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CN110636862A - 用于治疗乳腺癌的组合疗法 - Google Patents

用于治疗乳腺癌的组合疗法 Download PDF

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CN110636862A CN201880030008.9A CN201880030008A CN110636862A CN 110636862 A CN110636862 A CN 110636862A CN 201880030008 A CN201880030008 A CN 201880030008A CN 110636862 A CN110636862 A CN 110636862A
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玛那芙·寇波
娜塔莉·里乌
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Abstract

本文提供可用于治疗乳腺癌的组合疗法。所述组合包含ERα抑制剂和CDK 4/6抑制剂。

Description

用于治疗乳腺癌的组合疗法
相关申请的交叉引用
本申请要求2017年3月16日提交的美国临时专利申请第62/472,345号的权益。该申请通过引用并入本文中。
背景技术
乳腺癌是当今女性最常确诊的恶性肿瘤，在美国/全世界，每年分别确诊近200,000/170万新病例。由于约70％的乳腺肿瘤呈雌激素受体α(ERα)阳性，雌激素受体α是这一亚型肿瘤中的关键致癌驱动因子(Spicer DV&Pike MC.Breast cancer preventionthrough modulation of endogenous hormones.Breast Cancer Res Treat.1993；28:179-193)，因此，已经开发了几种类型的治疗剂来拮抗ERα功能，包括：1)选择性雌激素受体下调节物(SERD)，例如氟维司群(fulvestrant)，2)选择性雌激素受体调节剂(SERM)，例如他莫昔芬(tamoxifen)，以及3)降低全身雌激素水平的芳香酶抑制剂。这些治疗剂在临床上已经在很大程度上有效地减少了ERα+乳腺肿瘤的发生和进展。然而，存在与这些不同类型的化合物相关的确切易患性。例如，已经证明他莫昔芬会激活子宫内膜中的信号传导活性，从而导致临床上子宫内膜癌的风险增加(Fisher等人，(1994)J.Natl Cancer Inst.4月6日；86(7):527-37；van Leeuwen等人，(1994)Lancet 2月19日；343(8895):448-52)。相反，由于氟维司群是纯拮抗剂，因此它可能导致绝经后妇女的骨密度损失，因为ERα活性对于骨构建是至关重要的。除了确切的副作用以外，临床耐药性也开始出现在这些类型的ERα拮抗剂上，突出了开发下一代化合物的需要。
使用各种内分泌治疗剂的体外和体内耐药性模型鉴定了几种耐药性机制。这些包括增加的ERα/HER2“串扰”(Shou等人，Mechanisms of tamoxifen resistance:increasedestrogen receptor-HER2/neu cross-talk in ER/HER2-positive breast cancer(2004)J Natl Cancer Inst.6月16日；96(12):926-35)、ERα辅激活物/辅阻遏物的异常表达(Osborne等人，Role of the estrogen receptor coactivator AIB1(SRC-3)and HER-2/neu in tamoxifen resistance in breast cancer(2003)J Natl Cancer Inst.3月5日；95(5):353-61)或完全丧失ERα以允许ER非依赖性生长(Osborne CK,Schiff R(2011)AnnuRev Med 62:233-47)。
