ES2299746T3 - Poli (orto-esteres) biodegradables obtenidos a partir de di (ceteno-acetales) a base dioxano, y copolimeros de bloque que los contienen. - Google Patents
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Abstract
Un poli(orto-éster) de la fórmula I (Ver fórmula) en donde, n, es un número entero, de por lo menos 5; R, es un enlace, -(CH2)a-, ó -(CH2)b-O-(CH2)c-; en donde, a, es un número entero de 1 a 10, y b y c, son, de una forma independiente, números enteros de 1 a 5; R a , es un alquilo C1-C4; R b , es hidrógeno o un alquilo C1-C4; y cada A, se selecciona, de una forma independiente, de entre R 1 , R 2 , R 3 , ó R 4 , en donde, R 1 , es: (Ver fórmula) en donde, p, es un número entero de 1 a 20; R 5 , es hidrógeno o alquilo C1-C4; y R 6 , es: (Ver fórmula) en donde, s, es un número entero de 0 a 30; t, es un número entero de 2 a 200; y R 7 , es hidrógeno o alquilo C1-C4; R 2 , es: (Ver fórmula) R 3 , es: (Ver fórmula) en donde, x, es un número entero de 0 a 30; y, es un número entero de 2 a 200; R 8 , es hidrógeno o alquilo C1-C4; R 9 y R 10 son, de una forma independiente, alquileno C1-C12; R 11 , es hidrógeno o alquilo C1-C6, y R 12 , es alquilo C1-C4; o R 11 y R 12 ,conjuntamente, son alquileno C3-C10; y R 4 , es (i) el residuo de un diol que contiene por lo menos una funcionalidad amina, incorporado en éste; o (ii) el residuo de un diol, que contiene por lo menos un grupo funcional, independientemente seleccionado entre los grupos amida, imida, urea, y uretano.
Description
Poli(orto-ésteres) biodegradables
obtenidos a partir de di(ceteno-acetales) a
base dioxano, y copolímeros de bloque que los contienen.
La presente solicitud de patente, se refiere a
poli(orto-ésteres). En una forma de presentación presentada
aquí, se proporcionan poli(orto-ésteres) biodegradables
procedentes de di(cetono-acetales) basados en
dioxano); y a copolímeros de bloque que los contienen.
El interés por los polímeros sintéticos
bioerosionables (biodegradables), para el suministro sistemático de
agentes terapéuticos, empezó en los tempranos años correspondientes
a la década de los 70 (1970), con el trabajo de Yolles et
al., Polymer News 1: 9-15 (1970), utilizando
poli(ácido láctico). Desde esa época, se han preparado numerosos
otros polímeros, y éstos se han investigado como matrices
biodegradables, para la liberación controlada de agentes
terapéuticos.
Las patentes estadounidenses U.S. nº 4.079.038,
U.S. nº 4.093,709, U.S. nº 4.131.648, U.S. nº 4.138.344 y U.S. nº
4.180.646, dan a conocer poli(orto-ésteres) biodegradables o
bioerosionables. Estos polímeros, se forman mediante la reacción
entre un orto-éster (u orto-carbonato), tal como el
2,2-dietoxitetrahidrofurano y un diol, tal como el
1,4-ciclohexanodimetol. La reacción, requiere una
elevada temperatura y una reducida presión, y un tiempo de reacción
relativamente largo. Fármacos, u otros ingredientes activos, se
retienen en la matriz del polímero a ser liberada como los
polímeros biodegradables, debido a la hidrólisis de los enlaces o
eslabones lábiles.
La patente estadounidense U.S. nº 4.304.767, da
a conocer polímeros preparados procediendo a hacer reaccionar un
poliol con un ceteno-acetal polifuncional. Estos
polímeros, representan una significante mejora, con respecto a los
de las patentes estadounidenses U.S. nº 4.079.038, U.S. nº
4.093,709, U.S. nº 4.131.648, U.S. nº 4.138.344 y U.S. nº
4.180.646, debido a hecho de que, la síntesis, acontece rápida y
fácilmente, a la temperatura ambiente, y a la presión atmosférica
y, los polímeros resultantes, tienen unas propiedades
superiores.
Se discuten adicionalmente otros polímeros, en
la patente estadounidense U.S. nº 4.957.998. Estos polímeros,
contienen enlaces o eslabones de acetal,
carboxi-acetal, y carboxi-ortoéster,
y se preparan mediante un procedimiento de dos etapas, que se
inicia con la reacción entre un ceteno-acetal
polifuncional y un compuesto que contiene un éter de vinilo, seguido
por la reacción con un poliol o un poliácido.
Se discuten, aún, además, otros polímeros de un
tipo similar, en la patente estadounidense U.S. nº 4.946.931. Los
polímeros, se forman mediante la reacción entre un compuesto que
contiene una multiplicidad de funciones carboxilato, y un
ceteno-acetal polifuncional. Los polímeros
resultantes, tienen unos tiempos de erosión o degradación muy
rápidos.
A pesar de la facilidad con la que estos enlaces
o eslabones hidrolizan, los poli(orto-ésteres) conocidos en
el arte anterior de la técnica especializada, son materiales
altamente estables, cuando se emplazan en un tampón acuoso, o
cuando permanecen o residen en el cuerpo. Esta estabilidad, se
atribuye a la extrema hidrofobicidad de los
poli(orto-ésteres), la cual limita severamente la cantidad de
agua que puede penetrar en el polímero. Mientras que, esto permite
el control con respecto a las tasas de erosión o degradación, el
excipiente ácido físicamente incorporado, puede difundirse, desde
la matriz de polímeros, a tasas variables, dejando una matriz que
se encuentra completamente agotada de excipiente, mientras que, el
polímero, tiene todavía un tiempo de vida muy largo que
permanece.
Las patentes estadounidenses U.S. nº 4.764.364 y
U.S. nº 4.855.132, describen polímeros biodegradables que incluyen
a los poli(orto-ésteres) que contienen una funcionalidad
amina. Se dice que, los polímeros, se erosionan o degradan más
rápidamente, a un menor valor pH, que a un mayor valor pH, en un
entorno medioambiental acuoso, ácido.
Uno de los mayores problemas en el tratamiento
del cáncer, es la dificultad de lograr una suficiente concentración
de un agente anticancerígeno, en el tumor. Esto es debido a la
toxicidad, algunas veces extrema, de tales agentes, la cual limita
severamente las cantidades que pueden utilizarse. No obstante, un
descubrimiento mayor, en la quimioterapia del cáncer, ha sido el
denominado efecto EPR (retención y permeación mejoradas - [EPR -
del inglés enhanced permeation and retention). El efecto EPR, se
basa en la observación del hecho de que, la vascularización del
tumor (vasos sanguíneos del tumor), al tratarse de una
vascularización nuevamente formada, tiene un epitelio
incompletamente formado, y es mucho más permeable que la
vascularización establecida, más vieja, la cual es esencialmente
impermeable a las moléculas grandes. Adicionalmente, además, el
drenaje linfático, en los tumores, es muy pobre, facilitando así,
de este modo, la retención de los agentes anticancerígenos
suministrados al tumor.
\newpage
El efecto EPR, puede utilizarse en la
objetivación del cáncer como diana, utilizando sistemas de
suministro que contienen fármacos anticancerígenos, los cuales son
demasiado grandes, como para pernear una vascularización normal,
pero que son lo suficientemente pequeños, como para pernear la
vascularización del tumor, y se han desarrollado dos propuestas o
formas de enfocar el problema. En una de las propuestas, se utiliza
un polímero soluble en agua, el cual contiene un fármaco
anticancerígeno, químicamente enlazado al polímero, vía un enlace o
eslabón hidrolíticamente lábil. Tales tipos de construcciones de
fármacos a base de polímeros, se inyectan intravenosamente y se
acumulan en los tumores, en donde, éstos se interiorizan mediante
las células, vía endocitosis, y se liberan en el compartimiento
lisosómico de la célula, vía segmentación del enlace o eslabón
lábil que une el fármaco al polímero. Dos desventajas de esta
propuesta de procedimiento, son las consistentes en, en primer
lugar, que se utilizan polímeros solubles en agua, no
biodegradables, y esto requiere un fraccionamiento pesado o
engorroso del polímero, con objeto de asegurar el hecho de que, el
peso molecular del polímero, sea inferior al umbral de excreción
renal y, en segundo lugar, que el fármaco debe unirse químicamente
al polímero, lo cual crea, efectivamente, una nueva entidad del
fármaco, con los consiguientes obstáculos reguladores, los cuales
deben ser superados. El uso de conjugados de polímeros, en la
diagnosis y el tratamiento del cáncer, se discute en el trabajo de
Duncan et al., "The role of polymer conjugates in the
diagnosis and treatment of cancer", -El rol interpretativo de
los conjugados de polímeros, en la diagnosis y el tratamiento del
cáncer-, S.T.P. Pharma Sciences, 6 (4), 237-263
(1996), y un ejemplo de un conjugado de agente bioactivo de
alginato, es el que se proporciona en la patente estadounidense
U.S. nº 5.622.718.
Se ha descrito una propuesta alternativa de
procedimiento, para enfocar el problema. En esta propuesta, se
procede a preparar un copolímero de bloque de AB, ó ABA, en donde el
bloque B, es hidrofóbico y, el bloque A, es hidrofílico. Cuando se
procede a emplazar un material de este tipo, en agua, éste se
auto-reunirá en micelas, con un núcleo hidrofóbico
y una envoltura hidrofílica que recubre al núcleo. Tales tipos de
micelas, tienen un diámetro de aproximadamente 100 nm, el cual es
lo suficientemente grande, de tal forma que, cuando éstas se
inyectan intravenosamente, las micelas, no pueden abandonar la
vascularización normal, pero éstas son lo suficientemente pequeñas,
como para abandonar la vascularización existente en el interior de
los tumores. Adicionalmente, además, un diámetro de 100 nm, es
demasiado pequeño, como para ser reconocido por el sistema
reticuloendotelial, mejorando, con ello, el tiempo de vida de las
micelas, en el sistema sanguíneo. Adicionalmente, además, cuando el
bloque hidrofóbico es poli(etilenglicol), se nota una mejora
adicional del tiempo de circulación, tal y como se ha notado en
liposomas "escondidos". El uso de micelas de copolímeros de
bloque, se revisa en el trabajo de Kwon et al., "Block
copolimer micelles as long-circulating drug delivery
vehicles", -Micelas de copolímeros de bloque, como vehículos de
suministro de drogas de prolongada circulación-, Adv. Drug. Delivery
Rev., 16, 295-309 (1995).
Las patentes estadounidenses U.S. nº 5.412.073,
U.S. nº 5.449.513, U.S. nº 5.510.103, y U.S. nº 5.693.751,
describen copolímeros de bloque, que son de utilidad como sistemas
de suministro micelar, en donde, el bloque hidrofílico, es
polietilenglicol y, los bloques hidrofóbicos, son varios derivados
de poli(ácido aspártico), poli(ácido glutámico) y polilisina. Las
patentes estadounidenses U.S. nº 5.412.073, U.S. nº 5.693.751,
describen una propuesta de procedimiento, en donde, los fármacos,
se han unido químicamente al segmento hidrofóbico; mientras que,
las patentes estadounidenses U.S. nº 5.449.513 y U.S. nº 5.510.103,
describen una propuesta de procedimiento, en donde, los fármacos
hidrofóbicos, se han atrapado físicamente en el interior de la
porción hidrofóbica de la micela. Esta última propuesta de
procedimiento, es claramente preferible, debido al hecho de que no
es necesaria ninguna modificación del fármaco.
En los copolimeros de bloque de AB, ABA ó BAB,
que comprenden un bloque A hidrofílico, y un bloque B hidrofóbico,
los bloques A y B, son incompatibles y, a escala microscópica, se
separan las fases. Esta separación de fases, imparte, al material,
unas propiedades térmicas únicas y de utilidad.
Existe una considerable experiencia, en el arte
anterior de la técnica especializada, en cuanto al desarrollo de
copolímeros de bloque que se encuentran comprendidos por
poli(etilenglicol) y segmentos hidrofóbicos bioerosionables
o biodegradables, tales como el poli(ácido
L-láctico), los copolímeros de poli (ácido
L-láctico-co-glicólico),
y la poli(\varepsilon-caprolactona), y en
cuanto a la discusión de su uso, como agentes de suministro de
fármacos). Véase por ejemplo, el trabajo de Wolthuis et al.,
"síntesis and caracteritation of poli(ethylene
glycol)poli-L-láctide Block
copolymers", Third Eur. Symp. Controlled Drug Delivery,
-Copolímeros de bloque de
poli(etilenglicol)poli-L-láctidos,
Tercer Simposio sobre Suministro Controlado de Fármacos-,
271-276 (1994), y el trabajo de Youxin et
al., "Synthesis and properties of biodegradable ABA triblock
copolymers...", -Síntesis y propiedades de copolímeros tribloque
ABA, biodegradables...-, J. Controlled Release, 27,
245-257 (1993), y la patente estadounidense U.S. nº
5.133.739.
Los poli(orto-ésteres), son conocidos,
como vehículos potenciales para el suministro sostenido de fármacos.
Véase, por ejemplo, el trabajo de Heller "Poly(Ortho
Esters)", -Poli(orto-ésteres), Adv. Polymer Sci. 107,
41-92 (1993), y las referencias que en dicho trabajo
se citan, y las patentes estadounidenses U.S. nº 4.304.767, U.S. nº
4.946.931, U.S. nº 4.957.998, y U.S. nº 5.968.543.
La patente estadounidense U.S. nº 5.939.453,
describe polímeros de bloque preparados a partir de
polietilenglicoles y ciertos poli(orto-ésteres).
Los documentos litados en esta sección y, en
cualquier otro lugar, dentro de esta solicitud de patente, se
incorporan aquí, dentro de esta solicitud, a título de
referencia.
En un primer aspecto de la invención, en ésta,
se proporcionan, poli(orto-ésteres) de la fórmula I
\vskip1.000000\baselineskip
en
donde,
n, es un número entero, de por lo menos 5;
R, es un enlace, -(CH_{2})_{a}-, ó
-(CH_{2})_{b}-O-(CH_{2})_{c}-;
en donde, a, es un número entero de 1 a 10, y b y c, son, de una
forma independiente, números enteros de 1 a 5;
R^{a}, es un alquilo
C_{1}-C_{4};
R^{b}, es hidrógeno o un alquilo
C_{1}-C_{4}; y
cada A, se selecciona, de una forma
independiente, de entre R^{1}, R^{2}, R^{3}, ó R^{4}, en
donde,
R^{1}, es:
\vskip1.000000\baselineskip
en
donde,
p, es un número entero de 1 a 20;
R^{5}, es hidrógeno o alquilo
C_{1}-C_{4}; y
R^{6}, es:
\vskip1.000000\baselineskip
en
donde,
s, es un número entero de 0 a 30;
t, es un número entero de 2 a 200; y
R^{7}, es hidrógeno o alquilo
C_{1}-C_{4};
R^{2}, es:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
R^{3}, es:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en
donde,
x, es un número entero de 0 a 30;
y, es un número entero de 2 a 200;
R^{8}, es hidrógeno o alquilo
C_{1}-C_{4};
R^{9} y R^{10} son, de una forma
independiente, alquileno C_{1}-C_{12};
R^{11}, es hidrógeno o alquilo
C_{1}-C_{6}, y R^{12}, es alquilo
C_{1}-C_{4}; o R^{11} y
R^{12},conjuntamente, son alquileno
C_{3}-C_{10}; y
R^{4}, es
- (i)
- el residuo de un diol que contiene por lo menos una funcionalidad amina, incorporado en éste; o
- (ii)
- el residuo de un diol, que contiene por lo menos un grupo funcional, independientemente seleccionado entre los grupos amida, imida, urea, y uretano.
\vskip1.000000\baselineskip
En un segundo aspecto de la invención, en ésta,
se proporcionan composiciones farmacéuticas de liberación
controlada, que comprenden:
(a) un agente activo; y
(b) como vehículo, el poli(orto-éster)
anteriormente descrito, arriba.
En un tercer aspecto de la invención, en ésta,
se proporciona un procedimiento para tratar un estado de enfermedad,
mediante la liberación controlada de un agente activo, tal como el
consistente en el tratamiento del dolor, mediante la administración
de un analgésico local, o en el tratamiento del cáncer, mediante la
administración de un agente quimioterapéutico o antineoplástico,
que comprende la administración local de una cantidad
terapéuticamente efectiva del agente activo, en la forma de la
composición farmacéutica de liberación controlada, descrita
anteriormente, arriba.
En un cuarto aspecto de la invención, en ésta,
se proporcionan, procedimientos de preparación de los
poli(orto-ésteres) del primer aspecto de la invención, y las
composiciones farmacéuticas de liberación controlada del segundo
aspecto de la invención.
