[go: up one dir, main page]

ES2270832T3 - Sistema terapeutico transdermico (tts) que contiene tolteridina. - Google Patents

Sistema terapeutico transdermico (tts) que contiene tolteridina. Download PDF

Info

Publication number
ES2270832T3
ES2270832T3 ES00931217T ES00931217T ES2270832T3 ES 2270832 T3 ES2270832 T3 ES 2270832T3 ES 00931217 T ES00931217 T ES 00931217T ES 00931217 T ES00931217 T ES 00931217T ES 2270832 T3 ES2270832 T3 ES 2270832T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
tolteridine
tts
skin
active substance
content
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
ES00931217T
Other languages
English (en)
Inventor
Christoph Arth
Claus Meese
Dietrich Wilhelm Schacht
Hans-Michael Wolff
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
UCB Pharma GmbH
Original Assignee
Schwarz Pharma AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Schwarz Pharma AG filed Critical Schwarz Pharma AG
Application granted granted Critical
Publication of ES2270832T3 publication Critical patent/ES2270832T3/es
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
    • A61K9/7023—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms
    • A61K9/703—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms characterised by shape or structure; Details concerning release liner or backing; Refillable patches; User-activated patches
    • A61K9/7038—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer
    • A61K9/7046—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer the adhesive comprising macromolecular compounds
    • A61K9/7053—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer the adhesive comprising macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon to carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl, polyisobutylene, polystyrene
    • A61K9/7061—Polyacrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
    • A61K31/137—Arylalkylamines, e.g. amphetamine, epinephrine, salbutamol, ephedrine or methadone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
    • A61K9/146—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic macromolecular compounds

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

Sistema terapéutico transdérmico (TTS) para la administración por vía transcutánea de tolteridina a lo largo de varios días, caracterizado porque el TTS tiene una masa de matriz en forma estratificada, autoadhesiva, que contiene un copolímero de (met)acrilatos con un contenido de grupos amonio, por lo menos un plastificante y hasta 25 % en peso de tolteridina, no conteniendo el TTS nada de Tween 80.

