ES2264723T3 - Uso de derivados de pirazolina en la preparacion de un medicamento para la prevencion y/o el tratamiento de enfermedades proliferativas celulares. - Google Patents
Uso de derivados de pirazolina en la preparacion de un medicamento para la prevencion y/o el tratamiento de enfermedades proliferativas celulares.Info
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Abstract
Un aplicador de cera depilatoria que, al ser del tipo de los que están formados por la combinación de una recipiente contenedor de capacidad apropiada, destinado a que se le asocie, temporalmente, con un elemento calentador, con el fin de mantener la cera líquida, y una cabeza y un aplicador propiamente dicho, para unión a la boca de dicho recipiente contenedor, que se caracteriza porque en dicha cabeza se establece, después de un sector inicial (2) para acoplamiento al recipiente contenedor (1), un área restrictiva de la corriente (4), la cual tiende hacia una configuración troncopiramidal rectangular con estrechamiento pronunciado en su extremo (5) en la que está localizada una nervadura interior (7), que emerge desde uno de los bordes de la boca del tronco piramidal, definido en esta área intermedia, y asociada con los dos bordes laterales adyacentes, una nervadura que, con el lado opuesto de la boca, define un orificio ranurado (8), en sentido transversal, el cual genera una corriente laminar en la emisión de la cera, habiéndose hecho provisión para que la pared del área intermedia (4), opuesta a la nervadura (7) se extienda más allá del orificio ranurado (7) en una paleta arqueada grande (10) con una concavidad que mira hacia fuera lo cual facilita la aplicación de la cera sobre el cuerpo del usuario, una paleta arqueada que está circundada por dos paredes separadoras laterales triangulares (10) que se extienden desde los bordes laterales del pico (9) hasta el extremo (5) del área intermedia y que actúan de contención lateral de la cera, determinando la formación de la misma de una tira de cera aplicada con una anchura constante.,
Description
Uso de derivados de pirazolina en la preparación
de un medicamento para la prevención y/o el tratamiento de
enfermedades proliferativas celulares.
La presente invención se refiere al uso de
derivados de pirazolina de fórmula general (I), así como de sus
sales fisiológicamente aceptables, en la preparación de
medicamentos útiles en terapia humana y/o veterinaria para la
prevención o el tratamiento de enfermedades proliferativas
celulares, particularmente para el tratamiento de procesos
preneoplásicos o neoplásicos, de angiogénesis tumoral, de caquexia
y de procesos relacionados con el factor de necrosis tumoral (TNF)
y, en general, de cualquier proceso que pueda beneficiarse de la
inhibición de la expresión del gen responsable de la síntesis de
ciclooxigenasa-2 (COX-2), o bien
solos o en combinación con otros productos, produciendo en este
último caso una sinergia.
En la solicitud de patente número WO 99/62884 se
describen compuestos de fórmula general (I) y sus sales
fisiológicamente aceptables,
como inhibidores de la enzima
ciclooxigenasa-2 (COX-2), con
aplicación en medicina como
antiinflamatorios.
El interés creciente de la regulación del gen
responsable de la síntesis de COX-2 deriva de su
aplicación no sólo en la respuesta antiinflamatoria, sino también
en otros procesos patológicos importantes, tales como proliferación
celular y cáncer, regulación de la respuesta inmune, enfermedades
degenerativas del cerebro, etc., como se pone de manifiesto en la
creciente bibliografía relacionada. Un conjunto de observaciones ha
conducido a considerar a los inhibidores de COX-2
como potenciales agentes quimiopreventivos en el cáncer colorrectal
(CCR). La elección de COX-2 como diana se basa en
la frecuencia de su sobreexpresión: hasta un 90% de los carcinomas
y un 40% de los adenomas de colon muestran niveles elevados de ARNm
y proteína COX-2 (Eberhart et al.:
Gastroenterology, 1994, 107:
1183-1188; Du Bois et al.:
Gastroenterology, 1996, 110:
1259-1262; Prescott et al., Cell,
1996, 87: 783-786). Además parece claro que
esta sobreexpresión contribuye al fenotipo tumoral en CCR: a) la
sobreexpresión de COX-2 se ha relacionado con la
inhibición de la apoptosis (Tsujii et al.: Cell, 1995,
83: 493-501); b) la inactivación de
COX-2 en ratones Apc(-) está asociada a la
inhibición del crecimiento tumoral; c) dos de las alteraciones
genéticas mas frecuentes en el cáncer colorrectal, las mutaciones
en los genes de supresión tumoral Apc y las mutaciones en los
oncogenes ras, están relacionadas con la sobreexpresión de
COX-2 (Boolbol et al.: Cancer Res.,
1996, 56: 2556-2560; Sheng H. et al.:
J. Biol. Chem. 1998, 273 (34):
2120-2127).
En la solicitud de patente PCT/ES00/00245 se
describe una línea celular que comprende un constructo de ADN que
consiste en la totalidad o parte de una secuencia promotora del gen
COX-2 y un gen representativo, conectados
operativamente entre sí de manera que dicha secuencia promotora del
gen COX-2 dirija la expresión de dicho gen
representativo en respuesta a un estímulo adecuado. El
procedimiento de ensayo comprende poner en contacto dicha línea
celular con el compuesto a ensayar y determinar la existencia de
una señal indicativa de la expresión de actividad debida al gen
representativo. Este procedimiento se reivindica como adecuado para
la búsqueda de inhibidores selectivos de la inducción a nivel
transcripcional de COX-2 mediante estímulos
apropiados.
