ES2234012T3 - Dextrometorfano administrado transdermicaente como agente antitusivo. - Google Patents
Dextrometorfano administrado transdermicaente como agente antitusivo.Info
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Abstract
LA INVENCION SE REFIERE A UN DISPOSITIVO PARA ADMINISTRACION TRANSDERMICA DE DEXTROMETORFANO (+) - 3 - METOXI - 17 - METIL - 9A, 13A, 14A - MORFINANO, INCLUYENDO OPCIONALMENTE SALES, PRECURSORES DEL FARMACO Y METABOLITOS DEL MISMO, OPCIONALMENTE JUNTO CON UN TRANSPORTADOR O TRANSPORTADORES FARMACEUTICAMENTE ACEPTABLES, A UN SER HUMANO O ANIMAL, A FIN DE PRODUCIR UN EFECTO ANTITUSIVO. SE DECRIBE TAMBIEN LA UTILIZACION DE DICHO COMPUESTO O SUS DERIVADOS PARA LA FABRICACION DE UNA COMPOSICION DESTINADA A SER ADMINISTRADA TRANSDERMICAMENTE, PARA PRODUCIR UN EFECTO ANTITUSIVO. ASIMISMO, SE DESCRIBE UN METODO PARA PRODUCIR UN EFECTO ANTITUSIVO EN UN SER VIVO, MEDIANTE LA ADMINISTRACION TRANSDERMICA DEL COMPUESTO O DERIVADOS DESCRITOS.
Description
Dextrometorfano administrado transdérmicamente
como agente antitusivo.
La invención se refiere al uso de
dextrometorfano, abarcando opcionalmente sales, profármacos y
metabolitos del mismo, y a la fabricación de un medicamento que ha
de administrarse transdérmicamente para alcanzar un efecto
antitusivo.
El dextrometorfano,
(+)-3-metoxi-17-metil-9a,13a,14a-morfinano,
es un opioide sintético. Normalmente, el hidrobromuro de
dextrometorfano se usa farmacólogicamente, aunque no se excluyen
otras sales. La preparación de
(+)-3-metoxi-17-metil-9a,13a,14a-morfinano
se describió en la Patente de EE.UU. 2.676.177 (SCHNIDER y otros) y
en Häfliger y otros, Helv. Chimc. Acta 39, 1956: 2053).
Clínicamente, en relación con la tusometría, el
dextrometorfano ha mostrado un efecto significativo para reducir la
frecuencia así como la intensidad de la tos en comparación con un
placebo a una dosificación de 40 mg peroralmente, un efecto del
mismo orden de magnitud que 60 mg de codeína, véase Mathys, Schweiz
Med Wschr 1985; 115: 307-11. Sin embargo, el
dextrometorfano no ha mostrado efecto antitusivo al inhalar
1-30 mg. Además, los metabolitos desmetilados,
incluyendo el dextrorfano, han mostrado efectos supresores de la
tos, véase Martindale, The Pharmaceutical Press, Londres, 1993:
746.
El dextrometorfano es un fármaco seguro según fue
concluido por Bern J.L., Peck R., Drug Safety, 1992 (7):
190-199. El dextrometorfano tiene menos efectos
secundarios que los otros agentes antitusivos, codeína y
noscapina.
El dextrometorfano se convierte rápidamente en el
hígado en, entre otras cosas, dextrorfano, que también tiene una
actividad clínica, véase previamente, sin embargo, sobre otros
receptores distintos al dextrometorfano. Los estudios
farmacocinéticos han mostrado que las poblaciones pueden dividirse
en dos grupos principales basándose en su capacidad para metabolizar
dextrometorfano, los llamados metabolizadores pobres y los
metabolizadores extensivos, véanse, por ejemplo, J.C. Duché y otros,
"Dextromethorphan O-demethylation and dextrorphan
glucoronidation in a French population", Int. J. of Clin Pharm,
Therapy and Tox, 1993; 31(8):392-98, J.S.
Marinac y otros, "Dextromethorphan Polymorphic Hepatic Oxidation
(CYP2D6) en Healthy Black American Adult Subjects", Therapeutic
Drug Monitoring, Raven Press, Nueva York, 1995;
17:120-124, y Chen y otros, "Dextromethorphan:
pharmacogenetics, and a pilot study to determine its disposition and
antitussive effect in poor and extensive metabolisers", Eur. J.
Pharmacol 1990; 183(4):1573-74. Alrededor de
10% de la población son metabolizadores lentos de dextrometorfano y
por lo tanto tienen más fácilmente efectos secundarios, siendo muy a
menudo bastante suaves, tales como somnolencia, habla confusa,
náuseas y vértigo, aunque graves en el caso de sobredosis, tales
como excitación, confusión y depresión respiratoria. Las
implicaciones clínicas de estos hallazgos son que deben usarse
regímenes de dosificación diferentes para los pacientes
individuales. Como esta diferencia se refiere al metabolismo de
primer paso en el hígado, es muy ventajoso evitar el pasaje de
primer paso del fármaco.
Como el metabolismo después del aporte
transdérmico de un fármaco es de una extensión mucho menor que
después del aporte oral del fármaco, es muy deseable aportar
dextrometorfano a través de la ruta transdérmica.
Cuando se administra peroralmente, el
dextrometorfano sufre un metabolismo de primer paso intensivo, es
decir, la biodisponibilidad oral es baja, lo que significa que
necesitan darse dosis bastante superiores. Se han presentado
biodisponibilidades absolutas tan bajas como 3,8% en perros, véase
Barnhart J.W., Massad E.N., "Determination of dextromethorphan in
serum by gas chromatography", J. Chromatography 1979,
163:390-395. Otros valores presentados son 7% y 18%,
véase Dixon y otros, Res. Commun. Chem. Pathol. Pharmacol., 1978;
22:243).
La semi-vida del dextrometorfano
es alrededor de 4-6 horas, lo que significa que la
concentración en plasma varía substancialmente durante el día y la
noche a no ser que el dextrometorfano se aporte frecuentemente,
mediante administración peroral al menos 3-4 veces
al día. Aun entonces, el patrón de sueño del paciente estará
perturbado por ataques de tos ya que el efecto antitusivo no
permanecerá a través de una noche entera. La perturbación en el
patrón de sueño, así como los otros efectos adversos mencionados
previamente, se elimina o reduce con la presente invención
administrándose transdérmicamente dextrometorfano como agente
antitusivo. La administración transdérmica previa puede usarse para
seres humanos así como animales.
