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KR20050075414A - 디옥산계 디(케텐 아세탈)로부터의 생분해성 폴리(오르토에스테르) 및 이를 함유하는 블록 공중합체 - Google Patents

디옥산계 디(케텐 아세탈)로부터의 생분해성 폴리(오르토에스테르) 및 이를 함유하는 블록 공중합체 Download PDF

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KR20050075414A
KR20050075414A KR1020057008690A KR20057008690A KR20050075414A KR 20050075414 A KR20050075414 A KR 20050075414A KR 1020057008690 A KR1020057008690 A KR 1020057008690A KR 20057008690 A KR20057008690 A KR 20057008690A KR 20050075414 A KR20050075414 A KR 20050075414A
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KR
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poly
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copolymer
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integer
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Application number
KR1020057008690A
Other languages
English (en)
Inventor
조르제 헬러
스티븐 와이 엔지
Original Assignee
에이피 파마, 인코포레이티드
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
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Publication date
Application filed by 에이피 파마, 인코포레이티드 filed Critical 에이피 파마, 인코포레이티드
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Abstract

디옥산계 디(케텐 아세탈) 로부터의 약학, 화장용 및 농업용 제제의 지연된 전달을 위한 정형외과적 임플란트 또는 비히클로서 유용한 생분해성 폴리(오르토 에스테르) 로서 유용한 생분해성 폴리(오르토 에스테르). 블록 공중합체는 이러한 생분해성 폴리(오르토 에스테르) 를 함유한다. 이러한 블록 공중합체는 친수성 및 소수성 블록을 모두 가진다. 이는 수용액에서 미셀을 형성하여 이들이 소수성 또는 수불용성 물질의 캡슐화 또는 가용화에 적합하게 하고; 이는 또한 활성제의 서방용 생분해성 매트릭스를 형성한다.

Description

디옥산계 디(케텐 아세탈)로부터의 생분해성 폴리(오르토 에스테르) 및 이를 함유하는 블록 공중합체 {BIOERODIBLE POLY(ORTHO ESTERS) FROM DIOXANE-BASED DI(KETENE ACETALS), AND BLOCK COPOLYMERS CONTAINING THEM}
본 발명은 폴리(오르토 에스테르)에 관한 것이다. 한 구현예로, 디옥산계 디(케텐 아세탈)로부터의 생분해성 폴리(오르토 에스테르) 및 그를 함유하는 블록 공중합체가 제공된다.
치료제의 전신계 전달을 위한 합성 생분해성 중합체에 대한 관심은 1970년대 초기부터 폴리(락트산)을 사용한 욜스 등의 연구{Yolles 등, Polymer News 1: 9-15(1970)}와 더불어 시작되었다. 그 이후로, 다수의 다른 중합체들이 치료제의 조절된 방출을 위한 생분해성 (bioerodible) 매트릭스로서 제조되고 연구되었다.
미국 특허 제4,079,038호, 제4,093,709호, 제4,131,648호, 제4,138,344호 및 제4,180,646호에는 생분해성 또는 생분해성 폴리(오르토 에스테르)가 개시되어 있다. 이들 중합체는 2,2-디에톡시테트라히드로푸란과 같은 오르토에스테르(또는 오르토카르보네이트)와 1,4-시클로헥산디메탄올과 같은 디올 사이의 반응에 의해 형성된다. 반응은 승온, 감압 및 비교적 긴 반응 시간이 요구된다. 약물 또는 기타 활성제는 불안정한 결합의 가수분해에 기인하여 중합체가 생분해될 때 방출되도록 중합체 매트릭스 내에 보유된다.
미국 특허 제4,304,767호에는 다관능성 케텐 아세탈과 폴리올을 반응시킴으로써 제조되는 중합체가 개시되어 있다. 이들 중합체는 그의 합성이 실온 및 대기압에서 용이하게 진행되고, 얻어진 중합체가 뛰어난 특성을 갖기 때문에, 미국 특허 제4,079,038호, 제4,093,709호, 제4,131,648호, 제4,138,344호 및 제4,180,646호의 중합체에 비하여 현저한 개선을 나타낸다.
미국 특허 제4,957,998호에 또 다른 중합체가 개시되어 있다. 이들 중합체는 아세탈, 카르복시-아세탈 및 카르복시-오르토에스테르 결합을 함유하고, 다관능성 케텐 및 비닐 에테르를 함유하는 화합물 간의 반응으로 개시된 후, 폴리올 또는 폴리산과 반응되는 2단계 공정에 의해 제조된다.
유사한 형태의 또 다른 중합체가 미국 특허 제4,946,931호에 개시되어 있다. 중합체는 다수의 카르복실레이트 관능기를 함유하는 화합물과 다관능성 케텐 아세탈 사이의 반응에 의해 형성된다. 얻어진 중합체는 매우 신속한 침식 시간을 갖는다.
오르토에스테르 결합은 용이하게 가수분해됨에도 불구하고, 공지된 폴리(오르토 에스테르)가 완충수 내에 존재하는 경우, 또는 체내에 존재하는 경우에 극히 안정한 물질이다. 이와 같은 안정성은 중합체를 투과할 수 있는 물의 양을 극히 제한하는 폴리(오르토 에스테르)의 극심한 소수성에 기인한다. 따라서, 유용한 침식율을 얻기 위해서는, 중합체 내로 산성 부형제를 물리적으로 혼입시켜야만 한다. 이는 침식율을 제어하도록 하는 반면, 물리적으로 혼입된 산성 부형제가 다양한 속도로 중합체 매트릭스로부터 분산될 수 있어, 중합체는 여전히 매우 긴 잔류 수명을 갖는 반면 부형제가 완벽하게 고갈된 매트릭스가 된다.
미국 특허 제4,764,364호 및 제4,855,132호는 아민 관능기를 함유하는 폴리(오르토 에스테르)를 포함하는, 생분해성 중합체를 기재하고 있다. 이 중합체는 산성 수성 환경 내에서 높은 pH 보다는 낮은 pH에서 보다 신속하게 침식되는 것으로 기재된다.
종양 표적화를 위한 미셀계 (micellar system)
암 치료에 있어 주요한 문제 중의 하나는 종양 내의 항암제의 충분한 농도를 얻는 것의 곤란성이다. 이는 사용될 수 있는 양을 심하게, 때로는 극히 제한하는 이와 같은 제제의 독성에 기인한다. 그러나, 암 화학 치료법의 주요한 발견은 소위 EPR(enhanced permeation and retention; 강화된 침투 및 보유) 효과이었다. EPR 효과는 새롭게 형성된 맥관인, 종양 맥관이 불완전하게 형성된 상피 세포를 갖고, 본질적으로 큰 분자가 침투불가능한 확립된 오래된 맥관 보다 훨씬 투과성이라는 관찰에 기초한 것이다. 또한, 종양 내의 림프 배수는 매우 불량하여, 종양으로 전달되는 항암제의 보유를 용이하게 한다.
EPR 효과는 정상 맥관을 침투하기에는 너무 크지만, 종양 맥관을 침투하기에 충분히 작은 항암 약물을 함유하는 전달계를 사용하는 암 표적화에 사용될 수 있고, 2가지 연구가 개발되어 왔다. 한 연구에서는, 가수분해에 대해 불안정한 결합을 통하여 중합체에 화학적으로 결합된 항암 약물을 함유하는 수용성 중합체가 사용된다. 이와 같은 약물-중합체 구조물은 정맥 내 주사되고, 종양 내에 축적되며, 엔도시토시스를 통하여 세포로 내화되고, 중합체에 약물을 부착하는 불안정한 결합의 효소적 분열을 통하여 세포의 리소좀 구획 내에 방출된다. 이와 같은 연구의 2가지 단점은 첫째, 비생분해성, 수용성 중합체가 사용되고, 이는 중합체의 분자량이 신장 매출 역치 아래인 것을 보장하기 위하여 중합체의 지루한 분류화를 필요로 하며, 둘째, 약물이 중합체에 화학적으로 부착되어야만 하며, 사실상 극복하여야만 하는 결과적인 규칙적 장애물을 갖는 새로운 약물체를 생성한다. 암 진단 및 치료에서의 중합체 컨쥬게이트의 용도가 던칸 등에 의해 논의되었고{Duncan 등., "The role of polymer conjugates in the diagnosis and treatment of cancer", S.T.P. Pharma Sciences, 6(4), 237-263(1996)}, 알긴산염-생활성제 컨쥬게이트의 예는 미국 특허 제5,622,718호에 개시되어 있다.
대체적인 다른 연구도 기술되어 있다. 이 연구에서는, B-블록이 소수성이고, A-블록이 친수성인 AB 또는 ABA 블록 공중합체가 제조된다. 이와 같은 물질을 물에 넣으면, 소수성 코어 및 코어를 둘러싸는 친수성 쉘을 갖는 미셀로 자가 회합된다. 이와 같은 미셀은 정맥내 주사되는 경우에 미셀이 정상 맥관을 이탈하지는 않으나, 종양 내의 맥관을 이탈하기에 충분히 작은, 매우 큰 약 100 nm의 직경을 갖는다. 또한, 100nm 직경은 망내계에 의해 인식되기에 너무 작고, 따라서, 혈류 내의 미셀 수명이 증가된다. 또한, 친수성 블록이 폴리(에틸렌 글리콜)인 경우, "스텔스(stealth)" 리포좀으로 관찰되는 바와 같이, 순환 시간의 증가가 확인된다. 블록 공중합체 미셀의 용도가 권 등에 의해 보고되었다{Kwon 등., "Block copolymer micells as long-circulating drug delivery vehicles", Adv. Drug Delivery Rev., 16, 295-309(1995)}.
미국 특허 제5,412,072호, 제5,449,513호, 제5,510,103호 및 제5,693,751호에는 친수성 블록이 폴리에틸렌 글리콜이고, 소수성 블록이 폴리(아스파르트산), 폴리(글루탐산) 및 폴리리신의 다양한 유도체인 미셀 전달 시스템으로서 유용한 블록 공중합체가 기재되어 있다. 미국 특허 제5,412,072호 및 제5,693,751호는 약물이 소수성 세그먼트에 화학적으로 부착되는 연구가 기재되어 있고; 미국 특허 제5,449,513호 및 제5,510,103호는 미셀의 소수성 부분 내에 소수성 약물이 물리적으로 포집된 연구가 기재되어 있다. 후자의 연구는 약물의 화학적 변형이 필수적이지 않기 때문에 명백히 바람직하다.
제어된 약물 전달을 위한 생분해성 블록 공중합체 매트릭스
친수성 A 블록 및 소수성 B 블록을 포함하는 AB, ABA, 또는 BAB 블록 공중합체에서, 상기 A 및 B 블록은 양립할 수 없으며, 미시적 스케일에서 상-분리 된다. 이러한 상-분리는 독특하고 유용한 열적 속성을 재료에 부여한다.
폴리(에틸렌 글리콜) 및 폴리(L-락트산), 폴리(L-락틱-co-글리콜산) 공중합체 및 폴리(ε-카프로락톤)과 같은 생분해성 소수성 세그먼트로 구성된 블록 공중합체의 개발에 있어서 상당한 선행기술 및 약물 전달제로서 이들의 용도에 대한 논의가 있다. 예를 들어, 문헌[Wolthuis 등, "Synthesis and characterization of poly(ethylene glycol)poly-L-lactide block copolymers", Third Eur. Symp.Controlled Drug Delivery, 271-276(1994)], 문헌[Youxin 등, "Synthesis and properties of biodegradable ABA triblock copolymers...", J. Controlled Release, 27, 247-257 (1993)] 및 미국특허번호 5,133,739를 참조한다.
폴리(오르토 에스테르)는 서방형(sustained release) 약물 전달을 위한 잠재적 비히클로 알려져 있다. 예를 들어, 문헌[Heller 등, "Poly(ortho esters)", Adv. Polymer Sci., 107, 41-92 (1993)], 및 이에 인용된 문헌들, 및 미국특허번호 4,304,767, 4,946,931, 4,957,998, 및 5,968,543을 참조한다.
미국특허번호 5,939,453은 폴리에틸렌 글리콜 및 특정 폴리(오르토 에스테르)로부터 제조되는 블록 공중합체를 기재하고 있다.
이 절 및 본원 명세서 전반의 다른 부분에서 열거되는 문헌들은 본원에 인용되어 포함된다.
발명의 개요
첫번째 측면은, 하기 화학식 I의 폴리(오르토 에스테르)를 제공한다:
[식 중,
n은 5 이상의 정수;
R은 결합, -(CH2)a-, 또는 -(CH2)b-O-(CH2)C-; 여기서, a는 1 내지 10의 정수이고, b 및 c는 독립적으로 1 내지 5의 정수;
Ra는 C1-C4 알킬;
Rb는 수소 또는 C1-C2 알킬; 및
각 A는 독립적으로 R1, R2, R3 또는 R4로부터 선택되고, 여기서
R1은:
(식 중, p는 1 내지 20의 정수이다);
R5는 수소 또는 C1-C4 알킬; 및
R6 는:
(식 중,
s는 0 내지 30의 정수;
t는 2 내지 200의 정수; 및
R7는 수소 또는 C1-C4 알킬이다)},
R2는:
R3는:
(식 중,
x는 0 내지 30의 정수;
y는 2 내지 200의 정수;
R8는 수소 또는 C1-C4 알킬;
R9 및 R10은 독립적으로 C1-C12 알킬렌;
R11은 수소 또는 C1-C6 알킬 및 R12는 C1-C6 알킬; 또는 R11 및 R12는 함께 C3-C10 알킬렌이다); 및
R4는 (i) 그 안에 포함된 1 이상의 아민 작용기를 함유하는 디올 잔기; 또는
(ii) 아미드, 이미드, 우레아, 및 우레탄 기로부터 독립적으로 선택되 는 1 이상의 작용기를 함유하는 디올 잔기이다].
두번째 측면은, 하기를 포함하는 제어 방출형 약학 조성물을 제공한다:
(a) 활성제; 및
(b) 비히클로서, 전술한 폴리(오르토 에스테르).
세번째 측면은, 치료요법적으로 유효한 양의 활성제를 전술한 제어 방출형 약학 조성물의 형태로 국소적으로 투여하는 것을 포함하는, 국소 마취제의 투여에 의한 통증의 치료, 화학요법제 또는 항신생물제의 투여에 의한 암의 치료와 같이 활성제의 제어 방출형 국소 투여에 의해 치료될 수 있는 질병 상태를 치료하는 방법을 제공한다.
네번째 측면은, 첫번째 측면의 폴리(오르토 에스테르) 및 두번째 측면의 제어 방출형 약학 조성물의 제조방법을 제공한다.
다섯번째 측면은, 하기 화학식 (X), 화학식 (Y), 및 화학식 (Z)의 블록 공중합체를 제공한다:
상기 식에서:
RA는 C1-C4 알킬;
RB는 C1-C4 알킬;
f 및 h는 독립적으로 2 내지 1000의 정수;
g 및 j는 독립적으로 2 내지 200의 정수;
POE는 하기 화학식 (II)의 폴리(오르토 에스테르) 단위 (unit):
상기 식에서:
R은 결합, -(CH2)a-, 또는 -(CH2)b-O-(CH2)c-; 여기서, a는 1 내지 10의 정수이고, b 및 c는 독립적으로 1 내지 5의 정수; 및
R2는 C1-C4 알킬;
Ra는 C1-C4 알킬;
Rb는 수소 또는 C1-C2 알킬;
각 A는 독립적으로 R1, R2, R3 및 R4로부터 선택되고, 여기서
R1은:
상기 식에서:
p는 1 내지 20의 정수;
R5는 수소 또는 C1-C4 알킬; 및
R6 는:
상기 식에서:
s는 0 내지 30의 정수;
t는 2 내지 200의 정수; 및
R7는 수소 또는 C1-C4 알킬;
R2는:
R3 는 하기와 같고:
[식 중, x 는 0 내지 30 의 정수이고;
y 는 2 내지 200 의 정수이고;
R8 은 수소 또는 C1-C4 알킬이고;
R9 및 R10 은 독립적으로 C1-C12 알킬렌이고;
R11 은 수소 또는 C1-C6 알킬이고, R12 는 C1-C6 알킬이거나; 또는 R11 및 R12 함께 C3-C10 알킬렌임]; 및
R4 는 (i) 여기에 혼입된 하나 이상의 아민 관능기를 함유하는 디올의 잔기, 또는 (ii) 아미드, 이미드, 우레아 및 우레탄기로부터 독립적으로 선택된 관능기 하나 이상을 함유하는 디올의 잔기.