Se ha descubierto ahora que los compuestos de
fórmula general (I), así como sus sales fisiológicamente
aceptables, son especialmente útiles para la preparación de
medicamentos de uso en terapia humana y/o veterinaria para la
prevención o el tratamiento de enfermedades proliferativas
celulares, particularmente para el tratamiento de procesos
preneoplásicos o neoplásicos, de angiogénesis, de caquexia y de
procesos relacionados con el factor de necrosis tumoral (TNF) y, en
general, de cualquier proceso que pueda beneficiarse de la
inhibición de la expresión del gen responsable de la síntesis de
ciclooxigenasa-2 (COX-2), o bien
solos o en combinación con otros productos, apareciendo en este
caso una sinergia.
La presente invención se refiere al uso de
pirazolinas derivadas de \Delta^{2}-pirazolina,
también conocidas como
4,5-dihidro-1H-pirazoles, de
fórmula general (I)
en la preparación de un medicamento
de uso en terapia humana y/o veterinaria para la prevención o el
tratamiento de enfermedades proliferativas celulares,
particularmente para el tratamiento de procesos preneoplásicos o
neoplásicos, de angiogénesis, de caquexia y de procesos
relacionados con el factor de necrosis tumoral (TNF) y, en general,
de cualquier proceso que pueda beneficiarse de la inhibición de la
expresión del gen responsable de la síntesis de
ciclooxigenasa-2 (COX-2), bien solos
o en combinación con otros productos, en cuyo caso aparece una
sinergia.
En la fórmula (1)
R_{1} representa un átomo de hidrógeno, un
grupo metilo, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, ácido
carboxílico, carboxilato de alquilo de menos de 1 a 4 átomos de
carbono, carboxamida o ciano,
R_{2} representa un átomo de hidrógeno o un
grupo metilo,
R_{3}, R_{4}, R_{7} y R_{8}, iguales o
diferentes, representan un átomo de hidrógeno, cloro, flúor, un
grupo metilo, trifluorometilo o metoxi,
R_{5} representa un átomo de hidrógeno, cloro,
flúor, un grupo metilo, trifluorometilo, metoxi, trifluorometoxi,
metilsulfonilo, aminosulfonilo o acetilaminosulfonilo,
R_{6} representa un átomo de hidrógeno, cloro,
flúor, un grupo metilo, trifluorometilo, metoxi, trifluorometoxi,
metilsulfonilo,
con la condición de que uno de los sustituyentes
R_{5} o R_{6} sea un grupo metilsulfonilo, aminosulfonilo o
acetilaminosulfonilo, y
con la condición de que cuando R_{1}
representa un grupo metilo,
R_{2} representa un átomo de hidrógeno o un
grupo metilo,
R_{3} y R_{8}, iguales o diferentes,
representen un átomo de hidrógeno, cloro, flúor, un grupo metilo o
trifluorometilo,
R_{4} represente un átomo de hidrógeno, flúor,
un grupo metilo, trifluorometilo o metoxi,
R_{5} represente un átomo de flúor, un grupo
trifluorometilo, trifluorometoxi, metilsulfonilo, aminosulfonilo o
acetilaminosulfonilo,
R_{6} represente un átomo de hidrógeno, cloro,
flúor, un grupo metilo, trifluorometilo, metoxi, trifluorometoxi,
metilsulfonilo,
con la condición de que uno de los sustituyentes
R_{5} o R_{6} sea un grupo metilsulfonilo, aminosulfonilo o
acetilaminosulfonilo, y
R_{7} represente un átomo de hidrógeno, cloro,
flúor, un grupo metilo, trifluorometilo o metoxi.
Los compuestos de fórmula general (I) tienen un
centro estereogénico y por tanto pueden prepararse
enantioméricamente puros o como racematos. Los racematos de los
compuestos (I) pueden resolverse en sus isómeros ópticos mediante
procedimientos convencionales, tales como cromatografía de
separación quiral o por cristalización fraccionada de sus sales
diastereoisoméricas, las cuales pueden obtenerse haciendo reaccionar
los compuestos (I) con ácidos o bases enantioméricamente puros.
Asimismo, también pueden obtenerse mediante síntesis
enantioselectiva utilizando precursores quirales enantioméricamente
puros.
La presente invención se refiere también a las
sales fisiológicamente aceptables de los compuestos de fórmula
general (I), a las sales de adición de ácidos minerales y orgánicos
y a las formadas con metales alcalinos.
Los compuestos de fórmula general (I), así como
sus sales fisiológicamente aceptables, inhiben la expresión del gen
responsable de la síntesis de ciclooxigenasa-2
(COX-2), como puede mostrarse con un sistema
celular de células JURKAT transfectantes estables con el promotor
del gen COX-2 asociado al gen de la luciferasa,
según el procedimiento descrito en la solicitud de patente
PCT/ES00/00245.
Los compuestos de fórmula general (I) pueden
utilizarse, administrando una dosis terapéuticamente eficaz, en
mamíferos, incluido el hombre, como agentes para la prevención o el
tratamiento de procesos preneoplásicos y neoplásicos, la inhibición
parcial o total del crecimiento, propagación o metástasis de la
neoplasia, así como la destrucción total o parcial de células
neoplásicas. Por ejemplo, los compuestos de fórmula general (I)
pueden utilizarse en neoplasias tales como cáncer gastrointestinal,
cáncer de hígado, cáncer de vejiga, cáncer pancreático, cáncer de
pulmón, cáncer de próstata, cáncer de ovario, cáncer cervical y
cáncer de mama, o para la prevención o el tratamiento de pólipos
adenomatosos, incluyendo poliposis familiar.
Los compuestos de fórmula general (I) pueden
utilizarse, administrando una dosis terapéuticamente eficaz, en
mamíferos, incluido el hombre, como agentes para la prevención o el
tratamiento de enfermedades relacionadas con la angiogénesis, tales
como crecimiento y metástasis tumoral que se basan en un proceso
angiogénico, y en otros trastornos tales como retinopatías y
endometriosis.
