[go: up one dir, main page]

ES2238923B1 - Nuevos derivados pirazolinicos sustituidos. - Google Patents

Nuevos derivados pirazolinicos sustituidos.

Info

Publication number
ES2238923B1
ES2238923B1 ES200400362A ES200400362A ES2238923B1 ES 2238923 B1 ES2238923 B1 ES 2238923B1 ES 200400362 A ES200400362 A ES 200400362A ES 200400362 A ES200400362 A ES 200400362A ES 2238923 B1 ES2238923 B1 ES 2238923B1
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
cancer
formula
compound
treatment
substituted
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Fee Related
Application number
ES200400362A
Other languages
English (en)
Other versions
ES2238923A1 (es
Inventor
Maria Rosa Cuberes Altisen
Jordi Frigola Constansa
Ramon Mangues Bafalluy
Isolda Casanova Rigat
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Esteve Pharmaceuticals SA
Original Assignee
Laboratorios del Dr Esteve SA
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Laboratorios del Dr Esteve SA filed Critical Laboratorios del Dr Esteve SA
Priority to ES200400362A priority Critical patent/ES2238923B1/es
Priority to US10/804,695 priority patent/US20050182119A1/en
Priority to PCT/EP2005/001656 priority patent/WO2005077910A1/en
Priority to BRPI0507718-4A priority patent/BRPI0507718A/pt
Priority to CNA2005800111361A priority patent/CN1942446A/zh
Priority to CA002556478A priority patent/CA2556478A1/en
Priority to AU2005212833A priority patent/AU2005212833A1/en
Priority to EP05707483A priority patent/EP1718618A1/en
Priority to JP2006552580A priority patent/JP2007522180A/ja
Priority to KR1020067018161A priority patent/KR20070044799A/ko
Priority to RU2006133150/04A priority patent/RU2006133150A/ru
Publication of ES2238923A1 publication Critical patent/ES2238923A1/es
Priority to IL177455A priority patent/IL177455A0/en
Priority to US11/504,584 priority patent/US20070066651A1/en
Priority to NO20064185A priority patent/NO20064185L/no
Application granted granted Critical
Publication of ES2238923B1 publication Critical patent/ES2238923B1/es
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Fee Related legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

Nuevos derivados pirazolínicos sustituidos. La presente invención se refiere a nuevos compuestos pirazolínicos sustituidos, a composiciones farmacéuticas que contienen dichos compuestos y al uso de estos compuestos para el tratamiento del cáncer, particularmente para el tratamiento de cáncer cerebral, cáncer de huesos, cáncer de labios, cáncer de boca, cáncer de esófago, cáncer de estómago, cáncer de hígado, cáncer de vejiga, cáncer de páncreas, cáncer de ovarios, cáncer de cuello uterino, cáncer de pulmón, cáncer de mama, cáncer de piel, especialmente para el tratamiento de cáncer de colon y/o cáncer de intestino y/o cáncer de próstata.

