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ES2287284T3 - Ciclobuteno-1,2-dionas disustituidas en las posiciones 3,4 como ligandos de receptores de quimiocinas cxc. - Google Patents

Ciclobuteno-1,2-dionas disustituidas en las posiciones 3,4 como ligandos de receptores de quimiocinas cxc. Download PDF

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ES2287284T3
ES2287284T3 ES02739172T ES02739172T ES2287284T3 ES 2287284 T3 ES2287284 T3 ES 2287284T3 ES 02739172 T ES02739172 T ES 02739172T ES 02739172 T ES02739172 T ES 02739172T ES 2287284 T3 ES2287284 T3 ES 2287284T3
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ES
Spain
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substituted
group
baselineskip
alkyl
compound
Prior art date
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Expired - Lifetime
Application number
ES02739172T
Other languages
English (en)
Inventor
Arthur G. Taveras
Cynthia J. Aki
Richard W. Bond
Jianping Chao
Michael Dwyer
Johan A. Ferreira
Jianhua Chao
Younong Yu
John J. Baldwin
Bernd Kaiser
Ge Li
J. Robert Merritt
Kingsley H. Nelson
Laura L. Rokosz
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Pharmacopeia Drug Discovery Inc
Merck Sharp and Dohme LLC
Original Assignee
Pharmacopeia Drug Discovery Inc
Schering Corp
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Publication date
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Abstract

Un compuesto de **fórmula**, o una sal o solvato aceptable para uso farmacéutico del mismo donde R2 es -OH; R3 se selecciona del grupo que consiste en -C(O)NHR17, -C(O)NR13R14 y -C(O)NR13OR14; R4 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, ciano, halógeno, alquilo, alcoxi, -OH, arilo no sustituido o sustituido y heteroarilo no sustituido o sustituido.

Description

Ciclobuteno-1,2-dionas disustituidas en las posiciones 3,4 como ligandos de receptores de quimiocinas CXC.
Referencia cruzada a solicitud relacionada
Esta solicitud reivindica el beneficio de la Solicitud Provisional Estadounidense 60/284026, presentada el 16 de Abril de 2001.
Campo de la invención
La presente invención hace referencia a compuestos de ciclobutendiona sustituidos novedosos, a composiciones farmacéuticas que contienen los compuestos, y al uso de los compuestos y formulaciones en el tratamiento de enfermedades mediadas por quimiocinas CXC.
Antecedentes de la invención
Las quimiocinas son citocinas quimiotácticas que son liberadas por una amplia variedad de células para atraer macrófagos, células T, eosinófilos, basófilos, neutrófilos y células endoteliales a sitios de inflamación y crecimiento tumoral. Existen dos clases principales de quimiocinas, las quimiocinas CXC y las quimiocinas CC. La clase depende de si las dos primeras cisteínas están separadas por un único aminoácido (quimiocinas CXC) o si son adyacentes (quimiocinas CC). Las quimiocinas CXC incluyen la interleuquina-8 (IL-8), la proteína-1 de activación de neutrófilos (NAP-1), la proteína-2 de activación de neutrófilos (NAP-2), GRO\alpha, GRO\beta, GRO\gamma, ENA-78, GCP-2, IP-10, MIG y PF4. Las quimiocinas CC incluyen RANTES, MIP-1\alpha, MIP-2\beta, proteína-2 quimiotáctica de monocitos (MCP-1), MCP-2, MCP-3 y eotaxina. Es sabido que los miembros individuales de las familias de quimiocinas se unen a al menos un receptor de quimiocinas, uniéndose las quimiocinas CXC generalmente a miembros de la clase de los receptores CXCR, y las quimiocinas CC, a miembros de la clase de los receptores CCR. Por ejemplo la IL-8 se une a los receptores CXCR-1 y CXCR-2.
Dado que las quimiocinas CXC promueven la acumulación y activación de neutrófilos, se ha vinculado a estas quimiocinas con una amplia gama de enfermedades inflamatorias crónicas y agudas que incluyen psoriasis y artritis reumatoide. Baggiolini et al., FEBS Lett. 307, 97 (1992); Miller et al., Crit. Rev. Immunol. 12, 17 (1992); Oppenheim et al., Annu. Fev. Immunol. 9, 617 (1991); Seitz et al., J. Clin. Invest. 87, 463 (1991); Miller et al., Am. Rev. Respir. Dis. 146, 427 (1992); Donnely et al., Lancet 341, 643 (1993).
También se han vinculado las quimiocinas ELRCXC, que incluyen IL-8, GRO\alpha, GRO\beta, GROy, NAP-2 y ENA-78 (Strieter et al. 1995 JBC 270 p. 27348-57) con la inducción de la angiogénesis tumoral (crecimiento de nuevos vasos sanguíneos). Se presume que todas estas quimiocinas actúan a través de la unión al receptor CXCR2 transmembrana 7 acoplado a la proteína G (también conocido como IL-8RB), mientras que IL-8 también se une a CXCR1 (también conocido como IL-8RA). Así, su actividad angiogénica se debe a la unión a y activación de CXCR2, y posiblemente CXCR1 para IL-8, expresada sobre la superficie de células endoteliales (CE) vasculares en los vasos circundantes.
Se ha demostrado que muchos tipos diferentes de tumores producen quimiocinas ELRCXC y su producción se ha correlacionado con un fenotipo más agresivo (Inoue et al. 2000 Clin Cancer Res 6 p. 2104-2119) y con un pronóstico pobre (Yoneda et. al. 1998 J Nat Cancer Inst 90 p. 447-454). Las quimiocinas son potentes factores quimiotácticos y se ha demostrado que las quimiocinas ELRCXC inducen la quimiotaxis de EC. Así, estas quimiocinas probablemente inducen la quimiotaxis de células endoteliales hacia su sitio de producción en el tumor. Esto puede implicar una etapa crítica en la inducción de angiogénesis por el tumor. Los inhibidores de CXCR2 o inhibidores duales de CXCR2 y CXCR1 inhibirán la actividad angiogénica de las quimiocinas ELRCXC, bloqueando por lo tanto el crecimiento del tumor. Esta actividad antitumoral se ha demostrado mediante anticuerpos a IL-8 (Arenberg et al. 1996 J Clin Invest 97 p. 2792-2808), ENA-78 (Arenberg et al. 1998 J Clin Invest 102 p. 465-72) y GRO\alpha (Haghnegahdar et al. J Leukoc Biology 2000 67 p. 53-62).
También se ha demostrado que numerosas células tumorales expresan CXCR2 y, de este modo, las células tumorales pueden incluso estimular su propio crecimiento cuando segregan quimiocinas ELRCXC. Así, junto con la disminución de la angiogénesis, los inhibidores de CXCR2 pueden inhibir en forma directa el crecimiento de células tumorales.
Por lo tanto, los receptores de quimiocina CXC representan blancos promisorios para el desarrollo de agentes antiinflamatorios y antitumorales novedosos.
Continúa la necesidad de compuestos capaces de modular la actividad en los receptores de quimiocinas CXC. Por ejemplo, las afecciones asociadas con un aumento en la producción de IL-8 (responsable por la quimiotaxis de neutrófilos y subconjuntos de células T en el sitio inflamatorio y en el crecimiento de tumores) se beneficiarían de los compuestos que sean inhibidores de la unión al receptor de IL-8.
Síntesis de la invención
Esta invención provee compuestos de la fórmula (I):
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1 
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o una sal aceptable para uso farmacéutico o solvato de los mismos donde
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A se selecciona del grupo que consiste en
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2
3
4 
\newpage
B se selecciona del grupo que consiste en
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5 
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R^{2} es -OH;
R^{3} se selecciona del grupo que consiste en -C(O)NHR^{17}, -C(O)NR^{13}R^{14} y -C(O)NR^{13}OR^{14};
R^{4} se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, ciano, halógeno, alquilo, alcoxi, -OH,
6
arilo no sustituido o sustituido y heteroarilo no sustituido o sustituido,
donde los sustituyentes sobre el grupo R^{4} sustituido son iguales o diferentes y se seleccionan en forma independiente de 1-6 grupos R^{9};
R^{5} y R^{6} son iguales o diferentes y se seleccionan en forma independiente del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, alquilo, alcoxi, -CF_{3}, -OCF_{3}, -NO_{2}, -C(O)R^{13}, -C(O)OR^{13}, -C(O)NR^{13}R^{14}, SO_{(t)}NR^{13}R^{14},C(O)NR^{13}OR^{14}, ciano, un grupo arilo sustituido o no sustituido y heteroarilo sustituido o no sustituido,
donde los sustituyentes sobre los grupos R^{5} y R^{6} son iguales o diferentes y se seleccionan en forma independiente de 1-6 grupos R^{9};
R^{7} y R^{8} son iguales o diferentes y se seleccionan en forma independiente del grupo que consiste en H, alquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido, arilalquilo sustituido o no sustituido, heteroarilalquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilalquilo sustituido o no sustituido, -CO_{2}R^{13}, -CONR^{13}R^{14}, fluoroalquilo, alquinilo, alquenilo y cicloalquenilo,
donde los sustituyentes sobre los grupos R^{7} y R^{8} sustituidos se seleccionan del grupo que consiste en
a)
H,
b)
halógeno,
c)
-CF_{3},
d)
-COR^{13},
e)
-OR^{13},
f)
-NR^{13}R^{14},
g)
-NO_{2},
h)
-CN,
i)
-SO_{2}OR^{13},
j)
-Si(alquilo)_{3},
k)
-Si(arilo)_{3},
l)
-(R^{13})_{2}R^{14}Si,
m)
-CO_{2}R^{13},
n)
-C(O)NR^{13}R^{14},
o)
-SO_{2}NR^{13}R^{14},
p)
-SO_{2}R^{13},
q)
-O(C=O)R^{13},
r)
-O(C=O)NR^{13}R^{14},
s)
-NR^{13}C(O)R^{14} y
t)
-NR^{13}CO_{2}R^{14};
R^{8a} se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, cicloalquilo y cicloalquilalquilo;
R^{9} se selecciona en forma independiente de 1-6 del grupo que consiste en:
a)
-R^{13},
b)
halógeno,
c)
CF_{3},
d)
-COR^{13},
e)
-OR^{13},
f)
-NR^{13}R^{14},
g)
-NO_{2},
h)
-CN,
i)
-SO_{2}R^{13},
j)
-SO_{2}NR^{13}R^{14},
k)
-NR^{13}COR^{14},
l)
-CONR^{13}R^{14},
m)
-NR^{13}CO_{2}R^{14},
n)
-CO_{2}R^{13} y
o)
7 
\vskip1.000000\baselineskip
R^{10} y R^{11} son iguales o diferentes y se seleccionan en forma independiente del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, -CF_{3}, -OCF_{3}, -NR^{13}R^{14}, -NR^{13}C(O)NR^{13}R^{14}, -OH, -C(O)OR^{13}, -SH, -SO_{(t)}NR^{13}R^{14}, -SO_{2}R^{13}, -NHC(O)R^{13}, -NHSO_{2}NR^{13}R^{14}, -NHSO_{2}R^{14}, -C(O)NR^{13}R^{14}, -C(O)NR^{13}OR^{14}, -OC(O)R^{13} y ciano;
R^{12} es hidrógeno, -OC(O)R^{13}, o un grupo arilono sustituido o sustituido, heteroarilono sustituido o sustituido, arilalquilo no sustituido o sustituido, cicloalquilo no sustituido o sustituido, alquilo no sustituido o sustituido, cicloalquilalquilo no sustituido o sustituido o heteroarilalquilo no sustituido o sustituido,
donde los sustituyentes sobre los grupos R^{12} sustituidos son iguales o diferentes y se seleccionan en forma independiente de 1-6 grupos R^{9};
R^{13} y R^{14} son iguales o diferentes y se seleccionan en forma independiente del grupo que consiste en H, alquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido, arilalquilo sustituido o no sustituido, heteroarilalquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilalquilo sustituido o no sustituido, o fluoroalquilo sustituido o no sustituido, o
R^{13} y R^{14} pueden tomarse en conjunto cuando ambos están unidos a un átomo de nitrógeno para formar un anillo heterocíclico de 3 a 7 miembros sustituido o no sustituido que contiene uno a dos heteroátomos seleccionados de oxígeno, azufre y nitrógeno,
donde los sustituyentes sobre los grupos R^{13} y R^{14} sustituidos son iguales o diferentes y se seleccionan en forma independiente del grupo que consiste en 1-6 de H, alquilo, arilo, arilalquilo, fluoroalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, amino, -C(O)OR^{15}, C(O)NR^{15}R^{16}, -S(O)NR^{15}R^{16}, -C(O)R^{15}, -SO_{2}R^{15}, -NHC(O)NR^{13}R^{14} y halógeno;
R^{15} y R^{16} son iguales o diferentes y se seleccionan en forma independiente del grupo que consiste en H, alquilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilo, heteroarilo;
R^{17} es -SO_{2} alquilo, -SO_{2} arilo, -SO_{2} cicloalquilo o -SO_{2} heteroarilo;
R^{30} es alquilo, cicloalquilo, -CN, -NO_{2}, o -SO_{2}R^{15},
R^{31} son iguales o diferentes y se seleccionan en forma independiente del grupo que consiste en alquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido;
donde los sustituyentes sobre los grupos R^{31} sustituidos son iguales o diferentes y se seleccionan en forma independiente de 1-6 grupos R^{9}; y
t es 0, 1 o 2.
Descripción detallada de la invención
Esta invención provee compuestos de la fórmula (I):
8
o una sal aceptable para uso farmacéutico o solvato del mismo donde los sustituyentes son los definidos en la Síntesis de la Invención.
Otro aspecto de la invención es una composición farmacéutica que comprende el compuesto de fórmula (I) en combinación o asociación con un vehículo o diluyente aceptable para uso farmacéutico.
Otro aspecto de la invención es un método para tratar una enfermedad mediada por quimiocina-\alpha en un mamífero que comprende administrar a un paciente necesitado del mismo una cantidad efectiva para uso terapéutico del compuesto de fórmula (I), o una sal aceptable para uso farmacéutico o solvato del mismo.
Los ejemplos de enfermedades mediadas por quimiocina incluyen psoriasis, dermatitis atópica, asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, síndrome de distress respiratorio del adulto, artritis, enfermedad intestinal inflamatoria, enfermedad de Crohn, colitis ulcerativa, choque séptico, choque endotóxico, sepsis por gram-negativos, síndrome de choque tóxico, apoplejía, lesión por reperfusión cardíaca o renal, glomerulonefritis o trombosis, enfermedad de Alzheimer, reacción injerto vs. huésped, rechazos de aloinjertos y malaria.
Otro aspecto de la invención es un método para tratar el cáncer que comprende administrar a un paciente necesitado del mismo, en forma concurrente o sucesiva, una cantidad efectiva para uso terapéutico de (a) un compuesto de fórmula (I), y (b) un agente que afecta a los microtúbulos o un agente antineoplásico o agente anti-angiogénesis o inhibidor de la quinasa receptora VEGF o anticuerpos contra el receptor VEGF o interferón y/o c) radiación.
En realizaciones adicionales, se combina un compuesto de formula (I) con uno de los siguientes agentes antineoplásicos: gemcitabina, paclitaxel (taxol®), 5-Fluorouracilo (5-FU), ciclofosfamida (Cytoxan®), temozolomida, taxotere o Vincristina.
En otra realización, la presente invención provee un método para tratar el cáncer que comprende administrar a un paciente necesitado del mismo, en forma concurrente o sucesiva, una cantidad efectiva para uso terapéutico de (a) un compuesto de fórmula (I), y (b) un agente que afecta a los microtúbulos (por ej., paclitaxel).
A menos que se indique lo contrario, las siguientes definiciones se aplican a través de la presente memoria descriptiva y reivindicaciones. Estas definiciones se aplican sin reparar en si un término se utiliza por sí mismo o en combinación con otros términos. Por lo tanto la definición de "alquilo" se aplica a "alquilo" así como también a las porciones "alquilo" de "alcoxi", etc.
Cuando cualquier variable (por ej., arilo, R^{2}) aparece en más de una oportunidad en cualquier constituyente, su definición en cada aparición es independiente de cualquier definición en cualquier otra aparición. También, las combinaciones de sustituyentes y/o variables son admisibles sólo si dichas combinaciones dan lugar a compuestos estables.
El término "paciente" incluye humanos y otros mamíferos.
El término "mamífero" significa humanos y otros animales. Con preferencia, mamífero significa humanos.
El término "alquilo" significa una cadena hidrocarbonada saturada recta o ramificada que tiene el número designado de átomos de carbono. Donde no se especifica el número de átomos de carbono, se pretenden 1 a 20 carbonos. Los grupos alquilo preferidos contienen 1 a 12 átomos de carbono en la cadena. Los grupos alquilo más preferidos contienen 1 a 6 átomos de carbono en la cadena.
El término "alcoxi" significa un grupo alquil-O donde alquilo es lo definido con anterioridad. Los ejemplos no limitantes de grupos alcoxi incluyen metoxi, etoxi, n-propoxi, iso-propoxi y n-butoxi. El enlace al resto original es a través del oxígeno del éter.
El término "alquenilo" significa un grupo hidrocarbonado alifático que contiene al menos un doble enlace carbono-carbono y que puede ser recto o ramificado. Donde no se especifica el número de átomos de carbono, se pretenden 2 a 20 carbonos. Los grupos alquenilo preferidos tienen 2 a 12 átomos de carbono en la cadena; y con más preferencia 2 a 6 átomos de carbono en la cadena. Los ejemplos no limitantes de grupos alquenilo apropiados incluyen etenilo, propenilo, n-butenilo, 3-metilbut-2-enilo, n-pentenilo, octenilo y decenilo.
El término "alquinilo" significa un grupo hidrocarbonado alifático que contiene al menos un triple enlace carbono-carbono y que puede ser recto o ramificado. Donde no se especifica el número de átomos de carbono, se pretenden 2 a 15 carbonos. Los grupos alquinilo preferidos tienen 2 a 12 átomos de carbono en la cadena; y con más preferencia 2 a 4 átomos de carbón carbono en la cadena. Los ejemplos no limitantes de grupos alquinilo apropiados incluyen etinilo, propinilo, 2-butinilo, 3-metilbutinilo, n-pentinilo y decinilo.
El término "arilo" significa un sistema anular monocíclilo o multicíclico aromático que comprende aproximadamente 6 a aproximadamente 14 átomos de carbono, con preferencia aproximadamente 6 a aproximadamente 10 átomos de carbono. Los ejemplos no limitantes de grupos arilo apropiados incluyen fenilo, naftilo, indenilo, tetrahidronaftilo, indanilo, antracenilo, fluorenilo y similares.
El término "arilalquilo" significa un grupo aril-alquilo donde los grupos arilo y alquilo son los definidos con anterioridad. Los ejemplos no limitantes de grupos arilalquilo apropiados incluyen bencilo, fenetilo y naftlenilmetilo. El enlace al resto original es a través del grupo alquilo.
El término "cicloalquilo" significa un sistema anular no aromático que tiene 3 a 10 átomos de carbono y uno a tres anillos, con preferencia 5 a 10 átomos de carbono. Los anillos cicloalquilo preferidos contienen 5 a 7 átomos anulares. Los ejemplos no limitantes de grupos cicloalquilo incluyen ciclopropilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, norbornilo, adamantilo y similares.
El término "cicloalquilalquilo" significa un grupo cicloalquilo unido al resto original a través de un grupo alquilo. Los ejemplos no limitantes incluyen ciclopropilmetilo, ciclohexilmetilo y similares.
El término "cicloalquenilo" significa un sistema anular monocíclilo o multicíclico no aromático que comprende 3 a 10 átomos de carbono, con preferencia 5 a 10 átomos de carbono que contiene al menos un doble enlace carbono-carbono. Los anillos cicloalquenilo preferidos contienen 5 a 7 átomos anulares. Los ejemplos no limitantes de grupos cicloalquenilo incluyen ciclopentenilo, ciclohexenilo, cicloheptenilo, norbornenilo y similares.
El término "cicloalquenilo" significa un sistema anular monocíclilo o multicíclico no aromático que comprende 3 a 10 átomos de carbono, con preferencia 5 a 10 átomos de carbono que contiene al menos un doble enlace carbono-carbono. Los anillos cicloalquenilo preferidos contienen 5 a 7 átomos anulares. Los ejemplos no limitantes de grupos cicloalquenilo incluyen ciclopentenilo, ciclohexenilo, cicloheptenilo, norbornenilo y similares.
El término "halo" significa grupos fluoro, cloro, bromo o yodo. Se prefieren fluoro, cloro o bromo, y se prefieren aún más fluoro y cloro.
El término "halógeno" significa flúor, cloro, bromo o yodo. Se prefieren flúor, cloro o bromo, y se prefieren aún más flúor y cloro.
\newpage
El término "haloalquilo" significa un grupo alquilo como el definido con anterioridad donde se reemplazan uno o más átomos de hidrógeno mediante un grupo halo definido con anterioridad.
El término "heterociclilo" o "heterocíclico" significa un sistema anular monocíclilo o multicíclico no aromático saturado que comprende 3 a 10 átomos anulares, con preferencia 5 a 10 átomos anulares, donde uno o más de los átomos en el sistema anular es un elemento diferente a carbono, por ejemplo nitrógeno, oxígeno o azufre, solos o en combinación. No se presentan átomos de oxígeno y/o azufre adyacentes en el sistema anular. Los hetorociclilos preferidos contienen 5 a 6 átomos anulares. El prefijo aza, oxa o tia antes del término heterociclilo significa que al menos un átomo de nitrógeno, oxígeno o azufre respectivamente está presente como un átomo anular.
El átomo de nitrógeno o azufre del heterociclilo puede oxidarse en forma opcional al N-óxido, S-óxido o S,S-dióxido correspondiente. Los ejemplos no limitantes de anillos heterociclilos apropiados incluyen piperidilo, pirrolidinilo, piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, tiazolidinilo, 1,3-dioxolanilo, 1,4-dioxanilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidrotiofenilo, tetrahidrotiopiranilo, y similares.
El término grupo funcional heterocíclico acídico pretende incluir grupos tales como pirrol, imidazol, triazol, tetrazol, y similares.
El término "heteroarilo" significa un sistema anular monocíclilo o multicíclico aromático que comprende 5 a 14 átomos anulares, con preferencia 5 a 10 átomos anulares, donde uno o más de los átomos en el sistema anular es un elemento diferente de carbono, por ejemplo nitrógeno, oxígeno o azufre, solos o en combinación. Los heteroarilos preferidos contienen 5 a 6 átomos anulares. El prefijo aza, oxa o tia antes del término heteroarilo significa que al menos un átomo de nitrógeno, oxígeno o azufre respectivamente está presente como un átomo anular. Un átomo de nitrógeno de un heteroarilo puede oxidizarse en forma opcional al N-óxido correspondiente. Los ejemplos no limitantes de heteroarilos apropiados incluyen piridilo, pirazinilo, furanilo, tienilo, pirimidinilo, isoxazolilo, isotiazolilo. oxazolilo, tiazolilo, pirazolilo, furazanilo, pirrolilo, pirazolilo, triazolilo, 1,2,4-tiadiazolilo, pirazinilo, piridazinilo, quinoxalinilo, ftalazinilo, imidazo(1,2-a)piridinilo, imidazo[2,1-b]tiazolilo, benzofurazanilo, indolilo, azaindolilo, bencimidazolilo, benzotienilo, quinolinilo, imidazolilo, tienopiridilo, quinazolinilo, tienopirimidilo, pirrolopiridilo, imidazopiridilo, isoquinolinilo, benzoazaindolilo, 1,2,4-triazinilo, benzotiazolilo y similares.
El término "heteroarilalquilo" significa un grupo heteroaril-alquilo donde el enlace al resto original es a través de un grupo alquilo.
Pueden formarse N-óxidos sobre un nitrógeno terciario presente en un sustituyente R, o sobre un =N- en un sustituyente de anillo heteroarilo, y se incluyen en los compuestos de fórmula I.
El término "profármaco" como se utiliza en la presente, representa compuestos que se transforman rápidamente in vivo al compuesto original de la fórmula anterior, por ejemplo, mediante hidrólisis en sangre. Se provee un tratamiento completo en T. Higuchi and V. Stella, Prodrugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14 of the A.C.S. Symposium Series, y en Edward B. Roche, ed., Bioreversible Carriers in DrugDesign, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987, las cuales se incorporan en la presente como referencia.
Como se utiliza en la presente, el término "composición" pretende abarcar un producto que comprende los componentes especificados en las cantidades especificadas, así como también cualquier producto que resulte, directa o indirectamente, de la combinación de los componentes especificados en las cantidades especificadas. También, "Bn" representa bencilo.
R^{13} y R^{14} cuando se toman en conjunto con el nitrógeno al cual están unidos en los grupos -NR^{13}R^{14}, -C(O)NR^{13}R^{14}, -SO_{2}NR^{13}R^{14}, -OC(O)NR^{13}R^{14}, -CONR^{13}R^{14}, -NR^{13}C(O)NR^{13}R^{14}, SO_{t}NR^{13}R^{14}, -NHSO_{2}NR^{13}R^{14}, con preferencia forman un anillo heterocíciclo saturado de 3 a 7 miembros no sustituido o sustituido, que contiene en forma opcional un heteroátomo adicional seleccionado de O, S o NR^{18}, donde R^{18} se selecciona de H, alquilo, arilo, heteroarilo, -C(O)R^{19}, -SO_{2}R^{19} y -C(O)NR^{19}R^{20}, donde R^{19} y R^{20} son iguales o diferentes y cada uno se selecciona en forma independiente de alquilo, arilo y heteroarilo, donde los sustituyentes sobre los grupos ciclados R^{13} y R^{14} sustituidos son iguales o diferentes y se seleccionan en forma independiente de 1 a 3 de alquilo, arilo, hidroxi, hidroxialquilo, alcoxi, alcoxialquilo, arilalquilo, fluoroalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, amino, -C(O)OR^{15}, -C(O)NR^{15}R^{16}, -SO_{t}NR^{15}R^{16}, -C(O)R^{15}, -SO_{2}R^{15}, -NHC(O)NR^{15}R^{18} y halógeno, y donde R^{15} y R^{16} son iguales o diferentes y se seleccionan en forma independiente del grupo que consiste en H, alquilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilo y heteroarilo.
\newpage
En un grupo preferido de compuestos de fórmula (I),
A se selecciona del grupo que consiste en:
9
donde:
R^{7} y R^{8} son iguales o diferentes y se seleccionan en forma independiente del grupo que consiste en H, alquilo no sustituido o sustituido, arilo no sustituido o sustituido, heteroarilo no sustituido o sustituido, arilalquilo no sustituido o sustituido, heteroarilalquilo no sustituido o sustituido, cicloalquilo no sustituido o sustituido, cicloalquilalquilo no sustituido o sustituido, CO_{2}R^{13}, CONR^{13}R^{14}, fluoroalquilo, alquinilo, alquenilo, alquinilalquilo, alquenilalquilo, y cicloalquenilo,
donde dichos sustituyentes sobre dichos grupos R^{7} y R^{8} sustituidos se seleccionan del grupo que consiste en:
a)
ciano;
b)
-CO_{2}R^{13};
c)
-C(O)NR^{13}R^{14};
d)
-SO_{2}NR^{13}R^{14},
e)
-NO_{2};
f)
-CF_{3};
g)
-OR^{13};
h)
-NR^{13}R^{14};
i)
-O(C=O)R^{13};
j)
-O(C=O)NR^{13}R^{14} y
k)
halógeno; y
B se selecciona del grupo que consiste en:
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10
donde R^{2} a R^{6} y R^{10} a R^{14} son los definidos con anterioridad.
Con más preferencia, R^{7} y R^{8} son iguales o diferentes y se seleccionan en forma independiente de H, alquilo, fluoroalquilo tal como, -CF_{3} y -CF_{2}CH_{3}; cicloalquilo y cicloalquilalquilo tal como, por ejemplo, metilo, etilo, t-butilo, isopropilo, ciclopropilo, ciclopropilmetilo y ciclohexilo; y
R^{9} es igual o diferente y es 1-3 restos seleccionados del grupo que consiste en H, halógeno, alquilo, cicloalquilo, -CF_{3}, ciano, -OCH_{3} y -NO_{2};
B se selecciona del grupo que consiste en
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11 
\vskip1.000000\baselineskip
donde
R^{2} es OH;
R^{3} es -C(O)NR^{13}R^{14};
R^{4} es H, -NO_{2}, ciano, -CH_{3}, halógeno o -CF_{3};
R^{5} es H, -CF_{3}, -NO_{2}, halógeno o ciano;
R^{6} es H, alquilo o -CF_{3};
R^{10} y R^{11} son iguales o diferentes y se seleccionan en forma independiente del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, -CF_{3}, -NR^{13}R^{14}, -NR^{13}C(O)NR^{13}R^{14}, -C(O)OR^{13}, -SH, -SO_{(t)}NR^{13}R^{14}, -SO_{2}R^{13}, -NHC(O)R^{13}, -NHSO_{2}NR^{13}R^{14}, -NHSO_{2}R^{13}, -C(O)NR^{13}OR^{14}, -OC(O)R^{13}, -COR^{13}, -OR^{13} y ciano;
R^{13} y R^{14} son iguales o diferentes y se seleccionan en forma independiente de metilo, etilo e isopropilo; o
R^{13} y R^{14} cuando se toman en conjunto con el nitrógeno al cual están unidos en los grupos -NR^{13}R^{14}, -C(O)NR^{13}R^{14}, -SO_{2}NR^{13}R^{14}, -OC(O)NR^{13}R^{14}, -CONR^{13}R^{14}, -NR^{13}C(O)NR^{13}R^{14}, SO_{t}NR^{13}R^{14}, -NHSO_{2}NR^{13}R^{14}, con preferencia forman un anillo heterocíciclo saturado de 3 a 7 miembros no sustituido o sustituido, que contiene en forma opcional un heteroátomo adicional seleccionado de O, S o NR^{18}, donde R^{18} se selecciona de H, alquilo, arilo, heteroarilo, -C(O)R^{19}, -SO_{2}R^{19} y -C(O)NR^{19}R^{20}, donde R^{19} y R^{20} son iguales o diferentes y cada uno se selecciona en forma independiente de alquilo, arilo y heteroarilo, donde los sustituyentes sobre los grupos ciclados R^{13} y R^{14} sustituidos son iguales o diferentes y se seleccionan en forma independiente de 1 a 3 de alquilo, arilo, hidroxi, hidroxialquilo, alcoxi, alcoxialquilo, arilalquilo, fluoroalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, amino, -C(O)OR^{15}, -C(O)NR^{15}R^{16}, -SO_{t}NR^{15}R^{16}, -C(O)R^{15}, -SO_{2}R^{15}, -NHC(O)NR^{15}R^{18} y halógeno, y donde R^{15} y R^{16} son iguales o diferentes y se seleccionan en forma independiente del grupo que consiste en H, alquilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilo y heteroarilo;
Aún con más preferencia, A se selecciona del grupo que consiste en:
\vskip1.000000\baselineskip
12 
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donde
R^{7} es H, fluoroalquilo, alquilo o cicloalquilo;
R^{8} es H, alquilo, -CF_{2}CH_{3} o -CF_{3};
R^{9} es H, F, Cl, Br, alquilo o -CF_{3}.
\newpage
Aún con mayor preferencia, A se selecciona del grupo que consiste en
13
donde,
R^{7} es H, -CF_{3}, -CF_{2}CH_{3}, metilo, etilo, isopropilo, ciclopropilo o t-butilo;
R^{8} es H;
R^{9} es H, F, Cl, Br, alquilo o -CF_{3} y
B es:
14
donde:
R^{2} es OH;
R^{3} es -C(O)NR^{13}R^{14};
R^{4} es H, -NO_{2}, ciano, -CH_{3} o -CF_{3};
R^{5} es H, -CF_{3}, -NO_{2}, halógeno o ciano; y
R^{6} es H, alquilo o -CF_{3};
R^{11} es H, halógeno o alquilo; y
R^{13} y R^{14} son iguales o diferentes y son en forma independiente metilo, etilo o isopropilo; o
R^{13} y R^{14} cuando se toman en conjunto con el nitrógeno al cual están unidos en los grupos -NR^{13}R^{14}, -C(O)NR^{13}R^{14}, -SO_{2}NR^{13}R^{14}, -OC(O)NR^{13}R^{14}, -CONR^{13}R^{14}, -NR^{13}C(O)NR^{13}R^{14}, SO_{t}NR^{13}R^{14}, -NHSO_{2}NR^{13}R^{14}, con preferencia forman un anillo heterocíciclo saturado de 3 a 7 miembros no sustituido o sustituido, que contiene en forma opcional un heteroátomo adicional seleccionado de O, S o NR^{18}, donde R^{18} se selecciona de H, alquilo, arilo, heteroarilo, -C(O)R^{19}, -SO_{2}R^{19} y -C(O)NR^{19}R^{20}, donde R^{19} y R^{20} son iguales o diferentes y cada uno se selecciona en forma independiente de alquilo, arilo y heteroarilo, donde los sustituyentes sobre los grupos ciclados R^{13} y R^{14} sustituidos son iguales o diferentes y se seleccionan en forma independiente de 1 a 3 de alquilo, arilo, hidroxi, hidroxialquilo, alcoxi, alcoxialquilo, arilalquilo, fluoroalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, amino, -C(O)OR^{15}, -C(O)NR^{15}R^{16}, -SO_{t}NR^{15}R^{16}, -C(O)R^{15}, -SO_{2}R^{15}, -NHC(O)NR^{15}R^{16} y halógeno, y donde R^{15} y R^{16} son iguales o diferentes y se seleccionan en forma independiente del grupo que consiste en H, alquilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilo y heteroarilo;
Aún con mayor preferencia,
A se selecciona del grupo que consiste en
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15 
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y B es:
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500 
\vskip1.000000\baselineskip
donde:
R^{2} es OH;
R^{3} es -C(O)NR^{13}R^{14};
R^{4} es H, -NO_{2}, -CF_{3} o ciano;
R^{5} es H, halógeno, -NO_{2}, ciano o -CF_{3};
R^{6} es H, -CF_{3}, o alquilo;
R^{7} es H, -CF_{3}, -CF_{2}CH_{3}, metilo, etilo, isopropilo, ciclopropilo o t-butilo;
R^{8} es H;
R^{9} es H, F, Cl, Br, alquilo, cicloalquilo o -CF_{3};
R^{11} es H, halógeno o alquilo; y
R^{13} y R^{14} son en forma independiente metilo o etilo.
\newpage
Con la máxima preferencia,
A se selecciona del grupo que consiste en
16
17 
\newpage
y B es
18
donde:
R^{2} es OH;
R^{3} es -C(O)NR^{13}R^{14};
R^{4} es H, -CF_{3} o ciano;
R^{5} es H o ciano;
R^{6} es H, -CH_{3} o -CF_{3};
R^{11} es H y
R^{13} y R^{14} son metilo.
Se describen a continuación realizaciones representativas de esta invención. Las realizaciones se han numerado con fines de referencia a las mismas.