Description

Sistema terapéutico transdérmico (TTS) que contiene tolteridina.
El presente invento se refiere a un sistema terapéutico transdérmico (TTS) para la administración por vía transcutánea de tolteridina a lo largo de varios días, así como a un procedimiento para su producción.
La biodisponibilidad de sustancias activas administradas por vía oral es con frecuencia insatisfactoria. La administración por vía intravenosa de sustancias activas es con frecuencia desagradable e insatisfactoria para los pacientes. La metabolización hepática de muchas sustancias activas puede conducir durante la primera pasada por el hígado a indeseadas relaciones de concentraciones, a productos secundarios tóxicos y a la disminución del efecto o incluso a la pérdida del efecto. Con respecto a una administración por vía oral, la administración por vía transdérmica de sustancias activas posee diferentes ventajas. La aportación de las sustancias activas se puede controlar mejor a lo largo de un período de tiempo más largo, con lo que se evitan altas fluctuaciones de los niveles en sangre. Además, la necesaria dosis eficaz terapéuticamente se puede disminuir manifiestamente en la mayor parte de los casos. Por lo demás, un parche es con frecuencia más preferido por el paciente que unas tabletas que han de ser ingeridas una vez o múltiples veces por día.
En el pasado, con el fin de superar las desventajas antes mencionadas de la administración por vía no transdérmica de sustancias activas se tomaron en cuenta un gran número de sistemas terapéuticos transdérmicos (TTS) con diversa estructura para diferentes sustancias activas destinadas a la terapia de diferentes enfermedades.
Así, los documentos técnicos, seguidamente mencionados, describen, para una amplia multiplicidad de sustancias activas que reaccionan por vía sistémica o local, la administración de éstas por vía parenteral ya sea sobre la base de sistemas que controlan las dosis o que liberan de un modo general. A modo de ejemplo, éstos son los documentos de patente USP (números de patente de los EE.UU) 3.598.122 A; 3.598.123 A; 3.731.683 A; 3.797.494 A; 4.031.894 A; 4.201.211 A; 4.286.592 A; 4.314.557 A; 4.379.454 A; 4.435.180 A; 4.559.222 A; 4.568.343 A; 4.573.995 A; 4.588.580 A; 4.645.502 A; 4.702.282 A; 4.788.062 A; 4.818.258 A; 4.849.226 A; 4.908.027 A; 4.943.435 A y 5.004.810 A.
En los años tardíos de la década de los sesenta de la pasada centuria, originalmente se había supuesto de manera teórica que cualquier sustancia activa con un corto período de tiempo de semidescomposición, pero con una alta actividad y una buena capacidad de pasar a través de la piel, era apropiada para una administración segura y efectiva por medio de un TTS. Estas esperanzas iniciales, en lo que se refiere a las posibilidades de la administración por vía transdérmica de sustancias activas mediante los TTS, no se pudieron cumplir sin embargo. Esto encuentra su fundamento principalmente en el hecho de que la piel, por naturaleza, está provista de una multiplicidad incalculable de propiedades, con el fin de poder mantener su función como barrera intacta frente a la penetración en el cuerpo de sustancias que no son propias del cuerpo (véase acerca de ello: Transdermal Drug Delivery: Problems and Posibilitities [Suministro transdérmico de fármacos: problemas y posibilidades], B. M. Knepp y colaboradores. CRC Critical Review and Therapeutic Drug Carrier Systems, volumen 4, asunto 1 (1987)).
Por lo tanto, la administración por vía transdérmica está a disposición solamente para aquellas pocas sustancias activas, que presentan una apropiada combinación de muchas características favorables. Para una determinada sustancia activa, no se pueden predecir estas características exigidas, que deben garantizar una administración segura y efectiva por vía transdérmica.
Los requisitos que se han de plantear en cuanto a una sustancia activa apropiada para la administración por vía transdérmica, son:
-
capacidad de pasar a través de la piel,
-
ningún perjuicio para la capacidad adhesiva del parche por causa de la sustancia activa,
-
evitación de irritaciones de la piel,
-
evitación de reacciones alérgicas,
-
favorables propiedades farmacocinéticas,
-
favorables propiedades farmacodinámicas,
-
una ventana terapéutica relativamente ancha,
-
propiedades del metabolismo, que son compatibles con la aplicación terapéutica en el caso de una administración continua.
\newpage
Indudablemente, la lista antes mencionada de los requisitos no es exhaustiva. Para que una sustancia activa pueda estar a disposición para la administración por vía transdérmica, es deseable la "correcta" combinación de todos estos requisitos.
Lo que antes se ha mencionado para las sustancias activas, es válido de igual manera para la composición de un TTS que contiene la respectiva sustancia activa y para su estructura constructiva.
Usualmente, en el caso de los sistemas terapéuticos transdérmicos (TTS) se trata de parches, que están provistos de una capa de cubrimiento impermeable, de una capa protectora retirable, y de una matriz con un contenido de sustancias activas, o de un depósito (reservorio) con un contenido de sustancias activas, con una membrana semipermeable. En el primero de los casos, éstos son designados como un parche con matriz y en el segundo caso son designados como un sistema con membranas.
Para la capa de cubrimiento se utilizan usualmente polímeros de poliéster, polipropileno, polietileno, poliuretano, etc., que también pueden estar metalizados o pigmentados. Para la capa protectora retirable, entran en consideración, entre otros, polímeros de poliéster, polipropileno, o también un papel con un revestimiento de una silicona y/o de un polietileno. También pueden encontrar aplicación polímeros fluorados.
Para las matrices con un contenido de sustancias activas, que son usuales en la farmacia y respectivamente en la medicina, se utilizan en muchos casos sustancias a base de un poliacrilato, una silicona, un poliisobutileno, un caucho butílico, un copolímero de estireno y butadieno o un copolímero de estireno e isopreno.
Las membranas utilizadas en sistema con membranas pueden ser microporosas o semipermeables y usualmente se forman sobre la base de un polímero inerte, un particular un polipropileno, un poli(acetato de vinilo) o una silicona.
Mientras que las composiciones de matrices con un contenido de sustancias activas pueden ser autoadhesivas, sin embargo también, dependiendo de la sustancia activa empleada, resultan unas matrices con un contenido de sustancias activas, que no son autoadhesivas, por lo que, como consecuencia de esto, el parche o el TTS debe ser provisto constructivamente de una cinta de cubrimiento superior (en inglés overtape).
Con el fin de asegurar la necesaria velocidad de flujo de la sustancia activa, son necesarios como aditivos con frecuencia agentes intensificadores de la penetración a través de la piel, tales como alcoholes alifáticos, cicloalifáticos y/o aromáticos-alifáticos, en cada caso uni- o pluri-valentes y en cada caso con hasta 8 átomos de C, que comprenden una mezcla de un alcohol y agua, un alcohol graso saturado y/o insaturado en cada caso con 8 a 18 átomos de carbono, un ácido graso saturado y/o insaturado en cada caso con 8 a 18 átomos de carbono y/o sus ésteres, así como vitaminas.
Además, a la matriz con un contenido de sustancia activa se le añaden con frecuencia estabilizadores, tales como una poli(vinil-pirrolidona), succinato de \alpha-tocoferol, galato de propilo, metionina, cisterna y/o hidrocloruro de cisteína.
Como lo muestra la exposición antes mencionada, se conocen numerosas estructuras de TTS y numerosos materiales utilizados para ellas. No obstante, han de considerarse muchos requisitos interactivos, cuando un medicamento en forma de un TTS debe satisfacer una necesidad médica.
Los siguientes planteamientos de problemas han de tomarse en cuenta al desarrollar un TTS con un contenido de sustancia activa:
1.
La permeabilidad de la piel para la sustancia activa es demasiado baja para conseguir las velocidades de penetración terapéuticamente necesarias y/o el período de tiempo de retraso (en inglés "lag-time"), hasta conseguir el nivel en plasma terapéuticamente necesario, es demasiado largo, con la consecuencia de que se deben administrar aditivos que aceleren la penetración a través de la piel.
2.
La matriz polimérica cargada con una sustancia activa y eventualmente cargada adicionalmente con agentes intensificadores de la penetración a través de la piel, no es estable físicamente en el caso de un prologando almacenamiento. En particular, puede aparecer una recristalización de la sustancia activa, que conduce a una disminución incontrolable de la capacidad de liberación de sustancia activa por el TTS.
3.
Una alta carga de la sustancia de vehículo polimérica con una sustancia activa y/o con agentes intensificadores de la penetración a través de la piel, dificulta el ajuste de óptimas propiedades adhesivas del sistema transdérmico, en el caso de las películas poliméricas autoadhesivas.
