라이드, 2-메틸-2-펜틸 마그네슘 클로라이드, 2-메틸 펜틸 마그네슘 클로라이드, 메틸 마그네슘 브로마이드, 에틸 마그네슘 브로마이드, 프로필 마그네슘 브로마이드, n-부틸 마그네슘 브로마이드, n-펜틸 마그네슘 브로마이드, n-헥실 마그네슘 브로마이드, 이소프로필 마그네슘 브로마이드, 이소부틸 마그네슘 브로마이드, tert-부틸 마그네슘 브로마이드, sec-부틸 마그네슘 브로마이드, 시클로프로필 마그네슘 브로마이드, 시클로부틸 마그네슘 브로마이드, 시클로펜틸 마그네슘 브로마이드, 시클로헥실 마그네슘 브로마이드, 시클로헵틸 마그네슘 브로마이드, 1,1-디메틸프로필 마그네슘 브로마이드, 2,2-디메틸프로필 마그네슘 브로마이드, 3,3-디메틸-1-부틸 마그네슘 브로마이드, 3-메틸부틸 마그네슘 브로마이드, 2-메틸-2-펜틸 마그네슘 브로마이드, 2-메틸펜틸 마그네슘 브로마이드, 메틸 마그네슘 요오디드, 에틸 마그네슘 요오디드, n-프로필 마그네슘 요오디드, 이소프로필 마그네슘 요오디드, n-부틸 마그네슘 요오디드 및 이소부틸 마그네슘 요오디드를 포함한다.
불활성 용매의 예는: 테트라히드로푸란, 디에틸 에테르, 1,4-디옥산 및 1,2-디메톡시에탄과 같은 에테르계 용매; 헥산, 헵탄, 톨루엔, 벤젠 및 자일렌과 같은 탄화수소계 용매; 디클로로메탄, 클로로포름 및 디클로로에탄과 같은 할로겐화 탄화수소계 용매를 포함한다. 이들의 혼합 용매를 사용할 수 있다. 반응 온도는 특별히 한정되지 않지만, 바람직하게는 약 -20℃ 내지 50℃ 의 범위에서 선택된다.
단계 5-3: 화합물 (5-3) 의 제조 단계
화합물 (5-3) 은, 화합물 (5-2) 를 불활성 용매 중 산의 존재 또는 부재 하, 수소 아자이드, 나트륨 아자이드 또는 트리메틸실릴 아자이드와 반응시킴으로써 제조된다. 또한, 필요에 따라 첨가제를 첨가할 수도 있다.
산의 구체예는 트리플루오로아세트산, 황산 및 염산을 포함한다. 산의 사용량은 화합물 (5-2) 에 대해 통상 0.01 내지 100 당량이며, 바람직하게는 0.1 내지 20 당량이다.
첨가제의 구체예는 트리플루오라이드-디에틸 에테르 착물, 15-크라운-5, 18-크라운-6 및 HY-제올라이트를 포함한다. 첨가제의 사용량은 화합물 (5-2) 에 대해 통상 0.01 내지 100 당량이며, 바람직하게는 0.1 내지 20 당량이다.
불활성 용매의 예는: 테트라히드로푸란, 디에틸 에테르, 1,4-디옥산 및 1,2-디메톡시에탄과 같은 에테르계 용매; 디클로로메탄, 클로로포름 및 디클로로에탄과 같은 할로겐화 탄화수소계 용매; 헥산, 헵탄, 톨루엔, 벤젠 및 자일렌과 같은 탄화수소계 용매; 아세토니트릴, N,N-디메틸포름아미드, 디메틸 술폭시드, 헥사메틸렌포스포르아미드 및 피리딘과 같은 비양자성 용매를 포함한다. 이들의 혼합 용매를 사용할 수 있다. 반응 온도는 특별히 한정되지 않지만, 바람직하게는 약 -20℃ 내지 100℃ 의 범위에서 선택된다.
단계 5-4: 화합물 (5-4) 의 제조 단계
화합물 (5-4) 는, 화합물 (5-3) 을 이용해 단계 4-5 에서와 동일한 방법에 의해 제조된다.
단계 5-5: 화합물 (5-5) 의 제조 단계
화합물 (5-5) 는, 화합물 (5-4) 를 이용해 단계 4-6 에서와 동일한 방법에 의해 제조된다.
단계 5-6: 화합물 (5-6) 의 제조 단계
화합물 (5-6) 은, 화합물 (5-5) 를 공지된 방법 (예를 들어, Protective Groups in Organic Synthesis 3rd Edition (John Wiley＆Sons, Inc.), 및 Comprehensive Organic Trans Formation, R.C. Larock et al., VCH publisher Inc., 1989) 과 동일한 방법으로 탈보호함으로써 제조된다.
단계 5-7: 화합물 (5-7) 의 제조 단계
화합물 (5-7) 은, 화합물 (5-6) 을 공지된 방법 (예를 들어, Comprehensive Organic Trans Formation, R.C. Larock et al., VCH publisher Inc., 1989) 과 동일한 방법으로 산화시킴으로써 제조된다. 산화 방법으로서 바람직하게는 데스-마르틴 산화, 스원 산화, TPAP 산화, PCC 산화 등이 사용된다.
단계 5-8: 화합물 (5-8) 의 제조 단계
화합물 (5-8) 은, 화합물 (5-7) 을 공지된 방법 (예를 들어, Comprehensive Organic Trans Formation, R.C. Larock et al., VCH publisher Inc., 1989) 과 동일한 방법으로 산화시킴으로써 제조된다. 산화 방법으로서 바람직하게는 피닉 (Pinnick) 산화, PDC 산화 등이 사용된다.
제조법 6
식 (1-7) 로 나타내는 화합물 중에서, 식 (6-9) 로 나타내는 화합물은, 예를 들어 하기에 나타내는 방법에 의해 제조된다.
Figure pct00033
[식 중, R500 은 C1-4 알킬기, 벤질기, 4-메톡시벤질기 또는 2,4-디메톡시벤질기를 나타내고, R121 은 4-메틸페닐기 또는 tert-부틸기를 나타내고, R101 은 Cbz 기, Boc 기, Alloc 기, 벤질기 또는 Fmoc 기를 나타냄].
단계 6-1: 화합물 (6-2) 의 제조 단계
화합물 (6-2) 는, 예를 들어 하기에 나타낸 제조법 (i.또는 ii.) 에 의해 제조된다.
i. 화합물 (6-2) 는, 공지된 방법 (예를 들어, J. Org. Chem., 1997, 62, 2292) 과 동일한 방법으로, 화합물 (6-1) 과 N,N'-카르보닐디이미다졸, 옥살릴 클로라이드, 티오닐 클로라이드, 에틸 클로로포르메이트, 이소부틸 클로로포르메이트, 프로필 클로로포르메이트 또는 이소프로필 클로로포르메이트를 -10℃ 내지 50℃ 의 범위에서 반응시킨 후, 이 반응 혼합물에 tert-부틸 아세테이트의 금속 에놀레이트를 첨가하고, 생성 혼합물을 -80℃ 내지 약 50℃ 의 범위에서 반응시킴으로써 제조된다.
ii. 화합물 (6-2) 는 또한, 공지된 방법 (예를 들어, Org. Lett., 2011, 13, 6284) 과 동일한 방법으로, 화합물 (6-1) 과 N,N'-카르보닐디이미다졸을 -20℃ 내지 50℃ 의 범위에서 반응시킨 후, 이 반응 혼합물에 이소프로필 마그네슘 브로마이드 또는 이소프로필 마그네슘 클로라이드를 첨가하고, 생성 혼합물을 -20℃ 내지 50℃ 의 범위에서 반응시킴으로써 제조된다.
단계 6-2: 화합물 (6-3) 의 제조 단계
화합물 (6-3) 은, 화합물 (6-2) 를 불활성 용매 중 Selectfluor, N-플루오로벤젠술폰이미드, N-플루오로메탄술폰이미드, N-플루오로트리플루오로메탄술폰이미드 또는 불소와 반응시킴으로써 제조된다.
불활성 용매의 예는: 테트라히드로푸란, 디에틸 에테르, 1,4-디옥산 및 1,2-디메톡시에탄과 같은 에테르계 용매; 디클로로메탄, 클로로포름 및 디클로로에탄과 같은 할로겐화 탄화수소계 용매; 헥산, 헵탄, 톨루엔, 벤젠 및 자일렌과 같은 탄화수소계 용매; 및 아세토니트릴을 포함한다. 이들의 혼합 용매를 사용할 수 있다. 반응 온도는 특별히 한정되지 않지만, 바람직하게는 약 -40℃ 내지 50℃ 의 범위에서 선택된다.
단계 6-3: 화합물 (6-4) 의 제조 단계
화합물 (6-4) 는, 화합물 (6-3) 을 공지된 방법 (예를 들어, Comprehensive Organic Trans Formation, R.C. Larock et al.) 과 동일한 방법으로 탈카르복실화함으로써 제조된다.
단계 6-4: 화합물 (6-5) 의 제조 단계
화합물 (6-5) 는, 화합물 (6-4) 와, 불활성 용매 중 티타늄 테트라부톡시드, 티타늄 테트라에톡시드 또는 티타늄 테트라이소프로폭시드의 존재 하, (R)-2-메틸-2-프로판술핀아미드, (S)-2-메틸-2-프로판술핀아미드, (R)-4-메틸벤젠-1-술핀아미드 또는(S)-4-메틸벤젠-1-술핀아미드를 반응시킴으로써 제조된다.
불활성 용매의 예는: 테트라히드로푸란, 디에틸 에테르, 1,4-디옥산 및 1,2-디메톡시에탄과 같은 에테르계 용매; 디클로로메탄, 클로로포름 및 디클로로에탄과 같은 할로겐화 탄화수소계 용매; 헥산, 헵탄, 톨루엔, 벤젠 및 자일렌과 같은 탄화수소계 용매를 포함한다. 이들의 혼합 용매를 사용할 수 있다. 반응 온도는 특별히 한정되지 않지만, 바람직하게는 약 -20℃ 내지 100℃ 의 범위에서 선택된다.
단계 6-5: 화합물 (6-6) 의 제조 단계
화합물 (6-6) 은, 예를 들어 하기에 나타낸 제조법 (i.또는 ii.) 에 의해 제조된다. 또한, 단계 6-4 에 있어서, 광학 활성 술핀아미드를 사용함으로써 광학 활성 화합물 (6-6) 을 제조할 수 있다.
i. 화합물 (6-6) 은, 화합물 (6-5) 를 불활성 용매 중 보란, 나트륨 보로히드라이드, 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드, 나트륨 시아노보로히드라이드, L-셀렉트라이드, K-셀렉트라이드, 디이소부틸 알루미늄 히드라이드, 리튬 보로히드라이드, 리튬 알루미늄 히드라이드, 리튬 트리에틸보로히드라이드, 아연 보로히드라이드, 나트륨 비스(2-메톡시에톡시)알루미늄 히드라이드 또는 9-BBN 을 사용하여 환원시킴으로써 제조된다.
불활성 용매의 예는 테트라히드로푸란, 디에틸 에테르, 1,4-디옥산 및 1,2-디메톡시에탄과 같은 에테르계 용매; 디클로로메탄, 클로로포름 및 디클로로에탄과 같은 할로겐화 탄화수소계 용매; 헥산, 헵탄, 톨루엔, 벤젠 및 자일렌과 같은 탄화수소계 용매; 및 아세토니트릴, N,N-디메틸포름아미드, 디메틸 술폭시드, 헥사메틸렌포스포르아미드 및 피리딘과 같은 비양자성 용매를 포함한다. 이들의 혼합 용매를 사용할 수 있다. 반응 온도는 특별히 한정되지 않지만, 바람직하게는 약 -100℃ 내지 100℃의 범위에서 선택된다.
ii. 화합물 (6-6) 은 또한, 화합물 (6-5) 를 이소프로판올 용매 중, 필요에 따라 염기 및 분자체 4Å 의 존재 하, 디클로로(시멘)루테늄 이량체 또는 리간드를 사용하여 반응시킴으로써 제조된다.
리간드의 예는 2-아미노-2-메틸-1-프로판올, 2-아미노에탄올, (1R,2S)-2-아미노-1,2-디페닐에탄올, (1S,2R)-2-아미노-1,2-디페닐에탄올, (1S,2R)-시스-1-아미노-2-인다놀, (1R,2S)-시스-1-아미노-2-인다놀, L-프롤리놀, R-프롤리놀, (S)-디페닐(피롤리딘-2-일)메탄올 및 (R)-디페닐(피롤리딘-2-일)메탄올을 포함한다. 리간드의 사용량은 화합물 (6-5) 에 대해 통상 0.01 내지 2 당량이며, 바람직하게는 0.01 내지 0.2 당량이다. 염기의 예는 tert-부톡시칼륨 및 수산화칼륨을 포함한다. 염기의 사용량은 화합물 (6-5) 에 대해 통상 0.01 내지 2 당량이며, 바람직하게는 0.01 내지 1.0 당량이다. 반응 온도는 특별히 한정되지 않지만, 바람직하게는 약 -100℃ 내지 100℃의 범위에서 선택된다.
단계 6-6: 화합물 (6-7) 의 제조 단계
화합물 (6-7) 은, 화합물 (6-6) 을 불활성 용매 중 산과 반응시킴으로써 제조된다.
산의 예는 염산, 브롬화수소산, 황산, 트리플루오로아세트산, 벤젠술폰산, p-톨루엔술폰산 및 아세트산을 포함한다.
불활성 용매의 예는: 테트라히드로푸란, 디에틸 에테르, 1,4-디옥산 및 1,2-디메톡시에탄과 같은 에테르계 용매; 디클로로메탄, 클로로포름 및 디클로로에탄과 같은 할로겐화 탄화수소계 용매; 헥산, 헵탄, 톨루엔, 벤젠 및 자일렌과 같은 탄화수소계 용매; 에탄올, 메탄올 및 이소프로판올과 같은 알코올계 용매; 및 아세토니트릴, N,N-디메틸포름아미드, 디메틸 술폭시드, 헥사메틸렌포스포르아미드 및 피리딘과 같은 비양자성 용매를 포함한다. 이들의 혼합 용매를 사용할 수 있다. 반응 온도는 특별히 한정되지 않지만, 바람직하게는 약 -100℃ 내지 100℃의 범위에서 선택된다.
단계 6-7: 화합물 (6-8) 의 제조 단계
화합물 (6-8) 은, 화합물 (6-7) 을 이용해 공지된 방법 (예를 들어, Protective Groups in Organic Synthesis 3rd Edition (John Wiley＆Sons, Inc.)) 에 의해 처리함으로써 제조된다.
단계 6-8: 화합물 (6-9) 의 제조 단계
화합물 (6-9) 는, 화합물 (6-8) 을 공지된 방법 (예를 들어, Protective Groups in Organic Synthesis 3rd Edition (John Wiley＆Sons, Inc.), 및 Comprehensive Organic Trans Formation, R.C. Larock et al., VCH publisher Inc., 1989) 으로 가수분해함으로써 제조된다.
제조법 7
식 (1-6) 으로 나타내는 화합물은, 예를 들어 하기에 나타내는 방법에 의해도 제조된다.
Figure pct00034
[식 중, R11, R12, R2 및 X1 는 상기 [1] 에서 정의한 바와 동일하고, R101 은 Cbz 기, Boc 기, Alloc 기, 벤질기 또는 Fmoc 기를 나타냄]
단계 7-1: 화합물 (7-2) 의 제조 단계
화합물 (7-2) 는, 예를 들어 하기에 나타낸 제조법 (i.또는 ii.) 에 의해 제조될 수 있다.
i. 화합물 (7-2) 는, 화합물 (7-1) 을 할로겐화 시약의 작용에 의해 대응하는 산 클로라이드로 변환시킨 후, 불활성 용매 중, 필요에 따라 염기의 존재 하에서 벤조트리아졸과 반응시킴으로써 제조된다.
할로겐화 시약의 예는 1-클로로-N,N,2-트리메틸프로페닐아민, 옥시염화인, 3염화인, 염화티오닐, 5염화인 및 옥살릴 클로라이드를 포함한다.
불활성 용매의 예는: 테트라히드로푸란, 디에틸 에테르, 1,4-디옥산 및 1,2-디메톡시에탄과 같은 에테르계 용매; 헥산, 헵탄, 톨루엔, 벤젠 및 자일렌과 같은 탄화수소계 용매; 디클로로메탄, 클로로포름 및 디클로로에탄과 같은 할로겐화 탄화수소계 용매; 에틸 아세테이트 에틸 및 이소프로필 아세테이트와 같은 에스테르계 용매; 메틸 에틸 케톤 및 아세톤과 같은 케톤계 용매; 및 아세토니트릴, N,N-디메틸포름아미드, 디메틸 술폭시드 및 헥사메틸렌포스포르아미드와 같은 비양자성 용매를 포함한다.
염기의 예는 N-메틸모르폴린, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 트리부틸아민, 1,8-디아자비시클로[4.3.0]논-5-엔, 1,4-디아자비시클로[5.4.0]운데크-7-엔, 피리딘, 디메틸아미노피리딘 및 피콜린과 같은 유기 염기를 포함한다.
ii. 화합물 (7-2) 는 또한, 화합물 (7-1) 을 불활성 용매 중, 축합제를 사용하여, 필요에 따라 염기의 존재 하에, 벤조트리아졸과 반응시킴으로써 제조된다.
염기는 통상적인 반응에 있어서 염기로서 사용되는 것이면 특별히 한정되지 않는다. 이의 예는: N-메틸모르폴린, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 트리부틸아민, 1,8-디아자비시클로[4.3.0]논-5-엔, 1,4-디아자비시클로[5.4.0]운데크-7-엔, 피리딘, 디메틸아미노피리딘 및 피콜린과 같은 유기 염기; 및 탄산수소나트륨, 탄산수소칼륨, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 수산화나트륨 및 수소화나트륨과 같은 무기 염기를 포함한다. 염기의 사용량은 화합물 (7-1) 에 대해 통상 0.1 내지 100 당량이며, 바람직하게는 1 내지 5 당량이다.
축합제로서는, 실험 화학 (The Chemical Society of Japan, Maruzen Co., Ltd.), Vol. 22 에 기재되어 있는 것들을 포함한다. 이의 예는: 인산 에스테르 예컨대 디에틸 시아노포스페이트 및 디페닐포스포릴아자이드; 카르보디이미드 예컨대 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)-카르보디이미드 히드로클로라이드 (WSCㆍHCl) 및 디시클로헥실카르보디이미드 (DCC); 디술피드 예컨대 2,2'-디피리딜 디술피드 및 포스핀 예컨대 트리페닐포스핀의 조합; 인 할라이드 예컨대 N,N'-비스(2-옥소-3-옥사졸리디닐)포스핀 클로라이드 (BOPCl); 아조디카르복실산 디에스테르 예컨대 디에틸 아조디카르복실레이트 및 포스핀 예컨대 트리페닐포스핀의 조합; 2-할로-1-저급 알킬피리디늄 할라이드 예컨대 2-클로로-1-메틸피리디늄 요오디드; 1,1'-카르보닐디이미다졸 (CDI); 디페닐포스포릴아자이드 (DPPA); 디에틸포스포릴시아니드 (DEPC); 테트라플루오로보레이트 예컨대 2-(1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트 (TBTU) 및 2-클로로-1,3-디메틸이미다졸리디늄 테트라플루오로보레이트 (CIB); 및 포스페이트 예컨대 2-(1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 (HBTU), 벤조트리아졸-1-일옥시트리스(디메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트 (BOP), 벤조트리아졸-1-일옥시트리스(피롤리디노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트 (PYBOP), 및 2-(7-아자-1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 (HATU) 를 포함한다. 축합제의 사용량은 화합물 (7-1) 에 대해 통상 0.8 내지 100 당량이며, 바람직하게는 1 내지 5 당량이다. 불활성 용매의 예는: 테트라히드로푸란, 디에틸 에테르, 1,4-디옥산 및 1,2-디메톡시에탄과 같은 에테르계 용매; 헥산, 헵탄, 톨루엔, 벤젠 및 자일렌과 같은 탄화수소계 용매; 디클로로메탄, 클로로포름 및 디클로로에탄과 같은 할로겐화 탄화수소계 용매; 아세톤과 같은 케톤계 용매; 및 아세토니트릴, N,N-디메틸포름아미드, 디메틸 술폭시드 및 헥사메틸렌포스포르아미드와 같은 비양자성 용매를 포함한다. 이들의 혼합 용매를 사용할 수 있다. 반응 온도는 특별히 한정되지 않지만, 바람직하게는 약 -70℃ 내지 100℃ 의 범위에서 선택되고, 보다 바람직하게는 0℃ 내지 50℃ 이다.
단계 7-2: 화합물 (7-3) 의 제조 단계
화합물 (7-3) 은, 화합물 (7-2) 를 공지된 방법 (예를 들어, J. Org. Chem., 2004, 69, 9313) 과 동일한 방법으로, THF 용매 중, DBU 의 존재 하, 화합물 (7-4) 와 반응시킴으로써 제조된다.
단계 7-3: 화합물 (1-6) 의 제조 단계
화합물 (1-6) 은, 화합물 (7-3) 을 문헌 (Protective Groups in Organic Synthesis 3rd Edition (John Wiley＆Sons, Inc.)) 에 기재된 방법에 따라 처리함으로써 제조된다.
단계 7-4: 화합물 (7-3) 의 제조 단계
화합물 (7-3) 은 또한, 화합물 (7-1) 을 불활성 용매 중, 축합제와 반응시킨 후, 이 반응 혼합물에 염기 및 화합물 (7-4) 를 첨가하고, 생성 혼합물을 반응시킴으로써 제조된다.
축합제의 구체예는 N,N'-카르보닐디이미다졸, 옥살릴 클로라이드, 티오닐 클로라이드, 에틸 클로로포르메이트, 이소부틸 클로로포르메이트, 프로필 클로로포르메이트 및 이소프로필 클로로포르메이트를 포함한다. 사용되는 축합제의 양은 화합물 (7-1) 에 대해 0.5 내지 100 당량이며, 바람직하게는 0.8 내지 5 당량이다.
불활성 용매의 구체예는: 클로로포름 및 디클로로메탄과 같은 할로겐화 탄화수소; 벤젠 및 톨루엔과 같은 방향족 탄화수소; 디에틸 에테르, 테트라히드로푸란 (THF), 1,4-디옥산, 디메톡시에탄, tert-부틸 메틸 에테르 및 시클로펜틸 메틸 에테르와 같은 에테르계 용매; N,N-디메틸포름아미드, N-메틸피롤리돈 및 디메틸 술폭시드와 같은 비양자성 극성 용매; 및 이들의 혼합 용매를 포함한다. 이의 바람직한 예는 테트라히드로푸란 및 N,N-디메틸포름아미드를 포함한다.
염기의 구체예는 1,8-디아자비시클로[4.3.0]논-5-엔, 1,4-디아자비시클로[5.4.0]운데크-7-엔, 테트라메틸구아니딘, 7-메틸-1,5,7-트리아자비시크로[4.4.0]데크-5-엔, 1,5,7-트리아자비시크로[4.4.0]데크-5-엔, 2-tert-부틸이미노-2-디에틸아미노-1,3-디메틸퍼히드로-1,3,2-디아자포스폴린 및 헵타메틸 포스포르이미드 트리아미드를 포함한다. 염기의 사용량은 화합물 (7-1) 에 대해 통상 0.1 내지 100 당량이며, 바람직하게는 1 내지 5 당량이다.
반응 온도는 특별히 한정되지 않지만, 바람직하게는 약 -70℃ 내지 100℃ 의 범위에서 선택되고, 보다 바람직하게는 0℃ 내지 70℃ 이다.
제조법 8
식 (1-2) 로 나타내는 화합물은 또한, 예를 들어 하기에 나타내는 방법에 의해 제조된다.
Figure pct00035
[식 중, Ra, R11, R12, R2 및 X1 은, 상기 [1] 에서 정의한 바와 동일하고, R500 은 C1-4 알킬기, 벤질기, 4-메톡시 벤질기 또는 2,4-디메톡시벤질기를 나타내고, R101 은 Cbz 기, Boc 기, Alloc 기, 벤질기 또는 Fmoc 기를 나타냄]
단계 8-1: 화합물 (8-2) 의 제조 단계
화합물 (8-2) 는, 화합물 (1-1) 과 화합물 (8-1) (시판되거나 공지된 방법 (예를 들어, Chem. Commun. 2009, 48, 7581, 및 WO2008/012782) 에 의해 합성됨) 을 이용해 단계 1-1 에서와 동일한 방법에 의해 제조된다.
단계 8-2: 화합물 (8-3) 의 제조 단계
화합물 (8-2) 를 공지된 방법 (예를 들어, Protective Groups in Organic Synthesis 3rd Edition (John Wiley＆Sons, Inc.), 및 Comprehensive Organic Trans Formation, R.C. Larock et al., VCH publisher Inc., 1989) 으로 가수분해함으로써 화합물 (8-3) 을 제조할 수 있다.
단계 8-3: 화합물 (8-4) 의 제조 단계
화합물 (8-4) 는, 화합물 (8-3) 을 이용해 단계 7-1 에서와 동일한 방법에 의해 제조된다.
단계 8-4: 화합물 (1-2) 의 제조 단계
화합물 (1-2) 는, 화합물 (8-4) 를 이용해 단계 7-2 에서와 동일한 방법에 의해 제조된다.
단계 8-5: 화합물 (1-2) 의 제조 단계
화합물 (1-2) 는 또한, 화합물 (8-3) 을 이용해 단계 7-4 에서와 동일한 방법에 의해 제조된다.
제조법 9
식 (1-4) 로 나타내는 화합물은 또한, 예를 들어 하기에 나타내는 방법에 의해 제조된다.
Figure pct00036
[식 중, L, Ra, R11, R12, R2 및 X1 은, 상기 [1] 에서 정의한 바와 동일하고, R500 은 C1-4 알킬기, 벤질기, 4-메톡시벤질기 또는 2,4-디메톡시벤질기를 나타내고, R101 은 Cbz 기, Boc 기, Alloc 기, 벤질기 또는 Fmoc 기를 나타냄].
