CN103724251A - 一种靶向stat3的小分子化合物及其制备方法和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种靶向STAT3的小分子化合物及其制备方法和应用，所述的STAT3抑制剂是具有通式I所示的化合物，其中R1为5-氯-2-羟基苯基、（E）-3-(6-溴-2-吡啶)-2-氰基或4-（2-苯基喹啉）；R2为氢、C1-C6的直链或支链烷基。该化合物能够显著抑制乳腺癌、肺癌、肝癌、宫颈癌和前列腺癌等多种肿瘤细胞的增殖和存活，抑制肿瘤细胞STAT3信号通路，从而诱导肿瘤细胞凋亡，达到治疗肿瘤疾病的效果。
Description
技术领域
本发明属于药物化学领域，涉及STAT3抑制剂，具体涉及一种靶向STAT3的小分子化合物及其制备方法和应用。
背景技术
信号转导和转录激活因子（Signal Transducers and Activators of Transcription, STATs）家族为一类分子量为79-113kDa的胞浆蛋白，广泛表达于机体不同类型的细胞和组织中，参与细胞生长、分化、凋亡等多种生理功能的调控，并与炎症、肿瘤和免疫反应病理生理功能关系密切。这类STATs家族蛋白作为双功能胞浆蛋白既具信号传导功能又有转录活化功能，可与不同的细胞因子受体结合，将胞外信号传递至细胞核内，并在核内与特异性的DNA启动子序列结合从而引发相应靶基因的转录。到目前为止，已发现的STATs成员有STAT1、STAT2、STAT3、STAT4、STAT5A、STAT5B及STAT6。
作为STATs家族重要成员之一，STAT3在促进肿瘤细胞增殖、抑制肿瘤细胞凋亡、促进侵袭转移及免疫逃逸中发挥着重要作用，因而备受研究人员关注。越来越多的研究结果显示，STAT3蛋白的激活在正常生理条件下受到严格控制，但在几乎所有的实体瘤和血液性肿瘤（如乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、恶性黑色素瘤、多发性骨髓瘤、淋巴瘤、头颈部鳞状细胞癌、脑瘤、非小细胞肺癌及各种白血病等）的细胞中均可发现该蛋白过度激活并且高水平表达。因此，STAT3信号通道作为开发抗肿瘤药物的一个新的作用靶点成为近几年研究的热点。
从1994发现STAT3到如今，已有大量关于STAT3的抑制剂及抗肿瘤活性的研究报道，其中包括多肽或类肽化合物和小分子非肽类化合物，目前只有极少数小分子非肽类化合物进入I期/II期临床试验，至今还没有批准上市的药物。其中阻碍有效的STAT3小分子抑制剂进入临床的一个主要因素是成药性差，例如多肽或类肽化合物的物理化学性质差（如水溶性差）、生物化学性质（例如抗肿瘤活性不高）不理想；小分子非肽类化合物的药代动力学性质不好、容易产生不良反应或毒副作用大；进入I期/II期临床试验的几类小分子非肽类化合物如OPB-31121具有较高的cLogP值和分子量，影响其进一步临床开发。因此，积极寻找具有高抗癌活性、低毒且成药性好的新型STAT3抑制剂对于癌症治疗有着极为重要的意义。本发明具有的突出优点包括：本发明的STAT3抑制剂是一类小分子选择性抑制剂，通过测定其对癌细胞的作用评价其活性的结果，可以得出本发明的小分子STAT3选择性抑制剂可用于相关的癌症治疗药物的开发，具有很广的用途。本发明的小分子STAT3选择性抑制剂，制备方法简单，种类多，产品纯度高，得率高，实用性强。
发明内容
本发明的目的在于提供一种靶向STAT3的小分子化合物及其制备方法和应用，该化合物能够显著抑制乳腺癌、肺癌、肝癌、宫颈癌和前列腺癌等多种肿瘤细胞的增殖和存活，抑制肿瘤细胞STAT3信号通路，从而诱导肿瘤细胞凋亡，达到治疗肿瘤疾病的效果。
为实现上述目的，本发明采用如下技术方案：
一种STAT3抑制剂是具有通式I所示的化合物 
，其中R1为5-氯-2-羟基苯基、（E）-3-(6-溴-2-吡啶)-2-氰基或4-（2-苯基喹啉）；R2为氢、C1-C6的直链或支链烷基。
一种制备如上所述的STAT3抑制剂的方法包括以下步骤：
（1）6-硝基吲哚和碘代烷基反应得到
，R1为氢、C1-C6的直链或支链烷基，再经还原反应得到
，R1为氢、C1-C6的直链或支链烷基；