여섯번째 측면에서, 소수성 또는 수불용성 활성제의 전달을 위한 미셀 약학 조성물로서, 그 안에 물리적으로 포획되었지만, 화학식 X, 화학식 Y 또는 화학식 Z, 또는 이의 혼합물의 블록 공중합체를 포함하는 약물 담체에 공유 결합되지 않은 활성제를 포함하는 조성물이 제공된다.
일곱번째 측면에서, 활성제의 서방용 조성물로서, 화학식 X, 화학식 Y 또는 화학식 Z, 또는 이의 혼합물의 블록 공중합체를 포함하는 매트릭스에 분산된 활성제를 포함하는 조성물이 제공된다.
여덟번째 측면에서, "상세한 설명" 에 기술되는 바와 같이, 화학식 X, 화학식 Y 또는 화학식 Z, 또는 이의 혼합물의 블록 공중합체의 제조방법이 제공된다.
상세한 설명
정의
본 명세서에 달리 정의되지 않는 한, 모든 기술 및 과학 용어들은, 합성 및 약물 화학 분야의 당업자에 의해 일반적으로 사용되고 이해되는 그들의 통상의 정의에 따라 본원에서 사용된다.
"활성제"는 유익하거나 유용한 결과를 만드는 임의의 화합물 또는 화합물들의 혼합물을 포함한다. 활성제는 비히클, 담체, 희석제, 윤활제, 결합제 및 기타 제형 보조제와 같은 성분, 및 캡슐화 또는 기타 보호 성분들과 구별된다. 활성제의 예로는, 약학용, 농업용 또는 화장용 제제가 있다. 적합한 약학용 제제에는, 국소적으로 또는 병소내에 직접 적용(예를 들어, 수술 절개 뿐만 아니라, 찰과상을 입은 피부, 찢어짐, 구멍난 상처 등에 적용하는 것을 포함)함으로써, 또는 주사, 예컨대 피하, 피내, 근육내, 안내 또는 관절내 주사에 의해, 대상에 투여될 수 있는 국소 또는 전신 작용 약학 활성제가 포함된다. 이들 제제의 예로는, 항감염제(항생제, 항바이러스제, 살균제, 옴약 또는 이 박멸제를 포함), 방부제(예를 들어, 벤즈알코늄 클로라이드, 벤즈에토늄 클로라이드, 클로르헥시딘 글루코네이트, 마페니드 아세테이트, 메틸벤즈에토늄 클로라이드, 나트로푸라존, 니트로메르졸 등), 스테로이드(예를 들어, 에스트로겐, 프로게스틴, 안드로겐, 아드레노코르티코이드 등), 치료용 폴리펩티드(예를 들어, 인슐린, 에리트로포이에틴, 뼈 형성 단백질과 같은 형태형성 단백질 등), 진통제 및 항염증제(예를 들어, 아스피린, 이부프로펜, 나프록센, 케토롤락, COX-1 억제제, COX-2 억제제 등), 암 화학요법제(예를 들어, 메클로레트아민, 시클로포스프아미드, 플루오로우라실, 티오구아닌, 카르무스틴, 로무스틴, 멜팔란, 클로람부실, 스트렙토조신, 메토트렉세이트, 빈크리스틴, 블레오마이신, 빈블라스틴, 빈데신, 닥티노마이신, 다우노루비신, 독소루비신, 타목시펜 등), 마취제(예를 들어, 모르핀, 메페리딘, 코데인 등), 국소 마취제(예를 들어, 아미드 또는 아닐리드형 국소 마취제, 예컨대 부피바카인, 디부카인, 메피바카인, 프로카인, 리도카인, 테트라카인 등), 혈관형성억제제(예를 들어, 콤브레스타틴, 콘토르트로스타틴, 항 VEGF 등), 다당류, 백신, 항원, DNA 및 기타 폴리뉴클레오티드, 안티센스 올리고뉴클레오티드 등이 비제한적으로 포함된다. 또한, 다른 국소 작용 활성제, 예컨대 수렴제, 발한제, 자극제, 발적제, 발포제, 경화제, 부식제, 결가제, 각질용해제, 선스크린제, 및 과색소제 및 항소양제를 포함하는 피부학적 제제가 본원에서 사용된다. 용어 "활성제"는 또한 살생물제, 예컨대 살균제, 구충제, 및 제초제, 식물 성장 촉진제 또는 억제제, 방부제, 소독제, 공기 정화제 및 영양제를 포함한다.
"알킬"은 1 내지 지정된 탄소수를 갖는 선형 포화 히드로카르빌, 또는 3 내지 지정된 탄소수를 갖는 분지형 또는 환형 포화 히드로카르빌을 나타낸다(예를 들어, C1-C4 알킬). 알킬의 예로는, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, 시클로프로필, n-부틸, t-부틸, 시클로프로필메틸 등이 포함된다.
"알킬렌"은 1 내지 지정된 탄소수를 갖는 분지형 또는 비분지형 포화 2가 라디칼을 나타낸다(예를 들어, C1-C12 알킬렌). 알킬렌의 예로는, 메틸렌(-CH2-), 에틸렌(-CH2CH2-), 이소프로필렌(-CH2-CH(CH3)-CH2-CH2-), n-옥틸렌(-(CH2)8-) 등이 포함된다.
"생분해성" 및 "생분해력"은, 생물체의 작용을 포함하는 생물학적 환경의 작용, 가장 두드러지게는 pH 및 온도에 의해서, 폴리(오르토 에스테르)의 붕괴, 분해 또는 동화를 가리킨다. 본원에 제시된 폴리(오르토 에스테르)의 생분해에 대한 주요 메카니즘은, 폴리(오르토 에스테르)의 단위 내 및 그 사이의 결합의 가수분해이다.
"포함하는"은, 해당 용어 다음에 나열된 성분들을 함유, 포섭, 커버 또는 포함하면서, 나열되지 않은 다른 성분들을 배제하지는 않는 것을 의미하는 것으로 해석되는 포함하는 용어이다.
"조절 방출", "지속 방출" 및 이와 유사한 용어들은, 활성제가, 적용 또는 주사 즉시 분산되기 보다는, 일정 시간에 걸쳐 확인가능하고 조절가능한 속도로 전달 비히클로부터 방출되는 경우에 발생하는 활성제 전달의 방식을 나타내는 것으로 사용된다. 조절 또는 지속 방출은 수시간, 수일 또는 수달 동안 연장될 수 있으며, 수많은 인자에 따라 다양할 수 있다. 본원에 제시된 약학 조성물에 대해서, 방출 속도는 선택된 부형제의 종류 및 조성물 내 부형제의 농도에 의존할 것이다. 방출 속도의 다른 결정인자로는, 폴리(오르토 에스테르)의 단위 내 및 사이의 결합의 가수분해 속도가 있다. 차례로, 가수분해 속도는 폴리(오르토 에스테르)의 조성물 및 폴리(오르토 에스테르) 내 가수분해성 결합의 수에 의해 조절될 수 있다. 본원의 약학 조성물로부터의 활성제의 방출 속도를 결정하는 다른 인자로는, 입자 크기, 매질(매트릭스에 대해 내부 또는 외부)의 산성도, 및 매트릭스 내 활성제의 물리적 및 화학적 성질이 있다.
"매트릭스"는, 폴리(오르토 에스테르) 또는 블록 공중합체가 침식 또는 분해될때까지 활성제의 방출을 억제하는 방식으로 활성제를 본질적으로 유지하는 폴리(오르토 에스테르) 또는 블록 공중합체의 물리적 구조를 가리킨다.
"PEG"는 폴리에틸렌 글리콜(H-[OCH2CH2]k-OH)을 의미하며, 수치 접미사는 중량평균분자량 Mn 을 가리킨다. 문맥이 달리 요구하지 않는 한, "PEG"는, 때로는 "RPEG"로서 언급되는, 폴리에틸렌 글리콜 모노(C1-C4 알킬) 에테르, R-[OCH2CH2]k-OH (여기서, R 은 C1-C4 알킬임)를 또한 포함한다.
"POE"는 폴리(오르토 에스테르)를 의미하거나, 또는 블록 공중합체의 경우, 폴리(오르토 에스테르) 단위를 의미한다.
"격리"는 폴리(오르토 에스테르) 또는 블록 공중합체 매트릭스의 내부 공간 내에 활성제를 가두거나 유지시키는 것이다. 매트릭스 내 활성제의 격리는 활성제의 독성 효과를 제한하거나, 활성제의 작용 시간을 조절하는 방식으로 연장시키거나, 생물체 내에 정확히 제한된 위치에 활성제가 방출되도록 하거나, 또는 환경의 작용에 대항하여 불안정한 제제를 보호할 수 있다.
"치료적 유효량" 은 질병 치료를 위해 동물에게 투여시, 상기 질병에 대한 치료에 효과를 주기에 충분한 양을 의미한다.
질병의 "치료행위" 또는 "치료"는 질병에 걸리기 용이할 수 있으나 아직 경험하지 못하거나, 또는 질병의 징후가 나타나지 않은 동물에서 질병이 발생하는 것을 예방하는 것 (예방적 치료), 상기 질병을 억제하는 것 (그 발달을 지연시키거나 정지시키는 것), 질병의 징후 또는 부작용으로부터 안정을 제공하는 것 (고식적 치료 포함), 및 상기 질병을 경감하는 것 (질병의 퇴행을 일으킴)을 포함한다. 본원의 목적에서, "질병" 은 통증을 포함한다.
"단위" 는 디(케텐 아세탈)분자의 잔기 및 폴리올의 잔기로 이루어진 폴리(오르토 에스테르) 사슬의 개별 부위를 나타낸다.
"α-히드록시 산 함유" 단위는 A 가 R1 인 단위, 즉 디올이 α-히드록시 산 또는 이의 고리형 디에스테르 및 화학식 HO-R6-OH 의 디올로부터 제조되는 단위를 나타낸다. α-히드록시 산 함유 단위인 폴리(오르토 에스테르) 분획은 폴리(오르토 에스테르) 또는 이를 함유하는 블록 공중합체의 가수분해 (또는 생분해성) 속도, 및 이어서 활성제의 방출 속도에 영향을 미친다.
"아민 함유" 단위는 디올이 이에 주입된 하나 이상의 아민 관능을 함유하는 단위를 나타내고, 이는 A 가 R4 인 2 가지 유형의 단위 중 하나이다. 아민 함유 단위인 폴리(오르토 에스테르) 분획은 폴리(오르토 에스테르) 또는 이를 함유하는 블록 공중합체의 가수분해 (또는 생분해성) 속도, 및 이어서 활성제의 방출 속도에 영향을 미친다.
"경질" 및 "연질" 단위는 폴리(오르토 에스테르)의 개별 단위를 나타내고, 전체적인 폴리(오르토 에스테르) 에 대한 이의 분획이 폴리(오르토 에스테르) 또는 이를 함유하는 블록 공중합체의 기계-물리적 상태를 결정한다. "경질" 단위는 A가 R2 이고, "연질" 단위는 A 가 R3 이다.
"수소결합" 단위는 디올이 아미드, 이미드, 우레아 및 우레탄기로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 관능기를 함유하는 단위를 나타내고, 이는 A 가 R4인 2 가지 유형의 단위 중 하나이다. 수소결합 단위인 폴리(오르토 에스테르) 분획은 폴리(오르토 에스테르) 또는 이를 함유하는 블록 공중합체의 기계-물리적 상태를 결정한다.
"비히클" 및 "담체" 는 치료학적 또는 기타 생물학적 효과 이외의 이유에서 약학 또는 화장 제조물 같은 조성물 내에 포함되는 성분을 나타낸다. 비히클 및 담체의 역할에 의한 기능은 활성제을 관심 부위로 운반하는 것, 서열화 및 기타 수단에 의한 활성제로의 접근 속도 또는 활성제의 방출 속도를 조절하는 것, 및 활성이 요구되는 지점에 제재의 적용을 촉진하는 것을 포함한다. 비히클 및 담체의 예는 고형, 예를 들어 미세입자, 미세구, 막대 및 웨이퍼; 및 시린지(syringe) 등에 의해, 또는 스파튜라와 같은 도구를 이용한 확산에 의해 비필수적인 반고형(semisolid) 이다.
주어진 범위, 예를 들어 온도, 시간, 크기는 상세하게 기술되지 않는 한 대략적으로 고려되어야 한다.
폴리(오르토 에스테르)
폴리(오르토 에스테르)는 하기 화학식 I로 나타낸다:
[화학식 I]
[식 중,
n 은 5 이상의 정수이고;
R 은 하나의 결합, -(CH2)a- 또는 -(CH2)b-O-(CH2)c- 이고 (여기서, a 는 1 내지 10 의 정수이고, b 및 c 는 독립적으로 1 내지 5 의 정수임);
Ra 는 C1-C4 알킬이고;
Rb 는 수소 또는 C1-C2 알킬이고; 또한
각각의 A 는 R1, R2, R3 또는 R4 로부터 독립적으로 선택된다 (여기서,
R1 은 하기 화학식이고:
(여기서:
p 는 1 내지 20 의 정수이고;
R5 는 수소 또는 C1-C4 알킬이고; 또한
R6 는 하기 화학식임:
(여기서:
s 는 0 내지 30 의 정수이고;
t 는 2 내지 200 의 정수이고; 또한
R7 은 수소 또는 C1-C4 알킬임));
R2 는 하기 화학식이고:
R3 는 하기 화학식이고:
(여기서:
x 는 0 내지 30 의 정수이고;
y 는 2 내지 200 의 정수이고;
R8 은 수소 또는 C1-C4 알킬이고;
R9 및 R10 은 독립적으로 C1-C12 알킬렌이고:
R11 은 수소 또는 C1-C6 알킬이고, R12 는 C1-C6 알킬이거나; R11 및 R12 는 함께 C3-C10 알킬렌임); 또한
R4 는 (ⅰ) 이에 주입된 하나 이상의 아민 관능을 함유하는 디올의 잔기이거나,
(ⅱ) 아미드, 이미드, 우레아 및 우레탄기로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 관능기를 함유하는 디올의 잔기임)].
상기 폴리(오르토 에스테르)가 중합체이기 때문에, 폴리(오르토 에스테르) 내 반복 단위 n의 갯수는 정확한 갯수 보다는 분포의 평균 수치를 필요적으로 나타낸다. 유사하게, α-히드록시 산 함유 단위 내 α-히드록시 산기 p의 갯수 및 R6 및 R3 기 내 에틸렌 옥사이드 기 s 및 x 의 갯수는 정확한 갯수 보다는 분포의 평균 수치를 또한 필요적으로 나타낸다.
화학식 I 에서 보는 바와 같이 본원에서 유용한 폴리(오르토 에스테르) 구조는 하나의 디올의 하나의 구현예에서, 하나의 폴리올 잔기로 분리되는 디(케텐 아세탈)잔기의 각각의 인접 쌍을 갖는, 디(케텐 아세탈) 및 디올의 교대 잔기 중 하나이다. 본원에서 제공하는 폴리(오르토 에스테르)는 여러 디올의 하나의 구현예에서, 디(케텐 아세탈) 및 폴리올 간에 축합 반응에 의해 제조되고, 기계-물리적 상태 및 가수분해(생분해성) 속도의 변화는 상이한 유형의 디올 조합의 선택 및 사용에 의해 달성된다.
폴리(오르토 에스테르)는 상기 방법으로 제조될 수 있어, 이들이 정상 체온 및 pH 에서 체액과의 접촉에 의해 가수분해되는 속도 및 정도는 단쇄 α-히드록시 산의 에스테르, 예를 들어 글리콜산, 락트산 또는 폴리(오르토 에스테르)사슬로의 글리콜-공(co)-락트산 공중합체의 에스테르 주입 및 전체적인 폴리(오르토 에스테르)에 대한 상기 에스테르량의 변형에 의해, 외인 산의 첨가 없이 조절될 수 있다.
물의 존재 하에서, 상기 에스테르는 폴리(오르토 에스테르) 사슬로의 주입시, 37 ℃의 체온 및 생리학적 pH, 하나의 구현예에서는 pH 7.4 에서 용이하게 가수분해되어, 해당 α-히드록시 산을 제조한다. 그다음, α-히드록시 산은 산성 부형제로 작용하여 폴리(오르토 에스테르)의 가수분해 속도를 조절한다. 폴리(오르토 에스테르)가 활성제를 포획한 매트릭스 또는 비히클로 사용될 때, 폴리(오르토 에스테르)의 가수분해는 활성제 방출의 원인이 된다.
