[go: up one dir, main page]

RU2305545C2 - Применение производных пиразолина при получении лечебного средства для предупреждения и/или лечения болезней, связанных с пролиферацией клеток - Google Patents

Применение производных пиразолина при получении лечебного средства для предупреждения и/или лечения болезней, связанных с пролиферацией клеток Download PDF

Info

Publication number
RU2305545C2
RU2305545C2 RU2003132457/15A RU2003132457A RU2305545C2 RU 2305545 C2 RU2305545 C2 RU 2305545C2 RU 2003132457/15 A RU2003132457/15 A RU 2003132457/15A RU 2003132457 A RU2003132457 A RU 2003132457A RU 2305545 C2 RU2305545 C2 RU 2305545C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
dihydro
pyrazole
trifluoromethyl
methylsulfonylphenyl
group
Prior art date
Application number
RU2003132457/15A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2003132457A (ru
Inventor
Мари Роса КУБЕРЕС-АЛТИСЕНТ (ES)
Мария Роса КУБЕРЕС-АЛТИСЕНТ
Хуана Мари БЕРРОКАЛ-РОМЕРО (ES)
Хуана Мария БЕРРОКАЛ-РОМЕРО
Мари Монтсеррат КОНТИХОЧ-ЛЛОБЕТ (ES)
Мария Монтсеррат КОНТИХОЧ-ЛЛОБЕТ
Хорди ФРИГОЛА-КОНСТАНСА (ES)
Хорди ФРИГОЛА-КОНСТАНСА
Original Assignee
Лабораторьос Дель Др.Эстев,С.А.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Лабораторьос Дель Др.Эстев,С.А. filed Critical Лабораторьос Дель Др.Эстев,С.А.
Publication of RU2003132457A publication Critical patent/RU2003132457A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2305545C2 publication Critical patent/RU2305545C2/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

Изобретение относится к медицине, конкретно к применению производных пиразолина общей формулы (I), для предупреждения или лечения болезней, предраковых или неопластических процессов, опухолевого ангиогенеза, кахексии и процессов, связанных с фактором некроза опухолей (TNF), и вообще процессов, при которых благоприятное действие может оказать ингибирование эксперессии гена, ответственного за синтез циклооксигеназы-2 (СОХ-2), у млекопитающих, включая человека. 2 з.п. ф-лы, 2 табл.