단계 9-1: 화합물 (9-1) 의 제조 단계
화합물 (9-1) 은, 화합물 (8-2) 를 문헌 (Protective Groups in Organic Synthesis 3rd Edition (John Wiley＆Sons, Inc.)) 에 기재된 방법에 따라 처리함으로써 제조된다.
단계 9-2: 화합물 (9-2) 의 제조 단계
화합물 (9-2) 는, 화합물 (9-1) 과 화합물 (1-7) 을 이용해 단계 1-1 에서와 동일한 방법에 의해 제조된다.
단계 9-3: 화합물 (9-3) 의 제조 단계
화합물 (9-2) 를 공지된 방법 (예를 들어, Protective Groups in Organic Synthesis 3rd Edition (John Wiley＆Sons, Inc.), 및 Comprehensive Organic Trans Formation, R.C. Larock et al., VCH publisher Inc., 1989) 과 동일한 방법으로 가수분해함으로써 화합물 (9-3) 을 제조할 수 있다.
단계 9-4: 화합물 (9-4) 의 제조 단계
화합물 (9-4) 는, 화합물 (9-3) 을 이용해 단계 7-1 에서와 동일한 방법에 의해 제조된다.
단계 9-5: 화합물 (1-4) 의 제조 단계
화합물 (1-4) 는, 화합물 (9-4) 를 이용해 단계 7-2 에서와 동일한 방법에 의해 제조된다.
단계 9-6: 화합물 (1-4) 의 제조 단계
화합물 (1-4) 는 또한, 화합물 (9-3) 과 화합물 (7-4) 를 이용해 단계 7-4 에서와 동일한 방법에 의해 제조된다.
제조법 10
식 (1-4) 로 나타내는 화합물은 또한, 예를 들어 하기에 나타내는 방법에 의해 제조된다.
Figure pct00037
[식 중, L, Ra, R11, R12, R2 및 X1 은 상기 [1] 에서 정의한 바와 동일하고, R500 은 C1-4 알킬기, 벤질기, 4-메톡시벤질기 또는 2,4-디메톡시벤질기를 나타내고, R101 은 Cbz 기, Boc 기, Alloc 기, 벤질기 또는 Fmoc 기를 나타냄]
출발 화합물
식 (10-1) 또는 식 (10-2) 로 나타내는 화합물은, 시판품일 수 있거나 공지된 합성법 (예를 들어, Tetrahedron Lett. 2010, 51, 6745, Org. Lett. 2009, 11, 4056, Bioorg. Med. Chem. 2011, 19, 5833) 에 의해 제조할 수 있다.
단계 10-1: 화합물 (10-2) 의 제조 단계
화합물 (10-1) 을 출발 물질로서 이용해 문헌 (Protective Groups in Organic Synthesis 3rd Edition (John Wiley＆Sons, Inc.)) 에 기재되어 있는 방법과 동일한 방법에 의해 화합물 (10-2) 를 제조할 수 있다.
단계 10-2: 화합물 (10-3) 의 제조 단계
화합물 (10-3) 은, 화합물 (10-2) 와 화합물 (1-7) 을 이용해 단계 1-3 에서와 동일한 방법에 의해 제조된다.
단계 10-3: 화합물 (10-4) 의 제조 단계
화합물 (10-3) 을 공지된 방법 (예를 들어, Protective Groups in Organic Synthesis 3rd Edition (John Wiley＆Sons, Inc.), 및 Comprehensive Organic Trans Formation, R.C. Larock et al., VCH publisher Inc., 1989) 으로 가수분해함으로써 화합물 (10-4) 를 제조할 수 있다.
단계 10-4: 화합물 (1-4) 의 제조 단계
화합물 (1-4) 는, 화합물 (10-4) 와 화합물 (1-6) 을 이용해 단계 1-1 에서와 동일한 방법에 의해 제조된다.
단계 10-5: 화합물 (9-2) 의 제조 단계
화합물 (9-2) 는, 화합물 (10-4) 와 화합물 (8-1) 을 이용해 단계 1-1 에서와 동일한 방법에 의해 제조된다.
제조법 11
식 (11-2) 로 나타내는 화합물은, 예를 들어 하기에 나타내는 방법에 의해 제조된다. 본 제조법은, 1 단계로 및 고수율로 목적의 트리시클릭 화합물을 제조할 수 있는 우수한 합성법이다.
Figure pct00038
[식 중, R11, R12 및 X1 은 상기 [1] 에서 정의한 바와 동일하고, RX1, RX2 및 RX3 은 각각 독립적으로, 수소 원자, 할로겐 원자, C1-6 알콕시기, C1-6 알킬기, 시아노기, 아미노기, 히드록시기, C1-6 알킬카르보닐기, C1-6 알콕시카르보닐기, 아미노카르보닐기, C1-6 알콕시카르보닐아미노기, 니트로기, 알킬카르보닐아미노기, 알콕시카르보닐아미노기, C1-6 알킬술포닐기, C3-8 시클로알킬기, C4-7 시클로알콕시기, 페닐기, 5- 또는 6-원 헤테로아릴기, 3- 내지 8-원 포화 헤테로시클릭기 또는 아미노술포닐기를 나타냄].
단계 11-1: 화합물 (11-2) 의 제조 단계
화합물 (11-2) 는, 화합물 (11-1) 을 이용해 단계 7-4 에서와 동일한 방법에 의해 제조된다.
이러한 제조 방법에 있어서의 중간체 및 최종 생성물은, 그의 관능기를 적절히 변환시키는 것, 특히 아미노기, 아미디노기, 히드록시기, 카르보닐기 또는 할로겐기와 같은 스캐폴드로부터의 각종 측쇄를 신장시키는 것, 니트로기, 카르복실기, 할로겐기 또는 히드록시기와 같은 스캐폴드를 아미노기로 변환시키는 것, 또는 카르복실기와 같은 스캐폴드를 에스테르 및 아미드기로 변환시키는 것, 그리고 가동에 따라 적절한 보호 및 탈보호를 실시하는 것에 의해, 본 발명에 포함되는 다른 화합물로 변환된다. 관능기의 변환 및 측쇄의 신장은, 통상 행해지는 일반적 방법(예를 들어, Comprehensive Organic Trans Formation, R.C. Larock et al. ) 에 의해 행해진다.
각 제조법에서의 중간체 및 목적 화합물은, 유기 합성 화학에서 상용되는 정제법, 예를 들어 중화, 여과, 추출, 세정, 건조, 농축, 재결정화 및 각종 크로마토그래피에 의해 단리 및 정제될 수 있다. 대안적으로, 중간체는 특별히 정제하지 않고 다음 반응 처리될 수 있다.
특히 본 발명의 화합물의 광학 이성질체나 회전장애이성질체는 각각, 라세미체로서 또는 광학 활성 출발 물질 또는 중간체가 이용된 경우에는 광학 활성체로서 수득된다. 필요하다면, 제조법의 적절한 단계에서, 대응하는 출발 물질, 중간체 또는 최종품의 라세미체를, 광학 활성 컬럼을 사용하는 방법 또는 분별 결정화 방법과 같은 당업계에 공지된 분할 방법에 의해, 물리적으로 또는 화학적으로 그의 광학 거울상이성질체로 분할할 수 있다. 시스 형태 및 트랜스 형태와 같은 기하 이성질체는 합성적으로 변환될 수 있거나, 컬럼을 사용하여 분할될 수 있다. 구체적으로는, 예를 들어 부분입체이성질체 방법에서, 광학 활성 분할제를 사용하여 라세미체로부터 2 종의 부분입체이성질체 또는 부분입체이성질체 염을 형성시킨다. 이러한 상이한 부분입체이성질체는 일반적으로 물리적 성질이 상이하며 분별 결정화와 같은 당업계에 공지된 방법에 의해 분할될 수 있다.
식 (1) 로 나타내는 화합물은, 구조식 중에 존재하는 관능기의 종류, 출발 화합물의 선정 및 반응 처리 조건에 따라 염의 형태로 수득될 수 있다. 이러한 염은 통상적인 방법에 따라 식 (1) 의 화합물로 변환될 수 있다. 한편, 구조식 중에 산-부가염을 형성할 수 있는 기를 갖는 식 (1) 의 화합물은, 통상적인 방법에 따라 각종의 산에 의해 처리됨으로써 산-부가염으로 변환될 수 있다. 식 (1) 로 나타내는 본 발명의 화합물의 약학적으로 허용가능한 염은, 예를 들어 물, 메탄올, 에탄올 또는 아세톤과 같은 용매 중에서, 염을 형성하기에 충분한 염기도 또는 산성도를 갖는 식 (1) 로 나타내는 화합물과 약학적으로 허용가능한 산 또는 염기와 혼합함으로써 제조할 수 있다.
식 (1) 로 나타내는 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염은, 우수한 경구 흡수성을 나타내고, 생체내 대사에 의해 고활성체로 변환되는 전구약물로서 작용한다. 특히, 하기 식 (12) 및 (13) 에서 나타낸 바와 같이:
Figure pct00039
Figure pct00040
[식 중, L, Ra, Rb, R11, R12, R2 및 X1 은, 상기 [1] 에서 정의한 바와 동일함],
식 (1) 로 나타내는 화합물은, 생체내에 있어서 효소 (특히 혈장 중의 효소) 에 의해 대사되고 식 (8) 로 나타내는 대사체로 변환된다. 경구 투여의 경우, 식 (8) 로 나타내는 화합물은 우수한 생체내 FXIa 억제 활성을 나타낸다.
본 발명의 화합물은 FXIa 에 대한 억제 작용 또는/및 혈액 응고에 대한 억제 작용에 의해 여러가지 질병 치료에 응용가능하다. 본 명세서에 기재된 화합물은, 혈전 색전증 (정맥혈전증, 심근경색증, 폐색전증, 뇌색전증, 저속 진행 뇌혈전증 등) 의 예방 또는 치료용 약물로서 유용하다. 이들 화합물은 동맥혈전증, 정맥혈전증, 및 패혈증, 또는 인공 판막, 내재 카테터, 스텐트, 인공심폐기 또는 혈액 투석과 같은 인공 표면에 대한 혈액 노출에 의해 초래된 혈전증에 효과적인 것으로 기대된다. 또한 이들의 화합물은, 관절 류머티즘 및 궤양성 대장염과 같은 염증 질환에 효과적인 것으로 기대된다. 또한, 이들 화합물은 이러한 질환 등에 대한 치료 효과의 향상에 있어서 효과적이다.
식 (1) 로 나타내는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은, 바람직하게는 전신 투여제로서 경구적으로 투여되거나, 국소 투여제로서 비경구적으로 투여된다. 또한, 식 (8) 로 나타내는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 바람직하게는 비경구적으로 투여된다. 이러한 경구 제형은 통상 사용되는 투약 형태로 투여할 수 있다. 비경구 제형은 예를 들어 국소 투여제, 주사제, 경피제 또는 경비제의 형태로 투여할 수 있다. 경구제 또는 직장 투여제의 예는 캡슐, 정제, 알약, 분말, 카셰 (cachet), 좌제 및 액제를 포함한다. 주사제의 예는 무균 용액 및 현탁액을 포함한다. 국소 투여제의 예는 크림, 연고, 로션 및 경피제 (통상적인 패치 및 매트릭스) 를 포함한다.
이러한 투약 형태는 통상적인 방법으로, 약학적으로 허용가능한 부형제 및 첨가제와 제형화된다. 약학적으로 허용가능한 부형제 및 첨가제의 예는 담체, 결합제, 향료, 완충제, 증점제, 착색제, 안정제, 유화제, 분산제, 현탁제 및 방부제를 포함한다.
약학적으로 허용가능한 담체의 예는 탄산마그네슘, 마그네슘 스테아레이트, 탤크, 당, 락토오스, 펙틴, 덱스트린, 전분, 젤라틴, 트래거캔스, 메틸셀룰로오스, 나트륨 카르복시메틸셀룰로오스, 저융점 왁스 및 카카오 버터를 포함한다. 캡슐은 본 발명의 화합물을 약학적으로 허용가능한 담체와 함께 캡슐 쉘에 넣어 제형화될 수 있다. 본 발명의 화합물은 약학적으로 허용가능한 부형제와 함께 혼합하거나 부형제 없이 캡슐 내에 함유될 수 있다. 카셰도 동일한 방법으로 제조할 수 있다.
주사용 액제의 예는 용액, 현탁액 및 유액을 포함한다. 이의 예는 수용액 및 물-프로필렌 글리콜 용액을 포함한다. 액제는 또한 물을 함유할 수 있는 폴리에틸렌글리콜 또는/및 프로필렌글리콜의 용액 형태로 제조할 수 있다. 경구 투여에 적절한 액제는, 본 발명의 화합물을 물에 첨가하고, 필요시 착색제, 향료, 안정화제, 감미제, 용해제, 증점제 등을 혼합물에 첨가하여 제조할 수 있다. 대안적으로, 경구 투여에 적절한 액제는 또한 본 발명의 화합물을 증점을 위해 물에 분산제와 함께 첨가함으로써 제조할 수 있다. 증점제의 예는 약학적으로 허용가능한 천연 또는 합성 검, 수지, 메틸셀룰로오스, 나트륨 카르복시메틸셀룰로오스 및 당업계에 공지된 현탁제를 포함한다.
용량은 개별 화합물, 또는 환자의 질환, 연령, 체중, 성별, 증상, 투여 경로 등에 따라 상이하다. 통상, 성인 (체중 50 kg) 에 대해, 본 발명의 화합물을 0.1 내지 1000 mg/일, 바람직하게는 1 내지 300 mg/일, 1 일 1 회 또는 2 또는 3 회로 나누어 투여한다. 대안적으로는, 수 일에서 수 주에 1 회 투여할 수도 있다.
본 발명의 화합물은 또한, 다른 약제와 조합으로 (또는 이를 포함하여) 약제를 구성할 수 있다. 이는 부가적 및/또는 상승작용적 효과를 초래할 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 화합물은 임의의 각종 약물 예컨대 혈액응고방지제 또는 항혈소판제 (이하, 병용 약물로 지칭함) 과 조합으로 사용할 수 있다. 본 발명에 따른 화합물과 추가 약물과의 병용은, 본 발명의 화합물과 함께 추가적인 약물을 함유하는 단일 약학 조성물을 구성할 수 있다. 대안적으로는, 본 발명의 화합물을 함유하는 제 1 약학 조성물과 추가 약물을 함유하는 제 2 약학 조성물이 개별적을로 제공될 수 있다. 보다 구체적으로는, 이러한 약학 조성물은 이들 유효 성분을 함께 함유하는 단일의 제제 (즉, 병용 약물) 일 수 있거나 이들 개별적 유효 성분을 개별적으로 제형화화한 복수의 제제일 수 있다. 개별적으로 제형화된 이러한 다수의 제제는 개별적으로 또는 동시에 투여할 수 있다. 또한, 개별적으로 제형화된 이러한 제제는 사용 전에 희석제 등을 사용하여 혼합되고, 동시에 투여할 수 있다. 대안적으로, 예를 들어 본 발명의 화합물을 함유하는 약학 조성물은 경구 투여용의 제제로서 제조될 수 있고, 병용 약물은 비경구 투여용의 제제로서 제조될 수 있다. 이러한 제제는 각각 개별적으로 경구 투여 및 비경구 투여할 수 있다. 본 발명의 화합물 및 병용 약물의 투여 시기는 한정되지 않는다. 이들을 수용자에게 동시에 투여할 수 있거나, 일정 시간에 걸치거나 시간차를 두어 개별적으로 투여할 수 있다. 추가로, 본 발명의 화합물과 병용 약물의 조합 약물로서 제형화될 수 있다. 병용 약물의 투여량은 임상적으로 이용되고 있는 용량을 기준으로서 적절히 선택할 수 있다. 본 발명의 화합물과 병용 약물의 혼합비는, 수용자, 투여 경로, 대상 질환, 증상, 조합 등에 따라 적절히 선택할 수 있다. 예를 들어 수용자가 인간인 경우, 본 발명의 화합물 1 중량부에 대해, 병용 약물을 0.01 내지 100 중량부로 사용할 수 있다.
혈액응고방지제의 예는 트롬빈 억제제 (예를 들어 다비가트란, AZD-0837, MPC-0920, Org-27306 및 NU-172), 다른 FXIa 억제제 (예를 들어, ISIS-FXIRx), 다른 혈장 칼리크레인 억제제, FVIIa 억제제 (예를 들어 PCI-27483), FIXa 억제제(예를 들어 TTP-889, REGI 및 REG2) 및 FXa 억제제 (예를 들어 리바록사반, 아픽사반, 에독사반, YM-150, TAK-442, 베트릭사반, 에리박사반, LY-517717, AVE-3247, GW-813893, R-1663 및 DB-772d) 를 포함한다. 항혈소판제의 예는 GPIIb/IIIa 차단제 (예를 들어 아브식시마브, 에프티피바티드 및 티로피반), P2Y1 및 P2Y12 안타고니스트 (예를 들어 클로피도그렐, 프라수그렐, 티카그렐로르 및 엘리노그렐), 트롬복산 수용체 안타고니스트 및 아스피린을 포함한다.
병용 약물은 바람직하게는 항혈소판제이다. 이러한 병용 약물 중 2 종 이상을 적절한 비율로 조합하여 사용할 수 있다.
본 발명의 화합물이 병용 약물와 조합으로 사용되는 경우, 이들 약물의 사용량은 약물의 부작용을 고려하여 안전한 범위 내에서 저감될 수 있다. 따라서, 이들 약물에 의해 초래될 수 있는 부작용을 안전하게 방지할 수 있다.
실시예
본 발명을 하기 참조예, 실시예 및 시험예에 의해 더욱 구체적으로 설명하지만, 본 발명이 이것으로 한정되는 것은 아니다. 또한, 하기 참조예 및 실시예에 있어서 기재한 화합물명이 모두 국제 순수ㆍ응용화학 연합 (IUPAC) 명명법에 따르는 것은 아님에 유의한다. 기재의 간략화를 위해 축약어를 본원에서 사용할 수 있으며, 상기 기재한 것들과 동일한 의미를 갖는다는 것에 유의한다.
하기의 축약어를 본원에서 사용할 수 있다.
하기의 축약어를 참조예 및 실시에의 NMR 데이터에 있어서 사용한다.
Me: 메틸기
Et: 에틸기
Bu: 부틸기
tert-: 삼차
Boc: tert-부톡시카르보닐기
Tf: 트리플루오로메탄술포닐기
THF: 테트라히드로푸란
DMF: N,N-디메틸포름아미드
TFA: 트리플루오로아세트산
DBU: 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데크-7-엔
WSCㆍHCl: 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 히드로클로라이드
HATU: 2-(7-아자-1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트
LHMDS: 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드
s: 단일항
brs: 브로드 단일항
d: 이중항
t: 삼중항
m: 다중항
br: 브로드
J: 커플링 상수
Hz: 헤르쯔
CDCl3: 듀테로클로로포름
DMSO-d6: 듀테로디메틸 술폭시드
aPTT: 활성화 부분 트롬보플라스틴 시간
pNA: p-니트로아닐린
pyroGlu: 피로글루타민산
PT: 프로트롬빈 시간
고성능 액체 크로마토피 질량 분석법으로의 측정 조건은 하기와 같으며, 질량 분석에 의해 관찰된 값 [MS (m/z)] 을 "MH＋" 로 표시하고, 유지 시간을 "Rt" (분) 로 표시한다. 각 관찰값에 있어서, 고성능 액체 크로마토피 질량 분석법에서 사용한 측정 조건은, 하기 측정 조건 A 또는 B 에 따라, "A" 또는 "B" 로 이어진다.
측정 조건 A
검출 장치: Waters ACQUITY UPLC
컬럼: ACQUITY UPLC BEH C18 1.7㎛ 2.1x50 mm 컬럼
용매: A 액: 0.05% HCOOH/H2O, B 액: CH3CN
구배 조건:
0.0 내지 1.3 분; A/B = 90:10 내지 1:99 (선형 구배)
1.35 내지 1.5 분; A/B = 1:99
1.5 내지 2 분; A/B = 90:10
유속: 0.75 mL/분
UV: 220 nm, 254 nm
컬럼 온도: 50℃
측정 조건 B
검출 장치: Shimadzu LC20AD
컬럼: Kinetex 1.7μ C18 100A
용매: A 액: 0.05% TFA/H2O, B 액: 0.05% TFA/CH3CN
구배 조건:
0 내지 6.0 분; A/B = 60:40 내지 1:99 (선형 구배)
6.0 내지 8.0 분; A/B = 1:99
8.0 내지 9.9 분; A/B = 99:1
유속: 0.90 mL/분
UV: 220/254 nm
컬럼 온도: 40℃
참조예 1
tert-부틸{(1S)-1-[트랜스-4-({(2S,3S)-3-시클로헥실-2-[(3,3-디메틸-1-옥소-1H-[1,3]옥사졸로[3,4-a]인돌-7-일)카르바모일]피페리딘-1-일}카르보닐)시클로헥실]-2-플루오로에틸}카르바메이트
Figure pct00041
참조예 1-8 의 화합물 (77.4 mg, 0.179 mmol), 참조예 1-3 의 화합물 (57.0 mg, 0.200 mmol), 1-히드록시벤조트리아졸 (41.1 mg, 0.269 mmol), WSCㆍHCl (51.5 mg, 0.269 mmol), 트리에틸아민 (62.3 ㎕, 0.448 mmol), 및 DMF (3 mL) 의 혼합물을 실온에서 3 시간 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하고, 생성 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화암모늄 수용액으로 2 회, 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 포화 식염수로 1 회 세정 후, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 감압 하 농축하였다. 수득한 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 표제 화합물을 수득하였다 (58.4 mg, 49%).
MS (ESI＋) 667 (M＋1, 100%)
참조예 1-1
메틸 트랜스-4-(3-tert-부톡시-3-옥소프로파노일)시클로헥산카르복실레이트
Figure pct00042
트랜스-1,4-시클로헥산디카르복실산 모노메틸 에스테르 (30.00 g, 161.1 mmol) 의 테트라히드로푸란 (180 mL) 중 용액에, 빙욕 하 카르보닐디이미다졸 (28.7 g, 177 mmol) 을 첨가하고, 생성 혼합물을 실온에서 1 시간 교반하였다. 별도로, LHMDS (1.0 mol/THF 중 L, 338 mL, 338 mmol) 에, -78℃ 에서 tert-부틸 아세테이트 (19.65 g, 169.2 mmol) 를 적하하고, 생성 혼합물을 1 시간 교반하였다. 트랜스-1,4-시클로헥산디카르복실산 모노메틸 에스테르와 카르보닐디이미다졸의 반응 용액을 -78℃ 에서 적하하고, 생성 혼합물을 3 시간 교반하였다. 반응 용액에 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하고, 반응 용매를 감압 하 농축하였다. 잔류물을 디에틸 에테르로 추출하고, 유기층을 0.1 mol/L 수산화나트륨 수용액 및 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 감압 하 농축하여 표제 화합물을 수득하였다 (34.25 g, 75%).
Figure pct00043
참조예 1-2
메틸 트랜스-4-(플루오로아세틸)시클로헥산카르복실레이트
Figure pct00044
참조예 1-1의 화합물 (7.00 g, 24.62 mmol) 의 아세토니트릴 (50 mL) 중 용액에, 실온에서 Selectfluor (13.08 g, 36.92 mmol) 를 첨가하고, 생성 혼합물을 40℃ 에서 4 시간, 실온에서 13 시간 교반하였다. 반응 용액에 포화 티오황산나트륨 수용액을 첨가하고, 생성 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 탄산수소나트륨 수용액, 포화 염화암모늄 수용액 및 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 감압 하 농축하여, 미정제 생성물을 수득하였다 (6.78 g).
수득한 미정제 생성물 (6.64 g, 21.96 mmol) 의 클로로포름 (30 mL) 중 용액에, 실온에서 트리플루오로아세트산 (15.02 g, 131.7 mmol) 을 첨가하고 40℃ 에서 4 시간 교반하였다. 반응 용액을 감압 하 농축하고, 잔류물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 생성 혼합물을 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 감압 하 농축하였다. 수득한 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 표제 화합물을 수득하였다 (2.92 g, 59%).
Figure pct00045
참조예 1-3
트랜스-4-{(1S)-1-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-2-플루오로에틸}시클로헥산카르복실산
Figure pct00046
참조예 1-2 의 화합물 (599.1 mg, 2.96 mmol) 의 테트라히드로푸란 (5 mL) 중 용액에 티타늄 테트라이소프로폭시드 (2.53 g, 8.90 mmol) 및 (S)-(-)-2-메틸-2-프로판술핀아미드 (467 mg, 3.85 mmol) 를 첨가하고 8 시간 가열 환류하였다. 반응 용액을 방랭하고, 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 에틸 아세테이트를 첨가하고, 생성 혼합물을 실온에서 15 분 교반 후, 셀라이트를 통해 여과하였다. 혼합 용액을 분리한 후에, 유기층을 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 감압 하 농축하여 미정제 생성물을 수득하였다.
