KR100230132B1 - 광학활성인 피리도벤조옥사진 카르복실산 유도체 및그 중간체의 제조방법 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 저급알킬기가 치환된 피페라진기를 갖는 하기 화학식 1로 표시되는 피리도벤조옥사진카르복실산 유도체 및 그 중간체의 제조방법에 관한 것이다.
(식중, R1은 수소 또는 카르복실 보호기, R2는 탄소수 1~5개의 저급알킬기이다.)
Description
본발명은 항균제로 유용한 하기 화학식 1의 피리도벤조옥사진 카르복실산 유도체 및 하기 화학식 2의 중간체의 새로운 제조방법에 관한 것이다.
(식중, R1은 수소원자 또는 카르복실보호그룹, R2는 탄소수 1~5개의 저급알킬기 그리고 X는 할로겐 원소를 나타낸다.)
상기 화학식 1의 화합물 및 하기 화학식 3의 중간체는 한국공고 특허공보 제95-11743호, 일본공개 특허공보 소63-119487(1988. 5.24), 미국특허 제4,382,892호(1983.510), 유럽공개 특허공보 제0206283호(1986.6.20), 미국특허 제4.826,985호(1989.5.2), 일본공개 특허공보 소63-264440호(1988.11.1), 미국특허 제5,539,110호(1996.7.23), 일본공개 특허공보 평7-258265(1995.10.9) 등에 공지되어 있는 화합물로서 이들 화합물들은 그램양성균 뿐만 아니라 녹농균을 포함한 그램음성균에 대해서도 강력한 항균활성을 갖는 우수한 항균제이며, 경구 또는 비경구적으로 투여했을 때 높은 혈중 농도를 갖는 안정성이 우수한 화합물로 밝혀져 있다.
(식중, R1및 X는 상기 정의한 바와 같다.)
이와 같은 상기 화학식 1의 화합물의 제조방법은 상기 언급한 선행 특허문헌에 상세하게 기술되어 있으며, 이들 공지된 종래의 제조방법들을 각각 정리하여 기재하면 하기 반응식 1로 간략화시켜 나타낼 수 있다.
상기 반응식 1에서 보는 바와 같이 출발물질에서 중간체 3을 거쳐 화학식 1의 화합물을 제조하는 선행기술의 방법은 여러개의 복잡한 공정으로 이루어져 있기 때문에 공정을 수행하는데 시간이나 제조경비가 많이 들고 게다가 선행기술의 방법에서 출발물질로 사용하는 2,3-디플루오로-6-니트로페놀 화합물도 2 단계의 공정에 의해 제조되기 때문에 그의 산업적 이용은 바람직하지 못하였다.
이에 본발명자들은 종래기술의 복잡한 공정을 거치지 않고도 간단하고 경제적인 방법으로 광학활성인 피리도벤조옥사진 카르복실산 유도체 및 그 중간체를 제조할 수 있는 방법을 개발하고자 집중적이고 광범위한 연구를 수행한 결과, 신규하며 간단한 제조방법을 알게 되어 본 발명을 완성하게 되었다.
본 발명의 목적은 상기 화학식 1의 피리도벤조옥사진 카르복실산 유도체 및 그 중간체의 제조방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 상기 화학식 2의 중간체를 제공하는 것이다.
본발명은 항균제로 유용한 상기 화학식 1의 피리도벤조옥사진 카르복실산 유도체를 상기 화학식 2의 신규 중간체를 이용하여 제조하는 방법에 관한 것으로, 이를 반응식으로 나타내면 하기 반응식 2와 같다.
(식중, R1, R2및 X는 상기 정의한 바와 같다.)