Description

Область техники, к которой относится изобретение
Настоящее изобретение относится к применению производных пиразолина общей формулы (I), а также их физиологически приемлемых солей при получении лечебного средства, полезного при лечении людей и/или в ветеринарии для предупреждения и/или лечения болезней, связанных с пролиферацией клеток, в частности для лечения предраковых или неопластических процессов, опухолевого ангиогенеза, кахексии и процессов, связанных с фактором некроза опухолей (TNF), и, вообще, любых процессов, в случае которых благоприятное действие может оказать ингибирование экспрессии гена, ответственного за синтез циклооксигеназы-2 (СОХ-2), или одних, или в сочетании с другими продуктами, причем в последнем случае получают синергию.
Уровень техники
В заявке на патент за номером WO 99/62884 авторов данного изобретения описываются соединения общей формулы (I)
Figure 00000003
и их физиологически приемлемые соли как ингибиторы фермента циклооксигеназы-2 (СОХ-2) и их применение в медицине в качестве противовоспалительных средств.
Возрастающий интерес к регуляции гена, ответственного за синтез СОХ-2, является следствием его использования не только при его противовоспалительной реакции, но также при важных патологических процессах, таких как пролиферация клеток и рак, регуляция иммунного ответа, дегенеративные болезни головного мозга и т.п., как поясняется в литературе, относящейся к данному вопросу, объем которой нарастает. Ряд наблюдений приводит к рассмотрению ингибиторов СОХ-2 как потенциальных химиопрофилактических средств при колоректальном раке (CRC). Выбор СОХ-2 в качестве мишени основан на частом повторении его сверхэкспрессии: до 90% случаев карцином и 40% аденом ободочной кишки обнаруживают высокие количества мРНК и белка СОХ-2 (Eberhart et al., Gastroenterology, 1994, 107:1183-1188; Du Bois et al., Gastroenterology, 1996, 110:1259-1262; Prescott et al., Cell, 1996, 87:783-786). Кроме того, представляется ясным, что такая сверхэкспрессия вносит вклад в опухолевый фенотип при CRC: а) сверхэкспрессия СОХ-2 связана с ингибированием апоптоза (Tsujii et al., Cell, 1995, 83:493-501); b) инактивация СОХ-2 у мышей Арс (-) ассоциируется с ингибированием роста опухоли; с) два наиболее обычных изменения генов при колоректальном раке - мутации в генах подавления опухоли Apc и мутации в ras-окогенах связаны со сверхэкспрессией СОХ-2 (Boolbol et al., Cancer Res., 1996, 56:2556-2560; Sheng H. et al., J. Biol. Chem., 1998, 273 (34):2120-2127).
В заявке на патент PCT/ES00/00245 авторов данного изобретения описывается клеточная линия, содержащая конструкцию ДНК, состоящую из всей или части промоторной последовательности для гена СОХ-2 и репортерного гена, оперативно связанных друг с другом таким образом, что промоторная последовательность для гена СОХ-2 управляет экспрессией указанного репортерного гена в реакции на подходящий раздражитель. Метод испытания включает приведение в контакт указанной клеточной линии с испытываемым соединением и определение наличия сигнала, указывающего на экспрессию активности из-за репортерного гена. Данный способ заявляется как подходящий для исследования селективных ингибиторов индукции на уровне транскрипции СОХ-2 подходящим стимулом.
Авторы данного изобретения обнаружили, что соединения общей формулы (I), a также их физиологически приемлемые соли особенно полезны для получения лечебного средства для применения при лечении людей и/или в ветеринарии для предупреждения или лечения болезней, связанных с пролиферацией клеток, в частности для лечения предраковых или неопластических процессов, ангиогенеза, кахексии и процессов, связанных с фактором некроза опухолей (TNF), и, вообще, процессов, при которых благоприятное действие может оказать ингибирование экспрессии гена, ответственного за синтез циклооксигеназы-2 (СОХ-2), или одни, или в сочетании с другими продуктами, и в таком случае имеет место синергизм.
Раскрытие изобретения и его осуществление
Настоящее изобретение относится к применению пиразолинов - производных Δ2-пиразолина, также известных как 4,5-дигидро-1Н-пиразолы, общей формулы (I)
Figure 00000003
при получении лечебного средства, применяемого при лечении людей и/или в ветеринарии для предупреждения или лечения болезней, связанных с пролиферацией клеток, в частности, для лечения предраковых или неопластических процессов, ангиогенеза, кахексии и процессов, связанных с фактором некроза опухолей (TNF), и, вообще, процессов, при которых благоприятное действие может оказать ингибирование экспрессии гена, ответственного за синтез циклооксигеназы-2 (СОХ-2), или одних, или в сочетании с другими продуктами, и в таком случае имеет место синергизм.
В формуле (I)
R1 представляет атом водорода, метильную, фторметильную, дифторметильную, трифторметильную, карбоксильную группу, алкилкарбоксилатную группу с 1-4 атомами углерода, карбоксамидную группу или цианогруппу,
R2 представляет атом водорода или метильную группу,
R3, R4, R7 и R8, одинаковые или разные, представляют атом водорода, хлора, фтора, метильную, трифторметильную группу или метоксигруппу,
R5 представляет атом водорода, хлора, фтора, метильную, трифторметильную группу, метокси, трифторметокси, метилсульфонильную, аминосульфонильную или ацетиламиносульфонильную группу,
R6 представляет атом водорода, хлора, фтора, метильную, трифторметильную группу, метокси, трифторметокси, метилсульфонильную, аминосульфонильную или ацетиламиносульфонильную группу,
при условии, что один из заместителей R5 или R6 представляет собой метилсульфонильную, аминосульфонильную или ацетиламиносульфонильную группу, и
при условии, что когда R1 представляет метильную группу,
R2 представляет атом водорода или метильную группу,
R3 и R8, одинаковые или разные, представляют атом водорода, хлора, фтора, метильную или трифторметильную группу,
R4 представляет атом водорода, фтора, метильную, трифторметильную группу или метоксигруппу,
R5 представляет атом фтора, трифторметильную группу, трифторметокси, метилсульфонильную, аминосульфонильную или ацетиламиносульфонильную группу,
R6 представляет атом водорода, хлора, фтора, метильную, трифторметильную группу, метокси, трифторметокси, метилсульфонильную, аминосульфонильную или ацетиламиносульфонильную группу,
при условии, что один из заместителей R5 или R6 представляет собой метилсульфонильную, аминосульфонильную или ацетиламиносульфонильную группу, и
R7 представляет атом водорода, хлора, фтора, метильную, трифторметильную группу или метоксигруппу.
Соединения общей формулы (I) имеют стереогенный центр и, таким образом, могут быть получены энантиомерно чистыми или в форме рацематов. Рацематы соединений общей формулы (I) можно расщепить на их оптические изомеры обычными способами, такими как хиральная разделительная хроматография, или фракционной кристаллизацией их диастереоизомерных солей, которые можно получить взаимодействием соединений (I) с энантиомерно чистыми кислотами или основаниями. Подобным образом, их также можно получить энантиоселективным синтезом с использованием энантиомерно чистых хиральных предшественников.