수득한 미정제 생성물의 테트라히드로푸란 (3 mL) 중 용액에 K-셀렉트라이드 (THF 중 1.0 M, 3.84 mL, 3.84 mmol) 를 -78℃ 에서 적하하고, 1 시간 교반하였다. 반응 용액에 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하고 실온까지 방랭하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 감압 하 농축하였다. 수득한 미정제 생성물의 메탄올 (10 mL) 중 용액에, 빙욕 하 디옥산 (10 mL) 중 4 mol/L 염산을 적하하고, 30 분 교반하였다. 반응 용액을 감압 하 농축하고, 이에 톨루엔을 첨가하고, 생성 혼합물을 감압 하 농축하는 것을 2 회 실행하였다. 생성된 고체에 디에틸 에테르를 첨가하고, 생성 혼합물을 여과하고, 디에틸 에테르 및 헥산으로 연속하여 세정하고, 건조시켰다. 잔류물을 테트라히드로푸란 (3 mL) 및 포화 탄산수소나트륨 수용액 (3 mL) 에 용해하고, 이에 디-tert-부틸 디카르보네이트 (434.8 mg, 1.99 mmol) 를 첨가하고, 생성 혼합물을 실온에서 12 시간 교반하였다. 반응 용액에 물을 첨가하고 생성 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화암모늄 수용액 및 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 감압 하 농축하였다. 수득한 잔류물을 테트라히드로푸란 (2 mL) 및 에탄올 (2 mL) 에 용해하고, 이에 10% 수산화나트륨 수용액 (2 mL) 을 첨가하고, 생성 혼합물을 가열 환류하였다. 12 시간 후, 반응 용액을 실온까지 방랭하고, 감압 하 농축하였다. 잔류물에 디에틸 에테르를 첨가하고 분리하고, 수성층에 5% 황산수소칼륨 수용액을 첨가하고 pH를 ＜5 로 조정하였다. 반응 혼합물을 클로로포름으로 추출 후, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 감압 하 농축하여 표제 화합물을 수득하였다 (348.0 mg, 5 단계 동안 41%, 90%ee).
Figure pct00047
분별 결정화에 의한 정제
참조예 1-3 의 화합물 (25.50 g, 88.13 mmol, 89%ee) 의 이소프로필 아세테이트 (230 g) 중 용액에 80℃ 에서 (R)-(＋)-페닐 에틸아민 (10.68 g, 88.13 mmol) 를 첨가하고 생성 혼합물을 1 시간 교반하였다. 반응 용액을 1.5 시간에 걸쳐 실온으로 냉각시키고, 여과하고, 헥산/에틸 아세테이트 = 3 으로 세정하였다. 수득한 잔류물을 건조시킨 후, 수득한 고체에 5% 황산수소칼륨 수용액을 첨가하고 pH 를 ＜5 로 조정하고, 생성 혼합물을 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 감압 하 농축하여 표제 화합물을 수득하였다 (20.32 g, 80%, 97.3%ee).
참조예 1-4
tert-부틸(3,3-디메틸-1-옥소-1H-[1,3]옥사졸로[3,4-a]인돌-7-일)카르바메이트
Figure pct00048
시판 5-(tert-부톡시카르보닐아미노)-1H-인돌-2-카르복실산 (2.51 g, 9.08 mmol) 의 테트라히드로푸란 (20 mL) 중 용액에, 빙욕 하 카르보닐디이미다졸 (2.21 g, 13.62 mmol) 을 첨가하고 실온에서 1.5 시간 교반하였다. 실온 하, 반응 혼합물에 아세톤 (20 mL) 및 DBU (3.51 mL, 23.47 mmol) 를 첨가하고 반응 혼합물을 1.5 시간 교반하였다. 반응 혼합물에 5% 황산수소칼륨 수용액을 첨가하고 생성 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 감압 하 농축하였다. 수득한 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다 (2.49 g, 87%).
MS (ESI＋) 317 (M＋1, 27%)
참조예 1-5
7-아미노-3,3-디메틸-1H-[1,3]옥사졸로[3,4-a]인돌-1-온 히드로클로라이드
Figure pct00049
참조예 1-4 의 화합물 (4.00 g, 11.00 mmol) 의 클로로포름 (60 mL) 중 용액에, 1,4-디옥산 (60 mL) 중 4 mol/L 염산을 첨가하고, 생성 혼합물을 45℃ 에서 4 시간 교반하였다. 반응 용액 중 용매를 감압 하 증류 제거하고, 잔류물에 헥산-에틸 아세테이트 (1:1) 를 첨가하고 고체를 여과 채취하여 표제 화합물을 수득하였다 (2.82 g, 100%).
MS (ESI＋) 217 (M＋1, 100%)
참조예 1-6
(2S,3S)-1-tert-부톡시카르보닐-3-시클로헥실피롤리딘-2-카르복실산
Figure pct00050
문헌 (예를 들어, Org. Lett, 2009, 11, 18, 4056) 에서 이미 공지된 (2S,3S)-1-tert-부톡시카르보닐-3-페닐피롤리딘-2-카르복실산 (632 mg, 2.17 mmol) 의 아세트산 (10 mL) 중 용액에 산화백금 (274 mg) 을 첨가하고, 생성 혼합물을 0.4 Mpa 의 압력, 수소 분위기 하 3.5 시간 교반하였다. 반응 용액을 셀라이트를 통해 여과하고, 감압 하 농축하여 표제 화합물을 수득하였다 (627.8 mg, 97%).
MS (ESI＋) 298 (M＋1, 15%)
참조예 1-7
tert-부틸(2S,3S)-3-시클로헥실-2-[(3,3-디메틸-1-옥소-1H-[1,3]옥사졸로[3,4-a]인돌-7-일)카르바모일]피롤리딘-1-카르복실레이트
Figure pct00051
참조예 1-6 의 화합물 (9.04 g, 30.41 mmol) 의 DMF (40 mL) 중 용액에 HATU (12.11 g, 31.86 mmol) 및 디이소프로필에틸아민 (11.23 g, 86.88 mmol) 을 첨가하고 생성 혼합물을 실온에서 1 시간 교반하였다. 반응 혼합물에 참조예 1-5 의 화합물 (2.82 g, 28.96 mmol) 의 DMF (40 mL) 중 용액을 첨가하고 2 시간에 걸쳐 80℃ 까지 서서히 승온하였다. 반응 혼합물을 4 시간 교반 후, 상기 반응 혼합물에 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하고 생성 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화암모늄 수용액으로 2 회, 포화 탄산수소나트륨 및 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 감압 하 농축하였다. 수득한 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다 (12.70 g, 89%).
MS (ESI＋) 496 (M＋1, 100%)
참조예 1-8
(3S)-3-시클로헥실-N-(3,3-디메틸-1-옥소-1H-[1,3]옥사졸로[3,4-a]인돌-7-일)-L-프롤린아미드 히드로클로라이드
Figure pct00052
참조예 1-7 의 화합물 (88.8 mg, 0.179 mmol) 의 용액에 1,4-디옥산 (4 mL) 중 4 mol/L 염산을 첨가하고, 생성 혼합물을 2 시간 교반하였다. 반응 용액 중 용매를 감압 하 증류 제거하여 표제 화합물을 수득하였다 (77.4 mg, 100%).
MS (ESI＋) 396 (M＋1, 100%)
참조예 2
tert-부틸{(1S)-1-[트랜스-4-((2S,3S)-3-시클로헥실-2-[(1'-옥소-1'H-스피로[시클로펜탄-1,3'-[1,3]옥사졸로[3,4-a]인돌]-7'-일)카르바모일]피롤리딘-1-일}카르보닐)시클로헥실]-2-플루오로에틸}카르바메이트
Figure pct00053
참조예 2-5 의 화합물 (1.12 g, 1.62 mmol) 에 시클로펜타논 (10 mL) 및 DBU (937 ㎕, 6.27 mmol) 를 첨가하고 생성 혼합물을 50℃ 에서 3 시간 교반하였다. 반응 용액을 방랭하고, 셀라이트를 통해 여과하고, 감압 하 농축하였다. 수득한 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다 (31.2 mg, 2.8%).
MS (ESI＋) 693 (M＋1, 100%)
참조예 2-1
에틸 5-{[(3S)-1-(tert-부톡시카르보닐)-3-시클로헥실-L-프롤릴]아미노}-1H-인돌-2-카르복실레이트
Figure pct00054
참조예 1 에서와 동일한 방법으로, 참조예 1-6 의 화합물 (9.84 g, 33.09 mmol) 과 시판 에틸 5-아미노-1H-인돌-2-카르복실레이트 (6.75 g, 33.09 mmol) 로부터 표제 화합물을 수득하였다 (12.73 g, 81%).
MS (ESI＋) 484 (M＋1, 100%)
참조예 2-2
에틸 5-{[(3S)-3-시클로헥실-L-프롤릴]아미노}-1H-인돌-2-카르복실레이트 히드로클로라이드
Figure pct00055
참조예 1-8 에서와 동일한 방법으로, 참조예 2-1 의 화합물 (12.71 g, 26.28 mmol) 로부터 표제 화합물을 수득하였다 (11.97 g, 100%).
MS (ESI＋) 384 (M＋1, 100%)
참조예 2-3
에틸 5-({(3S)-1-[(트랜스-4-{(1R)-1-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-2-플루오로에틸}시클로헥실)카르보닐]-3-시클로헥실-L-프롤릴}아미노)-1H-인돌-2-카르복실레이트
Figure pct00056
참조예 1 에서와 동일한 방법으로, 참조예 2-2 의 화합물 (11.97 g, 26.28 mmol) 과 참조예 1-3 의 화합물 (7.98 g, 26.28 mmol) 로부터 표제 화합물을 수득하였다 (15.72 g, 91%).
MS (ESI＋) 655 (M＋1, 100%)
참조예 2-4
5-({(3S)-1-[(트랜스-4-{(1R)-1-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-2-플루오로에틸}시클로헥실)카르보닐]-3-시클로헥실-L-프롤릴}아미노)-1H-인돌-2-카르복실산
Figure pct00057
참조예 2-3 의 화합물 (15.72 g, 24.01 mmol) 을 테트라히드로푸란 (50 mL) 및 에탄올 (50 mL) 에 용해하고, 1 mol/L 수산화나트륨 수용액 (50 mL) 을 이에 첨가하고 생성 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 용액에 5% 황산수소칼륨 수용액을 첨가하고 생성 혼합물을 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 감압 하 농축하여 표제 화합물을 수득하였다 (13.55 g, 90%).
MS (ESI＋) 627 (M＋1, 100%)
참조예 2-5
tert-부틸[(1S)-1-(트랜스-4-{[(2S,3S)-2-{[2-(1H-벤조트리아졸-1-일카르보닐)-1H-인돌-5-일]카르바모일}-3-시클로헥실피롤리딘-1-일]카르보닐}시클로헥실)-2-플루오로에틸]카르바메이트
Figure pct00058
참조예 2-4 의 화합물 (2.17 g, 3.46 mmol) 의 디클로로메탄 (15 mL) 중 용액에 벤조트리아졸 (824.8 mg, 6.92 mmol) 및 WSCㆍHCl (1.33 g, 6.92 mmol) 를 첨가하고 실온에서 3 시간 교반하였다. 반응 혼합물에 1 mol/L 수산화나트륨 수용액을 첨가하고 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 1 mol/L 수산화나트륨 수용액 및 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 감압 하 농축하였다. 수득한 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다 (1.55 g, 62%).
MS (ESI＋) 728 (M＋1, 100%)
참조예 2-6
5-{[(3S)-1-({트랜스-4-[(1S)-1-아미노-2-플루오로에틸]시클로헥실}카르보닐)-3-시클로헥실-L-프롤릴]아미노}-1H-인돌-2-카르복실산 히드로클로라이드
Figure pct00059
참조예 1-8 에서와 동일한 방법으로, 참조예 2-4 의 화합물 (3.06 g, 4.88 mmol) 로부터 표제 화합물을 수득하였다 (2.40 g, 87%).
MS (ESI＋) 527 (M＋1, 100%)
참조예 3
tert-부틸{(1S)-1-[트랜스-4-((2S,3S)-3-시클로헥실-2-[(1'-옥소-1'H-스피로[시클로헥산-1,3'-[1,3]옥사졸로[3,4-a]인돌]-7'-일)카르바모일]피롤리딘-1-일}카르보닐)시클로헥실]-2-플루오로에틸}카르바메이트
Figure pct00060
참조예 1 에서와 동일한 방법으로, 참조예 3-5 의 화합물 (110.0 mg, 0.232 mmol) 과 참조예 1-3 의 화합물 (73.8 mg, 0.255 mmol) 로부터 표제 화합물을 수득하였다 (90.5 mg, 55%).
MS (ESI＋) 707 (M＋1, 100%)
참조예 3-1
tert-부틸[2-(1H-벤조트리아졸-1-일카르보닐)-1H-인돌-5-일]카르바메이트
Figure pct00061
참조예 2-5 에서와 동일한 방법으로, 시판되는 5-(tert-부톡시카르보닐아미노)-1H-인돌-2-카르복실산 (10.0 g, 3.62 mmol) 으로부터 표제 화합물을 수득하였다 (7.93 g, 58%).
MS (ESI＋) 378 (M＋1, 100%)
참조예 3-2
tert-부틸(1'-옥소-1'H-스피로[시클로헥산-1,3'-[1,3]옥사졸로[3,4-a]인돌]-7'-일)카르바메이트
Figure pct00062
참조예 3-1 의 화합물 (1.02 g, 2.70 mmol) 의 테트라히드로푸란 (20 mL) 중 용액에, 실온에서 시클로헥사논 (1.16 ㎕, 10.8 mmol) 및 DBU (1.04 mL, 6.95 mmol) 를 첨가하고 생성 혼합물을 50℃ 에서 4 시간 교반하였다. 반응 용액을 방랭하고, 셀라이트를 통해 여과하고, 감압 하 농축하였다. 수득한 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다 (101.8 mg, 11%).
MS (ESI＋) 357 (M＋1, 100%)
참조예 3-3
7'-아미노-1'H-스피로[시클로헥산-1,3'-[1,3]옥사졸로[3,4-a]인돌]-1'-온 히드로클로라이드
Figure pct00063
참조예 1-8 에서와 동일한 방법으로, 참조예 3-2 의 화합물 (101.8 mg, 0.286 mmol) 로부터 표제 화합물을 수득하였다 (83.9 mg, 100%).
MS (ESI＋) 257 (M＋1, 100%)
참조예 3-4
tert-부틸(2S,3S)-3-시클로헥실-2-[(1'-옥소-1'H-스피로[시클로헥산-1,3'-[1,3]옥사졸로[3,4-a]인돌]-7'-일)카르바모일]피롤리딘-1-카르복실레이트
Figure pct00064
참조예 1-7 에서와 동일한 방법으로, 참조예 3-3 의 화합물 (83.9 mg, 0.286 mmol) 과 참조예 1-6 의 화합물 (85.1 mg, 0.286 mmol) 로부터 표제 화합물을 수득하였다 (124.2 mg, 81%).
MS (ESI＋) 536 (M＋1, 100%)
참조예 3-5
(3S)-3-시클로헥실-N-(1'-옥소옥소-1'H-스피로[시클로헥산-1,3'-[1,3]옥사졸로[3,4-a]인돌]-7'-일)-L-프롤린아미드 히드로클로라이드
Figure pct00065
참조예 1-8 에서와 동일한 방법으로, 참조예 3-4 의 화합물 (124.2 mg, 0.232 mmol) 로부터 표제 화합물을 수득하였다 (110.0 mg, 100%).
MS (ESI＋) 436 (M＋1, 100%)
참조예 4
tert-부틸[(1S)-1-(트랜스-4-{[(2S,3S)-2-({3,3-비스[(2H3)메틸)-1-옥소-1H-[1,3]옥사졸로[3,4-a]인돌-7-일]카르바모일}-3-시클로헥실피롤리딘-1-일)카르보닐]시클로헥실}-2-플루오로에틸]카르바메이트
Figure pct00066
참조예 1 에서와 동일한 방법으로, 참조예 4-4 의 화합물 (16.2 mg, 0.0369 mmol) 과 참조예 1-3 의 화합물 (12.8 mg, 0.0442 mmol) 로부터 표제 화합물을 수득하였다 (14.1 mg, 57%).
MS (ESI＋) 673 (M＋1, 100%)
참조예 4-1
5-{[(3S)-1-(tert-부톡시카르보닐)-3-시클로헥실-L-프롤린]아미노}-1H-인돌-2-카르복실산
Figure pct00067
참조예 2-4 에서와 동일한 방법으로, 참조예 2-1 의 화합물 (60.95 g, 0.126 mol) 로부터 표제 화합물을 수득하였다 (57.40 g, 100%).
MS (ESI＋) 456 (M＋1, 100%)
참조예 4-2
tert-부틸(2S,3S)-2-{[2-(1H-벤조트리아졸-1-일카르보닐)-1H-인돌-5-일]카르바모일}-3-시클로헥실피롤리딘-1-카르복실레이트
Figure pct00068
참조예 2-5 에서와 동일한 방법으로, 참조예 4-1 의 화합물 (1.25 g, 2.74 mmol) 로부터 표제 화합물을 수득하였다 (823 mg, 54%).
MS (ESI＋) 557 (M＋1, 100%)
참조예 4-3
tert-부틸(2S,3S)-2-({3,3-비스[(2H3)메틸]-1-옥소-1H-[1,3]옥사졸로[3,4-a]인돌-7-일}카르바모일)-3-시클로헥실피롤리딘-1-카르복실레이트
Figure pct00069
참조예 3-2 에서와 동일한 방법으로, 참조예 4-2 의 화합물 (433 mg, 0.778 mmol) 과 듀테로아세톤 (750 ㎕, 10.29 mmol) 으로부터 표제 화합물을 수득하였다 (18.5 mg, 4.7%).
MS (ESI＋) 502 (M＋1, 100%)
참조예 4-4
(3S)-N-{3,3-비스[(2H3)메틸]-1-옥소-1H-[1,3]옥사졸로[3,4-a]인돌-7-일}-3-시클로헥실-L-프롤린아미드
Figure pct00070
참조예 1-8 에서와 동일한 방법으로, 참조예 4-3 의 화합물 (18.5 mg, 0.0369 mmol) 로부터 표제 화합물을 수득하였다 (16.2 mg, 0.0369 mmol).
MS (ESI＋) 402 (M＋1, 100%)
참조예 5
tert-부틸{(1S)-1-[트랜스-4-((2S,3S)-3-시클로헥실-2-[(4,4-디플루오로-1'-옥소-1'H-스피로[시클로헥산-1,3'-[1,3]옥사졸로[3,4-a]인돌]-7'-일)카르바모일]피롤리딘-1-일}카르보닐)시클로헥실]-2-플루오로에틸}카르바메이트
Figure pct00071
상기 참조예 4-3, 4-4 및 참조예 4 에 기재된 방법에 따라 참조예 4-2 의 화합물로부터 표제 화합물을 수득하였다.
MS (ESI＋) 743 (M＋1, 100%)
참조예 6
tert-부틸[(1S)-1-(트랜스-4-{[(2S,3S)-2-{[3,3-비스(플루오로에틸)-1-옥소-1H-[1,3]옥사졸로[3,4-a]인돌-7-일)카르바모일]-3-시클로헥실피롤리딘-1-일]카르보닐}시클로헥실)-2-플루오로에틸]카르바메이트
Figure pct00072
참조예 1 에서와 동일한 방법으로, 참조예 6-2 의 화합물 (1.15 g, 2.46 mmol) 과 참조예 1-3 의 화합물 (782 mg, 2.71 mmol) 로부터 표제 화합물을 수득하였다 (1.02 g, 59%).
MS (ESI＋) 703 (M＋1, 100%)
참조예 6-1
tert-부틸(2S,3S)-2-{[3,3-비스(플루오로에틸)-1-옥소-1H-[1,3]옥사졸로[3,4-a]인돌-7-일]카르바모일}-3-시클로헥실 피롤리딘-1-카르바메이트
Figure pct00073
참조예 4-1 의 화합물 (3.05 g, 6.70 mmol) 의 테트라히드로푸란 (25 mL) 중 용액에, 빙욕 하, 카르보닐디이미다졸 (1.63 g, 10.05 mmol) 을 첨가하고 실온에서 1.5 시간 교반하였다. 실온에서 반응 혼합물에 1,3-디플루오로아세톤 (945 mg, 10.05 mmol) 및 DBU (2.0 mL, 13.4 mmol) 를 첨가하고 5 시간 교반하였다. 반응 혼합물에 5% 황산수소칼륨 수용액을 첨가하고 생성 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 감압 하 농축하였다. 수득한 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다 (1.59 g, 45%).
MS (ESI＋) 532 (M＋1, 100%)
참조예 6-2
(3S)-N-[3,3-비스(플루오로에틸)-1-옥소-1H-[1,3]옥사졸로[3,4-a]인돌-7-일]-3-시클로헥실-L-프롤린아미드 히드로클로라이드
Figure pct00074
참조예 1-8 에서와 동일한 방법으로, 참조예 6-1 의 화합물 (1.59 g, 2.99 mmol) 로부터 표제 화합물을 수득하였다 (1.61 g, 100%).
MS (ESI＋) 432 (M＋1, 100%)
참조예 7
tert-부틸{(1S)-1-[트랜스-4-((2S,3S)-3-시클로헥실-2-[(1'-옥소-1'H-스피로[시클로부탄-1,3'-[1,3]옥사졸로[3,4-a]인돌]-7'-일일)카르바모일]피롤리딘-1-일}카르바모일)시클로헥실]-2-플루오로에틸}카르바메이트
Figure pct00075
참조예 7-2 의 화합물 (200 mg, 0.452 mmol), 참조예 1-3 의 화합물 (144 mg, 0.498 mmol), 1-히드록시벤조트리아졸 (104 mg, 0.679 mmol), WSCㆍHCl (130 mg, 0.679 mmol), 트리에틸아민 (157 ㎕, 1.13 mmol) 및 DMF (4 mL) 의 혼합물을 실온에서 3 시간 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하고 생성 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화암모늄 수용액으로 2 회, 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 포화 식염수로 1 회 세정 후, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 감압 하 농축하였다. 수득한 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다 (279.4 mg, 91%).
RT5.462 분 (Kinetex 1.7μ C18 100A, 수/아세토니트릴 중 0.1% 트리플루오로아세트산, 아세토니트릴 1 에서 99% 7.0 분, 0.9 mL/분)
MS (ESI＋) 679 (M＋1, 100%) RT 1.242 분
참조예 7-1
(3S)-3-시클로헥실-N-(1'-옥소-1'H-스피로[시클로부탄-1,3'-[1,3]옥사졸로[3,4-a]인돌]-7'-일)-L-프롤린아미드 히드로클로라이드
Figure pct00076
참조예 4-1 의 화합물 (309 mg, 0.678 mmol) 의 테트라히드로푸란 (3 mL) 중 용액에, 빙욕 하, 카르보닐디이미다졸 (164.9 mg, 1.02 mmol) 을 첨가하고 실온에서 1.5 시간 교반하였다. 실온에서, 반응 혼합물에 시클로부타논 (76.2 ㎕, 1.02 mmol) 및 DBU (262 ㎕, 1.36 mmol) 를 첨가하고 3 시간 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하고 생성 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 감압 하 농축하였다. 수득한 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다 (229.2 mg, 67%).
RT 5.441 분 (Kinetex 1.7μ C18 100A, 수/아세토니트릴 중 0.1% 트리플루오로아세트산, 아세토니트릴 1 에서 99% 7.0 분, 0.9 mL/분)
MS (ESI＋) 508 (M＋1, 100%) RT 1.192 분
참조예 7-2
(3S)-N-[3,3-비스(플루오로에틸)-1-옥소-1H-[1,3]옥사졸로[3,4-a]인돌-7-일]-3-시클로헥실-L-프롤린아미드 히드로클로라이드
Figure pct00077
참조예 7-1 의 화합물 (229.2 mg, 0.452 mmol) 에 1,4-디옥산 (5 mL) 중 4 mol/L 염산을 첨가하고 생성 혼합물을 2 시간 교반하였다. 반응 용액 중 용매를 감압 하 증류 제거하여 표제 화합물을 수득하였다 (200 mg, 100%).
MS (ESI＋) 408 (M＋1, 100%) RT 0.718 분
참조예 8
tert-부틸{(1S)-1-[트랜스-4-((2S,3S)-3-시클로헥실-2-[(1-옥소-2',3',5', 6'-테트라히드로-1H-스피로[1,3-옥사졸로[3,4-a]인돌-3,4'-피란]-7-일)카르바모일]피롤리딘-1-일}카르보닐)시클로헥실]-2-플루오로에틸}카르바메이트
Figure pct00078
참조예 2 에서와 동일한 방법으로, 참조예 2-5 의 화합물 (581 mg, 0.798 mmol) 로부터 표제 화합물을 수득하였다 (100 mg, 18%).
MS (ESI＋) 709 (M＋1, 38%)
참조예 9
tert-부틸{(1S)-1-[트랜스-4-((2S,3S)-3-시클로헥실-2-[(3,3-디에틸-1-옥소-1H-[1,3]옥사졸로[3,4-a]인돌-7-일)카르바모일]피롤리딘-1-일}카르보닐)시클로헥실]-2-플루오로에틸}카르바메이트
Figure pct00079
상기 참조예 3-2, 3-3, 3-4, 3-5 및 참조예 3 에 기재된 방법에 따라 참조예 3-1 의 화합물로부터 표제 화합물을 수득하였다.
MS (ESI＋) 695 (M＋1, 100%)
참조예 10
tert-부틸[(1S)-1-(트랜스-4-{[(2S,3S)-2-[(3,3-디메틸-1-옥소-1H-[1,3]옥사졸로[3,4-a]인돌-7-일)카르바모일]-3-(트랜스-4-메톡시시클로헥실)피롤리딘-1-일]카르보닐}시클로헥실)-2-플루오로에틸]카르바메이트
Figure pct00080
참조예 2 에서와 동일한 방법으로, 참조예 10-5 의 화합물 (137 mg, 0.181 mmol) 과 아세톤 (3.0 mL) 으로부터 표제 화합물을 수득하였다 (17.7 mg, 14%).
MS (ESI＋) 697 (M＋1, 100%)
참조예 10-1
에틸 5-{[(3S)-1-(tert-부톡시카르보닐)-3-(트랜스-4-메톡시시클로헥실)-L-프롤릴]아미노}-1H-인돌-2-카르복실레이트
Figure pct00081
참조예 1-7 에서와 동일한 방법으로, 참조예 11-3 의 화합물 (6.2 g, 18.94 mmol) 과 시판 에틸 5-아미노-1H-인돌-2-카르복실레이트 (3.87 g, 18.94 mmol) 로부터 표제 화합물을 수득하였다 (7.15 g, 92%).