상기 반응식 2에 나타낸 바와 같이 출발물질인 화학식 4의 화합물을 설폰화 하여 화학식 5의 화합물을 얻고, 이를 분리하지 않고 바로 에틸시아노 아세테이트 아니온염을 반응시켜 화학식 6의 화합물을 얻는다. 생성된 화학식 6의 화합물을 트리에틸오르토포르메이트와 무수초산 존재하에서 반응시켜 화학식 7의 화합물을 얻고, 여기에 엘-알라닌올을 부가시켜 화학식 8의 화합물을 얻는다. 얻어진 화학식 8의 화합물을 알카리금속 하이드라이드, 알콕시드 또는 알카리금속 염기로 환상화반응을 하여 화학식 2의 화합물을 얻는다. 얻어진 화학식 2의 화합물은 신규물질로서 목적하는 화학식 1의 화합물을 제조하는 주요 중간체이다. 이 화학식 2의 화합물에 N-알킬 피페라진을 반응시켜 화학식 9의 화합물을 얻은 후 피리도벤조옥사진 핵의 6위치 시아노기를 가수분해하거나 산화시켜 목적하는 화학식 1의 화합물을 제조할 수 있다.
또한 상기 화학식 2의 화합물을 산으로 처리하여 공지 물질인 상기 화학식 3의 화합물을 얻고, 이를 공지방법을 사용하여 N-알킬 피페라진을 치환시킴으로써 목적하는 화학식 1의 화합물을 제조하는 것도 가능하다.
상기 반응식 2를 각 공정별로 좀 더 구체적으로 설명하면 다음과 같다.
반응식 2의 A공정에서는 화학식 4의 화합물을 설폰화하여 아실설폰화합물인 화학식 5의 화합물을 제조하게 되는 바, 여기서 설폰화제로는 메탄설폰닐클로라이드, 파라설폰닐클로라이드가 적당하며, 용매는 테트라하이드로퓨란, 디에틸에스테르, 디클로로메탄, 클로로포름 등의 무수 상태의 유기용매가 사용되며 테트라하이드로퓨란이 바람직하다. 출발물질로 사용되는 화학식 4의 화합물(X = F) 인 2,3,4,5-테트라플루오로 벤조익 산은 이미 공지된 화합물로서 염가로 손쉽게 구입이 가능하다.
B공정에서는 얻어진 화학식 5의 화합물과 에틸시아노아세테이트 아니온염을 축합시켜 화학식 6의 화합물을 얻는 바, 에틸시아노아세테이트 아니온염의 형성은 유기염과 무기금속염을 사용할수 있는데, 유기염으로는 트리에틸아민, 피리딘, 퀴놀린 등이 있고, 무기금속염으로는 금속소디움, 소디움메톡시드, 소디움하이드라이드 등이 바람직하며, 이때 에틸시아노아세테이트 아니온 염은 화학식 5의 화합물 1몰당 1~4몰의 양으로 사용되는 것이 바람직하다. 이 반응은 일반적으로 -70 내지 실온에서 30분 내지 20 시간 동안 수행하는 것이 바람직하다.
C공정에서는 B공정에서 수득된 화학식 6의 화합물을 트리에틸오르토포르메이트와 무수초산을 반응시켜 화학식 7의 신규한 화합물을 얻고 여기에 엘-알라닌올을 부가하여 화학식 8의 화합물을 얻은 후 E공정에서 알카리금속 하이드라이드, 알콕시드 또는 알카리금속 염기를 이용하여 환상화시킴으로써 화학식 2의 화합물을 제조한다. 이때 사용하는 알카리금속 하이드라이드는 소듐하이드라이드, 칼륨하이드라이드 또는 칼슘하이드라이드가 바람직하며, 알콕시드는 소듐 알콕시드 또는 칼륨 알콕시드가 바람직하며, 알카리금속 염기는 소듐카보네이트 또는 포타슘카보네이트가 바람직하다. 본 환상화반응에서 화학식 7의 화합물과 알카리금속하이드라이드, 알콕시드 또는 알카리 금속 염기를 1~5몰, 바람직하게는 1~3몰의 비로 사용한다. 이 반응은 일반적으로 0~150℃, 바람직하게는 실온~100℃에서 1~24시간 동안 수행하는 것이 좋다.
