ES2335589T3 - Preparacion de quetiapina. - Google Patents
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Abstract
Un método para la preparación del compuesto de fórmula I o una sal del mismo **(Ver fórmula)** mediante la ciclación de un compuesto de fórmula II o una sal del mismo **(Ver fórmula)** en los que R1 y R2 con cada uno acetilo, para producir un compuesto de fórmula III o una sal del mismo **(Ver fórmula)** en los que R1 se define como anteriormente, que al retirar R1 da un compuesto I o una sal del mismo.
Description
Preparación de quetiapina.
La presente invención se dirige a un nuevo
método para la preparación de quetiapina. Objetivos adicionales de
la invención son nuevos productos intermedios útiles en el
procedimiento de acuerdo con la invención.
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La
11-(4-[2-(2-hidroxietoxi)etil]-1-piperazinil]dibenzo[b,f]-1,4-tiazepina
(I) es una sustancia farmacológica bien establecida conocida bajo el
nombre INN quetiapina.
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Se usa como sal de hemifumarato como un
antipsicótico o neuroléptico.
Se conocen varios métodos para la preparación
de quetiapina, según se divulga en, p. ej., GB 8607684, GB 8705574 y
WO 01/55125. Los métodos conocidos incluyen hacer reaccionar un
derivado halogenado (p. ej. iminocloruro) de
dibenzo[b,f][1,4]-tiazepin-11(10-H)-ona
con 1-(hidroxietoxietil)piperazina; hacer reaccionar el
derivado halogenado mencionado anteriormente con piperazina y hacer
reaccionar el producto intermedio resultante con un haloetoxietanol;
y hacer reaccionar un derivado de haloetilpiperaziniltiazepina con
etilenglicol.
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La presente invención se dirige a un método para
la preparación del compuesto de fórmula I o una sal del mismo
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mediante la ciclación de un
compuesto de fórmula II o una sal del
mismo
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en los que R_{1} y R_{2} con
cada uno acetilo, para producir un compuesto de fórmula III o una
sal del
mismo
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en los que R_{1} se define como
anteriormente, que al retirar R_{1} da un compuesto I o una sal
del
mismo.
El compuesto de fórmula I o una sal del mismo
puede hacerse reaccionar adicionalmente hasta una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo, p. ej. el hemifumarato.
Los inventores han apreciado sorprendentemente
que el cierre del anillo de tiazepina tiene lugar en condiciones de
reacción de Vilsmeier aun cuando los restos tanto hidroxilo como
anilino estén protegidos con acetato. Para los conocimientos de los
inventores, este tipo de reacción es previamente desconocido y
ofrece un nuevo método para la preparación de quetiapina y otras
tiazepinas.
La protección selectiva del grupo hidroxilo del
producto intermedio V es difícil de llevar a cabo. Por ejemplo, si
se usa acetilación, se obtiene frecuentemente una mezcla de
compuestos de mono-O-acetato y
diacetilados. La posibilidad de usar el compuesto diacetilado en la
etapa de reacción de cierre de anillo hace al procedimiento global
más fácil de efectuar. También es posible usar mezclas del
mono-O-acetato y el diacetato en la
etapa de cierre de anillo.
La invención también incluye los nuevos
compuestos intermedios II definidos anteriormente y las sales de los
mismos. También se describen los compuestos de fórmula IV y las
sales de los mismos
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en los que LG es un grupo de
salida, p. ej. halógeno, diazonio, trifluorometilo,
O-trifluorometanosulfonilo,
O-p-toluenosulfonilo u
O-metanosulfonilo, preferiblemente halógeno o
diazonio.
Los compuestos I a VI también pueden usarse y
prepararse como sales adecuadas de los mismos, p. ej. como acetatos
o hidrocloruros.
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De acuerdo con la presente invención, la
ciclación del compuesto II da el compuesto III, que al desproteger
el hidroxilo da el compuesto buscado, quetiapina, que puede hacerse
reaccionar adicionalmente hasta una sal farmacéuticamente aceptable,
p. ej. el hemifumarato.
Preferiblemente, el cierre del anillo tiene
lugar bajo condiciones de Vilsmeier en presencia de un agente de
cloración y opcionalmente en presencia de una base fuerte de amina
terciaria. Posibles agentes de cloración incluyen, pero no se
limitan a, POCl_{3}, SOCl_{2}, PCl_{3}, PCl_{5}, COCl_{2}
y (COOCl)_{2}; preferiblemente, el reaccionante es
POCl_{3}. El agente de cloración puede usarse en un gran exceso,
pero preferiblemente se usan de 4 a 5 equivalentes molares.
