ES2895511T3 - Compuestos de alqueno tetrasustituido y su uso - Google Patents
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Abstract
Un compuesto dado por la fórmula II: **(Ver fórmula)** en la que: R1 se selecciona del grupo que consiste en metilo, etilo, ciclobutilo, ciclopropilo, propilo, isopropilo, -CH2CF3, - CH2CH2F y -CH2CH2Cl; R2 se selecciona del grupo que consiste en H y F; n es 0-1; R3 es F cuando n = 1; m es 0-2; R4 son iguales o diferentes y se seleccionan independientemente del grupo que consiste en F, CF3, Cl, isopropilo, -OCH3, -OCHF2, -OCF3, etilo y metilo; p es 0-1; R5 es F cuando p = 1; R6 y R7 son iguales o diferentes y se seleccionan independientemente del grupo que consiste en metilo, etilo, propilo, -CH2CH2OH y **(Ver fórmula)** en el que r es 1 o 2; o, en el que R6 y R7 forman un anillo heterocíclico de 4-6 miembros con el N al que están unidos, en el que dicho anillo heterocíclico incluye opcionalmente un átomo de oxígeno, y en el que dicho anillo heterocíclico está opcionalmente sustituido con F, o -CH2F; R8 se selecciona del grupo que consta de H y -CH3; y R13, R14, R15 y R16 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en -H o -CH3; o sales farmacéuticamente aceptables del mismo.
Description
DESCRIPCIÓN
Compuestos de alqueno tetrasustituido y su uso
Antecedentes
El cáncer de mama es la neoplasia maligna que se diagnostica con más frecuencia entre las mujeres en la actualidad, con cerca de 200.000/1,7 millones de casos nuevos diagnosticados en Estados Unidos/todo el mundo cada año, respectivamente. Dado que aproximadamente el 70% de los tumores de mama son positivos para el receptor de estrógeno alfa (ERa), un impulsor oncogénico clave en este subconjunto de tumores, se han desarrollado varias clases de tratamientos para antagonizar la función de ERa, que incluyen 1) reguladores a la baja selectivos del receptor de estrógeno (SERD) de los que fulvestrant es un ejemplo, 2) moduladores selectivos del receptor de estrógeno (SERM) de los que el tamoxifeno es un ejemplo y 3) inhibidores de la aromatasa que reducen los niveles sistémicos de estrógeno. Estos tratamientos han sido muy eficaces en el sector clínico reduciendo la aparición y la progresión de tumores de mama ERa+. Sin embargo, existen desventajas específicas asociadas con estas diferentes clases de compuestos. Por ejemplo, se ha demostrado que el tamoxifeno activa la actividad de señalización en el endometrio, lo que aumenta el riesgo de cáncer de endometrio en tratamientos clínicos (Fisher et al., (1994) J Natl Cáncer Inst., 6 de abril; 86 (7): 527-37; van Leeuwen et al., (1994) Lancet, 19 de febrero; 343 (8895): 448-52). Por el contrario, dado que el fulvestrant es un antagonista puro, puede provocar una pérdida de densidad ósea en mujeres posmenopáusicas, ya que la actividad de ERa es fundamental para la formación de huesos. Además de los efectos secundarios específicos, también está comenzando a aparecer resistencia clínica a estas clases de antagonistas de ERa, lo que evidencia la necesidad de desarrollar compuestos de próxima generación.
El documento US2013/0231333A1 describe compuestos que disminuyen los efectos de los estrógenos y los receptores de estrógenos y/o disminuyen las concentraciones de los receptores de estrógenos.
Se han identificado varios mecanismos de resistencia utilizando in vitro e in vivo modelos de resistencia a diversos tratamientos endocrinos. Estos incluyen un aumento de la "diafonía" ERa/HER2 (Shou et al., (2004) J Natl Cáncer Inst., 16 de junio; 96 (12): 926-35), expresión aberrante de coactivadores/correpresores ERa (Osborne et al., (2003) J Natl Cáncer Inst., 5 de marzo; 95 (5): 353-61) o pérdida de ERa por completo para permitir un crecimiento independiente de ER (Osborne CK, Schiff R (2011) Annu Rev M ed62: 233-47).
Con la esperanza de identificar mecanismos de resistencia clínicamente relevantes, también se ha realizado recientemente un gran esfuerzo para caracterizar en profundidad la genética de las metástasis resistentes al tratamiento endocrino aisladas de pacientes. Varios laboratorios independientes han publicado recientemente la multitud de lesiones genéticas observadas en los tumores resistentes frente a los primarios (Li et al., (2013) Cell Rep., 26 de septiembre; 4 (6): 1116-30; Robinson et al., (2013) Nat Genet., diciembre; 45 (12): 1446-51; Toy et al., (2013) Nat Genet., diciembre de 2013; 45 (12): 1439-45). Entre las mismas se encuentran las mutaciones muy recurrentes en el dominio de unión a ligando de ESR1 (gen que codifica la proteína ERa) que se encuentra significativamente enriquecido en aproximadamente el 20% de los tumores resistentes con respecto a los tumores sin tratamiento endocrino (Jeselsohn et al., (2014) Clin Cancer Res., 1 de abril; 20 (7): 1757-67; Toy et al., (2013) Nat Genet., diciembre de 2013; 45 (12): 1439-45; Robinson et al., (2013) Nat Genet., diciembre; 45 (12): 1446-51; Merenbakh-Lamin et al., (2013) Cancer Res., 1 de diciembre; 73 (23): 6856-64; Yu et al., (2014) Science, 11 de julio; 345 (6193): 216-20; Segal y Dowsett (2014), Clin Cancer Res, 1 de abril; 20 (7): 1724-6), lo que sugiere el potencial de estas mutaciones para impulsar funcionalmente la resistencia clínica. En contraste con el enriquecimiento en mutaciones de ESR1 observadas en tumores resistentes al tratamiento, las mutaciones en otros genes relacionados con el cáncer no lograron mostrar un enriquecimiento tan robusto, lo que sugiere intensamente la importancia de las mutaciones de ERa para promover la resistencia (Jeselsohn et al., (2014) Clin Cancer Res., 1 de abril; 20 (7): 1757-67).
Los pacientes con cáncer de mama ER+ en promedio son tratados con siete tratamientos independientes que incluyen quimioterapias y varios tratamientos antiestrógenos tales como tamoxifeno, fulvestrant e inhibidores de aromatasa. El perfilado genómico reciente ha revelado que la ruta de ERa sigue siendo un impulsor crítico del crecimiento tumoral en el entorno resistente a medida que han surgido mutaciones activadoras en ERa. Por lo tanto, es fundamental que se desarrollen tratamientos dirigidos por ER más potentes que puedan superar la resistencia en el entorno clínico. Por lo tanto, existe la necesidad de nuevos compuestos que puedan suprimir de manera potente el crecimiento de tumores positivos para Era de tipo silvestre o mutante.
Sumario
En el presente documento se describen compuestos novedosos útiles para tratar el cáncer. En formas de realización, dichos compuestos novedosos se describen mediante la fórmula II:
en la que: Ri se selecciona del grupo que consiste en metilo, etilo, ciclobutilo, ciclopropilo y -CH2CH2CI, propilo, isopropilo, -CH2CF3 y -CH2CH2F; R2 se selecciona del grupo que consiste en H y F; n es 0-1; R3 es F; m es 0-2; R4 son iguales o diferentes y se seleccionan independientemente del grupo que consiste en F, CF3 , Cl, isopropilo, -OCH3 , -OCHF2 , -OCF3 , etilo y metilo; p es 0-1; R5 es F; R6 y R7 son iguales o diferentes y se seleccionan independientemente del grupo que consiste en metilo, etilo, propilo, -CH2CH2OH y
el N al que están unidos, en el que dicho anillo heterocíclico incluye opcionalmente un átomo de oxígeno, y en el que dicho anillo heterocíclico está opcionalmente sustituido con F, o -CH2F; R8 se selecciona del grupo que consiste en H y -CH3 ; y R13, R14, R15 y R16 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en -H o -CH3 ; o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
En formas de realización adicionales, dichos compuestos novedosos se describen mediante la fórmula I:
en la que: R1 se selecciona del grupo que consiste en metilo, etilo, ciclobutilo, ciclopropilo y -CH2CH2Cl; R2 se selecciona del grupo que consiste en H y F; n es 0-1; R3 es F; m es 0-2; R4 son iguales o diferentes y se seleccionan independientemente del grupo que consiste en F, CF3 , Cl, isopropilo, -OCH3 , -OCHF2 , -OCF3 , etilo y metilo; p es 0-1; R5 es F; R6 y R7 son iguales o diferentes y se seleccionan independientemente del grupo que consiste en metilo, etilo, propilo, -CH2CH2OH y
V
Jrf
:CH
> en el que r es 1 o 2; o, en el que R6 y R7 forman un anillo heterocíclico de 4-6 miembros con el N al que están unidos, en el que dicho anillo heterocíclico incluye opcionalmente un átomo de oxígeno, y en el que dicho anillo heterocíclico está opcionalmente sustituido con F, o -CH2F; R8 se selecciona del grupo que consiste en H y -CH3 ; o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
En formas de realización, los compuestos de fórmula I pueden presentar las siguientes combinaciones preferidas o combinación preferida de combinaciones: R1 es etilo o ciclobutilo; R6 y R7 son ambos metilo; R8 es H; R2 es H o F; m es 2 y un R4 es F y el otro R4 es Cl; m es 2 y los R4 son ambos F; m es 0; R3 es F; n es 0; p es 1 y R5 es F; y p es 0.
En formas de realización, los compuestos de fórmula I presentan la combinación siguiente: Ri es etilo; R2 es H; n es 0; m es 0; p es 0; R6 y R7 son iguales y son metilo; R8 es H; o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
En formas de realización, los compuestos de fórmula I presentan la combinación siguiente: R1 es etilo; R2 es F; n es 0; m es 2 y un R4 es F y un R4 es Cl; p es 0; R6 y R7 son iguales y son metilo; R8 es H; o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
En formas de realización, los compuestos de Fórmula I se seleccionan del grupo que consiste en (£)-4-((2-(4-((£)-1-(1 H-indazol-5-il)-2-fenilbut-1 -en-1 -il)fenoxi)etil)amino)-N,W-dimetilbut-2-enamida; (E)-4-((2-(4-((E)-1 -(3-fluoro-1 H-indazol-5-il)-2-fenil-but-1 -en-1 -il)fenoxi)etil)amino)-N,W-dimetilbut-2-enamida; (E)-4-((2-(4-((E)-1 -(3-fluoro-1 H-indazol-5-il)-2-(3-fluoro-5-(trifluorometil)fenil)but-1-en-1-il)fenoxi)etil)amino)-N,N-dimetilbut-2-enamida; (£)-4-((2-(4-((£)-1-(4-fluoro-1 H-indazol-5-il)-2-fenil-but-1 -en-1 -il)fenoxi)etil)amino)-N,N-dimetilbut-2-enamida; (£)-4-((2-(4-((£)-2-(3,5-difluorofenil)-1 -(1 H-indazol-5-il)but-1 -en-1 -il)fenoxi)etil)amino)-N,N-dimetilbut-2-enamida; (E)-4-((2-(4-((E)-2-(3,4-difluorofenil)-1 -(1 H-indazol-5-il)but-1 -en-1 -il)fenoxi)etil)amino)-N,N-dimetilbut-2-enamida; (£)-4-((2-(4-((£)-2-(3-cloro-5-fluorofenil)-1 -(1 H-indazol-5-il)but-1 -en-1 -il)fenoxi)etil)amino)-N,N-dimetilbut-2-enamida; (E)-4-((2-(4-((E)-1 -(1H-indazol-5-il)-2-fenilbut-1 -en-1 -il)fenoxi)etil)amino)-N-metil-N-(prop-2-in-1 -il)but-2-enamida; (E)-4-((2-(4-((E)-1 -(1H-indazol-5-il)-2-fenilbut-1 -en-1 -il)fenoxi)etil)amino)-N-(but-3-in-1 -il)-N-metilbut-2-enamida; (E)-4-'('(2-'(4-('(E)-1 -(1H-indazol-5-il)-2-fenilbut-1 -en-1 -il)fenoxi)etil)amino)-1 -(azetidin-1 -il)but-2-en-1 -ona; (E)-4-((2-(4-((E)-1 -(1 H-indazol-5-il)-2-fenilbut-1 -en-1 -il)fenoxi)etil)amino)-1 -(pirrolidin-1 -il)but-2-en-1 -ona; (E)-4-((2-(4-((E)-1 -(1 H-indazol-5-il)-2-fenilbut-1 -en-1 -il)fenoxi)etil)amino)-1 -(piperidin-1 -il)but-2-en-1 -ona; (£)-4-((2-(4-((£)-2-ciclobutil-1 -(1 H-indazol-5-il)-2-fenilvinil)fenoxi)etil)amino)-N,N-dimetilbut-2-enamida; 2,2,2-trifluoro-acetato de (£)-4-((2-(4-((£)-2-ciclobutil-1 -(3-fluoro-1 H-indazol-5-il)-2-fenilvinil)fenoxi)etil)amino)-N,N-dimetilbut-2-enamida; (£)-4-((2-(4-((£)-1 -(1 H-indazol-5-il)-2-fenilbut-1 -en-1 -il)fenoxi)etil)amino)-1 -morfolinobut-2-en-1 -ona; (£)-4-((2-(4-((£)-1 -(1 H-indazol-5-il)-2-fenilbut-1 -en-1 -il)fenoxi)etil)amino)-N-etil-N-metilbut-2-enamida; (E)-4-((2-(4-((E)-1 -(1 H-indazol-5-il)-2-fenilbut-1 -en-1 -il)fenoxi)etil)amino)-N-metil-N-propilbut-2-enamida; (E)-4-((2-(4-((E)-1 -(1 H-indazol-5-il)-2-fenilbut-1 -en-1 -il)fenoxi)etil)amino)-N-(2-hidroxietil)-N-metilbut-2-enamida; (£)-4-((2-(4-((£)-2-(2-cloro-4-fluorofenil)-1-(3-fluoro-1 H-indazol-5-il)but-1 -en-1 -il)fenoxi)etil)amino)-N,N-dimetilbut-2-enamida; (£)-4-((2-(4-((£)-1 -(1 H-indazol-5-il)-2-fenilbut-1 -en-1 -il)fenoxi)etil)amino)-N,N,3-trimetilbut-2-enamida; (Z)-4-((2-(4-((E)-1 -(1 H-indazol-5-il)-2-fenilbut-1 -en-1 -il)fenoxi)etil)amino)-N,N-dimetilbut-2-enamida; (£)-4-((2-(4-((£)-2-ciclobutil-1-(1 H-indazol-5-il)-2-fenilvinil)fenoxi)etil)amino)-1 -morfolinobut-2-en-1 -ona; (£)-4-((2-(4-((£)-2-ciclobutil-1 -(4-fluoro-1 H-indazol-5-il)-2-fenilvinil)fenoxi)etil)amino)-N,N-dimetilbut-2-enamida; (£)-4-((2-((5-((Z)-1 -(1 H-indazol-5-il)-2-fenilbut-1 -en-1 -il)piridin-2-il)oxi)etil)amino)-N,N-dimetilbut-2-enamida; (E)-4-((2-(4-((E)-1 -(1 H-indazol-5-il)-2-(o-tolil)but-1 -en-1 -il)fenoxi)etil)amino)-N-(2-hidroxietil)-N-metilbut-2-enamida; (£)-4-((2-(4-((£)-2-(2-cloro-4-fluorofenil)-1-(3-fluoro-1 H-indazol-5-il)but-1 -en-1 -il)fenoxi)etil)amino)-N-(2-hidroxietil)-N-metilbut-2-enamida; (£)-4-((2-(4-((£)-1 -(1 H-indazol-5-il)-2-(4-isopropil-fenil)but-1 -en-1 -il)fenoxi)etil)amino)-N,N-dimetilbut-2-enamida; (£)-4-((2-(4-((£)-4-cloro-1 -(1 H-indazol-5-il)-2-fenil-but-1-en-1-il)fenoxi)etil)amino)-N,N-dimetilbut-2-enamida; (£)-4-((2-(4-((£)-1-(1 H-indazol-5-il)-2-(4-isopropilfenil)but-1 -en-1 -il)fenoxi)etil)amino)-N,N-dimetilbut-2-enamida; (£)-4-((2-(4-((£)-2-(2-(difluorometoxi)fenil)-1 -(1 H-indazol-5-il)but-1 -en-1 -il)fenoxi)etil)amino)-N,N-dimetilbut-2-enamida; (£)-4-((2-(4-((£)-1 -(1 H-indazol-5-il)-2-(2-(trifluorometoxi)fenil)but-1 -en-1 -il)fenoxi)etil)amino)-N,N-dimetilbut-2-enamida; (£)-4-((2-(4-((£)-1 -(1 H-indazol-5-il)-2-(2-isopropilfenil)but-1 -en-1 -il)fenoxi)etil)amino)-N,N-dimetilbut-2-enamida; (£)-4-((2-(4-((£)-2-(2-etilfenil)-1 -(1H-indazol-5-il)but-1 -en-1 -il)fenoxi)etil)amino)-N,N-dimetilbut-2-enamida; (£)-4-((2-(4-((£)-1 -(1 H-indazol-5-il)-2-(otolil)but-1 -en-1 -il)fenoxi)etil)amino)-N,N-dimetilbut-2-enamida; (£)-4-((2-((5-((Z)-1 -(1 H-indazol-5-il)-2-fenilbut-1 -en-1 -il)pirimidin-2-il)oxi)etil)amino)-N,N-dimetilbut-2-enamida; (£)-1 -(azetidin-1 -il)-4-((2-(4-((£)-2-ciclobutil-1 -(1 H-indazol-5-il)-2-fenilvinil)fenoxi)etil)amino)but-2-en-1 -ona; (£)-1 -(azetidin-1 -il)-4-((2-(4-((£)-2-ciclobutil-1 -(3-fluoro-1 H-indazol-5-il)-2-fenilvinil)fenoxi)etil)amino)but-2-en-1 -ona; (£)-4-((2-(4-((£)-2-ciclobutil-1 -(1 H-indazol-5-il)-2-fenilvinil)fenoxi)etil)amino)-N-(2-hidroxietil)-N-metilbut-2-enamida; (E)-1 -(azetidin-1 -il)-4-((2-(4-((£)-2-ciclobutil-1 -(1H-indazol-5-il)-2-(o-tolil)vinil)fenoxi)etil)amino)but-2-en-1 -ona; (£)-4-((2-(4-((£)-1 -(3-fluoro-1 H-indazol-5-il)-2-(2-fluorofenil)but-1 -en-1 -il)fenoxi)etil)amino)-N,N-dimetilbut-2-enamida; (E)-4-((2-(4-((E)-1 -(3-fluoro-1 H-indazol-5-il)-2-(3-fluorofenil)but-1 -en-1 -il)fenoxi)etil)amino)-N,N-dimetilbut-2-enamida; (E)-4-'('(2-'(4-'((E)-1 -(3-fluoro-1 H-indazol-5-il)-2-(3-fluorofenil)but-1-en-1-il)fenoxi)etil)amino)-N,N-dimetilbut-2-enamida; (£)-4-((2-(4-((£)-2-(2-cloro-4-fluorofenil)-2-ciclobutil-1 -(3-fluoro-1 H-indazol-5-il)vinil)fenoxi)etil)amino)-N,N-dimetilbut-2-enamida; (£)-4-((2-(2-fluoro-4-((Z)-1 -(3-fluoro-1 H-indazol-5-il)-2-fenilbut-1 -en-1 -il)fenoxi)etil)ammo)-N,N-dimetilbut-2-enamida; (£)-4-((2-(4-((£)-2-(2,6-difluorofenil)-1-(3-fluoro-1 H-indazol-5-il)but-1-en-1-il)fenoxi)etil)amino)-N,N-dimetilbut-2-enamida; (£)-4-((2-(4-((£)-1-(3-fluoro-1 H-indazol-5-il)-2-(piridin-3-il)but-1 -en-1 -il)fenoxi)etil)amino)-N,N-dimetilbut-2-enamida; (E)-4-((2-(4-((E)-1 -(3-fluoro-1 H-indazol-5-il)-2-(piridin-4-il)but-1 -en-1 -il)fenoxi)etil)amino)-N,N-dimetilbut-2-enamida; (E)-4-'('(2-'(4-('(E)-1 -(1 H-indazol-5-il)-2-fenilprop-1 -en-1 -il)fenoxi)etil)amino)-N,N-dimetilbut-2-enamida; (£)-4-((2-(4-((£)-2-ciclopropil-1-(1 H-indazol-5-il)-2-fenilvinil)fenoxi)etil)amino)-N,N-dimetilbut-2-enamida; (£)-4-((2-(4-((£)-2-(2-cloro-4-fluorofenil)-1-(4-fluoro-1 H-indazol-5-il)but-1 -en-1 -il)fenoxi)etil)amino)-N,N-dimetilbut-2-enamida; (£)-4-((2-((5-((Z)-2-(2-cloro-4-fluorofenil)-1 -(3-fluoro-1 H-indazol-5-il)but-1 -en-1 -il)piridin-2-il)oxi)etil)amino)-N,N-dimetilbut-2-enamida; (£)-4-((2-((5-((Z)-2-(2-cloro-4-fluorofenil)-4,4,4-trifluoro-1 -(3-fluoro-1 H-indazol-5-il)but-1 -en-1 -il)piridin-2-il)oxi)etil)amino)-N,N-dimetilbut-2-enamida; (£)-N,N-dimetil-4-((2-((5-((Z)-4,4,4-trifluoro-1 -(3-fluoro-1 H-indazol-5-il)-2-fenilbut-1 -en-1 -il)piridin-2-il)oxi)etil)amino)but-2-enamida; (£)-Ñ,N-dimetil-4-((2-(4-((£)-4,4,4-trifluoro-1-(3-fluoro-1 H-indazol-5-il)-2-(3-fluoropiridin-4-il)but-1-en-1-il)fenoxi)etil)amino)but-2-enamida; (£)-N,N-dimetil-4-((2-((5-((Z)-4,4,4-trifluoro-1-(3-fluoro-1 H-indazol-5-il)-2-(3-fluoropiridin-4-il)but-1 -en-1 -il)piridin-2-il)oxi)etil)amino)but-2-enamida; (£)-N,N-dimetil-4-((2-(4-((£)-2-fenil-1 -(1 H-pirazolo[4,3-b]piridin-5-il)but-1 -en-1 -il)fenoxi)etil)amino)but-2-enamida; (£)-4-((2-(3-fluoro-4-((Z)-1 -(3-fluoro-1 H-indazol-5-il)-2-fenilbut-1 -en-1 -il)fenoxi)etil)amino)-N,N-dimetilbut-2-enamida; (E)-4-((2-(4-((E)-2-(2,4-difluorofenil)-1 -(3-fluoro-1 H-indazol-5-il)but-1 -en-1 -il)fenoxi)etil)amino)-N,N-dimetilbut-2-enamida; (E)-4-((2-(4-((E)-1 -(3,6-difluoro-1 H-indazol-5-il)-2-fenilbut-1 -en-1 -il)fenoxi)etil)amino)-N,N-dimetilbut-2-enamida; (E)-4-((2-(4-((E)-1 -(3-fluoro-1 H-indazol-5-il)-2-(piridin-2-il)but-1 -en-1 -il)fenoxi)etil)amino)-N,N-dimetilbut-2-enamida; (E)-4-((2-((5-((z )-1 -(3-fluoro-1 H-indazol-5-il)-2-fenilbut-1 -en-1 -il)piridin-2-il)oxi)etil)amino)-N,N-dimetilbut-2-enamida; (E)-N,N-dimetil-4-((2-(4-((E)-4,4,4-trifluoro-1 -(3-fluoro-1 H-indazol-5-il)-2-fenilbut-1 -en-1 -il)fenoxi)etil)amino)but-2-enamida; (E)-4-((2-((5-((Z)-2-ciclobutil-1-(3-fluoro-1 H-indazol-5-il)-2-fenilvinil)piridin-2-il)oxi)etil)amino)-N,N-dimetilbut-2-enamida; (E)-4-((2-(4-((E)-2-(2-clorofenil)-1 -(3-fluoro-1 H-indazol-5-il)but-1 -en-1 -il)fenoxi)etil)amino)-N,N-dimetilbut-2-enamida; (e )-4-((2-(4-((E)-2-(2-cloro-4-fluorofenil)-1 -(1 H-indazol-5-il)but-1 -en-1 -il)fenoxi)etil)amino)-N,N-dimetilbut-2-enamida; (e )-4-((2-(4-((E)-1-(3-fluoro-1 H-indazol-5-il)-2-(piridin-4-il)but-1-en-1-il)fenoxi)etil)amino)-N-(2-hidroxietil)-N-metilbut-2-enamida; (E)-4-((2-(4-((E)-1 -(7-fluoro-1 H-indazol-5-il)-2-fenilbut-1 -en-1 -il)fenoxi)etil)amino)-N,N-dimetilbut-2-enamida; (E)-4-((2-(4-((E)-1 -(3-fluoro-1 H-indazol-5-il)-2-fenilpent-1 -en-1 -il)fenoxi)etil)amino)-N,N-dimetilbut-2-enamida; (E)-4-((2-(4-((E)-1 -(3,7-difluoro-1 H-indazol-5-il)-2-fenilbut-1 -en-1 -il)fenoxi)etil)amino)-N,N-dimetilbut-2-enamida; (E)-4-((2-(4-((E)-2-(2,5-difluorofenil)-1 -(3-fluoro-1 H-indazol-5-il)but-1 -en-1 -il)fenoxi)etil)amino)-N,N-dimetilbut-2-enamida; (E)-4-((2-(4-((E)-1 -(3-fluoro-1 H-indazol-5-il)-2-(3-fluoropiridin-4-il)but-1 -en-1 -il)fenoxi)etil)amino)-N,N-dimetilbut-2-enamida; (E)-4-((2-(4-((E)-1 -(3-fluoro-1 H-indazol-5-il)-3-metil-2-fenilbut-1 -en-1 -il)fenoxi)etil)amino)-N,N-dimetilbut-2-enamida; (e )-5-((2-(4-((E)-4-fluoro-1 -(3-fluoro-1 H-indazol-5-il)-2-fenilbut-1 -en-1 -il)fenoxi)etil)amino)-N,N-dimetilpent-2-enamida; (E)-5-((2-(4-((E)-2-(2-cloro-4-fluorofenil)-1 -(3-fluoro-1 H-indazol-5-il)but-1 -en-1 -il)fenoxi)etil)amino)-W,W-dimetilpent-2-enamida; (E)-4-((2-(4-((E)-2-(2-cloro-4-fluorofenil)-1 -(3-fluoro-1 H-indazol-5-il)but-1 -en-1 -il)fenoxi)etil)amino)-W,W,2-trimetilbut-2-enamida; (E)-4-((2-(4-((E)-2-(2-cloro-4-fluorofenil)-4,4,4-trifluoro-1 -(3-fluoro-1 H-indazol-5-il)but-1 -en-1 -l)fenoxi)etil)amino)-N,N-dimetilbut-2-enamida; (E)-4-((2-(4-((E)-1 -(1 H-indazol-5-il)-2-(fenil-d5)but-1 -en-1 -l)fenoxi)etil)amino)-N,N-dimetilbut-2-enamida; (E)-4-((2-(4-((E)-1 -(1 H-indazol-5-il)-2-fenilbut-1 -en-1 -l)fenoxi)etil)amino)-N,N-dimetilpent-2-enamida; (e )-4-((2-(4-((e )-1 -(1 H-indazol-5-il)-2-fenilbut-1 -en-1 -l)fenoxi)propil)amino)-N,N-dimetilbut-2-enamida; (E)-4-((1 -(4-((E)-1 -(1 H-indazol-5-il)-2-fenilbut-1 -en-1 -l)fenoxi)propan-2-il)amino)-N,N-dimetilbut-2-enamida; (E)-4-((2-((6-((Z)-1 -(3-fluoro-1 H-indazol-5-il)-2-fenilbut-1 -en-1 -l)piridin-3-il)oxi)etil)amino)-N,N-dimetilbut-2-enamida; (E)-4-((3-(4-((E)-1 -(1 H-indazol-5-il)-2-fenilbut-1 -en-1 -l)fenoxi)propil)amino)-N,N-dimetilbut-2-enamida; (E)-4-((3-(4-((E)-1 -(1 H-indazol-5-il)-2-fenilbut-1 -en-1 -il)fenoxi)butan-2-il)amino)-N,N-dimetilbut-2-enamida; (E)-4-((1 -(4-((E)-1 -(1 H-indazol-5-il)-2-fenilbut-1 -en-1 -il)fenoxi)-2-metilpropan-2-il)amino)-N,N-dimetilbut-2-enamida; (E)-4-((2-(4-((E)-1 -(1 H-indazol-5-il)-2-fenilbut-1 -en-1 -il)fenoxi)-2-metilpropil)amino)-N,N-dimetilbut-2-enamida y (£)-4-((2-(4-((E)-2-ciclobutil-1 -(3-fluoro-1 H-indazol-5-il)-2-fenilvinil)fenoxi)etil)amino)-N-(2-hidroxietil)-N-metilbut-2-enamida y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
En algunas formas de realización, dichos compuestos novedosos se describen mediante la fórmula III:
en la que: R1 se selecciona del grupo que consiste en alquilo C1-C6 , -CH2CF3 , cicloalquilo C3-C6 y un anillo heterocíclico de 4-6 miembros; R2 se selecciona del grupo que consiste en H, halógeno, hidroxi, alquilo C1-C3 , cicloalquilo C3-C4 y anillo heterocíclico C4 ; R3 son iguales o diferentes, y se seleccionan independientemente del grupo que consiste en H, halógeno, alquilo C1-C6 y alcoxi C1-C3 opcionalmente sustituido con al menos un halógeno; n es 0-3; R4 son iguales o diferentes y se seleccionan independientemente del grupo que consiste en H, halógeno, alquilo C1-C6 y OR11, en el que R11 se selecciona del grupo que consiste en cicloalquilo C3-C6 , alquilo C1-C6 , arilo, heteroarilo y un anillo heterocíclico de 4-6 miembros; m es 0-5; R5 son iguales o diferentes y se seleccionan independientemente del grupo que consiste en H, halógeno, alquilo C1-C4 , alcoxi C1-C4 , cicloalquilo C3-C4 , cicloalcoxi C3-C6 y heterociclo C4 ; p es 0 3; q es 1-2; R8 y R10 son iguales o diferentes y se seleccionan independientemente del grupo que consiste en halógeno, H y alquilo C1-C3 ; R9 se selecciona del grupo que consiste en H, alquilo C1-C6 y cicloalquilo C3-C6 ; Y se selecciona del grupo que consiste en -S(O)2R6 , -S(O)2NR6 R7 , -C(O)NR6 R7 , -C(O)R6 , -C(O)OR6 , -CN; o en el que Y y R10 representan ambos -CF3 ; R6 y R7 son iguales o diferentes y se seleccionan independientemente del grupo que consiste en H, alquilo C1-C6 , cicloalquilo C3-C6 , arilo, heteroarilo y un anillo heterocíclico de 4-6 miembros, en el que dicho alquilo está saturado o insaturado o en el que R6 y R7 formar un anillo heterocíclico de 4-6 miembros con el N al que están unidos, que opcionalmente también contiene un átomo de O; R12 se selecciona del grupo que consiste en H, cicloalquilo C3-C4 y alquilo C1-C6 ; y en el que cualquier resto de R1-R12 que contenga carbono puede estar
opcionalmente sustituido con uno o más átomos de halógeno, fluorometano, difluorometano o trifluorometano u -OH; o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
En otra forma de realización, R1 se selecciona del grupo que consiste en alquilo C1-C6 , cicloalquilo C3-C6 y un anillo heterocíclico de 4-6 miembros. En otra forma de realización, R1 es -CH2CF3. En formas de realización más específicas, dichos compuestos novedosos se describen mediante la fórmula III en la que: R2 se selecciona del grupo que consiste en H, halógeno, metilo y etilo; R3 son iguales o diferentes, y se seleccionan independientemente del grupo que consiste en H, halógeno, metilo y etilo; R4 son iguales o diferentes y se seleccionan independientemente del grupo que consiste en H, halógeno, alquilo C1-C6 y alcoxi C1-C6 ; R5 son iguales o diferentes y se seleccionan independientemente del grupo que consiste en H, halógeno, metilo y etilo; R8 y R10 son iguales o diferentes y se seleccionan independientemente del grupo que consiste en H y metilo; R9 se selecciona del grupo que consiste en H, metilo y etilo; y R6 y R7 son iguales o diferentes y se seleccionan independientemente del grupo que consiste en H y alquilo C1-C6 o en el que R6 y R7 forman un anillo heterocíclico de 4-6 átomos con el N al que están unidos, que también contiene opcionalmente un átomo de O. En otras formas de realización, R1 es ciclobutilo, etilo o -CH2CF3 ; R2 es -H o -F; n es 0; m es 0 o 2, y cuando m es 2, entonces un R4 es -Cl y el otro R4 es -F; p es 0; Y es -CON(CH3)2 y R8 , R9 , R10 y R12 son todos -H.
En algunas formas de realización, dichos compuestos novedosos se describen mediante la fórmula IV:
en la que: R1 se selecciona del grupo que consiste en alquilo C1-C6 , cicloalquilo C3-C6 y un anillo heterocíclico de 4-6 miembros; R2 se selecciona del grupo que consiste en H, halógeno, hidroxi, alquilo C1-C3 , cicloalquilo C3-C4 y anillo heterocíclico C4 ; R3 son iguales o diferentes, y se seleccionan independientemente del grupo que consiste en H, halógeno, alquilo C1-C6 y alcoxi C1-C3 opcionalmente sustituido con al menos un halógeno; n es 0-3; R4 son iguales o diferentes y se seleccionan independientemente del grupo que consiste en H, halógeno, alquilo C1-C6 y OR11, en el que R11 se selecciona del grupo que consiste en cicloalquilo C3-C6 , alquilo C1 -C6 , arilo, heteroarilo y un anillo heterocíclico de 4-6 miembros; m es 0-4; R5 son iguales o diferentes y se seleccionan independientemente del grupo que consiste en H, halógeno, alquilo C1-C4 , alcoxi C1-C4 , cicloalquilo C3-C4 , cicloalcoxi C3-C6 y heterociclo C4 ; p es 0 4; q es 1 -2; R8 y R10 son iguales o diferentes y se seleccionan independientemente del grupo que consiste en halógeno, H y alquilo C1-C3 ; R9 se selecciona del grupo que consiste en H, alquilo C1-C6 y cicloalquilo C3-C6 ; Y se selecciona del grupo que consiste en -S(O)2 R6 , -S(O)2NR6 R7 , -C(O)NR6 R7 , -C(O)R6 , -C(O)OR6 , -CN; o en la que Y y R10 representan ambos -CF3 ; R6 y R7 son iguales o diferentes y se seleccionan independientemente del grupo que consiste en H, alquilo C1-C6 , cicloalquilo C3-C6 , arilo, heteroarilo y un anillo heterocíclico de 4-6 miembros en el que dicho alquilo está saturado o insaturado o en el que R6 y R7 forman un anillo heterocíclico de 4-6 miembros con el N al que están unidos, que opcionalmente también contiene un átomo de O; R12 se selecciona del grupo que consiste en H, cicloalquilo C3-C4 y alquilo C1 -C6 ; y en el que cualquier resto de R1-R12 que contenga carbono puede estar opcionalmente sustituido con uno o más átomos de halógeno, fluorometano, difluorometano o trifluorometano u -OH; o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
En formas de realización más específicas, dichos compuestos novedosos se describen mediante la fórmula IV, en la que: R2 se selecciona del grupo que consiste en H, halógeno, metilo y etilo; R3 son iguales o diferentes, y se seleccionan independientemente del grupo que consiste en H, halógeno, metilo y etilo; R4 son iguales o diferentes y se seleccionan independientemente del grupo que consiste en H, halógeno, alquilo C1-C6 y alcoxi C1-C6 ; R5 son iguales o diferentes y se seleccionan independientemente del grupo que consiste en H, halógeno, metilo y etilo; R8 y R10 son iguales o diferentes y se seleccionan independientemente del grupo que consiste en H y metilo; R9 se selecciona del grupo que consiste en H, metilo y etilo; y R6 y R7 son iguales o diferentes y se seleccionan independientemente del grupo que consiste en H y alquilo C1-C6 o en el que R6 y R7 forman un anillo heterocíclico de 4-6 átomos con el N al que están unidos, que también contiene opcionalmente un átomo de O.
En algunas formas de realización, los compuestos de fórmula III o fórmula IV presentan las siguientes combinaciones o combinaciones de combinaciones: Y es -C(O)NR6 R7 ; R6 y R7 son metilo; R8 y R10 son ambos H; R1 es etilo o ciclobutilo; R9 es H; R2 es F o H; m es 2 y un R4 es F y el otro R4 es Cl; m es 2 y ambos R4 son F; m es 0; n es 1 y R3 es F; n es 0; p es 1 y R5 es F; o p es 0.
Una forma de realización puede proporcionar un compuesto que tenga la fórmula siguiente:
Una forma de realización puede proporcionar un compuesto que tenga la fórmula siguiente:
Una forma de realización adicional puede proporcionar un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo según cualquiera de los párrafos precedentes para su uso en el tratamiento del cáncer de mama. El cáncer de mama puede ser un cáncer de mama ER positivo. El sujeto puede expresar una proteína ERa mutante. Una forma de realización puede proporcionar el uso de un compuesto según los párrafos anteriores para tratar el cáncer de mama. En algunas formas de realización, el cáncer de mama es un cáncer de mama ER positivo. En algunas formas de realización, dicho sujeto expresa una proteína ERa mutante. En algunas formas de realización, se usa un compuesto tal como se ha presentado anteriormente en la preparación de un medicamento para el tratamiento del cáncer de mama.
En formas de realización, los compuestos divulgados en el presente documento son útiles para inhibir el crecimiento en cultivo celular de células MCF7 ER-alfa (tipo silvestre) y MCF7 ER-alfa (mutante Y537S). Otros compuestos (por ejemplo, tamoxifeno, raloxifeno y fulvestrant) que se sabe que inhiben el crecimiento en cultivo celular de células m Cf 7 ER-alfa (tipo silvestre) se utilizan actualmente para tratar el cáncer de mama en pacientes humanos. Por tanto, los compuestos divulgados en el presente documento son útiles para tratar el cáncer de mama que expresa ER-alfa en pacientes humanos, y son útiles para tratar el cáncer de mama que expresa ER-alfa mutante Y537S en pacientes humanos.
En formas de realización, los compuestos divulgados en el presente documento son útiles para tratar el cáncer de mama. En formas de realización, el cáncer de mama es ER-a+. En formas de realización, el cáncer de mama expresa una mutación de ER-a, que es L536Q (Robinson et al. Nat Genet. 2013 Dee: 45 (12)), L536R (Toy et al. Nat Genet., diciembre de 2013; 45 (12): 1439-45), Y537S (Toy et al. Nat Genet., diciembre de 2013; 45 (12): 1439-45; Robinson et al. Nat Genet., diciembre de 2013; 45 (12); Jeselsohn et al. Clin Cáncer Res. 2014, 1 de abril; 20 (7): 1757-67), Y537N (Toy et al. Nat Genet., diciembre de 2013; 45 (12): 1439-45; Jeselsohn et al. Clin Cancer Res. 2014, 1 de abril; 20 (7): 1757-67), Y537C (Toy et al. Nat Genet., diciembre de 2013; 45 (12): 1439-45; Jeselsohn et al. Clin Cancer Res.
2014, 1 de abril; 20 (7): 1757-67) y D538G (Toy et al. Nat Genet., diciembre de 2013; 45 (12): 1439-45; Robinson et al. Nat Genet., diciembre de 2013; 45 (12); Jeselsohn et al. Clin Cancer Res. 2014, 1 de abril; 20 (7): 1757-67; Merenbakh-Lamin et al. Cancer Res. 2013, 1 de diciembre; 73 (23): 6856-64); y Yu et al., (2014) Science, 11 de julio; 345 (6193): 216-20, todos los cuales se incorporan por referencia en su totalidad por sus enseñanzas sobre mutaciones de ER-a.
Breve descripción de los dibujos
La figura 1 muestra los efectos de proliferación in vitro de las líneas MCF7 que portan ER de tipo silvestre y mutante frente a tratamientos clínicos con 4-hidroxitamoxifeno (4-OHT), raloxifeno y fulvestrant, observándose resistencia
fenotípica en las líneas que portan mutantes con respecto a las líneas de control a compuestos clínicos existentes, por lo que las células MCF7 genomanipuladas para sobreexpresar varios ERaMUT mostraron resistencia parcial a diversos tratamientos endocrinos.
La figura 2 muestra los efectos antitumorales y sobre el peso corporal del compuesto 1 de uso oral en ratones desnudos balb/c hembra que portaban xenoinjerto MCF7.
La figura 3 muestra los efectos antitumorales y del peso corporal del compuesto 1 de uso oral en ratones hembra (Crl:NU(NCr)-Foxnlnu) desnudos atímicos que portan un xenoinjerto PDX-Y537S.
La figura 4 muestra los efectos antitumorales y del peso corporal del compuesto 1 de uso oral en ratones hembra SCID-bg que portan un xenoinjerto WHUM20.
La figura 5 muestra los efectos antitumorales y del peso corporal del compuesto 60 de uso oral en ratones desnudos Balb/c hembra que portan un xenoinjerto MCF7.
La figura 6 muestra los efectos antitumorales y del peso corporal del compuesto 60 de uso oral en ratones hembra (Crl:NU(NCr)-Foxnlnu) desnudos atímicos que portan un xenoinjerto PDX-Y537S.
La figura 7 muestra los efectos antitumorales y del peso corporal del compuesto 69 de uso oral en ratones desnudos Balb/c hembra que portan un xenoinjerto MCF7.
La figura 8 muestra los efectos antitumorales y del peso corporal del compuesto 69 de uso oral en ratones hembra (Crl:NU(NCr)-Foxnlnu) desnudos atímicos que portan un xenoinjerto PDX-Y537S.
La figura 9 muestra los efectos antitumorales y del peso corporal del compuesto 60 en el modelo ER+ WHIM20 PDX que porta una mutación homocigota Y537S.
Descripción detallada
Todas las publicaciones y todos los documentos de patente citados en el presente documento se incorporan al presente documento por referencia como si cada publicación o documento de este tipo se indicara específicamente e individualmente para incorporarse al presente documento como referencia. Cuando el texto de la presente divulgación y el texto de uno o más documentos incorporados por referencia entran en conflicto, prevalece la presente divulgación. La citación de publicaciones y documentos de patente no pretende ser una admisión de que alguno sea un estado de la técnica pertinente, ni constituye una admisión en cuanto al contenido o la fecha de los mismos. Habiéndose descrito ahora las formas de realización descritas en el presente documento a modo de descripción escrita, los expertos en la técnica reconocerán que las formas de realización descritas en el presente documento se pueden poner en práctica en una diversidad de formas de realización y que la descripción y los ejemplos proporcionados en el presente documento tienen fines ilustrativos y no representan una limitación de las reivindicaciones.
Tal como se utiliza en el presente documento, se pretende que "alquilo", "alquilo C1, C2 , C3 , C4 , C5 o C6" o "alquilo C1-C6" incluyan grupos hidrocarburo alifáticos saturados de cadena lineal C1, C2 , C3 , C4 , C5 o C6 y grupos hidrocarburo alifáticos saturados ramificados C3 , C4 , C5 o C6. Por ejemplo, se pretende que alquilo C1-C6 incluya grupos alquilo C1, C2 , C3 , C4 , C5 y C6. Los ejemplos de alquilo incluyen restos que tienen de uno a seis átomos de carbono, tales como, pero sin limitación, metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, s-butilo, t-butilo, n-pentilo, s-pentilo o n-hexilo.
En determinadas formas de realización, un alquilo de cadena lineal o ramificada tiene seis o menos átomos de carbono (por ejemplo, C1-C6 para cadena recta, C3-C6 para cadena ramificada), y en otra forma de realización, un alquilo de cadena lineal o ramificada tiene cuatro o menos átomos de carbono.
Tal como se utiliza en el presente documento, el término "cicloalquilo" se refiere a un anillo de hidrocarburo no aromático saturado o insaturado que tiene de 3 a 7 átomos de carbono (por ejemplo, C3-C7). Los ejemplos de cicloalquilo incluyen, pero sin limitación, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclopentenilo, ciclohexenilo y cicloheptenilo.
El término "heterocicloalquilo" se refiere a grupos monocíclicos de 3-8 miembros no aromáticos saturados o insaturados, grupos bicíclicos condensados de 7-10 miembros que tienen uno o más heteroátomos (tales como O, N o S), a menos que se especifique lo contrario. Los ejemplos de grupos heterocicloalquilo incluyen, pero sin limitación, piperidinilo, piperazinilo, pirrolidinilo, dioxanilo, tetrahidrofuranilo, isoindolinilo, indolinilo, imidazolidinilo, pirazolidinilo, oxazolidinilo, isoxazolidinilo, triazolidinilo, oxiranilo, azetidinilo, oxetidinilo, tietanilo, 1,2,3,6-tetrahidropiridinilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrotiofeno, dihidropiranilo, piranilo, morfolinilo, 1,4-diazepanilo, 1,4-oxazepanilo y similares.
Los ejemplos adicionales de grupos heterocicloalquilo incluyen, pero sin limitación, acridinilo, azocinilo, bencimidazolilo, benzofuranilo, benzotiofuranilo, benzotiofenilo, benzoxazolilo, benzoxazolinilo, benzotiazolilo, benzotriazolilo, benzotetrazolilo, bencisoxazolilo, bencisotiazolilo, bencimidazolinilo, carbazolilo, 4aH-carbazolilo,
carbolinilo, cromanilo, cromenilo, cinnolinilo, decahidroquinolinilo, 2H,6H-1,5,2-ditiacinilo, dihidrofuro[2,3-bjtetrahidrofurano, furanilo, furazanilo, imidazolidinilo, imidazolinilo, imidazolilo, 1 H-indazolilo, indolenilo, indolinilo, indolicinilo, indolilo, 3H-indolilo, isatinoilo, isobenzofuranilo, isocromanilo, isoindazolilo, isoindolinilo, isoindolilo, isoquinolinilo, isotiazolilo, isoxazolilo, metilenedioxifenilo, morfolinilo, naftiridinilo, octahidroisoquinolinilo, oxadiazolilo, 1,2,3-oxadiazolilo, 1,2,4-oxadiazolilo, 1,2,5-oxadiazolilo, 1,3,4-oxadiazolilo, 1,2,4-oxadiazol5(4H)-ona, oxazolidinilo, oxazolilo, oxindolilo, pirimidinilo, fenantridinilo, fenantrolinilo, fenacinilo, fenotiacinilo, fenoxatinilo, fenoxacinilo, ftalacinilo, piperacinilo, piperidinilo, piperidonilo, 4-piperidonilo, piperonilo, pteridinilo, purinilo, piranilo, pirazinilo, pirazolidinilo, pirazolinilo, pirazolilo, piridacinilo, piridooxazol, piridoimidazol, piridotiazol, piridinilo, piridilo, pirimidinilo, pirrolidinilo, pirrolinilo, 2H-pirrolilo, pirrolilo, quinazolinilo, quinolinilo, 4H-quinolicinilo, quinoxalinilo, quinuclidinilo, tetrahidrofuranilo, tet rah idroi soq uinolinilo, tetrahidroquinolinilo, tetrazolilo, 6H-1,2,5-tiadiacinilo, 1,2,3-tiadiazolilo, 1,2,4-tiadiazolilo, 1,2,5-tiadiazolilo, 1,3,4-tiadiazolilo, tiantrenilo, tiazolilo, tienilo, tienotiazolilo, tienooxazolilo, tienoimidazolilo, tiofenilo, triacinilo, 1,2,3-triazolilo, 1,2,4-triazolilo, 1,2,5-triazolilo, 1,3,4-triazolilo y xantenilo.
El término "alquilo opcionalmente sustituido" se refiere a alquilo no sustituido o alquilo que tiene sustituyentes designados que reemplazan uno o más átomos de hidrógeno en uno o más carbonos del esqueleto de hidrocarburo. Dichos sustituyentes pueden incluir, por ejemplo, alquilo, alquenilo, alquinilo, halógeno, hidroxilo, alquilcarboniloxi, arilcarboniloxi, alcoxicarboniloxi, ariloxicarboniloxi, carboxilato, alquilcarbonilo, arilcarbonilo, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo, alquiltiocarbonilo, alcoxilo, fosfato, fosfonato, fosfinato, amino (incluidos alquilamino, dialquilamino, arilamino, diarilamino y alquilarilamino), acilamino (incluidos alquilcarbonilamino, arilcarbonilamino, carbamoílo y ureido), amidino, imino, sulfhidrilo, alquiltio, ariltio, tiocarboxilato, sulfatos, alquilsulfinilo, sulfonato, sulfamoílo, sulfonamido, nitro, trifluorometilo, ciano, azido, heterociclilo, alquilarilo o un resto aromático o heteroaromático.
Un resto "arilalquilo" o "aralquilo" es un alquilo sustituido con un arilo (por ejemplo, fenilmetilo (bencilo)). Un resto "alquilarilo" es un arilo sustituido con un alquilo (por ejemplo, metilfenilo).
"Alquenilo" incluye grupos alifáticos insaturados análogos en longitud y posible sustitución a los alquilos descritos anteriormente, pero que contienen al menos un doble enlace. Por ejemplo, el término "alquenilo" incluye grupos alquenilo de cadena lineal (por ejemplo, etenilo, propenilo, butenilo, pentenilo, hexenilo) y grupos alquenilo ramificados. En determinadas formas de realización, un grupo alquenilo de cadena lineal o ramificada tiene seis o menos átomos de carbono en su estructura (por ejemplo, C2-C6 para cadena recta, C3-C6 para cadena ramificada). El término "C2-C6" incluye grupos alquenilo que contienen de dos a seis átomos de carbono. El término" C3-C6" incluye grupos alquenilo que contienen de tres a seis átomos de carbono.
El término "alquenilo opcionalmente sustituido" se refiere a alquenilo no sustituido o alquenilo que tiene sustituyentes designados que reemplazan uno o más átomos de hidrógeno en uno o más átomos de carbono del esqueleto de hidrocarburo. Dichos sustituyentes pueden incluir, por ejemplo, alquilo, alquenilo, alquinilo, halógeno, hidroxilo, alquilcarboniloxi, arilcarboniloxi, alcoxicarboniloxi, ariloxicarboniloxi, carboxilato, alquilcarbonilo, arilcarbonilo, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo, alquiltiocarbonilo, alcoxilo, fosfato, fosfonato, fosfinato, amino (incluidos alquilamino, dialquilamino, arilamino, diarilamino y alquilarilamino), acilamino (incluidos alquilcarbonilamino, arilcarbonilamino, carbamoílo y ureido), amidino, imino, sulfhidrilo, alquiltio, ariltio, tiocarboxilato, sulfatos, alquilsulfinilo, sulfonato, sulfamoílo, sulfonamido, nitro, trifluorometilo, ciano, heterociclilo, alquilarilo o un resto aromático o heteroaromático.
"Alquinilo" incluye grupos alifáticos insaturados análogos en longitud y posible sustitución a los alquilos descritos anteriormente, pero que contienen al menos un triple enlace. Por ejemplo, "alquinilo" incluye grupos alquinilo de cadena lineal (por ejemplo, etinilo, propinilo, butinilo, pentinilo, hexinilo) y grupos alquinilo ramificados. En determinadas formas de realización, un grupo alquinilo de cadena lineal o ramificada tiene seis o menos átomos de carbono en su estructura (por ejemplo, C2-C6 para cadena recta, C3-C6 para cadena ramificada). El término "C2-C6" incluye grupos alquinilo que contienen de dos a seis átomos de carbono. El término "C3-C6" incluye grupos alquinilo que contienen de tres a seis átomos de carbono.
El término "alquinilo opcionalmente sustituido" se refiere a alquinilo no sustituido o alquinilo que tiene sustituyentes designados que reemplazan uno o más átomos de hidrógeno en uno o más átomos de carbono del esqueleto de hidrocarburo. Dichos sustituyentes pueden incluir, por ejemplo, alquilo, alquenilo, alquinilo, halógeno, hidroxilo, alquilcarboniloxi, arilcarboniloxi, alcoxicarboniloxi, ariloxicarboniloxi, carboxilato, alquilcarbonilo, arilcarbonilo, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo, alquiltiocarbonilo, alcoxilo, fosfato, fosfonato, fosfinato, amino (incluidos alquilamino, dialquilamino, arilamino, diarilamino y alquilarilamino), acilamino (incluidos alquilcarbonilamino, arilcarbonilamino, carbamoílo y ureido), amidino, imino, sulfhidrilo, alquiltio, ariltio, tiocarboxilato, sulfatos, alquilsulfinilo, sulfonato, sulfamoílo, sulfonamido, nitro, trifluorometilo, ciano, azido, heterociclilo, alquilarilo o un resto aromático o heteroaromático.
Otros restos opcionalmente sustituidos (tales como cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo opcionalmente sustituidos) incluyen tanto los restos no sustituidos como los restos que tienen uno o más de los sustituyentes designados. Por ejemplo, heterocicloalquilo sustituido incluye aquellos sustituidos con uno o más grupos alquilo, tales como 2,2,6,6-tetrametil-piperidinilo y 2,2,6,6-tetrametil-1,2,3,6-tetrahidropiridinilo.
"Arilo" incluye grupos con aromaticidad, incluidos sistemas "conjugados" o multicíclicos con al menos un anillo aromático y no contienen ningún heteroátomo en la estructura del anillo. Los ejemplos incluyen fenilo, bencilo, 1,2,3,4-tetrahidronaftalenilo, etc.
Los grupos "heteroarilo" son grupos arilo, tal como se han definido anteriormente, excepto que tienen de uno a cuatro heteroátomos en la estructura del anillo, y también pueden denominarse "arilheterociclos" o "heteroaromáticos". Tal como se utiliza en el presente documento, se pretende que el término "heteroarilo" incluya un anillo heterocíclico aromático aromático bicíclico estable de 5, 6 o 7 miembros o bicíclico de 7, 8, 9, 10, 11 o 12 miembros que consiste en átomos de carbono y uno o más heteroátomos, por ejemplo, 1 o 1-2 o 1-3 o 1-4 o 1-5 o 1-6 heteroátomos, o por ejemplo, 1, 2, 3, 4, 5 o 6 heteroátomos, seleccionados independientemente del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre. El átomo de nitrógeno puede estar sustituido o no sustituido (es decir, N o NR' en el que R' es H u otros sustituyentes, tal como se defina). Los heteroátomos de nitrógeno y azufre se pueden oxidar opcionalmente (es decir, N ^ O y S(O)p , en el que p = 1 o 2). Cabe señalar que el número total de átomos de S y O en el heterociclo aromático no es superior a 1.
Los ejemplos de grupos heteroarilo incluyen pirrol, furano, tiofeno, tiazol, isotiazol, imidazol, triazol, tetrazol, pirazol, oxazol, isoxazol, piridina, pirazina, piridazina, pirimidina y similares.
Además, los términos "arilo" y "heteroarilo" incluyen grupos arilo y heteroarilo multicíclicos, por ejemplo, bicíclicos. Los ejemplos no limitantes de dichos grupos arilo incluyen, por ejemplo, naftaleno, benzoxazol, benzodioxazol, benzotiazol, benzoimidazol, benzotiofeno, metilendioxifenilo, quinolina, isoquinolina, naftiridina, indol, benzofurano, purina, benzofurano, deazapurina, indolizina.
En el caso de anillos aromáticos multicíclicos, solo uno de los anillos precisa ser aromático (por ejemplo, 2,3-dihidroindol), aunque todos los anillos pueden ser aromáticos (por ejemplo, quinolina).
El anillo de cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo puede estar sustituido en una o más posiciones del anillo (por ejemplo, el carbono que forma el anillo o un heteroátomo tal como N) con los sustituyentes descritos anteriormente, por ejemplo, alquilo, alquenilo, alquinilo, halógeno, hidroxilo, alcoxi, alquilcarboniloxi, arilcarboniloxi, alcoxicarboniloxi, ariloxicarboniloxi, carboxilato, alquilcarbonilo, alquilaminocarbonilo, aralquilaminocarbonilo, alquenilaminocarbonilo, alquilcarbonilo, arilcarbonilo, aralquilcarbonilo, alquenilcarbonilo, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, alquiltiocarbonilo, fosfato, fosfonato, fosfinato, amino (incluidos alquilamino, dialquilamino, arilamino, diarilamino y alquilarilamino), acilamino (incluidos alquilcarbonilamino, arilcarbonilamino, carbamoílo y ureido), amidino, imino, sulfhidrilo, alquiltio, ariltio, tiocarboxilato, sulfatos, alquilsulfinilo, sulfonato, sulfamoílo, sulfonamido, nitro, trifluorometilo, ciano, azido, heterociclilo, alquilarilo o un resto aromático o heteroaromático. Los grupos arilo y heteroarilo también pueden estar fusionados con anillos alicíclicos o heterocíclicos que no sean aromáticos para formar un sistema multicíclico (por ejemplo, tetralina, metilendioxifenilo).
Cuando se muestra que un enlace a un sustituyente cruza un enlace que conecta dos átomos en un anillo (tal como se muestra en los ejemplos siguientes con el sustituyente R), entonces dicho sustituyente puede estar unido a cualquier átomo del anillo.
Cuando cualquier variable (por ejemplo, R1) aparece más de una vez en cualquier constituyente o fórmula de un compuesto, su definición en cada aparición es independiente de su definición en cualquier otra aparición. Así, por ejemplo, si se muestra que un grupo está sustituido con 0-2 restos R1, entonces el grupo puede estar opcionalmente sustituido con hasta dos restos R1 y R1 en cada aparición se selecciona independientemente a partir de la definición de R1.
El término "hidroxi" o "hidroxilo" incluye grupos con un -OH u -O-.
Tal como se utiliza en el presente documento, "halo" o "halógeno" se refiere a flúor, cloro, bromo y yodo. El término "perhalogenado" generalmente se refiere a un resto en el que todos los átomos de hidrógeno están reemplazados por átomos de halógeno. El término "haloalquilo" o "haloalcoxilo" se refiere a un alquilo o alcoxilo sustituido con uno o más átomos de halógeno.
"Alcoxialquilo", "alquilaminoalquilo" y "tioalcoxialquilo" incluyen grupos alquilo, tal como se han descrito anteriormente, en los que los átomos de oxígeno, nitrógeno o azufre reemplazan a uno o más átomos de carbono del esqueleto de hidrocarburo.
El término "alcoxi" o "alcoxilo" incluye grupos alquilo, alquenilo y alquinilo sustituidos y no sustituidos unidos covalentemente a un átomo de oxígeno. Los ejemplos de grupos alcoxi o radicales alcoxilo incluyen, pero sin limitación, grupos metoxi, etoxi, isopropiloxi, propoxi, butoxi y pentoxi. Los ejemplos de grupos alcoxi sustituidos incluyen grupos alcoxi halogenados. Los grupos alcoxi pueden estar sustituidos con grupos tales como alquenilo, alquinilo, halógeno, hidroxilo, alquilcarboniloxi, arilcarboniloxi, alcoxicarboniloxi, ariloxicarboniloxi, carboxilato, alquilcarbonilo, arilcarbonilo, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo, alquiltiocarbonilo, alcoxilo, fosfato, fosfonato, fosfinato, amino (incluidos alquilamino, dialquilamino, arilamino, diarilamino y alquilarilamino), acilamino (incluidos alquilcarbonilamino, arilcarbonilamino, carbamoílo y ureido), amidino, imino, sulfhidrilo, alquiltio, ariltio, tiocarboxilato, sulfatos, alquilsulfinilo, sulfonato, sulfamoílo, sulfonamido, nitro, trifluorometilo, ciano, azido, heterociclilo, alquilarilo o un resto aromático o heteroaromático. Los ejemplos de grupos alcoxi sustituidos con halógeno incluyen, pero sin limitación, fluorometoxi, difluorometoxi, trifluorometoxi, clorometoxi, diclorometoxi y triclorometoxi.
"Isomería" significa compuestos que tienen fórmulas moleculares idénticas pero que difieren en la secuencia de enlace de sus átomos o en la disposición de sus átomos en el espacio. Los isómeros que difieren en la disposición de sus átomos en el espacio se denominan "estereoisómeros". Los estereoisómeros que no son imágenes especulares entre sí se denominan "diastereoisómeros" y los estereoisómeros que son imágenes especulares no superponibles entre sí se denominan "enantiómeros" o, a veces, isómeros ópticos. Una mezcla que contiene cantidades iguales de formas enantioméricas individuales de quiralidad opuesta se denomina "mezcla racémica".
Un átomo de carbono unido a cuatro sustituyentes no idénticos se denomina "centro quiral".
"Isómero quiral" significa un compuesto con al menos un centro quiral. Los compuestos con más de un centro quiral pueden existir o bien como un diastereoisómero individual o bien como una mezcla de diastereoisómeros, denominada "mezcla diastereoisomérica". Cuando hay presencia de un centro quiral, un estereoisómero puede caracterizarse por la configuración absoluta (R o S) de ese centro quiral. La configuración absoluta se refiere a la disposición en el espacio de los sustituyentes unidos al centro quiral. Los sustituyentes unidos al centro quiral en cuestión se clasifican según la regla de secuencia de Cahn, Ingold y Prelog. (Calm et al., Angew. Chem. Inter. Edit. 1966, 5, 385; errata 511; Cahn et al., Angew. Chem. 1966, 78, 413; Cahn y Ingold, J. Chem. Soc. 1951 (Londres), 612; Calm et al., Experientia 1956, 12, 81; Cahn, J. Chem. Educ. 1964, 41, 116).
En la presente memoria descriptiva, se pretende que cada aparición de un centro quiral dentro de una fórmula estructural, como el ejemplo no limitante que se muestra a continuación:
represente todos los estereoisómeros posibles. Por el contrario, se pretende que un centro quiral dibujado con rayas y cuñas, como el ejemplo no limitante que se muestra a continuación:
represente el estereoisómero tal como se indica (en este caso, en este centro quiral de carbono hibridado sp3, R3 y R4 se encuentran en el plano del papel, R1 se encuentra por encima del plano del papel, y R2 se encuentra detrás del plano del papel).
Isómero geométrico significa los diastereómeros que deben su existencia a la rotación impedida alrededor de dobles enlaces o un enlazador de cicloalquilo (por ejemplo, 1,3-ciclobutilo). Estas configuraciones se diferencian en sus nombres por los prefijos cis y trans, o Z y E, que indican que los grupos están en el mismo lado o en el lado opuesto del doble enlace en la molécula según las reglas de Cahn-Ingold-Prelog.
En la presente memoria descriptiva, se pretende que cada aparición dentro de una fórmula estructural que incluye una línea ondulada adyacente a un doble enlace tal como se muestra:
represente ambos isómeros geométricos. Por el contrario, las estructuras dibujadas sin una línea ondulada se pretende que representen un compuesto que tiene la configuración geométrica dibujada.
"Tautómero" es uno de dos o más isómeros estructurales que existen en equilibrio y se convierte fácilmente de una forma isomérica a otra. Esta conversión da como resultado la migración formal de un átomo de hidrógeno acompañada de un cambio de dobles enlaces conjugados adyacentes. Los tautómeros existen como una mezcla de un conjunto tautomérico en solución. En soluciones en las que es posible la tautomerización, se alcanzará un equilibrio químico de los tautómeros. La proporción exacta de tautómeros depende de varios factores, incluida la temperatura, el disolvente y el pH. El concepto de tautómeros que son interconvertibles mediante tautomerizaciones se denomina tautomerismo.
Cuando la presente memoria descriptiva representa un compuesto propenso a la tautomerización, pero solo representa uno de los tautómeros, se entiende que se incluyen todos los tautómeros como parte del significado de la sustancia química representada. Debe entenderse que los compuestos divulgados en el presente documento se pueden representar como diferentes tautómeros. También debe entenderse que cuando los compuestos tienen formas tautoméricas, se pretende que estén incluidas todas las formas tautoméricas, y la denominación de los compuestos no excluye ninguna forma tautomérica.
De los diversos tipos de tautomería posibles, se suelen observar dos. En la tautomería de cetoenol se produce un desplazamiento simultáneo de electrones y un átomo de hidrógeno. La tautomería de cadena de anillo aparece como resultado de que el grupo aldehído (--CHO) en una molécula de cadena de azúcar reacciona con uno de los grupos hidroxi (--OH) en la misma molécula para darle una forma cíclica (en forma de anillo), tal como se muestra en la glucosa.
Los pares tautoméricos comunes son: tautomería cetona-enol, amida-nitrilo, lactama-lactima, amida-ácido imídico en anillos heterocíclicos (por ejemplo, en nucleobases tales como guanina, timina y citosina), imina-enamina y enaminaenamina.
Además, las estructuras y otros compuestos que se divulgan en el presente documento incluyen todos sus isómeros atrópicos, entendiéndose que no todos los isómeros atrópicos pueden tener el mismo nivel de actividad. Los "isómeros atrópicos" son un tipo de estereoisómero en el que los átomos de dos isómeros están dispuestos de forma diferente en el espacio. Los isómeros atrópicos deben su existencia a una rotación restringida causada por el impedimento de la rotación de grandes grupos alrededor de un enlace central. Dichos isómeros atrópicos existen típicamente en forma de mezcla, sin embargo, como resultado de avances recientes en las técnicas de cromatografía, ha sido posible separar mezclas de dos isómeros atrópicos en casos seleccionados.
El término "polimorfos cristalinos", "polimorfos" o "formas cristalinas" significa estructuras cristalinas en las que un compuesto (o una sal o solvato del mismo) puede cristalizar en diferentes disposiciones de empaquetamiento cristalino, todas las cuales tienen la misma composición elemental. Las diferentes formas cristalinas suelen tener diferentes patrones de difracción de rayos X, espectros infrarrojos, puntos de fusión, densidad, dureza, forma del cristal, propiedades ópticas y eléctricas, estabilidad y solubilidad. El disolvente de recristalización, la velocidad de cristalización, la temperatura de almacenamiento y otros factores pueden hacer que domine una forma cristalina. Los polimorfos cristalinos de los compuestos se pueden preparar mediante cristalización en diferentes condiciones. Se entiende que los compuestos divulgados en el presente documento pueden existir en forma cristalina, mezcla de formas cristalinas o anhídrido o hidrato de las mismas.
Los compuestos divulgados en el presente documento incluyen los propios compuestos, así como sus sales y solvatos, si corresponde. Una sal, por ejemplo, puede formarse entre un anión y un grupo cargado positivamente (por ejemplo, amino) en un compuesto de benceno sustituido con arilo o heteroarilo. Los aniones adecuados incluyen cloruro, bromuro, yoduro, sulfato, bisulfato, sulfamato, nitrato, fosfato, citrato, metanosulfonato, trifluoroacetato, glutamato, glucuronato, glutarato, malato, maleato, succinato, fumarato, tartrato, tosilato, salicilato, lactato, naftalenosulfonato y acetato (por ejemplo, trifluoroacetato). El término "anión farmacéuticamente aceptable" se refiere a un anión adecuado para formar una sal farmacéuticamente aceptable. Asimismo, también se puede formar una sal entre un catión y un grupo cargado negativamente (por ejemplo, carboxilato) en un compuesto de benceno sustituido con arilo o heteroarilo. Los cationes adecuados incluyen ion sodio, ion potasio, ion magnesio, ion calcio y un catión de amonio tal como ion tetrametilamonio. Los compuestos de benceno sustituidos con arilo o heteroarilo también incluyen aquellas sales que contienen átomos de nitrógeno cuaternario.
Adicionalmente, los compuestos divulgados en el presente documento, por ejemplo, las sales de los compuestos, pueden existir en forma hidratada o no hidratada (la anhidra) o como solvatos con otras moléculas de disolvente. Los ejemplos no limitantes de hidratos incluyen monohidratos, dihidratos, etc. Los ejemplos no limitantes de solvatos incluyen solvatos de etanol, solvatos de acetona, etc.
Tal como se utiliza en el presente documento, "sales farmacéuticamente aceptables" se refiere a derivados de los compuestos divulgados en el presente documento en los que el compuesto original se modifica produciendo sales ácidas o básicas del mismo. Los ejemplos de sales farmacéuticamente aceptables incluyen, pero sin limitación, sales
de ácidos minerales u orgánicos de residuos básicos tales como aminas, sales alcalinas u orgánicas de residuos ácidos tales como ácidos carboxílicos y similares. Las sales farmacéuticamente aceptables incluyen las sales no tóxicas convencionales o las sales de amonio cuaternario del compuesto original formadas, por ejemplo, a partir de ácidos orgánicos o inorgánicos no tóxicos. Por ejemplo, dichas sales no tóxicas convencionales incluyen, pero sin limitación, las derivadas de ácidos orgánicos e inorgánicos seleccionados de entre 2-acetoxibenzoico, 2-hidroxietanosulfónico, acético, ascórbico, bencenosulfónico, benzoico, bicarbónico, carbónico, cítrico, edético, etanodisulfónico, 1,2-etanosulfónico, fumárico, glucoheptónico, glucónico, glutámico, glicólico, glicoliarsanílico, hexilresorcínico, hidramábico, bromhídrico, clorhídrico, yodhídrico, hidroximaleico, hidroxinaftoico, isetiónico, láctico, lactobiónico, laurilsulfónico, maleico, málico, mandélico, metanosulfónico, napsílico, nítrico, oxálico, pamoico, pantoténico, fenilacético, fosfórico, poligalacturónico, propiónico, salicíclico, esteárico, subacético, succínico, sulfámico, sulfanílico, sulfúrico, tánico, tartárico, toluenosulfónico y los aminoácidos comunes, por ejemplo, glicina, alanina, fenilalanina, arginina, etc.
Otros ejemplos de sales farmacéuticamente aceptables incluyen ácido hexanoico, ácido ciclopentanopropiónico, ácido pirúvico, ácido malónico, ácido 3-(4-hidroxibenzoil)benzoico, ácido cinámico, ácido 4-clorobencenosulfónico, ácido 2-naftalenosulfónico, ácido 4-toluenosulfónico, ácido canforsulfónico, ácido 4-metilbiciclo-[2.2.2]-oct-2-eno-1 -carboxílico, ácido 3-fenilpropiónico, ácido trimetilacético, ácido terc-butilacético, ácido mucónico y similares. La presente divulgación también abarca las sales formadas cuando un protón ácido presente en el compuesto original se reemplaza por un ión metálico, por ejemplo, un ión de metal alcalino, un ión alcalinotérreo o un ión aluminio; o se coordina con una base orgánica tal como etanolamina, dietanolamina, trietanolamina, trometamina, N-metilglucamina y similares. En la forma de sal, se entiende que la relación del compuesto con respecto al catión o anión de la sal puede ser 1:1, o cualquier relación distinta de 1:1, por ejemplo, 3:1,2:1, 1:2 o 1:3.
Debe entenderse que todas las referencias a sales farmacéuticamente aceptables incluyen formas de adición de disolvente (solvatos) o formas cristalinas (polimorfos) tal como se definen en el presente documento, de la misma sal.
"Solvato" significa formas de adición de disolvente que contienen cantidades estequiométricas o no estequiométricas de disolvente. Algunos compuestos tienen una tendencia a atrapar una proporción molar fija de moléculas de disolvente en el estado sólido cristalino, formando así un solvato. Si el disolvente es agua, el solvato formado es un hidrato; y si el disolvente es alcohol, el solvato formado es un alcoholato. Los hidratos están formados por la combinación de una o más moléculas de agua con una molécula de la sustancia en la que el agua conserva su estado molecular como H2O.