Настоящее изобретение также относится к физиологически приемлемым солям соединений общей формулы (I), к аддитивным солям минеральных и органических кислот и к солям, образованным с щелочными металлами.
Соединения общей формулы (I), а также их физиологически приемлемые соли ингибируют экспрессию гена, ответственного за синтез циклооксигеназы-2 (СОХ-2), как можно видеть на клеточной системе устойчивых трансфицированных клеток JURKAT с промотором гена СОХ-2, связанным с геном для люциферазы, согласно способу, описанному в заявке на патент PCT/ES00/00245 авторов данного изобретения.
Соединения общей формулы (I) можно применять, вводя терапевтически эффективную дозу млекопитающим, в том числе человеку, как средства для предупреждения или лечения предраковых или неопластических процессов, частично или полностью ингибирующие развитие, распространение или метастазирование неоплазии, а также как средства частичного или полного разрушения опухолевых клеток. Например, соединения общей формулы (I) можно применять при неоплазиях, таких как рак желудочно-кишечного тракта, рак печени, рак мочевого пузыря, рак поджелудочной железы, рак легких, рак предстательной железы, рак яичников, рак шейки матки и рак молочной железы, или для предупреждения или лечения аденоматозных полипов, включая семейный полипоз.
Соединения общей формулы (I) можно применять, вводя терапевтически эффективную дозу млекопитающим, в том числе человеку, как средства для предупреждения или лечения болезней, связанных с ангиогенезом, таких как рост опухоли и метастазирование, зависящих от ангиогенного процесса, и при других расстройствах, таких как ретинопатии и эндометриоз.
Соединения общей формулы (I) можно применять, вводя терапевтически эффективную дозу млекопитающим, в том числе человеку, как средства для предупреждения или лечения кахексии и других расстройств, в которых участвует фактор некроза опухолей α (TNF-α).
Производные общей формулы (I) можно получить согласно способам, описанным в заявке на патент WO 99/62884 авторов данного изобретения. Ниже в качестве примеров описывается получение 1-(4-аминосульфонилфенил)-5-(2,4-дифторфенил)-4,5-дигидро-3-трифторметил-1Н-пиразола (пример 3) и его энантиомеров (примеры 79 и 80). Таблицы 1 и 2 показывают семейство соединений, представляющих особый интерес, соответствующих общей формуле (I), а также их характерные физико-химические свойства.
Пример 3. Получение 1-(4-аминосульфонилфенил)-5-(2,4-дифторфенил)-4,5-дигидро-3-трифторметил-1Н-пиразола
Figure 00000004
Получение (Е)-1,1,1-трифтор-4-(2,4-дифторфенил)-3-бутен-2-она с помощью ацетимидоила
В колбу, в которой создана сухая инертная атмосфера, загружают 260 мл безводного ТГФ, охлаждают его до -78°С и добавляют 225 мл 2 М раствора LDA в ТГФ/н-гептане со скоростью, позволяющей поддерживать температуру не выше -65°С. После этого быстро добавляют по каплям раствор диэтилметилфосфоната (34,25 г, 0,225 моль) в 30 мл ТГФ, и смесь встряхивают в течение 30 минут при -78°С. Затем добавляют по каплям раствор N-фенилтрифторацетимидоилхлорида (46,7 г, 0,225 моль) в 40 мл ТГФ и смесь встряхивают в тех же условиях в течение 1 часа. Добавляют раствор 2,4-дифторбензальдегида (33,6 г, 0,236 моль) в 40 мл ТГФ, охлаждающую баню удаляют и позволяют температуре подниматься до температуры окружающей среды. Смесь встряхивают в течение ночи в указанных условиях. На следующее утро добавляют 450 мл 2 N HCl и продолжают встряхивание в течение 24 часов. ТГФ удаляют в роторном испарителе, и полученный водный раствор экстрагируют AcOEt (2×250 мл), экстракт промывают 5% раствором NaHCO3 и насыщенным раствором NaCl, сушат над сульфатом натрия, фильтруют и выпаривают растворитель в роторном испарителе. Таким образом получают 54,6 г красноватого жидкого сырого вещества, которое отверждается. Сырое вещество перегоняют при давлении 35 мбар и собирают фракцию (Е)-1,1,1-трифтор-4-(2,4-дифторфенил)-3-бутен-2-она при 107±14°С (43 г, 81%). Температура плавления 50±1°С.
ИК (KBr, см-1): 1717, 1602, 1583, 1277, 1146, 1059, 706.
1H-ЯМР (CDCl3): 6,9 (м, 2Н), 7,05 (д, J=16 Гц, 1Н), 7,6 (м, 1Н), 8,0 (д, J=16 Гц, 1H).
13С-ЯМР (CDCl3): 105,1 (т, J=26 Гц), 112,6 (дд, J=4,22 Гц), 116,4 (к, J=291 Гц), 118,2, 118,5, 131,5 (дд, J=4,11 Гц), 141,5, 162,5 (дд, J=13,193 Гц), 165,7 (дд, J=13, 190 Гц), 180 (к, J=36 Гц).
Получение (Е)-1,1,1-трифтор-4-(2,4-дифторфенил)-3-бутен-2-она методом альдольной конденсации
В колбе в 3 л ТГФ растворяют 2,4-дифторбензальдегид (250 г, 1,76 моль), ледяную уксусную кислоту (152,5 г, 2,54 моль) и пиперидин (152,5 г, 1,79 моль). Раствор охлаждают до 5-10°С и через него барботируют CF3СОСН3 (≅140 г, 1,20 моль). Охлаждающую баню убирают, позволяют температуре подняться до температуры окружающей среды и раствор встряхивают при указанной температуре в течение 2 часов. Еще раз добавляют CF3СОСН3 (≅40 г, 0,36 моль) и продолжают встряхивание в течение 2 часов. Добавляют еще ≅40 г и продолжают встряхивание еще в течение 2 часов, и так до тех пор, пока не будет добавлено все количество - примерно 415 г (3,7 моль) - CF3СОСН3. Добавляют 20% раствор хлорида алюминия (600 мл) и растворитель удаляют при пониженном давлении (50°С, 80 мбар). Добавляют 300 мл воды и смесь экстрагируют AcOEt. Органическую фазу промывают водой, 5% H2SO4 и водой и сушат над безводным сульфатом натрия. Органическую фазу фильтруют и упаривают. Полученное сырое вещество перегоняют и собирают (30 мбар) фракцию (Е)-1,1,1-трифтор-4-(2,4-дифторфенил)-3-бутен-2-она с температурой кипения 50±1°С. Показатели ИК, 1H-ЯМР и 13С-ЯМР идентичны показателям продукта, полученного с помощью ацетимидоила.
Получение 1-(4-аминосульфонилфенил)-5-(2,4-дифторфенил)-4,5-дигидро-3-трифторметил-1Н-пиразола
Раствор гидрохлорида 4-(аминосульфонил)фенилгидразина (243,8 г, 1,09 моль) и (Е)-1,1,1-трифтор-4-(2,4-дифторфенил)-3-бутен-2-она (281,4 г) в 1600 мл уксусной кислоты кипятят с обратным холодильником в течение 24 часов в атмосфере азота. Смесь охлаждают, постепенно при энергичном перемешивании выливают в смесь воды со льдом (10-12 л) и фильтруют. Остаток на фильтре промывают толуолом (500 мл) и сушат. Получают 328 г сырого продукта реакции (чистота 95,6%), который кристаллизуют из диоксана. Получают 216,7 г 1-(4-аминосульфонилфенил)-5-(2,4-дифторфенил)-4,5-дигидро-3-трифторметил-1Н-пиразола с чистотой 98,1%. Маточную жидкость снова концентрируют, и получают еще 69,3 г вещества с чистотой 97,5%. Объединенные эти две указанные фракции перекристаллизовывают из изопропанола и получают 267,8 г (61%) названного продукта с размером частиц <100 мкм, чистота 99,5%, и температурой плавления 161±2°С.
Элементный анализ: %С %Н %N %F
Вычислено 47,41 2,98 10,37 23,43
Получено 47,42 2,77 10,35 23,57
ИК (KBr, см-1): 3315, 3232, 1617, 1593, 1506, 1326, 1179, 1099, 1067.
1Н-ЯМР [300 МГц, CDCl3, 25°C, δ (м.д.)]: 3,0 (дд, J=6,3 и 11,4 Гц, 1Н); 3,80 (дд, J=11,4 и 12,6 Гц, 1H); 4,79 (ушс, 2Н); 5,70 (дд, J=6,3 и 12,6 Гц, 1Н); 6,8-6,95 (м, 2Н); 7,01-7,09 (м, 3Н); 7,74 (д, J=8,7 Гц, 2Н).
1Н-ЯМР [300 МГц, ДМСО-d6, 25°С, δ (м.д.)]: 3,13 (дд, J=18,5 Гц, 1H); 3,89 (т, J=16 Гц, 1H); 5,96 (дд, J=13,6 Гц, 1H); 7,03-7,16 (м, 5Н); 7,33 (м, 2Н); 7,64 (д, J=9 Гц, 2Н).