（2）将
，R1为氢、C1-C6的直链或支链烷基，和酸反应得到
，
或
，R1为氢、C1-C6的直链或支链烷基；
（3）将
，R1为氢、C1-C6的直链或支链烷基，与6-溴吡啶2-甲醛在乙酸铵的催化下得到
，R1为氢、C1-C6的直链或支链烷基。
所述的STAT3抑制剂用于制备治疗乳腺癌、肺癌、肝癌、宫颈癌和前列腺癌的药物。
本发明的显著优点在于：本发明的靶向STAT3的小分子化合物能够显著抑制乳腺癌、肺癌、肝癌、宫颈癌和前列腺癌等多种肿瘤细胞的增殖和存活，抑制肿瘤细胞STAT3信号通路，从而诱导肿瘤细胞凋亡，达到治疗肿瘤疾病的效果。
具体实施方式
式I所示化合物作为STAT3抑制剂，其结构式如下：
其中R1为5-氯-2-羟基苯基、（E）-3-(6-溴-2-吡啶)-2-氰基、4-（2-苯基喹啉）；R2为氢、C1-C6的直链或支链烷基。
具体的化合物结构如下：
其中R2为氢、C1-C6的直链或支链烷基。
制备方法的具体反应式如下：
其中：NaH为氢化钠，DMF为二甲基甲酰胺，NH4Cl为氯化铵，MeOH为甲醇，5-chlorosalicylic acid 为5-氯水杨酸，HBTU为苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯；NH4OAc为醋酸铵，EtOH为乙醇。
6-硝基吲哚和不同的碘代烷基反应得到中间体2，中间体2通过还原得到6-氨基中间体3。中间体3和不同的酸反应得到式II，中间体4和IV。式III的化合物可以由中间体4与6-溴吡啶2-甲醛在乙酸铵的作用下得到。
式Ⅰ、II、III和IV所示化合物的结构及化合物对肿瘤细胞抑制活性研究。经过申请人的深入研究发现，式Ⅰ、II、III和IV所示化合物主要通过抑制STAT3信号通路，进而抑制肿瘤细胞的生长。此外，式Ⅰ、II、III和IV所示化合物处理乳腺癌细胞株MDA-MB-231后提取细胞总蛋白经SDS凝胶电泳分析，一抗二抗处理后，结果显示其能抑制STAT3酪氨酸705磷酸化，抑制下游蛋白Bcl-xl和c-Myc的表达，并激活Caspase-3，从而抑制STAT3信号通路。
由有效量的式Ⅰ、II、III和IV所示化合物和药学上可接受的辅料组成的抑制剂。所述可接受辅料可以采用本领域常规的辅料，按照常规制备方法制备即可，本发明所述可接受辅料优选自山梨醇、甘露醇、木糖醇、环糊精、蔗糖。其中，所述STAT3抑制剂优选为口服制剂，所述口服制剂优选为片剂。
式Ⅰ、II、III和IV所示化合物能够显著抑制乳腺癌、肺癌、前列腺癌和宫颈癌等多种肿瘤细胞的增殖和存活，抑制肿瘤细胞STAT3信号通路，从而诱导肿瘤细胞凋亡，达到治疗肿瘤疾病的效果。
所述STAT3抑制剂可应用于治疗肿瘤疾病，所述肿瘤疾病优选为乳腺癌、肺癌、肝癌、宫颈癌和前列腺癌。
下面结合以下实施例对本发明作进一步阐述，但这些实施例不限制本发明范围。
制备实施例：
实施例1：5-氯-2-羟基-N-(1-甲基-6-吲哚)苯甲酰胺（化合物IIa的制备）
步骤1：1-甲基-6-硝基吲哚（中间体2）：在20mL的DMF溶液中加入800mg的60%NaH，0℃下分批加入 4g的6-硝基吲哚。混合液在0℃下搅拌10分钟后滴加入1.86mL碘甲烷。混合液在室温下搅拌24小时后，缓慢加入到100mL冰水中然后加入100mL乙酸乙酯。萃取得到的有机相用饱和氯化钠洗涤后，有机相用无水硫酸钠干燥后旋干后得到4.50g中间体2。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.27 (d, 1H), 7.97 (d, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.33 (d, 1H), 6.56 (d, 1H), 3.87 (s, 3H)。
步骤2：将1g中间体2溶于20mL甲醇中，加入100mg锌粉。在0℃下加入20mL饱和氯化铵水溶液，室温搅拌过夜。真空旋转除去甲醇溶液，水相用20mL10%的碳酸氢钠溶液调pH值到中性，然后用50mL乙酸乙酯萃取，萃取得到的有机相用饱和氯化钠洗涤后，有机相用无水硫酸钠干燥后旋干后得到950mg中间体3。不需要纯化直接用于下一步反应。