4.
La velocidad de resorción de una sustancia activa disminuye de una manera inaceptable en el caso de aplicaciones a lo largo de varios días, por lo que se necesitan adicionales capas y/o componentes de regulación.
5.
Además, es conocido a partir de la bibliografía que los ésteres con ácidos grasos de alcoholes plurivalentes, que con frecuencia se emplean para favorecer la penetración a través de la piel, presentan una calidad fluctuante y agentes diluyentes impuros. Esto conduce a unos aumentos mal reproducibles de la penetración (Burkoth y colaboradores, 1996, documento de solicitud de patente alemana DE196 22 902 A1).
Los problemas descritos dan lugar, por lo tanto, a un gran número de formas de realización de sistemas terapéuticos transdérmicos, que se reflejan en el estado de la técnica en este sector.
El documento DE-196 53 606 A1 describe un agente adhesivo y aglutinante para TTS a base de unas proporciones en masa, en cada caso definidas, de los componentes a) un polímero de (met)acrilato, que puede tener grupos de amonio cuaternarios, b) un ácido di- o tri-carboxílico orgánico y c) un plastificante, que puede ser un triéster de ácido cítrico.
Tal como lo muestra la exposición antes mencionada, se conocen muchas estructuras de parches y muchos materiales utilizados para éstas. Igualmente, hasta hoy en día, para muchas sustancias activas elaboradas en sistemas terapéuticos transdérmicos. existe una gran necesidad de poner a disposición unos TTS que hagan posible una entrega de sustancia activa exigida terapéuticamente, sin resultar en tal caso demasiado costosos constructivamente, y que en la consideración global de sus componentes constituyen una relación óptima. Esto es válido también para la sustancia activa tolteridina, cuando ésta debe ser administrada por vía transcutánea.
La tolteridina es el nombre genérico (INN nombre internacional sin propietario) para el isómero R de N,N-diisopropil-3-(2-hidroxi-5-metil-fenil)-3-fenil-propil-amina (denominación según el IUPAC (+)-(R)-2-{\alpha-[2-(diisopropila-
mino)etil]bencil}-4-metil-fenol). Como tolteridina se designa en lo sucesivo a la N,N-diisopropil-3-(2-hidroxi-5-etil-fenil)-3-fenil-propil-amina. Siempre que estén implicados los isómeros individuales, es decir el isómero R o S de este compuesto o la mezcla racémica de isómeros R y S, éstos son designados como R-, S- y respectivamente R,S-tolteridina.
Terapéuticamente, la tolteridina se utiliza para el tratamiento de la vejiga urinaria inestable vinculada con los síntomas de necesidad imperativa de orinar, de polaquiuria y de incontinencia perentoria. La dosis recomendada es de dos veces por día 2 mg de tolteridina, que se administran por vía oral.
Después de una aplicación por vía oral, la tolteridina es metabolizada durante la primera pasada por el hígado en un grado grandemente diverso. Así, la biodisponibilidad absoluta de la tolteridina, en el caso de una metabolización lenta, es de 65% y, en el caso de una metabolización rápida, es sin embargo sólo de 17%. Puesto que el resultante metabolito 5-hidroximetílico también es farmacológicamente activo, los menores niveles de tolteridina en sangre no tienen como consecuencia, en el caso de la rápida metabolización, ninguna pérdida de efecto en la misma extensión. Igualmente, es deseable evitar tales fluctuaciones entre individuos y evitar fundamentalmente las diferencias de efectos que se establecen a partir de esto. Además, se establecen diferentes niveles en plasma, cuando la administración de tolteridina se efectúa con o sin ingestión de alimentos. Estos problemas se pueden evitar fundamentalmente mediante la administración por vía transdérmica de tolteridina, puesto que la sustancia activa, en este caso, es aportada directamente a la circulación sanguínea, mediando evitación del tracto gastrointestinal y de la primera pasada por el hígado. Mediante una administración por vía transdérmica se pueden evitar las fluctuaciones en plasma que se establecen en el caso de una administración por vía oral con altos máximos de concentración, que pueden conducir a indeseados efectos secundarios tales como sequedad de boca, dispepsia, vómitos, trastornos de la acomodación y confusión. Asimismo, se pueden evitar unos niveles de sustancia activa que disminuyan por debajo del umbral de efecto y una micción involuntaria durante las 24 horas del día. Además de esto, mediante la evitación de la primera pasada por el hígado, se establece una carga manifiestamente menor del hígado con la sustancia activa, lo cual es deseable en particular para pacientes con un hígado previamente dañado, tal como p. ej. en el caso de pacientes con cirrosis
hepática.
El documento de solicitud de patente internacional WO 98/030067 A1 enseña la utilización de S-tolteridina para el tratamiento de trastornos del vaciado de la vejiga, inclusive la incontinencia. Para la administración de la sustancia activa se propone, entre otras, también la aplicación por vía transdérmica. Una enseñanza técnica para la realización de la aplicación por vía transdérmica, o un ejemplo de realización dirigido a ella, no está contenida/o sin embargo en ese documento.
No se describen sistemas terapéuticos transdérmicos para la administración de tolteridina en el estado de la técnica, según el artículo 54 (2) del EPÜ (convenio sobre la patente europea).
Los documentos WO 00/12069 y WO 00/12070, que constituyen documentos según el artículo 54 (3) del EPÜ, se refieren a formulaciones con un contenido de tolteridina, con una liberación retardada y que respectivamente están destinadas a la administración por vía transdérmica.
Por lo tanto, es misión del presente invento poner a disposición un TTS para tolteridina. El TTS debería estar constituido constructivamente de una manera sencilla, debería ser bien compatible con la piel y habría de ser estable física y químicamente a lo largo de una prolongada duración del almacenamiento y de la aplicación, debería tener buenas propiedades de adhesión y debería poner en libertad por unidad de área de superficie la mayor cantidad posible de sustancia activa junto y a través de la piel.
El problema planteado por esta misión se resolvió mediante la puesta a disposición de un sistema terapéutico transdérmico (TTS) para la administración por vía transcutánea de tolteridina, que contiene una masa de matriz autoadhesiva, en forma estratificada, que contiene un copolímero de (met)acrilatos con un contenido de grupos amonio, por lo menos un plastificante y hasta 25% en peso de tolteridina, conteniendo el TTS Tween 80. Sorprendentemente, la tolteridina es puesta en libertad a partir de éste junto a y a través de la piel con una velocidad tan alta como la que se conoce para otras sustancias activas solamente en vinculación con agentes reforzadores de la penetración a través de la piel. Por consiguiente, la dosificación necesaria terapéuticamente se puede efectuar con unos TTS que tienen una pequeña área de liberación, sin que se deba aceptar ningún riesgo elevado de irritaciones de la piel por causa de los agentes reforzadores de la penetración a través de la piel.
En el sentido del invento los conceptos de "varios días" y de "solución sólida" se entienden como sigue:
a)
"varios días": los TTS se pueden aplicar sobre la piel para la administración terapéutica durante 1 a 7, de manera preferida durante 1 a 4 días.
b)
"solución sólida": la sustancia activa farmacéutica se presenta distribuida de modo molecularmente disperso en la matriz de un TTS.
De acuerdo con otra forma de realización conforme al invento, el TTS antes descrito, adicionalmente, con excepción de la superficie de liberación de su matriz con un contenido de tolteridina sobre la piel, puede estar rodeado por un parche cutáneo de mayor tamaño, pero exento de sustancia activa, para la fijación al sitio de aplicación (cinta de cubrimiento superior).
Esta estructura da lugar a la ventaja de que se pueden tomar en consideración los diferentes tipos de pieles y las distintas zonas climáticas. Además, se pueden optimizar ampliamente por separado, por una parte, las propiedades de coherencia/adherencia del TTS y, por otra parte, la solubilidad de las sustancias activas, la velocidad de disolución de las sustancias activas y el comportamiento de liberación.
Preferiblemente, la matriz con un contenido de sustancia activa contiene R-tolteridina o R,S-tolteridina.
De acuerdo con una forma adicional de realización del invento, en la masa de matriz está contenida una tolteridina deuterada como sustancia activa. Se presenta una tolteridina deuterada, cuando en la tolteridina se intercambian uno o varios átomos de hidrógeno por su isótopo deuterio. Fundamentalmente, cualquiera de los átomos de hidrógeno contenidos en la tolteridina puede ser reemplazado por deuterio. Preferiblemente, el propio sustituyente metilo del radical aromático y/o de estos radicales aromáticos, contiene por lo menos un átomo de deuterio.
Como ejemplo de esto se menciona el 2-(3-diisopropilamino-1-fenil-propil)-4-[^{2}H_{3}]metil-fenol.