La administración transdérmica de
dextrometorfano, pero no como agente antitusivo, se conoce, por
ejemplo, de US 5.260.066 (CARLTON y otros) para vendajes de criogel.
Aquí, el dextrometorfano se administra sólo a sitios de trauma,
columna 2, líneas 59-60, mientras que en la presente
invención el dextrometorfano sólo se administra a piel intacta.
Además, US 5.260.066 solo menciona el dextrometorfano en un largo
listado de fármacos. No existen ejemplos que muestren la
administración de dextrometorfano. Además, US 5.260.066 ni siquiera
menciona que deba alcanzarse un efecto antitusivo. Supuestamente,
esto no es lo que se desea con la administración a sitios de
trauma.
WO 91/15261 (MEDTRONIC) trata de dispositivos
iontoforéticos que dependen de la actividad física del paciente y
solo menciona el dextrometorfano en la página 4, líneas
32-33, como un fármaco que podría administrarse a
través de dichos dispositivos. Pero no existen ejemplos que muestren
que esto sea posible en absoluto con dichos dispositivos. El
dextrometorfano tampoco se menciona en las reivindicaciones. Así, WO
91/15261 simplemente trata de un dispositivo muy especial, que
requiere una medida de la actividad del paciente (página 4, líneas
24-25), lo que significa un sensor de actividad
(página 11, líneas 10-17). WO 91/15261 corresponde a
US 5.213.568 (LATTIN y otros).
WO 95/05416 (CYGNUS THERAPEUTICS SYSTEMS)
describe dispositivos mucoadhesivos para la administración de
fármacos, entre otros dextrometorfano, a una cavidad corporal,
específicamente a la cavidad oral. No se refiere a la administración
transdérmica.
US 4.786.450 (FAWZI y otros), correspondiente a
WO 88/07871 (WARNER LAMBERT), describe el uso de lecitina para
mejorar la penetración transdérmica. US 4.645.502 (GRACE y otros)
describe un sistema específico para el aporte transdérmico de
fármacos insolubles en grasas altamente ionizados. WO 93/07902
(RICHARDSON-VICKS, INC.) describe composiciones para
aplicación tópica que comprenden un fármaco y una poliacrilamida no
iónica. WO 93/07903 (RICHARDSON-VICKS, INC.)
describe composiciones para aplicación tópica que comprenden un
fármaco y un polímero catiónico de alto peso molecular. EP 0 351 897
(THE PROCTER & GAMBLE COMPANY) describe composiciones
farmacéuticas que comprenden un fármaco, un ácido graso y un
alcanodiol. EP 0 349 763 (BRISTOL-MYERS COMPANY)
describe una composición para la administración transdérmica que
comprende un fármaco y un derivado de imidazol como mejorador de la
penetración. US 4.888.354 (CHANG y otros) describe composiciones
para la administración tópica de fármacos presentes en forma tanto
libre como de sal de adición de ácido. US 4.557.934 (COOPER)
describe composiciones tópicas que comprenden un fármaco y
1-dodecilazacicloheptan-2-ona
como agente mejorador de la penetración. En todos estos documentos
de patente el dextrometorfano sólo se menciona en listados largos de
fármacos que teóricamente podrían incluirse en las composiciones
reivindicadas.
De cualquier modo, no existen en ningún lugar de
los documentos de patente previos ejemplos de formulaciones que
incluyan dextrometorfano como un agente antitusivo.
La única referencia de la literatura no
relacionada con las patentes que se refiere al aporte transdérmico
de dextrometorfano que es conocida por el solicitante es Mahjour y
otros, J. Controlled Release 14(3);
1990:243-252). El contenido de la misma corresponde
esencialmente a la Patente US 4.783.450 (FAWZI y otros) mencionada
previamente.
La perturbación del patrón de sueño y las otras
desventajas mencionadas previamente se eliminan o reducen cuando se
administra dextrometorfano transdérmicamente.
De acuerdo con esto, un primer objetivo de la
presente invención es proporcionar un dispositivo para el uso en la
administración transdérmica de dextrometorfano, que abarca
opcionalmente sales, profármacos y metabolitos del mismo, para
alcanzar un efecto antitusivo. La administración puede ser a un ser
humano o a un animal. El efecto antitusivo es para tratar,
incluyendo suprimir, cualquier tipo de tos irritante, tal como, pero
no exclusivamente, toses no productivas y secas.
Un segundo objetivo de la invención es
proporcionar el uso de un compuesto antitusivo que comprende
dextrometorfano para la fabricación de una composición que ha de
administrarse transdérmicamente para tratar la tos o estados
asociados con la tos.
Otros objetivos de la invención se harán
evidentes para el experto en la técnica y otros objetivos
adicionales se harán evidentes más adelante aquí.
La presente invención se refiere a la
administración transdérmica de dextrometorfano, que abarca
opcionalmente sales, profármacos y metabolitos del mismo, para
alcanzar un efecto antitusivo. Este efecto se alcanza principalmente
a través del efecto sistémico del dextrometorfano. De cualquier
modo, no se excluyen otras acciones.
Las figuras 1A-1D son dibujos
esquemáticos de diferentes tipos de dispositivos para el aporte
transdérmico de fármacos.
La figura 2 es un diagrama que muestra la
penetración cutánea in vitro de dextrometorfano a partir de
diferentes disolventes de acuerdo con el Ejemplo 3.
La figura 3 es un diagrama que muestra la
penetración in vitro de dextrometorfano a través de
diferentes membranas de acuerdo con el Ejemplo 4.
La figura 4 es un diagrama que muestra la
liberación in vitro de dextrometorfano a partir de diferentes
sistemas transdérmicos de acuerdo con los Ejemplos 5 y 6.
El aporte transdérmico de fármacos puede
alcanzarse a partir de productos tópicos tales como pomadas o cremas
o a partir de dispositivos transdérmicos.
La presente invención se refiere a la
administración a través de dispositivos transdérmicos, que
habitualmente se denominan parches transdérmicos.
Los dispositivos utilizables como parches
transdérmicos pueden clasificarse de muchos modos diferentes. Una
clasificación exhaustiva de dispositivos transdérmicos se encuentra
en Steven Wick, "Debeeloping A Drug-In Adhesive
Desing For Transdermal Drug Delivery", Adhesives Age, 1995;
38(10):18-24. Wick divide esencialmente los
dispositivos transdérmicos en los cuatro grupos principales
siguientes:
- el tipo de reservorio, en el que el
fármaco se pone en un líquido o un gel y se aporta a la piel a
través de una membrana moderadora de la velocidad;
- el tipo de matriz, en el que el fármaco
se pone dentro de un material polímero no adhesivo, típicamente un
hidrogel o un polímero blando;
- el tipo de fármaco en adhesivo, en el
que el fármaco se pone dentro de un polímero adhesivo;
- el tipo de multiestratificado, que es
similar al diseño de fármaco en adhesivo pero que incorpora una capa
adicional de adhesivo sensible a la presión para cubrir todo el
dispositivo y fijarlo a la piel.