Se pretende que los productos químicos nombrados o representados incluyan todos los isótopos de átomos que se encuentran en la naturaleza que se encuentran en los presentes compuestos. Los isótopos incluyen aquellos átomos que tienen el mismo número atómico pero diferentes números másicos. A modo de ejemplo general y sin limitación, los isótopos de hidrógeno 1H incluyen tritio y deuterio, y los isótopos de carbono 19C incluyen 13C y 14C.
Se entenderá que algunos compuestos, e isómeros, sales, ésteres y solvatos de los mismos, de los compuestos divulgados en el presente documento pueden mostrar mayor actividad in vivo o in vitro que otros. También se apreciará que algunos cánceres pueden tratarse más eficazmente que otros, y pueden tratarse más eficazmente en determinadas especies de sujetos que en otros, utilizando los compuestos e isómeros, sales, ésteres y solvatos de los mismos de los compuestos divulgados en el presente documento.
Tal como se utiliza en el presente documento, "tratar" significa administrar a un sujeto una composición farmacéutica para mejorar, reducir o disminuir los síntomas de una enfermedad. Tal como se utiliza en el presente documento, "tratamiento" o "tratar" describe la gestión y el cuidado de un sujeto con el propósito de combatir una enfermedad, afección o trastorno e incluye la administración de un compuesto divulgado en el presente documento, o una sal, polimorfo o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, para aliviar los síntomas o las complicaciones de una enfermedad, afección o trastorno, o para eliminar la enfermedad, afección o trastorno. El término "tratar" también puede incluir el tratamiento de una célula in vitro o un modelo animal.
El tratamiento del cáncer puede dar como resultado una reducción del tamaño de un tumor. Una reducción en el tamaño de un tumor también puede denominarse "regresión tumoral". Preferentemente, después del tratamiento, el tamaño del tumor se reduce el 5% o más con respecto a su tamaño antes del tratamiento; de forma más preferida, el tamaño del tumor se reduce el 10% o más; de forma más preferida, se reduce el 20% o más; de forma más preferida, se reduce el 30% o más; de forma más preferida, se reduce el 40% o más; de forma incluso más preferida, se reduce el 50% o más; y de la forma más preferida, se reduce en más del 75% o más. El tamaño de un tumor puede medirse mediante cualquier medio de medición reproducible. El tamaño de un tumor se puede medir como el diámetro del tumor.
El tratamiento del cáncer puede dar como resultado una reducción del volumen tumoral. Preferentemente, después del tratamiento, el volumen tumoral se reduce el 5% o más con respecto a su tamaño antes del tratamiento; de forma más preferida, el volumen tumoral se reduce el 10% o más; de forma más preferida, se reduce el 20% o más; de forma más preferida, se reduce el 30% o más; de forma más preferida, se reduce el 40% o más; de forma incluso más
preferida, se reduce el 50% o más; y de la forma más preferida, se reduce en más del 75% o más. El volumen tumoral puede medirse mediante cualquier medio de medición reproducible.
El tratamiento del cáncer puede dar como resultado una disminución en la cantidad de tumores. Preferentemente, después del tratamiento, el número de tumores se reduce el 5% o más con respecto al número antes del tratamiento; de forma más preferida, el número de tumores se reduce el 10% o más; de forma más preferida, se reduce el 20% o más; de forma más preferida, se reduce el 30% o más; de forma más preferida, se reduce el 40% o más; de forma incluso más preferida, se reduce el 50% o más; y de la forma más preferida, se reduce en más del 75%. El número de tumores puede medirse mediante cualquier medio de medición reproducible. El número de tumores se puede medir contando los tumores visibles a simple vista o con un aumento especificado. Preferentemente, el aumento especificado es 2x, 3x, 4x, 5x, 10x o 50x.
El tratamiento del cáncer puede dar como resultado una disminución en el número de lesiones metastásicas en otros tejidos u órganos distantes del sitio del tumor primario. Preferentemente, después del tratamiento, el número de lesiones metastásicas se reduce el 5% o más con respecto al número antes del tratamiento; de forma más preferida, el número de lesiones metastásicas se reduce el 10% o más; de forma más preferida, se reduce el 20% o más; de forma más preferida, se reduce el 30% o más; de forma más preferida, se reduce el 40% o más; de forma incluso más preferida, se reduce el 50% o más; y de la forma más preferida, se reduce en más del 75%. El número de lesiones metastásicas puede medirse mediante cualquier medio de medición reproducible. El número de lesiones metastásicas se puede medir contando las lesiones metastásicas visibles a simple vista o con un aumento especificado. Preferentemente, el aumento especificado es 2x, 3x, 4x, 5x, 10x o 50x.
Tal como se utiliza en el presente documento, "sujeto" o "sujetos" se refiere a cualquier animal, tal como mamíferos, incluidos roedores (por ejemplo, ratones o ratas), perros, primates, lémures o seres humanos.
El tratamiento del cáncer puede dar como resultado un aumento en el tiempo de supervivencia promedio de una población de sujetos tratados en comparación con una población que solo recibe el vehículo. Preferentemente, el tiempo medio de supervivencia aumenta en más de 30 días; de forma más preferida, en más de 60 días; de forma más preferida, en más de 90 días; y de la forma más preferida, en más de 120 días. Un aumento en el tiempo medio de supervivencia de una población puede medirse por cualquier medio reproducible. Puede medirse un aumento en el tiempo medio de supervivencia de una población, por ejemplo, calculando para una población la duración media de supervivencia tras el inicio del tratamiento con un compuesto activo. También se puede medir un aumento en el tiempo medio de supervivencia de una población, por ejemplo, calculando para una población la duración media de supervivencia tras la finalización de una primera ronda de tratamiento con un compuesto activo.
El tratamiento del cáncer puede dar como resultado un aumento en el tiempo medio de supervivencia de una población de sujetos tratados en comparación con una población de sujetos no tratados. Preferentemente, el tiempo medio de supervivencia aumenta en más de 30 días; de forma más preferida, en más de 60 días; de forma más preferida, en más de 90 días; y de al forma más preferida, en más de 120 días. Un aumento en el tiempo medio de supervivencia de una población puede medirse por cualquier medio reproducible. Puede medirse un aumento en el tiempo medio de supervivencia de una población, por ejemplo, calculando para una población la duración media de supervivencia tras el inicio del tratamiento con un compuesto activo. También se puede medir un aumento en el tiempo medio de supervivencia de una población, por ejemplo, calculando para una población la duración media de supervivencia tras la finalización de una primera ronda de tratamiento con un compuesto activo.
El tratamiento del cáncer puede dar como resultado un aumento en el tiempo medio de supervivencia de una población de sujetos tratados en comparación con una población que recibe monoterapia con un fármaco que no es un compuesto divulgado en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Preferentemente, el tiempo medio de supervivencia aumenta en más de 30 días; de forma más preferida, en más de 60 días; de forma más preferida, en más de 90 días; y de la forma más preferida, en más de 120 días. Un aumento en el tiempo medio de supervivencia de una población puede medirse por cualquier medio reproducible. Puede medirse un aumento en el tiempo medio de supervivencia de una población, por ejemplo, calculando para una población la duración media de supervivencia tras el inicio del tratamiento con un compuesto activo. También se puede medir un aumento en el tiempo medio de supervivencia de una población, por ejemplo, calculando para una población la duración media de supervivencia tras la finalización de una primera ronda de tratamiento con un compuesto activo.
El tratamiento del cáncer puede dar como resultado una disminución de la tasa de mortalidad de una población de sujetos tratados en comparación con una población que solo recibe vehículo. El tratamiento del cáncer puede dar como resultado una disminución de la tasa de mortalidad de una población de sujetos tratados en comparación con una población no tratada. El tratamiento del cáncer puede dar como resultado una disminución en la tasa de mortalidad de una población de sujetos tratados en comparación con una población que recibe monoterapia con un fármaco que no es un compuesto divulgado en el presente documento, o una sal, profármaco, metabolito, análogo o derivado farmacéuticamente aceptable del mismo. Preferentemente, la tasa de mortalidad se reduce en más del 2%; de forma más preferida, en más del 5%; de forma más preferida, en más del 10%; y lo de forma más preferida, en más del 25%. Una disminución en la tasa de mortalidad de una población de sujetos tratados puede medirse por cualquier medio reproducible. Puede medirse una disminución en la tasa de mortalidad de una población, por ejemplo, calculando para
una población el número medio de muertes relacionadas con la enfermedad por unidad de tiempo tras el inicio del tratamiento con un compuesto activo. También se puede medir una disminución en la tasa de mortalidad de una población, por ejemplo, calculando para una población el número promedio de muertes relacionadas con la enfermedad por unidad de tiempo después de completar una primera ronda de tratamiento con un compuesto activo.
El tratamiento del cáncer puede dar como resultado una disminución en la tasa de crecimiento tumoral. Preferentemente, después del tratamiento, la tasa de crecimiento tumoral se reduce al menos el 5% con respecto al número antes del tratamiento; de forma más preferida, la tasa de crecimiento tumoral se reduce al menos el 10%; de forma más preferida, se reduce al menos el 20%; de forma más preferida, se reduce al menos el 30%; de forma más preferida, se reduce al menos el 40%; de forma más preferida, se reduce al menos el 50%; de forma incluso más preferida, se reduce al menos el 50%; y de la forma más preferida, se reduce al menos el 75%. La tasa de crecimiento tumoral puede medirse mediante cualquier medio de medición reproducible. La tasa de crecimiento tumoral se puede medir de acuerdo con un cambio en el diámetro del tumor por unidad de tiempo.
El tratamiento del cáncer puede dar como resultado una disminución en el crecimiento tumoral, por ejemplo, después de intentos de extirparlo quirúrgicamente. Preferentemente, después del tratamiento, el recrecimiento tumoral es inferior al 5%; de forma más preferida, el recrecimiento tumoral es inferior al 10%; de forma más preferida, inferior al 20%; de forma más preferida, inferior al 30%; de forma más preferida, inferior al 40%; de forma más preferida, inferior al 50%; de forma incluso más preferida, inferior al 50%; y de la forma más preferida, inferior al 75%. El recrecimiento tumoral puede medirse mediante cualquier medio de medición reproducible. El recrecimiento tumoral se mide, por ejemplo, midiendo un aumento en el diámetro de un tumor después de una contracción del tumor anterior que siguió al tratamiento. Una disminución en el recrecimiento tumoral está indicada por la falta de reaparición de los tumores después de que se ha detenido el tratamiento.
El tratamiento o la prevención de un trastorno de proliferación celular puede dar como resultado una reducción en la tasa de proliferación celular. Preferentemente, después del tratamiento, la tasa de proliferación celular se reduce al menos el 5%; de forma más preferida, al menos el 10%; de forma más preferida, al menos el 20%; de forma más preferida, al menos el 30%; de forma más preferida, al menos el 40%; de forma más preferida, al menos el 50%; de forma incluso más preferida, al menos el 50%; y de la forma más preferida, al menos el 75%. La tasa de proliferación celular puede medirse mediante cualquier medio de medición reproducible. La tasa de proliferación celular se mide, por ejemplo, midiendo el número de células en división en una muestra de tejido por unidad de tiempo.
El tratamiento o la prevención de un trastorno de proliferación celular puede dar como resultado una reducción en la proporción de células en proliferación. Preferentemente, después del tratamiento, la proporción de células en proliferación se reduce al menos el 5%; de forma más preferida, al menos el 10%; de forma más preferida, al menos el 20%; de forma más preferida, al menos el 30%; de forma más preferida, al menos el 40%; de forma más preferida, al menos el 50%; de forma incluso más preferida, al menos el 50%; y de la forma más preferida, al menos el 75%. La proporción de células en proliferación puede medirse mediante cualquier medio de medición reproducible. Preferentemente, la proporción de células en proliferación se mide, por ejemplo, cuantificando el número de células que se dividen con respecto al número de células que no se dividen en una muestra de tejido. La proporción de células en proliferación puede ser equivalente al índice mitótico.
El tratamiento o la prevención de un trastorno de proliferación celular puede dar como resultado una disminución del tamaño de un área o zona de proliferación celular. Preferentemente, después del tratamiento, el tamaño de un área o zona de proliferación celular se reduce al menos el 5% con respecto a su tamaño antes del tratamiento; de forma más preferida, se reduce al menos el 10%; de forma más preferida, se reduce al menos el 20%; de forma más preferida, se reduce al menos el 30%; de forma más preferida, se reduce al menos el 40%; de forma más preferida, se reduce al menos el 50%; de forma incluso más preferida, se reduce al menos el 50%; y de la forma más preferida, se reduce al menos el 75%. El tamaño de un área o zona de proliferación celular puede medirse mediante cualquier medio de medición reproducible. El tamaño de un área o zona de proliferación celular puede medirse como un diámetro o la anchura de un área o zona de proliferación celular.
El tratamiento o la prevención de un trastorno de proliferación celular puede dar como resultado una disminución en el número o la proporción de células que tienen una apariencia o morfología anormal. Preferentemente, después del tratamiento, el número de células que tienen una morfología anormal se reduce al menos el 5% con respecto a su tamaño antes del tratamiento; de forma más preferida, se reduce al menos el 10%; de forma más preferida, se reduce al menos el 20%; de forma más preferida, se reduce al menos el 30%; de forma más preferida, se reduce al menos el 40%; de forma más preferida, se reduce al menos el 50%; de forma incluso más preferida, se reduce al menos el 50%; y de la forma más preferida, se reduce al menos el 75%. Una apariencia o morfología celular anormal puede medirse mediante cualquier medio de medición reproducible. Se puede medir una morfología celular anormal mediante microscopía, por ejemplo, usando un microscopio de cultivo de tejidos invertido. Una morfología celular anormal puede adoptar la forma de pleomorfismo nuclear.
Tal como se utililiza en el presente documento, se pretende que el término "aliviar" describa un proceso mediante el que se reduce la gravedad de un signo o síntoma de un trastorno. Es importante destacar que un signo o síntoma puede aliviarse sin eliminarse. En una forma de realización preferida, la administración de las composiciones
farmacéuticas divulgadas en el presente documento da lugar a la eliminación de un signo o síntoma, sin embargo, no se requiere la eliminación. Se espera que las dosis eficaces disminuyan la gravedad de un signo o síntoma. Por ejemplo, un signo o síntoma de un trastorno tal como el cáncer, que puede tener lugar en múltiples ubicaciones, se alivia si la gravedad del cáncer disminuye en al menos una de las múltiples ubicaciones.
Tal como se utiliza en el presente documento, se pretende que el término "gravedad" describa el potencial del cáncer para transformarse de un estado precanceroso o benigno en un estado maligno. Como alternativa, o adicionalmente, con la gravedad se puede describir un estadio del cáncer, por ejemplo, de acuerdo con el sistema TNM (aceptado por la Unión Internacional Contra el Cáncer (UICC) y el Comité Conjunto Estadounidense sobre el Cáncer (AJCC)) o por otros procedimientos reconocidos en la técnica. El estadio del cáncer se refiere a la extensión o la gravedad del cáncer, según factores tales como la ubicación del tumor primario, el tamaño del tumor, la cantidad de tumores y la implicación de los ganglios linfáticos (diseminación del cáncer a los ganglios linfáticos). Como alternativa, o adicionalmente, la gravedad puede describir el grado del tumor mediante procedimientos reconocidos en la técnica (consulte el Instituto Nacional del Cáncer, www.cancer.gov). El grado del tumor es un sistema que se usa para clasificar las células cancerosas en cuanto a la medida en que se ven anormales bajo un microscopio y en cuanto a la rapidez con que es probable que el tumor crezca y se disemine. Se consideran muchos factores al determinar el grado del tumor, incluida la estructura y el patrón de crecimiento de las células. Los factores específicos que se utilizan para determinar el grado del tumor varían con cada tipo de cáncer. La gravedad también describe un grado histológico, denominado también diferenciación, que se refiere al grado en que se parecen las células tumorales a las células normales del mismo tipo de tejido (consulte el Instituto Nacional del Cáncer, www.cancer.gov). Además, la gravedad describe un grado nuclear, que se refiere al tamaño y la forma del núcleo de las células tumorales y al porcentaje de células tumorales que se están dividiendo (consulte el Instituto Nacional del Cáncer, www.cancer.gov).
En otro aspecto de las formas de realización descritas en el presente documento, la gravedad describe el grado en el que un tumor ha secretado factores de crecimiento, ha degradado la matriz extracelular, se ha vascularizado, ha perdido adhesión a tejidos yuxtapuestos o se ha metastatizado. Además, la gravedad describe el número de lugares a los que se ha metastatizado un tumor primario. Finalmente, la gravedad incluye la dificultad de tratar tumores de diversos tipos y ubicaciones. Por ejemplo, los tumores no operables, aquellos cánceres que tienen mayor acceso a múltiples sistemas corporales (tumores hematológicos e inmunológicos), y aquellos que son más resistentes a los tratamientos tradicionales se consideran más graves. En estas situaciones, prolongar la esperanza de vida del sujeto y/o reducir el dolor, disminuir la proporción de células cancerosas o restringir las células a un sistema, y mejorar el estadio de cáncer/grado tumoral/grado histológico/grado nuclear se considera aliviar un signo o síntoma del cáncer.
Tal como se utiliza en el presente documento, el término "síntoma" se define como una indicación de enfermedad, dolencia, lesión o de que algo no está bien en el cuerpo. Los síntomas los siente o lo advierte la persona que los experimenta, pero es posible que los profesionales no sanitarios no los noten fácilmente.
Una "composición farmacéutica" es una formulación que contiene un compuesto divulgado en el presente documento en una forma adecuada para su administración a un sujeto. En una forma de realización, la composición farmacéutica se encuentra a granel o en una forma de dosificación unitaria. La forma de dosificación unitaria es cualquiera de una diversidad de formas, que incluyen, por ejemplo, una cápsula, una bolsa intravenosa, un comprimido, una bomba individual en un inhalador de aerosol o un vial. La cantidad de ingrediente activo (por ejemplo, una formulación del compuesto divulgado o sal, hidrato, solvato o isómero del mismo) en una dosis unitaria de composición es una cantidad eficaz y varía según el tratamiento particular involucrado. Un experto en la técnica apreciará que a veces es necesario realizar variaciones rutinarias de la dosis dependiendo de la edad y del estado del paciente. La dosis también dependerá de la vía de administración. Se contemplan diversas vías, que incluyen oral, pulmonar, rectal, parenteral, transdérmica, subcutánea, intravenosa, intramuscular, intraperitoneal, inhalatoria, bucal, sublingual, intrapleural, intratecal, intranasal y similares. Las formas de dosificación para la administración tópica o transdérmica de un compuesto divulgado en el presente documento incluyen polvos, aerosoles, ungüentos, pastas, cremas, lociones, geles, soluciones, parches e inhalantes. En una forma de realización, el compuesto activo se mezcla en condiciones estériles con un vehículo farmacéuticamente aceptable y con cualquier conservante, tampón o propulsor que se requiera.
Tal como se utiliza en el presente documento, la frase "farmacéuticamente aceptable" se refiere a aquellos compuestos, aniones, cationes, materiales, composiciones, vehículos y/o formas de dosificación que, dentro del alcance del buen juicio médico, son adecuados para su uso en contacto con los tejidos de seres humanos y animales sin toxicidad excesiva, irritación, respuesta alérgica u otro problema o complicación, de forma acorde con una relación beneficio/riesgo razonable.
"Excipiente farmacéuticamente aceptable" significa un excipiente que es útil para preparar una composición farmacéutica que es generalmente segura, no tóxica y ni biológicamente ni de otra manera indeseable, e incluye un excipiente que es aceptable para uso veterinario, así como para uso farmacéutico humano. Un "excipiente farmacéuticamente aceptable", tal como se utiliza en la memoria descriptiva y las reivindicaciones, incluye tanto uno como más de uno de dichos excipientes.
La presente divulgación también proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden cualquier compuesto divulgado en el presente documento en combinación con al menos un excipiente o vehículo farmacéuticamente aceptable.
Una composición farmacéutica divulgada en el presente documento se formula para que sea compatible con su vía de administración prevista. Los ejemplos de vías de administración incluyen la administración parenteral, por ejemplo, intravenosa, intradérmica, subcutánea, oral (por ejemplo, inhalación), transdérmica (tópica) y transmucosa. Las soluciones o suspensiones utilizadas para aplicación parenteral, intradérmica o subcutánea pueden incluir los siguientes componentes: un diluyente estéril tal como agua para inyección, solución salina, aceites fijos, polietilenglicoles, glicerina, propilenglicol u otros disolventes sintéticos; agentes antibacterianos tales como alcohol bencílico o metilparabenos; antioxidantes tales como ácido ascórbico o bisulfito de sodio; agentes quelantes tales como ácido etilendiaminotetraacético; tampones tales como acetatos, citratos o fosfatos y agentes para el ajuste de la tonicidad tales como cloruro de sodio o dextrosa. El pH se puede ajustar con ácidos o bases, tales como ácido clorhídrico o hidróxido de sodio. La preparación parenteral puede encerrarse en ampollas, jeringas desechables o viales de dosis múltiples fabricados de vidrio o plástico.
Un compuesto o una composición farmacéutica divulgados en el presente documento puede administrarse a un sujeto por medio de muchos de los procedimientos bien conocidos que se utilizan actualmente para el tratamiento quimioterapéutico. Por ejemplo, para el tratamiento de cánceres, un compuesto divulgado en el presente documento puede inyectarse directamente en tumores, inyectarse en el torrente sanguíneo o en las cavidades corporales o tomarse por vía oral o aplicarse a través de la piel con parches. La dosis elegida debe ser suficiente para constituir un tratamiento eficaz, pero no tan alta como para provocar efectos secundarios inaceptables. El estadio del estado de enfermedad (por ejemplo, cáncer, precáncer y similares) y la salud del paciente deben controlarse estrechamente durante el tratamiento y a lo largo de un periodo razonable después del mismo.
El término "cantidad terapéuticamente eficaz", tal como se utiliza en el presente documento, se refiere a una cantidad de un agente farmacéutico para tratar, mejorar o prevenir una enfermedad o afección identificada, o para mostrar un efecto terapéutico o inhibidor detectable. El efecto puede detectarse mediante cualquier procedimiento de ensayo conocido en la técnica. La cantidad eficaz precisa para un sujeto dependerá del peso corporal, el tamaño y la salud del sujeto; la naturaleza y la extensión de la afección; y el tratamiento o combinación de agentes terapéuticos seleccionados para su administración. Las cantidades terapéuticamente eficaces para una situación dada pueden determinarse mediante experimentación rutinaria que se encuentre dentro de la capacidad y del juicio del médico. En un aspecto preferido, la enfermedad o afección que se va a tratar es cáncer. En otro aspecto, la enfermedad o afección que se va a tratar es un trastorno proliferativo celular.
Para cualquier compuesto, la cantidad terapéuticamente eficaz puede estimarse inicialmente en ensayos de cultivo celular, por ejemplo, de células neoplásicas, o en modelos animales, normalmente ratas, ratones, conejos, perros o cerdos. El modelo animal también puede utilizarse para determinar el intervalo de concentración y la vía de administración apropiados. Dicha información puede utilizarse después para determinar dosis y vías útiles para la administración en seres humanos. La eficacia terapéutica/profiláctica y la toxicidad pueden determinarse mediante procedimientos farmacéuticos convencionales en cultivos celulares o animales de experimentación, por ejemplo, ED50 (la dosis terapéuticamente eficaz en el 50% de la población) y LD50 (la dosis letal para el 50% de la población). La relación de dosis entre los efectos tóxicos y terapéuticos es el índice terapéutico y puede expresarse como la relación LD50/ED50. Se prefieren las composiciones farmacéuticas que presentan grandes índices terapéuticos. La dosificación puede variar dentro de este intervalo dependiendo de la forma de dosificación empleada, la sensibilidad del paciente y la vía de administración.
La dosificación y la administración se ajustan para proporcionar niveles suficientes del agente o agentes activos o para mantener el efecto deseado. Los factores que pueden tenerse en cuenta incluyen la gravedad del estado de enfermedad, la salud general del sujeto, la edad, el peso y el sexo del sujeto, la dieta, el tiempo y la frecuencia de administración, las combinaciones de fármacos, la sensibilidad a las reacciones y la tolerancia/respuesta al tratamiento. Las composiciones farmacéuticas de acción prolongada se pueden administrar cada 3 a 4 días, cada semana o una vez cada dos semanas, dependiendo de la semivida y la tasa de aclaramiento de la formulación particular.
Las composiciones farmacéuticas que contienen compuestos activos divulgados en el presente documento se pueden fabricar de una forma conocida en general, por ejemplo, mediante procesos convencionales de mezclado, disolución, granulación, preparación de grageas, levigación, emulsión, encapsulación, atrapamiento o liofilización. Las composiciones farmacéuticas se pueden formular de forma convencional utilizando uno o más vehículos farmacéuticamente aceptables que comprenden excipientes y/o auxiliares que facilitan el procesamiento de los compuestos activos en preparaciones que se pueden usar farmacéuticamente. Por supuesto, la formulación apropiada depende de la vía de administración elegida.
Las composiciones farmacéuticas adecuadas para uso inyectable incluyen soluciones acuosas estériles (cuando sean solubles en agua) o dispersiones y polvos estériles para la preparación extemporánea de soluciones o dispersiones inyectables estériles. Para la administración intravenosa, los vehículos adecuados incluyen solución salina fisiológica,
agua bacteriostática, Cremophor EL™ (BASF, Parsippany, N.J.) o solución salina tamponada con fosfato (PBS). En todos los casos, la composición debe ser estéril y debe ser fluida en la medida en que proporcione una aplicación con jeringa sencilla. Debe ser estable en las condiciones de fabricación y almacenamiento y debe preservarse de la acción contaminante de microorganismos tales como bacterias y hongos. El vehículo puede ser un disolvente o un medio de dispersión que contenga, por ejemplo, agua, etanol, poliol (por ejemplo, glicerol, propilenglicol y polietilenglicol líquido y similares) y mezclas adecuadas de los mismos. La fluidez adecuada se puede mantener, por ejemplo, mediante el uso de un revestimiento tal como lecitina, mediante el mantenimiento del tamaño de partícula requerido en el caso de dispersión y mediante el uso de tensioactivos. La prevención de la acción de los microorganismos se puede lograr mediante diversos agentes antibacterianos y antifúngicos, por ejemplo, parabenos, clorobutanol, fenol, ácido ascórbico, timerosal y similares. En muchos casos, se preferirá incluir agentes isotónicos, por ejemplo, azúcares, polialcoholes tales como manitol y sorbitol y cloruro de sodio en la composición. Puede conseguirse una absorción prolongada de las composiciones inyectables incluyendo en la composición un agente que retrase la absorción, por ejemplo, monoestearato de aluminio y gelatina.
Pueden prepararse soluciones inyectables estériles incorporando el compuesto activo en la cantidad requerida en un disolvente apropiado con un ingrediente o una combinación de los ingredientes enumerados anteriormente, según se requiera, operación seguida de esterilización por filtración. Generalmente, las dispersiones se preparan incorporando el compuesto activo en un vehículo estéril que contiene un medio de dispersión básico y los otros ingredientes requeridos de los enumerados anteriormente. En el caso de polvos estériles para la preparación de soluciones inyectables estériles, los procedimientos de preparación son secado al vacío y liofilización que produce un polvo del ingrediente activo más cualquier ingrediente adicional deseado a partir de una solución previamente filtrada de forma estéril del mismo.
Las composiciones de uso oral generalmente incluyen un diluyente inerte o un vehículo comestible farmacéuticamente aceptable. Pueden estar encerradas en cápsulas de gelatina o prensadas para dar comprimidos. Para el propósito de la administración terapéutica oral, el compuesto activo puede incorporarse con excipientes y usarse en forma de comprimidos, trociscos o cápsulas. Las composiciones de uso oral también se pueden preparar utilizando un vehículo fluido para su uso como enjuague bucal, en el que el compuesto presente en el vehículo fluido se aplica por vía oral y se enjuaga y se expectora o se traga. Se pueden incluir agentes aglutinantes farmacéuticamente compatibles y/o materiales coadyuvantes como parte de la composición. Los comprimidos, píldoras, cápsulas, trociscos y similares pueden contener cualquiera de los ingredientes o compuestos de naturaleza similar siguientes: un aglutinante tal como celulosa microcristalina, goma de tragacanto o gelatina; un excipiente tal como almidón o lactosa, un agente disgregante tal como ácido algínico, Primogel o almidón de maíz; un lubricante tal como estearato de magnesio o Sterotes; un deslizante tal como dióxido de silicio coloidal; un agente edulcorante tal como sacarosa o sacarina; o un agente aromatizante tal como menta, salicilato de metilo o aroma de naranja.
Los compuestos activos se pueden preparar con vehículos farmacéuticamente aceptables que protegerán al compuesto frente a la eliminación rápida del cuerpo, tal como una formulación de liberación controlada, que incluye implantes y sistemas de administración microencapsulados. Pueden utilizarse polímeros biodegradables y biocompatibles, tales como vinilacetato de etileno, polianhídridos, ácido poliglicólico, colágeno, poliortoésteres y poli(ácido láctico). Los procedimientos para la preparación de tales formulaciones resultarán evidentes para los expertos en la técnica.
Es especialmente ventajoso formular composiciones de uso oral o parenteral en forma de unidad de dosificación para facilitar la administración y la uniformidad de la dosificación. La forma de unidad de dosificación tal como se utiliza en el presente documento se refiere a unidades físicamente discretas adecuadas como dosis unitarias para el sujeto que se va a tratar; conteniendo cada unidad una cantidad predeterminada de compuesto activo calculada para proporcionar el efecto terapéutico deseado en asociación con el vehículo farmacéutico requerido. La especificación de las formas unitarias de dosificación de los compuestos divulgados en el presente documento está dictada y depende directamente de las características únicas del compuesto activo y del efecto terapéutico particular que se desea lograr.
En aplicaciones terapéuticas, las dosis de las composiciones farmacéuticas utilizadas según las formas de realización descritas en el presente documento varían según el agente, la edad, el peso y el estado clínico del paciente receptor, y la experiencia y el juicio del médico o facultativo que administra el tratamiento, entre otros factores que afectan a la dosis seleccionada. Generalmente, la dosis debe ser suficiente para que ralentice, y preferentemente haga retroceder, el crecimiento de los tumores y también preferentemente cause la regresión completa del cáncer. Las dosis pueden oscilar entre aproximadamente 0,01 mg/kg por día y aproximadamente 5000 mg/kg por día. En aspectos preferidos, las dosis pueden variar de aproximadamente 1 mg/kg por día a aproximadamente 1000 mg/kg por día. En un aspecto, la dosis se encontrará en el intervalo de aproximadamente 0,1 mg/día a aproximadamente 50 g/día; de aproximadamente 0,1 mg/día a aproximadamente 25 g/día; de aproximadamente 0,1 mg/día a aproximadamente 10 g/día; de aproximadamente 0,1 mg a aproximadamente 3 g/día; o de aproximadamente 0,1 mg a aproximadamente 1 g/día, en dosis únicas, divididas o continuas (dosis que se puede ajustar al peso del paciente en kg, área superficial corporal en m2 y edad en años). Una cantidad eficaz de un agente farmacéutico es aquella que proporciona una mejora objetivamente identificable según se observa por parte del médico u otro observador cualificado. Por ejemplo, la regresión de un tumor en un paciente puede medirse con referencia al diámetro de un tumor. La disminución del diámetro de un tumor indica regresión. La regresión también está indicada por el hecho de que los tumores no
reaparezcan después de que se haya detenido el tratamiento. Tal como se utiliza en el presente documento, el término "forma de dosificación eficaz" se refiere a la cantidad de un compuesto activo que proporcione el efecto biológico deseado en un sujeto o una célula.
Las composiciones farmacéuticas pueden incluirse en un recipiente, un envase o un dispensador junto con instrucciones para su administración.
Las técnicas para la formulación y la administración de los compuestos divulgados en el presente documento se pueden encontrar en Remington: the Science and Practice of Pharmacy, 19a edición, Mack Publishing Co., Easton, Pensilvania (1995). En una forma de realización, los compuestos descritos en el presente documento, y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, pueden usarse en preparaciones farmacéuticas en combinación con un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable. Los vehículos farmacéuticamente aceptables adecuados incluyen cargas o diluyentes sólidos inertes y soluciones acuosas u orgánicas estériles. Los compuestos estarán presentes en dichas composiciones farmacéuticas en cantidades suficientes para proporcionar la cantidad de dosificación deseada en el intervalo descrito en el presente documento.
Los ejemplos de cánceres que se pueden tratar usando uno o más compuestos divulgados en el presente documento incluyen, pero sin limitación, cáncer de mama, de endometrio uterino, carcinoma de ovario, sarcoma, carcinoma de tiroides, cáncer de próstata, adenocarcinoma de pulmón y carcinoma hepatocelular.
En formas de realización, los compuestos divulgados en el presente documento pueden ser útiles para tratar el cáncer de mama. En formas de realización, el cáncer de mama es ER-a+. En formas de realización, el cáncer de mama expresa una mutación de ER-a, que puede ser L536Q (Robinson et al. Nat Genet, diciembre de 2013; 45 (12)), L536R (Toy et al. Nat Genet., diciembre de 2013; 45 (12): 1439-45), Y537S (Toy et al. Nat Genet., diciembre de 2013; 45 (12): 1439-45; Robinson et al. Nat Genet., diciembre de 2013; 45 (12); Jeselsohn et al. Clin Cáncer Res. 2014, 1 de abril; 20 (7): 1757-67), Y537N (Toy et al. Nat Genet., diciembre de 2013; 45 (12): 1439-45; Jeselsohn et al. Clin Cancer Res. 2014, 1 de abril; 20 (7): 1757-67), Y537C (Toy et al. Nat Genet., diciembre de 2013; 45 (12): 1439-45; Jeselsohn et al. Clin Cancer Res. 2014, 1 de abril; 20 (7): 1757-67) y D538G (Toy et al. Nat Genet., diciembre de 2013; 45 (12): 1439-45; Robinson et al. Nat Genet., diciembre de 2013; 45 (12); Jeselsohn et al. Clin Cancer Res. 2014, 1 de abril; 20 (7): 1757-67; Merenbakh-Lamin et al. Cancer Res. 2013, 1 de diciembre; 73 (23): 6856-64), todos los cuales se incorporan por referencia en su totalidad por sus enseñanzas sobre mutaciones de ER-a.
Por lo tanto, los compuestos divulgados en el presente documento también pueden ser útiles para indicaciones y genotipos adicionales. Se descubrieron recientemente mutaciones de ESR1 (Y537C/N) en 4 de 373 casos de cánceres de endometrio (Kandoth et al. Nature 2013, 2 de mayo; 497 (7447): 67-73; Robinson et al. Nat Genet., diciembre de 2013; 45 (12)). Dado que se ha demostrado que las mutaciones de ESR1 Y537C/N impulsan significativamente la resistencia a los tratamientos SOC comercializados actualmente, los compuestos divulgados en el presente documento pueden ser útiles para tratar cánceres de endometrio ERaMUT.
Los ejemplos de trastornos de proliferación celular que pueden tratarse usando uno o más compuestos divulgados en el presente documento incluyen, pero sin limitación, cáncer de mama, una afección precancerosa o precancerosa de la mama, crecimientos o lesiones benignos de la mama y crecimientos o lesiones malignos de la mama y lesiones metastásicas en tejidos y órganos del cuerpo que no sean la mama. Los trastornos de proliferación celular de la mama pueden incluir hiperplasia, metaplasia y displasia de la mama.
Un cáncer de mama que se va a tratar puede aparecer en un sujeto masculino o femenino. Un cáncer de mama que se va a tratar puede aparecer en una mujer premenopáusica o en una mujer posmenopáusica. Un cáncer de mama que se va a tratar puede aparecer en un sujeto de 30 años o más, o en un sujeto menor de 30 años. Un cáncer de mama que se va a tratar ha aparecido en un sujeto de 50 años o más, o en un sujeto menor de 50 años. Un cáncer de mama que se va a tratar puede aparecer en un sujeto de 70 años o más, o en un sujeto menor de 70 años.
Un compuesto divulgado en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, puede usarse para tratar o prevenir un trastorno proliferativo celular de la mama, o para tratar o prevenir el cáncer de mama, en un sujeto que tiene un mayor riesgo de desarrollar cáncer de mama con respecto a la población en general, o se utiliza para identificar candidatos adecuados para tales fines. Un sujeto con un mayor riesgo de desarrollar cáncer de mama con respecto a la población en general es un sujeto femenino con antecedentes familiares o antecedentes personales de cáncer de mama. Un sujeto con un mayor riesgo de desarrollar cáncer de mama con respecto a la población en general es una mujer mayor de 30 años, mayor de 40 años, mayor de 50 años, mayor de 60 años, mayor de 70 años, mayor de 80 años o mayor de 90 años.
Un cáncer que se va a tratar puede incluir un tumor que se ha determinado que es inferior o igual a aproximadamente 2 centímetros de diámetro. Un cáncer que se va a tratar puede incluir un tumor que se ha determinado que tiene un diámetro de aproximadamente 2 a aproximadamente 5 centímetros. Un cáncer que se va a tratar puede incluir un tumor que se ha determinado que es superior o igual a aproximadamente 3 centímetros de diámetro. Un cáncer que se va a tratar puede incluir un tumor que se ha determinado que tiene más de 5 centímetros de diámetro. Un cáncer que se va a tratar puede clasificarse según su apariencia microscópica como bien diferenciado, moderadamente
diferenciado, poco diferenciado o no diferenciado. Un cáncer que se va a tratar puede clasificarse por su apariencia microscópica con respecto al recuento de mitosis (por ejemplo, cantidad de división celular) o pleomorfismo nuclear (por ejemplo, cambio en las células). Un cáncer que se va a tratar puede clasificarse por su apariencia microscópica como asociado con regiones de necrosis (por ejemplo, regiones de células moribundas o en degeneración). Un cáncer que se va a tratar puede clasificarse como que tiene un cariotipo anormal, que tiene un número anormal de cromosomas o que tiene uno o más cromosomas de apariencia anormal. Un cáncer que se va a tratar puede clasificarse como aneuploide, triploide, tetraploide o con una ploidía alterada. Un cáncer que se va a tratar puede clasificarse como que tiene una translocación cromosómica, o una deleción o duplicación de un cromosoma completo, o una región de deleción, duplicación o amplificación de una parte de un cromosoma.
Los compuestos, o sus sales farmacéuticamente aceptables, pueden administrarse por vía oral, nasal, transdérmica, pulmonar, por inhalación, bucal, sublingual, intraperitoneal, subcutánea, intramuscular, intravenosa, rectal, intrapleural, intratecal y parenteral. En una forma de realización, el compuesto se administra por vía oral. Un experto en la técnica reconocerá las ventajas de determinadas vías de administración.
El régimen de dosificación que utiliza los compuestos puede seleccionarse según una diversidad de factores que incluyen tipo, especie, edad, peso, sexo y condición médica del paciente; la gravedad de la afección que se va a tratar; la vía de administración; la función renal y hepática del paciente; y el compuesto particular, o sal del mismo, empleado. Un médico o veterinario capacitado puede determinar y prescribir fácilmente la cantidad eficaz de fármaco necesaria para prevenir, contrarrestar o detener el progreso de la afección.
Ejemplos
En el presente documento se proporcionan ejemplos no limitantes de formas de realización de compuestos divulgados en el presente documento. Si existe alguna discrepancia entre la estructura química representada de un compuesto y su denominación química, prevalecerá la estructura química representada. Los compuestos 38, 86 y 89 son ejemplos de referencia.
Tabla 1: Resultados de selección de viabilidad (véase el ejemplo 101, más adelante)
Procedimientos generales
En el presente documento se pueden utilizar las abreviaturas siguientes:
ACN: acetonitrilo
BOC: terc-butiloxicarbonilo
CAN: nitrato de amonio cérico
Conc.: concentrado
Cs2CO3: carbonato de cesio
DABCO: 1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano
DCM: diclorometano
DHP: di hidropirano
DIPEA: N,N-diisopropiletilamina, base de Hunig
DMA: dimetilacetamida
DMF: dimetilformamida
DMSO: dimetilsulfóxido
DPEphos: (oxidi-2,1 -fenilen)bis(difenilfosfina)
EDCI.HCl: clorhidrato de N-(3-dimetilaminopropil)-N-etilcarbodiimida EtOH: etanol
EtOAc: acetato de etilo
Et3N: trietilamina
Ej.: ejemplo
h: horas
HATU: hexafluorofosfato de 3-óxido de 1-[bis(dimetilamino)metilen]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridinio HCl: ácido clorhídrico
HMPA: hexametilfosforamida
HPLC: cromatografía líquida de alta resolución
H2SO4 : ácido sulfúrico
IPA: alcohol isopropílico
K2CO3 : carbonato de potasio
KOH: hidróxido de potasio
CL-EM: cromatografía líquida - espectrometría de masas
MeOH: metanol
Na2CO3 : carbonato de sodio
NBS: n-bromosuccinimida
nBuLi: n-butil-litio
NH4Cl: cloruro de amonio
NH4OH: hidróxido de amonio
RMN: resonancia magnética nuclear
dn o d.n.: durante la noche
Pd/C: paladio (0) sobre carbono
Pd2(dba)3 : tris(dibencilidenacetona)dipaladio (0)
PPTS: p-toluenosulfonato de piridinio
PTSA: ácido p-toluenosulfónico
TA o ta: temperatura ambiente
TBAF: fluoruro de tetrabutilamonio
TEA: trietilamina
TFA: ácido trifluoroacético
THF: tetrahidrofurano
TLC: cromatografía de capa fina
Pt/C: platino (0) sobre carbono
A menos que se indique lo contrario, los espectros de RMN de 1H se tomaron en un RMN Varian Mercury Plus 400 MHz.
Esquema 1:
Etapa 1: A una solución agitada de 5-bromo-1 H-indazol (201, 23,5 mmol) en diclorometano seco (50 ml) a 23 °C se añadió dihidropirano (9,9 g, 118 mmol) seguido de la adición de p-toluenosulfonato de piridinio (0,6 g, 2,4 mmol). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente de 23 °C durante 16 h. Una vez completada por TLC, la mezcla de reacción se inactivó con agua (50 ml) y se extrajo con diclorometano (2 x 100 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua, salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron. El material bruto se purificó mediante cromatografía en columna sobre sílice de malla 230-400 utilizando acetato de etilo al 4-5% en hexano para proporcionar 5-bromo-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1 H-indazol (202, 20 mmol, 86%) como un aceite de color amarillo pálido.
Etapa 2a: A una solución agitada de 5-bromo-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1 H-indazol (202, 3,6 mmol) en 10 ml de MeOH:DMA:H2O (1:1:1), en un tubo sellado, se añadieron yoduro de cobre (0,068 g, 0,3 mmol) y carbonato de cesio (1,62 g, 4,9 mmol) a 23 °C. Esta mezcla se desgasificó con tres ciclos de vacío/N2, y después se añadió but-1 -in-1 -iltrimetilsilano (203, 0,899 g, 7,1 mmol) seguido de Pd(PPh3)2Cl2 (0,125 g, 0,1 mmol). El tubo de presión se selló y se calentó a 80 °C durante 1-12 h. Una vez completada por TLC, la mezcla de reacción se inactivó con agua (10 ml) y se extrajo con acetato de etilo (2 x 50 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua, salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna de sílice de malla 230-400 utilizando acetato de etilo al 4-5% en hexano para proporcionar 204 (1,4 mmol, 55%) como un aceite de color amarillo pálido.
Etapa 2b: A una solución agitada de 5-bromo-3-fluoro-1 -(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1 H-indazol (202, 2,5 g, 8,3 mmol) en 30 ml de DMA, en un tubo sellado, se añadieron yoduro de cobre (79 mg, 0,41 mmol) y carbonato de cesio (4 g, 12,4 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se desgasificó con tres ciclos de vacío/N2 y se añadió (ciclobutiletinil)trimetilsilano (203, 1,78 g, 11,74 mmol) seguido de Pd(OAc)2 (92 mg, 0,41 mmol) y dppf (228 mg, 0,041 mmol). El tubo de presión se selló y se calentó a 90 °C durante 2 h. Una vez completada por TLC, la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con agua (25 ml) y se extrajo con acetato de etilo (100 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua, seguida de salmuera. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a presión reducida. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna de sílice de malla 230-400 utilizando acetato de etilo al 10% en n-hexano como eluyente para proporcionar 5-(ciclobutiletinil)-3-fluoro-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1 H-indazol (204, 2,15 g, 86%).
Etapa 3: A una solución agitada de 204 (39,37 mmol) en 2-metil-THF (80 ml), se añadieron bis(pinacolato)diboro (10,09 g, 39,76 mmol), tetraquis(trifenilfosfina)platino (0) (372 mg, 0,299 mmol) en atmósfera de nitrógeno, la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 6 h. Una vez completada la reacción, la mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a presión reducida. El material bruto se utilizó en la etapa siguiente sin purificación adicional (206, 39 mmol, cuantitativo) como un aceite de color marrón.
Etapa 4: A una solución agitada de 207 (2,34 g, 10,61 mmol) se añadieron dicloruro de bis(trifenilfosfina)paladio (II) (372 mg, 0,530 mmol), carbonato de cesio (6,9 g, 21,23 mmol) y 2-metil-THF (60 ml). Esta mezcla se desgasificó con nitrógeno y se añadió agua (5 ml). Esta mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 12 h. Una vez completada la reacción, la mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se secó sobre sulfato de
sodio anhidro y se concentró a presión reducida. El material bruto se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice de malla 230-400 utilizando MeOH en diclorometano (1,6:98,4) para proporcionar 208 (5,5 mmol, 43%).
Etapa 5: A una solución agitada de 208 (1,8 mmol) en 2-metil-THF (30 ml) se añadieron yodobenceno (209, 1,8 mmol), KOH 4 M acuoso (5 ml) y Pd(PPh3)2Cl2 (63 mg, 0,09 mmol) y la mezcla se desgasificó con nitrógeno durante 15 min y se calentó a 80 - 90 °C durante 8 - 12 h. Una vez completada, la mezcla de reacción se diluyó con EtOAc. La capa orgánica se lavó con agua seguida de salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (EtOAc 2:8 en n-hexano) para dar un producto deseado (211,0,74 mmol, 41%).
Etapa 6: A una solución de 5-(but-1-in-1-il)-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1 H-indazol (204, 27,5 mmol), yodobenceno (209, 17 g, 82,7 mmol), ácido 4-hidroxifenil-borónico (210, 11,4 g, 82,7 mmol), en W,A/-dimetilformamida/agua (2:1,50 ml), se añadió K2CO3 (11,4 g, 82,7 mmol). El contenido se desgasificó con tres ciclos de vacío/N2 , y después se calentó a 45 °C durante 1 h hasta que la solución fuera homogénea. Se añadió una solución de Pd(PhCN)2Cl2 (0,528 g, 1,4 mmol) en /V,A/-dimetilformamida (1 ml) y la mezcla resultante se agitó a 45 °C durante 16 h. Una vez completada por TLC, la mezcla de reacción se inactivó con agua (500 ml) y se extrajo con acetato de etilo (2 x 500 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua, salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron. El material bruto se purificó mediante cromatografía en columna sobre sílice de malla 230-400 utilizando acetato de etilo al 20% en hexano para proporcionar el compuesto deseado (211,11,8 mmol, 43%) como un aceite de color amarillo pálido.
Esquema 2:
Etapa 1: A una solución de 211a (3,4 mmol) en DMF (30 ml), a 0 °C, se añadieron secuencialmente carbonato de potasio (1,4 g, 10,1 mmol) y (2-bromoetil)-carbamato de terc-butilo (212, 8,5 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 80 °C durante 16 h, se diluyó con acetato de etilo, se lavó con agua, salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró a presión reducida. El material bruto se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice de malla 230-400 utilizando acetato de etilo al 15% en n-hexano para obtener el producto deseado (211b, 1,8 mmol, 53%) como una masa gomosa de color marrón claro.
Etapa 2a: A una solución agitada de 211b (2,5 mmol) en etanol (10 ml) se añadió a 0 °C HCl 2 M en éter (10 ml). La mezcla de reacción se agitó durante 16-24 h a 23 °C. Una vez completada la reacción, la mezcla de reacción se basificó con NaHCO3 saturado y se extrajo con MeOH al 10% en diclorometano. La capa orgánica se concentró a presión reducida y el material bruto se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice de malla 230 400 utilizando MeOH al (4-5%) en d Cm para proporcionar el producto deseado (13, 1,25 mmol, 50%) como un semisólido de color marrón.
Etapa 2b: A una solución agitada de 211 (1,5 g, 2,3 mmol) en etanol (3 ml) se añadió a 0 °C HCl 2 M en dietil éter (15 ml). La mezcla de reacción se agitó durante 24 horas a temperatura ambiente. Una vez completada la reacción, la
mezcla de reacción se basificó con NaHCÜ3 saturado y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se concentró a presión reducida para proporcionar el producto deseado bruto (213, 1,1 g, bruto).
Etapa 3a: A una solución agitada de 213 (1,24 mmol) en DMF (5 ml) se añadió a 0 °C (£)-4-bromo-N,A/-dimetilbut-2-enamida (214, 1,24 mmol) y DIPEA (0,321 g, 2,49 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 12-48 h a 23 °C, se diluyó con agua fría (50 ml) y se extrajo con diclorometano. La capa orgánica se lavó con agua seguida de salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a presión reducida para dar una mezcla bruta de 215.
Etapa 3b: a una solución agitada de 213 (1,1 g, 2 mmol) en DMF (22 ml) se añadió DIPEA (0,62 g, 4 mmol) a temperatura ambiente, se agitó durante 15 min a la misma temperatura. Se añadió gota a gota una solución de una mezcla de (£)-4-bromo-N,A/-dimetilbut-2-enamida y (E)-4-cloro-N,A/-dimetilbut-2-enamida (214, 0,41 g, 2 mmol) en DMF (5 ml) y la mezcla de reacción se agitó durante 16 h a temperatura ambiente. Una vez completada la reacción (supervisada por TLC), la mezcla de reacción se diluyó con agua fría (50 ml) y se extrajo con diclorometano. La capa orgánica se lavó con agua seguida de una solución saturada de NaCl, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a presión reducida para proporcionar el producto bruto 215 (1,8 g).
Etapa 4: El material bruto obtenido en la etapa anterior se purificó mediante HPLC preparativa para proporcionar el isómero puro 216 (0,06 mmol, 5%) como un sólido blanco. Se recogieron los datos de RMN de 1H, HPLC y EM. Etapa 5: A una solución agitada de 215 (1,25 mmol) en DCM (10 ml) se añadió dicarbonato de di-terc-butilo (0,546 g, 2,5 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 1 h a 23 °C. Una vez completada la reacción, la mezcla de reacción se diluyó con agua fría (50 ml) y se extrajo con diclorometano (100 ml). La capa orgánica se lavó con agua seguida de salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a presión reducida. El compuesto bruto se purificó mediante cromatografía en columna utilizando MeüH al 2% en DCM para proporcionar 211 c (0,63 mmol, 50%) como un semisólido marrón claro.
Etapa 6a: A una solución agitada de 211c (0,622 mmol) en MeÜH (5 ml) se añadió a 0 °C HCl 2 M en éter (10 ml). La mezcla de reacción se agitó durante 16 h a 23 °C. Una vez completada la reacción, la mezcla de reacción se basificó con NaHCÜ3 saturado, se extrajo con MeÜH al 10% en DCM. La capa orgánica se concentró a presión reducida para obtener el compuesto bruto (215, 0,07 mmol) como un sólido blanquecino. El compuesto bruto se purificó mediante HPLC preparativa para proporcionar el isómero puro deseado (216, 0,03 mmol, 4,1%) como un sólido blanco. Se recogieron los datos de RMN de 1H, HPLC y EM.
Etapa 6b: A una solución agitada de 211c (0,081 mmol) en diclorometano (1,2 ml) a 0 °C, se añadió TFA (0,3 ml). La mezcla de reacción se agitó a 23 °C durante 30 min a 2 h. Una vez completada la reacción, la solución se basificó con solución saturada de NaHCÜ3 y se extrajo con diclorometano. La capa orgánica combinada se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a presión reducida. El material bruto se purificó mediante HPLC preparativa para proporcionar el isómero puro deseado (216, 0,12 mmol, 33,3%) como un sólido blanco. Se recogieron los datos de RMN de 1H, HPLC y EM.
Etapa 6c: A una solución agitada de 211c (0,504 mmol) en EtÜH (3 ml) se añadió a 0 °C HCl 2 M en dietil éter (5 ml). La mezcla de reacción se agitó durante 12 h a temperatura ambiente. Una vez completada la reacción (supervisada por TLC), la mezcla de reacción se basificó con solución saturada de NaHCÜ3 a 0 °C y se extrajo con MeÜH al 10% en diclorometano. La capa orgánica se lavó con agua, solución saturada de NaCl y se concentró a presión reducida para obtener el compuesto bruto. El compuesto bruto se purificó mediante TLC preparativa para proporcionar el compuesto deseado 216 (74 mg, 27%).
Esquema
Etapa 1: A una solución agitada de 4-yodofenol (207a, 227 mmol) en DMF (750 ml) se añadió carbonato de potasio (188 g, 1,363 mol) y se agitó durante 30 min a 23 °C. A la mezcla anterior se añadió (2-bromoetil)carbamato de tercbutilo (212, 71,27 g, 318 mmol). El contenido se agitó a 70 °C durante 12 h. Una vez completada la reacción, la mezcla
de reacción se vertió en agua helada, el sólido separado se filtró y se secó a presión reducida para obtener el compuesto deseado (2-(4-yodofenoxi)-etil)carbamato de terc-butilo como un sólido blanquecino (207b, 220 mmol, 97%).
Etapa 2: A una solución agitada de (2-(4-yodofenoxi)etil)carbamato de terc-butilo (207b, 68,6 mmol) en etanol (50 ml) se añadió a 0 °C HCl 2 M en éter (250 ml). La mezcla de reacción se agitó durante 12 h a 23 °C. Una vez completada la reacción, la mezcla de reacción se basificó con NaHCÜ3 saturado y se extrajo con MeOH al 10% en DCM. La capa orgánica se concentró a presión reducida y el material bruto se usó en la etapa siguiente sin purificación adicional (217, 60 mmol, 88%).
Etapa 3: A una solución agitada de 2-(4-yodofenoxi)etan-1-amina (217, 60,6 mmol) en DMF (65 ml) se añadió a 0 °C 4-bromo-N,N-dimetilbut-2-enamida (214, 42,4 mmol) y DIPEA (11,72 g, 90,9 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 5 h a temperatura ambiente, se diluyó con agua fría (250 ml) y se extrajo con diclorometano. La capa orgánica se lavó con agua seguida de salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a presión reducida. El material bruto se usó en la etapa siguiente sin purificación adicional (218, 50 mmol, 83%, bruto).
Etapa 4: A una solución agitada de 218 (50,26 mmol) en diclorometano seco (150 ml) se añadió DIPEA (6,4 g, 50,2 mmol) a 0 °C y se agitó durante 15 min a 0 °C. A la mezcla de reacción anterior se añadió dicarbonato de di-terc-butilo (13,1 g, 60,3 mmol), la mezcla resultante se agitó a 23 °C durante 12 h. Una vez completada por TLC, la mezcla de reacción se enfrió a 0 °C, se inactivó con agua helada (500 ml) y se extrajo con diclorometano (500 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua, seguida de salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron a presión reducida. El material bruto se purificó mediante cromatografía en columna sobre sílice de malla 230-400 utilizando MeOH al 3% en diclorometano como eluyente para proporcionar 207c (19 mmol, 37,8%).
Esquema 4:
Etapa 1: A una solución agitada de ácido but-2-enoico (219, 116,0 mmol) en benceno (150 ml) se añadió N-bromosuccinamida (31,4 g, 120,0 mmol) seguida de peróxido de benzoílo (0,200 g, 1,4 mmol) a 23 °C. La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 4 h, lo que dio como resultado la precipitación de cristales de succinamida. Los cristales se separaron por filtración y el filtrado se concentró. El producto bruto se recristalizó con una cantidad mínima de hexano y se lavó con hexano para proporcionar ácido 4-bromobut-2-enoico (220, 42,5 mmol, 37%) como un sólido blanco.
Etapa 2: Se recogió ácido bromobut-2-enoico (220, 9 mmol) en diclorometano (30 ml) y se enfrió a 0 °C. A esta solución se añadieron cloruro de oxalilo (1,6 ml, 18 mmol) y DMF (0,1 ml) y se agitó durante 0,5 h a 23 °C. La mezcla de reacción se concentró en atmósfera de nitrógeno, el residuo se diluyó con THF (30 ml), se enfrió a 0 °C y se basificó con DIPEA (3,1 ml, 18 mmol). A esta mezcla se añadió lentamente una amina (221,9 mmol) en forma de solución en diclorometano y el contenido se agitó a 23 °C durante 1 h. Los compuestos volátiles se eliminaron por concentración a presión reducida y el residuo se repartió entre agua y acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua, salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró. El material bruto se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice de malla 230-400 utilizando acetato de etilo al 3-7% en hexano para proporcionar la amida deseada (214, 0,85 mmol, 9,4%) como un líquido de color marrón.
Esquema 5:
Los compuestos de fórmula III pueden prepararse sustituyendo en la etapa 4 del esquema 1 el compuesto 207 por el compuesto siguiente:
El compuesto que se muestra en el presente documento en el esquema 5 se puede preparar utilizando el proceso descrito en el esquema 3 sustituyendo el compuesto 207a por el piridilo apropiado.
Esquema 6:
Los compuestos de fórmula IV pueden prepararse sustituyendo en la etapa 5 o la etapa 6 del esquema 1 el compuesto 209 por el compuesto siguiente:
Ejemplo 1 : Síntesis de (E)-4-((2-(4-((E)-1-(1 H-indazol-5-il)-2-fenilbut-1 -en-1 -il)fenoxi)etil)amino)-N,N-dimetilbut-2-enamida (Compuesto 1)
La reacción se llevó a cabo según el esquema 1, etapa 1, sustituyendo el compuesto 201 por 5-bromo-1 H-indazol (5 g, 23,5 mmol). El material bruto se purificó mediante cromatografía en columna sobre sílice de malla 230-400 utilizando acetato de etilo al 4-5% en hexano para proporcionar el compuesto del título del ejemplo 1, etapa 1 (12,6 g, 86%) como un aceite de color amarillo pálido.
Etapa 2: Síntesis de but-1-in-1-iltrimetilsilano
A una solución agitada de (trimetilsilil)acetileno (116 g, 1,19 mol) en THF seco (400 ml) se añadió n-BuLi (2,5 M en THF, 500 ml) a -78 °C a lo largo de un periodo de 2 h. La mezcla resultante se calentó a 0 °C durante 10 min. La mezcla de reacción se enfrió de nuevo a -78 °C, se añadió HMPA (234 g, 1,13 mol) a la mezcla anterior y se agitó a -78 °C durante 30 min. A la mezcla de reacción anterior se añadió yodoetano (200 g, 1,28 mol) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. Una vez completada la reacción, la mezcla de reacción se inactivó con agua y se extrajo con acetato de etilo (1000 ml). La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a presión reducida. El producto but-1 -in-1 -iltrimetilsilano se destiló a entre 125 y 135 °C para proporcionar el compuesto del título del ejemplo 1, etapa 2 (91 g, 61%) como un líquido incoloro.
Etapa 3: Síntesis de 5-(but-1-in-1-il)-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-indazol
La reacción se llevó a cabo según el esquema 1, etapa 2a, utilizando 5-bromo-1 -(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1 H-indazol (1 g, 3,6 mmol) en vez del compuesto 202. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna de sílice de malla 230-400 utilizando acetato de etilo al 4-5% en hexano para proporcionar el compuesto del título del ejemplo 1, etapa 3 (0,5 g, 55%) como un aceite amarillo pálido.
Etapa 4: Síntesis de (E)-4-(2-fenil-1-(1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-indazol-5-il)but-1-en-1-il)fenol
La reacción se llevó a cabo según el esquema 1, etapa 6 utillizando 5-(but-1-in-1-il)-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-indazol (7 g, 27,5 mmol) en vez del compuesto 204, yodobenceno (17 g, 82,7 mmol) y ácido 4-hidroxifenilborónico (11,4 g, 82,7 mmol) en vez del compuesto 210. El material bruto se purificó mediante cromatografía en columna de sílice de malla 230-400 utilizando acetato de etilo al 20% en hexano para obtener el compuesto del título del ejemplo 1, etapa 4 (5 g, 43%) como un aceite de color amarillo pálido.
Etapa 5: Síntesis de (E)-2-(2-(4-(2-fenil-]-( 1 -(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1 H-indazol-5-il)but-1 -en-1 -il)fenoxi)etil)isoindolin-1,3-diona
La reacción se llevó a cabo según el esquema 2, etapa 1 sustituyendo el compuesto 211a por (E)-4-(2-fenil-1-(1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-indazol-5-il)but-1-en-1-il)fenol (1 g, 2,3 mmol) y el compuesto 212 por 2-(2-bromoetil)isoindolin-1,3-diona (6 g, 23,5 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 55 °C durante 16 h, se diluyó con acetato de etilo, se lavó con agua, salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró a presión reducida. El material bruto se purificó mediante cromatografía en gel de sílice utilizando acetato de etilo al 30-35% en n-hexano para proporcionar el compuesto del título del ejemplo 1, etapa 5 (0,5 g, 36%) como una masa gomosa de color marrón claro.
Etapa 6: Síntesis de (E)-2-(4-(2-fenil-1-(1 -(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1 H-indazol-5-il)but-1 -en-1 -il) fenoxí)etan-1 -amina
A una solución de (E)-2-(2-(4-(2-fenil-1-(1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-indazol-5-il)but-1-en-1-il)fenoxi)etil)isoindolin-1,3-diona (1 g, 1,6 mmol) en MeOH/DCM (1:2, 20 ml) se añadió hidrato de hidrazina (14 ml) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a 55 °C durante 4 h, se inactivó con NH4OH y se extrajo con diclorometano. La capa orgánica se lavó con agua, salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró a presión reducida. El material bruto se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice de malla 100-200 utilizando metanol al 3% en DCM para proporcionar el compuesto del título del ejemplo 1, etapa 6 (0,500 g, 64%) como un compuesto gomoso.
Etapa 7: Síntesis de (E)-4-bromo-N,N-dimetilbut-2-enamida
A una solución agitada de ácido (E)-but-2-enoico (10,0 g, 116,0 mmol) en benceno (150 ml) se añadió N-bromosuccinamida (31,4 g, 120,0 mmol) seguida de peróxido de benzoílo (0,200 g, 1,4 mmol) a 23 °C. La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 4 h, lo que dio como resultado la precipitación de cristales de succinamida. Los cristales se separaron por filtración y el filtrado se concentró. El producto bruto se recristalizó con una cantidad mínima de hexano y se lavó con hexano para proporcionar ácido (E)-4-bromobut-2-enoico (6,97 g, 37%) como un sólido blanco.
Etapa 7.2: Síntesis de (E)-4-bromo-N,N-dimetilbut-2-enamida
Se recogió ácido (E)-4-bromobut-2-enoico (2 g, 12,2 mmol) en diclorometano (20 ml) y a 0 °C se añadieron HATU (5,5 g, 14 mmol) y trietilamina (2,56 ml, 18,4 mmol) y se agitó durante 10 min a TA. A esta mezcla se añadió lentamente N,N-dimetilamina (9,2 ml, 18 mmol) y el contenido se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. Los compuestos volátiles se eliminaron a presión reducida y el residuo se repartió entre agua y acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua, salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró. El material bruto se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice 100-200 utilizando acetato de etilo al 20% en n-hexano para proporcionar (E)-4-bromo-N,N-dimetilbut-2-enamida (0,4 g, 17%) como un líquido de color verde pálido.
Etapa 8: Síntesis de (E)-N,N-dimetil-4-((2-(4-((E)-2-fenil-1-(1 -(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-indazol-5-il)but-1 -en-1 -il)fenoxi)etil)amino)but-2-enamida
La reacción se llevó a cabo según el esquema 2, etapa 3a utilizando 2-(4-(2-fenil-1-(1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-indazol-5-il)but-1-en-1-il)fenoxi)etan-1-amina (0,450 g, 0,96 mmol) en vez del compuesto 213. La mezcla de reacción se agitó durante 4 h a temperatura ambiente, se diluyó con agua fría (50 ml) y se extrajo con diclorometano. La capa orgánica se lavó con agua seguida de salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a presión reducida. El material bruto se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice de malla 230-400 utilizando metanol al 1% en diclorometano para proporcionar el compuesto del título del ejemplo 1, etapa 8 (0,200 g, 36%) como un sólido gomoso.
Etapa 9: Síntesis de (E)-4-((2-(4-((E)-1-(1 H-indazol-5-il)-2-fenilbut-1 -en-1 -il)fenoxi)etil)amino)-N,N-dimetilbut-2-enamida (Compuesto 1)
A una solución agitada de (E)-N,N-dimetil-4-((2-(4-((E)-2-fenil-1-(1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-indazol-5-il)but-1-en-1-il)fenoxi)etil)amino)but-2-enamida (0,180 g, 0,31 mmol) en etanol (10 ml), a 0 °C se añadió HCl 2 M en éter (10 ml). La mezcla de reacción se agitó durante 3 h a temperatura de reflujo, se diluyó con agua fría (50 ml) y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua seguida de salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a presión reducida. El material bruto se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice de malla 230-400 utilizando metanol al 3-4% en DCM para proporcionar el compuesto 1 (0,035 g, 23%) como un sólido incoloro.
Compuesto 1: 1H RMN (400 MHz, CDCh) ó 10,16 (s a, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,66 (s, 1H), 7,5 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,26 7,11 (m, 6H), 6,93-6,87 (m,1H), 6,78 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,56 (d, J = 8,8, 2H), 6,42 (d, J = 15,2 Hz, 1H), 3,948 (t, J = 4,9 Hz 2H), 3,45 (m, 2H), 3,06 (s, 3H), 2,99 (s, 3H), 2,50-2,45 (m, 2H), 0,95 (t, J = 7,2 Hz, 3H). LCMS: 526,3 [M+H]+.
Ejemplo 1A
: Síntesis de sal clorhidrato del compuesto 1
Etapa 1A: Síntesis de 5-bromo-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-indazol
En un reactor de vidrio de 200 l limpio, seco, purgado con nitrógeno, se cargó 5-bromo-indazol (11,0 kg, 0,055 mol), acetonitrilo (110 litros) y PTSA (1,0 kg g, 0,055 mol) y la mezcla de reacción se agitó a 28-30 °C durante 30 min. A la solución anterior, se añadió gota a gota dihidropirano (7,03 kg, 2,55 mol) a lo largo de un periodo de 20 min. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. Una vez completada por TLC, la mezcla de reacción se inactivó con agua (500 ml) y el acetonitrilo se concentró a presión reducida. El producto obtenido se extrajo con acetato de etilo (25 l * 3), los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua seguida de salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron a presión reducida para obtener el compuesto deseado que se tomó tal cual para la etapa siguiente sin purificación adicional (14 kg, 89% de rendimiento, 93,93% de pureza por HPLC)
1H RMN (300 MHz, CDCl3): ó 7,95 (s, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,45-7,55 (d, 2H), 5,62-5,82 (d, 1H), 3,95-4,05 (d, 1H), 3,75 3,85 (d, 1 H), 2,55-2,65 (t, 1H), 2,1-2,2 (m, 2H), 1,65-1,85 (m, 4H), HPLC: 93,93% a 210 nm.
Etapa 2A: Síntesis de ácido (E)-4-bromobut-2-enoico
A una solución agitada de ácido (E)-but-2-enoico (5,0 kg, 59,52 mol) en benceno (50,0 litros) se añadió N-bromosuccinamida (10,58 kg, 59,52 mol) seguida de peróxido de benzoílo (144 g, 0,595 mol) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 10 h, lo que dio como resultado la precipitación de cristales de succinamida. Los cristales se separaron por filtración y el filtrado se concentró. El producto bruto se purificó mediante cristalización utilizando hexano para proporcionar ácido (E)-4-bromobut-2-enoico (2,5 kg, rendimiento del 26,5%) como un sólido blanco.
1H RMN (300 MHz, CDCh): ó 7,07-7,17 (m, 1H), 6,05-6,8 (d, 1H), 4,05-4,1 (d, 2H) HPLC; 84,1% a 210 nm
Etapa 3A: Síntesis de (E)-4-bromo-N,N-dimetilbut-2-enamida
i i MF
-301
Se recogió ácido (E)-4-bromobut-2-enoico (5,0 kg g, 0,030 mol) en diclorometano (600 ml) y se enfrió a 0 °C. A esta solución se añadió cloruro de oxalilo (5,1 kg, 0,039 mol) y una cantidad catalítica de DMF (500 ml) a la misma temperatura y se agitó durante 2 h a temperatura ambiente. Se enfrió a 0 °C y se basificó con carbonato de sodio (5,79 kg, 0,054 mol). A esta mezcla se añadió lentamente (6-8 h) dimetilamina 2 M en THF (15 l, solución 2 M) y el contenido se agitó a temperatura ambiente durante 1-2 h. Los compuestos volátiles se eliminaron por concentración a presión reducida y el residuo se repartió entre agua y acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua, salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró. El material bruto se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice de malla 230-400 utilizando acetato de etilo al 3-7% en hexano para proporcionar (E)-4-bromo(cloro)-N,N-dimetilbut-2-enamida (301, 55:45/Br:Cl, 2,5 kg, 73%) como un líquido de color marrón.
1H RMN (300 MHz, CDCh): ó 6,84-6,94 (m, 1H), 6,4-6,5 (m, 1H), 4,15-4,2(d, 1H), 3,95-4,0 (d, 1H), 2,9-2,95(s, 3H), 2,95-3,0(s, 3H), HPLC: 68,23 y 25,7% a 210 nm.
Etapa 4A: Síntesis de cloruro de 2-fenoxietilo
En un reactor revestido de vidrio de 750 l limpio, seco, purgado con nitrógeno, se cargó tolueno (150 l), 2-fenoxietanol (15 kg, 0,108 mol) y piridina (1,2 kg, 0,162 mol, 0,15 equiv). La masa de reacción se enfrió a 10-15 °C, se añadió cloruro de tionilo (19,3 kg, 0,162 mol, 1,5 equiv.) a lo largo de un periodo de 90 min. Después, la mezcla de reacción se calentó a reflujo y se mantuvo durante 10-12 h. Una vez completada la reacción, se enfrió a 10-15 °C y se inactivó con agua (500 l). La fase acuosa se separó y se descartó. El procedimiento de lavado se repitió una vez más antes de que el recipiente se ajustara para destilación al vacío y se calentó a menos de 60 °C hasta que se eliminó el tolueno (500 l). A continuación, el residuo se enfrió a 30-35 °C antes de transferirlo a un recipiente más pequeño (16 kg, 94%, 95,89% de pureza por HPLC).
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 57,27-7,31 (t, 2H), 6,94-6,96 (t, 3H), 4,22-4,25(t, 2H), 3,95-4,0 (t, 2H); HPLC: 95,89% a 210 nm.
