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ES2279055T3 - Recipientes para fluidos parenterales. - Google Patents

Recipientes para fluidos parenterales. Download PDF

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ES2279055T3
ES2279055T3 ES03028012T ES03028012T ES2279055T3 ES 2279055 T3 ES2279055 T3 ES 2279055T3 ES 03028012 T ES03028012 T ES 03028012T ES 03028012 T ES03028012 T ES 03028012T ES 2279055 T3 ES2279055 T3 ES 2279055T3
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ES
Spain
Prior art keywords
container
polypropylene
oxygen
chambers
cameras
Prior art date
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Expired - Lifetime
Application number
ES03028012T
Other languages
English (en)
Inventor
Bo Gustafsson
Stefan Lundmark
Kjell Berglund
Cathrine Brooling
Otto Skolling
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Fresenius Kabi AB
Original Assignee
Fresenius Kabi AB
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Filing date
Publication date
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Abstract

Un recipiente polimérico flexible que comprende un interior que está dividido en tres o más cámaras por sellos que son capaces de ser abiertos, formado por los polímeros de una capa selladora interna que es compatible con agentes lipofílicos, y está basada en polipropileno o sus copolímeros con etileno combinado con el copolímero estireno-etileno-butadieno-estireno que tiene un punto de fusión más bajo que el polipropileno o el copolímero etileno-propileno, las cámaras que contienen fluidos sensibles al oxígeno o polvos que están comprendidos en una emulsión de lípido, aminoácidos y carbohidratos cada uno almacenado separadamente dentro de las cámaras.

Description

Recipientes para fluidos parenterales.
La presente invención se refiere a recipientes poliméricos flexibles con capacidad de almacenaje por un período largo de fluidos médicos sensibles tales como los que se destinan a ser administrados por vía parenteral. Los recipientes tienen la habilidad de aguantar varios tipos de esterilización final después de ser llenados con fluidos médicos y sellados, sin perder substancialmente su capacidad de barrera o cualquier otra de las características importantes. Comprende una envoltura exterior herméticamente sellada y un recipiente interior lleno con uno o varios agentes médicos que también tiene alta compatibilidad con los agentes lipófilicos almacenados.
Antecedentes de la invención
Tradicionalmente, los fluidos dirigidos por administración parenteral al torrente sanguíneo de los pacientes han sido envasados en recipientes de cristal. Han sido muchos, sin embargo, los esfuerzos industriales encaminados a encontrar materiales poliméricos alternativos que consuman menos recursos, sean más baratos y más convenientes de manejar que el cristal.
Como se discutió, por ejemplo en la solicitud de la patente Internacional WO 94/19186 (a nombre de Pharmacia AB y Wipack Vihury Oy), es considerable la cantidad de problemas técnicos que deben ser solucionados antes de que se obtenga un material polimérico con propiedades satisfactorias para almacenar fluidos inyectables parenteralmente. El material y el recipiente hecho de este material, deben ser capaces de resistir diferentes técnicas de esterilización sin perder características importantes, tales como formar ambas, una barrera al oxigeno y una barrera a la humedad contra el medio ambiente. Deben ser compatibles con los fluidos que se van a almacenar, incluso después de un largo período de almacenamiento e incluso si los fluidos contienen constituyentes lipofílicos que pueden llevar a la migración y disolución de compuestos no deseados desde la matriz polimérica. Adicionalmente, los materiales deben posibilitar la soldadura entre ellos, ser imprimibles y mantener su flexibilidad y otras propiedades mecánicas, así como su apariencia estética (es decir transparencia) después del procedimiento de esterilización. Es también un requerimiento importante que tal recipiente sea esterilizado como paso final, después de haber sido llenado y ensamblado, para proporcionar la mayor seguridad posible a los pacientes. Se ha encontrado que ni siquiera las películas multicapas altamente sofisticadas acorde con la mencionada patente WO 94/19186 serán completamente capaces de conseguir los requerimientos altamente rigurosos de mantener una barrera al oxigeno, cuando se desea almacenar tales fluidos sensibles como emulsiones de lípidos que contienen ácidos grasos polinosaturados, por un periodo largo, como puede ser varios meses a temperatura ambiente, después de pasar por autoclave en un paquete único.
Sin embargo, hasta ahora no se ha considerado posible obtener todas las propiedades deseables combinadas en un solo material y llegar a un material barato, de construcción apropiada, que también sea compatible con el medioambiente y posible de reciclar por su fabricante. Por ejemplo en la patente de Estados Unidos 5,176,634 de McGaw Inc. se expone un recipiente flexible que tiene tres cámaras separadas por sellos cortables, en las cuales los diluyentes y medicamentos están almacenados de forma separada hasta que los sellos sean rotos para mezclar juntos los contenidos para entrega al paciente. Si es necesario formar una barrera contra el oxigeno del medioambiente para protección del producto almacenado, esta patente sugiere la introducción de una lámina de aluminio como un complemento al material polimérico en múltiples capas del recipiente. Tal mezcla de metal y polímeros en el mismo paquete, sería sin embargo no deseable desde el punto de vista medioambiental ya que una recolección y reciclado de dicho material serían difíciles. Además, la patente de Estados Unidos 5,176,634 no enseña en particular recipientes que puedan ser esterilizados al vapor después de su ensamblado y llenado, lo cual es una precondición en los sistemas de recipientes de largo tiempo de almacenaje para nutrientes parenterales y pensados para sustituir las botellas de cristal. El recipiente expuesto en la patente de Estados Unidos 5,176,634 obviamente será menos apropiado para el almacenamiento separado de dos o más nutrientes parenterales esterilizados al vapor.
La patente de Estados Unidos 4,997,083 a nombre de Vifor S.A. describe una bolsa flexible de tres cámaras para el almacenamiento separado de lípidos, aminoácido y azúcar a ser mezclados dentro de la bolsa y usados parenteralmente. Para el mezclado de los ingredientes, los pasos de transferencia entre las cámaras se abren desde el exterior por el usuario. Un inconveniente con este tipo de recipientes es que la mezcla será relativamente lenta y complicada, especialmente si todas las cámaras están llenas en alto grado y el líquido debe ser empujado de un lado a otro a través de los pasos entre cámaras a fin de completar el procedimiento de mezclado Si la cámara de mezcla más baja está hecha lo suficientemente grande para contener el volumen de los tres componentes durante la mezcla, la cámara mas baja en su cabecera debe estar llena de aire lo que produce desventajas durante la esterilización y almacenaje de los productos y conduce a una pobre utilización del material de empaquetamiento polimérico. Además, los materiales polimerizados sugeridos para constituir la bolsa flexible en la patente de Estados Unidos 4,997,083 no serán suficientes para mantener los nutrientes sin degradación oxidativa después de largo período de almacenaje.
La solicitud de la patente internacional WO 95/26177 a nombre de Fresenius AG describe un tipo de bolsa multicámara más conveniente en donde la partición entre las cámaras está hecha por una soldadura débil que es posible romper para inmediatamente obtener un área grande de sección transversal para la mezcla sin tener el riesgo de rasgar partes alejadas de los medios rompibles. Incluso si la bolsa está hecha de una lámina multicapa diseñada específicamente teniendo una capa selladora capaz de formar diferentes tipos de soldadura a diferentes temperaturas, no será capaz de formar una barrera satisfactoria al oxígeno para proteger los contenidos altamente sensibles durante largos tiempos de almacenaje después del proceso por autoclave. También su construcción, que tiene tubos para rellenar por las costuras permanentes del sellado entre las cámaras, constituye un riesgo de goteos y puede causar problemas si se desea tener una envoltura hermética adicional. Este recipiente parece por consiguiente menos apropiado como un recipiente de tres cámaras para unir el almacenaje separado de emulsiones de lípidos, carbohidratos, y soluciones de aminoácidos. Es más, la incorporación ejemplificada de un aceite parafínico en el material de capas múltiples, apenas sería compatible con el almacenamiento de emulsión del lípido cuando se considera el riesgo por migración.
También la especificación de la patente Británica GB 2 134 067 a favor de C.R. Bard Inc. expone un paquete flexible de tres compartimentos que tiene sellos rompibles entre las cámaras para permitir la mezcla de los componentes antes de dispensarlos. Sin embargo, este paquete no será apropiado por razones materiales para productos médicos parenterales, como los nutrientes infusibles.