MS (ESI＋) 514 (M＋1, 100%)
참조예 10-2
에틸 5-{[(3S)-3-(트랜스-4-메톡시시클로헥실)-L-프롤릴]아미노}-1H-인돌-2-카르복실레이트 히드로클로라이드
Figure pct00082
참조예 1-8 에서와 동일한 방법으로, 참조예 10-1 의 화합물 (7.15 g, 17.29 mmol) 로부터 표제 화합물을 수득하였다 (7.15 g, 99%).
MS (ESI＋) 414 (M＋1, 100%)
참조예 10-3
에틸 5-{[(3S)-1-[(트랜스-4-{(1R)-1-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-2-플루오로에틸}시클로헥실)카르보닐]-3-(트랜스-4-메톡시시클로헥실)-L-프롤릴]아미노}-1H-인돌-2-카르복실레이트
Figure pct00083
참조예 1 에서와 동일한 방법으로, 참조예 10-2 의 화합물 (7.15 g, 17.29 mmol) 과 참조예 1-3 의 화합물 (5.5 g, 19.0 mmol) 로부터 표제 화합물을 수득하였다 (5.11 g, 44%).
MS (ESI＋) 685 (M＋1, 100%)
참조예 10-4
5-{[(3S)-1-[(트랜스-4-{(1R)-1-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-2-플루오로에틸}시클로헥실)카르보닐]-3-(트랜스-4-메톡시시클로헥실)-L-프롤릴]아미노}-1H-인돌-2-카르복실산
Figure pct00084
참조예 2-4 에서와 동일한 방법으로, 참조예 10-3 의 화합물 (2.81 g, 4.10 mmol) 로부터 표제 화합물을 수득하였다 (2.22 g, 83%).
MS (ESI＋) 657 (M＋1, 100%)
참조예 10-5
tert-부틸[(1S)-1-(트랜스-4-{[(2S,3S)-2-{[2-(1H-벤조트리아졸-1-일카르보닐)-1H-인돌-5-일]카르바모일}-3-(트랜스-4-메톡시시클로헥실)피롤리딘-1-일]카르보닐}시클로헥실)-2-플루오로에틸]카르바메이트
Figure pct00085
참조예 2-5 에서와 동일한 방법으로, 참조예 10-4 의 화합물 (410.4 mg, 0.625 mmol) 로부터 표제 화합물을 수득하였다 (261.8 mg, 55%).
MS (ESI＋) 758 (M＋1, 100%)
참조예 11
tert-부틸{(1S)-2-플루오로-1-[트랜스-4-((2S,3S)-3-(트랜스-4-메톡시시클로헥실)-2-[(1'-옥소-1'H-스피로[시클로헥산-1,3'-[1,3]옥사졸로[3,4-a]인돌]-7'-일일)카르바모일]피롤리딘-1-일}카르보닐)시클로헥실]에틸}카르바메이트
Figure pct00086
상기 참조예 1-7, 1-8 및 참조예 1 에 기재된 방법에 따라 참조예 3-3 의 화합물과 참조예 11-3 의 화합물로부터 표제 화합물을 수득하였다.
MS (ESI＋) 737 (M＋1, 100%)
참조예 11-1
tert-부틸(2S,3S)-2-(히드록시메틸)-3-(4-메톡시페닐)피롤리딘-1-카르복실레이트
Figure pct00087
트랜스-4-메톡시신남알데히드 (29.35 g, 0.181 mol) 의 메탄올 (145 mL) 중 용액에, (2S)-2-[디페닐[(트리메틸실릴)옥시]메틸]피롤리딘 (2.95 g, 9.06 mmol), 니트로에탄올 (24.71 g, 0.272 mol) 및 벤조산 (2.21 g, 18.1 mmol) 을 첨가하고 질소 분위기 하 40℃ 에서 10 시간 교반하였다. 반응 용액을 실온까지 방랭하고, 침전된 고체를 여과 채취하고, 에틸 아세테이트 및 헥산으로 세정하여 (4S,5S)-4-(2-메톡시페닐)-5-니트로테트라히드로-2H-피란-2-올을 수득하였다 (28.20 g, 62%).
수득한 (4S,5S)-4-(2-메톡시페닐)-5-니트로테트라히드로-2H-피란-2-올 (28.20 g, 111.4 mol) 의 에탄올 (400 ml)-물 (200 ml) 중 용액에, 아연 (145.6 g, 2.23 mol) 및 염화암모늄 (119.2 g, 2.23 mol) 을 첨가하고 60℃ 에서 1 시간 교반하였다. 반응 용액을 방랭하고, 포화 탄산수소나트륨 수용액 (500 mL) 을 첨가하고 15 분 교반하고, 생성 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하였다. 여과물에 에틸 아세테이트를 첨가하여 분리하고, 수성층에 디-tert-부틸 디카르보네이트 (59.30 g, 271.7 mmol) 를 첨가하고 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 용액에 에틸 아세테이트를 첨가하여 분리하고, 수득한 유기층을 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 감압 하 농축하였다. 수득한 잔류물에 헥산을 첨가하고 침전된 고체를 여과 채취하여 표제 화합물을 수득하였다 (30.34 g, 89%).
MS (ESI＋) 308 (M＋1, 100%)
참조예 11-2
tert-부틸(2S,3S)-2-(히드록시메틸)-3-(트랜스-4-메톡시시클로헥실)피롤리딘-1-카르복실레이트
Figure pct00088
참조예 11-1 의 화합물 (21.11 g, 68.68 mmol) 의 아세트산 (120 mL) 중 용액에, 산화백금 (2.12 g) 을 첨가하고, 생성 혼합물을 0.4 Mpa 의 압력에서 수소 분위기 하에 4 시간 교반하였다. 반응 용액을 셀라이트를 통해 여과하고, 톨루엔을 이에 첨가하고 감압 하 농축하였다. 수득한 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다 (1.09 g, 5.1%).
MS (ESI＋) 314 (M＋1, 28%)
참조예 11-3
(3S)-1-(tert-부톡시카르보닐)-3-(트랜스-4-메톡시시클로헥실)-L-프롤린
Figure pct00089
참조예 11-2 의 화합물 (21.72 g, 69.30 mmol) 의 디클로로메탄 (80 mL)/pH7.0 인산 완충제 (80 mL) 중 용액에, 빙욕 하, AZADOL (등록상표) (531 mg, 3.47 mmol) 및 요오도벤젠 디아세테이트 (55.80 g, 173 mmol) 를 첨가하고 실온에서 2 시간 교반하였다. 빙욕 하, 1 M 티오황산나트륨 수용액 및 1 mol/L 수산화나트륨 수용액을 이에 첨가하고 pH 를 ＞8 로 조정하였다. 클로로포름을 생성 혼합물에 첨가하여 분리하고, 유기층을 1 mol/L 수산화나트륨 수용액으로 3 회 세정하였다. 수성층을 조합하고, 5% 황산수소칼륨 수용액을 이에 첨가하고 pH 를 ＜4 로 조정하고, 생성 혼합물을 클로로포름으로 8 회 추출하였다. 유기층을 조합하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 감압 하 농축하여 표제 화합물을 수득하였다 (16.68 g, 74%).
MS (ESI＋) 328 (M＋1, 0.75%)
참조예 12
tert-부틸[(1S)-1-(트랜스-4-{[(2S,3S)-2-[(4,4-디플루오로-1'-옥소-1'H-스피로[시클로헥산-1,3'-[1,3]옥사졸로[3,4-a]인돌]-7'-일]카르바모일)-3-(트랜스-4-메톡시시클로헥실)피롤리딘-1-일]카르보닐]}-2-플루오로에틸)카르바메이트
Figure pct00090
참조예 3-2 에서와 동일한 방법으로, 참조예 10-5 의 화합물 (261.8 mg, 0.345 mmol) 로부터 표제 화합물을 수득하였다 (141.4 mg, 53%).
MS (ESI＋) 773 (M＋1, 100%)
참조예 13
tert-부틸[(1S)-1-(트랜스-4-{[(2S,3S)-2-{[3,3-비스(플루오로메틸)-1-옥소-1H-[1,3]옥사졸로[3,4-a]인돌-7-일]카르바모일}-3-(트랜스-4-메톡시시클로헥실)피롤리딘-1-일]카르보닐}시클로헥실)-2-플루오로에틸]카르바메이트
Figure pct00091
상기 참조예 3-2, 3-3, 3-4, 3-5 및 참조예 3 에 기재된 방법에 따라 참조예 3-1 의 화합물과 참조예 11-3 의 화합물로부터 표제 화합물을 수득하였다.
MS (ESI＋) 733 (M＋1, 100%)
참조예 14
tert-부틸{(1S)-2-플루오로-1-[트랜스-4-((2S,3S)-3-(트랜스-4-메톡시시클로헥실)-2-[(1'-옥소-1'H-스피로[시클로부탄-1,3'-[1,3]옥사졸로[3,4-a]인돌]-7'-일)카르바모일]피롤리딘-1-일}카르보닐)시클로헥실]에틸}카르바메이트
Figure pct00092
참조예 6-1 에서와 동일한 방법으로, 참조예 10-4 의 화합물 (255 mg, 0.388 mmol) 로부터 표제 화합물을 수득하였다 (464 mg, 19%).
MS (ESI＋) 709 (M＋1, 100%)
참조예 15
tert-부틸[(1S)-1-(트랜스-4-{[(2S,3R)-2-[(3,3-디메틸-1-옥소옥소-1H-[1,3]옥사졸로[3,4-a]인돌-7-일)카르바모일]-3-(피페리딘-1-일)피롤리딘-1-일]카르보닐}시클로헥실)-2-플루오로에틸]카르바메이트
Figure pct00093
참조예 15-8 의 화합물 (70.6 mg, 0.097 mmol) 의 아세톤 (2 mL) 중 용액에, 실온에서 DBU (43.4 mL, 0.291 mmol) 를 첨가하고 60℃ 에서 2 시간 교반하였다. 반응 용액을 방랭하고, 포화 염화암모늄 수용액을 이에 첨가하고 생성 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 감압 하 농축하였다. 수득한 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다 (17.0 mg, 20%).
MS (ESI＋) 668 (M＋1, 100%)
참조예 15-1
(rac.)-1-tert-부틸 2-에틸(2S,3R)-3-(피페리딘-1-일)피롤리딘-1,2-디카르복실레이트
Figure pct00094
문헌 (예를 들어, J. Org. Chem. 1985, 50, 25, 5223) 에서 공지된 1-tert-부틸 2-에틸(2S)-3-옥소피롤리딘-1,2-디카르복실레이트 (1.1 g, 4.27 mmol) 와 피페리딘 (845 ㎕, 8.55 mmol) 의 디클로로메탄 (17 mL) 중 용액에, 빙욕 하, 아세트산 (2 mL), 이후 나트륨 트리(아세톡시)보로히드라이드 (2.72 g, 12.8 mmol) 를 첨가하고 실온에서 15 시간 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 생성 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 감압 하 농축하였다. 수득한 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다 (600 mg, 43%).
MS (ESI＋) 327 (M＋1, 100%)
참조예 15-2
1-tert-부틸 2-에틸(2S,3R)-3-(피페리딘-1-일)피롤리딘-1,2-디카르복실레이트
Figure pct00095
참조예 15-1 의 화합물의 라세미체를 하기의 조건에서 HPLC 에 의해 수집하여, 표제 화합물을 수득하였다.
CHIRALPAK AY-H (0.46 cmI.D.x 25cmL), 이동층: n-헥산/에탄올 (90/10), 유속: 1.0 mL/분, 파장: 206 nm, RT 4.473 분
참조예 15-3
(3R)-1-(tert-부톡시카르보닐)-3-피페리딘-1-일-L-프롤린
Figure pct00096
참조예 15-2 의 화합물 (803 mg, 2.46 mmol) 을 에탄올 (4 mL) 및 THF (4 mL) 에 용해하고, 2 mol/L 수산화나트륨 수용액 (3.7 mL, 7.38 mmol) 을 생성 혼합물에 첨가하고, 생성 혼합물을 90℃ 에서 10 시간 교반하였다. 반응 용액을 실온까지 방랭하고, 감압 하 농축하였다. 잔류물에 물을 첨가하고 수성층을 디에틸 에테르로 세정하였다. 수성층에 2 mol/L 염산을 첨가하여 중성이 되게 하고, 생성 혼합물을 감압 하 농축하였다. 잔류물에 THF 를 첨가한 후, 불용물을 여과하고, 수득한 여과물을 감압 하 농축하여 표제 화합물을 수득하였다 (746.4 mg, 100%).
MS (ESI＋) 299 (M＋1, 100%)
참조예 15-4
에틸 5-{[(3R)-1-(tert-부톡시카르보닐)-3-(피페리딘-1-일)-L-프롤릴]아미노]-1H-인돌-2-카르복실레이트
Figure pct00097
참조예 1 에서와 동일한 방법으로, 참조예 15-3 의 화합물 (746.4 mg, 2.46 mmol) 과 에틸 5-아미노-1H-인돌-2-카르복실레이트 (552.6 mg, 2.71 mmol) 로부터 표제 화합물을 수득하였다 (976 mg, 82%).
MS (ESI＋) 485 (M＋1, 100%)
참조예 15-5
에틸 5-{[(3R)-3-(피페리딘-1-일)-L-프롤릴]아미노}-1H-인돌-2-카르복실레이트 히드로클로라이드
Figure pct00098
참조예 1-8 에서와 동일한 방법으로, 참조예 15-4 의 화합물 (822 mg, 1.70 mmol) 로부터 표제 화합물을 수득하였다 (756.9 mg, 100%).
MS (ESI＋) 385 (M＋1, 100%)
참조예 15-6
에틸 5-{[(3R)-1-[(트랜스-4-{(1S)-1-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-2-플루오로에틸}시클로헥실)카르보닐]-3-(피페리딘-1-일)-L-프롤릴]아미노}-1H-인돌-2-카르복실레이트
Figure pct00099
참조예 1 에서와 동일한 방법으로, 참조예 15-5 의 화합물 (518 mg, 1.23 mmol) 과 참조예 1-3 의 화합물 (391.7 mg, 1.35 mmol) 로부터 표제 화합물을 수득하였다 (792 mg, 98%).
MS (ESI＋) 656 (M＋1, 100%)
참조예 15-7
5-{[(3R)-1-[(트랜스-4-{(1S)-1-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-2-플루오로에틸}시클로헥실)카르보닐]-3-(피페리딘-1-일)-L-프롤릴]아미노}-1H-인돌-2-카르복실산
Figure pct00100
참조예 15-3 에서와 동일한 방법으로, 참조예 15-6 의 화합물 (779 mg, 1.19 mmol) 로부터 표제 화합물을 수득하였다 (643 mg, 86%).
MS (ESI＋) 628 (M＋1, 100%)
참조예 15-8
tert-부틸[(1S)-1-(트랜스-4-{[(2S,3R)-2-{[2-(1H-벤조트리아졸-1-일카르보닐)-1H-인돌-5-일]카르바모일}-3-(피페리딘-1-일)피롤리딘-1-일]카르보닐}시클로헥실)-2-플루오로에틸]카르바메이트
Figure pct00101
참조예 2-5 에서와 동일한 방법으로, 참조예 15-7 의 화합물 (255 mg, 0.389 mmol) 로부터 표제 화합물을 수득하였다 (138 mg, 49%).
MS (ESI＋) 729 (M＋1, 100%)
참조예 16
tert-부틸[(1S)-1-(트랜스-4-{[(2S,3R)-2-[(3,3-디에틸-1-옥소-1H-[1,3]옥사졸로[3,4-a]인돌-7-일)카르바모일]-3-(피페리딘-1-일)피롤리딘-1-일]카르보닐}시클로헥실)-2-플루오로에틸]카르바메이트
Figure pct00102
상기 참조예 1-7, 1-8, 4, 2-4, 2-5, 3-2, 1-8 및 참조예 1 에 기재된 방법에 따라 참조예 15-3 의 화합물로부터 표제 화합물을 수득하였다.
MS (ESI＋) 696 (M＋1, 100%)
참조예 17
tert-부틸{[트랜스-4-((2S,3S)-3-시클로헥실-2-[(3,3-디메틸-1-옥소-1H-[1,3]옥사졸로[3,4-a]인돌-7-일)카르바모일]피롤리딘-1-일}카르보닐)시클로헥실]메틸}카르바메이트
Figure pct00103
참조예 1 에서와 동일한 방법으로, 참조예 1-8 의 화합물 (299.8 mg, 0.693 mmol) 과 트랜스-4-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}시클로헥실 카르복실산 (196 mg, 0.762 mmol) 으로부터 표제 화합물을 수득하였다 (334.4 mg, 76%).
MS (ESI＋) 635 (M＋1, 100%)
참조예 18
tert-부틸[(트랜스-4-{[(2S,3S)-2-{[3,3-비스(플루오로메틸)-1-옥소-1H-[1,3]옥사졸로[3,4-a]인돌-7-일]카르바모일}-3-시클로헥실피롤리딘-1-일]카르보닐}시클로헥실)메틸]카르바메이트
Figure pct00104
참조예 1 에서와 동일한 방법으로, 참조예 6-2 의 화합물 (1.15 g, 2.46 mmol) 과 트랜스-4-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}시클로헥실 카르복실산 (782 mg, 2.71 mmol) 으로부터 표제 화합물을 수득하였다 (1.02 g, 59%).
MS (ESI＋) 703 (M＋1, 100%)
참조예 19
tert-부틸{(1S)-1-[트랜스-4-((2S,3S)-2-[(3,3-디메틸-1-옥소-1H-[1,3]옥사졸로[3,4-a]인돌-7-일)카르바모일]-3-페닐피롤리딘-1-일}카르보닐)시클로헥실]-2-플루오로에틸}카르바메이트
Figure pct00105
상기 참조예 1-7, 1-8 및 참조예 1 에 기재된 방법에 따라, 참조예 1-5 의 화합물과 문헌에서 공지된 (예를 들어, Org. Lett, 2009, 11, 18, 4056) (2S,3S)-1-tert-부톡시카르보닐-3-페닐피롤리딘-2-카르복실산으로부터 표제 화합물을 수득하였다.
MS (ESI＋) 661 (M＋1, 100%)
참조예 19-1
5-{[(3S)-1-({트랜스-4-[(1S)-1-아미노-2-플루오로에틸]시클로헥실}카르보닐)-3-페닐-L-프롤릴]아미노}-1H-인돌-2-카르복실산 히드로클로라이드
Figure pct00106
상기 참조예 1-7, 1-8, 1, 2-4 및 참조예 1-8 에 기재된 방법에 따라, 시판 에틸 5-아미노-1H-인돌-2-카르복실레이트와 문헌에서 공지된 (예를 들어, Org. Lett, 2009, 11, 18, 4056) (2S,3S)-1-tert-부톡시카르보닐-3-페닐피롤리딘-2-카르복실산으로부터 표제 화합물을 수득하였다.
MS (ESI＋) 521 (M＋1, 100%)
참조예 20
tert-부틸{(1S)-1-[트랜스-4-((2S,3R)-2-[(3,3-디메틸-1-옥소-1H-[1,3]옥사졸로[3,4-a]인돌-7-일)카르바모일]-3-페닐피롤리딘-1-일}카르보닐)시클로헥실]-2-플루오로에틸}카르바메이트
Figure pct00107
상기 참조예 1-7, 1-8 및 참조예 1 에 기재된 방법에 따라 참조예 1-5 의 화합물과 참조예 20-4 의 화합물로부터 표제 화합물을 수득하였다.
MS (ESI＋) 661 (M＋1, 100%)
참조예 20-1
tert-부틸(2R,3R)-2-(히드록시메틸)-3-페닐피롤리딘-1-카르복실레이트
Figure pct00108
트랜스-신남알데히드 (134.2 g, 1.015 mol) 의 메탄올 (2 L) 중 용액에, (2R)-2-[디페닐[(트리메틸실릴)옥시]메틸]피롤리딘 (16.5 g, 50.6 mmol), 니트로에탄올 (138.8 g, 1.524 mol) 및 벤조산 (12.4 g, 101.5 mmol) 을 첨가하고 질소 분위기 하, 실온에서 3 일 교반하였다. 탄산수소나트륨 (424.2 g, 5.05 mol) 을 이에 첨가하고 생성 혼합물을 12 시간 추가 교반하였다. 반응 용액을 감압 하 농축하고, 증류수를 이에 첨가하고 생성 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 수득한 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 감압 하 농축하였다. 잔류물을 80℃ 에서의 가열 하에 에틸 아세테이트과 헥산의 혼합 용매 (1:1) 에 용해한 후, 생성 용액을 서서히 실온까지 방랭시키면서 교반하였다. 3 시간 후, 침전된 고체를 여과 채취하여 (4R,5R)-4-페닐-5-니트로테트라히드로-2H-피란-2-올을 수득하였다 (128.68 g, 0.576 mol,＞99%ee).
(4R,5R)-4-페닐-5-니트로테트라히드로-2H-피란-2-올 (15.0 g, 67.0 mmol) 의 메탄올 (1.5 L) 중 용액에 수산화팔라듐 (15.0 g) 을 첨가하고, 생성 혼합물을 수소 분위기 하에서 밤새 교반하였다. 반응 용액을 셀라이트를 통해 여과하고, 감압 하 농축하였다. 이 잔류물을 아세토니트릴 (225 mL) 에 용해하고, 디-tert-부틸 디카르보네이트 (21.9 g, 101 mmol) 를 첨가하고 밤새 교반하였다. 반응 용액을 감압 하 농축 후, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다 (10.2 g, 55%).
MS (ESI＋) 278 (M＋1, 2.8%)
참조예 20-2
tert-부틸(2R,3R)-2-포르밀-3-페닐피롤리딘-1-카르복실레이트
Figure pct00109
참조예 20-1 의 화합물 (20.9 g, 75 mmol) 의 디클로로메탄 (200 mL) 용액에, N-메틸모르폴린 N-옥시드 (13.2 g, 113 mmol) 및 분자체 4 Å (10.5 g) 를 첨가하고 생성 혼합물을 10 분 교반하였다. 그런 다음, 테트라프로필암모늄 퍼루테네이트 (1.32 g, 3.75 mmol) 를 이에 첨가하고, 생성 혼합물을 밤새 교반하였다. 반응 용액을, 실리카 겔을 통해 여과하고, 감압 하 농축하였다. 수득한 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다 (13.7 g, 66%).
MS (ESI＋) 276 (M＋1, 3.7%)
참조예 20-3
tert-부틸(2S,3R)-2-포르밀-3-페닐피롤리딘-1-카르복실레이트
Figure pct00110
참조예 20-2 의 화합물 (13.7 g, 50 mmol) 의 디클로로메탄 (170 mL) 중 용액에, DBU (7.56 g, 50 mmol) 를 첨가하고 생성 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물에 pH7 인산 완충액을 첨가하고, 생성 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 감압 하 농축하여 표제 화합물을 수득하였다 (13.7 g, 100%).
MS (ESI＋) 276 (M＋1, 5%)
참조예 20-4
(3R)-1-(tert-부톡시카르보닐)-3-페닐-L-프롤린
Figure pct00111
참조예 20-3 의 화합물 (12.45 g, 45.1 mmol) 을 tert-부탄올과 증류수의 혼합 용매 (3:1, 240 mL) 에 용해하고, 디히드로겐포스페이트 디히드레이트 (21.1 g, 135 mmol), 2-메틸-2-부텐 (15.8 g, 226 mmol) 및 아염소산나트륨 (11.7 g, 90 mmol) 를 첨가하고 1 시간 교반하였다. 반응 용액에 pH 7 인산 완충액을 첨가하고 생성 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 감압 하 농축하였다. 수득한 잔류물을 클로로포름/헥산 혼합 용액을 사용하여 재결정하여, 표제 화합물을 수득하였다 (5.3 g, 40%).
MS (ESI＋) 292 (M＋1, 17%)
참조예 20-5
5-{[(3R)-1-({트랜스-4-[(1S)-1-아미노-2-플루오로에틸]시클로헥실}카르보닐)-3-페닐-L-프롤릴]아미노}-1H-인돌-2-카르복실산 히드로클로라이드
Figure pct00112
상기 참조예 1-7, 1-8, 1, 2-4 및 참조예 1-8 에 기재된 방법에 따라, 시판 에틸 5-아미노-1H-인돌-2-카르복실레이트와 참조예 20-4 의 화합물로부터 표제 화합물을 수득하였다.
MS (ESI＋) 521 (M＋1, 100%)
참조예 21
tert-부틸[(1S)-1-(트랜스-4-{[(2S,3S)-2-([3,3-비스(플루오로메틸)-1-옥소-1H-[1,3]옥사졸로[3,4-a]인돌-7-일]카르바모일}-3-페닐피롤리딘-1-일]카르보닐}시클로헥실)-2-플루오로에틸]카르바메이트
Figure pct00113
상기 참조예 1-7, 2-4, 6-1, 1-8 및 참조예 1 에 기재된 방법에 따라, 시판 에틸 5-아미노-1H-인돌-2-카르복실레이트와 문헌에서 공지된 (예를 들어, Org. Lett, 2009, 11, 18, 4056) (2S,3S)-1-tert-부톡시카르보닐-3-페닐피롤리딘-2-카르복실산으로부터 표제 화합물을 수득하였다.
MS (ESI＋) 697 (M＋1, 100%)
참조예 22
tert-부틸[(1S)-1-(트랜스-4-{[(2S,3R)-2-{[3,3-비스(플루오로메틸)-1-옥소-1H-[1,3]옥사졸로[3,4-a]인돌-7-일]카르바모일}-3-페닐피롤리딘-1-일]카르보닐}시클로헥실)-2-플루오로에틸]카르바메이트
Figure pct00114
상기 참조예 1-7, 2-4, 6-1, 1-8 및 참조예 1 에 기재된 방법에 따라, 시판 에틸 5-아미노-1H-인돌-2-카르복실레이트와 참조예 20-4 의 화합물로부터 표제 화합물을 수득하였다.