Etapa 5A: Síntesis de 1-[4-(2-cloroetoxi)fenil]-2-fenil-1-butanona
En un reactor de vidrio de 200 l limpio, seco, purgado con nitrógeno, se cargó cloruro de 2-fenoxietilo (17,0 kg, 69,94 kg al 100%, 1035 mol) y anhídrido trifluoroacético (13 l kg) y se agitó durante 30 min a 20-25 °C. Se añadió ácido 2-fenilbutírico (17,8 kg al 98,7%, 17,9 kg al 100%, 1038 mol). La mezcla de reacción se mantuvo a 25-30 °C durante 3 días, una vez completada la reacción se inactivó con agua y se basificó con carbonato de potasio. El producto obtenido se extrajo con DCM (25 l * 3) y se lavó con agua (25 l * 2) seguida de salmuera (25 l). La capa orgánica se secó con sulfato de sodio y se concentró a presión reducida. La solución se enfrió a 20 °C y se añadió hexano (25 l). La suspensión se enfrió a 5 °C y se agitó a 0-5 °C durante 1 h. El producto se aisló por filtración y se lavó con hexano frío (5 l). El producto húmedo se secó al aire para dar cetona (24 kg, 78% de rendimiento, 98,82% de pureza por HPLC).
1H RMN (400 MHz, CDCh): 57,95-7,97 (d, 2H), 7,286-7,28 (m, 4H), 7,18-7,22 (m, 1 H), 6,86-6,88 (d, 2H), 4,38-4,40 (t, 1 H), 4,22-4,25(t, 2H), 3,78-3,85 (t, 2H), 2,18-2,22 (m, 1 H), 1,85-1,90 (m, 1 H), 0,95-0,98 (t, 3H), HPLC; 98,83% a 210 nm, LCMS: 303[M+H]+.
Etapa 6A: Síntesis de 1-(4-(2-cloroetoxi)feni'l)-2-feni'l-1-(1-(tetrahi'dro-2H-pi'ran-2-i'l)-1H-i'ndazol-5-i'l)butano-1-ol
En un reactor de vidrio de 200 l limpio, seco, purgado con nitrógeno, se cargó 1-[4-(2-cloroetoxi)fenil]-2-fenil-1-butanona (compuesto 3) (11 kg, 0,0364 mol, 1 equiv), compuesto 300 (10,2 kg, 0,0364 mol, 1,0 equiv. de THF (110 l) enfriado a -78 °C. Se añadió n-BuLi (19 l, 2,5 molar 13 equiv.) en 6-7 h. La masa de reacción se mantuvo a -78 °C durante 2 h, después de completar la reacción se inactivó con cloruro de amonio saturado (4-5 l) al mismo tiempo en 2-3 horas y la masa de reacción se dejó calentar gradualmente a temperatura ambiente (8-10 h). Se añadieron 25 l de agua y el producto se extrajo con 25 l de acetato de etilo, la capa orgánica se separó y se concentró a vacío reducido. El producto bruto obtenido se purificó a través de gel de sílice 60-120 utilizando acetato de etilo 0-20 en hexano para obtener el compuesto 4 puro (6,7 kg, 36,5% de rendimiento, 97,83% de pureza por HPLC).1
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 58,10 (s, 1H), 7,69-7,72 (d, 1H), 7,65-7,70 (s, 1H), 7,10-7,23 (m, 6H), 6,72-6,74 (d, 2H), 6,55-6,59 (d, 2H), 5,82-5,86 (d, 1 H), 3,85-3,90 (s, 1 H), 3,75-3,8 (t, 3H), 2,75-2,80 (t, 2H), 1,35-1,40 (m, 3H), 1,95 2,0 (t, 2H), 1,2-2,0 (m, 7H), 0,85-.90 (t, 3H). HPLC; 97,83% a 210 nm.
Etapa 7A: Síntesis de (E)-5-(1-(4-(2-cloroetoxi)fenil)-2-fenilbut-1-en-1-il)-1H-indazol
En un reactor de vidrio de 200 l limpio se cargó el compuesto 4 (6,4 kg, 12,67 mol), metanol (64 l, 10 vol) y HCl 11 N (13 l, 2,5 vol) y la mezcla de reacción se mantuvo a 50 °C durante 14-16 h. Una vez completada la reacción, el metanol se concentró a presión reducida y el producto obtenido se extrajo con acetato de etilo (25 l * 3), la capa orgánica se lavó con agua (25 l), se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a presión reducida. El producto obtenido se lavó en suspensión con hexano (10 l) para obtener el compuesto 5 puro como un sólido blanquecino (4,4 kg, 86,37% de rendimiento, relación isomérica 52,92:46,5).
Etapa 8A: Síntesis de (E)-5-( 1-(4-(2-cloroetoxi)fenil)-2-fenilbut-1-en-1-il)-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-indazol
En un reactor de vidrio de 200 l limpio, seco, purgado con nitrógeno, se cargó el compuesto 5 (5,1 kg, 12,686 mol), acetonitrilo (5 litros) y PTSA (241 g, 1,268 mol) y la mezcla de reacción se agitó a 28-30 °C durante 30 min. A la solución anterior se añadió gota a gota dihidropirano 1,6 kg, 19,03 mol) a lo largo de un periodo de 20 min. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. Una vez completada por TLC, la mezcla de reacción se inactivó con agua (500 ml) y el acetonitrilo se concentró a presión reducida. El producto obtenido se extrajo con acetato de etilo (25 l * 3), los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua seguida de salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron a presión reducida para obtener el compuesto 6 (6 kg, rendimiento del 97%) como un material gomoso de color amarillo pálido.
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): el compuesto tiene ambos isómeros geométricos en la relación 39,2:50,4.
Etapa 9A: Síntesis de (E)-2-(2-(4-(1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-indazol-5-il)but-1-en-1-il)fenoxi)etil)isoindolin-1,3-diona
En un reactor de vidrio de 200 l limpio, seco, purgado con nitrógeno, se cargó el compuesto 6 (5,8 kg, 11,9 mol, 1,1 equiv.), DMF (6 l), ftalamida de potasio (2,42 kg, 13,11 mol), DIPEA (4,6 kg, 35,7 mol, 3,0 equiv.), la masa de reacción se calentó a 90 °C y se mantuvo durante 12-14 h. Una vez completada la reacción, se enfrió a 30 °C, se inactivó con 50 l de agua y el producto obtenido se extrajo con acetato de etilo, se lavó con 20 l de agua, la capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a presión reducida. El sólido obtenido se agitó con 25 l de acetato de etilo y hexano 1:1 durante 5-6 h, se filtró el isómero Z no disuelto y se concentró el filtrado y se repitió el proceso hasta que la pureza isomérica fue > 80% por HPLC (4,0 kg, 50% de isómero deseado).
Etapa 10A: Síntesis de (E)-2-(4-(2-fenil-1-(1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-indazol-5-il)but-1-en-1-il)fenoxi)etan-1-amina
En un reactor de vidrio de 200 l limpio, seco, purgado con nitrógeno, se cargó el compuesto 7 (6,0 kg, 10,04 mol), metanol (6 l), IPA (60 l), se enfrió a 5-10 °C y se añadió hidrato de hidrazina (10 l, 1,5 vol). Después la masa de reacción se agitó a 30 °C durante 14-16 h. Una vez completada la reacción, se filtró para eliminar la succinamida, el filtrado se inactivó con 10 l de agua y los alcoholes se concentraron a presión reducida. El producto obtenido se extrajo con acetato de etilo (25 l * 2), la capa orgánica se separó, se lavó con agua (25 l), se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró para obtener el compuesto 8 (4,5 kg, 59,45% de pureza de isómero deseada, 15% de otro isómero).
Etapa 11A: Síntesis de sal succinato de (E)-2-(4-(2-fenil-1-(1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-indazol-5-il)but-1-en-1-il)fenoxi)etan-1 -amina
En un reactor de vidrio de 200 l limpio, seco, purgado con nitrógeno, se añadió ácido succínico (1,2 kg, 10,3 mol), acetato de etilo (15 l, 3 vol) y se calentó a reflujo, se añadió el compuesto 8 (4,8 kg, 10,3 mol) disuelto en (20 l, 4 vol) de acetato de etilo en 20-30 min y se continuó con el reflujo durante otros 30 min. La masa de reacción se enfrió a 30 40 °C y se filtraron los sólidos y se lavó con (25 l) de acetato de etilo, se secó para obtener 2,1 kg del compuesto deseado con el 93,6% de pureza por HPLC (2% de isómero geométrico no deseado).
1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): 58,10 (s, 1H), 7,65-7,72 (m, 2H), 7,13-7,21 (m, 6H), 6,75-6,78 (d, 2H), 6,62-6,64 (d, 2H), 3,87-4,01 (m, 4H), 3,69-3,73 (m, 4H), 3,04-3,05 (t, 3H), 2,27-2,38 (m, 5H), 1,98-2,0 (d, 1 H), 1,6 (s, 1 H), 0,85-.90 (t, 2H). HPLC; 93,6% a 210 nm.
Etapa 12A: Síntesis de (E)-2-(4-(2-fenil-1-(1 -(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1 H-indazol-5-il)but-1 -en-1 -il)fenoxi)etan-1 -amina
A un matraz de fondo redondo limpio de cuatro bocas de 20 l, equipado con agitador mecánico, se añadió agua 1, compuesto 9 (2,1 kg, 3,58 mol) y se enfrió a 10-15 °C, se añadió una solución de carbonato de potasio hasta que se alcanzó un pH de 9-10 y la base obtenida se extrajo con 5 l * 3 de DCM. La capa orgánica combinada se lavó con agua, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a presión reducida para obtener el compuesto deseado (1,5 kg, 89% de rendimiento, 90% por HPLC, 2,5% de otro isómero).
Etapa 13A: Síntesis de (E)-N,N-dimetil-4-((2-(4-((E)-2-fenil-1-(1 -(tetrahidro-2H-pi'ran-2-il)-1 H-indazol-5-ií)but-1-en-1 -il)fenoxi)etil)amino)but-2-enamida
A un matraz de fondo redondo de cuatro bocas de 10 l limpio, seco, purgado con nitrógeno, equipado con agitador mecánico, se añadió el compuesto 10 (1,5 kg, 3,211 mol), DCM (9 l), DIPEA (1,24 kg, 9,63 mol, 3,0 equiv) y la mezcla de reacción se enfrió hasta 0-5 °C. Se añadió (E)-4-bromo(cloro)-N,N-dimetilbut-2-enamida (0,616 kg, 3,2 mol) disuelta en DCM (2 l) utilizando un embudo de goteo en 30-40 min. La (E)-4-bromo(cloro)-N,N-dimetilbut-2-enamida preparada en etapas y la masa de reacción se calentó lentamente a ta y se mantuvo durante 24 h con agitación. Se enfrió a 0 5 °C, se añadió anhídrido de boc (1,05 kg, 4,81 mol, 1,5 equiv.) en DCM (2 l) y se agitó durante 4-5 h. Una vez completada la reacción, se inactivó con agua, la capa de DCM se separó, se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a presión reducida para obtener el compuesto bruto deseado que se purificó mediante gel de sílice de malla 60-120 utilizando 0-20 de acetato de etilo en hexano para obtener 1,23 kg, 55,3% de rendimiento, 94,3% por HPLC, del producto deseado y 2,1% de otro isómero.
Etapa 14A: Síntesis de ((E)-4-(dimetilamino)-4-oxobut-2-en-1-il)(2-(4-((E)-2-fenil-1-(1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-indazol-5-il)but-1 -en-1 -il)fenoxi)etil)carbamato de terc-butilo
En un matraz de fondo redondo de cuatro bocas de 10 l limpio, seco, purgado con nitrógeno, equipado con agitador mecánico y condensador de reflujo, se añadió metanol (12 l) y compuesto 11 (1,2 kg, 1,76 mol). La mezcla de reacción se enfrió a 0-5 °C, se añadió HCl concentrado (2,4 l, 2 vol) utilizando un embudo de goteo en 30 min y la mezcla de reacción se calentó lentamente a temperatura ambiente seguida de 50 °C. Se mantuvo a la misma temperatura durante 4-6 h y, una vez completada la reacción, se concentró el metanol a presión reducida. La mezcla de reacción se basificó con solución de carbonato de sodio a 10-15 °C y el producto obtenido se extrajo con 2 l * 3 de acetato de etilo, se lavó con agua y se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a reducida para obtener el producto deseado (1,0 kg, 80% de rendimiento, 98,22% de pureza por HPLC).
Etapa 15A: Síntesis de clorhidrato de (E)-4-((2-(4-((E)-1-(1H-indazol-5-il)-2-fenilbut-1-en-1-il)fenoxi)etil)amino)-N,N-dimetilbut-2-enamida
En un matraz de fondo redondo de cuatro bocas de 5 l limpio, seco purgado con nitrógeno, equipado con un agitador mecánico, se añadió el compuesto 11 (600 g, 1,21 mol) disuelto en 9 l de IPA. Se enfrió a 5-10 °C, se añadió IPA.HCl hasta alcanzar un pH de 2,5-3 y se agitó a la misma temperatura durante 30 min y se filtró el sólido formado y se lavó con 3 l de IPA frío y se secó bien a 550 (85% de rendimiento) del compuesto deseado (98,07% por HPLC).
HPLC: 98,07% (210 nm), LCMS (ESI, m/z), 494,5 [M+H]+, Punto de fusión: 220-221 °C.
Compuesto 1 (sal clorhidrato): 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): 513,05 (s, 1H), 9,28 (s, 2H), 8,07 (s, 1 H), 7,60 (s, 1H), 7,5-7,52 (d, J=8,8 Hz ,1H), 7,1-7,22 (m, 6H), 6,78-6,84 (m, 3H), 6,52-6,66 (m, 3H), 4,11-4,13 (t, J=4,4 Hz ,2H), 3,76 3,80 (m, 2H), 3,26-3,3 (m, 2H), 3,03 (s, 3H), 2,86 (s, 3H), 2,40-2,41 (m, 2H), 0,86-.89 (t, J=7,4 Hz ,3H). HPLC; 98,07% a 210 nm.
Ejemplo 2 : Síntesis de (E)-4-((2-(4-((E)-1-(3-fluoro-1H-indazol-5-il)-2-fenilbut-1-en-1-il)fenoxi)etil)amino)-N,N-dimetilbut-2-enamida (Compuesto 2)
Etapa 1: Síntesis de 5-bromo-3-fluoro-1H-indazol
A una solución agitada de 5-bromo-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-indazol (10 g, 35,7 mmol, preparada según el ejemplo 1, etapa 1) en 100 ml de acetonitrilo, se añadieron ácido acético (4 ml) y Selectflúor (25,2 g, 71,4 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 1 h. Una vez completada por TLC, la mezcla de reacción se diluyó con agua (100 ml) y se extrajo con acetato de etilo (200 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua, salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron a presión reducida. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna de sílice de malla 230-400 utilizando acetato de etilo al 1% en n-hexano para proporcionar 5-bromo-3-fluoro-1 H-indazol (6 g, 78%) como un aceite marrón.
Etapa 2: Síntesis de 5-bromo-3-fluoro-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-indazol
La reacción se llevó a cabo según el esquema 1, etapa 1 para dar un producto bruto, que se purificó mediante cromatografía en columna de sílice de malla 230-400 utilizando acetato de etilo al 1% en n-hexano para proporcionar el compuesto del título del ejemplo 2, etapa 2 (5 g, 60%) como un aceite marrón.
Etapa 3: Síntesis de 5-(but-1-in-1-il)-3-fluoro-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-indazol
La reacción se llevó a cabo según el esquema 1, etapa 2a para proporcionar el compuesto del título del ejemplo 2, etapa 3 (4,2 g, 99%) como un aceite marrón.
Etapa 4: Síntesis de (E)-4-(1-(3-fluoro-1-(tetrahidro-2H-pi'ran-2-i'l)-1H-i'ndazol- 5-i'l)-2-feni'lbut-1-en-1-il)fenol
La reacción se llevó a cabo según el esquema 1, etapa 6 para proporcionar el compuesto del título del ejemplo 2, etapa 4 (1 g, 22%).
Etapa 5: Síntesis de (E)-(2-(4-(1-(3-fluoro-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-indazol-5-il)-2-fenilbut-1-en-1-il)fenoxi)etil)carbamato de terc-butilo
La reacción se llevó a cabo según el esquema 2, etapa 1 para dar un producto bruto que se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice de malla 230-400 utilizando acetato de etilo al 10% en n-hexano para proporcionar el compuesto del título del ejemplo 2, etapa 5 (1 g, 75%) como una masa gomosa de color marrón claro.
Etapa 6: Síntesis de (E)-2-(4-( 1 -(3-fluoro-1 H-indazol-5-il)-2-fenilbut-1 -en-1 -il)fenoxi)etanamina
La reacción se llevó a cabo según el esquema 2, etapa 2a utilizando (E)-(2-(4-(1-(3-fluoro-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-H-indazol-5-il)-2-fenilbut-1-en-1-il)fenoxi)etil)carbamato (0,8 g, 1,61 mmol) en vez del compuesto 211b. El material bruto se purificó mediante cromatografía en gel de sílice utilizando (2:98) MeOH en DCM para proporcionar el compuesto del título del ejemplo 2, etapa 6 (0,23 g) como un sólido blanco.
Etapa 7: Síntesis de (E)-4-((2-(4-((E)-1-(3-fluoro-1H-indazol-5-il)-2-fenilbut-1-en-1-il)fenoxi)etil)amino)-N,N-dimetilbut-2-enamida (Compuesto 2)
La reacción se llevó a cabo según el esquema 2, etapa 3a para proporcionar el compuesto del título del ejemplo 2, etapa 7 (0,13 g, bruto), que se purificó por HPLC para dar un isómero puro (0,07 g, 37%) como un sólido blanquecino. Compuesto 2: 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 512,57 (s, 1 H), 7,50 (s, 1H), 7,47 (dd, J1 =8,8 Hz, J2=2,0 Hz, 1 H), 7,22 7,19 (m, 6H), 6,77 (s, 1 H), 6,74 (s, 1 H), 6,74-6,58 (m, 3H), 6,51 -6,48 (m, 1 H), 3,87 (t, J=5,6 Hz, 2H), 2,98 (s, 3H), 2,79 (s, 3H), 2,73 (t, J=5,6 Hz, 2H), 2,49-2,38 (m, 2H), 0,87 (t, J=7,2 Hz, 3H). ES (MS) 513,2 [M+H]+.
Ejemplo 3 : Síntesis de (E)-4-((2-(4-((E)-1-(3-fluoro-1H-indazol-5-il)-2-(3-fluoro-5-(trifluorometil)fenil)but-1-en-1-il)fenoxi)etil)amino)-N,N-dimetilbut-2-enamida (Compuesto 3)
Etapa 1: Síntesis de (Z)-5-(1,2-bis(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)but-1-en-1-il)-3-fluoro-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1 H-indazol
La reacción se llevó a cabo según el esquema 1, etapa 3 utilizando 5-(but-1 -in-1 -¡l)-3-fluoro-1 -(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1 H-indazol (2,0 g, 7,29 mmol, preparado según el ejemplo 2, etapa 3) en vez del compuesto 204. El material bruto se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice de malla 230-400 utilizando EtOAc al 2% en nhexano para proporcionar el compuesto del título del ejemplo 3, etapa 1 (2,5 g, 65%).
Etapa 2: Síntesis de (2-(4-yodofenoxi)etil)carbamato de terc-butilo
La reacción se llevó a cabo según el esquema 3, etapa 1 para obtener el compuesto del título del ejemplo 3, etapa 2 como un sólido blanquecino (80 g, 97%).
Etapa 3: Síntesis de (Z)-(2-(4-( 1-(3-fluoro-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-indazol-5-il)-2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)but- 1-en-1 -il)fenoxi)etil)carbamato de terc-butilo
La reacción se llevó a cabo según el esquema 1, etapa 4 utilizando (Z)-5-(1,2-b¡s(4,4,5,5-tetramet¡l-1,3,2-dioxaborolan-2-il)but-1-en-1-il)-3-fluoro-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-indazol (1,5 g, 2,85 mmol) en vez del compuesto 206 y (2-(4-yodofenoxi)etil)carbamato de terc-butilo (1,03 g, 2,85 mmol) en vez del compuesto 207. El producto bruto que contiene el compuesto del título del ejemplo 3, etapa 3 se utilizó en la etapa siguiente sin purificación adicional (2 g).
Etapa 4: Síntesis de (E)-(2-(4-(1-(3-fluoro-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-indazol-5-il)-2-(3-fluoro-5-(trifluorometil)fenil)but-1 -en-1 -il)fenoxi)etil)carbamato de terc-butilo
La reacción se llevó a cabo según el esquema 1, etapa 5, utilizando (Z)-(2-(4-(1-(3-fluoro-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1 H-indazol-5-il)-2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)but-1 -en-1 -il)-fenoxi)etil)carbamato de terc-butilo (950 mg, 1,8 mmol) en vez del compuesto 208 y 1-fluoro-3-yodo-5-(trifluorometil)benceno (523 mg, 1,8 mmol) en vez del compuesto 209. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (EtOAc 2:8 en n-hexano) para dar el compuesto del título del ejemplo 3, etapa 4 (0,5 g, 41%).
Etapa 5: Síntesis de (E)-2-(4-( 1 -(3-fluoro-1 H-indazol-5-il)-2-(3-fluoro-5-(trifluorometil)fenil)but-1 -en-1 -il)fenoxi)etan-1 -amina
La reacción se llevó a cabo según el esquema 2, etapa 2a para proporcionar el compuesto del título del ejemplo 3, etapa 5 (0,24 g, 66%) como un semisólido de color marrón.
Etapa 6: Síntesis de (E)-4-((2-(4-((E)-1-(3-fluoro-1H-indazol-5-il)-2-(3fluoro-5-(trifluorometil)fenil)but-1-en-1-il)fenoxi)etil)amino)-N,N-dimetilbut-2-enamida (Compuesto 3)
La reacción se llevó a cabo según el esquema 2, etapa 3a para proporcionar el compuesto del título del ejemplo 3, etapa 6 (0,1 g, 29%) como un sólido blanco.
Compuesto 3: 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): ó 12,60 (s, 1H), 7,57 (s, 1H), 7,48 (dd, J1=8,8 Hz, J2=6,8 Hz, 1H), 7,41 (t, J=8,8 Hz, 2H), 7,27 (s, 1H), 7,23 (dd, J1=8,4 Hz, J2=0,8 Hz, 1H), 6,80 (d, J=8,8 Hz, 2H), 6,68-6,47 (m, 4H), 3,89 (t, J=5,2 Hz, 2H), 2,99 (s, 3H), 2,84 (s, 3H), 2,77 (t, J=5,6 Hz, 2H), 2,49-2,42 (m, 2H), 0,89 (t, J=7,2 Hz, 3H). ES (MS): 599,3 [M+H]+.
Ejemplo 4 : Síntesis de (E)-4-((2-(4-((E)-1-(4-fluoro-1H-indazol-5-il)-2-fenilbut-1-en-1-il)fenoxi)etil)amino)-N,N-dimetilbut-2-enamida (Compuesto 4)
El compuesto se sintetizó siguiendo el enfoque descrito en el ejemplo 2 sustituyendo en la etapa 2 el compuesto 225 por 5-bromo-4-fluoro-1H-indazol (preparación que se muestra a continuación en el ejemplo 4, etapas 1-2) para proporcionar el compuesto 4 (0,03 g, 5%) como un sólido blanco.
Etapa 1: Síntesis de 4-bromo-3-fluoro-2-metilanilina
A una solución agitada de 3-fluoro-2-metilanilina (15 g, 0,1199 mol) en acetonitrilo (300 ml) se añadió N-bromosuccinamida (23,5 g, 0,131 mol) a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó durante 30 min a 10 °C. Una vez completada la reacción (supervisada por TLC), la mezcla de reacción se diluyó con EtOAc. La capa orgánica se lavó con agua seguida de salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida. El producto bruto se usó en la etapa siguiente sin purificación adicional para proporcionar 4-bromo-3-fluoro-2-metilanilina (25 g, bruto) como un sólido blanco.
Etapa 2: Síntesis de 5-bromo-4-fluoro-1H-indazol
A una solución agitada de 4-bromo-3-fluoro-2-metilanilina (20 g, 98 mmol) en ácido acético se añadió nitrito de sodio (8,1 g, 117 mmol) a 10 °C y el contenido se agitó a temperatura ambiente durante 5 h. Una vez completada la reacción (supervisada por TLC), la mezcla de reacción se enfrió a 0 °C, se añadió gota a gota una solución de NaOH al 50% hasta alcanzar un pH de la solución de 9. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo y la capa orgánica se lavó con agua, seguida de salmuera. La capa orgánica se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró a presión reducida. El compuesto bruto se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice de malla 230-400 utilizando acetato de etilo (10-15%) en n-hexano como eluyente para obtener el compuesto del título del ejemplo 4, etapa 2 (6,1 g, 29%) como un sólido amarillo.
Compuesto 4: 1H RMN (400 MHz, DMSO-de): 513,39 (s, 1 H), 8,17 (s, 1 H), 7,39 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 7,24-7,2 (m, 2H), 7,18-7,15 (m, 4H), 6,77 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,62-6,57 (m, 3H), 6,51-6,47 (m, 1 H), 3,86 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 3,31 (m, 2H), 2,98 (s, 3H), 2,83 (s, 3H), 2,77 (t, J = 5,4 Hz, 2H), 2,33-2,30 (m, 2H), 0,89 (t, J = 7,4 Hz, 3H). ES (MS): 513,3 [M+H]+.
Ejemplo 5 : Síntesis de (E)-4-((2-(4-((E)-2-(3,5-difluorofenil)-1-(1 H-indazol-5-il)but-1 -en-1-il)fenoxi)etil)amino)-N,N-dimetilbut-2-enamida (Compuesto 5)
Etapa 1: Síntesis de (E)-(2-(4-(2-(3,5-difluorofenil)-1-(1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-indazol-5-il)but-1-en-1-il)fenoxi)etil)carbamato de terc-butilo
A una solución agitada de 5-(but-1 -in-1 -il)-1 -(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1 H-indazol (0,4 g, 1,574 mmol, ejemplo 1, etapa 3) en 2-metil-THF (5 ml) se añadió bis(pinacolato)diboro (0,44 g, 1,732 mmol), tetraquis(trifenilfosfina)platino (0) (14,6 mg, 0,0118 mmol) en atmósfera de nitrógeno, la mezcla de reacción se calentó a 90 °C durante 5 h. Una vez completada la reacción (supervisada por TLC), la mezcla de reacción se dejó enfriar a 4 °C y se añadieron (2-(4-yodofenoxi)etil)carbamato de terc-butilo (571 mg, 1,574 mmol, ejemplo 3, etapa 2), dicloruro de bis(trifenilfosfina)paladio (II) (55 mg, 0,078 mmol), carbonato de cesio (1,023 g, 3,140 mmol) y 2-metil-THF (5 ml). Esta mezcla se desgasificó con nitrógeno y se añadió agua (1,2 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. Una vez completada la reacción (supervisada por TLC), se añadieron 1,3-difluoro-5-yodobenceno (528 mg, 2,20 mmol) y KOH 4 M acuoso (3 ml) y la mezcla se desgasificó con nitrógeno y se calentó a 70 °C durante 5 h. Una vez completada, la mezcla de reacción se filtró a través de un lecho de celite/gel de sílice y se lavó con EtOAc. El filtrado se lavó con agua, salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (EtOAc 2:8 en n-hexano) para dar el compuesto del título del ejemplo 5, etapa 1 (500 mg, 54%).
Etapa 2: Síntesis de (E)-2-(4-(2-(3,5-difluorofenil)-1-(1H-indazol-5-il)but-1-en-1-il)fenoxi)etan-1-amina
La reacción se llevó a cabo según el esquema 2, etapa 2a sustituyendo el compuesto 211b por (E)-(2-(4-(2-(3,5-difluorofenil)-1 -(1 -(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1 H-indazol-5-il)but-1 -en-1 -il)fenoxi)etil)carbamato de terc-butilo para proporcionar el compuesto del título del ejemplo 5, etapa 2 (0,340 g, 97%) como un sólido blanco.
Etapa 3: Síntesis de (E)-4-((2-(4-((E)-2-(3,5-difluorofenil)-1 -(1H-indazol-5-il)but-1 -en-1 -il)fenoxi)etil)amino)-N,N-dimetilbut-2-enamida (Compuesto 5)
El compuesto se produjo según el esquema 2, etapa 3a sustituyendo el compuesto 213 por (E)-2-(4-(2-(3,5-difluorofenil)-1 -(1 H-indazol-5-il)but-1 -en-1 -il)fenoxi)etan-1 -amina para proporcionar el compuesto 5 (60 mg, 14%) como un sólido blanco.
Compuesto 5: 1H RMN (400 MHz, DMSO-ds): ó 13,08 (s, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,61 (s, 1H), 7,52 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,12 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,99 (m, 1H), 6,868 (m, 1H), 6,795 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,67 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,63-6,58 (m, 1H), 3,9 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 3,31 (m, 2H), 2,99 (s, 3H), 2,84 (s, 3H), 2,79 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 2,39 (c, J = 7,2 Hz, 2H), 0,89 (t, J = 7,4 Hz, 3H). LCMS: 531,3 [M+H]+.
Ejemplo 6 : Síntesis de (E)-4-((2-(4-((E)-2-(3,4-difluorofenil)-1 -(1H-indazol-5-il)but-1 -en-1 -il)fenoxi)etil)amino)-N,N-dimetilbut-2-enamida (Compuesto 6)
El compuesto se sintetizó siguiendo el enfoque descrito en el ejemplo 3 sustituyendo en la etapa 4 el compuesto 226 por (E)-(2-(4-(2-(3,4-difluorofenil)-1 -(1-(tetrahidro-2H)-piran-2-il)-1 H-indazol-5-il)but-1-en-1-il)fenoxi)etil)carbamato de terc-butilo (preparación que se muestra a continuación en el ejemplo 6, etapa 1) y el compuesto 227 por 1,2-difluoro-5-yodobenceno para proporcionar el compuesto 6 (50 mg, 8%) como un sólido blanco.
Etapa 1: Síntesis de (E)-(2-(4-(2-(3,4-difluorofenil)-1-(1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-indazol-5-il)but-1-en-1-il)fenoxi)etil)carbamato de terc-butilo
A una solución agitada de 5-(but-1-in-1-il)-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-indazol (2,5 g, 9,84 mmol, preparado según el ejemplo 1, etapa 3) en 2-metil-THF (20 ml) se añadió bis(pinacolato)diboro (2,52 g, 9,94 mmol), tetraquis(trifenilfosfina)platino (0) (93 mg, 0,0748 mmol) en atmósfera de nitrógeno, la mezcla de reacción se calentó a 80 °C durante 6 h. Se dejó enfriar la solución a 4 °C y se añadieron (2-(4-yodofenoxi)etil)carbamato de terc-butilo (3,57 g, 9,84 mmol, preparado según el ejemplo 3, etapa 2), dicloruro de bis(trifenilfosfina)paladio (II) (345 mg, 0,492 mmol), carbonato de cesio (6,4 g, 19,68 mmol) y 2-metil-THF (10 ml). Esta mezcla se desgasificó con nitrógeno y se añadió agua (6 ml). Esta mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 12 h. Una vez completada la reacción, la mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a presión reducida. El material bruto se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice de malla 230-400 utilizando EtOAc en n-hexano (3:7) para proporcionar el compuesto del título del ejemplo 6, etapa 1 (3,85 g, 64%) como un sólido gomoso.
Compuesto 6: 1H RMN (400 MHz, DMSO-ds): 813,09 (s, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,60 (s, 1H), 7,51 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,29 7,20 (m, 2H), 7,11 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,94 (s a, 1H), 6,77 (d, J = 8,80 Hz, 2H), 6,65 (d, J=8,8 Hz, 2H), 6,63-6,48 (m, 2H), 3,71 (t, J=5,6 Hz, 2H), 2,99 (s, 3H), 2,84 (s, 3H), 2,78 (t, J=5,2 Hz, 2H), 2,43-2,32 (m, 2H), 0,89 (t, J=7,2 Hz, 3H). LCMS: 531,3 [M+H]+.
Ejemplo 7 : Síntesis de (E)-4-((2-(4-((E)-2-(3-cloro-5-fluorofenil)-1-(1 H-indazol-5-il)but-1 -en-1 -il)fenoxi)etil)amino)-N,N-dimetilbut-2-enamida
El compuesto se sintetizó siguiendo el enfoque descrito en el ejemplo 3 sustituyendo en la etapa 4 el compuesto 226 por (z )-(2-(4-(1 -(1 -(tetrah idro-2H-piran-2-il)-1 H-indazol-5-il)-2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)but-1 -en-1 -il)fenoxi)-etil)carbamato de terc-butilo (1,5 g, 2,43 mmol, preparado según el ejemplo 6, etapa 1) y el compuesto 227 por 1-cloro-3-fluoro-5-yodobenceno en la etapa 4 para proporcionar el compuesto del título (50 mg, 9%) como un sólido blanco.
Compuesto 7: 1H RMN (400 MHz, DMSO-ds): 813,10 (s, 1H), 8,08 (s, 1H), 7,61 (s, 1H), 7,52 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,19 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,12 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,05 (s, 2H), 7,00 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,68 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,63-6,58 (m, 1H), 6,52-6,48 (m, 1H), 3,9 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 3,33-3,31 (m, 2H), 2,99 (s, 3H), 2,84 (s, 3H), 2,79 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 2,44-2,32 (m, 2H), 0,89 (t, J = 7,4 Hz, 3H). ESMS: 547,3 [M+H]+.
Ejemplo 8 : Síntesis de (E)-4-((2-(4-((E)-1-(1 H-indazol-5-il)-2-fenilbut-1 -en-1 -il)fenoxi)etil)amino)-N-metil-N-(prop-2-in-1-il)but-2-enamida (Compuesto 8)
El compuesto se sintetizó siguiendo el enfoque descrito en el ejemplo 1 sustituyendo en la etapa 8 el compuesto 228 por (E)-4-bromo-N-metil-N-(prop-2-in-1-il)but-2-enamida (preparación que se muestra a continuación en el ejemplo 8, etapa 1) y el compuesto 229 por 2-(4-(1 -(1 H-indazol-5-il)-2-fenilbut-1 -en-1 -il)fenoxi)etan-1 -amina (preparación que se muestra a continuación en el ejemplo 9, etapa 4-5) para proporcionar el compuesto 8 (4 mg, rendimiento: 5%) como un sólido de color verde claro.
Etapa 1: Síntesis de (E)-4-bromo-N-metil-N-(prop-2-in-1-il)but-2-enamida
La reacción se llevó a cabo según el esquema 4, etapa 2, utilizando n-metilprop-2-in-1-amina en vez del compuesto 221 para proporcionar una mezcla de (E)-4-bromo-N-metilo-N-(prop-2-in-1-il)but-2-enamida (0,5 g, 19%) como un líquido de color marrón.
Compuesto 8: 1H RMN (400 MHz, DMSO-da): 813,06 (s, 1H), 8,06 (s, 1H), 7,61 (s, 1H), 7,51 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,22 7,10 (m, 6H), 6,74 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,60-6,52 (m, 4H), 4,22-4,16 (m, 2H), 3,87 (t, J = 5,2 Hz, 2H), 3,02 (s, 2H), 2,87 (s a, 1H), 2,78 (t, J=5,6 Hz, 2H), 2,43-2,37 (m, 2H), 0,87 (t, J=7,6 Hz, 3H). ESMS: 519,2 [M+H]+.
Ejemplo 9 : Síntesis de (E)-4-((2-(4-((E)-1 -(1H-indazol-5-il)-2-fenilbut-1 -en-1 -il)fenoxi)etil)amino)-N-(but-3-in-1 -il)-N-metilbut-2-enamida (Compuesto 9)
Etapa 1: Síntesis de 4-metilbencenosulfonato de but-3-in-1-ilo
A una solución agitada de but-3-in-1-ol (5 g, 0,0714 mmol) en diclorometano (50 ml) a 0 °C se añadió trietilamina (10,82 g, 0,107 mmol) y cloruro de tosilo (13,61 g, 0,0714 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 12 h, una vez completada la reacción (supervisada por TLC), la mezcla de reacción se diluyó con diclorometano. La capa orgánica se lavó con agua, salmuera y se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró a presión reducida para proporcionar 4-metilbencenosulfonato de but-3-in-1 -ilo (13 g, 81 %).
Etapa 2: Síntesis de N-metiíbut-3-in-1-amina
Se añadió 4-metilbencenosulfonato de but-3-in-1-ilo (10 g, 44,6 mmol) a metilamina acuosa al 40% (30 ml). El contenido se calentó a 70 °C en atmósfera de nitrógeno durante 2 h. Una vez completada la reacción, la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, los compuestos volátiles se eliminaron al vacío y se extrajo con diclorometano (250 ml). La capa orgánica se lavó con agua, salmuera y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. La capa orgánica se secó a presión reducida para dar N-metilbut-3-in-1-amina (3,7 g, bruto).
Etapa 3: Síntesis de (E)-4-bromo-N-(but-3-in-1-ií)-N-metiíbut-2-enamida
La reacción se llevó a cabo según el esquema 4, etapa 2, utilizando N-metilbut-3-in-1-amina en vez del compuesto 221, para proporcionar una mezcla de (E)-4-bromo-N-(but-3-in-1-il)-N-metilbut-2-enamida (1,8 g, bruto) como un líquido de color marrón.
Etapa 4: Síntesis de (2-(4-(2-fenií-1-(1-(tetrahidro-2H-piran-2-ií)-1H-indazoí-5-ií)but-1-en-1-ií)fenoxi)etií)carbamato de terc-butilo
A una solución de (E)-4-(2-fenil-1-(1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1 H-indazol-5-il)but-1-en-1-il)fenol (3 g, 7,0 mmol, preparado según el ejemplo 1, etapa 4) en DMF (30 ml), se añadieron secuencialmente carbonato de potasio (4,8 g , 35,3 mmol) y (2-bromoetil)carbamato de terc-butilo (3,16 g, 14,1 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 80 °C durante 12 h. Una vez completada la reacción, la mezcla de reacción se vertió en agua helada. El sólido separado se filtró y se secó a presión reducida para proporcionar el compuesto del título del ejemplo 9, etapa 4 (2,5 g, 64%) como un sólido blanquecino.
Etapa 5: Síntesis de 2-(4-(1-(1H-indazoí-5-ií)-2-feniíbut-1-en-1-ií)fenoxi)etan-1-amina
La reacción se llevó a cabo según el esquema 2, etapa 2a utilizando (2-(4-(2-fenil-1-(1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1 H-indazol-5-il)but-1-en-1-il)fenoxi)etil)carbamato de terc-butilo (2,5 g, 4,4 mmol) en vez del compuesto 211b para proporcionar el compuesto del título del ejemplo 9, etapa 5 (0,8 g, 47%) como un sólido blanquecino.
Compuesto 9: 1H RMN (400 MHz, DMSO-ds): 513,07 (s, 1H), 8,06 (s, 1H), 7,61 (s, 1H), 7,51 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,20 7,11 (m, 6H), 6,74 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,60-6,57 (m, 4H), 3,86 (t, J = 4,8 Hz, 2H), 3,49-3,38 (m, 3H), 3,03 (s, 2H), 2,86 2,84 (m, 3H), 2,77 (t, J=6,40 Hz, 2H), 2,43-2,32 (m, 4H), 0,87 (t, J=7,2 Hz, 3H). LCMS: 533,4 [M+H]+.
Ejemplo 10 : Síntesis de (E)-4-((2-(4-((E)-1 -(1H-indazol-5-il)-2-fenilbut-1 -en-1 -il)fenoxi)etil)amino)-1 -(azetidin-1 -il)but-2-en-1-ona (Compuesto 10)
El compuesto se sintetizó siguiendo el enfoque descrito en el ejemplo 9 sustituyendo en la etapa 4 el compuesto 230 por (E)-1 -(azetidin-1 -il)-4-bromobut-2-en-1 -ona (preparación que se muestra a continuación en el ejemplo 10, etapa 1) para proporcionar el compuesto 10 (22 mg, 4,1%) en forma de un sólido blanco.
Etapa 1: Síntesis de (E)-1-(azetidin-1-il -4-bromobut-2-en-1-ona
La reacción se llevó a cabo según el esquema 4, etapa 2, utilizando aziridina en vez del compuesto 221, para proporcionar (E)-1-(azetidin-1-il)-4-bromobut-2-en-1-ona (1 g, 27%) como un líquido de color marrón.
Compuesto 10: 1H RMN (400 MHz, DMSO-ds): 5 13,08 (s, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,6 (s, 1H), 7,51 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,2 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 7,15-7,11 (m, 4H), 6,75 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,61-6,57 (m, 3H), 6,04 (d, J = 16 Hz, 1H), 4,12 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 3,88-3,84 (m, 4H), 3,32-3,3 (m, 2H), 2,77 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 2,42-2,4 (m, 2H), 2,19-2,15 (m, 2H), 0,88 (t, J = 7,6 Hz, 3H). LCMS: 507,1 [M+H]+.
Ejemplo 11 : Síntesis de (E)-4-((2-(4-((E)-1 -(1H-indazol-5-il)-2-fenilbut-1 -en-1 -il)fenoxi)etil)amino)-1 -(pirrolidin-1 -il)but-2-en-1-ona (Compuesto 11)
El compuesto se sintetizó siguiendo el enfoque descrito en el ejemplo 9 sustituyendo en la etapa 4 el compuesto 230 por (E)-4-bromo-1 -(pirrolidin-1 -il)but-2-en-1 -ona (preparación que se muestra a continuación en el ejemplo 9, etapa 1) para proporcionar el compuesto del título 11 (7,5 mg, 6,6%) en forma de un sólido de color blanco.
Etapa 1: Síntesis de (E)-4-bromo-1-(pirrolidin-1-il)but-2-en-1-ona
La reacción se llevó a cabo según el esquema 4, etapa 2, utilizando pirrolidina para proporcionar (E)-4-bromo-1-(pirrolidin-1 -il)but-2-en-1 -ona (0,31 g, 6%) como un líquido de color marrón.
Compuesto 11: 1H RMN (400 MHz, DMSO-ds): 5 13,06 (s, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,61 (s, 1H), 7,51 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,22-7,11 (m, 6H), 6,75 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,65-6,58 (m, 3H), 6,31 (d, J = 15,2 Hz, 1H), 3,86 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 3,45 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 2,77 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 2,43-2,38 (m, 2H), 1,9-1,73 (m, 6H), 0,88 (t, J = 7,2 Hz, 5H). LCMS: 521,3 [M+H]+.
Ejemplo 12 : Síntesis de (E)-4-((2-(4-((E)-1 -(1H-indazol-5-il)-2-fenilbut-1 -en-1 -il)fenoxi)etil)amino)-1 -(piperidin-1 -il)but-2-en-1-ona (Compuesto 12)
Etapa 1: Síntesis de (E)-4-bromo-1-(piperidin-1-il)but-2-en-1-ona
La reacción se llevó a cabo según el esquema 4, etapa 2, utilizando piperidina en vez del compuesto 221 para proporcionar (E)-4-bromo-1-(piperidin-1-il)but-2-en-1-ona (3,9 g, 55%) como un líquido de color marrón.
Etapa 2: Síntesis de (2E)-4-((2-(4-( 1-(1 H-indazol-5-il)-2-fenilbut-1 -en-1 -il)fenoxi)etil)amino)-1 -(piperidin-1 -il)but-2-en-1 -ona
La reacción se llevó a cabo según el esquema 2, etapa 3a, utilizando 2-(4-(1-(1H-indazol-5-il)-2-fenilbut-1-en-1-il)fenoxi)-etan-1 -amina (preparada según el ejemplo 9, etapa 4-5) en vez del compuesto 213 para dar un material bruto que se utilizó en la etapa siguiente sin purificación adicional (716 mg, bruto).
Etapa 3: Síntesis de (2-(4-(1-(1H-indazol-5-il)-2-fenilbut-1-en-1-il)fenoxi)etil)((E)-4-oxo-4-(piperidin-1-il)but-2-en-1-il)carbamato de terc-butilo
La reacción se llevó a cabo según el esquema 2, etapa 5, utilizando (2E)-4-((2-(4-(1-(1 H-indazol-5-il)-2-fenilbut-1-en-1-il)fenoxi)etil)amino)-1-(piperidin-1-il)but-2-en-1-ona (0,716 g, 1,34 mmol) en vez del compuesto 215. El compuesto bruto se purificó mediante cromatografía en columna utilizando MeOH al 4% en diclorometano para proporcionar el compuesto del título del ejemplo 12, etapa 3 (0,32 g, 37%).
Etapa 4: Síntesis de (E)-4-((2-(4-((E)-1-(1H-indazol-5-il)-2-fenilbut-1-en-1-il)fenoxi)etil)amino)-1-(piperidin-1-il)but-2-en-1-ona (Compuesto 12)
La reacción se llevó a cabo según el esquema 2, etapa 6c, utilizando (2-(4-(1-(1H-indazol-5-il)-2-fenilbut-1-en-1-il)fenoxi)etil)((E)-4-oxo-4-(piperidin-1-il)but-2-en-1-il)carbamato de terc-butilo (0,32 g, 0,504 mmol) en vez del compuesto 211c para proporcionar un compuesto bruto, que se purificó mediante TLC preparativa para proporcionar el compuesto 12 (74 mg, 27%).
Compuesto 12: 1H RMN (400 MHz, DMSO-ds): ó 13,06 (s, 1H), 8,06 (s, 1H), 7,61 (s, 1H), 7,51 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,2 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 7,15-7,1 (m, 4H), 6,75 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,6-6,5 (m, 4H), 3,86 (t, J = 6 Hz, 2H), 3,42 (t, J = 5,6 Hz, 4H), 2,77 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 2,5 (m, 3H), 2,43-2,38 (m, 2H), 1,58-1,53 (m, 2H), 1,42 (d, J = 3,6 Hz, 4H), 0,87 (t, J = 7,2 Hz, 3H). LCMS: 535,3 [M+H]+.
Ejemplo 13: Síntesis de (E)-4-((2-(4-((E)-2-ciclobutil-1-(1H-indazol-5-il)-2-fenilvinil)fenoxi)etil)amino)-N,N-dimetilbut-2-enamida (Compuesto 13)
Etapa 1: Síntesis de (6-clorohex-1-in-1-il)trimetilsilano
Se agitó una solución de trimetilsililacetileno (10 g, 101 mmol) en tetrahidrofurano seco (90 ml) a 0 °C en atmósfera de nitrógeno; se añadió gota a gota n-BuLi (44,5 ml de solución 2,6 M en hexano, 111,2 mmol). La solución se agitó
durante 30 minutos, se añadió una solución de 1-cloro-4-yodobutano (13,6 ml, 111,2 mmol) en tetrahidrofurano seco (30 ml). Se dejó calentar la mezcla de reacción a 20 °C y se agitó durante 12 h. La mezcla de reacción se vertió en agua y la mezcla acuosa se extrajo con dietil éter. Los extractos etéreos se lavaron con agua y se secaron sobre sulfato de sodio anhidro. El disolvente se eliminó a presión reducida para obtener 6-cloro-1 -trimetilsililhex-1 -ino (18 g) como un líquido amarillo y se utilizó en la etapa siguiente sin purificación adicional.
Etapa 2: Síntesis de (ciclobutiletinil)trímetilsilano
A una solución de diisopropilamina (17 ml, 95,7 mmol) en THF anhidro (50 ml) a 0 °C, se añadió gota a gota n-BuLi (2,6 M en hexano, 36,8 ml, 95,7 mmol). La mezcla se agitó durante 20 minutos a 0 °C y después se enfrió a -78 °C. A esta mezcla se añadió gota a gota una solución de (6-clorohex-1 -in-1 -il) trimetilsilano (9 g, 47 mmol) en THF anhidro (50 ml). La mezcla resultante se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 12 h. La mezcla de reacción se inactivó cuidadosamente a temperatura ambiente con NH4Cl acuoso saturado (100 ml) y se extrajo con pentano (200 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera y se secaron sobre Na2SÜ4 anhidro. El disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo se destiló a 160-162 °C/760 Torr para proporcionar el compuesto del título como un líquido incoloro (4 g, 55%).
Etapa 3: Síntesis de 5-(ciclobutiletinil)-1 -(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1 H-indazol
La reacción se llevó a cabo según el esquema 1, etapa 2, utilizando ciclobutil(etinil)trimetilsilano en vez del compuesto 203, para proporcionar el compuesto del título del ejemplo 13, etapa 3 (450 mg, 84%) como un aceite marrón.
Etapa 4: Síntesis de (Z)-5-(2-ciclobutil-1,2-bis(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)vinil)-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-indazol
La reacción se llevó a cabo según el esquema 1, etapa 3 para proporcionar el compuesto del título del ejemplo 13, etapa 4 (0,5 g, 66%).
Etapa 5: Síntesis de (Z)-(2-(4-(2-ciclobutil-1-(1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-indazol-5-il)-2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)vinil)fenoxi)-etil)carbamato de terc-butilo
La reacción se llevó a cabo según el esquema 1, etapa 4, utilizando (2-(4-yodofenoxi)etil)carbamato de terc-butilo (preparado en el ejemplo 3, etapa 2) en vez del compuesto 207 para proporcionar el compuesto del título del ejemplo 13, etapa 5 (0,36 g, 50%).
Etapa 6: Síntesis de (E)-(2-(4-(2-ciclobutil-2-feitil-6-(1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-indazol-5-il)vinil)fenoxi)etil)carbamato de terc-butilo
La reacción se llevó a cabo según el esquema 1, etapa 5, utilizando yodobenceno en vez del compuesto 209 para dar el compuesto del título del ejemplo 13, etapa 6 (0,17 g, 51%).
Etapa 7: Síntesis de (E)-2-(4-(2-ciclobutil-1-(1H-indazol-5-il)-2-fenilvinil)fenoxi)etan-1-amina
La reacción se llevó a cabo según el esquema 2, etapa 2a para proporcionar el compuesto del título del ejemplo 13, etapa 7 (0,04 g, 34%) como un semisólido de color marrón.
Etapa 8: Síntesis de (E)-4-((2-(4-((E)-2-ciclobutil-1-(1H-indazol-5-il)-2-fenilvinil)fenoxi)etil)amino)-N,N-dimetilbut-2-enamida (Compuesto 13)
La reacción se llevó a cabo según el esquema 2, etapa 3a, utilizando (E)-4-bromo-N,N-dimetilbut-2-enamida (preparada según el ejemplo 1, etapa 7) en vez del compuesto 214 para proporcionar el compuesto 13 (0,2 g, 40%) como un sólido blanco.
Compuesto 13: 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): ó 13,06 (s, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,58 (s, 1H), 7,51 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 7,24 (d, J = 5,2 Hz, 2H), 7,17-7,09 (m, 4H), 6,78 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 6,60-6,46 (m, 4H), 3,83 (t, J = 4,4 Hz, 2H), 3,50-3,39 (m, 2H), 2,97 (s, 3H), 2,83 (s, 3H), 2,75 (t, J=4,4 Hz, 2H), 1,8-1,77 (m, 4H), 1,57-1,55 (m, 1H), 1,36-1,24 (m, 2H). LC (MS) 521,3 [M+H]+.
Ejemplo 14: Síntesis de 2,2,2-trifluoro-acetato de (E)-4-((2-(4-((E)-2-ciclobutil-1-(3-fluoro-1H-indazol-5-il)-2-fenilvinil)fenoxi)etil)amino)-N!N-dimetilbut-2-enamida (Compuesto 14)
Etapa 1: Síntesis de 5-(ciclobutiletinil)-3-fluoro-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-indazol
La reacción se llevó a cabo según el esquema 1, etapa 2b, utilizando 5-bromo-3-fluoro-1 -(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1 H-indazol (preparado según el ejemplo 2, etapa 2) en vez del compuesto 202 y ciclobutil(etinil)trimetilsilano (preparado según el ejemplo 13, etapa 3) en vez del compuesto 203 para proporcionar el compuesto del título del ejemplo 14, etapa 1 (2,15 g, 86%).
Etapa 2: Síntesis de (Z)-5-(2-ciclobutil- 1,2-bis(4,4,5,5-tetrametil- 1,3,2-dioxaborolan-2-il)vinil)-3-fluoro-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1 H-indazol
La reacción se llevó a cabo según el esquema 1, etapa 3 para proporcionar el compuesto del título del ejemplo 14, etapa 2 (4,3 g, 51,8%).
Etapa 3: Síntesis de (E)-(4-(dimetilamino)-4-oxobut-2-en-1-il)(2-(4-yodofenoxi)etil)carbamato de terc-butilo
A una solución agitada de (2-(4-yodofenoxi)etil)carbamato de terc-butilo (25 g, 68,6 mmol, ejemplo 3, etapa 2) en etanol (50 ml) se añadió a 0 °C HCl 2 M en éter (250 ml). La mezcla de reacción se agitó durante 12 h a temperatura ambiente. Una vez completada la reacción, la mezcla de reacción se basificó con NaHCÜ3 saturado, se extrajo con MeÜH al 10% en DCM. La capa orgánica se concentró a presión reducida y el material bruto se utilizó en la etapa siguiente sin purificación adicional (16 g, 88%).
Etapa 3.2: Síntesis de (E)-4-((2-(4-yodofenoxi)etil)amino)-N,N-dimetilbut-2-enamida
La reacción se llevó a cabo según el esquema 2, etapa 3a, utilizando (E)-4-bromo-N,N-dimetilbut-2-enamida (ejemplo 1, etapa 7) en vez del compuesto 214 para dar un producto bruto que se usó en la etapa siguiente sin purificación adicional (18,8 g, bruto).
Etapa 3.3: Síntesis de (E)-(4-(dimetilamino)-4-oxobut-2-en-1-il)(2-(4-yodofenoxi)etil)carbamato de terc-butilo
A una solución agitada de (E)-4-((2-(4-yodofenoxi)etil)amino)-N,N-dimetilbut-2-enamida (18,8 g, 50,26 mmol) en diclorometano seco (150 ml) se añadió DIPEA (6,4 g, 50,2 mmol) a 0 °C y se agitó durante 15 min a 0 °C. A la mezcla de reacción anterior se añadió anhídrido de boc (13,1 g, 60,3 mmol), la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 12 h. Una vez completada por TLC, la mezcla de reacción se enfrió a 0 °C, se inactivó con agua helada (500 ml) y se extrajo con diclorometano (500 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua, seguida de salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron a presión reducida. El material bruto se purificó mediante cromatografía en columna sobre sílice de malla 230-400 utilizando MeÜH al 3% en
diclorometano como eluyente para proporcionar (E)-(4-(dimetilamino)-4-oxobut-2-en-1-il)(2-(4-yodofenoxi)etil)carbamato de terc-butilo (9 g, 37,8%).
Etapa 4: Síntesis de (2-(4-((E)-2-ciclobutil-1-(3-fluoro-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-indazol-5-il)-2-fenilvinil)fenoxi)etil)((E)-4-(dimetilamino)-4-oxobut-2-en-1 -il)carbamato de terc-butilo
La reacción se llevó a cabo según el esquema 1, etapa 4 y etapa 5 para dar un producto bruto. El producto bruto que contiene el compuesto del título del ejemplo 14, etapa 4 se usó en la etapa siguiente sin purificación adicional (340 mg, bruto).
Etapa 5: Síntesis de 2,2,2-trifluoro-acetato de (E)-4-((2-(4-((E)-2-ciclobutil-1-(3-fluoro-1H-indazol-5-il)-2-fenilvinil)fenoxi)etil)amino)-N!N-dimetilbut-2-enamida (Compuesto 14)
La reacción se llevó a cabo según el esquema 2, etapa 6c para proporcionar un compuesto bruto, que se purificó mediante HPLC preparativa para proporcionar el compuesto 14 (15 mg, 7%) como un sólido blanquecino.
Compuesto 14: 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 812,59 (s, 1H), 8,08 (s, 1H), 7,49-7,27 (m, 2H), 7,26-7,21 (m, 3H), 7,2 7,16 (m, 1H), 7,1 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 6,78 (d, J = 14,8 Hz, 1H), 6,63 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,57-6,52 (m, 2H), 4,05 (t, J = 4,8 Hz, 2H), 3,78 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 3,38-3,36 (m, 1H), 3,24 (s, 2H), 3,02 (s, 3H), 2,87 (s, 3H), 1,8-1,76 (m, 4H), 1,6 1,5 (m, 1H), 1,35 (m, 1H). LCMS: 539,3 [M+H]+.
Ejemplo 15 : Síntesis de (E)-4-((2-(4-((E)-1 -(1H-indazol-5-il)-2-fenilbut-1 -en-1 -il)fenoxi)etil)amino)-1 -morfolinobut-2-en-1-ona (Compuesto 15)
El compuesto se sintetizó siguiendo el enfoque descrito en el ejemplo 9 sustituyendo en la etapa 4 el compuesto 230 por (E)-4-bromo-1-morfolinobut-2-en-1-ona (preparación que se muestra a continuación en el ejemplo 15, etapa 1) para proporcionar el compuesto 15 (15 mg, 3,2%) como un sólido blanco.
Etapa 1: Síntesis de (E)-4-bromo-1-morfolinobut-2-en-1-ona
La reacción se llevó a cabo según el esquema 4, etapa 2, utilizando morforlina en vez del compuesto 221, para proporcionar (E)-4-bromo-1 -(piperidin-1 -il)but-2-en-1 -ona (2,1 g, 29,6%) como un líquido de color marrón.
Compuesto 15: 1H RMN (400 MHz, DMSO-ds) 813,08 (s, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,61 (s, 1H), 7,51 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 7,21 -7,11 (m, 6H), 6,74 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,7-6,62 (m, 1H), 6,59 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,51 (d, J = 15,2 Hz, 1H), 3,86 (t, J = 5,2 Hz, 2H), 3,58-3,4 (m, 10H), 2,77 (t, J = 5,2 Hz, 2H), 2,41 -2,39 (m, 2H), 0,88 (t, J = 7,2 Hz, 3H). LCMS: 537,1 [M+H]+.
Ejemplo 16 : Síntesis de (E)-4-((2-(4-((E)-1 -(1 H-indazol-5-il)-2-fenilbut-1 -en-1 -il)fenoxi)etil)amino)-N-etil-N-metilbut-2-enamida (Compuesto 16)
El compuesto se sintetizó siguiendo el enfoque descrito en el ejemplo 12 sustituyendo en la etapa 2 el compuesto 232 por (E)-4-bromo-N-etil-N-metilbut-2-enamida (preparación que se muestra a continuación en el ejemplo 16, etapa 1) para proporcionar el compuesto 16 (0,147 g, 96%).
Etapa 1: Síntesis de (E)-4-bromo-N-etil-N-metilbut-2-enamida
La reacción se llevó a cabo según el esquema 4, etapa 2, utilizando ácido (E)-4-bromobut-2-enoico (ejemplo 1, etapa 7) y N-metiletilamina para dar un material bruto, que se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice de malla 230-400 utilizando acetato de etilo al 15% en n-hexano para proporcionar (E)-4-bromo-N-etil-N-metilbut-2-enamida (2,8 g, 44%).
Compuesto 16: 1H RMN (400 MHz, DMSO-ds): ó 13,06 (s, 1H), 8,06 (s, 1H), 7,61 (s, 1H), 7,51 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,22-7,1 (m, 6H), 6,74 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,6-6,65 (m, 3H), 6,46 (d, J = 15,2 Hz, 1H), 3,87 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 3,36 3,35 (m, 3H), 2,96 (s, 2H), 2,82 (s, 2H), 2,79-2,76 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 2,43-2,38 (m, 2H), 1,06-0,97 (m, 3H), 0,88 (t, J = 7,2 Hz, 3H). LCMS: 509,4 [M+H]+.
Ejemplo 17 : Síntesis de (E)-4-((2-(4-((E)-1 -(1H-indazol-5-il)-2-fenilbut-1 -en-1 -il)fenoxi)etil)amino)-N-metil-N-propilbut-2-enamida (Compuesto 17)
El compuesto se sintetizó siguiendo el enfoque descrito en el ejemplo 9 sustituyendo en la etapa 4 el compuesto 230 por (E)-4-bromo-N-metil-N-propilbut-2-enamida (preparación que se muestra a continuación en el ejemplo 17, etapa 2) para proporcionar el compuesto 17 (0,015 g, 3,1%).
Etapa 1: Síntesis de (Z)-5-( 1,2-bis(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)but-1 -en-1 -il)-1 -(etrahidro-2H-piran-2-il)-1H-indazol
La reacción se llevó a cabo según el esquema 1, etapa 3 utilizando 5-(but-1-in-1-il)-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-indazol (preparado según el ejemplo 1, etapa 3) en vez del compuesto 204. El material bruto que contiene el compuesto del título del ejemplo 17, etapa 1 se usó en la etapa siguiente sin purificación adicional (20 g) como un aceite de color marrón.
Etapa 2: Síntesis de (E)-4-bromo-N-metil-N-propilbut-2-enamida
La reacción se llevó a cabo según el esquema 4, etapa 2, utilizando ácido (E)-4-bromobut-2-enoico (preparado según el ejemplo 1, etapa 7.1) en vez del compuesto 204 y N-metilpropilamina, para dar un material bruto, que se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice de malla 230-400 utilizando acetato de etilo al 15% en n-hexano para proporcionar (E)-4-bromo-N-metil-N-propilbut-2-enamida (0,536 g, 23%).
Compuesto 17: 1H RMN (400 MHz, DMSO-ds): 5 13,08 (s, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,61 (s, 1H), 7,51 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,22-7,19 (m, 2H), 7,18-7,11 (m, 4H), 6,75 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,59 (d, J = 8,8 Hz, 3H), 7,5-7,44 (d, J = 15,2 Hz, 1H), 3,86 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 3,32-3,30 (m, 4H), 2,96 (s, 1H), 2,83 (s, 2H), 2,67 (d, J = 2,0 Hz, 2H), 2,44-2,38 (m, 2H), 1,49 1,45 (m, 2H), 0,88 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 0,80 (t, 7,2 Hz, 3H). LCMS: 523,2 [M+H]+.
Ejemplo 18: Síntesis de (E)-4-((2-(4-((E)-1-(1H-indazol-5-il)-2-fenilbut-1-en-1-il)fenoxi)etil)amino)-N-(2-hidroxietil)-N-metilbut-2-enamida (Compuesto 18)
El compuesto se sintetizó siguiendo el enfoque descrito en el ejemplo 9 sustituyendo en la etapa 4 el compuesto 230 por (E)-4-bromo-N-(2-hidroxietil)-N-metilbut-2-enamida (preparación que se muestra a continuación en el ejemplo 18, etapa 1) para proporcionar el compuesto 18 (0,017 g, 3,1%).
Etapa 1: Síntesis de (E)-4-bromo-N-(2-hidroxietil)-N-metilbut-2-enamida
La reacción se llevó a cabo según el esquema 4, etapa 2, utilizando ácido (E)-4-bromobut-2-enoico (ejemplo 1, etapa 7) en vez del compuesto 220 y 2-(metilamino)etan-1 -ol en vez del compuesto 221, para dar un material bruto, que se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice de malla 230-400 utilizando acetato de etilo al 30% en nhexano para proporcionar (E)-4-bromo-N-(2-hidroxietil)-N-metilbut-2-enamida (1 g, 25%).
Compuesto 18: 1H RMN (400 MHz, DMSO-ds): 513,08 (s, 1H), 8,06 (s, 1H), 7,61 (s, 1H), 7,51 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,21 (d, J = 7,3 Hz, 2H), 7,19-7,11 (m, 4H), 6,74 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,59 (d, J = 8,8 Hz, 3H), 6,53-6,51 (m, 1H), 4,79-4,66 (m, 1H), 3,86 (t, J = 5,1 Hz, 2H), 3,49 (d, J =8,8 Hz, 2H), 3,39-3,35 (m, 2H), 3,03 (s, 1H), 2,86 (s, 2H), 2,77 (s, 2H), 2,40 (d, J = 7,4 Hz, 2H), 0,87 (t, J = 7,3 Hz, 3H). LCMS: 525,2 [M+H]+.
Ejemplo 19: Síntesis de (E)-4-((2-(4-((E)-2-(2-cloro-4-fluorofenil)-1-(3-fluoro-1H-indazol-5-il)but-1-en-1-il)fenoxi)etil)amino)-N,N-dimetilbut-2-enamida (Ejemplo 19)
El compuesto se sintetizó siguiendo el enfoque descrito en el ejemplo 14 sustituyendo en la etapa 4 el compuesto 233 y 2-cloro-4-fluoro-1 -yodobenceno por (Z)-5-(1,2-bis(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)but-1 -en-1 -il)-3-fluoro-1 -(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1 H-indazol (preparado según el ejemplo 3, etapa 1) para proporcionar el compuesto 19 (0,11 g, 12%) como un sólido blanquecino.
Compuesto 19: 1H RMN (400 MHz, DMSO-ds): 512,6 (s, 1H), 7,6 (s, 1H), 7,5 (d, J = 6,0 Hz, 1 H), 7,35-7,31 (m, 2H), 7,25 (d,, J = 1,2 Hz, 1H), 7,14-7,10 (m, 1H), 6,83 (d,, J = 6,8 Hz, 2H), 6,63 (d,, J = 7,4 Hz, 2H), 6,59 (t, J = 4 Hz, 1H), 6,5 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 3,87 (t, J = 4,4 Hz, 2H), 2,99 (s, 3H), 2,84 (s, 3H), 2,77 (t, J = 4,4 Hz, 2H), 3,3 (m, 2H), 2,4 (c, J = 6 Hz, 2H), 0,88 (t, J = 6,0 Hz, 3H). LCMS: 565,3 [M+H]+.
Ejemplo 20: No hay ejemplo 20.
Ejemplo 21: Síntesis de (E)-4-((2-(4-((E)-1 -(1 H-indazol-5-il)-2-fenilbut-1 -en-1 -il)fenoxi)etil)amino)-N,N,3-trimetilbut-2-enamida (Compuesto 21)
El compuesto se sintetizó siguiendo el enfoque descrito en el ejemplo 14 sustituyendo en la etapa 4 el compuesto 233 por (Z)-5-(1,2-bis(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)but-1 -en-1 -il)-1 -(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1 H-indazol (preparado según el ejemplo 17, etapa 1) y el compuesto 234 por (E)-(4-(dimetilamino)-2-metil-4-oxobut-2-en-1-il)(2-(4-yodofenoxi)etil)carbamato de terc-butilo (la preparación se muestra a continuación en las etapas 1-6) para proporcionar el compuesto 21 (35 mg, 10%).
Etapa 1: Síntesis de (E)-4-hidroxi-3-metilbut-2-enoato de etilo
A una solución agitada de 1-hidroxipropan-2-ona (10 g, 134 mmol) en acetonitrilo (300 ml) se añadió 2-(trifenilfosplioraniliden)acetato de etilo (56 g, 161 mmol) y la reacción se calentó a 80 °C durante 16 h. La mezcla de reacción se evaporó a presión reducida, se diluyó con dietil éter (200 ml) y después se filtró utilizando un embudo buckner, el sólido se lavó con dietil éter (2 x 100 ml), el filtrado se evaporó para obtener el producto bruto, que se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice y eluyendo la columna con EtoAc al 15% en n-hexano como eluyente para proporcionar el compuesto del título del ejemplo 21, etapa 1 como un líquido ceroso incoloro (13,8 g, 71%).
Etapa 2: Síntesis de (E)-4-bromo-3-metilbut-2-enoato de etilo
A una solución enfriada con hielo de (E)-4-hidroxi-3-metilbut-2-enoato de etilo (10 g, 6,9 mmol) en acetonitrilo (20 ml) se añadió trifenilfosfina (18,2 g, 6,9 mmol) y tetrabromuro de carbono (23 g, 6,9 mmol) y la reacción se dejó a temperatura ambiente durante 5 h. La mezcla de reacción se concentró para obtener el producto bruto, que se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice y la columna se eluyó con EtoAc al 10% en n-hexano como eluyente para proporcionar el compuesto del título del ejemplo 21, etapa 2 como un aceite incoloro (8,5 g, 59%).
Etapa 3: Síntesis de (E)-4-((2-(4-yodofenoxi)etil)amino)-3-metilbut-2-enoato de etilo
La reacción se llevó a cabo según el esquema 3, etapa 3 para dar un producto bruto, que se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice, y la columna se eluyó con EtoAc al 30% en n-hexano como eluyente para obtener el compuesto del título del ejemplo 21, etapa 3 (3,1 g, 42%).
Etapa 4: Síntesis de (E)-4-((terc-butoxicarbonil)(2-(4-yodofenoxi)-etil)amino)but-2-enoato de etilo
La reacción se llevó a cabo según el esquema 3, etapa 4 para dar un producto bruto que se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice y eluyendo la columna con EtoAc al 20% en n-hexano como eluyente para obtener el compuesto del título del ejemplo 21, etapa 4 como un aceite incoloro (3,8 g, 97%).
Etapa 5: Síntesis de ácido (E)-4-((terc-butoxicarbonil)(2-(4-yodofenoxi)etil)amino)-3-metilbut-2-enoico
A una solución agitada de (E)-4-((terc-butoxicarbonil)(2-(4-yodofenoxi)etil)amino)but-2-enoato de etilo (3,8 g, 7,7 mmol) en THF:H2O (40:10 ml) se añadió hidróxido de litio monohidratado (0,65 g, 15,5 mmol) y la reacción se agitó durante 18 h a temperatura ambiente. Se añadió agua a la mezcla de reacción, se lavó con dietil éter (100 ml), la capa acuosa se ajustó a pH 2-3 utilizando ácido cítrico al 10% y después se extrajo con diclorometano (2 x 100 ml), la capa
orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró para obtener el compuesto del título de ejemplo 21, etapa 5 (1,7 g, 48%).
Etapa 6: Síntesis de (E)-(4-(dimetilamino)-2-metil-4-oxobut-2-en-1-il)(2-(4-yodofenoxi)etil)carbamato de terc-butilo
La reacción se llevó a cabo tal como se describe en el ejemplo 1 sustituyendo en el etapa 7.2 el compuesto 235 por ácido (E)-4-((terc-butoxicarbonil)(2-(4-yodofenoxi)etil)amino)-3-metilbut-2-enoico y sustituyendo CH2Cl2 por DMA como disolvente para proporcionar el compuesto del título del ejemplo 21, etapa 6 (2,5 g, bruto).
Compuesto 21: 1H RMN (400 MHz, D M SO d): ó 13,08 (s, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,61 (s, 1H), 7,51 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,22-7,21 (m, 2H), 7,19-7,11 (m, 4H), 6,74 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,59 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,04 (s, 1 H), 3,87 (t, J =5,2 Hz, 2H), 3,14 (s, 2H), 2,9 (s, 3H), 2,8(s, 3H), 2,74 (t, J = 5,2 Hz, 2H), 2,43-2,38 (m, 2H), 1,75 (s, 3H), 0,88 (t, J = 6,8 Hz, 3H). LCMS: 509,3 [M+H]+.
Ejemplo 22 : Síntesis de (Z)-4-((2-(4-((E)-1-(1 H-indazol-5-il)-2-fenilbut-1 -en-1 -il)fenoxi)etil)amino)-N,N-dimetilbut-2-enamida (Compuesto 22)
El compuesto se sintetizó siguiendo el enfoque descrito en el ejemplo 14 sustituyendo en la etapa 4 el compuesto 233 por (Z)-5-(1,2-bis(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)but-1 -en-1 -il)-1 -(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1 H-indazol (preparado según el ejemplo 17, etapa 1) y el compuesto 234 por (Z)-(4-(dimetilamino)-4-oxobut-2-en-1-il)(2-(4-yodofenoxi)etil)carbamato de terc-butilo (preparación mostrada a continuación en el ejemplo 22, etapas 1 -7) para proporcionar el compuesto 22 (0,27 g, 38%).