E공정에서 얻은 화학식 2의 화합물을 산으로 처리하여 공지의 화합물인 화학식 3의 화합물을 얻을 수 있다. 이 경우, 일반적으로 사용되는 산으로는 황산, 염산, p-토식산 등이 사용되며 사용량은 1~5당량, 바람직하게는 1~3당량이 좋다.
F공정에서는 화학식 2의 화합물에 N-알킬 피페라진을 축합시켜 화학식 9의 화합물을 얻는다. 이때 사용하는 용매는 디메틸포름아미드, 디메틸술폭시드, 다이옥산, 톨루엔, 키실렌, 디에틸아세트아미드, 이소푸로필알콜 등의 용매가 사용되며, 반응온도는 일반적으로 실온 내지 200℃ 바람직하게는 70~150℃에서 1~24시간 바람직하게는 1~12시간 동안 수행한다.
H공정에서는 얻어진 화학식 9의 화합물을 산이나 알카리로 처리하여 목적화합물인 화학식 1의 화합물을 제조한다. 이때 사용되는 산은 화학식 3의 화합물을 제조할때와 마찬가지로 황산, 염산등의 무기산이 바람직하고, 알카리 가수분해는 NaOH, KOH, Ca(OH)2, Na2CO3, NaHCO3,K2CO3등과 같은 알카리 금속 또는 알카리토금속염의 수용액이 바람직하다.
화학식 1로 나타낸 화합물 또는 그의 염의 치환중에서 R1은 카르복시보호그룹으로서, 예를들면 촉매적 환원, 화학적환원 또는 기타 온화한 조건하에서의 알카리처리에 의해 제거될 수 있는 에스테르 형성그룹; 생체내에서 쉽게 제거될 수 있는 에스테르 형성그룹; 물 또는 알코올로 처리하여 쉽게 제거할 수 있는 유기 실릴 함유그룹, 에스테르형성그룹을 포함한다.
화학식 1의 화합물로 나타낸 염은 아민 그룹 등과 같은 염기성 그룹 및 하이드록실그룹, 카르복실그룹 등과 같은 산성그룹부위에서 형성될 수 있는 통상적인 염을 포함한다. 이 경우, 염기성 그룹부위에서 형성되는 염은 통상적인 산부가염으로서, 예를들면 염산, 브롬화수소산, 황산 등과 같은 무기산 부가염; 타타르산, 포름산, 시트르산, 트리클로로아세트산, 트리플로로아세트산 등과 같은 유기카르복실산부가염; 메탄설폰산, 벤젠셀폰산, p-톨루엔 설폰산, 메시틸렌설폰산, 나프탈렌설폰산 등과 같은 설폰산부가염을 포함한다. 또한 산성그룹 부위에서 형성되는 염은 통상적인 염기부가염으로서, 예를들면 나트륨, 칼륨 등과 같은 알카리 금속염; 마그네슘과 같은 알카리토금속염; 암모늄염 및 트리메틸 아민, 트리에틸아민 등과 같은 질소함유 유기 염기 부가염을 포함할 수 있다.
화학식 1의 화합물 및 약제학적으로 허용가능한 그의 염 그리고 중간체 2는 이성체, 예를들면, 광학이성체, 기하이성체, 토오토머 등의 형태로 존재할 수도 있다.
따라서 본발명에 따라 제조되는 목적 화합물은 화학식 1의 화합물 및 수화물 모두를 포함하는 것으로 이해되는 것이 바람직하다.
상기의 본 발명에 따른 제조방법에 의해 얻어진 화학식 1의 화합물은 필요에 따라 통상적인 정제방법, 예를 들면 재결정화법, 분별결정화법, 크로마토그라피 등의 방법을 이용하여 추가로 정제할 수도 있다.
본발명은 이하의 실시예에 의해 더욱 상세히 설명되나 본발명이 이들에 의해 제한되는 것은 아니다.
