DE19932651A1

DE19932651A1 - Transdermales therapeutisches System zur Anwendung von Tolterodin

Info

Publication number: DE19932651A1
Application number: DE1999132651
Authority: DE
Inventors: Thomas Struengmann
Original assignee: Hexal AG
Current assignee: Hexal AG
Priority date: 1999-07-13
Filing date: 1999-07-13
Publication date: 2001-01-18
Also published as: EP1194134A1; WO2001003678A2; WO2001003678A3; AU6434000A

Abstract

Die Erfindung betrifft ein wirkstoffhaltiges transdermales System zur Anwendung von Tolterodin, 5-Hydroxymethyltolterodin, deren pharmazeutisch unbedenkliche Salze oder ein Gemisch aus diesen.

Description

Die Erfindung betrifft ein wirkstoffhaltiges transdermales System zur Anwendung von Tolterodin, 5-Hydroxymethyltolterodin und/oder deren pharmazeutisch unbedenklichen Salzen.

Tolterodin [(R)-N,N-Diisopropyl-3-(2-Hydroxy-5-Methylphenyl)-3-Phenylpropylamin] ist ein neuer, sehr wirksamer und kompetitiver Muscarinrezeptor-Antagonist (Parasympatholytika). Er besitzt eine große Affinität und Spezifität für den Muscarinrezeptor. Tolterodin wird zur Behandlung von Blaseninkontinenz und anderen Beschwerden, deren Ursache in einer instabilen Blase zu suchen sind, verwendet. Bei der oralen Verabreichung von Tolterodin erfolgt eine rasche Absorption des Wirkstoffes im Gastrointestinaltrakt und eine anschließende umfassende "First-Pass"-Metabolisierung in der Leber. Die Metabolisierung erfolgt über zwei Wege: die Oxidation der 5-Methylgruppe und die Dealkylierung am Stickstoff. Die absolute Bioverfügbarkeit beträgt 30-40%. Die übliche und empfohlene orale Dosis beträgt 1-2 mg zweimal pro Tag, da somit die Nebenwirkungen, hervorgerufen durch die Metaboliten, wie Mundtrockenheit, Sehstörungen, Magen-Darm- Schwierigkeiten etc. für den Patienten erträglich bleiben.

Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es nun, ein transdermales System für die systemische Verabreichung von Tolterodin, 5-Hydroxymethyltolterodin und/oder deren pharmazeutisch unbedenklichen Salzen bereitzustellen, wobei die Nachteile bisher angewandter oraler oder intravenöser Darreichungsformen vermieden werden sollen. Es wurde nun überraschenderweise gefunden, daß der Wirkstoff Tolterodin, dessen Derivat 5-Hydroxymethyltolterodin und deren Salze in einem Maße hautdurchgängig sind, daß mit ihnen wirksame, effektive transdermale therapeutische Systeme hergestellt werden können, was aufgrund der Molekülstruktur nicht zu erwarten war.

Der große Vorteil von transdermalen therapeutischen Systemen besteht darin, daß der Wirkstoff nach der Permeation durch die Haut direkt systemisch zur Wirkung kommt. Die erforderliche therapeutisch wirksame Dosis kann somit deutlich verringert und ein konstanter Blutplasmaspiegel des Wirkstoffes garantiert werden. Durch Umgehung der, in diesem Fall stark ausgeprägten, hepatischen Metabolisierung des Wirkstoffes kann die Bioverfügbarkeit beträchtlich gesteigert, die Leber entlastet und die durch die Metaboliten hervorgerufenen Nebenwirkungen wie Mundtrockenheit, Magen-Darm-Schwierigkeiten und Sehstörungen auf ein Minimum reduziert werden. Die, im Gegensatz zur oralen Darreichung, einfache und bequeme Anwendung von Pflastern, die über mehrere Tage ihre volle Wirksamkeit beibehalten, ist ebenfalls ein wesentlicher Vorteil für den Patienten. Da das System extern appliziert wird, kann es ohne Wechsel sehr lange seine ihm zugedachte Funktion erfüllen. Dies ist mit oralen Systemen schlechterdings unmöglich, da sie durch die Verdauungstätigkeit nach längstens einem Tag den Organismus verlassen.