La realización Nº 1 se refiere a los métodos de tratamiento descriptos con anterioridad que utilizan la fórmula I, excepto que los compuestos utilizados son aquellos de fórmula IA:
19
y sus sales aceptables para uso farmacéutico (por ej., sal de sodio o calcio) y solvatos de los mismos, donde:
A se selecciona del grupo que consiste en
20
21
22
23
donde los anillos anteriores de dichos grupos A se sustituyen con 1 a 6 sustituyentes seleccionados cada uno en forma independiente del grupo que consiste en: grupos R^{9};
24 
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\vskip1.000000\baselineskip
donde uno o ambos de los anillos anteriores de dichos grupos A se sustituyen con 1 a 6 sustituyentes seleccionados cada uno en forma independiente del grupo que consiste en: grupos R^{9};
\vskip1.000000\baselineskip
25 
\vskip1.000000\baselineskip
donde los anillos fenilo anteriores de dichos grupos A se sustituyen con 1 a 3 sustituyentes seleccionados cada uno en forma independiente del grupo que consiste en: grupos R^{9}; y
\vskip1.000000\baselineskip
26 
\newpage
B se selecciona del grupo que consiste en
\vskip1.000000\baselineskip
27 
\vskip1.000000\baselineskip
n es 0 a 6; p es 1 a 5; X es O, NH, o S; Z es 1 a 3;
R^{2} es OH;
R^{3} se selecciona del grupo que consiste en: -C(O)NHR^{17}, -C(O)NR^{13}R^{14} y -C(O)NR^{13}OR^{14};
R^{4} se selecciona del grupo que consiste en: hidrógeno, ciano, halógeno, alquilo, alcoxi, -OH, -CF_{3}, -OCF_{3}, -NO_{2}, -C(O)R^{13}, -C(O)R^{13}, -C(O)NHR^{17}, -C(O)NR^{13}R^{14}, -SO_{(t)}NR^{13}R^{14}, -SO_{(t)}R^{13}, -C(O)NR^{13}OR^{14}, arilo no sustituido o sustituido, heteroarilo no sustituido o sustituido,
28
donde hay 1 a 6 sustituyentes sobre dicho grupo arilo sustituido y cada sustituyente se selecciona en forma independiente del grupo que consiste en: grupos R^{9}; y donde hay 1 a 6 sustituyentes sobre dicho grupo heteroarilo sustituido y cada sustituyente se selecciona en forma independiente del grupo que consiste en: grupos R^{9};
cada R^{5} y R^{6} es igual o diferente y se selecciona en forma independiente del grupo que consiste en: hidrógeno, halógeno, alquilo, alcoxi, -CF_{3}, -OCF_{3}, -NO_{2}, -C(O)R^{13}, -C(O)OR^{13}, -C(O)NR^{13}R^{14}, SO_{(t)}NR^{13}R^{14}, -C(O)NR^{13}OR^{14}, ciano, arilo no sustituido o sustituido y heteroarilo no sustituido o sustituido; donde hay 1 a 6 sustituyentes sobre dicho grupo arilo sustituido y cada sustituyente se selecciona en forma independiente del grupo que consiste en: grupos R^{9}; y donde hay 1 a 6 sustituyentes sobre dicho grupo heteroarilo sustituido y cada sustituyente se selecciona en forma independiente del grupo que consiste en: grupos R^{9};
cada R^{7} y R^{8} se selecciona en forma independiente del grupo que consiste en: H, alquilo no sustituido o sustituido, arilo no sustituido o sustituido, heteroarilo no sustituido o sustituido, arilalquilo no sustituido o sustituido, heteroarilalquilo no sustituido o sustituido, cicloalquilo no sustituido o sustituido, cicloalquilalquilo no sustituido o sustituido, -CO_{2}R^{13}, -CONR^{13}R^{14}, alquinilo, alquenilo y cicloalquenilo; y donde hay uno o más (por ej., 1 a 6) sustituyentes sobre dichos grupos R^{7} y R^{8} sustituidos, donde cada sustituyente se selecciona en forma independiente del grupo que consiste en:
a)
halógeno,
b)
-CF_{3},
c)
-COR^{13},
d)
-OR^{13},
e)
-NR^{13}R^{14},
f)
-NO_{2},
g)
-CN,
h)
-SO_{2}OR^{13},
i)
-Si(alquilo)_{3}, donde cada alquilo se selecciona en forma independiente,
j)
-Si(arilo)_{3}, donde cada alquilo se selecciona en forma independiente,
k)
-(R^{13})_{2}R^{14}Si, donde cada R^{13} se selecciona en forma independiente,
l)
-CO_{2}R^{13},
m)
-C(O)NR^{13}R^{14},
n)
-SO_{2}NR^{13}R^{14},
o)
-SO_{2}R^{13},
p)
-OC(O)R^{13},
q)
-OC(O)NR^{13}R^{14},
r)
-NR^{13}C(O)R^{14} y
s)
-NR^{13}CO_{2}R^{14};
(fluoroalquilo es un ejemplo no limitativo de un grupo alquilo que se sustituye con halógeno)
R^{8a} se selecciona del grupo que consiste en: hidrógeno, alquilo, cicloalquilo y cicloalquilalquilo;
cada R^{9} se selecciona en forma independiente del grupo que consiste en:
a)
-R^{13},
b)
halógeno,
c)
-CF_{3},
d)
-COR^{13},
e)
-OR^{13},
f)
-NR^{13}R^{14},
g)
-NO_{2},
h)
-CN,
i)
-SO_{2}R^{13},
j)
-SO_{2}NR^{13}R^{14},
k)
-NR^{13}COR^{14},
l)
-CONR^{13}R^{14},
m)
-NR^{13}CO_{2}R^{14},
n)
-CO_{2}R^{13},
o)
29
p)
alquilo sustituido con uno o más (por ej., uno) grupos -OH (por ej., -(CH_{2})_{q}OH, donde q es 1-6, normalmente 1 a 2, y con preferencia 1),
q)
alquilo sustituido con uno o más (por ej., uno) grupos -NR^{13}R^{14} (por ej., -(CH_{2})_{q}NR^{13}R^{14}, donde q es 1-6, normalmente 1 a 2, y con preferencia 1), y
r)
-N(R^{13})SO_{2}R^{14} (por ej., R^{13} es H y R^{14} es alquilo, tal como metilo);
cada R^{10} y R^{11} se selecciona en forma independiente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo (por ej., C_{1} a C_{6}, tal como metilo), halógeno, -CF_{3}, -OCF_{3}, -NR^{13}R^{14}, -NR^{13}C(O)NR^{13}R^{14}, -OH, -C(O)OR^{13}, -SH, -SO_{(t)}NR^{13}R^{14}, -SO_{2}R^{13}, -NHC(O)R^{13}, -NHSO_{2}NR^{13}R^{14}, -NHSO_{2}R^{13}, -C(O)NR^{13}R^{14}, -C(O)NR^{13}OR^{14}, -OC(O)R^{13} y ciano;
R^{12} se selecciona del grupo que consiste en: hidrógeno, -C(O)OR^{13}, arilo no sustituido o sustituido, heteroarilo no sustituido o sustituido, arilalquilo no sustituido o sustituido, cicloalquilo no sustituido o sustituido, alquilo no sustituido o sustituido, cicloalquilalquilo no sustituido o sustituido y grupo heteroarilalquilo no sustituido o sustituido; donde hay 1 a 6 sustituyentes sobre los grupos R^{12} sustituidos y cada sustituyente se selecciona en forma independiente del grupo que consiste en: grupos R^{9};
cada R^{13} y R^{14} se selecciona en forma independiente del grupo que consiste en: H, alquilo no sustituido o sustituido, arilo no sustituido o sustituido, heteroarilo no sustituido o sustituido, arilalquilo no sustituido o sustituido, heteroarilalquilo no sustituido o sustituido, cicloalquilo no sustituido o sustituido, cicloalquilalquilo no sustituido o sustituido, heterocíclico no sustituido o sustituido, fluoroalquilo no sustituido o sustituido, y heterocicloalquilalquilo no sustituido o sustituido (donde "heterocicloalquilo" significa heterocíclico); donde hay 1 a 6 sustituyentes sobre dichos grupos R^{13} y R^{14} sustituidos y cada sustituyente se selecciona en forma independiente del grupo que consiste en: alquilo, -CF_{3}, -OH, alcoxi, arilo, arialquilo, fluoroalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, -N(R^{40})_{2}, -C(O)OR^{15}, -C(O)NR^{15}R^{16}, -S(O)_{t}NR^{15}R^{16}, -C(O)R^{15}, -SO_{2}R^{15}, con la condición de que R^{15} no sea H, halógeno ni -NHC(O)NR^{15}R^{16}; o
R^{13} y R^{14} tomados en conjunto con el nitrógeno al cual están unidos en los grupos -NR^{13}R^{14}, -C(O)NR^{13}R^{14},
-SO_{2}NR^{13}R^{14}, -OC(O)NR^{13}R^{14}, -CONR^{13}R^{14}, -NR^{13}C(O)NR^{13}R^{14}, -SO_{t}NR^{13}R^{14}, -NHSO_{2}NR^{13}R^{14}, forman un anillo heterocíclico saturado no sustituido o sustituido (con preferencia un anillo heterocíclico de 3 a 7 miembros), donde dicho anillo contiene en forma opcional un heteroátomo adicional seleccionado del grupo que consiste en: O, S y NR^{18}; donde hay 1 a 3 sustituyentes sobre los grupos R^{13} y R^{14} ciclados sustituidos (es decir que hay 1 a 3 sustituyentes sobre el anillo formado cuando los grupos R^{13} y R^{14} se toman junto con el nitrógeno al cual se encuentran unidos), y cada sustituyente se selecciona en forma independiente del grupo que consiste en: alquilo, arilo, hidroxi, hidroxialquilo, alcoxi, alcoxialquilo, arilalquilo, fluoroalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, amino,
-C(O)OR^{15}, -C(O)NR^{15}R^{16}, -SO_{t}NR^{15}R^{16}, -C(O)R^{15}, -SO_{2}R^{15}, con la condición de que R^{15} no sea H, -NHC(O)NR^{15}R^{16}, -NHC(O)OR^{15}, halógeno ni un grupo heterocicloalquenilo (es decir un grupo heterocíclico que tiene al menos un, y con preferencia un, doble enlace en un anillo, por ej.,
30
cada R^{15} y R^{16} se selecciona en forma independiente del grupo que consiste en: H, alquilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilo y heteroarilo;
R^{17} se selecciona del grupo que consiste en: -SO_{2}alquilo, -SO_{2}arilo, -SO_{2}cicloalquilo y -SO_{2}heteroarilo;
R^{18} se selecciona del grupo que consiste en: H, alquilo, arilo, heteroarilo, -C(O)R^{19}, -SO_{2}R^{19} y -C(O)NR^{19}R^{20};
cada R^{19} y R^{20} se selecciona en forma independiente del grupo que consiste en: alquilo, arilo y heteroarilo;
R^{30} se selecciona del grupo que consiste en: alquilo, cicloalquilo, -CN, -NO_{2} o -SO_{2}R^{15}, con la condición de que R^{15} no sea H;
cada R^{31} se selecciona en forma independiente del grupo que consiste en: alquilo no sustituido o sustituido, arilo no sustituido o sustituido, heteroarilo no sustituido o sustituido, cicloalquilo no sustituido o sustituido; donde hay 1 a 6 sustituyentes sobre dichos grupos R^{31} sustituidos, y donde cada sustituyente se selecciona en forma independiente del grupo que consiste en: grupos R^{9};
cada R^{40} se selecciona en forma independiente del grupo que consiste en: H, alquilo y cicloalquilo; y
t es 0, 1 o 2.
En la Realización Nº 1, se utiliza al menos un (por ej., 1 a 3, y normalmente un) compuesto de fórmula IA.
La Realización Nº 2 se refiere al uso de al menos un (por ej., 1 a 3, y normalmente un) compuesto de fórmula IA para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de las enfermedades descriptas con anterioridad en los métodos de tratamiento que utilizan la fórmula I.
La Realización Nº 3 se refiere a compuestos de fórmula IA donde B se selecciona del grupo que consiste en:
31
donde R^{3} es -C(O)NR^{13}R^{14};
y todos los otros sustituyentes son los definidos para la fórmula I o IA;
32
donde todos los sustituyentes son los definidos para la fórmula I o IA;
33
donde todos los sustituyentes son los definidos para la fórmula I o IA;
34
donde todos los sustituyentes son los definidos para la fórmula I o IA;
35
donde todos los sustituyentes son los definidos para la fórmula I o IA;
36
donde todos los sustituyentes son los definidos para la fórmula I o IA; y
37
donde todos los sustituyentes son los definidos para la fórmula I o IA.
\newpage
La Realización Nº 4 se refiere a compuestos de fórmula IA donde B es:
38
donde R^{3} es -C(O)NR^{13}R^{14}, y todos los otros sustituyentes son los definidos para la fórmula I o IA.
\vskip1.000000\baselineskip
La Realización Nº 5 se refiere a compuestos de fórmula IA donde B es:
39
donde R^{3} es -C(O)NR^{13}R^{14}, y todos los otros sustituyentes son los definidos para la fórmula I o IA.
\vskip1.000000\baselineskip
La Realización Nº 6 se refiere a compuestos de fórmula IA donde B es
40
R^{3} es -C(O)NR^{13}R^{14}, R^{13} y R^{14} son cada uno el mismo grupo alquilo o uno diferente, y todos los otros sustituyentes son los definidos para la fórmula I o IA.
\vskip1.000000\baselineskip
La Realización Nº 7 se refiere a compuestos de fórmula IA donde B es:
\vskip1.000000\baselineskip
41
R^{2} es OH, R^{3} es -C(O)NR^{13}R^{14}, R^{13} y R^{14} son cada uno el mismo grupo alquilo o uno diferente, y todos los otros sustituyentes son los definidos para la fórmula I o IA.
\vskip1.000000\baselineskip
La Realización Nº 10 se refiere a compuestos de fórmula IA donde B es
42
R^{2}, R^{13} y R^{14} son los definidos para los compuestos de fórmula I o IA, y todos los otros sustituyentes son los definidos en la fórmula I o IA.
\newpage
La Realización Nº 11 se refiere a compuestos de fórmula IA donde B es:
43
R^{2} es -OH, R^{13} y R^{14} son los definidos para los compuestos de fórmula I o IA, y todos los otros sustituyentes son los definidos en la fórmula I o IA.
La Realización Nº 12 se refiere a compuestos de fórmula IA donde B es:
44
R^{2} es lo definido para los compuestos de fórmula I o IA, R^{13} y R^{14} son cada uno el mismo grupo alquilo o uno diferente, y todos los otros sustituyentes son los definidos en la fórmula I o IA.
La Realización Nº 13 se refiere a compuestos de fórmula IA donde B es:
45
R^{2} es -OH, R^{13} y R^{14} son cada uno el mismo grupo alquilo o uno diferente, y todos los otros sustituyentes son los definidos en la fórmula I o IA.
La Realización Nº 16 se refiere a compuestos de fórmula IA donde B es lo descripto en las Realizaciones Nos. 6, 7, 10 y 11, excepto que R^{13} y R^{14} son cada uno metilo, y todos los otros sustituyentes son los definidos en la fórmula I o IA.
La Realización Nº 17 se refiere a compuestos de fórmula IA donde B selecciona del grupo que consiste en:
46
donde todos los sustituyentes son los definidos para la fórmula I o IA.
La Realización Nº 18 de esta invención se refiere a compuestos de fórmula IA donde B es:
47
donde todos los sustituyentes son los definidos para la fórmula I o IA.
La Realización Nº 19 se refiere a compuestos de fórmula IA donde B es:
48
R^{11} es H, y todos los otros sustituyentes son los definidos para la fórmula I o IA.
La Realización Nº 20 se refiere a compuestos de fórmula IA donde B es:
49
R^{2} es -OH, y todos los otros sustituyentes son los definidos para la fórmula I o IA.
La Realización Nº 21 se refiere a compuestos de fórmula IA donde B es:
50
R^{3} es -C(O)NR^{13}R^{14}, y todos los otros sustituyentes son los definidos para la fórmula I o IA.
La Realización Nº 23 se refiere a compuestos de fórmula IA donde B es:
51
R^{2} es -OH, R^{3} es -C(O)NR^{13}R^{14} y todos los otros sustituyentes son los definidos para la fórmula I o IA.
La Realización Nº 25 se refiere a compuestos de fórmula IA donde B es:
52
R^{2} es -OH, R^{3} es -C(O)NR^{13}R^{14}, R^{11} es H, y todos los otros sustituyentes son los definidos para la fórmula I o IA.
La Realización Nº 27 se refiere a compuestos de fórmula IA donde B es:
53
R^{2} es -OH, R^{3} es -C(O)NR^{13}R^{14}, R^{11} es H y R^{13} y R^{14} se seleccionan en forma independiente del grupo que consiste en: alquilo, heteroarilo no sustituido y heteroarilo sustituido, y todos los otros sustituyentes son los definidos para la fórmula I o IA. En general, uno de R^{13} o R^{14} es alquilo (por ej., metilo). Un ejemplo de grupo heteroarilo sustituido es
54
La Realización Nº 29 se refiere a compuestos de fórmula IA donde B es:
55
y todos los sustituyentes son los definidos en la fórmula I o IA.
La Realización Nº 30 se refiere a compuestos de fórmula IA donde B es lo descripto en cualquiera de las Realizaciones Nos. 3 a 29, y A es lo definido en todas las descripciones preferidas anteriores para A en la fórmula I, o A es lo descripto para la fórmula IA.
La Realización Nº 31 se refiere a compuestos de fórmula IA donde B es lo descripto en cualquiera de las Realizaciones Nos. 3 a 29, y A es:
56
donde el anillo furano es no sustituido o sustituido de acuerdo a lo descripto en la definición de A para la fórmula I o IA, y todos los otros sustituyentes son los definidos en la fórmula I o IA.
La Realización Nº 32 se refiere a compuestos de fórmula IA donde B es lo descripto en cualquiera de las Realizaciones Nos. 3 a 29, y A es:
\vskip1.000000\baselineskip
57 
\vskip1.000000\baselineskip
donde el anillo furano es sustituido y todos los otros sustituyentes son los definidos en la fórmula I o IA.
\vskip1.000000\baselineskip
La Realización Nº 33 se refiere a compuestos de fórmula IA donde B es lo descripto en cualquiera de las Realizaciones Nº 3 a 29, y A es:
\vskip1.000000\baselineskip
58 
\vskip1.000000\baselineskip
donde el anillo furano se sustituye con al menos un (por ej., 1 a 3, o 1 a 2) grupo alquilo y todos los otros sustituyentes son los definidos en la fórmula I o IA.
\vskip1.000000\baselineskip
La Realización Nº 34 se refiere a compuestos de fórmula IA donde B es lo descripto en cualquiera de las Realizaciones Nos. 3 a 29, A es:
\vskip1.000000\baselineskip
59 
\vskip1.000000\baselineskip
donde el anillo furano se sustituye con un grupo alquilo y todos los otros sustituyentes son los definidos para la fórmula I o IA.
\vskip1.000000\baselineskip
La Realización Nº 35 se refiere a compuestos de fórmula IA donde B es lo descripto en cualquiera de las Realizaciones Nos. 3 a 29, y A es:
\vskip1.000000\baselineskip
60 
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donde el anillo furano se sustituye con un grupo alquilo C1 a C3 (por ejemplo metilo o isopropilo) y todos los otros sustituyentes son los definidos para la fórmula I o IA.
\newpage
La Realización Nº 36 se refiere a compuestos de fórmula IA donde B es lo descripto en cualquiera de las Realizaciones Nos. 3 a 29, y A es:
\vskip1.000000\baselineskip
61 
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de acuerdo a lo definido en cualquiera de las Realizaciones Nos. 31 a 35, excepto que R^{7} y R^{8} son iguales o diferentes y cada uno se selecciona del grupo que consiste en: H y alquilo.
\vskip1.000000\baselineskip
La Realización Nº 37 se refiere a compuestos de fórmula IA donde B es lo descripto en cualquiera de las Realizaciones Nos. 3 a 29, y A es:
\vskip1.000000\baselineskip
62 
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de acuerdo a lo definido en cualquiera de las Realizaciones Nos. 31 a 35, excepto que R^{7} es H y R^{8} es alquilo (por ej., etilo o t-butilo).
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La Realización Nº 38 se refiere a cualquiera de las Realizaciones Nos. 3 a 37 donde el compuesto de fórmula IA es una sal aceptable para uso farmacéutico.
La Realización Nº 39 se refiere a cualquiera de las Realizaciones Nos. 3 a 37 donde el compuesto de fórmula IA es una sal de sodio.
La Realización Nº 40 se refiere a cualquiera de las Realizaciones Nos. 3 a 37 donde el compuesto de fórmula IA es una sal de calcio.
La Realización Nº 41 se refiere a una sal aceptable para uso farmacéutico de cualquiera de los compuestos representativos de esta invención.
La Realización Nº 42 se refiere a una sal de sodio de cualquiera de los compuestos representativos de esta invención.
La Realización Nº 43 se refiere a una sal de calcio de cualquiera de los compuestos representativos de esta invención.
La Realización Nº 44 se refiere a una composición farmacéutica que comprende al menos un (por ej., 1 a 3, normalmente 1) compuesto de fórmula IA como el descripto en cualquiera de las Realizaciones Nos. 3 a 43 en combinación con un vehículo aceptable para uso farmacéutico.
La Realización Nº 45 se refiere a un método para tratar cualquiera de las enfermedades descriptas con anterioridad que comprende administrar al paciente necesitado de dicho tratamiento una cantidad efectiva (por ej., una cantidad efectiva para uso terapéutico) de un compuesto de fórmula IA como el descripto en cualquiera de las Realizaciones Nos. 3 a 43. Las enfermedades referidas en esta realización son aquellas descriptas en los métodos de tratamiento donde se utilizan compuestos de fórmula I.
La Realización Nº 46 se refiere al uso de un compuesto de fórmula IA como el descripto en cualquiera de las Realizaciones Nos. 3 a 43 para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de cualquiera de las enfermedades descriptas con anterioridad. Las enfermedades referidas en esta realización son aquellas descriptas en los métodos de tratamiento donde se utilizan compuestos de fórmula I.
\newpage
Los compuestos representativos de la invención incluyen, pero sin limitación:
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63
64
65
66
67
68
69
70
71
72
73 
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74
Los compuestos preferidos de la invención incluyen:
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75
76
77
78
79
80 
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Un grupo más preferido de compuestos incluye:
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81
82 
\newpage
Un grupo más preferido de compuestos incluye:
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83
84 
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Ciertos compuestos de la invención pueden existir en diferentes formas estereoisoméricas (por ej., enantiómeros, diasteroisómeros y atropisómeros). La invención contempla todos los mencionados isómeros en forma pura y en mezcla, que incluyen mezclas racémicas.
Ciertos compuestos serán de naturaleza acídica, por ej., aquellos compuestos que poseen un grupo carboxilo o hidroxilo fenólico. Estos compuestos pueden formar sales aceptables para uso farmacéutico. Los ejemplos de dichas sales pueden incluir sales de potasio, calcio, aluminio, oro y plata. También se contemplan las sales formadas con aminas aceptables para uso farmacéutico tales como amoníaco, alquilaminas, hidroxialquilaminas, N-metilglucamina y similares.
Ciertos compuestos básicos también forman sales aceptables para uso farmacéutico, por ej., sales con adición de ácido. Por ejemplo, los átomos de pirido-nitrógeno pueden formar sales con ácido fuerte, mientras que los compuestos que tienen sustituyentes básicos tales como grupos amino también forman sales con ácidos más débiles. Los ejemplos de ácidos apropiados para formación de sales incluyen ácido clorhídrico, sulfúrico, fosfórico, acético, cítrico, oxálico, malónico, salicílico, málico, fumárico, succínico, ascórbico, maléico, metansulfónico y otros ácidos minerales y carboxílicos bien conocidos por aquellos con experiencia en la técnica. Las sales se preparan mediante el contacto de la forma en base libre con una cantidad suficiente del ácido deseado para producir una sal en el modo convencional. Las formas en base libre pueden regenerarse mediante el tratamiento de la sal con una solución diluyente en base acuosa tal como NaOH diluyente acuoso, carbonato de potasio, amoníaco y bicarbonato de sodio. Las formas en base libre difieren de sus formas salinas respectivas en ciertas propiedades físicas, tales como solubilidad en solventes polares, pero las sales de ácidos y bases son por el contrario equivalentes a sus formas de base libre respectivas a los fines de la invención.
Se pretende que todas las mencionadas sales de ácidos y bases sean sales aceptables para uso farmacéutico dentro del alcance de la invención y todas las sales de ácidos y bases se consideran equivalentes a las formas libres de los compuestos correspondientes a los fines de la invención.
Los compuestos de la fórmula I o IA pueden existir en formas no solvatadas y solvatadas, que incluyen formas hidratadas. En general, las formas solvatadas con solventes aceptables para uso farmacéutico tales como agua, etanol y similares, son equivalentes a las formas solvatadas a los fines de la invención.
En una realización preferida, se combina un compuesto de fórmula (I) o IA con uno de los siguientes agentes antineoplásicos: gemcitabina, paclitaxel (Taxol®), 5-Fluorouracilo (5-FU), ciclofosfamida (Cytoxan®), temozolomida o Vincristina.
En otra realización preferida, la presente invención provee un método para tratar el cáncer, que comprende administrar, en forma concurrente o sucesiva, una cantidad efectiva de un compuesto de fórmula (I) o IA y un agente que afecta a los microtúbulos, por ej. paclitaxel.
Para preparar composiciones farmacéuticas a partir de compuestos descriptos en esta invención, los vehículos aceptables para uso farmacéutico, inertes, pueden ser tanto sólidos o líquidos. Las preparaciones en forma sólida incluyen polvos, comprimidos, gránulos dispersables, cápsulas, sellos y supositorios. Los polvos y comprimidos pueden comprender de aproximadamente 5 a aproximadamente 95 por ciento de componente activo. Los vehículos sólidos apropiados son conocidos en la técnica, por ej. carbonato de magnesio, estearato de magnesio, talco, azúcar o lactosa. Para formas de dosificación sólidas apropiadas para administración oral, pueden utilizarse comprimidos, polvos, sellos y cápsulas. Los ejemplos de vehículos aceptables para uso farmacéutico y métodos de producción para diversas composiciones pueden hallarse en A. Gennaro (ed.), Remington's Pharmaceutical Sciences, 18^{va} Ed., (1990), Mack Publishing Co., Easton, Pennsylvania.
Las preparaciones en forma líquida incluyen soluciones, suspensiones y/o emulsiones. Como ejemplo pueden mencionarse agua o soluciones de agua-propilenglicol para inyección parenteral o adición de edulcorantes y opacantes para soluciones, suspensiones y emulsiones orales. Las preparaciones en forma líquida pueden también incluir soluciones para administración intranasal.
Las preparaciones en aerosol apropiadas para inhalación pueden incluir soluciones y sólidos en forma de polvo, que pueden encontrarse en combinación con un vehículo aceptable para uso farmacéutico, tal como un gas comprimido inerte, por ej., nitrógeno.
También se incluyen preparaciones en forma sólida destinadas a convertirse, previo a su uso, en preparaciones en forma líquida para administración tanto oral como parenteral. Dichas formas líquidas incluyen soluciones, suspensiones y emulsiones.
Los compuestos de la invención pueden también administrarse en forma transdérmica. La composición transdérmica puede presentarse en forma de cremas, lociones, aerosoles y/o emulsiones y puede incluirse en un parche transdérmico de tipo matriz o de tipo reservorio, de acuerdo al uso convencional en la técnica, para este propósito.
Con preferencia, el compuesto se administra en forma oral.
Con preferencia, la composición farmacéutica está en una forma de dosificación unitaria. En dicha forma, la preparación se subdivide en dosis unitarias de tamaño apropiado que contienen cantidades apropiadas del componente activo, por ej., una cantidad efectiva para lograr el propósito deseado.
La cantidad del compuesto activo en una forma de preparación unitaria puede variar o ajustarse entre aproximadamente 0,01 mg y aproximadamente 1000 mg, con preferencia entre aproximadamente 0,01 mg y aproximadamente 750 mg, con más preferencia entre aproximadamente 0,01 mg y aproximadamente 500 mg, y con la mayor preferencia entre aproximadamente 0,01 mg y aproximadamente 250 mg, de acuerdo con la aplicación particular.
La dosis real empleada puede variar dependiendo de los requerimientos del paciente y la severidad de la afección bajo tratamiento. La determinación del régimen de dosificación apropiado para una situación particular se encuentra dentro de las habilidades de aquellos con experiencia en la técnica. Por conveniencia, la dosis total puede dividirse y administrarse en porciones durante el día de acuerdo a lo requerido.
La cantidad y frecuencia de administración de los compuestos de la invención y/o las sales aceptables para uso farmacéutico de los mismos se regulará de acuerdo al juicio del profesional a cargo considerando factores tales como edad, condición y tamaño del paciente así como también la severidad de los síntomas bajo tratamiento. Un régimen de dosificación diaria típico recomendado para administración oral puede oscilar entre aproximadamente 0,04 mg/día y aproximadamente 4000 mg/día, en dos a cuatro dosis divididas.
Otro aspecto de la invención es un método para tratar el cáncer, que comprende administrar al paciente necesitado de dicho tratamiento, en forma concurrente o sucesiva, una cantidad efectiva para uso terapéutico de (a) un compuesto de fórmula (I) o IA y (b) un agente antineoplásico, un agente que afecta los microtúbulos o un agente anti-angiogénesis.
Las clases de compuestos que pueden utilizarse como el agente quimioterapéutico (agente antineoplásico) incluyen: agentes alquilantes, antimetabolitos, productos naturales y sus derivados, hormonas y esteroides (que incluyen análogos sintéticos), y sintéticos. Se dan a continuación ejemplos de compuestos dentro de estas clases.
Los agentes alquilantes (que incluyen mostazas nitrogenadas, derivados de etilenimina, sulfonatos de alquilo, nitrosoureas y triazenos): mostaza de Uracilo, Clormetina, Ciclofosfamida (Cytoxan®), Ifosfamida, Melfalán, Clorambucil, Pipobroman, Trietilen-melamina, Trietilentiofosforamina, Busulfan, Carmustina, Lomustina, Estreptozocina, Dacarbazina y Temozolomida.
Los antimetabolitos (que incluyen antagonistas del ácido fólico, análogos de pirmidina, análogos de purina e inhibidores de la adenosina deaminasa): Metotrexato, 5-Fluorouracilo, Floxuridina, Citarabina, 6-Mercaptopurina, 6-Tioguanina, Fosfato de fludarabina, Pentostatina y Gemcitabina.
Los productos naturales y sus derivados (que incluyen alcaloides de la vinca, antibióticos antitumorales, enzirmas, linfoquinas y epipodofilotoxinas): Vinblastina, Vincristina, Vindesina, Bleomicina, Dactinomicina, Daunorrubicina, Doxorrubicina, Epirrubicina, Idarrubicina, paclitaxel (paclitaxel se encuentra comercialmente disponible como Taxol® y se describe en más detalle a continuación en la subsección titulada "Agente que Afectan a los Microtúbulos"), Mitramicina, Deoxico-formicina, Mitomicina-C, L-Asparaginasa, interferones (en especial IFN-a), Etopósido y Tenipósido.
Las hormonas y esteroides (que incluyen análogos sintéticos): 17\alpha-Etinilestradiol, Dietilstilbestrol, Testosterona, Prednisona, Fluoximesterona, Propionato de Dromostanolona, Testolactona, Megestrolacetato, Tarnoxifeno, Metilprednisolona, Metiltestosterona, Prednisolona, Triamcinolona, Clorotrianiseno, Hidroxiprogesterona, Aminoglutetimida, Estramustina, Medroxiprogesteronacetato, Leuprolida, Flutamida, Toremifeno, Zoladex.
Sintéticos (que incluyen complejos inorgánicos tales como complejos de coordinación de platino): Cisplatino, Carboplatino, Hidroxiurea, Amsacrina, Procarbazina, Mitotano, Mitoxantrona, Levamisol y Hexametilmelamina.
Los métodos para la administración segura y efectiva de la mayoría de los mencionados agentes quimioterapéuticos son conocidos por aquellos con experiencia en la técnica. Además, su administración se describe en la literatura estándar. Por ejemplo, la administración de muchos de los agentes quimioterapéuticos se describe en "Physician's Desk Reference" (PDR), por ej., Ed. 2002 (Medical Economics Company, Montvale, NJ 07645-1742, USA); la revelación de la cual se incorpora en la presente como referencia.
Como se utiliza en la presente, un agente que afecta a los microtúbulos es un compuesto que interfiere con la mitosis celular, es decir, que tiene un efecto anti-mitótico, afectando la formación y/o acción del microtúbulo. Dichos agentes pueden ser, por ejemplo, agentes que estabilizan los microtúbulos o agentes que interrumpen la formación de microtúbulos.
Los agentes que afectan a los microtúbulos útiles en la invención son bien conocidos por aquellos con experiencia en la técnica e incluyen, pero sin limitación, alocolchicina (NSC 406042), Halicondrin B (NSC 609395), colchicina (NSC 757), derivados de colchicina (por ej., NSC 33410), dolastatina 10 (NSC 376128), maitansina (NSC 153858), rizoxina (NSC 332598), paclitaxel (Taxol®, NSC 125973), derivados de Taxol® (por ej., derivados (por ej.,NSC 608832), tiocolcicina (NSC 361792), tritil cisteína (NSC 83265), sulfato de vinblastina (NSC 49842), sulfato de vincristina (NSC 67574), epotilona A, epotilona, y discodermolida (ver Service, (1996) Science, 274:2009) estramustina, nocodazol, MAP4, y similares. Ejemplos de tales agentes también se describen en la literatura científica y de patentes, ver, por ej., Buliniski (1997) J. Cell Sci. 110:3055-3064; Panda (1997) Proc Natl, Acad. Sci. USA 94:10560-10564; Muhlradt (1997) Cancer Res. 57:3344-3346; Nicolaou (1997) Nature 387:268-272; Vasquez (1997) Mol. Biol. Cell. 8:973-985; Panda (1996) J. Biol. Chem. 271:29807-29812.
Los agentes preferidos en particular son compuestos con actividad similar a la del paclitaxel. Estos incluyen, pero sin limitación, paclitaxel y derivados de paclitaxel (compuestos del tipo paclitaxel) y análogos. El paclitaxel y sus derivados se encuentran comercialmente disponibles. Además, los métodos para preparar paclitaxel y derivados de paclitaxel y análogos son bien conocidos por aquellos con experiencia en la técnica (ver, por ej., Patentes de USA Nº: 5569729; 5565478; 5530020; 5527924; 5508447; 5489589; 5488116; 5484809; 5478854; 5478736; 5475120; 5468769; 5461169; 5440057; 5422364; 5411984; 5405972; y 5296506).
Más específicamente, el término "paclitaxel" como se utiliza en la presente hace referencia al fármaco disponible comercialmente como Taxol® (Número de NSC: 125973). El Taxol® inhibe la replicación de células eucariotas incrementando la polimerización de los restos de tubulina en ramilletes de microtúbulos incapaces de reorganizarse en las estructuras apropiadas para mitosis. De entre los numerosos fármacos quimioterapéuticos disponibles, paclitaxel ha generado interés gracias a su eficacia en ensayos clínicos contra los tumores fármaco-refractarios que incluyen tumores de ovario y glándulas mamarias (Hawkins (1992) Oncology, 6: 17-23. Horwitz (1992) Trends Pharmacol. Sci. 13: 134-146, Rowinsky (1990) J. Natl. Canc. Inst. 82: 1247-1259).
Pueden evaluarse agentes que afectan a los microtúbulos adicionales utilizando uno de los numerosos ensayos conocidos en la técnica, por ej., un ensayo semiautomatizado que mide la actividad de polimerización de tubulina de análogos de paclitaxel encombinación con un ensayo celular para medir el potencial de estos compuestos para bloquear células en mitosis (ver Lopes (1997) Cancer Chemother. Pharmacol. 41:37-47).
En general, la actividad de un compuesto de ensayo se determina mediante el contacto de una célula con dicho compuesto y la determinación posterior de si se rompe o no el ciclo, en particular, a través de la inhibición de un agente mitótico. Dicha inhibición puede mediarse mediante la ruptura del aparato mitótico, por ej., ruptura de la formación normal del eje. Las células donde se interrumpe la mitosis pueden caracterizarse por su morfología alterada (por ej., compactación de microtúbulos, cantidad aumentada de cromosomas, etc.).
En una realización preferida, los compuestos con posible actividad de polimerización de tubulina se evalúan in-vitro. En una realización preferida, los compuestos se evalúan contra células WR21 cultivadas (derivadas de ratones de la línea 69-2 wap-ras) determinando la inhibición de la proliferación y/o la morfología celular alterada, en particular para la compactación de microtúbulos. La evaluación in vivo de compuestos de ensayo positivos puede luego llevarse a cabo utilizando ratones lampiños portadores de células tumorales WR21. Los protocolos detallados para este método de evaluación se describen en Porter (1995) Lab. Anim. Sci., 45(2)145-150.
Otros métodos de evaluación de compuestos para determinar una actividad deseada son bien conocidos por aquellos con experiencia en la técnica. Típicamente dichos ensayos incluyen ensayos para determinar inhibición de ensamblado y/o desensamblado de microtúbulos. Los ensayos para ensamblado de microtúbulos se describen, por ejemplo, en Gaskin et al. (1974) J. Molec. Biol., 89: 737-758. La Patente de USA Nº 5569720 también provee ensayos in vitro e in vivo para compuestos con actividad similar a la del paclitaxel.
Los métodos para la administración segura y efectiva de los agentes que afectan a los microtúbulos mencionados con anterioridad son bien conocidos por aquellos con experiencia en la técnica. Además, su administración se describe en la literatura estándar. Por ejemplo, la administración de muchos de los agentes quimioterapéuticos se describe en "Physicians Desk Reference" (PDR), por ej., Ed. 1996 (Medical Economies Company, Montvale, NJ 07645-1742, USA); la revelación de la cual se incorpora en la presente como referencia.
La cantidad y frecuencia de la administración de los compuestos de fórmula (I) o IA y los agentes quimioterapéuticos y/o terapia de radiación se regulará de acuerdo al juicio del clínico a cargo (médico) considerando factores tales como edad, condición y tamaño del paciente así como también la severidad de la enfermedad bajo tratamiento. Un régimen de dosificación del compuesto de fórmula (I) o IA puede ser administración oral de 10 mg a 2000 mg/día, con preferencia 10 a 1000 mg/día, con más preferencia 50 a 600 mg/día,en dos a cuatro (con preferencia dos) dosis divididas, para bloquear el crecimiento del tumor. Puede también utilizarse terapia intermitente (por ej., una semana cada tres semanas o tres semanas cada cuatro semanas).
El agente quimioterapéutico y/o terapia de radiación puede administrarse de acuerdo a protocolos terapéuticos bien conocidos en la técnica. Será evidente para aquellos con experiencia en la técnica que la administración del agente quimioterapéutico y/o terapia de radiación puede variar dependiendo de la enfermedad bajo tratamiento y de los efectos conocidos del agente quimioterapéutico y/o terapia de radiación en cada enfermedad. También, de acuerdo con el conocimiento del profesional calificado, los protocolos terapéuticos (por ej., cantidades de dosificación y tiempos de administración) pueden variar en vista de los efectos observados de los agentes terapéuticos administrados (es decir, agente antineoplásico o radiación) al paciente, y en vista de las respuestas observadas de la enfermedad a los agentes terapéuticos administrados.
En los métodos de esta invención, se administra un compuesto de fórmula (I) o IA en forma concurrente o sucesiva con un agente quimioterapéutico y/o radiación. Así, no es necesario que, por ejemplo, el agente quimioterapéutico y el compuesto de fórmula (I) o IA, o la radiación y el compuesto de fórmula (I) o IA, deban administrarse en forma simultánea o esencialmente simultánea. La ventaja de una administración simultánea o esencialmente simultánea se encuentra dentro de la determinación del profesional capacitado.
También, en general, el compuesto de fórmula (I) o IA y el agente quimioterapéutico no tienen por qué administrarse en la misma composición farmacéutica, y pueden, a causa de sus características físicas y químicas diferentes, tener que administrarse mediante vías diferentes. Por ejemplo, el compuesto de fórmula (I) o IA puede administrarse en forma oral para generar y mantener buenos niveles sanguíneos del mismo, mientras que el agente quimioterapéutico puede administrarse en forma intravenosa. La determinación del modo de administración y la conveniencia de administración, donde es posible, en la misma composición farmacéutica, se encuentra dentro del conocimiento del profesional capacitado. La administración inicial puede llevarse a cabo de acuerdo a protocolos establecidos conocidos en la técnica, y luego, en base a los efectos observados, pueden modificarse por parte del profesional calificado, la dosis, los modos de administración y los tiempos de administración.
La elección particular de un compuesto de fórmula (I) o IA, y el agente quimioterapéutico y/o radiación dependerá del diagnóstico de los profesionales a cargo y de su juicio sobre la condición del paciente y del protocolo de tratamiento apropiado.
El compuesto de fórmula (I) o IA, y el agente quimioterapéutico y/o radiación pueden administrarse en forma concurrente (por ej., simultánea o esencialmente simultánea o dentro del mismo protocolo de tratamiento) o sucesiva, dependiendo de la naturaleza de la enfermedad proliferativa, la condición del paciente, y la elección efectiva del agente quimioterapéutico y/o radiación a administrarse en conjunción (es decir, dentro de un protocolo de tratamiento único) con el compuesto de fórmula (I) o IA.
Si el compuesto de fórmula (I) o IA, y el agente quimioterapéutico y/o radiación no se administran en forma simultánea o esencialmente simultánea, entonces puede no importar el orden inicial de administración del compuesto de fórmula (I) y IA, y el agente quimioterapéutico y/o radiación. Así, puede administrarse primero el compuesto de fórmula (I) o IA, seguido por la administración del agente quimioterapéutico y/o radiación; o puede administrarse primero el agente quimioterapéutico y/o radiación, seguido de la administración del compuesto de fórmula (I) o IA. Esta administración alternada puede repetirse durante un protocolo de tratamiento único. La determinación del orden de administración, y del número de repeticiones de administración de cada agente terapéutico durante un protocolo de tratamiento, se encuentra dentro del conocimiento del profesional calificado luego de la evaluación de la enfermedad bajo tratamiento y de la condición del paciente.
Por ejemplo, puede administrarse primero el agente quimioterapéutico y/o radiación, en especial si es un agente citotóxico, y luego continuar el tratamiento con la administración del compuesto de fórmula (I) o IA seguido, donde se determina ventajosa, por la administración del agente quimioterapéutico y/o radiación, y demás, hasta completar el protocolo de tratamiento.
Así, de acuerdo con la experiencia y conocimiento, el profesional a cargo puede modificar cada protocolo para la administración de un componente (agente terapéutico- es decir, el compuesto de fórmula (I) o IA agente quimioterapéutico y/o radiación) del tratamiento de acuerdo a las necesidades del paciente individual, a medida que continúa el tratamiento.
El profesional a cargo, al juzgar si un tratamiento es efectivo a la dosis administrada, considerará el bienestar general del paciente así como también señales más definitorias tales como el alivio de los síntomas relacionados con las enfermedades, la inhibición del crecimiento del tumor, la contracción efectiva del tumor, o la inhibición de metástasis. El tamaño del tumor puede medirse por métodos estándares tales como estudios radiológicos, por ej. barrido CAT o MRI, y pueden utilizarse mediciones sucesivas para juzgar si se ha retardado o incluso invertido el crecimiento del tumor. El alivio de los síntomas relacionados con las enfermedades tales como dolor, y mejoría en la condición global, pueden utilizarse para contribuir al juicio de la efectividad del tratamiento.