Description

Nuevos derivados pirazolínicos sustituidos.
La presente invención se refiere a nuevos compuestos pirazolínicos sustituidos, a composiciones farmacéuticas que contienen dichos compuestos y al uso de estos compuestos para el tratamiento del cáncer, particularmente para el tratamiento del cáncer cerebral, cáncer de huesos, cáncer de labios, cáncer de boca, cáncer de esófago, cáncer de estómago, cáncer de hígado, cáncer de vejiga, cáncer de páncreas, cáncer de ovarios, cáncer de cuello uterino, cáncer de pulmón, cáncer de mama, cáncer de piel, especialmente para el tratamiento de cáncer de colon y/o cáncer de intestino y/o cáncer de próstata.
WO 00/76503 describe 1-(4-aminosulfonilaril)-3-sustituidos 5-aril-4,5-dihidro-pirazoles como inhibidores de la cyclooxygenasa-2, para el tratamiento de trastornos inflamatorios o de tipo inflamatorio así como inhibidores de transformaciones neoplásicas celulares y crecimiento de tumores metastásicos.
El cáncer sigue siendo uno de las enfermedades más aterradoras del planeta. El hallazgo de métodos de tratamiento eficaces y de medicamentos para su terapia es objeto de constante investigación y tendrá gran influencia sobre la esperanza de vida y el bienestar del ser humano.
Por consiguiente, un objetivo de la presente invención es proporcionar nuevos compuestos que exhiban una mejor actividad en el tratamiento del cáncer.
Sorprendentemente, se ha hallado que compuestos pirazolínicos sustituidos de fórmula I y fórmula I' muestran actividad antineoplásica en el tratamiento del cáncer, especialmente del cáncer de colon y/o próstata, aunque estos compuestos no inhiben la cyclooxygenasa-1 y/o cyclooxygenasa-2.
Por consiguiente. un aspecto de la presente invención fue proporcionar compuestos de fórmula I y de fórmula I'
1
en la cual
R^{1} y R^{2} es un grupo metilo,
R^{3} y R^{4}, idénticos o diferentes, es un grupo alquilo C_{1-6}, de los cuales al menos uno está sustituido por al menos un átomo de halógeno,
y sus diasterómeros y/o enantiómeros o mezclas correspondientes, incluyendo sus racematos y las sales farmacéuticamente aceptables correspondientes.
Se prefiere un compuesto de acuerdo con la fórmula I' en la cual R^{3} y R^{4}, idénticos o diferentes, es un grupo alquilo C_{1-3}, de los cuales al menos uno está sustituido por al menos un átomo de halógeno, y sus diasterómeros y/o enantiómeros o mezclas correspondientes, incluyendo sus racematos y las sales farmacéuticamente aceptables correspondientes.
También se prefiere un compuesto de acuerdo con la fórmula I' en la cual R^{3} y R^{4} son un grupo metilo. de los cuales al menos uno está sustituido por al menos un átomo de halógeno, y sus diasterómeros y/o enantiómeros o mezclas correspondientes, incluyendo sus racematos y las sales farmacéuticamente aceptables correspondientes.
Se prefiere además un compuesto de acuerdo con la fórmula I' en la cual R^{3} y R^{4} es un grupo metilo, de los cuales al menos uno está sustituido por al menos un átomo de flúor y/o cloro y sus diasterómeros y/o enantiómeros o mezclas correspondientes, incluyendo sus racematos y las sales farmacéuticamente aceptables correspondientes.
Más preferible aún es un compuesto de acuerdo con la fórmula I' en la cual R^{3} y R^{4} es un grupo metilo y está sustituido por al menos un átomo de flúor y/o cloro, y sus diasterómeros y/o enantiómeros o mezclas correspondientes, incluyendo sus racematos y las sales farmacéuticamente aceptables correspondientes.
También se prefiere un compuesto de acuerdo con la fórmula I' en la cual R^{3} y R^{4} es un grupo CF_{3}, y sus diasterómeros y/o enantiómeros o mezclas correspondientes, incluyendo sus racematos y las sales farmacéuticamente aceptables correspondientes.
Los más preferidos son, de acuerdo con la fórmula I, 1-(4-aminosulfonilfenil)-3-trifluorometil-5-(2,5-dimetilfenil)-4,5-dihidro-pirazol, y de acuerdo con la fórmula I', 1-(4-aminosulfonilfenil)-3-trifluorometil-5-[3,5-di-(trifluorometil)-fenil]-4,5-dihidro-pirazol, los diasterómeros y/o enantiómeros o mezclas correspondientes, incluyendo sus racematos y las sales farmacéuticamente aceptables correspondientes.
El compuesto de la invención de fórmula I puede prepararse mediante una vía general de acuerdo con el siguiente esquema de reacción:
2
en el cual R^{1} y R^{2} tienen la significación indicada anteriormente.
El compuesto de la invención de fórmula I se obtiene por reacción de un compuesto de fórmula II
\vskip1.000000\baselineskip
3 
\vskip1.000000\baselineskip
en la cual R^{1} y R^{2} tienen las significaciones indicadas anteriormente, con el compuesto de fórmula III
\vskip1.000000\baselineskip
4 
\vskip1.000000\baselineskip
La reacción se realiza preferiblemente en un disolvente orgánico como un alcohol, metano) o etanol, o un éter, dioxano o tetrahidrofurano. La reacción tiene lugar preferiblemente en medio ácido. Se prefiere la adición de un ácido orgánico como el ácido acético o un ácido mineral como el ácido clorhídrico. La reacción también puede tener lugar en medio básico. Se prefiere la adición de una base como piperidina, piperazina, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, metóxido de sodio, o etóxido de sodio. La temperatura de reacción puede variar desde temperatura ambiente hasta la temperatura de reflujo del disolvente orgánico y el tiempo de reacción puede durar de horas a días.
Los compuestos de fórmula I' de acuerdo con la invención pueden prepararse mediante una vía general de acuerdo con el siguiente esquema:
5 
\vskip1.000000\baselineskip
en el cual R^{3} y R^{4} tienen la significación indicada anteriormente.
Un compuesto de la invención de fórmula general I' puede obtenerse haciendo reaccionar un compuesto de fórmula general II'
6
en la cual R^{3} y R^{4} tienen las significaciones indicadas anteriormente, con el compuesto de fórmula III.
La reacción puede realizarse en un disolvente orgánico como un alcohol, por ej. metanol o etanol, o un éter, por ej. dioxano o tetrahidrofurano. La reacción puede tener lugar en medio ácido. Se prefiere la adición de un ácido orgánico como el ácido acético o un ácido mineral como el ácido clorhídrico. La reacción también puede tener lugar en medio básico. Por consiguiente, se prefiere la adición de una base como piperidina, piperazina, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, metóxido de sodio o etóxido de sodio. La temperatura de reacción puede variar desde la temperatura ambiente hasta la temperatura de reflujo del disolvente orgánico y el tiempo de reacción puede durar de horas a días.
El compuesto de fórmula II. un intermedio de la vía de síntesis para obtener el compuesto de la invención de fórmula I, puede prepararse a través de una vía bien conocida, haciendo reaccionar un benzaldehído sustituido de acuerdo con la fórmula IV
\vskip1.000000\baselineskip
7 
\vskip1.000000\baselineskip