La patente de Estados Unidos 4,872,553 a favor de Material Technology Engineering enseña un recipiente de una sola cámara hecho de polímeros, apropiado para almacenar una solución de aminoácido orientada para nutrición parenteral, mientras que la patente USA. 4,998,400 asignada a la misma compañía, publica un método de cómo fabricar tal contenedor. Se expone como llenar y sellar un contenedor primario interno en una atmósfera inerte, después de lo cual es encerrado en una envoltura exterior junto a un desoxidante y procesado en autoclave. El recipiente interno consiste en un polietileno lineal de baja densidad mientras que la envoltura exterior consiste en una película laminada de tres capas formada por una capa exterior de nylon, una capa intermedia de un copolímero de alcohol de etileno-vinilo y una capa interior de polipropileno. Sin embargo, no será posible esterilizar al vapor un material como éste con calidad mantenida a 121ºC como se requiere por la Farmacopea Europea. Sin embargo, ni aún tal recipiente se considera enteramente exitoso para suministrar una barrera al oxígeno atmosférico después de haber pasado el proceso en autoclave y durante un tiempo de almacenamiento largo, hasta 12 meses o más, de fluidos más sensibles como emulsiones de lípidos basadas en aceites triglicéridos ricos en ácidos grasos poli-insaturados y ciertos aminoácidos. Las enseñanzas de la patente estadounidense 4,998,400 indican que la envoltura exterior tiene el riesgo de perder importantes características por la esterilización al vapor. En una realización se sugiere que sólo el recipiente interior será pasado por la autoclave. El recipiente interior es posteriormente enfriado en una atmósfera inerte y finalmente encerrado con una envoltura impermeable al oxígeno. Tal proceso no es completamente satisfactorio ya que por racionalidad es deseable realizar el paso de esterilización con el recipiente ya ensamblado y lleno. En otra realización se sugiere que una vez que el recipiente ha sido ensamblado y sellado se pase por el autoclave. No obstante, para retener la barrera al oxigeno después del paso por autoclave se debe introducir un proceso extra de secado para eliminar la humedad absorbida por la envoltura externa.
La Solicitud de la Patente Europea EP 0 639 364 de Otsuma Pharm. Factory Inc. describe otra bolsa reciente multicámara flexible para almacenamiento de agentes sensibles al oxigeno. Esta bolsa es útil preferiblemente para almacenar polvos degradables formados por el medicamento y su diluyente en cámaras separadas. La cámara llena con el polvo sensible al oxígeno se cubre con una envoltura que forma una barrera al oxígeno la cual es sellada en una atmósfera controlada mediante soldaduras a la bolsa. Un inconveniente con los recipientes ejemplificados en este documento es que no aguantan el proceso de autoclave después de su montaje final.
La solicitud de la patente internacional WO 95/33651 A revela un recipiente transparente flexible multicámara con los sellos capaces de ser abiertos.
Es obvio que la construcción de un contenedor flexible multi-cámara, pensado para sustituir botellas de cristal de almacenamiento de nutrientes parenterales tales como emulsiones de lípidos, es un proceso de desarrollo altamente complejo. Se debe hacer una cuidadosa consideración de la capacidad de los materiales para ser pasados por autoclave y mantener sus características, a su capacidad de proporcionar una barrera contra el oxigeno del medioambiente y al vapor de agua, mientras que al mismo tiempo debe ser fácil de procesar para obtener un contenedor multicámara funcional, por ejemplo con tecnología de soldadura convencional y cumpliendo con los requisitos de ser posibles la recolección y reciclado en un único proceso simple. Es un requisito para las partes del contenedor en contacto con lo almacenado, a menudo substancias lipofílicas, que no se debe permitir a los agentes potencialmente peligrosos migrar dentro del producto parenteral. Por lo tanto, no pueden ser considerados los polímeros empleados convencionalmente en empaquetamientos médicos, tales como cloruros de polivinilo (PVC), y otros polímeros conteniendo plastificantes que pueden migrar. No obstante, estos materiales poliméricos tienen una mayor permeabilidad al oxígeno que las botellas de cristal lo cual los hace inadecuados para almacenamientos prolongados especialmente de fluidos sensibles. Además el material debe tener una apariencia estéticamente atractiva con una transparencia que no se deteriore después de la esterilización y el almacenamiento. Además, el material debe permitir la impresión de instrucciones y niveles de llenado sin migración de la tinta de impresión. También es importante que el material mantenga todas las características mecánicas, tales como la flexibilidad y resistencia después de la esterilización independientemente de que ésta sea hecha por vapor o por irradiación. Además de las propiedades importantes del material, el recipiente debe ser apropiado para ser manipulado cuando se realiza la mezcla de los productos almacenados y proveer un alto grado de seguridad para el paciente, considerando tanto la fabricación del recipiente como el manejo por el usuario bien sea en la casa del paciente o en un hospital.
Los documentos US 5 176 634 A y FR2 570 279 A muestran otros ejemplos de recipientes flexibles.
Es un objeto de la presente invención el proporcionar un recipiente flexible substancialmente hecho de un material polimérico con una barrera mejorada contra el oxígeno medioambiental y la humedad que también sea capaz de resistir la esterilización por medio del vapor de alta presión (paso por autoclave) o por irradiación sin perder esencialmente cualquiera de las capacidades tales como son las de la barrera u otras características importantes incluyendo las de flexibilidad o transparencia, así aún los agentes almacenados de alta susceptibilidad al oxígeno pueden ser almacenados por periodos largos manteniendo la integridad.
También es un objeto de la presente invención el proporcionar un recipiente flexible para un largo periodo de almacenamiento de tales agentes separados, los cuales son fácilmente perecederos cuando se almacenan juntos en la forma final de administración parenteral, y proveer al recipiente con medios para mezclar tales agentes asépticamente dentro del recipiente hasta obtener un fluido inyectable.
Es un objeto particular de la presente invención el proporcionar un recipiente tal que guarde separadamente los componentes de la nutrición parenteral, es decir una emulsión del lípido, una solución de carbohidrato y una solución del aminoácido, y después, éstos se combinen justamente antes de la administración parenteral, dando una mezcla fluida y homogénea del nutriente.
Es otro objeto particular de la presente invención, el de prolongar el posible periodo de almacenamiento, tanto para un ambiente frío como a temperatura ambiente, de fluidos sensibles orientados a la nutrición parenteral para eliminar el problema de la corta vida en estantería de tales productos.
Aún más es otro objeto de la presente invención, el proporcionar un recipiente con la capacidad de guardar separadamente varios componentes llenados en un recipiente interno dispuesto para ello, el cual tiene un número minimizado de sitios potenciales en donde pueden aparecer goteos.
Es un objeto aún más lejano de la presente invención, el proporcionar recipientes tales que se manejen de forma segura y conveniente que minimicen los riesgos de manejo erróneo y contaminación durante todos los pasos necesarios para obtener un fluido que se administra parenteralmente de una calidad predeterminada.
Es un objeto todavía aún más lejano de la presente invención el proporcionar recipientes tales que sean baratos y compatibles con el medio ambiente siendo hechos en alto grado de tales materiales poliméricos los cuales son posibles de recolectar y reciclar juntos sin el inconveniente de inoportunos desmembramientos de las diferentes partes del recipiente.
También es un objeto de la presente invención el proporcionar un proceso de fabricación de recipientes tales que se esterilicen en la última fase, después de su ensamblado y llenado, en donde el proceso de llenado se realice de tal forma que se eviten de forma permanente los goteos potenciales de las puertas de llenado.
Estos objetos de la presente invención, así como otras ventajas obvias demostradas en este texto, se logran por las reivindicaciones adjuntas.
Descripción de la invención
De acuerdo con la presente invención se proporciona un recipiente con las características planteadas en la reivindicación 1. El recipiente interno es un recipiente multicámara llenado con varios agentes administrables parenteralmente. De acuerdo con una importante realización particular de la presente invención, el recipiente primario interno es dividido en tres o más cámaras por sellos herméticos, los cuales se pueden romper a mano desde el exterior del recipiente cuando se desean mezclar los contenidos de las cámaras hasta obtener un fluido homogéneo que se pueda administrar a un paciente por infusión o inyección. Por esta razón, se le proporciona al recipiente interno en su fondo una puerta de comunicación del fluido a través de la cual se puede recibir el producto mezclado y también agentes adicionales que pueden complementar al producto mezclado o al agente guardado en la cámara más baja. La puerta se puede fijar a los dispositivos de infusión convencionales y a otros dispositivos útiles para la administración parenteral y preferentemente tendrá orificio separado para la introducción y colección de los agentes fluidos.
Ambos, el recipiente interno y la envoltura de sellado son hechos de materiales poliméricos específicamente seleccionados los cuales se describirán debajo con más detalle. Como también se explicará con más detalle debajo, la envoltura se sella finalmente en una atmósfera protegida y en el espacio entre dicha envoltura y el recipiente interno se coloca un barredor de oxígeno.
Según la invención, los agentes almacenados en los recipientes son preferentemente fluidos sensibles al oxígeno o polvos que por otra parte pierden actividad o sufren degradación durante un almacenamiento prolongado. Ejemplos de tales agentes son los nutrientes parenterales tales como las emulsiones de lípidos que contienen ácidos grasos poli-insaturados sensibles al oxígeno, aminoácidos que contienen aminoácidos sensibles como la cisteína y muchos otros agentes farmacéuticos que pierden la actividad cuando se guardan en forma diluida o disuelta y por consiguiente deben ser guardados en forma de polvo sólido (liofilizado) o como un concentrado separado del diluyente. Otro ejemplo de agentes que se beneficiarán del almacenamiento en los recipientes de la inventiva son los que deben mantenerse separados durante la esterilización por medio de calor tales como las soluciones de carbohidratos con soluciones de aminoácidos que juntos pueden formar complejos descoloridos.