Los compuestos de fórmula general (I) pueden
utilizarse, administrando una dosis terapéuticamente eficaz, en
mamíferos, incluido el hombre, como agentes para la prevención o el
tratamiento de caquexia y otros trastornos en los que está
implicado el factor \alpha de necrosis tumoral
(TNF-\alpha).
Los derivados de fórmula general (I) pueden
prepararse según los procedimientos descritos en la solicitud de
patente WO 99/62884. A continuación se describe, a modo de ejemplo,
la preparación de
1-(4-aminosulfonilfenil)-5-(2,4-difluorofenil)-4,5-dihidro-3-trifluorometil-1H-pirazol
(ejemplo 3) y sus enantiómeros (ejemplos 79 y 80). Las tablas 1 y 2
muestran una familia de compuestos de particular interés que
responden a la fórmula general (I), así como sus propiedades
fisicoquímicas características.
\global\parskip0.900000\baselineskip
En un matraz a atmósfera seca e inerte se
introducen 260 ml de THF anhidro, se enfría a -78ºC y se añaden 225
ml de solución de LDA 2M en THF/n-heptano a una
velocidad que permita mantener la temperatura por debajo de -65ºC.
A continuación, se añade gota a gota rápidamente
dietilmetilfosfonato (43,25 g, 0,225 mol) disuelto en 30 ml de THF y
se agita durante 30 minutos a -78ºC. Se añade gota a gota cloruro
de N-feniltrifluoroacetimidoílo (46,7 g, 0,225 mol) disuelto
en 40 ml de THF y se deja agitar en las mismas condiciones durante
1 hora. Se añade una solución de
2,4-difluorobenzaldehído (33,6 g, 0,236 mol) en 40
ml de THF, se retira el baño frío y se deja que la temperatura vaya
subiendo hasta temperatura ambiente. Se deja agitar durante una
noche en estas condiciones. A la mañana siguiente, se añaden 450 ml
de HCl 2N y se continúa la agitación durante 24 horas. Se elimina
el THF en rotavapor y la solución acuosa resultante se extrae con
AcOEt (2x200 ml), se lava con solución de NaHCO_{3} al 5% y con
solución saturada de NaCl, se seca sobre sulfato sódico, se filtra
y se evapora el disolvente en rotavapor. Se obtienen así 54,6 g de
líquido bruto rojizo que solidifica. Se destila el producto bruto a
una presión de 3,5 kPa y se recoge una fracción de
(E)-1,1,1-trifluoro-4-(2,4-difluorofenil)-3-buten-2-ona
a 107-114ºC (43 g, 81%). Punto de fusión :
50-51ºC.
IR(KBr, cm^{-1}): 1717, 1602, 1583,
1277, 1146, 1059, 706.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}): 6,9
(m, 2H), 7,05 (d, J=16 Hz, 1H, 7,6 (m, 1H), 8,0 (d, J=16 Hz,
1H)
^{13}C-RMN (CDCl_{3}): 105,1
(t, J=26 Hz), 112,6 (dd, J=4, 22 Hz), 116,4 (c, J= 291 Hz), 118,2,
118,5, 131,5 (dd, J=4, 11 Hz), 141,5, 162,5 (dd, J=13, 193 Hz),
165,7 (dd, J=190 Hz), 180 (c, J=36 Hz).
En un matraz se disuelven
2,4-difluorobenzaldehído (250 g, 1,76 mol), ácido
acético glacial (152,5 g, 2,54 mol) y piperidina (152,5 g, 1,79 mol)
en 3 l de THF. Se enfría la solución a 5-10ºC y se
burbujea en su interior CF_{3}COCH_{3} (\sim140 g, 1,2 mol).
Se retira el baño frío, se deja subir la temperatura hasta
temperatura ambiente y se deja agitar a dicha temperatura durante 2
horas. Se añade de nuevo CF_{3}COCH_{3} (\sim40 g, 0,36 mol)
y se deja agitar durante 2 horas. Se añaden otros \sim40 g y se
agita durante otras 2 horas, y así sucesivamente hasta la adición
total de aproximadamente 415 g (3,7 mol) de CF_{3}COCH_{3}. Se
añade solución de cloruro amónico al 20% (600 ml) y se elimina el
disolvente a presión reducida (50ºC, 8 kPa). Se añaden 300 ml de
agua y se extrae con AcOEt. La fase orgánica se lava con agua,
H_{2}SO_{4} al 5%, agua y se seca sobre sulfato sódico anhidro.
Se filtra y se evapora. El producto bruto resultante se destila, se
recoge una fracción (3 kPa) (281,4 g 68%) de
(E)-1,1,1-trifluoro-4-(2,4-difluorofenil)-3-buten-2-ona
de punto de fusión 50-51ºC. IR,
^{1}H-RMN y ^{13}C-RMN
idénticos a los del producto obtenido vía acetimidoílo.
Se calienta a reflujo una solución de
clorhidrato de 4-(aminosulfonil)fenilhidrazina (243,8 g,
1,09 mol) y
(E)-1,1,1-trifluoro-4-(2,4-difluorofenil)-3-buten-2-ona
(281,4 g) en 1.600 ml de ácido acético durante 24 horas en
atmósfera de nitrógeno. Se enfría, se vierte lentamente sobre
agua-hielo (10-12 l) manteniendo una
fuerte agitación y se filtra. Se lava con tolueno (500 ml) y se
seca. Se obtienen 328 g de producto bruto (pureza: 95,6%) que se
cristaliza en dioxano. Se obtienen 216,7 g de
1-(4-aminosulfonilfenil)-5-(2,4-difluorofenil)-4,5-dihidro-3-trifluorometil-1H-pirazol
con una pureza del 98,1%. Las aguas madres de cristalización, una
vez concentradas, proporcionan otros 69,3 g con 97,5% de pureza. La
unión de estas dos fracciones se recristaliza en isopropanol,
proporcionando 267,8 g (61%) de producto molido con un tamaño de
partícula <100 \mum, pureza del 99,5% y punto de fusión
161-162ºC.
| Análisis elemental: | %C | %H | %N | %F | |
| Calculado | 47,41 | 2,98 | 10,37 | 23,43 | |
| Obtenido | 47,42 | 2,77 | 10,35 | 23,57 |
IR (KBr, cm^{-1}): 3315, 1179, 3232, 1099,
1617, 1593, 1506, 1326, 1067.