Ejemplos Biológicos
Los compuestos de la presente invención son útiles en el tratamiento de afecciones y enfermedades mediadas por la quimiocina CXC. Esta utilidad se manifiesta en su capacidad de inhibir la quimiocina IL-8 y GRO-\alpha, como se demuestra en los siguientes ensayos in vitro.
Ensayos de Unión al Receptor Ensayo SPA de CXCR1
Para cada pocillo de una placa de 96 pocillos, se preparó una mezcla de reacción de membranas que sobreexpresan hCXCRI-CHO (Biosignal) y perlas WGA-SPA 200 \mug/pocillo (Amersham) 10 \mug en 100 \mul, en buffer de ensayo CXCR1 (HEPES 25 mM, pH 7,8, CaCl_{2} 2 mM, MgCl_{2} 1 mM, NaCl 125 mM, BSA 0,1%) (Sigma). Se preparó un patrón de ligando [125I]-IL-8 (NEN) 0,4 nM en el buffer de ensayo CXCR1. Se prepararon soluciones patrón 20X de los compuestos de ensayo en DMSO (Sigma). Se preparó una solución patrón 6X de IL-8 (R&D) en buffer de ensayo CXCR2. Se agregaron las soluciones anteriores a una placa de ensayo de 96 pocillos (PerkinElmer) como sigue: compuesto de ensayo o DMSO 10 \mul, buffer de ensayo CXCR1 o reversa IL-8 40 \mul, mezcla de reacción 100 \mul, 50 \mul de patrón de ligando ([Ligando] Final = 0,1 nM). Las placas de ensayo se agitaron durante 5 minutos sobre un agitador de placas, luego se incubaron durante 8 horas antes de determinarse cpm/pocillo en un contador Microbeta Trilux (PerkinElmer). El porcentaje de inhibición de unión total a NSB (IL-8 250 nM) se determinó para valores de IC5O. Los compuestos de esta invención mostraron una IC_{50} <20 \muM. Los compuestos más preferidos mostraron una K_{i} dentro del rango de 3 nM a 120 nM.
Ensayo SPA de CXCR2
Para cada pocillo de una placa de 96 pocillos, se preparó una mezcla de reacción de membranas que sobreexpresan hCXCRI-CHO (Biosignal) y perlas WGA-SPA 200 \mug/pocillo (Amersham) 4 \mug en 100 \mul, en buffer de ensayo CXCR2 (HEPES 25 mM, pH 7,4, CaCl_{2} 2 mM, MgCl_{2} 1 mM). Se preparó un patrón de ligando [125I]-IL-8 (NEN) 0,4 nM en el buffer de ensayo CXCR2. Se prepararon soluciones patrón 20X de los compuestos de ensayo en DMSO (Sigma). Se preparó una solución patrón 6X de GRO-\alpha (R&D) en buffer de ensayo CXCR2. Se agregaron las soluciones anteriores a una placa de ensayo de 96 pocillos (PerkinElmer o Corning) como sigue: compuesto de ensayo o DMSO 10 \mul, buffer de ensayo CXCR2 o reversa GRO-\alpha 40 \mul, mezcla de reacción 100 \mul, 50 \mul de patrón de ligando ([Ligando] Final = 0,1 nM). Cuando se prepararon soluciones patrón 40X de compuestos de ensayo en DMSO, se utilizó entonces el protocolo anterior, con la excepción que en lugar de compuesto de ensayo o DMSO 5 \mul se utilizó buffer de ensayo CXCR2 45 \mul. Las placas de ensayo se agitaron durante 5 minutos sobre un agitador de placas, luego se incubaron durante 2-8 horas antes de determinarse cpm/pocillo en un contador Microbeta Trilux (PerkinElmer). El porcentaje de inhibición de unión total menos unión no específica (GRO-\alpha 250 nM o antagonista 50 \mum) se determinó y se calcularon valores de IC5O. Los compuestos de esta invención mostraron una IC_{50} <5 \muM. Los compuestos más preferidos mostraron una K_{i} dentro del rango de 0,8 nM a 40 nM.
Ensayo por Fluorescencia de Calcio (FLIPR)
Se colocaron en placas células HEK 293 establemente transfectadas con hCXCR2 y G\alphai/q a razón de 10000 células por pocillo en una placa Negra/Clara de Poli-D-Lisina (Becton Dickinson) y se incubaron por 48 horas a CO_{2}, 37ºC. Luego se incubaron los cultivos con fluo-4 4 mM, AM (Molecular Probes) en Buffer de Carga de colorante (FBS 1%, HBSS w.Ca & Mg, HEPES 20 mM (Cellgro), Probenicida 2,5 mM (Sigma) durante 1 hora. Los cultivos se lavaron con buffer de lavado (HBSS w. Ca, & Mg, HEPES 20 mM, Probenicida (2,5 mM)) tres veces, luego se agregó buffer de lavado 100 \mul/pocillo.
Durante la incubación, se prepararon compuestos como patrones 4X en DMSO 0,4% (Sigma) y se agregó buffer de lavado a sus pocillos respectivos en la primera placa de adición. Se prepararon concentraciones 4X de IL-8 o GRO-\alpha (R&D Systems) en buffer de lavado + BSA 0,1% y se agregaron a sus pocillos respectivos en la segunda placa de adición.
Luego, se colocaron la placa de cultivo y ambas placas de adición en el sistema de obtención de imágenes FLIPR para determinar el cambio en la fluorescencia del calcio tras la adición del compuesto y luego del ligando. Brevemente, se agregaron 50 \mul de soluciones de compuesto o solución de DMSO a los pocillos respectivos y se midió el cambio en la fluorescencia del calcio mediante FLIPR durante 1 minuto. Luego de una incubación de 3 minutos dentro del instrumento, se agregaron 50 \mul de ligando y se midió el cambio en la fluorescencia del calcio mediante el instrumento de FLIPR durante 1 minuto. Se determinó el área bajo cada curva de estimulación y los valores utilizados para determinar el porcentaje de Estimulación mediante compuesto (agonista) y el porcentaje de Inhibición de la respuesta Total de Calcio a ligando (IL-8 o GRO-\alpha 0,3 nM) para valores IC50 de los compuestos de ensayo.
Ensayos de Quimiotaxis para 293-CXCR2
Se programa un ensayo de quimiotaxis utilizando insertos Fluorblok (Falcon) para células 293-CXCR2 (células HEK-293 que sobreexpresan CXCR2 humanas). El protocolo estándar utilizado es como sigue:
1. Se recubren los Insertos con colágeno IV (2 ug/ml) durante 2 horas a 37ºC.
2. Se elimina el colágeno y se permite secar los insertos al aire hasta el día siguiente.
3. Se marcan células con calceína 10 uM AM (Molecular Probes) durante 2 horas. El marcado se realiza en medio completo con FBS 2%.
4. Se realizan diluciones del compuesto en medio mínimo (BSA 0,1%) y se colocan dentro del inserto que se posiciona dentro del pocillo de una placa de 24 pocillos. Dentro de la placa hay IL-8 a una concentración de 0,25nM en medio mínimo. Las células se lavan y resuspenden en medio mínimo y se colocan dentro del inserto a una concentración de 50000 células por inserto.
5. La placa se incuba durante 2 horas y los insertos se retiran y se colocan en una nueva placa de 24 pocillos. Se detecta fluorescencia a excitación=485 nM y emisión=530 nM.
Ensayos de Citotoxicidad
Se realiza un ensayo de citotoxicidad para compuestos CXCR2 en células 293-CXCR2. Se ensayan concentraciones de compuestos para toxicidad a altas concentraciones para determinar si pueden utilizarse para evaluación adicional en ensayos de unión y basados en células. El protocolo es como sigue:
1. Se colocan en placas células 293-CXCR2 hasta el día siguiente a una concentración de 5000 células por pocillo en medio completo.
2. Se realizan diluciones del compuesto en medio mínimo BSA 0,1%/pocillo. Se vierte el medio completo y se agregan las diluciones del compuesto. Las placas se incuban durante 4, 24 y 48 horas. Se marcan células con calceína 10 uM AM durante 15 minutos para determinar la viabilidad celular. El método de detección es el utilizado con anterioridad.
Ensayo de Agar Blando
Se colocan 10000 células SKMEL-5 por pocillo en una mezcla de agar 1,2% y medio completo con varias diluciones del compuesto. La concentración final de agar es 0,6%. Luego de 21 días se tiñen colonias celulares viables con una solución de MTT (1 mg/ml en PBS). Luego se observan las placas para determinar el número y tamaño de la colonia. La IC50 se determina mediante la comparación del área total vs. la concentración del compuesto.
Los compuestos de fórmula (I) o IA pueden producirse mediante procesos conocidos por aquellos con experiencia en la técnica en los siguientes esquemas de reacción y en las preparaciones y ejemplos a continuación.
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Un procedimiento general para la preparación de compuestos de fórmula I o IA es como sigue:
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Esquema 1
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Esquema 2
86 
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Esquema 1
Se condensa una amina (Paso A) con un ácido nitrosalicílico bajo condiciones de acoplamiento estándares y la nitrobenzamida resultante se reduce (Paso B) bajo atmósfera de hidrógeno en presencia de un catalizador apropiado. El patrón restante requerido para la síntesis del blanco final se prepara mediante la condensación de una aril amina con el dietilescuarato comercialmente disponible para dar el producto aminoetoxiescuarato. La condensación posterior de este intermediario con la aminobenzamida preparada con anterioridad da el antagonista de la quimiocina deseado (Esquema 1).
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Esquema 2
En forma alternativa, se condensa en primer lugar la aminobenzamida del Esquema 1 con el dietilescuarato comercialmente disponible para dar un monoetoxi intermediario alternativo. La condensación de este intermediario con una amina da el antagonista de la quimiocina deseado.
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Esquema 3
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Esquema 4
88 
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Esquema 3
Se preparan compuestos de benzotriazol de Fórmula (I) o IA mediante la agitación de nitrofenilendiaminas con nitrito de sodio en ácido acético a 60ºC para dar el intermediario de nitrobenzotriazol (Esquema 3). La reducción del grupo nitro en presencia de catalizador de paladio y atmósfera de hidrógeno da el compuesto de amina. La condensación posterior de este intermediario con el aminoescuarato de etoxi preparado con anterioridad (Esquema 1) da el antagonista de la quimiocina deseado.
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Esquema 4
La condensación de nitrofenilendiaminas con anhídridos o ácidos activados a reflujo (Esquema 4) da intermediarios de bencimidazol que luego de la reducción con gas de hidrógeno y catalizador de paladio y condensación con el aminoetoxiescuarato preparado con anterioridad (Esquema 1) da antagonistas bencimidazólicos de quimiocinas.
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Esquema 5
89 
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Esquema 6
90 
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Esquema 5
Pueden prepararse estructuras indazólicas de Fórmula (I) o IA de acuerdo al Esquema 5 mediante la reducción del nitroindazol A (J. Amn. Chem Soc., 1943, 65, 1804-1805) para dar aminoindazol B y condensación posterior con el aminoetoxiescuarato preparado con anterioridad (Esquema 1).
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Esquema 6
Pueden prepararse estructuras indólicas de Fórmula (I) o IA de acuerdo al Esquema 6 mediante la reducción del nitroindol A (J. Med. Chem. 1995, 38, 1942-1954) para dar aminoindol B y condensación posterior con el aminoetoxiescuarato preparado con anterioridad (Esquema 1).
La invención revelada en la presente se ejemplifica mediante las siguientes preparaciones y ejemplos que no deben interpretarse como limitantes del alcance de la revelación. Vías mecanísticas alternativas y estructuras análogas pueden ser evidentes para aquellos con experiencia en la técnica.
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Ejemplo Preparativo 1
91
Se combinaron ácido 3-nitrosalicílico (500 mg, 2,7 mmol), DCC (563 mg) y acetato de etilo (10 ml) y se agitaron durante 10 min. Se agregó (R)-(-)-2-pirrolidinmetanol (0,27 ml) y la suspensión resultante se agitó a temperatura ambiente hasta el día siguiente. El sólido se filtró y el filtrado se lavó con NaOH 1N. La fase acuosa se acidificó y se extrajo con EtOAc. La fase orgánica resultante se secó sobre MgSO_{4} anhidro, se filtró y concentró in vacuo. La purificación del residuo mediante cromatografía sobre placa preparativa (gel de sílice, MeOH 5%/CH_{2}Cl_{2} saturado con AcOH) dio el producto (338 mg, 46%, MH^{+} = 267).
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Ejemplo Preparativo 2
92
Paso A
Se combinaron ácido 3-nitrosalicílico (9,2 g), hexafluorofosfato de bromotripirrolidinpfosfonio (PyBroP, 23 g) y N,N-disopropiletilamina (DIEA, 26 ml) en CH_{2}Cl_{2} anhidro (125 ml) y se agitaron a 25ºC durante 30 min. Se agregó (R)-(+)-3-pirrolidinol (8,7 g) en CH_{2}Cl_{2} (25 ml) durante 25 min y la suspensión resultante se agitó a temperatura ambiente hasta el día siguiente. La mezcla se extrajo con NaOH 1M (ac.) y se descartó la fase orgánica. La fase acuosa se acidificó con HCl 1M (ac.), se extrajo con EtOAc, se secó sobre Na_{2}SO_{4} anhidro, se filtró y concentró in vacuo para dar el producto bruto (7 g) que se utilizó sin purificación adicional.
Paso B
Se agitó el producto bruto del Paso A anterior con Pd/C 10% (0,7 g) en MeOH (100 ml) bajo una atmósfera de gas de hidrógeno hasta el día siguiente. La mezcla de reacción se filtró a través de celite, el filtrado se concentró in vacuo, y el residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, MeOH 10%/CH_{2}Cl_{2} saturado con NH_{4}OH) para dar el producto (15 g, 41%, MH+=223).
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Ejemplo Preparativo 2.1
93
Se agregó bencilisocianato (3 mmol) a N-BOC-3-(amino)piperidina (0,5 g) disuelta en CH_{2}Cl_{2} (10 ml). Luego de 2 horas de agitación, se agregó resina para captura de resinas (1,9 mmol) y la mezcla se agitó hasta el día siguiente, se filtró, la resina se lavó nuevamente con CH_{2}Cl_{2} y metanol, y los orgánicos se concentraron in vacuo. La agitación del material bruto en HCl 4N/dioxano (40 ml) durante 2,5 horas previas a la concentración in vacuo dio el compuesto del título (41%, MH+=369).
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Ejemplo Preparativo 2.2-2.6
Siguiendo los procedimientos expuestos en el Ejemplo Preparativo 2.1 pero utilizando el isocianato (o cloroformiato) indicado en la Tabla a continuación, se obtuvieron las aminas y se utilizaron sin purificación adicional.
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94 
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Ejemplo Preparativo 2.7
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95 
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Se agregó anhídrido trifluorometansulfónico (5 mmol) a N-BOC-3-(amino)piperidina (5 mmol) disuelta en CH_{2}Cl_{2} (30 ml) y la mezcla se agitó hasta el día siguiente. La mezcla se concentró in vacuo, se diluyó con CH_{2}Cl_{2} (10 ml) y se trató con ácido trifluoroacético (10 ml). Luego de 2 horas de agitación, la mezcla se concentró in vacuo para dar el compuesto del título (43%, MH+=233,1).
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Ejemplo Preparativo 2.8
96
Paso A
Se agregaron ácido 3-nitrosalicílico (5 mmol) y N-hidroxisuccinimida (5 mmol) a una solución de MDF 2%/CH_{2}
Cl_{2}, seguido de DCC (5 mmol). Luego de 2 horas de agitación, la mezcla se filtró y concentró in vacuo y el residuo se utilizó directamente en el Paso B.
Paso B
Se suspendió el producto del Paso A anterior en DMF, y se agregó a esto HCl de ácido morfolino-2-carboxílco (5 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (10 ml)/DMF (5 ml) y diisopropiletilamina (10 mmol). La mezcla se agitó hasta el día siguiente, se filtró, alcalinizó con NaOH 1 N (50 ml), se lavó con CH_{2}Cl_{2}, se acidificó con HCl 5N y se extrajo con EtOAc. La fase orgánica se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y concentró in vacuo para dar el compuesto deseado que se utilizó directamente en el Paso C (MH+=296).
Paso C
Siguiendo un procedimiento similar al del Ejemplo Preparativo 2 Paso B, pero utilizando el producto del Paso B anterior, se obtuvo el compuesto del título (23%, MH+=267).
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Ejemplo Preparativo 2.9
97 
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Paso A
Se agitaron ácido 2-piperazincarboxílico y 2-cloro-1,3-pirimidina con tritilamina y MeOH. Luego de agitación a reflujo hasta el día siguiente, la mezcla se filtró y concentró in vacuo para dar el compuesto deseado que se utilizó directamente en el Paso B (MH+=209).
Paso B
Siguiendo un procedimiento similar al del Ejemplo Preparativo 2.8 Paso B, pero utilizando el producto del Ejemplo Preparativo 2.9 Paso A anterior, se obtuvo el compuesto deseado (41%, MH+=374).
Paso C
Siguiendo un procedimiento similar al del Ejemplo Preparativo 2 Paso B, pero utilizando el producto del Paso B anterior, se obtuvo el compuesto deseado (99%, MH+=344).
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Ejemplo Preparativo 2.10
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98 
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Paso A
Siguiendo un procedimiento similar al del Ejemplo Preparativo 2.8 Paso A, pero utilizando ácido 3-nitrobenzóico, se obtuvo el compuesto deseado y se utilizó directamente en el Paso B.
Paso B
Siguiendo un procedimiento similar al del Ejemplo Preparativo 2.8 Paso B, pero utilizando los productos del Ejemplo Preparativo 2.9 Paso A y Ejemplo Preparativo 2.10, Paso A, se obtuvo el compuesto deseado (86%).
Paso C
Siguiendo un procedimiento similar al del Ejemplo Preparativo 2 Paso B, pero utilizando el producto del Paso B anterior, se obtuvo el compuesto deseado (67%, MH+=331).
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Ejemplo Preparativo 2.11
99 
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Paso A
Se agitó N-bencilpiperidona (2 g, sal de HCl, hidrato) con THF (20 ml), se concentró a sequedad, y se colocó bajo alta aspiración. El residuo se diluyó en THF (20 ml), y se agregó metilitio (2,5 eq de 1,6N en Et_{2}O) vía jeringa. Luego de 3 horas de agitación, la mezcla se concentró in vacuo, se diluyó con agua, se extrajo con CH_{2}Cl_{2}, y se secó sobre Na_{2}SO_{4}. La filtración y concentración in vacuo dio el producto deseado (50%, MH+ = 205).
Paso B
Siguiendo un procedimiento similar al del Ejemplo Preparativo 2 Paso B, pero utilizando el producto del Paso A anterior, se obtuvo el compuesto del título (95%, MH+=116).
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Ejemplo Preparativo 2.12
100 
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Paso A
Se agregó HCl concentrado (20 mmol), paraformaldehído (30 mmol) y 2-propanol (2 ml) a N-bencil-N-metilamina (20 mmol) disuelta en acetona (50 ml). Luego de agitación a reflujo hasta el día siguiente, la mezcla se concentró in vacuo, se diluyó con agua, se alcalinizó a pH 14 y se extrajo con éter. La fase orgánica se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y concentró in vacuo para dar el producto deseado (98%) que se utilizó directamente en el Paso B.
Paso B
Se disolvió el producto del Paso A anterior (500 mg) en MeOH (20 ml) y se agregó a esto NaBH_{4} (50 mg). Luego de 10 minutos de agitación, la solución se concentró in vacuo para dar el compuesto deseado que se utilizó directamente en el Paso C sin purificación.
Paso C
Se diluyó el producto del Paso B anterior con MeOH (20 ml) y se agregó a esto AcOH (0,1 ml), una cantidad catalítica de Pd/C (10%) y la mezcla se agitó bajo una atmósfera de H_{2} (globo) hasta el día siguiente. La mezcla se filtró, se agregó HCl 4N en dioxano (1 ml), y la mezcla se concentró in vacuo para dar el compuesto deseado que se utilizó directamente sin purificación.
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Ejemplo Preparativo 2.13
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101 
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Paso A
Siguiendo un procedimiento similar al del Ejemplo Preparativo 2 Paso A, pero utilizando glicinato de metilo, se obtuvo el éster deseado. La mezcla se vertió en 200 ml de NaOH 1N, luego se extrajo con diclorometano. El pH se ajustó a 1 y se agregó NaCl hasta producir saturación. Luego de varias horas, se filtró el precipitado resultante y se lavó con agua fría para dar el producto deseado (42%).
Paso B
Siguiendo un procedimiento similar al del Ejemplo Preparativo 2 Paso B, pero utilizando el producto del Paso A anterior, se obtuvo el compuesto del título (95%).
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Ejemplo Preparativo 2.14
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102 
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Paso A
Siguiendo un procedimiento similar al del Ejemplo Preparativo 2.13 Paso A, pero utilizando N-metilglicinato de metilo, se obtuvo el producto deseado (18%).
Paso B
Siguiendo un procedimiento similar al del Ejemplo Preparativo 2 Paso B, pero utilizando el producto del Paso A anterior, se obtuvo el compuesto del título (95%, MH+=225).
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Ejemplo Preparativo 2.15
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103 
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Se combinaron el intermediaro de ciclobutendiona del Ejemplo Preparativo 87 (200 mg), DIEA (100 \mul), ácido 3-aminosalicílico (120 mg) y EtOH (4 ml) y calentaron a reflujo hasta el día siguiente para dar el compuesto del título (90%, MH+=367).
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Ejemplo Preparativo 2.16
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104 
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Se combinó el n-óxido anterior (2 g) con H_{2}NMe/H_{2}O (15 cm^{3}) y se calentó a 140ºC hasta el día siguiente. Se agregó carbonato de potasio (1,3 g) y la mezcla se concentró in vacuo. La extracción con EtOH y la concentración del filtrado in vacuo dio 1,56 g de amina bruta (MH+=125).
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Ejemplo Preparativo 3-10.50
Siguiendo los procedimientos expuestos en los Ejemplos Preparativos 1-2 pero utilizando ácido carboxílico, amina y el agente de acoplamiento [DCC (Ej. Prep. 1) o PyBrop (Ej. Prep. 2)] enumerados en la Tabla a continuación, se obtuvieron los productos de amida indicados que se utilizaron sin purificación adicional.
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105
106
107
108
109
110
111 
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Ejemplo Preparativo 10.55
Procedimiento Alternativo para el Ejemplo Preparativo 3
Paso A
112
Se agregó cloruro de oxalilo (4,3 ml) y DMF (0,01 eq.) al ácido nitrosalicílico (3 g) disuelto en diclorometano (150 ml) a temperatura ambiente. Luego de 1 día de agitación, la mezcla se concentró al vacío para dar un semi-sólido que se utilizó directamente en el Paso B.
Paso B
113
Se agregó dimetilamina en THF (solución 2N, 24,6 ml) y trietilamina (4 eq.) al material del Paso A diluido en diclorometano (50 ml). Luego de 24 horas de agitación a temperatura ambiente, la mezcla se concentró in vacuo, se diluyó con hidróxido de sodio 1M (30 ml) y luego de media hora se lavó con diclorometano. La fase acuosa se acidificó con HCl 6M (ac.), se extrajo con diclorometano y la fase orgánica se lavó con agua, se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se concentró para dar el compuesto del título (3,2 g, 93%).
Paso C
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114 
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Se agitó una mezcla del producto del Paso B anterior (6 g), Pd/C 10% (0,6 g), y EtOH (80 ml) en un agitador parr bajo hidrógeno (40 psi) a temperatura ambiente durante 2 días. La filtración a través de celite y la concentración in vacuo dieron el producto del título (5,1 g,99%, MH^{+} = 181).
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Ejemplo Preparativo 11
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115 
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Paso A
Siguiendo un procedimiento similar al del Ejemplo Preparativo 1, pero utilizando dimetilamina (2M en THF, 33 ml) y ácido 5-metilsalicílico (5 g), se preparó el producto deseado (6,5 g).
Paso B
Se agregó ácido nítrico (0,8 ml) en H_{2}SO_{4} a una suspensión fría (-20ºC) del producto del Paso A anterior (3 g) en H_{2}SO_{4} (25 ml). La mezcla se trató con NaOH 50% (ac.) gota a gota, se extrajo con CH_{2}Cl_{2}, se secó sobre MgSO_{4} anhidro, se filtró y concentró in vacuo para dar el producto como un sólido bruto (11 g, 44%, MH^{+} = 225).
Paso C
El producto se preparó en un modo similar al descripto en el Paso B del Ejemplo Preparativo 2 (0,7 g, 99%, MH^{+}=195).
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Ejemplo Preparativo 11.1
116
Paso A
Se hizo reaccionar la amina anterior con el ácido utilizando el procedimiento expuesto en el Ejemplo Preparativo 2, Paso A para dar la amina deseada (54%).
Paso B
Se disolvió Na_{2}S_{2}O_{4} (1,22 g) en agua (4 ml) seguido de la adición de NH_{3}/H_{2}O (300 ul). Luego se agregó la solución al producto del Paso A (200 mg) en dioxano (4 ml) y se agitó durante 30 minutos. El material bruto se purificó vía cromatografía flash en columna (CH_{2}Cl_{2}/MeOH, 20:1) para dar 100 mg de producto (56%, MH+=251).
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Ejemplo Preparativo 11.2
117
Siguiendo los procedimientos expuestos en el Ejemplo Preparativo 11.1, Pasos A y B, pero utilizando N-metilmetoxilamina, se obtuvo el compuesto del título (86%, MH+=181).
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Ejemplo Preparativo 11.10
118
Paso A
Siguiendo el procedimiento expuesto en el Ejemplo Preparativo 1, pero utilizando N-hidroxisuccinimida y DMF 2% en CH_{2}Cl_{2}, se obtuvo la amina deseada (33%, MH+=297).
Paso B
Siguiendo el procedimiento expuesto en el Ejemplo Preparativo 2, Paso B, se preparó la amina (99%, MH+=267).
Ejemplo Preparativo 11.11-11.18
Siguiendo los procedimientos expuestos en el Ejemplo Preparativo 11.11, pero utilizando el ácido carboxílico, amina, y agente de acoplamiento DCC indicados, se obtuvieron los productos de amida indicados que se utilizaron sin purificación adicional.
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119 
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Ejemplo Preparativo 12
120 
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Paso A
Siguiendo un procedimiento similar al descripto en el Ejemplo Preparativo 2 Paso A, pero utilizando dimetilamina en lugar de R-(+)-3-pirrolidinol, se preparó el producto deseado.
Paso B
Se combinó el producto del Paso A anterior (8 g) con yodo (9,7 g), sulfato de plata (11,9 g), EtOH (200 ml) y agua (20 ml) y se agitó hasta el día siguiente. La filtración, concentración del filtrado, re-disolución en CH_{2}Cl_{2} y el lavado con HCl 1M (ac.) dio una solución orgánica que se secó sobre MgSO_{4} anhidro, se filtró y concentró in vacuo para dar el producto (7,3 g, 57%, MH^{+} = 337).
Paso C
Se combinó el producto del Paso B anterior (3,1 g) con DMF (50 ml) y Mel (0,6 ml). Se agregó por porciones NaH (60% en aceite mineral, 0,4 g) y la mezcla se agitó hasta el día siguiente. La concentración in vacuo dio un residuo que se diluyó con CH_{2}Cl_{2}, se lavó con NaOH 1 M (ac.), se secó sobre MgSO_{4} anhidro, se filtró y concentró in vacuo. La purificación a través de una columna de gel de sílice (EtOAc/Hex, 1:1) dio el compuesto deseado (1,3 g, 41%, MH^{+} = 351).
Paso D
Se calentaron el producto del Paso C anterior (200 mg), Zn(CN)_{2} (132 mg), Pd(PPh_{3})_{4} (130 mg) y DMF (5 ml) a 80ºC durante 48 horas, luego se enfriaron a temperatura ambiente y se diluyeron con EtOAc y NH_{4}OH 2M. Luego de la agitación, el extracto orgánico se secó sobre MgSO_{4}, se filtró, concentró in vacuo y se purificó mediante cromatografía en placa preparativa (Sílice, EtOAc/Hex, 1:1) para dar el compuesto deseado (62 mg, 44%, MH^{+}=250).
Paso E
Se agregó BBr_{3} (1,3 ml, 1 Men CH_{2}Cl_{2}) a una solución de CH_{2}Cl_{2} (5 ml) del producto del Paso D anterior (160 mg) y se agitó durante 30 min. La mezcla se diluyó con agua, se extrajo con CH_{2}Cl_{2}, se secó sobre MgSO_{4} anhidro, se filtró y concentró in vacuo para dar el compuesto deseado (158 mg, MH^{+} = 236).
Paso F
Se agitó una mezcla del producto del Paso E anterior (160 mg), óxido de platino (83%, 19 mg), y EtOH (20 ml) bajo hidrógeno (25-40 psi) durante 1,5 horas. La filtración a través de celite y concentración in vacuo dieron el producto (165 mg, MH^{+} = 206).
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Ejemplo Preparativo 12.1
121 
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Paso A
Siguiendo un procedimiento similar al del Ejemplo Preparativo 2, Paso A, pero utilizando 3-(metilaminometil)piridina y ácido 3-nitrosalicílico, se preparó el compuesto deseado (41%).
Paso B
Se diluyó el compuesto del Paso A anterior (0,3 G) con cloroformo (15 ml) y se agitó con mCPBA (0,4 g) durante 2 horas. La purificación mediante cromatografía en columna (sílice, MeOH 10%/CH_{2}Cl_{2}) dio el N-óxido piridilo (0,32 g, 100%, MH^{+}=303,9).
Paso C
Siguiendo un procedimiento similar al del Ejemplo Preparativo 11.1, Paso B, pero utilizando el producto del Paso B anterior, se obtuvo el compuesto deseado (15%, MH^{+}=274).
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Ejemplo Preparativo 12.2
122 
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Paso A
Se agitaron a reflujo hasta el día siguiente, ácido 3-nitrosalicílico (4 g) en MeOH (100 ml) y H_{2}SO_{4} concentrado (1 ml), se concentraron in vacuo, se diluyeron con CH_{2}Cl_{2}, y se secaron sobre Na_{2}SO_{4}. La purificación mediante cromatografía en columna (sílice, MeOH 5%/CH_{2}Cl_{2}) dio el méster etílico (2,8 g, 65%).
Paso B
Siguiendo un procedimiento similar al del Ejemplo Preparativo 2, Paso B, pero utilizando el producto del Paso A anterior, se obtuvo el compuesto deseado (95%, MH+=167,9).
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Ejemplo Preparativo 12.3
123
Se agregó cloruro de acetilo (3 ml) a ácido morfolin-2-carboxílico (200 mg) en EtOH (40 ml) a 0ºC y la mezcla se agitó a reflujo hasta el día siguiente. La concentración in vacuo, dilución con CH_{2}Cl_{2} y lavado con NaHCO_{3} (ac.) dio el compuesto del título (99% MH^{+} = 160,1).
Ejemplo Preparativo 12.4
124
Se agregó una solución de borano-complejo THF (1N, 10,38 ml) a ácido N-Boc morfolin-2-carboxílico (2 g) en THF (5 ml) a 0ºC, y la mezcla se agitó durante 30 minutos a 0ºC, y durante 2 horas a temperatura ambiente. Se agregó agua (200 ml) a la reacción y la mezcla se extrajo con CH_{2}Cl_{2}, se secó con Na_{2}SO_{4}, y se concentró in vacuo para dar 490 mg de producto (26%). Luego el producto se agitó en HCl/dioxano 4N para dar la sal de amina.
Ejemplo Preparativo 13
125
Paso A
Siguiendo un procedimiento similar al del Ejemplo Preparativo 1, pero utilizando dimetilamina (2M en THF, 50 ml) y ácido 4-metilsalicílico (15 g), se preparó el compuesto deseado (6,3 g 35%).
Paso B
Se combinó el producto del Paso A anterior (1,5 g) con yodo (2,1 g), NaHCO_{3} (1,1 g), EtOH (40 ml) y agua (10 ml) y se agitó hasta el día siguiente. La filtración, concentración del filtrado, re-disolución en CH_{2}Cl_{2} y lavado con HCl 1 M (ac.) dio una solución orgánica que se secó sobre MgSO_{4} anhidro, se filtró y concentró in vacuo. La purificación mediante cromatografía flash en columna (gel de sílice, MeOH/CH_{2}Cl_{2} 0,5-0,7%) dio el producto (0,5 g, 20%, MH^{+} = 306).
Paso C
Se agregó ácido nítrico (3,8 ml) en AcOH (10 ml) al producto del Paso B anterior (0,8 g) y la mezcla se agitó durante 40 minutos. La mezcla se diluyó con agua y se extrajo con CH_{2}Cl_{2}, se secó sobre MgSO_{4} anhidro, se filtró y concentró in vacuo para dar el producto como un sólido anaranjado (0,8 g, 92%, MH^{+} = 351).
Paso D
Se agitó una mezcla del producto del Paso C anterior (800 mg), Pd/C 10%(100 mg) y EtOH/MeOH (40 ml) en un agitador parr bajo hidrógeno (45 psi) durante 1,5 horas. La filtración a través de celite y la concentración in vacuo dio el producto del título tras la purificación mediante cromatografía en placa preparativa (Sílice, MeOH/CH_{2}Cl_{2}10%, saturado con NH_{4}OH) para dar el producto (92 mg, 22%, MH^{+} = 195).
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Ejemplo Preparativo 13.1
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126 
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Paso A
Siguiendo un procedimiento similar al del Ejemplo Preparativo 2, Paso A pero utilizando dimetilamina (2M en THF, 23 ml) y ácido 5-bromosalicílico (5 g), se preparó el compuesto deseado (4,2 g 75%, MH+=244).
Paso B
Se agregó ácido nítrico (10 ml) en AcOH (100 ml) al producto del Paso A anterior (2 g) y la mezcla se agitó durante 20 minutos. La mezcla se diluyó con agua y se extrajo con CH_{2}Cl_{2}, se secó sobre MgSO_{4} anhidro, se filtró y concentró in vacuo para dar el producto como un sólido amarillo (1,9 g, 80%, MH+=289).
Paso C
Se disolvió parcialmente el producto del Paso B anterior (1,9 g) en EtOH (50 ml). Se agregó HCl concentrado en EtOH (5 ml en 40 ml), seguido de SnCl_{2}2H_{2}O (5,74 g) y se agitó a temperatura ambiente hasta el día siguiente. La reacción bruta se concentró in vacuo, se diluyó con CH_{2}Cl_{2} y se lavó con NaHCO_{3}, se secó sobre MgSO_{4} anhidro, se filtró y concentró in vacuo para dar el producto como un sólido (185 mg, 9%, MH+=259).
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Ejemplo Preparativo 13.2
127
Paso A
Siguiendo un procedimiento similar al del Ejemplo Preparativo 2, Paso A, pero utilizando dimetilamina (2M en THF, 29 ml) y ácido 5-clorosalicílico (5 g), se preparó el compuesto deseado (4,5 g 78%, MH+=200).
Paso B
Se agregó ácido nítrico (10 ml) en AcOH (100 ml) al producto del Paso A anterior (2 g) y la mezcla se agitó durante 20 minutos. La mezcla se diluyó con agua y se extrajo con CH_{2}Cl_{2}, se secó sobre MgSO_{4} anhidro, se filtró y concentró in vacuo para dar el producto como un sólido (2,2 g, 88%, MH+=245).
Paso C
Se disolvió parcialmente el producto del Paso B anterior (2,2 g) en EtOH (50 ml). Se agregó HCl concentrado en EtOH (5 ml en 40 ml), seguido de SnCl_{2.}2H_{2}O (7,01 g) y se agitó a temperatura ambiente hasta el día siguiente. La reacción bruta se concentró in vacuo, se diluyó con CH_{2}Cl_{2} y se neutralizó con NaOH. La emulsión entera se filtró a través de celite, las capas se separaron y la capa orgánica se secó sobre MgSO_{4} anhidro, se filtró y concentró in vacuo para dar el producto como un sólido (540 mg, 22%, MH+=215).
Ejemplo Preparativo 13.3
128
Paso A
Se combinaron ácido 3-nitrosalicílico (10 g), PyBroP (20,52 g) y DIEA (28 ml) en CH_{2}Cl_{2} anhidro (200 ml) y se agitaron a temperatura ambiente durante 10 minutos. Se agregó dimetilamina (2M en THF, 55 ml) y la reacción se agitó durante el fin de semana. La mezcla se extrajo con NaOH 1N (ac.) y la fase orgánica se descartó. La capa acuosa se acidificó con HCl 1N (ac.), se extrajo con CH_{2}Cl_{2}, se secó sobre MgSO_{4} anhidro, se filtró y concentró in vacuo. El aceite se tomó en éter y surgió un sólido que se trituró en éter para dar 4,45 g de un sólido (39%, MH+=211).
Paso B
Se combinaron en acetona el producto del Paso A (2,99 g), K_{2}CO_{3} (9,82 g) y yodometano (8,84 ml) y se calentaron a reflujo hasta el día siguiente. La reacción se filtró y concentró in vacuo. El aceite se tomó en CH_{2}Cl_{2} y se lavó con NaOH 1N, se secó sobre MgSO_{4} anhidro, se filtró y concentró in vacuo para dar 3,3 g de un aceite (99%, MH+=225).
Paso C
Se agitó el producto bruto del Paso B (3,3 g) con Pd/C 10% (350 mg) en EtOH (50 ml) bajo una atmósfera de gas de hidrógeno a 20 psi hasta el día siguiente. La mezcla de reacción se filtró a través de celite y el filtrado se concentró in vacuo para dar 2,34 g de un sólido (85%, MH+=195).
Paso D
Se disolvió el producto del Paso C (469 mg) en AcOH (6 ml). Se agregó Br_{2} 1,95M gota a gota a la reacción y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Se agregó NaOH 50% a la reacción a 0ºC y la mezcla se extrajo con CH_{2}Cl_{2}, se secó sobre MgSO_{4} anhidro, se filtró y concentró in vacuo. La mezcla bruta se purificó mediante cromatografía en placa preparativa (Sílice, MeOH/CH_{2}Cl_{2} 5%) para dar el producto deseado (298 mg, 23%, MH+=273).
Paso E
Se agregó BBr_{3} (2,14 ml, 1M en CH_{2}Cl_{2}) a una solución de CH_{2}Cl_{2} (8 ml) del producto del Paso D anterior (290 mg) y se agitó hasta el día siguiente. Se formó un sólido y se filtró, se tomó en MeOH/CH_{2}Cl_{2} y se purificó mediante cromatografía en placa preparativa (Sílice, MeOH/CH_{2}Cl_{2} 5%) para dar el producto deseado (137 mg, 49%, MH+259).
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Ejemplo Preparativo 13.4
129
Paso A
Se agregó al producto del Ejemplo Preparativo 13.3 Paso D (200 mg), ácido fenilborónico (98 mg), PdCl_{2}(PPh_{3})_{2} (51 mg), y Na_{2}CO_{3} (155 mg) en THF/H_{2}O (4 ml/1 ml). La solución se calentó a 80ºC hasta el día siguiente. Se agregó EtOAc a la reacción y se lavó con NaOH 1N. La capa orgánica se secó sobre MgSO_{4} anhidro, se filtró y concentró in vacuo. La mezcla bruta se purificó mediante cromatografía en placa preparativa (MeOH/CH_{2}Cl_{2} 5%) para dar 128 mg de un aceite (65% MH+=271).