"α-히드록시 산 함유" 단위가 보다 높은 몰% 를 갖는 폴리(오르토 에스테르)는 비-"아민 함유" 폴리(오르토 에스테르) 보다 높은 pH 민감성을 갖는 바이오 침식성 속도를 가질 것이고, 보다 낮은 pH 에서 증가한다. 하나의 구현예에서, 증가된 분해 속도에 대한 폴리(오르토 에스테르)는 "α-히드록시 산 함유" 단위의 몰% 가 0.1 몰% 이상, 예를 들어 약 0.5-50 몰% 같은 약 0.1-99 몰% 인 것이고, 또 다른 구현예에선 약 1-30 몰%, 예를 들어 약 10-30 몰% 를 포함하는 약 5-30 몰% 이다.
상기 아민 관능을 함유하는 디올의 폴리(오르토 에스테르)에서의 사용은 폴리(오르토 에스테르)를 상기 디올을 함유하지 않는 폴리(오르토 에스테르) 보다 높은 pH 민감성을 갖게하여, 높은 pH 보다 낮은 pH 에서 더욱 용이하게 가수분해되게 한다. 예를 들어 동물 세포 내에서 발견되는 것 처럼 산성 수(水)환경에서 상기와 같고, 폴리(오르토 에스테르)를 동물 내 세포외 환경, 예를 들어 혈액 내에서 상대적으로 안정하게 하나, 세포내 환경 내에선 용이하게 가수분해되게 한다. 이는 상기 폴리(오르토 에스테르)를 세포 내 활성제의 전달에 대한 하나의 구현예에서 안정하게 한다.
"아민 함유" 단위가 보다 높은 몰% 를 갖는 폴리(오르토 에스테르)는 비-"아민 함유" 폴리(오르토 에스테르) 보다 높은 pH 민감성을 갖는 생분해성 속도를 가질 것이고, 보다 낮은 pH 에서 증가한다. 하나의 구현예에서, 보다 높은 pH 민감성에 대한 폴리(오르토 에스테르)는 "아민 함유" 단위의 몰% 가 약 0.1-99.9 몰% 의 범위에 있는 것이고, 또 다른 구현예에선, 약 1-80 몰%, 예를 들어 약 10-30 몰% 를 포함하는 약 5-50 몰% 이다.
추가로, 폴리(오르토 에스테르)의 기계-물리적 상태를 또한 조절할 수 있다. 이는 임의의 디올류의 잔기를 폴리(오르토 에스테르) 전체에 대해 선택한 비율로 포함시킴으로써 달성된다. 예를 들면, 1,4-사이클로헥산디메탄올 (트랜스 이성질체 또는 시스/트랜스 이성질체 혼합물) 또는 "연질" 디올에 대한 유사한 "경질" 디올 또는 "수소 결합" 디올 (정의는 하기에 제시) 의 잔기의 높은 함량이 상대적으로 경질 중합체 사슬 및 더욱 경질 물질을 생성하며, "연질" 디올에 대한 "경질" 및 "수소 결합" 디올 함량을 감소시킴으로써, 경질 열가소성, 연질 열가소성, 저융점 고체의 단계, 및 그 사이의 임의의 단계를 거치며 폴리(오르토 에스테르)는 연고-유사 (점성 액체) 재료로 급격하게 변할 것이다.
폴리(오르토에스테르) 전체에 대해 "경질" 또는 "수소 결합" 단위의 몰% 로 나타낼 때, 한 구현예에서 액체 또는 연고-유사 조성물을 위한 폴리(오르토 에스테르) 는 "경질" 또는 "수소 결합" 단위가 20 몰% 미만을 구성하는 것들이다. 마찬가지로, 한 구현예에서 더욱 경질 조성물을 위한 폴리(오르토 에스테르) 는 "경질" 또는 "수소 결합" 단위가 60 몰% 이상을 구성하는 것들이다.
따라서, 화학식 III 의 디(케텐 아세탈) 및 디올의 혼합물 간의 반응으로부터 제조된 생성 폴리(오르토 에스테르)의 두가지 특징은 모두 디올 혼합물 내 2 또는 4 종류의 디올류의 중량의 비율에 의해 조절된다.
각각의 "α-히드록시산 함유" 단위와 관련하여, p 는 한 구현예에서는 1 내지 6, 다른 구현예에서는 1 내지 4, 다른 구현예에서는 1 또는 2, 다른 구현예에서는 1 이며; R5 는 한 구현예에서는 수소 또는 메틸, 다른 구현예에서는 수소이며; R6 은 한 구현예에서는
이고,
R6 의 상기 정의에 있어서, s 는 한 구현예에서는 2 내지 12, 다른 구현예에서는 2 내지 6 이며, 다른 구현예에서는 2 이며; R7 은 한 구현예에서는 수소이고, t 는 한 구현예에서는 4 내지 12, 다른 구현예에서는 4 내지 6, 다른 구현예에서는 6 이다.
각각의 "경질" 단위와 관련하여, R2 는 한 구현예 사이클로헥산디메탄올 내에 있다.
각각의 "연질" 단위와 관련하여, R3 는 한 구현예에서는
이며,
식 중, x 는 한 구현예에서는 2 내지 12, 다른 구현예에서는 2 내지 6 및 다른 구현예에서는 2 이며; R8 은 한 구현예에서는 수소이고; y 는 한 구현예에서는 4 내지 12, 예를 들면 10 이며; 반면에 R9 및 R10 은 한 구현예에서는 동일하고, 다른 구현예에서는 미분지쇄 C4-C12 알킬렌, 다른 구현예에서는 미분지쇄 C6-C12 알킬렌이며, R11 은 한 구현예에서는 수소이고, R12 는 한 구현예에서는 메틸이다.
각각의 "아민 함유" 단위와 관련하여, 화학식 HO-R4-OH 의 디올류는 탄소수 2 내지 20, 한 구현예에서는 탄소수 2 내지 10 의 지방족 디올류를 포함하며, 1 또는 2 의 아민기에 의해 간섭되며, 디(히드록시)- 또는 비스(히드록시알킬)-사이클릭 아민류이고, 히드록시기 사이에 4 내지 20 을 갖는, 한 구현예 4 내지 10 내, 탄소 또는 질소 원자 히드록시기 사이에; 상기 아민기는 이차 또는 한 구현예에서, 3 차 아민기이다.
한 구현예에서, 상기 폴리(오르토 에스테르)는 하나 이상의 하기가 실재하는 것들이다:
(1) n 은 5 내지 500, 한 구현예에서는 20 내지 500, 30 내지 300 을 포함하는 정수이며,
(2) R 은 -CH2OCH2- 이며;
(3) Ra 는 에틸을 포함하는 C2-C4 알킬이고;
(4) Rb 는 에틸이고;
각각의 단위의 비율은 상기와 같다.
본 개시내용의 범위에는 상기 구현예의 모든 조합이 포함된다.
폴리(오르토 에스테르)의 제조
폴리(오르토 에스테르)를 미국 특허 4,764,364, 4,855,132 및 5,968,543 에 기재된 방법에 따라 제조하였다. 구체적으로는, 상기 폴리(오르토 에스테르) 를 화학식 HO-R1-OH 의 디올, 임의로는 하나 이상의 화학식 HO-R2-OH, HO-R3-OH 및 HO-R4-OH 의 디올과 하기 화학식 III 의 디(케톤 아세탈) 의 반응에 의해 제조하였다:
[식 중, L 은 수소이거나, 화학식 HO-R1-OH, HO-R2-OH, HO-R3-OH, 및 HO-R4-OH 의 하나 이상의 디올을 갖는 C1-C3 알킬이다].
다양한 종류의 디올류의 혼합물을 사용하여 폴리(오르토 에스테르)를 생성하기 위하여, 폴리(오르토 에스테르)의 원하는 특성에 기초하여 선택한 비율로 상기 혼합물을 생성하였다. A 가 R1 인 디올의 사용량을 증가시키면 폴리(오르토 에스테르)의 생분해성을 증가되고, R6 이 폴리에틸렌옥사이드 부분 또는 알칸인 디올을 사용하면 상기 중합체의 연성이 증가된다; A 가 R2 인 디올의 사용량을 증가시키면 폴리(오르토 에스테르)의 경도가 증가된다; A 가 R3 인 디올을 사용하면, 특히 상기 디올이 저분자량 폴리에틸렌 글리콜 또는 지방족 디올류인 때, 폴리(오르토 에스테르)의 연성이 증가된다. 아민 함유 디올을 사용하면 낮은 pH 에서 이를 증가시킬 때 폴리(오르토 에스테르)의 생분해성의 pH 민감도가 증가되며, 수소결합 디올을 사용하면 폴리(오르토 에스테르)의 경도가 증가된다.
화학식 III 의 것들과 같은 디(케텐 아세탈)의 제조는 미국 특허 4,304,767, 4,532,335 및 5,968,543 에 개시되어 있으며; 당해 분야의 당업자에게 널리 공지되어 있다. 전형적인 방법은 2 당량의 2-할로카르복스알데히드 디알킬 아세탈을 가지고, 예컨대 2-브로모아세트알데히드 디에틸 아세탈과 하기 화학식 Ⅳ 의 비스(디올)를 축합하고 이어서 탈수소화하여 디(케텐 아세탈)을 수득한다:
디에틸브로모아세탈과 글리콜의 축합반응은 [Roberts 등, J. Am. Chem. Soc., 80, 1247-1254 (1958)] 에 기재되어 있으며, 탈수소화반응은 [Beyerstedt 등, J. Am. Chem. Soc., 58, 529-553 (1936)] 에 기재되어 있다.
상기 디(케텐 아세탈)은 또한 예를 들면, 2 당량의 비닐 알데히드, 예컨대 아크롤레인 또는 크로톤알데히드, 또는 이들의 디알킬 아세탈, 예컨대 아크롤레인 디메틸 아세탈과 상기 화학식 Ⅳ 의 비스(디올)의 축합반응에 의해 제조된 디(비닐 아세탈)의 이성질화반응에 의해 제조될 수 있으며, 상기 축합반응은 널리 공지되어 있다. 예를 들면, [Crivello 등, J. Polymer Sci., Part A: Polymer Chemistry, 34, 3091-3102 (1996)] 에서는 개별적 경우에서 관련된 테트라올 및 아크롤레인으로부터의 상응하는 디(비닐렌 아세탈)의 제조 및 트리스(트리페닐포스핀)-루테늄 티클로라이드와의 이성질화반응에 의한, 2,2'-디에틸리덴-4,4'-비스[1,3]디옥소란 및 3,9-디에틸리덴-2,4,8,10-테트라옥소아스피로[5.5]운데칸 (DETOSU) 를 포함한, 다수의 케톤 아세탈 및 디(케톤 아세탈) 의 제조를 개시하고 있다.
상기 이성질화반응은 당해 분야에 공지된 임의의 다수의 방법에 의해 수행될 수 있다. 이는, 바로 앞서 언급한 트리스(트리페닐포스핀)루테늄 디클로라이드의 사용에 추가로, 알칼리 금속 저급 n-알킬/수용성 1차 아민 용액 (미국 특허 4,513,143) 및 알칼리 금속 알콕사이드/에틸렌아민 용액 (미국 특허 4,532,335) 내 이성질화반응을 포함한다. 추가적 이성질화 방법은 감광제, 예컨대 불활성 기체하 알칸 (예컨대, 펜탄, 헥산, 또는 헵탄) 용매 중 전이금속 유기금속 화합물 (예컨대, 철 펜타카르보닐) 의 존재 하 광이성질화반응이다.
화학식 Ⅳ의 비스(디올) [식 중, R 이 결합이고, 각각의 Rb 가 수소임] 은 비스(디올)을 수득하기 위하여 한 구현예로 감온, 예컨대 0℃ 에서 용매 (예컨대, 에틸 에테르) 내 환원제 (예컨대, LiAlH4) 를 사용하여 Aldrich 에서 입수된 테트라메틸 1,1,2,2-에탄테트라카르복실레이트를 환원시킴으로써 제조될 수 있다.
이러한 유형의 환원은 [Haydock 등, J. Med. Chem. 15:447-448 (1972) 테트라에틸 1,1,4,4-부탄테트라카르복실레이트의 제조]에 기재되어 있다.
화학식 IV 의 비스(디올) [식 중, R 은 -(CH2)a 이고, 각각 Rb 는 수소] 는, 테트라알킬 α,α,ω,ω-알칸테트라카르복실레이트를 제공하는 저급 알카노일 (예를 들면, 에탄올)과 같은 용매 내에서 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 알콕사이드 (예를 들면, 소듐 에톡사이드 또는 마그네슘 에톡사이드)와 같은 강염기의 존재 하에, 1,3-디브로모프로판 또는 1,5-디브로모펜탄과 같은 화학식 X-(CH2)a-X [식 중, X 는 Cl 또는 Br] 의 α,ω-디할로알칸과 화학식 CH2(COOR3)2 [식 중, R3 은 C1-C4 알킬] 의 디알킬 말로네이트와의 반응에 의해서 제조될 수 있다. 상기 형태의 커플링(coupling)은 [Meincke 등, J. Amer. Chem. Soc., 57, 1133 (1935) 의, 에탄올 내 마그네슘 에톡사이드의 존재 하, 디에틸 말로네이트 및 1,2-디브로모에탄으로부터의 테트라에틸 1,1,4,4-부탄테트라카르복실레이트의 제조] 에 기재되어 있다. 그 결과 형성된 테트라카르복실레이트는 그 후, 환원되어 비스(디올)을 제공한다. 다른 비스(디올) [식 중, 각각의 Rb 는 수소가 아님] 은 상응하는 디알킬 알킬말로네이트 (또한, Aldrich 사에서 입수) 로부터 제조될 수 있다. 화학식 Ⅳ 의 비스(디올) [식 중, R 은 -CH2- 이고, 각 Rb 는 수소임] 은 또한 Haworth, J. Chem. Soc., 73:330-345 (1898) 에 기재된 바와 같이 포름알데히드와 디알킬 말로네이트, 예컨대 디에틸 말로네이트의 반응에 의해 제조될 수 있으며, 이어서 결과-생성된 테트라에틸 1,1,3,3-프로판테트라카르복실레이트의 환원에 의해 상기 비스(디올)을 생성한다.
화학식 Ⅳ 의 비스(디올) [식 중, R 은 -(CH2)b-O-(CH2)c- 임] 은 상기 α,ω-디할로알칸을 화학식 X-(CH2)b-O-(CH2)c-X [식 중, X 는 Cl 또는 Br 임] 의 디(ω-할로알킬)에테르로 대체하여 유사한 방법에 의해 제조될 수 있다.
화학식 Ⅳ 의 비스(디올) [식 중, R 은 -CH2-O-CH2- 이고, 각 R2 는 에틸임] 은 디(트리메틸프로판)이고, Aldrich 및 Perstrop 사로부터 입수하였다. 화학식 II 의 디(비닐 아세탈) [식 중, R 은 -CH2-O-CH2- 이고, 각 R2 는 H, 메틸 또는 에틸임] 은 또한 상업적으로 입수가능한 트리메틸로메탄, 트리메틸로에탄 및 트리에틸로프로판으로부터 하기 방식으로 제조될 수 있다:
여기서, 상기 트리메틸로알칸은 비닐 알데히드 또는 이의 디알킬 아세탈 (아크롤레인 디에틸 아세탈이 제시됨)과의 반응에 의해 최초 비닐 아세탈로 전환되고, 이어서 생성 알콜의 일부는 이탈기, 예컨대 (제시된) 토실레이트 또는 다른 알칸- 또는 아렌술포네이트로 전환되고, 상기 화합물을 염기 및 알콜로 처리하여 디(비닐 아세탈)을 생성한다.
폴리(오르토 에스테르)의 강도 및 연성은 폴리(오르토 에스테르) 구조 내 "경질" 단위 및 "연질" 단위의 비율에 의해 결정되며, 폴리(오르토 에스테르) 내 "경질" 단위를 더 많은 비율로 포함할수록 더 큰 강도를 갖는다.
화학식 HO-R1-OH, HO-R2-OH, HO-R3-OH 및 HO-R4-OH 의 디올류는 당해 분야에 공지된 방법에 따라, 및 예를 들면 미국 특허 4,549,010 및 5,968,543 에 기재된 바와 같이 제조된다. 상기 디올의 일부는 상업적으로 입수 가능하다.
화학식 HO-R1-OH 의 디올은 화학식 HO-R6-OH 의 디올을 0.5 내지 10 몰당량의 α-히드록시산의 사이클릭 디에스테르, 예컨대 락티드 또는 글리코리드과 반응시키고, 상기 반응을 100 내지 200℃ 에서 12 내지 48 시간 동안 허용함으로써 제조될 수 있다. 비록 상기 용매가 반응을 위하여 필요 하지는 않으나, 유기 용매, 예컨대 디메틸아세트아미드, 디메틸 술폭시드, 디메틸포름아미드, 아세토니트릴, 피롤리돈, 테트라히드로푸란, 및 메틸부틸 에테르를 사용할 수 있다. 화학식 HO-R2-OH 인 디올이 통상 상업적으로 입수 가능하다. 화학식 HO-R3-OH 인 디올은 상업적으로 입수할 수 있으며, 또는 이의 제조는 미국 특허 5,968,543 에 과량의 적절한 디올과 적절한 디비닐 에티르의 반응으로써 개시되어 있다.