^{1}H-RMN [300 MHz,
CDCl_{3}, 25ºC, \delta (ppm)]: 3,0 (dd, J=6,3 y 11,4 Hz, 1H);
3,80 (dd, J=11,4 y 12,6 Hz, 1H); 4,79 (s ancho, 2H); 5,70 (dd, J=6,3
y 12,6 Hz, 1H); 6,8-6,95 (m, 2H);
7,01-7,09 (m, 3H); 7,74 (d, J=8,7 Hz, 2H).
^{1}H-RMN [300 MHz,
DMSO-d_{6}, 25ºC, \delta (ppm)]: 3,13 (dd,
J=18,5 Hz, 1H); 3,89 (t, J=16 Hz, 1H); 5,96 (dd, J=13, 6 Hz, 1H);
7,03-7,16 (m, 5H); 7,33 (m, 2H); 7,64 (d, J=9 Hz,
2H).
^{13}C-RMN [75 MHz,
CDCl_{3}, 25ºC, \delta (ppm)]: 40,2, 57,9, 104,9 (t, J=25 Hz),
112,4 (dd, J=4, 22Hz), 113,5, 120,4 (c, J=269 Hz), 122,1 (d, J=17
Hz), 128, 128,2, 133,5, 139,5 (c, J=38 Hz), 145,8, 159,6 (dd, J=12,
245 Hz), 163 (dd, J=12, 248 Hz).
^{13}C RMN [75 MHz,
DMSO-d_{6} 25ºC \delta (ppm)]: 39,7, 58,8, 105,1
(t, J^{C-F}=26 Hz), 112,1 (dd,
J^{C-F}=22, 3 Hz), 113,3, 120,9 (c,
J^{C-F}=268 Hz), 123,1 (dd,
J^{C-F}=14, 4 Hz), 127,4, 130,0 (dd,
J^{C-F}=10, 5 Hz), 135,9, 139,0 (c,
J^{C-F}=37 Hz), 144,6, 160,0 (dd,
J^{C-F}=247, 13 Hz), 162,3 (dd,
J^{C-F}=246, 13 Hz).
EM [IE, -70 eV, m/z (%)]: 405 (M^{+}, 100),
386 (4), 341 (7), 292 (14), 156 (26), 139 (16).
y
La mezcla racémica
(\pm)-1-(4-aminosulfonilfenil)-5-(2,4-difluorofenil)-4,5-dihidro-3-trifluorometil-1H-pirazol
se resuelve en sus enantiómeros mediante cromatografía líquida de
alta resolución utilizando una columna CHIRALPAK AS de 10 \mum de
tamaño de partícula y dimensiones de 25 x 2 cm (Daicel), fase móvil
0,1% de dietilamina en metano) y caudal de 8 ml/min. Con un tiempo
de retención de 7,4 minutos, se obtiene
(+)-1-(4-aminosulfonilfenil)-5-(2,4-difluorofenil)-4,5-dihidro-3-trifluorometil-1H-pirazol
en forma de un sólido blanco de p.f.: 173-174ºC;
pureza enantiométrica 99,9%; [\alpha]_{D}=+183,9 (c=1
CH_{3}OH). Con un tiempo de retención de 9,2 minutos, se obtiene
(-)-1-(4-aminosulfonilfenil)-5-(2,4-difluorofenil)-4,5-dihidro-3-trifluorometil-1H-pirazol
en forma de un sólido blanco de p.f.: 173-174ºC;
pureza enantiométrica >99,9%; [\alpha]_{D}=-189,4
(c=1 CH_{3}OH).
\vskip1.000000\baselineskip
\global\parskip0.990000\baselineskip
\newpage
\hskip0.3cm\*= fuera del alcance de las reivindicaciones.
\vskip1.000000\baselineskip
En terapia humana, la dosis de administración de
los compuestos de la presente invención depende de la gravedad de
la afección a tratar. Normalmente, se encontrará entre 10 y 500
mg/día. Los compuestos de la invención se pueden administrar como
principio activo único, o junto con otro producto para obtener una
sinergia. Los compuestos de la invención, con una formulación
farmacéutica adecuada, pueden administrarse por vía oral,
transdérmica, parenteral, subcutánea, intranasal, intramuscular o
intravenosa. Se describen composiciones farmacéuticas que contienen
los compuestos de fórmula general (I) en la solicitud de patente WO
99/62884.
Los productos de fórmula general (I) son útiles
para el tratamiento de procesos preneoplásicos o neoplásicos, de
angiogénesis, de caquexia y de procesos relacionados con el factor
de necrosis tumoral (TNF) y, en general, de procesos que puedan
beneficiarse de la inhibición de la expresión del gen responsable de
la síntesis de ciclooxigenasa-2
(COX-2). Para demostrar estas actividades, se
indican a continuación, a modo de ejemplo, algunas pruebas
farma-
cológicas.
cológicas.
Para determinar la capacidad de inhibición de la
inducción transcripcional de ciclooxigenasa-2, se ha
utilizado un sistema celular de células JURKAT transfectantes
estables con el promotor del gen COX-2 asociado al
gen de la luciferasa. Se han utilizado 3 clones independientes (C3,
C7 y F9) que difieren en su actividad luciferasa basal en el
intervalo de 4.500 a 180.000 ULR/10^{5} células, que se
incrementan en respuesta a agentes estimulantes tales como
activadores de tipo protoinflamatorio de rutas de señalización
celular como ésteres de forbol (TPA) e ionóforos (ionomicina).