De modo sorprendente, se encontró que la velocidad de penetración a través de la piel de una tolteridina deuterada se aumenta manifiestamente de nuevo con respecto a la tolteridina no deuterada, que por lo demás ya tiene una muy alta velocidad de penetración a través de la piel.
De acuerdo con un perfeccionamiento, la masa de matriz contiene preferiblemente 10-20% en peso de tolteridina.
Finalmente, la masa de matriz que contiene tolteridina puede ser una solución sólida.
La formación de una solución sólida de la tolteridina en el polímero de (met)acrilato con un contenido de grupos amonio, no podía ser prevista, y es tanto más sorprendente cuanto que muchas sustancias activas no forman en polímeros ninguna solución sólida (con una distribución dispersa molecularmente), sino que se introducen en forma de partículas sólidas en el respectivo polímero, las cuales pueden ser reconocidas con un microscopio electrónico. Al contrario que las soluciones sólidas, las sustancias activas cristalinas muestran también un diagrama de Debye-Scherrer.
De acuerdo con una forma adicional de realización del invento, la masa de matriz con un contenido de tolteridina, contiene por lo menos un triéster de ácido cítrico. De manera preferida, el triéster de ácido cítrico contiene ácidos alcanoicos de cadena corta. En este caso entran en consideración especialmente ácido metanoico, ácido etanoico, ácido n-propanoico, ácido i-propanoico, ácido n-butanoico, ácido butanoico, ácido sec.-butanoico y ácido terc.-butanoico.
De acuerdo con una forma preferida de realización, en la masa de matriz con un contenido de tolteridina está contenido el éster (n)-butílico de ácido cítrico, el éster etílico de ácido cítrico o una mezcla de ellos.
A causa de la composición conforme al invento y de la estructura constructiva del TTS, es sorprendente el hecho de que a pesar de una alta concentración de la sustancia activa tolteridina en la matriz polimérica, está garantizada una suficiente estabilidad física en el caso de un almacenamiento durante un largo plazo.
Para el polímero utilizado como matriz polimérica con un contenido de sustancia activa, no era de esperar que, inmediatamente después de haber pegado el TTS, se produzca un íntimo contacto entre la matriz de sustancia activa y la piel, el cual sea de una calidad tal que resulte un TTS que se pegue espontáneamente durante varios días, el cual satisfaga los requisitos tanto terapéuticos como también industriales, en particular los requisitos de economía industrial.
\newpage
Se toma en cuenta con ello sorprendentemente la compliancia (capacidad de distensión) de los pacientes.
Cuando se escoge la forma de realización con un parche cutáneo, o una cinta de cubrimiento superior, sin sustancia activa, son necesarios solamente unos parches cutáneos de muy pequeña área con un borde adhesivo que tenga solamente una anchura de unos pocos milímetros.
Esto es ventajoso tanto económicamente como también en lo que refiere a la compliancia de los pacientes.
De acuerdo con una forma adicional de realización del invento, la lámina de soporte del TTS tiene por el lado de la matriz un revestimiento de vapor metálico o de óxido.
La estructura del TTS conforme al invento se representa en las Figuras 1 y 2.
La Figura 1 muestra la forma de realización sin ninguna cinta de cubrimiento superior, que consiste en una matriz polimérica (1) con un contenido de sustancia activa, una lámina protectora desprendible (5) y una lámina de cubrimiento (2).
La Figura 2 muestra la forma de realización con una cinta de cubrimiento superior. Adicionalmente a las capas contenidas en la forma de realización representada en la Figura 1, está contenida una cinta de cubrimiento superior que consiste en una lámina de soporte (4) y una película adhesiva (3).
El TTS conforme al invento se puede producir de acuerdo con el denominado "procedimiento basado en disolventes". Para esto, el polímero, la sustancia activa y los demás ingredientes se disuelven en un disolvente común y la solución obtenida se distribuye en una delgada capa sobre un soporte. El soporte revestido se seca, a fin de eliminar el disolvente contenido en la matriz polimérica, se cubre con una lámina adicional, y a continuación se aísla en trozos con el tamaño deseado.
Alternativamente, el TTS se puede producir de acuerdo con el denominado "procedimiento de fusión en caliente" (en inglés Hot-melt). Para esto, el polímero se funde, se mezcla con la sustancia activa así como con las demás sustancias coadyuvantes, la mezcla obtenida se distribuye en una delgada capa sobre un soporte (o una lámina de soporte) (= lámina protectora desprendible) y se deja enfriar. A continuación, se cubre con una lámina adicional (lámina de cubrimiento) y se aísla en trozos con el tamaño deseado.
De manera preferida, la preparación de la masa de matriz con un contenido de tolteridina se efectúa mediante extrusión de una masa fundida, realizándose que el componente activo es añadido de un modo continuo como sustancia sólida a una masa fundida a base de un polímero y de un plastificante, y que la masa fundida del polímero con un contenido de sustancia activa, que se ha obtenido, es revestida, inmediatamente después de haberse efectuado la adición dosificada de la sustancia activa, de un modo continuo sobre una lámina protectora desprendible, en un grosor de 0,02 a 0,5 mm, y que el estratificado de 2 capas, que se ha obtenido, es provisto por la otra cara de la matriz con una capa de cubrimiento. La preparación de la masa de matriz con un contenido de sustancia activa y su elaboración ulterior se efectúan de una manera ventajosa en una fase de trabajo continua y ahorrativa de costos con unos cortos períodos de tiempo de elaboración. La carga térmico de la masa polimérica con un contenido de sustancia activa se reduce a un mínimo, de modo que se excluyen reacciones de descomposición.
El invento se explica con ayuda de los siguientes Ejemplos:
Ejemplo 1
2,52 g de Eudragit RS 100, (= poli(acrilato de etilo, metacrilato de metilo y cloruro de trimetilamonio-metacrilato de etilo) con una relación molar de las unidades monoméricas de 1:2:0,1)
1,16 g de citrato de tributilo y
0,65 g de R-tolteridina, se disuelven mediante agitación en un vaso de precipitados, mediando adición de
8,00 g del éster etílico de ácido acético.
La solución de polímero, que se ha obtenido, se extiende con una rasqueta extendedora sobre una lámina de poliéster (= lámina de soporte) desprendible de nuevo, con un grosor de aproximadamente 100 \mum, tratada con vapor de aluminio y siliconizada por ambas caras, y se seca durante 30 minutos a 45ºC en una estufa de desecación con aire circulante, de manera tal que resulta una película polimérica con un contenido de tolteridina, que tiene un peso por unidad de superficie de 110 g/m^{2}. Esta película se cubre a continuación con una lámina de poliéster que tiene un grosor de aproximadamente 19 \mum (= lámina de cubrimiento). A partir del estratificado constituido por 3 capas, que se ha obtenido de esta manera, y que consiste en una lámina protectora desprendible, una película polimérica con un contenido de sustancia activa y una lámina de cubrimiento, se troquelan unos sistemas transdérmicos (TTS) con un tamaño de 5 cm^{2}.
Mediciones in vitro del flujo de tolteridina Mediciones del flujo a través de la piel de un ratón
Un TTS con un área troquelada de 2,55 cm^{2} se fija en una celda de difusión horizontal sobre el lado de capa córnea de la piel del vientre y de la espalda de ratones depilados. Inmediatamente a continuación, la cámara de aceptor de la celda se llena sin burbujas de aire con una solución tamponadora de fosfato (0,066 molar) de pH 6,2, previamente atemperada a 32ºC, y el medio de liberación se regula termostáticamente a 32 \pm 0,5ºC.
En los periodos de tiempo de tomas de muestras (después de 3, 6, 24, 30, 48, 54 y 72 horas) el medio de liberación se intercambia por un medio de nueva aportación, regulado termostáticamente a 32 \pm 0,5ºC.
Mediciones del flujo a través de la piel de un ser humano
El ensayo se efectuó en una celda de flujo de paso de acuerdo con el método descrito por Thiemessen (Harry L.G.M. Thiemessen y colaboradores Acta Pharm. Technol. 34 (1988) 99-101) en la piel de un ser humano con un grosor de aproximadamente 200 \mum, recientemente extirpada y preparada, que se apoya por el lado del aceptor sobre una membrana de silicona (medio aceptor: solución tamponadora de fosfato (0,066 molar) de pH 6,2; regulada termostáticamente a 32 \pm 0,5ºC).
Las tomas de muestras se efectuaron después de 3, 6, 9, 12, 15, 18, 21, 24, 27, 30, 33, 36, 39, 42, 45, 48, 51, 54, 57, 60, 63, 66, 69 y 72 horas.