Los cuatro tipos previos de dispositivos
transdérmicos se ilustran esquemáticamente en las figuras
1A-1D.
Un quinto tipo importante, no mencionado por
Wick, es el tipo iontoforético, en el que se usa un gradiente
de potencial eléctrico para transferir el fármaco a través de la
piel. Véase además, por ejemplo, Parminder Singh y otros,
"Iontophoresis in Drug Delivery: Basic Principles and
Applications", Critical Reviews in Therapeutic Druc Carrier
Systems, 1994; 11(2&3): 161-213.
La división previa en grupos no es muy estricta
ya que pueden preverse variaciones y combinaciones de cada uno. Así,
un dispositivo de tipo de multiestratificado puede abarcar un
dispositivo con muchas capas en una construcción de sándwich, tal
como el fármaco en una capa, excipientes tales como mejoradores en
una capa adicional, una membrana en otra capa y un adhesivo en otra
capa más. O podría estar compuesto por varias capas de fármaco en
adhesivo o combinaciones de las capas previas.
El líquido o el gel usado en el dispositivo de
tipo reservorio previo podría ser hidrófilo o lipófilo, tal como
agua, alcoholes, aceites minerales, fluidos silicónicos, diversos
copolímeros, tales como etileno-acetato de vinilo,
acetato de vinilo o poli(alcohol
vinílico)/polivinilpirrolidona. El reservorio también puede incluir
colorantes, cargas inertes, diluyentes, antioxidantes, mejoradores
de la penetración, estabilizantes, agentes solubilizantes y otros
agentes farmacéuticos biológicamente activos que son bien conocidos
en la técnica.
Los adhesivos usados son generalmente de tres
tipos, siendo el tipo de caucho, que abarca entre otros
poliisobutilenos, el tipo de acrilato y el tipo de silicona. Los
adhesivos pueden estar químicamente modificados, pueden tener un
amplio intervalo de pesos moleculares. Podrían añadirse al adhesivo
varios tipos de excipientes tales como cargas, estabilizantes,
plastificantes, agentes tamponadores, mejoradores de la penetración,
retardadores de la penetración, agentes solubilizantes y otros
ingredientes farmacéuticos que son bien conocidos en la técnica.
Películas de polímero que pueden usarse para
elaborar la membrana moderadora de la velocidad incluyen, sin
limitación, las que comprenden polietileno de baja densidad,
polietileno de alta densidad, copolímeros de etilo- acetato de
vinilo y otros polímeros adecuados.
La capa de refuerzo sirve para los propósitos de
prevenir el paso del fármaco o la humedad ambiental a través de la
superficie del parche distante de la piel, y también para
proporcionar soporte para el sistema, cuando sea necesario. La capa
de refuerzo puede elegirse de modo que el producto final sea
atractivo para los usuarios, ya sean niños, adultos, personas de la
tercera edad u otros grupos de clientes. La capa de refuerzo es
impermeable al paso de dextrometorfano o ingredientes activos que
están presentes en la formulación y puede ser flexible o no
flexible. Materiales adecuados incluyen, sin limitación, poliéster,
poli(tereftalato de etileno), algún tipo de nailon,
polipropileno, películas de poliéster metalizado,
poli(cloruro de vinilideno) y papel de aluminio.
El recubrimiento de liberación puede estar hecho
de los mismos materiales que la capa de refuerzo.
Como estará claro adicionalmente más adelante, la
invención de acuerdo con la presente solicitud abarca la
administración de dextrometorfano a través de todos los tipos
conocidos hasta ahora de dispositivos para la administración
transdérmica. Principalmente, la clasificación previa se unirá en
esta solicitud. De cualquier modo, esto no excluye que dispositivos
transdérmicos que pudieran ajustarse mejor de acuerdo con alguna
otra clasificación también se incluyan en la presente invención.
Se sabe bien en la técnica que las propiedades de
la piel como tal influyen en la penetración del fármaco a través de
la piel hacia la circulación sistémica. Podría decirse así que la
piel controla la velocidad de penetración del fármaco. De cualquier
modo, como la piel como tal no es parte de la presente invención, el
comportamiento de la piel en relación con la administración
transdérmica no se analizará con detalle. También está bien aceptado
en la técnica que cuando se atribuyen propiedades controladoras de
la velocidad a un dispositivo transdérmico, se entiende propiedades
asociadas con la velocidad de liberación del dispositivo como tal.
También es evidente que cuando un dispositivo transdérmico se diseña
para exhibir un cierto comportamiento de liberación, las propiedades
de la piel necesitan tenerse en cuenta durante el procedimiento de
diseño.
La capacidad de control de la velocidad a menudo
es una característica importante para un dispositivo transdérmico
para aportar la cantidad correcta de fármaco al paciente en el
tiempo correcto. De ese modo, se alcanza la eficacia máxima mientras
que se minimizan los efectos secundarios. Muchos factores influyen
en la capacidad de control de la velocidad de un dispositivo
transdérmico. En la Tabla 1 siguiente, los más importantes de tales
factores se listan y se marca su influencia en el tipo de
dispositivo respectivo. Un signo más indica que la influencia es
fuerte. La ausencia de un signo más no excluye que lo
correspondiente tenga al menos alguna influencia.
Como se necesita una carga comparablemente alta
de dextrometorfano para alcanzar el efecto terapéutico deseable, se
considera que el dispositivo de tipo reservorio y el dispositivo de
tipo multiestratificado, que incluye varias capas que contienen
fármaco, son los mejores modos para llevar a cabo el presente aporte
transdérmico de dextrometorfano.
También es deseable incluir, al menos en algunos
dispositivos, una o más substancias mejoradoras de la penetración
transdérmica para incrementar la cantidad de dextrometorfano que
puede penetrar en la piel y que finalmente puede alcanzar la
circulación sistémica. Los mejoradores adecuados en la presente
invención pueden clasificarse en los siguientes grupos, aunque no se
excluyen mejoradores no pertenecientes a ninguno de estos
grupos.