13С-ЯМР [75 МГц, CDCl3, 25°С, δ (м.д.)]: 40,2, 57,9, 104,9 (т, J=25 Гц), 112,4 (дд, J=4,22 Гц), 113,5, 120,4 (к, J=269 Гц), 122,1 (д, J=17 Гц), 128, 128,2, 133,5, 139,5 (к, J=38 Гц), 145,8, 159,6 (дд, J=12,245 Гц), 163 (дд, J=12,248 Гц).
13С-ЯМР [75 МГц, ДМСО-d6, 25°С, δ (м.д.)]: 39,7, 58,8, 105,1 (т, JC-F=26 Гц), 112,1 (дд, JC-F=22,3 Гц), 113,3, 120,9 (к, JC-F=268 Гц), 123,1 (дд, JC-F=14,4 Гц), 127,4, 130,0 (дд, JC-F=10,5 Гц), 135,9, 139,0 (к, JC-F=37 Гц), 144,6, 160,0 (дд, JC-F=247,13 Гц), 162,3 (дд, JC-F=246,13 Гц).
MC [EI, -70 эВ, m/z (%)]: 405 (М+, 100), 386 (4), 341 (7), 292 (14), 156 (26), 139 (16).
Получение (+)-1-(4-аминосульфонилфенил)-5-(2,4-дифторфенил)-4,5-дигидро-3-трифторметил-1H-пиразола (пример 79) и (-)-1-(4-аминосульфонилфенил)-5-(2,4-дифторфенил)-4,5-дигидро-3-трифторметил-1Н-пиразола (пример 80)
Рацемическую смесь (±)-1-(4-аминосульфонилфенил)-5-(2,4-дифторфенил)-4,5-дигидро-3-трифторметил-1Н-пиразола расщепляют на его энантиомеры методом жидкостной хроматографии высокого разрешения с использованием колонки с размерами 25×2 см и CHIRALPAK с размером частиц 10 мкм (Daicel), подвижная фаза 0,1% диэтиламина в метаноле и скорость потока 8 мл/мин. При времени удерживания 7,4 минут получают (+)-1-(4-аминосульфонилфенил)-5-(2,4-дифторфенил)-4,5-дигидро-3-трифторметил-1Н-пиразол в виде белого твердого вещества с т.пл. 173±4°С; энантиомерная чистота 99,9%; [α]D=+183,9 (с=1, СН3ОН). При времени удерживания 9,2 минут получают (-)-1-(4-аминосульфонилфенил)-5-(2,4-дифторфенил)-4,5-дигидро-3-трифторметил-1Н-пиразол в виде белого твердого вещества с т.пл. 173±4°С; энантиомерная чистота >99,9%; [α]D=-189,4 (с=1, СН3ОН).
Таблица 1
Figure 00000005
Figure 00000006
Figure 00000007
Figure 00000008
Figure 00000009
Figure 00000010
Figure 00000011
Figure 00000012
Figure 00000013
Figure 00000014
Figure 00000015
Figure 00000016
Figure 00000017
Figure 00000018
Figure 00000019
Figure 00000020
Figure 00000021
Figure 00000022
Figure 00000023
При лечении людей вводимая доза соединений настоящего изобретения зависит от тяжести состояния, от которого лечат. Как правило, она будет составлять от 10 до 500 мг/сутки. Соединения изобретения можно вводить как единственное активное начало или вместе с другим продуктом для того, чтобы получить синергическое действие. Соединения изобретения в подходящей фармакологической композиции можно вводить перорально, чрезкожно, парентерально, подкожно, интраназально, внутримышечно или внутривенно. Фармацевтические композиции, содержащие соединения общей формулы (I), описываются в заявке на патент WO 99/62884 авторов данного изобретения.
Биологическая оценка
Соединения общей формулы (I) полезны для лечения предраковых или неопластических процессов, ангиогенеза, кахексии и процессов, связанных с фактором некроза опухолей (TNF), и, вообще, процессов, в случае которых благоприятное действие может оказать ингибирование экспрессии гена, ответственного за синтез циклооксигеназы-2 (СОХ-2). Для того, чтобы показать такие активности, ниже приводятся примеры некоторых фармакологических испытаний.
Ингибирование индукции СОХ-2
Для того, чтобы определить ингибирующую способность в отношении индукции транскрипции циклооксигеназы-2, используют клеточную систему устойчивых трансфицированных клеток JURKAT с промотором гена СОХ-2, связанным с геном люциферазы. Используют три независимых клона (С3, С7 и F9), которые отличаются по своей основной люциферазной активности, колеблющейся в интервале от 4500 до 180000 УЕ/105 клеток, возрастающей в ответ на стимуляторы, такие как активаторы протовоспалительного типа путей клеточных сигналов, например сложные эфиры форбола (ТРА) и ионофоры (иономицин).
Для испытания клетки предварительно обрабатывают в течение 1 часа испытываемыми соединениями и затем стимулируют композицией ТРА + иономицин в течение 6 часов. Затем получают клеточные экстракты, в которых проверяют люциферазную активность и определяют концентрацию белка. Ингибирование люциферазной активности дает показатель ингибирования индукции СОХ-2.
Как пример активности соединений общей формулы (I), ниже приводятся результаты, полученные с соединением примера 10, которое показывает четкое ингибирование индукции СОХ-2.
Пример 10 Ингибирование активности люциферазы (%)
(концентрация, мкг/мл) клон С7 Клон С9 Клон F9
0,5 20% 40% 32%
5 55% 75% 65%
50 85% 85% 95%
IC-50 (мкг/мл) 5,8 0,9 1,8
Противоопухолевая активность в отношении карциномы ободочной кишки человека
Противоопухолевую активность соединений общей формулы (I) исследуют, определяя их действие на клеточные линии ободочной кишки человека (TD 20 и NC 59). Эти две клеточные линии содержат белок дикого типа K-Ras. TD20 содержит мугацию супрессорного гена р53, в то время как NC59 содержит дикий белок р53.
Обе клеточные линии культивируют в среде DMEM (Life Technologies) с добавлением 10% сыворотки плода коровы (Life Technologies) при 37°С и 5% CO2.
Испытания на цитотоксичность проводят с использованием набора ХТТ (Boehringer-Manheim), с помощью которого измеряют способность клеток к превращению тетразолиевой соли в формазан.
Концентрация (мкМ) Жизнеспособность, %, клеток колоректального рака ± ср.-кв. отклон.
NC59 TD20
Пример 3 1 99,64±0,51 98,58±2,83
  20 76,52±8,70 84,46±3,05
  30 56,50±0,25 66,34±5,84
  40 16,74±10,53 27,38±4,12
  60 1,16±0,83 1,79±2,09
  100 0±0 0,69±0,01
    IC-50 29,87 мкМ IC-50=33,87
Пример 10 1 92.09±9.35 95.03±8.87
  20 76.14±7.14 90.24±5.97
  40 15.77±9.37 43.13±13.77
  60 2.59±1.54 5.42±4.11
  80 1.66+1.57 3.22±3.46
    IC-50=27,18 мкМ IC-50=37,92
Как пример активности соединений общей формулы (I), соединения примеров 3 и 10 показывают цитотоксическую активность на обеих клеточных линиях карциномы ободочной кишки человека. Их IC-50 в отношении клеточной линии NC59 составляют 30 мкМ и 27 мкМ и в отношении клеточной линии TD20 - 34 мкМ и 38 мкМ, соответственно.
Для того, чтобы получить более глубокие знания о механизме действия указанных соединений, исследуют способность соединения примера 3 индуцировать апоптоз в клеточной линии TD20 (доза 100 мкМ). В указанных условиях обнаружено 20% претерпевших апоптоз клеток через 24 часа и 80% через 48 час, в то время как среди клеток, обработанных носителем, количество претерпевших апоптоз клеток не превышает 1%. Уровни цитотоксичности, измеренные с помощью ХТТ, подобны уровням апоптоза, что наводит на мысль, что цитотоксическая активность соединения примера 3 имеет место из-за его способности индуцировать апоптоз.
Затем исследуют пути сигнальной трансдукции, связанные с процессом апоптоза. После воздействия на клетки NC59 соединением примера 3 в концентрации 100 мкМ исследуют уровни экспрессии р53, FAK и β-актина и уровень активации МАР-киназ JNK и PKB/Akt после 5 и 20 часов воздействия. Результаты показывают активацию путей сигнальной трансдукции, иных, чем р53, JNK или р38, которые являются путями, активируемыми обычными генотоксичными лекарственными средствами (например, 5-FU).