MS (ESI＋) 697 (M＋1, 100%)
참조예 23
5-({(3S)-1-[(트랜스-4-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}시클로헥실)카르보닐]-3-시클로헥실-L-프롤릴}아미노)-1H-인돌-2-카르복실산
Figure pct00115
참조예 2-4 에서와 동일한 방법으로, 참조예 17 의 화합물 (206.9 mg, 0.326 mmol) 로부터 표제 화합물을 수득하였다 (176.6 mg, 91%).
MS (ESI＋) 595 (M＋1, 100%)
참조예 24
tert-부틸(2S,3S)-3-시클로헥실-2-[(3,3-디메틸-1-옥소-1H-[1,3]옥사졸로[3,4-a]인돌-7-일)카르바모일]피롤리딘-1-카르복실레이트
Figure pct00116
참조예 1-4 로 동일한 방법으로, 참조예 4-1 의 화합물 (360.0 mg, 0.790 mmol) 로부터 표제 화합물을 수득하였다 (343.6 mg, 88%).
MS (ESI＋) 496 (M＋1, 100%)
참조예 25
tert-부틸{(1S)-1-[트랜스-4-((2S,3S)-3-시클로헥실-2-[(1'-옥소-1'H-스피로[시클로부탄-1,3'-[1,3]옥사졸로[3,4-a]인돌]-7'-일일)카르바모일]피롤리딘-1-일}카르바모일)시클로헥실]-2-플루오로에틸}카르바메이트
Figure pct00117
참조예 7-1 에서와 동일한 방법으로, 참조예 2-4 의 화합물 (7.38 g, 11.77 mmol) 과 시클로부타논 (4.12 g, 58.78 mmol) 으로부터 표제 화합물을 수득하였다 (6.41 g, 80%).
MS (ESI＋) 679 (M＋1, 100%)
참조예 26
5-[(2S,3S)-1-{트랜스-4-[1-(tert-부톡시카르보닐)아미노-2-루오로에틸]시클로헥산카르보닐}-3-시클로헥실피롤리딘-2-카르복사미드]-3-플루오로-1H-인돌-2-카르복실산
Figure pct00118
참조예 2-4 에서와 동일한 방법으로, 참조예 26-8 의 화합물 (8.0 mg, 0.016 mmol) 로부터 표제 화합물을 수득하였다 (7.0 mg, 68%).
MS (ESI＋) 645 (M＋1, 100%)
참조예 26-1
에틸 5-[(2S,3S)-1-tert-부톡시카르보닐-3-시클로헥실피롤리딘-2-카르복사미드]-3-플루오로-1H-인돌-2-카르복실레이트
Figure pct00119
참조예 2-1 의 화합물 (100 mg, 0.207 mmol) 의 디클로에탄 (2 mL) 중 용액에, 1-플루오로-2,4,6-트리메틸피리디늄 트리플루오로메탄술포네이트 (191 mg, 0.662 mmol) 를 첨가하고, 생성 혼합물을 90℃ 에서 8 시간 교반하였다. 반응 용액을 방랭한 후, 물을 첨가하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 감압 하 농축하였다. 수득한 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다 (8.0 mg, 8%).
MS (ESI＋) 502 (M＋1, 100%)
참조예 26-2
에틸 5-[(2S,3S)-3-시클로헥실피롤리딘-2-카르복사미드]-3-플루오로-1H-인돌-2-카르복실레이트 트리플루오로아세테이트
Figure pct00120
실시예 15 에 기재된 방법에 따라, 참조예 26-1 의 화합물 (8.0 mg, 0.016 mmol) 로부터 표제 화합물을 수득하였다 (8.0 mg, 100%).
MS (ESI＋) 402 (M＋1, 100%)
참조예 26-3
메틸 트랜스-4-(브로모아세틸)시클로헥산카르복실레이트
Figure pct00121
트랜스-1,4-시클로헥산디카르복실산 모노메틸 에스테르 (9.98 g, 53.60 mmol) 의 디클로로메탄 (60 mL) 중 용액에, 실온에서 옥살릴 클로라이드 (10.20 mL, 119 mmol) 및 DMF (50 ㎕) 를 첨가하였다. 반응 용액을 1 시간 가열 환류하고 실온에 방랭한 후, 감압 하 농축하였다. 잔류물에 톨루엔을 첨가하고 잔류물을 감압 하 증류 제거하여, THF (30 mL) 및 아세토니트릴 (30 mL) 을 이에 첨가하고, 빙욕 하 (트리메틸실릴)디아조메탄 (32.2 mL, 64.32 mmol) 를 이에 적하하였다. 빙욕 하, 생성 혼합물을 1 시간 교반 후, 실온에서 1 시간 추가 교반하였다. 반응 용액을 빙냉하고, 48% 브롬화수소산 (11.75 g, 69.7 mmol) 을 적하하고, 15 분 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 생성 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 감압 하 농축하였다. 수득한 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다 (7.89 g, 56%).
Figure pct00122
참조예 26-4
메틸 트랜스-4-(플루오로아세틸)시클로헥산카르복실레이트
Figure pct00123
참조예 26-3 의 화합물 (7.89 g, 30.0 mmol) 의 아세토니트릴 (50 mL) 중 용액에, 불화칼륨 (8.71 g, 150 mmol) 및 18-크라운-6 (3.96 g, 14.98 mmol) 을 첨가하였다. 생성 혼합물을 5 시간 가열 환류한 후, 방랭하고, 반응 혼합물에 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하고 생성 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 감압 하 농축하였다. 수득한 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다 (5.29 g, 87%).
Figure pct00124
참조예 26-5
메틸 트랜스-4-(2-플루오로-1-히드록시에틸)시클로헥산카르복실레이트
Figure pct00125
참조예 26-4 의 화합물 (5.29 g, 26.16 mmol) 의 메탄올 (50 mL) 중 용액에, 빙욕 하, 나트륨 보로히드라이드 (693 mg, 18.32 mmol) 를 첨가하고 생성 혼합물을 45 분 교반하였다. 빙욕 하, 반응 혼합물에 0.5 mol/L 염산을 첨가하고, 생성 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 감압 하 농축하였다. 수득한 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다 (4.76 g, 89%).
Figure pct00126
참조예 26-6
메틸 트랜스-4-[1-(tert-부톡시카르보닐)아미노-2-플루오로에틸]시클로헥산카르복실레이트
Figure pct00127
참조예 26-5 의 화합물 (4.76 g, 23.31 mmol) 의 THF (50 mL) 중 용액에, 빙욕 하, 트리에틸아민 (4.72 g, 46.65 mmol) 및 메탄술포닐 클로라이드 (4.00 g, 34.90 mmol) 를 첨가하였다. 생성 혼합물을 실온에서 2 시간 교반 후, 포화 염화암모늄 수용액을 이에 첨가하고 생성 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 탄산수소나트륨 및 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 감압 하 농축하였다.
수득한 잔류물을 DMF (40 mL) 에 용해하고, 나트륨 아자이드 (2.27 g, 34.90 mmol) 를 첨가하였다. 생성 혼합물을 90℃ 에서 4 시간 교반 후, 방랭하고, 포화 염화암모늄 수용액을 이에 첨가하고 생성 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화암모늄 수용액으로 2 회, 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 감압 하 농축하였다.
수득한 잔류물을 THF (40 mL) 및 물 (4 mL) 에 용해하고, 트리페닐포스핀 (9.17 g, 34.96 mmol) 을 첨가하고, 생성 혼합물을 가열 환류하였다. 3 시간 후, 반응 용액을 방랭하고, 포화 탄산수소나트륨 수용액 (40 mL) 및 디-tert-부틸 디카르보네이트 (7.63 g, 34.96 mmol) 를 이에 첨가하고 생성 혼합물을 2 시간 교반하였다. 반응 용액에 물을 첨가하고, 생성 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 감압 하 농축하였다. 수득한 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다 (6.04 g, 85%).
Figure pct00128
참조예 26-7
트랜스-4-[1-(tert-부톡시카르보닐)아미노-2-플루오로에틸]시클로헥산카르복실산
Figure pct00129
참조예 26-6 의 화합물 (11.94 g, 39.36 mmol) 을 메탄올 (115 mL) 및 THF (115 mL) 에 용해하고, 1 mol/L 수산화나트륨 수용액 (115 mL) 을 이에 첨가하고, 생성 혼합물을 실온에서 6 시간 교반하였다. 반응 용액에 5% 황산수소칼륨 수용액을 첨가하고 생성 혼합물을 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과한 후, 용매를 감압 하 증류 제거하여 표제 화합물을 수득하였다 (11.21 g, 98%).
Figure pct00130
참조예 26-8
에틸 5-[(2S,3S)-1-{트랜스-4-[1-(tert-부톡시카르보닐)아미노-2-플루오로에틸]시클로헥산카르보닐}-3-시클로헥실피롤리딘-2-카르복사미드]-3-플루오로-1H-인돌-2-카르복실레이트
Figure pct00131
참조예 1 에서와 동일한 방법으로, 참조예 26-2 의 화합물 (8.0 mg, 0.016 mmol) 과 참조예 26-7 의 화합물 (6.0 mg, 0.021 mmol) 로부터 표제 화합물을 수득하였다 (8.0 mg, 74%).
MS (ESI＋) 673 (M＋1, 100%)
참조예 27
5-({(3S)-1-[(트랜스-4-{(1S)-1-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-2-플루오로에틸}시클로헥실)카르보닐]-3-시클로헥실-L-프롤릴}아미노)-3-클로로-1H-인돌-2-카르복실산
Figure pct00132
참조예 2-3 의 화합물 (298 mg, 0.455 mmol) 의 DMF (9 mL) 중 용액에 NCS (61.4 mg, 0.460 mmol) 를 첨가하고, 생성 혼합물을 60℃ 에서 7 일 가열 교반하였다. 물을 이에 첨가하고 생성 용액을 에틸 아세테이트로 추출한 후, 물 및 포화 식염수로 세정하였다. 생성 용액을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 감압 하 농축하였다. 수득한 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산) 로 정제하였다. 수득한 고체를 참조예 2-4 에서와 동일한 방법으로 처리하여 표제 화합물을 수득하였다 (246 mg, 82%).
MS (ESI＋) 661 (M＋1, 100%)
참조예 28
5-[(2S,3S)-1-{트랜스-4-[1-(tert-부톡시카르보닐)아미노-2-플루오로에틸]시클로헥산카르보닐}-3-(4-플루오로페닐)피롤리딘-2-카르복사미드]-1H-인돌-2-카르복실산
Figure pct00133
참조예 2-4 에서와 동일한 방법으로, 참조예 28-4 의 화합물 (50 mg, 0.075 mmol) 로부터 표제 화합물을 수득하였다 (41 mg, 86%).
MS (ESI＋) 639 (M＋1, 100%)
참조예 28-1
(2S,3S)-1-tert-부톡시카르보닐-3-(4-플루오로페닐)피롤리딘-2-카르복실산
Figure pct00134
참조예 11-1, 20-2 및 참조예 20-4 에서와 동일한 방법으로, 트랜스-p-플루오로신남알데히드 (5.0 g, 33.3 mmol) 로부터 표제 화합물을 수득하였다 (2.6 g, 91%).
MS (ESI＋) 310 (M＋1, 5%)
참조예 28-2
에틸 5-[(2S,3S)-1-tert-부톡시카르보닐-3-(4-플루오로페닐)피롤리딘-2-카르복사미드]-1H-인돌-2-카르복실레이트
Figure pct00135
참조예 1 에서와 동일한 방법으로, 참조예 28-1 의 화합물 (300 mg, 0.97 mmol) 과 에틸 5-아미노-1H-인돌-2-카르복실레이트 (238 mg, 0.98 mmol) 로부터 표제 화합물을 수득하였다 (308 mg, 64%).
MS (ESI＋) 496 (M＋1, 100%)
참조예 28-3
에틸 5-[(2S,3S)-3-(4?플루오로페닐)피롤리딘-2-카르복사미드]-1H-인돌-2-카르복실레이트 트리플루오로아세테이트
Figure pct00136
실시예 15 에 기재된 방법에 따라, 참조예 28-2 의 화합물 (200 mg, 0.404 mmol) 로부터 표제 화합물을 수득하였다 (199 mg, 100%).
MS (ESI＋) 396 (M＋1, 100%)
참조예 28-4
에틸 5-[(2S,3S)-1-{트랜스-4-[1-(tert-부톡시카르보닐)아미노-2-플루오로에틸]시클로헥산카르보닐}-3-(4-플루오로페닐)피롤리딘-2-카르복사미드]-1H-인돌-2-카르복실레이트
Figure pct00137
참조예 1 에서와 동일한 방법으로, 참조예 28-3 의 화합물 (199 mg, 0.404 mmol) 과 참조예 26-7 의 화합물 (140 mg, 0.484 mmol) 로부터 표제 화합물을 수득하였다 (153 mg, 57%).
MS (ESI＋) 667 (M＋1, 100%)
참조예 29
5-({(3S)-1-[(트랜스-4-{(1S)-1-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-2-플루오로에틸}시클로헥실)카르보닐]-3-시클로헥실-L-프롤릴}아미노)-3-메틸1H-인돌-2-카르복실산
Figure pct00138
참조예 2-4 에서와 동일한 방법으로, 참조예 29-5 의 화합물 (50.0 mg, 0.075 mmol) 로부터 표제 화합물을 수득하였다 (60.6 mg, 90%).
MS (ESI＋) 641 (M＋1, 100%)
참조예 29-1
에틸 3-메틸-5-니트로-1H-인돌-2-카르복실레이트
Figure pct00139
시판되는 3-메틸-5-니트로-1H-인돌-2-카르복실산 (400 mg, 1.82 mmol) 의 DMF (5 mL) 중 용액에, 탄산칼륨 (755 mg, 5.46 mmol) 및 에틸 요오디드 (284 mg, 2.20 mmol) 를 첨가하고, 생성 혼합물을 실온에서 6 시간 교반하였다. 반응 용액에 물을 첨가하고, 생성 혼합물을 에틸 아세테이트로 2 회 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과한 후, 용매를 감압 하 증류 제거하여 표제 화합물을 수득하였다 (440 mg, 100%).
MS (ESI-) 247 (M-1, 97%)
참조예 29-2
에틸 5-아미노-3-메틸-1H-인돌-2-카르복실레이트
Figure pct00140
참조예 29-1 의 화합물 (440 mg, 1.77 mmol) 의 메탄올 (15 mL) 중 용액에 팔라듐-탄소 (300 mg) 를 첨가하고, 생성 혼합물을 수소 분위기 하에서 5.5 시간 교반하였다. 반응 용액을 셀라이트를 통해 여과하고, 감압 하 농축하여 표제 화합물을 수득하였다 (320 mg, 81%).
MS (ESI＋) 219 (M＋1, 100%)
참조예 29-3
에틸 5-[(2S,3S)-1-tert-부톡시카르보닐-3-시클로헥실피롤리딘-2-카르복사미드]-3-메틸-1H-인돌-2-카르복실레이트
Figure pct00141
참조예 1-7 에서와 동일한 방법으로, 참조예 1-6 의 화합물 (227 mg, 0.764 mmol) 과 참조예 29-2 의 화합물 (200 mg, 0.916 mmol) 로부터 표제 화합물을 수득하였다 (305 mg, 80%).
MS (ESI＋) 498 (M＋1, 100%)
참조예 29-4
에틸 5-[(2S,3S)-3-시클로헥실피롤리딘-2-카르복사미드]-3-메틸-1H-인돌-2-카르복실레이트 트리플루오로아세테이트
Figure pct00142
실시예 15 에 기재된 방법에 따라, 참조예 29-3 의 화합물 (200 mg, 0.241 mmol) 로부터 표제 화합물을 수득하였다 (119 mg, 100%).
MS (ESI＋) 398 (M＋1, 100%)
참조예 29-5
에틸 5-({(3S)-1-[(트랜스-4-{(1S)-1-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-2-플루오로에틸}시클로헥실)카르보닐]-3-시클로헥실-L-프롤릴}아미노)-3-메틸1H-인돌-2-카르복실레이트
Figure pct00143
참조예 1 에서와 동일한 방법으로, 참조예 29-4 의 화합물 (119.0 mg, 0.241 mmol) 과 참조예 1-3 의 화합물 (84.0 mg, 0.289 mmol) 로부터 표제 화합물을 수득하였다 (98.0 mg, 61%).
MS (ESI＋) 669 (M＋1, 100%)
참조예 30
5-{(2S,3S)-1-[트랜스-4-(tert-부톡시카르보닐아미노메틸)시클로헥산카르보닐]-3-페닐피롤리딘-2-카르복사미드}-1H-인돌-2-카르복실산
Figure pct00144
(2S,3S)-1-tert-부톡시카르보닐-3-페닐피롤리딘-2-카르복실산, 시판 에틸 5-아미노-1H-인돌-2-카르복실레이트와 4-(tert-부톡시카르보닐아미노-메틸)-시클로헥산 카르복실산을 출발 물질로서 사용하여, 참조예 28-2, 참조예 1-8, 참조예 1 및 참조예 2-4 의 순서로 기재된 방법에 따라 표제 화합물을 수득하였다.
MS (ESI＋) 589 (M＋1, 54%)
참조예 31
5-({(3S)-1-[(트랜스-4-{(1R)-1-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-2-플루오로에틸}시클로헥실)카르보닐]-3-시클로헥실-L-프롤릴}아미노)-1H-벤즈이미다졸-2-카르복실산
Figure pct00145
참조예 2-4 에서와 동일한 방법으로, 참조예 31-4 의 화합물 (293.2 mg, 0.447 mmol) 로부터 표제 화합물을 수득하였다 (242.1 mg, 86%).
MS (ESI＋) 628 (M＋1, 100%)
참조예 31-1
에틸 5-아미노-1H-벤즈이미다졸-2-카르복실레이트
Figure pct00146
시판 에틸 5-니트로-1H-벤즈이미다졸-2-카르복실레이트 (717.7 mg, 3.05 mmol) 의 메탄올 (10 mL) 중 용액에 팔라듐-탄소 (720 mg) 를 첨가하고, 생성 혼합물을 수소 분위기 하에서 2 시간 교반하였다. 반응 용액을 셀라이트를 통해 여과하고, 감압 하 농축하여 표제 화합물을 수득하였다 (589.8 mg, 94%).
MS (ESI＋) 206 (M＋1, 100%)
참조예 31-2
에틸 5-{[(3S)-1-(tert-부톡시카르보닐)-3-시클로헥실-L-프롤릴]아미노}-1H-벤즈이미다졸-2-카르복실레이트
Figure pct00147
참조예 1-7 에서와 동일한 방법으로, 참조예 31-1 의 화합물 (589.8 mg, 2.87 mmol) 과 참조예 1-6 의 화합물 (777 mg, 2.61 mmol) 로부터 표제 화합물을 수득하였다 (565.3 mg, 45%).
MS (ESI＋) 485 (M＋1, 100%)
참조예 31-3
에틸 5-{[(3S)-3-시클로헥실-L-프롤릴]아미노}-1H-벤즈이미다졸-2-카르복실레이트 트리플루오로아세테이트
Figure pct00148
참조예 31-2 의 화합물 (565.3 mg, 1.17 mmol) 을 클로로포름 (4 mL) 에 용해하고, 트리플루오로아세트산 (4 mL) 을 이에 첨가하고, 생성 혼합물을 실온에서 1 시간 교반하였다. 반응 용액 중 용매를 감압 하 증류 제거하여 표제 화합물을 수득하였다 (585 mg, 100%).
MS (ESI＋) 385 (M＋1, 100%)
참조예 31-4
에틸 5-({(3S)-1-[(트랜스-4-{(1R)-1-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-2-플루오로에틸}시클로헥실)카르보닐]-3-시클로헥실-L-프롤릴}아미노)-1H-벤즈이미다졸-2-카르복실레이트
Figure pct00149
참조예 1 에서와 동일한 방법으로, 참조예 31-3 의 화합물 (585 mg, 1.17 mmol) 과 참조예 1-3 의 화합물 (372 mg, 1.29 mmol) 로부터 표제 화합물을 수득하였다 (293.2 mg, 38%).
MS (ESI＋) 656 (M＋1, 100%)
참조예 32
5-({(3S)-1-[(트랜스-4-{(1S)-1-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-2-플루오로에틸}시클로헥실)카르보닐]-3-시클로헥실-L-프롤릴}아미노)-3-에틸-1H-인돌-2-카르복실산
Figure pct00150
참조예 2-4 에서와 동일한 방법으로, 참조예 32-7 의 화합물 (11.0 mg, 0.016 mmol) 로부터 표제 화합물을 수득하였다 (7.0 mg, 68%).
MS (ESI＋) 655 (M＋1, 100%)
참조예 32-1
에틸 5-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-1H-인돌-2-카르복실레이트
Figure pct00151
시판 에틸 5-아미노인돌-2-카르복실레이트 (250 mg, 1.22 mmol) 를 디클로로메탄 (15 mL) 에 용해하고, 트리에틸아민 (0.51 ml, 3.66 mmol) 및 디-tert-부틸 디카르보네이트 (666 mg, 3.05 mmol) 를 이에 첨가하고, 생성 혼합물을 실온에서 14 시간 교반하였다. 반응 용액에 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하고, 생성 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 감압 하 농축하여 표제 화합물을 수득하였다 (247 mg, 67%).
MS (ESI＋) 609 (2M＋1, 100%)
참조예 32-2
에틸 3-브로모-5-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-1H-인돌-2-카르복실레이트
Figure pct00152
참조예 32-1 의 화합물 (247 mg, 0.812 mmol) 을 디클로로메탄 (10 mL) 에 용해하고, N-브로모 숙신이미드 (145 mg, 0.815 mmol) 를 이에 첨가하고, 생성 혼합물을 실온에서 14 시간 교반하였다. 반응 용액을 감압 하 농축하여, 수득한 잔류물에 물을 첨가하고, 생성 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 감압 하 농축하여 표제 화합물을 수득하였다 (318 mg, 100%).
MS (ESI＋) 327 (M＋1)-tBu, 100%)
참조예 32-3
에틸 5-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-3-에틸-1H-인돌-2-카르복실레이트
Figure pct00153
시판 염화아연 THF 용액 (13.2 ml, 6.56 mmol) 에 시판 디에틸아연 헥산 용액 (3.3 ml, 3.28 mmol) 을 적하하고, 생성 혼합물을 70℃ 에서 1.5 시간 교반하였다. 수득한 용액을 참조예 32-2 의 화합물 (318 mg, 0.82 mmol), 비스(트리-tert-부틸포스핀)팔라듐(0) (84.0 mg, 0.164 mmol) 의 THF (26 ml) 중 용액에 첨가하고, 생성 혼합물을 실온에서 1.5 시간 교반하였다. 반응 용액에 물을 첨가하고, 생성 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 감압 하 농축하였다. 수득한 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다 (238.0 mg, 87%).
MS (ESI＋) 277 (M＋1)-tBu, 100%)
참조예 32-4
에틸 5-아미노-3-에틸-1H-인돌-2-카르복실레이트 히드로클로라이드
Figure pct00154
참조예 1-5 에서와 동일한 방법으로, 참조예 32-3 의 화합물 (77.0 mg, 0.232 mmol) 로부터 표제 화합물을 수득하였다 (62.3 mg, 100%).
MS (ESI＋) 233 (M＋1, 100%)
참조예 32-5
에틸 5-{[(3S)-1-(tert-부톡시카르보닐)-3-시클로헥실-L-프롤릴]아미노}-3-에틸-1H-인돌-2-카르복실레이트
Figure pct00155
참조예 1-7 에서와 동일한 방법으로, 참조예 1-6 의 화합물 (62.0 mg, 0.208 mmol) 과 참조예 32-4 의 화합물 (62.3 mg, 0.232 mmol) 로부터 표제 화합물을 수득하였다 (20.0 mg, 17%).
MS (ESI＋) 512 (M＋1, 100%)
참조예 32-6
에틸 5-{[(3S)-3-시클로헥실-L-프롤릴]아미노}-3-에틸-1H-인돌-2-카르복실레이트 트리플루오로아세테이트
참조예 31-3 에서와 동일한 방법으로, 참조예 32-5 의 화합물 (20.0 mg, 0.039 mmol) 로부터 표제 화합물을 수득하였다 (20.0 mg, 100%).
MS (ESI＋) 412 (M＋1, 100%)
참조예 32-7
에틸 5-({(3S)-1-[(트랜스-4-{(1S)-1-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-2-플루오로에틸}시클로헥실)카르보닐]-3-시클로헥실-L-프롤릴}아미노)-3-에틸-1H-인돌-2-카르복실레이트
Figure pct00157
참조예 1 에서와 동일한 방법으로, 참조예 32-6 의 화합물 (20.0 mg, 0.039 mmol) 과 참조예 1-3 의 화합물 (14.0 mg, 0.047 mmol) 로부터 표제 화합물을 수득하였다 (11.0 mg, 41%).
MS (ESI＋) 683 (M＋1, 100%)
참조예 33
5-{[(3R)-1-[(트랜스-4-{(1S)-1-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-2-플루오로에틸}시클로헥실)카르보닐]-3-(4-메톡시페닐)-L-프롤릴]아미노}-1H-인돌-2-카르복실산
Figure pct00158
참조예 2-4 에서와 동일한 방법으로, 참조예 33-4 의 화합물 (352.6 mg, 0.519 mmol) 로부터 표제 화합물을 수득하였다 (290.0 mg, 86%).
MS (ESI＋) 651 (M＋1, 100%)
참조예 33-1
(2S,3R)-1-(tert-부톡시카르보닐)-3-(4-메톡시페닐)피롤리딘-2-카르복실산
Figure pct00159
문헌 (Org. Lett. 2009, 11, 4056-4059) 에 기재된 방법에 따라, (2R)-2-[디페닐[(트리메틸실릴)옥시]메틸]피롤리딘을 촉매로서 사용하여, 4-메톡시신남알데히드 (3.43 g, 21.1 mmol) 로부터 (4R,5R)-4-(2-메톡시페닐)-5-니트로테트라히드로-2H-피란-2-올 (4.45 g, 83%,＞99%ee) 을 수득하였다.