为了鉴定具有临床意义的耐药性机制，最近还进行了大量的努力，对从患者分离的内分泌治疗剂耐药性转移的遗传学进行了深入表征。几个独立实验室最近发表了在耐药性肿瘤对原发性肿瘤中观察到的大量遗传损伤(Li等人，Endocrine-therapy-resistantESR1 variants revealed by genomic characterization of breast-cancer-derivedxenografts(2013)Cell Rep.9月26日；4(6):1116-30；Robinson等人，Activating ESR1mutations in hormone-resistant metastatic breast cancer(2013)Nat Genet.12月；45(12):1446-51；Toy等人，ESR1 ligand-binding domain mutations in hormone-resistant breast cancer(2013)Nat Genet.2013年12月；45(12):1439-45)。包括发现在ESR1(编码ERα蛋白的基因)的配体结合结构域中的高度复发性突变相对于内分泌治疗剂初治肿瘤在约30％的耐药性肿瘤中显著富集(Jeselsohn等人，Emergence ofconstitutively active estrogen receptor-alpha mutations in pretreatedadvanced estrogen receptor-positive breast cancer(2014)Clin Cancer Res.4月1日；20(7):1757-67；Li等人，(2013)Cell Rep.9月26日；4(6):1116-30；Toy等人，(2013)NatGenet.2013年12月；45(12):1439-45；Robinson等人，(2013)Nat Genet.12月；45(12):1446-51；Merenbakh-Lamin等人，D538G mutation in estrogen receptor-alpha:A novelmechanism for acquired endocrine resistance in breast cancer(2013)CancerRes.12月1日；73(23):6856-64；Yu等人，Cancer therapy.Ex vivo culture ofcirculating breast tumor cells for individualized testing of drugsusceptibility(2014)Science 7月11日；345(6193):216-20；Segal and DowsettEstrogen receptor mutations in breast cancer--new focus on an old target(2014),Clin Cancer Res 4月1日；20(7):1724-26；Chandarlapaty等人，Prevalence ofESR1 Mutations in Cell-Free DNA and Outcomes in Metastatic Breast Cancer:ASecondary Analysis of the BOLERO-2Clinical Trial.JAMA Oncol.(2016)2:1310-1315)，表明这些突变可能在功能上驱动临床耐药性。
与野生型ESR1相比，ESR1配体结合结构域中的高度复发性突变与更具侵袭性并且总体存活期更短的疾病生物学相关(Chandarlapaty等人，(2016))。此外，ERα突变(ERαMUT)导致ERα的组成性激活，并赋予对现有类别的内分泌治疗剂的耐药性。目前的内分泌治疗剂在ERαMUT环境中仅部分有效，并且相当大比例的内分泌治疗剂耐药性转移仍继续依赖于来用于生长/存活的ERα信号传导，这一事实表明继续需要：1)开发能够克服ERαWT/ERαMUT的异常活性的下一代ERα治疗剂和/或2)识别并靶向可进一步增强临床抗雌激素治疗剂功效的细胞途径。
尽管在乳腺癌，特别是ERα阳性乳腺癌的治疗方面取得了进展，但仍需要为乳腺癌提供改进的治疗方法。
发明内容
实施方案提供包含有效量的化合物1和有效量的CDK4/6抑制剂的组合疗法。其它实施方案可提供包含有效量的化合物2或化合物3和有效量的CDK4/6抑制剂的组合疗法。在某些实施方案中，CDK 4/6抑制剂是帕博西尼(palbociclib)。在其它实施方案中，CDK 4/6抑制剂是瑞博西尼(ribociclib)。在其它实施方案中，CDK 4/6抑制剂是玻玛西尼(abemaciclib)。本文提供的组合疗法可导致乳腺癌细胞生存力的降低增强，并且可导致需要治疗的患者乳腺癌的肿瘤生长抑制。在某些实施方案中，乳腺癌细胞是ER阳性乳腺癌细胞。