- alcoholes, tales como alcoholes de
cadena corta, por ejemplo etanol y similares, alcoholes grasos de
cadena larga, por ejemplo alcoholes laurílicos, y similares, y
polialcoholes, por ejemplo propilenglicol, glicerina y
similares;
- amidas, tales como amidas con cadenas
alifáticas largas o amidas aromáticas como
N,N-dietil-m-toluamida;
- aminoácidos;
- azona y compuestos similares a
azona:
- aceites esenciales, es decir aceites
esenciales o constituyentes de los mismos, tales como
1-carvona, 1-mentona y
similares;
- ácidos grasos y ésteres de ácido graso,
tales como ácido oleico, ácido láurico y similares, también ésteres
de ácidos grasos, tales como miristato de isopropilo, y diversos
ésteres de ácido láurico y de ácido oleico y similares;
- compuesto macrocíclicos, tales como
ciclopentadecanona y ciclodextrinas;
- compuestos de fosfolípido y fosfato,
tales como fosfolípidos;
- compuestos de
2-pirrolidona; y
- compuestos heterogéneos, como
sulfóxidos, tales como dimetilsulfóxidos, y éteres de ácido graso,
tales como Laureth-9 y poloxilauril-éter.
Combinaciones de mejoradores de diferentes grupos
en la clasificación previa pueden resultar muy útiles y
eficaces.
Para una visión general de los mejoradores,
véanse además, por ejemplo, G.C. Santus y otros, "Transdermal
enhancer patent literature", Journal of Controlled Release,
1993;25:1-20 y Eric W. Smith y otros,
"Percutaenous penetration enhances", CRC Press Inc., 1995.
Los siguientes ejemplos están destinados a
ilustrar pero no a limitar el alcance de la invención, aunque las
modalidades mencionadas son de particular interés para los
propósitos pretendidos.
Hidrobromuro de dextrometorfano, Roche
Hidróxido sódico, Merck
b-ciclodextrina, Roquette
Hidroxipropil-b-ciclodextrina,
Janssen
Miristato de isopropilo, Merck
Propilenglicol, Merck,
Azona, Discovery Therapeutics Inc.
Etanol al 99,9%, De Danske Spritfabrikker
Acetato de etilo, Merck
Hidrogenofosfato disódico, 2 H_{2}O, Merck
Membrana de policarbonato de 0,2 \mum de
diámetro de poro, Whatman
Membrana de policarbonato de 0,6 \mum de
diámetro de poro, Whatman
Membrana de poliéster de 0,2 \mum de diámetro
de poro, Whatman
Membrana de poliéster de 0,6 \mum de diámetro
de poro, Whatman
Cotran 9702, 3M
Cotran 9711, 3M
Película de poliéster S 2016, Rexam Release
Película de poliéster, Scothpak 1220, 3M
Película de poliéster, Scothpak 1109, 3M
MA-24 Medical Grade Adhesive,
Adhesive Research Inc.
ETA-2 Medical Grade Adhesive,
Adhesive Research Inc.
Eudragit RL100, Röhm GmbH Chemische Fabrik
Eudragit NE 30 D, Röhm GmbH Chemische Fabrik
Plastoid E35H, Röhm GmbH Chemische Fabrik
Polyvidone 90, BASF
Durotak 387-2287, National Starch
and Chemical B.V.
| Celdillas de difusión de Franz | ||
| Equipo de revestimiento: | \begin{minipage}[t]{100mm}RP Print Coat Instrument LTD., Sistema revestidor de control Tipo KCC 202 con lecho de vacío y varillas (100 y 400 \mu m)\end{minipage} |
Espectrofotómetro UV
Aparato de Liberación de Fármaco 5, álabe sobre
disco, descrito en USP 23 p. 1797
| Dispositivo de HPLC: | Bomba LKB 2248 |
| Monitor de longitud de onda variable LKB 2141 | |
| Integrador LKB 2221 | |
| Automuestreador LKB 2157 (20 \mul inyectados) | |
| Precolumna, 4 cm x 4,6 mm de diámetro interno, rellena con Nucleosil 5 C_{18} | |
| Columna analítica, 12 cm x 4,0 mm de diámetro interno, rellena con Nucleosil 5 C_{18} |
Las columnas se eluyeron isocráticamente a
temperatura ambiente con una fase móvil que consistía en
agua-acetonitrilo-ácido acético (600:400:1 v/v) con
nitrato potásico 0,02M y sal sódica de ácido
1-octanosulfónico 0,005M. El caudal era 1,2
ml/minuto y el efluente de la columna se verificó a 280 nm.
Se disolvieron 100 g de hidrobromuro de
dextrometorfano en 1000 ml de agua desmineralizada. Mientras se
agitaba, la solución se calentó hasta 60ºC, hasta que la solución
era transparente, y se añadieron aproximadamente 350 ml de hidróxido
sódico (1M) (la adición de hidróxido sódico (1M) se detuvo cuando ya
no se producía precipitación). La mezcla precipitada se refrigeró
durante al menos 4 horas. La mezcla se filtró a vacío y se secó en
un horno de secado a 25ºC. El dextrometorfano resultante pasaba la
prueba de USP 23, p. 481.
La determinación cuantitativa del dextrometorfano
en las muestras de solución receptora de los estudios de penetración
en la piel del Ejemplo 3 y de los estudios de penetración en
membrana del Ejemplo 4 se realizó mediante el método de HPLC
descrito bajo Aparato.
Solución 1
Una solución saturada de dextrometorfano en agua
desmineralizada.
Solución 2
Una solución saturada de dextrometorfano en agua
desmineralizada que contiene 10 mg/ml de
b-ciclodextrina.
Solución 3
Una solución saturada de dextrometorfano en agua
desmineralizada que contiene 10 mg/ml de
hidroxipropil-b-ciclodextrina.
Solución 4
se disolvieron 50 mg de dextrometorfano en 5 ml
de miristato de isopropilo.
Solución 5
Se disolvieron 50 mg de dextrometorfano en 5 ml
de propilenglicol.
Solución 6
Se disolvieron 50 mg de dextrometorfano en 5 ml
de propilenglicol que contenían 50 mg/ml de azona.
Solución 7
Se disolvieron 250 mg de dextrometorfano en 5 ml
de etanol.
Solución 8
Se disolvieron 150 mg de dextrometorfano en 5 ml
de acetato de etilo.
La penetración in vitro de dextrometorfano
a partir de las soluciones 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 y 8 a través de piel
de cerdo dermatomizada se investigó en celdillas de difusión de
Franz.