В итоге, можно сказать, что соединения примеров 3 и 10 являются эффективными противоопухолевыми средствами в случае карциномы ободочной кишки, что предполагает возможность применения соединений общей формулы (I) не только в качестве химиопрофилактических средств, но и при установленном раке ободочной кишки. Кроме того, их противоопухолевое действие опосредуется апоптозом, и активация путей трансдукции осуществляется иными сигналами, чем р53, JNK или р38, что наводит на мысль, что указанные соединения могут являться дополнением к имеющимся на сегодня схемам химиотерапии, так как они имеют другой механизм цитотоксического действия.
Противоопухолевая активность в отношении карциномы молочной железы
Противоопухолевую активность соединений общей формулы (I) исследуют, определяя их действие на клеточную линию рака молочной железы (MDAMB 453). Клеточную линию культивируют в среде DMEM (Life Technologies) с добавлением 10% сыворотки плода коровы (Life Technologies) при 37°С и 5% СО2.
Испытания на цитотоксичность осуществляют с использованием набора ХТТ (Boehringer-Manheim), с помощью которого измеряют способность клеток к превращению тетразолиевой соли в формазан.
Концентрация (мкМ) Жизнеспособность, %, клеток рака молочной железы ± ср.-кв. отклон.
    MDAMB 453
Пример 3 1 94,76±8,71
  20 31,52±9,12
  40 12,77±4,80
  60 5,97±5,06
  80 2,84±1,71
    IC-50=12,87 мкМ
Пример 10 1 97,53±3,25
  20 42,75±9,31
  40 33,30±7,34
  60 8,25±6,82
  80 5,8±4,76
    IC-50=17,88 мкМ
Как пример активности соединений общей формулы (I), соединения примеров 3 и 10 показывают цитотоксическую активность в отношении клеточной линии рака молочной железы при IC-50 3 мкМ (пример 3) и 18 мкМ (пример 10).
В итоге, можно сказать, что соединения примеров 3 и 10 являются эффективными противоопухолевыми средствами в случае карциномы молочной железы, что предполагает возможность применения соединений общей формулы (I) не только в качестве химиопрофилактических средств, но и при установленном раке молочной железы.
Антиангиогенная активность
Указанную активность исследуют, определяя ингибирование индукции экспрессии VEFG. Повышенная экспрессия васкулярно-эпителиального фактора роста (VEGF) связана с развитием опухоли и ангиогенезом. VEGF является проангиогенным фактором, промотирующим митогенез, миграцию и повышенную сосудистую проницаемость in vitro эндотелиальных клеток. Недавно показано, что СОХ-2 может регулировать процесс ангиогенеза, вызванного клетками рака ободочной кишки, повышая экспрессию проангиогенных факторов указанными клетками. Ингибирование СОХ-2 может блокировать такой процесс, ингибируя экспрессию некоторых из указанных факторов, например VEGF.
В свою очередь, VEGF также индуцирует экспрессию тканевого фактора (TF) в мембранах моноцитов, эпителиальных клетках и эндотелии. Хотя основной функцией TF является инициация системы свертывания крови, он может трансдуцировать внутриклеточные сигналы, участвуя в метастазировании и ангиогенезе, связанных с опухолями. TF облегчает рост опухоли in vivo, благоприятствуя ангиогенезу. Показано, что опухолевые клетки, трансфицированные TF, продуцируют большую васкуляризацию.
Для того, чтобы исследовать антиангиогенную активность продуктов общей формулы (I), исследуют экспрессию промотора VEGF в основном состоянии и в стимулированном состоянии с использованием клеточной линии карциномы ободочной кишки человека Сасо-2, временно трансфицированной вектором, содержащим промотор f гена VEGF человека. Как только условия испытания установлены, способность исследуемого продукта ингибировать экспрессию генов VEGF и TF исследуют, измеряя люциферазную активность их промоторов.
В испытании используют 1,25×105 клеток Сасо-2, временно трансфицированных соответствующей ДНК, в 500 мкл среды DEMEM - 10% FCS, в 24-луночных планшетах. Клетки предварительно обрабатывают в течение 1 часа испытываемыми соединениями и затем стимулируют ТРА в течение 16 часов. Затем получают клеточные экстракты и проверяют их люциферазную активность, определяя концентрацию белка.
Как пример активности соединений общей формулы (I), ниже приводятся результаты, полученные для соединений примеров 3 и 10, показывающих четкое антиангиогенное действие, так как ингибируют как VEGF, так и TF.
Соединение Ингибирование индукции
  VEGF TF
  IC-50 (мкг/мл) IC-50 (мкг/мл)
Пример 3 20 25
Пример 10 25 22
Ингибирование фактора некроза опухолей α (TNF-α)
Фактор некроза опухолей α (TNF-α) представляет собой цитокин - сильный провоспалительный фактор и иммуномодулятор, вовлекаемый в различные воспалительные состояния, такие как ревматоидный артрит, болезнь Крона, рассеянный склероз и кахексия, связанная с раком, а также иммунодефицит человека, связанный с вирусными инфекциями. О TNF-α сначала писали из-за его способности индуцировать геморрагический некроз некоторых опухолей у животных, которых обрабатывали липополисахаридом (ЛПС). Его также называют кахектином, так как он является циркулирующим медиатором синдрома усталости, связанного с некоторыми паразитарными заболеваниями. Кахексия или усталость, происходящая из-за TNF, связана с его свойством повышать активность липазы липопротеина и расход адипозных клеток по этой причине. TNF-α продуцируется преимущественно макрофагами, активированными самыми разными стимулами, такими как наличие бактериальных или микобактериальных белков, грибковых антигенов, вируса, комплемента С5а или гамма-интерферона.
TNF-α является одним из медиаторов эндотоксического шока и оказывается ответственным за лихорадку, метаболический ацидоз, диарею, гипертензию, диссеминированное внутрисосудистое свертывание, и в некоторых случаях вызывает даже смерть. Кроме того, TNF-α может привести к активации нейтрофилов, индуцируя генную экспрессию IL-1, повышению экспрессии антигенов ГКС (главного комплекса гистосовместимости класса I) в эндотелиальных клетках, и вовлекается в реабсорбцию костного мозга и в продуцирование PGE2 и коллагеназы синовиальных клеток и человеческих фибробластов. Таким образом, продукты, способные противодействовать активности указанного медиатора, могут иметь клиническое значение для борьбы с его летальными действиями (С.А.McIntyre et al., Drugs News and Perspectives, 1992, 5(4):207-213; A.J.H.Gearing et al., Nature, 1994, 370:555-557; M.A.Pahlavani, Drugs of Today, 1993, 29(8):525-533).
Исследование активности ингибирования TNF-α осуществляют согласно способу, описанному Р.Klemen et al. (Europ. J. Pharmacol., 1995, 281:69-74), заключающемуся в определении продуцирования TNF-α в локализованных участках, где воспаление является острым, конкретно, с использованием зимозановой модели наполненного воздухом кармана у мышей. Определяют TNF-α, присутствующий в воспалительных эксудатах в указанном кармане в результате стимуляции зимозаном. Аналитическое определение TNF-α осуществляют методом ELISA.
Как пример активности соединений общей формулы (I), ниже приводятся результаты, полученные с соединением примера 10, которое показывает существенную активность ингибирования TNF-α, очень хорошо коррелирующую с дозой.
Пример 10 Модель воздушного кармана у мышей
Дозы (мг/кг, i.p.) Ингибирование, %, TNF-α в воспалительном экссудате, стимулированном зимозаном
0,039 12,6±2,6
0,156 15,7±4,9
0,625 46,8±12,5
2,5 58,8±13,6
DE-50=1,20 мг/кг, i.p.  
(r=0,957) (*)  
i.p.- интраперитонеально  