En un quinto aspecto de la invención, en ésta,
se proporcionan copolímeros de bloque de fórmula X, de fórmula Y, y
de fórmula Z:
- R^{A}-[OCH_{2}CH_{2}]_{f}-[POE]_{g}-H
- (X),
- R^{A}-[OCH_{2}CH_{2}]_{f}-[POE]_{g}-[OCH_{2}CH_{2}]_{h}-OR^{B}
- (Y),
- H-A-[POE]_{g}-[OCH_{2}CH_{2}]_{h}-[POE]_{j}-H
- (Z),
en
donde,
R^{A}, es alquilo
C_{1}-C_{4};
R^{B}, es alquilo
C_{1}-C_{4};
f y h son, de una forma independiente, un número
entero de 2 a 1000;
g y j son, de una forma independiente, un número
entero, de 2 a 200;
POE es una unidad poli(orto-éster) de la
fórmula II:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en
donde,
R, es un enlace, -(CH_{2})_{a}-, ó
-(CH_{2})_{b}-O-(CH_{2})_{c}-;
en donde, a, es un número entero de 1 a 10, y b y c, son, de una
forma independiente, números enteros de 1 a 5;
R^{a}, es un alquilo
C_{1}-C_{4};
R^{b}, es hidrógeno o un alquilo
C_{1}-C_{4}; y
cada A, se selecciona, de una forma
independiente, de entre R^{1}, R^{2}, R^{3}, ó R^{4}, en
donde,
R^{1}, es:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en
donde,
p, es un número entero de 1 a 20;
R^{5}, es hidrógeno o alquilo
C_{1}-C_{4}; y
\newpage
R^{6}, es:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en
donde,
s, es un número entero de 0 a 30;
t, es un número entero de 2 a 200; y
R^{7}, es hidrógeno o alquilo
C_{1}-C_{4};
R^{2}, es:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
R^{3}, es:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en
donde,
x, es un número entero de 0 a 30;
y, es un número entero de 2 a 200;
R^{8}, es hidrógeno o alquilo
C_{1}-C_{4};
R^{9} y R^{10} son, de una forma
independiente, alquileno C_{1}-C_{12};
R^{11}, es hidrógeno o alquilo
C_{1}-C_{6}, y R^{12}, es alquilo
C_{1}-C_{4}; o R^{11} y
R^{12},conjuntamente, son alquileno
C_{3}-C_{10}; y
R^{4}, es
- (i)
- el residuo de un diol que contiene por lo menos una funcionalidad amina, incorporado en éste; o
- (ii)
- el residuo de un diol, que contiene por lo menos un grupo funcional, independientemente seleccionado entre los grupos amida, imida, urea, y uretano.
\vskip1.000000\baselineskip
En un sexto aspecto de la invención, en ésta, se
proporciona una composición farmacéutica para el suministro de un
agente activo hidrofóbico o insoluble en agua, que comprende el
agente físico físicamente atrapado en un portador o vehículo de
fármaco, pero no covalentemente unido a éste, que comprende un
copolímero de bloque de la fórmula X, de la fórmula Y, o de la
fórmula Z, o una mezcla de éstos.
En un séptimo aspecto de la invención, en ésta,
se proporciona una composición para la liberación sostenida de un
agente activo, que comprende el agente activo dispersado en una
matriz que comprende un copolímero de bloque de la fórmula X, de la
fórmula Y, o de la fórmula Z, o una mezcla de éstos.
En un octavo aspecto de la invención, en ésta,
se proporciona un procedimiento para la preparación de un copolímero
de bloque de la fórmula X, de la fórmula Y, o de la fórmula Z, o
una mezcla de éstos.
A menos que se proceda a definirlos de otro
modo, en esta especificación, todos los términos técnicos y
científicos, se utilizan aquí, en este documento, en concordancia
con las definiciones convencionales tal y como éstas se usan
comúnmente, y como son entendidas por parte de aquéllas personas
usualmente expertas en el arte especializado de la técnica de la
química sintética y farmacéutica.
"Agente activo", incluye cualquier
compuesto o mezcla de compuestos que producen un resultado
beneficioso o de utilidad. Los agentes activos, se distinguen de
los componentes tales como los consistentes en los vehículos, los
portadores, los diluyentes, los lubricantes, los ligantes y otros
adyuvantes de formulación, y los encapsulantes o cualesquiera otros
agentes protectores. Los ejemplos de agentes activos, son agentes
farmacéuticos, agentes agrícolas, o agentes cosméticos. Los agentes
farmacéuticos apropiados, incluyen a los agentes farmacéuticamente
activos que actúan localmente o sistemáticamente, los cuales pueden
ser administrados a un individuo, mediante aplicación tópica o
intralesional (incluyendo, por ejemplo, la aplicación a la piel
rascada por una abrasión, laceraciones, heridas de perforación,
etc., así como al interior de lesiones quirúrgicas), o mediante
inyección, tal como la inyección como del tipo subcutánea,
intradérmica, intramuscular, intraocular, o
intra-articular. Los ejemplos de estos artículos,
incluyen, pero no de una forma limitativa en cuanto a éstos, a los
anti-infectantes (incluyendo a los antibióticos,
antivíricos, fungicidas, escaricidas, o pediculicidas), antisépticos
(por ejemplo, cloruro de benzalconio, cloruro de bencetonio,
gluconato de clorexidina, acetato de mafenida, cloruro de
metilbencetonio, nitrofurazona, nitromersol, y por el estilo),
esteroides (por ejemplo, estrógenos, progestinas, andrógenos,
adrenocorticoides, y por el estilo), polipéptidos terapéuticos (por
ejemplo, insulina, eritropoyetina, proteínas morfogénicas, tal como
la proteína de ósea morfogénica, y por el estilo), analgésicos y
agentes anti-inflamatorios (por ejemplo, aspirina,
ibuprofeno, naproxeno, cetoralac, inhibidores de
COX-1, inhibidores de COX-2, y por
el estilo), agentes quimioterapéuticos contra el cáncer (por
ejemplo, mecloretamina, ciclofosfamida, fluorouracilo, tioguanina,
carmustina, lomustina, melfalan, clorambucil, estreptozocina,
metotrexato, vincristina, bleomicina, vinblatina, videsina,
dactinomicina, daunorubicina, doxorubicina, tamoxifeno, y por el
estilo), narcóticos (por ejemplo, morfina, meperidina, codeína, y
por el estilo), anestésicos locales (por ejemplo, anestésicos
locales del tipo amida o anilina, tales como bupivacaína, dibucaína,
mepivacaína, procaína, lidocaína, tetracaína, y por el estilo),
agentes antiangiogénicos (por ejemplo, combrestatina,
contortrostatina, anti-VEGF, y por el estilo),
polisacáridos, vacunas, antígenos, DNA u otros polinucleótidos,
oligonucléotidos antisentido, y por el estilo. También para su uso
aquí, existen otros agentes activos que actúan localmente, tales
como los astringentes, antiperspirantes, irritantes, rubefacientes,
vesicantes, agentes esclerósicos [esclerosizantes], cáusticos,
escaróticos, agentes ceratolíticos, pantallas o filtros solares, y
una variedad de productos dermatológicos, incluyendo a los agentes
hipopigmentantes y antipruríticos. El término "agentes
aditivos", incluye adicionalmente a los biocidas tales como los
fungicidas, pesticidas, y herbicidas, promotores o inhibidores del
crecimiento de las plantas, conservantes, desinfectantes,
purificadores de aire, y nutrientes.
"Alquilo", denota un hidrocarbilo saturado,
lineal, que tiene desde uno hasta el número de átomos de carbono
designados, o un hidrocarbilo cíclico, ramificado, que tiene desde
tres hasta el número de de átomos de carbono designados (por
ejemplo, alquilo C_{1}-C_{4}). Los ejemplos de
alquilo, incluyen al metilo, etilo, n-propilo,
isopropilo, ciclopropilo, n-butilo, tert.-butilo,
ciclopropilmetilo y por el estilo.
"Alquileno", denota un radical divalente,
saturado, ramificado o no radicado, que tiene desde uno hasta el
número de átomos de carbono designados (por ejemplo, alquileno
C_{1}-C_{12}). Los ejemplos de alquileno,
incluyen al metileno (-CH_{2}-), etileno, (-CH_{2}CH_{2}-),
isopentileno
(-CH_{2}-CH(CH_{3})-CH_{2}-CH_{2}-,
n-octileno (-(CH_{2})_{8}-), y por el
estilo.
"Bioerosionable" y
"bioerosionabilidad", se refieren a la degradación, desmontaje,
digestión de los poli(orto-ésteres), mediante la acción del
entorno medioambiental, incluyendo la acción de los organismos
vivientes y, de una forma más notable, a un valor pH y a una
temperatura fisiológicas. Un principal mecanismo, para la bioerosión
de los poli(orto-ésteres), proporcionada aquí, es la
hidrólisis de las uniones entre las unidades del
poli(orto-éster), y dentro de éstas.
"Que comprende", es un término inclusivo,
interpretado como queriendo significar que contiene, que abarca, que
cubre, o que incluye los elementos listado a continuación del
término, pero que no excluye a otros elementos no citados.
"Liberación controlada", "liberación
sostenida", y términos similares, se utilizan aquí, para denotar
un modo de liberación del agente activo, que acontece cuando el
agente activo se libera del vehículo de suministro, a una tasa
determinada y controlable, durante un período o transcurso de
tiempo, más bien que dispensarse inmediatamente, en la aplicación o
inyección. La liberación controlada o sostenida, puede extenderse
durante horas, durante días, o durante meses, y puede variar en
función de numerosos factores. Para la composición farmacéutica
proporcionada aquí, en esta solicitud de patente, la tasa de
liberación, dependerá del tipo de excipiente seleccionado y de la
concentración del excipiente en la composición. Otro factor
determinante de la tasa de liberación, es la tasa de hidrólisis de
las uniones entre las unidades de poli(orto-éster), y dentro
de dichas unidades de poli(orto-éster). La tasa de
hidrólisis, a su vez, puede ser controlada mediante la composición
del poli(orto-éster), y el número de enlaces o eslabones
hidrolizables en el poli(orto-éster). Otros factores que
determinan la tasa de liberación, de un agente activo, de la
presente composición farmacéutica, incluyen al tamaño de partícula,
acidez del medio (bien ya sea interna, o bien ya sea externa a la
matriz), y las propiedades físicas y químicas del agente activo en
la matriz.
"Matriz", denota la estructura física del
poli(orto-éster), o copolímero de bloque, la cual retiene
esencialmente al ingrediente activo, de una forma que previene la
liberación del agente, hasta que el poli(orto-éster) o
copolímero de bloque, se erosione o se decomponga.
"PEG", significa polietilenglicol,
H-[OCH_{2}H_{2}]_{k}-OH, con un sufijo
numérico, que indica el peso molecular medio numérico, nominal,
M_{n}. A menos que el contexto lo requiera de otro modo, el
término "PEG", incluye también a los mono(alquil
C_{1}-C_{4})-éteres de polietilenglicol,
R-[OCH_{2}CH_{2}]_{k}-OH, en donde, R,
es alquilo C_{1}-C_{4}, a que, algunas veces, se
le hace referencia como "RPEG".
"POE", significa un
poli(orto-éster), o en el caso de los copolímeros de bloque,
una unidad de poli(orto-éster).
"Secuestración" o "secuestro", es el
confinamiento o retención del agente activo, en los espacios
internos de una matriz de poli(orto-éster), o de copolímero
de bloque. El secuestro de un agente activo, en el interior de una
matriz, puede limitar el efecto tóxico del agente, prolongar el
tiempo de vida de la acción del agente de una forma controlada,
permitir la liberación del agente en una ubicación o localización
definida, de una forma precisa, en un organismo, y proteger a los
agentes inestables, contra la acción del entorno medioambiental.
Una "cantidad terapéuticamente efectiva",
significa la cantidad que, cuando se administra a una animal, para
tratar una enfermedad, es suficiente como para efectuar el
tratamiento para la enfermedad.
"Tratar" o "tratamiento" (de) una
enfermedad, incluye la prevención de la enfermedad, evitando que
ésta ocurra en un animal que puede estar predispuesto a la
enfermedad, pero que no experimenta o exhibe todavía síntomas de la
enfermedad (tratamiento profiláctico), inhibiendo la enfermedad
(enlenteciendo o parando su desarrollo), proporcionando un alivio o
mitigación de los síntomas o efectos secundarios (incluyendo el
tratamiento paliativo), y mitigando o aliviando la enfermedad
(provocando la regresión de la enfermedad). Para los propósitos de
esta solicitud de patente, una "enfermedad", incluye al
dolor.
Una "unidad", denota un segmento individual
de una cadena de poli(orto-éster), la cual consiste en el
residuo de una molécula de di(ceteno-acetal)
y el residuo de un poliol.
Una unidad "que contiene
\alpha-hidroxiácido", denota una unidad, en
donde, A, es R^{1}, es decir, en la cual, el diol, se prepara a
partir de un \alpha-hidroxiácido o un diéster
cíclico de éste y un diol de la fórmula
HO-R^{6}-OH. La fracción del
poli(orto-éster), la cual es una unidad que contiene un
\alpha-hidroxiácido, afecta a la tasa de
hidrólisis (o bioerosionabilidad), del poli(orto-éster) o
copolímeros de bloque que lo contienen y, a su vez, a la tasa de
liberación del agente activo.
Una unidad "que contiene aminas", denota
una unidad, en donde, el diol, contiene por lo menos una
funcionalidad amina incorporado en éste, la cual es una de los dos
tipos de unidades, en donde, A, es R^{4}. La fracción del
poli(orto-éster), que son unidades que contienen amina,
afecta a la sensibilidad del pH, de la tasa de hidrólisis (o
bioerosionabilidad) del poli(orto-éster) o copolímero de
bloque que lo contiene y, a su vez, a la tasa de liberación del
ingrediente activo.
Unidades "duras o blandas", denotan
unidades individuales del poli(orto-éster), cuyas fracciones
relativas al poli(orto-éster) como un todo, determinan el
estado mecano-físico del poli(orto-éster) o
copolímero de bloque que lo contiene. Unidades "duras", son
unidades en donde, A, es R^{2}, y unidades "blandas", son
unidades en donde, A, es R^{3}.
Una unidad "de enlace de hidrógeno", denota
una unidad, en donde, el diol, contiene por lo menos un grupo
funcional, independientemente seleccionado de entre los grupos
amida, imida, urea, y uretano, el cual es uno de los dos tipos de
unidades, en donde, A, es R^{4}. La fracción del
poli(orto-éster), que son las unidades de enlace de
hidrógeno, determinan el estado mecano-físico del
poli(orto-éster) o copolímero de bloque que lo contiene.
"Vehículo o portador", denota un
ingrediente que se encuentra incluido en una composición tal como
una preparación farmacéutica o cosmética, por otras razonas
distintas que las correspondientes a un efecto terapéutico o
biológico. Las funciones servidas por los vehículos y portadores,
incluyen el transporte de un agente activo al sitio de interés, el
control de la tasa de acceso a éste, y la facilitación de la
aplicación del agente en la región en donde se necesita la
actividad. Los ejemplos de vehículos y portadores, incluyen a
sólidos, tales como las micropartículas, microesferas, barras y
obleas; y a semisólidos, que son susceptibles de poderse dispensar
mediante una jeringa o por el estilo, o mediante la aplicación
mediante untado o esparcimiento, con herramientas tales como la
consistente en una espátula.
Los rangos facilitados, tales como las
temperaturas, tiempos, tamaños, y por el estilo, deben considerarse
como siendo aproximados, a menos que se manifiesto
específicamente.
\vskip1.000000\baselineskip
Los poli(orto-ésteres), son de la fórmula
I
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en
donde,
n, es un número entero, de por lo menos 5;
R, es un enlace, -(CH_{2})_{a}-, ó
-(CH_{2})_{b}-O-(CH_{2})_{c}-;
en donde, a, es un número entero de 1 a 10, y b y c, son, de una
forma independiente, números enteros de 1 a 5;
R^{a}, es un alquilo
C_{1}-C_{4};
R^{b}, es hidrógeno o un alquilo
C_{1}-C_{4}; y
cada A, se selecciona, de una forma
independiente, de entre R^{1}, R^{2}, R^{3}, ó R^{4}, en
donde,
R^{1}, es:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en
donde,
p, es un número entero de 1 a 20;
R^{5}, es hidrógeno o alquilo
C_{1}-C_{4}; y
\newpage
R^{6}, es:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en
donde,
s, es un número entero de 0 a 30;
t, es un número entero de 2 a 200; y
R^{7}, es hidrógeno o alquilo
C_{1}-C_{4};
R^{2}, es:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
R^{3}, es:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en
donde,
x, es un número entero de 0 a 30;
y, es un número entero de 2 a 200;
R^{8}, es hidrógeno o alquilo
C_{1}-C_{4};
R^{9} y R^{10} son, de una forma
independiente, alquileno C_{1}-C_{12};
\global\parskip0.900000\baselineskip
R^{11}, es hidrógeno o alquilo
C_{1}-C_{6}, y R^{12}, es alquilo
C_{1}-C_{4}; o R^{11} y
R^{12},conjuntamente, son alquileno
C_{3}-C_{10}; y
R^{4}, es
- (i)
- el residuo de un diol que contiene por lo menos una funcionalidad amina, incorporado de éste; o
- (ii)
- el residuo de un diol, que contiene por lo menos un grupo funcional, independientemente seleccionado entre los grupos amida, imida, urea, y uretano.