en la cual R^{1} y R^{2} tienen las significaciones indicadas anteriormente, o bien con N-fenil-1-cloro-trifluoracetimida en presencia de un dialquilfosfonato, como dietilmetilfosfonato, y una base fuerte, preferiblemente una base orgánica como LDA, o bien mediante reacción de Wittig con mono-, di- o trifluoracetilmetilentrifenilfosforano y una base como carbonato de sodio o carbonato de potasio. La reacción puede realizarse en un disolvente como diclorometano, cloroformo, o un éter como tetrahidrofurano, éter etílico, dimetoxietano o dioxano. Las temperaturas de reacción pueden variar de -70ºC a la temperatura de reflujo del disolvente orgánico. El tiempo de reacción puede variar de minutos a varias horas.
El compuesto de fórmula II también puede prepararse vía condensación aldólica de un aldehído de fórmula general IV, en la cual R^{1} y R^{2} tienen las significaciones indicadas anteriormente, y 1,1,1-trifluoracetona. La reacción puede realizarse en presencia de una base inorgánica, por ej. un hidróxido de un metal alcalino como hidróxido de litio, sodio o potasio, o una base orgánica como piperidina en un disolvente orgánico como tetrahidrofurano, dimetoxietano, dimetilsulfóxido, dimetilformamida, metanol, etanol, opcionalmente en presencia de agua. La temperatura de la reacción de condensación puede variar desde -20ºC hasta temperatura ambiente y el tiempo de reacción puede variar de horas a días.
El compuesto de fórmula II' puede prepararse mediante una vía general haciendo reaccionar un benzaldehído sustituido de acuerdo con la fórmula IV'
8 
\vskip1.000000\baselineskip
en la cual R^{3} y R^{4} tienen las significaciones indicadas anteriormente, o bien con N-fenil-1-cloro-trifluoracetimida en presencia de un dialquilfosfonato, como dietilmetilfosfonato, y una base fuerte, preferiblemente una base orgánica como LDA, o bien mediante reacción de Wittig con mono-, di- o trifluoracetilmetilentrifenilfosforano y una base como carbonato de sodio o carbonato de potasio. La reacción puede realizarse en un disolvente orgánico como diclorometano, cloroformo, o un éter como tetrahidrofurano, éter etílico, dimetoxietano o dioxano. Las temperaturas de reacción pueden variar de -70ºC a la temperatura de reflujo del disolvente orgánico. El tiempo de reacción puede variar de minutos a varias horas.
El compuesto de fórmula II' también puede prepararse vía condensación aldólica de un aldehído de fórmula general IV', en la cual R^{3} y R^{4} tienen las significaciones indicadas anteriormente, y 1,1,1-trifluoracetona. La reacción puede realizarse en presencia de una base inorgánica, por ej. un hidróxido de un metal alcalino como hidróxido de litio, sodio o potasio, o una base orgánica como piperidina en un disolvente como tetrahidrofurano, dimetoxietano, dimetilsulfóxido, dimetilformamida, metanol, etanol, opcionalmente en presencia de agua. La temperatura de la reacción de condensación puede variar de -20ºC a temperatura ambiente y el tiempo de reacción varía de horas a días.
Los compuestos de fórmula I y I' objeto de la presente invención, pueden aislarse en forma de sus bases o en forma de cualquiera de sus sales farmacéuticamente aceptables.
La presente invención también se refiere al uso de al menos un compuesto pirazolínico sustituido de fórmula general I y/o fórmula I' para la fabricación de un medicamento para el tratamiento del cáncer, particularmente para el tratamiento de cáncer cerebral, cáncer de huesos, cáncer de labios, cáncer de boca, cáncer de esófago, cáncer de estómago, cáncer de hígado, cáncer de vejiga, cáncer de páncreas, cáncer de ovarios, cáncer de cuello uterino, cáncer de pulmón, cáncer de mama, cáncer de piel, cáncer de próstata, cáncer de colon y/o cáncer de intestino, especialmente para el tratamiento de cáncer de colon, cáncer de próstata y/o cáncer de intestino.
La presente invención también se refiere a una composición farmacéutica que comprenda al menos un compuesto de fórmula general I y/o fórmula I' para administración a humanos o animales, preferiblemente humanos incluyendo recién nacidos, niños y adultos. La composición de la presente invención puede elaborarse mediante procedimientos convencionales conocidos por los especialistas en la técnica. La composición del medicamento puede variar según la vía de administración mediante la adición de aditivos o excipientes conocidos.
El medicamento de la presente invención puede, por ejemplo, administrarse parenteralmente en combinación con excipientes líquidos inyectables convencionales, como agua o alcoholes adecuados. En estas composiciones inyectables pueden incluirse excipientes farmacéuticos convencionales para inyección, como estabilizantes, solubilizantes y tampones. Estos medicamentos se inyectan preferiblemente por vía intramuscular, intraperitoneal o intrave-
nosa.
Las preparaciones farmacéuticas según la presente invención también pueden formularse en preparaciones para administración oral que contengan uno o más excipientes fisiológicamente compatibles, en forma sólida o líquida. Estas composiciones pueden contener ingredientes convencionales como aglutinantes, cargas, lubricantes y humectantes aceptables. Las composiciones pueden adoptar cualquier forma conveniente. como comprimidos, pellets, cápsulas, pastillas, soluciones acuosas u oleosas. suspensiones. emulsiones o polvo seco para reconstitución con agua u otro medio líquido adecuado antes de su uso, para liberación inmediata o controlada. Las composiciones de la presente invención también pueden formularse en multipartículas.
Los líquidos para administración oral también pueden contener ciertos aditivos como edulcorantes, aromatizantes, conservantes y emulsionantes. También pueden formularse composiciones líquidas no acuosas para administración oral, que contengan aceites comestibles. Estas composiciones líquidas pueden encapsularse convenientemente, por ejemplo, en cápsulas de gelatina para dosificación unitaria.
Las composiciones farmacéuticas de la presente invención también pueden administrarse tópicamente o mediante supositorio.
La dosificación diaria en humanos y animales puede variar según factores basados en las respectivas especies u otros factores como edad, sexo, peso, grado de enfermedad, etc. La dosificación diaria en humanos puede hallarse preferiblemente en el rango de 1 a 2000, preferiblemente 1 a 1500, más preferiblemente aún de 1 a 1000 miligramos de principio activo a administrar en una o varias tomas al día.
Ejemplos
Los compuestos de los ejemplos se hallan resumidos en la tabla 1; en la tabla 2 se resumen sus datos físicos y espectroscópicos.
Ejemplo 1 Preparación de 4-[5-(2,5-dimetil-fenil)-3-trifluorometil-4,5-dihidropirazol-1-il]-bencensulfonamida
Etapa 1
Preparación de (E)-4-(2,5-dimetil-fenil)-1,1,1-trifluoro-but-3-en-2-ona 
\vskip1.000000\baselineskip
9 
\vskip1.000000\baselineskip