Die der Erfindung zugrundeliegende Aufgabe wird nun durch ein transdermales therapeutisches System mit einem Gehalt an Tolterodin, 5-Hydroxymethyltolterodin, deren pharmazeutisch unbedenklichen Salzen oder einem Gemisch von diesen gelöst.

Pharmazeutisch unbedenkliche Salze können z. B. Tolterodintartrat, insbesondere Tolterodin[(R,R)-tartrat] und Tolterodin-Hydrochlorid sein.

Das transdermale therapeutische System dieser Erfindung kann ein Pflaster darstellen. Bei diesem Pflaster kann es sich um ein Matrix- oder Membransystem handeln, welches eine undurchlässige Deckschicht und eine abziehbare Schutzschicht aufweist. Als Bestandteil der undurchlässigen Deckschicht kommen Polyester, Polypropylen, Polyurethan und/oder Polyethylen in Frage, die bei Bedarf metallisiert oder pigmentiert werden können. Für die abziehbare Schutzschicht kommen Polyester, Polypropylen, Polysiloxan, Polyacrylat, Ethylenvinylacetat, Polyurethan, Polyisobuten, Papier mit Silikon- und/oder Polyethylenbeschichtung oder ein Gemisch aus diesen in Betracht.

Die in dem erfindungsgemäßen transdermalen therapeutischen System eingesetzte Menge an Tolterodin, 5-Hydroxymethyltolterodin, deren pharmazeutisch unbedenklichen Salzen oder einem Gemisch von diesen reicht von 0,5 bis 80 mg.

Das Matrixpflaster besteht aus einer undurchlässigen Deckschicht, aus einer oder mehreren den Wirkstoff und/oder Permeationsförderer enthaltenden, selbstklebenden Matrixschicht(en) oder einer oder mehreren Matrixschicht(en), die mit einem Haftkleber beschichtet sind und einer abziehbaren Schutzschicht. Bei dem in der Matrix enthaltenen Wirkstoff handelt es sich um Tolterodin, 5-Hydroxymethyltolterodin, deren pharmazeutisch unbedenklichen Salze oder einem Gemisch von diesen.

Für die Matrix werden die medizinisch üblichen Matrixbildner wie Polyacrylat, Silikon, Polyisobutylen, Kautschuk, kautschukähnliche synthetische Homo-, Co- oder Blockpolymere, Butylkautschuk, Styrol/Isopren-Copolymerisat, Polyurethane, Copolymere des Ethylens, Polysiloxane, Styrol/Butadien-Copolymerisat oder ein Gemisch aus diesen, wie sie im Stand der Technik vorgesehen werden, verwendet.

Als Kleber kann Polydimethylsiloxan, Polyacrylat mit C₄-C₁₀-Alkylalkoholestern, amminrestistentes Silikon in Trichlorofluoroethan, Polyisobutylen/Mineralöl oder ein Gemisch aus diesen verwendet werden.

Eine weitere erfindungsgemäße Ausführungsform stellt ein Membransystem dar. Dieses besteht aus einer undurchlässigen Deckschicht, einem wirkstoffhaltigen Reservoir oder einer Reservoirschicht, einer semipermeablen Membran, einer fakultativen Haftklebeschicht und einer abziehbaren Schutzschicht. Das Reservoir enthält Tolterodin, 5-Hydroxymethyltolterodin, deren pharmazeutisch unbedenkliche Salze oder ein Gemisch von diesen und/oder Permeationsförderer, Stabilisatoren, Emulgatoren, Verdickungsmittel und/oder übliche Membransystem- bzw. Reservoirpflaster-Hilfsmittel. Das Reservoir bzw. die Reservoirschicht liegt zwischen der Deckschicht und der Membran. Als Gelbildner können bei Bedarf Methylcellulose, Hydroxypropylcellulose, Hydroxyethylcellulose, Carboxyvinylpolymer, Natrium-Plyoxilat, Carboxymethylcellulose oder ein Gemisch aus diesen verwendet werden.