Trozos de piel con un grosor de aproximadamente
765 \mum se dermatomizaron de piel de cerdo de grosor completo y
se montaron en celdillas de difusión de vidrio con un área de
difusión disponible de 1,8 cm^{2}. La piel de cerdo es un modelo
ampliamente aceptado para la piel humana. Las soluciones se
aplicaron separadamente sobre las superficies de la piel y las caras
dérmicas se expusieron todas a 12,1 ml de solución receptora que
consistía en una solución tamponadora de fosfato 0,05 M de pH 7,4
equilibrada hasta 37 \pm 1ºC.
Le penetración del dextrometorfano se siguió
retirando muestras periódicamente y midiendo la concentración
mediante el método de HPLC de acuerdo con el Ejemplo 2. La cantidad
acumulativa de dextrometorfano que aparece en la solución receptora
frente al tiempo se muestra en la figura 2. Un incremento en la
cantidad penetrada de dextrometorfano se observa en el siguiente
orden: agua, miristato de isopropilo, propilenglicol, propilenglicol
que contiene 5% de azona, agua que contiene 1% de
hidroxipropil-b-ciclodextrina, agua
que contiene 1% de b-ciclodextrina, etanol y acetato
de etilo usados como disolventes. El flujo máximo observado de
dextrometorfano es 21 \mug/cm^{2}/h y el intervalo es de
aproximadamente 0,05 a 21 \mug/cm^{2}/h.
Los resultados muestran que, dependiendo del
disolvente usado, es posible optimizar el flujo de dextrometorfano a
través de la piel. Tanto usando etanol y acetato de etilo como
mediante adición de ciclodextrinas, se observa un incremento notable
en los flujos.
Estudios de penetración in vitro a través
de membranas artificiales a partir de soluciones de dextrometorfano,
que imitan el dispositivo transdérmico de tipo reservorio.
Solución 9
Se disolvieron 50 mg de dextrometorfano en 5 ml
de propilenglicol.
Solución 10
Se disolvieron 50 mg de dextrometorfano en 5 ml
de etanol.
La penetración in vitro de dextrometorfano
a partir de las soluciones 9 y 10 a través de 6 tipos diferentes de
membranas artificiales se investigó en celdillas de difusión de
Franz.
Se estudiaron membranas artificiales de los
siguientes tipos: PC (policarbonato) de 0,2 \mum de Whatman, PC
(policarbonato) de 0,6 \mum de Whatman, PET (poliéster) de 0,2
\mum de Whatman, PET (poliéster) de 0,6 \mum de Whatman, Cotran
9702 (película de etileno-acetato de vinilo) y
Cotran 9711 (película de polietileno microporosa). Las membranas se
montaron en celdillas de difusión de vidrio con un área de difusión
disponible de 1,8 cm^{2}. La solución 9 se aplicó sobre la
superficie de todas las membranas previas mientras que la solución
10 solo se aplicó sobre Cotran 9702 y Cotran 9711. Las caras
opuestas de las membranas se expusieron todas a 12,1 ml de solución
receptora que consistía en una solución tamponadora de fosfato 0,05
M de pH 7,4 equilibrada hasta 37 \pm 1ºC.
La penetración de dextrometorfano se siguió
retirando muestras periódicamente y midiendo la concentración
mediante el método de HPLC de acuerdo con el Ejemplo 2. La cantidad
acumulativa de dextrometorfano que aparece en la solución receptora
frente al tiempo se muestra en la figura 3. Un incremento en la
cantidad penetrada de dextrometorfano se observó en el siguiente
orden de membranas usadas: Cotran 9702, PC de 0,2 \mum de Whatman,
PET de 0,2 de Whatman, Cotran 9711, PC de 0,6 \mum de Whatman y
PET de 0,6 \mum de Whatman. Los resultados muestran que es posible
controlar la velocidad de liberación del dextrometorfano a través de
un tipo de membrana diferente. Sobre esta base, es fácil producir un
dispositivo de tipo reservorio sellando la membrana a una capa de
refuerzo que es impermeable a dextrometorfano y otros componentes de
la formulación.
Sistemas de aporte de fármaco transdérmicos con
dextrometorfano o hidrobromuro de dextrometorfano como las
substancias activas.
Se suspendieron 2,5 g de dextrometorfano en 20 g
de ETA-2 Medical Grade Adhesive para dar el gel de
fármaco. El gel de fármaco se coló con disolvente sobre una película
de poliéster, S2016, por medio del equipo de revestimiento (capa
húmeda = 400 \mum). Después de secar a 80ºC durante 10 minutos,
una película de poliéster, Scotchpak 1109, se estratificó sobre el
gel de fármaco secado. La lámina resultante se cortó con troquel en
parches que se mantuvieron a temperatura ambiente hasta el uso. La
concentración de dextrometorfano era aproximadamente 1,5
mg/cm^{2}.
Se disolvieron 5 g de dextrometorfano en 10 ml de
etanol. La solución se añadió a 15 g de Durotak
387-2287 para dar el gel de fármaco. El gel de
fármaco se coló con disolvente sobre una película de poliéster,
S2016, por medio del equipo de revestimiento (capa húmeda = 400
\mum). Después de secar a 80ºC durante 10 minutos, una película de
poliéster, Scotchpak 1220, se estratificó sobre el gel de fármaco
secado. La lámina de poliéster se cortó con troquel en parches que
se mantuvieron a temperatura ambiente hasta el uso. La concentración
de dextrometorfano era aproximadamente 2 mg/cm^{2}.
Se dispersaron 2,4 g de hidrobromuro de
dextrometorfano en una mezcla de 3 g de Eudragit NE 30 D y 45 g de
Plastoid E35H para dar el gel de fármaco. El gel de fármaco se coló
en disolvente sobre una película de poliéster, S 2016, por medio del
equipo de revestimiento (capa húmeda = 400 \mum). Después de secar
a 80ºC durante 10 minutos, una capa de adhesivo que consistía en
Plastoid E35H (capa húmeda = 10 \mum) revestida sobre una película
de poliéster, S 2016, se estratificó sobre el gel de fármaco secado.
La película de poliéster, S 2016, en contacto con el gel de fármaco
se retiró y se estratificó Scotchpak 1109 sobre el gel de fármaco
como el refuerzo. La lámina resultante se cortó con troquel en
parches que se mantuvieron a temperatura ambiente hasta el uso. La
concentración de dextrometorfano era aproximadamente 1
mg/cm^{2}.