화학식 HO-R4-OH 의 디올을 함유하는 아민은, 하나의 구현예에서, 하나 이상의 2 차 또는 3 차 아민을 함유하는 디올이다. 이는 디올 [식 중, R4 는 R'NR''R''' 또는 R'N=R''' 와 같은 아민 {식 중, R' 및 R''' 은, 각각 독립적으로, 디올의 하이드록시기의 하나에 결합되어 있는 지방족, 방향족 또는 방향족/지방족 곧은 또는 분지형 사슬 하이드로카르빌이고, R' 및 R''' 는 결합되어, 아민은 고리형 아민, 특히 탄소수 2 내지 10, 더욱 특히 탄소수 2 내지 5 인 곧은 또는 분지형 사슬 알킬일 수 있고, R'' 는 수소, C1-C6 알킬, C6-C10 아릴 또는 아랄킬, 특히 알킬, 및 더욱 특히 메틸] 을 포함한다. 다른 디올은, 동일한 고리형 아민 내에서 상기 두가지 아민기가 존재하는 것을 포함한다. 따라서, 화학식 HO-R4-OH 의 대표적인 고리형 아민-기재 디올은, 치환된 피리딘, 피페리딘, 피리다진, 피리미딘, 피라진, 피페라진 등과 같은 (디-하이드록시)- 또는 비스(하이드록시알킬)-치환된 고리형 아민을 포함한다. 화학식 HO-R4-OH 의 몇몇 대표적인 디올은, N,N-비스(2-하이드록시에틸)아민, N,N-비스(2-하이드록시에틸)아닐린, N-메틸-N,N-비스(2-하이드록시에틸)아민, N-부틸-N,N-비스(2-하이드록시에틸)아민, N-프로필-N,N-비스(2-하이드록시에틸)아민, N-2-프로필-N,N-비스(2-하이드록시에틸)아민, N-사이클로헥실-N,N-비스(2-하이드록시에틸)아민, N-벤질-N,N-비스(2-하이드록시에틸)아민, 3-디메티아미노-1,2-프로판디올, 3-(tert-부틸아미노)-1,2-프로판디올, 1,4-비스(2-하이드록시에틸)피페리딘, 1,4-비스(2-하이드록시에틸)피페라진, 1,4-비스(하이드록시메틸)피페라진, 7-(2,3-디하이드록시프로필)테오필린, 3,6-디하이드록시피리다진, 2,3-디하이드록시피리딘, 2,4-디하이드록시-피리딘, 2,6-디하이드록시피리딘, 4,6-디하이드록시피리미딘, N-에틸-N,N-비스(2-하이드록시에틸)아민 등을 포함한다. 3 차 아민이 포함된 다른 구현예에서, 상기 디올은 2 차 및 3 차 아민을 모두 함유하는 것을 포함한다. 폴리올을 함유하는 아민은, N-3-하이드록시프로필-N,N-비스(2-하이드록시에틸)아민, 1,3-비스[트리스(하이드록시메틸)메틸아미노]프로판, 2,2-비스(하이드록시메틸)-2,2',2''-니트릴로트리에탄올, 트리스(2-하이드록시에틸)아민, 트리스(3-하이드록시프로필)아민 등을 포함한다. 상기 디올들은 합성법이 공지되어 있으며, 다수가 상업적으로 시판 중이다.
수소 결합 디올은, 디올 [여기서, R4 는 R'C(=O)NR''R' (아미드), R'C(=O)NR''C(=O)R' (이미드), R'NR''C(=O)NR''R' (우레아) 및 R'OC(=O)NR''R' (우레탄) {식 중, R' 는 각각 독립적으로, 지방족, 방향족 또는 방향족/지방족 곧은 또는 분지형 사슬 하이드로카르빌, 특히 탄소수 2 내지 22, 특히 탄소수 2 내지 10, 및 더욱 특히 탄소수 2 내지 5 인 곧은 또는 분지형 사슬 알킬이고, R'' 는 수소 또는 C1-C4 알킬, 특히 수소 또는 메틸, 더욱 특히 수소}] 을 포함한다. 화학식 HO-R4-OH 의 몇가지 대표적인 디올은, N,N'-비스(2-하이드록시에틸)테레프탈아미드, N,N'-비스-(2-하이드록시에틸)피로멜리틱 디이미드, 1,1'-메틸렌디(p-페닐렌)비스-[3-(2-하이드록시에틸)우레아], N,N'-비스-(2-하이드록시에틸)옥사미드, 1,3-비스(2-하이드록시에틸)우레아, 3-하이드록시-N-(2-하이드록시에틸)프로피온아미드, 4-하이드록시-N-(3-하이드록시프로필)부티르아미드 및 비스(2-하이드록시에틸)에틸렌디카르바메이트를 포함한다. 상기 디올들은 합성법이 공지되어 있으며, 다수가 상업적으로 시판 중이다.
화학식 HO-(CH2)n-NHCO-(CH2)m-OH [식 중, n 은 2 내지 6 의 정수이고, m 은 2 내지 5 인 정수] 의 대표적 디올은 2-아미노에탄올, 3-아미노프로판올, 4-아미노부탄올, 5-아미노펜탄올 또는 6-아미노헥산올과 β-프로피오락톤, γ-부티로락톤, δ-발레로락톤 또는 ε-카프로락톤과의 반응에 의하여 제조된다. 화학식 HO-(CH2)n-NHC(=O)O-(CH2)m-OH [식 중, n 및 m 은 각각 2 내지 6 인 정수] 의 대표적인 디올은 상기 언급한 동일한 아미노알콜과 에틸렌 카르보네이트와 같은 하기 화학식의 고리형 카르보네이트와의 반응에 의하여 제조된다:
화학식 HO-A-NHC(=O)-B-C(=O)NH-A-OH 의 비스-아미드 디올은, 디아실디할라이드와 같은 활성화된 상태일 수 있는 이산(diacid)과, 2 당량의 하이드록시-아민과의 반응에 의하여 제조된다. 화학식 HO-R4-OH 의 디올의 다른 제조 방법은 공지되어 있다.
화학식 HO-R1-OH, HO-R2-OH, HO-R3-OH 및 HO-R4-OH 의 디올은, 실온에서 적절한 용매 내에서, 디올의 총 몰수에 대한 디(케텐 아세탈)의 총 몰수의 비 약 1 : 1 의 바람직한 비율로, 화학식 III 의 디(케텐 아세탈)과 혼합된다. 디(케텐 아세탈) 및 디올계 사이의 축합 반응은 예를 들어, US 특허 4,764,364 호, 4,855,132호 및 5,968,543호에 기재되고, 당업자에게 공지되어 있는 조건하에 수행된다; 또한 반응물질 자체의 구조로부터 쉽게 식별할 수 있을 것이다. 적당한 용매는 디메틸아세트아미드, 디메틸 술폭사이드, 디메틸포름아미드, 아세토니트릴, 아세톤, 에틸 아세테이트, 피롤리돈, 테트라히드로퓨란, 메틸부틸 에테르 등과 같은 비양자성 용매이다. 촉매는 상기 반응에 필요하지 않으나, 필요할 때, 적당한 촉매는 피리딘내 요오드, p-톨루엔술폰산; 살리실산, 루이스 산(보론 트리클로라이드, 보론 트리플루오라이드, 보론 트리클로라이드 에테레이트, 보론 트리플루오라이드 에테레이트, 스태닉 옥시클로라이드, 포스포러스 옥시클로라이드, 아연 클로라이드, 포스포러스 펜타클로라이드, 안티모니 펜타플루오라이드, 스탠너스 옥토에이트, 스태닉 클로라이드, 디에틸 아연 및 상기의 혼합물); 및 브뢴스테드 촉매(다중인산, 교차된 폴리스티렌 술폰산, 산성 실리카 겔, 및 상기의 혼합물)이다. 사용되는 촉매의 전형적인 양은 디(케텐 아세탈)과 비교하여 약 0.2 중량% 이다. 디(케텐 아세탈)과 비교하여 0.005 중량% 내지 약 2.0 중량% 정도의 더 작거나 많은 양이 또한 사용될 수 있다. 반응이 완성되자마자, 상기 반응 혼합물은 냉각되고 반-고체 중합체(오르토 에스테르)를 위해 진공하에서 회전증발법(rotoevaporation)에 의해; 또는 고체 중합체(오르토 에스테르)를 위해 알칸올(예를 들어, 메탄올, 에탄올 등) 또는 알칸(예를 들어, 헥산, 헵탄 등)과 같은 무-용매에서 침전법에 의해 농축된다. 상기 중합체(오르토 에스테르)는 증가된 온도에서 진공 하에서 추가로 건조될 수 있다.
또한 본원에는 둘 이상의 히드록시 관능기를 가진 하나 이상의 폴리올을 사용함으로써 제조되는 교차된 중합체(오르토 에스테르)가 포함된다. 상기 교차된 중합체(오르토 에스테르)는 디(케텐 아세탈)를 A 가 R1, R2 R3, R4 이거나 그것들의 혼합물인 디올과 처음으로 반응시킴으로써 제조될 수 있고, 둘 이상의 히드록시 관능기를 가진 폴리올(들)의 첨가에 의해 이어질 수 있다.
이와 달리, 둘 이상의 히드록시 관능기를 가진 폴리올(들)은 디올과 동시에 첨가될 수 있다. 교차된 중합체(오르토 에스테르)의 제조에 적당한 둘 이상의 히드록시 관능기를 가진 폴리올들은 1,2,3-프로판트리올, 1,2,5-펜탄트리올, 1,2,6-헥산트리올, 1,3,5-펜탄트리올, 1,2,4-부탄트리올, 1,4,7-헵탄트리올, 1,5,10-데칸트리올, 1,5,12-도데칸트리올, 1,2,3,4,5,6-헥산-헥솔 같은 폴리히드록실 화합물 또는 트리스(2-히드록시에틸)아민 등과 같은 아민을 함유하는 폴리히드록실 화합물을 포함하는 직쇄 또는 분지형 사슬 타입일 수 있다. 상기 타입의 다른 대표적 폴리올들은 US 특허 4,304,767호에 기술되어 있다. 상기 반응 조건(예를 들어, 적당한 용매 및 반응 온도) 및 교차된 중합체(오르토 에스테르)의 제조 공정은 디올계만을 사용하여 중합체(오르토 에스테르)의 제조를 위해 상기에 기술된 것과 유사하며, 또한 US 특허 4,304,767호 및 5,968,543호에 기술되어 있다.
상기 중합체(오르토 에스테르)는 또한 "사슬 중단기" (중합체(오르토 에스테르) 사슬 형성을 종결시키는 시약)의 존재를 제외하고 유사한 반응 조건하에서 디(케텐 아세탈)과 선택된 디올계를 반응시켜 제조될 수 있다. 적당한 사슬 중단기는 C5-C20 알칸올, 특히 C10-C20 알칸올이다. 상기 사슬 중단기는 한 구현예에서 디(케텐 아세탈)를 기준으로 1-20 몰% 로 존재한다. 제조된 상기 중합체(오르토 에스테르)는 디(케텐 아세탈)와 디올계만을 반응시킴으로써 제조되는 것보다 저분자량 분산으로 저분자량을 가진다.
본원에는 1, 2, 3, 4 타입의 단위만을 포함하는 중합체(오르토 에스테르)뿐만 아니라 모든 타입의 단량체를 포함하는 중합체(오르토 에스테르)를 포함한다. 또한 본원에서는 동일 타입의 둘 이상의 디올계를 포함하는 단위 혼합물로부터 제조된 중합체(오르토 에스테르)를 포함한다. 추가적으로 본원에는 상기에서 기술된 대로, 트리올 또는 고급 폴리올 및/또는 "사슬 중단기" 모노-알콜류를 포함하는 중합체(오르토 에스테르)를 포함한다.
블록 공중합체
다섯번째 국면으로, 본원에서 제공되는 것은 화학식 X, 화학식 Y, 및 화학식 Z 의 블록 공중합체이다.
[화학식 X]
[화학식 Y]
[화학식 Z]
식 중:
RA 는 C1-C4 알킬이며;
RB 는 C1-C4 알킬이며;
f 및 h 는 독립적으로 2 내지 1000 의 정수이며;
g 및 j 는 독립적으로 2 내지 200 의 정수이며;
POE 는 화학식 II 의 중합체(오르토 에스테르) 단위이다:
[화학식 II]
식 중,
R 은 결합, -(CH2)a-, 또는 -(CH2)b-O-(CH2)c-이고; 상기에서 a 는 1 내지 10의 정수이고, b 및 c 는 독립적으로 1 내지 5의 정수이며; 및
Ra 는 C1-C4 알킬이며;
Rb 는 수소 또는 C1-C4 알킬이며;
각 A 은 독립적으로 R1, R2, R3 및 R4 로부터 선택되고, 상기에서
R1 은 하기와 같다:
식 중,
p 는 1 내지 20 의 정수이고;
R5 는 수소 또는 C1-C4 알킬이며; 및
R6 은 하기와 같다:
식 중:
s 는 0 내지 30 의 정수이며;
t 는 2 내지 200 의 정수이며; 및
R7 은 수소 또는 C1-C4 알킬이며;
R2 은 하기와 같다:
R3 은 하기와 같다:
식 중:
x 는 0 내지 30 의 정수이며;
y 는 2 내지 200 의 정수이며;
R8 는 수소 또는 C1-C4 알킬이며;
R9 및 R10 는 독립적으로 C1-C12 의 알킬렌이며;
R11 는 수소 또는 C1-C6 알킬이며 R12 는 C1-C6 알킬이며; 또는 R11 및 R12 은 모두 C3-C10 알킬렌이다; 및
R4 는 (ⅰ) 상기에 기능적으로 결합된 하나 이상의 아민을 함유하는 디올의 잔기, 또는
(ⅱ) 아미드, 이미드, 우레아 및 우레탄 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 관능기를 함유하는 디올의 잔기이다.
상기 분자들의 중합적 특성 때문에, 블록 내 반복되는 단위의 숫자, f, g, h 및 j 는 필수적으로 정확한 숫자라기 보다는 분배의 평균을 나타낸다; 한 구현예에서, f 및 h 또는 g 및 j 가 동일하게 기재될 때, 상기는 f 및 h 또는 g 및 j 의 평균 값이 대략적으로 동일해야함을 의미한다. 유사하게, R6 의 중합체(에틸렌 글리콜); R6 의 긴 사슬 디올계; R1 를 가진 중합체(α-히드록산)군 같은 다른 중합체 사슬의 길이는 필수적으로 정확한 숫자라기 보다는 분배의 평균을 나타낸다.
블록 공중합체는 A 블록이 친수성 중합체(에틸렌 글리콜)이고 B 블록이 소수성 중합체(오르토 에스테르)인 AB(화학식 X), ABA(화학식 Y), 및 BAB(화학식 Z) 블록 공중합체이다. 상기에서, 중합체(오르토 에스테르)블록은 디(케텐 아세탈) 및 디올의 치환 잔기로 이루어진다.
기계물리학적 특성 및 생분해성 모두를 포함하여 블록 공중합체의 특성은 AB 디블록, ABA 트리블록, 또는 BAB 트리블록이든 블록 공중합체의 타입에 따라, PEG 및 POE 블록의 길이 및 POE 블록에서 사용된 디올계에 따라 결정된다 (한 구현예에서, POE 블록에서 사용된 일반 화학식 HO-R1-OH 의 디올의 비율).
한 구현예에서, 상기 블록 공중합체는 하기 중 하나 이상이 사실인 것이다:
(1) f 및 h 는 50 내지 250 를 포함하여 10 내지 500 의 정수이며, 예를 들어 미세세포의 전달을 위해선 100 이며; 및 f 및 h 은 독립적으로 100 내지 1000 를 포함하여 50 내지 1000 의 정수이며, 예를 들어 생물침식이 가능한 수치는 250 내지 1000 이며; 및 한 구현예에서 f 및 h 가 모두 존재하는 경우 동일하다;
(2) g 및 j 는 독립적으로 10 내지 50 를 포함하여 5 내지 100 의 정수이며, 예를 들어 미세세포의 전달을 위해선 15 이며; 및 g 및 j 은 독립적으로 20 내지 200 를 포함하여 10 내지 200 의 정수이며, 예를 들어 생물침식이 가능한 수치는 50 내지 200 이며; 및 한 구현예에서 g 및 j 가 모두 존재하는 경우 동일하다;
(3) RA 및 RB 는 메틸이며;
(4) R 은 -CH2OCH2- 이며;
(5) Ra 은 에틸을 포함하여 C2-C4 알킬이며; 및
(6) Rb 은 에틸이다;
및 개별적 POE 단위의 비율은 상기 중합체(오르토 에스테르)를 위해 상기와 같다.