Die Membran, die üblicherweise aus inerten Polymeren, insbesondere auf Basis von Polypropylen, Polyvinylacetat, Polyamid, Ethylen-Vinylacetat-Copolymeren und/oder Silikon, besteht, kann je nach Porengröße eine die Wirkstofffreisetzung kontrollierende Wirkung haben.

Für die Haftklebeschicht kann man ein druckempfindliches alkoholresistentes Klebemittel beispielsweise auf Polyurethanbasis, Isobutylenbasis, Polyvinyletherbasis, Siliconbasis, Acrylatbasis oder ein Gemisch aus diesen wählen.

Bei dem Klebemittel auf Silkonbasis kann es sich um Silikonkleber handeln, welche auf zwei Hauptbestandteilen basieren: Ein Polymer oder Klebstoff, insbesondere Polysiloxan, und ein tackerhöhendes Harz. Der Polysiloxankleber ist gewöhnlich mit einem Vernetzer für den Kleber, typischerweise mit einem hochmolekularen Polydiorganosiloxan, und mit dem Harz zubereitet, um über ein angemessenes organisches Lösungsmittel eine dreidimensionale Silikatstruktur zu ergeben. Die Zumischung des Harzes zu Polymer ist der wichtigste Faktor, um die physikalischen Eigenschaften der polysiloxanen Kleber zu ändern; vgl. beispielsweise Sobieski, et al., "Silicone Pressure Sensitive Adhesives", Handbook of Pressure Sensitive Adhesive Technology, 2^nd ed., pp. 508-517 (D. Satas, ed.), Van Nostrand Reinhold, New sive Technology, 2^nd ed., pp. 508-517 (D. Satas, ed.), Van Nostrand Reinhold, New York (1989).

Ein weiteres Beispiel für ein druckempfindliches Klebemittel auf Silikonbasis ist trimethyliertes Siliciumdioxid, das mit Polydimethylsiloxan mit endständigen Trimethylsiloxy-Gruppen behandelt worden ist.

Bei den Klebemitteln auf Acrylatbasis kann es sich um ein beliebiges Homopolymer, Copolymer oder Terpolymer, bestehend aus verschiedenen Acrylsäurederivaten handeln.

So können die Acrylatpolymere Polymere eines oder mehrerer Monomere von Acrylsäuren und anderen copolymerisierbaren Monomeren sein. Außerdem können die Acrylatpolymere Copolymere von Alkylacrylaten und/oder -methacrylaten und/oder copolymerisierbaren sekundären Monomeren oder Monomeren mit funktionellen Gruppen umfassen. Verändert man den Betrag jeder Sorte, die als Monomer hinzugefügt ist, können die kohäsiven Eigenschaften der daraus resultierenden Acrylatpolymere verändert werden. Im allgemeinen besteht das Acrylatpolymer aus mindestens 50 Gew.-% eines Acrylat-, Methacrylat-, Alkylacrylat- oder Alkylmethacrylat-Monomers, 0 bis 20% eines funktionellen Monomers, copolymerisierbar mit Acrylat, und 0 bis 40% eines anderen Monomeren.

Im folgenden sind Acrylatmonomere aufgeführt, die mit Acrylsäure, Methacrylsäure, Butylacrylat, Butylmethacrylat, Hexylacrylat, Hexylmethacrylat, Isooctylacrylat, Isooctylmethacrylat, 2-Ethylhexylacrylat, 2-Ethylhexylmethacrylat, Decylacrylat, Decylmethacrylat, Dodecylacrylat, Dodecylmethacrylat, Tridecylacrylat und Tridecylmethacrylat verwendet werden können.