Claims (3)

1. Применение производного пиразолина общей формулы (I)
Figure 00000024
где R1 представляет атом водорода, метальную, фторметильную, дифторметильную, трифторметильную, карбоксильную группу, низшую алкилкарбоксилатную группу с 1-4 атомами углерода, карбоксамидную группу или цианогруппу,
R2 представляет атом водорода или метальную группу,
R3, R4, R7 и R8, одинаковые или разные, представляют атом водорода, хлора, фтора, метальную, трифторметильную группу или метоксигруппу,
R5 представляет атом водорода, хлора, фтора, метильную, трифторметильную группу, метокси, трифторметокси, метилсульфонильную, аминосульфонильную или ацетиламиносульфонильную группу,
R6 представляет атом водорода, хлора, фтора, метильную, трифторметильную группу, метокси, трифторметокси, метилсульфонильную группу,
при условии, что один из заместителей R5 или R6 представляет собой метилсульфонильную, аминосульфонильную или ацетиламиносульфонильную группу, и
при условии, что когда R1 представляет метильную группу,
R2 представляет атом водорода или метильную группу,
R3 и R8, одинаковые или разные, представляют атом водорода, хлора, фтора, метильную или трифторметильную группу,
R4 представляет атом водорода, фтора, метальную, трифторметильную группу или метоксигруппу,
R5 представляет атом фтора, трифторметильную группу, трифторметокси, метилсульфонильную, аминосульфонильную или ацетиламиносульфонильную группу,
R6 представляет атом водорода, хлора, фтора, метильную, трифторметильную группу, метокси, трифторметокси, метилсульфонильную группу,
при условии, что один из заместителей R5 или R6 представляет собой метилсульфонильную, аминосульфонильную или ацетиламиносульфонильную группу, и
R7 представляет атом водорода, хлора, фтора, метильную, трифторметильную группу или метоксигруппу,
или одной из его физиологически приемлемых солей
при получении лекарственного средства для предупреждения или лечения болезней, связанных с пролиферацией клеток, в частности для предупреждения или лечения предраковых или неопластических процессов, опухолевого ангиогенеза, кахексии и процессов, связанных с фактором некроза опухолей (TNF), и, вообще, процессов, при которых благоприятное действие может оказать ингибирование экспрессии гена, ответственного за синтез циклооксигеназы-2 (СОХ-2), у млекопитающих, включая человека.
2. Применение по п.1 соединения общей формулы (I), выбранного из группы, в которую входят
[4] 4,5-дигидро-1-(4-метилфенил)-5-(4-метилсульфонилфенил)-3-трифторметил-1Н-пиразол,
[6] 4,5-дигидро-5-фенил-1-(4-метилсульфонилфенил)-3-трифторметил-1Н-пиразол,
[7] 4,5-дигидро-5-(4-метилфенил)-1 -(4-метилсульфонилфенил)-3-трифторметил-1Н-пиразол,
[9] 4,5-дигидро-5-(4-фторфенил)-1-(4-метилсульфонилфенил)-3-трифторметил-1Н-пиразол,
[10] 4,5-дигидро-1-(4-фторфенил)-5-(4-метилсульфонилфенил)-3-трифторметил-1Н-пиразол,
[12] 5-(2,4-дихлорфенил)-4,5-дигидро-1-(4-метилсульфонилфенил)-3-трифторметил-1Н-пиразол,
[17] 4,5-дигидро-5-(2-фторфенил)-1-(4-метилсульфонилфенил)-3-трифторметил-1Н-пиразол,
[19] 4,5-дигидро-5-(3-фторфенил)-1-(4-метилсульфонилфенил)-3-трифторметил-1Н-пиразол,
[25] 5-(3,4-дифторфенил)-4,5-дигидро-1-(4-метилсульфонилфенил)-3-трифторметил-1Н-пиразол,
[27] 4,5-дигидро-5-(4-фторфенил)-3-метил-1-(4-метилсульфонилфенил)-1Н-пиразол,
[29] 4,5-дигидро-3-метил-5-(4-метилфенил)-1-(4-метилсульфонилфенил)-1Н-пиразол,
[32] 4,5-дигидро-5-фенил-1-(4-метилсульфонилфенил)-1Н-пиразол,
[33] 4,5-дигидро-3-метил-1-(4-метилсульфонилфенил)-5-(4-трифторметил-фенил)-1Н-пиразол,
[36] 4,5-дигидро-5-(4-метилфенил)-1-(4-метилсульфонилфенил)-1Н-пиразол-3-карбоновая кислота,
[39] 4,5-дигидро-5-(4-метилфенил)-1-(4-метилсульфонилфенил)-1Н-пиразол-3-метилкарбоксилат,
[42] 4,5-дигидро-5-(4-метилфенил)-1-(4-метилсульфонилфенил)-1Н-пиразол-3-карбоксамид,
[43] 3-циано-4,5-дигидро-5-(4-метилфенил)-1-(4-метилсульфонилфенил)-1H-пиразол,
[59] 1-(2,4-дифторфенил)-4,5-дигидро-5-(4-метилсульфонилфенил)-3-трифторметил-1Н-пиразол,
[65] 1-(4-хлорфенил)-4,5-дигидро-5-(4-метилсульфонилфенил)-3-трифторметил-1Н-пиразол,
[66] 4,5-дигидро-1-фенил-5-(4-метилсульфонилфенил)-3-трифторметил-1Н-пиразол,
[67] 4,5-дигидро-1-(2-фторфенил)-5-(4-метилсульфонилфенил)-3-трифторметил-1Н-пиразол,
[68] 1-(4-хлор-2-метилфенил)-4,5-дигидро-5-(4-метилсульфонилфенил)-3-трифторметил-1H-пиразол,
[69] 4,5-дигидро-1-(3-фторфенил)-5-(4-метилсульфонилфенил)-3-трифторметил-1Н-пиразол,
[70] 4,5-дигидро-1-(3-метилфенил)-5-(4-метилсульфонилфенил)-3-трифторметил-1Н-пиразол,
[71] 4,5-дигидро-1-(2,4-диметилфенил)-5-(4-метилсульфонилфенил)-3-трифторметил-1Н-пиразол,
[72] 1-(2-хлорфенил)-4,5-дигидро-5-(4-метилсульфонилфенил)-3-трифторметил-1Н-пиразол,
[73] 4,5-дигидро-1-(2-метилфенил)-5-(4-метилсульфонилфенил)-3-трифторметил-1Н-пиразол,
[74] 1-(2,4-дихлорфенил)-4,5-дигидро-5-(4-метилсульфонилфенил)-3-трифторметил-1Н-пиразол,
[75] 4,5-дигидро-5-(4-метилсульфонилфенил)-3-трифторметил-1-(2-трифторметилфенил)-1Н-пиразол,
[76] 5-(4-аминосульфонилфенил)-4,5-дигидро-1-(4-фторфенил)-3-трифторметил-1Н-пиразол,
[77] 4,5-дигидро-1-фенил-3-метил-5-(4-метилсульфонилфенил)-1Н-пиразол,
[78] 4,5-дигидро-1-(4-фторфенил)-5-(4-метилсульфонилфенил)-1Н-пиразол,
[81] (+)-4,5-дигидро-1-(4-фторфенил)-5-(4-метилсульфонилфенил)-3-трифторметил-1Н-пиразол,
[82] (-)-4,5-дигидро-1-(4-фторфенил)-5-(4-метилсульфонилфенил)-3-трифторметил-1Н-пиразол,
[83] (+)-1-(2,4-дифторфенил)-4,5-дигидро-5-(4-метилсульфонилфенил)-3-трифторметил-1Н-пиразол,
[84] (-)-1-(2,4-дифторфенил)-4,5-дигидро-5-(4-метилсульфонилфенил)-3-трифторметил-1Н-пиразол,
или одной из его физиологически приемлемых солей
при получении лекарственного средства для предупреждения или лечения болезней, связанных с пролиферацией клеток, в частности для предупреждения или лечения предраковых или неопластических процессов, опухолевого ангиогенеза, кахексии и процессов, связанных с фактором некроза опухолей (TNF), и, вообще, процессов, при которых благоприятное действие может оказать ингибирование экспрессии гена, ответственного за синтез циклооксигеназы-2 (СОХ-2), у млекопитающих, включая человека.
3. Применение по п.1 соединения общей формулы (I) или одной из его физиологически приемлемых солей вместе с другим продуктом, обычно используемым при лечении неоплазий, при получении лекарственного средства для предупреждения или лечения болезней, связанных с пролиферацией клеток, в частности для предупреждения или лечения предраковых или неопластических процессов, опухолевого ангиогенеза, кахексии и процессов, связанных с фактором некроза опухолей (TNF), и, вообще, процессов, при которых благоприятное действие может оказать ингибирование экспрессии гена, ответственного за синтез циклооксигеназы-2 (СОХ-2), у млекопитающих, включая человека.
RU2003132457/15A 2001-04-06 2002-03-21 Применение производных пиразолина при получении лечебного средства для предупреждения и/или лечения болезней, связанных с пролиферацией клеток RU2305545C2 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
ES200100818A ES2174757B1 (es) 2001-04-06 2001-04-06 Empleo de derivados de firazolinas en la elaboracion de un medicamentopara la prevencion y/o el tratamiento de enfermedades proliferativas celulares.
ESP200100818 2001-04-06