Etapa 1: Síntesis de 1-(2-bromoetoxi)-4-yodobenceno
A una solución agitada de 4-yodofenol (20 g, 90 mmol) se añadió carbonato de potasio (9,4 g, 136 mmol) y se agitó durante 10 min a 0 °C, se añadió a la mezcla anterior 1,2-dibromoetano (145 g, 772 mmol). El contenido se agitó a 130 °C durante 22 h. Una vez completada la reacción, la mezcla de reacción se vertió en agua helada y se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua seguida de una solución saturada de NaCl, se secaron sobre Na2SO4 anhidro y se concentraron a presión reducida. El material bruto se purificó mediante cromatografía en columna sobre sílice de malla 230-400 utilizando EtOAc al 3% en n-hexano como eluyente para obtener el compuesto deseado 1-(2-bromoetoxi)-4-yodobenceno (20,1 g, 67,6%).
Etapa 2: Síntesis de 2-((2-(4-yodofenoxi)etil)amino)etan-1-ol
A una solución agitada de 1 -(2-bromoetoxi)-4-yodobenceno (20 g, 61 mmol) en DMF (100 ml) se añadió 2-aminoetan-1 -ol (37,36 g, 610 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 1 h a 60 °C, una vez completada la reacción (supervisada por TLC), la mezcla de reacción se diluyó con agua fría (50 ml) y se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua seguida de una solución saturada de NaCl, se secaron sobre Na2SO4 anhidro y se concentraron a presión reducida. El material bruto se purificó mediante cromatografía en columna sobre sílice de malla 230-400 utilizando MeOH al 20% en diclorometano como eluyente para obtener el compuesto deseado 2-((2-(4-yodofenoxi)etil)amino)etan-1-ol (13,2 g, 70,58%).
Etapa 3: Síntesis de (2-hidroxietil)(2-(4-yodofenoxi)etil)carbamato de terc-butilo
La reacción se llevó a cabo según el esquema 4, etapa 4 para dar un material bruto, que se purificó mediante cromatografía en columna sobre sílice de malla 230-400 utilizando MeOH al 7% en diclorometano como eluyente para obtener el compuesto deseado (2-hidroxietil)(2-(4-yodofenoxi)etil)carbamato de terc-butilo (16,7 g, 95,9%).
Etapa 4: Síntesis de (2-(4-yodofenoxi)etil)(2-oxoetil)carbamato de terc-butilo
A una solución agitada de (2-hidroxietil)(2-(4-yodofenoxi)etil)carbamato de terc-butilo (6,7 g, 16,4 mmol) en diclorometano (150 ml) se añadió peryodinano de Dess-Martin (10,46 g, 24,6 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 1 h a temperatura ambiente. Una vez completada la reacción (supervisada por TLC), la mezcla de reacción se diluyó con una mezcla 1:1 de hipo y solución de NaHCO3 y se extrajo con diclorometano (100 ml). La capa orgánica se lavó con agua seguida de una solución saturada de NaCl, se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró a presión reducida. El producto bruto se utilizó en la etapa siguiente sin purificación adicional (5,9 g, 89,9%).
Etapa 5: Síntesis de etil(Z)-4-((terc-butoxicarbonil)(2-(4-yodofenoxi)etil)amino)but-2-enoato de etilo
A una solución agitada de 2-(difenoxifosforil)acetato de etilo (4,71 g, 14,7 mmol) y tritón-B (9,39 ml, 17,7 mmol) en THF (70 ml) a -78 °C se añadió gota a gota (2-(4-yodofenoxi)etil)(2-oxoetil)carbamato de terc-butilo (5,97 g, 14,7 mmol) en THF (30 ml). La mezcla de reacción se agitó durante 1 h a 10 °C. Una vez completada la reacción (supervisada por TLC), la mezcla de reacción se diluyó con una solución de cloruro de amonio y se extrajo con EtOAc (100 ml). La capa orgánica se lavó con agua seguida de una solución saturada de NaCl, se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró a presión reducida. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice de malla 230 400 eluyendo con EtOAc al 9% en n-hexano para proporcionar el compuesto del título del ejemplo 22, etapa 5 (0,82 g, 11,7%).
Etapa 6: Síntesis de ácido (Z)-4-((terc-butoxicarbonil)(2-(4-yodofenoxi)etil)amino)but-2-enoico
A una solución agitada de (Z)-4-((terc-butoxicarbonil)(2-(4-yodofenoxi)etil)amino)but-2-enoato de etilo (0,8 g, 1,6 mmol) en THF (10 ml) se añadió LiOH.H2O (0,353 g, 8,4 mmol) y agua (5 ml). La mezcla de reacción se agitó durante 72 h a temperatura ambiente. Una vez completada la reacción (supervisada por TLC), la mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con diclorometano (100 ml). La capa orgánica se lavó con agua seguida de una solución saturada de NaCl, se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró a presión reducida. El producto bruto se utilizó en la etapa siguiente sin purificación adicional (0,705 g, 93,7%).
Etapa 7: Síntesis de (Z)-(4-(dimetilamino)-4-oxobut-2-en-1-il)(2-(4-yodofenoxi)etil)carbamato de terc-butilo La reacción se llevó a cabo tal como se describe en el ejemplo 1, etapa 7.2 sustituyendo el compuesto 235 por ácido (Z)-4-((terc-butoxicarbonil)(2-(4-yodofenoxi)etil)amino)but-2-enoico y sustituyendo CH2CL por DMF como disolvente para dar un producto bruto, que se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice de malla 230-400 eluyendo con EtOAc al 40-70% en n-hexano para proporcionar el compuesto del título del ejemplo 22, etapa 7 (0,97 g, 70,8%).
Compuesto 22: 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe): ó 13,06 (s, 1H), 8,06 (s, 1H), 7,61 (s, 1H), 7,51 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,12-7,10 (m, 4H), 674 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,58 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,15 (d, J = 11,6 Hz, 2H), 5,93-5,86 (m, 1 H), 3,84 (t, J = 5,4 Hz, 2H), 3,40 (dd, J1= 6,4 Hz, J 2= 1,6 Hz, 2H), 2,93 (s, 3H), 2,80 (s, 3H), 2,77 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 2,40 (c, J = 7,3 Hz, 2H), 0,88 (t, J = 7,2 Hz, 3H). LCMS: 495,3 [M+H]+.
Ejemplo 23 : Síntesis de (E)-4-((2-(4-((E)-2-ciclobutil-1-( 1 H-indazol-5-il)-2-fenilvinil)fenoxi)etil)amino)-1 -morfolinobut-2-en-1-ona (Compuesto 23)
La reacción se llevó a cabo siguiendo el enfoque descrito en el ejemplo 2, etapa 7, sustituyendo en el ejemplo 2, etapa 7 el compuesto 237 por (E)-2-(4-(2-ciclobutil-1-(1H-indazol-5-il)-2-fenilvinil)fenoxi)etanamina (preparada según el ejemplo 13, etapa 7) y el compuesto 238 por (E)-4-bromo-1 -morfolinobut-2-en-1 -ona (preparada según el ejemplo 15, etapa 1) para proporcionar el compuesto 23 (0,045 g, 5%).
Compuesto 23: 1H RMN (400 MHz, DMSO-de): ó 13,06 (s, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,58 (s, 1H), 7,51 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,27-7,23 (m, 2H), 7,17-7,13 (m, 2H), 7,11 -7,08 (m, 2H), 6,77 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,66-6,61 (m, 1 H), 6,53 (d, J = 8,8 Hz, 3H), 3,82 (t, J =5,6 Hz, 2H), 3,51 -3,49 (m, 8H), 3,40 (t, J = 8,5 Hz, 1 H), 3,29 (s, 2H), 2,74 (t, J = 5,7 Hz, 2H), 1,82 1,76 (m, 4H), 1,57-1,54 (m, 1H), 1,23 (m, 1H). LCMS: 563,3 [M+H]+.
Ejemplo 24 : Síntesis de (E)-4-((2-(4-((E)-2-ciclobutil-1 -(4-fluoro-1 H-indazol-5-il)-2-fenilvinil)fenoxi)etil)amino)-N,N-dimetilbut-2-enamida (Compuesto 24)
El compuesto se sintetizó siguiendo el enfoque descrito en el ejemplo 14 sustituyendo en la etapa 1 el compuesto 240 por 5-bromo-4-fluoro-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-indazol (preparación mostrada a continuación en el ejemplo 24, etapa 1) para proporcionar el compuesto 24 (0,03 g, 5%).
Etapa 1: Síntesis de 5-bromo-4-fluoro-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-indazol
La reacción se llevó a cabo según el esquema 1, etapa 1 para dar un material bruto que se purificó por cromatografía en columna sobre sílice de malla 230-400 utilizando acetato de etilo al 3-4% en n-hexano para proporcionar 5-bromo-4-fluoro-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1 H-indazol (5 g, 72%) como un aceite marrón.
Compuesto 24: 1H RMN (400 MHz, D M SO d): 513,4 (s, 1 H), 8,2 (s, 1 H), 7,39 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 7,29-2,26 (m 2H), 7,2-7,16(m, 2H), 7,11 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 6,8 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,6-6,54 (m, 3H), 6,52 (d, J = 16,0 Hz, 1 H), 3,84 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 3,3-3,26 (m, 3H), 2,97 (s, 3H), 2,83 (s, 3H), 2,76 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 1,8-1,7 (m, 4H), 1,56-1,5 (m, 1H), 1,34-1,3 (m, 1 H). LCMS: 539,3 [M+H]+.
Ejemplo 25 : Síntesis de (E)-4-((2-((5-((Z)-1-(1 Hindazol-5-il)-2-fenilbut-1 -en-1-il)piridin-2-il)oxi)etil)amino)-N,N-dimetilbut-2-enamida
El compuesto se sintetizó siguiendo el enfoque descrito en el ejemplo 14 sustituyendo en la etapa 4 el compuesto 233 por (Z)-5-(1,2-bis(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)but-1 -en-1 -il)-1 -(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1 H-indazol (preparado según el ejemplo 17, etapa 1) y el compuesto 234 por (E)-(4-(dimetilamino)-4-oxobut-2-en-1-il)(2-((5-yodopiridin-2-il)oxi)etil)carbamato de terc-butilo (preparación que se muestra a continuación en el ejemplo 25, etapas 1-2) para proporcionar el compuesto 25 (80 mg, 18%) como un sólido blanquecino.
Etapa 1: Síntesis de (2-((5-yodopiridin-2-il)oxi)etil)carbamato de terc-butilo
A una solución agitada de 2-fluoro-5-yodopiridina (5 g, 22,4 mmol) en DMF (25 ml) se añadió hidruro de sodio (0,7 g, 33,5 mmol) y se agitó durante 10 min a 0 °C, a la mezcla anterior se añadió (2-hidroxietil)carbamato de terc-butilo (1,8 g, 11,2 mmol). El contenido se agitó a 0 °C durante 30 min. Una vez completada la reacción, la mezcla de reacción se vertió en agua helada y se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua seguida de una solución saturada de NaCl, se secaron sobre Na2SÜ4 anhidro y se concentraron a presión reducida. El material bruto se purificó mediante cromatografía en columna sobre sílice de malla 230-400 utilizando EtOAc al 15% en nhexano como eluyente para obtener el compuesto deseado (2-((5-yodopiridin-2-il)oxi)etil)carbamato de terc-butilo (3,5 g, 43%).
Etapa 2: Síntesis de (E)-(4-(dimetilamino)-4-oxobut-2-en-1-il)(2-((5-yodopiridin-2-il)oxi)etil)carbamato de terc-butilo
La reacción se llevó a cabo siguiendo el enfoque descrito en el ejemplo 14, etapa 3.1, sustituyendo en el ejemplo 14, etapa 3.1 el compuesto 241 por (2-((5-yodopiridin-2-il)oxi)etil)carbamato de terc-butilo para suministrar el compuesto del título del ejemplo 25, etapa 2 (3,6 g, 47%).
Compuesto 25: 1H RMN (400 MHz, DMSÜ-ds): ó 13,1 (s, 1H), 8,1 (s, 1H), 7,65 (s, 1H), 7,58 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,54 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,23 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 7,17-7,12 (m, 5H), 6,6-6,5 (m, 1H), 6,5-6,47 (m, 2H), 4,1 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 3,3 (m, 2H), 2,98 (s, 3H), 2,84 (s, 3H), 2,75 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 2,46-2,40 (m, 2H), 0,89 (t, J = 7,2 Hz, 3H). LCMS: 496,3 [M+H]+.
Ejemplo 26 : Síntesis de (E)-4-((2-(4-((E)-1 -(1H-indazol-5-il)-2-(o-tolil)but-1 -en-1 -il)fenoxi)etil)amino)-N-(2-hidroxietil)-N-metilbut-2-enamida (Compuesto 26)
Etapa 1: Síntesis de (E)-5-( 1 -(4-(2-cloroetoxi)fenil)-2-(o-tolil)but-1 -en-1 -il)-1 -(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-indazol
Los mismos procedimientos que se describen en el ejemplo 5 sustituyendo en la etapa 1 (i) el compuesto 242 por 5-(but-1 -in-1 -il)-1 -(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1 H-indazol (preparado según el ejemplo 1, etapa 3), (ii) el compuesto 243 por 1-(2-cloro-etoxi)-4-yodobenceno, y (iii) el compuesto 244 por1-yodo-2-metilbenceno, para dar un material bruto, que se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice de malla 230-400 utilizando EtOAc al 5% en n-hexano para proporcionar el compuesto del título del ejemplo 26, etapa 1 (2,9 g, 29,8%) como un sólido blanquecino.
Etapa 2: Síntesis de (E)-2-((2-(4-(1-(1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-indazol-5-il)-2-(o-tolil)but-1-en-1-il)fenoxi)etil)amino)etan-1 -ol
A una solución agitada de (E)-5-(1-(4-(2-cloroetoxi)fenil)-2-(o-tolil)but-1-en-1-il)-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-indazol (2,8 g, 5,6 mmol) en 2-metoxietanol (28 ml) se añadió 2-aminoetan-1-ol (3,3 ml, 56 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 16 h a 135 °C. Una vez completada la reacción (supervisada por TLC), la mezcla de reacción se diluyó con agua fría (50 ml) y se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua seguida
Etapa 3: Síntesis de (E)-(2-hidroxietil)(2-(4-( 1-(1 -(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1 H-indazol-5-il)-2-(o-tolil)but-1 -en-1 -il)fenoxi)etil)carbamato de terc-butilo
L a r e a c c i ó n s e l l e v ó a c a b o s e g ú n e l e s q u e m a 3 , e t a p a 4 p a r a d a r u n p r o d u c t o b r u t o q u e s e u s ó e n l a e t a p a s i g u i e n t e s i n p u r i f i c a c i ó n a d i c i o n a l ( 3 , 8 g , b r u t o ) .
Etapa 4: Síntesis de (E)-(2-oxoetil)(2-(4-(1-(1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-indazol-5-il)-2-(o-tolil)but-1-en-1-il)fenoxi)etil)carbamato de terc-butilo
L a r e a c c i ó n s e l l e v ó a c a b o t a l c o m o s e d e s c r i b e e n e l e j e m p l o 22 , e t a p a 4 , s u s t i t u y e n d o e l c o m p u e s t o 245 p o r e l c o m p u e s t o 306 p a r a d a r u n p r o d u c t o b r u t o q u e s e p u r i f i c ó m e d i a n t e c r o m a t o g r a f í a e n c o l u m n a s o b r e g e l d e s í l i c e d e m a l l a 100 - 200 e l u y e n d o c o n E t O A c a l 30 % e n n - h e x a n o p a r a p r o p o r c i o n a r e l c o m p u e s t o d e l t í t u l o d e l e j e m p l o 26 , e t a p a 4 ( 1, 5 g , 40 % ) .
Etapa 5: Síntesis de (E)-4-((terc-butoxicarbonil)(2-(4-((E)-1 -(1 -(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-indazol-5-il)-2-(o-tolil)but-1 -en-1-il)fenoxi)etil)amino)but-2 -enoato de etilo
L a r e a c c i ó n s e l l e v ó a c a b o t a l c o m o s e d e s c r i b e e n e l e j e m p l o 22 , e t a p a 5 , s u s t i t u y e n d o e l c o m p u e s t o 246 p o r e l c o m p u e s t o 248 y s u s t i t u y e n d o e l c o m p u e s t o 247 p o r e l c o m p u e s t o 249 p a r a d a r u n p r o d u c t o b r u t o q u e s e p u r i f i c ó m e d i a n t e c r o m a t o g r a f í a e n c o l u m n a s o b r e g e l d e s í l i c e d e m a l l a 230 - 400 e l u y e n d o c o n E t O A c a l 20 % e n n - h e x a n o p a r a p r o p o r c i o n a r e l c o m p u e s t o d e l t í t u l o d e l e j e m p l o 26 , e t a p a 5 ( 1, 37 g , 82 % ) .
Etapa 6: Síntesis de ácido (E)-4-((terc-butoxicarbonil)(2-(4-((E)-1-(1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-indazol-5-il)-2-(otolil)but- 1-en-1 -il)fenoxi)etil)amino)but-2 -enoico
A u n a s o l u c i ó n a g i t a d a d e ( E ) - 4 -( ( t e r c - b u t o x i c a r b o n i l ) ( 2 -( 4 -( ( E ) - 1 -( 1 -( t e t r a h i d r o - 2 H - p i r a n - 2 - i l ) - 1 H - i n d a z o l - 5 - i l ) - 2 -( o -t o l i l ) b u t - 1 - e n - 1 - i l ) f e n o x i ) e t i l ) a m i n o ) b u t - 2 - e n o a t o d e e t i l o ( 0 , 38 g , 0 , 54 m m o l ) e n T H F ( 1 6 m l ) s e a ñ a d i ó U O H . H 2 O ( 0 , 15
g, 3 ,78 m m o l) y ag u a (4 m l). La m e zc la de rea cc ió n se ag itó d u ra n te 60 h a te m p e ra tu ra am b ie n te , una ve z co m p le ta d a la rea cc ió n (su p e rv isa d a po r T LC ), la m e zc la de rea cc ió n se d ilu yó con a g u a y se e x tra jo con d ic lo ro m e ta n o (100 ml). La c a p a o rg á n ica se lavó con a g u a se g u id a de un a s o lu c ió n sa tu ra d a de N a C l, se se có s o b re N a 2 S O 4 a n h id ro y se c o n ce n tró a p re s ió n reduc ida . E l p ro d u c to b ru to se pu rificó m e d ia n te C o m b i-fla sh pa ra p ro p o rc io n a r el co m p u e s to de l títu lo de l e je m p lo 26, e ta p a 7 (0 ,33 g, 91% ).
Etapa 8 : Síntesis de ((E)-4-((2-hidroxietil)(metil)amino)-4-oxobut-2-en-1-il)(2-(4-((E)-1-(1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1-indazol-5-il)-2-(o-tolil)but-1 -en-1 -il)fenoxi)etil)carbamato de terc-butilo
A un a s o lu c ió n a g ita d a de á c ido (E )-4 -(( te rc -b u to x ica rb o n il)(2 -(4 -((E )-1 -(1 -(te tra h id ro -2 H -p ira n -2 -il)-1 H -in d a zo l-5 -il)-2 -(o -to lil)bu t-1 -en-1 - il) fe n o x i)e til)a m in o )b u t-2 -e n o ic o (0 ,33 g, 0 ,49 m m o l) en D M A (14 m l) se añ a d ió D IP E A (0 ,25 m l, 1 ,47 m m o l), H A TU (0 ,18 g, 0 ,49 m m o l) y 2 -(m e tila m in o )e ta n -1 -o l (0 ,036 g, 0 ,49 m m ol). La m e zc la de rea cc ió n se ag itó d u ra n te 3 h a te m p e ra tu ra am b ie n te . U na ve z co m p le ta d a la rea cc ió n (su p e rv isa d a po r T LC ), la m e zc la de reacc ión se d ilu yó con ag u a y se ex tra jo con d ic lo ro m e ta n o (100 m l). La c a p a o rg á n ica se lavó con ag u a s e g u id a de una so lu c ió n sa tu ra d a de N a C l, se se có so b re N a 2 S O 4 a n h id ro y se co n ce n tró a p re s ió n reduc ida . El p ro d u c to b ru to se pu rificó m e d ia n te c ro m a to g ra fía en co lu m n a s o b re ge l de s ílice de m a lla 230 -400 e lu ye n d o con M eO H al 3% en d ic lo ro m e ta n o pa ra p ro p o rc io n a r el co m p u e s to de l títu lo de l e je m p lo 26, e ta p a 8 (0 ,4 g, bru to ).
Etapa 9: Síntesis de (E)-4-((2-(4-((E)-1-( 1 H-indazol-5-il)-2-(o-tolil)but-1-en-1-il)fenoxi)etil)amino)-N-(2-hidroxietil)-N-metilbut-2-enamida (Compuesto 26)
La rea cc ió n se llevó a ca b o seg ún el e sq u e m a 2, e ta p a 6c, s u s titu ye n d o el co m p u e s to 211 c po r el c o m p u e s to 250 pa ra da r un p ro d u c to b ru to que se pu rif icó m ed ia n te H P LC p re p a ra tiva pa ra p ro p o rc io n a r el c o m p u e s to 26 (20 m g).
C o m p u e s to 26: 1H R M N (400 M H z, D M S O d ) : ó 13 ,07 (s, 1H), 8 ,08 (s, 1 H), 7 ,65 (s, 1 H), 7 ,53 (d, J = 8 ,4 Hz, 1 H), 7 ,23 (d, J = 8 ,8 Hz, 1 H), 7 ,16 -7 ,12 (m , 2H ), 7 ,09 -7 ,03 (m , 3H ), 6 ,74 (d, J = 8 ,8 Hz, 2H ), 6 ,63 -6 ,46 (m , 4H ), 4 ,76 -4 ,64 (m, 1 H), 3 ,84 (t, J = 5 ,2 Hz, 2H ), 3 ,50 -3 ,47 (m , 2H ), 3 ,39 -3 ,36 (m , 2H ), 3 ,02 (s, 4H ), 2 ,86 (s, 1 H), 2 ,75 -2 ,67 (m , 1 H), 2 ,33 2 ,30 (m , 2H ), 2 ,10 (s, 3H ), 2 ,0 (s a, 1 H), 0 ,86 (t, J = 7 ,4 Hz, 3H ). LC M S : 539 ,4 [M+H]+.
Ejemplo 27 : N o hay e je m p lo 27.
Ejemplo 28 : Síntesis de (E)-4-((2-(4-((E)-2-(2-cloro-4-fluorofenil)-1-(3-fluoro-1H-indazol-5-il)but-1-en-1-il) fenoxi)etil)amino)-N-(2-hidroxietil)-N-metilbut-2-enamida (Compuesto 28)
Etapa 1: Síntesis de (E)-4-((2-(4-((E)-2-(2-cloro-4-fluorofenil)-1-(3-fluoro-1H-indazol-5-il)but-1-en-1-il)fenoxi)etil)amino)-N-(2-hidroxietil)-N-metilbut-2-enamida
El c o m p u e s to se s in te tizó s ig u ie n d o el en fo q u e d e sc rito en el e je m p lo 3 (i) s u s titu ye n d o en la e ta p a 4 el co m p u e s to 227 po r 2 -c lo ro -4 -flu o ro -1 -y o d o b e n c e n o y (ii) s u s titu ye n d o en la e ta p a 6 de l e je m p lo 3 el co m p u e s to 251 po r (E )-4 -b ro m o -N -(2 -h id ro x ie til) -N -m e tilb u t-2 -e n a m id a (p re p a ra d a en el e je m p lo 18, e ta p a 1) p a ra p ro p o rc io n a r el co m p u e s to de l títu lo b ru to (0 ,5 g) y se usó s in p u rifica c ió n ad ic iona l.
Etapa 2: Síntesis de (2-(4-((E)-2-(2-cloro-4-fluorofenil)-1-(3-fluoro-1H-indazol-5-il)but-1-en-1-il)fenoxi)etil)((E)-4-((2-hidroxietil)(metil)-amino)-4-oxobut-2-en-1-il)carbamato de terc-butilo
La reacción se llevó a cabo según el esquema 2, etapa 5 para dar un producto bruto que se purificó mediante HPLC preparativa para obtener el compuesto del título puro de la etapa 2, ejemplo 28 (0,28 g, 48%).
Etapa 3: Síntesis de (E)-4-((2-(4-((E)-2-(2-cloro-4-fluorofenil)-1-(3-fluoro-1H-indazol-5-il)but-1-en-1-il)fenoxi)etil)amino)-N-(2-hidroxietil)-N-metilbut-2-enamida (Compuesto 28)
La reacción se llevó a cabo según el esquema 2, etapa 6b para dar un producto bruto, que se purificó mediante HPLC preparativa para obtener el compuesto 28 (0,025 g, 11%).
Compuesto 28: 1H RMN (400 MHz, DMSO-de): 5 12,59 (s, 1H), 7,54 (s, 1H), 7,49 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,34-7,31 (m, 2H), 7,24 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 7,14-7,11 (m, 1 H), 6,83 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,63 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 6,59-6,52 (m, 2H), 4,76-4,64 (m, 1 H), 3,87 (t, J = 4,7 Hz, 2H), 3,50-3,46 (m, 2H), 3,40-3,38 (m, 4H), 3,03 (s, 1 H), 2,86- 2,81 (m, 4H), 2,36 2,33 (m, 2H), 0,88 (t, J = 7,3 Hz, 3H). LCMS: 595,2 [M+H]+.
Ejemplo 29 : Síntesis de (E)-4-((2-(4-((E)-1-(1 H-indazol-5-il)-2-(4-isopropilfenil)but-1 -en-1 -il)fenoxi)etil)amino)-N,N-dimetilbut-2-enamida (Compuesto 29)
Etapa 1: Síntesis de (2-(4-((E)-1-(1H-indazol-5-il)-2-(4-isopropilfenil)but-1-en-1-il)fenoxi)etil)((E)-4-(dimetilamino)-4-oxobut-2 -en-1-il)carbamato de terc-butilo
El compuesto se sintetizó siguiendo el enfoque descrito en el ejemplo 3 sustituyendo (i) en la etapa 1 el compuesto 252 por 5-(but-1 -in-1 -il)-1 -(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1 H-indazol (preparado en el ejemplo 1, etapa 3) y (ii) en la etapa 4 el compuesto 227 por 4-isopropilodobenceno. El intermedio resultante se sometió a las condiciones de reacción descritas en el esquema 2, etapa 5 para dar un producto bruto que se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice de malla 230-400, eluyéndose la columna con MeOH al 2% en diclorometano como eluyente para proporcionar el compuesto del título del ejemplo 29, etapa 1 (0,096 g, 29%).
Etapa 2: Síntesis de (E)-4-((2-(4-((E)-1-(1 H-indazol-5-il)-2-(4-isopropilfenil)but-1-en-1 -il)fenoxi)etil)amino)-N, N-dimetilbut-2-enamida (Compuesto 29)
La reacción se llevó a cabo según el esquema 2, etapa 6c para dar un compuesto bruto que se purificó mediante HPLC preparativa para proporcionar el compuesto 29 (0,010 g, 12%).
Compuesto 29: 1H RMN (400 MHz, DMSO-ds): ó 13,05 (s, 1H), 8,06 (s, 1H), 7,6 (s, 1H), 7,5 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,1 7,05 (m, 5H), 6,74 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,63-6,58 (m, 3H), 6,5 (d, J = 15,2 Hz, 1H), 3,66 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 3,31 (m, 2H), 2,98 (s, 3H), 2,84 (s, 3H), 2,82- 2,76 (m, 3H), 2,4-2,35 (m, 2H), 1,16 (d, J = 6,8 Hz, 6H), 0,88 (t, J = 7,3 Hz, 3H). LCMS: 537,4 [M+H]+.
Ejemplo 30 : S íntesis de (E )-4-((2-(4-((E)-4-cloro-1-(1H-indazol-5-il)-2-fen ilbut-1-en-1-il)fenoxi)e til)am ino)-N ,N -d im etilbut-2-enam ida (Com puesto 30)
El compuesto se sintetizó siguiendo el enfoque descrito en el ejemplo 5 sustituyendo en la etapa 1 el compuesto 242 por 5-(4-clorobut-1 -in-1 -il)-1 -(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1 H-indazol (preparación que se muestra a continuación en el ejemplo 30, etapas 1-2), el compuesto 243 por (E)-(4-(dimetilamino)-4-oxobut-2-en-1-il)(2-(4-yodofenoxi)etil)carbamato de terc-butilo (preparado según el ejemplo 14, etapa 3), y el compuesto 244 por yodobenceno y continuando con el ejemplo 5, etapa 2 para proporcionar el compuesto 30 (0,04 g, 6%).
Etapa 1: S íntesis de 4-(1-(te trah idro-2H -p iran-2-il)-1H -indazol-5-il)but-3-in-1-o l
La reacción se llevó a cabo según el esquema 1, etapa 2, utilizando 5-bromo-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-indazol (ejemplo 1,etapa 3) en vez del compuesto 202 y but-3-in-1-ol en vez del compuesto 203, para dar un producto bruto que se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice utilizando acetato de etilo al 15% en n-hexano para proporcionar el compuesto del título del ejemplo 30, etapa 1 (1,3 g, 54%).
Etapa 2 : S íntesis de 5-(4-clorobut-1-in-1-il)-1-(te trah idro-2H -p iran-2-il)-1H -indazol
A una solución helada de 4-(1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-indazol-5-il)but-3-in-1-ol (2,6 g, 9,6 mmol) en piridina (36 ml) se añadió POCl3. La mezcla de reacción se dejó a temperatura ambiente durante 16 h. Una vez completada la reacción, se eliminó el exceso de POCl3 al vacío, se basificó con solución de bicarbonato de sodio, se extrajo con acetato de etilo (2 x 100 ml), las capas orgánicas combinadas se lavaron con solución de salmuera y se secaron sobre sulfato de sodio anhidro. La capa orgánica se concentró a sequedad para proporcionar el producto bruto, que se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice, la columna se eluyó con EtOAc al 10% en n-hexano para obtener el compuesto del título del ejemplo 30, etapa 2 (1,5 g, 54%).
Compuesto 30: 1H RMN (400 MHz, DMSO-ds): ó 13,1 (s, 1H), 8,08 (s, 1H), 7,7(s, 1H), 7,53 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,26 7,16 (m, 6H), 6,77 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,6 (d, J = 8,0 Hz, 3H), 6,5 (t, J = 5,2 Hz, 1H), 3,87 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 3,46 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 3,3 (m, 2H), 2,98 (s, 3H), 2,89 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 2,84 (s, 3H), 2,77 (t, J = 5,2 Hz, 2H). LCMS: 529,3 [M+H]+.
Ejemplo 31 : S íntesis de (E)-4-((2-(4-((E)-1-(1 H -indazo l-5 il)-2 -(4-isoprop ilfen il)bu t-1 -e n -1 -il)fenoxi)etil)am ino)-N ,N -d im etilbut-2-enam ida (Com puesto 31)
El compuesto se sintetizó siguiendo el enfoque descrito en el ejemplo 3 sustituyendo en la etapa 4 el compuesto 226 por (Z)-(2-(4-(1 -(1 -(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1 H-indazol-5-il)-2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)but-1 -en-1 -il)fenoxi)etil)carbamato de terc-butilo (preparado según el ejemplo 6, etapa 1) y el compuesto 227 por 2-yodo-1-metoxibenceno para proporcionar el compuesto 31 (0,014 g, 3%).
Compuesto 31: 1H RMN (400 MHz, DMSO-ds): ó 13,05 (s, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,6 (s, 1H), 7,5 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,15 7,11 (m, 2H), 6,94 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,87 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 6,78-6,72 (m, 3H), 6,58-6,54 (m, 3H), 6,5 (d, J = 15,2
Hz, 1H), 3,85 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 3,77 (s, 3H), 3,31 (m, 2H), 2,98 (s, 3H), 2,84 (s, 3H), 2,76 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 2,33 (s, 2H), 0,88 (t, J = 7,2 Hz, 3H). LCMS: 525,3 [M+H]+.
Ejemplo 32 : S íntesis de (E )-4-((2-(4-((E)-2-(2-(d ifluorom etoxi)fen il)-1-(1H -indazol-5-il)but-1-en-1 -il)fenoxi)e til)am ino)-N ,N -d im etilbut-2-enam ida (Com puesto 32)
El compuesto se sintetizó siguiendo el enfoque descrito en el ejemplo 3 sustituyendo en la etapa 4 el compuesto 226 por (Z)-(2-(4-(1 -(1 -(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1 H-indazol-5-il)-2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)but-1 -en-1 -il)fenoxi)etil)carbamato de terc-butilo (preparado según el ejemplo 6, etapa 1) y el compuesto 227 por 2-yodo-1-diflurometoxibenceno para proporcionar el compuesto 32 (0,022 g, 4%).
Compuesto 32: 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 5 13,08 (s, 1H), 8,09 (s, 1H), 7,62 (s, 1H), 7,53 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,25-7,23 (m, 1H), 7,22-7,08 (m, 5H), 6,78 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,62-6,57 (m, 3H), 6,5 (d, J = 15,2 Hz, 1H), 3,85 (t, J = 5,2 Hz, 2H), 3,32-3,3 (m, 2H), 2,98 (s, 3H), 2,84 (s, 3H), 2,77 (t, J = 5,2 Hz, 2H), 2,33 (m, 2H), 0,87 (t, J = 7,2 Hz, 3H), LC-MS: 561,3 [M+H]+.
Ejemplo 33 : S íntesis de (E )-4-((2-(4-((E)-1-(1H-indazol-5-il)-2-(2-(trifluoro-m etoxi)fenil)but-1-en-1 -il)fenoxi)etil)am ino)-N ,N -d im etilbut-2-enam ida (Com puesto 33)
El compuesto se sintetizó siguiendo el enfoque descrito en el ejemplo 3 sustituyendo en la etapa 4 el compuesto 226 por ((E)-4-(dimetilamino)-4-oxobut-2-en-1 -il)(2-(4-((Z)-1 -(1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1 H-indazol-5-il)-2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)but-1-en-1-il)fenoxi)etil)carbamato de terc-butilo (preparación que se muestra a continuación en el ejemplo 33, etapa 1) y el compuesto 227 por 2-yodo-1-triflurometoxibenceno y continuando con el ejemplo 3, etapa 5 para proporcionar el compuesto 33 (0,030 g, 26%).
Etapa 1: Síntesis de ((E)-4-(d im etilam ino)-4-oxobut-2-en-1 -il)(2 -(4 -((Z )-1 - ( 1-(te trah idro-2H-p irano)-2-il)-1 H -indazol-5-il)-2 -(4 ,4 ,5 ,5-te tram etil-1 ,3 ,2-d ioxaboro lan-2-il)bu t-1 -e n -1 -il)fenoxi)e til)carbam ato de terc-butilo
La reacción se llevó a cabo según el esquema 1, etapa 4, utilizando (Z)-5-(1,2-bis(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)but-1-en-1-il)-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-indazol (preparado según el ejemplo 17, etapa 1) en vez del compuesto 206 y (E)-(4-(dimetilamino)-4-oxobut-2-en-1 -il)(2-(4-yodofenoxi)etil)carbamato de terc-butilo (preparado según el ejemplo 14, etapa 3) en vez del compuesto 207, para dar un material bruto que se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice de malla 230-400 utilizando MeOH en diclorometano (1,6: 98,4) para proporcionar el compuesto del título del ejemplo 33, etapa 1 (4,04 g, 43%).
Compuesto 33: 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 513,10 (s, 1H), 8,1 (s, 1H), 7,6 (s, 1H), 7,5 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,42 7,39 (m, 1H), 7,38-7,26 (m, 2H), 7,22-7,18 (m, 1H), 7,13-7,11 (m, 1H), 6,74 (d, J = 8,80 Hz, 2H), 6,62-6,58 (m, 3H), 6,51-6,48 (d, J = 15,2 Hz, 1H), 3,86 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 3,31-3,3 (m, 2H), 2,98 (s, 3H), 2,84 (s, 3H), 2,76 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 2,43-2,42 (m, 2H), 0,86 (t, J = 7,60 Hz, 3H). LCMS: 579,0 [M+H]+.
Ejemplo 34 : S íntesis de (E)-4-((2-(4-((E)-1-(1 H -indazo l-5-il)-2 -(2-isoprop ilfen il)bu t-1 -e n -1 -il)fenoxi)e til)am ino)-N ,N -d im etilbut-2-enam ida (Com puesto 34)
El compuesto se sintetizó siguiendo el enfoque descrito en el ejemplo 12 sustituyendo en la etapa 2 el compuesto 253 por (E)-2-(4-(1-(1H-indazol-5-il)-2-(2-isopropilfenil)but-1-en-1-il)fenoxi)etan-1-amina (preparación que se muestra a continuación en el ejemplo 34, etapa 1) y el compuesto 232 por (E)-4-bromo-N, N-dimetilbut-2-enamida (preparada según el ejemplo 1, etapa 7) para proporcionar el compuesto 34 (0,010 g, 6%).
Etapa 1: Síntesis de (E)-(2-(4-(2-(2-isopropilfen il)-1-(1-(te trah idro-2H -p iran-2-il)-1H -indazol-5-il)but-1-en-1-il)fenoxi)e til)carbam ato de terc-butilo
El c o m p u e s to se s in te tizó s ig u ie n d o el e n foqu e de sc rito en el e je m p lo 7 s u s titu ye n d o 2 -y o d o -1 - is o p ro p ilb e n c e n o en la e ta p a 1, c o n tin u a n d o con la e ta p a 2 y p ro ce d ie n d o d ire c ta m e n te a la e ta p a 4 p a ra o b te n e r el c o m p u e s to de l títu lo (0,5 g, 98% ).
C o m p u e s to 34: 1H -R M N (400 M H z ,D M S O -d 6): 5 13 ,07 (s, 1H), 8 ,10 (s, 1H), 7 ,64 (s, 1 H), 7 ,53 (d, J = 8 ,8 Hz, 1H), 7 ,24 (d, J = 6 ,8 Hz, 1H), 7 ,19 -7 ,14 (m, 4H ), 6 ,72 (d, J = 8 ,8 Hz, 2H ), 6 ,6 -6 ,46 (m , 4H ), 3 ,84 (t, J = 5 ,6 Hz, 2H ), 3 ,30 (m , 2H ), 3 ,17 (t, J = 6 ,80 Hz, 1H), 2 ,98 (s, 3H ), 2 ,84 (s, 3H ), 2 ,75 (t, J = 5 ,6 Hz, 1H), 2 ,67 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 2 ,36 -2 ,30 (m , 2H ), 1 ,13 (d, J = 6 ,8 Hz, 3H ), 0 ,86 (t, J = 7 ,60 Hz, 3H ), 0,61 (d, J=6 ,80 Hz, 3H ), LC - M S: 537 ,3 [M H ]+.
Ejemplo 35 : S íntesis de (E )-4-((2-(4-((E)-2-(2-etilfen il)-1-(1H -indazol-5-il)but-1-en-1-il)fenoxi)e til)am ino)-N ,N -d im etilbut-2-enam ida (Com puesto 35)
El c o m p u e s to se s in te tizó s ig u ie n d o el e n fo q u e d e sc rito en el e je m p lo 5 s u s titu ye n d o en la e ta p a 1 el c o m p u e s to 243 p o r (E) -(4 -(d im e tila m in o )-4 -o x o b u t-2 -e n -1 - il) (2 -(4 -y o d o fe n o x i)e til)c a rb a m a to de te rc -b u tilo (p re p a ra d o s e g ú n el e je m p lo 14, e ta p a 3) y el c o m p u e s to 244 po r 2 -y o d o -1 -m e tilb e n c e n o y co n tin u a n d o con la e ta p a 2 p a ra s u m in is tra r el co m p u e s to 35 (0 ,079 g, 10% ).
C o m p u e s to 35: 1H R M N (400 M H z, D M S O -de): 5 13 ,06 (s, 1H), 8 ,08 (s, 1 H), 7 ,64 (s, 1 H), 7 ,53 (d, J = 8 ,4 Hz, 1H), 7 ,2 7 ,13 (m , 5H ), 6 ,73 (d, J = 8 ,8 Hz, 2H ), 6 ,6 -6 ,47 (m , 4H ), 3 ,84 (t, J = 5 ,6 Hz, 2H ), 3 ,3 -3 ,29 (m , 2H ), 2 ,98 (s, 3H ), 2 ,84 (s, 3H ), 2 ,75 (t, J = 5 ,6 Hz, 2H ), 2 ,67 -2 ,63 (m , 1H), 2,41 -2 ,26 (m , 3H ), 1 ,02 (t, J = 7 ,6 Hz, 3H ), 0 ,86 (t, J = 7 ,6 Hz, 3H ) LC M S : 523 ,3 [M H ]+ .
Ejemplo 36 : S íntesis de (E )-4-((2-(4-((E)-1-(1H-indazol-5-il)-2-(o-to lil)but-1-en-1-il)fenoxi)e til)am ino)-N ,N -d im etilbut-2-enam ida (Com puesto 36)
E tapa 1: S íntesis de (2-(4-((E )-1-(1H -indazol-5-il)-2-(o-to lil)but-1-en-1-il)fenoxi)e til)((E )-4-(d im etilam ino)-4-oxobut-2-en-1-il)carbam ato de terc-butilo
El c o m p u e s to se s in te tizó s ig u ie n d o el e n fo q u e d e sc rito en el e je m p lo 3 s u s titu ye n d o en la e ta p a 4 el c o m p u e s to 226 p o r (z )-(2-(4-(1 -(1 -(te tra h id ro -2 H -p ira n -2 -il)-1 H -in d a zo l-5 -il)-2 -(4 ,4 ,5 ,5 -te tra m e til-1 ,3 ,2 -d io xa b o ro la n -2 -il)b u t-1 -en-1 -il) fe n o x i)e til)c a rb a m a to de te rc -b u tilo (p re p a ra d o se g ú n el e je m p lo 6, e ta p a 1) y el c o m p u e s to 227 po r 2 -yo d o -1 -m e tilbe ncen o . El in te rm e d io re su lta n te se so m e tió a las co n d ic io n e s de rea cc ió n d e sc rita s en el e sq u e m a 2, e ta p a 5 p a ra d a r un p ro d u c to b ru to , que se p u rificó m e d ia n te c ro m a to g ra fía en ge l de s ílice con M eO H al 2 % en d ic lo ro m e ta n o c o m o e lu ye n te p a ra p ro p o rc io n a r el c o m p u e s to de l títu lo de l e je m p lo 36, e ta p a 1 (0 ,12 g, 27% ).
Etapa 2 : S íntesis de (E )-4 -((2 -(4 -((E )-1 -(1 H -indazo l-S -il)-2 -(o-to lil)bu t-1 -e n -1 -il)fenoxi)e til)am ino)-N ,N -d im etilbut-2-enam ida (Com puesto 36)
La rea cc ió n se lle vó a ca b o se g ú n el e sq u e m a 2, e ta p a 6c, pa ra p ro p o rc io n a r el p ro d u c to b ru to , q u e se pu rificó m e d ia n te T LC p re p a ra tiva pa ra p ro p o rc io n a r el c o m p u e s to de l títu lo de l e je m p lo 36, e ta p a 2 (0 ,015 g, 15% ).
C o m p u e s to 36: 1H R M N (400 M H z, D M S O d ) : 5 13 ,08 (s, 1H), 8 ,08 (s, 1 H), 7 ,65 (s, 1 H), 7 ,53 (d, J = 8 ,8 Hz, 1H), 7 ,4 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7 ,16 -7 ,13 (m , 2H ), 7 ,1 -7 ,03 (m , 2H ), 6 ,74 (d, J = 8 ,8 Hz, 2H ), 6 ,6 -6 ,47 (m, 4H ), 3 ,84 (t, J = 5 ,6 Hz, 2H ), 3 ,29-3 ,1 (m , 2H ), 2 ,98 (s, 3H ), 2 ,84 (s, 3H ), 2 ,76 (t, J = 5 ,6 Hz, 2H ), 2 ,33-2 ,31 (m , 2H ), 2,1 (s, 3H ), 0 ,86 (t, J = 7,6 Hz, 3H ). LC M S : 509 ,3 [M H ]+ .
Ejemplo 37 : N o hay e je m p lo 37.
Ejemplo 38 : Síntesis de (E)-4-((2-((5-((Z)-1-(1H-indazol-5-il)-2-fenilbut-1-en-1-il)pirimidina-2-il)oxi)etil)amino)-N,N-dimetilbut-2-enamida (Compuesto 38). Este es un ejemplo de referencia.
El compuesto se sintetizó siguiendo el enfoque descrito en el ejemplo 12 sustituyendo en la etapa 2 el compuesto 253 por (E)-4-((2-((5-((Z)-1 -(1 H-indazol-5-il)-2-fenilbut-1 -en-1 -il)pirimidin-2-il)oxi)etil)amino)-N,N-dimetilbut-2-enamida (preparación mostrada a continuación en el ejemplo 38, etapas 1-4) y el compuesto 232 por (E)-4-bromo-N,N-dimetilbut-2-enamida (preparada según el ejemplo 1, etapa 7) para proporcionar el compuesto 38 (0,11 g, 13%).
Etapa 1: Síntesis de (2-((5-bromopirimidin-2-il)oxi)etil)carbamato de terc-butilo
A una solución agitada de (2-hidroxietil)carbamato de terc-butilo (3,25 g, 20,2 mmol) en DMF (90 ml) se añadió carbonato de cesio (7,57 g, 23,3 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante aproximadamente 15 min a temperatura ambiente, se añadió 5-bromo-2-cloropirimidina (3,0 g, 15,5 mmol) a la mezcla de reacción y se agitó durante 14 h. Una vez completada, la mezcla de reacción se diluyó con agua, se extrajo con acetato de etilo, las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua seguida de salmuera. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a sequedad a presión reducida. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con EtoAc al 15-20% en n-hexano para proporcionar el compuesto del título (4,5 g, 55%).
Etapa 2: Síntesis de (2-((5-yodopirimidin-2-il)oxi)etil)carbamato de terc-butilo
A una solución agitada de (2-((5-bromopirimidin-2-il)oxi)etil)carbamato de terc-butilo (4,0 g, 12,6 mmol) en 1,4-dioxano (80 ml) se añadió NaI (3,78 g, 25,2 mmol), CuI (2,4 g, 12,6 mmol) y N,N'-dimetiletilendiamina (2,2 g, 25,2 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 100 °C durante 6 h. Una vez completada, la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se filtró a través de un lecho de celite y el lecho de celite se lavó con acetato de etilo (200 ml). El filtrado obtenido se lavó con agua, salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a sequedad. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con EtOAc al 15% en n-hexano para proporcionar el compuesto del título del ejemplo 38, etapa 1 (3,2 g, 69%).
Etapa 3: Síntesis de (Z)-(2-((5-(2-fenil-1-(1 -(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1 H-indazol-5-il)but-1 -en-1 -il)pirimidin-2-il)oxi)etil)carbamato de terc-butilo
Las reacciones se llevaron a cabo tal como se describe en el ejemplo 5, etapa 1, utilizando 5-(but-1-in-1-il)-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-indazol (ejemplo 1, etapa 3) y sustituyendo el compuesto 244 por yodobenceno para dar un producto bruto que se purificó mediante cromatografía en gel de sílice, eluyendo con EtOAc al 25-30% en n-hexano para obtener el compuesto del título del ejemplo 38, etapa 3 (2,9 g, bruto).
Etapa 4: Síntesis de (Z)-2-((5-(1-(1H-indazol-5-il)-2-fenilbut-1-en-1-il)pirimidin-2-il)oxi)etan-1-amina
L a r e a c c i ó n s e l l e v ó a c a b o s e g ú n e l e s q u e m a 2 , e t a p a 2 b p a r a p r o p o r c i o n a r e l c o m p u e s t o d e l t í t u l o d e l e j e m p l o 38 , e t a p a 4 ( 1, 6 g , 85 % ) .
C o m p u e s t o 38 : 1H R M N ( 4 00 M H z , D M S O - d a ) : ó 1 3 , 12 ( s , 1 H ) , 8 , 0 9 ( s , 1 H ) , 7 , 99 ( s , 2 H ) , 7 , 6 9 ( s , 1 H ) , 7 , 5 6 ( d ,
J
= 8 , 4 H z , 1 H ) , 7 , 3 - 7 , 17 ( m , 6 H ) , 6 , 6 2 - 6 , 4 7 ( m , 2 H ) , 4 , 18 (t,
J
= 6 H z , 2 H ) , 3 , 3 0 - 3 , 2 8 ( m , 2 H ) , 2 , 9 8 ( s , 3 H ) , 2 , 8 3 ( s , 3 H ) , 2 , 6 8 (t,
J
= 6 H z , 2 H ) , 2 , 4 6 - 2 , 4 2 ( m , 2 H ) , 0 , 9 0 (t,
J
= 7 , 2 H z , 3 H ) . L C M S : 4 9 7 , 3 [ M H ] .
Ejemplo 39 : Síntesis de (E)-1-(azetidin-1-il)-4-((2-(4-((E)-2-ciclobutil-1-(1H-indazol-5-il)-2-fenilvinil)fenoxi)etil)amino)but-2-en-1-ona (Compuesto 39)
E l c o m p u e s t o s e s i n t e t i z ó s i g u i e n d o e l e n f o q u e d e s c r i t o e n e l e j e m p l o 12 s u s t i t u y e n d o e n l a e t a p a 2 e l c o m p u e s t o 253 p o r ( E ) - 2 -( 4 -( 2 - c i c l o b u t i l - 1 -(1 H - i n d a z o l - 5 - i l ) - 2 - f e n i l v i n i l ) f e n o x i ) e t a n - 1 - a m i n a ( p r e p a r a d a s e g ú n e l e j e m p l o 13 , e t a p a 7 ) y e l c o m p u e s t o 232 p o r ( E ) - 1 -( a z e t i d i n - 1 - i l ) - 4 - b r o m o b u t - 2 - e n - 1 - o n a ( p r e p a r a d a s e g ú n e l e j e m p l o 10 , e t a p a 1 ) p a r a p r o p o r c i o n a r e l c o m p u e s t o 39 ( 0 , 030 g , 4 % ) .
C o m p u e s t o 39 : 1H R M N ( 4 00 M H z , D M S O - d s): ó 1 3 , 0 6 ( s , 1 H ) , 8 , 0 7 ( s , 1 H ) , 7 , 5 8 ( s , 1 H ) , 7 , 51 ( d , J = 8 , 8 H z , 1 H ) , 7 . 2 7 - 7 , 2 3 ( m , 2 H ) , 7 , 1 7 - 7 , 0 8 ( m , 5 H ) , 6 , 7 9 - 6 , 7 6 ( m , 2 H ) , 6 , 5 9 (t, J = 5 , 2 H z , 1 H ) , 6 , 5 7 - 6 , 5 3 ( m , 2 H ) , 6 , 0 4 - 5 , 7 5 ( m , 1 H ) , 4 , 11 (t, J = 7 , 6 H z , 2 H ) , 3 , 8 7 - 3 , 8 0 ( m , 4 H ) , 3 , 41 (t, J = 8 , 8 H z , 1 H ) , 3 , 2 9 - 3 , 2 7 ( m , 2 H ) , 2 , 7 4 ( t, J = 5 , 6 H z , 2 H ) , 2 , 1 7 (t, J = 7 , 6 H z , 2 H ) , 1 , 82 - 1 , 76 ( m , 4 H ) , 1 , 59 - 1 , 55 ( m , 1 H ) , 1 , 3 6 - 1 , 3 2 ( m , 1 H ) . L C M S : 5 3 3 , 3 [ M H ] .
Ejemplo 40 : Síntesis de (E)-1-(azetidin-1-il)-4-((2-(4-((E)-2-ciclobutil-1-(3-fluoro-1H-indazol-5-il)-2-fenilvinil)fenoxi)etil)amino)but-2-en-1-ona (Compuesto 40)
E l c o m p u e s t o s e s i n t e t i z ó s i g u i e n d o e l e n f o q u e d e s c r i t o e n e l e j e m p l o 3 (i) s u s t i t u y e n d o e n l a e t a p a 4 e l c o m p u e s t o 22 6 p o r ( Z ) - 5 -( 1, 2 - b i s ( 4 , 4 , 5 , 5 - t e t r a m e t i l - 1, 3 , 2 - d i o x a b o r o l a n - 2 - i l ) b u t - 1 - e n - 1 - i l ) - 3 - f l u o r o - 1 -( t e t r a h i d r o - 2 H - p i r a n - 2 - i l ) - 1 H -i n d a z o l ( p r e p a r a d o s e g ú n e l e j e m p l o 3 , e t a p a 1 ) y e l c o m p u e s t o 227 p o r y o d o b e n c e n o y (ii) s u s t i t u y e n d o e n l a e t a p a 6 e l c o m p u e s t o 251 p o r ( E ) - 1 -( a z e t i d i n - 1 - i l ) - 4 - b r o m o b u t - 2 - e n - 1 - o n a ( p r e p a r a d a s e g ú n e l e j e m p l o 10 , e t a p a 1 ) p a r a p r o p o r c i o n a r e l c o m p u e s t o d e l t í t u l o ( 0 , 007 g , 3 % ) .
C o m p u e s t o 40 : 1H R M N ( 40 0 M H z , D M S O - d 6): ó 1 2 , 5 7 ( s , 1 H ) , 7 , 4 9 ( s , 1 H ) , 7 , 4 6 ( d , J = 8 , 0 H z , 1 H ) , 7 , 27 - 7 , 1 ( m , 6 H ) , 6 , 8 ( d , J = 8 , 8 H z , 2 H ) , 6 , 6 (t , J = 5 , 2 H z , 1 H ) , 6 , 5 5 ( d , J = 8 , 8 H z , 2 H ) , 6 , 0 2 ( d , J = 1 5 , 6 H z , 1 H ) , 4 , 12 (t, J = 7 , 4 H z , 2 H ) , 3 , 8 7 - 3 , 8 3 ( m , 4 H ) , 3 , 4 - 3 , 3 7 ( m , 1 H ) , 3 , 2 9 - 3 , 2 7 ( m , 2 H ) , 2 , 7 4 (t, J = 5 , 6 H z , 2 H ) , 2 , 2 - 2 , 1 ( m , 2 H ) , 1 , 83 - 1 , 75 ( m , 4 H ) , 1, 6 - 1 , 56 ( m , 1 H ) , 1 , 34 - 1 , 24 ( m , 1 H ) . L C M S : 551 , 3 [ M H ] .
Ejemplo 41 : Síntesis de (E)-4-((2-(4-((E)-2-ciclobutil-1-(1H-indazol-5-il)-2-fenilvinil)fenoxi)etil)amino)-N-(2-hidroxietil)-N-metilbut-2-enamida (Compuesto 41)
E l c o m p u e s t o s e s i n t e t i z ó s i g u i e n d o e l e n f o q u e d e s c r i t o e n e l e j e m p l o 12 s u s t i t u y e n d o e n l a e t a p a 2 e l c o m p u e s t o 253 p o r ( E ) - 2 -( 4 -( 2 - c i c l o b u t i l - 1 -( 1 H - i n d a z o l - 5 - i l ) - 2 - f e n i l v i n i l ) f e n o x i ) e t a n - 1 - a m i n a ( p r e p a r a d a s e g ú n e l e j e m p l o 13 , e t a p a 7 ) y e l c o m p u e s t o 232 p o r ( E ) - 4 - b r o m o - N -( 2 - h i d r o x i e t i l ) - N - m e t i l b u t - 2 - e n a m i d a ( p r e p a r a d a s e g ú n e l e j e m p l o 18 , e t a p a 1 ) p a r a p r o p o r c i o n a r e l c o m p u e s t o 41 ( 0 , 012 g , 9 % ) .
C o m p u e s t o 41 : 1H R M N ( 4 00 M H z , D M S O - d 6): ó 1 3 , 0 6 ( s , 1 H ) , 8 , 0 8 ( s , 1 H ) , 7 , 5 8 ( s , 1 H ) , 7 , 51 ( d , J = 8 , 0 H z , 1 H ) , 7 . 2 7 - 7 , 2 4 ( m , 2 H ) , 7 , 1 7 - 7 , 0 9 ( m , 4 H ) , 7 , 7 8 ( d , J = 7 , 6 H z , 2 H ) , 6 , 5 8 - 6 , 5 2 ( m , 4 H ) , 4 , 7 7 - 4 , 6 4 ( m , 1 H ) , 3 , 8 5 ( t, J = 5 , 2 H z , 2 H ) , 3 , 51 - 3 , 41 ( m , 2 H ) , 3 , 39 - 3 , 34 ( m , 5 H ) , 3 , 03 ( s , 1 H ) , 2 , 86 ( s , 2 H ) , 2 , 80 - 2 , 79 ( m , 2 H ) , 1 , 82 - 1, 76 ( m , 4 H ) , 1 , 57 1 , 55 ( m , 1 H ) , 1 , 35 - 1, 32 ( m , 1 H ) , L C M S : 551 , 3 [ M H ] .
Ejemplo 42 : Síntesis de (E)-1-(azetidin-1-il)-4-((2-(4-((E)-2-ciclobutil-1-(1H-indazol-5-il)-2-(otolil)vinil)fenoxi)etil)amino)but-2-en-1 -ona (Compuesto 42)
E l c o m p u e s t o s e s i n t e t i z ó s i g u i e n d o e l e n f o q u e d e s c r i t o e n e l e j e m p l o 3 (i) s u s t i t u y e n d o e n l a e t a p a 4 e l c o m p u e s t o 22 6 p o r ( Z ) -( 2 -( 4 -( 2 - c i c l o b u t i l - 1 -(1 -( t e t r a h i d r o - 2 H - p i r a n o ) - 2 - i l ) - 1 H - i n d a z o l - 5 - i l ) - 2 -( 4 , 4 , 5 , 5 - t e t r a m e t i l - 1, 3 , 2 - d i o x a b o r o l a n -2 - i l ) v i n i l ) f e n o x i ) e t i l ) c a r b a m a t o d e t e r c - b u t i l o ( p r e p a r a d o s e g ú n e l e j e m p l o 13 , e t a p a 5 ) y e l c o m p u e s t o 227 p o r 1 - y o d o -2 - m e t i l b e n c e n o y (ii) s u s t i t u y e n d o e n l a e t a p a 6 e l c o m p u e s t o 251 p o r ( E ) - 1 -( a z e t i d i n - 1 - i l ) - 4 - b r o m o b u t - 2 - e n - 1 - o n a ( p r e p a r a d a s e g ú n e l e j e m p l o 10 , e t a p a 1 ) p a r a p r o p o r c i o n a r e l c o m p u e s t o 42 ( 0 , 05 g , 4 , 5 % ) .
C o m p u e s to 42 : 1H RM N (400 M Hz, D M S O -d s ): 5 13 ,07 (s, 1H), 8 ,09 (s, 1H), 7 ,60 (s, 1H), 7 ,53 (d, J = 2 ,0 Hz, 1H), 7 ,16 -7 ,08 (m, 5H ), 6 ,77 (d, J = 8 ,8 Hz, 2H ), 6 ,61 -6 ,57 (m, 1H), 6 ,54 (d, J = 8 ,8 Hz, 2H ), 6 ,03 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 4,11 (t, J = 7,6 Hz, 2H ), 3 ,87 -3 ,82 (m , 4H ), 3 ,43 -3 ,39 (m , 1H), 3,31 (s, 2H ), 2 ,77 (t, J = 5,6 Hz, 2H ), 2 ,19 -2 ,15 (m, 2H ), 2 ,12 (s, 3H ), 1 ,89 -1 ,73 (m, 3H ), 1,61 -1 ,53 (m, 2H ), 1 ,36 -1 ,32 (m, 1H). LC M S : 547 ,3 [M H ]+ .
Ejemplo 43 : S íntesis de (E )-4-((2-(4-((E)-1-(3-fluoro-1H -indazol-5-il)-2-(2-fluorofen il)but-1-en-1 -il)fenoxi)etil)am ino)-N,N -d im etilbut-2-enam ida (Com puesto 43)
El co m p u e s to se s in te tizó s ig u ie n d o el en fo q u e d e sc rito en el e je m p lo 3 su s titu ye n d o en la e ta p a 4 e l c o m p u e s to 227 p o r 1 -yo d o -2 -flu o ro b e n ce n o pa ra p ro p o rc io n a r el co m p u e s to 43 (0 ,025 g, 10% ).
C o m p u e s to 43 : 1H RM N (400 M H z, D M S O -d s ): 5 12,59 (s, 1H), 7 ,52 (s, 1H), 7 ,48 (dd, J 1 = 8 ,8 Hz, J 2 = 2,0 Hz, 1H), 7 ,24 -7 ,18 (m , 3H ), 7 ,08 -7 ,03 (m , 2H ), 6 ,80 (d, J = 8 ,4 Hz, 2H ), 6 ,63 -6 ,57 (m, 3H ), 6 ,49 (d, J = 5 ,2 Hz, 1H), 3 ,86 (t, J = 5,6 Hz, 2H ), 3 ,33-3 ,31 (m, 2H ), 2 ,98 (s, 3H ), 2 ,84 (s, 3H ), 2 ,77 (t, J = 5,6 Hz, 2H ), 2 ,37 -2 ,32 (m, 2H ), 0 ,88 (t, J = 7,2 Hz, 3H ). LC M S : 531 ,3 [M H ]+ .
Ejemplo 44 : S íntesis de (E )-4-((2-(4-((E)-1-(3-fluoro-1H -indazol-5-il)-2-(3-fluorofen il)but-1-en-1 -il)fenoxi)etil)am ino)-N , N -d im etilbut-2-enam ida (Com puesto 44)
El co m p u e s to se s in te tizó s ig u ie n d o el en fo q u e d e sc rito en el e je m p lo 3 su s titu ye n d o en la e ta p a 4 e l c o m p u e s to 227 p o r 1 -yo d o -3 -flu o ro b e n ce n o pa ra p ro p o rc io n a r el co m p u e s to 44 (0 ,010 g, 4% ).
C o m p u e s to 44 : 1H RM N (400 M H z, D M S O -d s ): 5 12,60 (s, 1H), 7 ,52 (s, 1H), 7 ,47 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7 ,25 -7 ,19 (m, 2H ), 6 ,99 -6 ,94 (m, 3H ), 6 ,78 (d, J = 8 ,8 Hz, 2H ), 6 ,64 (d, J = 8,8 Hz, 2H ), 6 ,59 (t, J = 5 ,2 Hz, 1H), 6 ,50 (d, J = 15,2 Hz, 1H), 3 ,88 (d, J = 5 ,6 Hz, 2H ), 3 ,33-3 ,31 (m, 2H ), 2 ,99 (s, 3H ), 2 ,84 (s, 3H ), 2 ,78 (t, J = 5,2H z, 2H ), 2 ,42 -2 ,38 (m, 2H ), O, 88 (t, J = 7 ,6 Hz, 3H ). LC M S : 531 ,3 [M H ]+ .
Ejemplo 45 : S íntesis de (E)-4-((2-(4-((E)-1 -(3-fluoro-1H -indazo l-5-il)-2 -(3-fluoro fen il)bu t-1 -e n -1 -il)fenoxi)etil)am ino)-N ,N -d im etitilbut-2-enam ida (Com puesto 45)
El co m p u e s to se s in te tizó s ig u ie n d o e l e n fo q u e d e sc rito en el e je m p lo 3 su s titu ye n d o en la e ta p a 4 e l c o m p u e s to 227 p o r 1 -yo d o -4 -flu o ro b e n ce n o pa ra p ro p o rc io n a r el co m p u e s to 45 (0 ,008 g, 3 ,8% ).
C o m p u e s to 45 : 1H RM N (400 M H z, D M S O -d s ): 5 12,60 (s, 1H), 7,51 (s, 1H), 7 ,47 (dd, J 1 = 8 ,8 Hz, J 2 = 1,6 Hz, 1H), 7,21 -7 ,19 (m , 3H ), 7 ,18 -7 ,02 (m, 2H ), 6 ,75 (d, J = 8,8 Hz, 2H ), 6 ,64 -6 ,58 (m, 3H ), 6,51 (d, J = 15,2 Hz, 1H), 3 ,88 (t, J = 5,6 Hz, 2H ), 3,31 (d, J = 4 ,4 Hz, 2H ), 2 ,99 (s, 3H ), 2 ,84 (s, 3H ), 2 ,78 (t, J = 5,2 Hz, 2H ), 2 ,39 -2 ,37 (m, 2H ), 0 ,87 (t, J = 7 ,2 Hz, 3H ). LC M S : 531 ,3 [M H ]+ .
Ejemplo 46 : S íntesis de (E )-4-((2-(4-((E)-2-(2-cloro-4-fluorofen il)-2-c ic lobutil-1-(3-fluoro-1H -indazol-5-il)v in il)fenoxi)e til)am ino)-N ,N -dim etilbut-2-enam ida (Com puesto 46)
El co m p u e s to se s in te tizó s ig u ie nd o el e n fo q u e d e sc rito en e l e je m p lo 3 (i) s u s titu ye n d o en la e ta p a 3 el c o m p u e s to 255 p o r (Z )-5 -(2 -c ic lo b u til-1 ,2 -b is (4 ,4 ,5 ,5 -te tra m e til-1 ,3 ,2 -d io xa b o ro la n -2 - il)v in il) -3 -flu o ro -1 -(te tra h id ro -2 H -p ira n -2 - il) -1H -ind azo l (p re pa rado seg ún e l e je m p lo 14, e ta p a 2) y el c o m p u e s to 256 p o r (E )-(4 -(d im e tila m in o )-4 -o xo b u t-2 -e n -1 -il) (2 -(4 -yo d o fe n o x i)e til) -ca rb a m a to de te rc -b u tilo (p re pa rado según e l e je m p lo 14, e ta p a 3) y (ii) su s titu ye n d o en la e ta p a 4 e l co m p u e s to 227 po r 2 -c lo ro -4 -flu o ro -1 -y o d o b e n c e n o y (iii) c o n tin u a n d o con la e ta p a 5 pa ra p ro p o rc io n a r el co m p u e s to 46 (0 ,02 g, 10% ).
C o m p u e s to 46: 1H RM N (400 M Hz, D M S O -d 6): 5 12,6 (s, 1H), 7 ,49 (d, J = 5,2 Hz 2H ), 7 ,37-7 ,31 (m, 2H ), 7 ,23 (d, J = 8 ,8 Hz, 1H), 7 ,18 -7 ,15 (m, 1H), 6 ,87 (d, J = 8 ,8 Hz, 2H ), 6 ,63 -6 ,57 (m, 3H ), 6 ,5 (d, J = 15,2 Hz, 1H), 3 ,87 (t, J = 5 ,6 Hz, 2H ), 3,51 (s, 1H), 3 ,39 -3 ,33 (m, 2H ), 2 ,98 (s, 3H ), 2 ,84 (s, 3H ), 2 ,79 (t, J = 5,4 Hz, 2H ), 1 ,87 -1 ,78 (m, 3H ), 1 ,68 -1 ,58 (m , 2H ), 1 ,38 -1 ,36 (m , 1H). LC M S : 591 ,2 [M H ]+ .
Ejemplo 47 : No hay e je m p lo 47.
Ejemplo 48 : No hay e je m p lo 48.
Ejemplo 49 : S íntesis de (E)-4-((2-(2-fluoro-4-((Z)-1 -(3 -fluo ro -1 H -indazol-5-il)-2-fen ilbut- 1-en-1 -il)fenoxi)etil)am ino)-N ,N -d im etilbut-2-enam ida (Com puesto 49)
El c o m p u e s to se s in te tizó s ig u ie n d o e l e n fo q u e d e sc rito en e l e je m p lo 12 su s titu ye n d o en la e ta p a 2 el c o m p u e s to 253 p o r (Z )-2 -(2 -flu o ro -4 -(1 -(3 -flu o ro -1 H -in d a z o l-5 - il) -2 -fe n ilb u t-1 -e n -1 - il) fe n o x i)e ta n -1 -a m in a (la p re p a ra c ió n se m ue s tra a co n tin u a c ió n en e l e je m p lo 49, e ta p a s 1-3) y e l c o m p u e s to 232 p o r u n a m ezc la de (E )-4 -b ro m o -N ,N -d im e tilb u t-2 -e n a m id a y (E )-4 -c lo ro -N ,N -d im e tilb u t-2 -e n a m id a (p re pa rac ió n q u e se m u e s tra a co n tin u a c ió n en el e je m p lo 49, e ta p a 4) pa ra p ro p o rc io n a r el co m p u e s to 49 (0 ,03 g, 7% ).
Etapa 1: Síntesis de 2-fluoro-4-yodofenol
A una mezcla de 2-fluorofenol (5 g, 44 mmol) y yoduro de potasio (8,14 g, 49 mmol) en metanol (150 ml) se añadió hidroperóxido de terc-butilo (6,43 ml, 66,9 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 12 h. Una vez completada la reacción, la mezcla de reacción se inactivó con tiosulfato de sodio y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó con agua, seguida de salmuera y se concentró a presión reducida para obtener el compuesto bruto. El material bruto se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice de malla 230-400 utilizando EtOAc al 15% en n-hexano para dar el compuesto del título (5,7 g).
Etapa 2: Síntesis de (2-(2-fluoro-4-yodofenoxi)etil)carbamato de terc-butilo
A una solución de 2-fluoro-4-yodofenol (4,6 g, 21 mmol) en DMF (40 ml) se añadió carbonato de potasio (16 g, 116 mmol) y (2-bromoetil)carbamato de terc-butilo (8,62 g, 38,6 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 12 h. La mezcla de reacción se inactivó con agua y se extrajo con acetato de etilo (250 ml x 2). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua, salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron a presión reducida. El material bruto se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice de malla 230-400 utilizando acetato de etilo al 30% en n-hexano para dar (2-(2-fluoro-4-yodofenoxi)etil)carbamato de terc-butilo (4,53 g, 61%).
Etapa 3: Síntesis de (Z)-2-(2-fluoro-4-(1-(3-fluoro-1H-indazol-5-il)-2-fenilbut-1-en-1-il)fenoxi)etan-1-amina
El compuesto se sintetizó siguiendo el enfoque descrito en el ejemplo 3 sustituyendo el compuesto 256 por (2-(2-fluoro-4-yodofenoxi)etil)carbamato de terc-butilo en la etapa 3, y sustituyendo en la etapa 4 el compuesto 227 por yodobenceno. El material bruto se usó en la etapa siguiente sin purificación adicional (2,1 g).
Etapa 4: Síntesis de la mezcla de (E)-4-bromo-N,N-dimetilbut-2-enamida y (E)-4-cloro-N,N-dimetilbut-2-enamida
i I 2DMF
La reacción se llevó a cabo según el esquema 4, etapa 2 utilizando ácido (E)-4-bromobut-2-enoico (ejemplo 1, etapa 7.1) y dimetilamina para dar un material bruto, que se purificó mediante cromatografía en columna de sílice para proporcionar una mezcla de (E)-4-bromo-N,N-dimetilbut-2-enamida y (E)-4-cloro-N,N-dimetilbut-2-enamida (~60: 40/Br: Cl, 18 g, 51%) como un líquido de color marrón. 1H RMN (400 MHz, D M SO d): ó 6,95-6,86 (m, 1H), 6,57-6,46 (m, 1 H), 4,19-4,18 (m, 1 H), 4,05-4,03 (m, 1 H), 3,09-3,05 (m, 3H), 3,0-2,98 (m, 3H). LCMS: 194,0 y 148,1 [M+H]+.