En un matraz de fondo redondo, se mezclan 5 g (37 mmol) de 2,5-dimetilbenzaldehído, 3 ml (53 mmol) de ácido acético glacial y 3,6 ml (37,3 mmol) de piperidina con 70 ml de THF. La solución se enfría a 5-10ºC y 4,7 g (41,4 mmol) de CF_{3}COCH_{3} se introducen por burbujeo en la solución. La mezcla de reacción se deja calentar a temperatura ambiente con agitación durante 2 horas. A continuación, se añade otra porción de 2,1 g (19 mmol) de CF_{3}COCH_{3} y se agita durante 2 horas. Finalmente, se añade una tercera porción de 2 g de CF_{3}COCH_{3} y se agita durante 2 horas. A continuación, se añaden 13 ml de una solución de cloruro de amonio al 20% y se eliminan los disolventes bajo presión reducida. Se añade agua y se extrae la mezcla con diclorometano. La fase orgánica se lava con agua, H_{2}SO_{4} al 5%, agua y se seca con sulfato de sodio anhidro. Se filtra la mezcla y se elimina el solvente. Se obtienen 8,5 g de crudo, que se purifica por cromatografía en columna sobre gel de sílice, y se eluye con éter de petróleo. Se obtienen 2,1 g de 4-(2,5-dimetilfenil)-1,1,1-trifluoro-3-buten-2-ona en forma de aceite.
IR (film, cm^{-1}): 1718, 1595,7, 1200,7, 1145,8, 1058,4
^{1}H-NMR (CDCl_{3}, \delta): 2,36 (s, 3H), 2,45 (s, 3H), 6,94 (d, J=15,8 Hz, 1H), 7,15 (m,2H),7,49 (s, 1H), 8.28 (d, J=15,8 Hz, 1H).
\newpage
Etapa 2
Preparación de 4-[5-(2,5-dimetil-fenil)-3-trifluorometil-4,5-dihidro-pirazol-1-il]-bencensulfonamida
10
En un matraz de fondo redondo de 100 ml con atmósfera inerte, se mezclan 1,47 g (6,48 mmol) de (E)-4-(2,5-dimetilfenil)-1,1,1-trifluoro-3-buten-2-ona, 1,49 g (7,13 mmol) de clorhidrato de 4-aminosulfonilfenilhidrazina y 0,77 ml de piperidina en 40 ml de etanol absoluto, calentando a reflujo con agitación durante 20 horas. Se elimina el solvente bajo presión reducida, se añade agua al residuo, se agita el matraz durante algunos minutos y se filtra la mezcla para obtener el sólido. Se obtienen 2,6 g de material crudo sólido, que se recristaliza de etanol para obtener 1,75 g de 1-(4-aminosulfonil)-4,5-dihidro-5-(2,5-dimetilfenil)-3-trifluorometil-1H-pirazol con punto de fusión de 200-202ºC.
IR (KBr, cm^{-1}): 3385,5, 3274,7, 1594,3, 1327,8, 1149,1
^{1}H-NMR (d_{6}-DMSO, \delta): 2,1 (s, 3H), 2,3 (s, 3H), 2,84 (dd, J=6,8 y 12,8 Hz, 1H), 3,9 (dd, 12,8 y 13,2 Hz, 1 H ), 5,8 (dd, J=6,8 y 13,2 Hz, 1H), 6,7 (s, 1H), 6,9 (m, 3H), 7,1 (m, 1H), 7,6 (d, J=8,9 Hz)
Ejemplo 2 Preparación de 4-[5-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-3-trifluorometil-4,5-dihidropirazol-1-il]-bencensulfonamida
Etapa 1
Preparación de (E)-4-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-1,1,1-trifluoro-but-3-en-2-ona 
\vskip1.000000\baselineskip
11 
\vskip1.000000\baselineskip
En un matraz de fondo redondo se enfrían 20 ml de THF anhidro a -70ºC en atmósfera inerte. Se añaden 8 ml (16 mmol) de solución de 2M LDA en THF/hexano y 1,17 ml (8 mmol) de dietilmetilfosfonato disuelto en 5 ml de THF y se agita durante 30 minutos. Se añaden, gota a gota, 1,66 g (8 mmol) de N-fenil-1-cloro-trifluoro-acefimida (preparada de acuerdo con Tamura, K.; Mizukami, H. et al.; J. Org. Chem., 1993, 58, 32-35) y se continúa la agitación durante una hora. Se añaden 1,93 g (8 mmol) de 3,5-bistrifluorometilbenzaldehído, se deja que la mezcla de reacción alcance la temperatura ambiente y se agita durante 16 horas. Se añaden 20 ml de 2N HCl y se prosigue la agitación durante 4 horas. Se elimina el THF por evaporación rotativa y se extrae el residuo con éter etílico (3 x 30 ml), lavándose las fases orgánicas combinadas con una solución de bicarbonato de sodio (5%) y con una solución saturada de cloruro de sodio (pH \sim 6). Tras secar con sulfato de sodio anhidro y evaporación del disolvente, se obtienen 2,66 g de crudo, un producto oleoso que solidifica inmediatamente y se utiliza sin purificación adicional en el siguiente paso.
IR (KBr, cm^{-1}): 1731, 1614, 1382, 1280, 1135, 1056
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, \delta): 7,1 (d, J=16Hz, 1H); 7,9 (m, 4H).
Etapa 2
Preparación de 4-[5-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-3-trifluorometil-4,5-dihidro-pirazol-1-il]-bencensulfonamida 
\vskip1.000000\baselineskip
12 
\vskip1.000000\baselineskip
En un matraz de fondo redondo, se disuelven 0,336 g (1 mmol) de (E)-4-(3,5-bis-trifluorometilfenil)-1,1,1-trifluoro-3-buten-2-ona, 0,25 g (1,1 mmol) de clorhidrato de 4-(aminosulfonil)fenilhidrazina y 0,12 ml (1,2 mmol) de piperidina en 10 ml de etanol bajo atmósfera de gas inerte. La mezcla se somete a reflujo durante 12 horas. Una vez eliminado el disolvente por evaporación rotativa, se añade agua al residuo y se recoge el sólido por filtración y se lava con agua. El crudo sólido se recristaliza de una mezcla de etanol/agua. Se obtienen 0,37 g (rendimiento 73%) de 4-[5-(3,5-bis-trifluorometilfenil)-3-trifluorometil-4,5-dihidro-pirazol-1-il]-bencensulfonamida como sólido de color blanco. p.f. 195-197ºC.
IR (KBr, cm^{-1}): 3362, 3264, 1597, 1509, 1334, 1279, 1136, 903.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, \delta): 1,8 (bs, 2H), 3,0 (dd, J=7,1 y 17,8 Hz, 1H), 3,8 (dd, J=12,9 y 17,8 Hz, 1H), 5,5 (dd, J=7,1 y 12,7 Hz, 1H), 6,95 (d, J=8,8 Hz, 2H), 7,65 (s, 2H), 7,7 (d, J=8,8 Hz, 2H), 7,8 (s, 1H).
TABLA 1
Ejemplo R_{1} R_{2} R_{3} R_{4}
1 CH_{3} CH_{3} - -
2 - - CF_{3} CF_{3}
TABLA 2
13
Nombre de los compuestos
\bullet
4-[5-(2,5-dimetil-fenil)-3-trifluorometil-4,5-dihidro-pirazol-1-il]-bencensulfonamida
\bullet
4-[5-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-3-trifluorometil-4,5-dihidro-pirazol-1-il]-bencensulfonamida
Evaluación biológica Actividad antineoplásica
La actividad antineoplásica de los compuestos de la presente invención se evaluó midiendo la capacidad metabólica celular (viabilidad), mediante el kit XTT y siguiendo las recomendaciones del fabricante (Roche Diagnostics). Los ensayos se llevaron a cabo como mínimo cinco veces, con controles que contenían células no expuestas, células con vehículo o medio + compuesto. Las células se sembraron en placas de 96 pozuelos en 100 \mul de medio y se incubaron durante 24 h. A continuación se añadieron los compuestos de la presente invención a diferentes concentraciones (de
1 \muM a 80 \muM) durante 4 h (XTT de tiempo corto) o 60 h (XTT de tiempo largo). Al final del periodo de incubación se añadieron a cada pozuelo 50 \mul de una mezcla que contenía XTT y reactivo de acoplamiento de electrones. Al cabo de 4 h de incubación a 37ºC se anotó la absorbancia a 490 nm. La actividad inhibidora del crecimiento de cada compuesto se obtuvo restando la absorbancia de los blancos y se expresó como porcentaje de inhibición del crecimiento celular, en comparación con controles no tratados. La concentración inhibitoria 50 (CI_{50}) se determinó a partir de las curvas dosis-respuesta de la concentración de compuesto frente al porcentaje de viabilidad celular mediante la ecuación sigmoidal de Hill (tres parámetros), utilizando el programa Sigmaplot 5.0.
TABLA 3
14
Los compuestos de los Ejemplos 1 y 2 no muestran ninguna actividad inhibidora de los enzimas COX-1 y COX-2.