El contenido de la base de R-tolteridina en el medio de liberación y respectivamente de aceptor, al realizar las investigaciones de penetración a través de la piel de un ser humano, se determina mediante una cromatografía en fase líquida de alto rendimiento (HPLC) en las condiciones seguidamente expuestas. Fase estacionaria: fase inversa - C_{8}, 3,9 x 150 mm, 5 \mum, temperatura de la columna: temperatura ambiente; eluyente: 700 partes en volumen de un tampón de dihidrógeno-fosfato de sodio (0,05 moles) pH 3,0, 300 partes en volumen de acetonitrilo; detección: por UV a 220 nm; caudal 1,2 ml/min; volumen de inyección 50 \mul a 15ºC.
Los resultados de las investigaciones para el Ejemplo 1 se representan en la Tabla 1.
TABLA 1 Velocidades de flujo de la base de R-tolteridina a través de una preparación de piel extirpada (Ejemplo 1, Ch.-B. INZ 006)
Contenido de la base de Flujo acumulado medio [\mug/cm^{2}]
R-tolteridina después de
[% en peso]
24 h 48 h 72 h
Piel de ratón 15,0 524,2 849,0 1035,4
(n = 4)
Piel de ser humano 15,0 130,5 460,1 731,0
(n = 3)
Ejemplo 2
9,71 g de Eudragit RS 100, (= poli(acrilato de etilo, metacrilato de metilo y cloruro de trimetilamonio-metacrilato de etilo) con una relación molar de las unidades monoméricas 1:2:0,1)
4,76 g de citrato de tributilo, y
2,50 g de (R,S)-tolteridina se disuelven mediante agitación en un vaso de precipitados, mediando adición de
32,00 g del éster etílico de ácido acético.
La solución de polímero que se ha obtenido, se extiende con una rasqueta extendedora sobre una lámina de poliéster (= lámina de soporte) desprendible de nuevo, con un grosor de aproximadamente 100 \mum, tratada con vapor de aluminio y siliconizada por ambas caras, y se seca durante 30 minutos a 45ºC en una estufa de desecación con aire circulante, de manera tal que resulta una película polimérica con un contenido de tolteridina, que tiene un peso por unidad de superficie de 125 g/m^{2}. Ésta se cubre a continuación con una lámina de poliéster con un grosor de aproximadamente 19 \mum (= lamina de cubrimiento). A partir del estratificado constituido por 3 capas, que se ha obtenido de esta manera, y que consiste en una lámina protectora desprendible de nuevo, una lámina polimérica con un contenido de sustancia activa, y una lámina de cubrimiento, se troquelan unos TTS con un tamaño de 5 cm^{2}.
Mediciones in vitro del flujo de tolteridina Mediciones del flujo a través de la piel de un ratón
Un TTS con un área troquelada de 2,55 cm^{2} se fija en una celda de difusión horizontal sobre el lado de capa córnea de la piel del vientre y de la espalda de ratones depilados. Inmediatamente a continuación, la cámara de aceptor de la celda se llena sin burbujas de aire con una solución tamponadora de fosfato (0,066 molar) de pH 6,2, previamente atemperada a 32ºC y el medio de liberación se regula termostáticamente a 32 \pm 0,5ºC.
En los periodos de tiempo de toma de muestras (después de 3, 6, 24, 30, 48, 54 y 72 horas) el medio de liberación se intercambia por un medio de nueva aportación, regulado termostáticamente a 32 \pm 0,5ºC.
Mediciones del flujo a través de la piel de un ser humano
El ensayo se efectuó en una celda de flujo de paso de acuerdo con el método descrito por Thiemessen (Harry L.G.M. Thiemessen y colaboradores Acta Pharm. Technol. 34 (1988) 99-101) en la piel de un ser humano con un grosor de aproximadamente 200 \mum, recientemente extirpada y preparada, que se apoya por el lado del aceptor sobre una membrana de silicona (medio aceptor: solución tamponadora de fosfato (0,066 molar) de pH 6,2; regulada termostáticamente a 32 \pm 0,5ºC.
Las tomas de muestras se efectuaron después de 3, 6, 9, 12, 15, 18, 21, 24, 27, 30, 33, 36, 39, 42, 45, 48, 51, 54, 57, 60, 63, 66, 69 y 72 horas.
El contenido de la base de (R,S)-tolteridina en el medio de liberación y respectivamente de aceptor, al realizar las investigaciones de la penetración a través de la piel de un ser humano, se determina mediante cromatografía en fase líquida de alto rendimiento en las condiciones seguidamente expuestas. Fase estacionaria: fase inversa de C_{8}, 3,9 x 150 mm, 5 \mum, temperatura de la columna: temperatura ambiente; eluyente: 700 partes en volumen de un tampón de dihidrógeno-fosfato de sodio (0,05 moles) de pH 3,0, 300 partes en volumen de acetonitrilo; detección: por UV a 220 nm; caudal: 1,2 ml/min; volumen de inyección: 50 \mul a 15ºC.
Los resultados de las investigaciones para el Ejemplo 2 se representan en la Tabla 2.
TABLA 2 Velocidades de flujo de la base de (R,S)-tolteridina a través de una preparación de piel extirpada (Ejemplo 2, Ch.-B. INZ 007)
Contenido de la base de Flujo acumulado medio [\mug/cm^{2}]
(R,S)-tolteridina después de
[% en peso]
24 h 48 h 72 h
Piel de ratón 15,0 648,8 1.110,4 1.302,0
(n = 4)
Piel de ser humano 15,0 208,4 718,9 1.219,4
(n =4)
Ejemplo 3
9,71 g de Eudragit RS 100, (= poli(acrilato de etilo, metacrilato de metilo y cloruro de trimetilamonio-metacrilato de etilo) con una relación molar de las unidades monoméricas 1:2:0,1)
4,76 g de citrato de tributilo, y
2,50 g de R-(+)-2-(3-diisopropilamino-1-fenil-propil)-4-[^{2}H_{3}]metil-fenol (R-(D_{3})-tolteridina) se disuelven mediante agitación en un vaso de precipitados mediando adición de
32,00 g de éster etílico de ácido acético.
La solución de polímero que se ha obtenido, se extiende con una rasqueta extendedora sobre una lámina de poliéster (= lámina de soporte) desprendible de nuevo, con un grosor de aproximadamente 100 \mum, tratada con vapor de aluminio y siliconizada por ambas caras, y se seca durante 30 minutos a 45ºC en una estufa de desecación con aire circulante, de manera tal que resulta una película polimérica con un contenido de tolteridina, que tiene un peso por unidad de superficie de 125 g/m^{2}. Ésta es cubierta a continuación con una lámina de poliéster (= lamina de cubrimiento) con un grosor de aproximadamente 19 \mum. A partir del estratificado constituido por 3 capas, obtenido de esta manera, que consiste en una lámina protectora desprendible de nuevo, una película polimérica con un contenido de sustancia activa, y una lámina de cubrimiento, se troquelan TTS con un tamaño de 5 cm^{2}.
Mediciones in vitro del flujo de tolteridina Mediciones del flujo a través de la piel de un ratón
Un TTS con un área troquelada de 2,55 cm^{2} se fija en una celda de difusión horizontal por el lado de capa córnea de la piel del vientre y de la espalda de ratones depilados. Inmediatamente a continuación, la cámara de aceptor de la celda se llena sin burbujas de aire con una solución tamponadora de fosfato (0,066 molar) de pH 6,2, previamente atemperada a 32ºC, y el medio de liberación se regula termostáticamente a 32 \pm 0,5ºC.
En los periodos de tiempo de toma de muestras (después de 3, 6, 24, 30, 48, 54 y 72 horas) el medio de liberación se intercambia por un medio de nueva aportación, regulado termostáticamente a 32 \pm 0,5ºC.
El contenido de la base de R-(D_{3})-tolteridina en el medio de liberación y respectivamente de aceptor, al realizar las investigaciones de la penetración a través de la piel de un ser humano, se determina mediante cromatografía en fase líquida de alto rendimiento en las condiciones seguidamente expuestas. Fase estacionaria: fase inversa de C_{8}, 3,9 x 150 mm, 5 \mum, temperatura de la columna: temperatura ambiente; eluyente: 700 partes en volumen de un tampón de dihidrógeno-fosfato de sodio (0,05 moles) de pH 3,0, 300 partes en volumen de acetonitrilo; detección: por UV a 220 nm; caudal: 1,2 ml/min; volumen de inyección: 50 \mul a 15ºC.
Mediciones del flujo a través de la piel de un ser humano
El ensayo se efectuó en una celda de flujo de paso de acuerdo con el método descrito por Thiemessen (Harry L.G.M. Thiemessen y colaboradores Acta Pharm. Technol. 34 (1988) 99-101) en la piel de un ser humano con un grosor de aproximadamente 200 \mum, recientemente extirpada y preparada, que se apoya por el lado del aceptor sobre una membrana de silicona (medio aceptor: solución tamponadora de fosfato (0,066 molar) de pH 6,2; regulada termostáticamente a 32 \pm 0,5ºC.
Las tomas de muestra se efectuaron después de 3, 6, 9, 12, 15, 18, 21, 24, 27, 30, 33, 36, 39, 42, 45, 48, 51, 54, 57, 60, 63, 66, 69 y 72 horas.
El contenido de la base de R-(D_{3})-tolteridina en el medio de liberación y respectivamente de aceptor, al realizar las investigaciones de la penetración a través de la piel de un ser humano, se determina mediante cromatografía en fase líquida de alto rendimiento en las condiciones seguidamente expuestas. Fase estacionaria: fase inversa de C_{8}, 3,9 x 150 mm, 5 \mum, temperatura de la columna: temperatura ambiente; eluyente: 700 partes en volumen de un tampón de dihidrógeno-fosfato de sodio (0,05 moles) pH 3,0, 300 partes en volumen de acetonitrilo; detección: por UV a 220 nm; caudal: 1,2 ml/min; volumen de inyección: 50 \mul a 15ºC.
Los resultados de las investigaciones para el Ejemplo 3 se representan en la Tabla 3.
TABLA 3 Velocidades de flujo de la base de R(D_{3})-tolteridina a través de una preparación de piel extirpada (Ejemplo 3, Ch.-B. INZ 0013)
Contenido de la base de Flujo acumulado medio [\mug/cm^{2}]
R-(D_{3})-tolteridina después de
[% en peso]
24 h 48 h 72 h
Piel de ratón 15,0 872,0 1388,4 1737,4
(n = 4)
Piel de ser humano 15,0 165,9 490,8 784,2
(n = 3)