Compuesto 49: 1H RMN (400 MHz, DMSO-de): 12,59 (s, 1H), 7,54 (s, 1H), 7,48 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,25-7,22 (m, 3H), 7,17-7,15 (m, 3H), 6,84 (t, J = 8,6 Hz, 1H), 6,64-6,47 (m, 4H), 3,94 (t, J = 5,4 Hz, 2H), 3,31-3,20 (m, 2H), 2,98 (s, 3H), 2,84 (s, 3H), 2,79 (t, J = 5,8 Hz, 2H), 2,41 (c, J = 6,8 Hz, 2H), 0,86 (t, J = 7,6 Hz, 3H). LCMS: 531,3 [M+H]+.
Ejemplo 50 : Síntesis de (E)-4-((2-(4-((E)-2-(2,6-difluorofenil)-1-(3-fluoro-1H-indazol-5-il)but-1-en-1-il)fenoxi)etil)amino)-N,N-dimetilbut-2-enamida (Compuesto 50)
Etapa 1: Síntesis de (E)-(2-(4-(2-(2,6-difluorofenil)-1-(3-fluoro-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-indazol-5-il)but-1-en-1-il)fenoxi)etil)carbamato de terc-butilo
La reacción se llevo a cabo según el esquema 1, etapa 5, utilizando (Z)-(2-(4-(1-(3-fluoro-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-¡ndazol-5-¡l)-2-(4,4,5,5-tetramet¡l-1,3,2-d¡oxaborolan-2-¡l)but-1-en-1-¡l)fenox¡)et¡l)carbamato de terc-butilo (2,79 g, 4,39 mmol, preparado en el ejemplo 3, etapa 3) en vez del compuesto 208. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en gel de sílice utilizando EtOAc al 5-15% en n-hexano para dar el compuesto del título del ejemplo 50, etapa 1 (2,1 g, 77,2%).
Etapa 2: Síntesis de (E)-2-(4-(2-(2!6-difluorofenil)-1-(3-fluoro-1H-indazol-5-il)but-1-en-1-il)fenoxi)etan-1-amina
La reacción se llevó a cabo según el esquema 2, etapa 2b, utilizando (E)-(2-(4-(2-(2,6-difluorofenil)-1-(3-fluoro-1-(tetrahidro)-2H-piran-2-il)-1H-indazol-5-il)but-1-en-1-il)fenoxi)etil)carbamato de terc-butilo (2,1 g, 3,38 mmol, preparado en el ejemplo 50, etapa 1). El material bruto se usó en la etapa siguiente sin purificación adicional (1,2 g, bruto).
Etapa 3: Síntesis de (E)-4-((2-(4-((E)-2-(2,6-difluorofenil)-1-(3-fluoro-1H-indazol-5-il)but-1-en-1-il)fenoxi)etil)amino)-N, N-dimetilbut-2 -enamida
La reacción se llevó a cabo según el esquema 2, etapa 3b utilizando (E)-2-(4-(2-(2,6-difluorofenil)-1-(3-fluoro-1H-¡ndazol-5-¡l)but-1-en-1-¡l)fenox¡)etan-1-am¡na (1,2 g, 2,7 mmol) y (E)-4-bromo-N,N-dimetilbut-2-enamida en vez del compuesto 213 y una mezcla de (E)-4-cloro-n,n-dimetilbut-2-enamida (preparada según el ejemplo 49, etapa 4) en vez del compuesto 214 para obtener el producto bruto, que se utilizó en la etapa siguiente sin purificación adicional (1,15 g, bruto).
Etapa 4 : S íntesis de (2-(4-((E)-2-(2 ,6-d ifluorofen il)-1-(3-fluoro-1H -indazol-5-il)but-1-en-1-il)fenoxi)e til)((E )-4-(d im etilam ino)-4-oxobut-2-en-1-il)carbam ato de terc-butilo
La reacción se llevó a cabo según el esquema 2, etapa 5 utilizando (E)-4-((2-(4-((E)-2-(2,6-difluorofenil)-1-(3-fluoro-1H)-indazol-5-il)but-1-en-1-il)fenoxi)etil)amino)-N,N-dimetilbut-2-enamida (1,15 g, 2,13 mmol) en vez del compuesto 215. El material bruto se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice de malla 230-400 utilizando MeOH (al 2,5%) en diclorometano para obtener el compuesto del título del ejemplo 50, etapa 4 (0,3 g, 22,2%). Etapa 5 : S íntesis de (E)-4-((2-(4-((E)-2-(2 ,6-d ifluorofenil)-1-(3-fluoro-1H -indazol-5-il)but-1-en-1 il)fenoxi)e til)am ino)-N, N -d im etilbut-2-enam ida
La reacción se llevó a cabo según el esquema 2, etapa 6b, utilizando (2-(4-((E)-2-(2,6-difluorofenil)-1-(3-fluoro-1H-indazol-5-il)but-1-en-1-il)fenoxi)etil)((E)-4-(dimetilamino)-4-oxobut-2-en-1-il)carbamato de terc-butilo (0,3 g, 0,462 mmol) en vez del compuesto 211c. El compuesto bruto se purificó mediante HPLC preparativa para proporcionar el compuesto 50 (0,065 g, 25,6%).
Compuesto 50: 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 512,60 (s, 1H), 7,52 (s, 1H), 7,49 (dd, J1 = 8,8 Hz, J2 = 1,2 Hz, 1H), 7,23-7,12 (m, 1H), 7,11 -7,02 (m, 3H), 6,83 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,65 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,62-6,48 (m, 2H), 3,88 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 3,32-3,31 (m, 2H), 2,99 (s, 3H), 2,84 (s, 3H), 2,79 (t, J = 5,4 Hz, 2H), 2,35 (c, J = 7,0 Hz, 2H), 0,91 (t, J = 7,4 Hz, 3H). LCMS: 549,3 [M+H]+
Ejemplo 51 : S íntesis de (E)-4-((2-(4-((E)-1-(3-fluoro-1H -indazol-5-il)-2-(p irid in-3-il)but-1-en-1-il)fenoxi)e til)am ino)-N ,N -dim etilbut-2-enam ida (Com puesto 51)
El compuesto se sintetizó siguiendo el enfoque descrito en el ejemplo 50 sustituyendo en la etapa 1 el compuesto 257 por 3-yodopiridina para proporcionar el compuesto 51 (0,02 g, 10%).
Compuesto 51: 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 512,59 (s, 1H), 8,31-8,30 (m, 1H), 8,26 (d, J = 2 Hz, 1H), 7,62 (dd, J 1 = 6,0 Hz, J2 = 2,0 Hz, 1H), 7,54 (s, 1H), 7,48 (dd, J 1 = 8,0 Hz, J2 = 2,0 Hz, 1H), 7,28-7,24 (m, 1H), 7,22 (dd, J 1 = 8,8 Hz, J2 = 1,2 Hz, 1H), 6,79-6,77 (m, 2H), 6,65-6,60 (m, 3H), 6,58-6,48 (m, 1H), 3,89 (t, J = 5,4 Hz, 2H), 3,32-3,31 (m, 2H), 2,99 (s, 3H), 2,84 (s, 3H), 2,79 (t, J = 5,4 Hz, 2H), 2,42 (c, J = 7,4 Hz, 2H), 0,88 (t, J = 7,4 Hz, 3H). LCMS: 514,3 [M+H]+.
Ejemplo 52 : S íntesis de (E)-4-((2-(4-((E)-1-(3-fluoro-1H -indazol-5-il)-2-(p irid in-4-il)but-1-en-1-il)fenoxi)e til)am ino)-N ,N -dim etilbut-2-enam ida (Com puesto 52)
El compuesto se sintetizó siguiendo el enfoque descrito en el ejemplo 50 sustituyendo en la etapa 1 el compuesto 257 por 4-yodopiridina para proporcionar el compuesto 52 del título (0,05 g, 19,9%).
Compuesto 52: 1H RMN (400 MHz, DMS-d6): 512,60 (s, 1H), 8,39-8,37 (m, 2H), 7,53 (s, 1H), 7,50-7,47 (m, 1H), 7,21 (dd, J1 = 8,6 Hz, J2 = 1,4 Hz, 1H), 7,14-7,13 (m, 2H), 6,80-6,78 (m, 2H), 6,66-6,60 (m, 2H), 6,59-6,48 (m, 2H), 3,89 (t, J = 5,4 Hz, 2H), 3,33-3,31 (m, 2H), 2,99 (s, 3H), 2,84 (s, 3H), 2,79 (t, J = 5,8 Hz, 2H), 2,42 (c, J = 7,4 Hz, 2H), 0,87 (t, J = 7,2 Hz, 3H). LCMS: 514,3 [M+H]+.
Ejemplo 53 : S íntesis de (E)-4-((2-(4-((E)-2-cic lobutil-1-(3-fluoro-1H-indazol-5-il)-2-fen ilv in il)fenoxi)e til)am ino)-N -(2-h idroxie til)-N -m etilbut-2-enam ida (Com puesto 53)
El co m p u e s to se s in te tizó s ig u ie n d o el en fo q u e d e sc rito en el e je m p lo 50 s u s titu ye n d o en la e ta p a 3 el c o m p u e s to 258 p o r (E )-2 -(4 -(2 -c ic lo b u til-1 -(3 -flu o ro -1 H -in d a z o l-5 - il) -2 -fe n ilv in il) fe n o x i)e ta n -1 -a m in a (la p re p a ra c ió n se m u e s tra a c o n tin u a c ió n en el e je m p lo 53, e ta p a 1) y el co m p u e s to 259 p o r (£ )-4 -b ro m o -N -(2 -h id ro x ie til) -N -m e tilb u t-2 -e n a m id a (p re p a ra d a seg ún el e je m p lo 18, e ta p a 1) p a ra p ro p o rc io n a r el co m p u e s to 53 (0,011 g, 5% ).
Etapa 1: S íntesis de (E )-2-(3-fluoro-1H-indazol-5-il)-2-fen ilv in il)fenoxi)e tan-1-am ina
El c o m p u e s to se s in te tizó s ig u ie n d o el en fo q u e d e sc rito en el e je m p lo 3 s u s titu ye n d o el c o m p u e s to 226 po r (Z )-(2 -(4 -(2 -c ic lo b u til-1 -(1 -(te tra h id ro -2 H -p ira n -2 -il)-1 H -in d a z o l-5 - il) -2 -(4 ,4 ,5 ,5 -te tra m e til-1 ,3 ,2 -d io x a b o ro la n -2 - il)v in il) fe n o x i)-e til)ca rb a m a to de te rc -b u tilo (p re p a ra d o seg ún el e je m p lo 13, e ta p a 5) y el co m p u e s to 227 p o r y o d o b e n c e n o en la e ta p a 4 y la e ta p a 5 s ig u ie n te p a ra s u m in is tra r el c o m p u e s to de l títu lo (0 ,85 , bru to ).
C o m p u e s to 53: 1H RM N (400 M Hz, D M S O -d e ): 5 12 ,56 (s, 1H), 7 ,48 (s, 2H ), 7 ,46 -7 ,23 (m , 4H ), 7,21 (dd, J 1 = 8 ,8 Hz, J 2 = 1,6 Hz, 2H ), 6 ,80 -6 ,78 (m, 2H ), 6 ,60 -6 ,47 (m, 4H ), 4 ,77 -4 ,64 (m , 1H), 3 ,85 (t, J = 5 ,2 Hz, 2H ), 3 ,51-3 ,41 (m , 2H ), 3 ,39 -3 ,34 (m , 4H ), 3 ,03 (s, 1H), 2 ,86 (s, 2H ), 2 ,80 -2 ,79 (m , 2H ), 1 ,82 -1 ,76 (m , 4H ), 1 ,57 -1 ,55 (m, 1H), 1 ,35 -1 ,32 (m, 1H). LC M S : 569 ,3 [M H ]+.
Ejemplo 54 : S íntesis de (E )-4-((2-(4-((E)-1-(1H-indazol-5-il)-2-fen ilprop-1-en-1-il)fenoxi)e til)am ino)-N ,N -d im etilbut-2-enam ida (Com puesto 54)
El c o m p u e s to de l títu lo se s in te tizó s ig u ie n d o el en fo q u e d e sc rito en el e je m p lo 1. S in d e s e a r v in c u la rs e a n ing una teo ría , se c re e q u e el c o m p u e s to 54 se o b tu vo co m o resu ltad o d e b id o a la inc lus ión de yo d u ro de m e tilo en el yo d u ro de e tilo usa do en la e ta p a 2 de l e je m p lo 1.
C o m p u e s to 54: 1H R M N (400 M Hz, D M S O -d 6): 5 13 ,05 (s, 1H), 8 ,05 (s, 1H), 7 ,6 (s, 1 H), 7 ,50 (d, J = 8 ,4 Hz, 1 H), 7,21 -7 ,09 (m , 6H ), 6 ,75 (d, J = 8 ,8 Hz, 2H ), 6 ,62 -6 ,48 (m , 4H ), 3 ,88 (t, J = 5 ,2 Hz, 2H ), 3,31 (d, J = 4 ,8 Hz, 2H ), 2 ,99 (s, 3H ), 2 ,84 (s, 3H ), 2 ,79 -2 ,77 (m , 2H ), 2 ,07 (s, 3H ). LC M S : 481 ,3 [M H ]+.
Ejemplo 55 : No hay e je m p lo 55.
Ejemplo 56 : S íntesis de (E )-4-((2-(4-((E)-2-cic lopropil-1-(1H-indazol-5-il)-2-fen ilv in il)fenoxi)e til)am ino)-N ,N -dim etilbut-2-enam ida (C om puesto 56)
El co m p u e s to se s in te tizó s ig u ie n d o el en fo q u e d e sc rito en el e je m p lo 50 s u s titu ye n d o en la e ta p a 1 el c o m p u e s to 260 p o r (Z )-(2 -(4 -(2 -c ic lo p rop il-1 -(1 -(te tra h id ro -2 H -p ira n -2 -il)-1 H -in d a z o l-5 - il) -2 -(4 ,4 ,5 ,5 -te tra m e til-1 ,3 ,2 -d io x a b o ro la n -2 -il)v in il) fe n o x i)e til)c a rb a m a to de te rc -b u tilo (p re p a ra c ió n qu e se m u e s tra a co n tin u a c ió n en la e ta p a 1-2) y el co m p u e s to 257 po r y o d o b e n c e n o p a ra p ro p o rc io n a r el co m p u e s to 56 (0 ,12 g).
Etapa 1: S íntesis de 5-(c ic lopropile tin il)-1-(te trah idro-2H -p iran-2-il)-1H -indazol
La rea cc ió n se llevó a ca b o seg ún el e sq u e m a 1, e ta p a 2 s u s titu ye n d o 5 -b ro m o -1 -(te tra h id ro -2 H -p ira n -2 -il)-1 H -indazo l (5 ,5 g, 19 ,57 m m ol) en 88 m l de tr ie tila m in a y e tin ilc ic lo p ro p a n o (2 ,5 g, 39 ,14 m m ol) y se ca le n tó a 90 °C d u ra n te 12 h. U n a ve z c o m p le ta d a po r TLC , la m ezc la de rea cc ió n se in ac tivó con a g u a (10 m l) y se ex tra jo con ace ta to de e tilo (2 x 50 m l). Los e x tra c to s o rg á n ico s co m b in a d o s se la va ro n con agua , sa lm ue ra , se seca ron so b re su lfa to de s o d io y se co n ce n tra ro n . El p ro d u c to b ru to se p u rificó m e d ia n te c ro m a to g ra fía en co lu m n a de s ílic e de m a lla 230 -400 u tilizan do a ce ta to de e tilo al 5% en n -h e xa n o p a ra p ro p o rc io n a r 5 -(c ic lo p ro p ile tin il)-1 -(te tra h id ro -2 H -p ira n -2 -il)-1 H -inda zo l (4 ,5 g, 86% ).
Etapa 2 : S íntesis de (Z )-(2-(4-(2-c ic loprop il-1 -(1 -(te trah idro-2H -p iran-2-il)-1 H -indazo l-5-il)-2 -(4 ,4 ,5 ,5-te tram etil-1,3,2-d ioxaboro lan-2-il)v in il)fenoxi)e til)carbam ato de terc-butilo
El c o m p u e s t o s e s i n t e t i z ó s i g u i e n d o e l e n f o q u e d e s c r i t o e n e l e j e m p l o 3 s u s t i t u y e n d o e n l a e t a p a 1 e l c o m p u e s t o 252 p o r 5 -( c i c l o p r o p i l e t i n i l ) - 1 -( t e t r a h i d r o - 2 H - p i r a n - 2 - i l ) - 1 H - i n d a z o l , y c o n t i n u a n d o c o n l a s e t a p a s 2 - 3 p a r a p r o p o r c i o n a r e l m a t e r i a l b r u t o q u e c o n t i e n e e l c o m p u e s t o d e l t í t u l o d e l e j e m p l o 56 , e t a p a 2 , q u e s e u s ó e n l a e t a p a s i g u i e n t e s i n p u r i f i c a c i ó n a d i c i o n a l ( 6 g , b r u t o ) .
C o m p u e s t o 56 : 1H R M N ( 400 M H z , D M S O - c f e ) : 5 13 , 04 ( s , 1 H ) , 8 , 06 ( s , 1 H ) , 7 , 73 ( s , 1 H ) , 7 , 51 ( d , J = 8 , 8 H z , 1 H ) , 7 , 27 ( d , J = 8 , 4 H z , 1 H ) , 7 , 21 - 7 , 04 ( m , 5 H ) , 6 , 72 ( d , J = 8 , 4 H z , 2 H ) , 6 , 61 - 6 , 46 ( m , 4 H ) , 3 , 83 (t , J = 5 , 6 H z , 2 H ) , 3 , 31 - 3 , 29 ( m , 2 H ) , 2 , 98 ( s , 3 H ) , 2 , 83 ( s , 3 H ) , 2 , 75 ( t, J = 5 , 2 H z , 2 H ) , 2 , 0 - 2 , 30 ( m , 1 H ) , 1, 74 - 1, 71 ( m , 1 H ) , 0 , 58 - 0 , 56 ( m , 2 H ) , 0 , 21 - 0 , 20 ( m , 2 H ) . L C M S : 507 , 4 [ M H ] .
Ejemplo 57 : S íntesis de (E )-4-((2-(4-((E)-2-(2-cloro-4-fluorofen il)-1-(4-fluoro-1H-indazol-5-il)but-1-en-1-il)fenoxi)e til)am ino)-N ,N -d im etilbut-2-enam ida (Com puesto 57)
El c o m p u e s t o s e s i n t e t i z ó s i g u i e n d o e l e n f o q u e d e s c r i t o e n e l e j e m p l o 50 s u s t i t u y e n d o e n l a e t a p a 2 e l c o m p u e s t o 261 p o r ( E ) -( 2 -( 4 -( 2 -( 2 - c l o r o - 4 - f l u o r o f e n i l ) - 1 -( 4 - f l u o r o ) - 1 -( t e t r a h i d r o - 2 H - p i r a n - 2 - i l ) - 1 H - i n d a z o l - 5 - i l ) b u t - 1 - e n - 1 -i l ) f e n o x i ) e t i l ) c a r b a m a t o d e t e r c - b u t i l o ( p r e p a r a c i ó n q u e s e m u e s t r a a c o n t i n u a c i ó n e n l a e t a p a 1 ) p a r a p r o p o r c i o n a r e l c o m p u e s t o 57 ( 0 , 04 g , 15 , 7 % ) .
Etapa 1: S íntesis de (E)-(2-(4-(2-(2-cloro-4-fluorofenil)-1 -(4 -fluo ro -1 -(te trah idro-2H -p iran-2-il)-1 H -indazo l-5-il)bu t-1 -en-1-il)fenoxi)etil)carbam ato de terc-butilo
El c o m p u e s t o s e s i n t e t i z ó s i g u i e n d o e l e n f o q u e d e s c r i t o e n e l e j e m p l o 3 s u s t i t u y e n d o e l c o m p u e s t o 252 p o r 5 -( b u t - 1 -i n - 1 - i l ) - 4 - f l u o r o - 1 -( t e t r a h i d r o - 2 H - p i r a n - 2 - i l ) - 1 H - i n d a z o l ( e j e m p l o 4 , e t a p a 4 ) e n l a e t a p a 1, p r o c e d i e n d o d i r e c t a m e n t e a l a e t a p a 3 y s u s t i t u y e n d o e l c o m p u e s t o 227 p o r 2 - c l o r o - 4 - f l u o r o - 1 - y o d o b e n c e n o e n l a e t a p a 4 p a r a p r o p o r c i o n a r e l c o m p u e s t o d e l t í t u l o d e e s t a e t a p a . E l p r o d u c t o b r u t o s e p u r i f i c ó m e d i a n t e c r o m a t o g r a f í a e n c o l u m n a d e g e l d e s í l i c e , e l u y e n d o c o n M e O H a l 2 % e n d i c l o r o m e t a n o p a r a p r o p o r c i o n a r e l c o m p u e s t o d e l t í t u l o ( 1, 3 g , 16 % ) .
C o m p u e s t o 57 : 1 H R M N ( 400 M H z , D M S O - d 6 ) : 5 13 , 42 ( s , 1 H ) , 8 , 18 ( s , 1 H ) , 7 , 42 ( d , J = 6 , 4 H z , 1 H ) , 7 , 36 ( d d , J = 7 , 2 H z , J 2 = 2 , 0 H z , 1 H ) , 7 , 31 ( d d , J 1 = 6 , 8 H z , J 2 = 5 , 2 H z , 1 H ) , 7 , 25 - 7 , 22 ( m , 1 H ) , 7 , 14 ( d t , J 1 = 6 , 8 H z , J 2 = 5 , 2 H z , 1 H ) , 6 , 84 ( d , J = 7 , 2 H z , 2 H ) , 6 , 63 ( d , J = 7 , 2 H z , 2 H ) , 6 , 61 - 6 , 57 ( m , 1 H ) , 6 , 49 ( d , J = 12 , 4 H z , 1 H ) , 3 , 87 ( t, J = 4 , 4 H z , 2 H ) , 3 , 33 - 3 , 31 ( m , 2 H ) , 2 , 97 ( s , 3 H ) , 2 , 84 ( s , 3 H ) , 2 , 78 (t , J = 4 , 4 H z , 2 H ) , 2 , 30 - 2 , 25 ( m , 2 H ) , 0 , 82 ( t, J = 6 , 2 H z , 3 H ) . L C M S : 565. 3 [ M H ] .
Ejemplo 58 : S íntesis de (E)-4-((2-((5-((Z )-2-(2-cloro-4-fluorofen il)-1-(3-fluoro-1H -indazol-5-il))but-1-en-1-il)p irid in-2-il)ox i)e til)am ino)-N ,N -d iinetilbut-2-enam ida (C om puesto 58)
El c o m p u e s t o s e s i n t e t i z ó s i g u i e n d o e l e n f o q u e d e s c r i t o e n e l e j e m p l o 14 s u s t i t u y e n d o e n l a e t a p a 4 (i) e l c o m p u e s t o 233 p o r ( Z ) - 5 -( 1, 2 - b i s ( 4 , 4 , 5 , 5 - t e t r a m e t i l - 1, 3 , 2 - d i o x a b o r o l a n - 2 - i l ) b u t - 1 - e n - 1 - i l ) - 3 - f l u o r o - 1 -( t e t r a h i d r o - 2 H - p i r a n - 2 - i l ) - 1 H -i n d a z o l ( p r e p a r a d o s e g ú n e l e j e m p l o 3 , e t a p a 1 ) , (ii) e l c o m p u e s t o 234 p o r ( E ) -( 4 -( d i m e t i l a m i n o ) - 4 - o x o b u t - 2 - e n - 1 - i l ) ( 2 -( ( 5 - y o d o p i r i d i n - 2 - i l ) o x i ) e t i l ) c a r b a m a t o d e t e r c - b u t i l o ( p r e p a r a d o s e g ú n e l e j e m p l o 25 , e t a p a 2 ) , y (iii) e l c o m p u e s t o 262 p o r 2 - c l o r o - 4 - f l u o r o - 1 - y o d o b e n c e n o p a r a p r o p o r c i o n a r e l c o m p u e s t o 58 ( 0 , 115 g , 10 % ) .
C o m p u e s t o 58 : 1 H R M N ( 400 M H z , D M S O - d 6 ) : 5 12 , 63 ( s , 1 H ) , 7 , 69 ( d , J = 2 , 0 H z , 1 H ) , 7 , 59 ( s , 1 H ) , 7 , 51 ( d d , J 1 = 8 , 6 H z , J 2 = 1, 8 H z , 1 H ) , 7 , 43 - 7 , 35 ( m , 2 H ) , 7 , 29 ( d , J = 1, 4 H z , 1 H ) , 7 , 27 - 7 , 15 ( m , 2 H ) , 6 , 62 - 6 , 47 ( m , 3 H ) , 4 , 14 (t , J = 5 , 9 H z , 2 H ) , 2 , 93 ( s , 3 H ) , 2 , 84 ( s , 3 H ) , 2 , 78 ( t , J = 5 , 8 H z , 2 H ) , 2 , 37 ( c , J = 7 , 3 H z , 2 H ) , 0 , 89 ( t , J = 7 , 3 H z , 3 H ) . L C M S : 566. 3 [ M H ] .
Ejemplo 59 : S íntesis de (E)-4-((2-((5-((Z )-2-(2-cloro-4-fluorofen il)-4 ,4 ,4-trifluoro-1-(3-fluoro)-1H -indazol-5-il)but-1-en-1 -il)p irid in-2-il)oxi)e til)am ino)-N ,N -d im etilbut-2-enam ida (C om puesto 59)
Etapa 1: Síntesis de 3-fluoro-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-5-((trimetilsilil)etinil)-1H-indazol
A u n a s o l u c i ó n a g i t a d a d e 5 - b r o m o - 3 - f l u o r o - 1 -( t e t r a h i d r o - 2 H - p i r a n - 2 - i l ) - 1 H - i n d a z o l ( 4 , 5 g , 15 m m o l , p r e p a r a d o s e g ú n e l e j e m p l o 2 , e t a p a 2 ) e n 35 m l d e T H F : E t 3 N ( 5 : 1 ) e n u n t u b o s e l l a d o , s e a ñ a d i ó y o d u r o d e c o b r e ( 0 , 288 g , 1, 5 m m o l ) a t e m p e r a t u r a a m b i e n t e . E s t a m e z c l a s e d e s g a s i f i c ó c o n t r e s c i c l o s d e v a c í o / N 2 , y s e a ñ a d i ó e t i n i l t r i m e t i l s i l a n o ( 2 , 22 g , 22 m m o l ) s e g u i d o d e P d ( P P h 3 ) 2 C l 2 ( 0 , 5 g , 0 , 7 m m o l ) . E l t u b o d e p r e s i ó n s e s e l l ó y s e c a l e n t ó a 80 ° C d u r a n t e 48 h . U n a v e z c o m p l e t a d a p o r T L C , l a m e z c l a d e r e a c c i ó n s e d i l u y ó c o n a g u a ( 250 m l ) y s e e x t r a j o c o n E t O A c ( 2 x 100 m l ) . L o s e x t r a c t o s o r g á n i c o s c o m b i n a d o s s e l a v a r o n c o n a g u a , s a l m u e r a , s e s e c a r o n s o b r e s u l f a t o d e s o d i o a n h i d r o y s e c o n c e n t r a r o n a p r e s i ó n r e d u c i d a . E l p r o d u c t o b r u t o s e p u r i f i c ó m e d i a n t e C o m b i - f l a s h u t i l i z a n d o E t O A c a l 5 % e n n-h e x a n o p a r a p r o p o r c i o n a r 3 - f l u o r o - 1 -( t e t r a h i d r o - 2 H - p i r a n - 2 - i l ) - 5 -( ( t r i m e t i l s i l i l ) e t i n i l ) - 1 H - i n d a z o l ( 3 , 2 g , 72 % ) .
Etapa 1A: Síntesis alternativa de 3-fluoro-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-5-((trimetilsilil)etinil)-1H-indazol
L a e t a p a 1 A p r e s e n t a u n a a l t e r n a t i v a p r o p u e s t a a l a e t a p a 1 d e l e j e m p l o 59 , p a r a l a p o s i b l e p r e p a r a c i ó n d e 3 - f l u o r o -1 -( t e t r a h i d r o - 2 H - p i r a n - 2 - i l ) - 5 -( ( t r i m e t i l s i l i l ) e t i n i l ) 1 H - i n d a z o l , q u e p u e d e u t i l i z a r s e c o m o i n t e r m e d i o p a r a o t r a s r u t a s d e s í n t e s i s q u e i n c l u y e n e s e c o m p u e s t o . A u n a s o l u c i ó n a g i t a d a d e 5 - b r o m o - 3 - f l u o r o - 1 -( t e t r a h i d r o - 2 H - p i r a n - 2 - i l ) - 1 H -i n d a z o l ( 5 g , 16 , 71 m m o l ) e n 30 m l d e 2 - m e t i l - T H F ( 6 V ) e n u n m a t r a z d e f o n d o r e d o n d o d e 100 m l s e a ñ a d i e r o n t r i e t i l a m i n a ( 5 , 07 g , 50 m m o l ) , y o d u r o d e c o b r e ( 0 , 16 g , 0 , 84 m m o l ) a t e m p e r a t u r a a m b i e n t e . E s t a m e z c l a s e d e s g a s i f i c ó c o n t r e s c i c l o s d e v a c í o / N 2 y s e a ñ a d i ó e t i n i l t r i m e t i l s i l a n o ( 4 , 10 g , 41 , 74 m m o l ) s e g u i d o d e P d - 134 ( 0 , 31 g , 0 , 41 m m o l ) o P d - 117. L a m e z c l a d e r e a c c i ó n s e c a l e n t ó a 40 ° C - 75 ° C d u r a n t e 3 - 8 h . U n a v e z c o m p l e t a d a p o r T L C , l a m e z c l a d e r e a c c i ó n s e f i l t r ó a t r a v é s d e u n l e c h o d e c e l i t e y s e l a v ó c o n 30 m l d e 2 - m e t i l - T H F . E l f i l t r a d o s e l a v ó c o n s a l m u e r a y s e c o n c e n t r ó a p r e s i ó n r e d u c i d a p a r a p r o p o r c i o n a r 3 - f l u o r o - 1 -( t e t r a h i d r o - 2 H - p i r a n - 2 - i l ) - 5 -( ( t r i m e t i l s i l i l ) e t i n i l ) - 1 H - i n d a z o l b r u t o ( 6 , 1 g ) y s e u t i l i z ó p a r a l a e t a p a s i g u i e n t e c o n s i d e r a n d o u n r e n d i m i e n t o d e l 100 % .
Etapa 2: Síntesis de 5-etinil-3-fluoro-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-indazol
A u n a s o l u c i ó n a g i t a d a d e 3 - f l u o r o - 1 -( t e t r a h i d r o - 2 H - p i r a n - 2 - i l ) - 5 -( ( t r i m e t i l s i l i l ) e t i n i l ) - 1 H - i n d a z o l ( 3 , 2 g , 10 m m o l ) e n 32 m l d e m e t a n o l s e a ñ a d i ó c a r b o n a t o d e p o t a s i o ( 0 , 151 g , m m o l ) , l a m e z c l a d e r e a c c i ó n s e a g i t ó d u r a n t e 16 h a t e m p e r a t u r a a m b i e n t e . U n a v e z c o m p l e t a d a l a r e a c c i ó n , l a m e z c l a d e r e a c c i ó n s e d i l u y ó c o n a c e t a t o d e e t i l o y l a c a p a o r g á n i c a s e l a v ó c o n a g u a s e g u i d a d e s a l m u e r a . L a c a p a o r g á n i c a s e s e c ó s o b r e N a 2 S O 4 a n h i d r o y s e c o n c e n t r ó a p r e s i ó n r e d u c i d a p a r a o b t e n e r e l c o m p u e s t o d e l t í t u l o d e l e j e m p l o 59 , e t a p a 2 ( 2 , 8 g , b r u t o ) .
Etapa 3: Síntesis de 3-fluoro-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-5-(4,4,4-trifluorobut-1-in-1-il)-1H-indazol
A u n a s o l u c i ó n a g i t a d a d e 5 - e t i n i l - 3 - f l u o r o - 1 -( t e t r a h i d r o - 2 H - p i r a n - 2 - i l ) - 1 H - i n d a z o l ( 2 , 6 g , 10 , 6 m m o l ) e n 20 m l d e t o l u e n o s e a ñ a d i ó 1 , 1, 1 - t r i f l u o r o - 2 - y o d o e t a n o ( 4 , 47 g , 21 , 3 m m o l ) a t e m p e r a t u r a a m b i e n t e . E s t a m e z c l a s e d e s g a s i f i c ó c o n t r e s c i c l o s d e v a c í o / N 2 , y s e a ñ a d i e r o n P d 2 ( d b a ) 3 ( 0 , 487 g , 0 , 5 m m o l ) s e g u i d o d e D P E p h o s ( 1, 14 g , 2 , 1 m m o l ) y D A B C O ( 2 , 39 g , 21 , 3 m m o l ) . L a m e z c l a d e r e a c c i ó n s e c a l e n t ó a 80 ° C d u r a n t e 24 h . U n a v e z c o m p l e t a d a p o r T L C , l a m e z c l a d e r e a c c i ó n s e d i l u y ó c o n a g u a ( 250 m l ) y s e e x t r a j o c o n E t O A c ( 2 x 100 m l ) . L o s e x t r a c t o s o r g á n i c o s c o m b i n a d o s s e l a v a r o n c o n a g u a , s a l m u e r a , s e s e c a r o n s o b r e s u l f a t o d e s o d i o a n h i d r o y s e c o n c e n t r a r o n a p r e s i ó n r e d u c i d a . El p r o d u c t o b r u t o s e p u r i f i c ó m e d i a n t e c r o m a t o g r a f í a e n c o l u m n a u t i l i z a n d o E t O A c a l 5 % e n n - h e x a n o p a r a p r o p o r c i o n a r 3 - f l u o r o - 1 -( t e t r a h i d r o - 2 H - p i r a n - 2 - i l ) - 5 -( 4 , 4 , 4 - t r i f l u o r o b u t - 1 - i n - 1 - il ) -1 H - i n d a z o l ( 1, 6 g , 46 % ) .
Etapa 4: Síntesis de ((E)-4-(dimetilamino)-4-oxobut-2-en-1-il)(2-((5-((E)-4,4,4-trifluoro-1-(3-fluoro-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-indazol-5-il)-2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)but-1-en-1-il)piridin-2-il)oxi)etil)carbamato de terc-butilo
A u n a s o l u c i ó n a g i t a d a d e 3 - f l u o r o - 1 -( t e t r a h i d r o - 2 H - p i r a n - 2 - i l ) - 5 -( 4 , 4 , 4 - t r i f l u o r o b u t - 1 - in - 1 - il ) -1 H - i n d a z o l (1 g , 3 , 06 m m o l ) e n 2 - m e t i l - T H F ( 20 m l ) s e a ñ a d i e r o n b i s ( p i n a c o l a t o ) d i b o r o ( 0 , 934 g , 3 , 68 m m o l ) , t e t r a q u i s ( t r i f e n i l f o s f i n a ) p l a t i n o ( 0 ) ( 0 , 026 g , 0 , 02 m m o l ) e n a t m ó s f e r a d e n i t r ó g e n o , l a m e z c l a d e r e a c c i ó n s e a g i t ó a 80 ° C d u r a n t e 12 h . L a s o l u c i ó n s e d e j ó e n f r i a r a t e m p e r a t u r a a m b i e n t e y s e a ñ a d i e r o n ( E ) -( 4 -( d i m e t i l a m i n o ) - 4 - o x o b u t - 2 - e n - 1 - i l ) ( 2 -( ( 5 - y o d o p i r i d i n - 2 -i l ) o x i ) e t i l ) c a r b a m a t o d e t e r c - b u t i l o ( 1 , 12 g , 2 , 37 m m o l ) , d i c l o r u r o d e b i s ( t r i f e n i l f o s f i n a ) p a l a d i o (II) ( 0 , 092 g , 0 , 13 m m o l ) , c a r b o n a t o d e c e s i o ( 1, 7 g , 5 , 26 m m o l ) y 2 - m e t i l - T H F ( 20 m l ) . E s t a m e z c l a s e d e s g a s i f i c ó c o n n i t r ó g e n o y s e a ñ a d i ó a g u a ( 0 , 3 m l ) . E s t a m e z c l a s e a g i t ó a t e m p e r a t u r a a m b i e n t e d u r a n t e 12 h . U n a v e z c o m p l e t a d a l a r e a c c i ó n , l a m e z c l a d e r e a c c i ó n s e d i l u y ó c o n a g u a y s e e x t r a j o c o n a c e t a t o d e e t i l o , l a c a p a o r g á n i c a s e s e c ó s o b r e s u l f a t o d e s o d i o a n h i d r o y s e c o n c e n t r ó a p r e s i ó n r e d u c i d a p a r a p r o p o r c i o n a r e l c o m p u e s t o b r u t o . El c o m p u e s t o b r u t o s e p u r i f i c ó m e d i a n t e C o m b i - f l a s h u t i l i z a n d o M e O H a l 3 % e n d i c l o r o m e t a n o p a r a o b t e n e r e l c o m p u e s t o d e l t í t u l o d e l e j e m p l o 59 , e t a p a 4 ( 1, 2 g ) .
Etapa 5: Síntesis de (2-((5-((Z)-2-(2-cloro-4-fluorofenil)-4,4,4-trifluoro-1(3-fluoro-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-indazol-5-il)but-1-en-1-il)piridin-2-il)oxi)etil)((E)-4-(dimetilamino)-4-oxobut-2-en-1-il)carbamato de terc-butilo
L a r e a c c i ó n s e l l e v ó a c a b o s e g ú n e l e s q u e m a 1, e t a p a 5 u t i l i z a n d o ( ( E ) - 4 -( d i m e t i l a m i n o ) - 4 - o x o b u t - 2 - e n - 1 - i l ) ( 2 -( ( 5 -( ( E ) -4 , 4 , 4 - t r i f l u o r o - 1 -( 3 - f l u o r o - 1 -( t e t r a h i d r o - 2 H - p i r a n - 2 - i l ) - 1 H - i n d a z o l - 5 - i l ) - 2 -( 4 , 4 , 5 , 5 - t e t r a m e t i l - 1, 3 , 2 - d i o x a b o r o l a n - 2 - i l ) b u t -1 - e n - 1 - i l ) p i r i d i n - 2 - i l ) o x i ) e t i l ) c a r b a m a t o d e t e r c - b u t i l o ( 1, 2 g , 1, 49 m m o l ) e n v e z d e l c o m p u e s t o 208 e n 2 - m y 2 - c l o r o - 4 -f l u o r o - 1 - y o d o b e n c e n o ( 0 , 383 g , 1, 49 m m o l ) e n v e z d e l c o m p u e s t o 209. L a m e z c l a d e r e a c c i ó n s e a g i t ó a 80 ° C d u r a n t e
8 h. El material bruto se purificó mediante Combi-flash utilizando MeOH al 3% en diclorometano para proporcionar el compuesto del título del ejemplo 59, etapa 5 (0,92 g, 76%).
Etapa 6: Síntesis de (E)-4-((2-((5-((Z)-2-(2-cloro-4-fluorofenil)-4,4,4-trifluoro-1-(3-fluoro-1H-indazol-5-il)but-1-en-1-il)piridin-2-il)oxi)etil)amino)-N,N-dimetilbut-2-enamida
La reacción se llevó a cabo según el esquema 2, etapa 6b utilizando (2-((5-((Z)-2-(2-cloro-4-fluorofenil)-4,4,4-trifluoro-1 -(3-fluoro-1 -(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1 H-indazol-5-il)but-1 -en-1 -il)piridin-2-il)oxi)etil)((E)-4-(dimetilamino)-4-oxobut-2-en-1 -il)carbamato de terc-butilo (0,92 g, 1,14 mmol) en vez del compuesto 211c para proporcionar el compuesto bruto, que se purificó mediante HPLC preparativa para proporcionar el compuesto 59 (0,27 g, 38%) como una base libre.
Compuesto 59: 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 512,71 (s, 1H), 7,71 (d, J = 2 Hz, 2H), 7,65 (m, 2H), 7,57-7,52 (m, 2H), 7,37 (dd, J1 = 8,8 Hz, J2 = 2,4 Hz, 1H), 7,28-7,19 (m, 3H), 6,62-6,46 (m, 3H), 4,15 (t, J = 4,1 Hz, 2H), 3,54-3,40 (m, 2H), 3,37-3,28 (m, 2H), 2,98 (s, 3H), 2,84 (s, 3H), 2,76 (t, J = 4,1 Hz, 2H). LCMS: 620,2 [M+H]+.
Ejemplo 60 : Síntesis de (E)-N,N-dimetil-4-((2-((5-((Z)-4,4,4-trifluoro-1-(3-fluoro-1H-indazol-5)-il)-2-fenilbut-1-en-1-il)piridin-2 -il)oxi)etitil)amino)but-2 -enamida (Compuesto 60)
Etapa 1: Síntesis de ((E)-4-(dimetilamino)-4-oxobut-2-en-1-il)(2-((5-((Z)-4,4,4-trifluoro-1-(3-fluoro-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1 H-indazol-5-il)-2-fetiilbut- 1-en-1 -il)pindin-2-il)oxi)etil)carbamato de terc-butilo
0 C-TAOfi li
m )Yodobenceno264
KOH 4 M/85 C/7 h
A una solución agitada de 3-fluoro-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-5-(4,4,4-trifluorobut-1-in-1-il)-1H-indazol (0,66 g, 2,02 mmol, preparado tal como se indica en el ejemplo 59, etapa 1 a etapa 3) en 2-metil-THF (10 ml) se añadieron bis(pinacolato)diboro (0,566 g, 2,22 mmol), tetraquis(trifenilfosfina)platino (0) (0,025 g, 0,02 mmol) en atmósfera de nitrógeno y la mezcla de reacción se agitó a 85 °C durante 5 h. La solución se dejó enfriar a temperatura ambiente y se añadieron (E)-(4-(dimetilamino)-4-oxobut-2-en-1-il)(2-((5-yodopiridin-2-il)oxi)etil)carbamato de terc-butilo (0,72 g, 1,51 mmol, preparado según el ejemplo 25, etapa 2), dicloruro de bis(trifenilfosfina)paladio (II) (0,071 g, 0,1 mmol), carbonato de cesio (1,3 g, 4,04 mmol) y 2-metil-THF (10 ml). Esta mezcla se desgasificó con nitrógeno y se añadió agua (0,12 ml). Esta mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. Una vez completada la reacción, a la mezcla de reacción anterior se añadieron KOH 4 M (2,78 ml, 11,13 mmol) y yodobenceno (0,33 g, 1,61 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 85 °C durante 7 h. Una vez completada la reacción, la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a presión reducida. El material bruto se purificó mediante Combi-flash utilizando acetato de etilo al 100% como eluyente para proporcionar ((E)-4-(dimetilamino)-4-oxobut-2-en-1-il)(2-((5-((Z)-4,4,4-trifluoro-1-(3-fluoro-1 -(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1 H-indazol-5-il)-2-fenilbut-1 -en-1 -il)piridin-2-il)oxi)etil)carbamato de terc-butilo (0,35 g, 23%).
Etapa 2: Síntesis de (E)-N,N-dinietil-4-((2-((5-((Z)-4,4,4-trifluoro-1-(3-fluoro-1H-indazol-5-il)-2-fenilbut-1-en-1-il)piridin-2 -il)oxi)etil)amino)but-2 -enamida
A una solución agitada de ((E)-4-(dimetilamino)-4-oxobut-2-en-1-il)(2-((5-((Z)-4,4,4-trifluoro-1-(3-fluoro-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-indazol-5-il)-2-fenilbut-1-en-1-il)piridin-2-il)oxi)etil)carbamato de terc-butilo (0,35 g, 0,46 mmol) en diclorometano (10 ml) se añadió a 0 °C TFA (1 ml). La mezcla de reacción se agitó durante 16 h a temperatura ambiente. Una vez completada la reacción, la mezcla de reacción se basificó con NaHCÜ3 saturado y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se concentró a presión reducida para proporcionar el compuesto bruto, que se purificó mediante HPLC preparativa para proporcionar el compuesto deseado (E)-N,N-dimetil-4-((2-((5-((Z)-4,4),4-trifluoro-1 -(3-fluoro-1 H-indazol-5-il)-2-fenilbut-1 -en-1 -il)piridin-2-il)oxi)etil)amino)but-2-enamida (0,03 g, 11 %).
Compuesto 60: 1H RMN (400 MHz, DMSÜ-dk): 5 12,71 (s, 1H), 7,63 (s, 2H), 7,54 (m, 1H), 7,26-7,18 (m, 7H), 6,62 6,46 (m, 3H), 4,13 (t, J = 5,8 Hz, 2H), 3,51-3,43 (m, 2H), 3,34-3,28 (m, 2H), 2,98 (s, 3H), 2,83 (s, 3H), 2,75 (t, J = 5,8 Hz, 2H). LCMS: 568,2 [M+H]+ .
Ejemplo 60A
: S íntesis de s a l clorh idrato de l com puesto 60
Etapa 1: S íntesis de sa l clorh idrato de (E )-N ,N -d im etil-4-((2-((5-((Z)-4,4,4-trifluoro-1-(3-fluoro-1H -indazol-5-il)-2-fen ilbu t-1 -e n -1 -il)p irid in-2-il)oxi)e til)am ino)but-2-enam ida
A una solución agitada de (E)-N,N-dimetil-4-((2-((5-((Z)-4,4,4-trifluoro-1-(3-fluoro-1H-indazol-5)-il)-2-fenilbut-1-en-1-il)piridin-2-il)oxi)etil)amino)but-2-enamida (4,1 g, 7,23 mmol) en etanol (24 ml) se añadió HCl 2 M en dietil éter (7,5 ml) a 0 °C. Se observó un sólido blanco en la mezcla de reacción después de agitar durante 30 min a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró al vacío a 35 °C y el sólido obtenido se codestiló con diclorometano al vacío a 45 °C. El sólido obtenido se lavó con n-pentano y se secó al vacío a 50 °C durante 4 h para obtener el compuesto del título clorhidrato de (E)-N,N-dimetil-4-((2-((5-((Z)-4,4,4-trifluoro-1 -(3-fluoro-1 H-indazol-5-il)-2-fenilbut-1 -en-1 -il)piridin-2-il)oxi)etil)amino)but-2-enamida (4,3 g , 98%). 1H RMN (400 MHz, D M S O d): 5 12,74 (s, 1H), 9,26 (s a, 2H),7,69-7,34 (m, 3H), 7,28-7,17 (m, 7H), 6,81 (d, J = 15,2 Hz, 1H), 6,62-6,53 (m, 2H), 4,37 (t, J = 4,4 Hz, 2H), 3,77 3,76 (m, 2H), 3,51-3,43 (m, 2H), 3,23 (s a, 2H), 3,03 (s, 3H), 2,86 (s, 3H). LCMS: 568,3 [M+H]+.
Ejemplo 60B
: S íntesis de s a l clorh idrato de l com puesto 60
A una solución agitada de -(E)-N,N-dimetil-4-((2-((5-((Z)-4,4,4-trifluoro-1-(3-fluoro-1H-indazol-5-il)-2-fenilbut-1-en-1-il)piridin-2-il)oxi)etil)amino)but-2-enamida (0,200 g, 0,35 mmol) en etanol (0,6 ml) se añadió HCl 2 M en dietil éter (0,88 ml) a 0 °C. Se observó un sólido blanco en la mezcla de reacción después de agitar durante 30 min a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró al vacío a 35 °C y el sólido obtenido se codestiló con diclorometano al vacío a 45 °C. El sólido obtenido se lavó con n-pentano y se secó al vacío a 50 °C durante 4 h para obtener el compuesto del título clorhidrato de (E)-N,N-dimetil-4-((2-((5-((Z)-4,4,4-trifluoro-1 -(3-fluoro-1 H-indazol-5-il)-2-fenilbut-1 -en-1 -il)piridin-2-il)oxi)etil)amino)but-2-enamida (.150 g, 67%).
1H RMN (400 MHz, DMSÜ-ds): 512,71 (s, 1H), 9,07 (s a, 2H), 7,69-7,54 (m, 3H), 7,26-7,18 (m, 7H), 6,80 (d, J = 15,2 Hz, 1 H), 6,62-6,46 (m, 2H), 4,35 (m, 2H), 3,75 (m, 2H), 3,51 -3,43 (m, 2H), 3,34-3,28 (m, 2H), 2,98 (s, 3H), 2,83 (s, 3H). LCMS: 568,2 [M+H]+ .
Ejemplo 61 : S íntesis de (E )-N ,N -d im etil-4-((2-(4-((E )-4,4,4-trifluoro-1 -(3 -fluo ro -1 H -indazol-5-il)-2-(3-fluoropirid in-4-il)b u t-1 -e n -1 -il)fenoxi)e til)am ino)but-2-enam ida (Com puesto 61)
El compuesto se sintetizó siguiendo el enfoque descrito en el ejemplo 60 sustituyendo en la etapa 1 el compuesto 263 por (E)-(4-(dimetilamino)-4-oxobut-2-en-1-il)(2-(4-yodofenoxi)etil)carbamato de terc-butilo (preparado según el ejemplo 14, etapa 3) y el compuesto 264 por 3-fluoro-4-yodopiridina para proporcionar el compuesto 61 (0,02 g, 5,8%).
C o m p u e s t o 61 : 1H R M N ( 400 M H z , D M S O - d s ) : 5 12 , 71 ( s , 1 H ) , 8 , 39 ( s , 1 H ) , 8 , 34 ( d , J = 2 H z , 1 H ) , 7 , 59 ( s , 1 H ) , 7 , 56 7 , 49 ( m , 2 H ) , 7 , 20 ( d , J = 2 , 4 H z , 1 H ) , 6 , 85 ( d , J = 8 , 9 H z , 2 H ) , 6 , 85 ( d , 1 H ) , 6 , 68 ( d , J = 8 , 9 H z , 2 H ) , 6 , 63 - 6 , 47 ( m , 1 H ) , 4 , 15 ( m , 2 H ) , 3 , 79 (t, J = 5 , 7 H z , 2 H ) , 3 , 45 ( c , J = 10 , 8 H z , 2 H ) , 3 , 25 ( m , 2 H ) , 2 , 98 ( s , 3 H ) , 2 , 84 ( s , 3 H ) . L C M S : 58 6 , 2 [ M H ] .
Ejemplo 62 : S íntesis de (E )-N ,N -d im etil-4-((2-((5-((Z)-4,4,4-trifluoro-1-(3-fluoro-1H -indazol-5)-il)-2-(3-fluoropirid in-4-il)b u t-1 -e n -1 -il)p irid in-2-il)oxi)e til)antino)but-2-enam ida (Com puesto 62)
E l c o m p u e s t o s e s i n t e t i z ó s i g u i e n d o e l e n f o q u e d e s c r i t o e n e l e j e m p l o 59 s u s t i t u y e n d o e n l a e t a p a 5 e l c o m p u e s t o 265 p o r 3 - f l u o r o - 4 - y o d o p i r i d i n a p a r a p r o p o r c i o n a r e l c o m p u e s t o 62 ( 0 , 07 g , 12 % ) .
C o m p u e s t o 62 : 1H R M N ( 400 M H z , D M S O - d a ) : 5 12 , 76 ( s , 1 H ) , 8 , 43 - 8 , 39 ( m , 2 H ) , 7 , 72 - 7 , 56 ( m , 4 H ) , 7 , 28 - 7 , 24 ( m , 2 H ) , 6 , 62 - 6 , 48 ( m , 3 H ) , 4 , 15 (t, J = 5 , 8 H z , 2 H ) , 4 , 15 ( m , 2 H ) , 3 , 51 - 3 , 46 ( m , 2 H ) , 3 , 38 - 3 , 31 ( m , 2 H ) , 2 , 98 ( s , 3 H ) , 2 , 84 ( s , 3 H ) . L C M S : 587 , 2 [ M H ] .
Ejemplo 63 : S íntesis de (E )-N ,N -d im etil-4-((2-(4-((E )-2-fen il-1-(1H -p irazo lo[4,3-b]p irid in-5-il)but-1-en-1-il)fenoxi)e til)am ino)but-2-enam ida (Com puesto 63)
E l c o m p u e s t o s e s i n t e t i z ó s i g u i e n d o e l e n f o q u e d e s c r i t o e n e l e j e m p l o 50 s u s t i t u y e n d o e n l a e t a p a 2 e l c o m p u e s t o 261 p o r ( E ) -( 2 -( 4 -( 2 - f e n i l - 1 -(1 -( t e t r a h i d r o - 2 H - p i r a n - 2 - i l ) - 1 H - p i r a z o l o [ 4 , 3 - b ] p i r i d i n - 5 - i l ) b u t - 1 - e n - 1 - i l ) f e n o x i ) e t i l ) c a r b a m a t o d e t e r c - b u t i l o ( p r e p a r a c i ó n m o s t r a d a a c o n t i n u a c i ó n e n e l e j e m p l o 63 , e t a p a 1 - 6 ) p a r a p r o p o r c i o n a r e l c o m p u e s t o 63 ( 0 , 013 g , 5 , 2 % ) .
Etapa 1: S íntesis de 6-brom o-2-m etilp irid in-3-am ina
A u n a s o l u c i ó n a g i t a d a d e 6 - b r o m o - 2 - m e t i l - 3 - n i t r o p i r i d i n a ( 15 g , 69 , 12 m m o l ) e n e t a n o l ( 280 m l ) s e a ñ a d i ó h i e r r o e n p o l v o ( 57 , 9 g , 1036 m m o l ) s e g u i d o d e H C l c o n c e n t r a d o ( 30 m l ) . L a m e z c l a d e r e a c c i ó n s e a g i t ó d u r a n t e 6 h a 100 ° C . U n a v e z c o m p l e t a d a l a r e a c c i ó n ( s u p e r v i s a d a p o r T L C ) , l a m e z c l a d e r e a c c i ó n s e e n f r i ó a t e m p e r a t u r a a m b i e n t e y s e f i l t r ó a t r a v é s d e c e l i t e . E l f i l t r a d o s e b a s i f i c ó c o n s o l u c i ó n s a t u r a d a d e N a H C O 3 y s e e x t r a j o c o n E t O A c . L a c a p a o r g á n i c a s e l a v ó c o n a g u a s e g u i d a d e s a l m u e r a , s e s e c ó s o b r e s u l f a t o d e s o d i o a n h i d r o , s e f i l t r ó y s e c o n c e n t r ó a p r e s i ó n r e d u c i d a . E l p r o d u c t o b r u t o s e u s ó e n l a e t a p a s i g u i e n t e s i n p u r i f i c a c i ó n a d i c i o n a l p a r a p r o p o r c i o n a r e l c o m p u e s t o d e s e a d o ( 5 , 6 g , 65 % ) e n f o r m a d e u n s ó l i d o b l a n q u e c i n o .
Etapa 2 : S íntesis de 5-brom o-1H -p irazo lo[4,3-b]p irid ina
A u n a s o l u c i ó n a g i t a d a d e 6 - b r o m o - 2 - m e t i l - 3 - n i t r o p i r i d i n a ( 5 g , 26 , 73 m m o l ) e n c l o r o f o r m o s e a ñ a d i ó a c e t a t o d e p o t a s i o ( 3 , 14 g , 32 , 08 m m o l ) y a n h í d r i d o a c é t i c o ( 10 , 9 g , 106 m m o l ) a 10 ° C y e l c o n t e n i d o s e a g i t ó a u n a t e m p e r a t u r a d e 65 ° C d u r a n t e 2 h . U n a v e z c o m p l e t a d a l a r e a c c i ó n ( s u p e r v i s a d a p o r T L C ) , l a m e z c l a d e r e a c c i ó n s e e n f r i ó a t e m p e r a t u r a a m b i e n t e , s e a ñ a d i ó g o t a a g o t a n i t r i t o d e i s o a m i l o ( 3 , 75 g , 32 , 06 m m o l ) a lo l a r g o d e u n p e r i o d o d e 15 m i n , s e g u i d o d e 18 - c o r o n a - 6 ( 0 , 7 g , 2 , 67 m m o l ) , l a m e z c l a d e r e a c c i ó n s e a g i t ó a 65 ° C d u r a n t e 16 h . U n a v e z c o m p l e t a d a l a r e a c c i ó n ( s u p e r v i s a d a p o r T L C ) , l a m e z c l a d e r e a c c i ó n s e e n f r i ó a t e m p e r a t u r a a m b i e n t e , s e a ñ a d i ó u n a m e z c l a d e m e t a n o l y a g u a 120 m l ( 1 : 1 ) a l a m e z c l a d e r e a c c i ó n , s e g u i d a d e c a r b o n a t o d e p o t a s i o ( 34 , 48 g , 24 , 99 m m o l ) y K O H ( 4 , 2 g , 74 , 97 m m o l ) y l a m e z c l a d e r e a c c i ó n s e a g i t ó d u r a n t e 3 h a t e m p e r a t u r a a m b i e n t e . U n a v e z c o m p l e t a d a l a r e a c c i ó n , s e a ñ a d i ó l a m e z c l a d e r e a c c i ó n d i l u i d a c o n a c e t a t o d e e t i l o y l a c a p a o r g á n i c a s e l a v ó c o n a g u a s e g u i d a d e s a l m u e r a . L a c a p a o r g á n i c a s e s e c ó s o b r e N a 2 S O 4 a n h i d r o y s e c o n c e n t r ó a p r e s i ó n r e d u c i d a p a r a o b t e n e r e l c o m p u e s t o d e l p r e s e n t e t í t u l o ( 5 g ) c o m o u n s ó l i d o b l a n q u e c i n o .
Etapa 3: Síntesis de 5-bromo-1-(tetrahidro-2H-piran-2-ií)-1H-pirazolo[4,3-b]piridina
La reacción se llevó a cabo según el esquema 1, etapa 1 para dar un material bruto, que se purificó por cromatografía en columna sobre sílice de malla 230-400 utilizando acetato de etilo al 10-15% en n-hexano para proporcionar 5-bromo-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1 H-pirazolo[4,3-b]piridina (5 g, 78%).
Etapa 4: Síntesis de 5-(but-1-in-1-il)-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazolo[4,3-b]piridina
La reacción se llevó a cabo según el esquema 1, etapa 2 para dar un material bruto, que se purificó mediante cromatografía en columna de sílice de malla 230-400 utilizando acetato de etilo al 10-15% en n-hexano para proporcionar el compuesto del título del ejemplo 63, etapa 4 (3,5 g, 77,7%) como un aceite marrón.
Etapa 5: Síntesis de (2-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenoxi)etil)carbamato de terc-butilo
A una solución de (2-(4-yodofenoxi)etil)carbamato de terc-butilo (25 g, 68,87 mmol) en DMSO (200 ml) se añadieron acetato de potasio (20,24 g, 206,6 mmol) y bis(pinacolato)diboro (34,98 g, 137,74 mmol). El contenido se desgasificó con tres ciclos de vacío/N2 , se añadió Pd(dppf)Cl2.CH2 Cl2 (2,8 g, 3,44 mmol) y la mezcla resultante se agitó a 75 °C durante 16 h. Una vez completada por TLC, la mezcla de reacción se inactivó con agua (500 ml) y se extrajo con acetato de etilo (2 x 250 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua, salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron a presión reducida. El material bruto se purificó mediante cromatografía en columna, se eluyó con acetato de etilo al 10-15% en n-hexano para proporcionar el compuesto del título del ejemplo 63, etapa 5 (50 g, mezcla con bis(pinacolato)diboro).
Etapa 6 : Síntesis de (E)-(2-(4-(2-fenil-1-(1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-5-il)but-1-en-1-il)fenoxi)etil)carbamato de terc-butilo
La reacción se llevó a cabo según el esquema 1, etapa 6 utilizando 5-(but-1-in-1-il)-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazolo[4,3-b]piridina en vez del compuesto 204, yodobenceno en vez del compuesto 209, (2-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenoxi)etil)carbamato de terc-butilo en vez del compuesto 210 para obtener material bruto, que se purificó mediante cromatografía en columna de sílice para proporcionar el compuesto del título del ejemplo 63, etapa 6 (4 g, bruto).
C o m p u e s t o 63 : 1 H R M N ( 4 00 M H z , D M S O - c f e ) : 5 1 3 , 29 ( s , 1 H ) , 8 , 2 6 ( s , 1 H ) , 7 , 97 ( s ,
J =
8 , 8 H z , 1 H ) , 7 , 24 - 7 , 13 ( m , 6 H ) , 6 , 7 5 ( d ,
J
= 8 , 8 H z , 2 H ) , 6 , 6 2 - 6 , 5 7 ( m , 3 H ) , 6 , 5 0 ( d ,
J
= 1 5 , 2 H z , 1 H ) , 3 , 8 7 (t ,
J
= 5 , 6 H z , 2 H ) , 3 , 3 - 3 , 2 9 ( m , 2 H ) , 2 , 9 8 ( s , 3 H ) , 2 , 8 4 ( s , 3 H ) , 2 , 7 8 ( t ,
J
= 5 , 4 H z , 2 H ) , 2 , 3 7 - 2 , 3 0 ( m , 2 H ) , 0 , 86 ( t ,
J
= 7 , 6 H z , 3 H ) . L C M S : 4 9 6 , 4 [ M H ] .
Ejemplo 64 : Síntesis de (E)-4-((2-(3-fluoro-4-((Z)-1 -(3-fiuoro-1 H-indazol-5-il)-2-fenilbut-1 -en-1 -il)fenoxi)etil)amino)-N,N-dimetitilbut-2-enamida (Compuesto 64)
El c o m p u e s t o s e s i n t e t i z ó s i g u i e n d o e l e n f o q u e d e s c r i t o e n e l e j e m p l o 50 s u s t i t u y e n d o e n l a e t a p a 2 e l c o m p u e s t o 261 p o r ( Z ) -( 2 -( 3 - f l u o r o - 4 -( 1 -( 3 - f l u o r o - 1 -( t e t r a h i d r o - 2 H - p i r a n - 2 - i l ) - 1 H - i n d a z o l - 5 - i l ) - 2 - f e n i l b u t - 1 - e n - 1 - i l ) f e n o x i ) e t i l ) c a r b a m a t o d e t e r c - b u t i l o ( p r e p a r a c i ó n q u e s e m u e s t r a a c o n t i n u a c i ó n e n l a e t a p a 1 - 4 ) p a r a p r o p o r c i o n a r e l c o m p u e s t o 64 ( 0 , 16 g , 17 , 4 % ) .
Etapa 1: Síntesis de 4-amino-3-fluorofenol
U n a m e z c l a d e 3 - f l u o r o - 4 - n i t r o f e n o l ( 6 g , 38 , 4 m m o l ) y P d / C a l 10 % ( 1, 8 g ) e n E t O H ( 60 m l ) y T H F ( 36 m l ) s e a g i t ó e n u n a a t m ó s f e r a d e H 2 (1 a t m ) d u r a n t e 16 h . D e s p u é s d e l a f i l t r a c i ó n , e l f i l t r a d o s e c o n c e n t r ó p a r a p r o p o r c i o n a r 4 , 68 g ( 96 , 5 % ) d e 4 - a m i n o - 3 - f l u o r o f e n o l .
Etapa 2: Síntesis de 3-fluoro-4-yodofenol
S e s u s p e n d i ó 4 - a m i n o - 3 - f l u o r o f e n o l ( 5 g , 39 , 4 m m o l ) e n 15 m l d e a g u a y H 2 S O 4 ( 4 , 62 g ) , l a m e z c l a s e e n f r i ó e n u n b a ñ o d e h i e l o y s a l a - 5 ° C . A e s t a m e z c l a s e a ñ a d i ó , g o t a a g o t a , u n a s o l u c i ó n d e n i t r i t o d e s o d i o ( 2 , 71 g , 39 , 4 m m o l ) e n 15 m l d e a g u a . L a t e m p e r a t u r a i n t e r n a s e m a n t u v o p o r d e b a j o d e 2 ° C . L a s o l u c i ó n m a r r ó n r e s u l t a n t e s e a g i t ó d u r a n t e 15 m i n a d i c i o n a l e s a - 5 ° C , d e s p u é s s e a ñ a d i ó l e n t a m e n t e g o t a a g o t a u n a s o l u c i ó n d e y o d u r o d e p o t a s i o ( 7 , 87 g , 47 , 2 m m o l ) e n 30 m l d e a g u a . U n a v e z c o m p l e t a d a l a a d i c i ó n , l a r e a c c i ó n s e a g i t ó a t e m p e r a t u r a a m b i e n t e d u r a n t e 4 h . U n a v e z c o m p l e t a d a , l a m e z c l a d e r e a c c i ó n s e d i l u y ó c o n E t O A c . L a c a p a o r g á n i c a s e l a v ó c o n a g u a s e g u i d a d e s a l m u e r a , s e s e c ó s o b r e s u l f a t o d e s o d i o a n h i d r o , s e f i l t r ó y s e c o n c e n t r ó p a r a d a r e l c o m p u e s t o d e l t í t u l o d e l e j e m p l o 64 , e t a p a 2 ( 5 g , 53 , 3 % ) .
Etapa 3: Síntesis de (2-(3-fluoro-4-yodofenoxi)etil)carbamato de terc-butilo
L a r e a c c i ó n s e l l e v ó a c a b o s e g ú n e l e s q u e m a 3 , e t a p a 1 u t i l i z a n d o 3 - f l u o r o - 4 - y o d o f e n o l y ( 2 - b r o m o e t i l ) c a r b a m a t o d e t e r c - b u t i l o p a r a o b t e n e r u n m a t e r i a l b r u t o , q u e s e p u r i f i c ó m e d i a n t e c r o m a t o g r a f í a e n c o l u m n a d e g e l d e s í l i c e p a r a p r o p o r c i o n a r ( 2 -( 3 - f l u o r o - 4 - y o d o f e n o x i ) e t i l ) c a r b a m a t o d e t e r c - b u t i l o ( 5 g ) .
Etapa 4: Síntesis de (Z)-(2-(3-fluoro-4-(1-(3-fluoro-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-indazol-5-il)-2-fenilbut-1-en-1-il)fenoxi)etil)carbamato de terc-butilo
La reacción se llevó a cabo siguiendo el enfoque descrito en el ejemplo 50, etapa 1, sustituyendo el compuesto 260 por (Z)-5-(1,2-bis(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)but-1 -en-1 -il)-3-fluoro-1 -(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1 H-indazol (8 g, 15,19 mmol) y el compuesto 257 por (2-(3-fluoro-4-yodofenoxi)etil)carbamato de terc-butilo (5,4 g, 14,43 mmol) para proporcionar material bruto. Se purificó mediante cromatografía en gel de sílice utilizando EtOAc al 15% en n-hexano para dar el compuesto del título del ejemplo 64, etapa 4 (3,5 g, 38%).
Compuesto 64: 1H RMN (400 MHz, DMSO-da ): ó 12,57 (s, 1H), 7,49 (s, 1H), 7,46 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,27 (dd, J = 8,5 Hz, J2 = 1,2 Hz, 1H), 7,21-7,09 (m, 3H), 6,92 (t, J = 8,6 Hz, 1H), 6,62-6,47 (m, 4H), 3,88 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 3,30 (s, 2H), 2,98 (s, 3H), 2,83 (s, 3H), 2,76 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 2,44 (c, J = 7,8 Hz, 2H), 2,10 (s a, 1H), 0,89 (t, J = 7,3 Hz, 3H). LCMS: 531,3 [M+H]+.
Ejemplo 65 : Síntesis de (E)-4-((2-(4-((E)-2-(2,4-difluorofenil)-1-(3-fluoro-1H-indazol-5-il)but-1-en-1-il)fenoxi)etil)amino)-N,N-dimetilbut-2-enamida (Compuesto 65)
El compuesto se sintetizó siguiendo el enfoque descrito en el ejemplo 50 sustituyendo en la etapa 12,4-difluoro-1-yodobenceno para proporcionar el compuesto 65 (0,06 g, 23,7%).
Compuesto 65: 1H RMN (400 MHz, DMSO-da ): ó 12,59 (s, 1H), 7,52 (s, 1H), 7,49 (dd, J1 = 8,8 Hz, J2 = 1,2 Hz, 1H), 7,28-7,21 (m, 2H), 7,09 (dd, J1 = 10 Hz, J2 = 2,4 Hz, 1H), 6,97 (dd, J1 = 8,4 Hz, J2 = 2,4 Hz, 1H), 6,80 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,64 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,63-6,58 (m, 1H), 6,50 (d, J = 15,2 Hz, 1H), 3,88 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 3,32-3,31 (m, 2H), 2,98 (s, 3H), 2,84 (s, 3H), 2,78 (t, J = 5,4 Hz, 2H) 2,34 (c, J = 7,6 Hz, 2H), 0,89 (t, J = 7,6 Hz, 3H). LCMS: 549,3 [M+H]+.
Ejemplo 66 : Síntesis de (E)-4-((2-(4-((E)-1 -(3,6-difluoro-1H-indazol-5-il)-2-fenilbut-1 -en-1 -il)fenoxi)etil)amino)-N,N-dimetilbut-2-enamida (Compuesto 66)
El compuesto se sintetizó siguiendo el enfoque descrito en el ejemplo 50 (i) sustituyendo en la etapa 1 el compuesto 260 por (Z)-(2-(4-(1 -(3,6-difluoro-1 -(tetrahidro-2H)-piran-2-il)-1 H-indazol-5-il)-2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)but-1 -en-1 -il)fenoxi)etil)carbamato de terc-butilo (la preparación se muestra a continuación en el ejemplo 66, etapas 1-7) y el compuesto 251 por yodobenceno, y (ii) realizando la etapa 5 del ejemplo 50 siguiendo las condiciones de reacción descritas en el esquema 2, etapa 6b para suministrar el compuesto 66 (0,012 g).
Etapa 1: Síntesis de N-(5-fluoro-2-metilfenil)acetamida
A una solución agitada de 5-fluoro-2-metilanilina (25 g, 200 mmol) en tolueno se añadió anhídrido acético (25 ml) a 10 °C, el contenido se agitó a temperatura de reflujo durante 2 h. Una vez completada la reacción (supervisada por TLC), la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, el sólido obtenido se filtró y se lavó con dietil éter y hexano para obtener el compuesto deseado (28 g, 84%).
Etapa 2: Síntesis de N-(4-bromo-5-fluoro-2-metilfenil)acetamida
A una solución agitada de N-(5-fluoro-2-metilfenil)acetamida (28 g, 167 mmol) en ácido acético (150 ml) se añadió bromo (9,6 ml, 186 mmol) a 10 °C. La mezcla de reacción se agitó durante 12 h a temperatura ambiente, una vez
c o m p l e t a d a l a r e a c c i ó n ( s u p e r v i s a d a p o r T L C ) , e l s ó l i d o s e p a r a d o s e f i l t r ó y s e s e c ó a p r e s i ó n r e d u c i d a . E l p r o d u c t o b r u t o s e u s ó e n l a e t a p a s i g u i e n t e s i n p u r i f i c a c i ó n a d i c i o n a l p a r a p r o p o r c i o n a r N -( 4 - b r o m o - 5 - f l u o r o - 2 -m e t i l f e n i l ) a c e t a m i d a ( 40 g , 97 % ) .