So können funktionelle Monomere, die mit den oben genannten Acrylaten, Methacrylaten, Alkylacrylaten oder -methacrylaten copolymerisierbar sind, eingesetzt werden, beispielsweise Acrylsäure, Methacrylsäure, Maleinsäure, Maleinanhydrid, Hydroxyethylacrylat, Hydroxypropylacrylat, Acrylamid, Dimethylacrylamid, Acrylnitril, Dimethylaminoethylacrylat, Dimethylaminoethylmethacrylat, tert.-Butylaminoethylacrylat, ter.-Butylaminoethylmethacrylat, Methoxyethylacrylat und Methoxyethylmethacrylat.

Weitere Einzelheiten und Beispiele für druckempfindliche Acrylate, welche für die Erfindung geeignet sind, sind in Satas Handbook of Pressure Sensitive Adhesive Technology "Acrylic Adhesives", 2^nd ed., pp. 396-456 (D. Satas, ed.), Van Nostrand Reinhold, New York (1989) beschrieben.

Als Permeationsförderer lassen sich ein- und/oder mehrwertige aliphatische, cycloaliphatische und/oder aromatisch-aliphatische Alkohole mit jeweils bis zu acht C-Atomen, z. B. Ethanol, 1,2-Propandiol, Dexpanthenol und/oder Polyethylenglykol; Alkohol/Wasser-Gemische; gesättigte undl oder ungesättigte Fettalkohole mit jeweils 8-18 C-Atomen; Terpene; z. B. Cineol, Carveol, Menthon, Trepineol, Verbenon, Menthol, Limonen, Thymol, Cymen, Terpinen-4-ol, Neomenthol, Geraniol, Fenchon; Gemische aus Terpenen und Etanol und/oder Propylenglykol; Teebaumöl; gesättigte und/oder ungesättigte cyclische Ketone; Alkyl- Methylsulfoxide; gesättigte und/oder ungesättigte Fettsäuren mit jeweils 8-18 C-Atomen; deren Ester und Salze; natürliches Vitamin E; synthetisches Vitamin E und/oder Vitamin E- Derivate; Sorbitanfettsäureester und ethoxylierte Sorbitanfettsäureester; Azone (Laurocapram); Azone gemischt mit Alkoholen; Harnstoff; 1-Alkylpyrrolidon; Blockcopolymere von Polyethylenglykol und Dimethylsiloxan mit kationischer Gruppe an einem Ende; Folat-Polyethylenglykol-Liposom, Proliposom; Polyoxyethylen-10-stearylether; Gemisch aus Polyoxyethylen-10-stearylether und Glyceryldilaurat; Dodecyl-2-(N,N- dimethylamino)-propanoltetradecanoat und/oder Dodecyl-2-(N,N-dimethylamino)-propianat; N-Acetylprolinatester mit < 8 C-Atomen; nichtionische Tenside, z. B. Laurylether, Ester von Polyoxyethylen; Ethosom (Phospholipidvesikel); Dimethyl(arylimino)sulfuran; Gemisch aus Ölsäureanaloga und Propylenglykol; Gemisch aus Padimat O, Oktylsalicylat, Oktylmethoxycinnimat, Laurocapram oder ein Gemisch aus Einzelkomponenten verwenden.

Die Erfindung wird durch nachstehende Beispiele näher erläutert ohne aber den Erfindungsumfang damit einzuschränken.

Beispiel 1 (Matrix-Pflaster)

Es werden 1,6 g Tolterodin in 75 g Aceton gelöst und mit 8 g Copherol F1300 und 8 g Propylenglykol versetzt. Die klare Lösung wird zu 127,3 g eines ca. 49%igen Acrylat- Copolymeren (Duro-Tak 387-2287, Nat. Starch & Chemical B. V.) gegeben und gerührt. Die homogene Lösung wird auf einer silikonisierten Polyesterfolie (z. B. 75 µm) oder auf silikonisiertem Papier ausgestrichen und bei 35°C bis 85°C getrocknet, so daß ein Matrix- Trockengewicht von 80 ± 10% g/m² erhalten wird. Auf die Matrixseite wird anschließend die abziehbare Schutzschicht (z. B. Polyester 15 µm) kaschiert. Es werden TTS mit einer Fläche von 10 cm² ausgestanzt.