Para el ensayo, se pretrataron las células
durante 1 hora con los compuestos a ensayar y a continuación se
estimularon con TPA + ionomicina durante 6 horas. A continuación,
se obtuvieron extractos celulares en los que se examinó la
actividad luciferasa y se determinó la concentración de proteína.
La inhibición de la actividad luciferasa da una indicación de la
inhibición de la inducción de COX-2.
Como ejemplo de la actividad de los compuestos
de fórmula general (I), se muestran a continuación los resultados
obtenidos con el compuesto del ejemplo 10, que muestran una clara
inhibición de la inducción de COX-2.
\newpage
| Ejemplo 10 (concentración \mug/ml) | Inhibición de la actividad luciferasa (%) | ||
| Clon C7 | Clon C9 | Clon F9 | |
| 0,5 | 20% | 40% | 32% |
| 5 | 55% | 75% | 65% |
| 50 | 85% | 85% | 95% |
| CI_{50} (\mug/ml) | 5,8 | 0,9 | 1,8 |
Se ha estudiado la actividad antitumoral de los
compuestos de fórmula general (I) determinando su efecto sobre
líneas celulares de carcinoma de colon humano (TD 20 y NC 59). Las
dos líneas celulares tienen la proteína K-Ras
silvestre. La TD20 contiene una mutación en el gen supresor p53,
mientras que la NC59 tiene la proteína p53 silvestre.
Ambas líneas celulares se cultivaron en medio
DMEM (Life Technologies) suplementado con suero bovino fetal al 10%
(Life Technologies) a 37ºC y 5% de CO_{2}.
Los ensayos de citotoxicidad se llevaron a cabo
usando el kit de XTT (Boehringer-Manheim) que mide
la capacidad celular de metabolizar una sal de tetrazoílo a
formazano.
| Concentración (\muM) | % Viabilidad de células de cáncer colorrectal \pm DE | |
| NC59 | TD20 | |
| Ejemplo 3 | ||
| 1 | 99,64 \pm 0,51 | 98,58 \pm 2,83 |
| 20 | 76,52 \pm 8,70 | 84,96 \pm 3,05 |
| 30 | 56,50 \pm 0,25 | 66,34 \pm 5,84 |
| 40 | 16,74 \pm 10,53 | 27,38 \pm 4,12 |
| 60 | 1,16 \pm 0,83 | 1,79 \pm 2,09 |
| 100 | 0 \pm 0 | 0,69 \pm 0,01 |
| CI_{50} = 29,87 | CI_{50} = 33,87 | |
| Ejemplo 10 | ||
| 1 | 92,09 \pm 9,35 | 95,03 \pm 8,87 |
| 20 | 76,14 \pm 7,17 | 90,24 \pm 5,97 |
| 40 | 15,77 \pm 9,37 | 43,13 \pm 13,77 |
| 60 | 2,59 \pm 1,54 | 5,42 \pm 4,11 |
| 80 | 1,66 \pm 1,57 | 3,22 \pm 3,46 |
| CI_{50} = 27,18 \muM | CI_{50} = 37,92 \muM |
Como ejemplo de la actividad de los compuestos
de fórmula general (I), los compuestos de los ejemplos 3 y 10
mostraron actividad citotóxica sobre ambas líneas celulares de
carcinoma de colon humano. Sus CI_{50} sobre la línea celular
NC59 fueron de 30 \muM y 27 \muM y sobre la línea TD20 fueron de
34 \muM y 38 \muM, respectivamente.
Con el objeto de profundizar en el mecanismo de
acción de estos compuestos, se estudió la capacidad de inducir
apoptosis del compuesto del ejemplo 3 (dosis 100 \muM) en la
línea celular tumoral TD20. En estas condiciones, se obtuvo un 20%
de células apoptóticas después de 24 h y un 80% después de 48 h,
mientras que en células tratadas con vehículo las células
apoptóticas no superaron un 1%. Los niveles de citotoxicidad,
medidos por XTT, fueron similares a los niveles de apoptosis, lo
que sugiere que la actividad citotóxica del ejemplo 3 se debe a su
capacidad de inducir apoptosis.
Posteriormente, se estudiaron las rutas de
transducción de señal asociadas al proceso apoptótico. Tras exponer
las células NC59 a una concentración 100 \muM del compuesto del
ejemplo 3, se estudiaron los niveles de expresión de p53, FAK y
\beta-actina y el nivel de activación de MAP
quinasas, JNK y PKB/Akt, después de 5 y 20 horas de exposición. Los
resultados demostraron la activación de rutas de transducción de
señales distintas de p53, JNK o p38, que son las rutas activadas
por los fármacos genotóxicos convencionales (p. ej.
5-FU).
Resumiendo, puede decirse que los compuestos de
los ejemplos 3 y 10 son agentes antitumorales eficaces en el
carcinoma de colon humano, lo que sugiere la posibilidad de usar
los compuestos de fórmula general (I) no sólo como productos
quimiopreventivos, sino también en el cáncer de colon establecido.
Además, su efecto antitumoral está mediado por la apoptosis y la
activación de las rutas de transducción se efectúa mediante señales
distintas de p53, JNK o p38, lo que sugiere que estos compuestos
pueden constituir una adición a los protocolos de quimioterapia
actual al poseer un mecanismo de acción citotóxica diferente.
Se ha estudiado la actividad antitumoral de los
compuestos de fórmula general (I) determinando su efecto sobre una
línea celular de carcinoma de mama (MDAMB 453). Se cultivó la línea
celular en medio DMEM (Life Technologies) suplementado con suero
bovino fetal al 10% (Life Technologies) a 37ºC y 5% de
CO_{2}.