步骤3：146mg中间体3溶于10mL的DMF中，加入200mg的5-氯水杨酸，加入500mg的HBTU（苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯）和0.5mL的DIPEA（二异丙基乙胺），室温搅拌24小时后，加入10mL水和30mL乙酸乙酯，萃取得到的有机相再用10mL水萃取，萃取得到的有机相用饱和氯化钠洗涤后，有机相用无水硫酸钠干燥后旋干后，粗产物过硅胶柱得到100mg最终产物IIa。1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 12.01 (s, 1H), 10.28 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.81 (d, 1H), 7.78 (d, 1H), 7.48-7.59 (m, 4H), 6.58 (d, 1H), 3.82 (s, 3H)。
实施例2：(E)-3-(6-溴吡啶-2)-2-氰基-N-(1-甲基-6-吲哚)丙烯酰胺（化合物IIIa的制备）
步骤1和步骤2与合成化合物IIa相同，步骤3的5氯水杨酸换成2-氰基乙酸。具体为146mg中间体3溶于10mLDMF中，加入100mg2-氰基乙酸，加入500mgHBTU和0.5mLDIPEA，室温搅拌24小时后，加入10mL水和30mL乙酸乙酯，萃取得到的有机相再用10mL水萃取，萃取得到的有机相用饱和氯化钠洗涤后，有机相用无水硫酸钠干燥后旋干后，粗产物过硅胶柱得到120mg中间体4。1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.83 (s, 1H), 8.26 (d, 1H), 7.95 (d, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.32 (d, 1H), 6.55(d,1H), 3.97 (s, 2H), 3.82 (s, 3H)。
步骤4：将213mg中间体4溶于5mL乙醇溶液中，加入39mg醋酸铵，加入6-溴吡啶2-甲醛，室温反应过夜，得到固体。固体过滤除去乙醇，用水和乙醇洗涤固体，干燥得到350mg最终产物IIIa。1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.97 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.96 (d, 1H), 7.91-7.93 (m, 2H), 7.85 (d, 1H), 7.34 (d, 1H), 6.55(d, 1H), 3.89 (s, 3H)。
实施例3：N-(1-甲基-6-吲哚)-2-苯基喹啉-4-甲酰胺（化合物IVa的制备）
步骤1和步骤2与合成化合物IIa相同，化合物IIa的制备中步骤3的5氯水杨酸换成2-苯基喹啉-4-乙酸。具体为146mg中间体3溶于10mLDMF中，加入300mg2-苯基喹啉-4-乙酸，加入500mgHBTU和0.5mLDIPEA，室温搅拌24小时后，加入210mL水和50mL乙酸乙酯，萃取得到的有机相再用20mL水萃取，萃取得到的有机相用饱和氯化钠洗涤后，有机相用无水硫酸钠干燥后旋干后，粗产物过硅胶柱得到220mg最终产物IVa。1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.31 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.39 (d, 2H), 8.35 (s, 1H), 8.21 (d, 2H), 7.92 (d, 1H), 7.89 (t, 1H), 7.55-7.75 (m, 6H), 6.54 (d, 1H), 3.89 (s, 3H)。
实施例4：5-氯-2-羟基-N-(1-异丙基-6-吲哚)苯甲酰胺（化合物IIb的制备）