Claims (8)

1. Sistema terapéutico transdérmico (TTS) para la administración por vía transcutánea de tolteridina a lo largo de varios días, caracterizado porque el TTS tiene una masa de matriz en forma estratificada, autoadhesiva, que contiene un copolímero de (met)acrilatos con un contenido de grupos amonio, por lo menos un plastificante y hasta 25% en peso de tolteridina, no conteniendo el TTS nada de Tween 80.
2. TTS de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado porque tiene un medio auxiliar de fijación para el TTS sobre la piel, y éste, con excepción de la superficie de liberación, está rodeado junto al sitio de aplicación por un parche de mayor tamaño, exento de sustancia activa, para la fijación a la piel.
3. TTS de acuerdo con las reivindicaciones 1-2, caracterizado porque la masa de matriz con un contenido de sustancia activa contiene (R,S)-tolteridina o R-tolteridina.
4. TTS de acuerdo con las reivindicaciones 1-3, caracterizado porque la masa de matriz con un contenido de sustancia activa contiene una tolteridina deuterada.
5. TTS de acuerdo con las reivindicaciones 1-4, caracterizado porque la masa de matriz con un contenido de tolteridina es una solución sólida.
6. TTS de acuerdo con las reivindicaciones 1-5, caracterizado porque la masa de matriz con un contenido de tolteridina contiene por lo menos un triéster de ácido cítrico como plastificante.
7. TTS de acuerdo con la reivindicación 6, caracterizado porque como plastificante está contenido el éster tributílico de ácido cítrico a solas o en mezcla con el éster trietílico de ácido cítrico.
8. TTS de acuerdo con las reivindicaciones 1-7, caracterizado porque la superficie de soporte tiene por el lado de la matriz un revestimiento de vapor metálico o de óxido.
ES00931217T 1999-05-18 2000-05-16 Sistema terapeutico transdermico (tts) que contiene tolteridina. Expired - Lifetime ES2270832T3 (es)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19922662 1999-05-18
DE19922662A DE19922662C1 (de) 1999-05-18 1999-05-18 Transdermales therapeutisches System (TTS) Tolterodin enthaltend