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2003132457A RU2003132457A (ru) 2005-04-10
RU2305545C2 true RU2305545C2 (ru) 2007-09-10

Family

ID=8497370

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2003132457/15A RU2305545C2 (ru) 2001-04-06 2002-03-21 Применение производных пиразолина при получении лечебного средства для предупреждения и/или лечения болезней, связанных с пролиферацией клеток

Country Status (27)

Country Link
US (1) US20040034082A1 (ru)
EP (2) EP1516621A3 (ru)
JP (1) JP4451599B2 (ru)
KR (1) KR20040025912A (ru)
CN (2) CN1698602A (ru)
AT (1) ATE326966T1 (ru)
AU (1) AU2002246152B2 (ru)
BR (1) BR0208805A (ru)
CA (1) CA2442974C (ru)
CY (1) CY1105523T1 (ru)
DE (1) DE60211681T2 (ru)
DK (1) DK1384477T3 (ru)
ES (2) ES2174757B1 (ru)
HK (1) HK1067311A1 (ru)
HU (1) HUP0400918A3 (ru)
IL (1) IL158269A0 (ru)
IS (1) IS6973A (ru)
MA (1) MA27019A1 (ru)
MX (1) MXPA03009124A (ru)
NO (1) NO20034470L (ru)
NZ (1) NZ529304A (ru)
PL (1) PL365220A1 (ru)
PT (1) PT1384477E (ru)
RU (1) RU2305545C2 (ru)
UA (1) UA75402C2 (ru)
WO (1) WO2002080909A1 (ru)
ZA (1) ZA200308626B (ru)

Families Citing this family (35)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2238923B1 (es) * 2004-02-16 2006-11-01 Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. Nuevos derivados pirazolinicos sustituidos.
JP2007522180A (ja) * 2004-02-16 2007-08-09 ラボラトリオス・デル・ドクトル・エステベ・ソシエダッド・アノニマ 癌を治療するために有用なピラゾリン誘導体
TW200533657A (en) 2004-02-17 2005-10-16 Esteve Labor Dr Substituted pyrazoline compounds, their preparation and use as medicaments
US7998996B2 (en) 2004-02-17 2011-08-16 Laboratorios Del Dr. Esteve S.A. Substituted pyrazoline compounds for reducing triglycerides in blood
EP1637522A1 (en) * 2004-09-16 2006-03-22 Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. Substituted pyrazoline compounds for reducing triglycerides in blood
EP1718619A1 (en) * 2004-02-17 2006-11-08 Laboratorios del Dr. Esteve S.A. Substituted pyrazoline compounds for reducing triglycerides in blood
EP1743892A1 (en) * 2005-07-15 2007-01-17 Laboratorios del Dr. Esteve S.A. Substituted pyrazoline compounds, their preparation and use as medicaments
ES2326725B1 (es) * 2005-07-15 2010-05-11 Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. Uso de compuestos de pirazolina sustituidos para el tratamiento de trastornos alimentarios, que incluyen la obesidad o el sindrome metabolico en pacientes con diabetes desarrollada.
WO2007009699A2 (en) * 2005-07-15 2007-01-25 Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A Use of substituted pyrazoline compounds and their derivatives for the treatment of cannabinoid system-associated diseases
EP1749526A1 (en) * 2005-07-15 2007-02-07 Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. Use of substituted pyrazoline compounds for the treatment of food disorders, including obesity or metabolic syndrome in patients with developed diabetes
EP1743642A1 (en) * 2005-07-15 2007-01-17 Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. Use of substituted pyrazoline compounds and their derivatives for the treatment of cannabinoid system-associated diseases
EP1743643A1 (en) * 2005-07-15 2007-01-17 Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. New formulations of substituted pyrazoline compounds
EP1743890A1 (en) 2005-07-15 2007-01-17 Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. 4,5-Dihydro-1H-pyrazole derivatives, their preparation and use as medicaments
EP1849784A1 (en) * 2006-04-26 2007-10-31 Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. Indoline-substituted pyrazoline compounds, their preparation and use as medicaments
ES2327379B1 (es) * 2005-07-15 2010-05-28 Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. Compuestos de pirazolina indolinsustituidos, su preparacion y su uso como medicamentos.
EP1849776A1 (en) * 2006-04-26 2007-10-31 Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. Azepane- or Azocane-substituted pyrazoline compounds, their preparation and use as medicaments
EP1749527A1 (en) * 2005-07-15 2007-02-07 Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. Use of substituted pyrazoline compounds for the treatment of the lipid parameters of the metabolic syndrome
WO2007009700A2 (en) * 2005-07-15 2007-01-25 Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. Use of substituted pyrazoline compounds for the treatment of the lipid parameters of the metabolic syndrome
EP1743636A1 (en) * 2005-07-15 2007-01-17 Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. Combination of a substituted pyrazoline compound and a drug used in food-related disorders
ES2336883B1 (es) * 2005-07-15 2011-03-22 Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. Compuestos de pirazolina sustituidos, con una estereoquimica predeterminada, para la reduccion de trigliceridos en sangre.
EP1749525A1 (en) * 2005-07-15 2007-02-07 Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. Combination of substituted pyrazolines and anti-addictive agent
WO2007009691A2 (en) * 2005-07-15 2007-01-25 Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. Combination of substituted pyrazolines and anti -addictive agent
US7897589B2 (en) 2005-07-15 2011-03-01 Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. Substituted pyrazoline compounds, their preparation and use as medicaments
WO2007009693A1 (en) * 2005-07-15 2007-01-25 Laboratorios Del Dr.Esteve, S.A Combination of a substituted pyrazoline compound and a drug used in food-related disorders
EP1743889A1 (en) * 2005-07-15 2007-01-17 Laboratorios del Dr. Esteve S.A. Sustituted pyrazoline compounds, having predetermined stereochemistry, for reducing triglycerides in blood
WO2007009706A2 (en) * 2005-07-15 2007-01-25 Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. Substituted pyrazoline compounds, having predetermined stereochemistry, for reducing triglycerides in blood
EP1743639A1 (en) * 2005-07-15 2007-01-17 Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. Use of substituted pyrazoline compounds for the treatment of coagulation related diseases
EP1743637A1 (en) * 2005-07-15 2007-01-17 Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. Use of substituted pyrazole compounds and combinations thereof for the treatment of the metabolic syndrome
WO2007009701A2 (en) * 2005-07-15 2007-01-25 Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. Use of substituted pyrazole compounds and combinations thereof for the treatment of the metabolic syndrome
WO2007009707A2 (en) * 2005-07-15 2007-01-25 Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. Use of substituted pyrazoline compounds for the treatment of coagulation related diseases
ES2326724B1 (es) * 2005-07-15 2010-05-11 Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. Nuevas formulaciones de compuestos de pirazolina sustituidos.
EP1746090A1 (en) * 2005-07-15 2007-01-24 Laboratorios del Dr. Esteve S.A. Sustituted pyrazoline compounds, having predetermined stereochemistry, for reducing triglycerides in blood
KR101457637B1 (ko) * 2012-10-24 2014-11-20 건국대학교 산학협력단 디히드로피라졸카르보티오아미드 유도체 및 그 제법 및 그 유도체를 포함하는 항암제 조성물
CN103664785A (zh) * 2013-11-04 2014-03-26 南京大学 一类新颖的二氢吡唑磺胺衍生物的合成及在抗癌药物中的应用
US20230082841A1 (en) * 2021-09-14 2023-03-16 Maverick Gold (NV) LLC Methods and systems for titling and trading alternative reserves