\vskip1.000000\baselineskip
Debido al hecho de que, estos
poli(orto-ésteres), son polímeros, el número de unidades
repetitivas n, en el poli(orto-éster), representa
necesariamente el valor medio de una distribución, más bien que un
número exacto. De una forma similar, el número de grupos
\alpha-hidroxiácidos p, en las unidades que
contienen \alpha-hidroxiácidos, y el número de
grupos de óxido de etileno s, y x, en los grupos R^{6} y R^{3},
representan también necesariamente los valores medios de
distribuciones, más bien que números exactos.
La estructura del poli(orto-éster) de
utilidad aquí, en esta solicitud de patente, tal y como se muestra
en la figura I, es uno de los residuos alternativos de un
di(ceteno-acetal) y un diol, encontrándose
separado, cada par adyacente de los residuos de
(ceteno-acetal), por el residuo de un poliol, en una
forma de presentación de un diol. Los poli(orto-ésteres)
proporcionados aquí, se preparan mediante reacciones de condensación
entre di(ceteno-acetales) y polioles, en una
forma de presentación de diol, y la variación en estado
mecano-físico y tasa de hidrólisis
(bioerosionabilidad), se logra mediante la selección y el uso de una
combinación de diferentes tipos de dioles.
Los poli(orto-ésteres) pueden prepararse
de tal forma que, la tasa y el grado al cual éstos se hidrolizan,
mediante el contacto con fluidos corporales, a temperaturas
corporales y valores pH normales, puedan controlarse sin la adición
de ácido exógeno, mediante la incorporación de ésteres de
\alpha-hidroxiácidos, de cadena corta, tales como
los ésteres del ácido glicólico, copolímeros del ácido láctico o de
ácido glicólico-co-láctico, en la
cadena del poli(orto-éster), y la variación de la cantidad de
estos ésteres, con relación al poli(orto-éster), como un
todo.
En presencia de agua, estos ésteres, cuando se
incorporan en la cadena del poli(orto-éster), se hidrolizan
rápida y fácilmente, a una temperatura corporal de 37ºC, y a un
valor pH fisiológico, en una forma de presentación, a un valor pH
de 7,4, para producir los correspondientes
\alpha-hidroxiácidos. Los
\alpha-hidroxiácidos, actúan entonces en un
excipiente ácido, para controlar la tasa de hidrólisis del
poli(orto-éster). Cuando el poli(orto-éster) se
utiliza como vehículo o matriz que atrapa un ingrediente activo, la
hidrólisis de los poli(orto-ésteres), provoca la liberación
del agente activo.
Los poli(orto-ésteres) que tienen un
mayor porcentaje molar de las unidades "que contienen
\alpha-hidroxiácidos", tendrán una mayor tasa
de bioerosinabilidad. En una forma de prestación, los
poli(orto-ésteres) para una tasa incrementada de
degradación, son aquéllos, en los cuales, el porcentaje molar de las
unidades "que contienen
\alpha-hidroxiácidos", es el correspondiente a
un valor de por lo menos de un 0,1% molar, por ejemplo, el
correspondiente a un porcentaje molar del 0,1-99%
molar, tal como, por ejemplo, de aproximadamente un
0,5-50% molar y, en otra forma de presentación, el
correspondiente a un porcentaje molar del 1-30%
molar, como por ejemplo, del 5-30% molar, incluyendo
el porcentaje molar de aproximadamente un 10-30%
molar.
El uso, en estos poli(orto-ésteres), de
dioles que contienen funcionalidades amina, provoca el que los
poli(orto-ésteres), se conviertan en más sensibles al valor
pH, que los poli(orto-ésteres) que no contienen tales tipos
de dioles y, así, de este modo, que hidrolicen todavía más rápida y
fácilmente, a un valor pH bajo, que a un valor pH alto. Esto es
así, por ejemplo, en un entorno medioambiental acuoso, ácido, tal y
como se encuentra en el interior de las células de los animales, y
permite el que, los poli(orto-ésteres), sean relativamente
estables, dentro del entorno medioambiental extracelular existente
en el interior de un animal, como por ejemplo, dentro de la sangre,
pero permite, también, el que hidrolicen rápidamente en el entorno
medioambiental intracelular. Esto convierte a estos
poli(orto-ésteres), en apropiados, en una forma de
presentación para el suministro de agentes activos, en el interior
de la célula.
Los poli(orto-ésteres que tienen un alto
porcentaje molar de las unidades "que contienen amina", tendrán
una tasa de bioerosinabilidad, que es más sensible al pH, que los
poli(orto-ésteres) "que no contienen amina", y que se
incrementa, a un bajo valor pH. En una forma de presentación, los
poli(orto-ésteres), para una mayor sensibilidad al valor pH,
son aquéllos, en los cuales, el porcentaje molar de las unidades
"que contienen amina" es el correspondiente a un rango
comprendido dentro de unos márgenes situados entre aproximadamente
el 0,1-99,9% molar, en otra forma de presentación,
entre aproximadamente el 1-80% molar, por ejemplo,
aproximadamente el 5-50% molar, incluyendo, el
correspondiente a aproximadamente el 10-30%,
molar.
Adicionalmente, además, el estado
mecano-físico del poli(orto-éster), puede
también controlarse. Esto se logra mediante la inclusión de los
residuos de ciertos dioles, en porciones seleccionadas, con relación
al poli(orto-éster), como un todo. Así, por ejemplo, un alto
contenido del residuo 1,4-ciclohexanodimetanol (como
el isómero trans, o como la mezcla de de los isómeros cis/trans), o
un diol "duro" similar, o un diol "de enlace de
hidrógeno", con relación a un diol "blando" (cuya
definición, se proporciona posteriormente, abajo, a continuación),
produce una cadena de polímero relativamente rígida, y una
substancia más sólida, y mediante la disminución del contenido del
diol "duro" y de "enlace de hidrógeno", con relación al
diol "blando", el poli(orto-éster), cambiará
progresivamente, a través de las etapas de un termoplástico rígido,
un termoplástico blando, un material sólido de bajo punto de fusión
a un material parecido a un ungüento (liquido viscoso), y
cualesquiera etapas intermedias entre éstas.
\global\parskip1.000000\baselineskip
Expresado en términos de porcentaje molar de la
unidad "dura" o "de enlace de hidrógeno", con relación al
poli(orto-éster), como un todo, en una forma de presentación,
los poli(orto-ésteres) para composiciones líquidas o del
tipo parecido a un ungüento, son aquéllos, en donde, la unidad
"dura" o "de enlace de hidrógeno", constituye un
porcentaje molar correspondiente a un valor del 20% molar, o menos.
Del mismo modo, en una forma de presentación, los
poli(orto-ésteres) para composiciones más sólidas, son
aquéllos en donde, la unidad "dura" o "de enlace de
hidrógeno", constituye un porcentaje molar correspondiente a un
valor del 60% molar, o más.
Así, de este modo, ambas características del
poli(orto-éster) preparado a partir de la reacción entre el
di(ceteno-acetal) de la fórmula III, y una
mezcla de los dioles, se controlan mediante el factor de relación de
las cantidades de los dos o cuatro tipos de dioles en la mezcla de
dioles.
Con respecto a la unidad individual "que
contiene \alpha-hidroxiácido", p, en una forma
de presentación, es de un valor que va de 1 a 6, en otra forma de
presentación, tiene un valor de 1 a 4, en otra forma de
presentación, tiene un valor de 1 ó 2, y en otra forma de
presentación, tiene un valor de 1; R^{5}, en una forma de
presentación, es hidrógeno o metilo y, en otra forma de
presentación, es hidrógeno; R^{6}, en una forma de presentación,
es
y en las definiciones anteriormente
facilitadas, arriba para R^{6}, s, en una forma de presentación,
es de 2 a 12, en otra forma de presentación, es de 2 a 6 y, en otra
forma de presentación, es de 2; R^{7}, en una forma de
presentación, es hidrógeno y, t, en una forma de presentación, es de
4 a 12, en otra forma de presentación, es de 4 a 6 y, en otra forma
de presentación, es
6.
Con respecto a la unidad "dura" individual,
R^{2}, en una forma de presentación, es ciclohexanodimetanol.
Con respecto a la unidad "blanda"
individual, R^{3}, en una forma de presentación, es
en donde, x, en una forma de
presentación, es de 2 a 12, en otra forma de presentación, es de 2 a
6 y, en otra forma de presentación, es 2. R^{8}, en una forma de
presentación, es hidrógeno, y en otra forma de presentación, es de
4 a 12, por ejemplo, 10; de otro modo, R^{9} y R^{10}, en una
forma de presentación, son idénticas, en otra forma de
presentación, son un alquileno C_{4}-C_{12} y,
en otra forma de presentación, son un alquileno
C_{6}-C_{12} no ramificado. R^{11}, en una
forma de presentación, es hidrógeno y, R^{12}, en una forma de
presentación, es
metilo.
Con respecto a la unidad "que contiene
amina", individual, los dioles de la fórmula
HO-R^{4}-OH, incluyen dioles
alifáticos de 2 a 20 átomos de carbono, incluyendo, en una forma de
presentación, de 2 a 10 átomos de carbono, interrumpido por uno o
dos grupos amina, y aminas di(hidroxi)- ó
bis(hidroxialquil)-cíclicas, que tienen de 4
a 20 átomos de carbono o de nitrógeno entre los grupos hidroxi y,
teniendo, en una forma de presentación, de 4 a 10 átomos de carbono
o de nitrógeno entre los grupos hidroxi; y los grupos amina, son
secundarios o, en una forma de presentación, son grupos amina,
terciarios.
En una forma de presentación, los
poli(orto)ésteres, son aquéllos, en donde, uno o más de los
siguientes criterios, son ciertos:
(1) n, es un número entero de 5 a 500, siendo,
en una forma de presentación, de 20 a 500, incluyendo de 30 a
300;
(2) R, es -CH_{2}OCH_{2}-;
(3) R^{a}, es alquilo
C_{2}-C_{4}, incluyendo etilo; y
(4) R^{b}, es etilo;
y las proporciones de las unidades
individuales, son tal y como se han indicado anteriormente,
arriba.
El ámbito de la presente revelación, incluye
todas las combinaciones de las formas de presentación anteriormente
facilitadas, arriba.
Loa poli(orto-ésteres), se preparan según
los procedimientos descritos en las patentes estadounidenses U.S.
nº 4.764.364, U.S. nº 4.855.132 y U.S. nº 5.968.543. De una forma
específica, los poli(orto-ésteres), se preparan mediante la
reacción de un di(ceteno-acetal) de la
fórmula III:
\vskip1.000000\baselineskip
en donde, L, es hidrógeno o un
alquilo
C_{1}-C_{3},
con un diol de la fórmula
HO-R^{1}-OH, y opcionalmente, por
lo menos un diol de las fórmulas
HO-R^{2}-OH,
HO-R^{3}-OH,y
HO-R^{4}-OH.
Para formar el poli(orto-éster),
utilizando una mezcla de varios tipos de dioles, la mezcla, se forma
con proporciones seleccionadas, basadas en las características
deseadas del poli(orto-éster). El uso de cantidades
crecientes de dioles, en los cuales, A es R^{1}, incrementa la
bioerosionabilidad del poli(orto-éster), y el uso de tales
tipos de dioles, en los cuales, R^{6}, es una porción de óxido de
polietileno o un alcano, incrementa la blandura o elasticidad del
polímero; el uso de cantidades incrementantes de dioles, en los
cuales A, es R^{2}, incrementa la dureza del
poli(orto-éster); y el uso de dioles, en los cuales, A, es
R^{3}, incrementa la blandura o elasticidad del
poli(orto-éster), especialmente, cuando estos dioles son
polietilenglicoles de bajo peso molecular o dioles alifáticos. El
uso dioles que contienen aminas, incrementa la sensibilidad al
valor pH de la bioerosionabilidad o biodegradabilidad del
poli(orto-éster), incrementándose ésta a un valor pH bajo, y
el uso de dioles que enlazan hidrógeno, incrementa la dureza del
poli(orto-éster).
La preparación de los
di(ceteno-acetales), como aquéllos de la
fórmula III, se dan a conocer en las patentes estadounidenses U.S.
nº 4.304.767, U.S. nº 4.532.335, y U.S. nº 5.968.543; y ésta, será
conocida por parte de una persona comúnmente experimentada en el
arte especializado de la técnica. Un procedimiento típico, es la
condensación de un bis(diol) de la fórmula IV:
con dos equivalentes de un
2-halocarboxaldehído-dialquilacetal,
tal como el
2-bromoacetaldehído-dietilacetal,
seguido de deshidrogenación, para proporcionar el
di(ceteno-acetal). La condensación de un
glicol con dietilbromo-acetales, se describe por
parte de Roberts et al., en J. Am. Chem. Soc., 80,
1247-1254 (1958), y la deshidrogenación, se
describe por parte de Beyerstedt et al., en J. Chem. Soc. 58,
529- 553
(1936).
Los di(ceteno-acetales),
pueden también preparase mediante la isomerización de
di(vinil-acetales), preparados, por ejemplo,
mediante la condensación del bis(diol) de la fórmula IV, con
dos equivalentes de un aldehído vinílico, tal como la acroleína o
el crotonaldehído, o sus dialquilacetales, tal como el
acroleindimetilacetal y, tales reacciones de condensación, son bien
conocidas. Por ejemplo, Crivello et al., J. Polymer Sci. Part
A: Polymer Chemistry (J. Polymer. Sci., Parte A: química de
polímeros), 34, 3091-3102 (1996), dan a conocer la
preparación de un gran número de ceteno-acetales y
di(ceteno-acetales), incluyendo a los
2,2'dietiliden-4,4'-bis[1,3]dioxolano),
y
3,9-dietiliden-2,4,8,10-tetraoxoaspiro[5,5]undecano
(DETOSU), en cada caso, mediante la preparación del correspondiente
di(vinil-acetal), a partir del relevante
tetraol y acroleína, e isomerización con dicloruro de
tris(trifenilfosfino)-rutenio.
La isomerización, puede llevarse a cabo mediante
cualquiera de los varios procedimientos conocidos en el arte
especializado de la técnica. Éstos incluyen, adicionalmente al uso
del bicloruro de
tris(trifenilfosfino)-rutenio, anteriormente
mencionado, inmediatamente arriba, la isomerización en soluciones de
metal alcalino -n-alquilo inferior/amina primaria
solubles en agua (según la patente estadounidense U.S. nº
4.513.143), y en soluciones de alcóxido de metal
alcalino/etilenamina (según la patente estadounidense U.S. nº
4.532.335). Un procedimiento adicional de isomerización, es la
fotoisomerización, en presencia de un sensibilizador, tal como un
compuesto organometálico de metal de transición, (por ejemplo,
hierro-pentacarbonilo), en un disolvente consistente
en alcano (por ejemplo, pentano, hexano, o heptano), bajo una
atmósfera inerte.
El bis(diol) de la fórmula IV, en donde,
R es un enlace o eslabón, y cada R^{b}, es hidrógeno, puede
prepararse mediante la reducción del
1,1,2,2-etanotetracarboxilato de tetrametilo,
comercialmente obtenible en el mercado, de procedencia de la firma
Aldrich, con un agente reductor, tal como el LiAlH_{4}, en un
disolvente, tal como el éter de dietilo, en una forma de
presentación, a una temperatura reducida, tal como la
correspondiente a un valor de 0ºC, para proporcionar el
bis(diol). Una reducción de este tipo, se describe por parte
de Haydock et al., en J. Med. Chem. 15:
447-448 (1972), para la reducción del
1,1,4,4-butanotetracarboxilato de tetrametilo.
Los bis(dioles) de la fórmula IV, en
donde, R, es -(CH_{2})_{a}-, y cada R^{b} es hidrógeno,
pueden preparase mediante la reacción de un
\alpha,\omega-dihaloalcano de la fórmula
X-(CH_{2})_{a}-X, en donde, X, es Cl ó
Br, tal como 1,3-dibromopropano ó
1,5-dibromopentano, con un
dialquil-malonato, de la fórmula
CH_{2}(COOR^{3})_{2}, en donde, R^{3}, es
alquilo C_{1}-C_{4}, en presencia de una base
fuerte, tal como alcóxidos de metal alcalino o de metal
alcalinotérreo (por ejemplo, etóxido de sodio o de magnesio), en un
disolvente, tal como un alcanoílo inferior (por ejemplo, etanol),
para proporcionar el
\alpha,\alpha,\omega,\omega-alcanoetracarboxilato
de tetraalquilo. Un acoplamiento de este tipo, es el que se
describe en Meincke et al., J. Amer. Chem. Soc., 57, 1133
(1935), para la preparación del
1,1,4,4-butanotetracarboxilato de tetraetilo, a
partir de dietil-manolato y
1,2-dibromoetano, en presencia de etóxido de
magnesio, en etanol. El tetracarboxilato de este modo formado, se
reduce, a continuación, para producir el bis(diol). Otros
bis(dioles), en donde, cada R^{b}, no es hidrógeno, pueden
prepararse a partir de los correspondientes
dialquil-alquil-malonatos, también
comercialmente obtenibles en el mercado, de procedencia de la firma
Aldrich. El bis(diol) de la fórmula IV, en donde, R, es
-CH_{2}-, y cada R^{b}, es hidrógeno, puede también prepararse,
mediante la reacción de formaldehído y un
dialquil-malonato, tal como el malonato de alquilo,
como se describe por parte de Haworth, en J. Chem. Soc.,73:
330-345 (1898), seguido de la reducción del
1,1,3,3-propanotetracarboxilato de tetraetilo, de
este modo formado, para proporcionar el bis(diol).