Claims (12)

1. Un compuesto de fórmula I y I'
\vskip1.000000\baselineskip
15 
\vskip1.000000\baselineskip
en la cual
R^{1} y R^{2} es un grupo metilo,
R^{3} y R^{4}, idénticos o diferentes, es un grupo alquilo C_{1-6}, de los cuales al menos uno está sustituido por al menos un átomo de halógeno,
sus diasterómeros y/o enantiómeros o una mezcla correspondiente, incluyendo su racemato, o una sal farmacéuticamente aceptable correspondiente.
2. Un compuesto de acuerdo con la fórmula I' de la reivindicación 1, en el cual R^{3} y R^{4}, idénticos o diferentes, es un grupo alquilo C_{1-3}, y al menos uno está sustituido por al menos un átomo de halógeno.
3. Un compuesto de acuerdo con la fórmula I' de la reivindicación 1, en el cual R^{3} y R^{4}, idénticos o diferentes. es un grupo metilo, y al menos uno está sustituido por al menos un átomo de halógeno.
4. Un compuesto de acuerdo con la fórmula I' de la reivindicación 1, en el cual R^{3} y R^{4} es un grupo metilo, y al menos uno está sustituido por al menos un átomo de flúor y/o cloro.
5. Un compuesto de acuerdo con la fórmula I' de la reivindicación 1, en el cual R^{3} y R^{4} es un grupo metilo, sustituido por al menos un átomo de flúor y/o cloro.
6. Un compuesto de acuerdo con la fórmula I' de la reivindicación 1, en el cual R^{3} y R^{4} es un grupo CF_{3}.
7. El compuesto de acuerdo con la fórmula I de la reivindicación 1 es 1-(4-aminosulfonilfenil)-3-trifluorometil-5-(2,5-dimetilfenil)-4,5-dihidro-pirazol.
8. El compuesto de acuerdo con la fórmula I' de la reivindicación 6 es 1-(4-aminosulfonilfenil)-3-trifluorometil-5-[3,5-di-(trifluorometil)-fenil]-4,5-dihidro-pirazol.
9. Una composición farmacéutica que comprende un excipiente farmacéuticamente aceptable y al menos un compuesto de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 8.
10. Uso de al menos un compuesto de fórmula I y/o I', de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 8, para la preparación de una composición farmacéutica para el tratamiento del cáncer.
\newpage
11. Uso de al menos un compuesto de fórmula I y/o I', de acuerdo con la reivindicación 10, para la preparación de una composición farmacéutica para el tratamiento de cáncer cerebral, cáncer de huesos, cáncer de labios, cáncer de boca, cáncer de esófago, cáncer de estómago, cáncer de hígado, cáncer de vejiga, cáncer de páncreas, cáncer de ovarios, cáncer de cuello uterino, cáncer de pulmón, cáncer de mama, cáncer de piel y/o cáncer de próstata.
12. Uso de al menos un compuesto de fórmula I y/o I', de acuerdo con la reivindicación 10, para la preparación de una composición farmacéutica para el tratamiento de cáncer de colon, cáncer de intestino y/o cáncer de próstata.
ES200400362A 2004-02-16 2004-02-16 Nuevos derivados pirazolinicos sustituidos. Expired - Fee Related ES2238923B1 (es)