实施方案可提供治疗有需要的患者乳腺癌的方法，其包括向所述患者施用(E)-N,N-二甲基-4-((2-((5-((Z)-4,4,4-三氟-1-(3-氟-1H-吲唑-5-基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)吡啶-2-基)氧基)乙基)氨基)丁-2-烯酰胺或其药学上可接受的盐和CDK 4/6抑制剂或CDK4/6抑制剂药学上可接受的盐的组合。在一些实施方案中，(E)-N,N-二甲基-4-((2-((5-((Z)-4,4,4-三氟-1-(3-氟-1H-吲唑-5-基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)吡啶-2-基)氧基)乙基)氨基)丁-2-烯酰胺或其药学上可接受的盐以50mg-1000mg的日剂量施用。在一些实施方案中，(E)-N,N-二甲基-4-((2-((5-((Z)-4,4,4-三氟-1-(3-氟-1H-吲唑-5-基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)吡啶-2-基)氧基)乙基)氨基)丁-2-烯酰胺或其药学上可接受的盐以50mg-500mg的日剂量施用。在一些实施方案中，(E)-N,N-二甲基-4-((2-((5-((Z)-4,4,4-三氟-1-(3-氟-1H-吲唑-5-基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)吡啶-2-基)氧基)乙基)氨基)丁-2-烯酰胺或其药学上可接受的盐以50mg-300mg的日剂量施用。
实施方案可提供治疗有需要的患者乳腺癌的方法，其包括向所述患者施用(E)-4-((2-(4-((E)-1-(1H-吲唑-5-基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)乙基)氨基)-N,N-二甲基丁-2-烯酰胺或其药学上可接受的盐和CDK 4/6抑制剂或其药学上可接受的盐的组合。在一些实施方案中，(E)-4-((2-(4-((E)-1-(1H-吲唑-5-基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)乙基)氨基)-N,N-二甲基丁-2-烯酰胺或其药学上可接受的盐以50mg-1000mg的日剂量施用。在一些实施方案中，(E)-4-((2-(4-((E)-1-(1H-吲唑-5-基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)乙基)氨基)-N,N-二甲基丁-2-烯酰胺或其药学上可接受的盐以50mg-500mg的日剂量施用。在一些实施方案中，(E)-4-((2-(4-((E)-1-(1H-吲唑-5-基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)乙基)氨基)-N,N-二甲基丁-2-烯酰胺或其药学上可接受的盐以50mg-300mg的日剂量施用。
实施方案可提供治疗有需要的患者乳腺癌的方法，其包括向所述患者施用(E)-N,N-二甲基-4-((2-(4-((E)-4,4,4-三氟-1-(3-氟-1H-吲唑-5-基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)乙基)氨基)丁-2-烯酰胺或其药学上可接受的盐和CDK 4/6抑制剂或其药学上可接受的盐的组合。在一些实施方案中，(E)-N,N-二甲基-4-((2-(4-((E)-4,4,4-三氟-1-(3-氟-1H-吲唑-5-基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)乙基)氨基)丁-2-烯酰胺或其药学上可接受的盐以50mg-1000mg的日剂量施用。在一些实施方案中，(E)-N,N-二甲基-4-((2-(4-((E)-4,4,4-三氟-1-(3-氟-1H-吲唑-5-基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)乙基)氨基)丁-2-烯酰胺或其药学上可接受的盐以50mg-500mg的日剂量施用。在一些实施方案中，(E)-N,N-二甲基-4-((2-(4-((E)-4,4,4-三氟-1-(3-氟-1H-吲唑-5-基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)乙基)氨基)丁-2-烯酰胺或其药学上可接受的盐以50mg-300mg的日剂量施用。
在一些实施方案中，CDK 4/6抑制剂选自例如6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-2-{[5-(哌嗪-1-基)吡啶-2-基]氨基}吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮(帕博西尼)；7-环戊基-2-(5-哌嗪-1-基-吡啶-2-基氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸二甲基酰胺(瑞博西尼)；和N-(5-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)吡啶-2-基)-5-氟-4-(4-氟-1-异丙基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)嘧啶-2-胺(玻玛西尼)。