Los bis(dioles) de la fórmula IV, en
donde, R, es
-(CH_{2})_{b}-O-(CH_{2})_{c},
pueden prepararse mediante un procedimiento similar, reemplazando
el \alpha,\omega-dihaloalcano, con un
di(\omega-haloalquil)éter de la fórmula
X-(CH_{2})_{b}-O-(CH_{2})_{c}-X,
en donde, X, es Cl ó Br.
El bis(diol) de la fórmula IV, en donde,
R, es -CH_{2}-O-CH_{2}-, y cada
R^{2}, es etilo, es di(trimetilolpropano), y es
comercialmente obtenible en el mercado, de procedencia de la
firmaAldrich y de procedencia de la firma Perstorp. Los
di(vinil-acetales) de la fórmula II, en
donde, R, es -CH_{2}-O-CH_{2}-,
y cada R^{2}, es H, metilo, ó etilo, pueden también prepararse a
partir de trimetilolmetano, trimetiloletano, y trimetilolpropano,
comercialmente obtenibles en el mercado, de la siguiente forma:
en donde, el trimetilolpropano, en
primer lugar, se convierte al vinil-acetal, mediante
reacción con un aldehído vinílico o su
dialquil-acetal
(acrolín-dietilacetal, es el que se muestra) y, a
continuación, algunos de los alcoholes resultantes, se convierten
en un grupo saliente, tal como el tosilato (que se muestra), u otro
alcano- ó areno-sulfonato, y el compuesto, se trata
con base y alcohol, para formar el
di(vinil-acetal).
La rigidez o flexibilidad del
poli(orto-éster), se determina mediante las proporciones de
unidades "dura" y "blanda", en la estructura del
poli(orto-éster), lográndose una mayor rigidez, mediante la
inclusión de proporciones mayores de la unidades "duras", en el
poli(orto-éster).
Los dioles de las fórmulas
HO-R^{1}-OH,
HO-R^{2}-OH, y
HO-R^{3}-OH, se preparan en
concordancia con procedimientos conocidos en el arte especializado
de la técnica, y tal y como se describen, por ejemplo, en las
patentes estadounidenses U.S. nº 4.549.010 y U.S. nº 5.968.543.
Algunos de los dioles, son comercialmente obtenibles en el
mercado.
El diol de la fórmula
HO-R^{1}-OH, puede prepararse
procediendo a hacer reaccionar un diol de la fórmula
HO-R^{6}-OH, con
0,5-10 equivalentes molares de un diéster cíclico de
un \alpha-hidroxiácido, tal como un láctido ó
glicólido, y permitiendo que, la reacción, se realice a una
temperatura de 100-200ºC, durante un transcurso de
tiempo de aproximadamente 12-48 horas. Si bien no
son necesarios disolventes, para la realización de esta reacción,
pueden no obstante utilizarse disolventes orgánicos, tales como los
consistentes en una dimetilacetamida, dimetilsulfóxido,
dimetilformamida, acetonitrilo, pirrolidona,
tetra-hidrofurano, y éter de metilbutilo. Los
dioles de la fórmula HO-R^{2}-OH,
son generalmente susceptibles de poderse obtener comercialmente, en
el mercado. Los dioles de la fórmula
HO-R^{3}-OH, son comercialmente
obtenibles en el mercado o, su preparación, se discute, de una
forma general, en la patente estadounidense U.S. nº 5.968.543,
procediendo a hacer reaccionar éter divinílico, con un exceso de un
diol apropiado.
Los dioles de la fórmula
HO-R^{4}-OH, que contienen dioles,
son dioles que contienen por lo menos una amina secundaria o, en
una forma de presentación, una amina terciaria. Éstos incluyen, a
los dioles, en donde, R^{4}, es una amina, tal como R'NR''R'' ó
R'N=R'', en donde, cada R' ó R'' es, de una forma independiente, un
hidrocarbilo de cadena lineal o ramificada, alifático, aromático ó
aromático/alifático, en cual se encuentra enlazado uno de los
grupos hidroxi del diol y, opcionalmente, en donde, R' y R'', se
encuentran enlazados, de tal forma que, la amina, es una amina
cíclica, especialmente, un alquilo de cadena lineal o ramificada, de
2 a 10 átomos, y, de una forma más especial, de 2 a 5 átomos de
carbono y, R, es hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6},
arilo C_{1}-C_{6}, o aralquilo, especialmente,
alquilo y, especialmente, metilo. Otros dioles, incluyen a aquéllos,
en donde se encuentran presentes dos de tales grupos amina,
incluyendo en la misma amina cíclica. Así, de este modo, los dioles
cíclicos basados en aminas cíclicas, de la fórmula
HO-R^{4}-OH, que son
representativos, incluyen a las aminas cíclicas
(di(hidroxi)- ó
bis(hidroxialquil)-sustituidas, tales como
las corres-pondientes a las piridina, piperidina,
piridazina, pirimidina, pirazina, piperazina, y por es estilo,
sustituidas. Algunos dioles representativos de la fórmula
HO-R^{4}-OH, incluyen a las
N,N-bis(2-hidroxietil)amina,
N,N-bis(2-hidroxietil)anilina,
N-metil-N,N-bis(2-hidroxietil)-amina,
N-butil-N,N-bis(2-hidroxietil)-amina,
N-propil(N,N-bis(2-hidroxietil)amina,
N-2-propil-N,N-bis(2-hidroxietil)-amina,
N-ciclohexil-N,N-bis(2-hidroxietil)amina,
N-bencil-N,N-bis(2-hidroxietil)amina,
3-dimetilamino-1,2-propanodiol,
3-(tert.-butilamino)-1,2-propanodiol,
1,4-bis(2-hidroxietil)-piperidina,
1,4-bis(2-hidroxietil)piperazina,
1,4-bis-(hidroximetil)piperazina,
7-(2,3-dihidroxipropil)teofilina,
3,6-dihidroxipiridazina,
2,3-dihidroxipiridina,
2,4-di-hidroxi-piridina,
2,6-dihidroxipiridina,
4,6-dihidroxi-pirimidina,
N-etil-N,N-bis(2-hidroxietil)amina,
y por el estilo. Tales tipos de dioles, incluyen a aquéllos que
contienen ambos tipos de aminas, las aminas secundarias y las
aminas terciarias y, en otra forma de presentación, incluyen a los
que contienen aminas terciarias. Los polioles que contienen aminas,
incluyen a los
N-3-hidroxipropil-N,N-bis(2-hidroxietil)amina,
1,3-bis[tris-(hidroximetil)metilamino]-propano,
2,2-bis(hidroximetil)-2,2-2''-nitrilotrietanol,
tris-(2-hidroxietil)amina,
tris(3-hidroxipropil)amina, y por el
estilo. Estos dioles, según se conoce en el arte especializado de la
técnica, se reportan en síntesis y, muchos de ellos, son
comercialmente obtenibles en el mercado.
Los dioles con enlaces de hidrógeno, incluyen a
los dioles, en donde, R^{4}, es R'C(=O)NR''R'(amida),
R'C(=O)NR''C(=O)R'(imida),
R'NR''C(=O)NR''R'(urea), y R'OC(=O)NR''R'(uretano), en
donde, cada una de la R' es, de una forma independiente, un
hidrocarbilo alifático, aromático o aromático/alifático, de cadena
lineal o ramificada, especialmente, un hidrocarbilo de cadena
lineal o ramificada, de 2 a 22 átomos de carbono, de una forma
especial, de 2 a 10 átomos de carbono y, R'', es hidrógeno, ó
alquilo C_{1}-C_{4}, especialmente, hidrógeno o
metilo, de una forma especial, hidrógeno. Algunos dioles
representativos de la fórmula
HO-R^{4}-OH, incluyen a la
N,N'-bis(2-hidroxietil)tereftalamida,
diimida
N,N'-bis(2-hidroxietil)pirometílica,
1,1'-metiliden-(p-fenilen)bis[3-(2-hidroxietil)urea],
N,N'bis(hidroxietil)-oxamida,
1,3-bis(2hidroxietil)urea,
3-hidroxi-N-(2-hidroxietil)propionamida,
4-hidroxi-N-(3-hidroxipropil)-butiramida,
y
bis(2-hidroxietil)etilendicarbamato.
Estos dioles, son conocidos, en el arte especializado de la técnica,
a raíz de síntesis reportadas y, muchos de ellos, son
comercialmente obtenibles en el mercado. Los dioles representativos
de la fórmula
HO-(CH_{2})_{n}-NHCO-(CH_{2})_{m}-OH,
en donde, n, es un número entero de 2 a 6 y m, es un número entero
de 2 a 5, se realizan mediante la reacción de
2-aminoetanol, 3-aminopropanol,
4-aminobutanol, 5-aminopentanol, ó
6-aminohexanol, con
\beta-propiolactona,
\gamma-butirolactona,
\delta-valerolactona ó
\epsilon-caprolactona. Los dioles representativos
de la fórmula
HO-(CH_{2})_{n}-NHC(=O)O-(CH_{2})_{m}-OH,
en donde, n y m son, cada una de ellas, un número entero, se
realizan mediante la reacción de los mismos aminoalcoholes como los
que se han mencionado anteriormente, arriba, con carbonatos cíclicos
de la fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
tal como el carbonato de etileno.
Los dioles de bis-amida de la fórmula
HO-A-NHC(O)-B-C(=C)NH-A-OH,
se preparan mediante la reacción de un diácido, opcionalmente, en
forma activada, tal como el dihaluro de diacilo, con dos
equivalentes de una hidroxi-amina. Otros
procedimientos para la preparación de los dioles de la fórmula
OH-R^{4}-OH, son conocidos, en el
arte especializado de la
técnica.
Una vez realizados, el diol o los dioles de la
fórmula HO-R^{1}-OH,
HO-R^{2}-OH,
HO-R^{3}-OH, y
HO-R^{4}-OH, en las deseadas
proporciones, se mezclan con un
di(ceteno-acetal) de la fórmula III, en un
valor de relación de 1 : 1, del número total de moles de
di(ceteno-acetal), con respecto al número
total de moles de dioles, en un disolvente apropiado, a la
temperatura ambiente. La reacción de condensación entre el
di(ceteno-acetal) y los dioles, se lleva a
cabo en unas condiciones correspondientes a las que se describen,
por ejemplo, en las patentes estadounidenses U.S. nº 4.764.364,
U.S. nº 4.855.132 y U.S. nº 5.968.543, y que se conocen bien, por
parte de aquéllas personas experimentadas en el arte especializado
de la técnica; y serán también rápida y fácilmente evidentes, a
raíz de las estructuras de los reactivos, en sí mismas. Los
disolventes apropiados, son los disolventes apróticos, tales como
la dimetilacetamida, el dimetilsulfóxido, la dimetilformamida, el
acetonitrilo, la acetona, el acetato de etilo, la pirrolidona, el
tetrahidrofurano, el éter metilbutílico, y por el estilo. Para esta
reacción, no se necesitan catalizadores pero, cuando se utilizan,
los catalizadores apropiados, son el yodo en piridina, ácido
p-toluenosulfónico; ácido salicílico, ácidos de
Lewis (tales como el tricloruro de boro, trifluoruro de boro,
tricloruro-eterato de boro,
trifluoruro-eterato de boro, oxicloruro estánnico,
oxicloruro de fósforo, cloruro de zinc, pentacloruro de fósforo,
pentafluoruro de antimonio, octoato estannoso, cloruro estánnico,
dietil-zinc, y mezclas de éstos); y catalizadores de
Bronsted (tales como el ácido polifosfórico, ácido
poliestireno-sulfónico reticulado, gel de sílice, y
mezclas de entre éstos). Una cantidad típica de catalizador
utilizada, es la correspondiente a un porcentaje de aproximadamente
un 0,2%, en peso, con relación al
di(ceteno-acetal). Pueden también utilizarse
cantidades más pequeñas o más granes, tales como las
correspondientes a unos porcentajes comprendidos dentro de unos
márgenes que van desde aproximadamente un 0,005% a aproximadamente
un 2,0%, en peso, con relación al
di(ceteno-acetal). Una vez que se ha
completado la reacción, la mezcla de reacción, se deja enfriar, y
se concentra mediante rotoevaporación, bajo la acción de vacío,
para un poli(orto-éster) semisólido, o mediante precipitación
en un no disolvente, tal como un alcanol (por ejemplo, metanol,
etanol, y por el estilo), o un alcano (por ejemplo, hexanos,
heptanos, y por el estilo), para un poli(orto-éster sólido).
El poli(orto-éster), puede adicionalmente secarse, bajo la
acción de vacío, a una temperatura elevada.
Se abarca aquí, también, a los
poli(orto-ésteres) reticulados que se preparan mediante el
empleo de unos o más polioles, que tienen más de dos grupos
funcionales. Tales tipos de poli(orto-ésteres) reticulados,
pueden prepararse procediendo, en primer lugar, a hacer reaccionar
el di(ceteno-acetal) con un diol, en el cual,
A, es R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, ó una mezcla de estos,
seguido de la adición de un poliol o polioles, que tenga(n)
más de dos grupos funcionales hidroxilo. De una forma alternativa,
el poliol o los polioles que tenga(n) más de dos grupos
hidroxilo, puede(n) añadirse simultáneamente con los dioles.
Los polioles que tengan más de dos grupos funcionales hidroxilo,
apropiados para la separación de los poli(orto-ésteres)
reticulados, pueden ser del tipo de cadena lineal o de cadena
reticulada, incluyendo a los compuestos polihidroxilícos, tales
como el 1,2,3-propanotriol,
1,2,5-pentanotriol,
1,2,6-hexanotriol,
1,3,5-pentanotriol,
1,2,4-butanotriol,
1,4,7-heptanotriol,
1,5,10-decanotriol,
1,5,12-dodecanotriol,
1,2,3,4,5,6-hexano-hexol, o tales
tipos de compuestos hidroxilo que contienen amina, como la
tris(2-hidroxietil)amina, y
semejantes. Otros polioles representativos de este tipo, son los
que se describen en la patente estadounidense U.S. nº 4.304.767. Las
condiciones de reacción (por ejemplo, disolventes y temperaturas de
reacción que sean adecuadas), y procedimientos para la preparación
de los poli(orto-ésteres) que emplean únicamente los dioles,
se describen, también, en las patentes estadounidenses U.S nº
4.304.767 y U.S. nº 5.968.543.
Los poli(orto-ésteres), pueden también
prepararse mediante la reacción del
di(ceteno-acetal), con el diol o los dioles
elegido(s), bajo unas condiciones similares, pero en
presencia de un "agentes de paro de la cadena" (es decir, un
reactivo que termina la formación de la cadena del
poli(orto-éster)). Los agentes de paro de la cadena que son
apropiados, son los alcanoles C_{5}-C_{20},
especialmente, los alcanoles C_{10}-C_{20}. El
agente de paro de la cadena es, en una forma de presentación
presente, en un porcentaje molar del 1-20% molar,
en base al di(ceteno-acetal). El
poli(orto-éster) de esta forma preparado, tiene bajos pesos
moleculares, con una dispersión de peso molecular más baja que las
de los que se preparan mediante la reacción de los
di(ceteno-acetales) con únicamente
dioles.
Se incluyen, aquí, a los
poli(orto-ésteres) que contienen todos los tipos de unidades,
así como los poli(orto-ésteres) que contienen únicamente
una, dos, tres, o cuatro tipos de unidades. Se incluyen también,
aquí, los poli(orto-ésteres), preparados a partir de mezclas
de unidades que contienen uno o más dioles del mismo tipo. Se
incluyen también aquí, adicionalmente, los
poli(orto-ésteres) que contienen trioles o polioles
superiores y/o "mono-alcoholes" de "agentes
de paro de la cadena", tal y como se han descrito anteriormente,
arriba.