Etapa 3: Síntesis de 1 -(5-bromo-6-fluoro-1 H-indazol-1 -il)etan-1 -ona
A u n a s o l u c i ó n a g i t a d a d e 4 - b r o m o - 5 - f l u o r o - 2 - m e t i l a n i l i n a ( 40 g , 163 m m o l ) e n c l o r o f o r m o ( 400 m l ) s e a ñ a d i ó a c e t a t o d e p o t a s i o ( 32 g , 326 m m o l ) y a n h í d r i d o a c é t i c o ( 45 m l ) a 10 ° C , e l c o n t e n i d o s e a g i t ó a 65 ° C d e t e m p e r a t u r a d u r a n t e 2 h . U n a v e z c o m p l e t a d a l a r e a c c i ó n ( s u p e r v i s a d a p o r T L C ) , l a m e z c l a d e r e a c c i ó n s e e n f r i ó a t e m p e r a t u r a a m b i e n t e , s e a ñ a d i ó g o t a a g o t a n i t r i t o d e i s o a m i l o ( 50 m l , 371 m m o l ) a l o l a r g o d e u n p e r i o d o d e 15 m i n , s e g u i d o d e 18 - c o r o n a -6 ( 2 , 16 g , 8 , 18 m m o l ) , l a m e z c l a d e r e a c c i ó n s e a g i t ó a 65 ° C d u r a n t e 12 h . U n a v e z c o m p l e t a d a l a r e a c c i ó n ( s u p e r v i s a d a p o r T L C ) , l a m e z c l a d e r e a c c i ó n s e e n f r i ó a t e m p e r a t u r a a m b i e n t e y s e d i l u y ó c o n a c e t a t o d e e t i l o . L a c a p a o r g á n i c a s e l a v ó c o n a g u a s e g u i d a d e s a l m u e r a . L a c a p a o r g á n i c a s e s e c ó s o b r e N a 2 S Ü 4 a n h i d r o y s e c o n c e n t r ó a p r e s i ó n r e d u c i d a p a r a o b t e n e r e l c o m p u e s t o d e l t í t u l o d e l e j e m p l o 66 , e t a p a 3 ( 38 , 3 g , 44 % ) .
Etapa 4: Síntesis de 5-bromo-6-fluoro-1H-indazol
A u n a s o l u c i ó n a g i t a d a d e 1 -( 5 - b r o m o - 6 - f l u o r o - 1 H - i n d a z o l - 1 - i l ) e t a n - 1 - o n a ( 20 g , 78 , 43 m m o l ) e n H C l 3 M ( 400 m l ) s e a ñ a d i ó m e t a n o l ( 80 m l ) , l a m e z c l a d e r e a c c i ó n s e a g i t ó a 90 ° C d u r a n t e 3 h . U n a v e z c o m p l e t a d a l a r e a c c i ó n ( s u p e r v i s a d a p o r T L C ) , l a m e z c l a d e r e a c c i ó n s e e n f r i ó a t e m p e r a t u r a a m b i e n t e y s e b a s i f i c ó c o n N a Ü H 1 M , e l s ó l i d o s e p a r a d o s e f i l t r ó y s e s e c ó a p r e s i ó n r e d u c i d a p a r a o b t e n e r e l c o m p u e s t o d e l t í t u l o d e l e j e m p l o 66 , e t a p a 4 ( 7 , 6 g , 45 % ) .
Etapa 5: Síntesis de 5-bromo-6-fluoro-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-indazol
L a r e a c c i ó n s e l l e v ó a c a b o s e g ú n e l e s q u e m a 1, e t a p a 1 u t i l i z a n d o 5 - b r o m o - 6 - f l u o r o - 1 H - i n d a z o l ( 7 , 6 g , 35 , 34 m m o l ) e n v e z d e l c o m p u e s t o 201. E l m a t e r i a l b r u t o d e l a r e a c c i ó n s e p u r i f i c ó m e d i a n t e c r o m a t o g r a f í a e n g e l d e s í l i c e u t i l i z a n d o a c e t a t o d e e t i l o a l 4 % e n n - h e x a n o p a r a p r o p o r c i o n a r 5 - b r o m o - 6 - f l u o r o - 1 -( t e t r a h i d r o - 2 H - p i r a n - 2 - i l ) - 1 H - i n d a z o l ( 8 , 83 g , 84 % ) .
Etapa 6: Síntesis de 5-(but-1-in-1-il)-3,6-difluoro-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-indazol
El c o m p u e s t o s e s i n t e t i z ó s i g u i e n d o e l e n f o q u e d e s c r i t o e n e l e j e m p l o 2 (i) s u s t i t u y e n d o e n l a e t a p a 1 e l c o m p u e s t o 270 p o r 5 - b r o m o - 6 - f l u o r o - 1 -( t e t r a h i d r o - 2 H - p i r a n - 2 - i l ) - 1 H - i n d a z o l y (ii) s i g u i e n d o l a s c o n d i c i o n e s d e r e a c c i ó n d e l o s e t a p a s 2 y 3 d e l e j e m p l o 2 p a r a p r o p o r c i o n a r e l c o m p u e s t o d e l t í t u l o d e l e j e m p l o 66 , e t a p a 6 ( 12 , 19 g , 87 % ) .
Etapa 7: Síntesis de (Z)-(2-(4-( 1 -(3 ,6 -d ifluo ro -1 -(te trah idro-2H -p iran-2-il)-1 H -indazol-5-il)-2-(4 ,4 ,5,5-te tram etil-1 ,3 ,2-dioxaboro lan-2-il)but- 1-en-1 -il)fenoxi)etil)carbam ato de terc-butilo
El compuesto se sintetizó siguiendo el enfoque descrito en el ejemplo 14 (i) sustituyendo en la etapa 2 el compuesto 271 por 5-(but-1-in-1-il)-3,6-difluoro-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-indazol y (ii) sustituyendo en la etapa 4 el compuesto 234 por (2-(4-yodofenoxi)etil)carbamato de terc-butilo (preparado según el ejemplo 3, etapa 2) para suministrar el compuesto del título del ejemplo 66, etapa 7.
Compuesto 66: 1H RMN (400 MHz, DMSO-d a ): 5 12,65 (s, 1H), 7,69 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 7,34 (dd, J 1 = 6,0 Hz, J 2 = 2,0 Hz, 1H), 7,25-7,21 (m, 2H), 7,17-7,14 (m, 3H), 6,79 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,64-6,57 (m, 3H), 6,49 (d, J = 15,2 Hz, 1H), 3,87 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 2,98 (s, 3H), 2,84 (s, 3H), 2,77 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 2,33-2,31(m, 2H), 0,81 (t, J =7,6 Hz, 3H). LCMS: 531,3 [M+H]+ .
Ejemplo 67 : S íntesis de (E )-4-((2 -(4 -((E )-1 -(3 -fluo ro -1 H -indazo l-5-il)-2 -(p irid in-2-il)bu t-1 -e n -1 -il)fenoxi)e til)am ino)-N ,N -dim etilbut-2-enam ida (Com puesto 67)
El compuesto se sintetizó siguiendo el enfoque descrito en el ejemplo 14 sustituyendo en la etapa 4 el compuesto 233 por (Z)-5-(1,2-bis(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)but-1-en-1-il)-3-fluoro-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1 H-indazol (preparado según el ejemplo 3, etapa 1) y el compuesto 262 por 2-yodopiridina para suministrar el compuesto 67 (0,010 g) como un sólido blanquecino.
Compuesto 67: 1H RMN (400 MHz, DMSO-d 6 ): 5 12,6 (s, 1H), 8,56 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 7,53 (s, 1H), 7,50-7,45 (m, 2H), 7,21 (dd, J 1 = 8,8 Hz, J 2 = 1,4 Hz, 1H), 7,13 (dd, J 1 = 4,9 Hz, J 2 = 6,9 Hz, 1H), 6,87 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 6,72 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,64-6,57 (m, 3H), 6,50 (d, J = 15,1 Hz, 1H), 3,88 (t, J = 5,7 Hz, 2H), 3,32-3,21 (m, 2H), 299 (s, 3H), 2,84 (s, 3H), 2,78 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 2,54-2,52 (m, 2H), 0,86 (t, J = 7,3 Hz, 3H). LCMS: 514,3 [M+H]+ .
Ejemplo 68 : S íntesis de (E )-4 -((2 -((5 -((Z )-1 -(3 -fluo ro -1 H -indazo l-5-il)-2 -fen ilbu t-1 -e n -1 -il)p irid in-2-il)oxi)e til)am ino)-N , N -d im etilbut-2-enam ida (Com puesto 68)
El compuesto se sintetizó siguiendo el enfoque descrito en el ejemplo 14 sustituyendo en la etapa 4 el compuesto 233 por (Z)-5-(1,2-bis(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)but-1-en-1-il)-3-fluoro-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1 H-indazol (preparado según el ejemplo 3, etapa 1) y el compuesto 234 por (E )-(4-(dimetilamino)-4-oxobut-2-en-1-il)(2-((5-yodopiridin-2-il)oxi)etil)carbamato de terc-butilo (preparado según el ejemplo 25, etapa 2) para suministrar el compuesto 68 (0,165 g, 11%).
Compuesto 68: 1H RMN (400 MHz, DMSO-d 6 ): 5 12,6 (s, 1H), 7,59 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,56 (s, 1H), 7,50 (dd, J 1 = 8,8 Hz, J 2 = 2,0 Hz, 1H), 7,26-7,22 (m, 3H), 7,18-7,14 (m, 4H), 6,61-6,56 (m, 1H), 6,51-6,46 (m, 2H), 4,13 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 3,30-3,29 (m, 2H), 3,29 (s, 3H), 2,84 (s, 3H), 2,76 (t, J = 5,9 Hz, 2H), 2,42 (c, J = 7,4 Hz, 2H), 2,1-2,0 (s a, 1H), O, 88 (t, J = 7,3 Hz, 3H). LCMS: 514,3 [M+H]+ .
Ejemplo 69 : S íntesis de (E)-N ,N-dim etil-4-((2-(4-((E )-4,4,4-trifluoro-1-(3-fluoro-1H-indazol-5-il)-2-fen ilbut-1-en-1-il)fenoxi)e til)am ino)but-2-enam ida (Com puesto 69)
Etapa 1: S íntesis de (E )-(2-(4-(4 ,4 ,4-trifluoro-1 -(3 -fluo ro -1 -(te trah idro-2H -p iran-2-il)-1 H -indazo l-5-il)-2 -fen ilbu t-1 -e n -1 -il)fenoxi)e til)carbam ato de terc-butilo
A una solución agitada de 3-fluoro-1 -(tetrahidro-2H-piran-2-il)-5-(4,4,4-trifluorobut-1 -in-1 -il)-1 H-indazol (1,6 g, 4 mmol, ejemplo 59, etapa 3) en 2-metil-THF (30 ml), se añadieron bis(pinacolato)diboro (1,24 g, 4 mmol), tetraquis(trifenilfosfina)platino (0) (0,06 g, 0,04 mmol) en atmósfera de nitrógeno y la mezcla de reacción se agitó a 90 °C durante 12 h. Se dejó enfriar la solución a temperatura ambiente y se añadieron (2-(4-yodofenoxi)etil)carbamato de terc-butilo (1,78 g, 4 mmol, ejemplo 3, etapa 2), dicloruro de bis(trifenilfosfina)paladio (II) (0,172 g, 0,2 mmol), carbonato de cesio (3,19 g , 9 mmol) y 2-metil-THF (30 ml). Esta mezcla se desgasificó con nitrógeno y se añadió agua (0,3 ml). Esta mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. Una vez completada la reacción, a la mezcla de reacción anterior se añadieron KOH 4 M (1,47 g, 26 mmol) y yodobenceno (1,95 g, 9 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 90 °C durante 12 h. Una vez completada la reacción, la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a presión reducida. El material bruto se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice de malla 230 400 utilizando EtOAc al 15% en n-hexano para proporcionar (£)-(2-(4-(4,4,4-trifluoro-1 -(3-fluoro-1 -(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-indazol-5-il)-2-fenilbut-1-en-1-il)fenoxi)etil)carbamato de terc-butilo (1,5 g, 50%).
Etapa 2: Síntesis de (E)-2-(4-(4,4,4-trifluoro-1-(3-fluoro-1H-indazol-5-il)-2-fenilbut-1-en-1-il)fenoxi)etan-1-amina
La reacción se llevó a cabo según el esquema 2, etapa 2 utilizando (E)-(2-(4-(4,4,4-trifluoro-1-(3-fluoro-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-indazol-5-il)-2-fenilbut-1-en-1-il)fenoxi)etil)carbamato de terc-butilo (1,5 g, 2,3 mmol) para proporcionar el compuesto del título bruto (1,1 g, bruto).
Etapa 3: Síntesis de (E)-N,N-dimetil-4-((2-(4-((E)-4,4,4-trifluoro-1-(3-fluoro-1H-indazol-5)-il)-2-fenilbut-1-en-1-il)fenoxi)etil)amino)but-2-enamida
La reacción se llevó a cabo según el esquema 2, etapa 3 utilizando (E)-2-(4-(4,4,4-trifluoro-1-(3-fluoro-1 H-indazol-5-il)-2-fenilbut-1-en-1-il)fenoxi)etan-1-amina (1,1 g, 2 mmol) y una mezcla de (£)-4-bromo-N,N-dimetilbut-2-enamida y (E)-4-cloro-N,N-dimetilbut-2-enamida (0,41 g, 2 mmol, ejemplo 63, etapa 8). El material bruto se utilizó en la etapa siguiente sin purificación adicional (1,8 g, bruto).
Etapa 4: Síntesis de ((E)-4-(dimetilamino)-4-oxobut-2-en-1-il)(2-(4-((E)-4,4,4-trifluoro-1-(3-fluoro-1H-indazol-5-il)-2-fenilbut- 1-en-1 -il)fenoxi)etil)carbamato de terc-butilo
El procedimiento descrito en el esquema 2, etapa 5 se utilizó con (E)-N,N-dimetil-4-((2-(4-((E)-4,4,4-trifluoro-1-(3-fluoro-1H-indazol-5-il)-2-fenilbut-1-en-1-il)fenoxi)etil)amino)but-2-enamida (1,8 g, 3,18 mmol) para proporcionar un material bruto, que se purificó mediante cromatografía en gel de sílice utilizando (2%) MeOH en diclorometano para
p r o p o r c i o n a r ( ( £ ) - 4 -( d i m e t i l a m i n o ) - 4 - o x o b u t - 2 - e n - 1 - i l ) ( 2 -( 4 -( ( £ ) - 4 , 4 , 4 - t r i f l u o r o - 1 -( 3 - f l u o r o - 1 H - i n d a z o l - 5 - i l ) - 2 - f e n i l b u t - 1 -e n - 1 - i l ) f e n o x i ) e t i l ) c a r b a m a t o t e r c - b u t i l o ( 0 , 2 g ) .
Etapa 5: Síntesis de (E)-N,N-dimetil-4-((2-(4-((E)-4,4,4-trifluoro-1-(3-fluoro-1H-indazol-5)-il)-2-fetiilbut-1-en-1-il)fenoxi)etil)atniiio)but-2 -enamida
L a r e a c c i ó n s e l l e v ó a c a b o s e g ú n e l e s q u e m a 2 , e t a p a 6 b u t i l i z a n d o ( ( E ) - 4 -( d i m e t i l a m i n o ) - 4 - o x o b u t - 2 - e n - 1 - i l ) ( 2 -( 4 -( ( E ) - 4 , 4 , 4 - t r i f l u o r o - 1 -( 3 - f l u o r o - 1 H - i n d a z o l - 5 - i l ) - 2 - f e n i l b u t - 1 - e n - 1 - i l ) f e n o x i ) e t i l ) c a r b a m a t o d e t e r c - b u t i l o ( 0 , 2 g , 0 , 3 m m o l ) p a r a p r o p o r c i o n a r u n c o m p u e s t o b r u t o , q u e s e p u r i f i c ó m e d i a n t e T L C p r e p a r a t i v a p a r a p r o p o r c i o n a r e l c o m p u e s t o d e s e a d o ( E ) - N , N - d i m e t i l - 4 -( ( 2 -( 4 -( ( E ) - 4 , 4 , 4 - t r i f l u o r o - 1 -( 3 ) - f l u o r o - 1 H - i n d a z o l - 5 - i l ) - 2 - f e n i l b u t - 1 - e n - 1 -i l ) f e n o x i ) e t i l ) a m i n o ) b u t - 2 - e n a m i d a ( 0 , 05 g , 29 % ) .
C o m p u e s t o 69 : 1H R M N ( 400 M H z , C D C h ) : 5 9 , 40 ( s , 1 H ) , 7 , 66 ( s , 1 H ) , 7 , 39 - 7 , 15 ( m , 7 H ) , 6 , 91 - 6 , 86 ( m , 1 H ) , 6 , 79 ( d , J = 8 , 8 H z , 2 H ) , 6 , 56 ( d , J = 8 , 8 H z , 2 H ) , 6 , 44 ( d , J = 15 , 1 H z , 1 H ) , 3 , 9 5 ( t, J = 5 , 7 H z , 2 H ) , 3 , 4 6 ( c , J = 10 , 8 H z , 2 H ) , 3 , 3 2 - 3 , 2 9 ( m , 2 H ) , 3 , 0 6 ( s , 3 H ) , 3 , 0 0 ( s , 3 H ) , 2 , 9 5 ( t, J = 5 , 4 H z , 2 H ) . L C M S : 5 6 7 , 3 [ M H ] .
Ejemplo 69A : Síntesis de clorhidrato de (E)-N,N-dimetil-4-((2-(4-((E)-4,4,4-trifluoro-1-(3-fluoro-1H-indazol-5-il)-2-fenilbut- 1 -en- 1 -il)fenoxi)etil)amino)but-2 -enamida
Etapa 1A: Síntesis de 3-fluoro-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-5-((trimetilsilil)etinil)-1H-indazol
A u n a s o l u c i ó n a g i t a d a d e 5 - b r o m o - 3 - f l u o r o - 1 -( t e t r a h i d r o - 2 H - p i r a n - 2 - i l ) - 1 H - i n d a z o l ( 1, 5 k g , 5 , 014 m o l ) e n E t 3 N ( 10 l) e n u n t u b o s e l l a d o , s e a ñ a d i ó y o d u r o d e c o b r e ( 95 , 5 g , 0 , 501 m o l ) a t e m p e r a t u r a a m b i e n t e . E s t a m e z c l a s e d e s g a s i f i c ó c o n t r e s c i c l o s d e v a c í o / N 2 , s e a ñ a d i ó e t i n i l t r i m e t i l s i l a n o ( 0 , 73 k g , 7 , 52 m o l ) s e g u i d o d e P d ( P P h 3 ) 2 C l 2 ( 175 g , 0 , 25 m o l ) . E l t u b o d e p r e s i ó n s e s e l l ó y s e c a l e n t ó a 80 ° C d u r a n t e 16 h . U n a v e z c o m p l e t a d a p o r T L C , l a m e z c l a d e r e a c c i ó n s e d i l u y ó c o n E t O A c ( 10 l) y s e l a v ó c o n a g u a . L o s e x t r a c t o s o r g á n i c o s c o m b i n a d o s s e l a v a r o n c o n s a l m u e r a , s e s e c a r o n s o b r e s u l f a t o d e s o d i o a n h i d r o y s e c o n c e n t r a r o n a p r e s i ó n r e d u c i d a p a r a p r o p o r c i o n a r e l p r o d u c t o b r u t o 3 - f l u o r o -( t e t r a h i d r o - 2 H - p i r a n - 2 - i l ) - 5 -( ( t r i m e t i l s i l i l ) e t i n i l ) - 1 H - i n d a z o l c o m o u n a c e i t e d e c o l o r m a r r ó n o s c u r o ( 1, 71 k g , b r u t o ) 65 , 7 % d e p u r e z a p o r H P L C .
Etapa 2A: Síntesis de 5-etinil-3-fluoro-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-indazol
A u n a s o l u c i ó n a g i t a d a d e 3 - f l u o r o - 1 -( t e t r a h i d r o - 2 H - p i r a n - 2 - i l ) - 5 -( ( t r i m e t i l s i l i l ) e t i n i l ) - 1 H - i n d a z o l ( 1, 7 k g , 5 , 37 m o l ) e n m e t a n o l 12 l s e a ñ a d i ó c a r b o n a t o d e p o t a s i o ( 74 , 6 g , 0 , 53 m o l ) y l a m e z c l a d e r e a c c i ó n s e a g i t ó d u r a n t e 16 h a t e m p e r a t u r a a m b i e n t e . U n a v e z c o m p l e t a d a l a r e a c c i ó n , s e e v a p o r ó e l m e t a n o l , e l r e s i d u o s e d i l u y ó c o n a c e t a t o d e
e t i l o ( 6 l) y l a c a p a o r g á n i c a s e l a v ó c o n a g u a s e g u i d a d e s a l m u e r a . L a c a p a o r g á n i c a c o m b i n a d a s e s e c ó s o b r e N a 2 S Ü 4 a n h i d r o y s e c o n c e n t r ó a p r e s i ó n r e d u c i d a p a r a o b t e n e r e l c o m p u e s t o d e l t í t u l o ( 1, 5 k g , b r u t o ) 72 , 3 % d e p u r e z a p o r H P L C .
Etapa 3A: Síntesis de 3-fluoro-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-5-(4,4,4-trifluorobut-1-in-1-il)-1H-indazol
A u n a m e z c l a d e P d 2 ( d b a ) 3 ( 0 , 187 K g , 0 , 204 m o l ) , D P E p h o s ( 0 , 44 k g , 0 , 818 m o l ) y D A B C Ü ( 0 , 91 k g , 0 , 818 m o l ) e n a t m ó s f e r a d e n i t r ó g e n o e n t o l u e n o ( 5 l) s e a ñ a d i ó u n a s o l u c i ó n d e 5 - e t i n i l - 3 - f l u o r o - 1 -( t e t r a h i d r o - 2 H - p i r a n - 2 - i l ) - 1 H -i n d a z o l (1 k g , 4 , 093 m o l ) e n t o l u e n o ( 5 l). L a m e z c l a d e r e a c c i ó n s e d e s g a s i f i c ó c o n n i t r ó g e n o d u r a n t e 10 m i n , a l a m e z c l a a n t e r i o r s e a ñ a d i ó 1, 1, 1 - t r i f l u o r o - 2 - y o d o e t a n o ( 1, 71 k g , 8 , 187 m o l ) . E s t a m e z c l a s e d e s g a s i f i c ó n u e v a m e n t e c o n t r e s c i c l o s d e v a c í o / N 2 , s e c a l e n t ó a 80 ° C d u r a n t e 16 h . U n a v e z c o m p l e t a d a p o r T L C , l a m e z c l a d e r e a c c i ó n s e e n f r i ó a t e m p e r a t u r a a m b i e n t e y s e f i l t r ó a t r a v é s d e c e l i t e . E l f i l t r a d o s e d i l u y ó c o n a g u a y s e e x t r a j o c o n E t O A c ( 2 x 3 l). L a c a p a o r g á n i c a s e s e c ó s o b r e s u l f a t o d e s o d i o a n h i d r o y s e c o n c e n t r ó a p r e s i ó n r e d u c i d a . E l m a t e r i a l b r u t o s e p u r i f i c ó m e d i a n t e c r o m a t o g r a f í a e n c o l u m n a s o b r e g e l d e s í l i c e d e m a l l a 6 0 - 1 2 0 u t i l i z a n d o a c e t a t o d e e t i l o a l 6 % e n n-h e x a n o c o m o e l u y e n t e p a r a p r o p o r c i o n a r 3 - f l u o r o - 1 -( t e t r a h i d r o - 2 H - p i r a n - 2 - i l ) - 5 -( 4 , 4 , 4 - t r i f l u o r o b u t - 1 - i n - 1 - il )-1 H - i n d a z o l ( 1, 1 k g , r e n d i m i e n t o d e l 82 % , p u r e z a d e l 78 % p o r H P L C ) .
Etapa 4A: Síntesis de ((E)-4-(ditnetilamino)-4-oxobut-2-en-1 -il)(2-(4-((Z)-4,4,4-trifluoro-1 -(3-fluoro-1 -(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1 H-indazol-5-il)-2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)but-1 -en-1 -il)fenoxi)etil)carbamato de tercbutilo
A u n a s o l u c i ó n a g i t a d a d e 3 - f l u o r o - 1 -( t e t r a h i d r o - 2 H - p i r a n - 2 - i l ) - 5 -( 4 , 4 , 4 - t r i f l u o r o b u t - 1 - i n - 1 - i l ) - 1 H - i n d a z o l ( 500 g , 1 , 532 m o l ) e n 2 - m e t i l - T H F ( 2 , 5 l) s e a ñ a d i ó b i s ( p i n a c o l a t o ) d i b o r o ( 0 , 39 k g , 1 , 532 m o l ) , t e t r a q u i s ( t r i f e n i l f o s f i n a ) p l a t i n o ( 0 ) ( 19 g , 0 , 0153 m o l ) e n a t m ó s f e r a d e n i t r ó g e n o y l a m e z c l a d e r e a c c i ó n s e a g i t ó a 85 ° C d u r a n t e 7 h . L a m e z c l a d e r e a c c i ó n s e d e j ó e n f r i a r a t e m p e r a t u r a a m b i e n t e , s e a ñ a d i e r o n ( E ) -( 4 -( d i m e t i l a m i n o ) - 4 - o x o b u t - 2 - e n - 1 - i l ) ( 2 -( 4 -y o d o f e n o x i ) e t i l ) c a r b a m a t o d e t e r c - b u t i l o ( 0 , 62 K g , 1 , 072 m o l ) , d i c l o r u r o d e b i s ( t r i f e n i l f o s f i n a ) p a l a d i o (II) ( 53 , 7 g , 0 , 076 m o l ) , c a r b o n a t o d e c e s i o ( 0 , 6 k g , 3 , 064 m o l ) , 2 - m e t i l - T H F ( 5 l) y a g u a ( 250 m l ) . E s t a m e z c l a s e d e s g a s i f i c ó c o n n i t r ó g e n o d u r a n t e 15 m i n , s e a g i t ó a t e m p e r a t u r a a m b i e n t e d u r a n t e 36 h . U n a v e z c o m p l e t a d a l a r e a c c i ó n , l a m e z c l a d e r e a c c i ó n s e e n f r i ó a t e m p e r a t u r a a m b i e n t e y s e f i l t r ó a t r a v é s d e c e l i t e . E l f i l t r a d o s e d i l u y ó c o n a g u a y s e e x t r a j o c o n E t O A c ( 2 x 3 l). L a c a p a o r g á n i c a s e s e c ó s o b r e s u l f a t o d e s o d i o a n h i d r o y s e c o n c e n t r ó a p r e s i ó n r e d u c i d a . E l m a t e r i a l b r u t o s e p u r i f i c ó m e d i a n t e c r o m a t o g r a f í a e n c o l u m n a s o b r e g e l d e s í l i c e d e m a l l a 60 - 120 u t i l i z a n d o M e Ü H a l 5 % e n d i c l o r o m e t a n o c o m o e l u y e n t e p a r a p r o p o r c i o n a r ( ( E ) - 4 -( d i m e t i l a m i n o ) - 4 - o x o b u t - 2 - e n - 1 - i l ) ( 2 -( 4 -( ( Z ) - 4 , 4 , 4 -t r i f l u o r o - 1 -( 3 - f l u o r o - 1 -( t e t r a h i d r o - 2 H - p i r a n - 2 - i l ) - 1 H - i n d a z o l - 5 - i l ) - 2 -( 4 , 4 , 5 , 5 - t e t r a m e t i l - 1, 3 , 2 - d i o x a b o r o l a n - 2 - i l ) b u t - 1 - e n - 1 -i l ) f e n o x i ) e t i l ) c a r b a m a t o d e t e r c - b u t i l o ( 6 00 g , 49 % ) , p u r e z a p o r h PLc d e l 58 % .
Etapa 5A: Síntesis de ((E)-4-(dimetilamino)-4-oxobut-2-en-1 -il)(2-(4-((E)-4,4,4-trifluoro-1 -(3-fluoro-1 -(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1 H-indazol-5-il)-2-fenilbut-1 -en-1 -il)fenoxi)etil)carbamato de terc-butilo
A u n a s o l u c i ó n a g i t a d a d e ( ( E ) - 4 -( d i m e t i l a m i n o ) - 4 - o x o b u t - 2 - e n - 1 - i l ) ( 2 -( 4 -( ( Z ) - 4 , 4 , 4 - t r i f l u o r o - 1 -( 3 - f l u o r o - 1 -( t e t r a h i d r o -2 H - p i r a n - 2 - i l ) - 1 H - i n d a z o l - 5 - i l ) - 2 -( 4 , 4 , 5 , 5 - t e t r a m e t i l - 1, 3 , 2 - d i o x a b o r o l a n - 2 - i l ) b u t - 1 - e n - 1 - i l ) f e n o x i ) e t i l ) c a r b a m a t o d e t e r c -b u t i l o ( 600 g , 0 , 74 m o l ) e n 2 - m e t i l - T H F ( 6 l), s e a ñ a d i e r o n a l a m e z c l a d e r e a c c i ó n a n t e r i o r k O h 4 M ( 1, 2 l, 2 v o l ) , t e t r a q u i s ( t r i f e n i l f o s f i n a ) p a l a d i o ( 0 ) ( 43 g , 0 , 037 m o l ) y y o d o b e n c e n o ( 128 g , 0 , 62 m o l ) . L a m e z c l a d e r e a c c i ó n s e a g i t ó a 90 ° C d u r a n t e 5 h . U n a v e z c o m p l e t a d a l a r e a c c i ó n , l a m e z c l a d e r e a c c i ó n s e e n f r i ó a t e m p e r a t u r a a m b i e n t e y s e f i l t r ó a t r a v é s d e c e l i t e . E l f i l t r a d o s e d i l u y ó c o n a g u a y s e e x t r a j o c o n E t O A c ( 2 x 2 l). L a c a p a o r g á n i c a s e s e c ó s o b r e s u l f a t o d e s o d i o a n h i d r o y s e c o n c e n t r ó a p r e s i ó n r e d u c i d a p a r a p r o p o r c i o n a r e l c o m p u e s t o d e l t í t u l o ( ( E ) - 4 -( d i m e t i l a m i n o ) - 4 - o x o b u t - 2 - e n - 1 - i l ) ( 2 -( 4 -( ( E ) - 4 , 4 , 4 - t r i f l u o r o - 1 -( 3 - f l u o r o - 1 -( t e t r a h i d r o - 2 H - p i r a n - 2 - i l ) - 1 H - i n d a z o l - 5 - i l ) - 2 -f e n i l b u t - 1 - e n - 1 - i l ) f e n o x i ) e t i l ) c a r b a m a t o d e t e r c - b u t i l o ( 700 g , b r u t o ) , 48 % d e p u r e z a p o r H P L C .
Etapa 6A: Síntesis de (E)-N,N-dimetil-4-((2-(4-((E)-4,4,4-trifluoro-1-(3-fluoro-1H-indazol-5)-il)-2-fenilbut-1-en-1-il) fenoxi)etil)amino)but-2-enamida
A u n a s o l u c i ó n a g i t a d a d e ( ( E ) - 4 -( d i m e t i l a m i n o ) - 4 - o x o b u t - 2 - e n - 1 - i l ) ( 2 -( 4 -( ( E ) - 4 , 4 , 4 - t r i f l u o r o - 1 -( 3 - f l u o r o - 1 -( t e t r a h i d r o -2 H - p i r a n - 2 - i l ) - 1 H - i n d a z o l - 5 - i l ) - 2 - f e n i l b u t - 1 - e n - 1 - i l ) f e n o x i ) e t i l ) c a r b a m a t o d e t e r c - b u t i l o ( 700 g , 0 , 93 m o l ) e n m e t a n o l ( 3 , 5 l) s e a ñ a d i ó a 0 ° C H C l c o n c e n t r a d o ( 2 , 1 l, 3 v o l ) . L a m e z c l a d e r e a c c i ó n s e a g i t ó d u r a n t e 16 h a t e m p e r a t u r a a m b i e n t e . U n a v e z c o m p l e t a d a l a r e a c c i ó n , l a m e z c l a d e r e a c c i ó n s e c o n c e n t r ó a p r e s i ó n r e d u c i d a . L a m a s a d e r e a c c i ó n g o m o s a s e b a s i f i c ó c o n N a 2 C O 3 s a t u r a d o , s e e x t r a j o c o n d i c l o r o m e t a n o ( 3 x 2 l). L a s c a p a s o r g á n i c a s c o m b i n a d a s s e s e c a r o n s o b r e s u l f a t o d e s o d i o a n h i d r o y s e c o n c e n t r a r o n a p r e s i ó n r e d u c i d a p a r a p r o p o r c i o n a r e l c o m p u e s t o b r u t o , q u e s e p u r i f i c ó m e d i a n t e c r o m a t o g r a f í a e n c o l u m n a s o b r e g e l d e s í l i c e d e m a l l a 60 - 120 u t i l i z a n d o M e O H a l 5 - 7 % e n d i c l o r o m e t a n o p a r a p r o p o r c i o n a r e l c o m p u e s t o d e s e a d o ( E ) - N , N - d i m e t i l - 4 -( ( 2 -( 4 -( ( E ) - 4 , 4 , 4 - t r i f l u o r o - 1 -( 3 - f l u o r o - 1 H -i n d a z o l - 5 - i l ) - 2 - f e n i l b u t - 1 - e n - 1 - i l ) f e n o x i ) e t i l ) a m i n o ) b u t - 2 - e n a m i d a ( 260 g ) , 65 , 3 % d e p u r e z a p o r H P L C . E l c o m p u e s t o o b t e n i d o s e p u r i f i c ó a d i c i o n a l m e n t e m e d i a n t e c r o m a t o g r a f í a e n c o l u m n a C o m b i - f l a s h p a r a p r o p o r c i o n a r e l c o m p u e s t o d e l t í t u l o c o n > 92 % d e H P L C .
Etapa 7A: Síntesis de clorhidrato de (E)-N,N-dimetil-4-((2-(4-((E)-4,4,4-trifluoro-1-(3-fluoro-1H-indazol-5)-il)-2-fenilbut-1 -en-1 -il)fenoxi)etil)amino)but-2-enamida
A u n a s o l u c i ó n a g i t a d a d e ( E ) - N , N - d i m e t i l - 4 -( ( 2 -( 4 -( ( E ) - 4 , 4 , 4 - t r i f l u o r o - 1 -( 3 - f l u o r o - 1 H - i n d a z o l - 5 - i l ) - 2 - f e n i l b u t - 1 - e n - 1 -i l ) f e n o x i ) e t i l ) a m i n o ) b u t - 2 - e n a m i d a ( 5 , 6 g , 9 , 88 m m o l ) e n e t a n o l ( 6 , 6 m l ) s e a ñ a d i ó H C l 2 M e n d i e t i l é t e r ( 56 m l ) a 0 ° C . S e o b s e r v ó u n s ó l i d o b l a n c o d e s p u é s d e a g i t a r d u r a n t e 1 h a t e m p e r a t u r a a m b i e n t e . L a m e z c l a d e r e a c c i ó n s e c o n c e n t r ó a l v a c í o a 30 ° C p a r a e l i m i n a r e l e x c e s o d e é t e r H C l y e t a n o l . E l s ó l i d o o b t e n i d o s e s e c ó a 50 ° C d u r a n t e 1 h , e l r e s i d u o s e t r i t u r ó c o n d i e t i l é t e r y l a c a p a d e é t e r s e d e c a n t ó ( 500 m l x 3 ) . E l s ó l i d o o b t e n i d o s e c o d e s t i l ó c o n a c e t a t o d e e t i l o ( 300 m l x 4 ) , s e g u i d o d e t r i t u r a d o c o n a c e t a t o d e e t i l o ( 500 m l ) , s e f i l t r ó y s e s e c ó a p r e s i ó n r e d u c i d a
para obtener el compuesto del título clorhidrato de (E)-N,N-dimetil-4-((2-(4-((E)-4,4,4-trifluoro-1-(3-fluoro-1H-indazol-5-il)-2-fenilbut-1-en-1-il)fenoxi)etil)amino)but-2-enamida (5,4 g, 90%).
Compuesto 69 (sal clorhidrato): 1H RMN (400 MHz, DMSO-afe): 512,70 (s, 1H), 9,15 (s, 2H), 7,57 (s, 1 H),7,54 (m, 2H), 7,25-7,14 (m, 6H), 6,86-6,79 (m, 3H), 6,69 (d, J = 5,8 Hz, 2H), 6,61-6,54 (m, 1H), 4,13 (t, J = 4,4 Hz, 2H), 3,79 (m, 2H), 3,48-3,37 (m, 2H), 3,26 (m, 2H) 3,03 (s, 3H), 2,87 (s, 3H). LCMS: 567,2 [M+H]+.
Las etapas 8A-12A informan sobre la síntesis del intermedio (£)-(4-(dimetilamino)-4-oxobut-2-en-1-il)(2-(4-yodofenoxi)etil)carbamato de terc-butilo.
Etapa 8A: Síntesis de (E)-(4-(d im etilam ino)-4-oxobut-2-en-1-il)(2-(4-yodofenoxi)e til)carbam ato de terc-butilo
Se añadió bromhidrato de bromoetilamina (1 kg, 4,88 mol) a una solución agitada de carbonato de sodio (1,55 kg, 14,6 mol), dicarbonato de di-t-butilo (1,6 kg, 7,32 mol) en una mezcla de 1,4-dioxano-agua (2:1,3 l) a 0 °C y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 12 h. Una vez completada la reacción, se eliminó el exceso de 1,4-dioxano a presión reducida. La mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo (2 x 4 l), la capa orgánica se lavó con agua, seguida de salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida. El producto bruto se usó en la etapa siguiente sin purificación adicional (1,1 kg, %). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 57,07 (s a, 1H), 3,42 (t, 2H), 3,31 (t, 2H), 1,38 (s, 9H).
Etapa 10A: Síntesis de (2-(4-yodofenoxi)e til)carbam ato de terc-butilo
A una solución agitada de 4-yodofenol (1 kg, 4,54 mol) en DMF (15 l) se añadió carbonato de potasio (1,8 kg, 13,6 mol) y se agitó durante 30 min a temperatura ambiente, a la mezcla anterior se añadió (2-bromoetil)carbamato de tercbutilo (1,48 kg, 6,36 mol). El contenido se agitó a 70 °C durante 12 h. Una vez completada la reacción, la mezcla de reacción se vertió en agua helada, el sólido separado se filtró y se secó a presión reducida para obtener el compuesto deseado (2-(4-yodofenoxi)etil)carbamato de terc-butilo como un sólido blanquecino (1,4 kg, 84%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 57,58 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,01 (t, J = 5,2 Hz, 1H), 7,78 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 3,92 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 1,37 (s, 9H).
Etapa 11A: Síntesis de 2-(4-yodofenoxi)e tan-1-am ina
A una solución agitada de (2-(4-yodofenoxi)etil)carbamato de terc-butilo (1,4 kg, 3,85 mol) en metanol (10 l) se añadió a 0 °C HCl concentrado (2,8 l). La mezcla de reacción se agitó durante 12 h a temperatura ambiente. Una vez completada la reacción, se evaporó el metanol y el residuo se basificó con Na2CO3 saturado y se extrajo con MeOH al 10% en DCM. La capa orgánica se concentró a presión reducida y el material bruto se usó en la etapa siguiente sin purificación adicional (700 g, 70% de rendimiento, 98% de pureza por HPLC). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 57,59 7,55 (m, 2H), 6,80-6,76 (m, 2H), 3,88 (t, J = 5,8 Hz, 2H), 3,85 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 1,61 (s a, 2H).
Etapa 12A: Síntesis de (E )-4-((2-(4-yodofenoxi)e til)am ino)-N ,N -d im etilbut-2-enam ida
A una so luc ión a g ita d a de 2 -(4 -y o d o fe n o x i)e ta n -1 -a m in a (700 g, 2 ,66 m ol) en D C M (4 l) se añ ad ió D IP E A (1 l, 7 ,98 m ol) y se en frió a 0 °C. D e spu és se añ ad ió g o ta a go ta (E )-4 -b ro m o -(c lo ro )-N ,N -d im e tilb u t-2 -e n a m id a (505 g, 2 ,66 m ol) en DCm (2 l) a 0 °C. La m ezc la d e reacc ión se ag itó d u ra n te 12 h a te m p e ra tu ra am b ie n te . D e spu és de ello , la m ezc la d e reacc ión se e n frió a 0 °C y se añ ad ió g o ta a g o ta an h íd rid o de B oc (870 g, 3 ,9 m ol) en D C M (2 l) y se ag itó a te m p e ra tu ra a m b ie n te d u ra n te 12 h. U na v e z c o m p le ta d a p o r TLC , la m ezc la de reacc ión se en frió a 0 °C, se inac tivó con ag ua he la da (5 l) y se ex tra jo con d ic lo ro m e ta n o (2 l). Los e x tra c to s o rg á n ico s c o m b in a d o s se lavaron con agua, s e g u id a d e sa lm ue ra , se seca ron sob re su lfa to de sod io a n h id ro y se c o n ce n tra ro n a p res ión red uc ida . El m ateria l b ru to se pu rificó m ed ia n te c ro m a to g ra fía en co lu m n a sob re s ílice de m a lla 60 -120 u tilizan do E tO A c al 20 % en hexano c o m o e lu ye n te pa ra p ro p o rc io n a r (£ )-(4 -(d im e tila m in o )-4 -o x o b u t-2 -e n -1 - il) (2 -(4 -y o d o fe n o x i)e til)c a rb a m a to de te rc -bu tilo (480 g, 37 % de ren d im ien to ). 69 % d e p u reza p o r H P LC . 1H R M N (400 M Hz, D M S O -ds): ó 7 ,58 (d, J = 8 ,8 Hz, 2H ), 6 ,79 (d, J = 6 ,8 Hz, 2H ), 6 ,51 -6 ,39 (m, 2H ), 4 ,0 -3 ,99 (m, 2H ), 3 ,95 (t, J = 5 ,6 Hz, 2H ), 3 ,38 (d, J = 5 ,6 Hz, 2H ), 2 ,96 (s, 3H ), 2 ,84 (s, 3H ), 1 ,37 (s, 9H ). LC M S : 595 ,4 [M+H]+.
Ejemplo 70 : No hay e jem p lo 70.
Ejemplo 71 : No hay e jem p lo 71.
Ejemplo 72 : Síntesis de (E)-4-((2-((5-((Z)-2-ciclobutil-1-(3-fluoro-1H-indazol-5-il)-2-fenilvinil)piridin-2-il)oxi)etil)amino)-N,N-dimetilbut-2-enamida (Compuesto 72)
El co m p u e s to se s in te tizó s ig u ie n d o el e n fo q u e d e sc rito en el e je m p lo 14 su s titu ye n d o en la e ta pa 4 el co m p u e s to 234 p o r (E )-(4 -(d im e tila m in o )-4 -o x o b u t-2 -e n -1 - il) (2 -((5 -y o d o p ir id in -2 - il)o x i)e til)c a rb a m a to d e te rc -b u tilo (p re pa rado según el e je m p lo 25 , e ta pa 2) y s u s titu ye n d o la e ta p a 5 po r las c o n d ic io n e s de reacc ión de sc rita s en el e sq u e m a 2, e ta pa 6b p a ra s u m in is tra r el c o m p u e s to 72 (0 ,09 g, 11% ).
C o m p u e s to 72 : 1H RM N (400 M H z, D M S O -da): ó 12 ,59 (s, 1H), 7 ,67 (d, J = 2 ,0 Hz, 1 H), 7 ,54 (s, 1 H), 7 ,49 (dd, J 1 = 8 ,8 Hz, J 2 = 1,6 Hz, 1H), 7 ,28 -7 ,12 (m, 7H ), 6 ,61 -6 ,44 (m , 3H ), 4 ,09 (t, J = 6 ,0 Hz, 2H ), 3 ,42 -3 ,38 (m, 1H), 3 ,28 -3 ,27 (m, 2H ), 2 ,97 (s, 3H ), 2 ,83 (s, 3H ), 2 ,73 (t, J = 5 ,8 Hz, 2H ), 1 ,83 -1 ,76 (m, 4H ), 1 ,63 -1 ,58 (m , 1H), 1 ,35 -1 ,33 (m, 1H). LC M S : 540 ,3 [M H ]+.
Ejemplo 73 : Síntesis de (E)-4-((2-(4-((E)-2-(2-clorofenil)-1 -(3-fluoro-1H-indazol-5-il)but-1 -en-1 -il)fenoxi)etil)amino)-N,N-dimetilbut-2-enamida (Compuesto 73)
El co m p u e s to se s in te tizó s ig u ie n d o el e n fo q u e d e sc rito en el e jem p lo 60 su s titu ye n d o en la e ta pa 1 (i) el co m p u e s to 275 p o r 5 -(b u t-1 - in -1 - il) -3 -flu o ro -1 -(te tra h id ro -2 H -p ira n -2 - il)-1 H -in d a z o l (p re pa rado según el e jem p lo 2, e ta p a 3), (ii) el c o m p u e s to 263 p o r (E )-(4 -(d im e tila m in o )-4 -o x o b u t-2 -e n -1 - il) (2 -(4 -y o d o fe n o x i)e til)c a rb a m a to de te rc -b u tilo (p re pa rado según el e jem p lo 14, e ta p a 3), y (iii) el c o m p u e s to 264 po r 1 -c lo ro -2 -yo d o b e n ce n o pa ra s u m in is tra r el co m p u e s to 73 (0 ,23 g, 5 ,6 % ) co m o un só lido b lan que c in o .
C o m p u e s to 73 : 1H RM N (400 M H z, D M S O -da): ó 12 ,59 (s, 1H), 7 ,54 (s, 1H), 7 ,49 (dd, J 1 = 8 ,8 Hz, J 2 = 2 ,0 Hz, 1H), 7 ,35 (dd, J 1 = 7 ,4 Hz, J 2 = 1,4 Hz, 1H), 7 ,27 -7 ,16 (m, 4H ), 6 ,83 (d, J = 8 ,8 Hz, 2H ), 6 ,60 (d, J = 8 ,8 Hz, 2H ), 6 ,57 -6 ,47 (m , 2H ), 3 ,86 (t, J = 5 ,6 Hz, 2H ), 2 ,98 (s, 3H ), 2 ,84 (s, 3H ), 2 ,77 (t, J = 5 ,4 Hz, 2H ), 2 ,43 -2 ,32 (m, 4H ), 0 ,88 (t, J = 7,4 Hz, 3H ). LC M S : 547 ,2 [M+H]+
Ejemplo 74 : Síntesis de (E)-4-((2-(4-((E)-2-(2-cloro-4-fluorofenil)-1 -(1H-indazol-5-il)but-1 -en-1 -il)fenoxi)etil)anzino)-N,N-dimetilbut-2 -enamida (Compuesto 74)
El co m p u e s to se s in te tizó s ig u ie n d o el e n fo q u e d e sc rito en el e jem p lo 60 su s titu ye n d o en la e ta pa 1 (i) el co m p u e s to 275 p o r 5-(but-1 -in-1 -il)-1 -(te trah id ro -2H -p iran -2 -il)-1 H -indazo l (p re p a ra d o según el e je m p lo 1, e ta pa 3), (ii) el c o m p u e s to 263 p o r (E )-(4 -(d im e tila m in o )-4 -o x o b u t-2 -e n -1 - il) (2 -(4 -y o d o fe n o x i)e til)c a rb a m a to de te rc -b u tilo (p re pa rado según el e jem p lo 14, e ta pa 3 ) y (iii) e l co m p u e s to 264 p o r 2 -c lo ro -4 -flu o ro -1 -y o d o b e n c e n o p a ra a is la r el C o m p u e s to 74 (0 ,26 g, 31% ).
C o m p u e s to 74 : 1H R M N (400 M H z, D M S O -d6): ó 13 ,08 (s, 1H), 8 ,08 (s, 1H), 7 ,65 (s, 1H), 7 ,53 (d, J = 8 ,8 Hz, 1H), 7 ,34 -7 ,17 (m, 2H ), 7 ,16 -7 ,10 (m, 2H ), 6,81 (d, J = 8 ,8 Hz, 2H ), 6 ,62 -6 ,47 (m , 4H ), 3 ,86 (t, J = 5 ,6 Hz, 2H ), 2 ,98 (s, 3H), 2 ,83 (s, 3H ), 2 ,76 (t, J = 5 ,4 Hz, 2H ), 2 ,38 -2 ,33 (m, 3H ), 0 ,88 (t, J = 7 ,4 Hz, 3H ). LC M S : 547 ,3 [M+H]+.
Ejemplo 75 : Síntesis de (E)-4-((2-(4-((E)-1-(3-fluoro-1H-indazol-5-il)-2-(piridin-4-il)but-1-en-1-il)fenoxi)etil)amino)-N-(2-hidroxietil)-N-metilbut-2-enamida (Compuesto 75)
El compuesto se sintetizó siguiendo el enfoque descrito en el ejemplo 14 (a) sustituyendo en la etapa 4 (i) el compuesto 233 por (Z)-5-(1,2-bis(4,4,5,5-tetrametil-1,3, 2-dioxaborolan-2-il)but-1-en-1 -il)-3-fluoro-1 -(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1 H-indazol (preparado según el ejemplo 3, etapa 1), (ii) el compuesto 234 por (E)-(4-((2-hidroxietil)(metil)amino)-4-oxobut-2-en-1-il)(2-(4-yodofenoxi)etil)carbamato de terc-butilo (la preparación se muestra a continuación en el ejemplo 75, etapa 1-2), (iii) el compuesto 262 por 4-yodopiridina, y (b) sustituyendo las condiciones de reacción descritas en el esquema 2, etapa 6b en el ejemplo 14, etapa 5 para proporcionar el compuesto 75 (0,1 g, 20,6%).
Etapa 1: Síntesis de (E)-N-(2-hidroxietil)-4-((2-(4-yodofenoxi)etil)amino)-N-metilbut-2-enamida
La reacción se llevó a cabo según el esquema 3, etapa 3 utilizando 2-(4-yodofenoxi)etan-1-amina (7,3 g, 27 mmol, ejemplo 14, etapa 3) en vez del compuesto 217 y (E)-4-bromo-N-(2-hidroxietil)-N-metilbut-2-enamida en vez del compuesto 214 y (E)-4-cloro-N-(2-hidroxietil)-N-metilbut-2-enamida (5 g, 27 mmol, ejemplo 50, etapa 1) en vez del compuesto 214. El material bruto se usó en la etapa siguiente sin purificación adicional (9,5 g, bruto).
Etapa 2: Síntesis de (E)-(4-((2-hidroxietil)(metil)amino)-4-oxobut-2-en-1-il)(2-(4-yodofenoxi)etil)carbamato de tercbutilo
La reacción se llevó a cabo según el esquema 3, etapa 4 utilizando (E)-N-(2-hidroxietil)-4-((2-(4-yodofenoxi)etil)amino)-N-metilbut-2-enamida (9,5 g, 23,5 mmol) en vez del compuesto 218. El material bruto se purificó mediante cromatografía en columna sobre sílice de malla 230-400 utilizando MeOH al 3% en diclorometano como eluyente para proporcionar el compuesto del título del ejemplo 75, etapa 2 (2,5 g, 21%).
Compuesto 75: 1H RMN (400 MHz, DMSO-de ): 5 12,60 (s, 1H), 8,38 (dd, J1 = 4,4 Hz, J2 = 1,7 Hz, 1H), 7,53 (s, 1H), 7,49 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,47 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,22 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,20 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,13 (dd, J1 = 4,2 Hz, J2 = 1,4 Hz, 2H), 6,79 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,65 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,60-6,51 (m, 2H), 3,88 (t, J = 5,4 Hz, 2H), 3,50 3,48 (m, 2H), 3,47-3,34 (m, 2H), 3,03-2,85 (m, 4H), 2,86-2,78 (m, 2H), 2,42 (c, J = 7,4 Hz, 2H), 0,87 (t, J = 7,2 Hz, 3H). LCMS: 544,3 [M+H]+.
Ejemplo 76 : Síntesis de (E)-4-((2-(4-((E)-1-(7-fluoro-1H-indazol-5-il)-2-fenilbut-1-en-1-il)fenoxi)etil)amino)-N,N-dimetilbut-2-enamida (Compuesto 76)
El compuesto se sintetizó siguiendo el enfoque descrito en el ejemplo 14 sustituyendo en la etapa 2 el compuesto 271 por 5-(but-1 -in-1 -il)-7-fluoro-1 -(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1 H-indazol (preparación que se muestra a continuación en el ejemplo 76, etapa 1 -5) y sustituyendo la etapa 5 por las condiciones de reacción indicadas en el esquema 2, etapa 6c para suministrar el compuesto 76 (0,195 g, 17,7%) como un sólido blanquecino.
Etapa 1: Síntesis de 5-bromo-2,3-difluorobenzaldehído
A una solución agitada de 2,3-difluorobenzaldehído (30 g, 211 mmol) en H2 SO4 (120 ml) se añadió N-bromosuccinamida (45 g, 253 mmol) a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó durante 16 h a 60 °C. Una vez completada la reacción (supervisada por TLC), la mezcla de reacción se diluyó con EtOAc. La capa orgánica se lavó con agua seguida de salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida. El producto
bruto se purificó mediante cromatografía en columna utilizando EtOAc al 0,8% en n-hexano para proporcionar 5-bromo-2,3-difluorobenzaldehído (11,7 g, 23,5%) como un sólido blanco.
Etapa 2: S íntesis de O-m etil-oxim a de (E)-5-brom o-2,3-d ifluorobenzaldehído
A una solución agitada de 5-bromo-2,3-difluorobenzaldehído (2 g, 9 mmol) en DMF (20 mi) se añadió clorhidrato de O-metilhidroxilamina (1,51 g, 18 mmol) y K2 CO3 (2,75 g, 19,9 mmol), el contenido se agitó a 40 °C durante 16 h. Una vez completada la reacción (supervisada por TLC), la mezcla de reacción se enfrió a 0 °C, se diluyó con acetato de etilo y la capa orgánica se lavó con agua seguida de salmuera. La capa orgánica se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró a presión reducida. El compuesto bruto se purificó mediante Combi-flash utilizando acetato de etilo al 2% en n-hexano como eluyente para obtener el compuesto del título del ejemplo 76, etapa 2 (1 g, 44%).
Etapa 3: S íntesis de 5-brom o-7-fluoro-1H-indazol
A una solución agitada de O-metil-oxima de (E)-5-bromo-2,3-difluorobenzaldehído (1 g, 4 mmol) en THF (10 ml) se añadió hidrato de hidrazina (4 ml), el contenido se agitó a 90 °C durante 12 h. Una vez completada la reacción (supervisada por TLC), la mezcla de reacción se enfrió a 0 °C, se diluyó con acetato de etilo y la capa orgánica se lavó con agua seguida de salmuera. La capa orgánica se secó sobre Na2 SO4 anhidro y se concentró a presión reducida. El compuesto bruto se purificó mediante Combi-flash utilizando acetato de etilo al 10% en n-hexano como eluyente para obtener el compuesto del título del ejemplo 76, etapa 3 (0,2 g, 21%).
Etapa 4: S íntesis de 5-brom o-7-fluoro-1-(te trah idro-2H -p iran-2-il)-1 H -indazol
La reacción se llevó a cabo según el esquema 1, etapa 1 utilizando 5-bromo-7-fluoro-1 H-indazol (1,82 g, 8,46 mmol). El compuesto bruto se purificó mediante Combi-flash utilizando acetato de etilo al 5% en n-hexano como eluyente para obtener el compuesto del título del ejemplo 76, etapa 4 (2,39 g, 94%).
Etapa 5: S íntesis de 5-(but-1-in-1-il)-7-fluoro-1-(te trah idro-2H-p iran-2-il)-1H -indazol
La reacción se llevó a cabo según el esquema 1, etapa 2 utilizando 5-bromo-7-fluoro-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-indazol (4,49 g, 15 mmol) y but-1 -in-1 -iltrimetilsilano (3,8 g, 30 mmol, ejemplo 1, etapa 2). El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna de sílice de malla 230-400 utilizando acetato de etilo al 20% en n-hexano para proporcionar el compuesto del título del ejemplo 76, etapa 5 (3,2 g).
Compuesto 76: 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 5 13,66 (s, 1H), 8,19 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,48 (s, 1H), 7,22-7,21 (m, 2H), 7,19-7,11 (m, 3H), 6,90 (d, J = 12,0 Hz, 1 H), 6,76 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,63-6,59 (m, 3H), 6,57-6,47 (m, 1H), 3,87 (t, J = 5,4 Hz, 2H), 3,37-3,30 (m, 2H), 2,98 (s, 3H), 2,84 (s, 3H), 2,77 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 2,41 (c, J = 7,2 Hz, 2H), 2,32 2,10 (m, 1 H), 0,87 (t, J = 7,2 Hz, 3H). LCMS: 513,3 [M+H]+.
Ejemplo 77 : S íntesis de (E)-4-((2-(4-((E)-1 -(3-fluoro-1H -indazo l-5-il)-2 -fen ilpent-1 -e n -1 -il)fenoxi)etil)am ino)-N ,N -dim etilbut-2-enam ida (C om puesto 77)
El co m p u e s to se s in te tizó s ig u ie n d o el en fo q u e d e sc rito en el e je m p lo 59 (i) su s titu ye n d o en la e ta p a 4 el co m p u e s to 276 p o r 3 -flu o ro -5 -(pe n t-1 -in-1 -il)-1 -(te trah id ro -2H -p iran -2 -il)-1 H -inda zo l (p re pa rac ió n q u e se m u e s tra a co n tin u a c ió n en el e jem p lo 77, e ta p a 1-2) y el co m p u e s to 277 p o r (E )-(4 -(d im e tila m in o )-4 -o xo b u t-2 -e n -1 - il) (2 -(4 -yo d o fe n o x i)e til)c a rb a m a to de te rc -b u tilo (p re p a ra d o según el e jem p lo 14, e ta p a 3 ) y (ii) su s titu ye n d o en la e ta pa 5 el co m p u e s to 265 p o r y o d o b e n ce n o pa ra p ro p o rc io n a r el co m p u e s to 77 (0 ,06 g, 19 ,3% ) com o un só lido b lan que c in o .
Etapa 1: S íntesis de trim etil(pent-1-in-1-il)silano
w-BuLi /1-yodopropano
A una so luc ió n a g ita d a de (tr im e tils ilil)a ce tile n o (29 g, 295 m m o l) en T H F seco (100 m l) se añ ad ió n -B uL i (2 ,5 M en TH F , 125 m l) a -78 °C a lo la rgo de un pe rio do de 2 h. La m e zc la resu lta n te se c a le n tó a 0 °C y se ag itó d u ra n te 10 m in . La m e zc la de reacc ión se e n frió de nuevo a -78 °C, se añ ad ió H M P A (58 g, 324 m m ol) a la m e zc la a n te r io r y se a g itó a -78 °C d u ra n te 30 m in. A la m e zc la de reacc ión a n te r io r se añ ad ió 1 -yo d o p ro p a n o (53 g, 315 m m o l) y la m ezc la resu lta n te se ag itó a te m p e ra tu ra a m b ie n te d u ra n te 12 h. U na ve z c o m p le ta d a la reacc ión , la m e zc la de reacc ión se in ac tivó con a g ua y se ex tra jo con a ce ta to de e tilo (500 m l). La ca p a o rg á n ic a se lavó con sa lm ue ra , se secó sob re su lfa to de sod io a n h id ro y se co n ce n tró a p res ión reduc ida . El p ro d u c to but-1 -in-1 -iltr im e tils ila n o se d e s tiló en tre 110 160 °C pa ra p ro p o rc io n a r el p ro d u c to d e se a d o (38 g).
Etapa 2 : S íntesis de 3-fluoro-5-(pent-1-in-1-il)-1-(te trah idro-2H-p iran-2-il)-1H -indazol
La reacc ión se llevó a cabo según el e sq u e m a 1, e ta pa 2 u tiliza n d o 5 -b ro m o -3 -flu o ro -1 -(te tra h id ro -2 H -p ira n -2 - il) -1 H -in da zo l (4 g, 13 ,4 m m ol, e jem p lo 2, e ta pa 2) en ve z de l co m p u e s to 202 y tr im e til(p e n t-1 - in -1 - il)s ila n o (2 ,8 g, 20,1 m m ol) en ve z de l co m p u e s to 203. El p ro d u c to b ru to se pu rificó m ed ia n te c ro m a to g ra fía en ge l de s ílice 230 u tilizan do ace ta to de e tilo al 5% en n -h e xa n o pa ra p ro p o rc io n a r 3 -f lu o ro -5 -(p e n t-1 -in -1 -il)-1 -(te tra h id ro -2 H -p ira n -2 -il)-1 H -inda zo l (1 ,18 g, 30 ,8% ).
C o m p u e s to 77: 1 H R M N (400 M H z, D M S O -d 6 ): ó 13 ,20 (s, 1H), 7 ,40 (s, 1H), 7 ,22-7 ,21 (m , 2H ), 7 ,19-7 ,11 (m, 3H ), 6 ,90 (d, J = 12 ,0 Hz, 1H), 6 , 8 (d, J = 8 ,4 Hz, 2H ), 6 ,63 -6 ,59 (m, 3H ), 6 ,57 -6 ,47 (m, 1H), 3 ,87 (t, J = 5 ,4 Hz, 2H ), 3 ,37 -3 ,30 (m , 2H ), 2 ,98 (s, 3H ), 2 ,84 (s, 3H ), 2 ,77 (t, J = 5 ,6 Hz, 2H ), 2,41 (c, J = 7 ,2 Hz, 2H ), 0 ,87 (t, J = 7 ,2 Hz, 3H ) LC M S : 531 ,3 [M H ]+ .
Ejemplo 78: N o hay e je m p lo 78.
Ejemplo 79 : S íntesis de (E )-4-((2-(4-((E)-1-(3 ,7-d ifluoro-1H -indazol-5-il)-2-fen ilbut-1-en-1-il)fenoxi)e til)am ino)-N ,N -dim etilbut-2-enam ida (C om puesto 79)
El co m p u e s to se s in te tizó s ig u ie n d o el en fo q u e de sc rito en el e jem p lo 14 s u s titu ye n d o en la e ta p a 2 el c o m p u e s to 271 p o r 5-(but-1 -in-1 - il)-3 ,7 -d ifluo ro -1 -(te tra h id ro -2 H -p ira n -2 -il)-1 H -inda zo l (p re pa rac ió n que se m ue s tra a c o n tin u a c ió n en el e jem p lo 79, e ta p a 1) y s u s titu ye n d o la e ta p a 5 de l e jem p lo 14 p o r las co n d ic io n e s de reacc ión d e sc rita s en el e sq u e m a 2, e ta pa 6 b pa ra a is la r el co m p u e s to 79 (0 ,046 g) com o un só lido b lan que c in o .
Etapa 1: S íntesis de 5-(but-1-in-1-il)-3 ,7-d ifluoro-1-(te trah idro-2H-p iran-2-il)-1H -indazol
El co m p u e s to se s in te tizó s ig u ie n d o el en fo q u e d e sc rito en el e jem p lo 2 s u s titu ye n d o en la e ta p a 1 el co m p u e s to 270 p o r 5 -b ro m o -7 -flu o ro -1 -(te tra h id ro -2 H -p ira n -2 - il) -1 H -in d a z o l y co n tin u a n d o con las e ta pas 2 -3 de l e jem p lo 2 pa ra su m in is tra r el c o m p u e s to de l títu lo de l e je m p lo 79, e ta p a 1 (0 ,78 g, 76% ).
C o m p u e s to 79: 1 H RM N (400 M H z, DMSO-afe): 5 13 ,20 (s, 1H), 7 ,40 (s, 1 H), 7 ,22-7 ,21 (m , 2H ), 7 ,19-7 ,11 (m , 3H ), 6 ,90 (d, J = 12,0 Hz, 1 H), 6 ,8 (d, J = 8 ,4 Hz, 2H ), 6 ,63 -6 ,59 (m , 3H ), 6 ,57 -6 ,47 (m, 1H), 3 ,87 (t, J = 5 ,4 Hz, 2H ), 3 ,37 -3 ,30 (m , 2H ), 2 ,98 (s, 3H ), 2 ,84 (s, 3H ), 2 ,77 (t, J = 5 ,6 Hz, 2H ), 2,41 (c, J = 7 ,2 Hz, 2H ), 0 ,87 (t, J = 7 ,2 Hz, 3H ) LC M S : 531.3 [M H ]+ .
Ejemplo 80: Síntesis de (E)-4-((2-(4-((E)-2-(2,5-difluorofenil)-1-(3-fluoro-1H-indazol-5-il)but-1-en-1-il)fenoxi)etil)amino)-N,N-dimetilbut-2-enamida (Compuesto 80)
El co m p u e s to se s in te tizó s ig u ie n d o el e n fo q u e de sc rito en el e je m p lo 14 su s titu ye n d o en la e ta p a 4 (i) el c o m p u e s to 233 po r (Z )-5 -(1 ,2 -b is (4 ,4 ,5 ,5 -te tra m e til-1 ,3 ,2 -d io xa b o ro la n -2 -il)b u t-1 -en-1 -il)-3 -fluo ro -1 -(te tra h id ro -2 H -p ira n -2 -il)-1 H-in da zo l (p re p a ra d o según el e jem p lo 3, e ta p a 1), (ii) el c o m p u e s to 234 po r (E )-(4 -(d im e tila m in o )-4 -o xo b u t-2 -e n -1 - il) (2 -(4 -y o d o fe n o x i)e til)c a rb a m a to de te rc -b u tilo (p re pa rado según el e jem p lo 14, e ta p a 3), (iii) el co m p u e s to 262 po r 1,4-d iflu o ro -2 -y o d o b e n c e n o y (iv) su s titu ye n d o el e jem p lo 14, e ta p a 5 po r las c o n d ic io n e s de rea cc ió n d e sc rita s en el e s q u e m a 2, e ta pa 6b pa ra a is la r el co m p u e s to 80 (0 ,16 g, 23 ,7% ) co m o un só lido b lan que c in o .
C o m p u e s to 80: 1 H R M N (400 M H z, D M SO -de): 5 12 ,60 (s, 1H), 7 ,52 (s, 1H), 7 ,49 (dd, J 1 = 8 ,8 Hz, J 2 = 1,2 Hz, 1H), 7 ,23 -7 ,12 (m , 1H), 7 ,11 -7 ,02 (m, 3H ), 6 ,83 (d, J = 8 ,4 Hz, 2H ), 6 ,65 (d, J = 8 ,4 Hz, 2H ), 6 ,62 -6 ,48 (m, 2H ), 3 ,88 (t, J = 5 ,6 Hz, 2H ), 3 ,32-3 ,31 (m , 2H ), 2 ,99 (s, 3H ), 2 ,84 (s, 3H ), 2 ,79 (t, J = 5 ,4 Hz, 2H ), 2 ,35 (c, J = 7 ,0 Hz, 2H ), 0,91 (t, J = 7 ,4 Hz, 3H ). LC M S : 549 ,3 [M H ]+.
Ejemplo 81: Síntesis de (E)-4-((2-(4-((E)-1-(3-fluoro-1H-indazol-5-il)-2-(3-fluoropiridin-4-il)but-1-en-1-il)fenoxi)etil)amino)-N,N-dimetilbut-2-enamida (Compuesto 81)
El co m p u e s to se s in te tizó s ig u ie n d o el e n fo q u e de sc rito en el e je m p lo 14 su s titu ye n d o en la e ta p a 4 (i) el c o m p u e s to 233 po r (Z )-5 -(1 ,2 -b is (4 ,4 ,5 ,5 -te tra m e til-1 ,3 ,2 -d io xa b o ro la n -2 -il)b u t-1 -en-1 -il)-3 -fluo ro -1 -(te tra h id ro -2 H -p ira n -2 -il)-1 H-in da zo l (p re p a ra d o según el e jem p lo 3, e ta p a 1), (ii) el c o m p u e s to 234 po r (E )-(4 -(d im e tila m in o )-4 -o xo b u t-2 -e n -1 - il) (2 -(4 -y o d o fe n o x i)e til)c a rb a m a to de te rc -b u tilo (e jem p lo 14, e ta p a 3), y (iii) el co m p u e s to 262 po r 3 -flu o ro -4 -y o d o p ir id in a y (iv) s u s titu ye n d o el e jem p lo 14, e ta p a 5 po r las co n d ic io n e s d e rea cc ió n d e sc rita s en el e s q u e m a 2, e ta p a 6b pa ra a is la r el co m p u e s to 81 (0 ,24 g, 34 % ) co m o un só lido b lan que c in o .
C o m p u e s to 81: 1 H RM N (400 M H z, D M S O -d 6 ): 5 12 ,60 (s, 1H), 8 ,4 (s, 1H), 8 ,30 (s, 1H), 7 ,6 (m , 2H ), 7 ,49 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7 ,22 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 6 ,8 (d, J = 8 ,8 Hz, 2H ), 6 ,65 (d, J = 8 ,8 Hz, 3H ), 6 ,40 (m , 1H), 3 ,88 (t, J = 5 ,4 Hz, 2H ), 3.03 (s, 3H ), 2 ,80 (s, 3H ), 2 ,78 (t, J = 5 ,4 Hz, 2H ), 2 ,42 (c, J = 7 ,4 Hz, 2H ), 0 ,87 (t, J = 7 ,2 Hz, 3H ). LC M S : 532 ,3 [M+H]+.
Ejemplo 82: Síntesis de (E)-4-((2-(4-((E)-1-(3-fluoro-1H-indazol-5-il)-3-metil-2-fenilbut-1-en-1 -il)fenoxi)etil)amino)-N,N-dimetilbut-2-enamida (Compuesto 82)
El co m p u e s to se s in te tizó s ig u ie n d o el e n fo q u e de sc rito en el e je m p lo 50 (i) s u s titu ye n d o en la e ta p a 3 el c o m p u e s to 258 po r (E )-2-(4 -(1 -(3 -fluo ro -1 -(te tra h id ro -2 H -p ira n -2 -il))-1 H -in d a z o l-5 -il)-3 -m e til-2 -fe n ilb u t-1 -e n -1 -il) fe n o x i)e ta n -1 -a m in a (p re pa rac ió n q u e se m u e s tra a co n tin u a c ió n en el e jem p lo 82, e ta p a 1 -3) y (ii) s u s titu ye n d o el e jem p lo 50, e ta pa 5 po r las c o n d ic io n e s de reacc ión d e sc rita s en el e sq u e m a 2, e ta p a 6c p a ra a is la r el c o m p u e s to 82 (0 ,07 g).
Etapa 1: Síntesis de (E)-2-(4-(1-(3-fluoro-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-indazol-5-il)-3-metil-2-fenilbut-1-en-1-il)fenoxi)etan-1 -amina
El co m p u e s to se s in te tizó s ig u ie n d o el e n fo q u e de sc rito en el e jem p lo 2 (i) s u s titu ye n d o en la e ta p a 3 el c o m p u e s to 278 po r 3 -m e tilb u t-1 -in o , (ii) su s titu ye n d o en la e ta p a 4 el c o m p u e s to 274 po r (2 -(4 -(4 ,4 ,5 ,5 -te tra m e til-1 ,3 ,2
d io x a b o ro la n -2 - il) fe n o x i)e til)c a rb a m a to de te rc -b u tilo (p re p a ra d o s e g ú n el e je m p lo 63, e ta p a 5) y (iii) c o n tin u a n d o con el e je m p lo 2 , e ta p a 6 pa ra a is la r el c o m p u e s to de l títu lo de l e je m p lo 82, e ta p a 1 .