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5604253A (en) * 1995-05-22 1997-02-18 Merck Frosst Canada, Inc. N-benzylindol-3-yl propanoic acid derivatives as cyclooxygenase inhibitors
US5972986A (en) * 1997-10-14 1999-10-26 G.D. Searle & Co. Method of using cyclooxygenase-2 inhibitors in the treatment and prevention of neoplasia
ES2137138B1 (es) * 1998-05-29 2000-09-16 Esteve Labor Dr Derivados de pirazolinas, su preparacion y su aplicacion como medicamentos.
KR100796851B1 (ko) * 1999-06-16 2008-01-22 템플 유니버시티-오브 더 커먼웰쓰 시스템 오브 하이어 에듀케이션 사이클록시게나아제-2의 억제제로서 1-(4-설파밀아릴)-3-치환형-5-아릴-2-피라졸린

Also Published As

Publication number Publication date
US20040034082A1 (en) 2004-02-19
MA27019A1 (fr) 2004-12-20
CA2442974C (en) 2010-02-23
CN1299682C (zh) 2007-02-14
JP4451599B2 (ja) 2010-04-14
WO2002080909A1 (es) 2002-10-17
CY1105523T1 (el) 2010-07-28
BR0208805A (pt) 2004-07-13
DE60211681D1 (de) 2006-06-29
MXPA03009124A (es) 2005-04-11
CA2442974A1 (en) 2002-10-17
UA75402C2 (en) 2006-04-17
EP1516621A2 (en) 2005-03-23
CN1509171A (zh) 2004-06-30
IS6973A (is) 2003-10-03
EP1384477B1 (en) 2006-05-24
DK1384477T3 (da) 2006-08-21
JP2004525166A (ja) 2004-08-19
PT1384477E (pt) 2006-09-29
ES2264723T3 (es) 2007-01-16
ATE326966T1 (de) 2006-06-15
HK1067311A1 (en) 2005-04-08
NO20034470D0 (no) 2003-10-06
ES2174757A1 (es) 2002-11-01
CN1698602A (zh) 2005-11-23
NO20034470L (no) 2003-12-05
ZA200308626B (en) 2004-11-05
EP1384477A1 (en) 2004-01-28
DE60211681T2 (de) 2007-05-16
KR20040025912A (ko) 2004-03-26
NZ529304A (en) 2006-02-24
HUP0400918A2 (hu) 2004-07-28
PL365220A1 (en) 2004-12-27
HUP0400918A3 (en) 2004-10-28
IL158269A0 (en) 2004-05-12
EP1516621A3 (en) 2005-05-04
ES2174757B1 (es) 2003-11-01
RU2003132457A (ru) 2005-04-10
AU2002246152B2 (en) 2007-05-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2305545C2 (ru) Применение производных пиразолина при получении лечебного средства для предупреждения и/или лечения болезней, связанных с пролиферацией клеток
US6353117B1 (en) Pyrazoline derivatives, their preparation and application as medicaments
JP5583968B2 (ja) オキソ置換イミダゾ［１，２ｂ］ピリダジン、その調製方法、及び医薬としての使用
KR102598246B1 (ko) Jak 저해제로서 헤테로사이클릭 화합물, 및 이의 염 및 치료학적 용도
JP6087033B2 (ja) 変異型イソクエン酸デヒドロゲナーゼ１阻害剤としてのイソキサゾール誘導体
CN106459050A (zh) 三环化合物以及jak抑制剂
KR101971887B1 (ko) 선택적 jak3 및/또는 jak1 키나아제 억제제로서 사용되는 방향족 헤테로고리 화합물의 제조 방법 및 방향족 헤테로고리 화합물의 용도
Soliman et al. Design, synthesis, and docking studies of novel pyrazole-based scaffolds and their evaluation as VEGFR2 inhibitors in the treatment of prostate cancer
KR20240006613A (ko) cGAS 억제제로서의 C-연결된 사이클릭 치환체를 갖는 피리딘 유도체
KR20030094255A (ko) 새로운 인터류이킨-8 리셉터 안타고니스트5-시아노-1하이드로겐-인돌 유도체
WO2018096525A2 (en) Heteroaryl compounds and uses thereof
CN103079565A (zh) 通过同时阻断多个类前列腺素受体来抑制炎症
Alagumuthu et al. Pro-and Anti-Inflammatory Cytokine Expression Levels in Macrophages; An Approach to Develop Indazolpyridin-methanones as Novel Inflammation Medication
CN117337291A (zh) 作为cGAS抑制剂的具有C-连接环状取代基的吡啶衍生物
EP3152193B1 (en) Tetrahydroisoquinolinone derivatives and their use in the inhibition of the hsp70 protein
JPH0515707B2 (ru)
BRPI1106472A2 (pt) Compostos n-glicinil-n-acilidrazônicos heterocíclicos, processo de síntese, composições farmacêuticas e método de tratamento

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A The patent is invalid due to non-payment of fees

Effective date: 20080322