본원의 발명인 블록 공중합체는 상기 구현예의 모든 조합을 포함한다.
블록 공중합체의 제조
화학식 X 의 디블록 공중합체는 2 단계 합성으로 제조된다.
제 1 단계에서는, 화학식 RA-[OCH2CH2]f-OH (식중, RA 는 C1-C4 알킬이다) 의 PEG 저급 알킬 에테르 (RPEG) 를 화학식 III 의 과량의 디(케텐 아세탈)과 반응시켜 화학식 V 의 중간체를 형성한다:
[화학식 III]
폴리에틸렌 글리콜, 및 다양한 사슬 길이 (분자량) 의 폴리에틸렌 글리콜 저급 알킬 에테르는 Aldrich Chemical Company, Inc., Milwaukee, WI, 및 Shearwater Polymers, Huntsville, AL 을 포함한 다양한 공급처에서 시판된다.
제 2 단계에서는, 화학식 HO-R1-OH, HO-R2-OH, HO-R3-OH 또는 HO-R4-OH 의 디올, 또는 이의 혼합물을 제 1 단계의 용액 (화학식 V 의 중간체 및 과량의 디(케텐 아세탈) 함유) 과 반응시켜 POE 블록을 확장함으로써, 화학식 X 의 디블록 공중합체를 형성한다.
디(케텐 아세탈)과 디올은 1:1 비로 반응하여 디블록 공중합체의 POE 블록을 형성하기 때문에, RPEG, 디(케텐 아세탈) 및 디올의 양은 디(케텐 아세탈)의 몰량이 RPEG 및 디올의 몰량의 합과 동일하게 되도록 선택된다.
PEG 블록의 f 값, 즉 PEG 블록의 길이는 선택된 RPEG 에 의해서 결정된다. POE 블록의 g 값, 즉 POE 블록의 길이는 RPEG 의 몰량에 대한 디올의 몰량에 의해서 결정된다; 디올의 몰량이 클수록 (디(케텐 아세탈)이 적어도 동몰량으로 존재한다고 가정) POE 블록은 길어진다.
화학식 Y 의 트리블록 공중합체는 또한 2 단계 합성으로 형성된다.
제 1 단계에서는, 화학식 III 의 과량의 디(케텐 아세탈)을 화학식 HO-R1-OH, HO-R2-OH, HO-R3-OH 또는 HO-R4-OH 의 디올, 또는 이의 혼합물과 반응시켜, 각 말단이 디(케텐 아세탈) 단위로 말단화되는 POE 블록을 형성함으로써 화학식 VI 의 중간체를 산출한다:
제 2 단계에서는, 화학식 VI 의 중간체를 2 당량의 PEG 또는 RPEG 와 반응시켜 화학식 Y 의 트리블록 공중합체를 형성한다.
디(케텐 아세탈)과 디올은 본질적으로 1:1 비로 반응하여 트리블록 공중합체의 POE 블록을 형성하지만, POE 블록의 디(케텐 아세탈) 말단화가 요구되기 때문에, 디(케텐 아세탈) 및 디올의 양은 디(케텐 아세탈)의 몰량이 디올의 몰량보다 약간 많도록 선택된다. POE 블록에 대한 PEG/RPEG 의 몰비는 약 2:1 이어야 하지만, 반응 완료후에 중합체로부터 쉽게 분리될 수 있다는 이유로 과량의 PEG/RPEG 가 사용될 수 있다.
PEG 블록의 f 및 h 값은 선택된 PEG/RPEG 에 의해서 결정된다. 전형적으로, 단일 PEG/RPEG 를 사용하는 경우에는, f 와 h 는 동일하다; 그러나 상이한 길이의 2 개 이상의 PEG/RPEG 을 사용하는 경우에는, 다양한 PEG 블록 길이를 함유하는 공중합체의 혼합물이 수득될 수 있으며, 이들 혼합물은 원하는 경우, 겔 투과 크로마토그래피와 같은 분자량 분류 기술에 의해서 분리할 수 있다. POE 블록의 g 값은 POE 를 형성하는데 사용되는 디올에 대한 디(케텐 아세탈) 의 비에 의해서 주로 결정된다.
화학식 Z 의 트리블록 공중합체는 또한 2 단계 합성으로 형성된다.
제 1 단계에서는, 화학식 H-[OCH2CH2]h-OH 의 PEG 를 화학식 III 의 과량의 디(케텐 아세탈)과 반응시켜 화학식 VII 의 중간체를 형성한다:
제 2 단계에서는, 화학식 HO-R1-OH, HO-R2-OH, HO-R3-OH 또는 HO-R4-OH 의 디올, 또는 이의 혼합물을 제 1 단계의 용액 (화학식 VII 의 중간체 및 과량의 디(케텐 아세탈) 함유) 과 반응시켜 POE 블록을 확장함으로써, 화학식 Z 의 트리블록 공중합체를 형성한다.
디(케텐 아세탈)과 디올은 1:1 비로 반응하여 디블록 공중합체의 POE 블록을 형성하기 때문에, PEG, 디(케텐 아세탈) 및 디올의 양은 디(케텐 아세탈)의 몰량이 PEG 및 디올의 몰량의 합과 동일하게 되도록 선택된다.
PEG 블록의 h 값은 선택된 PEG 에 의해서 결정된다. POE 블록의 g 및 j 값은 PEG 의 몰량에 대한 디올의 몰량에 의해서 결정된다; 디올의 몰량이 클수록 (디(케텐 아세탈)이 적어도 동몰량으로 존재한다고 가정) POE 블록은 길어진다. 전형적으로, POE 블록들은 평균적으로 동일한 길이일 것이다.
화학식 Z 의 트리블록 공중합체의 대안적인 합성에서는, 디(케텐 아세탈) 단위로 말단화된 POE 블록 (화학식 V 의 중간체) 을 제조하며, 이를 0.5 몰 당량의 PEG 와 반응시켜 PEG 의 각 말단을 POE 블록으로 말단화시킨다.
공중합체가 미반응 디(케텐 아세탈) 말단기를 가질 수 있는 임의의 합성에서는, 공중합체를 C1-C4 알코올과 같은 히드록시 함유 화합물과 반응시켜 공중합체를 알콕시 단위로 말단화시킬 수 있다; 이러한 알콕시 말단화된 공중합체는 본 발명의 범위에 포함된다. 히드록시 함유 화합물, 특히 C1-C4 알코올은 과량으로 사용될 수 있으며, 과량의 미반응물은 중합체의 정제 동안에 쉽게 분리된다.
공중합체의 형성에 적합한 반응 조건은 미국 특허 제 5,968,543 호 및 이 출원의 "Background" 부분에서 인용된 기타 문헌에 개시된 것과 같은, 폴리(오르토 에스테르)의 형성에 대해 충분히 공지된 조건이다. 전형적으로, 반응은 α-히드록시산 함유 디올, 및 에테르, 특히 테트라히드로푸란의 제조에 대해 이미 언급된 용매와 같은 극성의 비양성자성 용매중에서 수행된다. 촉매는 원하는 경우나 필요한 경우에 사용될 수 있으며, 오르토에스테르의 형성에 대해 당업계에 공지된 촉매로부터 선택될 수 있다. 적합한 이러한 촉매는 요오드/피리딘, p-톨루엔술폰산과 같은 강산; 삼염화 붕소 에테레이트, 삼불화 붕소 에테레이트, 주석 산염화물, 인 산염화물, 염화 아연, 오불화 인, 오불화 안티몬, 염화 주석 등과 같은 루이스 산; 및 폴리인산, 폴리스티렌술폰산 등과 같은 브뢴스테드 산을 포함한다. 적합한 촉매는 p-톨루엔술폰산이다. 촉매의 사용량은 디(케텐 아세탈)에 대해 약 0.2 중량% 이며, 0.005 내지 2 중량% 의 양이 사용될 수 있다.
적합한 반응 온도는 실온 내지 사용된 용매의 비점, 예를 들면 20 내지 70 ℃ 이며; 적합한 반응 시간은 수분 내지 48 시간, 전형적으로는 15 분 내지 24 시간이다.
블록 공중합체의 형성이 완료되면, 헥산과 같은 비극성의 비양성자성 용매중에서의 침전에 의해 공중합체를 단리할 수 있다. 전형적으로, 공중합체를 함유하는 반응 혼합물 (첨가전에 냉각될 수 있음) 을 실온에서 급속 교반 용매 약 10 부피에 서서히 첨가한다. 침전된 블록 공중합체는 여과, 기우려따르기, 또는 다른 적합한 방법으로 수집하고, 세정하여 미반응 단량체 또는 다른 오염 물질을 제거하고, 전형적으로 융점 미만의 온도에서 진공 오븐내에서 건조시킬 수 있다.
본원에 제공된 블록 공중합체의 생체부식성은 다음 2 가지 인자에 의해서 결정된다: 첫째, 공중합체가 수성 매질과 접촉하여 용해/현탁되는 정도, 공중합체의 용해도; 및 둘째, 공중합체, 또는 더 정확하게는 POE 블록이 노출되는 환경에서 분해되는 정도. 수성 환경에서 공중합체의 POE 블록의 분해 속도는 공중합체의 친수성 및 존재하는 경우 블록내의 α-히드록시산 에스테르기의 비율에 의해서 결정되며, 한가지 양태에 있어서 높은 생체부식성은 POE 블록을 형성하는데 사용되는 디올 혼합물중에 화학식 HO-R1-OH 의 디올을 높은 비율로 함유시킴으로써 달성된다.
폴리(오르토 에스테르)의 용도
본 폴리(오르토 에스테르)는 활성제의 서방성 매체와 같이 생분해성 폴리머가 사용될 수 있는 어떠한 용도에서라도 사용될 수 있다.
상기 폴리(오르토 에스테르)를 서방성 매체 또는 담체로 사용하기 위해, 활성제는 폴리(오르토 에스테르)의 매트릭스 내로 혼입되거나, 폴리(오르토 에스테르) 캡슐 (또는 "마이크로캡슐", "나노캡슐", 이들 용어가 때때로 사용됨) 내로 캡슐화되어야 한다. 생분해성 폴리머를 사용하는 서방성 제형의 제조방법은 본 출원의 "배경기술"에서 인용된 문헌들에서 논의된 선행기술 및 당업자에게 잘 알려진 다른 문헌들에 공지되어 있는 바, 이들 개시 및 기술을 통해 당업자라면 어려움 없이 여기에서 제공된 폴리(오르토 에스테르)를 사용하여 서방성 제제를 조제할 수 있을 것이다. 적합한 활성제로는, 질병을 치료 또는 예방하는데 유용한 예방제, 진단제, 및 다른 화합물 또는 물질 뿐만 아니라, 치료제, 예를 들면 약품 및 약제와 같은 약제학적 또는 약리학적 활성제를 포함한다. 여기에서 제공된 조성물은 한 구현예에서 인간 또는 다른 포유류의 치료학적 치료에 유용할 뿐 아니라, 다른 동물들에 대해서도 사용될 수도 있다. 게다가, 여기에서 제공된 서방성 조성물은 활성제의 지속적인 방출이 요구되는 환경으로의, 화장용 및 농업용 제제의 방출, 또는 살균제 또는 다른 살충제와 같은 살생물제의 방출을 위해 사용될 수 있다.
매트릭스 제형의 경우, 우선 폴리(오르토 에스테르)를 활성제와 혼합시킨다. 열 유화 상태의 폴리(오르토 에스테르)를 활성제와 혼합시킨 후, 온도를 낮추어 조성물을 고형화시킴으로써 고도의 동질성이 달성될 수 있다. 그 대신, 폴리(오르토 에스테르)를 적절한 캐스팅 용매, 예를 들면 테트라히드로푸란, 메틸렌 클로라이드, 클로로포름 또는 에틸 아세테이트 내에서 용해시킬 수 있고, 그 후 활성제를 폴리(오르토 에스테르) 용액 내에서 분산 또는 용해시키고, 용매를 증발시켜 최종 조성물을 수득할 수 있다. 또 다른 방법은 고체 폴리(오르토 에스테르) 물질을 분말로 만든 후 분말 활성제와 혼합시키는 것이다. 활성제는 중합 조건 하에서 안정하고 중합반응을 방해하지 않는다면, 중합 전에 모노머들의 혼합물에 혼입될 수도 있다.
활성제가 승온된 온도 (예를 들면, 40℃ 초과)에서, 또는 유기 용매 또는 유기 용매/물 혼합물, 예를 들면 단백질의 존재 하에서 불안정한 것일 경우에는, 상기 활성제에 손상을 주는 조건에의 노출을 최소화하기 위해 특별한 제조 기술이 필요할 수도 있다. 그러한 기술들은, 예를 들면 매트릭스형 약학 조성물을 형성하기 위한 초음파 용융을 개시하고 있는 미국특허 제 ,620,697 호, 및 용융방사 (melt-spinning)를 개시하고 있는 미국특허 제 5,518,730 호에 개시되어 있으며, 이들 기술은 폴리머의 노출 및 승온된 온도에서의 활성이 최소화되도록 디자인되었다. 다른 방법들은 본 출원의 다른 부분에서 인용된 특허 및 참고문헌들에 개시되어 있다.
민감한 치료학적 제제의 방출 및 혼입을 위한 하나의 대안적인 방법은 이 혼입을 위해 만들어진 물리적 특성을 갖는 생분해성 폴리(오르토 에스테르)를 사용하는 것이다. 예를 들면, 완전 고체가 아닌 반-고체이고 연고-유사 경도 (consistency)를 갖도록 하기 위해 폴리(오르토 에스테르)를 선택할 수 있다. 따라서, 그 온도에서 어떠한 변형이라도 거의 일어나지 않게 하기 위해 정상 체온인 37℃에서 매우 높은 점성을 갖는 폴리(오르토 에스테르)를 선택할 수 있다. 그러나, 활성제가 그 활성을 유지하는 온도에서 물질 주입이 가능하도록 하기 위해, 폴리(오르토 에스테르)의 점성은 45℃ 이하의 온도, 또는 한 구현예에서는 40℃에서 실질적으로 감소될 수도 있다.
상기 방법 중 어느 하나로부터 얻어진 조성물은 신체 상 또는 체강 또는 체도로 이식, 삽입 또는 배치를 위한 다양한 형태 및 모양으로 쉽게 가공될 수 있다. 예를 들면, 폴리(오르토 에스테르) 조성물을 주입성형, 사출, 또는 압축하여 박막으로 만들거나, 예를 들면 편평형, 정사각형, 원형, 원통형, 튜브형, 원판형, 고리형 및 그와 유사한 다양한 기하학적 형태 또는 모양의 장치로 만들 수 있다. 막대- 또는 공모양의 장치들은, 예를 들면 Norplant® 임플란트로 알려진 바와 같이 투관침 (trocar)을 통해 이식될 수 있으며, 이들 또는 다른 모양의 것들은 간단한 외과 수술에 의해 이식될 수도 있다. 그 대신, 장치는 암의 외과 치료에 있어서 종양 제거와 같은 큰 외과 수술에 이어 이식될 수 있다. 항암제를 함유하는 폴리머 웨이퍼의 이식은, 예를 들면 미국특허 제 5,626,862 호, 제 5,651,986 호 및 거기에서 인용된 참고문헌들에 개시되어 있으며, 여기에서 제공된 폴리(오르토 에스테르)는 그러한 적용들에 있어서 유용할 것이다.
폴리(오르토 에스테르) 조성물은 또한 약제학적으로 허용가능한 주사 기부 (injection base) 내에서 현탁된 0.1 - 1000 ㎛, 한 구현예에서는 0.5 - 200 ㎛, 그리고 다른 구현예에서는 1 - 150 ㎛의 입자로서 피하 또는 근육내 주사에 의해 주입될 수 있다. 주사용 약품-폴리(오르토 에스테르) 조성물을 현탁하는 데 유용한 액체 매체로는, 원한다면 다른 아쥬반트를 함유할 수 있는 오일 (예를 들면, 옥수수 오일, 목화씨 오일, 땅콩 오일 및 참깨 오일) 또는 등장 식염수를 포함한다.