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En un quinto aspecto de la invención, en ésta,
se proporcionan copolímeros de bloque de fórmula X, de fórmula Y, y
de fórmula Z:
- R^{A}-[OCH_{2}CH_{2}]_{f}-[POE]_{g}-H
- (X),
- R^{A}-[OCH_{2}CH_{2}]_{f}-[POE]_{g}-[OCH_{2}CH_{2}]_{h}-OR^{B}
- (Y),
- H-A-[POE]_{g}-[OCH_{2}CH_{2}]_{h}-[POE]_{j}-H
- (Z),
en
donde,
R^{A}, es alquilo
C_{1}-C_{4};
R^{B}, es alquilo
C_{1}-C_{4};
f y h son, de una forma independiente, un número
entero de 2 a 1000;
g y j son, de una forma independiente, un número
entero, de 2 a 200;
\newpage
POE es una unidad poli(orto-éster) de la
fórmula II;
\vskip1.000000\baselineskip
en
donde,
R, es un enlace, -(CH_{2})_{a}-, ó
-(CH_{2})_{b}-O-(CH_{2})_{c}-;
en donde, a, es un número entero de 1 a 10, y b y c, son, de una
forma independiente, números enteros de 1 a 5;
R^{a}, es un alquilo
C_{1}-C_{4};
R^{b}, es hidrógeno o un alquilo
C_{1}-C_{4}; y
cada A, se selecciona, de una forma
independiente, de entre R^{1}, R^{2}, R^{3}, ó R^{4}, en
donde,
R^{1}, es:
\vskip1.000000\baselineskip
en
donde,
p, es un número entero de 1 a 20;
R^{5}, es hidrógeno o alquilo
C_{1}-C_{4}; y
R^{6}, es:
\vskip1.000000\baselineskip
en
donde,
s, es un número entero de 0 a 30;
t, es un número entero de 2 a 200; y
R^{7}, es hidrógeno o alquilo
C_{1}-C_{4};
R^{2}, es:
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\vskip1.000000\baselineskip
R^{3}, es:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en
donde,
x, es un número entero de 0 a 30;
y, es un número entero de 2 a 200;
R^{8}, es hidrógeno o alquilo
C_{1}-C_{4};
R^{9} y R^{10} son, de una forma
independiente, alquileno C_{1}-C_{12};
R^{11}, es hidrógeno o alquilo
C_{1}-C_{6}, y R^{12}, es alquilo
C_{1}-C_{4}; o R^{11} y
R^{12},conjuntamente, son alquileno
C_{3}-C_{10}; y
R^{4}, es
- (i)
- el residuo de un diol que contiene por lo menos una funcionalidad amina, incorporado en éste; o
- (ii)
- el residuo de un diol, que contiene por lo menos un grupo funcional, independientemente seleccionado entre los grupos amida, imida, urea, y uretano.
\vskip1.000000\baselineskip
Debido al carácter polimérico de estas
moléculas, el número de unidades repetitivas dentro de los bloques
f, g, h y j, representa necesariamente valores medios de las
distribuciones, más bien que números exactos; y en una forma de
presentación, cuando f y h, ó g y j, se describen como siendo las
mismas, ello indica el hecho de que, los valores medios de f y h, o
de g y j, deben ser aproximadamente los mismos. De una forma
similar, las longitudes de otras cadenas poliméricas de
poli(etilen-glicol) de R^{6}; del diol de
cadena larga de R^{6}; y del grupo
poli(\alpha-hidroxiácido), con R^{1},
representan necesariamente valores medios de distribuciones, más
bien que números exactos.
Los copolímeros de bloque, son copolímeros de
bloque AB (fórmula AB), ABA (fórmula Y) y BAB (fórmula Z), en los
cuales, los bloque A, son poli(etilen-glicol)
hidrofílico y, los bloques B, son poli(orto-éster)
hidrofóbico. Dentro de éstos, los bloques de
poli(orto-éster), se encuentran compuestos de residuos
alterantes de di(ceteno-acetal) y un
diol.
Las propiedades de los copolímeros de bloque,
incluyendo a ambas, las propiedades mecanofísicas y las propiedades
de bioerosionabilidad y biodegradación, se determinan mediante el
tipo de copolímero de bloque, bien ya del tipo dibloque AB, del
tipo tribloque ABA, o del tipo tribloque BAB, la longitud de los
bloques PEG y POE, y del diol o los dioles utilizados en los
bloques PEG (en una forma de presentación, la proporción del diol,
en la fórmula general HO-R^{1}-OH,
usada en los bloques POE).
\newpage
En una forma de presentación, los copolímeros de
bloque, son aquéllos en donde, uno o más de los siguientes
criterios, son ciertos:
(1) f y h son, de una forma independiente, un
número entero de 10 a 500, incluyendo, de 50 a 250, por ejemplo,
100, para una suministro micelar; y f y h son, de una forma
independiente, un número entero de 50 a 1000, incluyendo, de 100 a
1000, por ejemplo, de 250 a 1000, para matrices bioerosionables; y f
y h son, en una forma de presentación, las mismas, si ambas se
encuentran presentes.
(2) g y j son, de una forma independiente, un
número entero de 5 a 500, incluyendo, de 10 a 50, por ejemplo, 15,
para una suministro micelar; y g y j son, de una forma
independiente, un número entero de 10 a 200, incluyendo, de 20 a
200, por ejemplo, de 50 a 200, para matrices bioerosionables; y g y
j son, en una forma de presentación, las mismas, si ambas se
encuentran presentes.
(3) AB y R^{B}, son metilo;
(4) R, es -CH_{2}OCH_{2}-;
(5) R^{a}, es alquilo
C_{2}-C_{4}, incluyendo etilo; y
(6) R_{b}, es etilo;
y las proporciones de las unidades
individuales, son tal y como se han indicado anteriormente, arriba,
para los
poli(orto-ésteres).
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La discusión, aquí, de los copolímeros de
bloque, incluye a todas las combinaciones de las formas anteriores
de presentación, arriba descritas.
\vskip1.000000\baselineskip
Los copolímeros dibloque de la fórmula X, se
preparan en una síntesis de dos etapas.
En la primera etapa, se procede a hacer
reaccionar un alquil-éter inferior de PEG, de la fórmula
R^{A}-[OCH_{2}CH_{2}]_{f}-OH, en
donde, R^{A}, es alquilo C_{1}-C_{4} (un
RPEG), con un exceso de di(ceteno-acetal) de
la fórmula III:
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para formar un intermediario de la
fórmula
IV:
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Los polietilenglicoles y los alquil-éteres
inferiores de polietilenglicol de varias longitudes de cadena (pesos
moleculares), son comercialmente obtenibles en el mercado, de
procedencia de un gran número de fuentes de procedencia, incluyendo
a las firmas Chemical Company, Inc. Milwaukee, WI, y Shearwater
Polymers, Huntsville, AL.
En la segunda etapa, se procede a hacer
reaccionar un diol de la fórmula
HO-R^{1}-OH,
HO-R^{2}-OH,
HO-R^{3}-OH, ó
HO-R^{4}-OH, ó una mezcla de
éstos, con la solución de la primera etapa (que contiene el
intermediario de la fórmula V y un exceso de
di(ceteno-acetal), con objeto de extender el
bloque POE, formando con ello, el copolímero dibloque de la fórmula
X.
Puesto que, el
di(ceteno-acetal) y el diol, reaccionan en un
valor de relación de 1 : 1, para formar un bloque POE del copolímero
dibloque, las cantidades del RPEG, el
di(ceteno-acetal), y el diol, se eligen de
tal forma que, la cantidad molar del
di(ceteno-acetal), sea igual a la suma de las
cantidades molares del RPEG y el diol.
El valor de f, en el bloque PEG, es decir, la
longitud del bloque PEG, se determina mediante el RPEG elegido. El
valor de g, en el bloque POE, es decir, la longitud del bloque POE,
se determina mediante la cantidad molar del diol, con relación a la
cantidad molar del RPEG: cuanto mayor sea la cantidad molar del diol
(asumiendo el hecho de que, el
di(ceteno-acetal), se encuentra presente en
por lo menos una cantidad equimolar), más largo es el bloque
POE.
Los copolímeros tribloque de la fórmula Y, se
forman, también, en síntesis de dos etapas.
En la primera etapa, un exceso de
di(ceteno-acetal) de la fórmula III, se hace
reaccionar con un diol de la fórmula
HO-R^{1}-OH,
HO-R^{2}-OH,
HO-R^{3}-OH, ó
HO-R^{4}-OH, ó una mezcla de
éstos, para formar un bloque POE, el cual se termina, en cada
terminal, con una unidad di(ceteno-acetal),
proporcionando un intermediario de la fórmula VI:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
En la segunda etapa, el intermediario de la
fórmula VI, se hace reaccionar con dos equivalentes de PEG ó un
RPEG, para formar el copolímero tribloque de la fórmula Y.
Puesto que, el
di(ceteno-acetal) y el diol, reaccionan en un
valor de relación de 1 : 1, para formar el bloque POE del
copolímero tribloque, pero, puesto que se desea la terminación
di(ceteno-acetal del bloque POE, las
cantidades del di(ceteno-acetal) y el diol,
se eligen de tal forma que, la cantidad molar de
di(ceteno-acetal), sea ligeramente mayor que
la cantidad molar del diol. El valor de la relación molar de
PEG/RPEG con respecto al bloque POE, debe ser de aproximadamente 2
: 1, pero, puede utilizarse un exceso de PEG/RPEG, puesto que,
éste, puede separarse fácilmente del polímero, después de haberse
completado la reacción.
Los valores de f y h, para los bloques PEG, se
determinan mediante el PEG/RPEG elegido. De una forma típica, f y
h, son iguales, cuando se utiliza un PEG/RPEG individual; pero, si
se utilizan dos o más PEGs/RPEGs de diferentes longitudes,
entonces, pueden obtenerse mezclas de copolímeros que contienen
longitudes variables de bloque PEG y, estas mezclas, pueden
separarse si así se desea, mediante técnicas de fraccionamiento de
pesos moleculares, tales como las consistentes en cromatografía de
permeación en gel. El valor de g, para el bloque POE, se determina,
principalmente, mediante el factor de relación del
di(ceteno-acetal) con respecto al diol
utilizado para formar el POE.
Los copolímeros tribloque de la fórmula Z, se
forman, también, de este modo, en una síntesis de dos etapas.
En la primera etapa, se procede a hacer
reaccionar un PEG de la fórmula
H-[OCH_{2}CH_{2}]_{h}-OH, con un
exceso de di(ceteno-acetal) de la fórmula
III, para formar un intermediario de la fórmula VII:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
En la segunda etapa, se procede a hacer
reaccionar un diol de la fórmula
HO-R^{1}-OH,
HO-R^{2}-OH,
HO-R^{3}-OH, ó
HO-R^{4}-OH, ó una mezcla de
éstos, con la solución de la primera etapa (que contiene el
intermediario de la fórmula VII y un exceso de
di(ceteno-acetal), con objeto de extender los
bloque POE, formando con ello, el copolímero dibloque de la fórmula
Z.
Puesto que, el
di(ceteno-acetal) y el diol, reaccionan en un
valor de relación de 1 : 1, para formar los bloque POE del
copolímero dibloque, las cantidades del PEG, el
di(ceteno-acetal), y el diol, se eligen de
tal forma que, la cantidad molar del
di(ceteno-acetal), sea igual a la suma de las
cantidades molares del PEG y el diol.
El valor de h, en el bloque PEG, se determina
mediante los PEG elegidos. El valor de g y j, para los bloques POE,
se determinan mediante la cantidad molar del diol, con relación a la
cantidad molar del PEG: cuanto mayor sea la cantidad molar del diol
(asumiendo el hecho de que, el
di(ceteno-acetal), se encuentra presente en
por lo menos una cantidad equimolar), más largo son los bloques POE.
De una forma típica, los bloques POE, serán de iguales longitudes,
en promedio.
En una síntesis alternativa de los copolímeros
tribloque de la fórmula Z, se preparan bloques POE terminados con
unidades di(ceteno-acetal), (intermediarios
de la fórmula V), y se hacen reaccionar con 0,5 equivalentes molares
de PEG, para terminar, cada terminal del PEG, con los bloques
POE.
En cualquiera de las síntesis, en donde, los
copolímeros pueden tener un grupo terminal
di(ceteno-acetal) no reaccionado, el
copolímero, puede hacerse reaccionar con un compuesto que contenga
hidroxi, tal como un alcohol C_{1}-C_{4}, para
terminar el copolímero con unidades de alcoxi; tales tipos de
copolímeros terminados con alcoxi, se incluyen dentro del ámbito de
la presente invención. Los compuestos que contienen hidroxi,
especialmente, un alcohol C_{1}-C_{4}, pueden
emplearse en exceso y, el exceso no reaccionado, puede separarse
fácilmente, durante la purificación del polímero.
Las condiciones apropiadas de reacción, para la
formación de los copolímeros, son tales tipos de condiciones, que
son conocidas para la formación de poli(orto-ésteres), tal y
como se describen en la patente estadounidense U.S. nº 5.968.543, y
los otros documentos citados en la sección correspondiente a los
"antecedentes y trasfondo" de esta solicitud de patente. De
una forma típica, la reacción, tiene lugar en un disolvente aprótico
polar, tales como los correspondientes a los tipos de disolventes
anteriormente mencionados, previamente, arriba, para la preparación
de dioles que contienen \alpha-hidroxiácidos, y
éteres, especialmente, tetrahidrofurano. En caso deseado, puede
utilizarse un catalizador y, éste, puede seleccionarse de entre
aquéllos catalizadores que son conocidos en el arte especializado
de la técnica, para la formación de orto-ésteres. De una forma
apropiada, tales tipos de catalizadores, incluyen yodo/piridina,
ácidos fuertes, tales como el ácido
p-toluenosulfónico; ácidos de Lewis, tales como el
tricloruro-eterato de boro,
trifluoruro-eterato de boro, oxicloruro de estaño,
oxicloruro de fósforo, cloruro de zinc, pentacloruro de fósforo,
pentafluoruro de antimonio, cloruro estánnico, y por el estilo; y
ácidos de Bronsted (tales como el ácido polifosfórico, ácido
poliestireno-sulfónico, y por el estilo. Un
catalizador apropiado, es el ácido
p-toluenosulfónico. La cantidad de catalizador
utilizada, es la correspondiente a un porcentaje de aproximadamente
un 0,2%, en peso, con relación al
di(ceteno-acetal), si bien pueden también
utilizarse cantidades correspondientes a unos porcentajes
comprendidos dentro de unos márgenes que van de un 0,005% a un 2%,
en peso.
Las temperaturas de reacción apropiadas, son las
correspondientes a un rango comprendido dentro de unos márgenes que
van, desde la temperatura ambiente, a la temperatura de ebullición
del disolvente utilizado, por ejemplo, una temperatura comprendida
dentro de unos márgenes situados entre 20ºC y 70ºC; y los tiempos
apropiados de reacción, son los correspondientes a unos tiempos
comprendidos dentro unos márgenes situados entre unos pocos minutos
y 49 horas, de una forma típica, entre 15 minutos y 24 horas.
Una vez que se haya completado la formación del
copolímero de bloque, el copolímero, puede aislarse mediante
precipitación, en un disolvente aprótico, no polar, tal como el
hexano. De una forma típica, la mezcla de reacción que contiene el
copolímero (el cual puede enfriarse antes de la adición), se añade
lentamente, a aproximadamente diez volúmenes del disolvente,
rápidamente agitado, a la temperatura ambiente. El copolímero de
bloque precipitado, puede recogerse mediante filtración, mediante
decantación, o mediante cualquier otro procedimiento apropiado,
lavarse con objeto de eliminar los monómeros no reaccionados, u
otros contaminantes, y secarse, de una forma típica, en un horno de
vacío, a una temperatura por debajo de su punto de fusión.
La bioerosionabilidad o biodegradación de un
copolímero de bloque proporcionado aquí, en esta solicitud de
patente, se determina mediante dos factores: en primer lugar, la
extensión, a la cual el copolímero se disuelve/se convierte en
suspendido, intacto, en un medio acuso, la solubilidad del
copolímero; y en segundo lugar, la extensión a la cual, el
copolímero o, para ser más preciso, el bloque o bloques POE,
degradarán en el entorno medioambiental, al cual éstos se exponen.
La velocidad de la degradación del bloque o bloques POE del
copolímero, en un entorno medioambiental acuoso, se determina
mediante la hidrofobicidad del copolímero y mediante la proporción
de grupos éster de \alpha-hidroxiácido, en el caso
en el que éstos se encuentren presentes, en el bloque o los
bloques, lográndose una gran bioerosionabilidad o biodegradación, en
una forma de presentación, mediante la inclusión de una mayor
proporción de dioles de la fórmula
HO-R^{1}-OH, en la mezcla de diol
utilizada para formar el bloque o los bloques POE.
Los presentes poli(orto-ésteres), pueden
utilizarse para cualquier uso, en el cual, los polímeros
bioerosionables o biodegradables, son susceptibles de poderse
utilizar, tales como los vehículos para la liberación sostenida de
un ingrediente activo.
Con objeto de utilizar el
poli(orto-éster), como un vehículo o portador de liberación
sostenida, el ingrediente activo, debe incorporarse en una matriz
del poli(orto-éster), o encapsularse en una cápsula (o una
"microcápsula" o "nanocápsula", ya que, tales términos,
son los que se utilizan algunas veces) del poli(orto-éster).