Etapa 2: Síntesis de (E)-2-(4-(1-(3-fluoro-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-indazol-5-il)-3-metil-2-fenilbut-1-en-1-il)fenoxi)etan-1 -amina
A un a so lu c ió n a g ita d a de (E )-2 -(4 -(1 -(3 -flu o ro -1 -(te tra h id ro -2 H -p ira n -2 - il) -1 H -in d a z o l-5 - il)-3 -m e til-2 -fe n ilb u t-1 -e n -1 -il)fenox i)e tan -1 -a m in a (1 ,5 g, 3 m m o l) en d ic lo ro m e ta n o (20 m l) se añ ad ió a 0 °C T F A (3 ,4 m l, 45 m m ol). La m e zc la de rea cc ió n se ag itó d u ra n te 12 h a te m p e ra tu ra a m b ie n te . U na ve z c o m p le ta d a la rea cc ió n , la m e zc la de rea cc ió n se ba s ificó co n N a H C Ü 3 sa tu rado , se ex tra jo con M eO H al 10% en d ic lo ro m e ta n o . La ca p a o rg á n ica se co n ce n tró a p re s ió n re d u c id a y el m a te ria l b ru to se pu rificó m e d ia n te C o m b i-fla sh u tilizan do M eO H al 10% en d ic lo ro m e ta n o pa ra p ro p o rc io n a r el co m p u e s to de l títu lo de l e je m p lo 82, e ta p a 2 ( 1 , 1 g).
C o m p u e s to 82 : 1 H RM N (400 M H z, D M S Ü -de): 5 12 ,55 (s, 1 H), 7 ,56 (s, 1 H), 7 ,48 (d, J = 8 , 8 Hz, 1H), 7 ,30 (d, J = 8 , 8 Hz, 1 H), 7 ,23 -7 ,19 (m, 2H ), 7 ,14 -7 ,10 (m , 3H ), 6 ,84 (d, J = 8 , 8 Hz, 2H ), 6 ,61 -6 ,46 (m , 4H ), 3 ,83 (t, J = 5 ,6 Hz, 2H ), 3,31 (s a, 2H ), 2 ,97 (s, 3H ), 2 ,83 (m, 4H ), 2 ,75 (t, J = 5 ,4 Hz, 2H ), 0 ,88 (m , 6 H). LC M S : 527 ,3 [M+H]+.
Ejemplo 83: N o hay e je m p lo 83.
Ejemplo 84: Síntesis de (E)-5-((2-(4-((E)-4-fluoro-1 -(3-fluoro-1 H-indazol-5-il)-2-fenilbut-1 -en-1 -il)fenoxi)etil)antino)-N,N-dilnetilpent-2-enamida (Compuesto 84)
El co m p u e s to se s in te tizó s ig u ie n d o el e n fo q u e d e sc rito en el e je m p lo 60 su s titu ye n d o en la e ta p a 1 el co m p u e s to 275 po r 3 -flu o ro -5 -(4 -flu o ro b u t-1 -in-1 -il)-1 -(te trah id ro -2H -p iran -2 -il)-1 H -inda zo l (p re pa rac ió n qu e se m u e s tra a co n tin u a c ió n en el e jem p lo 84, e ta p a 1-2) y el co m p u e s to 263 p o r (E )-(4 -(d im e tila m in o )-4 -o xo b u t-2 -e n -1 - il) (2 -(4 -yo d o fe n o x i)e til)c a rb a m a to de te rc -b u tilo (p re p a ra d o seg ún el e je m p lo 14, e ta p a 3) pa ra a is la r el c o m p u e s to 84 (0 ,075 g, 1 0 % ).
Etapa 1: Síntesis de 4-(3-fluoro-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-indazol-5-il)but-3-in-1-ol
La rea cc ió n se llevó a ca b o s e g ú n el e sq u e m a 1, e ta p a 2 u tilizan do 5 -b ro m o -3 -flu o ro -1 -(te tra h id ro -2 H -p ira n -2 - il) -1 H -in da zo l (10 g, 33 m m ol, p re p a ra d o seg ún el e je m p lo 2, e ta p a 2) y bu t-3 -in -1 -ol (3 ,52 g, 50 m m ol) en ve z de l co m p u e s to 202. El p ro d u c to b ru to se p u rif icó m e d ia n te c ro m a to g ra fía en c o lu m n a de ge l de s ílice u tilizan do ace ta to de e tilo al 30 % en n -h exa no pa ra p ro p o rc io n a r el co m p u e s to de l títu lo de l e je m p lo 84, e ta p a 1 (5 ,7 g, 59% ).
Etapa 2: Síntesis de 3-fluoro-5-(4-fluorobut-1-in-1-il)-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-indazol
A un a so lu c ió n ag ita d a de 4 -(3 -flu o ro -1 -(te tra h id ro -2 H -p ira n -2 -il)-1 H -in d a zo l-5 -il)b u t-3 -in -1 -o l (4 g, 13 m m ol) en 40 ml de d ic lo ro m e ta n o se a ñ ad ió D A S T (3 ,35 g) a -78 °C, la m e zc la de rea cc ió n se a g itó d u ra n te 2 h. U na ve z c o m p le ta d a
po r T LC , la m e zc la de rea cc ió n se d ilu yó con ag u a (100 m l) y se e x tra jo con a ce ta to de e tilo (250 m l). Los e x tra c to s o rg á n ico s co m b in a d o s se lava ron con agua , sa lm u e ra , se s e ca ro n so b re su lfa to de s o d io a n h id ro y se co n ce n tra ro n a p re s ió n reduc ida . El p ro d u c to b ru to se pu rificó m e d ia n te c ro m a to g ra fía en co lu m n a de s ílice de m a lla 230 -400 u tiliza n d o ace ta to de e tilo al 6 % en n -h exa no p a ra p ro p o rc io n a r el c o m p u e s to de l títu lo de l e je m p lo 84, e ta p a 2 (1 ,2 g, 30% ).
C o m p u e s to 84: 1H R M N (400 M H z, DMSO-cfe): 5 12,61 (s, 1H), 7 ,60 (s, 1H ), 7 ,47 (dd, J i = 8 , 6 Hz, J2 = 1,8 Hz, 1H), 7 ,25 -7 ,13 (m, 6 H), 6 ,9 -6 ,75 (m , 2H ), 6 ,64 -6 ,57 (m , 2H ), 6 ,52 -6 ,48 (m , 2H ), 4 ,36 (t, J = 6 Hz, 1H ), 4 ,25 (t, J = 6 ,2 Hz, 1 H), 3 ,87 (t, J = 5,6 Hz, 2H ), 3 ,37-3 ,31 (m , 2H ), 2 ,99 (s, 3H ), 2 ,84 (s, 3H ), 2 ,82 -2 ,70 (m , 4H ). LC M S : 531 ,3 [M+H]+.
Ejemplo 85 : S íntesis de (E )-5-((2-(4-((E)-2-(2-cloro-4-fluorofen il)-1-(3-fluoro-1H-indazol-5-il)but-1-en-1-il)fenoxi)e til)am ino)-N ,N -d im etilpent-2-enam ida (Com puesto 85)
El c o m p u e s to se s in te tizó s ig u ie n d o el e n fo q u e d e sc rito en el e je m p lo 60 s u s titu y e n d o en la e ta p a 1 (i) el co m p u e s to 263 po r (E )-(5 -(d im e tila m in o )-5 -o x o p e n t-3 -e n -1 - il) (2 -(4 -y o d o fe n o x i)e til)c a rb a m a to de te rc -b u tilo (p re p a ra c ió n qu e se m u e s tra a c o n tin u a c ió n en el e je m p lo 85, e ta p a 1-7), el c o m p u e s to 275 po r 5-(but-1 -in-1 -il)-3 -fluo ro -1 -(te tra h id ro -2 H -p iran -2 -il)-1 H -indazo l (p re p a ra d o seg ún el e je m p lo 2, e ta p a 3) y el co m p u e s to 264 po r 2 -c lo ro -4 -fluo ro -1 -y o d o b e n ce n o pa ra a is la r el c o m p u e s to 85 (0 ,046 g).
Etapa 1: S íntesis de 1-(2-cloroetoxi)-4-yodobenceno
A un a s o lu c ió n a g ita d a de 4 -yo d o fe n o l (15 g, 6 8 m m o l) se añ a d ió N aO H 5 M (90 m l) y se ag itó d u ra n te 10 m in a 0 °C, a la m e zc la a n te rio r se a ñ a d ie ro n 1 ,2 -d ic lo ro e ta n o (225 m l) s e g u id o de T B A B (0 ,43 g, 1 ,36 m m ol). El co n te n id o se ag itó a re flu jo d u ra n te 16 h. U na ve z c o m p le ta d a la rea cc ió n , la m e zc la de rea cc ió n se v e rtió en a g u a he la d a y se ex tra jo con a ce ta to de e tilo . Las ca p a s o rg á n ica s c o m b in a d a s se la va ro n con agua , s e g u id a de una s o lu c ió n sa tu ra d a de N aC l, se se ca ro n s o b re N a 2 S O 4 a n h id ro y se co n ce n tra ro n a p re s ió n red uc ida pa ra o b te n e r el co m p u e s to d e se a d o 1 -(2 -c lo ro e to x i)-4 -yo d o b e n ce n o (20 g, bru to ).
Etapa 2 : S íntesis de 3-((2-(4-yodofenoxi)e til)am ino)propan-1-o l
A un a s o lu c ió n a g ita d a de 1 -(2 -c lo ro e to x i)-4 -yo d o b e n ce n o (10 g, 35 m m ol) en D M F (25 m l) se añ a d ió ca rb o n a to de po ta s io (19 ,5 g, 141 m m ol) y 3 -a m in o p ro p a n -1 -o l (26 ,6 g, 350 m m ol). La m e zc la de rea cc ió n se ag itó d u ra n te 24 h a 50 °C. U na ve z co m p le ta d a la re a cc ió n (su p e rv isa d a po r T LC ), la m e zc la de rea cc ió n se d ilu yó con a g u a fr ía (50 m l), el só lid o se p a ra d o se filtró y se se có a p re s ió n reduc ida . El p ro d u c to b ru to se usó en la e ta pa s ig u ie n te s in p u rif ica c ió n ad ic io n a l (8 , 6 g, bru to ).
Etapa 3: S íntesis de (3-h idroxiprop il)(2-(4-yodofenoxi)e til)carbam ato de terc-butilo
A un a s o lu c ió n a g ita d a de 3 -((2 -(4 -y o d o fe n o x i)e til)a m in o )p ro p a n -1 -o l (8 , 6 g, 26 m m o l) en d ic lo ro m e ta n o ( 8 6 m l) se añ a d ió a n h íd rid o de boc (6 ,4 g, 29 m m ol). La m e zc la de rea cc ió n se ag itó d u ra n te 2 h a te m p e ra tu ra am b ie n te , una ve z co m p le ta d a la rea cc ió n (su p e rv isa d a po r T LC ), la m e zc la de rea cc ió n se d ilu yó con a g u a fr ía (100 m l) y se ex tra jo con d ic lo ro m e ta n o (250 m l). La c a p a o rg á n ica se lavó con agua , s e g u id a de una s o lu c ió n sa tu ra d a de N aC l, se secó s o b re N a 2 S O 4 a n h id ro y se c o n ce n tró a p re s ió n reduc ida . El p ro d u c to b ru to se pu rif icó m ed ia n te C o m b i-fla sh u tiliza n d o E tO A c al 40 % en n -h exa no pa ra o b te n e r el co m p u e s to de l títu lo de l e je m p lo 85, e ta p a 3 (9 ,5 g).
Etapa 4: S íntesis de (2-(4-yodofenoxi)e til)(3-oxopropil)carbam ato de terc-butilo
A un a so luc ió n a g ita d a de (3 -h id ro x ip ro p il)(2 -(4 -y o d o fe n o x i)e til)c a rb a m a to de te rc -b u tilo (9 g, 21 m m o l) en d ic lo ro m e ta n o (90 ml) se añ a d ió p e ryo d in a n o de D e ss -M artin (11 ,78 g, 27 m m ol). La m e zc la de reacc ión se ag itó d u ra n te 1 h a te m p e ra tu ra a m b ie n te . U na vez co m p le ta d a la rea cc ió n (s u p e rv isa d a p o r T LC ), la m ezc la de reacc ión se d iluyó con un a m e zc la 1:1 de h ipo y so luc ió n de N a H C O 3 y se ex tra jo con d ic lo ro m e ta n o (250 m l). La ca p a o rg á n ica se lavó con agua , se g u id a de una so luc ió n s a tu ra d a de N aC l, se secó sob re N a 2 S O 4 a n h id ro y se co n ce n tró a p res ión re d u c id a pa ra p ro p o rc io n a r el co m p u e s to de l títu lo de l e jem p lo 85, e ta p a 4 (9 g).
Etapa 5: S íntesis de (E)-5-((terc-butoxicarbonil)(2-(4-yodofenoxi)e til)am ino)pent-2-enoato de etilo
A una so luc ió n a g ita d a de (2 -(4 -yo d o fe n o x i)e til) (3 -o xo p ro p il)ca rb a m a to de te rc -b u tilo (9 g, 28 m m ol) en d ic lo ro m e ta n o (90 m l) se añ ad ió 2 -(tr ife n il-15 -fo s fa n ilid e n )a ce ta to de e tilo (9,8 g, 28 m m ol). La m ezc la de reacc ión se ag itó du ran te 16 h a te m p e ra tu ra am b ie n te . U na ve z c o m p le ta d a la reacc ión (su p e rv isa d a p o r TLC ), la m ezc la de reacc ión se d iluyó con a g ua y se ex tra jo con d ic lo ro m e ta n o (250 m l). La ca p a o rg á n ica se lavó con a g ua se g u id a de una so luc ió n sa tu ra da de N aC l, se secó sob re N a 2 S O 4 a n h id ro y se co n ce n tró a p re s ió n reduc ida . El p ro d u c to b ru to se pu rificó m ed ian te C o m b i-fla sh e lu ye n d o con E tO A c al 9 % en n -h e xa n o pa ra p ro p o rc io n a r el co m p u e s to de l títu lo de l e je m p lo 85, e tapa 5 (6 ,7 g).
Etapa 6: S íntesis de ácido (E )-5-((terc-butoxicarbonil)(2-(4-yodofenoxi)e til)am ino)pent-2-enoico
A una so luc ió n a g ita d a de (E )-5 -(( te rc -b u to x ic a rb o n il)(2 -(4 -y o d o fe n o x i)e til)a m in o )p e n t-2 -e n o a to de e tilo (6 ,7 g, 13 m m o l) en T H F (100 m l) se a ñ ad ie ro n L iO H .H 2 O (2 ,87 g, 6 8 m m ol) y a g ua (33 m l). La m ezc la de reacc ión se ag itó d u ra n te 32 h a te m p e ra tu ra am b ie n te , una ve z c o m p le ta d a la reacc ión (s u p e rv isa d a p o r T LC ), la m ezc la de reacc ión se d iluyó con a g ua y se ne u tra lizó con ác ido c ítr ico y se e x tra jo con E tO A c (250 m l). La ca p a o rg á n ic a se lavó con a g u a se g u id a de una so luc ió n s a tu ra d a d e N aC l, se secó sob re N a 2 S O 4 a n h id ro y se co n ce n tró a p re s ió n reduc ida . El p ro d u c to b ru to se u tilizó en la e ta p a s ig u ie n te s in pu rifica c ió n ad ic io n a l (5 ,4 g).
Etapa 7: S íntesis de (E)-(5-(d im etilam ino)-5-oxopent-3-en-1-il)(2-(4-yodofenoxi)e til)carbam ato de terc-butilo
A una so luc ió n a g ita d a de ác ido (E )-5 -(( te rc -b u to x ic a rb o n il)(2 -(4 -y o d o fe n o x i)e til)a m in o )p e n t-2 -e n o ic o (2 ,5 g, 5 ,3 m m ol) en D M F (25 m l) se añ ad ió D IP E A (2 ,32 m l, 13 m m ol), H a T u (2 ,45 g, 6 ,4 m m o l) y c lo rh id ra to de d im e tila m in a (0 ,526 g, 6 ,4 m m ol). La m e zc la de reacc ión se ag itó du ran te 16 h a te m p e ra tu ra am b ie n te . U na vez c o m p le ta d a la reacción (su p e rv isa d a p o r TLC ), la m e zc la de reacc ión se d ilu yó con a g ua y se ex tra jo con E tO A c (100 m l). La ca p a o rg á n ica se lavó con a g ua se g u id a de una so luc ió n sa tu ra d a de N aC l, se secó sob re N a 2 S O 4 a n h id ro y se co n ce n tró a p res ión re d u c id a pa ra p ro p o rc io n a r el co m p u e s to de l títu lo de l e jem p lo 85, e ta p a 7 (2 g, 71% ).
C o m p u e s to 85 : 1H RM N (400 M H z, D M S O -d s ): ó 12 ,62 (s, 1H), 7 ,54 (s, 1H), 7 ,49 (dd, J i = 8 , 8 Hz, J2 = 1,2 Hz, 1H), 7 ,36 -7 ,35 (m, 2H ), 7 ,34-7 ,31 (m, 1H), 7 ,15-7 ,11 (m, 1H), 6 ,82 (d, J = 8 , 8 Hz, 2H ), 6 ,65 -6 ,58 (m, 3H ), 6 ,43 -6 ,39 (m, 1H),
3 ,85 (t, J = 5 ,7 Hz, 2H ), 2 ,98 (s, 3H ), 2 ,83 (s, 3H ), 2 ,79 -2 ,78 (m, 2H ), 2 ,62 (t, J = 6 , 8 Hz, 2H ), 2 ,33 -2 ,27 (m, 4H ), 0 ,88 (t, J = 7 ,4 Hz, 3H ). LC M S : 579 ,3 [M+H]+.
Ejemplo 86 : S íntesis de (E )-4-((2-(4-((E)-2-(2-cloro-4-fluorofen il)-1-(3-fluoro-1H-indazol-5-il)but-1-e iz-1-il)fenoxi)e til)am ino)-N ,N ,2-trim etilbut-2-enam ida (Com puesto 86). Este es un e jem plo de referencia.
El c o m p u e s to se s in te tizó s ig u ie nd o el e n fo q u e d e sc rito en el e jem p lo 59 su s titu ye n d o en la e ta p a 4 el co m p u e s to 276 p o r 5 -(but-1 -in-1 -il)-3 -fluo ro -1 -(te trah id ro -2H -p iran -2 -il)-1 H -inda zo l (p re pa rado seg ún el e jem p lo 2, e ta p a 3) y el c o m p u e s to 277 p o r (E )-(4 -(d im e tila m in o )-3 -m e til-4 -o x o b u t-2 -e n -1 - il) (2 -(4 -y o d o fe n o x i)e til)c a rb a m a to de te rc -b u tilo (p re p a ra c ió n m o s tra d a a c o n tin u a c ió n en el e je m p lo 8 6 , e ta p a 1-3) pa ra a is la r el co m p u e s to 8 6 (0,11 g, 7 ,6% ).
Etapa 1: S íntesis de (E)-4-((terc-butoxicarbonil)(2-(4-yodofenoxi)e til)am ino)-2-m etilbut-2-enoato de m etilo
A una so luc ió n a g ita d a de b ro m uro d e (1 -m e to x i-1 -o xo p ro p a n -2 - il) tr ife n ilfo s fo n io (10 ,8 g, 25 m m ol) en d ic lo ro m e ta n o (50 m l) se añ ad ió tr ie tila m in a (6 ,35 g, 62 m m o l) a 0 °C y se ag itó d u ra n te 30 m in. A la so luc ió n an te rio r, se a ñ ad ió go ta a go ta (2 -(4 -yo d o fe n o x i)e til) (2 -o xo e til)ca rb a m a to de te rc -b u tilo (8 ,5 g, 20 m m ol, e je m p lo 22, e ta p a 4) en d ic lo ro m e ta n o (35 m l). La m ezc la de rea cc ió n se ag itó d u ra n te 3 ,5 h a te m p e ra tu ra am b ie n te . U na v e z c o m p le ta d a la reacc ión (s u p e rv isa d a po r T LC ), la m e zc la de rea cc ió n se d ilu yó con una so luc ió n de c lo ru ro d e am o n io y se ex tra jo con E tO A c (100 m l). La ca p a o rg á n ica se lavó con a g ua seg u ida d e una so luc ió n sa tu ra d a d e NaC l, se secó so b re N a 2 S O 4 anh id ro y se co n ce n tró a p re s ió n reduc ida . El p ro d u c to b ru to se pu rificó m ed ia n te c ro m a to g ra fía en co lu m n a sob re ge l de s ílice d e m a lla 230 -400 e lu ye n d o con E tO A c al 5 % en n -h exa no pa ra p ro p o rc io n a r el co m p u e s to de l títu lo de l e jem p lo 8 6 , e ta p a 1 (7,1 g, 71 ,7% ).
Etapa 2: S íntesis de ácido (E )-4-((terc-butoxicarbonil)(2-(4-yodofenoxi)e til)am ino)-2-m etilbut-2-enoico
A una so luc ió n ag ita d a de (E )-4 -(( te rc -b u to x ic a rb o n il)(2 -(4 -y o d o fe n o x i)e til)a m in o )-2 -m e tilb u t-2 -e n o a to de m e tilo (7,1 g, 14 ,9 m m o l) en una m ezc la de M e O H :T H F :H 2 O (1 :1 :1 ) (70 m l) se a ñ ad ió U O H .H 2 O (3 ,13 g, 74 m m ol). La m ezc la de rea cc ió n se ag itó d u ra n te 16 h a te m p e ra tu ra am b ie n te . U na vez co m p le ta d a la rea cc ió n (su p e rv isa d a po r TLC ), la m e zc la de rea cc ió n se d ilu yó con a g ua se g u id a d e a c id ifica c ió n con HC l 0 ,5 M y se ex tra jo con E tO A c (250 m l). La c a p a o rg á n ica se lavó con a g ua s e g u id a d e una so lu c ió n sa tu ra d a d e N aC l, se secó sob re N a 2 S O 4 an h id ro y se co n ce n tró a p re s ió n reduc ida . El p ro du c to b ru to se usó en la e ta p a s ig u ie n te s in p u rif ica c ió n ad ic io na l (6 ,5 g, 94% ).
Etapa 3: S íntesis de (E)-(4-(d itnetilam ino)-3-m etil-4-oxobut-2-en-1-il)(2-(4-yodofenoxi)e til)carbam ato de terc-butilo
A una so luc ió n ag ita d a de ác ido (E )-4 -(( te rc -b u to x ic a rb o n il)(2 -(4 -y o d o fe n o x i)e til)a m in o )-2 -m e tilb u t-2 -e n o ic o (3 g, 6 ,5 m m o l) en D M F (30 ml ) se añ a d ie ro n D IP E A (3,1 g, 16 ,25 m m ol), H A TU (2 ,96 g, 7 ,8 m m o l) y c lo rh id ra to de d im e tila m in a (0 ,63 g, 7 ,8 m m ol). La m ezc la de rea cc ió n se ag itó d u ra n te 16 h a te m p e ra tu ra am b ie n te . U na vez co m p le ta d a la rea cc ió n (s u p e rv isa d a p o r TLC ), la m ezc la d e rea cc ió n se d iluyó con a g ua y se ex tra jo con d ic lo ro m e ta n o (100 m l). La c a p a o rg á n ica se lavó con a g ua s e g u id a d e una so lu c ió n sa tu ra d a d e N aC l, se secó sob re N a 2 S O 4 an h id ro y se co n ce n tró a p re s ió n reduc ida . El p ro d u c to b ru to se pu rificó m ed ia n te c ro m a to g ra fía en c o lu m n a so b re ge l de s ílice de
m alla 230 -400 e lu ye n d o con E tO A c al 70 % en n -h e xa n o pa ra p ro p o rc io n a r e l co m p u e s to de l títu lo de l e je m p lo 8 6 , e ta p a 3 (2,6 g, 82% ).
C o m p u e s to 8 6 : 1H RM N (400 M H z, DMSO-cfe): 5 12 ,63 (s, 1H), 7 ,54 (s, 1H), 7 ,49 (dd, J i = 8 , 6 Hz, J2 = 1,8 Hz, 1H), 7 ,36-7 ,31 (m , 2H ), 7 ,24 (dd, J i = 8 , 8 Hz, J2 = 1,2 Hz, 1H), 7 ,14 (dd, J i = 8,0 Hz, J2 = 2,4 Hz, 1H), 6 ,82 (d, J = 8 , 8 Hz, 2H ), 6 ,62 (d, J = 8 , 8 Hz, 2H ), 5 ,43 -5 ,40 (m, 1H), 3 ,86 (t, J = 5 ,6 Hz, 2H ), 3,21 (d, J = 6,4 Hz, 2H ), 2 ,87 -2 ,75 (m, 8 H), 2 ,33 (c, J = 7,2 Hz, 2H ), 2 ,08 -1 ,85 (m, 1H), 1,70 (s, 3H ), 0 ,88 (t, J = 7,6 Hz, 3H ). LC M S : 579 ,3 [M+H]+.
Ejemplo 87 : S íntesis de (E )-4-((2-(4-((E )-2-(2-clo ro-4-fluoro fen il)-4 ,4 ,4-trifluoro-1 -(3-fluoro-1H -indazo l-5-il)bu t-1 -e n -1 -il)fenoxi)e til)am ino)-N ,N -d im etilbut-2-enam ida (Com puesto 87)
El c o m p u e s to se s in te tizó s ig u ie n d o e l e n fo q u e d e sc rito en e l e je m p lo 59 su s titu ye n d o en la e ta p a 4 el c o m p u e s to 277 p o r (E )-(4 -(d im e tila m in o )-4 -o x o b u t-2 -e n -1 - il) (2 -(4 -y o d o fe n o x i)e til)c a rb a m a to de te rc -b u tilo (p re p a ra d o seg ún el e je m p lo 14, e ta p a 3) pa ra a is la r e l c o m p u e s to 87 (0 ,17 g, 24% ).
C o m p u e s to 87: 1H RM N (400 M H z, D M S O -ds): 5 12 ,69 (s, 1H), 7 ,59 (s, 1H), 7 ,55 (dd, J 1 = 8 , 6 Hz, J 2 = 1,8 Hz, 1H), 7 ,53 (dd, J 1 = 8 , 6 Hz, J2 = 1,8 Hz, 1H), 7 ,43 (dd, J 1 = 8 , 6 Hz, J 2 = 1,8 Hz, 1H), 7 ,36-7 ,21 (m, 2H ), 6 ,85 (d, J = 8,9 Hz, 2H ), 6 ,67 -6 ,57 (m , 3H ), 6 ,51 -6 ,47 (m, 1H), 3 ,88 (t, J = 5,7 Hz, 2H ), 3 ,45 (c, J = 10,8 Hz, 2H ), 2 ,98 (s, 3H ), 2 ,84 (s, 3H), 2 ,78 (t, J = 5 ,6 Hz, 2H ). LC M S : 619 ,3 [M+H]+.
Ejemplo 88 : S íntesis de (E )-4-((2-(4-((E)-1-(1H-indazol-5-il)-2-(fen il-d5)but-1-en-1-il)fenoxi)e til)am ino)-N ,N -d im etilbut-2-enam ida (Com puesto 88)
El c o m p u e s to se s in te tizó s ig u ie n d o e l e n fo q u e d e sc rito en e l e je m p lo 59 su s titu ye n d o en la e ta p a 5 el c o m p u e s to 278 p o r ((E )-4 -(d im e tila m in o )-4 -o xo b u t-2 -e n -1 -il)(2 -(4 -((Z )-1 -(1 -(te tra h id ro -2 H -p ira n -2 -il)-1 H -in d a zo l-5 -il)-2 -(4 ,4 ,5 ,5 -te tra m e til-1 ,3 ,2 -d io x a b o ro la n -2 - il)b u t-1 -e n -1 - il) fe n o x i)e til)c a rb a m a to de te rc -b u tilo (p re pa rado seg ún el e je m p lo 33, e ta p a 1) y e l co m p u e s to 265 p o r y o d o b e n c e n o -d 5 pa ra a is la r e l c o m p u e s to 8 8 (0 ,023 m g) co m o un só lid o b lan que c in o . C o m p u e s to 8 8 : 1H RM N (400 M Hz, D M S O -ds) 5 13 ,05 (s, 1H), 8 ,06 (s, 1H), 7 ,60 (s, 1H), 7 ,50 (d, J = 8 , 8 Hz, 1H), 7,11 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6 ,73 (d, J = 8 ,8 , 2H ), 6 ,59-6 ,51 (m, 3H ), 6 ,47 (d, J = 8 , 8 Hz, 1H), 3 ,86 (t, J = 5 ,2 Hz, 2H ), 3,31 (d, J = 4 ,8 Hz, 2H ), 2 ,98 (s, 3H ), 2 ,83 (s, 3H ), 2 ,78 -2 ,75 (m, 2H ), 2 ,40 (c, J = 7 ,6 Hz, 2H ), 0 ,89 (t, J = 7,6 Hz, 3H ). LC M S : 500 ,4 [M+H]+.
Ejemplo 89 : S íntesis de (E)-4-((2-(4-((E)-1-(1H-indazol-5-il)-2-fen ilbut-1-en-1-il)fenoxi)e til)am ino)-N ,N -dim etilpent-2-enam ida (Com puesto 89). Este es un e jem plo de referencia.
El c o m p u e s to se s in te tizó s ig u ie n d o e l e n fo q u e d e sc rito en el e je m p lo 59 s u s titu ye n d o en la e ta p a 4 el co m p u e s to 276 p o r 5-(but-1 -in-1 -il)-1 -(te trah id ro -2H -p iran -2 -il)-1 H -indazo l (e jem p lo 1, e ta p a 3) y e l co m p u e s to 277 p o r (E )-(5 -(d im e tila m in o )-5 -o x o p e n t-3 -e n -2 - il) (2 -(4 -y o d o fe n o x i)e til)c a rb a m a to de te rc -b u tilo (p re pa rac ió n m o s tra d a a co n tin u a c ió n en e l e je m p lo 89, e ta p a 1-4) y su s titu ye n d o en la e ta p a 5 el co m p u e s to 265 p o r y o d o b e n c e n o pa ra a is la r e l c o m p u e s to 89 (0 ,08 g, 5 ,5% ).
Etapa 1: Síntesis de ácido (E)-4-brom opent-2-enoico
A u n a so luc ió n a g itad a de ác ido (E )-b u t-2 -e n o ico (5 g, 50 m m ol) en te tra c lo ru ro de ca rb o n o (50 m l) se añ ad ió N-b ro m o s u c c in a m id a (8 , 6 g, 65 m m ol). La m ezc la de rea cc ió n se ca le n tó a re flu jo d u ra n te 24 h, lo qu e d io co m o resu ltado la p re c ip ita c ió n de c ris ta le s de su cc in a m id a . Los c ris ta le s se sep a ra ron p o r filtra c ió n y el f iltra d o se con cen tró . El bru to se re c ris ta lizó con u n a can tida d m ín im a de he xano y se lavó con he xano pa ra p ro p o rc io n a r á c id o (E )-4 -b ro m o p e n t-2 -e n o ico (4 g, 45 % ) co m o un só lido b lanco .
Etapa 2 : Síntesis de (E)-4-brom o-N ,N -d im etilpent-2-enam ida
S e recog ió ác ido (E )-4 -b ro m o p e n t-2 -e n o ico (4 g, 24 ,2 m m ol) en d ic lo ro m e ta n o (40 m l) y se en frió a 0 2C. A es ta so luc ió n se a ñ ad ie ro n c lo ru ro de o xa lilo (3 ,6 g, 29 m m o l) y D M F (0,5 m l) y se ag itó d u ra n te 3 h a te m p e ra tu ra am b ien te . La m ezc la de reacc ión se c o n ce n tró en a tm ó s fe ra de n itró ge no , el res iduo se d ilu yó con d ic lo ro m e ta n o (40 m l), se en frió a -30 °C y se ba s ificó con D IP E A (7 ,7 ml, 43 m m ol). A e s ta m e zc la se añ ad ió le n ta m e n te d im e tila m in a 2 M en T H F (14 ,3 m l, 28 ,6 m m o l) y e l co n te n id o se ag itó a 0 °C d u ra n te 30 m in . Los co m p u e s to s v o lá tile s se e lim in a ro n po r co n ce n tra c ió n a p res ión re d u c id a y el res idu o se rep a rtió en tre a g u a y ace ta to de e tilo . La c a p a o rg á n ic a se lavó con agua , sa lm ue ra , se secó so b re su lfa to de sod io y se co n ce n tró . El m a te ria l b ru to se pu rificó m ed ia n te C o m b i-fla sh para p ro p o rc io n a r (E )-4 -b rom o-N , N -d im e tilp e n t-2 -e n a m id a (2 ,3 g, 50% ).
Etapa 3: Síntesis de (E )-4-((2-(4-yodofenoxi)e til)am ino)-N ,N -d im etilpent-2-enam ida
La reacc ión se llevó a cab o seg ún e l e s q u e m a 3, e ta p a 3 u tiliza n d o 2 -(4 -y o d o fe n o x i)e ta n -1 -a m in a (1,5 g, 5 ,86 m m ol, e je m p lo 14, e ta p a 3.1 ) en v e z de l co m p u e s to 217 y (E )-4 -b ro m o -N ,N -d im e tilp e n t-2 -e n a m id a (1,8 g, 5 ,86 m m o l) en vez de l co m p u e s to 214. El m a te ria l b ru to se u tilizó en la e ta p a s ig u ie n te (3 g, bru to ).
Etapa 4 : Síntesis de (E )-(5-(d im etilam ino)-5-oxopent-3-en-2-il)(2-(4-yodofenoxi)e til)carbam ato de terc-butilo
La reacc ión se llevó a cab o según el e sq u e m a 3, e ta p a 4 u tiliza n d o (E )-4 -((2 -(4 -y o d o fe n o x i)e til)a m in o )-N ,N -d im e tilp e n t-2 -e n a m id a (4 ,5 g, 12 m m o l) en vez de l c o m p u e s to 218 p a ra p ro p o rc io n a r un p ro d u c to b ru to q u e se pu rificó m ed ian te C o m b i-fla sh e lu ye n d o con a ce ta to de e tilo al 70 % en n -heano pa ra p ro p o rc io n a r e l c o m p u e s to de l títu lo de l e jem p lo 90, e ta p a 4 (2,8 g, 50% ).
C o m p u e s to 89: 1H RM N (400 M Hz, D M S O -ds): 5 13 ,05 (s, 1H), 8 ,06 (s, 1H), 7 ,60 (s, 1H), 7,51 (d, J = 8 ,8 Hz, 1H), 7 ,22 -7 ,10 (m, 6H ), 6 ,74 (d, J = 8,8 Hz, 2H ), 6 ,57 (d, J = 8 ,8 Hz, 2H ), 6 ,47-6 ,41 (m , 2H ), 3 ,84 (t, J = 5 ,6 Hz, 2H ), 3 ,30 (s a, 2H ), 2 ,98 (s, 3H ), 2 ,83 (s, 3H ), 2 ,75 -2 ,66 (m, 2H ), 2 ,43 -2 ,32 (m, 2H ), 1 ,07 (d, J = 6,8 Hz, 3H ), 0 ,87 (t, J = 7,2 Hz, 3H ). LC M S : 509 ,3 [M+H]+.
Ejemplo 90 : S íntesis de (E )-4-((2-(4-((E)-1-(1H-indazol-5-il)-2-fen ilbut-1-en-1-il)fenoxi)prop il)am ino)-N ,N -d im etilbut-2-enam ida (Com puesto 90)
El c o m p u e s to se s in te tizó s ig u ie n d o e l e n fo q u e d e sc rito en e l e je m p lo 59 su s titu ye n d o en la e ta p a 4 el c o m p u e s to 276 p o r 5-(but-1 -in-1 -il)-1 -(te trah id ro -2H -p iran -2 -il)-1 H -indazo l (e jem p lo 1, e ta p a 3) y el c o m p u e s to 277 p o r (E )-(4 -(d im e tila m in o )-4 -o x o b u t-2 -e n -1 - il) (2 -(4 -y o d o fe n o x i)p ro p il)c a rb a m a to de te rc -b u tilo (p re pa rac ió n m o s tra d a a co n tin u a c ió n en e l e je m p lo 90, e ta p a 1-5) y su s titu ye n d o en la e ta p a 5 e l co m p u e s to 265 p o r yo d o b e n ce n o pa ra p ro p o rc io n a r el co m p u e s to 90 (0 ,06 g, 10% ).
Etapa 1: Síntesis de (2-h idroxiprop il)carbam ato de terc-butilo
A u n a so luc ió n a g ita d a de 1 -a m in o p ro p a n -2 -o l (5 g, 66 ,6 m m o l) en d ic lo ro m e ta n o (50 m l) se añ ad ió a n h íd rido de boc (17 ml, 79 ,92 m m o l) y D IP E A (18 m l, 99 ,9 m m ol), la m ezc la de reacc ión se ag itó a te m p e ra tu ra am b ie n te du ran te a p ro x im a d a m e n te 1 h. U na vez co m p le ta d a la reacc ión , la m e zc la de reacc ión se co n ce n tró a p res ión re d u c id a y el p ro d u c to b ru to se pu rificó m ed ia n te C o m b i-fla sh e lu ye n d o con a ce ta to de e tilo al 50% en n -h ea no pa ra p ro p o rc io n a r el co m p u e s to de l títu lo de l e je m p lo 90, e ta p a 1 (10 g, 86% ).
Etapa 2 : S íntesis de (2-(4-yodofenoxi)prop il)carbam ato de terc-butilo
A una m ezc la d e 4 -yo d o fe n o l (4 g, 18,1 m m ol), (2 -h id ro x ip ro p il)ca rb a m a to de te rc -b u tilo (2 ,6 g, 21 ,8 m m ol), tr ife n ilfo s fin a (5 ,7 g, 21 ,8 m m ol) en T H F (40 m l) se añ a d ió D E A D (3 ,8 g, 21 ,8 m m o l) g o ta a go ta , d e sp u é s la m ezc la d e reacc ión se ag itó a te m p e ra tu ra a m b ie n te d u ra n te 1 h. U na v e z c o m p le ta d a la reacc ión , la m ezc la d e reacc ión se in ac tivó con agua , se ex tra jo con a ce ta to de e tilo ( 2 x 1 0 0 m l), la ca p a o rg á n ica co m b in a d a se lavó con so luc ió n de sa lm u e ra y se secó s o b re su lfa to de sod io anh id ro . La ca p a o rg á n ica se co n ce n tró pa ra p ro p o rc io n a r el p ro du c to b ru to q u e se pu rificó m ed ia n te c ro m a to g ra fía en co lu m n a s o b re ge l de s ílice de m a lla 100-200 , e luye ndo con E toA c al 10% en n -h exa no pa ra p ro p o rc io n a r el co m p u e s to de l títu lo en el e je m p lo 90, e ta pa 2 (2,1 g, 32% ).
Etapa 3: S íntesis de 2-(4-yodofenoxi)propan-1-am ina
La reacc ión se llevó a ca b o según el e sq u e m a 3, e ta p a 2 u tilizan do (2 -(4 -yo d o fe n o x i)p ro p il)ca rb a m a to d e te rc -b u tilo (4 ,8 g, 12 ,76 m m ol) en ve z de l co m p u e s to 207b p a ra p ro p o rc io n a r el m a te ria l b ru to , q u e se usó en la e ta pa s ig u ie n te sin pu rifica c ió n a d ic io na l (2 , 8 g).
Etapa 4 : S íntesis de (E )-4-((2-(4-yodofenoxi)prop il)am ino)-N ,N -d im etilbut-2-enam ida
La reacc ión se llevó a ca b o según el e sq u e m a 3, e ta p a 3 u tilizan do 2 -(4 -y o d o fe n o x i)p ro p a n -1 -a m in a (1 g, 3 ,6 m m ol) en ve z de l co m p u e s to 217 en D M F (10 m l) y (E )-4 -c lo ro -N ,N -d im e tilb u t-2 -e n a m id a en ve z de l co m p u e s to 214 y una m e zc la de (E )-4 -b ro m o -N ,N -d im e tilb u t-2 -e n a m id a (0 ,7 g, 3 ,6 m m ol, e je m p lo 63, e ta pa 7) en ve z de l c o m p u e s to 214. El m a te ria l b ru to se u tilizó en la e ta pa s ig u ie n te (0 ,5 g, b ru to ).
Etapa 5 : S íntesis de (E )-(4-(d im etilam ino)-4-oxobut-2-en-1-il)(2-(4-yodofenoxi)prop il)carbam ato de terc-butilo
La reacc ión se llevó a ca b o según el e sq u e m a 3, e ta pa 4 u tilizan do (E )-4 -((2 -(4 -yo d o fe n o x i)p ro p il)a m in o )-N ,N -d im e tilb u t-2 -e n a m id a (2 g, 5 ,3 m m o l) en vez de l c o m p u e s to 218 p a ra p ro p o rc io n a r un p ro du c to b ru to , q u e se pu rificó m e d ia n te C o m b i-fla sh e luye ndo con ace ta to de e tilo al 70 % en n -heano pa ra p ro p o rc io n a r el co m p u e s to de l títu lo en el e jem p lo 90 , e ta pa 5 (0 ,5 g, 2 0 % ).
C o m p u e s to 90 : 1H R M N (400 M H z, D M S O -ds): 8 13 ,07 (s, 1H), 8 ,07 (s, 1H), 7,61 (s, 1H), 7 ,52 (d, J = 11 ,2 Hz, 1H), 7 ,22-7 ,11 (m, 6 H), 6 ,78 (d, J = 8 , 8 Hz, 2H ), 6 ,71 -6 ,52 (m , 4H ), 4 ,52-4 ,31 (m, 1H), 3,61 (d, J = 4 ,4 Hz, 2H ), 3 ,96 -3 ,04 (m , 5H ), 2 ,86 (s, 3H ), 2 ,42 -2 ,32 (m , 2H ), 1 ,14 (d, J = 6 ,0 Hz, 3H ), 0 ,87 (t, J = 7 ,6 Hz, 3H ). LC M S : 509 ,3 [M+H]+.
Ejemplo 91 : No hay e jem p lo 91.
Ejemplo 92 : S íntesis de (E )-4-((1-(4-((E)-1-(1H-indazoi-5-ii)-2-fen iibut-1-en-1-ii)fenoxi)propan-2-ii)am ino)-N ,N -diinetilbut-2-enam ida (C om puesto 92)
El co m p u e s to se s in te tizó s ig u ie n d o el en fo q u e d e sc rito en el e je m p lo 59 (i) su s titu ye n d o en la e ta p a 4 el co m p u e s to 276 p o r 5-(but-1 -in-1 -il)-1 -(te trah id ro -2H -p iran -2 -il)-1 H -inda zo l (p re p a ra d o según el e jem p lo 1, e ta p a 3) y el co m p u e s to 277 p o r (E )-(4 -(d im e tila m in o )-4 -o x o b u t-2 -e n -1 - il) (1 -(4 -y o d o fe n o x i)p ro p a n -2 - il)c a rb a m a to de te rc -b u tilo (p repa rac ión m o s tra d a a c o n tin u a c ió n en el e jem p lo 92, e ta p a 1-4) y (ii) su s titu ye n d o en la e ta p a 5 el co m p u e s to 265 po r y o d o b e n ce n o pa ra a is la r el co m p u e s to 92 (0 ,015 g).
Etapa 1: S íntesis de 2 -(3-(4-yodofenii)prop ii)iso indoiin-1,3-d iona
A un a m e zc la de 4 -yo d o fe n o l (5 g, 22 m m ol), (1 -h id ro x ip ro p a n -2 - il)ca rb a m a to de te rc -b u tilo (4 ,66 g, 26 m m ol), tr ife n ilfo s fin a (7 ,12 g, 26 m m ol) en T H F (100 m l ) se añ ad ió D E A D (4 ,66 g, 26 m m o l) g o ta a g o ta y d e sp u é s la m ezc la de reacc ión se ag itó a te m p e ra tu ra am b ie n te d u ra n te 1 h. U na ve z c o m p le ta d a la reacc ión , la m e zc la de reacc ión se in ac tivó con agua , se e x tra jo con a ce ta to de e tilo (2 x 100 m l), la ca p a o rg á n ic a co m b in a d a se lavó con so luc ió n de sa lm u e ra y se secó sob re su lfa to de sod io anh id ro . La ca p a o rg á n ic a se co n ce n tró pa ra p ro p o rc io n a r el p ro d u c to b ru to q u e se pu rificó m ed ia n te c ro m a to g ra fía en c o lu m n a sob re ge l de s ílice de m a lla 100 -200 , e lu ye n d o con E toA c al 10% en n -hexano pa ra p ro p o rc io n a r el c o m p u e s to de l títu lo en el e je m p lo 92, e ta pa 1 (2 g).
Etapa 2 : S íntesis de 1-(4-yodofenoxi)propan-2-am ina
La reacc ión se llevó a ca b o según el e sq u e m a 3, e ta p a 2 u tilizan do (1 -(4 -yo d o fe n o x i)p ro p a n -2 - il)ca rb a m a to de te rc -bu tilo (4 g, 10 ,6 m m o l) en ve z de l co m p u e s to 207b pa ra p ro p o rc io n a r el m a te ria l b ru to , qu e se u tilizó en la e tapa s ig u ie n te sin pu rifica c ió n ad ic io na l (2 g).
Etapa 3: S íntesis de (E )-4-((2-(4-yodofenoxi)e tii)am ino)-N ,N -d im etiipent-2-enam ida
La reacc ión se llevó a cabo según el e sq u e m a 3, e ta p a 3 u tilizan do 1 -(4 -yo d o fe n o x i)p ro p a n -2 -a m in a (4 g, 14 m m ol) en D M F (35 m l) en vez de l co m p u e s to 217 y una m e zc la de (E )-4 -c lo ro -N ,N -d im e tilb u t-2 -e n a m id a y (E )-4 -b ro m o -N ,N -d im e tilb u t-2 -e n a m id a (2 ,75 g, 14 m m ol, e je m p lo 63 , e ta p a 7) en vez de l co m p u e s to 214. El m a te ria l b ru to se u tilizó en la e ta pa s ig u ie n te (5 ,6 g, bru to ).
Etapa 4 : S íntesis de (E)-(4-(d im etiiam ino)-4-oxobut-2-en-1-ii)(1-(4-yodofenoxi)propan-2-ii)carbam ato de terc-butiio La rea cc ió n se llevó a cab o se g ú n (E )-4 -((1 -(4 -y o d o fe n o x i)p ro p a n -2 - il)a m in o )-N ,N -d im e tilb u t-2 -e n a m id a (5 ,6 g, 14 m m o l) pa ra p ro p o rc io n a r el p ro d u c to b ru to , qu e se p u rif icó m e d ia n te c ro m a to g ra fía en ge l de s ílice con a ce ta to de e tilo al 40% en n -h ea no p a ra p ro p o rc io n a r el co m p u e s to de l títu lo de l e je m p lo 92, e ta p a 4 (2 ,5 g).
C o m p u e s to 92: 1H R M N (400 M H z, DMSO-cfe): 5 13 ,05 (s, 1H), 8 ,06 (s, 1H), 7 ,60 (s, 1H), 7,51 (d, J = 8 ,0 Hz, 1H), 7,22-7 ,11 (m , 6 H), 6 ,75 (d, J = 8 ,4 Hz, 2H ), 6 ,6 -6 ,47 (m , 4H ), 3 ,74-3 ,71 (m , 1 H), 3 ,65-3 ,61 (m, 1 H), 3 ,39 -3 ,32 (m, 2H ), 2 ,97 (s, 3H ), 2 ,91 -2 ,83 (m , 4H ), 2 ,43 -2 ,23 (m , 2H ), 1 ,07 (d, J = 6 ,4 Hz, 3H ), 0 ,87 (t, J = 7 ,2 Hz, 3H ). LC M S : 509 ,3 [M+H]+.
Ejemplo 93 : Síntesis de (E )-4-((2-((6-((Z )-1-(3-fluoro-1 H -indazo l-5-il)-2 -fen ilbu t-1 -e n -1 -il)p irid in-3 il)oxi)e til)am ino)-N ,N -d im etilbut-2-enam ida (Com puesto 93)
El c o m p u e s to se s in te tizó s ig u ie n d o el e n fo q u e d e sc rito en el e je m p lo 3 (i) s u s titu y e n d o en la e ta p a 3 de l e je m p lo 3 el c o m p u e s to 256 po r (E )-(4 -(d im e tila m in o )-4 -o x o b u t-2 -e n -1 - il) (2 -((6 -y o d o p ir id in -3 - il)o x i)e til)c a rb a m a to de te rc -b u tilo (p re p a ra c ió n q u e se m u e s tra a c o n tin u a c ió n en el e je m p lo 93, e ta p a 1 -5), (ii) s u s titu ye n d o en la e ta p a 4 de l e je m p lo 3 el c o m p u e s to 227 po r y o d o b e n ce n o , y (iii) s u s titu y e n d o la e ta p a 5 de l e je m p lo 3 po r las c o n d ic io n e s de reacc ión d e sc rita s en el e sq u e m a 2, e ta p a 6 b p a ra p ro p o rc io n a r el c o m p u e s to 93 (0 ,12 g).
Etapa 1: S íntesis de (2-((6-brom opirid in-3-il)oxi)etil)carbam ato de terc-butilo
A un a so lu c ió n a g ita d a de 6 -b ro m o p irid in -3 -o l (5 g, 28 ,9 m m o l) en 50 m l de D M F se añ a d ie ro n c a rb o n a to de ces io (28 ,2 g, 8 6 m m o l) y (2 -b ro m o e til)ca rb a m a to de te rc -b u tilo (12 ,89 g, 57 ,8 m m ol). D e spu és , la m e zc la se ag itó d u ra n te 16 h a 40 °C. U na ve z co m p le ta d a la rea cc ió n , se añ a d ió la m e zc la de rea cc ió n a a g u a he lada . El só lid o s e p a ra d o se filtró y se s e có pa ra o b te n e r (2 -((6 -b ro m o p irid in -3 - il)o x i)e til)c a rb a m a to de te rc -b u tilo (8 ,2 g).
Etapa 2 : S íntesis de (2-((6-yodopirid in-3-il)oxi)e til)carbam ato de terc-butilo
A una so lu c ió n a g ita d a de (2 -((6 -b ro m o p irid in -3 - il)o x i)e til)c a rb a m a to de te rc -b u tilo (8,1 g, 25 m m o l) en 1 ,4 -d ioxa no (80 m l) se añ ad ie ro n y o d u ro de so d io (19 ,2 g), 128 m m ol), y o d u ro de co b re (0 ,244 g, 1 ,28 m m o l) y N ,N '-d im e tile tile n d ia m in a (0 ,28 m l, 2 ,5 m m o l) y se ag itó d u ra n te 1 6 h a 110 °C. U na ve z co m p le ta d a la rea cc ió n , la m e zc la de rea cc ió n se d iluyó con ace ta to de e tilo , la c a p a o rg á n ica se lavó con un a so lu c ió n a cu o sa sa tu ra d a de c lo ru ro de sod io , se se có sob re su lfa to de so d io a n h id ro y d e sp u é s se co n ce n tró a p re s ió n reduc ida . El p ro d u c to b ru to o b te n id o se u tilizó en la e ta pa s ig u ie n te s in p u rifica c ió n ad ic io n a l (8 ,7 g, bru to ).
Etapa 3: S íntesis de 2-((6-yodopirid in-3-il)oxi)e tan-1-am ina
A un a s o lu c ió n a g ita d a de (2 -((6 -y o d o p ir id in -3 - il)o x i)e til)c a rb a m a to de te rc -b u tilo ( 8 g, 21 ,97 m m o l) en e tano l (2 m l) se añ a d ió a 0 °C HC l c o n ce n tra d o (20 m l). La m e zc la de rea cc ió n se ag itó d u ra n te 1 6 h a te m p e ra tu ra am b ie n te . U na vez co m p le ta d a la rea cc ió n , la m e zc la de rea cc ió n se b a s ificó con N a H C O 3 sa tu ra d o , se ex tra jo con ace ta to de e tilo . La c a p a o rg á n ica se c o n ce n tró a p re s ió n re d u c id a y el m a te ria l b ru to se usó en la e ta p a s ig u ie n te s in p u rif ica c ió n ad ic io na l (5 g, bru to ).
Etapa 4: S íntesis de (E )-4-((2-((6-yodopirid in-3-il)oxi)e til)am ino)-N N-dim etilbut-2-enam ida
La rea cc ió n se llevó a ca b o seg ún el e s q u e m a 3, e ta p a 3 u tiliza n d o 2 -((6 -y o d o p ir id in -3 - il)o x i)e ta n -1 -a m in a (5 g, 18,9 m m o l) en D M F (50 m l) en vez de l co m p u e s to 217 y un a m e zc la de (E )-4 -b ro m o -N ,N -d im e tilb u t-2 -e n a m id a y (E )-4 -c lo ro -N ,N -d im e tilb u t-2 -e n a m id a (2 ,63 g, 15 m m ol, e je m p lo 63, e ta p a 7) en ve z de l c o m p u e s to 214. El m a te ria l b ru to se u tilizó en la e ta p a s ig u ie n te s in p u rif ica c ió n ad ic io na l (7 ,08 g, bru to ).
Etapa 5: S íntesis de (E)-(4-(d im etilam ino)-4-oxobut-2-en-1-il)(2-((6-yodopirid in-3-il)oxi)e til)carbam ato de terc-butilo
La rea cc ió n se llevó a ca b o se g ú n el e sq u e m a 3, e ta p a 4 u tiliza n d o (E )-4 -((2 -((6 -y o d o p ir id in -3 - il)o x i)e til)a m in o )-N ,N -d im e tilb u t-2 -e n a m id a (7 ,08 g, 18 ,9 m m o l) en ve z de l co m p u e s to 218. El m a te ria l b ru to se p u rif icó m ed ia n te C o m b ifla sh e lu ye n d o con M eO H al 1 ,5% en d ic lo ro m e ta n o co m o e lu ye n te pa ra p ro p o rc io n a r el c o m p u e s to de l títu lo de l e je m p lo 93, e ta p a 5 (2 ,7 g, 30% ).
C o m p u e s to 93: 1H R M N (400 M H z, D M S O d ) : 5 12 ,5 (s, 1H), 8 ,03 (s, 1H), 7 ,48 -7 ,44 (m, 2H ), 7 ,25 (dd, J 1 = 8 , 8 Hz, J2 = 1,6 Hz, 2H ), 7,21 -7 ,10 (m , 4H ), 7 ,02 -6 ,99 (m, 1 H), 6 ,78 (d, J = 8 ,0 Hz, 1 H), 6 ,62 -6 ,47 (m , 2H ), 3 ,94 (t, J = 5 ,6 Hz, 2H ), 2 ,98 (s, 3H ), 2 ,84 -2 ,78 (m, 5H ), 2 ,47 -2 ,42 (m, 2H ), 0 ,87 (t, J = 7 ,2 Hz, 3H ). LC M S : 514 ,3 [M+H]+.
Ejemplo 94 : N o hay e je m p lo 94.
Ejemplo 95 : S íntesis de (E )-4-((3-(4-((E)-1-( 1 H -indazol-5-il)-2-fen ilbut-1-en-1-il)fenoxi)prop il)am ino)-N ,N -d im etilbut-2-enam ida (Com puesto 95)
El c o m p u e s to se s in te tizó s ig u ie n d o el e n fo q u e d e sc rito en el e je m p lo 59 (i) s u s titu ye n d o en la e ta p a 4 de l e je m p lo 59 el c o m p u e s to 276 po r 5 -(b u t-1 -in -1 -il)-1 -(te tra h id ro -2 H -p ira n -2 -il)-1 H -inda zo l (p re p a ra d o se g ú n el e je m p lo 1, e ta p a 3) y el c o m p u e s to 277 po r (E )-(4 -(d im e tila m in o )-4 -o x o b u t-2 -e n -1 - il) (3 -(4 -y o d o fe n o x i)p ro p il)c a rb a m a to de te rc -b u tilo "(preparación m o s tra d a a c o n tin u a c ió n en el e je m p lo 95, e ta p a 1-5 ) y (ii) s u s titu ye n d o en la e ta p a 5 de l e je m p lo 59 el c o m p u e s to 265 po r yo d o b e n ce n o pa ra a is la r el c o m p u e s to 95 (0 ,035 g).
Etapa 1: S íntesis de 1-(3-cloropropoxi)-4-yodobenceno
A un a so lu c ió n a g ita d a de 4 -yo d o fe n o l (10 g, 45 ,5 m m o l) en a ce to n a (150 m l) se añ a d ió ca rb o n a to de po ta s io (12 ,6 g, 91 m m o l) y se ag itó d u ra n te 30 m in a te m p e ra tu ra am b ie n te . A la m e zc la an te rio r se añ ad ió 1 -b ro m o -3 -c lo ro p ro p a n o (10 ,75 g, 68 ,2 m m ol). El co n te n id o se ag itó a 70 °C d u ra n te 18 h. U na ve z c o m p le ta d a la rea cc ió n , la m e zc la de rea cc ió n se filtró a través de un le cho de ce lite , el f iltra d o se co n ce n tró a p re s ió n re d u c id a pa ra o b te n e r el co m p u e s to d e se a d o 1 -(3 -c lo ro p ro p o x i)-4 -yo d o b e n ce n o c o m o un só lid o v itre o (13 ,2 g, 98% ).
Etapa 2 : S íntesis de 2-(3-(4-yodofenoxi)prop il)iso indolin-1,3-d iona
A una so luc ión a g ita d a de 1 -(3 -c lo ro p ro p o x i)-4 -yo d o b e n ce n o (12 g, 40 ,5 m m o l) en D M F (100 m l) se añ a d ió fta lim id a d e p o tas io (9 g, 48 ,6 m m ol) en una po rc ión a te m p e ra tu ra a m b ie n te y la m ezc la de reacc ión se ag itó a 100 °C d u ra n te 5 h . L a m ezc la de reacc ión se e n frió a te m p e ra tu ra am b ie n te , se d ilu yó con agua, el só lido se p a ra d o se filtró y se secó a p re s ió n red uc ida pa ra p ro p o rc io n a r el co m p u e s to de l títu lo de l e je m p lo 95 , e ta pa 2 (15 ,2 g, 92% ).
Etapa 3: S íntesis de 3-(4-yodofenoxi)propan-1-am ina
A una so luc ió n d e 2 -(3 -(4 -yo d o fe n o x i)p ro p il) is o in d o lin -1 ,3 -d io n a (16 g, 39 m m ol) en M e O H /C H 2 C l2 (160 m l/1 :2 ) se añ a d ió h id ra to de h id ra z in a (28 m l) a te m p e ra tu ra am b ie n te . La m ezc la de reacc ión se ag itó d u ra n te 2 h, se inac tivó con ag u a y se ex tra jo con d ic lo ro m e ta n o . La ca p a o rg á n ica se lavó con agua, so luc ió n sa tu ra d a d e N aC l, se secó s o b re N a 2 S O 4 an h id ro y se c o n ce n tró a p res ión red uc ida pa ra p ro p o rc io n a r 3 -(4 -y o d o fe n o x i)p ro p a n -1 -a m in a (10 ,6 g, 97 % ) co m o un líqu ido m arrón c la ro .
Etapa 4 : S íntesis de (E )-4-((3-(4-yodofenoxi)prop il)am ino)-N ,N -d im etilbut-2-enam ida
La reacc ión se llevó a ca b o según el e sq u e m a 3, e ta p a 3 u tilizan do 3 -(4 -yod o feno x i)p ropa n -1 -a m in a (10 ,6 g, 38 m m ol) en v e z de l co m p u e s to 217 y una m ezc la de (E )-4 -c lo ro -N ,N -d im e tilb u t-2 -e n a m id a y (E )-4 -b ro m o -N ,N -d im e tilb u t-2 -e n a m id a (5 ,2 g, 30 ,6 m m ol, e je m p lo 63, e ta pa 7) en ve z de l c o m p u e s to 214. El m a te ria l b ru to se u tilizó en la e tapa s ig u ie n te (14 ,7 g, b ru to ).
Etapa 5 : S íntesis de (E )-(4-(d iinetilam ino)-4-oxobut-2-en-1-il)(3-(4-yodofenoxi)prop il)carbam ato de terc-butilo
La reacc ión se llevó a ca b o según el e sq u e m a 3, e ta pa 4 u tilizan do (E )-4 -((3 -(4 -yo d o fe n o x i)p ro p il)a m in o )-N ,N -d im e tilb u t-2 -e n a m id a (14 ,7 g, 37 ,8 m m ol) en vez de l co m p u e s to 218 pa ra p ro p o rc io n a r un p ro d u c to b ru to , q u e se p u rif icó m e d ia n te c ro m a to g ra fía en co lu m n a sob re ge l de s ílice de m a lla 60 -120 , e lu ye n d o con a ce ta to de e tilo a l 60-80 % en n -heano , pa ra p ro p o rc io n a r el c o m p u e s to de l títu lo de l e jem p lo 95, e ta pa 5 (7,1 g, 39% ).
C o m p u e s to 95 : 1H R M N (400 M H z, D M S O -d s ): ó 13 ,05 (s, 1H), 8 ,06 (s, 1H), 7 ,60 (s, 1H), 7 ,52 (d, J = 8 ,4 Hz, 1H), 7 ,20 (d, J = 7 ,6 Hz, 2H ), 7 ,15-7 ,11 (m, 4H ), 6 ,74 (d, J = 8 ,4 Hz, 2H ), 6 ,58 -6 ,48 (m, 4H ), 3 ,86 (t, J = 6 ,0 Hz, 2H ), 3 ,25 (d, J = 4 ,8 Hz, 2H ), 2 ,96 (s, 3H ), 2 ,83 (s, 3H ), 2 ,56 (t, J = 6 , 8 Hz, 2H ), 2,41 (m, 2H ), 1 ,90 (s a, 1H), 1 ,76 (t, J = 6 ,0 Hz, 2H ), 0 ,89 (t, J = 7 ,6 Hz, 3H ). LC M S : 509 ,4 [M+H]+.
Ejemplo 96 : S íntesis de (E )-4-((3-(4-((E)-1-(1H-indazol-5-il)-2-fen ilbut-1-en-1-il)fenoxi)butano-2-il)am ino)-N ,N -dim etilbut-2-enam ida (C om puesto 96)
El c o m p u e s to se s in te tizó s ig u ie n d o el e n fo q u e de sc rito en el e jem p lo 59 su s titu ye n d o en la e ta p a 4 de l e jem p lo 59 el c o m p u e s to 276 p o r 5-(but-1 -in-1 -il)-1 -(te trah id ro -2 H -p ira n -2 -il)-1 H -inda zo l (p re pa rado según el e je m p lo 1, e ta pa 3) y el co m p u e s to 277 p o r (E )-(4 -(d im e tila m in o )-4 -o x o b u t-2 -e n -1 - il) (3 -(4 -y o d o fe n o x i)b u ta n -2 - il)c a rb a m a to de te rc -b u tilo (p re p a ra c ió n m o s tra d a a c o n tin u a c ió n en el e je m p lo 96 , e ta pa 1-4) y su s titu ye n d o en la e ta p a 5 de l e jem p lo 59 el c o m p u e s to po r 265 y o d o b e n ce n o pa ra a is la r el co m p u e s to 96 (0 ,165 g).
Etapa 1: S íntesis de 3-(4-yodofetioxi)butan-2-ona
A una so luc ió n a g ita d a d e 4 -yo d o fe n o l (5 g, 22 ,7 m m ol) en b u ta n o n a (100 m l) se añ ad ie ro n ca rb o n a to d e p o tas io (4,7 g, 34 m m ol) y y o d u ro de po tas io (0 ,376 g, 2 ,27 m m ol). La m ezc la d e reacc ión se ag itó d u ra n te 30 m in a te m p e ra tu ra a m b ie n te . A la m ezc la a n te r io r se añ ad ió 3 -c lo ro b u ta n -2 -o n a (2 ,4 g, 22 ,7 m m ol). El co n te n id o se ag itó a te m p e ra tu ra a m b ie n te d u ra n te 12 h. U na ve z c o m p le ta d a la reacc ión , la m ezc la d e reacc ión se v e rtió en ag u a he la da y se ex tra jo con a ce ta to de e tilo (2 x 250 m l). Los e x tra c to s o rg án icos c o m b in a d o s se lavaron con agua, sa lm ue ra , se seca ron s o b re su lfa to de sod io an h id ro y se c o n ce n tra ro n a p res ión red uc ida p a ra o b te n e r el co m p u e s to d e se a d o 3 -(4 -y o d o fe n o x i)b u ta n -2 -o n a (6 g, 86% ).
Etapa 2 : S íntesis de 3-(4-yodofenoxi)butan-2-am ina
A una so luc ió n a g ita d a d e 3 -(4 -y o d o fe n o x i)b u ta n -2 -o n a (3 g, 10 ,3 m m o l) en m e tan o l (50 m l) se añ ad ie ro n a 0 °C c ia n o b o ro h id ru ro d e sod io (0 ,98 g, 15 ,5 m m ol) y a ce ta to d e a m o n io ( 11 ,8 g, 154 ,5 m m ol). La m ezc la d e reacc ión se ag itó d u ra n te 12 h a te m p e ra tu ra am b ie n te . U na v e z c o m p le ta d a la reacc ión , la m ezc la d e rea cc ió n se d iluyó con HCl c o n c e n tra d o y ag u a y se ex tra jo con d ie til é te r. La ca p a a cu o sa se ba s ificó con una so luc ió n de N aO H al 5 % y se ex tra jo con a ce ta to de etilo . La c a p a o rg á n ica se c o n ce n tró a p res ión red uc ida y el m a te ria l b ru to se usó en la e tapa s ig u ie n te sin pu rifica c ión a d ic io na l (2 ,2 g, 70% ).
Etapa 3: S íntesis de (E )-4-((3-(4-yodofenoxi)butan-2-il)am ino)-N ,N -d im etilbut-2-enam ida
La reacc ión se llevó a ca b o según el e sq u e m a 3, e ta p a 3 u tilizan do 3 -(4 -y o d o fe n o x i)b u ta n -2 -a m in a (2 ,9 g, 10 ,03 m m ol) y una m ezc la de (E )-4 -c lo ro -N ,N -d im e tilb u t-2 -e n a m id a y (E )-4 -b ro m o -N ,N -d im e tilb u t-2 -e n a m id a (1 ,73 g, 9 ,03 m m ol, e je m p lo 63 , e ta p a 7). El m a te ria l b ru to se u tilizó en la e ta pa s ig u ie n te (4 g, bru to ).
Etapa 4 : S íntesis de (E )-(4-(d im etilam ino)-4-oxobut-2-en-1-il)(3-(4-yodofenoxi)butan-2-il)carbam ato de terc-butilo
La reacc ión se llevó a ca b o según el e sq u e m a 3, e ta p a 4 u tiliza n d o (E )-4 -((3 -(4 -yo d o fe n o x i)b u ta n -2 - il)a m in o )-N ,N -d im e tilb u t-2 -e n a m id a (4 g, 9 ,9 m m o l) en v e z de l co m p u e s to 218. El p ro d u c to b ru to se pu rificó m e d ia n te C o m b i-fla sh e lu ye n d o con a ce ta to de e tilo a l 70 % en n -heano pa ra p ro p o rc io n a r el co m p u e s to de l títu lo de l e jem p lo 96 , e ta p a 4 (2 ,9 g, 60% ).
C o m p u e s to 96 : 1H R M N (400 M H z, D M S O -ds): ó 13 ,05 (s, 1H), 8 ,06 (s, 1H), 7,61 (s, 1H), 7,51 (d, J = 11 ,2 Hz, 1H), 7 ,22 -7 ,10 (m, 6H ), 6 ,74-6 ,71 (m, 2H ), 6,61 -6 ,43 (m, 4H ), 4 ,23 -4 ,20 (m, 1H), 3 ,35 -3 ,28 (m , 2H ), 2 ,94-2 ,81 (m, 6H ), 2,71 -2 ,67 (m, 1 H), 2 ,42 -2 ,32 (m, 2H ), 1 ,09 -0 ,84 (m , 9H ). LC M S : 523 ,3 [M+H]+.
Ejemplo 97 : N o hay e je m p lo 97.
Ejemplo 98 : S íntesis de (E )-4-(( 1 -(4-((E )-1-( 1 H -indazol-5-il)-2-fen ilbut-1-en-1-il)fenoxi)-2-m etilpropan-2-il)am ino)-N ,N -d im etilbut-2-enam ida (Com puesto 98)
El co m p u e s to se s in te tizó s ig u ie n d o el e n fo q u e de sc rito en el e je m p lo 3 (i) s u s titu y e n d o en la e ta p a 1 de l e je m p lo 3 el c o m p u e s to 252 po r 5-(but-1 -in-1 -il)-1 -(te trah id ro -2H -p iran -2 -il)-1 H -inda zo l (p re p a ra d o seg ún el e je m p lo 1, e ta p a 3), (ii) p ro ce d ie n d o d ire c ta m e n te de la e ta p a 1 a la e ta p a 3 y su s titu ye n d o en la e ta p a 3 de l e je m p lo 3 el co m p u e s to 256 po r (1 -(4 -y o d o fe n o x i)-2 -m e tilp ro p a n -2 - il)c a rb a m a to de te rc -b u tilo (p re p a ra c ió n qu e se m u e s tra a co n tin u a c ió n en el e je m p lo 98, e ta p a 1-4), (iii) su s titu ye n d o en la e ta p a 4 de l e je m p lo 3 el c o m p u e s to 227 po r y o d o b e n ce n o , (iv) su s titu ye n d o la e ta p a 5 de l e jem p lo 3 po r las co n d ic io n e s de reacc ión d e sc rita s en el e sq u e m a 2, e ta p a 6 b, y (v) su s titu ye n d o en la e ta p a 6 de l e je m p lo 3 el c o m p u e s to 251 po r una m e zc la de (E )-4 -c lo ro -N ,N -d im e tilb u t-2 -e n a m id a y (E )-4 -b ro m o -N ,N -d im e tilb u t-2 -e n a m id a (p re p a ra d a s e g ú n el e je m p lo 49 , e ta p a 4) p a ra p ro p o rc io n a r el co m p u e s to 98 (0 ,035 g).
Etapa 1: S íntesis de 2-m etil-1-(4-n itro fenoxi)propan-2-am ina
A una so lu c ió n ag ita d a de 2 -a m in o -2 -m e tilp ro p a n -1 -o l (4 ,5 g) en T H F (25 m l) se a ñ ad ió una so lu c ió n de te rc -b u tó x id o de po ta s io (5 ,7 g, 51 m m o l) en T H F (25 m l) a 0 °C, se a g itó d u ra n te 1 h a la m ism a te m p e ra tu ra . S e a ñ a d ió 1 -fluo ro -4 -n itro b e n ce n o (5 g, 35 ,4 m m o l) a la m e zc la de reacc ión a n te rio r y la m e zc la de reacc ión se ag itó a te m p e ra tu ra a m b ie n te d u ra n te 4 h. U na ve z c o m p le ta d a la reacc ión , la m e zc la de reacc ión se d ilu yó con a g u a h e la da y se ex tra jo con E tO A c. La ca p a o rg á n ica se se có so b re su lfa to de so d io an h id ro y se c o n ce n tró a p re s ió n re d u c id a pa ra p ro p o rc io n a r el co m p u e s to de l títu lo de l e je m p lo 98, e ta p a 1 ( 6 g, 80% ).