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Los recipientes multicámara de la inventiva son manufacturados según un método general, en donde el recipiente interno, sellado en forma de bolsa, se construye con un material polimérico flexible uniendo mediante soldadura sus capas selladas conteniendo polipropileno. Por lo menos se forman tres cámaras herméticas por soldadura con costuras de sellos lo menos removibles, posibles de romper a mano desde el exterior del recipiente. Un lado del recipiente se proporciona con aperturas temporales a las cámaras las cuales se llenan con los fluidos administrables parenteralmente, después de lo cual dichas aperturas temporales se sellan de nuevo mediante soldadura con costuras permanentes. El recipiente interno ya llenado y sellado es entonces encerrado en una barrera al oxígeno formada por una envoltura junto con un absorbente de oxígeno que se sella mediante soldadura realizada en una atmósfera controlada. Los recipientes así ensamblados son finalmente esterilizados por medio de vapor o por irradiación.
La descripción detallada siguiente tiene como objeto describir las realizaciones preferidas y ejemplos específicos de recipientes y métodos de su fabricación de acuerdo con la presente invención, ilustrando mientras alternativas apropiadas. Estos ejemplos no están destinados a limitar el alcance de la invención los cuales se perfilan por las reivindicaciones adjuntas.
Descripción detallada de la invención
Fig. 1 muestra esquemáticamente una vista en planta de un recipiente según una realización específica de la presente invención.
Fig. 2a y Fig. 2b muestran esquemáticamente dos ejemplos de costuras de sellos removibles según la presente invención.
Como se discutió previamente hay establecidos varios requisitos importantes sobre un material apropiado para el recipiente interior. Este debe hacerse de un material polimérico que pueda esterilizarse en autoclave o por radiación el cual a la vez sea compatible con los productos almacenados. El material debe tener la posibilidad de ser soldado permanentemente a una bolsa y también de ser soldado a otros detalles poliméricos, tales como el mencionado sistema de puerta en forma de montura, mientras que también debe proporcionar la posibilidad de formar costuras de sello removible rompibles durante las condiciones modificadas de la soldadura en comparación con la formación de costuras permanentes. Además de eso, el material debe ser también compatible con el medio ambiente y posible de reciclar con un proceso simple. El material debe ser substancialmente impermeable al vapor de agua durante la esterilización mediante vapor pero no es necesaria la hermeticidad total según la presente invención, cuando se usa una envoltura de sellado exterior en combinación con un barredor de oxígeno. Sería más bien una ventaja si el material pudiera permitir una trasferencia de oxígeno tal que el barredor de oxígeno pueda ser capaz de consumir substancialmente todo el oxígeno residual disuelto en los fluidos almacenados. Si la radiación de la esterilización fuese aplicada con éxito en el recipiente de acuerdo con la solicitud de patente Internacional PCT/SE95/00684, también debe ser removido el oxígeno residual disuelto en la red polimérica del material del recipiente interno. El material debe tener una apariencia estética apropiada y ser claramente transparente y no tender a ser descolorido u opaco después de la esterilización. Finalmente, el material debe mantener su flexibilidad y no debe volverse frágil o quebradizo después de la esterilización y almacenamiento.
Un material polimérico que tiene todas las características mencionadas para el recipiente interno es preferentemente una película flexible que tiene una región con un punto de fusión más alto designado como su parte externa y que también tiene una región con un punto de fusión más bajo designado como su sellado interno, los cuales pueden sellarse juntos, por medio de herramientas de soldadura convencionales para costuras de sello permanente o removible. Es comprensible que la región interna está pensada para enfrentarse al agente o agentes almacenados y se pueden formar costuras permanentes o diferentes costuras de sello removible cuando se someten a operaciones o condiciones de soldadura diferentes.
Se prefiere que la película esté hecha al menos de dos capas de polímeros diferentes, estando basada por lo menos la capa de sellado interna en poli-olefinas, tales como polietilenos o polipropileno de varias calidades que son químicamente inertes a los fluidos almacenados, al paso por la autoclave, a la soldadura y que sean posibles de reciclar. Los términos "polietilenos" y "polipropileno" tienen la intención de incluir ambos, homopolímeros y copolímeros que tienen las características mencionados a menos que se especifique otra cosa. Preferentemente, la capa del sellador está basada en polipropileno que incluye sus copolímeros con etileno (copolímero de etileno-propileno) y /o sus mezclas con el polietileno.
Sin embargo, ya que muchas poliolefinas convencionales, en particular los polipropilenos, tienen a menudo una flexibilidad insuficiente y un cierto carácter quebradizo, es deseable combinarlos con un polímero que tenga una propiedad elástica. Por consiguiente, en una realización específica de la presente invención se prefiere combinar el polipropileno con un elastómero suplementario para así mejorar su flexibilidad y elasticidad. El elastómero puede estar comprendido en la capa próxima a la película o puede estar mezclado con el polipropileno en la capa del sellador. Para los materiales multicapas es preferible tener una capa del sellador interior que comprende una cantidad alta de polipropileno para beneficiarse de su capacidad de ser inerte a los fluidos almacenados y para facilitar la fabricación de un recipiente por medio de las diferentes técnicas de soldadura. Se prefiere sobre todo, que esta capa pueda formar costuras de sello removible herméticas pero rompibles bajo control a una temperatura predeterminada y también costuras permanentes altamente consistentes dependiendo de que se suelden entre sí en condiciones diferentes, tales como son temperaturas o presiones de soldadura diferentes. También es deseable introducir un material polimérico flexible con un punto de fusión alto que suministre el material con una estabilidad mejorada a las altas temperaturas alcanzadas localmente durante la soldadura. Si tal material está incluido en una película multicapa, debe ponerse como capa libre, exterior y adicionalmente ser fácil de imprimir sin migración de la tinta de impresión. Se pueden encontrar materiales adecuados entre ciertos poliésteres y copolímeros de ellos (copoliésteres) y en particular poliésteres cicloalifáticos.
Un material preferido para el recipiente primario interior, es elaborado de una película multicapa que consta de: a) una capa exterior que contiene un copoliéster, b) una capa interna selladora que contiene el polipropileno, un copolímero de propileno etileno o una mezcla de polipropileno o polietileno y c) una capa interior que contiene un elastómero termoplástico. En tal película, la capa selladora puede contener además un elastómero termoplástico que puede ser el copolímero en bloque del estireno-etileno/butadieno-estireno (SEBS) o un elastómero alternativo conveniente que tiene las características apropiadas mencionadas. Un material que ha sido probado ser especialmente apropiado para este tipo de recipientes internos es el Excel® de McGaw Inc., es un material polimérico multicapa de aproximadamente 200 micrómetros de espesor el cual se describe en la patente Europea 0 228 819. Excel® tiene una estructura multicapa que consta substancialmente de:
a) una capa interior selladora que se enfrenta al fluido médico que consiste en una mezcla de un copolímero del polietileno/polipropileno (FINA Dypro Z 9450) y Kraton® G1652 de Shell (un copolímero estireno/etileno/butadieno/
estireno) (SEBS);
b) una capa media de ligadura de Kraton® G 1652 puro; y
c) una capa exterior libre de Ecdel® 9965 (o 9566 o 9967) de Eastman Chemical Co. que es un copoliester termoplástico cicloalifático (un éter del copoli(éster éter), un producto de la condensación del trans-isómero de 1,4-dimetilo-ciclohexanodicarboxilato, de ciclohexanodimetanol y glicol de politetrametileno terminado en hidroxilo).
La capa interior selladora consiste en una mezcla de un 80% de un copolímero de polietileno y polipropileno y un 20% del copolímero elastomérico SEBS combinados con aditivos menores de antioxidantes y barredores de ácido. El copolímero de polietileno y polipropileno forma una red de interpenetración con el copolímero-SEBS que mantiene un sellado fuerte. Esta mezcla se sella por sí misma en un ancho rango de temperaturas y es capaz de formar costuras de sello removible de diversas resistencias, al soldar en un intervalo de temperaturas seleccionadas desde aproximadamente 85 hasta aproximadamente 120°C. Se ha demostrado que la soldadura a aproximadamente 110 hasta 120°C forma costuras de sello removible que son fáciles de romper con la mano. También mantiene una barrera al vapor apropiada, y las pruebas de resistencia química y física serán satisfactorias, como se verá mas adelante en la parte del ejemplo. La capa media sólo contiene el copolímero muy flexible Kraton® con cantidades menores de antioxidantes. Esto contribuye a la elasticidad y a la resistencia al impacto de la película. La capa exterior de Ecdel® es flexible e imprimible con un punto de fusión alto de 200ºC y contribuye a una mejora de la capacidad de soldadura de la película montada. Cuando se usa Excel® como material de formación de la bolsa interna del recipiente, se prefiere que el sistema de puerta en forma de montura, el cual también se unirá a la capa del sellador, contenga también polipropileno y preferentemente consista en una mezcla de polipropileno y Kraton® que es soldable a la capa interna de la película de Excel®. Una mezcla apropiada es aproximadamente 60% polipropileno y 40% Kraton®. Un sistema preferido en forma de montura es el descrito en la solicitud de la patente Sueca 9601540-9, también a nombre de Pharmacia AB.