化合物IIb的制备与化合物IIa的制备类似，将2-碘丙烷代替碘甲烷。1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 12.00 (s, 1H), 10.27 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.85 (d, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.46-7.55 (m, 4H), 6.59 (d, 1H), 4.05-4.09 (m, 3H), 1.60 (d, 6H)。
实施例5：(E)-3-(6-溴吡啶-2)-2-氰基-N-(1-异丙基-6-吲哚)丙烯酰胺（化合物IIIb的制备）化合物IIIb的制备与化合物IIIb的制备类似，将2-碘丙烷代替碘甲烷。1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.91 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.90 (d, 1H), 7.90-7.93 (m, 2H), 7.86 (d, 1H), 7.39 (d, 1H), 6.54 (d,1H), 4.04-4.09 (m, 3H), 1.61 (d, 6H)。
实施例6：N-(1-异丙基-6-吲哚)-2-苯基喹啉-4-甲酰胺（化合物IVb的制备）化合物IVb的制备与化合物IVa的制备类似，将2-碘丙烷代替碘甲烷。1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.38 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.39 (d, 2H), 8.35 (s, 1H), 8.21 (d, 2H), 7.91 (d, 1H), 7.88 (t, 1H), 7.56-7.78 (m, 6H), 6.55 (d, 1H), 4.08-4.09 (m, 3H), 1.65 (d, 6H)。
应用实施例：
实施例1：化合物对肿瘤细胞增殖和存活的抑制作用
材料：乳腺癌细胞MDA-MB-231、肺癌细胞株Α549、肝癌细胞株HepG2、宫颈癌细胞株HeLa和前列腺癌PC3细胞株。
受试药物：0、0.1 μΜ、0.5 μΜ、1.0 μΜ、5 μΜ、10 μΜ、50 μΜ的7个浓度的化合物。
化合物IIa对乳腺癌细胞MDA-MB-231增殖和存活的抑制作用：MDA-MB-231细胞培养后，分别加入化合物孵育72h，然后显微镜观察和MTS法分析结果显示MDA-MB-231细胞增殖力的下降，细胞密度显著性降低，细胞呈现凋亡表现。MTS分析结果中发现化合物IIa对MDA-MB-231细胞的存活力与显微镜观察结果一致，细胞的存活率随着IIa浓度增加（0、0.1 μΜ、0.5 μΜ、1.0 μΜ、5 μΜ、10 μΜ、50 μΜ)而呈下降趋势，在1.0 μM降至近70%。
实施例2：化合物对信号通路的影响
材料：乳腺癌细胞MDA-MB-231；
受试药物：0、0.1 μΜ、0.5 μΜ、1.0 μΜ、5 μΜ、10 μΜ、50 μΜ的7个浓度的化合物。
对STAT3信号通路的影响：IIa分别处理MDA-MB-231细胞48小时后，提取细胞总蛋白，经SDS凝胶电泳分离，免疫印迹法分析总STAT3，磷酸化的STAT3 (p-STAT3)以及下游蛋白Bcl-xl和c-Myc的表达水平，结果显示可以发现IIa剂量依赖性抑制STAT3酪氨酸705磷酸化，抑制下游蛋白Bcl-xl和c-Myc的表达，并激活Caspase-3，从而抑制STAT3信号通路。
实施例3：冻干粉针剂的制备
取IIa（100 mg）溶于乙醇（1 mL），加入β环糊精 （1g，溶于10 mL水），搅拌1小时后，真空旋转除去乙醇后，冻干得到粉针剂。
实施例4：片剂的制备
取IIa、蔗糖和环糊精按重量比1:2:2的比例，按常规方法制成片剂。
以上所述仅为本发明的较佳实施例，凡依本发明申请专利范围所做的均等变化与修饰，皆应属本发明的涵盖范围。
Claims (3)
1.一种STAT3抑制剂，其特征在于：所述的STAT3抑制剂是具有通式I所示的化合物
2.一种制备如权利要求1所述的STAT3抑制剂的方法，其特征在于：包括以下步骤：