Los procedimientos para la preparación de formas de dosificación de
liberación sostenida, utilizando polímeros biodegradables, son bien
conocidos en el arte especializado de la técnica, tal y como se ha
discutido en las referencias citadas en la sección correspondiente
a "Descripción del arte relacionado de la técnica
especializada" de esta solicitud de patente, y otras referencias
familiares para aquéllas personas comúnmente experimentadas en el
arte especializado de la técnica; de tal forma que, una persona
comúnmente experimentada en el arte especializado de la técnica, no
tendrá dificultad alguna, con respecto a lo referente a lo
experimentado y a lo dado a conocer en esta revelación, en la
preparación de formulaciones de liberación sostenida, utilizando el
poli(orto-éster) proporcionado aquí, en la presente
invención. Los agentes activos apropiados, incluyen a los agentes
terapéuticos, tales como los agentes activos farmacéuticos o
farmacológicos, por ejemplo, fármacos y medicamentos, así como
también agentes profilácticos, agentes de diagnóstico, y otros
materiales químicos, de utilidad en la prevención o en el
tratamiento de enfermedades. Las composiciones proporcionadas aquí,
en esta solicitud de patente, son de utilidad, en una forma de
presentación, para el tratamiento terapéutico de humanos y de otros
mamíferos, pero pueden también utilizarse para otros animales.
Adicionalmente, además, las composiciones de liberación sostenida
proporcionadas aquí, en esta solicitud de patente, pueden también
utilizarse para la liberación de agentes cosméticos y agrícolas, o
para la liberación de biocidas, tales como los fungicidas u otros
pesticidas, al interior de un entorno medioambiental, en donde se
desee una liberación prolongada del agente activo.
En el caso de formulaciones matriz, se procede,
en primer lugar, a mezclar el poli(orto-éster), con el agente
activo. Puede lograrse una alta homogeneidad, procediendo a mezclar
el poli(orto-éster), en su estado ablandecido mediante
calor, con un agente activo, seguido de la reducción de la
temperatura para endurecer la composición. De una forma
alternativa, el poli(orto-éster), puede disolverse en un
disolvente apropiado de colada, tal como el tetrahidrofurano, el
cloruro de metileno, el cloroformo, o el acetato de etilo, y el
agente activo, puede entonces dispersarse o disolverse, a
continuación, en la solución del poli(orto-éster), seguido de
la evaporación del disolvente, para logar la composición acabada.
Otro procedimiento, es el consistente en proceder a moler un
material sólido del poli(orto-éster), convirtiéndolo a
materia en polvo, procediendo, a continuación, a mezclarla con un
agente activo en polvo. El agente activo, puede también incorporarse
en la mezcla de monómeros, antes de la polimerización, con la
condición de que, éste, sea estable, bajo las condiciones de
polimerización, y que no interfiera con la reacción de
polimerización.
Si el agente activo es un agente activo que sea
inestable a elevadas temperaturas (por ejemplo, a una temperatura
por encima de 40ºC), o en presencia de disolventes orgánicos o
mezclas de disolventes orgánicos/agua, tal como una proteína,
entonces, podrán ser necesarias unas técnicas especiales de
preparación, con objeto de minimizar la exposición del agente
activo, a unas condiciones perjudiciales. Tales tipos de técnicas,
se dan a conocer, por ejemplo, en la patente estadounidense U.S.
nº. 620.697, la cual da a conocer la fusión ultrasónica, para
formar composiciones farmacéuticas del tipo de matriz, y en la
patente estadounidense U.S. nº 5.518.730, la cual da a conocer un
hilado de fusión, designándose, ambos tipos de técnicas, para
minibar la exposición del polímero y el agente activo, a elevadas
temperaturas. En las patentes y referencias de literaturas citadas,
en otros lugares de este documento de solicitud de patente, se dan a
conocer otros procedimientos.
Un procedimiento alternativo par la
incorporación de agentes terapéuticos sensibles, es la utilización
de poli(orto-ésteres) bioerosionables, los cuales tengan
unas propiedades físicas adaptadas para esta incorporación. Así,
por ejemplo, el poli(orto-éster), puede elegirse de tal forma
que, éste, sea un semisólido y que tenga una consistencia semejante
a un ungüento, más bien que ser completamente sólido. Así, de este
modo, un poli(orto-éster), puede elegirse de tal forma que
éste tenga un viscosidad muy alta, a la temperatura normal del
cuerpo, de 37ºC, de tal modo que tenga lugar solamente una pequeña
deformación, a esta temperatura, si es que la hay. No obstante, la
viscosidad del poli(orto-éster), puede decrecer
substancialmente, a unas temperaturas no mayores que las
correspondientes a un nivel de 45ºC, ó en una forma de presentación,
a una temperatura correspondiente a un nivel de 40ºC, de tal forma
que, la inyección del material, sea posible, a la temperatura a la
cual, el agente activo, retiene su actividad.
La composición obtenida a partir de cualquiera
de los procedimientos anteriormente descritos, arriba, puede
procesarse rápida y fácilmente, en una variedad de conformaciones y
formas para la implantación, la inserción o el emplazamiento en un
cuerpo, o en cavidades corporales, o vías de paso. Así, por ejemplo,
la composición del poli(orto-éster), puede moldearse
mediante inyección, extrusionarse o comprimirse en una películas
fina, o realizarse en dispositivos de varias conformaciones o
formas geométricas, tales como las correspondientes a una forma
plana, cuadrada, redonda, cilíndrica, tubular, de disco, anular, y
por el estilo. Los dispositivos en forma de barras o de gránulos,
pueden implantarse mediante un trocar, tal como el que se conoce
para implantes del tipo Norplant®, y pueden implantarse estas
formas u otras formas, mediante procedimientos quirúrgicos menores.
De una forma alternativa, un dispositivo, puede implantarse
siguiendo un procedimiento quirúrgico mayor, tal como el
correspondiente a la extracción de un tumor, en el tratamiento
quirúrgico de cáncer. La implantación de discos u obleas de
polímeros, que contienen agentes anticancerígenos, se describe, por
ejemplo, en las patentes estadounidenses U.S. nº 5.626.862 y U.S.
nº 5.651.986 y en las referencias citadas en dichos documentos de
patente; y los poli(orto-ésteres) proporcionados aquí, en
esta solicitud de patente, encontrarán utilidad en tales tipos de
aplicaciones.
Las composición de poli(orto-éster),
puede también inyectarse mediante jeringa, subcutáneamente, o
intramuscularmente, como partículas de un tamaño de
0,1-1000 \mum, en una forma de presentación, como
partículas de un tamaño de 0,5-200 \mum y, en
otra forma de presentación, como partículas de 1-150
\mum, suspendidas en una base de inyección, farmacéuticamente
aceptable. Los vehículos líquidos de utilidad para suspender la
composición de fármaco - poli(orto-éster), para inyección,
incluyen a las soluciones salinas isotónicas o aceites (tales como
el aceite de maíz, el aceite de semilla de algodón, el aceite de
cacahuete, y el aceite de sésamo), los cuales, en caso deseado,
pueden contener otros adyuvantes.
Otra forma de dosificación inyectable, puede
prepararse a partir de un agente activo, mezclado con un
poli(orto-éster), proporcionado aquí, el cual tenga una
consistencia semi-sólida, o el cual, cuando se
mezcle con un excipiente líquido apropiado, forme una composición
semilíquida, tal como la composición descrita en la solicitud de
patente estadounidense U.S. nº 09/854.180 (Publicación de Patente
Internacional nº WO 01/85 139). Tal tipo de forma de dosificación,
puede administrarse mediante inyección. Tal tipo de forma de
dosificación, puede también administrarse mediante la aplicación
directa a un área a ser tratada, tal como, por ejemplo, procediendo
a extenderla en el interior de una herida, con una espátula.
La composición del poli(orto-éster)
administrada bien ya sea mediante inyección, o bien ya sea mediante
implantación, experimenta una bioerosión o biodegradación, en el
cuerpo, en materiales no tóxicos y no reactivos. Mediante el
control del número de enlaces biohidrolizables en el
poli(orto-éster), el agente activo, puede liberarse a una
tasa deseada. Los implantes preparados mediante los presentes
poli(orto-ésteres), en los cuales, el
poli(orto-éster), constituye la matriz que contiene el agente
activo, tienen también la ventaja de que éstos, no requieren su
retirada, debido a la biodegradación o bioerosionabilidad del
poli(orto-éster).
En algunas formas de presentación, las
partículas con envolturas del agente activo puro, de varios
espesores, del presente poli(orto-éster), pueden utilizarse
para la liberación sostenida del agente activo. El recubrimiento o
encapsulación de partículas discretas, en el agente activo, puede
realizarse mediante procedimientos convencionales, los cuales son
bien conocidos por parte de aquéllas personas expertas en el arte
especializado de la técnica. Así, por ejemplo, pueden disolverse
partículas sólidas finamente divididas, en un sistema disolvente (en
el cual, el fármaco, no es soluble), que contiene el
poli(orto-éster) y otros excipientes, seguido de secado
mediante proyección pulverizada (spray). De una forma alternativa,
las partículas, pueden emplazarse en una taza giratoria o un
secador de lecho fluidificado y, el poli(orto-éster),
disuelto en el disolvente portador o vehículo, se proyecta por
pulverización (spray), sobre las partículas del fármaco, hasta que
se haya depositado una cantidad de recubrimiento apropiada, sobre
las partículas, para proporcionar un espesor deseado. El
recubrimiento, puede también realizarse procediendo a suspender las
partículas de fármaco, en un sistema disolvente que contenga el
poli(orto-éster) disuelto, seguido de la adición, a la
suspensión, de un no disolvente, provocando el que el
poli(orto-éster, precipite y forme un recubrimiento, sobre
las partículas del fármaco.
Para las composiciones de liberación sostenida,
debido al hecho de que, el agente activo, se liberará durante un
período controlado de tiempo, el agente, se encuentra usualmente
presente en una cantidad que es mayor que la correspondiente a una
dosis individual convencional. Las proporciones relativas del agente
activo y del poli(orto-éster), pueden variar dentro de unos
amplios márgenes (por ejemplo, dentro de unos márgenes de
0,1-50%, en peso), en dependencia del agente
terapéutico y del efecto deseado.
Las composiciones sostenidas de agentes
cosméticos y agrícolas, pueden también preparase mediante uno
cualquiera de los procedimientos como los que se han descrito
anteriormente, arriba, utilizando los poli(orto-ésteres)
proporcionados aquí, en esta solicitud de patente.
Los poli(orto-ésteres) sólidos (aquéllos
que comprenden un alto porcentaje de unidad "dura" y/o una alta
proporción de la unidad de (enlace de hidrógeno"), son también de
utilidad para una variedad de aplicaciones ortopédicas. Así, por
ejemplo, éstas pueden utilizarse como dispositivos de fijación de
fracturas, para reparar los defectos osteocóndricos,
reconstrucciones de ligamentos y tendones, y sustitutos de huesos.
Adicionalmente, además, el hecho de que, los presentes
poli(orto-ésteres), permitan una selección simultánea de
ambos, un deseado nivel de su estado mecano-físico,
y una deseada tasa de bioerosionabilidad o biodegradación, convierte
también a éstos, en atractivos como injertos o estructuras del tipo
andamiaje ("scaffolds), en los cuales, las células pueden ser
cultivadas in vitro, previamente a la implantación, para
regenerar tejidos. Los tejidos que pueden regenerarse utilizando
este procedimiento como modo de enfocar el problema, incluyen, pero
no de una forma limitativa en cuanto a éstos, a los tejidos de los
huesos, de los tendones, de los cartílagos, de los ligamentos, del
hígado, del intestino, de la uretra, y a los tejidos de la piel.
Así, por ejemplo, los poli(orto-ésteres), pueden utilizarse
para regenerar la piel, en pacientes con quemaduras o úlceras de la
piel. Los cartílagos, pueden repararse, procediendo, en primer
lugar, a aislar los condrocitos procedentes de un paciente (o de un
donante), permitiendo el que, éstos, proliferen sobre estructuras
del tipo andamiaje, preparadas a partir de los presentes
poli(orto-ésteres), y reimplantando las células en el
paciente.
Las estructuras del tipo andamiaje o implantes
de poli(orto-ésteres), pueden contener adicionalmente otras
substancias biológicamente activas o materiales sintéticos
inorgánicos, tales como los consistentes en un material de cargas
de refuerzo, para mejorar las propiedades mecánicas de las
estructuras del tipo andamiaje o implantes (por ejemplo, fibras de
metafosfato de calcio y sodio), antibióticos o factores de
crecimiento óseo, para inducir y/o fomentar la restauración
ortopédica y la regeneración de los tejidos.
Las composiciones, son también estables. Las
tasas de liberación del agente activo, no son significativamente
afectadas por parte de la irradiación, para la esterilización.
Las composiciones a título de ejemplo que se
proporcionan aquí, y sus usos, incluyen a:
(1) composiciones que contienen anestésicos
locales, opcionalmente, en combinación con glucocorticosteroides,
tales como la dexametasona, cortisona, hidrocortisona, prednisona,
prednisolona, beclometasona, betametasona, flunisolida, flucinolona
acetamida, fluocinonida, triamcinolona, y por el estilo, para el
alivio prologado de un dolor local, o un bloqueo de nervios
prologando;
(2) composiciones que contienen agentes
quimioterapéuticos para el cáncer, tales como aquéllos listados
anteriormente, arriba, bajo la denominación de "Agentes
Activos", para la deposición mediante jeringa o mediante
inyección, en el interior de tumores o sitios operativos, de los
cuales se ha extirpado el tumor, para el control o el tratamiento
de tumores y/o la supresión de la reaparición del tumor, a partir de
las células residuales del tumor, después de la extirpación del
tumor;
(3) composiciones que contienen progestógenos,
tales como la flurogestona, medroxiprogesterona, norgestrel,
norgestimate, noretindrona, y por estilo, para la sincronización o
contracepción del estro.
(4) composiciones que contienen antimetabolito,
tales como el fluorouracil y por el estilo, como un adyuvante para
la cirugía filtrante del glaucoma; composiciones que contienen
agentes antiangiogénicos, tales como la combrestatina, y agentes
anti-VEGF, para el tratamiento de la degeneración
macular y la angiogénesis retinal; y otras composiciones para la
liberación controlada de fármacos oftálmicos en el ojo;
(5) composiciones que contienen polipéptidos
terapéuticos (proteínas), tales como la insulina, antagonistas
luteinizantes del factor de liberación de hormonas, y por el estilo,
para el suministro controlado de estos polipéptidos, evitando la
necesidad de una inyección diaria o de otra frecuencia;
(6) composiciones que contienen agentes
antiinflamatorios, tales como los NSAIDs, por ejemplo, el
ibuprofeno, el naproxeno, inhibidores de COX-1 ó
COX-2, y por el estilo, o asteroides
antiinflamatorios, para la deposición mediante inyección, al
interior del tejido inflamado o inyección
intra-articular;
(7) composiciones que contienen antibióticos,
para la prevención o el tratamiento de la infección, especialmente,
para la deposición, en el interior de sitios quirúrgicos, para
suprimir la infección post-operativa, o en el
interior de heridas o sobre éstas, para la supresión de la infección
(por ejemplo, procedente de cuerpos extraños, en la herida);
(8) composiciones que contienen proteínas
morfológicas, tal como la proteína morfológica ósea; y
(9) composiciones que contienen DNA u otros
polinucleótidos, tales como los oligonucleótidos antisentido.
Mientras que, los copolímeros de bloque
proporcionados aquí, en esta solicitud de patente, encuentran
utilidad en cualquiera de los usos para los cuales son útiles los
polímeros biodegradables, incluyendo tales usos como los
consistentes en vehículos para la liberación sostenida de agentes
activos, implantes ortopédicos, suturas degradables, y por el
estilo, éstos encontrarán también utilidad en ciertas formas de
presentación, en aplicaciones en donde, su naturaleza como
copolímeros de bloque, que tienen ambos bloques, bloque hidrofóbico
y bloque hidrofílico, confiere un especial beneficio y, estos usos,
se dirigirán en gran detalle, puesto que, una persona de una
experiencia común en el arte especializado de la técnica, tendrá
conocimientos sobre los usos de los polímeros biodegradables, y no
tendrá dificultad alguna, en cuanto a lo que se refiere a las
experimentaciones del arte de la técnica especializada, y a esta
revelación, en la adaptación de los copolímeros de bloque
proporcionados aquí, para tales usos.
El sistema micelar, para objetivar los tejidos
como diana, con polímeros de EPR (tumores y tejidos inflamados), de
utilidad como sistemas de suministro micelar, pueden prepararse
procediendo a formar copolímeros dibloque, AB, ó tribloque, ABA ó
BAB, que comprendan un bloque A de poli(etilenglicol),
hidrofílico, y un bloque B de poli(orto-éster),
hidrofóbico.