Un recipiente interno elaborado de la película preferida de Excel® tiene excelentes características para ser pasado por autoclave junto con los nutrientes parenterales convencionales. Además, la película de Excel® es sorprendentemente compatible con los fluidos lipofílicos. Incluso su capa interna, que consta de una mezcla física de polipropileno y el polímero SEBS, ha pasado pruebas que lo exponen a aceite puro de soja (el constituyente lípido principal de la emulsión del lípido comercial Intralipid®) sin dar ninguna sospecha de migración de agentes potencialmente tóxicos. Tendrá, sin embargo, una permeabilidad al oxígeno relativamente alta, de aproximadamente 1000 a 1600 centímetros-cúbicos/m^{2}, atm. día, cuando se mide a una temperatura específica de 25°C y 60% de humedad relativa y para cumplir con los requerimientos para largo plazo de almacenamiento de las emulsiones lípidas y de las soluciones de aminoácidos esenciales, debe combinarse con una envoltura hermética circundante exterior y un absorbente de oxígeno. Aún si los recipientes internos fabricados de Excel® constituyen también realizaciones apropiadas de la presente invención, también otras películas basadas en poliolefina pueden considerarse como otras alternativas concebibles para ser usadas dentro del alcance de la presente invención, si ellas cumplen los requisitos mencionados anteriormente. Esto es, por consiguiente, una alternativa importante para proporcionar recipientes internos de una película flexible transparente con un alto grado de compatibilidad con los fluidos lipofílicos que puede tener una o varias capas que esencialmente o completamente sólo constan de uno o varios polímeros seleccionados de un grupo consistente en polipropileno, copolímeros de propileno y etileno, y mezclas de polipropileno y polietileno. Un material de película en capas que consta de una capa selladora interna de copolímero de etileno propileno mezclado con un elastómero tal como un polímero SEBS adjunto a una capa exterior de polipropileno puro, el cual es la corona tratada para ser imprimible, es un posible material alternativo. También una película constando de una capa interna de etileno que contiene el polipropileno unido a una corona pura tratada con una capa de polipropileno mediante un polipropileno tácitamente modificado, tal como Rexflex® de Rexene o Dow es otra alternativa concebible, así como las combinaciones de capas puras del polipropileno que tienen una elasticidad mejorada y son imprimibles debido a las modificaciones en sus configuraciones moleculares o debido al proceso físico. Por ejemplo, con catalizadores tipo metaloceno, puede obtenerse un nivel superior del control de la estero regularidad de las cadenas del polipropileno, como está descrito en Macromolecules, Vol. 28, 1995, páginas 3771-8: WJ Gauthier y otros. Esto puede producir efectos profundos en las propiedades físicas del material e impartir, por ejemplo, polipropilenos elastoméricos o altamente flexibles que pueden ser incluidos como alternativas futuras a Excel®. Todos los materiales basados en polipropileno deben considerarse como alternativa de realizaciones de materiales seleccionados para el recipiente interno, si ellos cumplen con los requisitos expuestos anteriormente.
Como fue discutido con relación a la selección del material para el recipiente interno, también el material de la envoltura circundante debe cumplir un número de requisitos para poder reemplazar a las botellas de cristal. El más importante es el de proporcionar una alta barrera al oxígeno atmosférico, admitiendo preferentemente una entrada de oxígeno aproximadamente menor que 30 centímetros cúbicos/m^{2}. atm. día, cuando se mide a una temperatura específica de 25°C y 60% de humedad relativa y más preferiblemente menos que 15 cc/m^{2}. atm. día y más preferiblemente menos que 5 cc/m^{2}. atm. día, cuando se mide en las mismas condiciones. Debe poder ser esterilizado al vapor a una temperatura de 121ºC al menos durante 30 minutos, mientras que también debe de tener la capacidad de resistir la esterilización por irradiación para mejorar las técnicas existentes de asepsia en la envoltura. Una lámina de aluminio convencional reuniría tales requisitos, pero tendría el inconveniente de no ser transparente y no permitir por esto la inspección visual de la integridad del material almacenado y por ejemplo un indicador de oxígeno. Además, el material de la envoltura debe ser fuerte y flexible, tener un impacto bajo en el medio ambiente y sólo debe contener aditivos tales que por migración tengan una tendencia muy baja de estropear o interferir con el material almacenado. El criterio de formar una barrera contra el oxígeno también se puede encontrar en el cloruro de polivinilideno (PVDC), pero, sin embargo, no será posible de esterilizar al vapor y no cumplirá los requerimientos de ser compatible con el medio ambiente. Como anteriormente se discutió en la solicitud de la patente Internacional WO 94/19186, se intentó construir una película de capas múltiples para empaquetar y pasar por autoclave agentes parenterales. Esta película estaba pensada para apoyar la capacidad de barrera al oxígeno de una capa de poli(etileno)-alcohol vinílico (EVOH) introduciendo resistencia al agua y un absorbedor de humedad en su estructura exterior para proteger la capa-EVOH durante la esterilización al vapor. Desgraciadamente, incluso esta película multicapa no era capaz de mantener durante largo tiempo una barrera satisfactoria contra el oxígeno después de su paso por la autoclave. Era por consiguiente muy deseable mejorar tal película agregando a la capa-EVOH una estructura protectora que no sólo fuese impermeable al vapor, sino que también contribuyese en la barrera al oxígeno.
Según la presente invención, se ha encontrado sorprendentemente que si una primera película polimérica exterior substancialmente impermeable al agua con capacidad de formar barrera al oxígeno, se ensambla con una segunda película polimérica interna con capacidad de formación de barrera al oxígeno comparativamente superior a 25°C y a 60% de humedad relativa, se obtiene un material multicapa apropiado formando una envoltura de sellado exterior tal que se obtiene el recipiente de la inventiva, el cual puede mantener una barrera alta al oxígeno de menos de 5 ml de oxígeno por m^{2}, atmósfera y día a una humedad relativa normal, aún después del paso por el autoclave cumpliendo además con el conjunto de requisitos expuestos anteriormente.
Preferentemente, la película exterior consta de una capa polimérica recubierta por un óxido de metal conectada a una segunda película interna que consta de una capa polimérica que forma la barrera al oxígeno. Se prefiere que la película externa tenga un óxido de metal, como puede ser un óxido de silicio y/o aluminio y/o titanio junto con al menos un material polimérico, mientras que la película interna tenga preferentemente una capa de EVOH. Preferentemente, la película exterior consta de una capa de tereftalato de polietileno recubierta con óxido de metal, mientras que la película interna consta al menos de una capa que contiene polipropileno. La película exterior puede comprender una segunda capa de tereftalato de polietileno (PET). En estos casos, una primera capa exterior de tereftalato de polietileno (PET) se reviste en un lado con un óxido de metal que se liga a una segunda capa de tereftalato de polietileno (PET). Según una alternativa específica, ambos lados de la capa de PET se recubren con un óxido de metal. La película exterior puede contener de forma apropiada una capa de tereftalato de polietileno recubierta con un óxido de metal de aproximadamente 10-30 \mum, de un espesor preferentemente aproximado de 25 \mum, ligados a la película interna de aproximadamente 50-200 \mum, preferentemente aproximado de 100 \mum de espesor que contiene preferentemente una capa de EVOH unido a las capas circundantes basadas en polipropileno (PP) (las cuales están hechas de polipropileno, varios copolímeros de propileno y etileno o mezclas de ellos), todos unidos de una manera convencional para obtener un material multicapa de estructura principal PET-óxido de metal/pegamento/PP/capa de unión/EVOH/capa de unión/PP. Este material proporcionará la barrera al oxígeno que forma la capa de EVOH con un escudo que lo protege eficazmente contra la humedad que penetra en el polipropileno durante la esterilización al vapor y el almacenamiento, que por otra parte dañarán su subsiguiente capacidad de formación de la barrera. Al mismo tiempo, la película vítrea, exterior contribuirá a la barrera al oxígeno. El material de óxido de metal vítreo inorgánico consiste en una capa delgada de óxido de metal que tiene un espesor de aproximadamente 200 a 1200 Å que se deposita en una superficie lisa del polímero mediante una tecnología convencional, por ejemplo la descrita en la especificación de la patente Europea EP 0460796 (E.I. Du Pont De Nemours & Co.), en donde se describen películas apropiadas de cristal-PET. El óxido de metal también puede depositarse en ambos lados de la película o puede agregarse una capa más de PET, así se obtienen películas de la estructura cristal-PET-cristal-pegamento/PP/EVOH/PP o PET-cristal/pegamento/PET/PP/EVOH/PP.
El adhesivo de unión que junta las dos películas es de un tipo convencional usado en la unión adhesiva de estructuras de polímero multicapa con una tendencia de migración baja. Una película especialmente apropiada está compuesta de PET-óxido de aluminio/pegamento/PET/pegamento/PP/ligadura/EVOH/ligadura/PP. En la parte del ejemplo siguiente, se demuestra que tiene excelentes propiedades para constituir una envoltura exterior protectora en el recipiente para el almacenamiento seguro de nutrientes parenterales.