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Paso B
Siguiendo un procedimiento similar al del Ejemplo Preparativo 13.3 Paso E y utilizando el producto del Paso A anterior, se preparó el compuesto deseado (0,1 g 69%, MH+=257,1).
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Ejemplo Preparativo 13.5-13.7
Siguiendo los procedimientos expuestos en el Ejemplo Preparativo 13.4, pero utilizando el ácido borónico del Ejemplo Preparativo indicado en la Tabla a continuación, se obtuvieron los productos de amina.
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130 
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Ejemplo Preparativo 13.8
131 
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Paso A
Se combinaron 2-cianofenol (500 mg), azida de sodio (819 mg), y hidrocloruro de trietilamina(1,73 g) en tolueno anhidro y se calentaron a 99ºC hasta el día siguiente. Luego de enfriarse la reacción, se extrajo el producto con H_{2}O. La capa acuosa se acidificó con HCl concentrado gota a gota dando un precipitado, que se filtró para dar el producto (597 mg, 87%, MH+=163).
Paso B
Se agregó ácido nítrico (0,034 ml) en AcON (5 ml) al producto del Paso A anterior (100 mg) en AcOH y la mezcla se dejó agitar durante 1 hora. Se agregaron a la reacción CH_{2}Cl_{2} y H_{2}O. La capa orgánica se secó sobre MgSO_{4} anhidro, se filtró y concentró in vacuo para dar un aceite. La trituración en éter dio el producto como un sólido (12 mg, 9%, MH+=208).
Paso C
Se agitó el producto del Paso C anterior (56 mg) con Pd/C 10% (20 mg) en EtOH/MeOH (15 ml) bajo una atmósfera de gas de hidrógeno hasta el día siguiente. La mezcla de reacción se filtró a través de celite, el filtrado se concentró in vacuo para dar 29 mg de un sólido (62%, MH+=178).
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Ejemplo Preparativo 13.9
132
La amina se preparó siguiente el procedimiento revelado en la Solicitud de Patente de WO 01/68570.
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Ejemplo Preparativo 13.10
133
La amina se preparó siguiente el procedimiento revelado en la Solicitud de Patente de WO 01/68570.
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Ejemplo Preparativo 13.11
134
Paso A
Siguiendo el procedimiento descripto en el Ejemplo Preparativo 88.2, Paso A, se preparó la cetona (6,4 g, 36%).
Paso B
Se agregó TiCl_{4} 1N en tolueno (3 ml) a una solución de cetona (1 g) y 2-R-metilbencilamina (0,73 ml) en tolueno anhidro, a temperatura ambiente durante 1,5 horas. El precipitado se filtró y el filtrado se concentró in vacuo y purificó mediante cromatografía flash en columna (Hex/EtOAc, 18/1) para dar 800 mg de producto (71%).
Paso C
Se agitaron sin solvente la imina anterior (760 mg) y DBU (800 ul) durante 4 horas. La reacción bruta se concentró in vacuo y purificó mediante cromatografía flash en columna (Hex/EtOAc, 8/1) para dar 600 mg de producto (79%).
Paso D
Se disolvió la imina del Paso C anterior (560 mg) en éter (8 ml). Se agregó HCl 3N (5 ml) y se dejó agitar a temperatura ambiente hasta el día siguiente. La capa de éter se separó y concentró in vacuo para dar 400 mg del producto hidrocloruro de amina (93%).
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Ejemplo Preparativo 13.12
135
El compuesto del título se preparó en forma similar a la del Ejemplo Preparativo 13.11, pero utilizando 2-S-metilbencilamina en lugar de 2-R-metilbencilamina (69%).
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Ejemplo Preparativo 13.13
136
Paso A
Se agregó CsF (60 mg) a temperatura ambiente a una mezcla de furfuraldehído (1,3 ml) y TMS-CF_{3} (2,5 g) y se agitó a temperatura ambiente (24 horas) y se calentó a reflujo durante otras 12 horas. Se agregó HCl 3N (40 ml) y luego de 4 horas, se extrajo la mezcla con éter, se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO_{4}, y se concentró in vacuo para dar el producto (2,6 g, 100%).
Paso B
Se agregó reactivo de Dess-Martin por porciones (10 g) y una gota de agua a una solución de alcohol anterior (2,6 g) en CH_{2}Cl_{2} a temperatura ambiente. Luego de 3 horas de agitación a temperatura ambiente, se agregó Na_{2}S_{2}O_{3} (60 ml) y luego de agitación hasta el día siguiente, se filtró el sólido y el filtrado se extrajo con CH_{2}Cl_{2}. La capa orgánica se lavó con bicarbonato de sodio saturado, se secó con MgSO_{4}, se filtró y concentró in vacuo. Se agregó Éter/Hexano (1:2; 30 ml) al residuo, se filtró y el filtrado se concentró in vacuo para dar el producto (2 g, 78%).
Paso C
Siguiendo los procedimientos descriptos en el Ejemplo Preparativo 13.11, Pasos B, C y D, se preparó la sal de amina.
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Ejemplos Preparativos 13.15-13.17
Siguiendo el procedimiento expuesto en el Ejemplo Preparativo 13.13, pero utilizando los aldehídos preparados o comercialmente disponibles, se obtuvieron los productos de amina ópticamente puros de la Tabla a continuación.
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137 
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Ejemplo Preparativo 13.18
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138 
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El compuesto del título se preparó a partir de trifluorofenilcetona de acuerdo a los procedimientos descriptos en el Ejemplo Preparativo 13.11, Pasos B, C, y D (68%).
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Ejemplo Preparativo 13.19
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139 
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Paso A
Se disolvió 3-hidroxi-4-bromo-2-tiofencarboxilato de metilo (10,0 g y, 42,2 mmol) en 250 ml de acetona. Se agregó carbonato de potasio (30,0 g, 217,4 mmol) seguido de una solución de yodometano (14,5 ml, 233,0 mmol). La mezcla se calentó a reflujo y continuó durante 6 horas. Luego de enfriarse a temperatura ambiente, la mezcla se filtró, el material sólido se enjuagó con acetona (-200 ml). El filtrado y enjuagado se concentraron a presión reducida a un sólido, luego se secaron con alto vacío, dando 13,7 g (100%) de 3-hidroxi-4-bromo-2-tiofencarboxilato de metilo (MH^{+} = 251,0).
Paso B
Se disolvió 3-hidroxi-4-bromo-2-tiofencarboxilato de metilo (13,7 g), disponible del Paso A, en 75 ml de THF, y se agregó con una solución acuosa de hidróxido de sodio 1,0 M (65 ml, 65,0 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas. Se agregó gota a gota una solución acuosa de cloruro de hidrógeno 1,0 M a la mezcla hasta lograr un pH de aproximadamente 2. La mezcla acídica se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (100 ml x 2, 50 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (40 ml), se secaron con Na_{2}SO_{4}, y concentraron a presión reducida a un sólido, 10,0 g (100%, en dos etapas) de ácido 3-metoxi-4-bromo-2-tiofencarboxílico (MH^{+} = 237,0).
Paso C
Se agregó a una solución agitada de ácido 3-metoxi-4-bromo-2-tiofencarboxílico (6,5 g, 27,4 mmol) en 140 ml de CH_{2}Cl_{2}, obtenida en el Paso 3 anterior, hexafluorofosfato de bromotripirrolidinofosfonio (PyBrop, 12,8 g, 27,5 mmol), una solución 2,0 M de dimetilamina en THF (34,5 ml, 69,0 mmol), y diisopropiletilamina (12,0 ml, 66,7 mmol). Luego de 3 horas, la mezcla se diluyó con 100 ml de CH_{2}Cl_{2}, y se lavó con una solución acuosa de hidróxido de sodio 1,0 M (30 ml x 3) y salmuera (30 ml). La solución orgánica se secó con Na_{2}SO_{4}, se filtró, y concentró a un aceite. Este producto de aceite bruto se purificó mediante cromatografía flash en columna, eluyendo con CH_{2}Cl_{2}-hexanos (1:1, v/v). La eliminación de los solventes dio un sólido, que luego se secó sobre alta aspiración, dando 6,76 g (93%) de N,N'-dimetil-3-metoxi-4-bromo-2-tiofencarboxamida (MH^{+} = 265,0, M+2 = 266,1).
Paso D
Se equipó un balón de 3 bocas secado en estufa con un condensador a reflujo, se cargó secuencialmente con acetato de paladio (95 mg, 0,42 mmol), (R)- BINAP (353 mg, 0,57 mmol), carbonato de cesio (9,2 g, 28,33 mmol), y N,N'-dimetil-3-metoxi-4-bromo-2- tiofencarboxamida (3,74 g, 14,2 mmol, del Paso C). La mezcla sólida se lavó a chorro con nitrógeno. Se agregó tolueno (95 ml) a la mezcla sólida seguido de imina de benzofenona (3,6 ml, 21,5 mmol). La mezcla se calentó a reflujo y continuó durante 10 horas. Se agregó un segundo lote de acetato de paladio (95 mg, 0,42 mmol) y (R)-BINAP (353 mg, 0,57 mmol) en 5 ml de tolueno. El reflujo continuó durante 14 horas. Se agregó el tercer lote de acetato de paladio (30 mg, 0,13 mmol) y (R)-BINAP (88 mg, 0,14 mmol), y la reacción continuó a 110ºC durante 24 horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con éter (50 ml), se filtró a través de una capa de Celite, se enjuagó con éter. El filtrado y enjuagado se concentraron a presión reducida a a un aceite, que se purificó dos veces mediante cromatografía flash en columna utilizando CH_{2}Cl_{2} y CH_{2}Cl_{2}-MeOH (200:1) como eluyentes. La eliminación de solventes dio 4,1 g (79%) del producto difenilimina de amido-tiofeno como un sólido (MH^{+} = 365,1).
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Paso E
Se agregó gota a gota una solución 1,0 M de tribromuro de boro en CH_{2}Cl_{2} a una solución agitada de tiofenimina (5,09 g, 13,97 mmol), obtenida del Paso D, en 140 ml de CH_{2}Cl_{2} a -78ºC. La mezcla se agitó durante 3 horas mientras aumentaba lentamente la temperatura del baño refrigerante de -78ºC a -15ºC. Se agregaron 100 ml de H_{2}O, la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos, luego se separaron las dos capas. La capa orgánica (como A) se extrajo con H_{2}O (30 ml x 2). La capa acuosa y los extractos acuosos se combinaron, se lavaron con CH_{2}Cl_{2} (30 ml), y se ajustaron a pH -8 utilizando una solución saturada acuosa de NaHCO_{3}. La solución acuosa neutralizada se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (100 ml x 3), los extractos se lavaron con salmuera, se secaron con Na_{2}SO_{4}, y concentraron a presión reducida a un sólido amarillo claro, 1,49 g de N,N'-dimetil-3-hidroxi-4-amino-2-tiofencarboxamida (primera cosecha). La capa orgánica A separada con anterioridad y el lavado orgánico se combinaron, se agitaron con 30 ml de una solución acuosa de HCl 1,0 M durante 1 hora. Las dos capas se separaron, la capa acuosa se lavó con CH_{2}Cl_{2} (30 ml) y se ajustó a pH utilizando una solución saturada acuosa de NaHCO_{3}, y la capa orgánica separada y el lavado orgánico se combinaron como capa orgánica B. La solución acuosa neutralizada se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (30 ml x 4), los extractos se lavaron con salmuera, se secaron mediante Na_{2}SO_{4}, y concentraron a presión reducida para dar 0,48 g de un sólido como la segunda cosecha del producto del título. La capa orgánica B anterior se lavó con salmuera, y se concentró a un aceite, que se separó mediante TLC preparativa (CH_{2}Cl_{2}-MeOH = 50:1) para dar 0,45 g de un sólido como la tercera cosecha del producto del título. El rendimiento total del producto, N,N'-dimetil-3-hidroxi-4-amino-2-tiofencarboxamida, es 2,32 g (89%) (MH^{+} = 187,0).
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Ejemplo Preparativo 13.20
140
Paso A
Se agregó carbonato de potasio (1,8 g) al producto del Ejemplo Preparativo 13.19 Paso D (1,56 g) en CH_{2}Cl_{2} (55 ml) seguido de la adición gota a gota de bromo (0,45 ml). Luego de 5 horas de mezclado, se agregó agua (100 ml) a la reacción y las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo con CH_{2}Cl_{2}, que luego se lavó con salmuera, bicarbonato de sodio saturado, y nuevamente salmuera. La capa orgánica se secó con Na_{2}SO_{4}, y se concentró in vacuo. El residuo se purificó vía cromatografía flash en columna (CH_{2}Cl_{2}) para dar 169 de producto (83%).
Paso B
Se hizo reaccionar el producto anterior en el procedimiento expuesto en el Ejemplo Preparativo 13.19 Paso C para dar la amina.
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Ejemplo Preparativo 13.21
141
Paso A
Se agregó una solución de n-BuLi (1,6M en hexanos, 0,54 ml) al producto del Ejemplo Preparativo 13.20, Paso A (300 mg) en THF (7 ml) a -78ºC. Luego de 1 hora, se agregó gota a gota yodometano (0,42 ml). Luego de 3 horas de agitación a -78ºC, la reacción se calentó a temperatura ambiente hasta el día siguiente. Se agregaron cloruro de amonio saturado a la reacción y se extrajeron con CH_{2}Cl_{2}. La capa orgánica se lavó con bicarbonato de sodio saturado y salmuera, se secó sobre Na_{2}SO_{4}, y se concentró in vacuo. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en placa preparativa (CH_{2}Cl_{2}-MeOH = 70:1 a 50:1) para dar el producto (111 mg, 43%).
Paso B
Se hizo reaccionar el producto anterior en el procedimiento expuesto en el Ejemplo Preparativo 13.19 Paso E para dar la amina.
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Ejemplo Preparativo 13.22
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142 
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Paso A
Se agregó N-clorosuccinimida (220 mg) al producto del Ejemplo Preparativo 13.19 (400 mg), Paso D en CH_{2}Cl_{2}-piridina (14 ml). La mezcla se agitó durante 5 horas y luego se diluyó con CH_{2}Cl_{2} y se lavó con agua, bicarbonato de sodio saturado y salmuera, y se concentró in vacuo. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en placa preparativa (CH_{2}Cl_{2}-MeOH = 50:1) para dar 180 mg del producto (64%).
Paso B
Se hizo reaccionar el producto anterior (274 mg) en el procedimiento expuesto en el Ejemplo Preparativo 13.19 Paso E para dar la amina (89 mg, 58%).
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Ejemplo Preparativo 13.23
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143 
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Paso A
Se agregó cloruro de oxalilo (235 ul) a una solución agitada de ácido (630 mg) del Ejemplo Preparativo 13.19, Paso B en CH_{2}Cl_{2} (25 ml) seguido de una cantidad catalítica de DMF (10 ul). La mezcla se agitó durante 1 hora, luego se agregó carbonato de potasio (1,8 g) seguido de 3-amino-5-metilisoxaaol (443 mg). La reacción se agitó hasta el día siguiente y se desactivó con agua (25 ml). Las capas se separaron y la capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na_{2}SO_{4}, y se concentró in vacuo. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en placa preparativa (CH_{2}Cl_{2}) para dar el producto (580 mg, 78%, MH+= 317,319).
Paso B
Se hizo reaccionar el ácido anterior (750 mg) siguiendo el procedimiento expuesto en el Ejemplo Preparativo 13.3 Paso B para dar 625 mg de producto (80%, MH+=331).
Paso C
Se hizo reaccionar el producto anterior siguiendo el procedimiento expuesto en el Ejemplo Preparativo 13.19 Paso D para dar 365 mg de producto (53%).
Paso D
Se hizo reaccionar el producto anterior siguiendo el procedimiento expuesto en el Ejemplo Preparativo 13.19 Paso E para dar el producto de amina (MH+=254).
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Ejemplo Preparativo 13.25
144 
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Paso A
Se agregó n-BuLi (5,32 ml) a -78ºC a una solución de 2-metilfurano (1 g) en éter (30 ml). La reacción se calentó a temperatura ambiente y luego se calentó a reflujo a 38ºC durante 1 hora. La reacción volvió a enfriarse a -78ºC donde se desactivó el furil litio con trifluorobutiraldehído y se dejó agitar a temperatura ambiente hasta el día siguiente. Se agregó cloruro de amonio saturado y se extrajo con éter. Se purificó vía cromatografía flash en columna para dar el producto puro (2 g, 80%).
Paso B
Se preparó la azida utilizando el procedimiento del Ejemplo Preparativo 75.75, Paso B y el alcohol (1 g) anterior y se llevó bruto al Paso C a continuación.
Paso C
La amina se preparó utilizando el procedimiento del Ejemplo Preparativo 75.75, Paso C para dar 400 mg de un aceite (53%).
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Ejemplo Preparativo 13.26
145 
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Paso A
Se condensó perfluoroyoduro (3,6 ml) a -78ºC. Se agregó éter (125 ml) seguido del complejo metillitio-bromuro de litio (1,5 M en éter, 18,4 ml). Luego de 15 minutos, se agregó gota a gota una solución de 5-metilfuraldehído (2,5 ml) en éter. La reacción se calentó a -45ºC y se dejó agitar durante 2 horas. Se agregaron cloruro de amonio saturado (30 ml) y agua (30 ml) y se dejó agitar a temperatura ambiente durante 1 hora. Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con CH_{2}Cl_{2}. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó con Na_{2}SO_{4}, se filtró y concentró in vacuo para dar 5,86 g de producto (100%).
Paso B
Se hizo reaccionar el alcohol anterior para formar la azida utilizando el procedimiento expuesto en el Ejemplo Preparativo 75.75 Paso B.
Paso C
Se hizo reaccionar la azida anterior para formar la amina racémica utilizando el procedimiento expuesto en el Ejemplo Preparativo 75.75 Paso C.
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Ejemplo Preparativo 13.27
146
Paso A
Siguiendo el procedimiento expuesto en el Ejemplo Preparativo 13.26, Paso A, se preparó el alcohol (100%).
Paso B
Se agregó monohidrato de N-metil-morfolina (575 mg) y una cantidad catalítica de perrutenato de tetrapropil amonio (76 mg) a una solución del alcohol (500 mg) del Paso A anterior en CH_{2}Cl_{2} (20 ml). Luego de 3 horas, la mezcla se diluyó con hexano (10 ml) y se filtró a través de un lecho de sílice, se enjuagó con hexano: CH_{2}Cl_{2} (200 ml). El filtrado se concentró in vacuo para dar 350 mg de producto (70,7%).
Paso C
Se disolvió la cetona del Paso B (1,19 g) en THF (9,5 ml) y se enfrió a 0ºC. Se agregó a la solución una solución de oxazoborolidina de S-metilo (1M en tolueno, 1 ml) seguido de una solución de complejo de borano con dimetilsulfuro (9,5 ml, 2M en THF). La mezcla se agitó a 0ºC durante 30 minutos y continuó a temperatura ambiente durante 5 horas. La mezcla se enfrió nuevamente a 0ºC y se agregó a la mezcla metanol gota a gota (15 ml). Luego de 30 min, la mezcla se concentró in vacuo para dar un residuo aceitoso.
El residuo se disolvió en CH_{2}Cl_{2} y se lavó con HCl 1 N, agua y salmuera. Luego se secó con Na_{2}SO_{4}, se filtró y concentró in vacuo. El material bruto se purificó vía cromatografía flash en columna (Hex/CH_{2}Cl_{2}, 1:1) para dar 1,14 g de un aceite (67%).
Paso D
Se hizo reaccionar el alcohol (1,14 g) anterior para formar la azida utilizando el procedimiento expuesto en el Ejemplo Preparativo 75.75 Paso B.
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Paso E
Se agitó la azida anterior (1,11 g) con Pd/C 10% (280 mg) en EtOH (40 ml) bajo una atmósfera de gas de hidrógeno hasta el día siguiente. La reacción se filtró a través de celite, el filtrado se concentró in vacuo para dar 700 mg de producto (70%).
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Ejemplo Preparativo 13.28
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147 
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Paso A
Se agregó gota a gota una solución de ácido nítrico fumante en ácido acético (2 ml en 10 ml) a una solución agitada de 1-(2-tienil)-1-propanona (5 g) en anhídrido acético (6 ml) a 0ºC. Luego de 30 min, la reacción se calentó a temperatura ambiente y se dejó agitar durante 5 horas donde precipitó un sólido. Se agregó hielo a la reacción y el sólido se filtró. El sólido se purificó mediante cromatografía flash en columna (Hex/CH_{2}Cl_{2}, 3:1 y 2:1) para dar 800 mg del producto deseado (20%).
Paso B
Se redujo el compuesto nitro-tiofeno anterior (278 mg) utilizando el procedimiento expuesto en el Ejemplo Preparativo 2, Paso 6 para dar 54 mg de producto (23%).
Paso C
Se combinaron la amina anterior (395 mg), TEA (1 ml) y cloruro de metansulfonilo (0,5 ml) en CH_{2}Cl_{2} (35 ml) y se agitaron a temperatura ambiente durante 1 hora. La reacción se desactivó con bicarbonato de sodio saturado (15 ml). La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y concentró in vacuo para dar producto (854 mg, 100%).
Paso D
Se agregó gota a gota una solución de fluoruro de tetrabutilamonio (1M en THF, 2,8 ml) al producto anterior (854 mg). La mezcla se agitó hasta el día siguiente, luego se diluyó con CH_{2}Cl_{2} (30 ml), se lavó con cloruro de amonio y salmuera, se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y concentró in vacuo para dar producto (2,36 g, >100%).
Paso E
Se hizo reaccionar la cetona anterior (2,36 g) vía el procedimiento expuesto en el Ejemplo Preparativo 88.2, Paso B para dar 547 mg de producto (86,6%).
Paso F
Se agregó gota a gota una solución de LAH (1 M en éter, 3,8 ml) al producto del Paso E (310 mg) en dimetoxietano (12 ml). La mezcla se calentó a reflujo hasta el día siguiente. La reacción se enfrió a temperatura ambiente, se agregaron gota a gota SiO_{2} y agua (1 ml) y se dejó agitar durante 15 min. La mezcla se filtró y el filtrado se concentró in vacuo. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en placa preparativa (MeOH/ CH_{2}Cl_{2}, 15:1) para dar el producto amina (40 mg, 14%).
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Ejemplo Preparativo 14
148
Paso A
Se calentaron 3-Nitro-1,2-fenilendiamina (10 g), nitrito de sodio (5,4 g) y ácido acético (20 ml) a 60ºC hasta el día siguiente, luego se concentraron in vacuo, se diluyeron y extrajeron con EtOAc. El producto precipitó a de la fase orgánica (5,7 g) como un sólido y se utilizó directamente en el Paso B.
Paso B
Se agitó el producto del Paso A anterior (2,8 g) con Pd/C 10% (0,3 g) en MeOH (75 ml) bajo una atmósfera de gas de hidrógeno hasta el día siguiente. La mezcla de reacción se filtró a través de celite y el filtrado se concentró in vacuo, para dar el producto(2,2 g, MH+=135).
Ejemplo Preparativo 15
149
Paso A
Se preparó ácido N-metil-4-bromopirazol-3-carboxílico de acuerdo a métodos conocidos, ver: Yu. A. M.; Andreeva, M, A.; Perevalov, V.P.;Stepanov, V. I.; Dubrovskaya, V. A.; y Seraya, V. I. en Zh. Obs. Khim. (Joumal of General Chemistry of the USSR) 1982, 52, 2592, y referencias citadas en la misma.
Paso B
Se agregó hexafluorofosfato de bromotripirrolidinfosfonio (PyBrop, 4,60 g), dimetilamina (10 ml, 2,0 M en THF) y diisopropiletilamina (5,2 ml) a 25ºC, a una solución de ácido N-metil-4-bromopirazol-3-carboxílico (2,0 g), disponible del Paso A, en 65 ml de DMF anhidro. La mezcla se agitó durante 26 horas, y se concentró a presión reducida a un residuo aceitoso. Este residuo se trató con una solución acuosa de NaOH 1,0 M, y se extrajo con acetato de etilo (50 ml x 4). Los extractos orgánicos se combinaron, se lavaron con salmuera, y se secaron con Na_{2}SO_{4} anhidro. La eliminación de solventes dio un aceite, que se purificó mediante cromatografía en capa fina preparativa, eluyendo con CH_{2}Cl_{2}/MeOH (20:1), para dar 1,09 g del producto amida (48%, MH^{+} = 232,0).
Paso C
Se agregó nitrato de potasio (1,16 g) en pequeñas porciones a una solución de la amida (0,67 g), obtenida del Paso B, en 8 ml de ácido sulfúrico concentrado sulfúrico a 0ºC. El baño refrigerante se eliminó y la mezcla se calentó a 110ºC durante 6 horas. Luego de refrigeración a 25ºC, la mezcla se vertió en 80 ml de H_{2}O, y se utilizaron 20 ml adicional de H_{2}O, como un enjuague. La mezcla acuosa se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (100 ml x 4). Los extractos combinados se lavaron con salmuera (50 ml), solución saturada acuosa de NaHCO_{3} (50 ml), salmuera (50 ml), y se secaron con Na_{2}SO_{4}. La evaporación del solvente dio un aceite, que se solidificó con el tiempo. El producto bruto se purificó mediante cromatografía flash en columna, eluyendo con CH_{2}Cl_{2}-MeOH (1:0, 50:1 y 40:1). La eliminación de solventes dio 0,521 g (65%) del producto como un sólido (MH^{+} = 277,1).
Paso D
Se disolvió el producto (61 mg) obtenido en el Paso C en 3 ml de THF. A esta solución a -78ºC, se agregó a lo largo de la pared interna del balón una solución 1,6M de n-butil litio en hexano. Luego de 45 min, se agregó una solución de metil borato (0,1 ml) en THF (1,0 ml). Luego de 1,5 horas, se agregó una solución de ácido acético en THF (0,25 ml, 1:10 v/v) a la mezcla fría. La agitación continuó durante 10 minutos, y se agregó una solución de peróxido de hidrógeno acuoso 30% en peso. 20 minutos después se agregó una porción adicional de solución de peróxido de hidrógeno acuoso (0,05 ml). El baño refrigerante se eliminó, y la mezcla se agito a 25ºC durante 36 horas. La mezcla se vertió en 30 ml de H_{2}O, y la mezcla acuosa se extrajo con acetato de etilo (30 ml x 4). Los extractos se combinaron, se lavaron con salmuera (10 ml), solución saturada acuosa de NaHCO_{3} 5% (10 ml) y salmuera (10 ml). La capa orgánica se secó con Na_{2}SO_{4} y se concentraron a presión reducida a un residuo, que luego se purificó mediante cromatografía en capa fina preparativa, eluyendo con CH_{2}Cl_{2}/MeOH (20:1), para dar el producto hidroxilatado (5 mg 10%, MH^{+} = 215,3).
Paso E
Mediante el tratamiento del producto hidroxilado del Paso E con H_{2} bajo las condiciones de paladio 10% sobre carbono en etanol, se obtendría el compuesto hidroxil-amino deseado.
Ejemplo Preparativo 16
150
Paso A
Siguiendo un procedimiento similar al utilizado en el Ejemplo Preparativo 13, Paso C, pero utilizando el compuesto conocido 4-metil-pirimidin-5-ol, puede prepararse el producto.
Paso B
Siguiendo un procedimiento de oxidación similar al utilizado en el Ejemplo Preparativo 15, Paso A, pero utilizando el compuesto del Paso A anterior, puede prepararse el producto.
Paso C
Siguiendo un procedimiento similar al utilizado en el Ejemplo Preparativo 11, Paso A, pero utilizando el compuesto del Paso B anterior, puede prepararse el producto.
Paso D
Siguiendo un procedimiento similar al utilizado en el Ejemplo Preparativo 12, Paso F, pero utilizando el compuesto del Paso C anterior, puede prepararse el producto.
Ejemplo Preparativo 17
151
Paso A
Siguiendo un procedimiento similar al utilizado en el Ejemplo Preparativo 11, Paso A, pero utilizando el ácido 4-hidroxinicotínico conocido, puede prepararse el producto.
Paso B
Siguiendo un procedimiento similar al utilizado en el Ejemplo Preparativo 13, Paso C, pero utilizando el compuesto del Paso A anterior, puede prepararse el producto.
Paso C
Siguiendo un procedimiento similar al utilizado en el Ejemplo Preparativo 12, Paso F, pero utilizando el compuesto del Paso C anterior, puede prepararse el producto.
Ejemplo Preparativo 18
152
Paso A
Siguiendo un procedimiento similar al utilizado en el Ejemplo Preparativo 13, Paso C, pero utilizando el compuesto del Paso A anterior, puede prepararse el producto.
Paso B
Mediante la agitación del compuesto del Paso A anterior, un catalizador apropiado Pt o Pd y EtOH bajo una atmósfera de hidrógeno (1-4 atm) puede prepararse el producto.
Ejemplo Preparativo 19
153
Se agregó gota a gota el producto del Ejemplo Preparativo 3 (14,6 g) disuelto en EtOH absoluto (100 ml) durante 4 horas a una solución etanólica agitada (100 ml) de dieltilescuarato (19 ml, 128 mmol). Luego de 5 días, la mezcla de reacción se concentró in vacuo, y el residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, MeOH/CH_{2}Cl_{2} 0-5%) para dar el producto (65%, MH^{+} = 305, mp = 178,6ºC).
Ejemplo Preparativo 19.1
154
Se agitaron hasta el día siguiente la amina del Ejemplo Preparativo 3 (5 g) y dimetilescuarato (3,95 g) en MeOH. El producto precipitado se filtró para dar 6,32 g de sólido (78%, MH+=291,1).
Ejemplo Preparativo 20-23.14
Siguiendo los procedimientos expuestos en el Ejemplo Preparativo 19, pero utilizando la amina del Ejemplo Preparativo indicado en la Tabla a continuación, se obtuvieron los intermediarios de ciclobutendiona.
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155
156
157
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Ejemplo Preparativo 23.16-23.24
Siguiendo los procedimientos expuestos en el Ejemplo Preparativo 19, pero utilizando la amina del Ejemplo Preparativo indicado en la Tabla a continuación, se obtuvieron los productos intermediarios de ciclobutendiona.
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Ejemplo Preparativo 24
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Paso A
Se agregó DIPEA (3,5 ml, 20,7 mmol) y PyBrop (3,4 g, 6,9 mmol) seguido de MeNH_{2} (6,9 ml, 13,8 mmol, 2,0 M en CH_{2}Cl_{2}) a una solución de aminoácido protegido por N (1,5 g, 6,9 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (25 ml) a temperatura ambiente. La solución resultante se agitó durante 18 horas a temperatura ambiente (hasta que se estima mediante análisis de TLC que la reacción está completa). La mezcla resultante se lavó en forma secuencial con ácido cítrico 10% (3 x 20 ml), NaHCO_{3} saturado acuoso (3 x 20 ml), y salmuera (3 x 20 ml). La capa orgánica se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró, y concentró a presión reducida. El producto bruto se purificó mediante cromatografía flash eluyendo con CH_{2}Cl_{2}/MeOH (40:1) para dar 1,0 g (rendimiento 63%) de un sólido.
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Paso B
Se agregó HCl 4N/dioxano (10 ml) a un balón cargado con amida protegida por N (1,0 g, 4,35 mmol) (del Paso A), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla se diluyó con Et_{2}O (29 ml) y se concentró a presión reducida. El producto bruto se trató con Et_{2}O (2 x 20 ml) y se concentró a presión reducida para dar 0,72 g (rendimiento -100%) de producto bruto como la sal de HCl. Este material se tomó sin purificación adicional ni caracterización.
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Ejemplos Preparativos 25-33.1
Siguiendo el procedimiento expuesto en el Ejemplo Preparativo 24 pero utilizando los aminos ácidos protegidos por N y las aminas comercialmente disponibles de la Tabla a continuación, se obtuvieron los productos de hidrocloruro de amina.
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Ejemplo Preparativo 33.2
164
Paso A
Se suspendieron BOC-valina (45 mg) y PS-carbodiimida (200 mg) en CH_{2}Cl_{2} (4 ml). Luego de la adición, de la solución de CH_{2}Cl_{2}-amina (0,138 N, 1 ml), la mezcla se agitó hasta el día siguiente. La solución se filtró y la resina se lavó con más CH_{2}Cl_{2}, y el filtrado se concentró in vacuo para dar el producto, que se utilizó directamente en el
Paso B.
Paso B
Se disolvió el material bruto del Paso A en HCl 4N/dioxano (2,5 ml) y se agitó durante 2 horas. La reacción se concentró in vacuo para dar el hidrocloruro de amina deseado, que se utilizó directamente en el próximo paso.
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Ejemplos Preparativos 33.3-33.47
Siguiendo el procedimiento expuesto en el Ejemplo Preparativo 33.2 pero utilizando los aminos ácidos protegidos por N comercialmente disponibles de la Tabla a continuación, se obtuvieron los productos de hidrocloruro de amina.
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Ejemplo Preparativo 34
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173 
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Se agregó LiN(TMS)_{2} (17,0 ml, 1,0 M en THF) gota a gota a una solución de 3- clorobenzaldehído (2,0 g, 14,2 mmol) en THF (5 ml) a 0ºC y la solución resultante se agitó durante 20 minutos. Se agregó gota a gota EtMgBr (6,0 ml, 3,0 M en Et_{2}O) y la mezcla se calentó a reflujo durante 24 h. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se vertió en NH_{4}Cl saturado acuoso (50 ml) y luego se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (volúmenes 3 x 50). Las capas orgánicas se combinaron, y concentraron a presión reducida.
El residuo bruto se agitó con HCl 3 M (25 ml) durante 30 min y la capa acuosa se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (3 x 15 ml) y las capas orgánicas se descargaron. La capa acuosa se enfrió a 0ºC y se trató con perlas de NaOH sólidos hasta lograr un pH de 10. La capa acuosa se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (3 x 15 ml) y las capas orgánicas se combinaron. La capa orgánica se lavó con salmuera (1 x 25 ml), se secó (Na_{2}SO_{4}), y se concentró a presión reducida para dar 1,6 g (rendimiento 68%) de la amina bruta como un aceite (MH^{+} 170). Este material se determinó como >90% puro y se utilizó sin purificación adicional.
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Ejemplo Preparativo 34.1
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174
Se combinaron el aldehído (3,5 g) y HCl concentrado (20 ml) y se agitaron hasta el día siguiente a 40ºC. La mezcla de reacción se vertió en agua fría y se extrajo con éter, se lavó con NaHCO_{3} saturado y salmuera, se secó sobre MgSO_{4} anhidro, se filtró y concentró in vacuo para dar 1,76 g de producto (55%).
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Ejemplo Preparativo 34.2
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175
Se burbujeó cloro en 100 ml de CH_{2}Cl_{2} a 10ºC. El aldehído (3,73 ml) se cargó con 50 ml de CHCl_{3} y luego se enfrió a 0ºC. Se agregó AlCl_{3} por porciones, seguido de la solución de cloro y se dejó agitar a temperatura ambiente hasta el día siguiente. La reacción se vertió en 150 ml de hielo y 50 ml de HCl 3N y se agitó durante 30 min. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó con Na_{2}SO_{4}, y se concentró in vacuo. El producto bruto se purificó vía cromatografía flash en columna (Hex/EtOAc 40/1) para dar 1,5 g de producto puro.
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Ejemplo Preparativo 34.3
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176
Paso A
Se hizo reaccionar la cetona (3,25 g) siguiendo el procedimiento expuesto en el Ejemplo Preparativo 88.2, Paso B para dar la oxima (3,5 g, 99%).
Paso B
Se agitó el producto del Paso A (1,2 g) con AcOH (3 ml) y Pd/C (10%, 300 mg) en EtOH (40 ml) bajo una atmósfera de hidrógeno hasta el día siguiente. La mezcla de reacción se filtró a través de celite y el filtrado se concentró in vacuo. El material bruto se disolvió en éter y se lavó con NaOH 2N, la capa orgánica se lavó con salmuera, se secó con Na_{2}SO_{4}, y se concentró in vacuo para dar producto (960 mg, 86%).
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Ejemplo Preparativo 34.4
177
Paso A
Se agregó p-bromofenol (5 g) a 0ºC a una suspensión de NaH (1, 45 g) en DMF (25 ml) bajo una atmósfera de nitrógeno. Luego de 20 min de agitación, se agregó BrCH_{2}CH(OEt)_{2} y la reacción se calentó a reflujo hasta el día siguiente. La solución se enfrió y vertió en agua (80 ml) y se extrajo con éter. La capa de éter se lavó con NaOH 1N y salmuera, se secó con MgSO_{4}, se filtró y concentró in vacuo para dar 8,4 g de producto bruto (100%).
Paso B
Se agregó ácido polifosfórico (10 g) a una solución del producto del Paso A (8,4 g) en benceno (50 ml). La mezcla se calentó a reflujo durante 4 horas. La reacción se enfrió a 0ºC y se vertió en agua helada (80 ml) y se extrajo con éter. La capa de éter se lavó con bicarbonato de sodio saturado y salmuera, se secó con MgSO_{4}, se filtró y concentró in vacuo para dar 4,9 g de producto bruto (85%).
Paso C
Se agregó t-Buli gota a gota a una solución del producto del Paso B (2 g) en éter (20 ml) a -78ºC. Luego de 20 min de agitación, se agregó DMF (950 mg) gota a gota y la mezcla se agitó a -25ºC durante 3 horas y luego se calentó a temperatura ambiente hasta el día siguiente. Se agregó cloruro de amonio saturado y la solución se extrajo con éter. La capa de éter se lavó con salmuera, se secó con MgSO_{4}, se filtró y concentró in vacuo para dar 980 mg de producto bruto (67%).
Paso D
Se agregó LiN(TMS)_{2} (1 M en THF, 3,3 ml) gota a gota a 0ºC a una solución de aldehído (400 g) en éter (10 ml). La solución se agitó a 0ºC durante 30 min y se agregó gota a gota EtMgBr (3M en THF, 1,83 ml). La reacción se calentó a reflujo hasta el día siguiente, se enfrió a 0ºC, se desactivó con cloruro de amonio saturado y se extrajo con éter. El éter se agitó con HCl 3N (20 ml), luego la capa acuosa se alcalinizó con perlas de NaOH y se extrajo con éter. La capa de éter se lavó con salmuera, se secó con MgSO_{4}, se filtró y concentró in vacuo para dar 220 mg de producto (46%).
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Ejemplo Preparativo 34.5
178
Siguiendo los procedimientos expuestos en el Ejemplo Preparativo 34.4 Pasos A a D, pero utilizando m-bromofenol (8 g), se formaron ambas aminas y se separaron mediante cromatografía en placa preparativa (63-65%, MH+=175).
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Ejemplo Preparativo 34.6
179
Se agregó gota a gota una solución de t-BuLi (1,6 en hexano, 32 ml) a una solución de 3-metil-tiofeno (5 g) en éter (50 ml). La mezcla se agitó durante 1,5 horas a temperatura ambiente y luego se agregó DMF (5,1 ml) y se dejó agitar hasta el día siguiente. La mezcla se vertió en cloruro de amonio saturado y se extrajo con éter. La capa de éter se lavó con salmuera, se secó con Na_{2}SO_{4}, y se concentró in vacuo. El producto bruto se purificó vía cromatografía flash en columna (EtOAc/Hex 20:1) para dar 5,27 g de un aceite (84%).