실시예 1 : 2,3,4,5-테트라플루오로벤조일아세토니트릴(6)의 제조
테트라히드로 퓨란 150㎖에 2,3,4,5-데트라플루오로벤조산 10g을 용해시켜 0℃로 냉각한 다음 트리에틸아민 7.9㎖와 메탄설폰닐 클로라이드 4.4㎖를 적가하고 30분동안 0℃에서 교반하였다. 에틸 시아노아세테이트 12.1㎖와 트리에틸아민 8.0㎖를 테트라히드로 퓨란 30㎖에 녹여 가하였다. 실온에서 한시간 교반하고 여과하여 고체를 제거한 후, 여액을 감압농축하고 에틸아세테이트 200㎖를 가하였다. 유기층을 1몰 염산용액 100㎖씩 두 번 세척하고 포화된 소금물100㎖로 씻어준 후 감압농축하여 물과 빙초산 1:1 혼합용액 40㎖를 가하였다. 그리고 진한황산 3㎖를 넣고 하룻밤 동안 격렬하게 환류교반한 후 포화중조로 pH를 7-8로 중화하였다. 에틸아세테이트 200㎖로 추출하고 포화소금물로 씻어준 후 무수황산마그네슘으로 건조하고 감압농축하였다. 불순한 혼합물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피법(노르말 헥산:에틸아세테이트=4:1)으로 분리하여 백색고체상의 순수한 표제화합물 7.5g(수율 67%)을 얻었다.
H NMR(CDCl3) ppm : 7.6-8.8(m, 1H), 4.11(d, 2H).
MS m/z 218(M+1).
IR 2090(CN), 1700(CO).
MP 53.8~55.6℃
실시예 2 : 1-시아노-2-[[(2S)-1-히드록시-2-프로필]아미노]-1-(2,3,4,5-테트라플루오로벤조일)에텐(8)의 제조방법
2,3,4,5-테트라플루오로벤조일 아세토니트릴 5.0g을 무수초산 11.25㎖에 녹이고 트리에틸오르토포름메이트 7.7㎖를 넣은 다음 두시간 동안 교반하면서 환류하였다. 그리고 감압 농축하여 용매를 제거후 톨루엔 5㎖를 넣고 감압농축하는 것을 세 번 반복하였다. 잔사를 디클로메탄 50㎖에 녹이고 (s)-2-아미노프로판올을 2.9㎖를 넣고 실온에서 30분 동안 교반한 다음 감압농축하였다. 오일상의 불순한 잔사를 실리카겔컬럼크로마토그래피법(전개용매=노르말헥산:에틸아세테이트=2:1)으로 분리하여 오일상의 순수한 표제화합물 6.1g(수율: 97%)을 얻었다.
H NMR(CDCl3) ppm : 10.8(brs, 1H), 7.7(d, 1H), 7.1(m, 1H), 3.4-3.8(m, 3H), 2.8(s, 1H), 1.3(d, 3H).
실시예 3 : 9.10-디플루오로-3(s)-메틸-6-시아노-7-옥소-2.3-디하이드로-7H-피리도[1,2,3,-de]-1,4-벤조옥사진(2)의 제조방법
1-시아노-2-[[(2S)-1-히드록시-2-프로필]아미노]-1-(2,3,4,5-테트라플루오로벤조일)에텐 5.8g을 60㎖의 무수 N.N-디메틸포름아마이드에 녹이고 무수탄산칼륨 5.8g을 넣은후 100∼110℃에서 2.5시간 동안 교반 하였다. 반응 혼합액을 0℃로 내리고 물 150㎖를 가해 1.5시간 동안 교반한 다음 여과하고 물 50㎖로 세척하였다. 여과한 고체를 60℃에서 진공건조하여 고체상의 표제화합물 3.7g(수율:73.5%)을 얻었다.
H NMR(DMSO-d6) ppm : 8.9(s, 1H), 7.7(q, 1H), 4.8(d, 1H), 4.6(d, 1H), 4.5(d, 1H), 1.5(d, 3H).
MS m/z 263(M+1), 285(M+Na).