（1）6-硝基吲哚和碘代烷基反应得到
，R1为氢、C1-C6的直链或支链烷基，再经还原反应得到
，R1为氢、C1-C6的直链或支链烷基；
（2）将
，R1为氢、C1-C6的直链或支链烷基，和酸反应得到
，
或
，R1为氢、C1-C6的直链或支链烷基；
（3）将
，R1为氢、C1-C6的直链或支链烷基，与6-溴吡啶2-甲醛在乙酸铵的催化下得到
，R1为氢、C1-C6的直链或支链烷基。
3.一种如权利要求1所述的STAT3抑制剂的应用，其特征在于：所述的STAT3抑制剂用于制备治疗乳腺癌、肺癌、肝癌、宫颈癌和前列腺癌的药物。
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Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2017141116A1 (en) * | 2016-02-19 | 2017-08-24 | Phoenix Molecular Designs | Carboxamide derivatives useful as rsk inhibitors |
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Cited By (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2017141116A1 (en) * | 2016-02-19 | 2017-08-24 | Phoenix Molecular Designs | Carboxamide derivatives useful as rsk inhibitors |
| US9771366B2 (en) | 2016-02-19 | 2017-09-26 | Phoenix Molecular Design | Substituted tetrahydropyrido[3′,2′:4,5]pyrrolo[1,2-a]pyrazine-2-carboxamides as RSK inhibitors |
| US10081632B2 (en) | 2016-02-19 | 2018-09-25 | Phoenix Molecular Designs | Substituted tetrahydropyrido[3′,2′:4,5]pyrrolo[1,2-α]pyrazine-2-carboxamides as RSK inhibitors |
| JP2019505541A (ja) * | 2016-02-19 | 2019-02-28 | フェニックス モレキュラー デザインズ | Ｒｓｋ阻害剤として有用なカルボキサミド誘導体 |
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| CN110872299A (zh) * | 2019-11-19 | 2020-03-10 | 广州中医药大学(广州中医药研究院) | 一种对苯醌并双三氮唑核心骨架衍生物及其制备方法和应用 |
| CN110872299B (zh) * | 2019-11-19 | 2022-09-30 | 广州中医药大学(广州中医药研究院) | 一种对苯醌并双三氮唑核心骨架衍生物及其制备方法和应用 |
| CN111662288A (zh) * | 2020-06-23 | 2020-09-15 | 徐州医科大学 | 一种抑制akt与stat3活性的小分子化合物及其应用 |
| CN111662288B (zh) * | 2020-06-23 | 2022-06-14 | 徐州医科大学 | 一种抑制akt与stat3活性的小分子化合物及其应用 |
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Granted publication date: 20150722 Termination date: 20180118 |
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