Ejemplo Preparativo 34.7
180
Paso A
Se agregó ortoformiato de trimetilo (3,8 ml) a una solución de 4-bromo-2-furaldehído (4 g) en MeOH (75 ml). Se agregó una cantidad catalítica de ácido p-toluensulfónico (195 mg) y la mezcla se calentó a reflujo durante 3, 5 horas. La reacción se enfrió y se agregó carbonato de potasio. La mezcla se filtró a través de un lecho de gel de sílice. El filtrado se concentró in vacuo,se disolvió en CH_{2}Cl_{2} y se filtró. El filtrado se concentró nuevamente in vacuo para dar 4,03 g de producto (80%).
Paso B
Se agregó gota a gota una solución de n-Buli (2,5M en hexanos, 4,4 ml) a una solución del producto del Paso A (2,02 g) en THF (80 ml) a -78ºC, y se agitó durante 1,5 horas. Se agregó una solución de yodometano (1,7 ml) y se dejó agitar durante 2,5 horas a -60ºC. El baño refrigerante se eliminó y se agregó cloruro de amonio saturado y se dejó agitar durante 10 minutos. Las capas se separaron y la capa orgánica se lavó con salmuera, se secó con Na_{2}SO_{4}, y concentró in vacuo para dar 1,34 g de producto bruto.
Paso C
Se disolvió el producto del Paso B (1,43 g) en acetona (50 ml) y se trató con una cantidad catalítica de ácido p-toluensulfónico (80 mg). La mezcla se calentó a reflujo durante 2 horas. La reacción se enfrió y se agregó carbonato de potasio. La mezcla se filtró a través de un lecho de gel de sílice. El filtrado se concentró in vacuo para dar 1,246 g de producto bruto.
Ejemplo Preparativo 34.8
181
Paso A
Se agregó 2-nitropropano (2 ml) gota a gota a una solución agitada de t-butóxido de potasio (2,5 g) en HMPA (20 ml). Luego de 5 min, se agregó a la mezcla una solución de metil-5-nitro-2-furoato (32 g) en HMPA (8 ml) y se agitó durante 16 horas. Se agregó agua y la mezcla acuosa se extrajo con EtOAc. La capa de EtOAc se lavó con agua, se secó con MgSO_{4}, se filtró y concentró in vacuo. El material bruto se purificó mediante cromatografía flash en columna (Hex/EtOAc, 6:1) para dar 3,6 g de producto (90%).
Paso B
Se agregó hidruro de tributiltina (5,4 ml) seguido de AIBN a una solución del producto del Paso A (3,6 g) en tolueno (16 ml). La mezcla se calentó a 8ºC durante 3,5 horas. Luego de la refrigeración, la mezcla se separó purificó mediante cromatografía flash en columna (Hex/EtOAc, 7:1) para dar 2,06 g de producto (73%).
Paso C
Se agregó una solución de LAH (1 M en éter, 12,8 ml) a una solución del producto del Paso B (2,05 g) en THF (60 ml) a 0ºC. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. Se agregó agua y NaOH 1 M hasta formar un precipitado, se diluyó con EtOAc, se agitó durante 30 min y luego se filtró a través de un lecho de celite. El filtrado orgánico se concentró in vacuo para dar 1,56 g de producto (93%).
Paso D
Se agregó oxidante de Dess-Martin (7,26 g) en CH_{2}Cl_{2} (45 ml) a una solución del producto del Paso C (2,15 g) en CH_{2}Cl_{2} (100 ml) y se agitó durante 30 min. La mezcla se diluyó con éter (200 ml). La capa orgánica se lavó con NaOH 1N, agua y salmuera, se secó con MgSO_{4}, se filtró y concentró in vacuo para dar un aceite y un sólido. El material se extrajo con éter y se filtró. Cristalizó una cantidad de sólido del filtrado, se filtró nuevamente, y el filtrado se concentró in vacuo para dar 2,19 g de producto.
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Ejemplo Preparativo 34.9
182
Paso A
Se agregó N(OCH_{3})CH_{3}HCl (11,5 g), DEC (15,1 g), HOBt (5,3 g) y NMM (43 ml) a una solución de ácido carboxílico (5 g) en CH_{2}Cl_{2} (400 ml) a 0ºC y se agitó durante 14 horas. La mezcla se diluyó con CH_{2}Cl_{2} (100 ml) y la capa orgánica se lavó con HCl 10%, bicarbonato de sodio saturado y salmuera, se secó con Na_{2}SO_{4}, y se concentró in vacuo para dar 5,74 g de producto bruto (85%).
Paso B
Se agregó una solución de t-Buli (1,7 M en pentane, 8,3 ml) gota a gota a una solución de yodoetano (0,56 ml) en éter (5 ml) a -76ºC. La mezcla se calentó a temperatura ambiente durante 1 hora y se transfirió a un balón de 100 ml cargado con el producto del Paso A (1 g) en THF (12 ml) a -78ºC. La mezcla se agitó a -78ºC durante 1 hora y a 0ºC durante 2 horas adicionales. Se agregó gota a gota HCl 1 M seguido de CH_{2}Cl_{2}. Las capas se separaron y la capa orgánica se lavó con salmuera, se secó con Na_{2}SO_{4}, y se concentró in vacuo para dar 620 mg de producto (76%).
Paso C
Se agregó NaBH_{4} (250 mg) en una porción a una solución del producto del Paso B (6,20 mg) en THF/MeOH (10:1) a 0ºC. La mezcla se agitó a 0ºC hasta el día siguiente, se concentró in vacuo y el material bruto se disolvió en CH_{2}Cl_{2} y se lavó con NaOH 1N y salmuera, se secó con Na_{2}SO_{4}, y se concentró in vacuo para dar 510 mg de producto.
Paso D
Se hizo reaccionar el material anterior en los procedimientos expuestos en el Ejemplo Preparativo 75.75 Pasos B y C para dar 170 mg de producto de amina (28%).
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Ejemplo Preparativo 34.10
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183 
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La amina anterior se preparó en forma análoga a los procedimientos expuestos en la Patente WO96/22997 p. 56, pero utilizando etilglicina en lugar de bencilglicina en el acoplamiento de DCC.
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Ejemplo Preparativo 34.11
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184 
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Paso A
Se agregó PPH_{3} (4,72 g) al nitro compuesto (3,14 g) y ciclohexilmetanol (1,14 g) en THF (50 ml), y se enfrió a 0ºC. Se agregó gota a gota diisopropilazadicarboxilato (3,15 ml) y se dejó agitar hasta el día siguiente. La reacción se concentró in vacuo y se purificó mediante cromatografía flash en columna (Hex/EtOAc, 30:1) para dar producto (3,3 g), que se utilizó directamente en el próximo paso.
Paso B
Se agregó Pd/C 10% (1,7 g) bajo una atmósfera de hidrógeno a 55 psi al producto del Paso A (3,3 g) en EtOH (50 ml) y se dejó agitar hasta el día siguiente. La reacción se filtró a través de celite y se concentró in vacuo para dar 3,2 g de producto.
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Ejemplo Preparativo 34.12
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185 
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Paso A
Se agregó gota a gota una solución de ácido (2 g) en éter (20 ml) a una suspensión de LiAIH_{4} (350 mg) en éter (15 ml) a 0ºC. La solución se calentó a reflujo durante 3 horas y se agitó a temperatura ambiente hasta el día siguiente. Se agregó KOH 5% y la reacción se filtró, se extrajo con éter, se secó con MgSO_{4}, se filtró y concentró in vacuo para dar el producto (1,46 g, 79%, MH+=166).
Paso B
Se agregó por porciones reactivo de Dess-Martin (5,6 g) y una gota de agua a una solución del alcohol anterior (1,46 g) en CH_{2}Cl_{2} a temperatura ambiente, y se dejó agitar durante el fin de semana a temperatura ambiente. Se agregó Na_{2}S_{2}O_{3} 10% y se agitó durante 20 min, se extrajo con CH_{2}Cl_{2}, se lavó con bicarbonato de sodio saturado, se secó con Na_{2}SO_{4}, y concentró in vacuo para dar 1,1 g de producto (76%).
Ejemplo Preparativo 34.13
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186 
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El compuesto anterior se preparó mediante el procedimiento expuesto en la Patente EP 0555 153 A1.
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Ejemplo Preparativo 34.14
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187 
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Se hizo reaccionar el aldehído anterior (500 mg) siguiendo el procedimiento expuesto en el Ejemplo Preparativo 13.4, Paso A para dar 372 mg de producto (76%).
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Ejemplo Preparativo 35-51.20
Siguiendo el procedimiento expuesto en el Ejemplo Preparativo 34 pero utilizando los aldehídos y reactivos de Grignard comercialmente disponibles enumerados en la Tabla a continuación, se obtuvieron los productos de amina.
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188
189
190
191
192 
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Ejemplos Preparativos 51.25-51.31
Siguiendo el procedimiento expuesto en el Ejemplo Preparativo 34 pero utilizando los aldehídos y reactivos de Grignard comercialmente disponibles enumerados en la Tabla a continuación, se obtuvieron los productos de amina.
193
194 
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Ejemplo Preparativo 52
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195 
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Paso A
Se agitó a reflujo durante 48-72 horas, y luego se concentró in vacuo una mezcla de 2-(trifluoroacetil)tiofeno (2 ml, 15,6 mmol), hidrocloruro de hidroxilamina (2,2 g, 2 eq.), diisopropiletilamina (5,5 ml. 2 eq.) y MeOH (50 ml). El residuo se diluyó con EtOAc, se lavó con KH_{2}PO_{4} 10% y se secó sobre Na_{2}SO_{4} (anhidro). La filtración y concentración dieron la oxima deseada (19 g, 96%) que se utilizó directamente en el Paso B sin purificación adicional.
Paso B
Se agregó polvo de Zn (3 g, 3 eq.) por porciones durante 30 minutos a una mezcla del producto del Paso A anterior en TFA (20 ml) y se agitó a temperatura ambiente hasta el día siguiente. El sólido se filtró y la mezcla se redujo in vacuo. Se agregó NaOH acuoso y la mezcla se extrajo en varias oportunidades con CH_{2}Cl_{3}. La fase orgánica se secó sobre Na_{2}SO_{4} anhidro, se filtró y concentró para dar el producto deseado (1,4 g, 50%).
\newpage
Ejemplos Preparativos 53-61
Siguiendo el procedimiento expuesto en el Ejemplo Preparativo 52 pero utilizando las cetonas comercialmente disponibles enumeradas en la Tabla a continuación, se obtuvieron las siguientes aminas.
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196
197
Ejemplo Preparativo 62
198
Se agregó lentamente una solución THF (5 ml) de yodo (0,8 g) a una suspensión refrigerada (0-5ºC) de L-\alpha-(2-tienil)glicina (0,5 g) y LiBH_{4} (2M en THF, 3,8 ml) en THF anhidro. Luego de la agitación a temperatura ambiente durante 15 min, la mezcla se agitó a reflujo hasta el día siguiente. Luego de la refrigeración a temperatura ambiente, se agregó MeOH gota a gota hasta cesar la evolución del gas y luego de 30 minutos, la mezcla se evaporó. El residuo aceitoso se agitó en KOH 20 ml durante 4 horas, se diluyó con salmuera y se extrajo con EtOAc. La fase orgánica se secó sobre MgSO_{4} anhidro, se filtró y concentró in vacuo para dar una mezcla bruta. La purificación mediante cromatografía flash en columna (EtOAc 50%/ CH_{2}Cl_{2}, sílice) dio el producto (0,3 g, 63%, MH^{+} = 144).
Ejemplo Preparativo 63
199
Se secó CeCl_{3}-7H_{2}O a 140-150ºC durante 22 horas. Se agregó a este sólido THF (80 ml, anhidro) y luego de 2 horas de agitación, la suspensión se enfrió a -78ºC y se agregó a esto metil litio durante 30 min. Luego de agitación durante 30 min adicionales se agregó 2-tiofencarbonitrilo disuelto en THF anhidro (4,5 ml) y la mezcla resultante se agitó durante 4,5 horas adicionales a -78ºC. Se agregó NH_{3} concentrado acuoso (25 ml) y la mezcla se calentó a temperatura ambiente y se filtró a través de celite. El filtrado se extrajo con diclorometano, se secó sobre Na_{2}SO_{4} anhidro, se filtró y concentró in vacuo para dar una mezcla bruta. La purificación mediante cromatografía flash en columna (MeOH 5%, CH_{2}Cl_{2}, sílice) dio el producto deseado (12 g, 62%).
Ejemplo Preparativo 64
200
Paso A
Se agregó MgSO_{4} (20 g) a una solución de (D)-valinol (4,16 g, 40,3 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (60 ml) a 0ºC, seguido de la adición gota a gota de 3-fluorobenzaldehído (5,0 g, 40,3 mmol). La solución heterogénea se agitó a 0ºC durante 2 horas y se dejó calentar a temperatura ambiente y agitar hasta el día siguiente (14h). La mezcla se filtró y el agente de secado se lavó con CH_{2}Cl_{2} (2 x 10 ml). El filtrado se concentró a presión reducida para dar 8,4 g (100%) de un aceite que se utilizó en el próximo paso sin purificación adicional.
Paso B
Se agregó Et_{3}N (6,2 ml, 44,5 mmol) a una solución de la imina (8,4 g, 40,2 mmol) del Paso A en CH_{2}Cl_{2} (60 ml) a temperatura ambiente seguido de la adición gota a gota de TMSCl (5,7 ml, 44,5 mmol). La mezcla se agitó durante 6 horas a temperatura ambiente hasta que el ppt formado se filtró y lavó con CH_{2}Cl_{2} (2 x 10 ml). El filtrado combinado se concentró a presión reducida y se tomó en Et_{2}O/hexano (1:1/150 ml). El precipitado se filtró y el filtrado se concentró a presión reducida para dar 10,1 g (89%) de la imina protegida como un aceite. Este material se utilizó en el próximo paso sin purificación adicional.
Paso C
Se agregó t-BuLi (30,1 ml, 51,2 mmol, 1,7 M en pentano) a una solución de Etl (4,0 g, 25,6 mmol) en Et_{2}O (40 ml) a -78ºC y la mezcla se agitó durante 10 minutos. La mezcla se calentó a temperatura ambiente, se agitó durante 1 hora, y volvió a enfriarse a 40ºC. Se agregó gota a gota vía un embudo de adición una solución de la imina (6,0 g, 21,4 mmol) del Paso B en Et_{2}O (30 ml) para dar una mezcla anaranjada brillante. La mezcla de reacción se agitó durante 1,5 h a -40ºC, luego se agregó HCl 3M (50 ml) y la mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente. Se agregó agua (50 ml) y las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo con Et_{2}O (2 x 30 ml) y las capas orgánicas se combinaron y descargaron. La capa acuosa se enfrió a 0ºC y se trató con cuidado con perlas de NaOH sólidos hasta lograr un pH de 12. Las capas acuosas se extrajeron con Et_{2}O (3 x 30 ml) y las capas combinadas se lavaron con salmuera (1 x 30 ml). La capa orgánica se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró, y concentró a presión reducida para dar 4,8 g (rendimiento 94%) de la amina como un aceite. Este material se utilizó bruto en el próximo paso sin purificación adicional.
Paso D
Se agregó MeNH_{2} (25 ml, 40% en agua) a una solución de la amina (45 g, 18,8 mmol) del Paso C en MeOH (80 ml) a temperatura ambiente, seguido de la adición de una solución de H_{5}IO_{6} (14,0 g, 61,4 mmol) en H_{2}O (25 ml). La mezcla heterogénea se agitó durante 1,5 horas (hasta completar la reacción mediante TLC) y el precipitado se filtró. El filtrado resultante se diluyó con agua (50 ml) y la mezcla se extrajo con Et_{2}O (4 x 60 ml). Las capas orgánicas combinadas se concentraron a un volumen de \sim30 ml luego de lo que se agregó HCl 3M (75 ml). La mezcla se agitó hasta el día siguiente (12 h a temperatura ambiente) luego de lo que la mezcla se concentró para eliminar los volátiles. La capa acuosa se extrajo con Et_{2}O (3 x 40 ml) y las capas orgánicas se descargaron. La capa acuosa se enfrió a 0ºC y se trató con cuidado con perlas de NaOH sólidos hasta lograr un pH de \sim12. La capa acuosa se extrajo con Et_{2}O (3 x 60 ml) y las capas orgánicas combinadas se secaron (MgSO_{4}). La capa orgánica se concentró a presión reducida para dar 2,8 g (rendimiento 97%) de la amina deseada como un aceite [MH^{+} 154]. Se comprobó que este compuesto era >85% puro mediante 1H RMN y se utilizó bruto en el paso de acoplamiento posterior.
Ejemplos Preparativos 65-75.10
Siguiendo el procedimiento expuesto en el Ejemplo Preparativo 64 pero utilizando los aldehídos, amino alcoholes y reactivos órgano-litio comercialmente disponibles de la Tabla a continuación, se obtuvieron los productos de amina ópticamente puros de la Tabla a continuación.
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201
202
203 
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Ejemplos Preparativos 75.11-75.59
Siguiendo el procedimiento expuesto en el Ejemplo Preparativo 64 pero utilizando los aldehídos, amino alcoholes y reactivos órgano-litio preparados o comercialmente disponibles de la Tabla a continuación y utilizando la amina bruta, se obtuvieron los productos de amina ópticamente puros de la Tabla a continuación.
204
205
206
207
208
209 
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Ejemplo Preparativo 75.75
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210 
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Paso A
Se agregó EtMgBr gota a gota (4,56 ml) a una solución de aldehído (2,5 g) en éter (50 ml) a 0ºC. La mezcla heterogénea se agitó durante 2 horas a 0ºC y luego se vertió en un vaso con cloruro de amonio saturado (25 ml), hielo y CH_{2}Cl_{2} (30 ml). Luego de la agitación de la mezcla bifásica durante 10 minutos, la capa orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró, y concentró in vacuo para dar el producto (2,41 g, 95%).
Paso B
Se agregó DPPA a una solución de alcohol del Paso A anterior (1 g) en tolueno a temperatura ambiente. La mezcla se enfrió a 0ºC y se agregó DBU y se dejó agitar a 12 horas a temperatura ambiente. Las capas se separaron y la capa orgánica se lavó con agua, HCl 1N y se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró, y concentró in vacuo. Se purificó mediante cromatografía en placa preparativa (hexarno/EtOAc 20/1) para dar el producto (840 mg, 75%).
Paso C
Se agregó PPh_{3} (1 g) a una solución de azida (730 mg) del Paso B anterior en THF (7 ml). La solución heterogénea se agitó durante 2 horas, luego de lo que se agregó agua (1,5 ml). La mezcla se calentó a reflujo hasta el día siguiente, se enfrió a temperatura ambiente y se concentró in vacuo. Se agregaron éter y HCl 1N al residuo. La capa acuosa se enfrió a 0ºC, se alcalinizó con perlas de NaOH y se extrajo con éter. La capa de éter se secó sobre MgSO_{4}, se filtró, y concentró in vacuo para dar el producto (405 mg, 62%).
Paso D
Se agregó LiAH_{4} por porciones a una solución de azida en THF a -10ºC. La solución heterogénea se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora y luego se calentó a reflujo durante 4 horas. La solución se enfrió a 0ºC y se agregaron agua, NaOH 2M y éter a la reacción. La mezcla se filtró a través de un lecho de celite. El filtrado se trató con HCl 3N. La capa acuosa se enfrió a 0ºC, se alcalinizó con perlas de NaOH y se extrajo con éter. La capa de éter se secó sobre MgSO_{4}, se filtró, y concentró in vacuo para dar el producto.
\newpage
Ejemplo Preparativo 75.76-75.90
Siguiendo un procedimiento similar al expuesto en el Ejemplo Preparativo 75.75, y utilizando el procedimiento de reducción indicado, se obtuvieron las siguientes aminas.
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211
212 
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Ejemplo Preparativo 76
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213 
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El compuesto deseado se preparó de acuerdo a los métodos previamente descriptos en J. Med. Chem. 1996, 39, 3319-3323.
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Ejemplo Preparativo 76.1
214
Paso A
Se agregó TEA (3,03 ml) a una solución de amina del Ejemplo Preparativo 75.90 (2,22 g) en CH_{2}Cl_{2} (50 ml) a 0ºC, seguido de BOC_{2}O (2,85 g). La mezcla heterogénea se dejó agitar a temperatura ambiente hasta el día siguiente. Se agregó ácido cítrico 10% a la reacción y las capas se separaron. La capa orgánica se lavó con bicarbonato de sodio saturado, salmuera y se secó con Na_{2}SO_{4}, se filtró, y concentró in vacuo. El material bruto se purificó mediante cromatografía flash en columna (Hex/EtOAc 10:1) para dar 2,7 g de un aceite (81%).
Paso B
Siguiendo el procedimiento del Ejemplo Preparativo 13.4, Paso A, pero utilizando el producto del Paso A anterior (450 mg) y ácido 3-tiofenborónico (284 mg), se preparó el producto (325 mg, 71%).
Paso C
Se agregó HCl 4M en dioxano (1,31 ml) al producto del Paso B (325 g) y se dejó agitar durante 1 hora. La reacción se concentró in vacuo y se tomó en CH_{2}Cl_{2} y se concentró nuevamente in vacuo. Este procedimiento se repitió 5 veces para dar un semisólido (89%).
Ejemplo Preparativo 76.2-76.3
Siguiendo el procedimiento expuesto en el Ejemplo Preparativo 76.1, pero utilizando los ácidos borónicos comercialmente disponibles, se prepararon las aminas indicadas.
215
Ejemplo Preparativo 76.10
216
Paso A
Se hizo reaccionar el producto del Ejemplo Preparativo 75.75, Paso A (2,5 g) a través del Ejemplo Preparativo 13.11, Paso B para dar la cetona (1,93 g, 78%).
Paso B
Se agregó gota a gota S-2-metil-CBS-oxazaborolidina (0,98 ml) a una solución de cetona del Paso A anterior (500 mg) en THF (5 ml) a 0ºC, seguido de BH_{3}.Me_{2}S (1,48 ml). La mezcla se agitó a 0ºC durante 2 horas y se dejó calentar a temperatura ambiente y se dejó agitar hasta el día siguiente. La mezcla se enfrió a 0ºC y se trató con MeOH (10 ml). Luego de 20 min de agitación, la reacción se concentró in vacuo. El residuo se disolvió en CH_{2}Cl_{2} y se secó con HCl 1M, bicarbonato de sodio saturado, agua y salmuera, se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró, y concentró in vacuo. El material bruto se purificó mediante cromatografía en placa preparativa (Hex/EtOAc 4:1) para dar 650 mg de un aceite (89%).
Paso C
Se hizo reaccionar el alcohol quiral del Paso B anterior vía el Ejemplo Preparativo 75.75 Paso B para dar la azida.
Paso D
Se hizo reaccionar la azida del Paso C anterior vía el Ejemplo Preparativo 75.75 Paso C para dar el producto de amina.
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Ejemplo Preparativo 76.11
217
El compuesto deseado se preparó como en el Ejemplo Preparativo 76.10, pero utilizando la R-2-metil-CBS-oxazaborolidina en el Paso B.
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Ejemplo Preparativo 77
218
El compuesto deseado se preparó de acuerdo a métodos previamente descriptos en J. Med. Chem. 1996, 39, 3319-3323.
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Ejemplo Preparativo 78
219
El compuesto deseado se preparó de acuerdo al método previamente descripto en Chem. Pharm. Bull. 1991, 39, 181-183.
Ejemplo Preparativo 78.1
220
El compuesto deseado se preparó de acuerdo a métodos previamente descriptos en J. Organometallic Chem. 1998, 567, 31-37.
Ejemplo Preparativo 79
221
El compuesto deseado se preparó de acuerdo a métodos previamente descriptos en Chem. Pharm. Bull. 1991, 39, 181-183.
Ejemplo Preparativo 80
222
El compuesto deseado se preparó de acuerdo a métodos previamente descriptos en a) Synthesis 1987, 998-1001, b) Synthesis 1996, 641-646 y c) J. Med. Chem. 1991, 34, 2176-2186.
Ejemplo Preparativo 81
223
El compuesto deseado se preparó de acuerdo a métodos previamente descriptos en a) Synthesis 1987, 998-1001, b) Synthesis 1996, 641-646 y c) J. Med. Chem. 1991, 34, 2176-2186.
Ejemplo Preparativo 82
224
El compuesto deseado se preparó de acuerdo a métodos previamente descriptos en J. Med. Chem. 1988, 31, 2176-2186.
\newpage
Ejemplo Preparativo 83
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225 
\vskip1.000000\baselineskip
Se agregó Et_{3}N a una solución de ácido carboxílico (1,5 g, 7,89 mmol) en H_{2}O/acetona (1:10/12 ml total) a 0ºC seguido de la adición de cloroformiato de etilo (0,83 ml, 8,66 mmol). La mezcla resultante se agitó durante 30 min luego de lo que se agregó gota a gota una solución de NaN_{3} (0,77 g, 11,8 mmol) en H_{2}O (2 ml). La mezcla heterogénea resultante se agitó durante 1 h a 0ºC, luego se agregaron agua fría (5 ml) y Et_{2}O (10 ml). Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con Et_{2}O (2 x 10 ml). Las capas orgánicas se combinaron, se agregó tolueno (20 ml), y las capas orgánicas se secaron (MgSO_{4}) y concentraron a presión reducida a un volumen de 20 ml. Se agregó t-BuOH (5 ml) y la mezcla se calentó a reflujo durante 12 h. La mezcla se concentró a presión reducida y el residuo bruto se tomó en HCl 3M (30 ml) y se calentó a reflujo durante 12 h. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se extrajo con Et_{2}O (3 x 15 ml). La capa acuosa se enfrió a 0ºC y se agregaron perlas de NaOH sólido hasta alcanzar un pH de \sim12. La capa acuosa se extrajo con Et_{2}O (3 x 30 ml) y las capas orgánicas combinadas se secaron (MgSO_{4}) y concentraron a presión reducida para dar 0,78 g (rendimiento 61%) de un aceite [MH^{+} 162]. Este material se utilizó sin purificación adicional.
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Ejemplo Preparativo 84
226
El análogo ciclopropilo correspondiente se preparó de acuerdo al procedimiento esbozado en el Ejemplo Preparativo 83.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo Preparativo 85
227
El análogo ciclohexilo correspondiente se preparó de acuerdo al procedimiento esbozado en el Ejemplo Preparativo 83.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo Preparativo 86
228
El compuesto deseado se preparó de acuerdo a métodos previamente descriptos en J. Org. Chem. 1978, 43, 892-898.
\newpage
Ejemplo Preparativo 87
229 
\vskip1.000000\baselineskip
Se agitó a 0-25ºC durante 12 horas una mezcla de (R)-(+)fenilpropanolamina (8,2 g), 3,4-dietoxi-3-ciclobuten-1,2-diona (10 g) y EtOH absoluto (75 ml). La filtración y concentración del filtrado dio un jarabe que se enfrió en el congelador para dar un sólido. La trituración del sólido con dietiléter dio el producto deseado (10,5 g, 71%, MH^{+} = 260).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo Preparativo 87.1
230 
\vskip1.000000\baselineskip
Se combinaron (R)-1-fenil propilamina (4,82 ml) y 3,4-dietoxi-3-ciclobuten-1,2-diona (5,03 g) en MeOH (40 ml) y se agitaron hasta el día siguiente. La reacción se concentró in vacuo y se purificó vía cromatografía flash en columna (MeOH/CH_{2}Cl_{2}, 1:40) para dar 2,75 g de producto (31%, MH+=246).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo Preparativo 88
231 
\vskip1.000000\baselineskip
Se agitó a 0-25ºC durante 12 horas una mezcla de (S)-(+)-3-metil-2-butilamina (3,0 g), 3,4-dietoxi-3-ciclobuten-1,2-diona (10 g) y EtOH absoluto (100 ml). La filtración y concentración del filtrado dio un jarabe que se solidificó tras dilución con Et_{2}O. La trituración del sólido con dietiléter dio el producto deseado como un sólido (4,4 g, 72%, MH^{+} = 212).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo Preparativo 88.1
232 
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Se agitó a temperatura ambiente hasta el día siguiente una mezcla de amina del Ejemplo Preparativo 75.1 (370 mg), 3,4-dietoxi-3-ciclobuten-1,2-diona (0,39 g) y EtOH absoluto (5 ml). La purificación mediante cromatografía en placa preparativa (EtOH 3%/CH_{2}Cl_{2}) dio el producto deseado (263 mg, 37%).
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Ejemplo Preparativo 88.2
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233 
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Paso A
Se disolvió 2-metiltiofeno (3 g) en THF y se enfrió a 40ºC. Se agregó gota a gota N-butillitio (2,5 M en hexano, 12,24 ml) y se dejó agitar a -40ºC durante 30 min. Se agregó CuBr.(CH_{3})_{2}S (6,29 g) y se dejó calentar a -25ºC donde se agregó trifluoroaceticanhidruro (4,32 ml). La reacción se agitó a -15ºCdurante el fin de semana. La reacción se desactivó con cloruro de amonio saturado y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó con MgSO_{4}, se filtró y concentró in vacuo para dar 4,59 g de un aceite (78%).
Paso B
Se combinaron el producto del Paso A (4,58 g), hidrocloruro de hidroxilamina (3 g), acetato de sodio (4,4 g), EtOH (75 ml) y H_{2}O (7,3 ml) y se calentaron a 75ºC hasta el día siguiente. La reacción se concentró in vacuo, se tomó en HCl 1N, se extrajo con éter, se secó con MgSO_{4}, se filtró y concentró in vacuo para dar 4,58 g del producto (93%, MH+=210).
Paso C
Se disolvió el producto del Paso B anterior (4,5 g) en THF (40 ml) y se enfrió a 0ºC. Se agregó por porciones Zn en polvo (4,2 g) y la reacción se calentó a temperatura ambiente y se agitó hasta el día siguiente. La reacción se concentró in vacuo, se tomó en NaOH 1N, se extrajo con éter, se secó con MgSO_{4}, se filtró y concentró in vacuo para dar 3,43 g del producto (80%).
Paso D
Se agitó a temperatura ambiente hasta el día siguiente el producto del Paso C (526 mg), 3,4-dietoxi-3-ciclobuten-1,2-diona (0,4 ml) y EtOH absoluto (10 ml). La purificación mediante cromatografía en placa preparativa (EtOAc 10%/Hex) para dar 178 mg de producto (21%, MH+=320).
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Ejemplo Preparativo 88.3
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234 
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Siguiendo un procedimiento similar al descripto en el Ejemplo Preparativo 88.2, pero utilizando 2-metilfurano, se preparó el intermediario de ciclobutendiona anterior anterior.
\newpage
Ejemplo Preparativo 88.4
235 
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Se disolvieron la amina del Ejemplo Preparativo 75.1 (973 mg) y el dimescuarato de etoxi(870 mg) en MeOH (20 ml) y se agitaron durante 3 días. La reacción se concentró in vacuo y se purificó vía cromatografía flash en columna (MeOH/CH_{2}Cl_{2}, 1%) para dar 325 mg de producto (19%, MH+=249,8).
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Ejemplo Preparativo 88.5
236 
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Se disolvieron la amina del Ejemplo Preparativo 75.9 (323 mg) y el dimetoxiescuarato (426 mg) en MeOH (10 ml) y se agitaron durante el fin de semana. La reacción se concentró in vacuo y se purificó vía cromatografía flash en columna (MeOH/CH_{2}Cl_{2}, 1:20) para dar 407 mg de producto (57%; MH+=235,8).
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Ejemplo Preparativo 89
237 
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Se agregó hidrocloruro de amina (0,85 g, 5,1 mmol) por porciones a una solución de KH (0,459, 11,3 mmol) en THF (15 ml) a temperatura ambiente para dar una mezcla de reacción heterogénea. La mezcla se mantuvo estable hasta el día siguiente (12 horas) y se agregó Mel (0,32 ml, 5,1 mmol) gota a gota. La mezcla se agitó durante 6 horas luego de lo que la mezcla se vertió con cuidado en salmuera fría (125 ml). La mezcla se extrajo con Et_{2}O (3 x 25 ml) y las capas orgánicas se combinaron. La capa orgánica se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró, y concentró a presión reducida para dar un producto bruto como un aceite. Este material se utilizó bruto en el paso de acoplamiento sin purificación o caracterización adicional.
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Ejemplo Preparativo 89.1
238 
\vskip1.000000\baselineskip
Se agregó (R)2-amino-1-butanol (48 ml) gota a gota a una solución de KH (1,1 g) en THF (20 ml) a temperatura ambiente para dar una mezcla heterogénea. La mezcla se mantuvo estable hasta el día siguiente (18 horas) y se agregó Mel (1,59 ml) gota a gota. La mezcla se extrajo con éter, se secó con K_{2}CO_{3}, se filtró y concentró in vacuo para dar 1,75 g de un aceite.
\newpage
Ejemplo Preparativo 89.2
239
Se agregó (S)-2-amino-1-butanol (48 ml) gota a gota a una solución de KH (1,1 9) en THF (20 ml) a temperatura ambiente para dar una mezcla heterogénea. La mezcla se mantuvo estable hasta el día siguiente (18 horas) y se agregó Mel (1,59 ml) gota a gota. La mezcla se agitó durante 4 horas luego de lo que se agregó salmuera. Se extrajo con éter, se secó con K_{2}CO_{3}, se filtró y concentró in vacuo para dar 1,75 g de un aceite.
Ejemplo Preparativo 90
240
El análogo cis correspondiente se preparó en un modo similar utilizando el procedimiento descripto en el Ejemplo Preparativo 89. Este material también se utilizó sin purificación adicional.
Ejemplo Preparativo 91
241
El compuesto deseado se preparó de acuerdo a métodos previamente descriptos en J. Org. Chem. 1987, 52, 4437-4444.
Ejemplo Preparativo 92
242
El compuesto deseado se preparó de acuerdo a métodos previamente descriptos en Bull. Chem. Soc. Jpn. 1962, 35, 11-16.
Ejemplo Preparativo 93
243
La amina deseada se preparó a partir de la cetona correspondiente de acuerdo a métodos estándares previamente descriptos en a) Synthesis 1987, 998-1001, b) Synthesis 1996, 641-646 y c) J. Med. Chem. 1991, 34,2176-2186.
Ejemplo Preparativo 94
244
La amina deseada se preparó a partir de la cetona correspondiente de acuerdo a métodos estándares previamente descriptos en a) Synthesis 1987, 998-1001, b) Synthesis 1996, 641-646 y c) J. Med. Chem. 1991, 34,2176-2186.
Ejemplo Preparativo 95
245
Paso A
Se agregó hexametildisililazida de litio (34 ml, 1 M en THF) gota a gota a una solución en THF a -78ºC (20 ml) de isobutironitrilo (2,8 ml). Luego de 40 min, se agregó ciclopropilmetilbromuro (5 g) y la mezcla se calentó y se agitó a 25ºC hasta el día siguiente. Luego de refrigeración a 0ºC, se agregó HCl 1M (ac.) y la mezcla se extrajo con dietiléter, se secó sobre Na_{2}SO_{4} anhidro, se filtró y concentró in vacuo a 0ºC para dar el producto deseado (4,5 g).
Paso B
Se agregó metil litio (17 ml, 1,4 M en Et_{2}O) al producto del Paso A anterior (1,5 g) en Et_{2}O (anhidro) a 0ºC. La mezcla se agitó a 0-25ºC hasta el día siguiente, luego se diluyó con HCl 3M (ac.), se extrajo con CH_{2}Cl_{2}, se secó sobre Na_{2}SO_{4} anhidro, se filtró y concentró in vacuo a 0ºC y se utilizó directamente en el Paso C.
Paso C
Se agregó el producto del Paso B anterior a una suspensión de NaBH_{4} (1,4 g) en isopropanol (50 ml) a 0ºC, luego la mezcla se agitó a reflujo durante 8 horas y a temperatura ambiente durante 48 horas. Se agregó agua y la mezcla se agitó durante 30 min, luego se extrajo con dietil éter, se secó sobre Na_{2}SO_{4} anhidro, se filtró y concentró in vacuo. El residuo se diluyó con CH_{2}Cl_{2} y se extrajo con HCl 3M. La fase orgánica se descargó y la fase acuosa se alcalinizó con NaOH (ac.) y se extrajo con CH_{2}Cl_{2}. El secado sobre Na_{2}SO_{4} anhidro, filtrado, y concentración in vacuo dio el compuesto deseado (0,5 g).
Ejemplo Preparativo 96
246 
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Paso A
Se disolvió cloruro de 2-tiofencarbonilo (2,0 ml, 18,7 mmol) en 100 ml de diclorometano. Luego de la adición de diisopropiletilamina (4,1 ml, 23,4 mmol) y Boc-piperazina (3,66 g, 19,7 mmol), la mezcla se agitó durante 4 horas a temperatura ambiente. La mezcla resultante se colocó en agua (500 ml) y se acidificó con HCl 3N a pH -1. La extracción con diclorometano (2 x 100 ml) y el secado sobre sulfato de sodio dio un producto lo suficientemente puro que se utilizó en el próximo paso sin purificación adicional. ^{1}H RMN (300MHz, d_{6}-DMSO) 1,60 (s, 9 H), 3,29 (dd, 4 H), 3,69 (dd, 4 H), 7,23 (dd, 1H), 7,49(d, 1 H), 7,79 (d, 1H).
Paso B
Se disolvió el material bruto del Paso A en ácido trifluoroacético/diclorometano (75 ml, 4/1). Luego de agitación durante 2 horas, la mezcla de reacción se colocó en hidróxido de sodio 1N (400 ml). La extracción con diclorometano (2 x 100 ml) y el secado sobre sulfato de sodio dio un producto lo suficientemente puro que se utilizó en el Paso C sin purificación adicional. ^{1}H RMN (300MHz, d_{6}-DMSO) 2,81 (dd, 4H), 3,63 (dd, 4H), 7,21 (dd, 1H), 7,46 (d, 1H), 7,82 (d, 1H)
Paso C
Se disolvió el material bruto (3,0 g, 17,8 mmol) del Paso B en diclorometano (100 ml). Luego de la adición de diisopropiletilamina (18,7 ml, 107 mmol), ácido 3-nitrosalicílico (3,3 g, 150 mmol), y PyBrOP (10,4 g, 22,3 mmol), la mezcla resultante se agitó hasta el día siguiente a temperatura ambiente antes de colocarse en hidróxido de sodio 1 N (200 ml). La extracción con diclorometano (2 x 200 ml) eliminó todos los sub-productos de PyBrOP. La fase acuosa se acidificó con HCl 3N y luego se extrajo con diclorometano (3 x 100 ml). Las fases orgánicas combinadas de la extracción acídica se secaron sobre sulfato de sodio, se concentraron, y por último se purificaron mediante cromatografía en columna (dliclorometano/metanol = 10/1) para dar el producto deseado (2,31 g, 34% en 3 pasos). ^{1}H RMN (300MHz, d_{6}-DMSO) 3,30- 3,90 (m, 8 H), 7,10-8,20 (m, señales dobles debidas a los isómeros E/Z, 6H), 10,82 (s, 1 H).