Cuando tales tipos de polímeros, se emplazan en
agua, en la cual, el bloque de poli(etilenglicol), es
soluble, y, el bloque de poli(orto-éster), es insoluble, las
cadenas de copolímero de bloque, se auto-agregarán
espontáneamente, para formar estructuras micelares. El diámetro
hidrodinámico de tales tipos de micelas, el cual se determinará
mediante procedimientos tales como el de la dispersión dinámica de
la luz, será del orden de 10-30 nm. Tal y como
puede determinarse mediante métodos tales como el la dispersión
estática de la luz, tales tipos de micelas, contienen algunos
centenares de cadenas de polímeros. Las micelas, experimentarán una
asociación secundaria, reversible, proporcionando partículas de un
diámetro medio de aproximadamente 100 nm. Mientras que, tales tipos
de micelas, son demasiado grandes para excretarse por los riñones,
los copolímeros de bloque individual, no lo son. Adicionalmente,
además, puesto que, los segmentos de poli(orto-éster), pueden
convertirse en biodegradables, tendrá lugar una fácil excreción
renal.
La utilidad mayor de tales tipos de sistemas
micelares, reside en su capacidad para atrapar y solubilizar
fármacos hidrofóbicos, en el núcleo hidrofóbico. Así, de este modo,
los fármacos, pueden añadirse a la solución acuosa que contiene las
micelas, e incorporarse mediante una simple agitación, procediendo a
calentar, a unas temperaturas moderadas, o mediante
ultrasonificación (tratamiento con ultrasonidos). Las micelas, son
portadores o vehículos eficientes, para una variedad de agentes
activos hidrofóbicos o insolubles, y son apropiados, en ciertas
formas de presentación, como vehículos de agentes anticancerígenos,
los cuales se acumularán en el tumor, mediante un proceso
endocitótico.
El atrapado eficiente de fármacos hidrofóbicos,
requiere un núcleo altamente hidrofóbico. Utilizando copolímeros de
bloque AB, ABA, o BAB, en donde, el bloque hidrofóbico B, forma un
núcleo de poli(orto-éster), biodegradable, altamente
hidrofóbico, permitirá la preparación de sistemas con una eficacia
de atrapado o captura significativamente mejorada, con relación a
otros segmentos biodegradables, tales como los copolímeros de
poli(ácido
L-láctico-co-glicólico).
Cualesquiera de los agentes anticancerígenos,
que pueden formar complejos micelares, son apropiados para este
uso. Los agentes anticancerígenos que son apropiados para la
objetivación como diana, de tumores micelares, incluyen a aquéllos
con una baja solubilidad o una alto contenido aromático, tales como
los antibióticos de antracilina (por ejemplo, doxorubicina,
daunorubicina, y epirubicina), mitomicina C, paclitaxel y sus
análogos (por ejemplo, docetaxol), análogos de platino (por
ejemplo, cisplatino y carboplatino), y por el estilo. Otros
agentes, pueden incluir a las proteínas anticancerígenas, tales como
la neocarzinostatin-L-asparginasa, y
por el estilo, y a los fotosensibilizadores usados en terapia
fotodinámica. De una forma similar, cualquiera de los agentes
antiinflamatorios que forman complejos micelares, son apropiados
para este uso. Los agentes antiinflamatorios que son apropiados
para la objetivación micelar como diana, incluyen a aquéllos con una
baja solubilidad en agua o un alto contenido aromático, tales como
los esteroides antiinflamatorios (por ejemplo, hidrocortisona,
dexametasona, prednisona, prednisolona, beclometasona, betametasona,
flunisolida, fluocinolona acetonida, fluocinonida, triamcinolona, y
por el estilo) y NSAIDs no ionizados (por ejemplo, naproxeno,
nabumetona, cetoprofeno, ácido mefenámico, fenbufeno, peroxicam,
meloxicam, celecoxib, refecoxib, y por el estilo).
En los copolímeros de bloque proporcionados
aquí, en esta solicitud de patente, acontecerá una separación de
fase, allí en donde haya un dominio de la forma de bloque A, dentro
de la fase A continua, o vice-versa. Tal tipo de
material de fase separada, tendrá unas propiedades térmicas únicas y
de utilidad. De una forma específica, de forma distinta a los
poli(orto-ésteres) que contienen segmentos cortos de PEG, en
el interior del poli(orto-éster), los cuales, cuando se
calientan, se reblandecen gradualmente, los copolímeros de bloque
PEG/POE, AB, ABA, o BAB, tienen unos puntos de fusión relativamente
bruscos o agudos. Adicionalmente, además, mientras que, los
poli(orto-ésteres) que contienen cortos segmentos de
poli(etilenglicol), que tienen bajas temperaturas de
reblandecimiento, tienen unas propiedades mecánicas muy pobres, los
copolímeros proporcionados aquí, en esta solicitud de patente,
incluso aquéllos que tienen unas temperaturas de fusión muy bajas,
retendrán una propiedades mecánicas apropiadas para su uso como
implantes.
Los copolímeros, pueden utilizarse como un
vehículo de liberación sostenida, de la misma manera que la que se
ha descrito anteriormente, arriba, para los
poli(orto-ésteres).
La composición de polímero administrada bien ya
sea mediante la inyección, o bien ya sea mediante la implantación,
experimenta una bioerosión o biodegradación, en el cuerpo,
convirtiéndose en materiales no tóxicos y no reactivos. Mediante el
control del número de enlaces biohidrolizables en el polímero, el
agente activo, puede liberarse a una tasa deseada. Los implantes
preparados mediante los presentes copolímeros, en los cuales, el
copolímero, constituye la matriz que contiene el agente activo,
tienen también la ventaja de que éstos, no requieren su retirada,
debido a la biodegradación o bioerosionabilidad del copolímero.
Las composiciones sostenidas de agentes
cosméticos y agrícolas, pueden también prepararse mediante uno
cualquiera de los procedimientos tales como los que se han descrito
anteriormente, arriba, utilizando los copolímeros proporcionados
aquí, en esta solicitud de patente.
Los copolímeros sólidos, son también de utilidad
para una variedad de aplicaciones ortopédicas, de la misma forma que
se ha descrito previamente, arriba, para los
poli(orto-ésteres).
Las composiciones, son también estables. Las
tasas de liberación del ingrediente activo, no se afectan mediante
la irradiación para la esterilización.
Los anestésicos locales, inducen un bloqueo
temporal de los nervios, y proporcionan el alivio del dolor, alivio
éste que dura desde unos pocos minutos, hasta algunas horas. Éstos
se utilizan frecuentemente para prevenir el dolor, en procedimientos
quirúrgicos, manipulaciones dentales, o lesiones.
Los anestésicos locales, sintéticos, pueden
dividirse en dos grupos: los compuestos ligeramente solubles, y los
compuestos solubles. De una forma convencional, los anestésicos
locales, solubles, pueden aplicarse tópicamente o mediante
inyección, y los anestésicos locales, ligeramente solubles, se
utilizan únicamente para aplicaciones superficiales. Los
anestésicos locales convencionalmente administrados mediante
inyección, pueden también dividirse en dos grupos, ésteres y no
ésteres. Los ésteres, incluyen (1) ésteres de ácidos benzóicos
(piperocaína, meprilcaína, e isobucaína); (2) ésteres del ácido
p-aminobenzóico (procaína, tetracaína, butetamina,
propoxicaína, cloroprocaína); (3) ésteres del ácido
m-aminobenzóico (metabutetamina, primacaína); y (4)
éster del ácido p-etoxibenzóico (paretoxicaína). Los
no ésteres son, en su mayor parte, anilinas (amidas), e incluyen a
las bupivacaína, lidocaína, mepivacaína, y prilocaína.
Muchos de los anestésicos locales, se utilizan,
de una forma convencional, en forma de sus sales de adición de
ácidos, debido al hecho de que, éstas, proporcionan solubilidad en
medios de inyección acuosos. No obstante, debido a la presencia de
la gran cantidad de ácido, dentro de tales tipos de anestésicos
locales consistentes en sales de adición de ácido, ello traerá como
resultado una degradación más rápida de los
poli(orto-ésteres) o copolímeros de bloque, proporcionados
aquí, en esta solicitud de patente, y una liberación del anestésico
local, es deseable, de una forma general, el usar los anestésicos
locales en su forma de base libre, o con únicamente una pequeña
proporción de sal de adición de ácido encontrándose presente (la
adición de pequeñas cantidades de sales de adición de ácidos, pueden
proporcionar una liberación mejorada, si ésta se desea).
La forma inyectable semi-sólida,
de un anestésico local proporcionado aquí, en esta solicitud de
patente, se prepara procediendo a incorporar el anestésico local en
el vehículo de suministro, de la forma que se describe
anteriormente, arriba. La concentración del anestésico local, puede
variar dentro de unos márgenes del 1-60%, en peso,
en una forma de presentación, en unos márgenes del
5-30%, en peso, siendo ésta, por ejemplo, en un
porcentaje de aproximadamente un 10%, en peso. La composición
semi-sólida, se introduce, a continuación, en una
jeringa, con una aguja del calibre 18-25, y se
inyecta en los sitios en los que existe dolor, o que deben ser
expuestos a procedimientos o intervenciones quirúrgicas. Las
composiciones inyectables semi-sólidas
proporcionadas aquí, en esta solicitud de patente, pueden utilizarse
para el suministro controlado de ambos tipos de anestésicos, es
decir, el anestésico local ligeramente soluble y el anestésico local
soluble.
Debido al hecho de que, la duración de la acción
del anestésico local, es proporcional al tiempo, durante cuyo
transcurso, éste se encuentra en contacto real con los tejidos
nerviosos, el presente sistema de suministro, inyectable, puede
mantener la localización del anestésico, en el nervio, durante un
prologado y extendido período de tiempo, el cual puede prolongar, en
gran forma, el efecto del anestésico.
Un gran número de autores, incluyendo los de la
patente estadounidense U.S. nº 6.046.187, y patentes relacionadas,
han sugerido el hecho de que, la co-administración
de glucocorticosteroides, puede prolongar o, de otro modo, mejorar,
el efecto de los anestésicos locales, especialmente, de los
anestésicos locales de liberación controlada; y las formulaciones
que contienen un anestésico local y glucosteroides y sus usos, para
la liberación controlada de anestesia local, se encuentran dentro
del ámbito de la materia objetivada como diana, proporcionada aquí,
en esta solicitud de patente.
\vskip1.000000\baselineskip
Las siguientes preparaciones y ejemplos,
ilustran la preparación de poli(orto-ésteres) y copolímeros
de bloque proporcionados aquí, en esta solicitud de patente.
Se procedió a añadir, a 300 ml de tolueno, en un
matraz de 500 ml de capacidad, equipado con condensador, bajo la
acción de atmósfera de nitrógeno, 30 g (120 mmol) de
di(trimetilolpropano), 45,6 ml (38,9 g, 300 mmol)
acroleína-dietil-acetal, y 1,5 g (6
mmol) de p-toluenosulfonato de piridinio. La mezcla,
se sometió a reflujo, durante un transcurso de tiempo de 4 horas y,
a continuación, se calentó a la temperatura ambiente, y se añadieron
0,67 g (6 mmol) de tert.-butóxido de potasio. El tolueno, se
eliminó mediante evaporación, bajo la acción de presión reducida y,
el residuo, se destiló en un aparato de tubo provisto de bola,
(presión 1-3 mbar, temperatura del recipiente
142-180ºC), para proporcionar 35,35 g (91% de
rendimiento productivo) de los dos isómeros de
di[(5-etil-2-vinil-[1,3]-dioxan-5-il)metil]éter,
crudo, como un aceite de color amarillo claro. El producto crudo,
30 g, se purificó mediante cromatografía, en 1 kg de gel de sílice
del tipo Merck Silica Gel 60, en un embudo de vidrio fritado, de 2
l de capacidad, eluyendo con acetato de etilo/heptano, en un valor
de relación de 20 : 80, para proporcionar 27,8 g (71% de rendimiento
productivo), de producto puro, el cual se
re-purificó mediante una segunda cromatografía,
sobre 1 kg de gel de sílice del tipo Merck Silica Gel 60, en un
embudo de vidrio fritado, de 2 l de capacidad, eluyendo con acetato
de etilo : heptano, en un valor de relación de 10 : 90, para
proporcionar 16,44 g (42% de rendimiento productivo), de
di[(5-etil-2-vinil-[1,3]-dioxan-5-il)metil]éter,
esencialmente puro. Este material, se usó en la
fotoisomerización.
Se procedió a añadir, a 220 ml de pentano, en un
reactor fotoquímico de 500 ml de capacidad, 14,32 g (43,9 mmol) de
di[(5-etil-2-vinil-[1,3]-dioxan-5-il)metil]éter,
procedente de la etapa anterior. Se procedió a someter a la
solución, a reflujo, de una forma vigorosa, durante un transcurso de
tiempo de 20 minutos, con objeto de desgasificarla y, a
continuación, se añadieron 115 \mul de pentacarbonilo de hierro
(171 \mug, 0,87 \mumol, 0,2% molar) y, la solución, se sometió
a reflujo, durante un transcurso de tiempo adicional de 20 minutos.
La solución resultante, se irradió durante un transcurso de tiempo
de una hora, durante cuyo proceso, la NMR, no mostró señales de
vinilo. Después de haber procedido a enfriar a la temperatura
ambiente, y a la adición de 0,5 ml de trietilamina, la solución, se
roció con aire frío, durante un transcurso de tiempo de 4 horas. El
pentano, se eliminó mediante la acción de presión reducida y, el
aceite residual, se destiló en un aparato de tubo provisto de bola,
(temperatura del recipiente 220ºC, presión 1-3
mbar), para proporcionar 9,04 g (63% de rendimiento productivo) de
di[(5-etil-2-etiliden-[1,3]-dioxan-5-il)metil]éter,
como un aceite incoloro. La identidad del producto, se confirmó
mediante ^{1}HNMR y espectrometría de masas (observado: 363, 345,
calculado para C_{18}H_{35}O_{7}(M+2H_{2}O+H^{+}):
363; calculado para
C_{18}H_{33}O_{6}(M+H_{2}O+H^{+}): 345).
\vskip1.000000\baselineskip
Se procedió a emplazar, en un matraz de fondo
redondeado, de 100 ml de capacidad, 1.1,43 g (3,5 mmol) de
di[(5-etil-2-etiliden-[1,3]-dioxan-5-il)metil]éter
(DEEDME), 0,743 g (4,95 mmol) de trietilenglicol (TEG), 0,013 g
(0,05 mmol) de monoglicoluro de trietilenglicol
(TEG-GL) y 5 ml de tetrahidrofurano (THF). La
reacción, se inició mediante la adición de una pequeña cantidad de
una solución de ácido salicílico en THF. Después de un transcurso de
tiempo de aproximadamente 30 minutos, se añadieron 0,1 ml de
trietilamina, para neutralizar al catalizador ácido y, el
disolvente, se eliminó mediante evaporación, para proporcionar un
poli(orto-éster) de la fórmula I, en donde, R, es
-CH_{2}OCH_{2}-, R^{a}, es etilo, R^{b}, es etilo y, A, es
una mezcla 1% molar de R^{1} (en donde, p, es 1, R^{5} es
hidrógeno, y R^{6}, es
-CH_{2}CH_{2}OCH_{2}CH_{2}OCH_{2}OCH_{2}CH_{2}-), y
99% molar de R^{3}, (en donde, R^{3}, es
-CH_{2}CH_{2}OCH_{2}OCH_{2}CH_{2}-). (Necesidad de llenar
en viscosidad y en peso neto).
Siguiendo un procedimiento semejante, se
utilizaron 0,98 g (3,0 mmol) de DEEDME, 0,743 (4,95 mmol) de TEG, y
0,013 g (0,05 mmol) de TEG-GL, para proporcionar un
poli(orto-éster) de la fórmula I, en donde, R, es
-CH_{2}OCH_{2}-, R^{a}, es etilo, R^{b}, es etilo y, A, es
una mezcla 1% molar de R^{1} (en donde, p, es 1, R^{5} es
hidrógeno, y R^{6}, es
-CH_{2}CH_{2}OCH_{2}CH_{2}OCH_{2}OCH_{2}CH_{2}-), y
99% molar de R^{3}, (en donde, R^{3}, es
-CH_{2}CH_{2}OCH_{2}CH_{2}OCH_{2}CH_{2}-). (Necesidad de
llenar en viscosidad y en peso neto).
Siguiendo un procedimiento semejante, se
utilizaron 1,469 g (4,5 mmol) de DEEDME, 0,863 (4,95 mmol) de
1,10-decanodiol, y 0,013 g (0,05 mmol) de
TEG-GL, para proporcionar un poli(orto-éster)
de la fórmula I, en donde, R, es -CH_{2}OCH_{2}-, R^{a}, es
etilo, R^{b}, es etilo y, A, es una mezcla 1% molar de R^{1} (en
donde, p, es 1, R^{5} es hidrógeno, y R^{6}, es
-CH_{2}CH_{2}OCH_{2}CH_{2}OCH_{2}OCH_{2}CH_{2}-), y
99% molar de R^{3}, (en donde, R^{3}, es
-(CH_{2})_{10}-). El peso molecular, era de 5.700 Dalton
y, la viscosidad, era de 78.000 poise.