수득한 (4R,5R)-4-(2-메톡시페닐)-5-니트로테트라히드로-2H-피란-2-올 (4.45 g, 17.6 mmol) 의 메탄올 (150 ml) 중 용액에 수산화팔라듐 (2.50 g) 을 첨가하고, 생성 혼합물을 수소 분위기 하 0.4 MPa의 압력에서 밤새 교반하였다. 반응 용액을 셀라이트를 통해 여과하고, 감압 하 농축하였다. 잔류물을 아세토니트릴 (200 mL) 에 용해하고, 디-tert-부틸 디카르보네이트 (7.70 g, 35.2 mmol) 를 이에 첨가하고 생성 혼합물을 밤새 교반하였다. 반응 용액을 감압 하 농축 후, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 tert-부틸 (4R,5R)-3-(4-메톡시페닐)-2-(히드록시메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트를 수득하였다 (3.65 g, 67%). 수득한 (4R,5R)-3-(4-메톡시페닐)-2-(히드록시메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트 (1.1 g, 3.58 mmol) 의 아세토니트릴 (20 mL) 중 용액에, N-메틸모르폴린 N-옥시드 (629 mg, 5.37 mmol) 및 분자체 4 Å (600 mg) 를 첨가하고, 생성 혼합물을 10 분 교반하였다. 그런 다음, 테트라프로필암모늄 퍼루테네이트 (377 mg, 1.07 mmol) 를 첨가하고, 생성 혼합물을 4.5 시간 교반하였다. 반응 용액을 셀라이트와 실리카 겔을 통해 여과하고, 수득한 여과물을 감압 하 농축하여 tert-부틸(2R,3R)-3-(4-메톡시페닐)-2-포르밀피롤리딘-1-카르복실레이트를 수득하였다 (830 mg, 2.72 g).
수득한 tert-부틸(2R,3R)-3-(4-메톡시페닐)-2-포르밀피롤리딘-1-카르복실레이트 (830 mg, 2.72 mmol) 의 디클로로메탄 (10 mL) 중 용액에, DBU (0.43 mL, 2.86 mmol) 를 첨가하고, 생성 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물에 pH 7 인산 완충액을 첨가하고, 생성 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 감압 하 농축하여 tert-부틸(2S,3R)-2-포르밀-3-(4-메톡시페닐)-피롤리딘-1-카르복실레이트를 수득하였다 (845 mg, 100%).
tert-부틸(2S,3R)-2-포르밀-3-(4-메톡시페닐)-피롤리딘-1-카르복실레이트 (845 mg, 2.72 mmol) 를 tert-부탄올과 증류수의 혼합 용매 (3:1, 20 mL) 에 용해하고, 나트륨 디히드로겐포스페이트 디히드레이트 (1.27 mg, 8.16 mmol), 2-메틸-2-부텐 (1.45 mL, 13.6 mmol) 및 아염소산나트륨 (703 mg, 5.44 mmol) 를 이에 첨가하고, 생성 혼합물을 1 시간 교반하였다. 반응 용액에 에틸 아세테이트와 1 mol/L 수산화나트륨 수용액을 첨가하고, pH 를 8 내지 9 로 조정하고, 분리 조작을 실행하여 수성층을 수집하였다. 이 수성층에 에틸 아세테이트와 1 mol/L 염산을 첨가하고 pH를 6 으로 조정하고, 유기층을 추출하고, 감압 하 농축하여 표제 화합물을 수득하였다 (760 mg, 87%).
MS (ESI＋) 322 (M＋1, 17%)
참조예 33-2
에틸 5-{[(3R)-1-(tert-부톡시카르보닐)-3-(4-메톡시페닐)-L-프롤릴]아미노}-1H-인돌-2-카르복실레이트
Figure pct00160
참조예 1-7 에서와 동일한 방법으로, 참조예 33-1 의 화합물 (270.4 mg, 0.841 mmol) 과 에틸 5-아미노-1H-인돌-2-카르복실레이트 (171.7 mg, 0.841 mmol) 로부터 표제 화합물을 수득하였다 (345.0 mg, 81%).
MS (ESI＋) 508 (M＋1, 100%)
참조예 33-3
에틸 5-{[(3R)-3-(4-메톡시페닐)-L-프롤릴]아미노}-1H-인돌-2-카르복실레이트 트리플루오로아세테이트
Figure pct00161
참조예 31-3 에서와 동일한 방법으로, 참조예 33-2 의 화합물 (345.0 mg, 0.68 mmol) 로부터 표제 화합물을 수득하였다 (357 mg, 100%).
MS (ESI＋) 408 (M＋1, 100%)
참조예 33-4
에틸 5-{[(3R)-1-[(트랜스-4-{(1S)-1-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-2-플루오로에틸}시클로헥실)카르보닐]-3-(4-메톡시페닐)-L-프롤릴]아미노}-1H-인돌-2-카르복실레이트
Figure pct00162
참조예 1 에서와 동일한 방법으로, 참조예 33-3 의 화합물 (357 mg, 0.68 mmol) 과 참조예 1-3 의 화합물 (216 mg, 0.748 mmol) 로부터 표제 화합물을 수득하였다 (352.6 mg, 76%).
MS (ESI＋) 679 (M＋1, 100%)
참조예 34
5-{[(3R)-1-[(트랜스-4-{(1S)-1-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-2-플루오로에틸}시클로헥실)카르보닐]-3-(4-플루오로페닐)-L-프롤릴]아미노}-1H-인돌-2-카르복실산
Figure pct00163
참조예 2-4 에서와 동일한 방법으로, 참조예 34-4 의 화합물 (65.2 mg, 0.0978 mmol) 로부터 표제 화합물을 수득하였다 (35.0 mg, 100%).
MS (ESI＋) 639 (M＋1, 100%)
참조예 34-1
(3R)-1-(tert-부톡시카르보닐)-3-(4-플루오로페닐)-L-프롤린
Figure pct00164
참조예 20-1, 참조예 20-2, 참조예 20-3 및 참조예 20-4 에서와 동일한 방법으로, 4-플루오로신남알데히드 (6.26 g, 40.86 mmol) 로부터 표제 화합물을 수득하였다 (49.6 mg, 0.39%).
MS (ESI＋) 310 (M＋1, 1.2%)
참조예 34-2
에틸 5-{[(3R)-1-(tert-부톡시카르보닐)-3-(4-플루오로페닐)-L-프롤릴]아미노}-1H-인돌-2-카르복실레이트
참조예 1-7 에서와 동일한 방법으로, 참조예 34-1 의 화합물 (49.6 mg, 0.16 mmol) 과 에틸 5-아미노-1H-인돌-2-카르복실레이트 (32.7 mg, 0.16 mmol) 로부터 표제 화합물을 수득하였다 (72.3 mg, 91%).
MS (ESI＋) 496 (M＋1, 100%)
참조예 34-3
에틸 5-{[(3R)-3-(4-플루오로페닐)-L-프롤릴]아미노}-1H-인돌-2-카르복실레이트
Figure pct00166
참조예 31-3 에서와 동일한 방법으로, 참조예 34-2 의 화합물 (72.3 mg, 0.146 mmol) 로부터 표제 화합물을 수득하였다 (75.0 mg, 100%).
MS (ESI＋) 396 (M＋1, 100%)
참조예 34-4
에틸 5-{[(3R)-1-[(트랜스-4-{(1S)-1-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-2-플루오로에틸}시클로헥실)카르보닐]-3-(4-플루오로페닐)-L-프롤릴]아미노}-1H-인돌-2-카르복실레이트
Figure pct00167
참조예 1 에서와 동일한 방법으로, 참조예 34-3 의 화합물 (75.0 mg, 0.146 mmol) 과 참조예 1-3 의 화합물 (50.7 mg, 0.175 mmol) 로부터 표제 화합물을 수득하였다 (65.2 mg, 67%).
MS (ESI＋) 668 (M＋1, 100%)
참조예 35
5-({(3R)-1-[(트랜스-4-{(1S)-1-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-2-플루오로에틸}시클로헥실)카르보닐]-3-페닐-L-프롤릴}아미노)-3-클로로-1H-인돌-2-카르복실산
Figure pct00168
상기 참조예 1-7, 1-8, 1 및 27 에 기재된 방법에 따라, 참조예 20-4 의 화합물과 에틸 5-아미노-1H-인돌-2-카르복실레이트로부터 표제 화합물을 수득하였다 (644 mg, 20%).
MS (ESI＋) 655 (M＋1, 100%)
참조예 36~45
참조예 1-8 에서와 동일한 방법으로, 참조예 26~29 및 참조예 32~34 의 화합물로부터 참조예 36~39 및 참조예 42~44 의 화합물을 수득하였다. 또한, 참조예 1-8 에서와 동일한 방법으로, 참조예 30, 31 및 35 의 화합물로부터 각각 참조예 40, 41 및 45 의 화합물을 수득하였다.
[표 1-1]
Figure pct00169
[표 1-2]
Figure pct00170
실시예 1
(2S,3S)-1-({트랜스-4-[(1S)-1-아미노-2-플루오로에틸]시클로헥실}카르보닐)-N-(3,3-디메틸-1-옥소-1H-[1,3]옥사졸로[3,4-a]인돌-7-일)-3-시클로헥실피롤리딘-2-카르복사미드 히드로클로라이드
참조예 1 의 화합물 (58.4 mg, 0.0886 mmol) 에 4 mol/L 염산/1,4-디옥산 용액 (3 mL) 을 첨가하고, 생성 혼합물을 실온에서 1 시간 교반하였다. 반응 용액 중 용매를 감압 하 증류 제거한 후, 잔류물에 톨루엔 (2 mL) 을 첨가하여 용매를 제거하였다. 추가로, 클로로포름 (3 mL) 과 헥산 (3 mL) 을 첨가하고, 잔류물을 감압 하 증류 제거하고, 이 과정을 2 회 반복하여 표제 화합물을 수득하였다 (55.9 mg, 100%).
RT 4.068 분 (Kinetex 1.7μ C18 100A, 수/아세토니트릴 중 0.1% 트리플루오로아세트산, 아세토니트릴 1 에서 99% 7.0 분, 0.9 mL/분 (조건 A))
MS (ESI＋) 567 (M＋1, 100%)
Figure pct00172
실시예 2~9
실시예 1 에 기재된 방법에 따라, 참조예 2~9 의 화합물로부터 실시예 2~9 의 화합물을 수득하였다.
Figure pct00173
[표 2]
Figure pct00174
실시예 10~14
실시예 1 에 기재된 방법에 따라, 참조예 10~14 의 화합물로부터 실시예 10~14 의 화합물을 수득하였다.
Figure pct00175
[표 3]
Figure pct00176
실시예 15
(2S,3R)-1-({트랜스-4-[(1S)-1-아미노-2-플루오로에틸]시클로헥실}카르보닐)-N-(3,3-디메틸-1-옥소-1H-[1,3]옥사졸로[3,4-a]인돌-7-일)-3-(피페리딘-1-일) 피롤리딘-2-카르복사미드 2-트리플루오로아세테이트
Figure pct00177
참조예 15 의 화합물 (17.0 mg, 0.019 mmol) 의 클로로포름 (1 mL) 중 용액에 트리플루오로아세트산 (0.5 mL) 을 첨가하고, 생성 혼합물을 45 분 교반하였다. 반응 용액 중 용매를 감압 하 증류 제거한 후, 잔류물에 톨루엔 (2 mL) 을 첨가하고 감압 하 증류 제거하였다. 또한, 클로로포름 (1 mL) 과 헥산 (1 mL) 을 이에 첨가하고 잔류물을 감압 하 증류 제거하고, 이 과정을 2 회 반복하여 표제 화합물을 수득하였다 (21.2 mg, 100%).
RT 2.844 분 (조건 A) MS (ESI＋) 568 (M＋1, 38%)
실시예 16
(2S,3R)-1-({트랜스-4-[(1S)-1-아미노-2-플루오로에틸]시클로헥실}카르보닐)-N-(3,3-디에틸-1-옥소-1H-[1,3]옥사졸로[3,4-a]인돌-7-일)-3-(피페리딘-1-일) 피롤리딘-2-카르복사미드 2-트리플루오로아세테이트
Figure pct00178
실시예 15 에서와 동일한 방법으로, 참조예 16 의 화합물 (23.4 mg, 0.029 mmol) 로부터 표제 화합물을 수득하였다 (27.2 mg, 100%).
RT 3.136 분 (조건 A) MS (ESI＋) 596 (M＋1, 13%)
실시예 17~23
실시예 1 에 기재된 방법에 따라, 참조예 17~23 의 화합물로부터 실시예 17~23 의 화합물을 수득하였다.
[표 4]
Figure pct00179
실시예 24
5-[(2S,3S)-1-({트랜스-4-[(1S)-1-아미노-2-플루오로에틸]시클로헥실}카르보닐)-3-(트랜스-4-메톡시시클로헥실)피롤리딘-2-카르복사미드]-1H-인돌-2-카르복실산 히드로클로라이드
Figure pct00180
실시예 1 에 기재된 방법에 따라, 참조예 10-4 의 화합물 (100 mg, 0.152 mmol) 로부터 표제 화합물을 수득하였다 (85 mg, 95%).
RT 3.079 분 (조건 A) MS (ESI＋) 557 (M＋1, 100%)
실시예 25
5-[(2S,3R)-1-({트랜스-4-[(1S)-1-아미노-2-플루오로에틸]시클로헥실}카르보닐)-3-(피페리딘-1-일)피롤리딘-2-카르복사미드]-1H-인돌-2-카르복실산 2-트리플루오로아세테이트
Figure pct00181
실시예 15 에 기재된 방법에 따라, 참조예 15-7 의 화합물 (80.0 mg, 0.127 mmol) 로부터 표제 화합물을 수득하였다 (48.1 mg, 50%).
RT 2.287 분 (Kinetex 1.7μ C18 100A, 수/아세토니트릴 중 0.1% 트리플루오로아세트산, 아세토니트릴 1 에서 99% 10.0 분, 0.9 mL/분 (조건 A)
MS (ESI＋) 528 (M＋1, 100%)
실시예 26
(5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔-4-일)메틸{(1S)-1-[트랜스-4-((2S,3S)-3-시클로헥실-2-[(1'-옥소-1'H-스피로[시클로부탄-1,3'-[1,3]옥사졸로[3,4-a]인돌]-7'-일)카르바모일]피롤리딘-1-일}카르보닐)시클로헥실]-2-플루오로에틸}카르바메이트
Figure pct00182
실시예 7 의 화합물 (133 mg, 0.216 mmol) 의 테트라히드로푸란 (4 mL) 중 용액에, 트리에틸아민 (36.1 ㎕, 0.259 mmol), 디메틸아미노피리딘 (5.3 mg, 0.0434 mmol) 및 문헌에서 이미 공지된 (예를 들어, WO2010/150840 A1) (5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔-4-일)메틸 4-니트로페닐 카르보네이트 (70.2 mg, 0.238 mmol) 를 첨가하고, 생성 혼합물을 25℃ 에서 2 시간 교반하였다. 반응 용액에 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하고, 생성 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기층을 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 감압 하 농축하였다. 수득한 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다 (113.5 mg, 72%).
RT 5.166 분 (조건 A) MS (ESI＋) 733 (M＋1, 100%)
시험예 1
시험관내 활성화 인자 XI (FXIa) 억제 시험
인간 FXIa (Enzyme Research Laboratories 사제) 를 최종 농도 0.35 ㎍/mL 에서, 145 mmol/L NaCl, 5 mmol/L KCl 및 1 mg/mL PEG8000 (Qiagen N.V. 사제) 를 함유하는 30 mmol/L HEPES 완충액 (pH 7.4) 중 기질 및 시험 화합물과 37℃ 에서 10 분간 반응시켰다. 기질로서 S-2366 (피로Glu-Pro-Arg-pNAㆍHCl) 을 최종 농도 300 μmol/L 로 첨가하였다. 반응을 진행시킨 후, OD 405 nm 에 있어서의 흡광도를 측정하였다. 시험 화합물 비첨가의 경우 OD 변화를 100% 로 정의하고, OD 값의 상승을 50% 감소시킨 농도를 IC50 (nM) 으로서 산출하였다.
[표 5]
Figure pct00183
시험예 2
인자 XIa 의 종차 (specific difference) 연구 시험
3.2% 나트륨 시트레이트를 사용하여 조제한 각종 혈장에, DMSO 에 용해한 참조예 2-6 의 화합물을 최종 농도 0.03 내지 200 μmol/L 로 첨가하였다. 용액을 37℃ 에서 6 분간 인큐베이션하였다. 이후, STA 시약 Cephascreen (aPTT 검정용: Roche Diagnostics K.K. 사제) 을 혈장 및 DMSO 용액의 총량과 동일한 양으로 이에 첨가하고, 혼합물을 4 분간 추가 인큐베이션하였다. 그런 다음, STA 염화칼슘 (Roche Diagnostics K.K. 사제) 을 혈장 및 DMSO 용액의 총량과 동일한 양으로 이에 첨가하고, 응고에 필요한 시간을 측정하였다. 각종 혈장에 대하여, 응고 시간이 2 배 연장된 농도 (EC2x) 를 산출하였다. 결과를 표 5 에 나타낸다.
본 시험 결과로부터, 참조예 2-6 의 화합물이 인간 혈장에 있어서 가장 강력하게 aPTT 를 연장시키는 것이 확인되었다.
[표 6]
Figure pct00184
시험예 3
효소 선택성 평가 시험
1) 트롬빈
0.005 ㎍/mL 인간 트롬빈 (Enzyme Research Laboratories 사제) 을 최종 농도 0.005 ㎍/mL 로, 145 mmol/L NaCl, 5 mmol/L KCl 및 1 mg/mL PEG8000 (Qiagen N.V.) 를 함유하는 30 mmol/L HEPES 완충액 (pH 7.4) 중 기질 및 시험 화합물과 37℃ 에서 60 분간 반응시켰다. 기질로서 S-2366 (피로Glu-Pro-Arg-pNAㆍHCl) 을 최종 농도 300 μmol/L 로 첨가하였다. 반응을 진행시킨 후, OD 405 nm 에 있어서의 흡광도를 측정하였다. 시험 화합물 비첨가의 경우 OD 변화를 100% 로 정의하고, OD 값의 상승을 50% 감소시킨 농도를 IC50 (nM) 으로서 산출하였다.
2) 조직 인자 (TF): 인자 VIIa (FVIIa) 착물
인간 FVIIa(Enzyme Research Laboratories 사제) 및 재조합체 인간 응고 인자 III/TF (R＆D SYSTFMS 사제) 를 각각 최종 농도 0.8 ㎍/mL 및 0.4 ㎍/mL 로, 145 mmol/L NaCl, 5 mmol/L KCl 및 1 mg/mL PEG8000 (Qiagen N.V.) 를 함유하는 30 mmol/L HEPES 완충액 (pH 7.4) 중 37℃ 에서 30 분간 반응시킨 후, 기질 및 시험 화합물을 첨가하여 37℃ 에서 30 분간 반응시켰다. 기질로서 S-2288 (H-D-Ile-Pro-Arg-pNAㆍ2HCl) (Chromogenix 사제) 를 최종 농도 300 μmol/L 로 첨가하였다. 반응을 진행시킨 후, OD 405 nm 에 있어서의 흡광도를 측정하였다. 시험 화합물 비첨가의 경우 OD 변화를 100% 로 정의하고, OD 값의 상승을 50% 감소시킨 농도를 IC50 (nM) 으로서 산출하였다.
3) 인자 IXa (FIXa)
인간 FIXaβ (Enzyme Research Laboratories 사제) 를 최종 농도 5 ㎍/mL 로, 145 mmol/L NaCl, 5 mmol/L CaCl2 및 1 mg/mL PEG8000 (Qiagen N.V.) 를 함유하는 30 mmol/L HEPES 완충액 (pH 7.4) 중 기질 및 시험 화합물과 37℃ 에서 90 분간 반응시켰다. 기질로서 SPECTROZYME (등록상표) FIXa (D-Leu-Ph'-Gly-Arg-pNA.2AcOH) (American Diagnostica Inc. 사제) 를 최종 농도 800 μmol/L 로 첨가하였다. 반응을 진행시킨 후, OD 405 nm 에 있어서의 흡광도를 측정하였다. 시험 화합물 첨가의 경우 OD 변화를 100% 로 정의하고, OD 값의 상승을 50% 감소시킨 농도를 IC50 (nM) 로서 산출하였다.
4) 인자 Xa (FXa)
인간 FXa (Enzyme Research Laboratories 사제) 를 최종 농도 0.2 ㎍/mL 로, 145 mmol/L NaCl, 5 mmol/L KCl 및 1 mg/mL PEG8000 (Qiagen N.V.) 를 함유하는 30 mmol/L HEPES 완충액 (pH 7.4) 에 첨가하고, 기질 및 시험 화합물과 함께 37℃ 에서 30 분간 반응시켰다. 기질로서 S-2222 (Bz-Ile-Glu(γ-OR)-Gly-Arg-pNAㆍHCl, R=H (50%) 및 R=CH3 (50%))(Chromogenix 사제) 를 최종 농도 150 μmol/L 로 첨가하였다. 반응을 진행시킨 후, OD 405 nm 에 있어서의 흡광도를 측정하였다. 시험 화합물 비첨가의 경우 OD 변화를 100% 로 정의하고, OD 값의 상승을 50% 감소시킨 농도를 IC50 (nM) 로서 산출하였다.
5) 인자 XIIa (FXIIa)
인간 FXIIa (Enzyme Research Laboratories 사제) 를 최종 농도 0.5 ㎍/mL 로, 145 mmol/L NaCl, 5 mmol/L KCl 및 1 mg/mL PEG8000 (Qiagen N.V.) 을 함유하는 30 mmol/L HEPES 완충액 (pH 7.4) 에 첨가하고, 기질 및 시험 화합물과 37℃ 에서 30 분간 반응시켰다. 기질로서 S-2288 (H-D-Ile-Pro-Arg-pNAㆍ2HCl) 을 최종 농도 300 μmol/L 로 첨가하였다. 반응을 진행시킨 후, OD 405 nm 에 있어서의 흡광도를 측정하였다. 시험 화합물 비첨가의 경우 OD 변화를 100% 로 정의하고, OD 값의 상승을 50% 감소시킨 농도를 IC50 (nM) 로서 산출하였다.
6) 플라스민
인간 플라스민 (Sekisui Daiagnostics, LLC 사제) 를 최종 농도 0.5 ㎍/mL 로, 145 mmol/L NaCl, 5 mmol/L KCl 및 1 mg/mL PEG8000 (Qiagen N.V.) 을 함유하는 30 mmol/L HEPES 완충액 (pH 7.4) 에 첨가하고, 기질 및 시험 화합물과 37℃ 에서 30 분간 반응시켰다. 기질로서 S-2288 (H-D-Ile-Pro-Arg-pNAㆍ2HCl) 을 최종 농도 300 μmol/L 로 첨가하였다. 반응을 진행시킨 후, OD 405 nm 에 있어서의 흡광도를 측정하였다. 시험 화합물 비첨가의 경우 OD 변화를 100% 로 정의하고, OD 값의 상승을 50% 감소시킨 농도를 IC50 (nM) 로서 산출하였다.
7) 우로키나아제
인간 우로키나아제 (Calbiochem 사제) 를 최종 농도 25 U/mL 로, 145 mmol/L NaCl, 5 mmol/L KCl 및 1 mg/mL PEG8000 (Qiagen N.V.) 을 함유하는 30 mmol/L HEPES 완충액 (pH 7.4) 에 첨가하고, 기질 및 시험 화합물과 37℃ 에서 60 분간 반응시켰다. 기질로서 S-2444 (피로Glu-Gly-Arg-pNAㆍHCl) 를 최종 농도 300 μmol/L 로 첨가하였다. 반응을 진행시킨 후, OD 405 nm 에 있어서의 흡광도를 측정하였다. 시험 화합물 비첨가의 경우 OD 변화를 100% 로 정의하고, OD 값의 상승을 50% 감소시킨 농도를 IC50 (nM) 로서 산출하였다.
8) 조직 플라스미노겐 활성제 t-PA
인간 t-PA (Calbiochem 사제) 를 최종 농도 2 ㎍/mL 로, 145 mmol/L NaCl, 5 mmol/L KCl 및 1 mg/mL PEG8000 (Qiagen N.V.) 을 함유하는 30 mmol/L HEPES 완충액 (pH 7.4) 중 기질 및 시험 화합물과 함께 37℃ 에서 30 분간 반응시켰다. 기질로서 S-2288 (H-D-Ile-Pro-Arg-pNAㆍ2HCl) 을 최종 농도 300 μmol/L 로 첨가하였다. 반응을 진행시킨 후, OD 405 nm 에 있어서의 흡광도를 측정하였다. 시험 화합물 비첨가의 경우 OD 변화를 100% 로 정의하고, OD 값의 상승을 50% 감소시킨 농도를 IC50 (nM) 로서 산출하였다.
9) 혈장 칼리크레인
인간 칼리크레인 (Enzyme Research Laboratories 사제) 을 최종 농도 0.1 ㎍/mL 로, 145 mmol/L NaCl, 5 mmol/L KCl 및 1 mg/mL PEG8000 (Qiagen N.V.) 을 함유하는 30 mmol/L HEPES 완충액 (pH 7.4) 중 기질 및 시험 화합물과 함께 37℃ 에서 30 분간 반응시켰다. 기질로서 S-2288 (H-D-Ile-Pro-Arg-pNAㆍ2HCl) 을 최종 농도 300 μmol/L 로 첨가하였다. 반응을 진행시킨 후, OD 405 nm 에 있어서의 흡광도를 측정하였다. 시험 화합물 비첨가의 경우 OD 변화를 100% 로 정의하고, OD 값의 상승을 50% 감소시킨 농도를 IC50 (nM) 로서 산출하였다.