IR 2100(CN), 1610(CO).
MP 〉290℃
실시예 4 : 9.10-디플루오로-3(s)메틸-7-옥소-2,3-디하이드로-7H-피리도[1,2,3,-de]-1,4-벤조옥사진-6-카르복실산(3)의 제조 방법
9,10-디플루오로-3(s)-메틸-6-시아노-7-옥소-2,3-디하이드로-7H-피리도[1,2,3-de]-1,4-벤조옥사진 1g에 진한 염산 3㎖와 진한 황산 4㎖를 넣고 4시간 동안 교반하면서 환류한 다음 0℃의 물 20㎖에 부어 생성된 고체를 여과하였다. 고체를 10% 수산화나트륨 용액 10㎖에 녹이고 0℃에서 6몰 염산으로 pH1로 하여 생성된 고체를 여과한 다음, 물 10㎖로 잘 씻어주고 60℃에서 진공건조하여 고체상의 표제화합물 960mg(수율 90%)을 얻었다.
H NMR(DMSO-d6) ppm : 14.8(s, 1H), 9.1(s, 1H), 7.8(q, 1H), 5.0(t, 1H), 4.7(q, 1H), 4.5(q, 1H), 1.5(d, 3H).
MS m/z 281(M+1), 304(M+Na).
IR 1730(CO).
MP 277-280℃
실시예 5 : 9-플루오로-3(s)-메틸-10-(4-메칠피페라진-1-일)-6-시아노-7-옥소-2,3-디하이드로-7H-피리도[1,2,3,-de]-1,4-벤조옥사진(9)의 제조방법
9,10-디플루오로-3(s)-메틸-6-시아노-7-옥소-2,3-디하이드로-7H-피리도[1,2,3,-de]-1,4-벤조옥사진 3.7g을 피리딘 18㎖와 디메틸설폭사이드에 용해하고 4-메틸피페라진 4.15㎖를 부가한 다음 100∼110℃에서 하룻밤동안 교반하고 감압농축하였다. 잔사에 물 40㎖을 가하고 디클로로메탄 80㎖로 추출한 후 무수황산마그네슘으로 건조하고 감압 농축하였다.
그리고 아세톤과 노르말 헥산 혼합용매로 재결정하여 순수한 백색 고체상의 표제화합물 4.4g(수율 91.1%)을 얻었다.
H NMR(DMSO-d6) ppm : 8.3(s, 1H), 7.4(d, 1H), 4.6(m, 1H), 4.5(q, 1H), 4.3(q, 1H), 3.3(brs, 4H), 2.4(t, 4H), 2.2(s, 3H), 1.4(d, 3H).
MS m/z 343(M+1), 365(M+Na).
IR 2100(CN)
MP 255-257℃
실시예 6 : 9-플루오로-3(s)-메틸-10-(4-메틸피페라진-1-일)-7-옥소-2,3-디하이드로-7H-피리도[1,2,3,-de]-1,4-벤조옥사진-6-카르복실산(1)의 제조방법
9-플루오로-3(s)-메틸-10-(4-메틸피페라진-1-일)-6-시아노-7-옥소-2,3-디하이드로-7H-피리도[1,2,3,-de]-1,4-벤조옥사진 0.1g을 3㎖의 디메틸설폭사이드와 파라톨루엔설폰산 56mg 그리고 10%염산에탄올3㎖를 넣고 4시간 동안 환류하면서 교반한 후 감압 농축하고 클로로포름과 물을 넣어 유기층을 분리하여 무수황산마그네슘으로 건조하여 감압농축하였다.
그결과 백색 고체상의 표제화합물 95mg(수율 90.0%)을 얻었다.
H NMR(CDCl3) ppm : 14.9(brs, 1H), 8.6(s, 1H), 7.8(d, 1H), 4.5-4.3(m, 3H), 3.4(m, 4H), 2.6(m, 4H), 2.4(s, 3H), 1.6(d, 3H).
MS m/z 362(M+1).
IR 1730(CO).