Los ensayos de citotoxicidad se llevaron a cabo
usando el kit de XTT (Boehringer-Manheim) que mide
la capacidad celular de metabolizar una sal de tetrazoílo a
formazano.
| Concentración (\muM) | % Viabilidad de células de cáncer de mama \pm DE MDAMB 453 |
| Ejemplo 3 | |
| 1 | 94,76 \pm 8,71 |
| 20 | 31,52 \pm 9,12 |
| 40 | 12,77 \pm 4,80 |
| 60 | 5,97 \pm 5,06 |
| 80 | 2,84 \pm 1,71 |
| CI_{50}= 12,87 \muM | |
| Ejemplo 10 | |
| 1 | 97,53 \pm 3,25 |
| 20 | 42,75 \pm 9,31 |
| 40 | 33,30 \pm 7,34 |
| 60 | 8,25 \pm 6,82 |
| 80 | 5,8 \pm 4,76 |
| CI_{50}= 17,88 pM |
Como ejemplo de la actividad de los compuestos
de fórmula general (I), los compuestos de los ejemplos 3 y 10
mostraron actividad citotóxica sobre la línea celular de carcinoma
de mama, con una CI_{50} de 3 \muM (ejemplo 3), y 18 \muM
(ejemplo 10).
Resumiendo, puede decirse que los compuestos de
los ejemplos 3 y 10 son agentes antitumorales eficaces en el
carcinoma de mama, lo que sugiere la posibilidad de usar los
compuestos de fórmula general (I) no sólo como productos
quimiopreventivos, sino también en cáncer de mama establecido.
Esta actividad se ha estudiado determinando la
inhibición de la inducción de la expresión de VEGF. La expresión
incrementada del factor de crecimiento vasculoendotelial (VEGF) se
ha relacionado con la progresión tumoral y la angiogénesis. El VEGF
es un factor proangiogénico, promueve la mitogénesis, la migración
y un incremento de la permeabilidad vascular en células
endoteliales in vitro. Recientemente, se ha puesto de
manifiesto que COX-2 puede regular el proceso de
angiogénesis inducido por células de cáncer de colon, incrementando
la expresión de factores proangiogénicos por dichas células. La
inhibición de COX-2 puede bloquear este proceso,
inhibiendo la expresión de algunos de estos factores, tales como
VEGF.
A su vez, el VEGF induce también la expresión
del factor tisular (TF) en la membrana de monocitos, células
epiteliales y endotelio. Aunque la función principal del TF es
iniciar la cascada de coagulación, puede transducir señales
intracelulares que participan en la metástasis y la angiogénesis
asociadas a tumores. El TF facilita el crecimiento del tumor in
vivo al favorecer la angiogénesis. Se ha demostrado que las
células tumorales transfectadas con TF producen mayor
vascularización.
Para el estudio de la actividad antiagiogénica
de los productos de fórmula general (I), se ha estudiado la
expresión del promotor de VEGF en situación basal y estimulada
usando la línea celular Caco-2 de carcinoma de
colon humano, transfectada de forma transitoria con un vector que
contiene el promotor del gen VEGF humano. Una vez establecidas las
condiciones del ensayo, se estudió la capacidad inhibitoria de la
expresión de los genes VEGF y TF del producto en estudio midiendo
la actividad luciferasa de sus promotores.
En el ensayo se usaron 1,25 x 10^{5} células
Caco-2 transfectadas transitoriamente con los ADN
correspondientes en 500 \mul de medio DEMEM- 10% FCS en placas de
24 pocillos. Las células se pretrataron durante 1 hora con los
compuestos a ensayar, y a continuación se estimularon con TPA
durante 16 horas. Posteriormente, se obtuvieron extractos celulares
en los que se examinó su actividad luciferasa, determinando la
concentración de proteína.
A modo de ejemplo de la actividad de los
compuestos de fórmula general (I), se proporcionan a continuación
los resultados obtenidos con los compuestos de los ejemplos 3 y 10,
que muestran un claro efecto antiangiogénico, al inhibir tanto VEGF
como TF.
| Compuesto | Inhibición de la inducción de | |
| VEGF CI_{50} (\mug/ml) | TF CI_{50} (\mug/ml) | |
| Ejemplo 3 | 20 | 25 |
| Ejemplo 10 | 25 | 22 |
El factor de necrosis tumoral \alpha
(TNF\alpha) es una citocina, un potente proinflamatorio e
inmunomodulador implicado en diferentes afecciones inflamatorias
tales como artritis reumatoide, enfermedad de Crohn, esclerosis
múltiple y caquexia asociada al cáncer, así como en
inmunodeficiencia humana asociada a infecciones víricas. El
TNF-\alpha se describió por primera vez por su
capacidad de inducir necrosis hemorrágica de ciertos tumores en
animales tratados con lipopolisacáridos (LPS). También se le llamó
caquectina, al ser un mediador en circulación del síndrome de
desgaste relacionado con ciertas enfermedades parasitarias. La
caquexia, o el desgaste resultante del TNF, se relaciona con su
propiedad de aumentar la lipasa de lipoproteína, y por esta razón
agota las células adiposas. El TNF-\alpha se
produce de modo predominante por macrófagos cuando se activan por
una gran variedad de estímulos, tales como la pre-
sencia de proteínas bacterianas o micobacterianas, antígenos fúngicos, virus, complemento C5a o interferón gamma.
sencia de proteínas bacterianas o micobacterianas, antígenos fúngicos, virus, complemento C5a o interferón gamma.