Posibles bases incluyen trietilamina,
di-isopropiletilamina, DABCO,
N,N-dimetilamina y trietilendiamina. El reaccionante
puede actuar como un disolvente, pero también puede usarse un
codisolvente seleccionado, p. ej., de tolueno, xileno, acetonitrilo
e hidrocarburos clorados. Codisolventes preferidos, si se usan, son
tolueno, acetonitrilo y mezclas de estos. Ácidos carboxílicos, p.
ej. ácido acético, agua, ácidos inorgánicos y alcoholes pueden
usarse como aditivos beneficiosos en esta reacción. La temperatura
y la duración de la reacción dependen del disolvente usado;
ventajosamente, se usa temperatura de reflujo o una temperatura
cercana a la misma. Por ejemplo, la temperatura puede estar en el
intervalo de 50-120ºC y el tiempo de reacción en el
intervalo de 0,5 a 6 h.
El compuesto III puede desprotegerse mediante
saponificación usando una base adecuada en un alcohol para dar
quetiapina. Preferiblemente, la reacción tiene lugar con hidróxido
de metal alcalino acuoso en metanol, etanol o
2-propanol. La base de quetiapina puede convertirse
en una sal farmacéuticamente aceptable, p. ej. el hemifumarato,
mediante métodos conocidos en la técnica y purificarse
adicionalmente, p. ej. mediante cristalización en un disolvente
adecuado.
R_{1} y R_{2} pueden introducirse
individualmente o en una etapa mediante la reacción del producto
intermedio V o una sal del mismo con uno o más reaccionantes
reactivos hacia grupos amino y/o hidroxilo.
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El compuesto II o una sal del mismo se
representa mediante el compuesto diacetilado VI o una sal del mismo,
que se obtiene mediante la acetilación del producto intermedio V o
una sal del mismo.
La acetilación puede llevarse a cabo en una
mezcla de ácido acético y anhídrido acético o cloruro de acetilo con
o sin un codisolvente. Posibles codisolventes incluyen éteres,
ésteres, hidrocarburos aromáticos, hidrocarburos clorados, cetonas y
acetonitrilo. La temperatura puede estar en el intervalo de
0-120ºC, y el tiempo de reacción
1-20 h. Si se prepara el compuesto diacetilado, el
reaccionante de acetilación se usa con un exceso de 1 a 3 veces.
El producto intermedio V o una sal del mismo
puede obtenerse mediante el acoplamiento de
2-aminotiofenol con el producto intermedio IV o una
sal del mismo, que puede usarse bien aislado o bien como un producto
en bruto procedente de la reacción entre el compuesto de fórmula
VIII o una sal del mismo y
1-[2-(hidroxietoxi)-etil]-piperazina.
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LG representa un grupo de salida, p. ej.
halógeno, diazonio, trifluorometilo,
O-p-toluenosulfonilo o
O-metanosulfonilo. La reacción se lleva a cabo
opcionalmente en presencia de un catalizador metálico, una base y un
compuesto que actúa como ligando en un disolvente.
Catalizadores metálicos útiles incluyen
compuestos de paladio, níquel y cobre. Catalizadores preferibles
son yoduro de cobre y bromuro de cobre. Disolventes útiles incluyen
agua, líquidos iónicos, alcoholes, polietilenglicol,
N,N-dimetilformamida, tolueno, acetonitrilo y
mezclas de los mismos. Preferiblemente, el disolvente es agua o un
alcohol o la mezcla de estos. La base presente puede ser orgánica o
inorgánica; preferiblemente, la base es carbonato potásico. Tal
compuesto que actúa como ligando puede ser un diol, una diamina, un
aminoalcohol o EDTA. Preferiblemente, si se usa el compuesto que
actúa como ligando, es etilenglicol.
La temperatura y la duración de la reacción
dependen del disolvente usado. Por ejemplo, el intervalo de
temperatura puede ser 50-120ºC y el tiempo de
reacción 1-20 h.
El producto intermedio IV puede prepararse
mediante la reacción de
1-[2-(hidroxietoxi)-etil]-piperazina
con un compuesto de fórmula VIII
en el que LG se define como
anteriormente y AG es un grupo activante de ácido carboxílico
típico, p. ej. halógeno, alquiloxi, ariloxi, anhídrido alifático o
aromático mixto, azida o
carbodiimida.