Se suspendieron 2,5 g de dextrometorfano en 20 g
de Durotak 387-2287 para dar el gel de fármaco. El
gel de fármaco se coló con disolvente sobre una película de
poliéster, S 2016, por medio del equipo de revestimiento (capa
húmeda = 400 \mum). Después de secar a 80ºC durante 10 minutos,
una película de poliéster, Scotchpak 1109, se estratificó sobre el
gel de fármaco secado. La lámina resultante se cortó con troquel en
parches que se mantuvieron a temperatura ambiente hasta el uso. La
concentración de dextrometorfano era aproximadamente 2
mg/cm^{2}.
mg/cm^{2}.
Se dispersaron 2,4 g de hidrobromuro de
dextrometorfano en una mezcla de 3 g de Eudragit NE 30 D y 45 g de
Plastoid E35H para dar el gel de fármaco. El gel de fármaco se coló
con disolvente sobre una película de poliéster, S 2016, por medio
del equipo de revestimiento (capa húmeda = 400 \mum). Después de
secar a 80ºC durante 10 minutos, una película de poliéster,
Scotchpak 1109, se estratificó sobre el gel de fármaco secado. La
lámina resultante se cortó con troquel en parches que se mantuvieron
a temperatura ambiente hasta el uso. La concentración de
dextrometorfano era aproximadamente 1 mg/cm^{2}.
Se disolvieron 2,5 g de dextrometorfano en 10 ml
de etanol. La solución se añadió a una mezcla de 12,8 g de gel de
Eudragit (Eudragit RL 100 al 50% esponjado en etanol), 12,8 g de gel
de PVP (Polyvidone 90 al 20% esponjada en etanol) y 4 g de
propilenglicol para dar el gel de fármaco. El gel de fármaco se coló
con disolvente sobre una película de poliéster, S 2016, por medio
del equipo de revestimiento (capa húmeda = 400 \mum). Después de
secar a 80ºC durante 10 minutos, una capa adhesiva que consistía en
Plastoid E35H (capa húmeda = 100 \mum) revestida sobre una
película de poliéster, S 2016, se estratificó sobre el gel de
fármaco secado. La película de poliéster, S 2016, en contacto con el
gel de fármaco se retiró y se estratificó Scotchpak 1109 sobre el
gel de fármaco como el refuerzo. La lámina resultante se cortó con
troquel en parches que se mantuvieron a temperatura ambiente hasta
el uso. La concentración de dextrometorfano era aproximadamente 0,5
mg/cm^{2}.
Se suspendieron 2,5 g de dextrometorfano en 10 g
de MA-24 Medical Grade Adhesive para dar el gel de
fármaco. El gel de fármaco se coló con disolvente sobre una película
de poliéster, S 2016, por medio del equipo de revestimiento (capa
húmeda = 400 \mum). Después de secar a 80ºC durante 10 minutos,
una película de poliéster, Scothpak 1220, se estratificó sobre el
gel de fármaco secado. La lámina resultante se cortó con troquel en
parches que se mantuvieron a temperatura ambiente hasta el uso. La
concentración de dextrometorfano era aproximadamente 2
mg/cm^{2}.
Se llevaron a cabo estudios de liberación in
vitro de acuerdo con el Ejemplo 6 sobre los sistemas 1, 2, 3, 4,
5, 6 y 7 descritos previamente. Los resultados de estos estudios se
muestran gráficamente en la figura 4.
Los resultados muestran que pueden alcanzarse
diferentes perfiles de liberación a partir de diferentes tipos de
dispositivos.
Estudios de liberación in vitro de los
sistemas de aporte transdérmico de fármacos de acuerdo con el
Ejemplo
5.
5.
El aparato usado era el Aparato 5, álabe sobre
disco, descrito bajo Aparatos. Se aplicaron parches de 7,1 cm^{2}
al montaje del disco, usando un adhesivo adecuado, con la superficie
de liberación hacia arriba. El medio de disolución usado era 600 ml
de tampón de fosfato 0,05M, pH 7,4, equilibrado hasta 32 \pm
0,5ºC. Las muestras se extrajeron a las 1, 2, 4, 8 y 24 horas,
respectivamente. La cantidad de dextrometorfano en las muestras se
determinó mediante espectrofotometría UV a 280 nm y la concentración
de los sistemas respectivos se expresó en mg de dextrometorfano por
cm^{2}.
Un dispositivo de tipo reservorio puede
fabricarse sellando térmicamente una membrana tal como la que se
describe en el Ejemplo 4 previo a un refuerzo que contiene el
fármaco en un vehículo adecuado.
Un dispositivo de tipo iontoforético puede
fabricarse esencialmente de acuerdo con las modalidades descritas
en, por ejemplo, Parminder Singh y otros, "Iontophoresis in Drug
Delivery: Basic Principles and Applications", Critical Reviews in
Therapeutic Drug Carrier Systems, 1994; 11
(2&3):161-213. La administración de
dextrometorfano no se describe en esta referencia. De cualquier
modo, está dentro de la presente invención modificar, usando la
descripción de la presente solicitud, las modalidades de acuerdo con
dicha referencia para hacerlas adecuadas para la administración de
dextrometorfano.
Los ejemplos previos muestran que es posible
administrar dextrometorfano y controlar su velocidad de liberación
usando todos los tipos conocidos de dispositivos para la
administración transdérmica de fármacos.
Algunos derivados de tipo profármaco de
dextrometorfano pueden usarse de acuerdo con la presente invención
para obtener el efecto antitusivo deseado. Tales derivados pueden
incluir otros éteres en la posición 3 distintos al grupo metoxi.
Mediante la modificación en la posición 3, pueden obtenerse
compuestos con velocidades de penetración favorables a través de la
piel de un ser humano y un animal. Al penetrar en el estrato córneo,
puede generarse dextrometorfano o dextrorfano a través de reacciones
metabólicas. Pueden usarse otras sales distintas al hidrobromuro ya
que se sabe que los aniones más lipófilos que el bromuro pueden
generar pares iónicos con velocidades de penetración cutánea más
favorables.
Es evidente que los ejemplos mencionados
previamente pueden modificarse para abarcar también metabolitos,
diferentes sales y profármacos de dextrometorfano.
Pueden usarse diversos portadores y vehículos
para el dextrometorfano en la administración transdérmica. Uno de
tales portadores es la ciclodextrina, especialmente
b-ciclodextrina. El dextrometorfano puede unirse en
las cavidades de las ciclodextrinas para formar los llamados
complejos de inclusión. La unión de dextrometorfano a una
ciclodextrina conduce a una velocidad de aporte incrementada o a una
velocidad de aporte disminuida dependiendo de la relación
dextrometorfano-ciclodextrina.