다른 주입가능한 제형은 적합한 액체 부형제와 혼합된 경우 반-고체 조성물, 예를 들면 미국 특허출원 제 09/854,180 호 (국제공개 번호 WO 01/85139)에 개시된 조성물을 형성하거나, 반-고체 경도를 갖는 여기에서 제공된 폴리(오르토 에스테르)와 혼합하여 활성제로부터 조제될 수 있다. 그러한 제형은 주사에 의해 투여될 수 있다. 그러한 제형은 또한 치료될 부위에의 직접적인 적용, 예를 들면 압설기 (spatula)로 상처 부위에 도말함으로써 투여될 수도 있다.
주사 또는 이식에 의해 투여된 폴리(오르토 에스테르) 조성물은 신체 내에서 비-독성 및 비-반응성 물질로 생침식된다. 폴리(오르토 에스테르) 내 가수분해 가능한 결합의 수를 제어함으로써, 활성제가 원하는 비율로 방출될 수 있다. 폴리(오르토 에스테르)가 활성제를 함유하는 매트릭스를 구성하는 본 폴리(오르토 에스테르)로부터 제조된 임플란트는 또한 폴리(오르토 에스테르)의 생분해성에 의해 제거할 필요가 없다는 이점을 갖는다.
어떠한 구현예들에서는, 다양한 두께의 본 폴리(오르토 에스테르)로 코팅된 순수 활성제의 코어를 갖는 입자들이 활성제를 지속적인 운반하는 데 사용될 수도 있다. 활성제의 개별 입자들의 코팅 또는 캡슐화는 당업자에게 모두 공지된 통상적인 방법들에 의해 수행될 수도 있다. 예를 들면, 미세하게 나뉜 약품 입자들을 용해된 폴리(오르토 에스테르) 및 다른 부형제들을 함유하는 (상기 약품은 용해되지 않는) 용매계 내에서 현탁한 후, 분무 건조할 수 있다. 그 대신에, 약품 입자들은 회전 팬 또는 액체-베드 건조기 내에 위치할 수 있으며, 담체 용매 내에서 용해된 폴리(오르토 에스테르)는 적합한 코팅 양이 입자들 위에 쌓여 원하는 두께를 얻을 때까지 약품 입자들 위로 분무된다. 상기 코팅은 또한 용해된 폴리(오르토 에스테르)를 함유하는 용매계 내에서 약품 입자들을 현탁시킨 후, 현탁액에 폴리(오르토 에스테르)를 침전시켜 상기 약품 입자들 위로 코팅을 형성시키는 비-용매를 첨가함으로써 달성될 수 있다.
활성제는 제어된 시간 동안 방출될 것이기 때문에, 서방성 조성물용으로 상기 제제는 보통 통상적인 1회 복용량보다 많은 양으로 존재한다. 활성제 및 폴리(오르토 에스테르)의 상대적인 비율은 치료제 및 원하는 효과에 따라 다양한 범위 (예를 들면, 0.1 - 50 wt%)일 수 있다.
화장용 및 농업용 제제의 서방성 조성물은 또한 여기에서 제공된 폴리(오르토 에스테르)를 사용하여 상기 기술된 어느 하나 방법에 의해 조제될 수 있다.
고체 폴리(오르토 에스테르) (높은 퍼센트의 "경화 (hard)" 단위 및/또는 높은 비율의 "수소 결합" 단위를 함유하는 것들)는 또한 다양한 정형외과적인 적용들에 유용하다. 예를 들면, 그것들은 골연골 결함의 치료를 위한 골절 교정 장치, 인대 및 힘줄 재건 및 뼈 대체물로서 사용될 수 있다. 게다가, 본 폴리(오르토 에스테르)는 원하는 수준의 기계적-물리 (mechano-physical) 상태 및 원하는 비율의 생분해성 모두를 동시에 선택 가능케 하고, 조직을 재생하기 위한 이식 전에 시험관내에서 그 위에 세포가 배양될 수 있는 이식조직 (graft) 또는 골격 (scaffold)으로서 매력적이다. 이 접근법을 사용하여 재생될 수 있는 조직들로는 제한되지 않지만, 뼈, 힘줄, 연골, 인대, 간, 창자, 수뇨관 및 피부조직들을 포함한다. 폴리(오르토 에스테르)는 예를 들면, 화상 또는 피부 궤양을 가진 환자들을 위해 피부를 재생시키는 데 사용될 수도 있다. 연골은 우선 연골세포 를 환자 (또는 공여자)로부터 분리하여 그것들을 본 폴리(오르토 에스테르)로부터 제조된 골격 위에 증식시키고, 환자 내에 상기 세포를 재-이식함으로써 치료될 수 있다.
폴리(오르토 에스테르) 골격 또는 임플란트는, 골격 또는 임플란트의 기계적 특성을 향상시키기 위한 강화 충전재 물질 (즉, 칼슘 소듐 메타포스페이트 섬유), 항생제 또는 뼈 성장 인자와 같은 다른 생물학적인 활성 물질 또는 합성 무기 재료를 추가로 포함하여 정형외과적 회복 및 세포 재생을 유발 및/또는 촉진시킬 수도 있다.
상기 조성물은 또한 안정하다. 상기 활성제의 방출률은 멸균을 위한 방사선 조사에 심각하게 영향받지 않는다.
예시적인 조성물 및 이의 용도
제공되는 예시적인 조성물, 및 이의 용도는 하기와 같은 기타 폴리뉴클레오티드를 포함하는 조성물을 포함한다.:
(1) 국소통증의 지속적 경감 또는 지속적 신경 차단을 위한, 국소마취제, 임의로 덱사메타손, 코르티손, 히드로코르티손, 프레드니손, 프레드니솔론, 베클로메타손, 베타메타손, 플루니솔리드, 플루오시놀론 아세토니드, 플루오시노니드, 트리암시놀론 등과 같은 글루코코르티코스테로이드와의 조합을 포함하는 조성물;
(2) 종양 또는 종양이 제거된 수술부위로의 주사 또는 주입에 의한 침전, 종양의 제어, 또는 종양 제거 후의 잔여 종양 세포로부터의 종양 재성장의 치료 및/또는 억제를 위한, "활성제"로서 상기에 열거한 것과 같은 암 화학요법제를 포함하는 조성물;
(3) 발정 동기화 또는 피임을 위한, 플루오로게스톤 (fluorogestone), 메드록시프로게스테론,노르제스테렐, 노르게스티메이트, 놀에친드론 등과 같은 프로게스토겐을 포함하는 조성물;
(4) 녹내장 여과 수술의 보조약으로써, 플루오로우라실 등과 같은 항대사물질을 포함하는 조성물; 황반 변성 및 망막 혈관형성의 치료를 위한, 콤브레스테틴 (combrestatin), 콘토르트로스테틴 (contortrostatin), 및 항-VEGF제와 같은 항혈관형성제를 포함하는 조성물; 및 기타 안과 약물의 눈에 대한 조절된 방출을 위한 조성물;
(5) 매일의 또는 기타 잦은 주사의 필요를 피할 수 있는, 폴리펩티드의 조절된 전달을 위한, 인슐린, 황체 형성 호르몬 방출 인자 대항제 등과 같은 치료 폴리펩티드 (단백질)를 포함하는 조성물;
(6) 염증성 세포로의 주사 또는 관절내의 주사에 의한 침전을 위한, NSAID, 즉, 이부프로펜, 나프록슨, COX-1 또는 COX-2 억제제 등과 같은 항 염증제, 또는 항염증 스테로이드를 포함하는 조성물;
(7) 감염의 방지 또는 치료를 위한, 특히 수술후 감염을 억제하기 위한 외과 수술부위, 또는 상처 내의 또는 상의 침전을 위한, 감염 (즉, 상처의 이물들로부터의)의 억제를 위한, 항셍제를 포함하는 조성물;
(8) 뼈 형태발생 단백질 등과 같은 형태발생 단백질을 포함하는 조성물; 및
(9) DNA 또는 안티센스 올리고뉴클레오티드.
블록 공중합체의 용도
본 발명에서 제공되는 블록 공중합체는 생분해성 폴리머가 유용한 용도, 예를 들어 활성제의 지속적 방출을 위한 매개체, 정형외과적 임플란트, 분해가능한 봉합 등과 같은 용도를 포함하는 그 어떤 용도이던지간에, 그 유용성을 발견할 수 있는 반면, 이들은 그 적용에 있어서, 소수성 및 친수성 블록을 모두 갖는 블록 공중합체로서의 특성이 유리함을 부여하는 특정 실시예에 있어서도 또한 그 유용성을 발견할 수 있으며, 해당기술의 당업자는 생분해성 폴리머의 용도를 잘 알고 있고, 이에 대해 어려움이 없기 때문에, 해당 기술 및 본 명세서와 관련하여는 본 발명에서 제공되는 블록 공중합체의 이와 같은 용도에 익숙해질 수 있도록 이러한 용도들이 보다 상세히 진술될 것이다.
미셀 전달계로서 유용한, EPR (종양 및 염증 세포) 폴리머를 갖는 세포를 표적으로 하는 미셀계는 친수성 폴리(에틸렌 글리콜) A 블록 및 소수성 폴리(오르토 에스테르) B 블록을 포함하는 공중합체인 디블록, AB, 또는 트리블록, ABA 또는 BAB를 형성함으로써 제조될 수 있다.
이러한, 블록 공중합체 내의 폴리(에틸렌 글리콜) 블록은 용해가능하고, 폴리(오르토 에스테르) 블록은 용해가능하지 않은 블록 공중합체가 물 속에 위치하게 되면, 상기 블록 공중합체 사슬은 자발적으로 자체-응집하여 미셀 구조를 형성한다. 동적 광 산란과 같은 방법에 의하여 결정될 수 있는 이러한 미셀의 수력학적 직경은 10-30nm 정도일 것이다. 정적 광 산란과 같은 방법에 의해 결정되는 것과 같이, 이러한 미셀은 수백개의 폴리머 사슬을 포함할 것이다. 상기 미셀들은 2차의, 가역 회합을 거쳐, 약 100nm의 평균 직경을 갖는 입자를 만들 것이다. 이러한 미셀들은 신장에서 배출되기에는 상당히 큰 반면, 각각의 블록 공중합체들은 그렇지 않다. 게다가, 상기 폴리(오르토 에스테르) 분절들은 생분해적으로 만들어졌으므로, 재빠른 신장 분비가 일어나게 된다.
이러한 미셀계의 주된 유용성은 소수성 핵에서 소수성 약물을 포획하고 가용화시키는 이들의 능력에 있다. 이와 같은 포획은, 다양한 방법으로 용이하게 수행될 수 있다. 따라서, 상기 약물은 미셀을 포함하는 수용액에 첨가되고 간단한 교반, 적정 온도로의 가열 또는 초음파처리에 의하여 편입될 수 있다. 상기 미셀은 다양한 소수성 또는 불용성 활성제의 효율적인 비히클이고, 특정 실시예에 있어서, 세포내이입 과정에 의하여 종양 내에 축적될 수 있는 항암제의 비히클로서 적합하다.
소수성 약물의 효율적인 포획은 높은 소수성 핵을 필요로한다. 소수성 B 블록이 생분해성의 높은 소수성 폴리(오르토 에스테르) 핵을 형성하는 AB, ABA 또는 BAB의 사용은 폴리(L-락틱-co-글리콜산) 공중합체와 같은 기타 생분해성 분절에 비하여 상당히 향상된 포획 효율을 갖는 계 (system)가 제조될 수 있도록 한다.
미셀 착체를 형성할 수 있는 어떠한 항암제도 이러한 용도에 적합하다. 미셀 종양 표적에 적합한 항암제는 안트라시클린 항생제 (즉, 독소루비신, 다우노루비신, 및 에피루비신), 마이토마이신 C, 파클리탁셀 및 이의 유사체 (즉, 도세탁솔), 백금 유사체 (즉, 스플라틴 및 카보플라틴) 등과 같은 낮은 수용성 또는 높은 방향족 함량을 갖는 것들을 포함한다. 기타 약제들은 네오카르지노스테틴 L-아스파라기나아제 (neocarzinostatin L-asparaginase) 등과 같은 항암 단백질 및 광선역학요법에 사용되는 광민감물질을 포함할 수 있다. 유사하게, 미셀 착제를 형성할 수 있는 어떠한 항염증제도 이러한 용도에 적합하다. 미셀 표적에 적합한 항염증제는 항염증 스테로이드 (즉, 코르티손, 히드로코르티손, 덱사메타손, 프레드니손, 프레드니솔론, 베클로메타손, 베타메타손, 플루니솔리드, 플루오시놀론 아세토니드, 플루오시노니드, 트리암시놀론 등) 및 비이온화 NSAID (즉, 나프록슨, 나부메톤, 케토프로펜, 메페남산, 펜부펜, 피록시캄, 멜록시캄, 셀레콕시브, 로페콕시브 등)와 같은 낮은 수용성 또는 높은 방향족 함량을 갖는 것들을 포함한다.
조절된 약물 전달을 위한 생분해성 블록 공중합체 매트릭스
본 발명의 블록 공중합체에 있어서, B 블록의 영역이 연속적인 A 상 내에 형성되거나 그 반대인 경우 상 분리가 일어날 것이다. 이러한 상 분리 물질은 독특하고 유용한 열적 특성을 갖는다. 특히, 가열되면 점차적으로 부드러워지는, 폴리(오르토 에스테르) 내에 PEG의 짧은 분절들을 포함하는 폴리(오르토 에스테르)와는 달리, PEG/POE AB, ABA 또는 BAB 블록 공중합체는 상대적으로 뚜렷한 융점을 갖는다. 게다가, 낮은 연화 온도를 갖는, 폴리(에틸렌 글리콜)의 짧은 분절들을 포함하는 폴리(오르토 에스테르)는 매우 열악한 기계적 특성을 갖는 반면, 본 발명에서 제공되는 공중합체는 매우 낮은 융점을 가짐에도 불구하고, 임플란트로서의 용도에 적합한 기계적 특성을 보유한다.
상기 공중합체는 상술한 폴리(오르토 에스테르)와 같은 방식으로 지속 방출 매개체로서 사용될 수 있다.
주사 또는 삽입 (implantation)에 의하여 투약되는 상기 공중합체 조성물은 신체에서 생침식을 겪게 되어 비독성 및 비반응성 물질로 된다. 중합체 내의 가수분해가능한 결합들의 수를 조절함으로써, 활성제는 요구되는 비율로 방출될 수 있다. 상기 공중합체의 생침식에 때문에, 활성제를 포함하는 매트릭스를 구성하는 본 발명의 공중합체로부터 제조되는 임플란트 또한 제거가 필요하지 않다는 유리한 점도 갖는다.
화장용 및 농업용 제제의 서방성 조성물은, 상기에서 제공된 공중합체들을 이용하여, 상기에서 설명한 방법들 중 어느 하나에 의해서 또한 제조될 수 있다.
상기 고체 공중합체들은 또한, 상기 폴리(오르토 에스테르)를 위해 이전에 설명된 것과 같은 방법으로 다양한 정형외과적 적용에 유용하다.
상기 조성물들은 또한 안정하다. 상기 반응제의 방출 속도는 살균을 위한 방사선 조사에 의해 영향을 받지 않는다.
주사에 의한 조절된-방출 국소 마취제의 전달
합성 국소 마취제는 약간 용해성인 화합물과 용해성인 화합물의 두 그룹으로 나뉠 수 있다. 통상적으로, 상기 용해성 국소 마취제는 주사에 의해 국소적으로 적용될 수 있고, 상기 약간 용해성 국소 마취제는 단지 표피 적용을 위해서만 사용된다. 통상적으로 주사에 의해서 투여되는 상기 국소 마취제는 또한 에스테르 및 비-에스테르의 두 그룹으로 나뉜다. 상기 에스테르는 (1) 벤조산 에스테르 (피페로케인, 메프릴케인 및 이소부케인); (2) p-아미노벤조산 에스테르 (프로케인, 테트라케인, 부테트아민, 프로폭시케인, 클로로프로케인); (3) m-아미노벤조산 에스테르 (메타부테트아민, 프리마케인); 및 (4) p-에톡시벤조산 에스테르 (파레톡시케인)을 포함한다. 상기 비-에스테르는 주로 아닐리드 (아미드)이고 부피바케인, 리도케인, 메피바케인, 피로케인 및 프리로케인을 포함한다.