Priority Applications (14)

Application Number Priority Date Filing Date Title
ES200400362A ES2238923B1 (es) 2004-02-16 2004-02-16 Nuevos derivados pirazolinicos sustituidos.
US10/804,695 US20050182119A1 (en) 2004-02-16 2004-03-19 Substituted pyrazoline derivatives
KR1020067018161A KR20070044799A (ko) 2004-02-16 2005-02-16 암 치료에 유용한 피라졸린 유도체
CNA2005800111361A CN1942446A (zh) 2004-02-16 2005-02-16 用于治疗癌症的吡唑啉衍生物
CA002556478A CA2556478A1 (en) 2004-02-16 2005-02-16 Pyrazoline derivatives useful for the treatment of cancer
AU2005212833A AU2005212833A1 (en) 2004-02-16 2005-02-16 Pyrazoline derivatives useful for the treatment of cancer
EP05707483A EP1718618A1 (en) 2004-02-16 2005-02-16 Pyrazoline derivatives useful for the treatment of cancer
JP2006552580A JP2007522180A (ja) 2004-02-16 2005-02-16 癌を治療するために有用なピラゾリン誘導体
PCT/EP2005/001656 WO2005077910A1 (en) 2004-02-16 2005-02-16 Pyrazoline derivatives useful for the treatment of cancer
RU2006133150/04A RU2006133150A (ru) 2004-02-16 2005-02-16 Производные пиразолина, применимые для лечения рака
BRPI0507718-4A BRPI0507718A (pt) 2004-02-16 2005-02-16 derivados de pirazolina úteis para o tratamento de cáncer
IL177455A IL177455A0 (en) 2004-02-16 2006-08-10 Pyrazoline derivatives useful for the treatment of cancer
US11/504,584 US20070066651A1 (en) 2004-02-16 2006-08-16 Pyrazoline derivatives useful for the treatment of cancer
NO20064185A NO20064185L (no) 2004-02-16 2006-09-15 Pyrazolin derivater nyttige for bahandling av kreft

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
ES200400362A ES2238923B1 (es) 2004-02-16 2004-02-16 Nuevos derivados pirazolinicos sustituidos.

Publications (2)

Publication Number Publication Date
ES2238923A1 ES2238923A1 (es) 2005-09-01
ES2238923B1 true ES2238923B1 (es) 2006-11-01

Family

ID=34833898

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES200400362A Expired - Fee Related ES2238923B1 (es) 2004-02-16 2004-02-16 Nuevos derivados pirazolinicos sustituidos.