El TNF-\alpha es uno de los
mediadores del shock endotóxico bacteriano Gram-, y parece ser
responsable de fiebre, acidosis metabólica, diarrea, hipertensión,
coagulación vascular diseminada y en ciertos casos incluso la
muerte. Además, el TNF-\alpha puede conducir a la
activación de neutrófilos., inducir la expresión génica de
IL-1, aumentar la expresión de antígenos MHC (de
histocompatibilidad mayor de clase I) en células endoteliales y está
implicado en la resorción de la médula ósea y en la producción de
PGE_{2} y de colagenasa de las células sinoviales y fibroblastos
humanos. Por tanto, los productos capaces de antagonizar la
actividad de este mediador pueden ser de valor clínico al combatir
sus efectos fatales (C.A. Mc Intyre et al.: "Drugs News and
Perspectives", 1992, 5 (4): 207-213;
A.J.H. Gearing et al.: Nature 1994, 370:
555-557; M.A. Pahlavani: Druqs of Today 1993,
29 (8): 525-533).
El estudio de la actividad inhibitoria de
TNF-\alpha se ha realizado según el procedimiento
descrito por P. Klemen et al. (Europ. J. Pharmacol.
1995, 281: 69-74), consistente en determinar
la producción de TNF-\alpha en la zona localizada
en la que la inflamación es aguda, usando específicamente el modelo
de la bolsa de aire inflada con zimosán en ratones. Se determinó el
TNF-\alpha presente en el exudado inflamatorio
producido en dicha bolsa como resultado de la estimulación por
zimosán. La determinación analítica del TNF-\alpha
se realizó mediante ELISA.
A modo de ejemplo de la actividad de los
compuestos de fórmula general (I), se muestran a continuación los
resultados obtenidos con el compuesto del ejemplo 10, que muestra
una considerable actividad inhibitoria del
TNF-\alpha, muy bien correlacionada con la
dosis.
| Ejemplo 10 | Modelo de bolsa de aire en ratones. |
| Dosis (mg/kg, i.p.) | % Inhibición de TNF-\alpha en exudado inflamatorio estimulado con zimosán |
| 0,039 | 12,6 \pm 2,6 |
| 0,156 | 15,7 \pm 4,9 |
| 0,625 | 46,8 \pm 12,5 |
| 2,5 | 58,8 \pm 13,6 |
| DE-50 = 1,20 mg/kg, i.p. | |
| (r = 0,957) (*) | |
| i.p. : intraperitoneal |
Claims (3)
1. Uso de un derivado de pirazolina de fórmula
general (I)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que
R_{1} representa un átomo de hidrógeno, un
grupo metilo, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, ácido
carboxílico, carboxilato de alquilo de menos de 1 a 4 átomos de
carbono, carboxamida o ciano,
R_{2} representa un átomo de hidrógeno o un
grupo metilo,
R_{3}, R_{4}, R_{7} y R_{8}, iguales o
diferentes, representan un átomo de hidrógeno, cloro, flúor, un
grupo metilo, trifluorometilo o metoxi,
R_{5} representa un átomo de hidrógeno, cloro,
flúor, un grupo metilo, trifluorometilo, metoxi, trifluorometoxi,
metilsulfonilo, aminosulfonilo o acetilaminosulfonilo,
R_{6} representa un átomo de hidrógeno, cloro,
flúor, un grupo metilo, trifluorometilo, metoxi, trifluorometoxi,
metilsulfonilo,
con la condición de que uno de los sustituyentes
R_{5} o R_{6} sea un grupo metilsulfonilo, aminosulfonilo o
acetilaminosulfonilo, y
con la condición de que cuando R_{1}
representa un grupo metilo,
R_{2} represente un átomo de hidrógeno o un
grupo metilo,
R_{3} y R_{8}, iguales o diferentes,
representen un átomo de hidrógeno, cloro, flúor, un grupo metilo o
trifluorometilo,
R_{4} represente un átomo de hidrógeno, flúor,
un grupo metilo, trifluorometilo o metoxi,
R_{5} represente un átomo de flúor, un grupo
trifluorometilo, trífluorometoxi, metilsulfonilo, aminosulfonilo o
acetilaminosulfonilo,
R_{6} represente un átomo de hidrógeno, cloro,
flúor, un grupo metilo, trifluorometilo, metoxi, trifluorometoxi,
metilsulfonilo,
con la condición de que uno de los sustituyentes
R_{5} o R_{6} sea un grupo metilsulfonilo, aminosulfonilo o
acetilaminosulfonilo, y
R_{7} represente un átomo de hidrógeno, cloro,
flúor, un grupo metilo, trifluorometilo o metoxi; o una de sus
sales fisiológicamente aceptables,
en la preparación de un medicamento para la
prevención o el tratamiento de enfermedades proliferativas
celulares, particularmente para la prevención o el tratamiento de
procesos preneoplásicos o neoplásicos, de angiogénesis tumoral, de
caquexia o de procesos relacionados con el factor de necrosis
tumoral (TNF) y, en general, de procesos que puedan beneficiarse de
la inhibición de la expresión del gen responsable de la síntesis de
ciclooxigenasa-2 (COX-2) en
mamíferos, incluido el hombre.