Está dentro de la presente invención añadir al
dispositivo transdérmico substancias que son fragancias u otras
substancias con olor agradable para dar al dispositivo un olor
atractivo para el usuario.
Como el período de tiempo desde la primera
aplicación de un dispositivo transdérmico de acuerdo con la presente
invención hasta que se alcanza un nivel sérico terapéuticamente
eficaz de dextrometorfano es del orden de hasta 3 horas, puede ser
valioso el uso complementario y concomitante de otra forma de
administración. La administración oral, sublingual, bucal, nasal,
pulmonar y rectal, y posiblemente otra administración transmucosal,
de dextrometorfano da como resultado que el fármaco alcance el
sistema más rápidamente que a través de la ruta transdérmica. Según
se menciona previamente, dichas formas de administración no
transdérmicas tienen la desventaja de una biodisponibilidad inferior
que la forma de administración transdérmica. De cualquier modo, esta
desventaja, y problemas relacionados con la misma, puede tolerarse
temporalmente si es deseable un efecto antitusivo en el período de
tiempo antes de que se alcance el efecto terapéutico a partir del
dispositivo transdérmico.
Un uso adecuado de las formas de administración
mencionadas es administrar dextrometorfano a través de las rutas
oral, sublingual, bucal, nasal, pulmonar o rectal, o posiblemente
otras rutas transmucosales, aproximadamente al mismo tiempo que se
aplica el primer dispositivo transdérmico. A continuación, se
aplican nuevos dispositivos transdérmicos para asegurar el nivel
plasmático correcto sin administración adicional a través de la ruta
oral, sublingual, bucal, nasal, pulmonar y rectal, o posiblemente
otra ruta transmucosal. El uso concomitante previo de diferentes
formas de administración es especialmente útil en ciertas
situaciones, tales como, pero no exclusivamente, algún tiempo antes
de presentaciones orales, asistencia a conferencias y visitas a
teatros, conciertos e iglesias. Así, es factible comercializar un
grupo de formulaciones incluyendo dispositivos para la
administración transdérmica así como dispositivos o formulaciones
para la administración oral, sublingual, bucal, nasal, rectal,
pulmonar y rectal y posiblemente otra administración transmucosal de
dextrometorfano.
Otro uso concomitante previsible de acuerdo con
la presente invención es aplicar un segundo dispositivo transdérmico
mientras que un primer dispositivo transdérmico aplicado previamente
todavía está adherido a la piel del paciente mientras todavía
suministra alguna cantidad del fármaco. La utilidad tras este uso es
como sigue. Supóngase que los dispositivos transdérmicos usados
aportan un fármaco durante 36 horas. La primera tarde se aplica uno
de tales dispositivos. La siguiente tarde el dispositivo todavía
aporta el fármaco, aunque habitualmente con un caudal inferior que
previamente. Si ahora se aplica esta segunda tarde un segundo
dispositivo transdérmico mientras el primero queda sobre la piel,
los flujos del dispositivo primero y segundo sumarán un flujo útil
ya que el flujo del primer dispositivo disminuye sucesivamente
mientras el fármaco del segundo dispositivo solo alcanza la
circulación sistémica después de algunas horas. Usando dispositivos
transdérmicos de este modo, se alcanza un nivel plasmático
terapéuticamente eficaz más estable del fármaco durante un período
de tiempo prolongado que si, por ejemplo, se usan dispositivos que
aportan durante 24 horas y que se reemplazan cada 24 horas. También
son previsibles otras combinaciones útiles de dispositivos
transdérmicos usados concomitantemente.
Como podría ser ventajoso dejar que la tos se
produjera de vez en cuando, podría ser deseable no tratar o evitar
la tos durante períodos de tiempo continuos demasiado largos. Está
dentro de la presente invención administrar dextrometorfano de tal
modo que prevalezca un nivel sistémico terapéuticamente eficaz de
dextrometorfano principalmente durante aquellos períodos de tiempo
durante el día y la noche cuando es deseable que la tos se trate o
se prevenga, y, por consiguiente, de tal modo que prevalezca un
nivel sistémico menor que el terapéuticamente eficaz de
dextrometorfano principalmente durante los períodos de tiempo
durante el día y la noche cuando es no es deseable que la tos se
trate o se prevenga. El objetivo previo puede alcanzarse aplicando
el dispositivo transdérmico en el momento apropiado durante el día o
la noche en combinación con diseñar el dispositivo con el perfil de
liberación apropiado.
La dosis máxima de dextrometorfano que ha de
administrarse peroralmente de acuerdo con Martindale, "The Extra
Pharmacopoeia", Londres, 1993, es, para adultos, de 10 a 30 mg
cada 4 a 8 horas hasta un máximo de 120 mg cada 24 horas. A los
niños de edades de 6 a 12 años pueden administrárseles de 5 a 15 mg
peroralmente cada de 4 a 8 horas hasta un máximo en 24 horas y a
los niños de edades de 1 a 6 años de 2,5 a 7,5 mg cada de 4 a 8
horas hasta un máximo de 30 mg en 24 horas. Dosificaciones perorales
similares se recomiendan en "Handbook of
Non-prescription Drugs", 10ª ed., American
Pharmaceutical Association, The National Professional Society of
Pharmacists, Washington D.C., 1993.
El flujo horario medio que ha de alcanzarse a
partir de una formulación transdérmica puede calcularse a partir de
una dosificación oral media de 60 mg cada 24 horas y una
biodisponibilidad de 25% en el aporte oral. Suponiendo una
biodisponibilidad de 100% al usar la ruta transdérmica, la dosis
transdérmica media en 24 horas debe ser 0,25 x 60 mg = 15 mg, que
corresponde a un flujo horario de (15 x 1000)/(30 x 24) = 21
mg/cm^{2}/hora a partir de un dispositivo transdérmico con un área
de 30 cm^{2}. Recalcular para un aporte transdérmico
correspondiente a la dosificación oral máxima de 120 mg cada 24
horas da como resultado un flujo horario de 42 mg/cm^{2}/hora a
partir de un dispositivo transdérmico con un área de 30
cm^{2}.
El área de un dispositivo transdérmico que es
conveniente para que use un paciente está en el intervalo de 5 a 50
cm^{2}. La carga del parche correspondiente debe ser al menos
0,3-1,5 mg/cm^{2} para un dispositivo transdérmico
con un área de 30 cm^{2}. Como el contenido de fármaco de un
dispositivo transdérmico nunca se agota completamente durante su
aplicación a un paciente, debe anticiparse una carga superior que la
previa, preferiblemente 1-3 mg/cm^{2}. Las cargas
indicadas previamente en mg/cm^{2} han de considerarse cargas
medias para un dispositivo de tamaño medio. Se sabe que la fuerza
conductora para la liberación de un fármaco desde un dispositivo
transdérmico está relacionada con la concentración de fármaco, es
decir número de mg de fármaco/cm^{3}. Por lo tanto, las cargas
indicadas previamente en mg/cm^{2} han de ajustarse de acuerdo con
el tamaño superficial y el grosor reales del dispositivo para llegar
al efecto terapéutico deseable.