상기 국소 마취제의 다수는 통상적으로 그들의 산 부가 염의 형태로 사용되는데, 이는 수성 주사 미디어에서 용해도를 제공하기 때문이다. 그러나, 상기 국소 마취제의 산 부가 염 내에 많은 양의 산의 존재는 본 발명에서 제공된 폴리(오르토 에스테르) 또는 블록 공중합체의 보다 빠른 분해를 발생시키기 때문에, 자유 염기 형태의, 또는 단지 산 부가 염의 비율이 적은 국소 마취제를 사용하는 것이 일반적으로 바람직하다 (산 부가 염의 적은 양의 첨가는 바람직한 경우 강화된 방출을 제공할 수 있다).
본 발명에서 제공된 국소 마취제의 반-고체의 주사가능한 형태는 상기에서 설명한 방법으로 상기 국소 마취제를 전달 매체에 통합시킴으로써 제조된다. 상기 국소 마취제의 농도는 1-60 중량%의 범위일 수 있고, 구현예에 따라 5-30 중량%, 예를 들어 약 10 중량%일 수 있다. 상기 반-고체 조성물은 18-25 계량 바늘의 주사기에 채워지고, 고통스러운 위치 또는 수술 과정에 종속되어 주사된다. 본 발명에서 제공되는 상기 반-고체의 주사가능한 조성물은 약간 용해성 및 용해성 국소 마취제 모두의 조절된 전달을 위하여 사용될 수 있다.
국소 마취제 작용의 지속이 신경 조직과 실제로 접촉하는 시간에 비례하기 때문에, 주사가능한 전달 시스템은 마취제의 효과를 현저히 지속시키는 연장된 기간 동안 신경에서 마취제의 국소화를 유지할 수 있다.
글루코코르티코스테로이드의 동시 투여가 국소 마취제, 특히 조절된-방출 국소 마취제; 및 국소 마취제와 글루코코르티코스테로이드를 포함하는 제형들, 및 그들의 조절된 방출 국소 마취를 위한 용도들의 효과를 지속 또는 강화시킨다는 것을 제안한, 미국 특허 6,046,187 및 관련 특허들을 포함하는 많은 문헌들은 본 발명의 범위 내에 포함된다.
다음의 제조예 및 실시예들은 본 발명의 폴리(오르토 에스테르) 및 블록 공중합체의 제조방법을 설명한다.
제조예 1 : 디[(5-에틸-2-에틸리덴-[1,3]디옥산-5-일)메틸]에테르 (R이 -CH 2 OCH 2 -이고 R b 가 에틸인 화학식 III의 화합물)의 제조
응축기가 있는 500 ml 플라스크에 담긴 300 ml 톨루엔에 질소 분위기 하에서 30 g (120 mmol) 디(트리메틸올프로판), 45.6 ml (38.9 g, 300 mmol) 아크롤레인 디에틸 아세탈, 및 1.5 g (6 mmol) 피리디늄 p-톨루엔술포네이트를 첨가하였다. 상기 혼합물을 4 시간 동안 환류 가열하고, 상온에서 냉각하고, 0.67 g (6 mmol) 포타슘 터트-부톡사이드를 첨가하였다. 상기 톨루엔은 감압 하에서 증발에 의해 제거되었고, 나머지는 Kugelrohr 장치 (압력 1-3 mbar, 용기 온도 142-180 ℃)에서 증류시켜서 노란색의 경유인 정제되지 않은 디[(5-에틸-2-비닐-[1,3]디옥산-5-일)메틸] 에테르의 두 이성질체를 35.35 g (수율 91%) 얻었다. 상기 정제되지 않은 생성물 30 g은 2 L 유리 프릿화된 깔때기의 1 Kg 머크 실리카 겔 60에서 20:80 에틸 아세테이트/헵탄으로 용출시키는 크로마토그래피에 의해 정제하여 27.8 g (수율 71%)의 보다 순수한 생성물을 얻었고, 이를 다시 2 L 유리 프릿화된 깔때기의 1 Kg 머크 실리카 겔 60에서 10:90 에틸 아세테이트/헵탄으로 용출시키는 2 차 크로마토그래피에 의해 재정제하여 16.44 g (수율 42%)의 본질적으로 순수한 디[(5-에틸-2-비닐-[1.3]디옥산-5-일)-메틸] 에테르를 얻었다. 상기 물질은 광이성질체화에 사용되었다.
500 ml 광화학 반응기 속의 220 ml 펜탄에 전 단계에서 얻은 14.32 g (43.9 mmol)의 디[(5-에틸-2-비닐-[1.3]디옥산-5-일)-메틸] 에테르를 첨가하였다. 상기 용액을 20 분 동안 격렬히 환류 가열하여 가스를 제거하고, 115 ㎕ (171 ㎍, 0.87 μmol, 0.2 몰%) 아이언 펜타카르보닐을 첨가하였고, 용액을 20 분 동안 추가로 환류 가열하였다. 결과 용액은 1 시간 동안, NMR이 비닐 신호를 나타내지 않을 때까지 방사선을 조사하였다. 상온까지 냉각하고 0.5 ml 트리에틸아민을 첨가한 후에, 상기 용액은 4 시간 동안 건조 공기에 살포되었다. 펜탄은 감압 하에서 증발에 의해 제거되었고, 남은 오일은 Kugelrohr 장치 (용기 온도 220 ℃, 압력 1-3 mbar)에서 증류되어 무색의 오일인 9.04 g (수율 63%)의 디[(5-에틸-2-에틸리덴-[1,3]디옥산-5-일)메틸]에테르를 얻었다. 생성물은 1H NMR 및 질량 스펙트라 (측정치: 363, 345, C18H35O7(M+2H2O+H+)에 대한 계산치: 363; C18H33O6(M+H2O+H+)에 대한 계산치: 345)에 의해 확인되었다.
실시예 1 : 화학식 I의 폴리(오르토 에스테르)의 제조
100 ml 둥근 바닥 플라스크에 1.1.43 g (3.5 mmol) 디[(5-에틸-2-에틸리덴-[1,3]디옥산-5-일)메틸]에테르 (DEEDME), 0.743 g (4.95 mmol) 트리에틸렌 글리콜 (TEG), 0.013 g (0.05 mmol) 트리에틸렌 글리콜 모노글리콜라이드 (TEG-GL) 및 5 ml 테트라하이드로퓨란 (THF)을 넣었다. 반응은 적은 양의 살리실산 용액을 THF에 첨가함으로써 개시되었다. 약 30 분 후에, 0.1 ml 트리에틸아민을 첨가하여 산 촉매를 중화시키고 상기 용매를 증발에 의해 제거하여 화학식 I의 폴리(오르토 에스테르)를 얻었는데, 상기 식에서 R은 -CH2OCH2-이고, Ra가 에틸, Rb가 에틸이고, A는 1 몰% R1 (여기서 p는 1, R5는 수소 원자, 및 R6는 -CH2CH2OCH2CH2OCH2CH2-) 및 99% R3 (여기서 R3는 -CH2CH2OCH2OCH2CH2-)의 혼합물이다. [점도 및 NWt 추가 필요]
동일한 과정에 따라, 0.98 g (3.0 mmole) DEEDME, 0.743 g (4.95 mmol) TEG, 및 0.013 g (0.05 mmol) TEG-GL을 사용하여 화학식 I의 폴리(오르토 에스테르)를 얻었는데, 상기 식에서 R은 -CH2OCH2-이고, Ra가 에틸, Rb가 에틸이고, A는 1 몰% R1 (여기서 p는 1, R5는 수소 원자, 및 R6는 -CH2CH2OCH2CH2OCH2CH2-) 및 99% R3 (여기서 R3는 -CH2CH2OCH2CH2OCH2CH2-)의 혼합물이다. [점도 및 NWt 추가 필요]
동일한 과정에 따라, 1.469 g (4.5 mmol) DEEDME, 0.863 g (4.95 mmol) 1,10-데칸디올, 및 0.013 g (0.05 mmol) TEG-GL을 사용하여 화학식 I의 폴리(오르토 에스테르)를 얻었는데, 상기 식에서 R은 -CH2OCH2-이고, Ra가 에틸, Rb가 에틸이고, A는 1 몰% R1 (여기서 p는 1, R5는 수소 원자, 및 R6는 -CH2CH2OCH2CH2OCH2CH2-) 및 99% R3 (여기서 R3는 -(CH2)10-)의 혼합물이다. 분자량은 5,700 Da이었고 점도는 78,000 포이즈였다.
동일한 과정에 따라, 1.469 g (4.5 mmol) DEEDME, 0.743 g (4.95 mmol) TEG, 및 0.013 g (0.05 mmol) TEG-GL을 사용하여 화학식 I의 폴리(오르토 에스테르)를 얻었는데, 상기 식에서 R은 -CH2OCH2-이고, Ra가 에틸, Rb가 에틸이고, A는 1 몰% R1 (여기서 p는 1, R5는 수소 원자, 및 R6는 -CH2CH2OCH2CH2OCH2CH2-) 및 99% R3 (여기서 R3는 -CH2CH2OCH2CH2OCH2CH2-)의 혼합물이다. 분자량은 4,700 Da이었고 점도는 32,000 포이즈였다.
화학식 I의 다른 폴리(오르토 에스테르)가 유사하게 제조된다.
실시예 2 : DEEDME 및 DETOSU 기재의 폴리(오르토 에스테르) 조성물
실시예 1 의 방법에 따라, 1.632g (5.0 mmol) DEEDME 및 0.721 g (5.0 mmol) 의 트랜스-시클로헥산디메탄올 (CDM)을 사용하여, 폴리(오르토 에스테르)를 수득하였다. 분자량은 11,400 Da 이고, 유리전이온도는 31.9 ℃ 였다. DEEDME 대신에 DETOSU를 사용하여, 115 ℃ 의 유리전이온도를 갖는 유사한 폴리(오르토 에스테르)를 수득하였다. 이는 유연한 화학식 III 의 디(케톤 아세탈)을 사용함으로써 폴리(오르토 에스테르) 의 유리전이온도를 매우 저하시킬 수 있음을 예증하는 것이다.
실시예 3 : 화학식 X 의 2블록 공중합체의 제조
무수 조건 하에서, 2g (1 mmol) 의 PEG 2000 모노-메틸 에테르 (MPEG 2000) 및 3,26 g (10 mmol) 의 DEEDME 를 500 ml 플라스크 내에서 칭량하고, 5 ml 의 THF 에 용해시켰다. THF (5 ㎕, 20 mg/ml) 중의 p-톨루엔술폰산의 용액을 MPEG 2000/DEEDME 용액에 첨가하여, MPEG 2000 및 DEEDME 간의 반응을 개시하고, 상기 반응 혼합물을 약 20 분간 교반하였다. 5 ml 의 THF 중의 CDM (1.32 g, 9.15 mmol) 및 0.021 g ( 0.1 mmol) 의 TEG-mGL를 상기 플라스크에 첨가하고, 또 다른 5 ㎕ 의 p-톨루엔술폰산 용액을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 약 30 분간 교반한 다음, 약 100 ml 의 헥산을 격렬하게 교반하면서 적가하고, 침전된 2블록 공중합체 생성물을 여과 분리하고, 진공 오븐에서 건조하였다.
실시예 4 : 화학식 Z 의 3블록 공중합체의 제조
무수 조건 하에서, 1.5g (1.5 mmol) 의 PEG 1000 및 3.26 g (10 mmol) 의 DEEDME를 500 ml 플라스크 내에서 칭량하고, 5 ml 의 THF 에 용해시켰다. THF (5 ㎕, 20 mg/ml) 중의 p-톨루엔술폰산의 용액을 PEG 1000/DEEDME 용액에 첨가하여, PEG 1000 및 DEEDME 간의 반응을 개시하고, 상기 반응 혼합물을 약 20 분간 교반하였다. 5 ml 의 THF 중의 CDM (1.15 g, 8 mmol) 및 0.226 g (0.85 mmol) 의 TEG-mGL를 상기 플라스크에 첨가하고, 또 다른 5 ㎕ 의 p-톨루엔술폰산 용액을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 약 30 분간 교반한 다음, 약 100 ml 의 헥산을 격렬하게 교반하면서 적가하고, 침전된 3블록 공중합체 생성물을 여과 분리하고, 진공 오븐에서 건조하여, 3블록 POE-PEG-POE 공중합체를 수득하였다.
화학식 X, Y 및 Z 의 다른 공중합체들이 유사하게 제조되었다.
상기는 예시를 위해 우선 제공된다. 본 발명에 기재된 분자 구조, 반응물질의 비율, 사용방법 및 대상 물질의 다른 파라미터가, 본 발명에 기재된 주제의 의도 및 범위에서 벗어나지 않는 다양한 방법으로 추가로 변형 또는 치환될 수 있음은 당업자에게 명백할 것이다.

Claims (95)

  1. 하기 화학식 I 의 폴리(오르토 에스테르):
    [화학식 I]
    [식 중,
    n 은 5 이상의 정수이고;
    R 은 결합, -(CH2)a-, 또는 -(CH2)b-O-(CH2)c-; (식 중, a 는 1 내지 10 의 정수이고, b 및 c 는 독립적으로 1 내지 5 의 정수이다);
    Ra 는 C1-C4 알킬이고;
    Rb 는 수소 또는 C1-C2 알킬이고;
    각 A 는 독립적으로 하기 R1, R2, R3, 및 R4 에서 선택된다:
    {R1 은 하기 화학식으로 표현되고:
    (식 중,
    p 는 1 내지 20 의 정수이고;
    R5 는 수소 또는 C1-C4 알킬이며;
    R6 은 다음과 같다:
    (식 중,
    s 는 0 내지 30 의 정수이고;
    t 는 2 내지 200 의 정수이며;
    R7 은 수소 또는 C1-C4 알킬이다));
    R2 는 하기 화학식으로 표현되고:
    R3 은 하기 화학식으로 표현되고:
    (식 중,
    x 는 0 내지 30 의 정수이고;
    y 는 2 내지 200 의 정수이고;
    R8 은 수소 또는 C1-C4 알킬이고;
    R9 및 R10 은 독립적으로 C1-C12 알킬렌이고;
    R11 은 수소 또는 C1-C6 알킬이고, R12 는 C1-C6 알킬이거나 또는 R11 및 R12 는 모두 C3-C1O 알킬렌이다); 및
    R4 는 다음과 같다:
    (i) 디올 잔기에 혼입된 하나 이상의 아민 관능기를 함유하는 디올 잔기, 또는
    (ii) 아미드, 이미드, 우레아, 및 우레탄 기로부터 독립적으로 선택된 관능기를 하나 이상 함유하는 디올 잔기}].
  2. 제 1 항에 있어서, n 이 약 5 내지 약 500 인 폴리(오르토 에스테르).
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, R 이 -CH20CH2- 인 폴리(오르토 에스테르).
  4. 제 1 항에 있어서, Ra 가 에틸인 폴리(오르토 에스테르).
  5. 제 1 항에 있어서, Rb 가 에틸인 폴리(오르토 에스테르).
  6. 제 1 항에 있어서, A 가 R1 인 단위를 0.1 몰% 이상 함유하는 폴리(오르토 에스테르).
  7. 제 6 항에 있어서, A 가 R1 인 단위를 약 0.5 내지 50 몰% 함유하는 폴리(오르토 에스테르).
  8. 제 7 항에 있어서, A 가 R1 인 단위를 약 1 내지 30 몰% 함유하는 폴리(오르토 에스테르).
  9. 제 1 항에 있어서, p 가 1 내지 2 인 폴리(오르토 에스테르).
  10. 제 1 항에 있어서, R5 가 수소 또는 메틸인 폴리(오르토 에스테르).
  11. 제 1 항에 있어서, R6 이 -CH2CH20CH2CH20CH2CH2- 인 폴리(오르토 에스테르).
  12. 제 1 항에 있어서, HO-R2-OH 가 1,4-시클로헥산디메탄올인 폴리(오르토 에스테르).
  13. 제 1 항에 있어서, HO-R3-OH 가 트리에틸렌 글리콜 또는 1,10-데칸디올인 폴리(오르토 에스테르).