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Según la presente invención, el absorbente de oxígeno es preferentemente hierro que contiene y depende del agua para su consumo de oxígeno, como está descrito en la solicitud de patente Internacional PCT/SE95/00684 a nombre de Pharmacia AB. Es preferible que el absorbente férreo del oxígeno pueda también consumir una cierta cantidad de sulfuro de hidrógeno degradado del azufre que contienen los aminoácidos, tales como la cisteína en una solución almacenada que contiene los aminoácidos esenciales, tal como se expone en la patente alemana DE 42 33 817. El absorbente de oxígeno será capaz de resistir un procedimiento de esterilización seleccionado desde la esterilización al vapor y la esterilización por medio de irradiación sin producción de daños. El absorbente de oxígeno puede estar presente en el recipiente como un perfumador o puede ser un componente de una parte de la película multicapa. Se prefiere usar un absorbente de oxígeno que incluya en su composición un barredor de oxígeno férreo incluido en uno o varios perfumadores o portadores tipo bandeja puestos cerca del sistema de puerta en forma de montura del interior, llenando el contenedor durante el encerramiento de la envoltura hermética circundante en una atmósfera controlada. Para escoger el tipo de absorbente de oxígeno preferido es importante, por consiguiente, tener en cuenta que haya una fuente de agua presente, o en la composición del barredor de oxígeno o en el lugar en donde ejercerá su actividad. Ciertos absorbentes de oxígeno exigen una atmósfera de por lo menos 80% de humedad relativa (a 25°C) para una actividad máxima y requerirían por lo tanto una alta humedad en el espacio encerrado entre el recipiente interno y la envoltura para asegurar una función correcta que típicamente es del 60% según lo acordado anteriormente para los recipientes acordes a la presente invención. Según la presente invención este tipo de absorbente de oxígeno, dependiente de la humedad, es el que se prefiere. Una persona experimentada no tendrá dificultades en obtener los absorbentes de oxígeno apropiados en la cantidad conveniente, cuando diseña un determinado recipiente según la presente invención. A partir de la capacidad predeterminada de consumo de oxígeno, se puede realizar fácilmente una estimación de la calidad y cantidad necesaria de absorbente de oxígeno cuando se conocen los valores del recipiente, por ejemplo, el volumen del material almacenado y la capacidad de la barrera al oxígeno de la envoltura circundante. Por ejemplo, si la capacidad total del absorbente de oxígeno es por lo menos 100 ml oxígeno puro, este valor debe ser superior que la cantidad esperada a penetrar en la envoltura a través de un área dada durante un tiempo dado si la envoltura está hecha de un material que tenga una permeabilidad al oxígeno que no exceda a 5 ml de oxígeno por m^{2}, atmósfera y día a una humedad relativa normal. Un ejemplo de un absorbente de oxígeno apropiado según la presente invención, es Ageless® FX 200 PA disponible en Mitsubishi.
En la realización específica ilustrada en la Fig. 1, el recipiente tiene una envoltura de sellado exterior 10 y un recipiente interno de tres-cámaras 30 llenado con tres fluidos parenterales diferentes. En el espacio entre la envoltura y el recipiente interno, está puesto el absorbente de oxígeno 20. En este espacio, además hay un indicador de oxígeno que muestra goteos de oxígeno penetrado inadvertidamente, un indicador que demuestra una esterilización correcta y opcionalmente pueden ponerse otras condiciones. Estos indicadores deben, por supuesto, ser capaces de resistir el proceso de esterilización, bien sea con vapor o con radiación y ellos no deben causar migración de substancias tóxicas o potencialmente peligrosas para los productos almacenados.
El recipiente interno mostrado en la Fig. 1 es una bolsa formada y habilitada con tres cámaras paralelas 31, 32, 33 que pueden tener los mismos o diferentes volúmenes dependiendo de la cantidad deseada del producto almacenado. El recipiente interno se ilustra estando provisto en su cima de una parte de asa 34 para facilitar una posición colgante del recipiente en una administración convencional. Al fondo del recipiente se proporciona un sistema de puerta 35 que puede ser una puerta en forma de montura soldada al material del recipiente durante la fabricación de forma convencional. Un sistema de puerta preferido que se ha diseñado para ser esterilizado con más facilidad, está descrito en una patente Sueca de aplicación paralela no publicada todavía.
El sistema de puerta tiene un orificio de descarga 36 a través del cual puede establecerse, por los dispositivos de infusión convencionales, la comunicación del fluido a un paciente necesitado de terapia con fluidos que, sin embargo, no se discute en más detalle. A través de un orificio de admisión 37 del sistema de puerta, es posible introducir un agente adicional a los fluidos del recipiente en cualquier momento deseado. Tales agentes son típicamente drogas suplementarias, nutrientes o micronutrientes que no pueden guardarse junto con los fluidos del recipiente.
En esta realización, las tres cámaras 31, 32 y 33 se llenan con tres nutrientes diferentes administrables de forma parenteral en forma de fluido, que sólo se mezclarán homogéneamente antes de su administración al paciente, para juntos formar una solución de nutrición parenteral total (TPN). Para habilitar la mezcla a voluntad, las cámaras están divididas por costuras que pueden romperse fácilmente por el usuario desde el exterior del recipiente. Las dos costuras 50, 50' que separan las cámaras, se forman típicamente en el recipiente por soldaduras de sello removible que son muy seguras contra goteras, pero posibles de romper por un movimiento predeterminado del usuario. Los sellos removibles o soldaduras débiles pertenecen a una técnica muy conocida en el arte del proceso de polímeros y las condiciones sobre su formación y sus características están descritas en detalle en la patente de Estados Unidos 5,128,414 o también en la descripción de las patentes europeas EP 0 444 900 y EP 0 345 774 estando dichos documentos incorporados por el presente como referencias. Una construcción particularmente preferible de las costuras de sello removible soldadas, apropiadas para un recipiente construido según la presente invención, se discutirá con mayor detalle debajo.
En la realización específica de un recipiente según la Fig. 1, una de las cámaras contiene una solución de carbohidrato que consta de glucosa, otra cámara contiene una emulsión típica de un lípido que tiene del 10-30% (p/p) de un lípido, como es el Intralipid® de Pharmacia AB, y la tercera cámara contiene una solución de un aminoácido como es el Vamin® de Pharmacia AB, si se desea que comprenda los aminoácidos esenciales. Tales nutrientes administrables de forma parenteral y sus aditivos apropiados para proporcionar una nutrición parenteral total y/o una terapia complementaria de medicamentos se describe con más detalle en otra documentación, tal como la solicitud de patente europea 0 510 687 a favor de Green Cross Corp. Cuando sea conveniente por razones clínicas, cada uno de estos tres nutrientes puede constar de más constituyentes, tales como elementos de traza, electrólitos, vitaminas, substratos de energía, agentes terapéuticos suplementarios y agentes que ayudan a la metabolización de dichos nutrientes. Sin embargo, debe analizarse cuidadosamente en qué cámara debe ser almacenado cada uno de los constituyentes para mantener su integridad y tener una mínima interferencia con los nutrientes seleccionados.
La designación de las cámaras 31, 32, 33 para los tres nutrientes mencionados se ha hecho después de considerar cuidadosamente aspectos de conveniencia y de seguridad. Por tal razón, se prefiere que la solución del aminoácido o la emulsión del lípido esté contenida en el fondo de la cámara 33, ya que si por alguna razón, el usuario no tuviese éxito en la realización de la mezcla, la infusión de una solución pura de aminoácido o una emulsión de lípido no afecta al paciente en comparación con la infusión accidental de una solución pura de glucosa que podría llevar a efectos secundarios no deseados si por ejemplo el paciente padece complicaciones relacionadas con la diabetes. Se prefiere, por consiguiente, que la solución de carbohidrato se llene hasta el tope de la cámara 31 que también tiene la ventaja, considerando su volumen relativamente mayor, que puede usarse para ejercer una presión lo suficientemente grande para romper el sello removible superior 50 cuando se mezclan los nutrientes.
Según una determinada realización, la cámara media 32 contiene la emulsión del lípido, lo cual puede servir como detector de fugas visuales u ópticas si durante el almacenamiento hubiese cualquier goteo en los sellos que dividen las cámaras, mientras que a la cámara más baja 33, enfrentada al sistema de puerta, se la designa para contener la solución del aminoácido. Como una realización alternativa, la cámara más baja 33 puede contener la emulsión del lípido que tiene el volumen más pequeño. Esto dará a las cámaras llenas una forma similar en extensión de volumen y penetración de calor durante la esterilización al vapor para obtener así un gradiente de temperatura similar en las tres cámaras.
Sin embargo, en ciertas aplicaciones se da la conveniencia de abrir las cámaras para la transferencia del fluido rompiendo con una determinada prioridad los sellos removibles. Por ejemplo, podía desearse en el diseño tener el constituyente con el mayor volumen de fluido en la cámara de arriba, para así usar su masa en la ruptura de los sellos removibles, sin tener en cuenta el contenido de las cámaras. También debe entenderse que son concebibles dentro del alcance de la invención otras configuraciones de cámaras diferentes a la de las tres cámaras paralelas mostradas en la Fig. 1.
En un recipiente según la presente invención es concebible guardar, además de los nutrientes parenterales, un gran número de otros productos administrables parenteralmente, como los que están en polvo sólido o que pueden almacenarse en formas liofilizadas junto con diluyentes y otros fluidos parenterales cuando sea apropiado por razones de estabilidad.