Siguiendo un procedimiento semejante, se
utilizaron 1,469 g (4,5 mmol) de DEEDME, 0,743 (4,95 mmol) de TEG,
y 0,013 g (0,05 mmol) de TEG-GL, para proporcionar
un poli(orto-éster) de la fórmula I, en donde, R, es
-CH_{2}OCH_{2}-, R^{a}, es etilo, R^{b}, es etilo y, A, es
una mezcla 1% molar de R^{1} (en donde, p, es 1, R^{5} es
hidrógeno, y R^{6}, es
-CH_{2}CH_{2}OCH_{2}CH_{2}OCH_{2}OCH_{2}CH_{2}-), y
99% molar de R^{3}, en donde, R^{3}, es
-CH_{2}CH_{2}OCH_{2}CH_{2}OCH_{2}CH_{2}-). El peso
molecular, era de 4.700 Dalton y, la viscosidad, era de 32.000
poise.
Se procedió a preparar, de una forma similar,
otros poli(orto-ésteres) de la fórmula I.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo comparativo de
poli(orto-ésteres) basados en DEEDME y
DETOSU
Siguiendo el procedimiento del ejemplo 1, se
utilizaron 1,632 g (5,0 mmol) de DEEDME y 0,721 g (5,0 mmol) de
trans-ciclohexanodimetanol (CDM) para proporcionar
un poli(orto-éster). El peso molecular, era de 11.400 Da y,
la temperatura de transición vítrea, era de 31,9ºC. La utilización
de DETOSU, en lugar de DEEDME, proporcionó un
poli(orto-éster) similar, que tenía una temperatura de
transición vítrea, de 115ºC. Esto ilustra el dramático descenso de
la temperatura de transición vítrea de los poli(orto-ésteres)
obtenibles mediante la utilización de los
di(ceteno-acetales) flexibles de la fórmula
III.
\vskip1.000000\baselineskip
Bajo condiciones anhidras, se procedió pesar 2 g
(1 mmol) de mono-metil-éter de PEG 2000 (MPEG 2000)
y 3,26 g (10 mmol) de DEEDME, en un matraz de 50 ml de capacidad, y
se disolvieron en 5 ml de THF. Se procedió a añadir una solución de
ácido p-toluenosulfónico en THF (5 \mul, 20
mg/ml), a la solución de MPEG 2000/DEEDME, con objeto de iniciar la
reacción entre el MPEG 2000 y el DEEDME y, la mezcla de reacción, se
agitó durante un transcurso de tiempo de aproximadamente 20
minutos. A continuación, se añadieron, al matraz, DCM (1,32 g, 9,15
mmol) y 0,21 g (0,1 mmol) de TEG-mGL, en 5 ml de
THF, seguido de otros 5 \mul de solución de ácido
p-toluenosulfónico. La mezcla de reacción, se agitó
durante un transcurso de tiempo de aproximadamente 30 minutos y, a
continuación, se añadieron a ésta, mediante procedimiento de goteo,
aproximadamente 100 ml de hexano, con una agitación vigorosa,
precipitando el producto copolímero dibloque, el cual se separó
mediante filtración y se secó en un horno al vacío.
\vskip1.000000\baselineskip
Bajo condiciones anhidras, se procedió pesar 1,5
g (1,5 mmol) de PEG 1000, y 3,26 g (10 mmol) de DEEDME,
introduciéndolos en un matraz de 50 ml de capacidad, y se
disolvieron en 5 ml de THF. Se procedió a añadir una solución de
ácido p-toluenosulfónico en THF (5 \mul, 20
mg/ml), a la solución de PEG 1000/DEEDME, con objeto de iniciar la
reacción entre el PEG 1000 y el DEEDME y, la mezcla de reacción, se
agitó durante un transcurso de tiempo de aproximadamente 20
minutos. A continuación, se añadieron, al matraz, DCM (1,15 g, 8
mmol) y 0,226 g (0,85 mmol) de TEG-mGL, en 5 ml de
THF, seguido de otros 5 \mul de solución de ácido
p-toluenosulfónico. La mezcla de reacción, se agitó
durante un transcurso de tiempo de aproximadamente 30 minutos y, a
continuación, se añadieron a ésta, mediante procedimiento de goteo,
aproximadamente 100 ml de hexano, con una agitación vigorosa,
precipitando el producto copolímero tribloque, el cual se separó
mediante filtración y se secó en un horno al vacío, proporcionando
el copolímero POE-PEG-POE.
Se procedió a preparar, de una forma similar,
otros copolímeros de las fórmula X, Y y Z.
Lo anterior, se ofrece de una forma primaria
para los propósitos de ilustración. Resultará evidente, para
aquéllas personas expertas en el arte especializado de la técnica,
el hecho de que, las estructuras moleculares, las proporciones de
los materiales reactivos, los procedimientos y otros parámetros de
la materia pretendida como objetivo, descrita aquí, en esta
solicitud de patente, puede modificarse adicionalmente, o
sustituirse, de varias formas, sin salirse por ello del espíritu y
alcance de la materia pretendida como objetivo, descrita aquí, en
este documento.
Claims (32)
1. Un poli(orto-éster) de la fórmula
I
en
donde,
n, es un número entero, de por lo menos 5;
R, es un enlace, -(CH_{2})_{a}-, ó
-(CH_{2})_{b}-O-(CH_{2})_{c}-;
en donde, a, es un número entero de 1 a 10, y b y c, son, de una
forma independiente, números enteros de 1 a 5;
R^{a}, es un alquilo
C_{1}-C_{4};
R^{b}, es hidrógeno o un alquilo
C_{1}-C_{4}; y
cada A, se selecciona, de una forma
independiente, de entre R^{1}, R^{2}, R^{3}, ó R^{4}, en
donde,
R^{1}, es:
en
donde,
p, es un número entero de 1 a 20;
R^{5}, es hidrógeno o alquilo
C_{1}-C_{4}; y
R^{6}, es:
en
donde,
s, es un número entero de 0 a 30;
t, es un número entero de 2 a 200; y
R^{7}, es hidrógeno o alquilo
C_{1}-C_{4};
R^{2}, es:
R^{3}, es:
en
donde,
x, es un número entero de 0 a 30;
y, es un número entero de 2 a 200;
R^{8}, es hidrógeno o alquilo
C_{1}-C_{4};
R^{9} y R^{10} son, de una forma
independiente, alquileno C_{1}-C_{12};
R^{11}, es hidrógeno o alquilo
C_{1}-C_{6}, y R^{12}, es alquilo
C_{1}-C_{4}; o R^{11} y
R^{12},conjuntamente, son alquileno
C_{3}-C_{10}; y
R^{4}, es
- (i)
- el residuo de un diol que contiene por lo menos una funcionalidad amina, incorporado en éste; o
- (ii)
- el residuo de un diol, que contiene por lo menos un grupo funcional, independientemente seleccionado entre los grupos amida, imida, urea, y uretano.
2. El poli(orto-éster) de la
reivindicación 1, en donde, n, es de aproximadamente 5 a
aproximadamente 500.
3. El poli(orto-éster) de la
reivindicación 1 ó la reivindicación 2, en donde, R, es
-CH_{2}OCH_{2}.
4. El poli(orto-éster) de la
reivindicación 1, en donde, R^{a}, es etilo.
5. El poli(orto-éster) de la
reivindicación 1, en donde, R^{b}, es etilo.
6. El poli(orto-éster) de la
reivindicación 1, el cual comprende, por lo menos un porcentaje 0,1%
molar de unidades, en las cuales, A es R^{1}.
7. El poli(orto-éster) de la
reivindicación 6, el cual comprende, por lo menos un porcentaje
0,5-50% molar de unidades, en las cuales, A es
R^{1}.
8. El poli(orto-éster) de la
reivindicación 7, el cual comprende, por lo menos un porcentaje
1-30% molar de unidades, en las cuales, A es
R^{1}.
9. El poli(orto-éster) de la
reivindicación 1, en donde, p, es de 1 a 2.
10. El poli(orto-éster) de la
reivindicación 1, en donde, R^{5}, es hidrógeno o metilo.
11. El poli(orto-éster) de la
reivindicación 1, en donde, R^{6,} es
-CH_{2}CH_{2}OCH_{2}CH_{2}OCH_{2}CH_{2}-.
12. El poli(orto-éster) de la
reivindicación 1, en donde,
HO-R^{2}-OH, es
1,4-ciclohexanodimetanol.
13. El poli(orto-éster) de la
reivindicación 1, en donde,
HO-R^{3}-OH, es
1,4-trietilenglicol ó 1,10 decanodiol.
14. Un procedimiento para la preparación de un
poli(orto-éster) de la fórmula I
en
donde,
n, es un número entero, de por lo menos 5;
R, es un enlace, -(CH_{2})_{a}-, ó
-(CH_{2})_{b}-O-(CH_{2})_{c}-;
en donde, a, es un número entero de 1 a 10, y b y c, son, de una
forma independiente, números enteros de 1 a 5;
R^{a}, es un alquilo
C_{1}-C_{4};
R^{b}, es hidrógeno o un alquilo
C_{1}-C_{4}; y
cada A, se selecciona, de una forma
independiente, de entre R^{1}, R^{2}, R^{3}, ó R^{4}, en
donde,
R^{1}, es:
en
donde,
p, es un número entero de 1 a 20;
R^{5}, es hidrógeno o alquilo
C_{1}-C_{4}; y
R^{6}, es:
en
donde,
s, es un número entero de 0 a 30;
t, es un número entero de 2 a 200; y
R^{7}, es hidrógeno o alquilo
C_{1}-C_{4};
R^{2}, es:
\vskip1.000000\baselineskip
R^{3}, es:
\vskip1.000000\baselineskip
en
donde,
x, es un número entero de 0 a 30;
y, es un número entero de 2 a 200;
R^{8}, es hidrógeno o alquilo
C_{1}-C_{4};
R^{9} y R^{10} son, de una forma
independiente, alquileno C_{1}-C_{12};
R^{11}, es hidrógeno o alquilo
C_{1}-C_{6}, y R^{12}, es alquilo
C_{1}-C_{4}; o R^{11} y
R^{12},conjuntamente, son alquileno
C_{3}-C_{10}; y
R^{4}, es
- (i)
- el residuo de un diol que contiene por lo menos una funcionalidad amina, incorporado en éste; o
- (ii)
- el residuo de un diol, que contiene por lo menos un grupo funcional, independientemente seleccionado entre los grupos amida, imida, urea, y uretano,
Comprendiendo, el procedimiento, el hacer
reaccionar un di(ceteno-acetal) de la fórmula
III:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en donde, L, es hidrógeno o un alquilo
C_{1}-C_{3},
con un diol de la fórmula
HO-R^{1}-OH,
HO-R^{2}-OH,
HO-R^{3}-OH,ó
HO-R^{4}-OH, ó una mezcla de
éstos.
15. Un poli(orto-éster), el cual es el
producto de la reacción entre:
(a) un di(ceteno-acetal)
de la fórmula III
en
donde,
R, es un enlace, -(CH_{2})_{a}- ó
-(CH_{2})_{b}-O-(CH_{2})_{c}-,
en donde, a, es un número entero de 1 a 10 y, b y c son, de una
forma independiente, números enteros de 1 a 5;
R^{b}, es hidrógeno o un alquilo
C_{1}-C_{2};
L, es hidrógeno o un alquilo
C_{1}-C_{3}; y
b) un poliol o una mezcla de polioles.
16. El poli(orto-éster) de la
reivindicación 15, en donde, por lo menos uno de los polioles, es un
poliol que tiene más de dos grupos funcionales hidroxilo.
17. Un dispositivo para restauración ortopédica
o regeneración de tejidos, que comprende un poli(orto-éster)
de una cualquiera de las reivindicaciones 1-13.
18. Una composición farmacéutica, que
comprende:
a) un ingrediente activo; y
b) como vehículo, el poli(orto-éster) de
una cualquiera de las reivindicaciones 1-13.
19. La composición farmacéutica de la
reivindicación 18, en donde, la fracción del agente activo, es de un
porcentaje que va de un 1% a un 60%, en peso, de una forma
preferible, de un porcentaje que va de un 5% a un 30%, en peso, de
la composición.
20. La composición farmacéutica de la
reivindicación 18, en donde, el agente activo, se selecciona de
entre los antibióticos, anti-infectantes,
antisépticos, esteroides, polipéptidos terapéuticos, agentes
antiinflamatorios, agentes quimioterapéuticos para el cáncer,
narcóticos, anestésicos locales, agentes antiangiogénicos, vacunas,
antígenos, DNA, y oligonucleótidos antisentido.
21. La composición farmacéutica de la
reivindicación 18, en donde, el agente activo, es un anestésico
local.
22. La composición farmacéutica de la
reivindicación 18, para su uso en el tratamiento de una enfermedad
estable, susceptible de poderse tratar mediante la administración
local de liberación controlada, de un agente activo.
23. La composición farmacéutica de la
reivindicación 21, para su uso en la prevención o el alivio del
dolor local, en un emplazamiento, en un mamífero.
24. Un copolímero de bloque de la fórmula X, de
fórmula Y, o de fórmula Z:
- R^{A}-[OCH_{2}CH_{2}]_{f}-[POE]_{g}-H
- (X),
- R^{A}-[OCH_{2}CH_{2}]_{f}-[POE]_{g}-[OCH_{2}CH_{2}]_{h}-OR^{B}
- (Y),
- H-A-[POE]_{g}-[OCH_{2}CH_{2}]_{h}-[POE]_{j}-H
- (Z),
en
donde,
R^{A}, es alquilo
C_{1}-C_{4};
R^{B}, es alquilo
C_{1}-C_{4};
f y h son, de una forma independiente, un número
entero de 2 a 1000;
g y j son, de una forma independiente, un número
entero, de 2 a 200;
POE es una unidad poli(orto-éster) de la
fórmula II:
en
donde,
R, es un enlace, -(CH_{2})_{a}-, ó
-(CH_{2})_{b}-O-(CH_{2})_{c}-;
en donde, a, es un número entero de 1 a 10, y b y c, son, de una
forma independiente, números enteros de 1 a 5;
R^{a}, es un alquilo
C_{1}-C_{4};
R^{b}, es hidrógeno o un alquilo
C_{1}-C_{4}; y
cada A, se selecciona, de una forma
independiente, de entre R^{1}, R^{2}, R^{3}, ó R^{4}, en
donde,
R^{1}, es:
en
donde,
p, es un número entero de 1 a 20;
R^{5}, es hidrógeno o alquilo
C_{1}-C_{4}; y
R^{6}, es:
en
donde,
s, es un número entero de 0 a 30;
t, es un número entero de 2 a 200; y
R^{7}, es hidrógeno o alquilo
C_{1}-C_{4};
R^{2}, es:
R^{3}, es:
en
donde,
x, es un número entero de 0 a 30;
y, es un número entero de 2 a 200;
R^{8}, es hidrógeno o alquilo
C_{1}-C_{4};
R^{9} y R^{10} son, de una forma
independiente, alquileno C_{1}-C_{12};
R^{11}, es hidrógeno o alquilo
C_{1}-C_{6}, y R^{12}, es alquilo
C_{1}-C_{4}; o R^{11} y
R^{12},conjuntamente, son alquileno
C_{3}-C_{10}; y
R^{4}, es
- (1)
- el residuo de un diol que contiene por lo menos una funcionalidad amina, incorporado en éste; o
- (2)
- el residuo de un diol, que contiene por lo menos un grupo funcional, independientemente seleccionado entre los grupos amida, imida, urea, y uretano.
25. El copolímero de la reivindicación 24, en
donde, R^{A} y R^{B}, son ambas metilo.
26. El copolímero de la reivindicación 24 ó la
reivindicación 25, en donde, R, es -CH_{2}OCH_{2}-.
27. El copolímero de la reivindicación 24, en
donde, R^{a}, es etilo.
28. El copolímero de la reivindicación 24, en
donde, R^{b}, es etilo.
29. El copolímero de la reivindicación 24, el
cual comprende por lo menos un porcentaje 0,1% molar, de unidades,
en las cuales, A, es R^{1}.
30. Una composición farmacéutica para el
suministro de un agente activo hidrofóbico o sensible al agua, que
comprende el agente activo físicamente atrapado dentro de un
portador o vehículo del fármaco, pero no covalentemente unido a
dicho portador o vehículo del fármaco, que comprende un copolímero
de bloque de una cualquiera de las reivindicaciones
24-29.
31. La composición de la reivindicación 30, en
donde, el agente activo, es un agente anticancerígeno.
32. Una composición para la liberación sostenida
de un agente activo, que comprende el agente activo dispersado en
una matriz que comprende el copolímero de bloque de una cualquiera
de las reivindicaciones 24-29.
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