La reacción puede llevarse a cabo en presencia
de una base. Posibles disolventes incluyen agua, hidrocarburos
aromáticos, hidrocarburos clorados, ésteres y éteres o sus mezclas
con agua. Pueden usarse trietilamina, otras aminas terciarias o
bases inorgánicas. Preferiblemente, la reacción se lleva a cabo en
agua sin una base. La reacción tiene lugar a temperatura ambiente,
pero puede usarse cualquier temperatura entre
0-100ºC.
Los siguientes ejemplos ilustran meramente la
invención y no deben considerarse limitativos.
Ácido 2-yodobenzoico (20 g,
0,081 mol), tolueno (20 ml) y cloruro de tionilo (30 ml, 0,41 mol)
se cargaron a un matraz de reacción. La mezcla se agitó y se
sometió a reflujo durante 11 h. Se añadió tolueno (40 ml) y el
disolvente y el exceso de cloruro de tionilo se separaron por
destilación bajo presión reducida. El procedimiento se repitió con
20 ml de tolueno. El residuo de cloruro de
2-yodobenzoílo se disolvió en THF (20 ml).
1-[2-(hidroxietoxi)-etil]-piperazina
(14,1 g, 0,081 mol), THF (100 ml), agua (50 ml) y trietilamina (12,3
ml) se añadieron a un matraz de reacción y se agitaron a temperatura
de baño de agua de hielo. La solución en THF de cloruro de
2-yodobenzoílo previamente preparada se añadió
lentamente a la mezcla de reacción. La temperatura se mantuvo por
debajo de 20ºC durante la adición. Se dejó que la mezcla de reacción
se calentara hasta temperatura ambiente y se agitó 2 h a
temperatura ambiente. Se añadieron 50 ml de agua y el THF se retiró
mediante destilación. El pH de la solución se verificó y se ajustó
hasta 9-10. El agua se extrajo tres veces con
diclorometano (50 ml). La fase orgánica combinada se evaporó dando
{4-[2-(2-hidroxietoxi)etil-piperazin-1-il}-(2-yodofenil)-metanona
como un aceite amarillento, que se usó sin purificación adicional.
Rendimiento 31 g.
^{1}H NMR (CDCl_{3}): 2,42 (1H, m), 2,63
(5H, m), 3,25 (2H, m), 3,59 (2H, m), 3,68 (4H, m), 3,90 (3H, m),
7,06 (1H, t), 7,18 (1H, d), 7,40 (1H, t), 7,83 (1H, d).
^{13}C NMR (CDCl_{3}): 41,3, 45,9, 46,6,
52,7, 53,4, 57,7, 61,9, 67,8, 72,4, 92,5, 127,0, 128,4, 130,2,
139,2, 142,1, 169,1.
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{4-[2-(2-hidroxietoxi)etilpiperazin-1-il}-(2-yodofenil)-metanona
(10 g, 0,025 mol) se disolvió en isopropanol (50 ml) y etilenglicol
(2,5 ml). Se añadieron a la mezcla de reacción CuI (0,24 g, 5% en
moles) y K_{2}CO_{3} (6,9 g). El recipiente de reacción se
barrió con nitrógeno, y se añadió 2-aminotiofenol
(3,4 g, 0,028 mol) bajo una atmósfera de nitrógeno. La mezcla de
reacción se sometió a reflujo durante la noche
(12-18 h). El material sólido se separó por
filtración y el disolvente se evaporó. El residuo se disolvió en
acetato de etilo (100 ml) y se lavó una vez con NaOH 1 M (25 ml).
Se añadió agua (100 ml) y el pH se ajustó hasta 5 con ácido acético
diluido. La capa orgánica se lavó una vez con agua (50 ml) y las
fases acuosas se combinaron. El pH del agua se ajustó hasta
10-11 con NaOH 1 M y la fase acuosa básica se
extrajo dos veces con acetato de etilo (100 ml). Las fases orgánicas
combinadas se evaporaron para producir
[2-(2-aminofenilsulfanil)-fenil-{4(2-(2-hidroxietoxi)etil]piperazin-1-il}metanona
como un aceite rojo oscuro, rendimiento 8,8 g.
^{1}H NMR (CDCl_{3}): 2,51 (2H, s), 2,64
(4H, m), 3,36 (2H, m), 3,60-3,71 (6H, m), 3,90 (2H,
s, ancho), 4,46 (2H, s), 6,73 (2H, m), 6,94 (1H, m),
7,15-7,29 (4H, m), 7,45 (1H, d).