Un recipiente según la presente invención es preferentemente manufacturado mediante un método en donde un material multicapa polimérico flexible se introduce en una bolsa formando una estación donde un recipiente interno sellado en forma de bolsa es manufacturado por soldadura juntando mediante sellado las capas del material que contienen polipropileno y donde son formadas por lo menos tres cámaras mediante al menos una costura de sello removible soldando a una temperatura más baja. Durante el proceso de formación de la bolsa un lado de dicho recipiente interno se proporciona por lo menos con tres aperturas temporales, con lo cual el recipiente interno se llena por lo menos con tres fluidos administrables por vía parenteral a través de dicha apertura temporal. Las aperturas temporales hechas en un lado de dicho recipiente interno pueden entonces ser selladas mediante la soldadura de costuras permanentes y el recipiente interno llenado y sellado se envuelve en una barrera al oxígeno formada por una envoltura de conjunto con un absorbente de oxígeno y el recipiente final así sellado se esteriliza.
Preferentemente, el material polimérico usado para fabricar el recipiente interno está en forma de lámina flexible delgada de un tamaño apropiado predeterminado cuando se introdujo en el proceso de formación de la bolsa. La lámina se une primero a un sistema de puerta sellado para la comunicación de fluidos, preferentemente del tipo de forma de montura descrito anteriormente, después de lo cual el sistema de puerta se suelda a la lámina. Cuando se están uniendo el sistema de puerta y la lámina, ésta puede penetrarse primero por una herramienta apropiada, y así formar uno o varios orificios en la lámina que se correspondan con el número de orificios del sistema de puerta. Preferentemente, se hacen dos orificios que se corresponden con un orificio de salida y un orificio de admisión.
Mediante herramientas de soldadura convencionales se forma un recipiente interno en forma de bolsa con dos caras idénticas, un fondo, un tope y dos lados alrededor del fondo con el sistema de puerta unido en su fondo soldando el polipropileno que contienen las capas del material de sellado, formando así dos costuras en los lados y una costura en el tope.
Aunque la formación de la bolsa descrita anteriormente es la preferida según la presente invención, podría en ciertas aplicaciones ser una alternativa concebible y mirada como una parte de la presente invención, hasta, como una alternativa, arrancar la fabricación soplando un material polimérico en un tubo soplador tubular, soldando después mediante costuras de sellado permanente la forma en su tope y fondo y proporcionando la unión de un sistema de puerta en sus costuras del fondo. Por consiguiente, durante dicho procedimiento de soldadura se deben unir las puertas de llenado de las cámaras. Este tipo de proceso de fabricación es conveniente para la preparación de recipientes internos que tienen una o dos cámaras, pero no tan conveniente si se quiere tener tres o más cámaras. El proceso de fabricación puede comenzar como otra alternativa, desde dos láminas que se sueldan mediante cuatro costuras a su alrededor formando con esto un recipiente interno en forma de bolsa que tiene un sistema de puerta sellado para comunicación de fluidos soldado en su costura del fondo. A un recipiente interno tal se le pueden proporcionar entre sus cámaras de almacenamiento unas costuras de sello removible y también puertas de llenado temporales alternativas, como se describe debajo.
Si para el almacenamiento separado de tres o más agentes se desean tres o más cámaras, se forman costuras de sello hermético removible como divisiones entre las cámaras del recipiente interno, las cuales son posibles de romper a mano en una manera predeterminada. Tales sellos removibles pueden fabricarse soldando las costuras a una temperatura específica más baja que la utilizada en las soldaduras permanentes previamente mencionadas. Como se discutirá debajo con mayor detalle, las costuras de sello removible pueden hacerse con una zona específicamente diseñada para obtener un punto de ruptura inicial para facilitar su apertura manual cuando se desee mezclar los contenidos almacenados dentro del recipiente.
Para habilitar el llenado del recipiente interno se proporciona por lo menos con una puerta de llenado temporal situada en el lado del recipiente interno en forma de bolsa que una vez que ha sido llenado, se sella con una costura permanentemente soldada. El llenado se realiza preferentemente en una atmósfera controlada y en conjunto con un chorro de un gas inerte, tal como nitrógeno o helio, para eliminar el aire del recipiente interno.
Según una primera realización del método de fabricación, durante la soldadura, en la costura del recipiente interno se unen una o varias tuberías provisionales de llenado designadas para uno o varios agentes fluidos. Entonces las cámaras pueden llenarse de uno o varios fluidos administrables por vía parenteral a través de estas tuberías de llenado provisionales mediante la conexión sellada de ellas con las boquillas de llenado de un equipo convencional de llenado. Después de que el llenado se ha completado, se corta el lado provisto con las tuberías de llenado provisional unidas a la costura, y a continuación dicho lado se resella con una costura permanentemente soldada.
Según una segunda realización del método de fabricación, un lado del recipiente interno multicámara se sella por medio de una soldadura débil que puede romperse por medio del equipo de llenado a fin de formar al menos una apertura temporal en la costura lateral. Preferentemente, la costura lateral débil se suelda para que se formen dos mangas desde los bordes de la lámina fuera de la costura débil para permitir al equipo de llenado abrir una brecha en la costura. Por ejemplo se pueden proporcionar a los equipos de llenado una o varias varillas torcedoras que abren la costura por un movimiento de roce en conjunto con que una o varias boquillas de llenado se introduzcan en ese lado del recipiente interno, todo esto realizado preferentemente en una atmósfera controlada y con un chorro de un gas inerte, como se mencionó anteriormente. Después de que se ha completado el llenado, se retiran las boquillas de llenado y se resella el lado del contenedor interno soldándolo con un sello de soldadura permanente. Se debe entender que se pueden emplear métodos alternativos para abrir el sello removible y formar así aberturas temporales para el llenado. Por ejemplo las boquillas de llenado pueden estar provistas con medios removibles en forma de dispositivos salientes que pueden realizar un movimiento de desconchado y torcido. Después del llenado y retirado de las boquillas, el lado de recipiente interno es soldado y sellado por una costura permanente.
De acuerdo a una tercera realización se forma al menos un orificio de llenado en una costura lateral del recipiente con una forma que se corresponde con una boquilla de llenado del equipo de llenado para proporcionar una conexión sellada entre el orificio y la boquilla durante el procedimiento de llenado. Tales orificios de llenado se pueden hacer directamente en el material flexible formando un orificio que tenga una forma correspondiente con las boquillas o bien adjuntando un orificio separado del lado del recipiente interno cuando se forma una costura lateral.
El nivel de llenado o cantidad de espacio en la cabecera de cada cámara debe controlarse cuidadosamente. Se desea que el nivel de llenado de cada cámara sea si no idéntico por lo menos comparable, lo cual es ventajoso para obtener la misma penetración de calor de los productos de llenado durante la esterilización por calor. Cuando se diseña el nivel de llenado, se debe considerar que un volumen del espacio de cabecera grande desde un bajo nivel de llenado, podría conllevar a que una emulsión sensible de lípido se rompa parcialmente si se agitase involuntariamente el recipiente durante su manejo. Un volumen pequeño del espacio de cabecera respecto desde un nivel de llenado alto conllevará a dificultades para leer el nivel de fluido correcto en el recipiente.
El recipiente interno completamente ensamblado y lleno es encerrado en una barrera al oxígeno que forma una envoltura junto con un absorbente de oxígeno y opcionalmente junto con uno o varios indicadores visuales. El recipiente finalmente ensamblado puede ahora sellarse mediante soldadura permanente con la envoltura mediante una herramienta que opera, si se desea, en una atmósfera inerte controlada. El recipiente puede ahora esterilizarse por medio de vapor a temperaturas de aproximadamente 120°C (mediante autoclave) o ser esterilizado mediante radiación gamma. El método de fabricación descrito es ventajoso para la producción industrial de nutrientes parenterales y minimiza la utilización de una atmósfera controlada y el uso de gases inertes se reduce a un paso donde el recipiente interno es llenado lo cual ahorra recursos y garantiza un proceso de producción simplificado. Es más, el llenado emplea aperturas provisionales en el lado del recipiente lo cual minimiza el riesgo de goteos convencionalmente experimentados en la conexión con puertas de llenado unidas permanentemente. Tal forma de llenado da también la ventaja de una envoltura de encerramiento menor y un programa de autoclave más corto.
Las costuras de sello removible descritas previamente, que sirven como particiones herméticas entre las cámaras durante el almacenamiento en el recipiente interno, deben ser fáciles de abrir manualmente por el usuario desde el exterior del recipiente de una forma simple predeterminada, preferentemente sin quitar su envoltura de encerramiento. Según la presente invención, las costuras de sello removible son preferentemente costuras rectas provistas con una zona de ruptura.