在一些实施方案中，CDK 4/6抑制剂是帕博西尼。帕博西尼可以例如75、100或125mg/天的剂量施用。通常，一个剂量作为单个胶囊连续21天口服施用，随后是7天的停药期。
在一些实施方案中，CDK 4/6抑制剂是瑞博西尼。瑞博西尼可以例如200、400或600mg/天的剂量施用。通常，瑞博西尼作为200mg的胶囊或片剂连续21天口服施用，随后是7天的停药期。
在一些实施方案中，CDK 4/6抑制剂是玻玛西尼。玻玛西尼可以例如200、300或400mg/天的剂量施用。通常，玻玛西尼以100、150或200mg/剂的剂量每天施用两次。玻玛西尼通常连续施用21天或连续施用28天，随后停药7天。
在一些实施方案中，CDK 4/6抑制剂是G1T-38(2'-((5-(4-异丙基哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氨基)-7',8'-二氢-6'H-螺[环己烷-1,9'-吡嗪并[1',2':1,5]吡咯并[2,3-d]嘧啶]-6'-酮二盐酸盐)。G1T-38可以例如10mg/kg、50mg/kg、100mg/kg、200mg/kg、300mg/kg、500mg/kg或者10-500mg/kg或50-300mg/kg的剂量施用。
在一些实施方案中，CDK 4/6抑制剂是G1T-28(2’-((5-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氨基)-7’,8’-二氢-6’H-螺[环己烷-1,9’-吡嗪并[1’,2’:1,5]吡咯并[2,3-d]嘧啶]-6’-酮)。G1T-28可以例如190-200mg/m2的剂量施用。
在一些实施方案中，CDK 4/6抑制剂是AT-7519。AT-7519可以例如14.4-32.4mg/m2的剂量施用。AT-7519可每三周进行施用，在第1、4、8和11天施用。在一个实施方案中，剂量为27mg/m2，以上述频率施用。
在一些实施方案中，CDK 4/6抑制剂是FLX-925。在一些实施方案中，CDK 4/6抑制剂是阿伏西地。阿伏西地可以例如8-122mg/m2的量施用。阿伏西地可作为72小时输注施用。据报道，阿伏西地的最大耐受剂量为40、50或78mg/m2。
在一些实施方案中，(E)-N,N-二甲基-4-((2-((5-((Z)-4,4,4-三氟-1-(3-氟-1H-吲唑-5-基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)吡啶-2-基)氧基)乙基)氨基)丁-2-烯酰胺或其药学上可接受的盐和CDK 4/6抑制剂或其药学上可接受的盐作为单独制剂施用。通常，每种制剂的施用间隔不超过12小时。在一些实施方案中，(E)-N,N-二甲基-4-((2-((5-((Z)-4,4,4-三氟-1-(3-氟-1H-吲唑-5-基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)吡啶-2-基)氧基)乙基)氨基)丁-2-烯酰胺或其药学上可接受的盐和CDK 4/6抑制剂或其药学上可接受的盐作为单一制剂施用。在一些实施方案中，(E)-N,N-二甲基-4-((2-((5-((Z)-4,4,4-三氟-1-(3-氟-1H-吲唑-5-基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)吡啶-2-基)氧基)乙基)氨基)丁-2-烯酰胺或其药学上可接受的盐和CDK 4/6抑制剂或其药学上可接受的盐与其它治疗依次施用。在一些实施方案中，(E)-N,N-二甲基-4-((2-((5-((Z)-4,4,4-三氟-1-(3-氟-1H-吲唑-5-基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)吡啶-2-基)氧基)乙基)氨基)丁-2-烯酰胺或其药学上可接受的盐和CDK 4/6抑制剂或其药学上可接受的盐同时施用。
在一些实施方案中，(E)-N,N-二甲基-4-((2-((5-((Z)-4,4,4-三氟-1-(3-氟-1H-吲唑-5-基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)吡啶-2-基)氧基)乙基)氨基)丁-2-烯酰胺的施用形式是游离碱形式。在一些实施方案中，(E)-N,N-二甲基-4-((2-((5-((Z)-4,4,4-三氟-1-(3-氟-1H-吲唑-5-基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)吡啶-2-基)氧基)乙基)氨基)丁-2-烯酰胺的施用形式是盐酸盐形式。