Country Status (4)

Country Link
US (2) US20050182119A1 (es)
CN (1) CN1942446A (es)
ES (1) ES2238923B1 (es)
IL (1) IL177455A0 (es)

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TW200533657A (en) * 2004-02-17 2005-10-16 Esteve Labor Dr Substituted pyrazoline compounds, their preparation and use as medicaments
EP1743892A1 (en) * 2005-07-15 2007-01-17 Laboratorios del Dr. Esteve S.A. Substituted pyrazoline compounds, their preparation and use as medicaments
EP2151234A1 (en) * 2008-07-28 2010-02-10 Laboratorios Del. Dr. Esteve, S.A. Pharmaceutical formulation comprising a CB1-receptor compound in a solid solution and/or solid dispersion
US9125899B1 (en) 2010-06-17 2015-09-08 Stc.Unm Modulators of GTPases and their use
US9388139B2 (en) 2011-03-17 2016-07-12 German University Derivatives of celeboxib, use thereof and preparation thereof
US9763967B2 (en) 2012-02-22 2017-09-19 Ball State Innovation Corporation Methods for treating bacterial infection
US10183032B2 (en) 2012-02-22 2019-01-22 Ball State Innovation Corporation Methods for treating bacterial infection
US9259415B2 (en) * 2012-02-22 2016-02-16 Ball State Innovation Corporation Efficacy in treating bacterial infections
CN103664785A (zh) * 2013-11-04 2014-03-26 南京大学 一类新颖的二氢吡唑磺胺衍生物的合成及在抗癌药物中的应用
CN104230904A (zh) * 2014-08-29 2014-12-24 南京大学 一类含萘环骨架的二氢吡唑磺胺衍生物的合成及在抗癌药物中的应用

Family Cites Families (36)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5972986A (en) * 1997-10-14 1999-10-26 G.D. Searle & Co. Method of using cyclooxygenase-2 inhibitors in the treatment and prevention of neoplasia
ES2137138B1 (es) * 1998-05-29 2000-09-16 Esteve Labor Dr Derivados de pirazolinas, su preparacion y su aplicacion como medicamentos.
US6266262B1 (en) * 1998-11-05 2001-07-24 Lara Technology, Inc. Enhanced binary content addressable memory for longest prefix address matching
US6081440A (en) * 1998-11-05 2000-06-27 Lara Technology, Inc. Ternary content addressable memory (CAM) having fast insertion and deletion of data values
US6420990B1 (en) * 1999-03-19 2002-07-16 Lara Technology, Inc. Priority selection circuit
US6253280B1 (en) * 1999-03-19 2001-06-26 Lara Technology, Inc. Programmable multiple word width CAM architecture
AU771668C (en) * 1999-06-16 2005-08-11 Temple University - Of The Commonwealth System Of Higher Education 1-(4-sulfamylaryl)-3-substituted-5-aryl-2-pyrazolines as inhibitors of cyclooxygenase-2
US6505270B1 (en) * 1999-07-02 2003-01-07 Lara Technology, Inc. Content addressable memory having longest prefix matching function
US6108227A (en) * 1999-07-23 2000-08-22 Lara Technology, Inc. Content addressable memory having binary and ternary modes of operation
US6240000B1 (en) * 1999-08-18 2001-05-29 Lara Technology, Inc. Content addressable memory with reduced transient current
US6243280B1 (en) * 1999-09-09 2001-06-05 Netlogic Microsystems, Inc. Selective match line pre-charging in a partitioned content addressable memory array
US6191969B1 (en) * 1999-09-09 2001-02-20 Net Logic Microsystems, Inc. Selective match line discharging in a partitioned content addressable memory array
US6804744B1 (en) * 1999-10-27 2004-10-12 Lara Technology, Inc. Content addressable memory having sections with independently configurable entry widths
US6647457B1 (en) * 1999-11-16 2003-11-11 Cypress Semiconductor Corporation Content addressable memory having prioritization of unoccupied entries
US6502163B1 (en) * 1999-12-17 2002-12-31 Lara Technology, Inc. Method and apparatus for ordering entries in a ternary content addressable memory
US6262907B1 (en) * 2000-05-18 2001-07-17 Integrated Device Technology, Inc. Ternary CAM array
US6751755B1 (en) * 2000-09-13 2004-06-15 Cypress Semiconductor Corporation Content addressable memory having redundancy capabilities
ES2174757B1 (es) * 2001-04-06 2003-11-01 Esteve Labor Dr Empleo de derivados de firazolinas en la elaboracion de un medicamentopara la prevencion y/o el tratamiento de enfermedades proliferativas celulares.
US6504740B1 (en) * 2001-07-12 2003-01-07 Lara Technology, Inc. Content addressable memory having compare data transition detector
US6480406B1 (en) * 2001-08-22 2002-11-12 Cypress Semiconductor Corp. Content addressable memory cell
US6697275B1 (en) * 2001-12-18 2004-02-24 Cypress Semiconductor Corporation Method and apparatus for content addressable memory test mode
US6721202B1 (en) * 2001-12-21 2004-04-13 Cypress Semiconductor Corp. Bit encoded ternary content addressable memory cell
US6892273B1 (en) * 2001-12-27 2005-05-10 Cypress Semiconductor Corporation Method and apparatus for storing mask values in a content addressable memory (CAM) device
US6954823B1 (en) * 2001-12-27 2005-10-11 Cypress Semiconductor Corporation Search engine device and method for generating output search responses from multiple input search responses
US6876558B1 (en) * 2001-12-27 2005-04-05 Cypress Semiconductor Corporation Method and apparatus for identifying content addressable memory device results for multiple requesting sources
US6763426B1 (en) * 2001-12-27 2004-07-13 Cypress Semiconductor Corporation Cascadable content addressable memory (CAM) device and architecture
US7000066B1 (en) * 2001-12-27 2006-02-14 Cypress Semiconductor Corporation Priority encoder circuit for content addressable memory (CAM) device
US6845024B1 (en) * 2001-12-27 2005-01-18 Cypress Semiconductor Corporation Result compare circuit and method for content addressable memory (CAM) device
US6903951B1 (en) * 2001-12-27 2005-06-07 Cypress Semiconductor Corporation Content addressable memory (CAM) device decoder circuit
US6988164B1 (en) * 2001-12-27 2006-01-17 Cypress Semiconductor Corporation Compare circuit and method for content addressable memory (CAM) device
US6906936B1 (en) * 2001-12-27 2005-06-14 Cypress Semiconductor Corporation Data preclassifier method and apparatus for content addressable memory (CAM) device
US6661716B1 (en) * 2002-02-21 2003-12-09 Cypress Semiconductor Corporation Write method and circuit for content addressable memory
US6772279B1 (en) * 2002-03-07 2004-08-03 Cypress Semiconductor Corporation Method and apparatus for monitoring the status of CAM comparand registers using a free list and a busy list
US6760242B1 (en) * 2002-04-10 2004-07-06 Integrated Device Technology, Inc. Content addressable memory (CAM) devices having speed adjustable match line signal repeaters therein
US7019999B1 (en) * 2003-10-08 2006-03-28 Netlogic Microsystems, Inc Content addressable memory with latching sense amplifier
US6958925B1 (en) * 2003-12-24 2005-10-25 Cypress Semiconductor Corporation Staggered compare architecture for content addressable memory (CAM) device