10) 트립타아제
인간 트립타아제 (Calbiochem 사제) 를 최종 농도 0.06 ㎍/mL 로, 145 mmol/L NaCl, 5 mmol/L KCl 및 1 mg/mL PEG8000 (Qiagen N.V.) 을 함유하는 30 mmol/L HEPES 완충액 (pH 7.4) 중 기질 및 시험 화합물과 37℃ 에서 20 분간 반응시켰다. 기질로서 S-2288 (H-D-Ile-Pro-Arg-pNAㆍ2HCl) 을 최종 농도 300 μmol/L 로 첨가하였다. 반응을 진행시킨 후, OD 405 nm 에 있어서의 흡광도를 측정하였다. 시험 화합물 비첨가의 경우 OD 변화를 100% 로 정의하고, OD 값의 상승을 50% 감소시킨 농도를 IC50 (nM) 로서 산출하였다.
11) 트립신
인간 트립신 (Athens Research＆Technology 사제) 을 최종 농도 0.016 ㎍/mL 로, 145 mmol/L NaCl, 5 mmol/L KCl 및 1 mg/mL PEG8000 (Qiagen N.V.) 을 함유하는 30 mmol/L HEPES 완충액 (pH 7.4) 중 기질 및 시험 화합물과 37℃ 에서 30 분간 반응시켰다. 기질로서 S-2222 (Bz-Ile-Glu(γ-OR)-Gly-Arg-pNAㆍHCl, R=H (50%) 및 R=CH3 (50%)) 를 최종 농도 150 μmol/L 로 첨가하였다. 반응을 진행시킨 후, OD 405 nm 에 있어서의 흡광도를 측정하였다. 시험 화합물 비첨가의 경우 OD 변화를 100% 로 정의하고, OD 값의 상승을 50% 감소시킨 농도를 IC50 (nM) 로서 산출하였다.
본 시험 및 시험예 1 로부터, 참조예 2-6 의 화합물은, FXIa-선택적 억제제인 것이 확인되었다.
[표 7]
Figure pct00185
시험예 4
토끼를 사용하는 생체내 항혈전 작용 평가 시험
토끼 정맥 혈전 모델은, Wong 등 (Wong PC. et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 292: 351-357 (2000)) 의 보고를 변형하여 제작하였다. 수컷 토끼 (JW, 2 내지 4 kg) 를 이소플루란 (ISOFLU (등록상표), DS Pharma Animal Health Co., Ltd. 사제) 흡입에 의해 마취시켰다 (도입 마취: 4%, 지속 마취: 1.5 내지 2.5%). 기관절개관을 각 래빗에 삽입하고, 인공 호흡기를 이용하여 환기하였다. 시험 약물의 정맥내 투여 및 채혈을 위해, 우측 대퇴 정맥 및 우측 대퇴 동맥에 각각 카테터를 삽입하였다. 생리 식염수로 채운 동정맥단락을 경동맥 및 경정맥에 삽입하였다. 동정맥단락은, 폴리에틸렌 튜브 (길이: 60 cm, 외경: 11.1 mm, 내경: 7.9 mm) 의 동맥 측 및 정맥 측에 각각 길이 15 cm 및 13 cm 의 원자 연장 튜브 (4Fr) 를 연결하여 제작하였다. 또한 동정맥단락 내에 길이 5 cm 의 4-0 명주실을 내재시켰다. 혈액을 동정맥단락을 통해 경동맥으로부터 경정맥에 30 분간 흐르게 하였다. 단락을 제거하고, 혈전으로 덮인 명주실의 중량을 측정하였다. 실험 전에 측정한 명주실 중량을 측정 중량에서 제하고, 수득한 값을 습윤 혈전 중량으로 사용하였다. 동정맥단락 개방 1 시간 전에, 시험 약물 또는 비히클을, 급속 정맥내 투여 (0.67 mL/kg) 후, 지속 정맥내 투여 (1 mL/kg/hr) 하였다. 지속 주입은 실험 전체에 걸쳐 지속되었다. 또한, 기존 항응고제인, 다비가트란 (항트롬빈 약물) 및 리바록사반 (FXa 억제제) 을 대조 약물로서 시험하였다.
내인성 응고 경로의 지표로서 혈액 샘플의 aPTT 를 측정하기 위해서, 투여전 및 혈류 정지 직전에 채혈하고, 3.2% 나트륨 시트레이트를 사용하여 혈장을 조제하였다. 37℃ 에서 6 분간 인큐베이션한 후, STA 시약 Cephascreen (aPTT 검정용: Roche Diagnostics K.K. 사제) 을 이에 등량으로 첨가하고, 혼합물을 4 분간 추가 인큐베이션하였다. STA 염화칼슘 (Roche Diagnostics K.K. 사제) 을 등량으로 첨가하고, 응고에 필요한 시간을 측정하였다.
외인성 응고 경로의 지표로서 혈액 샘플의 프로트롬빈 시간 (PT) 을 측정하기 위해서, 투여 전 및 혈류 정지 직전에 채혈하고, 3.2% 나트륨 시트레이트를 사용하여 혈장을 조제하였다. 37℃ 에서 10 분간 인큐베이션한 후, Neoplastin Plus (PT 검정용: Roche Diagnostics K.K. 사제) 를 2 배량으로 첨가하고, 응고에 필요한 시간을 측정하였다.
본 시험에서, 참조예 2-6 의 화합물은 PT 시간에는 영향을 주지 않고 aPTT 를 연장시켰으며, 이는 이 화합물이 내인성 응고 인자 중 하나인 FXIa 의 억제를 통해 혈전 중량을 저하시켰다는 것을 제안한다 (도 1 및 표 7 참조). 따라서, 이러한 화합물은 신규한 항응고제로서 역할할 수 있다는 것이 기대된다.
[표 8]
Figure pct00186
시험예 5
토끼 발톱 출혈 모델을 사용하는 출혈 시간 평가 시험
토끼 발톱 출혈 모델은, Wong 등 (Wong PC. et al., J. Thromb. Haemost. 7: 1313-1320 (2009)) 의 보고를 변형하여 제작하였다. 수컷 토끼 (JW, 1.5 내지 3.5 kg) 를 이소플루란 (ISOFLU (등록상표), DS Pharma Animal Health Co., Ltd. 사제) 흡입에 의해 마취시켰다 (도입 마취: 4%, 지속 마취: 2 내지 3%). 시험 약물 또는 비히클의 정맥내 투여를 위해, 귓바퀴 정맥에 내재 바늘을 삽입하고, 상기 시험 약물 또는 비히클을 급속 정맥내 투여 (0.67 mL/kg) 후, 지속 정맥내 투여 (1 mL/kg/hr) 하였다. 투여 개시 1 시간 후에 뒷다리의 발톱 3 개를 절단하고, 약 37℃ 로 가온한 생리 식염수에 담그고, 출혈 시간을 측정하였다. 출혈 시간은 절단으로부터 지혈까지의 시간으로 정의하고, 3 개 발톱의 평균치를 사용하였다. 측정 시간은 실험 1 에서는 최대 30 분이었고, 실험 2 에서는 최대 60 분이었다. 각 실험에 있어서 30 분 또는 60 분 이상 출혈이 인정된 경우에는, 출혈 시간을 각각 30 분 또는 60 분으로 간주하였다.
본 시험에서, 참조예 2-6 의 화합물은 기존의 항응고제인 다비가트란 및 리바록사반의 경우보다 출혈 시간에 대한 영향이 작았다. 따라서, 이러한 화합물은 출혈 위험성이 감소된 신규한 항응고제로서 역할할 수 있다는 것이 기대된다 (표 8 참조).
[표 9]
Figure pct00187
시험예 6
에스테르 대사 안정성 시험
(1) 인간 간에서의 안정성 시험
시험 물질을 100 μmol/L 로 함유하는 DMSO 용액 2 ㎕ 에, 인간 간 S9 (Sekisui XenoTech, LLC 사제, 20 mg/mL) 와 500 mmol/L Kpi (pH 7.4) 20 ㎕, 5 mmol/L NADPH (Oriental Yeast Co., Ltd. 사제) 수용액 40 ㎕ 및 이온 교환수 133 ㎕ 를 혼합한 반응 용액을 첨가하고, 혼합물을 37℃ 에서 20 분간 인큐베이션하였다. 인큐베이션 후, 600 ㎕ 의 아세토니트릴을 첨가하여 대사 반응을 정지시켰다. LC (Shimadzu Corp. 사제 LC-20A)-MS (AB Sciex Pte Ltd. 사제 API4000) 를 사용하여, 시험 물질의 잔존율을 측정하였다. 결과를 표 10 에 나타낸다.
(2) 인간 혈장 중 안정성 시험
시험 물질을 100 μmol/L 로 함유하는 DMSO 용액 2 ㎕ 에 인간 혈장 (Cosmo Bio Inc. 사제) 198 ㎕를 첨가하고, 혼합물을 37℃ 에서 20 분간 인큐베이션하였다. 인큐베이션 후, 600 ㎕ 의 아세토니트릴을 첨가하여 대사 반응을 정지시켰다. LC (Shimadzu Corp. 사제 LC-20A)-MS (AB Sciex Pte Ltd. 사제 API4000) 를 사용하여, 시험 물질의 잔존율을 측정하였다. 결과를 표 9 에 나타낸다.
이들 시험에서, 본 발명의 화합물은 인간 혈장 중에서의 대사 특성이 우수하였으며 따라서 경구 투여에 의해 의도하는 FXIa 억제 활성 등을 효과적으로 발휘한다는 것이 기대된다.
[표 10]
Figure pct00188
본 시험에서, 실시예 1, 4, 6 및 7 의 화합물은 인간 체내에서의 대사에 의해 참조예 2-6 의 화합물로 변환되는 것으로 발견되었다. 마찬가지로, 실시예 10, 13 및 14 의 화합물은 실시예 24 의 화합물로 변환되는 것으로 발견되었다. 또한, 실시예 17 및 18 의 화합물은 인간 체내에서의 대사에 의해 실시예 23 의 화합물로 변환되는 것으로 발견되었다. 마찬가지로, 실시예 15, 19 및 20 의 화합물은 대응하는 실시예 25, 참조예 19-1 및 참조예 20-5 의 화합물로 변환되는 것으로 발견되었다. 대사물은 LC (Shimadzu Corp. 사제 LC-Nexera X2)-MS (AB Sciex Pte Ltd. 사제 API4000) 를 사용하여 동정하였다.
시험예 7
개 PK 시험
(1) 정맥내 투여
참조예 2-6 의 화합물을 생리 식염수/0.1 N HCl = 9/1 혼합 용액에 용해하고, 이 용액을 1 mg/2 mL/kg 으로 수컷 비글에게 정맥내 투여하였다. 채혈은 투여 후 0.25, 0.5, 1, 2, 4, 6 및 24 시간 후에 실시하였다. 노보 헤파린 주입물 20 ㎕ 로 패킹한 실린지를 사용하여 2 mL 채혈하고, 빙냉시킨 원심분리 튜브에 옮기고, 4℃ 에서 3000 rpm 에서 10 분간 원심분리하여 혈장을 조제하였다. 조제한 혈장 200 ㎕ 를 아세토니트릴 600 ㎕ 를 함유하는 튜브에 첨가하고, 볼텍스 믹서를 사용하여 약 10 초간 혼합하였다. 그런 다음, 참조예 2-6 의 화합물의 농도를 측정하였다.
검체 투여 후 0 시간부터 24 시간까지의 혈장 농도-시간 곡선하 면적 (AUC) 은 5223 hrㆍng/mL 였다 (도 2 참조).
(2) 절식 경구 투여
실시예 1 의 화합물을 0.5% 메틸셀룰로오스 수용액에 용해하고, 이 용액을 5 mg/5 mL/kg 의 용량으로 16 시간 동안 절식한 수컷 비글에게 경구 투여하였다. 채혈은 투여 후 0.5, 1, 2, 4, 6 및 24 시간 후에 실시하였다. 노보-헤파린 주입물 20 ㎕ 로 패킹한 실린지를 사용하여 2 mL 채혈하고, 빙냉시킨 원심분리 튜브에 옮기고, 4℃ 에서 3000 rpm 에서 10 분간 원심분리하여 혈장을 조제하였다. 조제한 혈장 200 ㎕를 아세토니트릴 600 ㎕ 를 함유하는 튜브에 첨가하고, 볼텍스 믹서를 사용하여 약 10 초간 혼합하였다. 그런 다음, 참조예 2-6 의 화합물의 농도를 측정하였다.
검체 투여 후 0 시간부터 24 시간까지의 혈장 농도-시간 곡선하 면적 (AUC) 은 15273 hrㆍng/mL 이었다. 생물학적 이용율 (BA) 은 62.8% 이고, Cmax 는 1076.0 ng/mL 였다 (도 2 참조). 실시예 1 의 화합물은, 우수한 경구 흡수성을 갖는 전구약물인 것이 확인되었다.
시험예 8
랫트 PK 시험
참조예 2-6, 및 실시예 1, 6 및 7 의 화합물을 각각 0.5% 메틸 셀룰로오스 수용액에 현탁하고, 각각의 현탁액을 10 mg/5 mL/kg 으로 수컷 랫트에게 경구 투여하였다. 채혈은 투여 후 0.25, 0.5, 1, 2, 4, 6 및 24 시간 후에 실시하였다. 무마취 하에, 1 mL 의 헤파린화한 실린지를 사용하여 경정맥으로부터 0.5 mL 채혈하고, 빙냉시킨 원심분리 튜브에 옮기고, 4℃ 에서 3000 rpm 에서 10 분간 원심분리하여 혈장을 조제하였다. 조제한 혈장 200 ㎕ 를 아세토니트릴 600 ㎕ 을 함유하는 튜브에 첨가하고, 볼텍스 믹서를 사용하여 약 10 초간 혼합하였다. 그런 다음, 참조예 2-6 의 화합물의 농도를 측정하였다.
검체 투여 후 0 시간부터 24 시간까지의 혈장 농도-시간 곡선하 면적 (AUC) 을 산출하였다. 본 시험으로부터, 실시예 1, 6 및 7 의 화합물은 참조예 2-6 의 화합물을 직접 경구 투여했을 경우와 비교하여 우수한 경구 흡수성을 갖는 전구약물인 것이 확인되었다 (표 10 참조).
[표 11]
Figure pct00189
시험예 9
개 PK시험
(1) 정맥내 투여
참조예 2-6 의 화합물을 생리 식염수/0.1 N HCl = 9/1 혼합 용액에 용해시키고, 이 용액을 1 mg/2 mL/kg 의 용량으로 수컷 비글에게 정맥내 투여하였다. 채혈은 투여 후 0.25, 0.5, 1, 2, 4, 6 및 24 시간 후에 실시하였다. 노보-헤파린 주입물 20 ㎕ 로 패킹한 실린지를 사용하여 2 mL 채혈하고, 빙냉시킨 원심분리 튜브에 옮기고, 4℃ 에서 3000 rpm 에서 10 분간 원심분리하여 혈장을 조제하였다. 조제한 혈장 200 ㎕ 를 아세토니트릴 600 ㎕ 를 함유하는 튜브에 첨가하고, 볼텍스 믹서를 사용하여 약 10 초간 혼합하였다. 그런 다음, 참조예 2-6 의 화합물의 농도를 측정하였다.
검체 투여 후 0 시간부터 24 시간까지의 혈장 농도-시간 곡선하 면적 (AUC) 은 4417 hrㆍng/mL 였다 (도 3 참조).
(2) 절식 경구 투여
실시예 7 의 화합물을 0.5% 메틸 셀룰로오스 수용액에 현탁하고, 이 현탁액을 5 mg/5 mL/kg 의 용량으로 16 시간 동안 절식한 수컷 비글에게 경구 투여하였다. 채혈은 투여 후 0.5, 1, 2, 4, 6 및 24 시간 후에 실시하였다. 노보-헤파린 주입물 20 ㎕ 로 패킹한 실린지를 사용하여 2 mL 채혈하고, 빙냉시킨 원심분리 튜브에 옮기고, 4℃ 에서 3000 rpm 에서 10 분간 원심분리하여 혈장을 조제하였다. 조제한 혈장 200 ㎕ 를 아세토니트릴 600 ㎕ 를 함유하는 튜브에 첨가하고, 볼텍스 믹서를 사용하여 약 10 초간 혼합하였다. 그런 다음, 참조예 2-6 의 화합물의 농도를 측정하였다.
검체 투여 후 0 시간부터 24 시간까지의 혈장 농도-시간 곡선하 면적 (AUC) 은 6371 hrㆍng/mL 이었다. 생물학적 이용율 (BA) 은 31.6% 이고, Cmax 는 726.4 ng/mL 였다(도 3 참조). 실시예 7 의 화합물은 우수한 경구 흡수성을 갖는 전구약물인 것이 확인되었다.
시험예 10
필리핀 원숭이 aPTT 평가 시험
실시예 7 의 화합물을 0.5% 메틸셀룰로오스 수용액에 현탁하고, 이 현탁액을 10 mg/5 mL/kg 또는 30 mg/5 mL/kg 의 용량으로 16 시간 동안 절식한 수컷 필리핀 원숭이에게 경구 투여하였다. aPTT 평가용의 채혈은 투여 전, 및 투여 후 0.5, 1, 2, 4, 6 및 24 시간 후에 실시하였다. 3.2% 나트륨 시트레이트 100 ㎕ 로 패킹한 실린지를 사용하여 0.9 mL 채혈하고, 빙냉시킨 원심분리 튜브에 옮기고, 4℃ 에서 2100 g 에서 10 분간 원심분리하여 혈장을 조제하였다. 37℃ 에서 6 분간 인큐베이션한 후, STA 시약 Cephascreen (aPTT 검정용: Roche Diagnostics K.K. 사제) 을 혈장과 등량으로 첨가하고, 혼합물을 4 분간 추가 인큐베이션하였다. STA 염화칼슘 (Roche Diagnostics K.K. 사제) 을 혈장과 등량으로 첨가하고, 응고에 필요한 시간을 측정하였다. 화합물의 농도 측정용 채혈은 투여 후 0.5, 1, 2, 4, 6 및 24 시간 후에 실시하였다. 노보-헤파린 주입물 10 ㎕ 로 패킹한 실린지를 사용하여 1 mL 채혈하고, 빙냉시킨 원심분리 튜브에 옮기고, 4℃ 에서 2100 g 에서 10 분간 원심분리하여 혈장을 조제하였다. 조제한 혈장 200 ㎕ 를 아세토니트릴 600 ㎕ 를 함유하는 튜브에 첨가하고, 볼텍스 믹서를 사용하여 약 10 초간 혼합하였다. 그런 다음, 참조예 2-6 의 화합물의 농도 (유리형 (free form) 기반의 값) 를 측정하였다. 결과를 표 11 에 나타낸다.
본 시험으로부터, 실시예 7 의 화합물은 경구 투여 후 시간 경과에 따라 항응고 작용을 나타낸다는 것이 확인되었다.
[표 12]
Figure pct00190
시험예 11
토끼 AVST 모델을 사용하는 항혈소판 약물과의 병용 효과 시험
토끼 정맥 혈전 모델은 Wong 등 (Wong PC. et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 292: 351-357 (2000)) 의 보고를 변형하여 제작하였다. 수컷 토끼 (JW, 2 내지 4 kg) 를 이소플루란 (ISOFLU (등록상표), DS Pharma Animal Health Co., Ltd. 사제) 흡입에 의해 마취시켰다 (도입 마취: 4%, 지속 마취: 1.5 내지 2.5%). 기관절개관을 각각의 토끼에 삽입하고, 인공 호흡기를 이용하여 환기하였다. 시험 약물의 정맥내 투여 및 채혈을 위해, 우측 대퇴 정맥 및 우측 대퇴 동맥에 각각 카테터를 삽입하였다. 생리 식염수로 채운 동정맥단락을 경동맥과 경정맥에 삽입하였다. 동정맥단락은, 폴리에틸렌 튜브 (길이: 60 cm, 외경: 11.1 mm, 내경: 7.9 mm) 의 동맥 측 및 정맥 측에 각각 길이 15 cm 및 13 cm 의 원자 연장 튜브 (4Fr) 를 연결하여 제작하였다. 또한 동정맥단락 내에 길이 5 cm 의 4-0 명주실을 내재시켰다. 혈액을 동정맥단락을 통해 경동맥으로부터 경정맥에 30 분간 흐르게 하였다. 단락을 제거하고, 혈전으로 덮인 명주실의 중량을 측정하였다. 실험 전에 측정한 명주실 중량을 측정 중량에서 제하고, 수득한 값을 습윤 혈전 중량으로 사용하였다. 동정맥단락 개방 1 시간 전에, 시험 약물 또는 비히클을, 급속 정맥내 투여 (0.67 mL/kg) 후, 지속 정맥내 투여 (1 mL/kg/hr) 하였다. 지속 주입은 실험 전체에 걸쳐 지속되었다.
내인성 응고 경로의 지표로서 혈액 샘플의 활성화 부분 트롬보플라스틴 시간을 측정하기 위해서, 투여 전 및 혈류 정지 직전에 채혈하고, 3.2% 나트륨 시트레이트를 사용하여 혈장을 조제하였다. 37℃ 에서 6 분간 인큐베이션한 후, STA 시약 Cephascreen (aPTT 검정용: Roche Diagnostics K.K. 사제) 을 등량으로 첨가하고, 4 분간 추가 인큐베이션하였다. STA 염화칼슘 (Roche Diagnostics K.K. 사제) 을 이에 등량으로 첨가하고, 응고에 필요한 시간을 측정하였다.
외인성 응고 경로의 지표로서 혈액 샘플의 프로트롬빈 시간을 측정하기 위해서, 투여 전 및 혈류 정지 직전에 채혈하고, 3.2% 나트륨 시트레이트를 사용하여 혈장을 조제하였다. 37℃ 에서 10 분간 인큐베이션한 후, Neoplastin Plus (PT 검정용: Roche Diagnostics K.K. 사제) 를 2 배량으로 첨가하고, 응고에 필요한 시간을 측정하였다. 결과를 표 12 에 나타낸다.
본 시험으로부터, 참조예 2-6 의 화합물은 항혈소판 약물과의 병용에 의해 강력하게 혈전 중량을 저하시키는 것이 확인되었다.
[표 13]
Figure pct00191
시험예 13
토끼 발톱 출혈 모델을 사용하는 항혈소판 약물과의 병용 효과 연구
토끼 발톱 출혈 모델은 Wong 등 (Wong PC. et al., J. Thromb. Haemost. 7: 1313-1320 (2009)) 의 보고를 변형하여 제작하였다. 수컷 토끼 (JW, 1.5 내지 3.5 kg) 를 이소플루란 (ISOFLU (등록상표), DS Pharma Animal Health Co., Ltd. 사제) 흡입에 의해 마취시켰다 (도입 마취: 4%, 지속 마취: 2 내지 3%). 시험 약물 또는 비히클의 정맥내 투여를 위해, 귓바퀴 정맥에 내재 바늘을 삽입하고, 상기 시험 약물 또는 비히클을 급속 정맥내 투여 (0.67 mL/kg) 후, 지속 정맥내 투여 (1 mL/kg/hr) 하였다. 투여 개시 1 시간 후에 뒷다리의 발톱 3 개를 절단하고, 약 37℃ 로 가온한 생리 식염수에 담그고, 출혈 시간을 측정하였다. 출혈 시간은 절단으로부터 지혈까지의 시간으로 정의하고, 3 개 발톱의 평균치를 사용하였다. 측정 시간은 최대 60 분이었다. 60 분 이상 출혈이 인정된 경우에는, 출혈 시간을 60 분으로 간주하였다. 결과를 표 13 에 나타낸다.
본 시험에서, 참조예 2-6 의 화합물과 아스피린의 병용은 기존의 항응고제인 리바록사반의 경우보다 출혈 시간에 대한 영향이 작았다. 따라서, 이러한 화합물은 항혈소판 약물과 병용시에도 출혈 위험성이 작은 신규한 항응고제로서 역할할 수 있다.
[표 14]
Figure pct00192
본 발명의 화합물은 우수한 혈액응고방지 작용 및 경구 흡수성을 가지며, 혈전증 등의 치료 약물로서 유용하다. 본 명세서에서 인용된 문헌의 내용은 그 전체가 본원에 참조로 포함된다.
[서열 목록]
SEQUENCE LISTING <110> Sumitomo Dainippon Pharma Co., Ltd. <120> FUSED 5-OXAZOLIDINONE DERIVATIVE <130> W7104-00 <150> JP 2014-004252 <151> 2014-01-14 <160> 1 <170> PatentIn version 3.3 <210> 1 <211> 4 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Xaa is Glu (γ-OR) wherein R=H (50%) and R=CH3 (50%) <400> 1 Ile Xaa Gly Arg 1 5

Claims (34)

  1. 하기 식 (1) 로 나타내는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    Figure pct00193

    [식 중,
    L 은 임의 치환된 C1-4 알킬렌기를 나타내고;
    R11 및 R12 는 각각 독립적으로, 수소 원자, 임의 치환된 C1-6 알킬기, 임의 치환된 C3-8 시클로알킬기, 임의 치환된 페닐기, 임의 치환된 5- 또는 6-원 헤테로아릴기, 또는 임의 치환된 3- 내지 8-원 포화 헤테로시클릭기를 나타내거나, 이들이 결합하는 탄소 원자와 함께, 3- 내지 8-원 시클로알칸 고리 또는 3- 내지 8-원 포화 헤테로시클릭 고리를 형성하고, 이때 3- 내지 8-원 시클로알칸 고리 및 3- 내지 8-원 포화 헤테로시클릭 고리는 각각 할로겐 원자, 히드록시, 시아노, C1-6 알콕시 및 C1-6 알킬로 이루어지는 군에서 선택되는 동일하거나 상이한 1 내지 4 개의 기에 의해 임의 치환될 수 있고;
    X1 은 N 또는 CR1 을 나타내고;
    R1 및 R2 는 각각 독립적으로, 수소 원자, 할로겐 원자, C1-6 알콕시기 또는 C1-6 알킬기를 나타내고;
    Ra 는 임의 치환된 C4-7 시클로알킬기, 임의 치환된 페닐기, 임의 치환된 피리딜기, 임의 치환된 4- 내지 7-원 포화 헤테로시클릭기, 임의 치환된 C1-6 알콕시기, 임의 치환된 C4-7 시클로알콕시기, 임의 치환된 페녹시기 또는 임의 치환된 4- 내지 7-원 포화 헤테로시클릴옥시기를 나타내고;
    Rb 는 수소 원자, C1-6 알콕시카르보닐기, 하기 식 (2a) 로 나타내는 기:
    Figure pct00194

    (식 중,
    R3 은 수소 원자 또는 C1-6 알킬기를 나타냄), 또는
    하기 식 (2b) 를 나타내는 기:
    Figure pct00195

    (식 중,
    R4 및 R5 는 각각 독립적으로, 수소 원자 또는 C1-6 알킬기를 나타내고;
    R6 은 C1-6 알킬기를 나타냄) 를 나타냄].