Beispiel 2 (Reservoir-Pflaster)

1. Schritt: 50 g Tolterodin werden in 950 g einer Mischung aus Ethanol abs. 65% (V/G), Glycerin 20% (V/G), Copherol F1300 10% (V/G) und Hydroxypropylcellulose 1% (V/G) unter rühren gelöst.
2. Schritt: ein Acrylatkleber (ERA 1, Adhesives Research) wird in Abhängigkeit von seinem Trockengewichtsanteil in soviel Ethylacetat gelöst, daß eine ca. 60%ige Lösung entsteht. Die Beschichtungslösung wird auf einer silikonisierten PET-Folie ausgestrichen und bei 35°C bis 85°C getrocknet, so daß ein Matrix-Trockengewicht von 50 ± 10% g/m² erhalten wird. Auf die Matrix wird anschließend eine mikroporöse Membran (z. B. CoTran 9711, 3M Medica) kaschiert.
3. Über eine Schlauchpumpe wird die Verumlösung zugeführt. Das Laminat aus Schritt 2 wird mit einer heißsiegelfähigen Schutzfolie bis auf eine Einfüllöffnung verschweißt. Nach Befüllen mit 400 ± 5% mg an Verumlösung (Schritt 1) wird das Reservoir durch Siegeln verschlossen und das TTS ausgestanzt.

Menge der Substanzen je TTS

Tolterodin	20 mg
Ethanol abs.	220 mg
Copherol F1300	76 mg
Glycerin	80 mg
Hydroxypropylcellulose	4 mg

Claims

1. Transdermales therapeutisches System mit einem Gehalt an Tolterodin, dessen pharmazeutisch unbedenklichen Salzen, Derivaten oder einem Gemisch aus diesen.

2. Transdermales therapeutisches System nach Anspruch 1, gekennzeichnet durch Tolterodin und/oder Tolterodintartrat und/oder Tolterodinhydrochlorid und/oder 5- Hydroxymethyltolterodin als Wirkstoff.

3. Transdermales therapeutisches System nach einem der vorhergehenden Ansprüche in Form eines Pflasters mit einer undurchlässigen Deckschicht und einer abziehbaren Schutzschicht, insbesondere in Form eines Matrix- oder Membransystems.

4. Transdermales therapeutisches System nach Anspruch 3, gekennzeichnet durch eine Deckschicht auf Basis von Polyester, Polypropylen, Polyurethan, Polyethylen oder ein Gemisch aus diesen, gegebenenfalls jeweils metallisiert oder pigmentiert.

5. Transdermales therapeutisches System nach Anspruch 3, gekennzeichnet durch eine abziehbare Schutzschicht auf Basis von Polyester, Polypropylen, Polysiloxan, Polyacrylat, Ethylenvinylacetat, Polyurethan, Polyisobuten, Papier mit Silikon- und/oder Polyethylenbeschichtung oder einem Gemisch aus diesen.

6. Transdermales therapeutisches System nach Anspruch 3, 4 oder 5, dadurch gekennzeichnet, daß es sich um ein Matrixsystem mit

- einer undurchlässigen Deckschicht,
- einer oder mehreren wirkstoffhaltigen selbstklebenden Matrixschicht(en) oder einer oder mehreren wirkstoffhaltigen Matrixschicht(en), die mit einem Haftkleber beschichtet sind,
- einer abziehbaren Schutzschicht und
- Tolterodin, 5-Hydroxymethyltolterodin, deren pharmazeutisch verträglichen Salzen oder ein Gemisch aus diesen als Wirkstoff

handelt.