Según las realizaciones mostradas en las Fig. 2a y Fig. 2b, la zona de ruptura de tal costura del sello removible tiene un punto donde se encuentran dos costuras rectas formando un ángulo. Un ángulo pequeño o afilado será fácil de romper por el usuario, pero al mismo tiempo tendrá el riesgo de una apertura involuntaria durante el manejo del recipiente. Tal costura permitirá una ruptura o proceso de remoción sorprendentemente fácil pues proporciona una concentración de fuerzas de apertura en un punto único del ángulo de la costura, después de lo cual puede quitarse fácilmente. En contraste con esto, un ángulo muy grande proporcionará una costura que es difícil de abrir. Se desea obtener el ángulo optimizado que dé resistencia a la costura en la apertura inicial mientras que por otro lado proporcione una resistencia reducida sucesivamente según la apertura procede hacia los lados del recipiente, cuando el fluido entra entre las láminas y las separa. Al tener un ángulo suficientemente grande, las fuerzas de apertura y las láminas estarán casi perpendiculares a la costura, lo que facilita el proceso de apertura. Un ángulo demasiado pequeño podría llevar también a la aparición de un agujero en el medio de la costura, pero no a una posterior apertura de la costura, ya que en el punto de apertura las líneas de fuerza tendrán dirección tangencial y no contribuirán a la apertura de la costura restante. Para las realizaciones de Fig. 2a y 2b y costuras formadas de forma similar, el ángulo de la costura (o la proyección de las costuras al tener curvas en la costura) es al menos de 90°. Preferentemente, el ángulo es menor que aproximadamente 170° y afinando más entre 110° y 160°. Según las realizaciones específicamente preferidas, el ángulo está aproximadamente entre 120° y 140° y según dos realizaciones experimentales funcionando correctamente a aproximadamente 120° o a aproximadamente 140°. Las dos zonas de ruptura mostradas en las Fig. 2a y 2b mantendrán reducciones locales en la fuerza de apertura que facilita considerablemente una apertura manual de los sellos removibles. Como también se mostró en Fig. 2a la zona de la ruptura puede comprender una parte curva de la costura. También puede ser ventajoso redondear una o varias secciones cortantes de la costura para controlar las fuerzas manuales requeridas en el proceso de ruptura. Las costuras según la Fig. 2 proporcionarán aperturas fáciles de remover en un recipiente que tiene una longitud de 450 mm incluyendo la parte del asa y un ancho de 300 mm, tal como se ilustra en la Fig. 1. Tales costuras pueden abrirse fácilmente por diferentes técnicas de manejo las cuales se piensa sean una parte de las instrucciones del recipiente. Las costuras se abren adecuadamente cuando se tiene todavía la envoltura de encerramiento exterior protegiendo al recipiente interno lo cual da el beneficio de protección
prolongada.
Las zonas de ruptura se posicionan preferiblemente en el medio de la costura, para que ésta pueda abrirse sucesivamente desde el medio hacia los lados, ya que esto puede habilitar un procedimiento de apertura desde el exterior de la bolsa muy reproducible por el usuario. La zona de ruptura tiene una extensión típicamente menor que la mitad de la costura entera, con preferencia aproximadamente menor o igual que el 40% de la costura y más preferentemente menor que aproximadamente un tercio de la longitud de la costura. El ancho de las costuras de sellado débil es típicamente menor de 10 mm y preferentemente alrededor de 3 a 8 mm y como se ve en las costuras del ejemplo mostrado en las Figs. 2a y 2b. aproximadamente de 6 mm. Personas expertas pueden concebir diseños alternativos de la zona de ruptura a los discutidos y mostrados anteriormente en las Figs. 2a y 2b siempre y cuando éstas puedan cumplir los requisitos de hermeticidad durante el almacenamiento y transporte y que además puedan abrirse fácilmente a mano con instrucciones simples. Por ejemplo, la costura del sello removible puede hacerse completamente recta y por diferentes medios tales como variaciones en la presión y/o temperatura de la soldadura y diferentes formas en las herramientas de la soldadura.
Las temperaturas apropiadas para las costuras de sello removibles en el antedicho material Excel® del recipiente interno están en el rango de 106-121ºC usando una presión aproximada de la herramienta de la soldadura de 315\pm20 N durante 2-10 segundos con un calibre de aproximadamente 0.3 mm. Tales costuras han demostrado ser adecuadamente herméticas después de someterse a pruebas convencionales mecánicas de embalaje y son objetivamente fáciles de abrir, aún después de que el recipiente se ha sometido a la esterilización al vapor a 121ºC durante aproximadamente 20 minutos.
Un primer procedimiento de apertura preferido es enrollar suavemente el recipiente por el lado superior (el lado contrario al sistema de puerta adjunto), y con eso hacer uso del volumen de la cámara mayor, que contiene una solución de glucosa, para ejercer una presión suficientemente grande para romper el sello en su punto más débil y remover la costura separándola hacia los lados del recipiente. Otro manera preferida de abrir el sello es tirar de las paredes frontal y trasera del recipiente interno separándolas entre sí suavemente mediante un movimiento de tracción cuidadoso para que se forme una ruptura en el sitio más débil del sello el cual por eso pueda ser fácil de remover.
Cuando se hace un recipiente listo para usar, sus costuras de sello removibles pueden romperse como se expuso anteriormente de una forma predeterminada. Por eso los agentes parenterales almacenados pueden mezclarse en una cámara mezcladora que constituye el volumen entero del recipiente interno. Si fuera necesario, el recipiente puede agitarse suavemente para homogenizar el fluido de forma conveniente para la administración inmediata. Para la alternativa de mezclar una emulsión de lípido almacenada separadamente, una solución de aminoácido y una solución de carbohidrato, puede mezclarse fácilmente en una solución-TPN de una manera muy cómoda. Se puede quitar la envoltura de encerramiento y si se desea se pueden introducir agentes suplementarios a través del sistema de puerta para ser mezclados con los agentes del recipiente. El recipiente interno está ahora completamente listo para ser usado y, si se desea antes de conectarlo a un paciente puede ser colgado en una percha por medio de un colgador u otros medios preparados en el recipiente, por ejemplo usando un dispositivo de infusión convencional después de penetrar la puerta exterior del sistema de puerta. El recipiente está orientado para ser adaptado a un gran número de juegos convencionales para infusiones, lo cual ni se detallará ni se discutirá aquí profundamente, ya que ellos no son una parte de la presente invención.
Ejemplo 1
Este ejemplo muestra la estabilidad de Intralipid® al 20% en un recipiente interno de polímero Excel® de 500 ml encerrado en una envoltura hecha de las capas PET-óxido de aluminio/pegamento/PP/EVOH/PP que tiene el nombre comercial de Oxnil (Pharmacia & Upjohn AB), junto con un absorbente de oxígeno (Ageless FX100 de Mitsubishi Gas Co.). Como referencia se usa Intralipid® al 20% en una botella de cristal de 500 ml.
Intralipid® al 20% almacenado en un recipiente según la presente invención se comparó con Intralipid® al 20% almacenado durante 18 meses en una botella de cristal a 25°C y 60% humedad relativa. Después de 18 meses de almacenamiento se hizo un muestreo de los valores del pH y de las cantidades de ácidos grasos libres (FFA) y lisofosfatidil de colina (LPC). El tamaño medio de la gota fue medido según rutinas convencionales empleadas por los fabricantes de emulsiones de lípido intravenoso en la industria farmacéutica.
1
Los valores iniciales del pH eran aproximadamente 8.0-8.4 y disminuyeron después del almacenamiento, como se debería esperar debido a un aumento en los ácidos grasos libres (FFA) y al lisofosfatidil de choline desde la hidrólisis de triglicéridos y fosfolípidos. Una pérdida de peso menor fue medida en los recipientes del polímero alrededor de 0.6% después de 12 meses y aproximadamente 0.8% después de 18 meses.
Esta prueba demuestra que el recipiente según la presente invención exhibe una capacidad de almacenaje completamente comparable respecto a los recipientes de cristal en protección contra la degradación y los cambios físicos que deterioran la calidad de la emulsión. Por consiguiente, las emulsiones almacenadas en el recipiente de la inventiva tendrán una vida útil de por lo menos 18 meses si son almacenadas en condiciones normales.
Ejemplo 2
Se ensaya la capacidad del material seleccionado para formar una barrera al oxígeno como una envoltura para el recipiente interior lleno. El material de la envoltura consiste en una estructura de polímero multicapa de PET-óxido de metal/pegamento/PP/EVOH/PP como se expuso anteriormente en el Ejemplo 1.
Para determinar el beneficio de la capa de PET-óxido de metal, tal película, (Película 1) se compara con una película convencional (Película 2) PP/EVOH/PP (PP = polipropileno y EVOH =(alcohol de vinilo (poli)-etileno) respecto a la permeabilidad al oxígeno medida en ml de oxígeno penetrados por día y m^{2}, a dos temperaturas diferentes y a 75% de humedad relativa. Las pruebas de permeabilidad fueron realizadas con las mediciones de la permeabilidad estándar Mocon.
2
Es obvio que el PET-óxido de metal que contiene la película (Película 1) cumple con los requisitos de tener una permeabilidad al oxígeno menor de 5 ml/día, m^{2}. La película PET- óxido de metal también fue objeto de pruebas mecánicas y químicas después de haber sido esterilizado al vapor según la Farmacopea Europea y la prueba de sobrecalentamiento a 121ºC durante 60 minutos. También se encontró que el material cumple el requerimiento de la Farmacopea Europea cuando considera la migración de componentes desde la película, así como que tiene excelentes valores en términos de absorción, alcalinidad/acidez, substancias oxidables y apariencia de la solución almacenada.
Ejemplo 3
Este ejemplo tiene como objeto el estudiar las propiedades de mezcla en una solución de TPN administrable con seguridad de un lote de emulsión de un lípido almacenado en un recipiente según la presente invención durante 12 meses a +5°C y a +25°C.