Paso D
Se disolvió el compuesto nitro (2,5 g, 6,4 mmol) del Paso C en metanol (50 ml) y se agitó con Pd/C 10% bajo una atmósfera de gas de hidrógeno hasta el día siguiente. La mezcla de reacción se filtró a través de Celite y se lavó minuciosamente con metanol. Por último, se concentró el filtrado in vacuo y se purificó mediante cromatografía en columna (diclorometano/metanol = 10/1) para dar el producto deseado (1,78 g, 84%). ^{1}H RMN (300MHz, d_{6}-DMSO) 3,30-3,90 (m, 8H), 7,22(m, 2H), 7,55 (d, 1H), 7,71 (d, 1H), 7,88 (d, 1H), 8,15 (d, 1H), 10,85 (bs, 1H).
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Ejemplo Preparativo 97
247
Paso A
Se suspendió ácido picolínico (3,0 g, 24,3 mmol) en SOCl_{2} (15 ml). Luego de la adición de dimetilformamida (5 gotas), la mezcla de reacción se agitó durante 4 horas. La evaporación del solvente dio el cloruro de ácido correspondiente como una sal de HCl. Sin purificación adicional, se suspendió el sólido en 120 ml de diclorometano. Luego de la adición de disopropiletilamina (12,7 ml, 73 mmol) y Boc-piparazina (4,8 g, 25,5 mmol), la reacción se agitó hasta el día siguiente a temperatura ambiente. La mezcla resultante se colocó en agua (500 ml) y se extrajo con diclorometano (2 x 100 ml). El secado sobre sulfato de sodio dio un producto lo suficientemente puro que se utilizó en el Paso B sin purificación adicional. ^{1}H RMN (300MHz, d_{6}-DMSO) 1,63 (s, 9H), 3,21 (dd, 4H), 3,61 (dd, 4H), 7,57 (dd, 1H), 7,63 (d, 1H), 7,98 (dd, 1H), 8,70 (d, 1H).
\newpage
Paso B
Se disolvió el material bruto del Paso A en ácido trifluoroacético/diclorometano (75 ml, 4/1). Luego de agitación durante 2 días, la mezcla de reacción se colocó en hidróxido de sodio 1N (400 ml). La extracción con diclorometano (2 x 100 ml) y el secado sobre sulfato de sodio dio un producto lo suficientemente puro que se utilizó en el Paso C sin purificación adicional. ^{1}H RMN (300MHz, d_{6}-DMSO) 2,77 (dd, 2H), 2,83 (dd, 1H), 3,38 (dd, 2H), 3,64 (dd, 1H), 7,58 (dd, 1H), 7,62 (d, 1H), 8,00 (dd, 1H), 8,67 (d, 1H).
Paso C
Se disolvió el material bruto (1,35 g, 7,06 mmol) del Paso B en diclorometano (50 ml). Luego de la adición de diisopropiletilamina (3,7 ml, 21,2 mmol), ácido 3-nitrosalicílico (1,36 g, 7,41 mmol), y PyBrOP (3,62 g, 7,77 mmol), la mezcla resultante se agitó hasta el día siguiente a temperatura ambiente antes de colocarse en hidróxido de sodio 1 N (300 ml). La extracción con diclorometano (2 x 100 ml) eliminó todos los sub-productos de PyBrOP. La fase acuosa se acidificó con HCl 3N. El ajuste del pH con solución saturada de carbonato de sodio a casi neutro dio el compuesto deseado. Luego se extrajo la fase acuosa con diclorometano (3 x 100 ml). Las capas orgánicas combinadas de la extracción neutra se secaron sobre sulfato de sodio, se concentraron y por último se purificaron mediante cromatografía en columna (diclorometano/metanol = 20/1) para dar el producto deseado (1,35 g, 16% en 3 pasos). ^{1}H RMN (300MHz, d_{6}-DMSO) 3,30-3,95, (m, 8H), 7,22 (m, 1 H), 7,61(m, 1 H), 7,73 (d, 2H), 8,03 (m, 1H), 8,17 (m, 1H), 8,69 (m, 1H), 10,82 (s, 1H).
Paso D
Se disolvió el compuesto nitro (1,35 g, 3,79 mmol) del Paso C en metanol (60 ml) y se agitó con Pd/C 10% bajo una atmósfera de gas de hidrógeno hasta el día siguiente. La mezcla de reacción se filtró a través de Celite y se lavó minuciosamente con metanol. Por último, se concentró el filtrado in vacuo y se purificó mediante cromatografía en columna (diclorometano/metanol = 20/1) para dar el producto deseado (1,10 g, 89%). ^{1}H RMN (300MHz, d_{6}-DMSO) 3,50-3,85 (m, 8H), 6,47 (dd 1H), 6,74 (m, 2H), 7,59 (dd, 1H), 7,71 (d, 1H), 8,04 (dd, 1H), 8,68 (d, 1H).
Ejemplo Preparativo 98
248
Paso A
Se disolvió ácido 1-metil-2-pirrolcarboxílico (2,5 g, 20,0 mmol) en diclorometano (50 ml). Luego de la adición de PyBrOP (16,3 g, 35,0 mmol), diisopropiletilamina (14,0 ml, 73,0 mmol) y Boc-piparazina (5,5 g, 30,0 mmol), la reacción se agitó hasta el día siguiente a temperatura ambiente antes de colocarse en hidróxido de sodio 1 N (200 ml). La extracción con diclorometano (2 x 100 ml) eliminó todos los sub-productos de PyBrOP. La fase acuosa se acidificó con HCl 3N. El ajuste del pH con solución saturada de carbonato de sodio a casi neutro precipitó el compuesto deseado. Luego se extrajo la fase acuosa con diclorometano (3 x 100 ml). Las capas orgánicas combinadas de la extracción neutra se secaron sobre sulfato de sodio. La eliminación del solvente dio un producto lo suficientemente puro que se utilizó en el Paso B sin purificación adicional. ^{1}H RMN (300MHz, d_{6}-DMSO) 1,59 (s, 9H) 3,21 (dd, 4H), 3,61 (dd, 4H), 3,74 (s, 3H), 6,11 (dd, 1H), 6,33 (d, 1H), 7,01 (d,1H).
Paso B
Se disolvió el material bruto del Paso A en ácido trifluoroacético/diclorometano (75 ml, 4/1). Luego de agitación durante 3 horas, la mezcla de reacción se colocó en hidróxido de sodio 1N (400 ml). La extracción con diclorometano (2 x 100 ml) y el secado sobre sulfato de sodio dio un producto lo suficientemente puro que se utilizó en el Paso C sin purificación adicional. ^{1}H RMN (300MHz, d_{6}-DMSO) 2,79 (dd, 4H), 3,62 (dd, 4H), 3,76 (s, 3H), 6,11 (dd, 1H), 6,37 (d, 1H), 6,96 (d, 1H).
Paso C
Se disolvió el material bruto (3,15 g, 16,3 mmol) del Paso B en diclorometano (100 ml). Luego de la adición de diisopropiletilamina (8,5 g, 49,0 mmol), ácido 3-nitrosalicílico (3,13 g, 17,1 mmol) y PyBrOP (9,11 ml, 19,6 mmol), la mezcla resultante se agitó hasta el día siguiente a temperatura ambiente antes de colocarse en hidróxido de sodio 1 N (400 ml). La extracción con diclorometano (2 x 100 ml) eliminó todos los sub-productos de PyBrOP. Luego, la fase acuosa se acidificó cuidadosamente con HCl 3N hasta cambiar el color de la solución de anaranjado a amarillo y precipitó el compuesto deseado de la solución. Luego, se extrajo la fase acuosa con diclorometano (3 x 100 ml). Las capas orgánicas combinadas de la extracción acídica se secaron sobre sulfato de sodio y concentraron in vacuo para dar el producto deseado. ^{1}H RMN (300MHz, d_{6}-DMSO) 3,35-3,85 (m, 8H), 3,79 (s, 3H), 6,13 (dd, 1H), 6,45 (d, 1H), 7,01 (s, 1H), 7,22 (dd, 1H), 7,70 (d, 1H), 8,16 (d, 1H), 10,83 (s, 2H).
Paso D
Se disolvió el compuesto nitro del Paso C en metanol (60 ml) y se agitó con Pd/C 10% bajo una atmósfera de gas hidrógeno hasta el día siguiente. La mezcla de reacción se filtró a través de Celite y se lavó minuciosamente con metanol. Se concentró el filtrado in vacuo y se purificó mediante cromatografía en columna (diclorometano/metanol = 10/1) para dar el producto deseado (2,61 g, 40% en 4 pasos). ^{1}H RMN (300MHz, d_{6}-DMSO) 3,45-4,80 (m, 8H), 3,79 (s, 3H), 6,17 (dd, 1H),6,45 (m, 2H), 6,78 (m, 2H), 7,01 (d, 1H).
Ejemplo Preparativo 99
249
Paso A
Se calentaron hidrocloruro de 2-bromopiridina N-óxido (1,13 g, 5,37 mmol) y Boc-piperazina (1,50 g, 8,06 mmol) a 80ºC en piridiria (10 ml) hasta el día siguiente. La mezcla de reacción se colocó en agua (300 ml) y luego se extrajo con diclorometano (2 x 100 ml). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio, se concentraron, y por último se purificaron mediante cromatografía en columna (diclorometano/metanol = 10/1)para dar el producto deseado (500 mg, 33%).^{1}H RMN (300MHz, d_{6}-DMSO) 1,60 (s, 9H), 3,46 (dd, 4H), 3,78 (dd, 4H), 6,99 (m, 2H), 7,37 (dd, 1H), 8,33 (d, 1H).
Paso B
Se agitó el producto purificado (500 mg, 1,79 mmol) durante 30 min con HCl 4N/dioxano (1,5 ml). La evaporación del solvente dio la amina bruta (465 mg) como una sal de HCl múltiple que se utilizó en el Paso C sin purificación adicional. ^{1}H RMN (300MHz, d_{6}-DMSO) 3,38 (m, 4H), 4,81 (m, 4H), 7,34 (dd, 1H), 7,55 (d, 1H), 7,86 (dd, 1H), 8,55 (d, 1H).
Paso C
Se disolvió el material bruto (370 mg, 1,48 mmol) del Paso B en diclorometano (20 ml). Luego de la adición de diisopropiletilamina (2,6 mmol, 14,8 mmol), ácido 3-nitrosalicílico (406 mg, 2,22 mmol) y PyBrOP (1,21 ml, 2,59 mmol), la mezcla se agitó hasta el día siguiente a temperatura ambiente antes de colocarse en hidróxido de sodio 1 N (500 ml). La extracción con diclorometano (2 x 50 ml) eliminó todos los sub-productos de PyBrOP. Luego, la fase acuosa se acidificó cuidadosamente (pH \sim4-5) con HCl 3N y se extrajo con diclorometano (3 x 100 ml). Las capas orgánicas combinadas de la extracción acídica se secaron sobre sulfato de sodio y concentraron in vacuo y purificaron mediante cromatografía en columna (diclorometano/metanol = 10/1)para dar el producto deseado (330 mg, 65%).
Calculado para LCMS: 344,1, experimental: (M+1)^{+} 345,1.
Paso D
Se disolvió hidrosulfito de sodio (1,05 g) en agua (30 ml) para dar una solución 1,5N. La adición de dioxano (3,0 ml) fue seguida por una inyección de hidróxido de amonio concentrado (0,60 ml, da una concentración de 1,0N). Luego de la adición del compuesto nitro (100 mg, 0,29 mmol), la mezcla de reacción se agitó durante 0,5 horas. Luego, se eliminó el solvente y el residuo se suspendió en diclorometano/lmetanol (10/1). La filtración a través de Celite eliminó casi todas las sales. La purificación final mediante cromatografía en columna (diclorometano/lmetanol = 5/1) dio el producto deseado (68 mg, 75%).
Calculado para LCMS: 314,14, experimental: (M+1)^{+} 315,1.
Ejemplo Preparativo 100
250
Paso A
Se disolvió hidrocloruro de 4-bromopiridina (3,0 g, 15,4 mmol) en agua (15 ml). Luego de la adición de N-bencilpiperazina (14,8 ml, 850 mmol) y sulfato de cobre 500 mg, la mezcla de reacción se calentó hasta el día siguiente a 140ºC. El producto resultante se extrajo con éter (5 x 75 ml) se secó sobre sulfato de sodio y concentró. La purificación final mediante cromatografía en columna (diclorometano/lmetanol/NH_{4}OH = 10/1/0,1) dio el producto deseado (2,16 g, 55%). ^{1}H RMN (300MHz, d_{6}-DMSO) 2,68 (dd, 4H), 3,45 (dd, 4H), 6,76 (d 2H), 7,40 (m, 5H), 8,38 (d, 2H).
Paso B
Se suspendió la bencilamina (2,16 g, 8,54 mmol) del Paso A, formiato de amonio (2,71 g, 43,0 mmol) y Pd(C) (10%, 1,0 g) en metanol (50 ml) y se calentó a reflujo durante 3 horas. Se filtró el paladio y el filtrado se concentró. El producto suficientemente puro se utilizó en el Paso C sin purificación adicional. ^{1}H RMN (300MHz, d_{6}-DMSO) 2,48 (bs, 1H), 3,13 (dd, 4H), 3,41 (dd, 4H), 7,78 (d, 2H), 8,39 (d, 2H).
Paso C
Se disolvió el material bruto (1,15 g, 7,06 mmol) del Paso B en diclorometano (50 ml). Luego de la adición de diisopropiletilamina (4,7 mmol, 42,4 mmol), ácido 3-nitrosalicílico (1,94 g, 10,6 mmol) y PyBrOP (5,78 ml, 12,3 mmol), la mezcla resultante se agitó hasta el día siguiente a temperatura ambiente antes de colocarse en hidróxido de sodio 1 N (300 ml). La extracción con diclorometano (2 x 100 ml) eliminó todos los productos de PyBrOP. Luego, la fase acuosa se acidificó cuidadosamente (pH \sim5-6) con HCl 3N y se extrajo con diclorometano (3 x 100 ml). Las capas orgánicas combinadas de la extracción neutra se secaron sobre sulfato de sodio y concentraron in vacuo y por último se purificaron mediante cromatografía en columna (diclorometano/metanol/NH_{4}OH = 10/1)para dar el producto deseado (850 mg, 37% en dos pasos).
Paso D
Se disolvió el compuesto nitro (850 mg, 2,59 mmol) del Paso C en metanol (40 ml) y se agitó con Pd/C 10% bajo una atmósfera de gas de hidrógeno hasta el día siguiente. La mezcla de reacción se filtró a través de Celite y se lavó minuciosamente con metanol. Por último, se concentró el filtrado in vacuo y se purificó mediante cromatografía en columna (diclorometano/metanol/NH_{4}OH = 10/1) para dar el producto deseado (650 g, 84%). ^{1}H RMN (300MHz, d_{6}-DMSO) 3,40-3,75 (bm, 8H), 6,49 (dd, 1H), 6,76 (m, 2H), 6,93 (d, 2H), 8,28 (d, 2H).
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Ejemplo Preparativo 101
251
Paso 1
Se combinaron N,N'-dibencil-etan-1,2-diamina (20 ml, 0,0813 mol), trietilamina (22,66 ml, 0,1628 mol) y benceno (100 ml) en un balón. Se agregó gota a gota una solución de éster etílico del ácido 2,3-dibromo-propiónico (11,82 ml, 0,0813 mol) en benceno (50 ml). La solución se calentó a reflujo hasta el día siguiente y se monitoreó mediante TLC (acetato de etilo 20%/hexano). La reacción se enfrió a temperatura ambiente, luego se filtró y lavó con benceno. El filtrado se concentró, luego se purificó mediante cromatografía en columna (acetato de etilo 15%/hexano). El producto se aisló como un aceite (25,42 g, 0,0752 mol, 92%). MS: calculado: 338,20, experimental: 339,2. ^{1}H RMN (300MHz, CDCl_{3}) 1,23 (t, 3H), 2,48 (m, 3H), 2,62 (m, 1H), 2,73 (m, 1H), 3,07 (m, 1H), 3,30 (m, 1H), 3,42 (d, 1 H), 3,56 (m, 2H), 3,91 (d, 1H), 4,17 (m, 2H), 7,27 (m, 10 H).
Paso 2
Se combinaron en un vaso agitador Parr, el éster (25,43 g, 0,075 mol) y metanol (125 ml). El vaso se purgó con argón y se agregó catalizador de paladio (5% sobre carbono, 2,5 g). El sistema se agitó bajo una atmósfera de hidrógeno hasta el día siguiente. Se indicó mediante TLC (acetato de etilo 20%/hexano) que la reacción estaba completa. La mezcla de reacción se filtró a través de un lecho de Celite y se lavó con metanol. El filtrado se concentró y el producto se aisló como un sólido (11,7 g, 0,074 mol, 98%).
MS: calculado: 158,11, experimental:159,2 ^{1}H RMN (300MHz, CDCl_{3}) 1,27 (t, 3H), 2,70 (m, 4H), 2,96 (m, 1H), 3,13 (dd, 1H), 3,43(dd, 1H), 4,18 (m, 2H).
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Ejemplo Preparativo 102
252
Se combinaron éster etílico del ácido piperazin-2-carboxílico (3,11 g, 0,0197 mol), diisopropiletilamina (5,15 ml, 0,0296 mol) y cloruro de metileno (200 ml) en un balón. Mientras se agitaban a temperatura ambiente, se agregó gota a gota una solución de cloruro de N,N-dimetilcarbamoilo (1,61 ml, 0,0197 mol) en cloruro de metileno (20 ml). La reacción se agitó durante una hora. Luego de este tiempo la reacción se concentró y se continuó en el próximo paso sin purificación adicional. (rendimiento 99%).
MS: calculado: 229,14, experimental :230,1.
^{1}H RMN (300MHz, CDCl_{3}) 1,30 (t, 3H), 2,85 (s, 6H), 3,10 (m, 3H), 3,31 (m, 2H), 3,60 (m, 2H), 4,21 (q, 2H).
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Ejemplo Preparativo 103-104
Siguiendo el procedimiento descripto para el Ejemplo 102, se prepararon los productos enumerados en la Tabla a continuación utilizando el cloruro comercialmente disponible mostrado y éster etílico del ácido piperazin-2-carboxílico del Ejemplo Preparativo 101.
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253 
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Ejemplo Preparativo 105
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254 
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Paso 1
Se combinaron ácido 3-nitrosalicílico (3,61 g, 0,0197 g), DCC (2,03 g, 0,0099 mol) y acetato de etilo (130 ml) en un balón y se agitaron durante 15 min. Se agregó éster etílico del ácido 4-dimetilcarbamoil-piperazin-2-carboxílico (4,51 g, 0,0197 g), y la reacción se agitó durante 72 horas. La mezcla de reacción se concentró y luego se disolvió en diclorometano. La fase orgánica se lavó una vez con hidróxido de sodio 0,1 N. La fase acuosa se retro-extrajo una vez con diclorometano. La fase acuosa se acidificó y se lavó tres veces con acetato de etilo. La fase acuosa se concentró y purificó mediante cromatografía en columna (metanol 5%/DCM).
MS: calculado: 394,15, experimental: 395,0.
^{1}H RMN (300MHz, CDCl_{3}) 1,32 (t, 3H), 2,86 (m, 7H), 3,15 (m, 1H), 3,51 (m, 4H), 4,24 (m, 3H), 7,15 (m,1H), 7,66 (m, 1H), 8,20 (m, 1H), 10,86 (bs, 1H).
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Paso 2
Se combinaron éster etílico del ácido 4-dimetilcarbamoil-1-(2-hidroxi-3-nitro-benzoil)-piperazin-2-carboxílico (0,80 g, 0,002 mol) y metanol (50 ml) en un balón. El sistema se purgó con argón. Se agregó a la solución paladio 5% sobre carbono (\sim100 mg). El balón se purgó con hidrógeno y se agitó hasta el día siguiente. La reacción se filtró a través de un lecho de celite y se lavó con metanol. El material se concentró y luego se purificó mediante cromatografía en columna (metanol 6%/DCM). Producto aislado (0,74 g, 0,002 mol, 100%).
MS: calculado: 364,17, experimental: 365,1.
^{1}H RMN (300MHz, CDCl_{3}) 1,27 (t, 3H), 2,85 (m, 8H), 3,18 (1H), 3,45 (m, 3H), 4,19 (m, 3H), 3,90 (m, 3H).
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Paso 3
Se suspendió éster etílico del ácido 1-(3-amino-2-hidroxi-benzoil)-4-dimetilcarbamoil-piperazin-2-carboxílico
(0,74 g, 0,002 mol) en una solución de dioxano (10 ml) y agua (10 ml). Se agregó hidróxido de litio (0,26 g, 0,0061 mol) y la mezcla se agitó durante dos horas. La solución se acidificó a pH=6 con HCl 3N y luego se extrajo con butanol. Los extractos se combinaron, se secaron sobre sulfato de sodio y concentraron.
MS: calculado: 336,14, experimental: 337,1.
^{1}H RMN (300MHz, CDCl_{3}) 2,86 (m, 7H), 3,23 (m, 3H), 3,54 (m, SH), 6,92 (m, 2H), 7,23 (m, 1H).
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Ejemplo Preparativo 106-107
Siguiendo el procedimiento descripto en el Ejemplo 105, se prepararon los productos enumerados en la Tabla a continuación utilizando la amina del Ejemplo Preparativo indicada y ácido 3-nitrosalacílico.
255 
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Ejemplo Preparativo 108
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257 
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Se disolvió ácido 3-Nitrosalicílico (1,0 g, 5,5 mmol) en acetato de etilo (20 ml). Se agregó 1,3-diciclohexilcarbodiimida (0,568 g, 2,0 mmol) y la mezcla se agitó durante aproximadamente 10 minutos y se enfrió a 0ºC. Durante este tiempo se formó un precipitado. Se agregó azetidina (0,39 ml, 5,8 mmol) y la reacción se agitó hasta el día siguiente y se dejó calentar a temperatura ambiente. Luego de este tiempo la reacción se enfrió a 0ºC y se filtró. El sólido recolectado se lavó con acetato de etilo frío. El filtrado se concentró y purificó mediante cromatografía en columna (EtOAc/HEX 80%) para dar el producto (476 mg, 39,0%).
^{1}H RMN (300MHz, CDCl_{3}) \delta 2,40 (m, 2H), 4,38 (m, 4H), 6,97 (m, 1H), 7,62 (d, 1H), 12,88 (m, 1H) ppm.
\newpage
Paso B
258
Se disolvió el compuesto nitro (0,48 g, 2,1 mmol) del Ejemplo Preparativo 32 Paso A en metanol (25 ml) y se agitó con Pd/C 10% bajo una atmósfera de gas de hidrógeno hasta el día siguiente. La mezcla de reacción se filtró a través de Celite, se concentró el filtrado in vacuo para dar el producto (344 mg, 90%). ^{1}H RMN (300MHz, CDCl_{3}) \delta 2,52 (m, 2H), 4,57 (bs, 4H), 6,75 (m, 1H), 6,90 (m, 2H), 12,71 (bs, 1H) ppm.
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Ejemplo Preparativo 109
259
En esencialmente el mismo modo descripto en el Ejemplo Preparativo 108 anterior, se obtuvo el producto morfolino-amina.
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Ejemplo Preparativo 110
260
Se disolvió piperazina (4,9 g, 0,057 mol) en diclorometano (100 ml). Se agregó gota a gota cloruro de N,N'-dimetilcarbamoilo (1,0 ml, 0,011 mol) a la solución a temperatura ambiente. La reacción se agitó durante 1 hora. Luego de este tiempo se agregó hidróxido de potasio 1 N (200 ml). Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo tres veces con diclorometano. Las fracciones orgánicas se combinaron y secaron sobre sulfato de sodio. La filtración y concentración dio el producto, sin purificación adicional, como un aceite (1,16 g, 13%).
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300MHz) 1,95 (s, 1H), 2,83 (s, 1H), 2,86 (m,4H), 3,20 (m, 4H), MS: calculado: 157,12, experimental: 158,1.
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Ejemplo Preparativo 111
261
Se disolvió piperazina (4,9 g, 0,057 mol) en HCl 1N (100 ml). Se agregó gota a gota una solución de cloruro de fenilsulfonilo (1,45 ml, 0,011 mol) en acetonitrilo (25 ml) a la solución a temperatura ambiente. La reacción se agitó durante 30 minutos. Luego de este tiempo la reacción se extrajo dos veces con acetato de etilo. Luego, la solución se hizo básica con hidróxido de potasio 1 N y se extrajo tres veces con diclorometano. Las fracciones de diclorometano se combinaron y secaron sobre sulfato de magnesio. La filtración y concentración dio el producto, sin purificación adicional, como un sólido (1,22 g, 9,4%).
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300MHz) 2,94 (m, 8H), 7,56 (m, 3H), 7,76 (m, 2H).
MS: calculado: 226,06, experimental: 227,1.
\newpage
Ejemplo Preparativo 112
262
Se disolvió piperazina (4,9 g, 0,057 mol) en diclorometano (100 ml). Se agregó gota a gota cloruro de metansulfonilo (0,85 ml, 0,011 mol) a la solución a temperatura ambiente. La reacción se agitó durante 30 minutos. Luego de este tiempo se agregó hidróxido de potasio 1 N (200 ml). Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo tres veces con diclorometano. Las fracciones orgánicas se combinaron y secaron sobre sulfato de sodio. La filtración y concentración dio el producto, sin purificación adicional, como un sólido (1,07 g, 11%).
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300MHz) 1,75 (s, 1H), 2,78 (s, 3H), 2,97 (m, 4H), 3,20 (m, 4H). MS: calculado: 164,06, experimental: 165,1.
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Ejemplo Preparativo 113
263
Paso A
Se disolvió Boc-piperazina (3,0 g, 0,0161 mol) en diclorometano (100 ml). Se agregó propilisocianato (151 ml, 0,0161 mol) a la solución a temperatura ambiente. La reacción se agitó hasta el día siguiente. Luego de este tiempo la reacción se diluyó con hidróxido de potasio 1N (200 ml) y se extrajo seis veces con diclorometano. Las fracciones orgánicas se combinaron y secaron sobre sulfato de sodio. La filtración y concentración dio el producto como un sólido.
Paso B
Se disolvió el producto del Paso A anterior en una solución 30% de ácido trifluoroacético/diclorometano y se agitó hasta el día siguiente. Luego de este tiempo se agregó a la reacción una solución de hidróxido de potasio 1N (200 ml). La capa acuosa se extrajo un total de seis veces con diclorometano. Las fracciones orgánicas se combinaron y secaron sobre sulfato de sodio. La filtración y concentración dio el producto (1,37 g, 50%).
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300MHz) 0,92 (t, 3H), 1,52 (m, 2H), 2,89 (m, 4H), 3,01 (s, 1H), 3,18 (m, 2H), 3,37 (m, 4H), 4,61 (bs, 1H).
MS: calculado: 171,14, experimental: 172,0.
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Ejemplo Preparativo 114
264
Se disolvió piperazina (4,9 g, 0,0569 mol) en HCl 1N (70 ml). Se agregó gota a gota una solución de fenilcloroformiato (1,43 ml, 0,0114 mol) en acetonitrilo (25 ml) a la solución a temperatura ambiente. La reacción se agitó durante 30 minutos. Luego de este tiempo la reacción se extrajo dos veces con acetato de etilo. Luego, la solución se hizo básica con hidróxido de potasio 1 N y se extrajo tres veces con diclorometano. Las fracciones de diclorometano se combinaron y secaron sobre sulfato de magnesio. La filtración y concentración dio el producto, sin purificación adicional, como un sólido (2,12 g, 18%).
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300MHz) 1,78 (s, 1H), 2,91 (m, 4H), 3,59 (m, 4H), 7,11 (2H), 7,19 (m, 1 H), 7,36 (m, 2H).
MS: calculado: 206,24, experimental: 207,1.
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Ejemplo Preparativo 115-117
Siguiendo el procedimiento descripto para el Ejemplo 112, se prepararon los productos enumerados en la Tabla a continuación utilizando el cloroformiato comercialmente disponible mostrado y piperazina.
265 
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Ejemplo Preparativo 118
266
Paso A
Se disolvió Boc-piperazina(3,01 g, 0,0161 mol) en diclorometano (100 ml) junto con diisopropiletilamina (5,61 ml, 0,0322 mol). Se agregó gota a gota cloruro de benzoilo (1,87 ml, 0,0161 mol) a la solución a temperatura ambiente. La reacción se agitó durante varias horas. Luego de este tiempo la reacción se concentró y el producto se purificó mediante cromatografía en columna (MeOH 10%/DCM). Se aisló un producto protegido por Boc como sólido
(5,21 g).
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300MHz) 1,47 (s, 9H), 3,45 (m, 8H), 7,41 (m, 5H).
MS: calculado: 290,16, experimental: 290,8.
Paso B
Se disolvió el producto del Paso A anterior en una solución 50% de ácido trifluoroacético/diclorometano y se agitó hasta el día siguiente. Luego de este tiempo la reacción se diluyó con hidróxido de potasio 1N (200 ml) y se separó la capa orgánica. Luego la fase acuosa se extrajo un total de seis veces con diclorometano. Las fracciones orgánicas se combinaron y secaron sobre sulfato de magnesio. La filtración y concentración dio el producto (2,93 g).
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300MHz) 1,92 (s, 1 H), 2,87 (m, 4H), 3,52 (m, 4H), 7,39 (s, 5H),
MS: calculado: 190,11, experimental:191,1.
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Ejemplo Preparativo 119
267
Paso A
Se disolvió Boc-piperazina(3,0 g, 0,0161 mol) en diclorometano (100 ml) junto con diisopropiletilamina (3,1 ml, 0,0177 mol). Se agregó gota a gota cloruro de N,N'-dimetilsulfamoilo (1,73 ml, 0,0161 mol) a la solución a temperatura ambiente. La reacción se agitó durante varias horas. Luego de este tiempo la reacción se diluyó con agua (100 ml). Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo un total de seis veces con diclorometano. Las fracciones orgánicas se combinaron y secaron sobre sulfato de magnesio. La filtración y concentración dio el producto, sin purificación adicional, como un sólido (4,53 g).
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300MHz) 1,47 (s, 9H), 2,84 (s, 6H), 3,21 (m, 4H), 3,48 (m, 4H).
MS: calculado: 293,14, experimental: 194,1 (M-Boc)^{+}.
Paso B
Se disolvió el producto del Paso A anterior en una solución 30% de ácido trifluoroacético/diclorometano y se agitó hasta el día siguiente. Luego de este tiempo la reacción se diluyó con agua y se utilizó hidróxido de potasio 1N para hacer la capa acuosa ligeramente básica. La capa acuosa se extrajo un total de siete veces con diclorometano. Las fracciones orgánicas se combinaron y secaron sobre sulfato de sodio. La filtración y concentración dio el producto (2,96 g).
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300MHz) 2,03 (s, 1H), 2,83 (s, 6H), 2,92 (m,4H), 3,23 (m, 4H).
MS: calculado: 193,09, experimental: 194,1.
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Ejemplo Preparativo 120
Paso A
268 
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En esencialmente el mismo modo descripto en el Ejemplo Preparativo 105, Paso 1, pero utilizando ácido 3-nitrobenzóico en lugar de ácido 3-nitrosalicílico, se preparó el producto méster etílico.
Paso B
Se disolvió el éster metílico (1,79 g, 6,1 mmol) del Paso A anterior en dioxano/agua (20 ml/5 ml) a temperatura ambiente. Se agregó hidróxido de litio (0,258 g, 6,2 mmol) a la solución. Luego de unas horas se agregó más hidróxido de litio (0,128 g, 3,0 mmol) y la reacción se agitó durante 1 hora. Luego de este tiempo la reacción se concentró y se tomó en agua. La solución se extrajo dos veces con éter. Luego la fase acuosa se acidificó y se extrajo tres veces con acetato de etilo. Luego las fracciones orgánicas se secaron sobre sulfato de sodio, se secaron y concentraron. El producto se aisló mediante cromatografía en columna (EtOAc 95%/Hex, HOAc 0,05%) para dar el producto (1,66 g, 98%).
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300MHz) 1,49 (m, 2H), 1,68 (m, 1H), 1,82 (m, 2H), 2,44 (m, 1H), 3,32 (m, 1H), 3,58 (m, 1H), 5,57 (m, 1H), 7,65 (m, 1H), 7,80 (m, 1H), 8,32 (m, 2H), 10,04 (bs, 1Hppm).
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Paso C
269
Se disolvió el compuesto nitro en un exceso de metanol (20 ml) y se cubrió mediante un manto de argón. Se agregó paladio 5% sobre carbono (catalítica) y se adjuntó un globo de hidrógeno al balón. La atmósfera del sistema se purgó al vacío y se reemplazó con hidrógeno. Este paso se repitió en total 3 veces. Luego, la reacción se agitó bajo hidrógeno hasta el día siguiente. Luego de este tiempo se eliminó el globo y la solución se filtró a través de celite seguido de numerosos enjuagues con metanol. El filtrado se concentró y secó bajo línea de aspiración para dar el producto anilina deseado (1,33 g, 90%).
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300MHz) 1,40 (m, 2H), 1,50 (m, 1H), 1,68 (m, 2H), 2,33 (m, 1 H), 3,18 (m, 1H), 3,62 (m, 1H), 5,39 (m, 1H), 6,12 (bs, 2H), 6,75 (m, 2H), 7,12 (m, 1H)ppm.
Espectro de Masa, calculado: 248, experimental: 249,1 (M+1)^{+}.
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Ejemplos Preparativos 121-123
Siguiendo el procedimiento descripto en el Ejemplo Preparativo 120, pero utilizando la amina comercialmente disponible y ácido benzóico indicados, se obtuvieron los productos intermediarios de la Tabla a continuación.
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270 
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Ejemplo Preparativo 124
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271 
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Paso A
Se combinaron ácido 3-nitrosalicílico (500 mg, 2,7 mmol), 1,3-diciclohexilcarbodiimida (DCC) (563 mg) y acetato de etilo (10 ml) y se agitaron durante 10 min. Se agregó (R)-(-)-2-pirrolidinmetanol (0,27 ml) y la suspensión resultante se agitó a temperatura ambiente hasta el día siguiente. El sólido se filtró y el filtrado se concentró y purificó directamente o se lavó con NaOH 1N. La fase acuosa se acidificó y extrajo con EtOAc. La fase orgánica resultante se secó sobre MgSO_{4} anhidro, se filtró y concentró in vacuo. La purificación del residuo mediante cromatografía sobre placa preparativa (gel de sílice, MeOH 5%/CH_{2}Cl_{2} saturado con AcOH) dio el compuesto deseado (338 mg, 46%, MH^{+} = 267).
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Paso B
Se agitó el producto del Paso A anterior con Pd/C 10% bajo una atmósfera de gas de hidrógeno hasta el día siguiente. La mezcla de reacción se filtró a través de celite. El filtrado se concentró in vacuo, y el residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, MeOH 4%/CH_{2}Cl_{2} saturado con NH_{4}OH) para dar el producto (129 mg, 43%, MH+=237).
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(Tabla pasa a página siguiente)
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Ejemplos Preparativos 125-145
Siguiendo el procedimiento descripto en el Ejemplo Preparativo 124, pero utilizando la amina comercialmente disponible o la amina del Ejemplo Preparativo indicada y ácido 3-nitrosalicílico, se obtuvieron los productos de la Tabla a continuación.
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272
273
274 
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Ejemplo Preparativo 146
275
Paso A
Se agregó PhMgBr gota a gota (3,5 ml, 3,0 en THF) diluido en THF (5 ml) durante 20 minutos a una solución de tosilaziridina [J. Am. Chem. Soc. 1998, 120,6344-6845) (0,5 g, 12,1 mmol) y Cu(acac)_{2} (55 mg, 0,21 mmol) en THF (5 ml) a 0ºC. La solución resultante se dejó calentar en forma gradual a t.a. y se agitó durante 12 horas. Se agregó NH_{4}Cl sat. ac. (5 ml), y la mezcla se extrajo con Et_{2}O (3 x 15 ml). Las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera (1 x 10 ml), se secaron (MgSO_{4}) y concentraron a presión reducida. Se purificó el residuo bruto mediante TCL preparativa eluyendo con hexano/EtoAc (4:1) para dar 0,57 g (rendimiento 86%) de un sólido. La tosilamina purificada se trasladó directamente al próximo paso.
Paso B
Se agregó sodio (0,40 g, 17,4 mmol) a una solución de tosilamina (0,55 g, 1,75 mmol) en NH_{3} (20 ml) a -78ºC. La solución resultante se agitó a -78ºC durante 2 horas luego de lo que la mezcla se trató con NH_{4}Cl sólido y se dejó calentar a t.a. Luego de la ebullición de NH_{3}, la mezcla se repartió entre agua (10 ml) y CH_{2}Cl_{2} (10 ml). Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (2 x 10 ml). Las capas orgánicas se combinaron, se secaron (NaSO_{4}), y concentraron a presión reducida a un volumen de -20 ml. Se agregó HCl 4N endioxano (5 ml) y la mezcla se agitó durante 5 min. La mezcla se concentró a presión reducida y el residuo bruto resultante se recristalizó a partir de EtOH/Et_{2}O para dar 0,30 g (rendimiento 87%) de un sólido.
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Ejemplos Preparativos 147-156.10
Siguiendo el procedimiento expuesto en el Ejemplo Preparativo 146 pero utilizando las tosilaziridinas y reactivos de Grignard necesarios enumerados en la Tabla a continuación, se obtuvieron los siguientes productos racémicos de hidrocloruro de amina.
276
277 
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Ejemplo Preparativo 156.11
278
Paso A
Se agregó trietilamina (120 ul), ácido R-mandélico (164 mg), DCC (213 mg) y DMAP (8,8 mg) a una solución de la amina (118 mg) del Ejemplo Preparativo 148 en CH_{2}Cl_{2} (10 ml) y se dejó agitar durante 40 horas. La mezcla se diluyó con CH_{2}Cl_{2} y se lavó con cloruro de amonio saturado, se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró, y concentró in vacuo. El material bruto se purificó mediante cromatografía en placa preparativa (Hex/EtOAc 4:1) para dar ambos isómeros (A, 86 mg, 45%) (B, 90 mg, 48%).
Paso B
Se agregó H_{2}O 6M (5 ml) al isómero B (90 mg) anterior en dioxano (5 ml). La reacción se calentó a 80ºC durante el fin de semana. Se agregó NaOH 2M para alcalinizar la reacción y se extrajo con éter. La capa de éter se lavó con salmuera, se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró, y concentró in vacuo. El residuo se agitó en HCl 4N en dioxano durante 30 min, se concentró in vacuo y recristalizó en EtOH/éter para dar 55 mg de producto (98%).
Paso C
Se hizo reaccionar el isómero A (86 mg) siguiendo el procedimiento expuesto en el Paso B anterior para dar la sal de amina.
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Ejemplo Preparativo 156.12
279
Se redujo el nitro compuesto anterior siguiendo el Ejemplo Preparativo 2, Paso B.