MP 219-220℃
본 발명의 제조방법에 따르면 목적하는 화학식 1의 화합물 또는 약제학적으로 허용가능한 그의 염은 중간체인 화학식 2의 화합물을 거쳐 제조될 수 있는데 선행기술의 복잡한 다단계 방법에 비하여 훨씬 간단하고 편리하며, 본 발명의 제조방법은 경제적인 면에서도 명백한 잇점을 제공하는 진보된 방법이다.
Claims (10)
- 하기 화학식 9의 화합물 또는 약제학적으로 허용가능한 그의 염을 산화시키거나 가수분해시켜 화학식 1의 화합물 또는 약제학적으로 허용가능한 그의 염을 제조함을 특징으로 하는 피리도벤조옥사진 카르복실산 유도체의 제조방법.
(식중, R1은 수소원자 또는 카르복실 보호기, R2는 탄소수 1~5개의 저급알킬기이다.) - 제1항에 있어서, 산화반응은 무기산을 사용하여 수행함을 특징으로 하는 피리도벤조옥사진 카르복실산 유도체의 제조방법.
- 제2항에 있어서, 무기산으로는 황산 또는 염산을 사용함을 특징으로 하는 피리도벤조옥사진 카르복실산 유도체의 제조방법.
- 제1항에 있어서, 알카리 가수분해는 알카리금속 또는 알카리 토금속염의 수용액을 사용함을 특징으로 하는 피리도벤조옥사진 카르복실산 유도체의 제조방법.
- 제1항에 있어서, 화학식 9의 화합물은 하기 화학식 2의 화합물을 N-알킬 피페라진을 반응시켜 얻는 것을 특징으로 하는 피리도벤조옥사진 카르복실산 유도체의 제조방법.
(식중, X는 할로겐이다.) - 상기 화학식 2의 화합물을 산으로 처리하여 하기 화학식 3의 화합물을 얻고, 이를 공지방법을 사용하여 상기 화학식 1의 화합물을 얻는 것을 특징으로 하는 피리도벤조옥사진 카르복실산 유도체의 제조방법.
- 하기 화학식 2의 화합물.
(식중, X는 할로겐이다.) - 제7항에 있어서, 화학식 2의 화합물은 화학식 7의 화합물에 엘-알라닌올을 부가하여 하기 화학식 8의 화합물을 얻고 이를 알카리금속 하이드라이드, 알콕시드또는 알카리금속 염기를 이용하여 환상화하여 얻는 것을 특징으로 하는 피리도벤조옥사진 카르복실산 유도체의 제조방법.
- 제8항에 있어서, 알카리금속 하이드라이드는 소디움하이드라이드, 칼륨 또는 칼슘 하이드라이드이고, 알콕시드는 소디움알콕시드 또는 칼륨알콕시드이며, 알카리금속 염기는 소디움카보네이트 또는 포타슘카보네이트인 것을 특징으로 하는 피리도벤조옥사진 카르복실산 유도체의 제조방법.
- 제8항에 있어서, 화학식 7의 화합물은 공지물질인 하기 화학식 4의 화합물을 설폰화하여 하기 화학식 5의 화합물을 얻은 후, 이를 에틸시아노아세테이트 아니온염을 반응시켜 하기 화학식 6의 화합물을 얻고, 여기에 트리에틸오르토포르메이트와 무수초산을 반응시켜 얻는 것을 특징으로 하는 피리도벤조옥사진 카르복실산 유도체의 제조방법.
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|---|---|---|---|
| KR1019970050894A KR100230132B1 (ko) | 1997-10-02 | 1997-10-02 | 광학활성인 피리도벤조옥사진 카르복실산 유도체 및그 중간체의 제조방법 |
Applications Claiming Priority (1)
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| KR1019970050894A KR100230132B1 (ko) | 1997-10-02 | 1997-10-02 | 광학활성인 피리도벤조옥사진 카르복실산 유도체 및그 중간체의 제조방법 |
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-
1997
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