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2270832T3 true ES2270832T3 (es) 2007-04-16

Family

ID=7908327

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES00931217T Expired - Lifetime ES2270832T3 (es) 1999-05-18 2000-05-16 Sistema terapeutico transdermico (tts) que contiene tolteridina.

Country Status (19)

Country Link
US (1) US6783769B1 (es)
EP (1) EP1178782B1 (es)
JP (1) JP2002544222A (es)
CN (1) CN1356894A (es)
AT (1) ATE335469T1 (es)
AU (1) AU772648B2 (es)
BR (1) BR0010618A (es)
CA (1) CA2373629A1 (es)
DE (2) DE19922662C1 (es)
DK (1) DK1178782T3 (es)
ES (1) ES2270832T3 (es)
HK (1) HK1047703A1 (es)
MX (1) MXPA01011536A (es)
NO (1) NO20015614D0 (es)
PL (1) PL352057A1 (es)
PT (1) PT1178782E (es)
RU (1) RU2251413C2 (es)
WO (1) WO2000069421A2 (es)
ZA (1) ZA200108147B (es)

Families Citing this family (29)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0957073A1 (en) 1998-05-12 1999-11-17 Schwarz Pharma Ag Novel derivatives of 3,3-diphenylpropylamines
DE19932651A1 (de) * 1999-07-13 2001-01-18 Hexal Ag Transdermales therapeutisches System zur Anwendung von Tolterodin
USRE44145E1 (en) 2000-07-07 2013-04-09 A.V. Topchiev Institute Of Petrochemical Synthesis Preparation of hydrophilic pressure sensitive adhesives having optimized adhesive properties
US8840918B2 (en) 2001-05-01 2014-09-23 A. V. Topchiev Institute of Petrochemical Synthesis, Russian Academy of Sciences Hydrogel compositions for tooth whitening
US20050215727A1 (en) 2001-05-01 2005-09-29 Corium Water-absorbent adhesive compositions and associated methods of manufacture and use
AU2002308612B2 (en) 2001-05-01 2008-04-10 A.V. Topchiev Institute Of Petrochemical Synthesis Hydrogel compositions
US8541021B2 (en) 2001-05-01 2013-09-24 A.V. Topchiev Institute Of Petrochemical Synthesis Hydrogel compositions demonstrating phase separation on contact with aqueous media
ATE502657T1 (de) 2001-05-01 2011-04-15 Av Topchiev Inst Petrochemical Zweiphasige, wasserabsorbierende bioadhäsive zusammenstezung
US20050113510A1 (en) 2001-05-01 2005-05-26 Feldstein Mikhail M. Method of preparing polymeric adhesive compositions utilizing the mechanism of interaction between the polymer components
US8206738B2 (en) 2001-05-01 2012-06-26 Corium International, Inc. Hydrogel compositions with an erodible backing member
DE10315917A1 (de) * 2003-04-08 2004-11-18 Schwarz Pharma Ag Hochreine Basen von 3,3-Diphenylpropylaminmonoestern
JP5594925B2 (ja) 2004-01-30 2014-09-24 コリウム インターナショナル， インコーポレイテッド 活性物質の送達のための急速に溶解するフィルム
JP5270158B2 (ja) 2004-08-05 2013-08-21 コリウム インターナショナル， インコーポレイテッド 粘着性組成物
CN1795845B (zh) * 2004-12-23 2010-10-13 李又欣 作为毒蕈碱受体拮抗剂的3，3-二苯基丙胺衍生物注射用缓释微球制剂
JP2007527923A (ja) * 2005-01-10 2007-10-04 テバ ファーマシューティカル インダストリーズ リミティド トルテロジンタルトレートの調製方法
CA2596529C (en) * 2005-01-27 2014-08-19 Corium International, Inc. Hydrophilic biocompatible adhesive formulations and uses
TWI389709B (zh) * 2005-12-01 2013-03-21 Novartis Ag 經皮治療系統
DE102006054731B4 (de) 2006-11-21 2013-02-28 Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag Transdermales therapeutisches System zur Verabreichung des Wirkstoffs Buprenorphin und Verwendung desselben in der Schmerztherapie
WO2009126844A2 (en) * 2008-04-09 2009-10-15 Concert Pharmaceuticals Inc. Derivatives of 3-(2-hydroxy-5-methyphenyl)-n,n-diisopropyl-3-phenylpropylamine and methods of use thereof
US20090297591A1 (en) * 2008-05-30 2009-12-03 Orient Pharma Co., Ltd. Compositions And Methods For The Transdermal Delivery Of Pharmaceutical Compounds
CA2751884C (en) 2009-01-14 2018-09-25 Corium International, Inc. Transdermal administration of tamsulosin
KR20110001103A (ko) * 2009-06-29 2011-01-06 에스케이케미칼주식회사 보관 안정성이 향상된 톨테로딘 함유 경피 투여 조성물
KR101746204B1 (ko) * 2010-02-18 2017-06-13 에스케이케미칼주식회사 피부 투과가 개선된 톨테로딘의 경피 투여용 조성물
TWI507193B (zh) * 2010-03-30 2015-11-11 Phosphagenics Ltd 經皮輸送貼劑
JP2012051875A (ja) * 2010-08-03 2012-03-15 Hisamitsu Pharmaceut Co Inc 経皮・経粘膜吸収製剤の保存方法及び経皮・経粘膜吸収製剤包装体
JP5642790B2 (ja) * 2010-08-03 2014-12-17 久光製薬株式会社 貼付剤及びその粘着力増強方法
ES2647516T3 (es) 2011-12-12 2017-12-22 Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag Sistema de administración transdérmica que comprende buprenorfina
WO2013099835A1 (ja) 2011-12-27 2013-07-04 帝國製薬株式会社 トルテロジン含有貼付剤
EA201592246A1 (ru) 2013-06-04 2016-05-31 Лтс Лохманн Терапи-Системе Аг Трансдермальная система доставки