2. Uso según la reivindicación 1 de un compuesto
de fórmula general (I) seleccionado de entre el grupo formado
por:
[4]
4,5-dihidro-1-(4-metilfenil)-5-(4-metilsulfonilfenil)-3-trifluorometil-1H-pirazol;
[6] 4,
5-dihidro-5-fenil-1-(4-metilsulfonilfenil)-3-trifluorometil-1H-pirazol;
[7]
4,5-dihidro-5-(4-metilfenil)-1-(4-metilsulfonilfenil)-3-trifluorometil-1H-pirazol;
[9]
4,5-dihidro-5-(4-fluorofenil)-1-(4-metilsulfonilfenil)-3-trifluorometil-1H-pirazol;
[10]
4,5-dihidro-1-(4-fluorofenil)-5-(4-metilsulfonilfenil)-3-trifluorometil-1H-pirazol;
[12]
5-(2,4-diclorofenil)-4,5-dihidro-1-(4-metilsulfonifenil)-3-trifluorometil-1H-pirazol;
[17]
4,5-dihidro-5-(2-fluorofenil)-1-(4-metilsulfonilfenil)-3-trifluorometil-1H-pirazol;
[19]
4,5-dihidro-5-(3-fluorofenil)-1-(4-metilsulfonilfenil)-3-trifluorometil-1H-pirazol;
[25]
5-(3,4-difluorofenil)-4,5-dihidro-1-(4-metilsulfonilfenil)-3-trifluorometil-1H-pirazol;
[27]
4,5-dihidro-5-(4-fluorofenil)-3-metil-1-(4-metilsulfonilfenil)-1H-pirazol;
[29]
4,5-dihidro-3-metil-5-(4-metilfenil)-1-(4-metilsulfonilfenil)-1H-pirazol;
[32]
4,5-dihidro-5-fenil-1-(4-metilsulfonilfenil)-1H-pirazol;
[33]
4,5-dihidro-3-metil-1-(4-metilsulfonilfenil)-5-(4-trifluorometilfenil)-1H-pirazol;
[36] ácido
4,5-dihidro-5-(4-metilfenil)-1-(4-metilsulfonilfenil)-1H-pirazol-3-carboxílico;
[39]
4,5-dihidro-5-(4-metilfenil)-1-(4-metilsulfonilfenil)-1H-pirazol-3-carboxilato
de metilo;
[42]
4,5-dihidro-5-(4-metilfenil)-1-(4-metilsulfonilfenil)-1H-pirazol-3-carboxamida;
[43]
3-ciano-4,5-dihidro-5-(4-metilfenil)-1-(4-metilsulfonilfenil)-1H-pirazol;
[59]
1-(2,4-difluorofenil)-4,
5-dihidro-5-(4-metilsulfonilfenil)-3-trifluorometil-1H-pirazol;
[65]
1-(4-clorofenil)-4,5-dihidro-5-(4-metilsulfonilfenil)-3-trifluorometil-1H-pirazol;
[66]
4,5-dihidro-1-fenil-5-(4-metilsulfonilfenil)-3-trifluorometil-1H-pirazol;
[67]
4,5-dihidro-1-(2-fluorofenil)-5-(4-metilsulfonilfenil)-3-trifluorometil-1H-pirazol;
[68]
1-(4-cloro-2-metilfenil)-4,5-dihidro-5-(4-metilsulfonilfenil)-3-trifluorometil-1H-pirazol;
[69]
4,5-dihidro-1-(3-fluorofenil)-5-(4-metilsulfonilfenil)-3-trifluorometil-1H-pirazol;
[70]
4,5-dihidro-1-(3-metilfenil)-5-(4-metilsulfonilfenil)-3-trifluorometil-1H-pirazol;
[71] 4,
5-dihidro-1-(2,4-dimetilfenil)-5-(4-metilsulfonilfenil)-3-trifluorometil-1H-pirazol;
[72]
1-(2-clorofenil)-4,5-dihidro-5-(4-metilsulfonilfenil)-3-trifluorometil-1H-pirazol;
[73]
4,5-dihidro-1-(2-metilfenil)-5-(4-metilsulfonilfenil)-3-trifluorometil-1H-pirazol;
[74]
1-(2,4-diclorofenil)-4,5-dihidro-5-(4-metilsulfonilfenil)-3-trifluorometil-1H-pirazol;
[75]
4,5-dihidro-5-(4-metilsulfonilfenil)-3-trifluorometil-1-(2-trifluorometilfenil)-1H-pirazol;
[76]
5-(4-aminosulfonilfenil)-4,5-dihidro-1-(4-fluorofenil)-3-trifluorometil-1H-pirazol;
[77]
4,5-dihidro-1-fenil-3-metil-5-(4-metilsulfonilfenil)-1H-pirazol;
[78]
4,5-dihidro-1-(4-fluorofenil)-5-(4-metilsulfonilfenil)-1H-pirazol;
[81]
(+)-4,5-dihidro-1-(4-fluorofenil)-5-(4-metilsulfonilfenil)-3-trifluorometil-1H-pirazol;
[82] (-)-4,
5-Dihidro-1-(4-fluorofenil)-5-(4-metilsulfonilfenil)-3-trifluorometil-1H-pirazol;
[83]
(+)-1-(2,4-difluorofenil)-4,5-dihidro-5-(4-metilsulfonilfenil)-3-trifluorometil-1H-pirazol;
[84]
(-)-1-(2,4-difluorofenil)-4,5-dihidro-5-(4-metilsulfonilfenil)-3-trifluorometil-1H-pirazol;
o una de sus sales fisiológicamente
aceptables; en la preparación de un medicamento para la prevención
o el tratamiento de enfermedades proliferativas celulares,
particularmente para la prevención o el tratamiento de procesos
preneoplásicos o neoplásicos, de angiogénesis tumoral, de caquexia
y de procesos relacionados con el factor de necrosis tumoral (TNF)
y, en general, de procesos que puedan beneficiarse de la inhibición
de la expresión del gen responsable de la síntesis de
ciclooxigenasa-2 (COX-2) en
mamíferos, incluido el
hombre.
3. Uso según la reivindicación 1 de un compuesto
de fórmula general (I), o una de sus sales fisiológicamente
aceptables, junto con otro producto usado habitualmente para el
tratamiento de neoplasias, produciendo en este caso una sinergia,
en la preparación de un medicamento para la prevención o el
tratamiento de enfermedades proliferativas celulares,
particularmente para el tratamiento de procesos preneoplásicos o
neoplásicos, de angiogénesis tumoral, de caquexia y de procesos
relacionados con el factor de necrosis tumoral (TNF) y, en general,
de procesos que puedan beneficiarse de la inhibición de la
expresión del gen responsable de la síntesis de
ciclooxigenasa-2 (COX-2) en
mamíferos, incluido el hombre.
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