7. Transdermales therapeutisches System nach Anspruch 6, gekennzeichnet durch eine Matrixschicht auf Basis von Polyacrylat, Silikon, Polyisobutylen, Kautschuk, kautschukähnliche synthetische Homo-, Co- oder Blockpolymere, Butylkautschuk, Styrol/Isopren-Copolymerisat, Polyurethane, Copolymere des Ethylens, Polysiloxane, Styrol/Butadien-Copolymerisat oder ein Gemisch aus diesen.

8. Transdermales therapeutisches System nach Anspruch 3, 4 oder 5, dadurch gekennzeichnet, daß es sich um ein Membransystem mit

- einer undurchlässigen Deckschicht,
- einem wirkstoffhaltigen Reservoir oder einer wirkstoffhaltigen Reservoirschicht,
- einer mikroporösen oder semipermeablen Membran,
- einer fakultativen Haftklebeschicht,
- Tolterodin, 5-Hydroxymethyltolterodin, deren pharmazeutisch verträglichen Salzen oder ein Gemisch aus diesen als Wirkstoff

handelt.

9. Transdermales therapeutisches System nach Anspruch 8, gekennzeichnet durch bekannte Emulgatoren, Verdickungsmittel und/oder bekannte Membransystem-Hilfsmittel.

10. Transdermales therapeutisches System nach Anspruch 9, gekennzeichnet durch Methylcellulose, Hydroxyethylcellulose, Carboxyvinylpolymer, Natrium-Plyoxlat, Carboxymethylcellulose oder ein Gemisch aus diesen als Verdickungsmittel.

11. Transdermales therapeutisches System nach Anspruch 8, 9 oder 10, gekennzeichnet durch eine Membran auf Basis inerter Polymere, insbesondere Polypropylen, Polyvinylacetat, Polyamid, Ethylen-Vinylacetat-Copolymeren, Silikon oder ein Gemisch aus diesen.

12. Transdermales therapeutisches System nach einem der vorhergehenden Ansprüche, gekennzeichnet durch einen Permeationsförderer, insbesondere ein- und/oder mehrwertige aliphatische, cycloaliphatische und/oder aromatisch-aliphatische Alkohole mit jeweils bis zu acht C-Atomen; Alkohol/Wasser-Gemische; gesättigte und/oder ungesättigte Fettalkohole mit jeweils 8-18 C-Atomen; Terpene; Gemische aus Terpenen und Etanol und/oder Propylenglykol; Teebaumöl; gesättigte und/oder ungesättigte cyclische Ketone; Alkyl-Methylsulfoxide; gesättigte und/oder ungesättigte Fettsäuren mit jeweils 8-18 C- Atomen; deren Ester und Salze; natürliches Vitamin E; synthetisches Vitamin E und/oder Vitamin E-Derivate; Sorbitanfettsäureester und ethoxylierte Sorbitanfettsäureester; Azone (Laurocapram); Azone gemischt mit Alkoholen; Harnstoff; 1-Alkylpyrrolidon; Blockcopolymere von Polyethylenglykol und Dimethylsiloxan mit kationischer Gruppe an einem Ende; Folat-Polyethylenglykol-Liposom, Proliposom; Polyoxyethylen-10- stearylether; Gemisch aus Polyoxyethylen-10-stearylether und Glyceryldilaurat; Dodecyl- 2-(N,N-dimethylamino)-propanoltetradecanoat und/oder Dodecyl-2-(N,N- dimethylamino)-propianat; N-Acetylprolinatester mit < 8 C-Atomen; nichtionische Tenside; Ester von Polyoxyethylen; Ethosom (Phospholipidvesikel); Dimethyl(arylimino)sulfuran; Gemisch aus Ölsäureanaloga und Propylenglykol; Gemisch aus Padimat O, Oktylsalicylat, Oktylmethoxycinnimat, Laurocapram oder ein Gemisch aus Einzelkomponenten.