^{13}C NMR (CDCl_{3}): 41,4, 46,8, 52,9,
53,7, 57,8, 61,9, 67,8, 72,4, 113,8, 115,4, 118,2, 126,1, 126,4,
128,4, 129,5, 131,3, 133,9, 135,7, 137,4, 149,3, 168,5.
Las etapas a y b también pueden realizarse en un
solo recipiente sin aislamiento del producto intermedio elaborado en
la etapa a.
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[2-(2-aminofenilsulfanil)-fenil]-{4(2-(2-hidroxietoxi)etil]piperazin-1-il}metanona
(10,7 g, 0,027 mol) se disolvió en acetato de etilo (50 ml) y se
añadió trietilamina (7,4 ml) a la mezcla de reacción. Anhídrido
acético (7,6 ml, 0,081 mol) se añadió lentamente a la mezcla de
reacción a temperatura ambiente. Después de 4 h, la mezcla de
reacción se evaporó para dar un aceite azul oscuro que se disolvió
en acetato de etilo (50 ml) y se lavó con 2x25 ml de solución
saturada de NaHCO_{3} y una vez con salmuera. La fase orgánica se
evaporó para dar un aceite pardo (10,9 g). El residuo de
[2-(2-acetaminofenilsulfanil)-fenil-{4(2-(2-acetoxietoxi)etil]-piperazin-1-il}metanona
se usó sin purificación adicional.
^{1}H NMR (CDCl_{3}): 2,04 (3H, s), 2,08
(3H, s), 2,49 (2H,m), 2,66 (4H,m), 3,29 (2H, s, ancho), 3,66 (3H,
m), 3,90 (1H, m), 4,21 (2H, d), 7,07 (1H, t),
7,08-7,39 (3H, m), 7,61 (1H, t), 7,63 (1H, d), 8,34
(1H, d), 8,80 (1H, s).
^{13}C NMR (CDCl_{3}): 21,0, 24,3, 41,7,
47,0, 53,1, 53,8, 63,4, 68,8, 69,0, 121,3, 122,2, 123.8, 126,1,
127,5, 130,0, 130,6, 131,5, 132,8, 136,3, 137,0,140,2, 168,7, 169,6,
170.9.
\vskip1.000000\baselineskip
[2-(2-acetaminofenilsulfanil)-fenil-{4(2-(2-acetoxietoxi)etil]piperazin-1-il}metanona
(2 g, 0,0041 mol) se disolvió en POCl_{3} (5 ml) y se agitó a
temperatura ambiente durante 30 min. La mezcla se calentó lentamente
hasta reflujo y se sometió a reflujo durante 3 h. El exceso de
POCl_{3} se evaporó y se añadieron cuidadosamente al residuo 50
ml de agua y metanol (5 ml). La mezcla se agitó a temperatura
ambiente hasta que se disolvía todo el material. El pH del agua se
ajustó hasta 10-11 mediante la adición de NaOH
seguido por extracción con tolueno, 2x50 ml. La capa orgánica se
separó y se evaporó para dar un residuo oscuro de
11-(4-[2-(2-acetiloxietoxi)etil]-1-piperazinil]dibenzo[b,f]-1,4-tiazepina
(1,53 g).
^{1}H NMR (CDCl_{3}): 2,06 (3H, s),
2,52-2,67 (6H, m), 3,46-3,68 (8H,
m), 4,21 (2H, m), 6,68 (1H, t), 7,06 (1H, d), 7,16 (1H, t), 7,31
(3H, m), 7,38 (2H, d), 7,50 (1H, d).
^{13}C NMR (CDCl_{3}): 20,9, 46,7, 47,6,
53,4, 57,8, 63,4, 68,9, 70,0, 122,8, 125,3, 128,0, 128,2, 129,0,
129,1, 130,7, 132,1, 132,2, 134,2, 140,0, 148,9, 160,7, 171,0.
El residuo de
11-(4-[2-(2-acetiloxietoxi)etil]-1-piperazinil]dibenzo[b,f]-1,4-tiazepina
(7,8 g) se disolvió en etanol (50 ml) y se añadió solución de NaOH
1 M (55 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30
min. El producto se extrajo en tolueno (2 x 100 ml). La evaporación
de la fase de tolueno daba base de quetiapina (6,9 g).