Los recipientes interiores de 500 ml hechos de Excel® se llenaron con Intralipid® al 20% fueron almacenados con un absorbente de oxígeno en una envoltura hecha de capas de PET-óxido de metal/pegamento/PP/EVOH/PP como se expuso en los Ejemplos 1 y 2.
La emulsión de lípido almacenada se puso junto a una solución de aminoácido de 1000 ml (Vamin® 14 g N/l) y 1000 ml de solución de glucosa (Glucosa al 20%). Se añadieron 10 ml de Addiphos® a la solución de glucosa. A las emulsiones del lípido se agregó Soluvit® reconstituido en Vitalipid® y a la solución del aminoácido se agregaron los electrólitos convencionales (Addamel®, Addex® NaCl, Addex ® KC1 y CaCl_{2} 1M). Después de una suave agitación, la mezcla se transfirió a una bolsa IV de 3 litros con su aire expelido la cual fue agitada a fondo para asegurar una mezcla apropiada. Una parte de la bolsa se distribuyó en una botella de cristal para analizar el día 0 y el día 6.
La bolsa IV con su contenido remanente fue almacenada en posición plana y horizontalmente durante 6 días a temperatura baja de aproximadamente +5°C seguidos por un día a temperatura ambiente de aproximadamente +25°C y después de esto fue colgada verticalmente. Las botellas de cristal se guardaron a la temperatura ambiente durante 7 días y 24 horas, respectivamente. Para ser las mezclas consideradas físicamente estables, deben pasar la inspección después de 24 horas de almacenamiento a la temperatura ambiente y 6 días de almacenamiento a baja temperatura seguida por un día a temperatura ambiente.
3
La apariencia de las emulsiones fue aceptada según una inspección visual convencional realizada como una rutina normal por experimentados fabricantes de la emulsión. En todas las mezclas estaba presente una capa de crema que variaba entre 1 y 3.5 mm. Era, sin embargo dispersada fácilmente mediante agitación suave. No había ningún cambio significativo en el tamaño medio de la gota o en la distribución de tamaños de la gota después de los 6+1 días de almacenamiento.
La fracción de gotas menor de 5.29 \mum fue 100% en todas las muestras cuando se midió con un Malvern Mastersizer, y según una investigación con un microscopio de contraste de fase, en ninguna de las muestras había gotas mayores de 8 \mum.
Las mezclas ensayadas tenían una apariencia satisfactoria físicamente estable de acuerdo a la apariencia de la emulsión.
Ejemplo 4
Las propiedades de mezcla de Intralipid® 20% (emulsión de aceite graso de soja al 20% de Pharmacia AB), llenado y esterilizado al vapor en las tres cámaras de los recipientes internos fabricados con Excel®, se compararon con Intralipid® al 20% esterilizado con calor y guardado en una botella de cristal.
Cada una de las tres cámaras del recipiente se purgó dos veces con nitrógeno filtrado inmediatamente antes del llenado y 500 ml de Intralipid® no estéril se transfirió desde la botella de cristal hasta el compartimiento medio. Los otros compartimientos se llenaron respectivamente por inyección con 614 y 1193 ml de agua. El recipiente lleno y sellado fue puesto en una envoltura hecha de PET-óxido de metal/pegamento/PP/EVOH/PP como se ha mencionado en los ejemplos anteriores, con un absorbente de oxígeno entre las puertas de entrada y salida del sistema de puerta en forma de montura. Antes de sellar la envoltura, primero ésta fue evacuada con una Multivac antes de que el nitrógeno fuera suministrado a un volumen apropiado para su esterilización, después de lo cual la envoltura fue sellada. Después de esto el recipiente fue pasado por autoclave durante un tiempo de 17 a 20 minutos a una temperatura de 121.1ºC. La botella de cristal de referencia fue pasada por autoclave durante un tiempo de 12 minutos a 121.1ºC, según un proceso de fabricación habitual. La mezcla se llevó a cabo bajo las mismas condiciones asépticas que si la mezcla se hubiese realizado en un recipiente de tres cámaras. Se transfirió una solución de glucosa al 17.2% al vaso de mezclado bajo protección de nitrógeno, después de lo cual, las emulsiones del lípido (Intralipid® 20%) tratadas como se ha dicho anteriormente, fueron adicionadas y se añadió con ligera agitación la solución de aminoácido (Vamin® 18 con electrolitos) la cual fue mezclada y agitada. Las mezclas se distribuyeron en botellas de infusión estériles bajo protección de nitrógeno. Después de sellar las botellas, se guardaron a temperatura ambiente (aproximadamente 25°C) durante dos días o a aproximadamente 5°C durante 6 días seguidos de 2 días a una temperatura aproximada de 25°C.
Se probaron las mezclas para medir la consistencia de crema (inspección visual de la capa de crema), la apariencia de la emulsión (inspecciones visuales de las gotas de aceite sobre la superficie y las paredes del cristal) y el tamaño medio de la gota y distribución de tamaños de la gota (Malvern Mastersizer).
No pudo encontrarse ninguna diferencia obvia en la consistencia de crema o apariencia de la emulsión entre las diferentes mezclas.
Se hallaron los siguientes tamaños medios de la gota en \mum para mezclas con emulsión del lípido en botellas de cristal y los valores medios de tres lotes diferentes almacenados en el recipiente del polímero, respectivamente:
4
Los resultados muestran que la emulsión del lípido, pasada por autoclave en los recipientes de polímeros de tres cámaras, mantiene las propiedades de la mezcla y no se deteriora físicamente en comparación con las emulsiones pasadas por autoclave en botellas de cristal.
Por la alta integridad de los constituyentes almacenados, la configuración específica de la cámara en una realización de multicámara y la facilidad de proporcionar la mezcla, el recipiente mejora considerablemente la seguridad y la conveniencia de los pacientes dependientes de regímenes de administración a largo plazo cuando se les compara con los sistemas de mezcla convencional constituidos por botellas individuales de cristal y con los recipientes flexibles con un tiempo de vida útil más corto. Incluso la mayoría de los aminoácidos sensibles al oxígeno podrán ahora ser almacenados durante largo tiempo usando los recipientes de la inventiva. Los recipientes de la inventiva son también muy apropiados para ser manufacturados industrialmente en gran escala por procedimientos de conformado, llenado y sellado de los recipientes internos que serán a continuación ensamblados con el recipiente final y sellados en una envoltura externa, con un mínimo de requisitos de atmósfera privada de oxígeno, antes de ser finalmente esterilizado y almacenado.

Claims (11)

1. Un recipiente polimérico flexible que comprende un interior que está dividido en tres o más cámaras por sellos que son capaces de ser abiertos, formado por los polímeros de una capa selladora interna que es compatible con agentes lipofílicos, y está basada en polipropileno o sus copolímeros con etileno combinado con el copolímero estireno-etileno-butadieno-estireno que tiene un punto de fusión más bajo que el polipropileno o el copolímero etileno-propileno, las cámaras que contienen fluidos sensibles al oxígeno o polvos que están comprendidos en una emulsión de lípido, aminoácidos y carbohidratos cada uno almacenado separadamente dentro de las cámaras.
2. Un recipiente según la reivindicación 1, en donde los fluidos sensibles al oxígeno o polvos están incluyendo una emulsión de lípido, una solución de carbohidrato, una solución de aminoácido y cada solución puede comprender componentes adicionales elegidos desde el grupo que consiste de vitaminas, trazas de elementos y electrolitos.
3. Un recipiente según la reivindicación 1 o 2, en donde el sello capaz de ser abierto es un sello removible.
4. Un recipiente según las reivindicaciones de la 1 hasta la 3, en donde cada cámara se suministra con una puerta de llenado.
5. Un recipiente según las reivindicaciones de la 1 hasta la 4 incluyendo tres cámaras separadas por sellos que se pueden abrir.
6. Un recipiente según la reivindicación 5, en donde las cámaras cada una separadamente están conteniendo una emulsión de lípido, un líquido incluyendo aminoácidos y un líquido incluyendo carbohidratos.
7. Un método para proporcionar un recipiente que contiene nutrición parenteral comprendiendo las etapas de:
suministrar un recipiente polimérico flexible que comprende un interior formando tres o más cámaras unidas por soldadura a sus capas selladoras conteniendo polipropileno que comprenden una mezcla de copolímero polietileno-polipropileno y un copolímero etil-enepropileno, el recipiente se suministra con costuras de sello removible entre las cámaras llenando las mismas separadamente con fluidos administrables por vía parenteral que comprenden una emulsión de lípido, una solución de aminoácido y una solución de carbohidrato.
8. Un recipiente según la reivindicación 7, incluyendo la etapa de esterilización del recipiente lleno.
9. Un método según la reivindicación 8, en donde el recipiente se pasa por una autoclave.
10. Un método de almacenaje y mezclado de soluciones medicinales comprendiendo:
suministrar un recipiente acorde a cualquiera de las reivindicaciones de la 1 hasta la 6,
esterilizar al vapor el recipiente y
mezclar los contenidos del recipiente.
11. Un método para suministrar nutrición a un paciente comprendiendo las etapas de proveer un recipiente de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones de la 1 hasta la 6, rompiendo uno o más sellos herméticos, mezclando los contenidos de las cámaras y administrando el fluido a un paciente por infusión.
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