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Ejemplo Preparativo 156.13
280
Se agregó TEA (2,91 ml) a una solución de 1,2-fenilendiama (1,5 g) en CH_{2}Cl_{2} (30 ml) a 0ºC, seguido de la adición gota a gota de MeSO_{2}Cl (1,07 ml). La mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente y agitar hasta el día siguiente. Se agregó HCl 1M y las capas se separaron. La capa acuosa se ajustó a pH = 11 con NaOH sólido, se extrajo con CH_{2}Cl_{2}. Luego, la capa acuosa alcalinizada se neutralizó utilizando HCl 3N y se extrajo con CH_{2}Cl_{2}, se secó con Na_{2}SO_{4}, se filtró, y concentró in vacuo para dar 1,8 g de producto (71%).
Ejemplo Preparativo 156.14
281
El compuesto anterior se preparó utilizando el procedimiento expuesto en el Ejemplo Preparativo 156.13, pero utilizando PhSO_{2}Cl.
Ejemplo Preparativo 156.15
282
Se redujo el compuesto nitro siguiendo un procedimiento similar al del Ejemplo Preparativo 2, Paso B.
Ejemplo Preparativo 156.16
283
Paso A
Se hizo reaccionar el ácido conocido anterior (410 mg) (J. Med. Chem. 1996; 34, 4654) siguiendo el procedimiento expuesto en el Ejemplo Preparativo 2, Paso A para dar 380 mg de un aceite (80%).
Paso B
Se hizo reaccionar la amida anterior (200 mg) siguiendo el procedimiento expuesto en el Ejemplo Preparativo 2, Paso B para dar 170 mg de un aceite (100%).
Ejemplo Preparativo 156.17
284
Paso A
Se agregó hidrocloruro de hidroxilamina (214 mg) a una solución de cetona (500 mg) en EtOH/agua (3:1, 4 ml) a temperatura ambiente, seguido de NaOH para dar una mezcla heterogénea. La reacción no estaba completa, entonces se agregó otro equivalente de hidrocloruro de hidroxilamina y se calentó a reflujo hasta el día siguiente. La reacción se enfrió a 0ºC y se trató con HCl 3N y se extrajo con CH_{2}Cl_{2}, se lavó con salmuera, se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró, y concentró in vacuo para dar 500 mg de producto (92%).
Paso B
Se agregó LiAIH_{4} (266 mg) por porciones a una solución de oxima (500 mg) en THF (5 ml) a 0ºC. La solución heterogénea se agitó a temperatura ambiente durante 14 horas y luego se calentó a reflujo durante 8 horas. La solución se enfrió a 0ºC y se agregaron la reacción agua, NaOH 2M, agua y éter. La mezcla se filtró a través de un lecho de celite. El filtrado se trató con HCl 3N. La capa acuosa se enfrió a 0ºC, se alcalinizó con perlas de NaOH y se extrajo con éter. La capa de éter se secó sobre MgSO_{4}, se filtró, y concentró in vacuo para dar el producto (143 mg, 69%).
Ejemplo Preparativo 156.18
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285 
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Paso A
Se trató con DMF (0,9 ml) y cloruro de oxalilo (21 ml) ácido metoxiacético (14 ml) en CH_{2}Cl_{2} (120 ml)refrigerado en un baño de hielo-agua. Luego de la agitación a TA hasta el día siguiente, la mezcla se concentró in vacuo y se redisolvió en CH_{2}Cl_{2} (120 ml). Se agregó. N-metil-N-metoxilamina (20 g) y la mezcla se agitó a TA hasta el día siguiente. La filtración y concentración in vacuo dio la amina deseada (21 g, 89%).
Paso B
Se agregó una solución de 2-tienilitio (1M en THF, 2,15 ml) a una solución de la amina anterior (260 mg) en THF (5 ml) a -78ºC. La solución se agitó durante 2 horas a -78ºC y se calentó a -20ºC durante 2 horas adicionales. La reacción se desactivó con cloruro de amonio saturado y se extrajo con CH_{2}Cl_{2}, se lavó con salmuera, se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró, y concentró in vacuo para dar 250 mg de producto (82%).
Paso C
Se hizo reaccionar la cetona anterior (250 mg) vía el procedimiento expuesto en el Ejemplo Preparativo 156.17 Pasos A y 8 para dar 176 mg de la amina (79%).
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Ejemplo Preparativo 156.19
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286 
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Paso A
Se agregó n-BuLi (2,5M en hexano, 5 ml) a una solución de 3-clorotiofeno (1,16 ml) en éter (20 ml) a -10ºC. Luego la solución se agitó a -10ºC durante 20 min, se agregó gota a gota propionaldehído (0,82 ml) en éter (20 ml) y se dejó calentar lentamente a temperatura ambiente. La reacción se desactivó con cloruro de amonio saturado y se extrajo con CH_{2}Cl_{2}, se lavó con salmuera, se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró, y concentró in vacuo para dar 1,37 mg de producto (62%).
Paso B
Se hizo reaccionar el alcohol del Paso A anterior vía los procedimientos expuestos en el Ejemplo Preparativo 75.75, Pasos B y C para dar la amina.
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Ejemplo Preparativo 156.20
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287 
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Paso A
Se agregó gota a gota 2-bromotiofeno (1,45 ml) en THF durante 20 minutos a una solución de metal de magnesio (360 mg) en THF (15 m) a 0ºC. La solución se calentó a temperatura ambiente durante 3 horas, volvió a enfriarse a 0ºC luego de lo que se agregó gota a gota vía una jeringa una solución de ciclopropilacetonitrilo (1 g) en éter (30 ml) y se dejó calentar a temperatura ambiente y agitar hasta el día siguiente. Se agregó HCl 3M y se lavó con CH_{2}Cl_{2}. La capa acuosa se alcalinizó con perlas de NaOH y se extrajo con éter, se secó con Na_{2}SO_{4}, se filtró y concentró in vacuo para dar 625 mg de producto (68%).
Paso B
Se hizo reaccionar la cetona anterior vía el procedimiento expuesto en el Ejemplo Preparativo 156.17 Paso A para dar la oxima.
Paso C
Se hizo reaccionar la oxima anterior vía el procedimiento expuesto en el Ejemplo Preparativo 156.17 Paso B para dar la amina.
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Ejemplo Preparativo 156.21
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288 
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Paso A
Se agregó piridina seca (1,35 g) a una solución de CH_{3}ONHCH_{3}.HCl (780 mg) y cloruro ácido (1 g) en CH_{2}Cl_{2} a 0ºC para dar una mezcla heterogénea. La solución se calentó a temperatura ambiente y se agitó hasta el día siguiente. Se agregó HCl 1M a la reacción y la capa orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó con Na_{2}SO_{4}, se filtró, y concentró in vacuo para dar 1 g de producto (85%).
Paso B
Se agregó t-Buli (1,7 en pentano, 9 ml) gota a gota a una solución de Etl (614 ul) en éter (5 ml) a -78ºC. La mezcla se calentó a temperatura ambiente durante 1 hora, se enfrió a -78ºC donde se agregó la amida (1 g) del Paso A en THF (4 ml) y se dejó calendar a 0ºC durante 2 horas. Se agregó HCl 1 M a la reacción y se extrajo con CH_{2}Cl_{2}, se lavó con salmuera, se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró, y concentró in vacuo para dar 500 mg de producto (63%).
Paso C
Se agregó borohidruro de sodio por porciones (363 mg) a una solución de cetona (800 mg) en THF/agua (10:1, 20 ml) a 0ºC. La solución se agitó durante 2 horas a 0ºC. La mezcla se concentró in vacuo, el residuo se disolvió en CH_{2}Cl_{2}, se lavó con NaOH 1N y salmuera, se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró, y concentró in vacuo para dar 560 mg de producto (69%).
Paso D
Se hizo reaccionar el alcohol anterior vía los procedimientos expuestos en el Ejemplo Preparativo 75.75, Pasos B y C para dar la amina (176 mg, 59%).
Ejemplo Preparativo 156.22
289 
\vskip1.000000\baselineskip
Paso A
Se trató ciclopropilacetonitrilo (12 mmol) en Et_{2}O (50 ml) a 0ºC con PhMgBr (14 mmol) y la mezcla se agitó durante 2 horas a 0ºC, luego a TA hasta el día siguiente. Se agregó ácido bromhídrico (3 M), y luego de 12 horas de agitación adicional, la mezcla se extrajo con CH_{2}Cl_{2}, se lavó con salmuera, se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró, y concentró in vacuo para dar la cetona deseada (1,34 g, 70%).
Paso B
Siguiendo los procedimientos expuestos en el Ejemplo Preparativo 156.20 Pasos B y C, se preparó la amina.
Ejemplo Preparativo 156.23
290 
\vskip1.000000\baselineskip
La amina anterior se preparó utilizando los procedimientos expuestos en la Publicación de Patente WO 98/11064.
Ejemplo Preparativo 157
291
Paso A
El producto puede prepararse tomando el ácido carboxílico conocido [J. Med. Chem. 1996, 39, 4654-4666] y sometiéndolo a las condiciones esbozadas en el Ejemplo Preparativo 112.
Paso B
Siguiendo un procedimiento similar al utilizado en el Ejemplo Preparativo 2, Paso A, pero utilizando dimetilformamida y el compuesto del Paso A anterior, puede prepararse el producto.
Paso C
Siguiendo un procedimiento similar al utilizado en el Ejemplo Preparativo 2, Paso A, pero utilizando el compuesto del Paso A anterior, puede prepararse el producto.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo Preparativo 158
292 
\vskip1.000000\baselineskip
Siguiendo un procedimiento similar al utilizado en el Ejemplo Preparativo 157, Pasos A-C, pero utilizando cloruro de trifluorometilsulfonilo del Paso A anterior, puede prepararse el producto.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo Preparativo 500.1
293
Utilizando la nitro-amida del Ejemplo Preparativo 13.3, Paso A, puede prepararse la estructura de amidina siguiendo un procedimiento similar a aquel expuesto en Tetrahedron Lett., 2000, 41, 1677-1680.
Paso B
Utilizando el producto del Paso A anterior y el procedimiento expuesto en el Ejemplo Preparativo 2, Paso B, podría obtenerse la amina-amidina deseada.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo Preparativo 500.2
\vskip1.000000\baselineskip
294 
\newpage
Paso A
Mediante el tratamiento de la nitro-amida del Ejemplo Preparativo 13.3, Paso B con POCl_{3} y posteriormente con MeNH_{2}, de acuerdo a procedimientos conocidos en la técnica, podría obtenerse el compuesto deseado.
Paso B
Mediante el tratamiento del producto del Paso A de acuerdo a los procedimientos expuestos en el Ejemplo Preparativo 13.3 Paso E, podría obtenerse el compuesto deseado.
Paso C
Utilizando el producto del Paso B y el procedimiento expuesto en el Ejemplo Preparativo 2, Paso B, podría obtenerse el compuesto deseado.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo Preparativo 500.3
\vskip1.000000\baselineskip
295 
\vskip1.000000\baselineskip
Paso A
Siguiendo un procedimiento similar a aquel descripto en Zh. Obshch Khim., 27, 1957, 754, 757, pero utilizando en cambio 2,4-diclorofenol y cloruro dimetilfosfórico, podría obtenerse el compuesto deseado.
Paso B
Siguiendo un procedimiento similar a aquel descripto en J. Organomet. Chem. 317, 1986, 11-22, podría obtenerse el compuesto deseado.
Paso C
Siguiendo un procedimiento similar a aquel descripto en J. Amer. Chem. Soc., 77, 1955, 6221, podría obtenerse el compuesto deseado.
Paso D
Siguiendo un procedimiento similar a aquel descripto en J. Med. Chem., 27, 1984, 654-659, podría obtenerse el compuesto deseado.
\newpage
Ejemplo Preparativo Alternativo 500.4
296
Paso A
Siguiendo un procedimiento similar a aquel descripto en Phosphorous, Sulfur Silicon Relat. Elem.; EN, 61, 12, 1991, 119-129, pero utilizando en cambio 4-clorofenol, podría obtenerse el compuesto deseado.
Paso B
Utilizando un procedimiento similar a aquel de Phosphorous, Sulfur Silicon Relat. Elem.; EN, 61, 12, 1991, 119-129, pero utilizando en cambio MeMgBr, podría prepararse el compuesto deseado.
Paso C
Siguiendo un procedimiento similar a aquel descripto en J. Amer. Chem. Soc., 77, 1955, 6221, podría obtenerse el compuesto deseado.
Paso D
Siguiendo un procedimiento similar a aquel descripto en J. Med. Chem., 27, 1984, 654-659, podría obtenerse el compuesto deseado.
Ejemplo Preparativo 500.5
297
Siguiendo un procedimiento similar a aquel expuesto en J. Org. Chem. 1998, 63, 2824-2828, pero utilizando CH_{3}CCMGBr, podría obtenerse el compuesto deseado.
Ejemplo Preparativo 500.6
298 
\newpage
Paso A
Siguiendo el procedimiento expuesto en el Ejemplo Preparativo 13.1, Paso B utilizando 3-metoxitiofeno, puede obtenerse el producto deseado.
Paso B
Utilizando el producto del Paso A y siguiendo el procedimiento expuesto en el Ejemplo Preparativo 13.19, Paso E, puede obtenerse el compuesto deseado.
Paso C
Utilizando el producto del Paso B y siguiendo el procedimiento expuesto en el Ejemplo Preparativo 13.20, Paso A, puede obtenerse el compuesto deseado.
Paso D
Utilizando el producto del Paso C y siguiendo el procedimiento expuesto en el Ejemplo Preparativo 13.3, Paso B, puede obtenerse el compuesto deseado.
Paso E
Mediante el tratamiento del producto del Paso D con n-Buli a -78ºC en THF y la desactivación del anión resultante con CO_{2} de acuerdo al procedimiento de la literatura estándar, puede obtenerse el compuesto deseado tras un tratamiento acuoso ácido.
Paso F
Utilizando el producto del Paso E y el procedimiento expuesto en el Ejemplo Preparativo 13.19, Paso C, puede obtenerse el compuesto deseado.
Paso G
Utilizando el producto del Paso F y siguiendo el procedimiento expuesto en el Ejemplo Preparativo 13.19, Paso E, puede obtenerse el compuesto deseado.
Paso H
Utilizando el producto del Paso G y el procedimiento expuesto en el Ejemplo Preparativo 2, Paso B, puede obtenerse el compuesto deseado.
Paso I
Utilizando el producto del Paso H y siguiendo el procedimiento expuesto en el Ejemplo Preparativo 19, puede obtenerse el compuesto deseado.
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Ejemplo 200 
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299 
\vskip1.000000\baselineskip
Se agregó Et_{3}N (55 \mul, 0,50 mmol) a una solución del producto sal de HCl (83 mg, 0,50 mmol) del Ejemplo Preparativo 24, en EtOH (3 ml) a temperatura ambiente y la mezcla se agitó durante 10 minutos. Luego se agregó en una porción única la ciclobutenediona (100 mg, 0,33 mmol) del Ejemplo Preparativo 19 en EtOH y la mezcla se agitó durante 12 horas a temperatura ambiente. La mezcla se concentró a presión reducida y se purificó mediante TLC preparativa (placas 4 x 1000 \muM) eluyendo con CH_{2}Cl_{2}/MoOH (25:1) para dar 116 mg (rendimiento 91%) del producto deseado como un sólido [MH+ 389,1, pf 241-243ºC].
\newpage
Ejemplos 201-209
Siguiendo el procedimiento expuesto en el Ejemplo Preparativo 200 pero utilizando los hidrocloruros de amina apropiados de los Ejemplos Preparativos 25-33 identificados y el intermediario ciclobutenediona del Ejemplo Preparativo 19, se obtuvieron los productos ciclobutendiona de la Tabla a continuación.
300
Ejemplo 209.2
301
Se disolvieron el producto amina del Ejemplo Preparativo 33.2 y el componente ciclobutendiona del Ejemplo Preparativo 19.1 (36 mg) en MeOH/DIEA (2,5 ml/5/1) y se irradiaron vía microondas (50 W, 1 hora). La reacción se concentró in vacuo y purificó mediante HPLC Gilson semi-preparativa para dar el producto final (68%, MH+=485,2).
Ejemplos 209.3-209.50
Siguiendo el procedimiento expuesto en el Ejemplo 209.2, pero utilizando la amina preparada a partir del Ejemplo Preparativo indicado en la Tabla a continuación, se obtuvieron los siguientes productos ciclobutendiona.
302
303
304
305
Ejemplo 210
306
Se agregó la ciclobutendiona del Ejemplo Preparativo 19 (100 mg, 0,33 mmol) en una porción a una solución de amina (0,17 g, 1 mmol) del Ejemplo Preparativo 34 en EtOH (3 ml) a temperatura ambiente. La mezcla resultante se agitó durante 5 horas (hasta revelarse mediante análisis de TLC que la reacción estaba completa) y se concentró a presión reducida. El residuo bruto se redisolvió en CH_{2}Cl_{2} (15 ml) y se lavó en forma secuencial con KH_{2}PO_{4} 10% (2 x 15 ml) y salmuera (1 x 15 ml). La capa orgánica se secó (Na_{2}SO_{4}) y concentró a presión reducida para dar el aducto bruto. El producto bruto se purificó mediante TLC preparativa (placas 4 x 1000 \muM) eluyendo con CH_{2}Cl_{2}/MeOH (20:1) para dar 83 mg (rendimiento 59%) del producto deseado como un sólido.
Ejemplos 211-260
Siguiendo el procedimiento expuesto en el Ejemplo 210 pero utilizando la amina comercialmente disponible o la amina preparada a partir del Ejemplo Preparativo indicado en la Tabla a continuación, se obtuvieron los siguientes productos ciclobutendiona.
307
308
309
310
311
312
313
314
315
316 
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Ejemplo 261 
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317 
\vskip1.000000\baselineskip
Se agregó en una porción el producto del Ejemplo Preparativo 19 (100 mg, 0,33 mmol) a una solución de la amina (77 \mul, 0,66 mmol) en EtOH (3 ml) a temperatura ambiente. La mezcla resultante se agitó durante 5 horas (hasta determinar mediante análisis de TLC que la reacción estaba completa) y luego se concentró a presión reducida. El residuo bruto se redisolvió en CH_{2}Cl_{2} (15 ml) y se lavó en forma secuencial con KH_{2}PO_{4} 10% (2 x 15 ml) y salmuera (1 x 15 ml). La capa orgánica se secó (Na_{2}SO_{4}) y concentró a presión reducida para dar un aducto bruto. El producto bruto se purificó mediante TLC preparativa (placas 4 x 1000 uM) eluyendo con CH_{2}Cl_{2}/MeOH (20:1) para dar 82 mg (rendimiento 72%) del producto deseado como un sólido. (mp 126,0-128,0ºC, MH^{+} 346).
\newpage
Ejemplos 262-360.18
Siguiendo el procedimiento expuesto en el Ejemplo 261 pero utilizando la amina comercialmente disponible o la amina preparada a partir del Ejemplo Preparativo indicado en la Tabla a continuación, se obtuvieron los siguientes productos ciclobutendiona.
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318
319
320
321
322
323
324
325
326
327
328
329
330
331
332
333
334
335
336
337
338
339
340
341
342
343
344
Ejemplos 361-368.31
Siguiendo el procedimiento expuesto en el Ejemplo 261 pero utilizando la amina comercialmente disponible de la Tabla siguiente y el intermediario de ciclobutendiona del Ejemplo Preparativo indicado, se obtuvieron los siguientes productos ciclobutendiona.
345
346
347
348
349
Ejemplos 369-378.23
Siguiendo el procedimiento expuesto en el Ejemplo 210 pero utilizando el intermediario de ciclobutendiona del Ejemplo Preparativo indicado y la amina del Ejemplo Preparativo indicado en la Tabla a continuación, se obtuvieron los siguientes productos de ciclobutendiona.
350
351
352
353
354 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplos 378.25-378-89
Siguiendo el procedimiento expuesto en el Ejemplo 210 pero utilizando el intermediario de ciclobutendiona del Ejemplo Preparativo indicado y la amina del Ejemplo Preparativo indicado en la Tabla a continuación, se obtuvieron los siguientes productos de ciclobutendiona.
\vskip1.000000\baselineskip
355
356
357
358
359
360 
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Ejemplo 378-90 
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361 
\vskip1.000000\baselineskip
Se agitó el compuesto anterior del Ejemplo Preparativo 378.68 con HCl 4N/dioxano para dar el producto (23%, MH+=437,9).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 378-91 
\vskip1.000000\baselineskip
362 
\vskip1.000000\baselineskip
Utilizando el procedimiento expuesto en el Ejemplo Preparativo 2, Paso A, pero utilizando el Ejemplo Preparativo 2.16 y el Ejemplo Preparativo 2.15, se preparó el compuesto del título (20%, MH+=472,9).
\newpage
Ejemplos 379-393
Siguiendo el procedimiento expuesto en el Ejemplo 210 pero utilizando la amina del Ejemplo Preparativo indicado y el intermediario etoxi escuarato del Ejemplo Preparativo 87, se obtuvieron los siguientes productos de ciclobutendiona.
\vskip1.000000\baselineskip
363
364
365
Ejemplos 394-404.4
Siguiendo el procedimiento expuesto en el Ejemplo 261 pero utilizando las aminas de los Ejemplos Preparativos indicados en la Tabla a continuación y el derivado de ciclobutendiona del Ejemplo Preparativo 19, se obtuvieron los siguientes productos de ciclobutendiona como mezclas racémicas.
366
367
368 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 405 
\vskip1.000000\baselineskip
369 
\vskip1.000000\baselineskip
Se agregó el producto del Ejemplo Preparativo 19 (16,4 g) en una porción a la solución de la amina del Ejemplo Preparativo 75.1 (11,3 g) en EtOH (100 ml) a temperatura ambiente. La mezcla resultante se agitó a reflujo hasta el día siguiente y luego se concentró a presión reducida. El residuo bruto se redisolvió en CH_{2}Cl_{2} (80 ml) y se lavó con KH_{2}PO_{4} 10% (120 ml). Se filtró el precipitado sólido generado, se lavó con agua y se secó in vacuo. El residuo se recristalizó de metanol-cloruro de metileno para dar un sólido color crema (16 g, rendimiento 75%). (pf 105-108ºC, MH^{+} 398,1).
\newpage
Ejemplos 1101-1112.10
Siguiendo el procedimiento expuesto en el Ejemplo 210 pero utilizando el etoxi escuarato del Ejemplo Preparativo indicado y las aminas del Ejemplo Preparativo indicado en la Tabla a continuación, pueden obtenerse los siguientes productos de ciclobutendiona.
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370
371 
\vskip1.000000\baselineskip
Los siguientes Ejemplos 112.0-1120.12, 1125, 1130 y 1131 ilustran procedimientos para preparar compuestos no de acuerdo con la invención.
\newpage
Ejemplos 1120.1-1120.12
Siguiendo el procedimiento expuesto en el Ejemplo 210 pero utilizando la amina del Ejemplo Preparativo indicado y el intermediario etoxi escuarato del Ejemplo Preparativo indicado, se obtuvieron los siguientes productos de ciclobutendiona.
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372
373
Ejemplo 1125
374 
\vskip1.000000\baselineskip
Paso A
Utilizando un procedimiento similar al utilizado en el Ejemplo Preparativo 13.3, Paso B, pero utilizando el hidroxiácido de Bioorg. Med. Chem. Lett. 6(9), 1996, 1043, podría obtenerse el metoxi compuesto deseado.
Paso B
Utilizando un procedimiento similar a aquel utilizado en el Ejemplo Preparativo 13.19, Paso B, pero utilizando el producto del Paso A anterior, podría obtenerse el compuesto deseado.
Paso C
Utilizando un procedimiento similar a aquel utilizado en Synth. Commun., 1980, 10, p. 107, pero utilizando el utilizando el producto del Paso B anterior y t-butanol, podría obtenerse el compuesto deseado.
Paso D
Utilizando un procedimiento similar a aquel utilizado en Synthesis, 1986, 1031, pero utilizando el producto del Paso C anterior, podría obtenerse el compuesto sulfonamida deseado.
\newpage
Paso E
Utilizando un procedimiento similar a aquel utilizado en el Ejemplo Preparativo 13.19, Paso E, pero utilizando el producto del Paso D anterior, podría obtenerse el compuesto deseado.
Paso F
Utilizando un procedimiento similar a aquel utilizado en el Ejemplo Preparativo 19, pero utilizando el producto del Paso E anterior y agregando carbonato de potasio como base, podría obtenerse el compuesto deseado.
Paso G
Siguiendo un procedimiento similar a aquel utilizado en el Ejemplo Preparativo 210, pero utilizando el producto del Paso F anterior y la amina del Ejemplo Preparativo 75.9, podría obtenerse el compuesto del título.
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Ejemplo 1130 
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375 
\vskip1.000000\baselineskip
Paso A
Tratando el producto del Paso C del Ejemplo 1125 con BuLi (2,2 eq.) en THf seguido de desactivación de la mezcla de reacción con cloruro de N,N,-dimetilsulfamoilo (1,1 eq.) podría obtenerse
\vskip1.000000\baselineskip
376 
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Paso B
Utilizando el producto del Paso A anterior y siguiendo los Pasos E, F y G del Ejemplo 1125, pero utilizando la amina del Ejemplo Preparativo 75.49 del Paso G, podría obtenerse el compuesto del título.
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Ejemplo 1131 
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377
378 
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Paso A
Se agregó gota a gota ácido clorosulfónico (8,5 ml) a una solución de 3-metoxitiofeno (3 g) en diclorometano (175 ml) a -78ºC. La mezcla se agitó durante 15 minutos a -78ºC y 1,5 horas a temperatura ambiente. Luego, la mezcla se vertió cuidadosamente en hielo molido, y se extrajo con diclorometano. Los extractos se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron a través de un lecho de gel de sílice de 1 pulgada. El filtrado se concentró in vacuo para dar el compuesto deseado (4,2 g).
Paso B
Se disolvió el producto del Paso A anterior (4,5 g) en diclorometano (140 ml) y se agregó con trietilamina (8,8 ml) seguido de dietilamina en THF (2M, 21 ml). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente hasta el día siguiente. La mezcla se lavó con salmuera y bicarbonato saturado (ac.) y nuevamente salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró a través de un lecho de gel de sílice de 1 pulgada. El filtrado se concentró in vacuo para dar el compuesto deseado (4,4 g).
\newpage
Paso C
Se disolvió el producto del Paso B anterior (4,3 g) en diclorometano (125 ml) y se enfrió en un baño a -78ºC. Se agregó una solución de tribromuro de boro (1,0 M en diclorometano, 24,3 ml). La mezcla se agitó durante 4 horas mientras se incrementó la temperatura lentamente de -78ºC a 10ºC. Se agregó H_{2}O, se separaron las dos capas, y la capa acuosa se extrajo con diclorometano. La capa orgánica combinada y los extractos se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron, y concentraron in vacuo para dar 3,96 g del compuesto hidroxi deseado.
\vskip1.000000\baselineskip
Paso D
Se disolvió el producto del Paso C anterior (3,96 g) en 125 ml de diclorometano, y se agregó con carbonato de potasio (6,6 g) seguido de bromo (2 ml). La mezcla se agitó durante 5 horas a temperatura ambiente, se desactivó con 100 ml de H_{2}O. La mezcla acuosa se ajustó a pH 5 utilizando una solución acuosa de cloruro de hidrógeno 0,5 N, y se extrajo con diclorometano. Los extractos se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio y filtraron a través de un lecho de celite. El filtrado se concentró in vacuo para dar 4,2 g del compuesto bromo deseado.
\vskip1.000000\baselineskip
Paso E
Se disolvió el producto del Paso D (4,2 g) en 100 ml de acetona y se agregó con carbonato de potasio (10 g) seguido de yodometano (9 ml). La mezcla se calentó a reflujo y continuó durante 3,5 horas. Luego de enfriarse a temperatura ambiente, la mezcla se filtró a través de un lecho de celite. El filtrado se concentró in vacuo a un residuo marrón oscuro, que se purificó mediante cromatografía flash en columna eluyendo con diclorometano-hexanos (1:1, v/v) para dar 2,7 g del producto deseado.
\vskip1.000000\baselineskip
Paso F
Se convirtió el producto del Paso E (2,7 g) al compuesto imina deseado (3 g), siguiendo un procedimiento similar a aquel del Ejemplo Preparativo 13.19 Paso D.
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Paso G
Se disolvió el producto imina del Paso F (3 g) en 80 ml de diclorometano y se enfrió en un baño a -78ºC. Se agregó gota a gota una solución de tribromuro de boro A solution of boron tribromide (1,0 M en diclorometano, 9,2 ml). La mezcla se agitó durante 4,25 horas de -78ºCa 5ºC. Se agregó H_{2}O (50 ml), y las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo con diclorometano. La capa orgánica y los extractos se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron, y concentraron a un residuo aceitoso. El residuo se disolvió en 80 ml de metanol, se agitó con acetato de sodio (1,5 g) y hidrocloruro de hidroxiamina (0,95 g) a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla se vertió en una mezcla acuosa de hidróxido de sodio (1,0 M, ac. 50 ml) y éter (100 ml). Se separaron las dos capas. La capa acuosa se lavó tres veces con éter. Los lavados de éter combinado se re-extrajeron una vez con H_{2}O. Las capas acuosas se combinaron, se lavaron una vez con diclorometano, se ajustaron a pH 6 utilizando soluciones acuosas de cloruro de hidrógeno 3,0 M y 0,5 M, y se extrajeron con diclorometano. Los extractos orgánicos se combinaron, se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio y filtraron in vacuo para dar 1,2 g del compuesto amina deseado.
\vskip1.000000\baselineskip
Paso H
Se agitó el producto del Paso F (122 mg) con escuarato de dietioxi (0,25 ml) y carbonato de potasio (75 mg)en 5 ml de etanol a temperatura ambiente durante 5 horas. La mezcla se diluyó con diclorometano, se filtró a través de un lecho de celite, y se concentró a un residuo aceitoso, que se separó mediante TLC preparativa (CH_{2}Cl_{2}- MeOH= 15:1, v/v)para dar 91 mg del producto deseado.
\vskip1.000000\baselineskip
Paso I
Siguiendo el procedimiento expuesto en el Ejemplo 210, y utilizando la amina del Ejemplo Preparativo 75.9, se convirtió el producto del Paso H (43 mg) al compuesto deseado (20 mg).
\newpage
Esta invención provee compuestos novedosos de la fórmula (I);
\vskip1.000000\baselineskip
379 
\vskip1.000000\baselineskip
un profármaco de los mismos, o una sal aceptable para uso farmacéutico o solvato del compuesto o de dicho profármaco;
donde
A se selecciona de:
\vskip1.000000\baselineskip
380
381 
\newpage
donde:
R^{7} y R^{8} son iguales o diferentes y se seleccionan en forma independiente del grupo que consiste en H; alquilo sustituido en forma opcional o no sustituido, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, CO_{2}R^{13}, CONR^{13}R^{14}, fluoroalquilo, alquinilo, alquenilo, alquinilalquilo, alquenilalquilo, y cicloalquenilo,
donde dichos sustituyentes sobre dichos grupos sustituidos se seleccionan del grupo que consiste en:
a)
ciano;
b)
CO_{2}R^{7};
c)
CONR^{7}R^{8};
d)
SO_{2}NR^{7}R^{8},
e)
SO_{2}R^{7};
f)
NO_{2};
g)
CF_{3};
h)
-OR^{7};
i)
-NR^{7}R^{8};
j)
-O(C=O)R^{7};
k)
-O(C=O)NR^{7}R^{8} y
l)
halógeno;
R^{9} se selecciona de uno o más de los grupos que consisten en:
a)
R^{7};
b)
R^{8};
c)
halógeno;
d)
-CF_{3};
e)
-COR^{7};
f)
-OR^{7};
g)
-NR^{7}R^{8};
h)
-NO_{2};
i)
-CN;
j)
-SO_{2}R^{7};
k)
-SO_{2}NR^{7}R^{8};
l)
-NR^{7}COR^{6};
m)
-CONR^{7}R^{8};
n)
-NR^{7}CO_{2}R^{8};
o)
CO_{2}R^{7} y
p)
382 
\vskip1.000000\baselineskip
B es un grupo arilo o heteroarilo sustituido en forma opcional seleccionado de:
383
donde
R^{2} es OH;
R^{3} es C(O)NR^{13}R^{14} o C(O)NR^{13}OR^{14};
R^{4} es hidrógeno, halógeno, alquilo, alcoxi, OH, CF_{3}, OCF_{3}, NO_{2}, C(O)R^{13}, C(O)OR^{13}, C(O)NR^{13}R^{14}, SO_{(t)}NR^{13}R^{14}, SO_{(t)}R^{13}, C(O)NR^{13}OR^{14}, 384 ciano, arilo o heteroarilo sustituido en forma opcional,
donde los sustituyentes sobre los grupos sustituidos en forma opcional pueden seleccionarse de uno o más grupos R^{9};
R^{5} y R^{6} representan en forma independiente hidrógeno, halógeno, alquilo, alcoxi, CF_{3}, OCF_{3}, NO_{2}, C(O)R^{13}, C(O)OR^{13}, C(O)NR^{13}R^{14}, SO_{(t)}NR^{13}R^{14}, C(O)NR^{13}OR^{14}, ciano o un grupo arilo o heteroarilo sustituido en forma opcional,
donde los sustituyentes sobre los grupos sustituidos en forma opcional pueden seleccionarse de uno o más grupos R^{9};
R^{10} y R^{11} representan en forma independiente hidrógeno, halógeno, CF_{3}, OCF_{3}, NR^{13}R^{14}, NR^{13}C(O)NR^{13}R^{14}, OH, C(O)OR^{13}, SH, SO_{(t)}NR^{13}R^{14}, SO_{2}R^{13}, NHC(O)R^{13}, NHSO_{2}NR^{13}R^{14}, NHSO_{2}R^{13}, C(O)NR^{13}R^{14}, C(O)NR^{13}OR^{14}, OC(O)R^{13} o ciano.
R^{12} es hidrógeno, OC(O)R^{13} o un grupo arilo, heteroarilo, arilalquilo, cicloalquilo, alquilo, cicloalquilalquilo o heteroarilalquilo sustituido en forma opcional;
R^{13} y R^{14} son iguales o diferentes y se seleccionan en forma independiente del grupo que consiste en H; alquilo, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo y fluoroalquilo sustituidos en forma opcional, o
R^{13} y R^{14} cuando se toman en conjunto forman un anillo heterocíclico de 3 a 7 miembros sustituido en forma opcional que contiene uno a dos heteroátomos seleccionados de O, S y N, y
donde los sustituyentes sobre los grupos sustituidos en forma opcional pueden seleccionarse de uno o más grupos R^{9}, y
t es 1 o 2.
Las definiciones a continuación se refieren a la fórmula I que precede directamente a estas definiciones.
Estas definiciones se aplican sin reparar en si un término se utiliza solo o en combinación con otros términos. Por lo tanto, la definición de "alquilo" se aplica a "alquilo" así como también a las porciones "alquilo" de alcoxi, etc.
Cuando cualquier variable (por ej., arilo, R^{2}) aparece en más de una oportunidad en cualquier constituyente, su definición en cada aparición es independiente de cualquier definición en cualquier otra aparición. También, las combinaciones de sustituyentes y/o variables son admisibles sólo si dichas combinaciones dan lugar a compuestos estables.
Alquilo representa una cadena hidrocarbonada saturada recta o ramificada que tiene el número designado de átomos de carbono. Donde no se especifica el número de átomos de carbono, se entienden 1 a 20 carbonos.
Mediante el término halógeno o Halo se pretende incluir flúor, cloro, bromo, o yodo.
El término fluoroalquilo representa una cadena hidrocarbonada saturada recta o ramificada que tiene el número designado de átomos de carbono, sustituidos con uno o más átomos de fluoro. Cuando no se especifica el número de átomos de carbono, se entienden 1 a 20 carbonos.
El término arilo se refiere a un sistema anular mono- o bicíclico que tiene uno o dos anillos aromáticos que incluye, sin limitación, fenilo, naftilo, indenilo, tetrahidronaftilo, indanilo, antracenilo, fluorenilo y similares. El grupo arilo puede ser no sustituido o sustituirse con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados en forma independiente de alquilo inferior, halo, ciano, nitro, haloalquilo, hidroxi, alcoxi, carboxi, carboxialquilo, carboxamida, mercapto, sulfhidrilo, amino, alquilamino, dialquilamino, sulfonilo, sulfonamido, arilo y heteroarilo.
El término heterociclo o anillo heterocíclico se define mediante todos los anillos heterocíclicos no aromáticos de 3-7 átomos que contienen 1-3 heteroátomos seleccionados de N, O y S, tales como oxirano, oxetano, tetrahidrofurano, tetrahidropirano, pirrolidina, piperidina, piperazina, tetrahidropiridina, tetrahidropirimidina, tetrahidrotiofeno, tetrahidrotiopirano, morfolina, hidantoína, valerolactama, pirrolidinona y similares.
El término grupo funcional heterocíclico acídico apunta a incluir grupos tales como pirrol, imidazol, triazol, tetrazol y similares.
El término heteroarilo se refiere a anillos aromáticos simples o benzofusionados de 5 o 10 miembros que consisten en 1 a 3 heteroátomos seleccionados en forma independiente del grupo que consiste en O-, S-, y -N=, con la condición de que los anillos no posean átomos de oxígeno y/o azufre adyacentes. El grupo heteroarilo puede ser no sustituido o sustituirse con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados en forma independiente de alquilo inferior, halo, ciano, nitro, haloalquilo, hidroxi, alcoxi, carboxi, carboxialquilo, carboxamida, sulfhidrilo, amino, alquilamino y dialquilamino.
Pueden formarse N-óxidos sobre un nitrógeno terciario presente en un sustituyente R, o sobre un =N- en un sustituyente de anillo heteroarilo, y se incluyen en los compuestos de fórmula I.
Los grupos preferidos descriptos a continuación hacen referencia a la fórmula I que precede directamente a estos grupos preferidos.
En un grupo preferido de compuestos de fórmula I, A se selecciona del grupo que consiste en:
\vskip1.000000\baselineskip
385 
\vskip1.000000\baselineskip
donde,
R^{7} y R^{8} son iguales o diferentes y se seleccionan en forma independiente de alquilo y cicloalquilo tal como, por ejemplo, metilo, etilo, t-butilo, isopropilo y ciclohexilo, siendo más preferidos metilo, etilo, t-butilo e isopropilo, y
R^{9} se selecciona de uno o más restos seleccionados del grupo halógeno (por ej., Bromo, Fluoro o Cloro), CH_{3}, CF_{3}, ciano, -OCH_{3} y NO_{2}, y n = 0-6.
\newpage
Con preferencia, B es
\vskip1.000000\baselineskip
386 
\vskip1.000000\baselineskip
donde
R^{2} es OH;
R^{3} es C(O)NR^{13}R^{14};
R^{4} se selecciona del grupo que consiste en H, NO_{2}, ciano y CF_{3}.
R^{5} se selecciona del grupo que consiste en H, CF_{3}, NO_{2}, halógeno y ciano; y
R^{6} se selecciona del grupo que consiste en H, alquilo y CF_{3}.
R^{13} y R^{14} se seleccionan en forma independiente de metilo, etilo e isopropilo o cuando se toman en conjunto R^{13} y R^{14} forman un anillo heterocíclico de 3 a 7 miembros que contiene uno a dos heteroátomos seleccionados de O, S y N, sustituidos en forma opcional con uno o más grupos R^{9}.