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Etapas a y b como en el ejemplo
1
El residuo de evaporación de
[2-(2-aminofenilsulfanil)-fenil-{4(2-(2-hidroxietoxi)etil]piperazin-1-il}metanona
(ejemplo 2) (7,5 g, 0,019 mol) se disolvió en 2-propanol (40 ml). La mezcla se calentó hasta 80ºC, y una solución al 34% de HBr en AcOH (9,3 g, 2,1 mol) se añadió lentamente a la mezcla casi a reflujo. Se dejó que la solución alcanzara lentamente temperatura ambiente y finalmente se mantuvo 30 min en un baño de agua de hielo. El producto precipitado se filtró y se lavó con 2-propanol frío para proporcionar el dihidrobromuro como un polvo gris claro
(7,4 g).
(ejemplo 2) (7,5 g, 0,019 mol) se disolvió en 2-propanol (40 ml). La mezcla se calentó hasta 80ºC, y una solución al 34% de HBr en AcOH (9,3 g, 2,1 mol) se añadió lentamente a la mezcla casi a reflujo. Se dejó que la solución alcanzara lentamente temperatura ambiente y finalmente se mantuvo 30 min en un baño de agua de hielo. El producto precipitado se filtró y se lavó con 2-propanol frío para proporcionar el dihidrobromuro como un polvo gris claro
(7,4 g).
El compuesto
[2-(2-aminofenilsulfanil)-fenil-{4(2-(2-hidroxietoxi)etil]piperazin-1-il}metanona
x 2 HBr (5 g,
0,009 mol) se disolvió en ácido acético y se calentó hasta que se hubo disuelto todo el material sólido. Se añadió lentamente anhídrido acético (0,96 ml, 0,010 mol) a la mezcla de reacción templada a alrededor de 50ºC. La reacción se continuó durante 2 h a temperatura constante. Después de 2 h, la mezcla de reacción se evaporó para dar un aceite azul oscuro (7,3 g) que todavía contenía algo de ácido acético. La HPLC del residuo mostraba [2-(2-aminofenilsulfanil)-fenil-{4(2-(2-acetoxietoxi)etil]piperazin-1-il}metanona x 2 HBr puro al 95%, y se usó sin purificación adicional.
0,009 mol) se disolvió en ácido acético y se calentó hasta que se hubo disuelto todo el material sólido. Se añadió lentamente anhídrido acético (0,96 ml, 0,010 mol) a la mezcla de reacción templada a alrededor de 50ºC. La reacción se continuó durante 2 h a temperatura constante. Después de 2 h, la mezcla de reacción se evaporó para dar un aceite azul oscuro (7,3 g) que todavía contenía algo de ácido acético. La HPLC del residuo mostraba [2-(2-aminofenilsulfanil)-fenil-{4(2-(2-acetoxietoxi)etil]piperazin-1-il}metanona x 2 HBr puro al 95%, y se usó sin purificación adicional.
El cierre del anillo y la desprotección pueden
llevarse a cabo de acuerdo con las etapas d y e del ejemplo 1.
Claims (5)
1. Un método para la preparación del compuesto
de fórmula I o una sal del mismo
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mediante la ciclación de un
compuesto de fórmula II o una sal del
mismo
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en los que R_{1} y R_{2} con
cada uno acetilo, para producir un compuesto de fórmula III o una
sal del
mismo
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en los que R_{1} se define como
anteriormente, que al retirar R_{1} da un compuesto I o una sal
del
mismo.
2. Un procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 1, en el que el compuesto de fórmula I se hace
reaccionar adicionalmente hasta una sal farmacéuticamente aceptable
del mismo.
3. El método de acuerdo con la reivindicación 1,
en el que la ciclación se lleva a cabo usando oxicloruro de
fósforo.
\newpage
4. El método de acuerdo con la reivindicación 1,
en el que el compuesto de fórmula II o una sal del mismo se obtienen
mediante el acoplamiento de 2-aminotiofenol con un
compuesto de fórmula IV o una sal del mismo,
\vskip1.000000\baselineskip
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en los que LG representa halógeno,
diazonio, trifluorometilo,
O-p-toluenosulfonilo,
O-trifluorometanosulfonilo u
O-metanosulfonilo, y haciendo reaccionar el producto
intermedio resultante con un reaccionante que proporciona el grupo
protector R_{1} y el grupo protector
R_{2}.
5. El compuesto de fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en el que R_{1} y R_{2} son
ambos
acetilo.
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