Etapa 2: S íntesis de (2-m etil-1-(4-n itro fenoxi)propan-2-il)carbam ato de terc-butilo
A una so lu c ió n a g ita d a de 2 -m e til-1 -(4 -n itro fe n o x i)p ro p a n -2 -a m in a (5 g, 23 ,5 m m o l) en D C M (50 m l) se a ñ a d ió T E A (6 ,3 m l, 35 ,3 m m o l) a te m p e ra tu ra a m b ie n te y se a g itó d u ra n te 15 m inu tos. S e a ñ a d ió a n h íd rid o de B oc (6,1 m l, 28 ,2 m m o l) y la m e zc la de rea cc ió n se a g itó a te m p e ra tu ra a m b ie n te d u ra n te 1 h. U na vez co m p le ta d a la rea cc ió n , la m ezc la de rea cc ió n se d ilu yó con a g u a h e la d a y se e x tra jo con E tO A c. La c a p a o rg á n ica se se có so b re su lfa to de so d io an h id ro y se co n ce n tró a p re s ió n re d u c id a p a ra p ro p o rc io n a r el co m p u e s to de l títu lo de l e je m p lo 98, e ta p a 2 (7 ,3 g).
Etapa 3: S íntesis de (1-(4-am inofenoxi)-2-m etilpropan-2-il)carbam ato de terc-butilo
A un a so lu c ió n de (2 -m e til-1 -(4 -n itro fe n o x i)p ro p a n -2 - il)c a rb a m a to de te rc -b u tilo ( 6 g, 19 ,35 m m o l) en m e tan o l (70 m l) se a ñ a d ió Pd al 10% /C (1 ,5 g). La m e zc la de rea cc ió n se ag itó a te m p e ra tu ra a m b ie n te en a tm ó s fe ra de h id ró gen o d u ra n te 3 h. U na ve z c o m p le ta d a la reacc ión , la m e zc la de rea cc ió n se filtró a tra vé s de ce lite , el f iltra d o se c o n ce n tró a p re s ió n re d u c id a pa ra p ro p o rc io n a r el p ro d u c to bru to . El c o m p u e s to b ru to se usó en la e ta p a s ig u ie n te s in pu rifica c ión ad ic io na l ( 6 g, bru to ).
Etapa 4: S íntesis de (1-(4-yodofenoxi)-2-m etilpropan-2-il)carbam ato de terc-butilo
S e ag itó una m e zc la de (1 -(4 -a m in o fe n o x i)-2 -m e tilp ro p a n -2 - il)c a rb a m a to de te rc -b u tilo (4 g, 14,2 m m o l), n itr ito de iso am ilo (19 m l, 142 m m o l) y d iyo d o m e ta n o (11 ,4 m l, 142 m m o l) a 85 °C d u ra n te 2 h. U na ve z co m p le ta d a la reacc ión , la m e zc la de rea cc ió n se d ilu yó co n a g u a he la d a y se e x tra jo con E tO A c. La c a p a o rg á n ica se se có s o b re su lfa to de so d io a n h id ro y se co n ce n tró a p re s ió n re d u c id a pa ra p ro p o rc io n a r el p ro d u c to b ru to y el co m p u e s to b ru to se pu rificó m e d ia n te C o m b i-fla sh e lu ye n d o con a ce ta to de e tilo al 5% en n -h e xa n o pa ra p ro p o rc io n a r el c o m p u e s to de l títu lo en el e je m p lo 98, e ta p a 4 (0 ,9 g, 37% ).
C o m p u e s to 98: 1H R M N (400 M H z, DMSO-cfe): 5 13 ,05 (s, 1H), 8 ,06 (s, 1 H), 7 ,60 (s, 1 H), 7,51 (d, J = 8 ,8 Hz, 1 H), 7 ,20 (d, J = 7 ,2 Hz, 1 H), 7 ,15 -7 ,10 (m , 5H ), 6 ,74 (d, J = 8 Hz, 2H ), 6 ,65 -6 ,58 (m , 3H ), 6 ,49 (d, J = 15 ,2 Hz, 1 H), 3 ,60 (s, 2H ), 3 ,28 -3 ,06 (m , 2H ), 2 ,98 (s, 3H ), 2 ,89 (s, 3H ), 2 ,40 (d, J = 8 Hz, 2H ), 1 ,04 (s, 6H ), 0 ,87 (t, J = 7 ,2 Hz, 3H ). LC M S : 523 ,4 [M+H]+.
Ejemplo 99 : S íntesis de (E )-4-((2-(4-((E)-1-(1H-indazol-5-il)-2-fen ilbut-1-en-1-il)fenoxi)-2-m etilprop il)am ino)-N ,N -d im etilbut-2-enam ida (Com puesto 99)
El c o m p u e s to se s in te tizó s ig u ie n d o el e n fo q u e d e sc rito en el e je m p lo 59 (i) s u s titu ye n d o en la e ta p a 4 de l e je m p lo 59 el c o m p u e s to 276 po r 5 -(b u t-1 -in -1 -il)-1 -(te tra h id ro -2 H -p ira n -2 -il)-1 H -inda zo l (p re p a ra d o se g ú n el e je m p lo 1, e ta p a 3) y el c o m p u e s to 277 po r (E )-(4 -(d im e tila m in o )-4 -o x o b u t-2 -e n -1 - il) (2 -(4 -y o d o fe n o x i)-2 -m e tilp ro p il)c a rb a m a to de te rc -bu tilo (p re p a ra c ió n m o s tra d a a c o n tin u a c ió n e je m p lo 99, e ta p a 1 -5), y (ii) s u s titu ye n d o en la e ta p a 5 de l e je m p lo 59 el c o m p u e s to 265 po r yo d o b e n ce n o pa ra p ro p o rc io n a r el co m p u e s to 99 (0 ,19 g).
Etapa 1: S íntesis de 2-(4-yodofenoxi)-2-m etilpropanoato de etilo
A un a s o lu c ió n a g ita d a de 4 -yo d o fe n o l (10 g, 45 ,45 m m o l) en a ce to n itr ilo (100 m l) se añ a d ie ro n ca rb o n a to de ces io (29 ,5 g, 90 m m o l) y 2 -b ro m o -2 -m e tilp e n ta n -3 -o n a (8 ,86 g, 45 ,45 m m ol). El c o n te n id o se ag itó a 70 °C d u ra n te 12 h. U na ve z co m p le ta d a la rea cc ió n , la m e zc la de rea cc ió n se v e rtió en a g u a he la d a y se ex tra jo con a ce ta to de e tilo (2 x 250 m l). Los e x tra c to s o rg á n ico s c o m b in a d o s se la va ron con agua , sa lm u e ra , se se ca ro n s o b re su lfa to de so d io a n h id ro y se co n ce n tra ro n a p re s ió n re d u c id a pa ra o b te n e r el c o m p u e s to d e se a d o 2 -(4 -y o d o fe n o x i)-2 -m e tilp ro p a n o a to de e tilo (15 g).
Etapa 2 : S íntesis de ácido 2-(4-yodofenoxi)-2-m etilpropanoico
A un a s o lu c ió n a g ita d a de 2 -(4 -y o d o fe n o x i)-2 -m e tilp ro p a n o a to de e tilo (15 g, 44,91 m m o l) en M e O H :H 2 O (60 m l, 3 :1 ) se añ a d ió U O H .H 2 O (3 ,77 g, 89 ,82 m m ol). La m e zc la de rea cc ió n se a g itó d u ra n te 12 h a te m p e ra tu ra am b ie n te , una ve z co m p le ta d a la rea cc ió n (su p e rv isa d a po r T LC ), la m e zc la de rea cc ió n se d ilu yó con ag u a y se a c id ificó con HC l 2 M, se e x tra jo con E tO A c (300 m l). La ca p a o rg á n ica se lavó con ag u a s e g u id a de un a so lu c ió n sa tu ra d a de N aC l, se se có s o b re N a 2 S O 4 a n h id ro y se c o n ce n tró a p re s ió n reduc ida . El p ro d u c to b ru to se usó en la e ta p a s ig u ie n te s in p u rif ica c ió n ad ic io na l (12 g).
Etapa 3: S íntesis de 2-(4-yodofenoxi)-2-m etilpropanam ida
A un a s o lu c ió n a g ita d a de ác ido 2 -(4 -y o d o fe n o x i)-2 -m e tilp ro p a n o ic o (13 g, 42 ,48 m m o l) en D M F (25 m l) se añ ad ió D IP E A (14 ,6 m l, 84 ,96 m m o l), E D C I.H C l (12,21 g, 63 ,72 m m ol), H O B T (8 ,6 g, 63 ,72 m m o l) y c lo ru ro de am o n io (4 ,58
g, 84 ,96 m m ol). La m e zc la de rea cc ió n se ag itó d u ra n te 12 h a te m p e ra tu ra am b ie n te . U na ve z co m p le ta d a la reacc ión (su p e rv isa d a po r T LC ), la m e zc la de rea cc ió n se d ilu yó con a g u a y se e x tra jo con E tO A c (500 m l). La c a p a o rg á n ica se lavó con ag u a se g u id a de una s o lu c ió n s a tu ra d a de N a C l, se se có so b re N a 2 S O 4 anh id ro y se c o n ce n tró a p res ión re d u c id a pa ra p ro p o rc io n a r el c o m p u e s to b ru to , el co m p u e s to b ru to se p u rif icó m ed ia n te C o m b i-fla sh u tiliza n d o M eO H al 2% en d ic lo ro m e ta n o p a ra p ro p o rc io n a r el co m p u e s to de l títu lo de l e je m p lo 99, e ta p a 3 (12 g, 97% ).
Etapa 4: S íntesis de 2-(4-yodofenoxi)-2-m eti¡propan-1-am ina
S e añ a d ió g o ta a g o ta una so lu c ió n de 2 -(4 -y o d o fe n o x i)-2 -m e tilp ro p a n a m id a (11 ,2 g, 36 ,72 m m o l) en T H F (110 m l) a una s o lu c ió n de c o m p le jo de b o ra n o -su lfu ro de m e tilo (36 ,7 m l, 73 ,44 m m o l) y el co n te n id o se ag itó d u ra n te 6 h a 70 °C. La m e zc la de rea cc ió n se in ac tivó con m e tano l, se añ ad ió ag u a a la m e zc la de rea cc ió n y se e x tra jo dos vece s con ace ta to de e tilo . Las cap as o rg á n ica s co m b in a d a s se lava ron con ag u a s e g u id a de s o lu c ió n de s a lm u e ra y se s e ca ro n so b re su lfa to de so d io an h id ro . El d iso lve n te se e lim in ó a p re s ió n re d u c id a p a ra o b te n e r el co m p u e s to de l títu lo de l e je m p lo 99, e ta p a 4 (8 ,5 g, 80% ).
Etapa 5: S íntesis de (E)-(4-(dim eti¡am ino)-4-oxobut-2-en-1-i¡)(2-(4-yodofenoxi)-2-m eti¡propi¡)carbam ato de terc-buti¡o
La rea cc ió n se llevó a c a b o seg ún el e sq u e m a 3, e ta p a 3 u tiliza n d o 2 -(4 -yo d o fe n o x i)-2 -m e tilp ro p a n -1 -a m in a (5 g, 17 ,18 m m o l) en D M F (50 m l) y un a m e zc la de (E )-4 -c lo ro -N ,N -d im e tilb u t-2 -e n a m id a y (E )-4 -b ro m o -N ,N -d im e tilb u t-2 -e n a m id a (2 ,39 g, 13 ,74 m m ol, e je m p lo 63, e ta p a 7). El p ro d u c to b ru to se p u rif icó m e d ia n te C o m b i-fla sh e lu ye n d o con M eO H al 2% en d ic lo ro m e ta n o p a ra p ro p o rc io n a r el p ro d u c to de l títu lo de l e je m p lo 99, e ta p a 5 (5 g, 58% ).
C o m p u e s to 99: 1H R M N (400 M H z, D M S O -de): ó 13 ,06 (s, 1H), 8 ,07 (s, 1H), 7 ,63 (s, 1H), 7 ,52 (d, J = 8 , 8 Hz, 1H), 7,11 -7 ,10 (m , 5H ), 7 ,09 (d, J = 2 Hz, 1 H), 6 ,75 (d, J = 8 ,4 Hz, 2H ), 6 ,63 -6 ,60 (m , 2H ), 6,51 (t, J = 5 ,4 Hz, 1 H), 6 ,50 (s, 1 H), 2 ,98 (s, 3H ), 2 ,84 (s, 3H ), 2,41 (c, J = 7 ,2 Hz, 2H ), 1 ,12 (s, 6 H), 0 ,87 (t, J = 7 ,2 Hz, 3H ). LC M S : 523 ,3 [M+H]+.
Ejemplo 100 : N o hay e je m p lo 100.
Ejemplos
Ejemplo 101:
Com puestos que inh iben ¡a activ idad de E R aWT/MUT in vitro
Cu¡tivo ce¡u¡ar
S e m a n tu v ie ro n cé lu la s M C F 7 B U S (C oser, e t al., (2003) P N A S 100 (24): 13994 -13999 ) en m ed io E ag le m o d ifica d o de D u lbe cco s u p le m e n ta d o con FB S al 10% , L -g lu ta m in a 4 m M y 1 x a m in o á c id o s no ese nc ia le s . S e c u ltiva ro n de fo rm a ru tin a ria cé lu la s Le n ti-X 293 T (C lon te ch , N° de cat. 632180 ) en m ed io E ag le m o d ifica d o de D u lbe cco s u p le m e n ta d o con FB S al 10% .
M utagénesis directa a¡ sitio e ingeniería de ¡íneas ce¡u¡ares
S e u tilizó el k it de m u ta g é n e s is d ir ig id a al s itio Q u ikC h a n g e II X L (A g ile n t T e ch n o lo g ie s , N° de cat. 200523 ) pa ra g e n e ra r m u ta c io n e s Y 537 S , Y 537C , Y 537N y D 538G de n tro de l exón 8 de ERa. S e usó A D N c de ESR1 de tipo s ilve s tre (G e n e C o p o e ia Inc., N° de cat. G C -A 0322 , N° de a cce so NM 000125 ) co m o p la n tilla con los ce b a d o re s de m u ta g é n e s is s ig u ie n te s (en los qu e los nu c le ó tid o s su b ra ya d o s rep rese n tan m u ta c io n e s de s itio ); Y 537 S : F -A A G A A C G TG G TG C C C C T C T C T G A C C T G C T G C T G G A G A T G (S E Q ID N O : 1), R -C A T C T C C A G C A G C A G G TC A G A G A G G G G C A C C A C G T T C T T (S E Q ID NO : 2); Y 537N : F -A A G A A C G TG G TG C C C C T C A A T G A C C TG C TG C T G G A G ATG (S E Q ID NO : 3), R -C A T C T C C A G C A G C A G G TC A T T G A G G G G C A C C A C G T T C T T (S E Q ID N O : 4); Y 537C : F-A A G A A C G TG G TG C C C C T C T G T G A C C TG C TG C TG G A G A T G (S E Q ID N O : 5), R -C A T C T C C A G C A G C AG G TC A C A G A G G G G C A C C A C G T T C T T (S E Q ID NO : 6 ); D 538G : F -A A C G TG G TG C C C C T C T A T G G C C TG C TG C TG G A G A T G C T G (S E Q ID NO : 7), R -C A G C A T C T C C A G C A G C A G G C C A T A G A G G G G C A C C A C G T T (S E Q
ID NO : 8). S e c lo n a ro n A D N c de ESR1 W T y m u ían te en e l v e c to r le n tiv ira l de d e s ig n a c ió n p L e n ti6.3 /V 5 -D e s t (Inv itrog en , N° de ca t. V 533 -06 ). P ara p ro d u c ir len tiv irus , se c o tra n s fe c ta ro n A D N (de ESR1 W T y m u tan te ) con p lá sm id o s de e m p a q u e ta m ie n to en cé lu la s Le n ti-X 293 T u tiliza n d o T ra n s IT (M irus, N° de cat. M IR 2700 ). 48 h de spu és de la tra n s fe cc ió n , se filtró e l m ed io q u e c o n te n ía v iru s y se añ ad ió a cé lu la s M C F 7 en p re se n c ia de 8 gg /m l de p o lib re n o d u ra n te la noche . D os d ía s d e sp u é s de la in fe cc ió n , las cé lu la s se d isp u s ie ro n en se le cc ió n con 10 gg /m l de b la s tic id in a d u ra n te 2 se m a n a s pa ra lo g ra r un a e xp re s ió n es tab le .
Ensayos de pro liferación in vitro
S e se m b ra ro n cé lu la s M C F 7 -W T y -Y 537S a 1500 c é lu la s /p o c illo en p laca s de 96 po c illo s de pa red ne g ra (p laca s de e n sa yo , C o s ta r, N° de cat. 3904 ). P a ra le lam e n te , se sem b ra ro n ta m b ié n cé lu la s en u n a p la ca ap a rte de 96 p o c illo s (8 p o c illo s /lín e a ce lu la r, p la ca de co n tro l) p a ra la q u e se m id ió un C TG (en sayo de v ia b ilid a d lu m in isce n te C e llT ite r-G lo ® , P rom ega , N° de cat. G 7572) al d ía s ig u ie n te (le c tu ra de l d ía 0). La le c tu ra de l d ía 0 se u tilizó p a ra el c á lcu lo de G I50 al f in a l de l e xp e rim e n to . A l d ía s ig u ie n te de la s ie m bra , se a ñ ad ie ro n co m p u e s to s a las p laca s de ensayo . En resum en , se p re p a ró una d iluc ión en se rie 1 :4 en D M S O a u n a co n ce n tra c ió n fin a l de 200 x pa ra un to ta l de 10 co n ce n tra c io n e s (9 d ilu c io n e s qu e co n tie n e n co m p u e s to y u n a qu e es so lo D M S O ). Los c o m p u e s to s d ilu id o s en se rie se p ipe te a ron en el m ed io p a ra p re p a ra r u n a m ezc la de c o m p u e s to y m ed io a u n a co n ce n tra c ió n fin a l de 10x. S e añ ad ie ro n 10 gl de m ezc la de co m p u e s to -m e d io a cé lu la s M C F 7 -W T y -Y 537 S a 3 p o c illo s /co n ce n tra c ió n (tr ip licad o pa ra cad a c o n ce n tra c ió n ). El d ía 3, se e lim in ó el m e d io /co m p u e s to y se ree m p la zó p o r m e d io /co m p u e s to nuevo ta l co m o se ha d e sc rito an te rio rm e n te . El d ía 6, se m id ió la C TG y se c o m p a ró con las le c tu ras de l d ía 0 de la p laca de con tro l pa ra e v a lu a r la GI50.
Resultados
La f ig u ra 1 m u e s tra q u e la e xp re s ió n e c tó p ic a de E R aY537S/N/C- D538G en c é lu la s M C F7 c o n fe ría re s is te n c ia fe n o típ ic a a los tra ta m ie n to s c o m e rc ia liza d o s ac tu a lm e n te ta m o x ife n o (S E R M ), ra lox ife no (S E R M ) y fu lv e s tra n t (S E R D ). T am b ién se p u b lica ro n re c ie n te m e n te o b se rva c io n e s s im ila re s p o r va rio s la bo ra to rio s in d e p e n d ie n te s (Jese lso hn e t al., (2014) Clin C ancer Res., 1 de ab ril; 20 (7): 1757 -67 ; T oy e t a l., (2013 ) N at G enet., d ic ie m b re de 2013 ; 45 (12): 1439-45 ; R o b in son e t al., (2013 ) N at G enet., d ic ie m b re ; 45 (12): 1446 -51 ; M e re n b a kh -L a m in e t a l., (2013 ) C ancer R es ., 1 de d ic ie m b re ; 73 (23): 6856 -64 ; Y u e t a l., (2014 ) Science , 11 de ju lio ; 345 (6193 ): 216 -20 ). H a b ie n d o co n firm a d o que E R aMUT im p u lsa la res is te nc ia a los tra ta m ie n to s e n d o c rin o s ac tua les , se bu scó la id en tificac ió n de co m p u e s to s n o ve d o so s que red u je ran la p ro life ra c ió n de cé lu la s M C F 7 que po rta ba n E R aMUT de fo rm a m ás e fica z que el co rre sp o n d ie n te c o m p u e s to c lín ico 4 -h id ro x ita m o x ife n o . U tiliza n d o el e n sa yo de v ia b ilid a d de W T y m u tan tes com o h e rra m ie n ta de se lecc ió n , se id e n tifica ro n c o m p u e s to s q u e e ra n m ás p o te n te s ha c ia la línea M C F7 q u e p o rta Y 537S con respec to al 4 -h id ro x ita m o x ife n o . Los resu ltad os de la se le cc ió n de l e n sa yo de v ia b ilid a d se m ue s tra n en la ta b la 1 an te rio r.
P ro ce d im ie n to s de x e n o in je rto s in vivo
Procedim ientos y m ateriales
En los e je m p lo s s ig u ie n te s (e jem p los 102-109) y en las f ig u ra s a las que se hace re fe re n c ia en eso s e jem p los , las re fe re n c ia s al co m p u e s to 1, e l c o m p u e s to 60 y e l co m p u e s to 69 se re fie ren a u n a sa l c lo rh id ra to de los co m p u e s to s e n u m e ra d o s re sp e c tiva m e n te . E stas sa les c lo rh id ra to se p re p a ra ro n ta l co m o se ha d e sc rito a n te rio rm e n te en los e je m p lo s 1A, 6 0 A y 69A .
Estudio de xenoin jerto M C F7
La líne a c e lu la r de c á n c e r de m a m a ER h u m an o de t ip o s ilve s tre ESR1 M C F 7 (A T C C ) se cu ltivó en m ed io D M EM su p le m e n ta d o con FBS al 10% a 37 °C en u n a a tm ó s fe ra de C O 2 al 5% y se m an tu vo en la fa se de c re c im ie n to e x p o n e n c ia l. Las cé lu la s se reco g ie ron en tr ip s in a y se resu sp e n d ie ro n en u n a m ezc la 1 :1 de m a trig e l y H B S S a una co n ce n tra c ió n fina l de 5 x 107 cé lu la s /m l. S e in yec tó u n a pa rte a lícu o ta de 0 ,2 m l de cé lu la s p o r v ía s u b c u tá n e a en la 3a a lm o h a d illa de g ra sa m a m a ria de ra ton es d e sn u d o s B a lb /c he m bra s de 6-8 sem a na s de edad , d a n d o 1 x 107 c é lu la s /ra tó n . C u an do el vo lu m e n tu m o ra l p ro m e d io a lca n zó a p ro x im a d a m e n te 155 m m 3, 92 an im a le s se s e le cc io n a ro n a le a to r ia m e n te an tes de l tra ta m ie n to .
La ac tiv ida d an titu m o ra l en el m od e lo de x e n o in je rto de M C F 7 se e xa m in ó u tiliza n d o e l co m p u e s to 1, e l c o m p u e s to 60 y el co m p u e s to 69. T odo s los co m p u e s to s se d o s ifica ro n po r v ía o ra l to d o s los d ía s en d o s is que v a ria b a n de 1 a 30 m g /kg . C a d a tra ta m ie n to se in ic ió e l d ía 0 y se co n tin u ó con e l p ro g ra m a de ad m in is tra c ió n d u ra n te 17 d ías. El vo lum e n de a d m in is tra c ió n se c a lcu ló a p a rtir de los pe sos co rp o ra le s de los ra ton es in d iv id u a le s an tes de la a d m in is tra c ió n de la do s is . Los pe sos c o rp o ra le s se m id ie ro n d ia ria m e n te m ie n tras q u e los vo lú m e n e s tu m o ra le s se m id ie ron do s vece s p o r sem a na . Los vo lú m e n e s tu m o ra le s (VT) se ca lcu la ro n según la fó rm u la :
V T = lo ng itud x a n c h u ra 2 x 0,5
lo ng itud : d iá m e tro m a yo r de l tu m o r (m m )
a n chu ra : d iá m e tro p e rp e n d icu la r a la lo ng itud (m m )
El % de in h ib ic ión de l c re c im ie n to tu m o ra l (TG I) se ca lcu ló según la fó rm u la s ig u ie n te :
En la que el d ía X es la m ed ic ión de pun to fina l.
Estudio de xenoin jerto P D x positivo para Y537S
Un m od e lo de tu m o r de xe n o in je rto d e riva d o de l pa c ie n te (P D X ) qu e re p re se n ta un c á n c e r de m am a E R hum ano m u tad o E S R 1 -Y 537S , d e s ig n a d o c o m o P D X -Y 537 S , se p ro p a g ó p o r v ía s u b c u tá n e a en ra ton es in m u n o d e p rim id o s . L o s tu m o re s se e x tirp a ro n en el c u rso de 60 d ías de im p lan te y se p ro ce sa ro n pa ra o b te n e r fra g m e n to s tu m o ra le s m ix tos . Los te jid o s tu m o ra le s só lido s se libe ra ron de co m p o n e n te s ne cró tico s , se co rta ro n en fra g m e n to s de 70 mg, se m ezc la ron con m a trig e l y se im p la n ta ro n su b cu tá n e a m e n te en el fla n co d e re ch o de ra ton es (C rl:N U (N C r)-F o xn ln u ) d e sn u d o s a tím ico s hem bras de 6 -12 se m a n a s de edad . El nú m ero exa c to de fra g m e n to s y el v o lu m e n de m a trig e l se d e te rm in ó ca so p o r caso . C u an do el vo lu m e n tu m o ra l p ro m ed io a lcan zó a p ro x im a d a m e n te 200 m m 3, los an im a le s se s e le cc io n a ro n a le a to ria m e n te an tes de l tra ta m ie n to . T o d o s los tu m o re s hu m an os p rim a rio s u tilizad os en este es tu d io se hab ían s o m e tid o a a p ro x im a d a m e n te 7 pases in vivo.
La ac tiv id a d an titu m o ra l en el m od e lo P D X -Y 537 S se e xa m in ó usa nd o el co m p u e s to 1, e l co m p u e s to 60 y el co m p u e s to 69. No se su p le m e n tó e s tró g e n o en los e s tu d io s . T o d o s los co m p u e s to s se d o s ifica ro n p o r v ía o ra l to d o s los d ías en d o s is qu e v a ria b a n de 3 a 200 m g/kg. C a d a tra ta m ie n to se in ic ió el d ía 0 y se co n tin u ó con el p ro g ra m a de a d m in is tra c ió n has ta 35 d ías. El vo lu m e n de a d m in is tra c ió n se c a lcu ló a p a rtir de los pe sos c o rp o ra le s de los ra tones in d iv id u a le s an tes de la a d m in is tra c ió n d e la d o s is . Los pe sos c o rp o ra le s se m id ie ro n d ia ria m e n te m ie n tras qu e los v o lú m e n e s tu m o ra le s se m id ie ro n do s ve ce s p o r sem ana . Los v o lú m e n e s tu m o ra le s se ca lcu la ro n ba sá n d o se en la fó rm u la d e s c r ita a n te rio rm en te .
Estudio de xenoin jerto WHIM20
El m ode lo de tu m o r de x e n o in je rto d e riva d o de l p a c ie n te (P D X ), W H IM 20 , qu e re p re se n ta un c á n c e r de m am a E R h u m an o m u tad o E S R 1 -Y 537 S se p ro p a g ó en ra tones. Los tu m o re s se e x tirp a ro n y se p ro ce sa ro n pa ra o b te n e r fra g m e n to s tu m o ra le s m ix tos y los fra g m e n to s se re im p la n ta ro n p o r v ía su b cu tá n e a en nu evo s ra ton es recep to res . P a ra el tra b a jo ac tua l, los te jid o s tu m o ra le s só lido s se libe ra ron de co m p o n e n te s ne cró tico s , se co rta ro n en fragm e n tos , se m ezc la ron con m a trig e l y se im p la n ta ro n s u b cu tá n e a m e n te en el f la n co d e re ch o de ra ton es he m bra S C ID -b g de 6 8 se m a n a s de edad . El núm ero exa c to de fra g m e n to s y el vo lu m e n de m a trig e l se d e te rm in ó caso p o r caso . C uan do el v o lu m e n tu m o ra l p ro m e d io a lcan zó a p ro x im a d a m e n te 370 m m 3, los an im a le s se se le cc io n a ro n a le a to ria m e n te an tes de l tra ta m ie n to . T o d o s los tu m o re s hu m a n o s p rim a rio s u tilizad os en este es tu d io se hab ían so m e tid o a a p ro x im a d a m e n te 4 pa ses in vivo .
La a c tiv id a d a n titu m o ra l en el m od e lo de xe n o in je rto d e riva d o de l p a c ie n te W H IM 20 se exa m in ó usando el co m p u e s to 1 y el co m p u e s to 60 en es tu d io s sep a ra dos . No se su p le m e n tó e s tró g e n o en los e s tu d io s de W H IM 20. Los co m p u e s to s 1 y 60 se d o s ifica ro n p o r v ía o ra l to d o s los d ías a las do s is ind icadas . C a da tra ta m ie n to se in ic ió el d ía 0 y se co n tin u ó con el p ro g ra m a de a d m in is tra c ió n d u ra n te los d ías in d ica do s . El vo lu m e n de a d m in is tra c ió n se ca lcu ló a p a rtir de los pe so s c o rp o ra le s de los ra tones in d iv idu a le s an tes de la a d m in is tra c ió n de la dos is . Los pe sos c o rp o ra le s se m id ie ron d ia r ia m e n te m ie n tras qu e los v o lú m e n e s tu m o ra le s se m id ie ro n do s ve ce s p o r sem ana . Los vo lú m e n e s tu m o ra le s se ca lcu la ro n b a sá n d o se en la fó rm u la d e s c r ita a n te rio rm en te .
Anális is estadístico
Los da tos se exp resa n c o m o la m ed ia ± S E M pa ra el vo lu m e n tu m o ra l y la m ed ia ± S E M pa ra el peso co rp o ra l. Las d ife re n c ia s en el vo lu m e n tu m o ra l d u ra n te el p e rio do de e s tu d io en tre los g ru p o s tra ta d o s con v e h íc u lo y los tra tad os con co m p u e s to se a n a liza ro n m ed ia n te a n á lis is d e va r ia n z a b id ire cc io n a l (A N O V A ) seg u ido de an á lis is p o s t hoc de co m p a ra c ió n m ú ltip le de D unne tt. Los an á lis is es ta d ís tico s se rea liza ron u tilizan do G ra p h P a d P ris m ® ve rs ión 5.04 (G ra p h P a d S o ftw a re , La Jo lla , CA).
Ejemplo 102
La fig u ra 2 m u e s tra los e fe c to s a n titu m o ra le s y sob re el peso c o rp o ra l de l co m p u e s to 1 en el m od e lo de xe n o in je rto M C F 7 que po rta el RE de t ip o s ilve s tre c u ltiva d o en ra ton es in m u n o d e p rim id o s . El co m p u e s to 1 inh ib ió el c re c im ie n to de l xe n o in je rto de una fo rm a d e p e n d ie n te de la do s is con 10 m g/kg una ve z al d ía y 30 m g/kg un a vez al d ía in h ib ie nd o s ig n ifica tiva m e n te el c re c im ie n to el d ía 17 en c o m p a ra c ió n con el co n tro l (TG I de l 68 % y de l 83 % y p < 0,0001 pa ra
am b as do s is , resp e c tiva m e n te ) . El tra ta m ie n to con el co m p u e s to 1 de 1 m g /kg u n a v e z al d ía y 3 m g/kg un a v e z al d ía no fu e e s ta d ís tica m e n te d ife re n te de l g ru p o tra ta d o de co n tro l (TG I de l 19% y de l 41% , re sp e c tiva m e n te ). T oda s las do s is y reg ím e ne s fue ro n b ien to le ra d o s sin una p é rd id a s ig n ific a tiv a de pe so co rp o ra l.
El c o m p u e s to 1 se ad m in is tró p o r v ía o ra l una v e z al d ía d u ra n te el p e rio do de du ra c ió n de l es tu d io . Los d a to s de la fig u ra 2 rep rese n tan la m e d ia ± S E M (vo lum en tu m o ra l), o la m ed ia ± S EM (peso c o rp o ra l) (N = 6 p a ra los g ru p o s de tra ta m ie n to , N = 8 pa ra el v e h íc u lo con tro l). * p <0,0001 fre n te al v e h íc u lo con tro l e l d ía 17 (A N O V A b id ire cc io n a l se g u id o de l an á lis is de co m p a ra c ió n m ú ltip le de D unnett).
Ejemplo 103
La f ig u ra 3 m ue s tra los e fe c to s a n titu m o ra le s y so b re el peso co rp o ra l de l c o m p u e s to 1 en e l m ode lo P D X -Y 537 S que p o rta una m u tac ión Y 537 S h e te roc igó tica . El co m p u e s to 1 d o s ifica d o d ia ria m e n te inh ib ió e l c re c im ie n to de l xe n o in je rto de u n a fo rm a d e p e n d ie n te de la d o s is con tra ta m ie n to s de 10 m g/kg , 30 m g /kg , 100 m g/kg y 200 m g /kg q u e inh ib ie ron s ig n ifica tiva m e n te el c re c im ie n to el d ía 35 (TGI de l 35% , 63% , 76% y 81 % y p < 0 ,01 , p < 0 ,0001 , p < 0,0001 y p < 0 ,0001 , resp e c tiva m e n te ). El g ru p o tra ta d o con co m p u e s to 1 d ia r ia m e n te a 3 m g/kg no fu e e s ta d ís tica m e n te d ife ren te de l g ru p o tra ta d o con v e h íc u lo (TGI de l 3% ). T o d a s las do s is y re g ím e n e s fu e ro n b ien to le ra d o s s in u n a p é rd id a s ig n ifica tiva de peso co rpo ra l.
El co m p u e s to 1 se ad m in is tró p o r v ía o ra l u n a v e z al d ía d u ra n te el p e rio d o de du ra c ió n de l es tu d io . Los da tos rep re se n ta n la m e d ia ± S E M (vo lum en tu m o ra l) o la m e d ia ± S E M (peso co rp o ra l) (N = 8 pa ra to d o s los g ru po s ). *p < 0 ,01 , **p < 0,0001 fre n te al v e h íc u lo con tro l e l d ía 35 (A N O V A b id ire cc io n a l se g u id o de l an á lis is post hoc de c o m p a ra c ió n m ú ltip le de D unnett).
Ejemplo 104
La fig u ra 4 m u e s tra los e fe c to s a n titu m o ra le s y so b re el pe so c o rp o ra l de l co m p u e s to 1 en el m ode lo ER W H IM 20 P D X q u e p o rta u n a m u tac ión Y 537 S h o m oc igó tica . El tra ta m ie n to d ia rio con el co m p u e s to 1 a 100 m g/kg redu jo s ig n ifica tiva m e n te e l c re c im ie n to tu m o ra l con resp ec to al v e h íc u lo con tro l (TG I de l 45 % ; p < 0 ,05 ). E sta do s is de co m p u e s to 1 se to le ró según las d ire c tr ice s in te rn a s de l co m ité de cu id a d o y uso de an im a les .
El co m p u e s to 1 se ad m in is tró p o r v ía o ra l u n a v e z al d ía d u ra n te el p e rio d o de du ra c ió n de l es tu d io . Los da tos rep re se n ta n la m e d ia ± S E M (vo lum en tu m o ra l) o la m e d ia ± S E M (peso co rp o ra l) (N = 9 pa ra to d o s los g ru po s ). *p < 0 ,05 fre n te al v e h íc u lo c o n tro l e l d ía 27 (A N O V A b id ire cc io n a l se g u id o de l an á lis is po s t hoc de co m p a ra c ió n m ú ltip le de D unnett).
Ejemplo 105
La f ig u ra 5 m u e s tra los e fe c to s a n titu m o ra le s y sob re e l peso co rp o ra l de l co m p u e s to 60 en e l m od e lo de xe n o in je rto su b cu tá n e o M C F 7 q u e p o rta ER de t ip o s ilve s tre c u ltiva d o en ra ton es in m u n o d e p rim id o s . El c o m p u e s to 60 in h ib ió el c re c im ie n to de l x e n o in je rto de u n a fo rm a d e p e n d ie n te de la d o s is con tra ta m ie n to s de 3 m g/kg una vez al d ía , 10 m g/kg u n a v e z al d ía y 30 m g /kg u n a ve z al d ía q u e in h ib ie ron e l c re c im ie n to e l d ía 17 (TGI de l 75% , 80 % y 85% y p < 0,0001 pa ra to d a s las do s is , re sp e c tiva m e n te ). El tra ta m ie n to con el co m p u e s to 60 de 1 m g /kg u n a vez al d ía x 18 no m ostró u n a d ife re n c ia e s ta d ís tica m e n te s ig n ifica tiva con respec to al g ru p o tra ta d o con con tro l (TG I de l 36% , p > 0 ,05). T odas las do s is y reg ím e ne s fu e ro n b ien to le ra d o s sin p é rd id a s ig n ifica tiva de peso co rp o ra l ni s ig no s c lín icos .
El co m p u e s to 60 se ad m in is tró p o r v ía o ra l u n a v e z al d ía d u ra n te el p e rio do de du ra c ió n de l es tu d io . Los da tos rep rese n tan la m e d ia ± S E M (vo lum en tu m o ra l) o la m e d ia ± S E M (peso c o rp o ra l) (N = 6 pa ra los g ru po s de tra ta m ie n to , N = 8 pa ra el ve h ícu lo con tro l). *p < 0,0001 fre n te al ve h ícu lo con tro l e l d ía 17 (A N O V A b id ire cc io n a l seg u ido del an á lis is de c o m p a ra c ió n m ú ltip le de D unnett).
Ejemplo 106
La fig u ra 6 m u e s tra los e fe c to s a n titu m o ra le s y so b re e l peso co rp o ra l de l co m p u e s to 60 en un e s tu d io de repe tic ión en el m od e lo ER P D X -Y 537 S q u e po rta u n a m u tac ión Y 537 S he te roc igó tica . El c o m p u e s to 60 in h ib ió e l c re c im ie n to de l x e n o in je rto de u n a fo rm a d e p e n d ie n te de la do s is con tra ta m ie n to s de 3 m g /kg u n a v e z al d ía , 10 m g /kg u n a vez al d ía , 30 m g/kg un a v e z al d ía y 100 m g/kg u n a ve z al d ía in h ib ie nd o s ig n ifica tiva m e n te e l c re c im ie n to e l d ía 28 (TGI de l 61% , 85% , 81% y 84 % y p < 0 ,001 , p < 0 ,0001 , p < 0,0001 y p < 0 ,0001 , re sp e c tiva m e n te ). T o d a s las d o s is fue ro n b ien to le ra d a s sin p é rd id a s ig n ifica tiva de pe so co rp o ra l ni s ig no s c lín icos .
El co m p u e s to 60 se ad m in is tró p o r v ía o ra l u n a v e z al d ía d u ra n te el p e rio do de du ra c ió n de l es tu d io . Los da tos rep rese n tan la m ed ia ± S E M (vo lum en tu m o ra l) o la m ed ia ± S E M (pe so c o rp o ra l) (N = 6 pa ra e l c o m p u e s to 60 y N = 8 pa ra el ve h ícu lo ). *p < 0 ,001 , **p < 0,0001 fre n te al v e h íc u lo con tro l e l d ía 28 (A N O V A b id ire cc io n a l se g u id o del an á lis is de c o m p a ra c ió n m ú ltip le de D unnett).
Ejemplo 107
Claims (26)
1. Un co m p u e s to da do p o r la fó rm u la II:
en la que :
R 1 se s e le cc io n a de l g rupo q u e c o n s is te en m e tilo , e tilo , c ic lo b u tilo , c ic lo p ro p ilo , p ro p ilo , iso p ro p ilo , -C H 2 C F 3 , -C H 2 C H 2 F y -C H 2 C H 2 C
R 2 se s e le cc io n a de l g rupo q u e c o n s is te en H y F;
n es 0-1 ;
R3 es F cu a n d o n = 1;
m es 0-2 ;
R 4 son ig ua les o d ife re n te s y se se le cc io n a n in d e p e n d ie n te m e n te de l g ru p o q u e c o n s is te en F, C F 3 , C l, isop rop ilo , -O C H 3 , -O C H F 2 , -O C F 3 , e tilo y m etilo ;
p es 0-1 ;
R5 es F cu a n d o p = 1;
R6 y R 7 son ig ua les o d ife re n te s y se s e le cc io n a n in d e p e n d ie n te m e n te de l g ru po qu e co n s is te en m e tilo , etilo, p ro p ilo , -C H 2 C H 2 O H y
en el q u e r es 1 o 2; o, en el qu e R6 y R 7 fo rm a n un an illo h e te ro c íc lico de 4 -6 m ie m b ro s con el N al qu e es tán un idos, en el qu e d ich o an illo h e te ro c íc lico in c luye o p c io n a lm e n te un á to m o de ox íg eno , y en el qu e d ich o an illo h e te roc íc lico e s tá o p c io n a lm e n te su s titu id o con F, o -C H 2 F;
R8 se s e le cc io n a de l g rupo q u e co n s ta de H y -C H 3 ;
y R 1 3 , R 1 4 , R 15 y R 16 se se le cc io n a n in d e p e n d ie n te m e n te de l g ru p o qu e c o n s is te en -H o -C H 3 ;
o sa les fa rm a c é u tic a m e n te ace p ta b le s de l m ism o.
2. El c o m p u e s to , o la sal fa rm a c é u tic a m e n te ace p ta b le , de la re iv in d ica c ió n 1 da d o po r la fó rm u la I:
en la que:
R i se s e le c c io n a de l g ru p o q u e c o n s is te en m e tilo , e tilo , c ic lo b u tilo , c ic lo p ro p ilo y -C H 2 C H 2 CI;
R 2 se s e le c c io n a de l g ru p o q u e c o n s is te en H y F;
n es 0-1 ;
R3 es F c u a n d o n = 1;
m es 0-2 ;
R4 son ig ua les o d ife re n te s y se s e le cc io n a n in d e p e n d ie n te m e n te de l g ru p o q u e co n s is te en F, C F 3 , Cl, iso p ro p ilo , -O C H 3 , -O C H F 2 , -O C F 3 , e tilo y m etilo ;
p es 0-1 ;
R5 es F c u a n d o p = 1;
R6 y R 7 son ig ua les o d ife re n te s y se s e le cc io n a n in d e p e n d ie n te m e n te de l g ru p o qu e co n s is te en m e tilo , e tilo , p ro p ilo , -C H 2 C H 2 O H y
en el q u e r es 1 o 2;
o en el qu e R6 y R 7 fo rm a n un an illo he te ro c íc lico de 4 -6 m ie m b ro s con el N al q u e es tán un idos, en el qu e d ich o an illo he te ro c íc lico in c luye o p c io n a lm e n te un á to m o de o x íg eno , y en el q u e d ich o an illo h e te ro c íc lico es tá o p c io n a lm e n te s u s titu id o con F o -C H 2 F;
R8 se s e le c c io n a de l g ru p o q u e c o n s is te en H y C H 3 ;
o sa le s fa rm a c é u tic a m e n te a ce p ta b le s de l m ism o.
3. U n c o m p u e s to seg ún una cu a lq u ie ra de las re iv in d ica c io n e s an te rio re s , en el qu e R1 es e tilo o c ic lo b u tilo .
4. Un c o m p u e s to seg ún un a cu a lq u ie ra de las re iv in d ica c io n e s a n te rio res , en el q u e R6 y R 7 son am b os m e tilo , y en el qu e R8 es H.
5. Un c o m p u e s to seg ún una cu a lq u ie ra de las re iv in d ica c io n e s an te rio re s , en el qu e R 2 es F.
6. Un c o m p u e s to seg ún una cu a lq u ie ra de las re iv in d ica c io n e s 1-4,
en el q u e m es 2, y uno de R4 es F y el o tro R4 es C l; o
en el q u e m es 2 y a m b o s de R4 son F; o
en el q u e m es 0.
7. Un c o m p u e s to según una cu a lq u ie ra de las re iv in d ica c io n e s 1 a 4, en el qu e n es 1 y R 3 es F; o en el q u e n es 0.
8. Un c o m p u e s to según un a cu a lq u ie ra de las re iv in d ica c io n e s 1 a 4, en el qu e p es 1 y R5 es F; o en en el q u e p es 0.
9. Un c o m p u e s to según la re iv in d ica c ió n 1 o la re iv in d ica c ió n 2 qu e tie n e la fó rm u la s ig u ie n te :
o un a sa l fa rm a c é u tic a m e n te a ce p ta b le de l m ism o.
10. Un c o m p u e s to se g ú n la re iv in d ica c ió n 1 q u e tien e la fó rm u la s ig u ie n te :
o un a sa l fa rm a c é u tic a m e n te a ce p ta b le de l m ism o.
11. Un c o m p u e s to d a d o po r la fó rm u la III:
en la que:
R 1 se se le c c io n a de l g ru p o qu e c o n s is te en a lq u ilo C 1 -C 6 , c ic lo a lq u ilo C 3 -C 6 , -C H 2 C F 3 y un an illo he te ro c íc lico de 4 6 m ie m bros ;
R 2 se se le c c io n a de l g ru p o q u e c o n s is te en H, ha ló gen o , h id rox i, a lq u ilo C 1 -C 3 , c ic lo a lq u ilo C 3 -C 4 y a n illo h e te ro c íc lico C 4 ;
cu a n d o n no es 0, R3 son ig ua les o d ife re n te s , y se s e le cc io n a n in d e p e n d ie n te m e n te de l g ru p o qu e c o n s is te en H, h a ló gen o , a lq u ilo C 1 -C 6 y a lcox i C 1 -C 3 o p c io n a lm e n te su s titu id o con al m en os un ha ló gen o ;
n es 0-3 ;
cu a n d o m no es cero , R4 so n ig ua les o d ife re n te s , y se s e le cc io n a n in d e p e n d ie n te m e n te de l g ru p o q u e c o n s is te en H, ha ló gen o , a lq u ilo C 1 -C 6 y O R 1 1 , en el q u e R 11 se se le c c io n a de l g ru p o q u e co n s is te en c ic lo a lq u ilo C 3 -C 6 , a lqu ilo C 1 -C 6 , a rilo , h e te ro a rilo y un an illo he te ro c íc lico de 4 -6 m ie m bros ;
m es 0-5 ;
cu a n d o p no es 0, R 5 son ig ua les o d ife re n te s y se s e le cc io n a n in d e p e n d ie n te m e n te de l g ru p o q u e co n s is te en H, h a ló gen o , a lq u ilo C 1 -C 4 , a lcox i C 1 -C 4 , c ic lo a lq u ilo C 3 -C 4 , c ic lo a lco x i C 3 -C 6 y he te ro c ic lo C 4 ;
p es 0-3 ;
q es 1-2;
R8 y R 10 son ig ua les o d ife re n te s y se se le cc io n a n in d e p e n d ie n te m e n te de l g ru p o qu e co n s is te en ha lógeno , H y a lq u ilo C 1 -C 3 ;
R 9 se se le c c io n a de l g ru p o que co n s is te en H, a lqu ilo C 1 -C 6 y c ic lo a lq u ilo C 3 -C 6 ;
Y se se le c c io n a de l g ru p o que co n s is te en -S (O )2 R 6 , -S(O)2NR6R7, -C(O)NR6R7, -C (O )R6, -C (O )O R 6, -C N ; o en la q u e Y y R 10 rep rese n tan am b os -C F 3 ;
R 6 y R 7 son ig ua les o d ife re n te s y se se le cc io n a n in d e p e n d ie n te m e n te de l g ru p o q u e co n s is te en H, a lqu ilo C 1 -C 6 , c ic lo a lq u ilo C 3 -C 6 , a rilo , h e te roa rilo y un an illo h e te ro c íc lico de 4 -6 m ie m b ro s en el qu e d ich o a lq u ilo e s tá sa tu ra do o in sa tu ra do o en e l que R6 y R7 fo rm a n un an illo h e te roc íc lico de 4 -6 m ie m b ro s con el N al q u e es tá n un idos , que o p c io n a lm e n te ta m b ié n co n tie n e un á to m o de O;
R 12 se se le c c io n a de l g ru p o que co n s is te en H, c ic lo a lq u ilo C 3 -C 4 y a lq u ilo C 1-C 6 ; y
en la q u e c u a lq u ie r res to de R 1 -R 12 q u e c o n te n g a c a rb o n o pued e e s ta r o p c io n a lm e n te su s titu id o con uno o m ás á to m o s de ha lógeno , flu o ro m e ta n o , d iflu o ro m e ta n o o tr if lu o ro m e ta n o , u -O H ;
o sa les fa rm a c é u tic a m e n te a ce p ta b le s de l m ism o.
12. El co m p u e s to seg ún la re iv ind ica c ión 11, en el q u e R 1 se se le c c io n a de l g ru p o qu e co n s is te en a lqu ilo C 1 -C 6 , c ic lo a lq u ilo C 3 -C 6 y un an illo h e te roc íc lico de 4 -6 m ie m bros
R 2 se se le c c io n a de l g ru p o que co n s is te en H, ha ló gen o , m e tilo y e tilo ;
R 3 son ig ua les o d ife re n te s , y se se le cc io n a n in d e p e n d ie n te m e n te de l g ru p o q u e co n s is te en H, ha lógeno , m e tilo y e tilo ;
R 4 son ig ua les o d ife re n te s y se se le cc io n a n in d e p e n d ie n te m e n te de l g ru p o q u e co n s is te en H, ha ló gen o , a lq u ilo C 1 -C6 y a lcox i C 1 -C 6 ;
R5 son ig ua les o d ife re n te s y se se le cc io n a n in d e p e n d ie n te m e n te de l g ru p o que co n s is te en H, ha ló gen o , m e tilo y e tilo ;
R8 y R 10 son ig ua les o d ife re n te s y se se le cc io n a n in d e p e n d ie n te m e n te de l g ru p o que co n s is te en H y m etilo ; R9 se se le c c io n a de l g ru p o que co n s is te en H, m e tilo y e tilo ; y
R 6 y R 7 son ig ua les o d ife re n te s y se se le cc io n a n in d e p e n d ie n te m e n te de l g ru p o qu e co n s is te en H y a lqu ilo C 1 -C 6 o en el q u e R6 y R 7 fo rm a n un an illo he te ro c íc lico de 4 -6 á to m o s con e l N al que es tá n un id os , que ta m b ié n co n tie n e o p c io n a lm e n te un á to m o de O.
13. Un co m p u e s to seg ún la re iv ind ica c ión 11, en el q u e R 1 es -C H 2 C F 3 .
14. Un c o m p u e s to según u n a de las re iv in d ica c io n e s 11 a 13, en el qu e Y es -C(O )NR6R7; R6 y R7 son m e tilo ; y R8 y R io son am b os H.
15. Un c o m p u e s to seg ún un a c u a lq u ie ra de las re iv in d ica c io n e s 11-14 , en e l q u e R 1 es e tilo o c ic lo b u tilo ; o en el que R9 es H.
16. Un co m p u e s to seg ún u n a c u a lq u ie ra de las re iv in d ica c io n e s 11-15 , en e l qu e R2 es F o H.
17. Un co m p u e s to seg ún u n a c u a lq u ie ra de las re iv in d ica c io n e s 11 a 16,
en el q u e m es 2, y uno de R4 es F y el o tro R4 es C l; o
en el q u e m es 2 y am b os de R4 son F;
o en e l que m es 0.
18. Un com puesto según una cua lqu ie ra de las re iv ind icac iones 11 a 17, en el que n es 1 y R3 es F; o en el que n es 0.
19. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 11 a 18, en el que p es 1 y R5 es F; o en el que p es 0.
20. Un compuesto según la reivindicación 11, en el que R1 es ciclobutilo, etilo o -CH2 CF3 ; R2 es H o F; n es 0; m es 0 o 2, y cuando m es 2, entonces un R4 es Cl y el otro R4 es F; p es 0; Y es - C(O)N(CH3)2; y R8, R9 , R10 y R12 son todos -H.
21. Un compuesto según la reivindicación 11 que tiene la fórmula siguiente:
0 una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
22. Un compuesto según la reivindicación 1 o la reivindicación 11, seleccionado del grupo que consiste en (E)-4-((2-(4-((E)-1 -(1 H-indazol-5-il)-2-fenilbut-1 -en-1 -il)fenoxi)etil)amino)-N,N-dimetilbut-2-enamida; (E)-4-((2-(4-((E)-1 -(3-fluoro-1 H-indazol-5-il)-2-fenil-but-1 -en-1 -il)fenoxi)etil)amino)-N,N-dimetilbut-2-enamida; (E)-4-((2-(4-((E)-1 -(3-fluoro-1 H-indazol-5-il)-2-(3-fluoro-5-(trifluorometil)fenil)but-1 -en-1 -il)fenoxi)etil)amino)-N,N-dimetilbut-2-enamida; (E)-4-((2-(4-((E)-1 -(4-fluoro-1 H-indazol-5-il)-2-fenil-but-1 -en-1 -il)fenoxi)etil)amino)-N,N-dimetilbut-2-enamida; (E)-4-((2-(4-((E)-2-(3,5-difluorofenil)-1 -(1 H-indazol-5-il)but-1 -en-1 -il)fenoxi)etil)amino)-N,N-dimetilbut-2-enamida; (E)-4-((2-(4-((E)-2-(3,4-difluorofenil)-1 -(1 H-indazol-5-il)but-1 -en-1 -il)fenoxi)etil)amino)-N,N-dimetilbut-2-enamida; (E)-4-((2-(4-((E)-2-(3-cloro-5-fluorofenil)-1 -(1 H-indazol-5-il)but-1 -en-1 -il)fenoxi)etil)amino)-N,N-dimetilbut-2-enamida; (E)-4-('(2-(4-((E)-1 -(1 H-indazol-5-il)-2-fenilbut-1 -en-1 -il)fenoxi)etil)amino)-N-metil-N-(prop-2-in-1 -il)but-2-enamida; (E)-4-((2-(4-((E)-1 -(1H-indazol-5-il)-2-fenilbut-1 -en-1 -il)fenoxi)etil)amino)-N-(but-3-in-1 -il)-N-metilbut-2-enamida; (e )-4-((2-(4-((e )-1 -(1H-indazol-5-il)-2-fenilbut-1 -en-1 -il)fenoxi)etil)amino)-1 -(azetidin-1 -il)but-2-en-1 -ona; (E)-4-((2-(4-((E)-1 -(1 H-indazol-5-il)-2-fenilbut-1 -en-1 -il)fenoxi)etil)amino)-1 -(pirrolidin-1 -il)but-2-en-1 -ona; (E)-4-((2-(4-((E)-1 -(1 H-indazol-5-il)-2-fenilbut-1 -en-1 -il)fenoxi)etil)amino)-1 -(piperidin-1 -il)but-2-en-1 -ona; (E)-4-((2-(4-((E)-2-ciclobutil-1 -(1 H-indazol-5-il)-2-fenilvinil)fenoxi)etil)amino)-N,N-dimetilbut-2-enamida; 2,2,2-trifluoro-acetato de (E)-4-((2-(4-((E)-2-ciclobutil-1 -(3-fluoro-1 H-indazol-5-il)-2-fenilvinil)fenoxi)etil)amino)-N,N-dimetilbut-2-enamida; (E)-4-((2-(4-((E)-1 -(1 H-indazol-5-il)-2-fenilbut-1 -en-1 -il)fenoxi)etil)amino)-1 -morfolinobut-2-en-1 -ona; (E)-4-((2-(4-((E)-1 -(1 H-indazol-5-il)-2-fenilbut-1 -en-1 -il)fenoxi)etil)amino)-N-etil-N-metilbut-2-enamida; (e )-4-((2-(4-((e )-1 -(1 H-indazol-5-il)-2-fenilbut-1 -en-1 -il)fenoxi)etil)amino)-N-metil-N-propilbut-2-enamida; (e )-4-((2-(4-((e )-1 -(1 H-indazol-5-il)-2-fenilbut-1 -en-1 -il)fenoxi)etil)amino)-N-(2-hidroxietil)-N-metilbut-2-enamida; (E)-4-((2-(4-((E)-2-(2-cloro-4-fluorofenil)-1-(3-fluoro-1 H-indazol-5-il)but-1 -en-1 -il)fenoxi)etil)amino)-N,N-dimetilbut-2-enamida; (E)-4-((2-(4-((E)-1 -(1 H-indazol-5-il)-2-fenilbut-1 -en-1 -il)fenoxi)etil)amino)-N,N,3-trimetilbut-2-enamida; (E)-4-((2-(4-((E)-2-ciclobutil-1 -(1 H-indazol-5-il)-2-fenilvinil)fenoxi)etil)amino)-1 -morfolinobut-2-en-1 -ona; (E)-4-((2-(4-((E)-2-ciclobutil-1 -(4-fluoro-1 H-indazol-5-il)-2-fenilvinil)fenoxi)etil)amino)-N,N-dimetilbut-2-enamida; (E)-4-((2-((5-((Z)-1 -(1 H-indazol-5-il)-2-fenilbut-1 -en-1 -il)piridin-2-il)oxi)etil)amino)-N,N-dimetilbut-2-enamida; (E)-4-((2-(4-((e )-1 -(1 H-indazol-5-il)-2-(o-tolil)but-1 -en-1 -il)fenoxi)etil)amino)-N-(2-hidroxietil)-N-metilbut-2-enamida; (E)-4-((2-(4-((E)-2-(2-cloro-4-fluorofenil)-1-(3-fluoro-1 H-indazol-5-il)but-1 -en-1 -il)fenoxi)etil)amino)-N-(2-hidroxietil)-N-metilbut-2-enamida; (E)-4-((2-(4-((E)-1 -(1 H-indazol-5-il)-2-(4-isopropilfenil)but-1 -en-1 -il)fenoxi)etil)amino)-N,N-dimetilbut-2-enamida; (E)-4-((2-(4-((E)-4-cloro-1 -(1 H-indazol-5-il)-2-fenilbut-1 -en-1 -il)fenoxi)etil)amino)-N,N-dimetilbut-2-enamida; (E)-4-((2-(4-((E)-1 -(1 H-indazol-5-il)-2-(4-isopropilfenil)but-1 -en-1 -il)fenoxi)etil)amino)-N,N-dimetilbut-2-enamida; (E)-4-((2-(4-((E)-2-(2-(difluorometoxi)fenil)-1 -(1 H-indazol-5-il)but-1 -en-1 -il)fenoxi)etil)amino)-N,N-dimetilbut-2-enamida; (E)-4-((2-(4-((E)-1 -(1 H-indazol-5-il)-2-(2-(trifluorometoxi)fenil)but-1 -en-1 -il)fenoxi)etil)amino)-N,N-dimetilbut-2-enamida; (E)-4-((2-(4-((E)-1 -(1 H-indazol-5-il)-2-(2-isopropilfenil)but-1 -en-1 -il)fenoxi)etil)amino)-N,N-dimetilbut-2-enamida; (E)-4-((2-(4-((E)-2-(2-etilfenil)-1 -(1H-indazol-5-il)but-1 -en-1 -il)fenoxi)etil)amino)-N,N-dimetilbut-2-enamida; (E)-4-((2-(4-((E)-1 -(1 H-indazol-5-il)-2-(otolil)but-1 -en-1 -il)fenoxi)etil)amino)-N,N-dimetilbut-2-enamida; (E)-1 -(azetidin-1 -il)-4-((2-(4-((E)-2-ciclobutil-1 -(1H-indazol-5-il)-2-fenilvinil)fenoxi)etil)amino)but-2-en-1 -ona; (E)-1 -(azetidin-1 -il)-4-((2-(4-((E)-2-ciclobutil-1 -(3-fluoro-1 H-indazol-5-il)-2-fenilvinil)fenoxi)etil)amino)but-2-en-1 -ona; (E)-4-((2-(4-((E)-2-ciclobutil-1 -(1 H-indazol-5-il)-2-fenilvinil)fenoxi)etil)amino)-N-(2-hidroxietil)-N-metilbut-2-enamida; (E)-1 -(azetidin-1 -il)-4-((2-(4-((E)-2-ciclobutil-1 -(1H-indazol-5-il)-2-(o-tolil)vinil)fenoxi)etil)amino)but-2-en-1 -ona; (E)-4-((2-(4-((E)-1 -(3-fluoro-1 H-indazol-5-il)-2-(2-fluorofenil)but-1 -en-1 -il)fenoxi)etil)amino)-N,N-dimetilbut-2-enamida; '(E)-4-((2-'(4-((e )-1 -(3-fluoro-1 H-indazol-5-il)-2-(3-fluoro-fenil)but-1 -en-1 -il)fenoxi)etil)amino)-N,N-dimetilbut-2-enamida; (E)-4-((2-(4-((E)-1 -(3-fluoro-1 H-indazol-5-il)-2-(3-fluorofenil)but-1-en-1-il)fenoxi)etil)amino)-N,N-dimetilbut-2-enamida; (E)-4-((2-(4-((E)-2-(2-cloro-4-fluorofenil)-2-ciclobutil-1 -(3-fluoro-1 H-indazol-5-il)vinil)fenoxi)etil)amino)-N,N-dimetilbut-2-enamida; (E)-4-((2-(2-fluoro-4-((Z)-1 -(3-fluoro-1 H-indazol-5-il)-2-fenilbut-1 -en-1 -il)fenoxi)etil)amino)-N,N-dimetilbut-2-enamida; (E)-4-((2-(4-((E)-2-(2,6-difluorofenil)-1 -(3-fluoro-1 H-indazol-5-il)but-1 -en-1 -il)fenoxi)etil)amino)-N,N-dimetilbut-2-enamida; (E)-4-((2-(4-((E)-1 -(1 H-indazol-5-il)-2-fenilprop-1 -en-1 -il)fenoxi)etil)amino)-N,N-dimetilbut-2-enamida; (E)-4-((2-(4-((E)-2-ciclopropil-1 -(1 H-indazol-5-il)-2-fenilvinil)fenoxi)etil)amino)-N,N-dimetilbut-2-enamida; (E)-4-((2-(4-((E)-2-(2-cloro-4-fluorofenil)-1-(4-fluoro-1 H-indazol-5-il)but-1-en-1-il)fenoxi)etil)amino)-N,N-dimetilbut-2-enamida;(E)-4-((2-((5-((Z)-2-(2-cloro-4fluo ro fen il)-1 -(3 -fluo ro -1 H -inda zo l-5 -il)bu t-1 -en-1 - il)p ir id in -2 - il)o x i)e til)a m in o )-N ,N -d im e tilb u t-2 -e n a m id a ; (E )-4 -((2 -((5 -((Z )-2 -(2 -c lo ro -4 -flu o ro fe n il)-4 ,4 ,4 -tr if lu o ro -1 -(3 -flu o ro -1 H -inda zo l-5 -il)bu t-1 -en-1 - il)p ir id in -2 - il)o x i)e til)a m in o )-N ,N -d im e tilb u t-2 -e n a m id a ; (E )-N ,N -d im e til-4 -((2 -((5 -((Z )-4 ,4 ,4 -tr if lu o ro -1 -(3 -fluo ro -1 H -inda zo l-5 -il)-2 -fen ilbu t-1 -en-1 -il)p ir id in -2 - il)o x i)e til)a m in o )b u t-2 -e n a m id a ; (E )-4 -((2 -(3 -fluo ro -4 -((Z )-1 -(3 -fluo ro -1 H -inda zo l-5 -il)-2 -fen ilbu t-1 -en-1 -il) fe n o x i)e til)a m in o )-N ,N -d im e tilb u t-2 -e n a m id a ; (£ )-4 -((2 -(4 -((£ )-2 -(2 ,4 -d iflu o ro fe n il)-1 -(3 -fluo ro -1 H -inda zo l-5 -il)bu t-1 -en-1 - il) fe n o x i)e til)a m in o )-N ,N -d im e tilb u t-2 -e n a m id a ; (E )-4 -((2 -(4 -((E )-1 -(3 ,6 -d ifluo ro -1 H -inda zo l-5 -il)-2 -fen ilbu t-1 -en-1 -il) fe n o x i)e til)a m in o )-N ,N -d im e tilb u t-2 -e n a m id a ; (E )-4 -((2 -((5 -((Z )-1 -(3 -fluo ro -1 H -inda zo l-5 -il)-2 -fen ilbu t-1 -en-1 -il)p ir id in -2 - il)o x i)e til)a m in o )-N ,N -d im e tilb u t-2 -e n a m id a ; (£ )-N ,N -d im e til-4 -((2 -(4 -((£ )-4 ,4 ,4 -tr iflu o ro -1 -(3 -flu o ro -1 H -in d a zo l-5 -il)-2 -fen ilbu t-1 -en-1 - il) fe n o x i)e til)a m in o )b u t-2 -e n a m id a ; (E )-4 -((2 -((5 -((z )-2 -c ic lo b u til-1 -(3 -fluo ro -1 H -in d a zo l-5 -il)-2 -fe n ilv in il)p ir id in -2 - il)o x i)e til)a m in o )-N ,N -d im e tilb u t-2 -e n a m id a ; (E )-4 -((2 -(4 -((E )-2 -(2 -c lo ro fe n il)-1 -(3 -flu o ro -1 H -inda zo l-5-il)bu t-1 -en-1 - il) fe n o x i)e til)a m in o )-N ,N -d im e tilb u t-2 -e n a m id a ; (E )-4 -((2 -(4 -((E )-2 -(2 -c lo ro -4 -flu o ro fe n il)-1 -(1 H -inda zo l-5-il)bu t-1 -en-1 - il) fe n o x i)e til)a m in o )-N ,N -d im e tilb u t-2 -e n a m id a ; (E)-4-((2-(4-((E)-1 -(7 -fluo ro -1 H -in d a zo l-5 -il)-2 -fe n ilb u t-1 -en-1 - il) fe n o x i)e til)a m in o )-N ,N -d im e tilb u t-2 -e n a m id a ; (E )-4 -((2 -(4 -((E )-1 -(3-fluo ro -1 H -inda zo l-5 -il)-2 -fe n ilp e n t-1 -en-1 -il) fe n o x i)e til)a m in o )-N ,N -d im e tilb u t-2 -e n a m id a ; (E )-4 -((2 -(4 -((E )-1 -(3 ,7 -d ifluo ro -1 H -inda zo l-5 -il)-2 -fen ilbu t-1 -en-1 -il) fe n o x i)e til)a m in o )-N ,N -d im e tilb u t-2 -e n a m id a ; (E )-4 -((2 -(4 -((E )-2 -(2 ,5 -d iflu o ro fe n il)-1 -(3 -fluo ro -1 H -inda zo l-5 -il)bu t-1 -en-1 - il) fe n o x i)e til)a m in o )-N ,N -d im e tilb u t-2 -e n a m id a ; (E )-4 -((2 -(4 -((E )-1 -(3 -fluo ro -1 H -in d a zo l-5 -il)-3 -m e til-2 -fe n ilb u t-1 -en-1 - il) fe n o x i)e til)a m in o )-N ,N -d im e tilb u t-2 -e n a m id a ; (E )-5 -((2 -(4 -((E )-4 -flu o ro -1 -(3 -fluo ro -1 H -inda zo l-5 -il)-2 -fen ilbu t-1 -en-1 - il) fe n o x i)e til)a m in o )-N ,N -d im e tilp e n t-2 -e n a m id a ; (E )-5 -((2 -(4 -((E )-2 -(2 -c lo ro -4 -flu o ro fe n il)-1 -(3 -fluo ro -1 H -inda zo l-5 - il)b u t-1 -e n -1 - il) fe n o x i)e til)a m in o )-N ,N -d im e tilp e n t-2 -e n a m id a ;; (E )-4 -((2 -(4 -((E )-2 -(2 -c lo ro -4 -flu o ro fe n il)-4 ,4 ,4 -trifluo ro -1 -(3 -fluo ro -1 H -inda zo l-5 -il)bu t-1 -en-1 - il) fe n o x i)e til)a m in o )-N ,N -d im e tilb u t-2 -e n a m id a ; (E )-4 -((2 -(4 -((E )-1 -(1 H-in d a z o l-5 - il) -2 -( fe n il-d 5 )b u t-1 -e n -1 -il) fe n o x i)e til)a m in o )-N ,N -d im e tilb u t-2 -e n a m id a ;; (E )-4 -((2 -(4 -((E )-1 -(1 H -ind a zo l-5 -il)-2 -fe n ilb u t-1 -e n -1 - il) fe n o x i)p ro p il)a m in o )-N ,N -d im e tilb u t-2 -e n a m id a ; (E )-4 -((1 -(4 -((E )-1 -(1 H -in d a zo l-5 -il)-2 -fe n ilb u t-1 -e n -1 - il) fe n o x i)p ro p a n -2 - il)a m in o )-N ,N -d im e tilb u t-2 -e n a m id a ; (E )-4 -((2 -((6 -((z ) -1 -(3 -fluo ro -1 H -inda zo l-5 -il)-2 -fen ilbu t-1 -en-1 - il)p ir id in -3 - il)o x i)e til)a m in o )-N ,N -d im e tilb u t-2 -e n a m id a ; (E )-4 -((3 -(4 -((E )-1 -(1 H -inda zo l-5 -il)-2 -fen ilbu t-1 -en-1 -il) fe n o x i)p ro p il)a m in o )-N ,N -d im e tilb u t-2 -e n a m id a ; (£ )-4 -((3 -(4 -((£ )-1 -(1 H -inda zo l-5 -il)-2 -fen ilbu t-1 -en-1 - il) fe n o x i)b u ta n -2 - il)a m in o )-N ,N -d im e tilb u t-2 -e n a m id a ; (E )-4-((1 -(4 -((E )-1 -(1 H -inda zo l-5 -il)-2 -fen ilbu t-1 -en-1 - il) fe n o x i)-2 -m e tilp ro p a n -2 -il)a m in o )-N ,N -d im e tilb u t-2 -e n a m id a ; (£ )-4 -((2 -(4 -((£ )-1 -(1 H -inda zo l-5 -il)-2 -fen ilbu t-1 -en-1 -il) fe n o x i)-2 -m e tilp ro p il)a m in o )-N ,N -d im e tilb u t-2 -e n a m id a ; and (£ )-4 -((2 -(4 -((£ )-2 -c ic lo b u til-1 -(3 -fluo ro -1 H -in d a zo l-5 -il)-2 -fe n ilv in il) fe n o x i)e til)a m in o )-N -(2 -h id ro x ie til) -N -m e tilb u t-2 -e n a m id a
o sa les fa rm a c é u tic a m e n te a ce p ta b le s de los m ism os.
23. El co m p u e s to , o un a sal fa rm a c é u tic a m e n te a ce p tab le de l m ism o , según un a c u a lq u ie ra de las re iv in d ica c io n e s 1 -22 pa ra su uso en el tra ta m ie n to de l c á n c e r de m am a.
24. El co m p u e s to , o una sa l fa rm a c é u tic a m e n te a ce p ta b le de l m ism o , pa ra su uso según la re iv ind ica c ión 23, en el q u e d icho c á n c e r de m am a es un c á n c e r de m am a ER pos itivo .
25. El co m p u e s to , o una sa l fa rm a c é u tic a m e n te a ce p ta b le de l m ism o , pa ra su uso según la re iv ind ica c ión 24, en el q u e d icho c á n c e r de m am a ER po s itivo e xp re sa una p ro te ín a E R -a m u tan te .
26. U na co m p o s ic ió n fa rm a c é u tic a q u e co m p re n d e e l co m p u e s to , o una sal fa rm a c é u tic a m e n te a ce p ta b le de l m ism o, seg ún c u a lq u ie ra de las re iv in d ica c io n e s 1 a 22 y un e x c ip ie n te fa rm a c é u tic a m e n te ace p tab le .
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