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE4310012A1 (de) * 1993-03-27 1994-09-29 Roehm Gmbh Dermales therapeutisches System aus einer schmelzfähigen Poly(meth)acrylat-Mischung
JP3739806B2 (ja) * 1993-05-26 2006-01-25 埼玉第一製薬株式会社 骨格筋弛緩経皮吸収剤
US5785991A (en) * 1995-06-07 1998-07-28 Alza Corporation Skin permeation enhancer compositions comprising glycerol monolaurate and lauryl acetate
JP2000515525A (ja) * 1996-07-19 2000-11-21 アベーグ，グンナー 尿と胃腸の疾患の治療におけるｓ（―）―トルテロジン
DE19653606A1 (de) * 1996-12-20 1998-06-25 Roehm Gmbh Haft- und Bindemittel aus (Meth)acrylatpolymer, organischer Säure und Weichmacher
SE9802864D0 (sv) * 1998-08-27 1998-08-27 Pharmacia & Upjohn Ab Transdermally administered tolterodine as antimuscarinic agent for the treatment of overactive bladder
DE69942928D1 (de) 1998-08-27 2010-12-23 Pfizer Health Ab Therapeutische formulierung zur verabreichung von tolterodin mit kontrollierter freisetzung

Also Published As

Publication number Publication date
CN1356894A (zh) 2002-07-03
ATE335469T1 (de) 2006-09-15
WO2000069421A2 (de) 2000-11-23
AU4921800A (en) 2000-12-05
DE50013305D1 (de) 2006-09-21
PL352057A1 (en) 2003-07-28
ZA200108147B (en) 2002-06-27
PT1178782E (pt) 2006-12-29
DE19922662C1 (de) 2000-12-28
US6783769B1 (en) 2004-08-31
AU772648B2 (en) 2004-05-06
WO2000069421A3 (de) 2001-03-22
DK1178782T3 (da) 2006-12-11
BR0010618A (pt) 2002-02-19
RU2251413C2 (ru) 2005-05-10
CA2373629A1 (en) 2000-11-23
HK1047703A1 (zh) 2003-03-07
NO20015614L (no) 2001-11-16
NO20015614D0 (no) 2001-11-16
EP1178782A2 (de) 2002-02-13
JP2002544222A (ja) 2002-12-24
MXPA01011536A (es) 2003-09-10
EP1178782B1 (de) 2006-08-09

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2270832T3 (es) Sistema terapeutico transdermico (tts) que contiene tolteridina.
KR100507266B1 (ko) 퍼골라이드 함유 경피 흡수 치료 시스템
JP3792252B2 (ja) オキシブチニンのためのモノグリセリド／乳酸エステル透過促進剤
ES2414455T3 (es) Sistema terapéutico transdérmico para la administración de rivastigmina
CN101460156B (zh) 抗痴呆药的经皮吸收制剂
ES2357699T3 (es) Reducir las experiencias adversas asociada con la terapia de oxibutinina.
KR101601335B1 (ko) 경피 흡수 제제
ES2275972T3 (es) Preparacion farmaceutica de tipo absorcion percutanea y procedimiento para su produccion.
ES2197495T3 (es) Sistema terapeutico transdermico (tts), que contiene polimeros de poli (met) acrilato con un contenido de grupos de amonio, destinado a la administracion de levonorgestrel.
ES2227707T3 (es) Nuevas formulaciones para la administracion transdermica de acetato de fluoxetina y de maleato de fluoxetina.
ES2245648T3 (es) Sistema de administracion transdermal que contiene clorhidrato de tulobuterol que permite la administracion del broncodilatador tulobuterol a traves de la piel.
ES2234012T3 (es) Dextrometorfano administrado transdermicaente como agente antitusivo.
CA2311354C (en) Transdermal therapeutic system (tts) containing oxybutynin
ES2373401T3 (es) Parche transdérmico.
ES2273042T3 (es) Sistema mejorado de suministro transdermico.
ES2980467T3 (es) Sistema terapéutico transdérmico que contiene agomelatina
PT1589973E (pt) FORMULAÆO E MéTODOS PARA O TRATAMENTO DE TROMBOCITEMIA
Datir Recent advances in mucoadhesive buccal drug delivery system and its marketed scope and opportunities
ES2295848T3 (es) Administracion por via transdermica de monoesteres de (r)-3,3-difenil-propil-amina.
ES2290512T3 (es) Antagonistas del receptor opioide en sistemas transdermicos que contienen buprenorfina.
ES2330653T3 (es) Dispositivo de administracion transdermica para antagonistas de calcio de tipo dihidropiridina que contienen al menos un acido graso.
AU628660B2 (en) Transdermal delivery (+)(2s,3s)-3-acetoxy-8-chloro-5- (2-dimethylaminoethyl)-2,3-dihydro-2-(4-methoxyphenyl) -1,5-benzothiazepin-4-(5h)-one
ES2237515T3 (es) Dispositivo de administracion transdermica para el tratamiento de trastornos del tracto urinario.
ES2219037T3 (es) Formulaciones para la administracion transdermica de fenoldopam.
ES2309107T3 (es) Dispositivo y metodos transdermicos para felodipina.