Also Published As

Publication number Publication date
ES2238923A1 (es) 2005-09-01
US20050182119A1 (en) 2005-08-18
CN1942446A (zh) 2007-04-04
US20070066651A1 (en) 2007-03-22
IL177455A0 (en) 2006-12-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2895511T3 (es) Compuestos de alqueno tetrasustituido y su uso
KR100603666B1 (ko) 피라졸린 유도체, 그 제조방법 및 약으로서의 용도
ES2372307T3 (es) Compuestos de pirazolina sustituida, su preparación y uso como medicamentos.
ES2326952B1 (es) Hidratos de (rac) -n-piperidinil-5-(4-clorofenil)-1-(2,4-diclorofenil)4,5-dihidro-1h-pirazol-3-carboxamida.
ES2238923B1 (es) Nuevos derivados pirazolinicos sustituidos.
ES2326461B1 (es) Polimorfo de n-priperidinil-5-(4-clorofenil)-1-(2,4-dicloforenil)-4,5-dihidro-1h-pirazol-3-carboxamida y su uso como modulador de receptores de cannabinoides.
PT91620B (pt) Processo para a preparacao de compostos antifungicos a base de amidas com grupo fenilo e de composicoes fungicidas que os contem
ES2326357B1 (es) Fase amorfa de una pirazolina sustituida, su preparacion y su uso como medicamento.
BRPI0613057A2 (pt) compostos de pirazolina 4-substituÍda, processo para sua preparaÇço, medicamento e uso dos referidos compostos
US7232812B2 (en) Substituted azetidine compounds, their preparation and use as medicaments
ES2893824T3 (es) Derivados de pirazolo[1,5-a]pirimidina con sustitución alicíclica farmacológicamente activos
JP2000506543A (ja) ４―オキソブタン酸を含有する医薬組成物
EP1718618A1 (en) Pyrazoline derivatives useful for the treatment of cancer
MXPA06009320A (es) Derivados pirazolinicos utilizable para el tratamiento de cancer
ES2337005B1 (es) Compuestos de pirazolina azepan o azocansustituidos, su preparacion ysu uso como medicamentos.
ES2325757B1 (es) Compuestos de pirazolina tiocarbonilsustituidos, su preparacion y uso como moduladores de cb1.
ES2327379B1 (es) Compuestos de pirazolina indolinsustituidos, su preparacion y su uso como medicamentos.
ES2325569B1 (es) Compuestos de pirazolina cicloalcanosustituidos, su preparacion y su uso como medicamentos.
ES2328329B1 (es) Polimorfo alfa de una pirazolina sustituida, su preparacion y uso como medicamento.
ES2327204B1 (es) Compuestos de pirazolina octahidropentalensustituidos, su preparacion y su uso como medicamentos.
MXPA00011839A (es) Derivados de pirazolinas, su preparacion y su aplicacion como medicamentos
ES2330716A1 (es) Formulaciones farmaceuticas de compuestos de pirazolina sustituidos.

Legal Events

Date Code Title Description
EC2A Search report published

Date of ref document: 20050901

Kind code of ref document: A1

FG2A Definitive protection

Ref document number: 2238923B1

Country of ref document: ES

FD2A Announcement of lapse in spain

Effective date: 20161214