Las cargas para diferentes tamaños y tipos de
dispositivos para administración transdérmica, teniendo en cuenta
diferentes grupos de edad y tipos de paciente, varían de
aproximadamente 0,1 mg/cm^{2} a aproximadamente 10 mg/cm^{2} de
dextrometorfano. El caudal horario de dextrometorfano varía de
aproximadamente 1 mg/cm^{2}/hora a aproximadamente 100
mg/cm^{2}/hora. La cantidad aportada transdérmicamente eficaz de
dextrometorfano es de aproximadamente 0,05 mg/kg de peso corporal a
aproximadamente 5 mg/kg de peso corporal.
También debe contemplarse que un dispositivo para
el aporte transdérmico durante 8-12 horas sería
clínicamente más pertinente que un dispositivo para el aporte
durante 24 horas. Tal dispositivo con duración de liberación
limitada puede usarse para los períodos con peor tos durante el día
y durante la noche permitiendo que el paciente tosa para limpiar los
bronquios entre los mismos.
El dispositivo mencionado puede retirarse de la
piel después de 8-12 horas para detener el aporte
adicional, o diseñarse de tal modo que su aporte caiga hasta niveles
insignificantes o no farmacológicos después de 8-12
horas. En este último caso, el dispositivo puede permanecer sobre la
piel después de 8-12 horas sin que el paciente se
arriesgue a un aporte adicional más adelante, lo que facilita el
manejo por el paciente del dispositivo. Tales dispositivos se
conocen de por sí, por ejemplo, véase US 4.915.950 (MIRANDA y otros)
- aunque no para el aporte de dextrometorfano.
Cuando se administra dextrometorfano en un
dispositivo transdérmico, el último debe ser preferiblemente
oclusivo, lo que significa que el dispositivo no permite que el agua
migre hacia el exterior del paciente. De ese modo, la hidratación de
la piel se incrementa, lo que favorece la penetración de
dextrometorfano a través de la piel.
Claims (13)
1. Dispositivo para administración transdérmica,
caracterizado porque administra dextrometorfano,
(+)-3-metoxi-17-metil-9a,13a,14a-morfinano,
abarcando opcionalmente sales, profármacos y metabolitos del mismo,
y opcionalmente junto con un portador o portadores farmacéuticamente
aceptables, a un ser humano o un animal para alcanzar un efecto
antitusivo, y porque comprende etanol, acetato de etilo y/o
ciclodextrinas.
2. Dispositivo para administración transdérmica,
caracterizado porque administra dextrometorfano,
(+)-3-metoxi-17-metil-9a,13a,14a-morfinano,
abarcando opcionalmente sales, profármacos y metabolitos del mismo,
y opcionalmente junto con un portador o portadores farmacéuticamente
aceptables, a un ser humano o un animal para alcanzar un efecto
antitusivo y porque es del tipo de fármaco en adhesivo y/o del tipo
de multiestraficado.
3. Dispositivo para administración transdérmica
de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes,
caracterizado porque tiene una carga de dextrometorfano de
aproximadamente 0,1 mg/cm^{2} a aproximadamente 10
mg/cm^{2}.
4. Dispositivo para administración transdérmica
de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes,
caracterizado porque tiene un caudal horario de
dextrometorfano de aproximadamente 1 mg/cm^{2}/hora a
aproximadamente 100 mg/cm^{2}/hora.
5. Dispositivo para administración transdérmica
de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes,
caracterizado porque aporta dextrometorfano durante un
período de tiempo predefinido, preferiblemente 8, 12 ó 24 horas.
6. Dispositivo de acuerdo con una cualquiera de
las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque el
dextrometorfano está presente en un complejo con ciclodextrina,
preferiblemente b-ciclodextrina.
7. Dispositivo de acuerdo con una cualquiera de
las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque tiene
un perfil de liberación que es tal que, cuando se aplica sobre la
piel en el momento apropiado durante el día o la noche, administra
dextrometorfano de tal modo que prevalece un nivel sistémico
terapéuticamente eficaz de dextrometorfano principalmente durante
tales períodos de tiempo durante el día y la noche en los que es más
deseable un efecto antitusivo.
8. Dispositivo de acuerdo con una cualquiera de
las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque
comprende además una fragancia u otra substancia con olor
agradable.
9. Dispositivo de acuerdo con una cualquiera de
las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque
comprende además una substancia que mejora la penetración
transdérmica.
10. Dispositivo de acuerdo con una cualquiera de
las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque es
oclusivo.
11. Grupo de formulaciones de dextrometorfano,
(+)-3-metoxi-17-metil-9a,13a,14a-morfinano,
que abarca opcionalmente sales, profármacos y metabolitos del mismo,
y opcionalmente junto con un portador o portadores farmacéuticamente
aceptables, caracterizado porque comprende al menos un
dispositivo para administración transdérmica y al menos una
formulación para administración oral, sublingual, bucal, nasal,
pulmonar, rectal y/u otra administración transmucosal.
12. Uso de un compuesto antitusivo que comprende
dextrometorfano,
(+)-3-metoxi-17-metil-9a,13a,14a-morfinano,
que abarca opcionalmente sales, profármacos y metabolitos del mismo,
y opcionalmente junto con un portador o portadores farmacéuticamente
aceptables, para la fabricación de una composición que ha de
administrarse transdérmicamente para alcanzar un efecto antitusivo,
por el que el aporte transdérmico se lleva a cabo usando un
dispositivo para aporte transdérmico que comprende etanol, acetato
de etilo y/o ciclodextrinas, o por el que el aporte transdérmico se
lleva a cabo usando un dispositivo que es del tipo de fármaco en
adhesivo y/o del tipo de multiestratificado.
13. Uso de acuerdo con la reivindicación 12,
caracterizado porque se usa más de un dispositivo
transdérmico al mismo tiempo.
Applications Claiming Priority (2)
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|---|---|---|---|
| SE9601528A SE9601528D0 (sv) | 1996-04-23 | 1996-04-23 | Transdermally administered dextromethorphan as antitissue agent |
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| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
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