  14. 하기 화학식 I의 폴리(오르토 에스테르)의 제조 방법으로서:
    [식 중,
    n 은 5 이상의 정수이고;
    R 은 결합, -(CH2)a-, 또는 -(CH2)b-O-(CH2)c- (식 중, a 는 1 내지 10 의 정수이고, b 및 c 는 독립적으로 1 내지 5 의 정수이다);
    Ra 는 C1-C4 알킬이고;
    Rb 는 수소 또는 C1-C2 알킬이고;
    각 A 는 독립적으로 하기 R1, R2, R3, 또는 R4 에서 선택된다:
    {R1 은 다음과 같고:
    (식 중,
    p 는 1 내지 20 의 정수이고;
    R5 는 수소 또는 C1-C4 알킬이며;
    R6 은 다음과 같다:
    (식 중,
    s 는 0 내지 30 의 정수이고;
    t 는 2 내지 200 의 정수이며;
    R7 은 수소 또는 C1-C4 알킬이다));
    R2 는 다음과 같고:
    R3 은 다음과 같고:
    (식 중,
    x 는 0 내지 30 의 정수이고;
    y 는 2 내지 200 의 정수이고;
    R8 은 수소 또는 C1-C4 알킬이고;
    R9 및 R10 은 독립적으로 C1-C12 알킬렌이고;
    R11 은 수소 또는 C1-C6 알킬이고, R12 는 C1-C6 알킬이거나 또는 R11 및 R12 는 모두 C3-C1O 알킬렌이다); 및
    R4 는 다음과 같다:
    (i) 디올 잔기에 혼입된 하나 이상의 아민 관능기를 함유하는 디올 잔기, 또는
    (ii) 아미드, 이미드, 우레아, 및 우레탄 기로부터 독립적으로 선택된 관능기를 하나 이상 함유하는 디올 잔기}],
    하기 화학식 III 의 디(케텐 아세탈):
    [화학식 III]
    [식 중, L 은 수소 또는 C1-3 알킬이다]
    을 화학식 HO-R1-OH, HO-R2-OH, HO-R3-OH, 또는 HO-R4-OH 의 디올, 또는 이의 혼합물과 반응시키는 것을 포함하는 방법.
  15. 하기 (a) 및 (b) 사이의 반응의 생성물인 폴리(오르토 에스테르) :
    (a) 하기 화학식 III 의 디(케텐 아세탈) :
    [화학식 III]
    (식 중,
    R 은 결합, -(CH2)a-, 또는 -(CH2)b-O-(CH2)c- 이며 ; 여기서 a 는 1 내지 10 의 정수이며, b 및 c 는 독립적으로 1 내지 5 의 정수이며 ;
    Rb 는 수소 또는 C1-C2 알킬이며 ;
    L 은 수소 또는 C1-C3 알킬임), 및
    (b) 폴리올 또는 폴리올들의 혼합물.
  16. 제 15 항에 있어서, 하나 이상의 폴리올이 2 개 초과의 히드록시 관능기를 갖는 폴리올인 폴리(오르토 에스테르).
  17. 제 1 항의 폴리(오르토 에스테르)를 포함하는 정형외과적 복원 또는 조직 재생을 위한 장치.
  18. 하기를 포함하는 약학 조성물:
    (a) 활성제 ; 및
    (b) 비히클로서, 제 1 항의 폴리(오르토 에스테르).
  19. 제 18 항에 있어서, 활성제의 분율이 조성물의 1 내지 60 중량% 인 약학 조성물.
  20. 제 19 항에 있어서, 활성제의 분율이 조성물의 5 내지 30 중량% 인 약학 조성물.
  21. 제 18 항에 있어서, 활성제가 항감염제, 살균제 (antiseptics), 스테로이드, 치료용 폴리펩티드, 항염증제, 암 화학요법제, 마취제, 국소 마취제, 항혈관신생제 (antiangiogenic agent), 백신, 항원, DNA, 및 안티센스 (antisense) 올리고뉴클레오티드로부터 선택되는 약학 조성물.
  22. 제 18 항에 있어서, 활성제가 치료용 폴리펩티드인 약학 조성물.
  23. 제 18 항에 있어서, 활성제가 국소 마취제인 약학 조성물.
  24. 제 23 항에 있어서, 글루코코르티코스테로이드를 추가로 포함하는 약학 조성물.
  25. 제 18 항에 있어서, 활성제가 항혈관신생제인 약학 조성물.
  26. 제 18 항에 있어서, 활성제가 암 화학요법제인 약학 조성물.
  27. 제 18 항에 있어서, 활성제가 항생제인 약학 조성물.
  28. 제 18 항에 있어서, 활성제가 항염증제인 약학 조성물.
  29. 치료적 유효량의 활성제를 제 18 항의 약학 조성물의 형태로 국소 투여하는 것을 포함하는, 활성제의 조절된 방출 국소 투여에 의해 치료가능한 질병 상태의 치료 방법.
  30. 포유류에서 특정 부위의 국소 통증을 예방하거나 경감시키는 방법으로서, 치료적 유효량의 국소 마취제를 제 23 항의 약학적으로 허용가능한 조성물의 형태로 그 부위에 투여하는 것을 포함하는 방법.
  31. 하기 화학식 X, 하기 화학식 Y, 또는 하기 화학식 Z 의 블록 공중합체 :
    [화학식 X]
    ,
    [화학식 Y]
    ,
    [화학식 Z]
    ,
    [식 중 :
    RA 는 C1-C4 알킬이며 ;
    RB 는 C1-C4 알킬이며 ;
    f 및 h 는 독립적으로 2 내지 1000 의 정수이며 ;
    g 및 j 는 독립적으로 2 내지 200 의 정수이며 ;
    POE 는 하기 화학식 II 의 폴리(오르토 에스테르) 이고 :
    [화학식 II]
    {식 중 :
    R 은 결합, -(CH2)a-, 또는 -(CH2)b-O-(CH2)c- 이며 ; 여기서 a 는 1 내지 10 의 정수이며, b 및 c 는 독립적으로 1 내지 5 의 정수이고 ;
    Ra 는 C1-C4 알킬이고 ;
    Rb 는 H 또는 C1-C2 알킬이고 ;
    각각의 A 는 R1, R2, R3 및 R4 로부터 독립적으로 선택되며, 여기서
    R1 은 다음과 같고:
    (식 중 :
    p 는 1 내지 20 의 정수이고 ;
    R5 는 수소 또는 C1-C4 알킬이며 ; 및
    R6 는 :
    (식 중 :
    s 는 0 내지 30 의 정수이며 ;
    t 는 2 내지 200 의 정수이며 ; 및
    R7 은 수소 또는 C1-C4 알킬이다));
    R2 는 다음과 같고:
    이고,
    R3은 다음과 같고:
    (식 중,
    x는 0 내지 30의 정수이고;
    y는 2 내지 200의 정수이고;
    R8은 수소 또는 C1-C4 알킬이고;
    R9 및 R10은 독립적으로 C1-C12 알킬렌이고;
    R11은 C1-C6 알킬의 수소이고 R12은 C1-C6 알킬이거나; 또는 R11 및 R12는 함께 C3-C10 알킬렌이다); 그리고
    R4는 (1) 디올 잔기에 혼입된 하나 이상의 아민 관능기를 함유하는 디올 잔기, 또는,
    (2) 아미드, 이미드, 우레아 및 우레탄 기에서 독립적으로 선택되는 하나 이상의 관능기를 함유하는 디올 잔기이다}].
  32. 제 31 항에 있어서, RA 및 RB 가 모두 메틸인 공중합체.
  33. 제 31 항 또는 제 32 항에 있어서, R이 -CH2OCH2- 인 공중합체.
  34. 제 31 항에 있어서, Ra가 에틸인 공중합체.
  35. 제 31 항에 있어서, Rb가 에틸인 공중합체.
  36. 제 31 항에 있어서, A가 R1인 단위를 0.1몰% 이상 포함하는 공중합체.
  37. 제 36 항에 있어서, A가 R1인 단위를 약 0.5 내지 50몰% 를 포함하는 공중합체.
  38. 제 37 항에 있어서, A가 R1인 단위를 약 1 내지 30몰% 함유하는 공중합체.
  39. 제 31 항에 있어서, p가 1 내지 2인 공중합체.
  40. 제 31 항에 있어서, R5가 수소 또는 메틸인 공중합체.
  41. 제 31 항에 있어서, R6가 -CH2CH2OCH2CH2OCH2CH2- 인 공중합체.
  42. 제 31 항에 있어서, HO-R2-OH- 가 1,4-시클로헥산디메탄올인 공중합체.
  43. 제 31 항에 있어서, HO-R3-OH- 가 트리에틸렌글리콜 또는 1,10-데칸디올인 공중합체.
  44. 제 31 항에 있어서, 화학식 X의 화합물인 공중합체.
  45. 제 44 항에 있어서, f가 10 내지 500의 정수이고 g가 5 내지 100의 정수인 공중합체.
  46. 제 31 항에 있어서, 화학식 Z의 화합물인 공중합체.
  47. 제 46 항에 있어서, h 가 10 내지 500의 정수이고 g 및 j 가 독립적으로 5 내지 100 의 정수인 공중합체.
  48. 제 31 항의 블록 공중합체를 포함하는 약물 담체 내에 물리적으로 트랩핑되었으나 공유 결합되지는 않은 활성제를 포함하는, 소수성 또는 수불용성 활성제의 전달을 위한 미셀 약학 조성물.
  49. 제 48 항에 있어서, 활성제가 항암제인 조성물.
  50. 제 31 항의 블록 공중합체를 포함하는 매트릭스 내에 분산된 활성제를 포함하는, 서방성 활성제 조성물.
  51. 제 18 항에 있어서, 활성제의 조절 방출 국소 투여의 조절된 방출에 의해 치료 가능한 질병 상태의 치료에 사용되는 약학 조성물.
  52. 제 23 항에 있어서, 포유류에서 특정 부위의 국소 통증의 예방 또는 경감에 사용되는 약학 조성물.
  53. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서, Ra가 에틸인 폴리(오르토 에스테르).
  54. 제 1 항 내지 제 4 항 및 제 53 항 중 어느 한 항에 있어서, Rb가 에틸인 폴리(오르토 에스테르).
  55. 제 1 항 내지 제 5 항, 제 53 항 및 제 54 항 중 어느 한 항에 있어서, A가 R1인 단위를 0.1몰% 이상 포함하는 폴리(오르토 에스테르).
  56. 제 55 항에 있어서, A가 R1인 단위를 약 0.5 내지 50몰% 포함하는 폴리(오르토 에스테르).
  57. 제 56 항에 있어서, A가 R1인 단위를 약 1 내지 30몰% 포함하는 폴리(오르토 에스테르).
  58. 제 1 항 내지 제 8 항 및 제 53 항 내지 제 57 항 중 어느 한 항에 있어서, p가 1 내지 2인 폴리(오르토 에스테르).
  59. 제 1 항 내지 제 9 항 및 제 53 항 내지 제 58 항 중 어느 한 항에 있어서, R5가 수소 또는 메틸인 폴리(오르토 에스테르).
  60. 제 1 항 내지 제 10 항 및 제 53 항 내지 제 59 항 중 어느 한 항에 있어서, R6가 -CH2CH2OCH2CH2OCH2CH2- 인 폴리(오르토 에스테르).
  61. 제 1 항 내지 제 11 항 및 제 53 항 내지 제 60 항 중 어느 한 항에 있어서, HO-R2-OH- 가 1,4-시클로헥산디메탄올인 폴리(오르토 에스테르).
  62. 제 1 항 내지 제 12 항 및 제 53 항 내지 제 61 항 중 어느 한 항에 있어서, HO-R3-OH- 가 트리에틸렌글리콜 또는 1,10-데칸디올인 폴리(오르토 에스테르).
  63. 제 1 항 내지 제 13 항 및 제 53 항 내지 제 62 항 중 어느 한 항의 폴리(오르토 에스테르)를 함유하는, 정형외과적 복원 또는 조직 재생을 위한 장치.
  64. 하기를 포함하는 약학 조성물:
    (a) 활성제; 및
    (b) 비히클로서, 제 1 항 내지 제 13 항 및 제 53 항 내지 제 62 항 중 어느 한 항의 폴리 (오르토 에스테르).
  65. 제 64 항에 있어서, 활성제의 분율이 조성물의 1 중량% 내지 60 중량% 인 약학 조성물.
  66. 제 65 항에 있어서, 활성제의 분율이 조성물의 5 중량% 내지 30 중량% 인 약학 조성물.
  67. 제 18 항 내지 제 20 항 및 제 64 항 내지 제 66 항 중 어느 한 항에 있어서, 활성제가 항감염제, 살균제, 스테로이드, 치료용 폴리펩티드, 항염증제, 암 화학요법제, 마취제, 국소 마취제, 항혈관신생제 (antiangiogenic agents), 백신, 항원, DNA, 및 안티센스 (antisense) 올리고뉴클레오티드로부터 선택되는 약학 조성물.
  68. 제 67 항에 있어서, 활성제가 치료용 폴리펩티드인 약학 조성물.
  69. 제 67 항에 있어서, 활성제가 치료용 국소 마취제인 약학 조성물.
  70. 제 69 항에 있어서, 글루코코르티코스테로이드를 추가로 포함하는 약학 조성물.
  71. 제 67 항에 있어서, 활성제가 항혈관신생제인 약학 조성물.
  72. 제 67 항에 있어서, 활성제가 암 화학요법제인 약학 조성물.
  73. 제 67 항에 있어서, 활성제가 항균제인 약학 조성물.
  74. 제 67 항에 있어서, 활성제가 항염증제인 약학 조성물.
  75. 치료적 유효량의 활성제를 제 18 항 내지 제 20 항 및 제 64 항 내지 제 74 항 중 어느 한 항의 약학 조성물의 형태로 국소 투여하는 것을 포함하는, 활성제의 조절 방출 국소 투여에 의해 치료가능한 질병 상태의 치료 방법.
  76. 치료적 유효량의 국소 마취제를 제 69 항의 약학적으로 허용가능한 조성물의 형태로 특정 부위에 국소 투여하는 것을 포함하는, 포유류에서 특정부위의 국소 통증을 예방 또는 경감시키는 방법.
  77. 제 31 항 내지 제 33 항 중 어느 한 항에 있어서, Ra 가 에틸인 공중합체.
  78. 제 31 항 내지 제 33 항 및 제 77 항 중 어느 한 항에 있어서, Rb 가 에틸인 공중합체.
  79. 제 31 항 내지 제 34 항, 제 77 항 및 제 78 항 중 어느 한 항에 있어서, A 가 R1 인 단위 0.1 몰% 이상을 포함하는 공중합체.
  80. 제 79 항에 있어서, A 가 R1 인 단위 약 0.5 내지 50 몰% 를 포함하는 공중합체.
  81. 제 80 항에 있어서, A 가 R1 인 단위 약 1 내지 30 몰% 를 포함하는 공중합체.
  82. 제 31 항 내지 제 38 항 및 제 77 항 내지 제 81 항 중 어느 한 항에 있어서, p 가 1 내지 2 인 공중합체.
  83. 제 31 항 내지 제 39 항 및 제 77 항 내지 제 82 항 중 어느 한 항에 있어서, R5 가 수소 또는 메틸인 공중합체.
  84. 제 31 항 내지 제 40 항 및 제 77 항 내지 제 83 항 중 어느 한 항에 있어서, R6 이 -CH2CH2OCH2CH2OCH2CH2- 인 공중합체.
  85. 제 31 항 내지 제 41 항 및 제 77 항 내지 제 84 항 중 어느 한 항에 있어서, HO-R2-OH 가 1,4-시클로헥산디메탄올인 공중합체.
  86. 제 31 항 내지 제 42 항 및 제 77 항 내지 제 85 항 중 어느 한 항에 있어서, HO-R3-OH 가 트리에틸렌 글리콜 또는 1,10-데칸디올인 공중합체.
  87. 제 31 항 내지 제 43 항 및 제 77 항 내지 제 86 항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 X 의 화합물인 공중합체.
  88. 제 87 항에 있어서, f 가 10 내지 500 의 정수이고 g 가 5 내지 100 의 정수인 공중합체.
  89. 제 31 항 내지 제 45 항 및 제 77 항 내지 제 88 항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 Z 의 화합물인 공중합체.
  90. 제 89 항에 있어서, h 가 10 내지 500 의 정수이고, g 및 j 가 5 내지 100 의 정수인 공중합체.
  91. 내부에 물리적으로 포획되어 있지만 제 31 항 내지 제 47 항 및 제 77 항 내지 제 90 항 중 어느 한 항의 블록 공중합체를 포함하는 약물 담체에 공유 결합된 활성제를 포함하는, 소수성 또는 수불용성 활성제의 전달을 위한 미셀 약학 조성물.
  92. 제 91 항에 있어서, 활성제가 항암제인 조성물.
  93. 제 31 항 내지 제 47 항 및 제 77 항 내지 제 90 항 중 어느 한 항의 블록 공중합체를 포함하는 매트릭스 내에 분산된 활성제를 포함하는, 활성제의 서방성 조성물.
  94. 제 18 항 내지 제 20 항 및 제 64 항 내지 제 74 항 중 어느 한 항에 있어서, 활성제의 조절 방출 국소 투여에 의해 치료가능한 질병 상태의 치료에 사용되는 약학 조성물.
  95. 제 69 항에 있어서, 포유류에서 특정 부위의 국소 통증을 예방 또는 경감시키는 데 사용되는 약학 조성물.
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