Con más preferencia, A se selecciona de:
\vskip1.000000\baselineskip
387 
\vskip1.000000\baselineskip
388 
\newpage
Con la máxima preferencia, A se selecciona del grupo que consiste en
\vskip1.000000\baselineskip
389 
\vskip1.000000\baselineskip
Con la máxima preferencia, para compuestos de la presente invención,
R^{2} es OH;
R^{3} es -C(O)NR^{13}R^{14};
R^{4} es H,
R^{5} es H o ciano;
R^{6} es H o alquilo;
R^{7}, R^{8} se seleccionan en forma independiente de H, metilo, isopropilo y t-butilo;
R^{13} y R^{14} se seleccionan en forma independiente de metilo y etilo.
Se describen a continuación realizaciones representativas de los compuestos novedosos de esta invención. Las realizaciones se han numerado a los fines de tener una referencia a las mismas.
La Realización Nº 47 se refiere a compuestos de fórmula IA donde B se selecciona del grupo que consiste en:
\vskip1.000000\baselineskip
390
con la condición de que R^{3} para este grupo es -C(O)NR^{13}R^{14};
\vskip1.000000\baselineskip
391 
\vskip1.000000\baselineskip
392 
\vskip1.000000\baselineskip
393 
\vskip1.000000\baselineskip
394 
\vskip1.000000\baselineskip
395 
\vskip1.000000\baselineskip
396
397 
\vskip1.000000\baselineskip
398 
\vskip1.000000\baselineskip
399 
\vskip1.000000\baselineskip
400 
\vskip1.000000\baselineskip
401
donde todos los sustituyentes son los definidos para la fórmula IA.
La Realización Nº 48 se refiere a compuestos de fórmula IA donde B se selecciona del grupo que consiste en:
\vskip1.000000\baselineskip
402
403 
\vskip1.000000\baselineskip
404 
\vskip1.000000\baselineskip
405
donde todos los sustituyentes son los definidos para la fórmula IA.
\vskip1.000000\baselineskip
La Realización Nº 49 se refiere a compuestos de fórmula IA donde B se selecciona del grupo que consiste en:
406
donde todos los sustituyentes son los definidos para la fórmula IA.
\vskip1.000000\baselineskip
La Realización Nº 50 se refiere a compuestos de fórmula IA donde B se selecciona del grupo que consiste en:
407
donde todos los sustituyentes son los definidos para la fórmula IA.
\newpage
La Realización Nº 51 se refiere a compuestos de fórmula IA donde B se selecciona del grupo que consiste en:
408
donde todos los sustituyentes son los definidos para la fórmula IA.
La Realización Nº 52 se refiere a compuestos de fórmula IA donde B se selecciona del grupo que consiste en:
409
donde todos los sustituyentes son los definidos para la fórmula IA.
La Realización Nº 53 se refiere a compuestos de fórmula IA donde B se selecciona del grupo que consiste en:
410
donde todos los sustituyentes son los definidos para la fórmula IA.
La Realización Nº 54 se refiere a cualquiera de las Realizaciones Nos. 48 a 53 donde el compuesto de fórmula IA es una sal aceptable para uso farmacéutico.
La Realización Nº 55 se refiere a cualquiera de las Realizaciones Nos. 48 a 53 donde el compuesto de fórmula IA es una sal de sodio.
La Realización Nº 56 se refiere a cualquiera de las Realizaciones Nos. 48 a 53 donde el compuesto de fórmula IA es una sal de calcio.
La Realización Nº 57 se refiere a una composición farmacéutica que comprende al menos un (por ej., 1 a 3, usualmente 1) compuesto de fórmula IA como el descripto en cualquiera de las Realizaciones Nos. 48 a 53 en combinación con un vehículo aceptable para uso farmacéutico.
La Realización Nº 58 se refiere a un método para tratar cualquiera de las enfermedades descriptas con anterioridad que comprende administrar a un paciente necesitado de tal tratamiento una cantidad efectiva (por ej., una cantidad efectiva para uso terapéutico) de un compuesto de fórmula IA como el descripto en cualquiera de las Realizaciones Nos. 48 a 53. Las enfermedades referidas en esta realización son aquellas descriptas en los métodos de tratamiento donde se utilizan compuestos de fórmula I.
La Realización Nº 59 se refiere al uso de un compuesto de fórmula IA como el descripto en cualquiera de las Realizaciones Nos. 48 a 53 para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de cualquiera de las enfermedades descriptas con anterioridad. Las enfermedades referidas en esta realización son aquellas descriptas en los métodos de tratamiento donde se utilizan compuestos de fórmula I.

Claims (58)

1. Un compuesto de fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
411 
\vskip1.000000\baselineskip
o una sal o solvato aceptable para uso farmacéutico del mismo donde
\vskip1.000000\baselineskip
A se selecciona del grupo que consiste en
\vskip1.000000\baselineskip
412
413
414 
\newpage
B se selecciona del grupo que consiste en
\vskip1.000000\baselineskip
415 
\vskip1.000000\baselineskip
R^{2} es -OH;
R^{3} se selecciona del grupo que consiste en -C(O)NHR^{17}, -C(O)NR^{13}R^{14} y -C(O)NR^{13}OR^{14};
R^{4} se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, ciano, halógeno, alquilo, alcoxi, -OH,
416
arilo no sustituido o sustituido y heteroarilo no sustituido o sustituido,
\global\parskip0.870000\baselineskip
donde los sustituyentes sobre el grupo R^{4} sustituido son iguales o diferentes y se seleccionan en forma independiente de 1-6 grupos R^{9};
R^{5} y R^{6} son iguales o diferentes y se seleccionan en forma independiente del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, alquilo, alcoxi, -CF_{3}, -OCF_{3}, -NO_{2}, -C(O)R^{13}, -C(O)OR^{13}, -C(O)NR^{13}R^{14}, SO_{(t)}NR^{13}R^{14},C(O)NR^{13}OR^{14}, ciano, un grupo arilo no sustituido o sustituido o heteroarilo no sustituido o sustituido,
donde los sustituyentes sobre los grupos R^{5} y R^{6} son iguales o diferentes y se seleccionan en forma independiente de 1-6 grupos R^{9};
R^{7} y R^{8} son iguales o diferentes y se seleccionan en forma independiente del grupo que consiste en H, alquilo no sustituido o sustituido, arilo no sustituido o sustituido, heteroarilo no sustituido o sustituido, arilalquilo no sustituido o sustituido, heteroarilalquilo no sustituido o sustituido, cicloalquilo no sustituido o sustituido, cicloalquilalquilo no sustituido o sustituido, -CO_{2}R^{13}, -CONR^{13}R^{14}, fluoroalquilo, alquinilo, alquenilo y cicloalquenilo,
donde los sustituyentes sobre los grupos R^{7} y R^{8} sustituidos se seleccionan del grupo que consiste en:
u)
H,
v)
halógeno,
w)
-CF_{3},
x)
-COR^{13},
y)
-OR^{13},
z)
-NR^{13}R^{14},
aa)
-NO_{2},
bb)
-CN,
cc)
-SO_{2}OR^{13},
dd)
-Si(alquil)_{3},
ee)
-Si(aril)_{3},
ff)
-(R^{13})_{2}R^{14}Si,
gg)
-CO_{2}R^{13},
hh)
-C(O)NR^{13}R^{14},
ii)
-SO_{2}NR^{13}R^{14},
jj)
-SO_{2}R^{13},
kk)
-O(C=O)R^{13},
ll)
-O(C=O)NR^{13}R^{14},
mm)
-NR^{13}C(O)R^{14} y
nn)
-NR^{13}CO_{2}R^{14};
R^{8a} se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, cicloalquilo y cicloalquilalquilo;
R^{9} se selecciona en forma independiente de 1-6 del grupo que consiste en:
p)
-R^{13},
q)
halógeno,
r)
-CF_{3},
s)
-COR^{13},
t)
-OR^{13},
u)
-NR^{13}R^{14},
v)
-NO_{2},
w)
-CN,
x)
-SO_{2}R^{13},
y)
-SO_{2}NR^{13}R^{14},
z)
-NR^{13}COR^{14},
aa)
-CONR^{13}R^{14},
bb)
-NR^{13}CO_{2}R^{14},
cc)
-CO_{2}R^{13} y
dd)
417 
\vskip1.000000\baselineskip
R^{10} y R^{11} son iguales o diferentes y se seleccionan en forma independiente del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, -CF_{3}, -OCF_{3}, -NR^{13}R^{14}, -NR^{13}C(O)NR^{13}R^{14}, -OH, -C(O)OR^{13}, -SH, -SO_{(t)}NR^{13}R^{14}, -SO_{2}R^{13}, -NHC(O)R^{13}, -NHSO_{2}NR^{13}R^{14}, -NHSO_{2}R^{14}, -C(O)NR^{13}R^{14}, -C(O)NR^{13}OR^{14}, -OC(O)R^{13} y ciano;
R^{12} es hidrógeno, -OC(O)R^{13} o un grupo arilono sustituido o sustituido, heteroarilono sustituido o sustituido, arilalquilo no sustituido o sustituido, cicloalquilo no sustituido o sustituido, alquilo no sustituido o sustituido, cicloalquilalquilo no sustituido o sustituido o heteroarilalquilo no sustituido o sustituido,
donde los sustituyentes sobre los grupos R^{12} sustituidos son iguales o diferentes
y se seleccionan en forma independiente de 1-6 grupos R^{9};
R^{13} y R^{14} son iguales o diferentes y se seleccionan en forma independiente del grupo que consiste en H, alquilo no sustituido o sustituido, arilo no sustituido o sustituido, heteroarilo no sustituido o sustituido, arilalquilo no sustituido o sustituido, heteroarilalquilo no sustituido o sustituido, cicloalquilo no sustituido o sustituido, cicloalquilalquilo no sustituido o sustituido o fluoroalquilo no sustituido o sustituido, o
R^{13} y R^{14} pueden tomarse en conjunto cuando ambos están unidos a un átomo de nitrógeno para formar un anillo heterocíclico de 3 a 7 miembros no sustituido o sustituido que contiene uno a dos heteroátomos seleccionados de oxígeno, azufre y nitrógeno,
donde los sustituyentes sobre los grupos R^{13} y R^{14} sustituidos son iguales o diferentes y se seleccionan en forma independiente del grupo que consiste en 1-6 de H, alquilo, arilo, arilalquilo, fluoroalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, amino, -C(O)OR^{15}, C(O)NR^{15}R^{16}, -S(O)_{t}NR^{15}R^{16}, -C(O)R^{15}, -SO_{2}R^{15}, -NHC(O)NR^{13}R^{14} y halógeno;
R^{15} y R^{16} son iguales o diferentes y se seleccionan en forma independiente del grupo que consiste en H, alquilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilo y heteroarilo;
R^{17} es -SO_{2} alquilo, -SO_{2} arilo, -SO_{2} cicloalquilo o -SO_{2} heteroarilo;
R^{30} es alquilo, cicloalquilo, -CN, -NO_{2} o -SO_{2}R^{15},
R^{31} son iguales o diferentes y se seleccionan en forma independiente del grupo que consiste en alquilo no sustituido o sustituido, arilo no sustituido o sustituido, heteroarilo no sustituido o sustituido y cicloalquilo no sustituido o sustituido;
donde los sustituyentes sobre los grupos R^{31} sustituidos son iguales o diferentes y se seleccionan en forma independiente de 1-6 grupos R^{9}; y
t es 0, 1 o 2.
2. El compuesto de la Reivindicación 1, donde A se selecciona del grupo que consiste en:
418
donde,
\global\parskip1.000000\baselineskip
R^{7} es H, fluoroalquilo, alquilo o cicloalquilo;
R^{8} es H, alquilo, -CF_{2}CH_{3} o -CF_{3};
R^{9} es H, F, Cl, Br, alquilo o -CF_{3}.
3. El compuesto de la Reivindicación 1, donde A se selecciona del grupo que consiste en:
419
donde,
R^{7} es H, -CF_{3}, -CF_{2}CH_{3}, metilo, etilo, isopropilo, ciclopropilo o t-butilo;
R^{8} es H;
R^{9} es H, F, Cl, Br, alquilo o -CF_{3} y
B es:
420
donde:
R^{2} es OH;
R^{3} es -C(O)NR^{13}R^{14};
R^{4} es H, -NO_{2}, ciano, -CH_{3} o -CF_{3};
R^{5} es H, -CF_{3}, -NO_{2}, halógeno o ciano; y
R^{6} es H, alquilo o -CF_{3};
R^{11} es H, halógeno o alquilo; y
R^{13} y R^{14} son iguales o diferentes y se seleccionan en forma independiente de metilo, etilo o isopropilo; o
R^{13} y R^{14} cuando se toman en conjunto con el nitrógeno al cual están unidos en los grupos -NR^{13}R^{14}, -C(O)NR^{13}R^{14}, -SO_{2}NR^{13}R^{14}, -OC(O)NR^{13}R^{14}, -CONR^{13}R^{14}, -NR^{13}C(O)NR^{13}R^{14}, SO_{t}NR^{13}R^{14}, -NHSO_{2}NR^{13}R^{14}, con preferencia forman un anillo heterocíciclo saturado de 3 a 7 miembros no sustituido o sustituido, que contiene en forma opcional un heteroátomo adicional seleccionado de O, S o NR^{18}, donde R^{18} se selecciona de H, alquilo, arilo, heteroarilo, -C(O)R^{19}, -SO_{2}R^{19} y -C(O)NR^{19}R^{20}, donde R^{19} y R^{20} son iguales o diferentes y cada uno se selecciona en forma independiente de alquilo, arilo y heteroarilo, donde los sustituyentes sobre los grupos ciclados R^{13} y R^{14} sustituidos son iguales o diferentes y se seleccionan en forma independiente de 1 a 3 de alquilo, arilo, hidroxi, hidroxialquilo, alcoxi, alcoxialquilo, arilalquilo, fluoroalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, amino, -C(O)OR^{15}, -C(O)NR^{15}R^{16}, -SO_{t}NR^{15}R^{16}, -C(O)R^{15}, -SO_{2}R^{15}, -NHC(O)NR^{15}R^{18} y halógeno, y donde R^{15} y R^{16} son iguales o diferentes y se seleccionan en forma independiente del grupo que consiste en H, alquilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilo y heteroarilo.
4. El compuesto de la Reivindicación 1, donde
A se selecciona del grupo que consiste en
421 
\vskip1.000000\baselineskip
y B es:
4210
donde:
R^{2} es OH;
R^{3} es -C(O)NR^{13}R^{14};
R^{4} es H, -NO_{2}, -CF_{3} o ciano;
R^{5} es H, halógeno, -NO_{2}, ciano o -CF_{3};
R^{6} es H, -CF_{3}, -CF_{2}CH_{3}, metilo, etilo, isopropilo, ciclopropilo o t-butilo;
R^{8} es H;
R^{9} es H, F, Cl, Br, alquilo, cicloalquilo o -CF_{3};
R^{11} es H, halógeno o alquilo; y
R^{13} y R^{14} son en forma independiente metilo o etilo.
5. El compuesto de la Reivindicación 1, donde
A se selecciona del grupo que consiste en
\vskip1.000000\baselineskip
422
423 
\newpage
y B es
424
donde:
R^{2} es OH;
R^{3} es -C(O)NR^{13}R^{14};
R^{4} es H, -CF_{3} o ciano;
R^{5} es H o ciano;
R^{6} es H, -CH_{3} o -CF_{3};
R^{11} es H y
R^{13} y R^{14} son metilo.
6. Un compuesto de fórmula
425
donde
A se selecciona de:
426
427 
\newpage
donde:
R^{7} y R^{8} son iguales o diferentes y se seleccionan en forma independiente del grupo que consiste en H; alquilo sustituido en forma opcional o no sustituido, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, CO_{2}R^{13}, CONR^{13}R^{14}, fluoroalquilo, alquinilo, alquenilo, alquinilalquilo, alquenilalquilo, y cicloalquenilo,
donde dichos sustituyentes sobre dichos grupos sustituidos se seleccionan del grupo que consiste en:
a)
ciano;
b)
CO_{2}R^{7};
c)
CONR^{7}R^{8};
d)
SO_{2}NR^{7}R^{8},
e)
SO_{2}R^{7};
f)
NO_{2};
g)
CF_{3};
h)
-OR^{7};
i)
-NR^{7}R^{8};
j)
-O(C=O)R^{7};
k)
-O(C=O)NR^{7}R^{8} y
l)
halógeno;
R^{9} se selecciona de uno o más de los grupos que consisten en:
q)
R^{7};
r)
R^{8};
s)
halógeno;
t)
-CF_{3};
u)
-COR^{7};
v)
-OR^{7};
w)
-NR^{7}R^{8};
x)
-NO_{2};
y)
-CN;
z)
-SO_{2}R^{7};
aa)
-SO_{2}NR^{7}R^{8};
bb)
-NR^{7}COR^{6};
cc)
-CONR^{7}R^{8};
dd)
-NR^{7}CO_{2}R^{8};
ee)
CO_{2}R^{7} y
ff)
428 
\vskip1.000000\baselineskip
B es un grupo arilo o heteroarilo sustituido en forma opcional seleccionado de:
\vskip1.000000\baselineskip
429 
\vskip1.000000\baselineskip
R^{2} es OH;
R^{3} es C(O)NR^{13}R^{14} o C(O)NR^{13}OR^{14};
\newpage
R^{4} es hidrógeno, halógeno, alquilo, alcoxi, OH, CF_{3}, OCF_{3}, NO_{2}, C(O)R^{13}, C(O)OR^{13}, C(O)NR^{13}R^{14}, SO_{(t)}NR^{13}R^{14}, SO_{(t)}R^{13}, C(O)NR^{13}OR^{14}, 430 ciano, arilo o heteroarilo sustituido en forma opcional,
donde los sustituyentes sobre los grupos sustituidos en forma opcional pueden seleccionarse de uno o más grupos R^{9};
R^{5} y R^{6} representan en forma independiente hidrógeno, halógeno, alquilo, alcoxi, CF_{3}, OCF_{3}, NO_{2}, C(O)R^{13}, C(O)OR^{13}, C(O)NR^{13}R^{14}, SO_{(t)}NR^{13}R^{14}, C(O)NR^{13}OR^{14}, ciano o un grupo arilo o heteroarilo sustituido en forma opcional,
donde los sustituyentes sobre los grupos sustituidos en forma opcional pueden seleccionarse de uno o más grupos R^{9};
R^{10} y R^{11} representan en forma independiente hidrógeno, halógeno, CF_{3}, OCF_{3}, NR^{13}R^{14}, NR^{13}C(O)NR^{13}R^{14}, OH, C(O)OR^{13}, SH, SO_{(t)}NR^{13}R^{14}, SO_{2}R^{13}, NHC(O)R^{13}, NHSO_{2}NR^{13}R^{14}, NHSO_{2}R^{13}, C(O)NR^{13}R^{14}, C(O)NR^{13}OR^{14}, OC(O)R^{13} o ciano.
R^{12} es hidrógeno, OC(O)R^{13} o un grupo arilo, heteroarilo, arilalquilo, cicloalquilo, alquilo, cicloalquilalquilo o heteroarilalquilo sustituido en forma opcional;
R^{13} y R^{14} son iguales o diferentes y se seleccionan en forma independiente del grupo que consiste en H; alquilo, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo y fluoroalquilo sustituido en forma opcional, o
R^{13} y R^{14} cuando se toman en conjunto forman un anillo heterocíclico de 3 a 7 miembros sustituido en forma opcional que contiene uno a dos heteroátomos seleccionados de O, S y N, y
donde los sustituyentes sobre los grupos sustituidos en forma opcional pueden seleccionarse de uno o más grupos R^{9}, y
t es 1 o 2.
7. Un compuesto de fórmula IA
431
o una sal o solvato aceptable para uso farmacéutico del mismo, donde:
A se selecciona del grupo que consiste en:
432
433
434
435 
\vskip1.000000\baselineskip
donde los anillos anteriores de dichos grupos A se sustituyen con 1 a 6 sustituyentes, cada uno seleccionado en forma independiente del grupo que consiste en: grupos R^{9};
436 
\vskip1.000000\baselineskip
donde uno o ambos de los anillos anteriores de dichos grupos A se sustituyen con 1 a 6 sustituyentes, cada uno seleccionado en forma independiente del grupo que consiste en: grupos R^{9};
437 
\vskip1.000000\baselineskip
donde los anillos fenilo anteriores de dichos grupos A se sustituyen con 1 a 3 sustituyentes, cada uno seleccionado en forma independiente del grupo que consiste en: grupos R^{9}; y
\vskip1.000000\baselineskip
438 
\newpage
B se selecciona del grupo que consiste en
439
n es 0 a 6; p es 1 a 5; X es O, NH, o S; Z es 1 a 3;
R^{2} es OH;
R^{3} se selecciona del grupo que consiste en: -C(O)NHR^{17}, -C(O)NR^{13}R^{14} y -C(O)NR^{13}OR^{14};
R^{4} se selecciona del grupo que consiste en: hidrógeno, ciano, halógeno, alquilo, alcoxi, -OH, -CF_{3}, -OCF_{3}, -NO_{2}, -C(O)R^{13}, -C(O)R^{13}, -C(O)NHR^{17}, -C(O)NR^{13}R^{14}, -SO_{(t)}NR^{13}R^{14}, -SO_{(t)}R^{13}, -C(O)NR^{13}OR^{14}, arilo no sustituido o sustituido, heteroarilo no sustituido o sustituido,
440
donde hay 1 a 6 sustituyentes sobre dicho grupo arilo sustituido y cada sustituyente se selecciona en forma independiente del grupo que consiste en: grupos R^{9}; y donde hay 1 a 6 sustituyentes sobre dicho grupo heteroarilo sustituido y cada sustituyente se selecciona en forma independiente del grupo que consiste en: grupos R^{9};
cada R^{5} y R^{6} es igual o diferente y se selecciona en forma independiente del grupo que consiste en: hidrógeno, halógeno, alquilo, alcoxi, -CF_{3}, -OCF_{3}, -NO_{2}, -C(O)R^{13}, -C(O)OR^{13}, -C(O)NR^{13}R^{14}, SO_{(t)}NR^{13}R^{14}, -C(O)NR^{13}OR^{14}, ciano, arilo no sustituido o sustituido y heteroarilo no sustituido o sustituido; donde hay 1 a 6 sustituyentes sobre dicho grupo arilo sustituido y cada sustituyente se selecciona en forma independiente del grupo que consiste en: grupos R^{9}; y donde hay 1 a 6 sustituyentes sobre dicho grupo heteroarilo sustituido y cada sustituyente se selecciona en forma independiente del grupo que consiste en: grupos R^{9};
cada R^{7} y R^{8} se selecciona en forma independiente del grupo que consiste en: H, alquilo no sustituido o sustituido, arilo no sustituido o sustituido, heteroarilo no sustituido o sustituido, arilalquilo no sustituido o sustituido, heteroarilalquilo no sustituido o sustituido, cicloalquilo no sustituido o sustituido, cicloalquilalquilo no sustituido o sustituido, -CO_{2}R^{13}, -CONR^{13}R^{14}, alquinilo, alquenilo y cicloalquenilo; y donde hay uno o más sustituyentes sobre dichos grupos R^{7} y R^{8} sustituidos, donde cada sustituyente se selecciona en forma independiente del grupo que consiste en:
t)
halógeno,
u)
-CF_{3},
v)
-COR^{13},
w)
-OR^{13},
x)
-NR^{13}R^{14},
y)
-NO_{2},
z)
-CN,
aa)
-SO_{2}OR^{13},
bb)
-Si(alquilo)_{3}, donde cada alquilo se selecciona en forma independiente,
cc)
-Si(arilo)_{3}, donde cada alquilo se selecciona en forma independiente,
dd)
-(R^{13})_{2}R^{14}Si, donde cada R^{13} se selecciona en forma independiente,
ee)
-CO_{2}R^{13},
ff)
-C(O)NR^{13}R^{14},
gg)
-SO_{2}NR^{13}R^{14},
hh)
-SO_{2}R^{13},
ii)
-OC(O)R^{13},
jj)
-OC(O)NR^{13}R^{14},
kk)
-NR^{13}C(O)R^{14} y
ll)
-NR^{13}CO_{2}R^{14};
R^{8a} se selecciona del grupo que consiste en: hidrógeno, alquilo, cicloalquilo y cicloalquilalquilo;
cada R^{9} se selecciona en forma independiente del grupo que consiste en:
s)
-R^{13},
t)
halógeno,
u)
-CF_{3},
v)
-COR^{13},
w)
-OR^{13},
x)
-NR^{13}R^{14},
y)
-NO_{2},
z)
-CN,
aa)
-SO_{2}R^{13},
bb)
-SO_{2}NR^{13}R^{14},
cc)
-NR^{13}COR^{14},
dd)
-CONR^{13}R^{14},
ee)
-NR^{13}CO_{2}R^{14},
ff)
-CO_{2}R^{13},
gg)
441
hh)
alquilo sustituido con uno o más (por ej., uno) grupos -OH (por ej., -(CH_{2})_{q}OH, donde q es 1-6, normalmente 1 a 2, y con preferencia 1),
ii)
alquilo sustituido con uno o más (por ej., uno) grupos -NR^{13}R^{14} (por ej., -(CH_{2})_{q}NR^{13}R^{14}, donde q es 1-6, normalmente 1 a 2, y con preferencia 1), y
jj)
-N(R^{13})SO_{2}R^{14} (por ej., R^{13} es H y R^{14} es alquilo, tal como metilo);
cada R^{10} y R^{11} se selecciona en forma independiente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo (por ej., C_{1} a C_{6}, tal como metilo), halógeno, -CF_{3}, -OCF_{3}, -NR^{13}R^{14}, -NR^{13}C(O)NR^{13}R^{14}, -OH, -C(O)OR^{13}, -SH, -SO_{(t)}NR^{13}R^{14}, -SO_{2}R^{13}, -NHC(O)R^{13}, -NHSO_{2}NR^{13}R^{14}, -NHSO_{2}R^{13}, -C(O)NR^{13}R^{14}, -C(O)NR^{13}OR^{14}, -OC(O)R^{13} y ciano;
R^{12} se selecciona del grupo que consiste en: hidrógeno, -C(O)OR^{13}, arilo no sustituido o sustituido, heteroarilo no sustituido o sustituido, arilalquilo no sustituido o sustituido, cicloalquilo no sustituido o sustituido, alquilo no sustituido o sustituido, cicloalquilalquilo no sustituido o sustituido y grupo heteroarilalquilo no sustituido o sustituido; donde hay 1 a 6 sustituyentes sobre los grupos R^{12} sustituidos y cada sustituyente se selecciona en forma independiente del grupo que consiste en: grupos R^{9};
cada R^{13} y R^{14} se selecciona en forma independiente del grupo que consiste en: H, alquilo no sustituido o sustituido, arilo no sustituido o sustituido, heteroarilo no sustituido o sustituido, arilalquilo no sustituido o sustituido, heteroarilalquilo no sustituido o sustituido, cicloalquilo no sustituido o sustituido, cicloalquilalquilo no sustituido o sustituido, heterocíclico no sustituido o sustituido, fluoroalquilo no sustituido o sustituido, y heterocicloalquilalquilo no sustituido o sustituido; donde hay 1 a 6 sustituyentes sobre dichos grupos R^{13} y R^{14} sustituidos y cada sustituyente se selecciona en forma independiente del grupo que consiste en: alquilo, -CF_{3}, -OH, alcoxi, arilo, arialquilo, fluoroalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, -N(R^{40})_{2}, -C(O)OR^{15}, -C(O)NR^{15}R^{16}, -S(O)_{t}
NR^{15}R^{16}, -C(O)R^{15}, -SO_{2}R^{15}, con la condición de que R^{15} no sea H, halógeno y -NHC(O)NR^{15}R^{16}; o
R^{13} y R^{14} tomados en conjunto con el nitrógeno al cual están unidos en los grupos -NR^{13}R^{14}, -C(O)NR^{13}R^{14},
-SO_{2}NR^{13}R^{14}, -OC(O)NR^{13}R^{14}, -CONR^{13}R^{14}, -NR^{13}C(O)NR^{13}R^{14}, -SO_{t}NR^{13}R^{14}, -NHSO_{2}NR^{13}R^{14}, forman un anillo heterocíclico saturado no sustituido o sustituido, donde dicho anillo contiene en forma opcional un heteroátomo adicional seleccionado del grupo que consiste en: O, S y NR^{18}; donde hay 1 a 3 sustituyentes sobre los grupos R^{13} y R^{14} ciclados sustituidos y cada sustituyente se selecciona en forma independiente del grupo que consiste en: alquilo, arilo, hidroxi, hidroxialquilo, alcoxi, alcoxialquilo, arilalquilo, fluoroalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, amino, -C(O)OR^{15}, -C(O)NR^{15}R^{16}, -SO_{t}NR^{15}R^{16}, -C(O)R^{15}, -SO_{2}R^{15}, con la condición de que R^{15} no sea H, -NHC(O)NR^{15}R^{16}, -NHC(O)OR^{15}, halógeno y un grupo heterocicloalquenilo;
cada R^{15} y R^{16} se selecciona en forma independiente del grupo que consiste en: H, alquilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilo y heteroarilo;
R^{17} se selecciona del grupo que consiste en: -SO_{2}alquilo, -SO_{2}arilo, -SO_{2}cicloalquilo y -SO_{2}heteroarilo;
R^{18} se selecciona del grupo que consiste en: H, alquilo, arilo, heteroarilo, -C(O)R^{19}, -SO_{2}R^{19} y -C(O)NR^{19}R^{20};
cada R^{19} y R^{20} se selecciona en forma independiente del grupo que consiste en: alquilo, arilo y heteroarilo;
R^{30} se selecciona del grupo que consiste en: alquilo, cicloalquilo, -CN, -NO_{2} o -SO_{2}R^{15}, con la condición de que R^{15} no sea H;
cada R^{31} se selecciona en forma independiente del grupo que consiste en: alquilo no sustituido o sustituido, arilo no sustituido o sustituido, heteroarilo no sustituido o sustituido, cicloalquilo no sustituido o sustituido; donde hay 1 a 6 sustituyentes sobre dichos grupos R^{31} sustituidos, y donde cada sustituyente se selecciona en forma independiente del grupo que consiste en: grupos R^{9};
cada R^{40} se selecciona en forma independiente del grupo que consiste en: H, alquilo y cicloalquilo; y
t es 0, 1 o 2.
8. Un compuesto de la Reivindicación 7, donde B se selecciona del grupo que consiste en:
442
donde R^{3} es -C(O)NR^{13}R^{14}, y todos los otros sustituyentes son los definidos para la fórmula IA en la Reivindicación 7;
443
donde todos los sustituyentes son los definidos para la fórmula IA en la Reivindicación 7;
444
donde todos los sustituyentes son los definidos para la fórmula IA en la Reivindicación 7;
445
donde todos los sustituyentes son los definidos para la fórmula IA en la Reivindicación 7;
446
donde todos los sustituyentes son los definidos para la fórmula IA en la Reivindicación 7;
\vskip1.000000\baselineskip
447
donde todos los sustituyentes son los definidos para la fórmula IA en la Reivindicación 7;
\vskip1.000000\baselineskip
448
donde todos los sustituyentes son los definidos para la fórmula IA en la Reivindicación 7;
\vskip1.000000\baselineskip
449
donde todos los sustituyentes son los definidos para la fórmula IA en la Reivindicación 7;
\vskip1.000000\baselineskip
450
donde todos los sustituyentes son los definidos para la fórmula IA en la Reivindicación 7;
451
donde todos los sustituyentes son los definidos para la fórmula IA en la Reivindicación 7;
\vskip1.000000\baselineskip
452
donde todos los sustituyentes son los definidos para la fórmula IA en la Reivindicación 7;
\vskip1.000000\baselineskip
453
donde todos los sustituyentes son los definidos para la fórmula IA en la Reivindicación 7.
9. El compuesto de la Reivindicación 7, donde B es:
\vskip1.000000\baselineskip
454 
\vskip1.000000\baselineskip
R^{3} es -C(O)NR^{13}R^{14}.
10. El compuesto de la Reivindicación 9, donde R^{13} y R^{14} son cada uno el mismo grupo alquilo o uno diferente.
11. El compuesto de la Reivindicación 7, donde B es:
\vskip1.000000\baselineskip
455 
\vskip1.000000\baselineskip
12. El compuesto de la Reivindicación 11, donde R^{13} y R^{14} son el mismo grupo alquilo o uno diferente.
\newpage
13. El compuesto de la Reivindicación 7, donde B es:
\vskip1.000000\baselineskip
456 
\vskip1.000000\baselineskip
14. El compuesto de la Reivindicación 13, donde R^{11} es H.
15. El compuesto de la Reivindicación 13 o 14, donde R^{3} es -C(O)NR^{13}R^{14}.
16. El compuesto de cualquiera de las Reivindicaciones 13 a 15, donde R^{13} y R^{14} se seleccionan en forma independiente del grupo que consiste en: alquilo, heteroarilo no sustituido y heteroarilo sustituido.
17. El compuesto de la Reivindicación 16, donde uno de R^{13} o R^{14} es alquilo.
18. El compuesto de la Reivindicación 17, donde dicho alquilo es metilo.
19. El compuesto de la Reivindicación 7, donde B es
\vskip1.000000\baselineskip
457 
\vskip1.000000\baselineskip
20. El compuesto de cualquiera de las Reivindicaciones 7 a 19, donde A es:
\vskip1.000000\baselineskip
458 
\vskip1.000000\baselineskip
donde al anillo furano es no sustituido o sustituido.
21. El compuesto de la Reivindicación 20, donde el anillo furano es sustituido.
22. El compuesto de la Reivindicación 21, donde el anillo furano se sustituye con al menos un grupo alquilo.
23. El compuesto de cualquiera de las Reivindicaciones 20 a 22, donde R^{7} y R^{8} son iguales o diferentes y cada uno se selecciona del grupo que consiste en: H y alquilo.
24. El compuesto de la Reivindicación 23, donde R^{7} es H y R^{8} es alquilo.
\newpage
25. El compuesto de la Reivindicación 1, seleccionado del grupo que consiste en:
\vskip1.000000\baselineskip
459
460
461
462
463
464
465
466
467
468
469
470 
\newpage
26. El compuesto de la Reivindicación 1, seleccionado del grupo que consiste en:
\vskip1.000000\baselineskip
471
472 
\vskip1.000000\baselineskip
27. Un compuesto de la fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
473 
\vskip1.000000\baselineskip
o una sal o solvato aceptable para uso farmacéutico del mismo.
28. Un compuesto de la fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
474 
\vskip1.000000\baselineskip
o una sal o solvato aceptable para uso farmacéutico del mismo.
29. Un compuesto de la fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
475 
\vskip1.000000\baselineskip
o una sal o solvato aceptable para uso farmacéutico del mismo.
\newpage
30. Un compuesto de la fórmula
476
o una sal o solvato aceptable para uso farmacéutico del mismo.
31. Un compuesto de la fórmula
477
o una sal o solvato aceptable para uso farmacéutico del mismo.
32. Un compuesto de la fórmula
478
o una sal o solvato aceptable para uso farmacéutico del mismo.
33. Un compuesto de la fórmula
479
o una sal o solvato aceptable para uso farmacéutico del mismo.
34. Un compuesto de la fórmula
480
o una sal o solvato aceptable para uso farmacéutico del mismo.
\newpage
35. Un compuesto de la fórmula
481
o una sal o solvato aceptable para uso farmacéutico del mismo.
36. Un compuesto de la fórmula
482
o una sal o solvato aceptable para uso farmacéutico del mismo.
37. Un compuesto de la fórmula
483
o una sal o solvato aceptable para uso farmacéutico del mismo.
38. Un compuesto de la fórmula
484
o una sal o solvato aceptable para uso farmacéutico del mismo.
39. Un compuesto de la fórmula
485
o una sal o solvato aceptable para uso farmacéutico del mismo.
\newpage
40. Un compuesto de la fórmula
486
o una sal o solvato aceptable para uso farmacéutico del mismo.
41. Un compuesto de la fórmula
487
o una sal o solvato aceptable para uso farmacéutico del mismo.
42. Un compuesto de la fórmula
488
o una sal o solvato aceptable para uso farmacéutico del mismo.
43. El uso de un compuesto de cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 42 para la fabricación de un medicamento para tratar una enfermedad mediada por quimiocinas donde la enfermedad mediada por quimiocinas se selecciona del grupo que consiste en psoriasis, dermatitis atópica, acné, asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, enfermedad respiratoria en adultos, artritis, enfermedad intestinal inflamatoria, enfermedad de Crohn, colitis ulcerativa, choque séptico, choque endotóxico, sepsis por gram-negativos, síndrome de choque tóxico, lesión por reperfusión cardíaca y renal, glomerulonefritis o trombosis, enfermedad de Alzheimer, reacción injerto vs. huésped, rechazos de aloinjertos, fibrosis quística, malaria, síndrome de insuficiencia respiratoria aguda, reacción de hipersensibilidad de tipo retardada, aterosclerosis e isquemia cerebral y cardíaca.
44. El uso de un compuesto de cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 42 para la fabricación de un medicamento para tratar el cáncer.
45. El uso de un compuesto cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 42 para la fabricación de un medicamento para tratar el cáncer en combinación con el uso de un agente anti-neoplásico para la fabricación de un medicamento para tratar el cáncer.
46. El uso de la Reivindicación 45, donde el agente anti-neoplásico se selecciona del grupo que consiste en agentes alquilantes, antimetabolitos, productos naturales y sus derivados, hormonas, anti-hormonas, agentes anti-angiogénicos y esteroides, y sintéticos.
47. El uso de un compuesto de cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 42 para la fabricación de un medicamento para inhibir la angiogénesis.
48. El uso de un compuesto de cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 42 para la fabricación de un medicamento para inhibir la angiogénesis en combinación con el uso de al menos un compuesto anti-angiogénesis para la fabricación de un medicamento para inhibir la angiogénesis.
49. El uso de un compuesto de cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 42 para la fabricación de un medicamento para tratar una enfermedad seleccionada del grupo que consiste en gingivitis, virus respiratorios, virus herpes, virus de hepatitis, VIH, virus asociado con sarcoma de Kaposi y aterosclerosis.
50. El uso de un compuesto de cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 42 para la fabricación de un medicamento para tratar una enfermedad ocular angiogénica.
51. El uso de la Reivindicación 50, donde la enfermedad ocular angiogénica se selecciona del grupo que consiste en inflamación ocular, retinopatía del prematuro, retinopatía diabética, degeneración macular, con preferencia del tipo húmedo, y neovascularización de la córnea.
52. El uso de la Reivindicación 44, donde el cáncer tratado es melanoma, carcinoma gástrico o carcinoma pulmonar no microcítico.
53. El uso de la Reivindicación 45, donde el cáncer tratado es melanoma, carcinoma gástrico o carcinoma pulmonar no microcítico.
54. El uso de la Reivindicación 46, donde el cáncer tratado es melanoma, carcinoma gástrico o carcinoma pulmonar no microcítico.
55. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad efectiva de un compuesto de cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 42 en combinación con un vehículo aceptable para uso farmacéutico.
56. Una sal de sodio de cualquiera de los compuestos de cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 42.
57. Una sal de calcio de cualquiera de los compuestos de cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 42.
58. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad efectiva de un compuesto de cualquiera de las Reivindicaciones 56 y 57 en combinación con un vehículo aceptable para uso farmacéutico.
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