  2. 제 1 항에 있어서, 하기와 같은 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    L 이, 할로겐 원자, 옥소기, 히드록시기 및 C1-6 알콕시기로 이루어지는 군에서 선택되는 1 내지 3 개의 동일하거나 상이한 기에 의해 임의 치환될 수 있는 C1-4 알킬렌기이고;
    R11 및 R12 가 각각 독립적으로 하기의 것이거나,
    (1) 수소 원자,
    (2) 하기로 이루어지는 군에서 선택되는 1 내지 3 개의 동일하거나 상이한 기에 의해 임의 치환될 수 있는 C1-6 알킬기;
    a) 할로겐 원자,
    b) 히드록시,
    c) 시아노,
    d) C1-6 알콕시, 및
    e) C4-7 시클로알킬,
    3) 하기로 이루어지는 군에서 선택되는 1 내지 4 개의 동일하거나 상이한 기에 의해 임의 치환될 수 있는 C3-8 시클로알킬기;
    (a) 할로겐 원자,
    (b) 히드록시,
    (c) 시아노,
    (d) C1-6 알콕시,
    (e) C1-6 알킬, 및
    (f) 옥소,
    (4) C3-8 시클로알킬기 (3) 에 있어서의 치환기 (a)~(e) 로 이루어지는 군에서 선택되는 1 내지 4 개의 동일하거나 상이한 기에 의해 임의 치환될 수 있는 페닐기,
    (5) C3-8 시클로알킬기 (3) 에 있어서의 치환기 (a)~(e) 로 이루어지는 군에서 선택되는 1 내지 4 개의 동일하거나 상이한 기에 의해 임의 치환될 수 있는 5- 또는 6-원 헤테로아릴기, 또는
    (6) C3-8 시클로알킬기 (3) 에 있어서의 치환기 (a)~(f) 로 이루어지는 군에서 선택되는 1 내지 4 개의 동일하거나 상이한 기에 의해 임의 치환될 수 있는 3- 내지 8-원 포화 헤테로시클릭기,
    R11 및 R12 가, 이들이 결합하는 탄소 원자와 함께, 3- 내지 8-원 시클로알칸 고리 또는 3- 내지 8-원 포화 헤테로시클릭 고리를 형성하고, 이때 3- 내지 8-원 시클로알칸 고리 및 3- 내지 8-원 포화 헤테로시클릭고리는 각각 C3-8 시클로알킬기 (3) 에 있어서의 치환기 (a)~(e) 로 이루어지는 군에서 선택되는 1 내지 4 개의 동일하거나 상이한 기에 의해 임의 치환될 수 있고;
    Ra 가 하기의 것임;
    (1) 하기로 이루어지는 군에서 선택되는 1 내지 4 개의 동일하거나 상이한 기에 의해 임의 치환될 수 있는 C4-7 시클로알킬기;
    (a) 할로겐 원자,
    (b) 히드록시,
    (c) 시아노,
    (d) C1-6 알콕시,
    (e) C1-6 알킬, 및
    (f) 옥소,
    (2) C4-7 시클로알킬 (1) 에 있어서의 치환기 (a)~(e) 로 이루어지는 군에서 선택되는 1 내지 4 개의 동일하거나 상이한 기에 의해 임의 치환될 수 있는 페닐기,
    (3) C4-7 시클로알킬 (1) 에 있어서의 치환기 (a)~(e) 로 이루어지는 군에서 선택되는 1 내지 4 개의 동일하거나 상이한 기에 의해 임의 치환될 수 있는 피리딜기,
    (4) C4-7 시클로알킬 (1) 에 있어서의 치환기 (a)~(f) 로 이루어지는 군에서 선택되는 1 내지 4 개의 동일하거나 상이한 기에 의해 임의 치환될 수 있는 4- 내지 7-원 포화 헤테로시클릭기, 또는
    (5) 하기에 의해 임의 치환될 수 있는 C1-6 알콕시기;
    (a) 할로겐 원자,
    (b) C1-6 알콕시,
    (c) C4-7 시클로알킬 (1) 에 있어서의 치환기 (a)~(f) 로 이루어지는 군에서 선택되는 1 내지 4 개의 동일하거나 상이한 기에 의해 임의 치환될 수 있는 C4-7 시클로알킬,
    (d) C4-7 시클로알킬 (1) 에 있어서의 치환기 (a)~(e) 로 이루어지는 군에서 선택되는 1 내지 4 개의 동일하거나 상이한 기에 의해 임의 치환될 수 있는 페닐,
    (e) C4-7 시클로알킬 (1) 에 있어서의 치환기 (a)~(e) 로 이루어지는 군에서 선택되는 1 내지 3 개의 동일하거나 상이한 기에 의해 임의 치환될 수 있는 피리딜, 또는
    (f) C4-7 시클로알킬 (1) 에 있어서의 치환기 (a)~(f) 로 이루어지는 군에서 선택되는 1 내지 4 개의 동일하거나 상이한 기에 의해 임의 치환될 수 있는 4- 내지 7-원 포화 헤테로시클릭 고리,
    (6) C4-7 시클로알킬 (1) 에 있어서의 치환기 (a)~(f) 로 이루어지는 군에서 선택되는 1 내지 4 개의 동일하거나 상이한 기에 의해 임의 치환될 수 있는 C4-7 시클로알콕시기,
    (7) C4-7 시클로알킬 (1) 에 있어서의 치환기 (a)~(e) 로 이루어지는 군에서 선택되는 1 내지 4 개의 동일하거나 상이한 기에 의해 임의 치환될 수 있는 페녹시기, 또는
    (8) C4-7 시클로알킬 (1) 에 있어서의 치환기 (a)~(f) 로 이루어지는 군에서 선택되는 1 내지 4 개의 동일하거나 상이한 기에 의해 임의 치환될 수 있는 4- 내지 7-원 포화 헤테로시클릴옥시기.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, L 이 1 내지 3 개의 불소 원자에 의해 임의 치환될 수 있는 C1-4 알킬렌기인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  4. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서, Rb 가 수소 원자, 또는 하기 식 (2a) 로 나타내는 기인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    Figure pct00196

    [식 중,
    R3 은 수소 원자 또는 C1-6 알킬기를 나타냄].
  5. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서, 하기와 같은 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    Ra 가 하기의 것임;
    (1) 하기로 이루어지는 군에서 선택되는 1 내지 4 개의 동일하거나 상이한 기에 의해 임의 치환될 수 있는 C4-7 시클로알킬기;
    (a) 할로겐 원자,
    (b) C1-6 알콕시, 및
    (c) C1-6 알킬,
    (2) C4-7 시클로알킬기 (1) 에 있어서의 치환기 (a)~(c) 로 이루어지는 군에서 선택되는 1 내지 4 개의 동일하거나 상이한 기에 의해 임의 치환될 수 있는 페닐기, 또는
    (3) C4-7 시클로알킬기 (1) 에 있어서의 치환기 (a)~(c) 로 이루어지는 군에서 선택되는 1 내지 4 개의 동일하거나 상이한 기에 의해 임의 치환될 수 있는 4- 내지 7-원 포화 헤테로시클릭기.
  6. 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서, 하기와 같은 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    R11 및 R12 가 각각 독립적으로 하기의 것임;
    (1) 수소 원자,
    (2) 하기로 이루어지는 군에서 선택되는 1 내지 3 개의 동일하거나 상이한 기에 의해 임의 치환될 수 있는 C1-6 알킬기;
    (a) 할로겐 원자,
    (b) C1-6 알콕시, 및
    (c) C4-7 시클로알킬,
    (3) 하기로 이루어지는 군에서 선택되는 1 내지 4 개의 동일하거나 상이한 기에 의해 임의 치환될 수 있는 C3-8 시클로알킬기;
    (a) 할로겐 원자,
    (b) C1-6 알콕시, 및
    (c) C1-6 알킬, 또는
    (4) C3-8 시클로알킬기 (3) 에 있어서의 치환기 (a)~(c) 로 이루어지는 군에서 선택되는 1 내지 4 개의 동일하거나 상이한 기에 의해 임의 치환될 수 있는 페닐기.
  7. 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서, R11 및 R12 가 각각 독립적으로, 수소 원자, 또는 1 내지 3 개의 동일하거나 상이한 할로겐 원자에 의해 임의 치환될 수 있는 C1-6 알킬기인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  8. 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서, R11 및 R12 가, 이들이 결합하는 탄소 원자와 함께, 4- 내지 7-원 시클로알칸 고리 또는 4- 내지 7-원 포화 헤테로시클릭 고리를 형성하고, 이때 4- 내지 7-원 시클로알칸 고리 및 4- 내지 7-원 포화 헤테로시클릭 고리는 각각 할로겐 원자 및 C1-6 알킬로 이루어지는 군에서 선택되는 1 내지 4 개의 동일하거나 상이한 기에 의해 임의 치환될 수 있는, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  9. 제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 있어서, L 이 1 내지 3 개의 불소 원자에 의해 치환되는 C1-4 알킬렌기인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  10. 제 1 항에 있어서, 화합물이 하기 식 (2) 로 나타내는 화합물인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    Figure pct00197

    [식 중,
    R11, R12, Ra, Rb, X1 및 R2 는 제 1 항에서 정의한 바와 동일하고, R21 및 R22 는 각각 독립적으로, 수소 원자, 불소 원자, 또는 1 내지 3 개의 불소 원자에 의해 임의 치환되는 메틸기를 나타냄].
  11. 제 10 항에 있어서, 하기와 같은 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    R11 및 R12 가 각각 독립적으로 하기의 것이거나,
    (1) 수소 원자,
    (2) 하기로 이루어지는 군에서 선택되는 1 내지 3 개의 동일하거나 상이한 기에 의해 임의 치환될 수 있는 C1-6 알킬기;
    (a) 할로겐 원자,
    (b) 히드록시,
    (c) 시아노,
    (d) C1-6 알콕시, 및
    (e) C4-7 시클로알킬,
    (3) 하기로 이루어지는 군에서 선택되는 1 내지 4 개의 동일하거나 상이한 기에 의해 임의 치환될 수 있는 C3-8 시클로알킬기;
    (a) 할로겐 원자,
    (b) 히드록시,
    (c) 시아노,
    (d) C1-6 알콕시,
    (e) C1-6 알킬, 및
    (f) 옥소,
    (4) C3-8 시클로알킬기 (3) 에 있어서의 치환기 (a)~(e) 로 이루어지는 군에서 선택되는 1 내지 4 개의 동일하거나 상이한 기에 의해 임의 치환될 수 있는 페닐기,
    (5) C3-8 시클로알킬기 (3) 에 있어서의 치환기 (a)~(e) 로 이루어지는 군에서 선택되는 1 내지 4 개의 동일하거나 상이한 기에 의해 임의 치환될 수 있는 5- 또는 6-원 헤테로아릴기, 또는
    (6) C3-8 시클로알킬기 (3) 에 있어서의 치환기 (a)~(f) 로 이루어지는 군에서 선택되는 1 내지 4 개의 동일하거나 상이한 기에 의해 임의 치환될 수 있는 3- 내지 8-원 포화 헤테로시클릭기,
    R11 및 R12 가, 이들이 결합하는 탄소 원자와 함께, 3- 내지 8-원 시클로알칸 고리 또는 3- 내지 8-원 포화 헤테로시클릭 고리를 형성하고, 이때 3- 내지 8-원 시클로알칸 고리 및 3- 내지 8-원 포화 헤테로시클릭 고리는 각각 C3-8 시클로알킬기 (3) 에 있어서의 치환기 (a)~(e) 로 이루어지는 군에서 선택되는 1 내지 4 개의 동일하거나 상이한 기에 의해 임의 치환될 수 있고,
    Ra 가 하기의 것임;
    (1) 하기로 이루어지는 군에서 선택되는 1 내지 4 개의 동일하거나 상이한 기에 의해 임의 치환될 수 있는 C4-7 시클로알킬기;
    (a) 할로겐 원자,
    (b) 히드록시,
    (c) 시아노,
    (d) C1-6 알콕시,
    (e) C1-6 알킬, 및
    (f) 옥소,
    (2) C4-7 시클로알킬기 (1) 에 있어서의 치환기 (a)~(e) 로 이루어지는 군에서 선택되는 1 내지 4 개의 동일하거나 상이한 기에 의해 임의 치환될 수 있는 페닐기,
    (3) C4-7 시클로알킬기 (1) 에 있어서의 치환기 (a)~(e) 로 이루어지는 군에서 선택되는 1 내지 4 개의 동일하거나 상이한 기에 의해 임의 치환될 수 있는 피리딜기,
    (4) C4-7 시클로알킬기 (1) 에 있어서의 치환기 (a)~(f) 로 이루어지는 군에서 선택되는 1 내지 4 개의 동일하거나 상이한 기에 의해 임의 치환될 수 있는 4- 내지 7-원 포화 헤테로시클릭기,
    (5) C4-7 시클로알킬기 (1) 에 있어서의 치환기 (a)~(f) 로 이루어지는 군에서 선택되는 1 내지 4 개의 동일하거나 상이한 기에 의해 임의 치환될 수 있는 C4-7 시클로알콕시기, 또는
    (6) C4-7 시클로알킬기 (1) 에 있어서의 치환기 (a)~(e) 로 이루어지는 군에서 선택되는 1 내지 4 개의 동일하거나 상이한 기에 의해 임의 치환될 수 있는 페녹시기.
  12. 제 10 항 또는 제 11 항에 있어서, 하기와 같은 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    Ra 가 하기의 것임;
    (1) 하기로 이루어지는 군에서 선택되는 1 내지 4 개의 동일하거나 상이한 기에 의해 임의 치환될 수 있는 C4-7 시클로알킬기;
    (a) 할로겐 원자,
    (b) C1-6 알콕시, 및
    (c) C1-6 알킬,
    (2) C4-7 시클로알킬기 (1) 에 있어서의 치환기 (a)~(c) 로 이루어지는 군에서 선택되는 1 내지 4 개의 동일하거나 상이한 기에 의해 임의 치환될 수 있는 페닐기, 또는
    (3) C4-7 시클로알킬기 (1) 에 있어서의 치환기 (a)~(c) 로 이루어지는 군에서 선택되는 1 내지 4 개의 동일하거나 상이한 기에 의해 임의 치환될 수 있는 4- 내지 7-원 포화 헤테로시클릭기.
  13. 제 10 항 내지 제 12 항 중 어느 한 항에 있어서, 하기와 같은 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    R11 및 R12 가 각각 독립적으로 하기의 것임;
    (1) 수소 원자,
    (2) 하기로 이루어지는 군에서 선택되는 1 내지 3 개의 동일하거나 상이한 기에 의해 임의 치환될 수 있는 C1-6 알킬기;
    (a) 할로겐 원자,
    (b) C1-6 알콕시, 및
    (c) C4-7 시클로알킬,
    (3) 하기로 이루어지는 군에서 선택되는 1 내지 4 개의 동일하거나 상이한 기에 의해 임의 치환될 수 있는 C3-8 시클로알킬기;
    (a) 할로겐 원자,
    (b) C1-6 알콕시, 및
    (c) C1-6 알킬, 또는
    (4) C3-8 시클로알킬기 (3) 에 있어서의 치환기 (a)~(c) 로 이루어지는 군에서 선택되는 1 내지 4 개의 동일하거나 상이한 기에 의해 임의 치환될 수 있는 페닐기.
  14. 제 10 항 내지 제 13 항 중 어느 한 항에 있어서, R11 및 R12 가 각각 독립적으로, 수소 원자, 또는 1 내지 3 개의 동일하거나 상이한 할로겐 원자에 의해 임의 치환될 수 있는 C1-6 알킬기인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  15. 제 10 항 내지 제 12 항 중 어느 한 항에 있어서, R11 및 R12 가, 이들이 결합하는 탄소 원자와 함께, 4- 내지 7-원 시클로알칸 고리 또는 4- 내지 7-원 포화 헤테로시클릭 고리를 형성하고, 이때 4- 내지 7-원 시클로알칸 고리 및 4- 내지 7-원 포화 헤테로시클릭 고리는 각각 할로겐 원자 및 C1-6 알킬로 이루어지는 군에서 선택되는 1 내지 4 개의 동일하거나 상이한 기에 의해 임의 치환될 수 있는, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  16. 제 10 항 내지 제 15 항 중 어느 한 항에 있어서, Rb 가 수소 원자, 또는 하기 식 (2a) 로 나타내는 기인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    Figure pct00198

    [식 중,
    R3 은 수소 원자 또는 C1-6 알킬기를 나타냄].
  17. 제 10 항 내지 제 16 항 중 어느 한 항에 있어서, R21 이 수소 원자이고, R22 가 1 내지 3 개의 불소 원자로 치환되는 메틸기인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  18. 제 1 항 내지 제 17 항 중 어느 한 항에 있어서, X1 이 CR1 이고, 각각의 R1 및 R2 가 수소 원자인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  19. 제 1 항에 있어서, 화합물이 하기 식 (3) 으로 나타내는 화합물인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    Figure pct00199

    [식 중,
    R41 및 R42 는 각각 독립적으로 하기를 나타내거나:
    (1) 수소 원자,
    (2) 하기로 이루어지는 군에서 선택되는 1 내지 4 개의 동일하거나 상이한 기에 의해 임의 치환될 수 있는 C1-6 알킬기;
    (a) 할로겐 원자,
    (b) C1-6 알콕시, 및
    (c) C4-7 시클로알킬, 또는
    (3) 하기로 이루어지는 군에서 선택되는 1 내지 4 개의 동일하거나 상이한 기에 의해 임의 치환될 수 있는 C3-8 시클로알킬기;
    (a) 할로겐 원자,
    (b) C1-6 알콕시, 및
    (c) C1-6 알킬,
    R41 및 R42 가, 이들이 결합하는 탄소 원자와 함께, 4- 내지 7-원 시클로알칸 고리 또는 4- 내지 6-원 포화 헤테로시클릭 고리를 형성하고, 이때 4- 내지 7-원 시클로알칸 고리 및 4- 내지 6-원 포화 헤테로시클릭 고리는 각각 C3-8 시클로알킬기 (3) 에 있어서의 치환기 (a)~(c) 로 이루어지는 군에서 선택되는 1 내지 4 개의 동일하거나 상이한 기에 의해 임의 치환될 수 있고;
    X2 는 N 또는 CH 를 나타내고;
    R31 및 R32 는 각각 독립적으로, 수소 원자, 할로겐 원자, C1-6 알콕시기 또는 C1-6 알킬기를 나타냄].
  20. 제 19 항에 있어서, R41 및 R42 가 각각 독립적으로, 수소 원자, 또는 1 내지 3 개의 동일하거나 상이한 할로겐 원자에 의해 임의 치환될 수 있는 C1-6 알킬기인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  21. 제 19 항 또는 제 20 항에 있어서, R41 및 R42 가, 이들이 결합하는 탄소 원자와 함께, 4- 내지 6-원 시클로알칸 고리 또는 4- 내지 6-원 포화 헤테로시클릭 고리를 형성하고, 이때 4- 내지 6-원 시클로알칸 고리 및 4- 내지 6-원 포화 헤테로시클릭 고리는 각각 할로겐 원자 및 C1-6 알킬로 이루어지는 군에서 선택되는 1 내지 4 개의 동일하거나 상이한 기에 의해 임의 치환될 수 있는, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  22. 제 1 항에 있어서, 화합물이 하기 화합물에서 선택되는, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    (2S,3S)-1-({트랜스-4-[(1S)-1-아미노-2-플루오로에틸]시클로헥실}카르보닐)-N-(3,3-디메틸-1-옥소-1H-[1,3]옥사졸로[3,4-a]인돌-7-일)-3-시클로헥실피롤리딘-2-카르복사미드,
    (3S)-1-({트랜스-4-[(1S)-1-아미노-2-플루오로에틸]시클로헥실}카르보닐)-N-[3,3-비스(플루오로메틸)-1-옥소-1H-[1,3]옥사졸로[3,4-a]인돌-7-일]-3-시클로헥실-L-프롤린아미드,
    (3S)-1-({트랜스-4-[(1S)-1-아미노-2-플루오로에틸]시클로헥실}카르보닐)-3-시클로헥실-N-(1'-옥소-1'H-스피로[시클로부탄-1,3'-[1,3]옥사졸로[3,4-a]인돌]-7'-일)-L-프롤린아미드,
    (3S)-1-({트랜스-4-[(1S)-1-아미노-2-플루오로에틸]시클로헥실}카르보닐)-N-(3,3-디메틸-1-옥소-1H-[1,3]옥사졸로[3,4-a]인돌-7-일)-3-(트랜스-4-메톡시시클로헥실)-L-프롤린아미드,
    (3S)-1-({트랜스-4-[(1S)-1-아미노-2-플루오로에틸]시클로헥실}카르보닐)-N-[3,3-비스(플루오로메틸)-1-옥소-1H-[1,3]옥사졸로[3,4-a]인돌-7-일]-3-(트랜스-4-메톡시시클로헥실)-L-프롤린아미드,
    (3S)-1-({트랜스-4-[(1S)-1-아미노-2-플루오로에틸]시클로헥실}카르보닐)-3-(트랜스-4-메톡시시클로헥실)-N-(1'-옥소-1'H-스피로[시클로부탄-1,3'-[1,3]옥사졸로[3,4-a]인돌]-7'-일)-L-프롤린아미드,
    (3S)-1-{[트랜스-4-(아미노메틸)시클로헥실]카르보닐}-3-시클로헥실-N-(3,3-디메틸-1-옥소-1H-[1,3]옥사졸로[3,4-a]인돌-7-일)-L-프롤린아미드,
    (3S)-1-({트랜스-4-[(1S)-1-아미노-2-플루오로에틸]시클로헥실}카르보닐)-N-(3,3-디메틸-1-옥소-1H-[1,3]옥사졸로[3,4-a]인돌-7-일)-3-페닐-L-프롤린아미드,
    (3R)-1-({트랜스-4-[(1S)-1-아미노-2-플루오로에틸]시클로헥실}카르보닐)-N-(3,3-디메틸-1-옥소-1H-[1,3]옥사졸로[3,4-a]인돌-7-일)-3-페닐-L-프롤린아미드, 및
    (3R)-1-({트랜스-4-[(1S)-1-아미노-2-플루오로에틸]시클로헥실}카르보닐)-N-[3,3-비스(플루오로메틸)-1-옥소-1H-[1,3]옥사졸로[3,4-a]인돌-7-일]-3-페닐-L-프롤린아미드.
  23. 제 1 항에 있어서, 화합물이 (3S)-1-({트랜스-4-[(1S)-1-아미노-2-플루오로에틸]시클로헥실}카르보닐)-N-[3,3-비스(플루오로메틸)-1-옥소-1H-[1,3]옥사졸로[3,4-a]인돌-7-일]-3-시클로헥실-L-프롤린아미드인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  24. 제 1 항에 있어서, 화합물이 (3S)-1-({트랜스-4-[(1S)-1-아미노-2-플루오로에틸]시클로헥실}카르보닐)-3-시클로헥실-N-(1'-옥소-1'H-스피로[시클로부탄-1,3'-[1,3]옥사졸로[3,4-a]인돌]-7'-일)-L-프롤린아미드인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  25. 제 1 항에 있어서, 화합물이 (3S)-1-({트랜스-4-[(1S)-1-아미노-2-플루오로에틸]시클로헥실}카르보닐)-N-(3,3-디메틸-1-옥소-1H-[1,3]옥사졸로[3,4-a]인돌-7-일)-3-(트랜스-4-메톡시시클로헥실)-L-프롤린아미드인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  26. 제 1 항 내지 제 25 항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 혈장 중에서 효소 반응을 통해 하기 식 (8) 로 나타내는 화합물로 변환시키는 것을 포함하는, 식 (8) 로 나타내는 화합물의 제조 방법:
    Figure pct00200
  27. 제 1 항 내지 제 25 항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약학 조성물.
  28. 제 1 항 내지 제 25 항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효 성분으로서 포함하는, FXIa 가 관여하는 비정상적 혈액 응고에 의해 초래된 질환의 치료제 및/또는 예방제.
  29. 제 28 항에 있어서, FXIa 가 관여하는 비정상적 혈액 응고에 의해 초래된 질환이 혈전 색전증인 치료제 및/또는 예방제.
  30. 제 29 항에 있어서, 혈전 색전증이 정맥혈전증, 심근경색증, 폐색전증, 뇌색전증 또는 저속 진행 뇌혈전증인 치료제 및/또는 예방제.
  31. 치료가 필요한 환자에게 치료적 유효량의 제 1 항 내지 제 25 항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 투여하는 것을 포함하는, FXIa 가 관여하는 비정상적 혈액 응고에 의해 초래된 질환의 치료 및/또는 예방 방법.
  32. FXIa 가 관여하는 비정상적 혈액 응고에 의해 초래된 질환의 치료제 및/또는 예방제를 제조하기 위한, 제 1 항 내지 제 25 항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 용도.
  33. 제 1 항 내지 제 25 항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는, FXIa 가 관여하는 비정상적 혈액 응고에 의해 초래된 질환의 치료에 사용하기 위한 약학 조성물.
  34. 제 1 항 내지 제 25 항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 혈액응고방지제 및 항혈소판제에서 선택되는 적어도 1 종의 약물을 포함하는 약제.
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