其它实施方案可提供包含(E)-N,N-二甲基-4-((2-((5-((Z)-4,4,4-三氟-1-(3-氟-1H-吲唑-5-基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)吡啶-2-基)氧基)乙基)氨基)丁-2-烯酰胺或其药学上可接受的盐和CDK 4/6抑制剂或其药学上可接受的盐的药物制剂。在一些实施方案中，(E)-N,N-二甲基-4-((2-((5-((Z)-4,4,4-三氟-1-(3-氟-1H-吲唑-5-基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)吡啶-2-基)氧基)乙基)氨基)丁-2-烯酰胺是游离碱形式。在一些实施方案中，(E)-N,N-二甲基-4-((2-((5-((Z)-4,4,4-三氟-1-(3-氟-1H-吲唑-5-基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)吡啶-2-基)氧基)乙基)氨基)丁-2-烯酰胺是盐酸盐形式。
其它实施方案可提供(E)-N,N-二甲基-4-((2-((5-((Z)-4,4,4-三氟-1-(3-氟-1H-吲唑-5-基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)吡啶-2-基)氧基)乙基)氨基)丁-2-烯酰胺或其药学上可接受的盐和CDK 4/6抑制剂的组合用于治疗乳腺癌的用途。其它实施方案可提供(E)-N,N-二甲基-4-((2-((5-((Z)-4,4,4-三氟-1-(3-氟-1H-吲唑-5-基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)吡啶-2-基)氧基)乙基)氨基)丁-2-烯酰胺或其药学上可接受的盐和CDK 4/6抑制剂的组合用于制备用以治疗乳腺癌的药剂的用途。
在一些实施方案中，(E)-4-((2-(4-((E)-1-(1H-吲唑-5-基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)乙基)氨基)-N,N-二甲基丁-2-烯酰胺或其药学上可接受的盐和CDK 4/6抑制剂或其药学上可接受的盐作为单独制剂施用。通常，每种制剂的施用间隔不超过12小时。在一些实施方案中，(E)-4-((2-(4-((E)-1-(1H-吲唑-5-基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)乙基)氨基)-N,N-二甲基丁-2-烯酰胺或其药学上可接受的盐和CDK 4/6抑制剂或其药学上可接受的盐作为单一制剂施用。在一些实施方案中，(E)-4-((2-(4-((E)-1-(1H-吲唑-5-基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)乙基)氨基)-N,N-二甲基丁-2-烯酰胺或其药学上可接受的盐和CDK 4/6抑制剂或其药学上可接受的盐与其它治疗依次施用。在一些实施方案中，(E)-4-((2-(4-((E)-1-(1H-吲唑-5-基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)乙基)氨基)-N,N-二甲基丁-2-烯酰胺或其药学上可接受的盐和CDK 4/6抑制剂或其药学上可接受的盐同时施用。
在一些实施方案中，(E)-4-((2-(4-((E)-1-(1H-吲唑-5-基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)乙基)氨基)-N,N-二甲基丁-2-烯酰胺的施用形式是游离碱形式。在一些实施方案中，(E)-4-((2-(4-((E)-1-(1H-吲唑-5-基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)乙基)氨基)-N,N-二甲基丁-2-烯酰胺的施用形式是盐酸盐形式。
其它实施方案可提供包含(E)-4-((2-(4-((E)-1-(1H-吲唑-5-基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)乙基)氨基)-N,N-二甲基丁-2-烯酰胺或其药学上可接受的盐和CDK 4/6抑制剂或其药学上可接受的盐的药物制剂。在一些实施方案中，(E)-4-((2-(4-((E)-1-(1H-吲唑-5-基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)乙基)氨基)-N,N-二甲基丁-2-烯酰胺是游离碱形式。在一些实施方案中，(E)-4-((2-(4-((E)-1-(1H-吲唑-5-基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)乙基)氨基)-N,N-二甲基丁-2-烯酰胺是盐酸盐形式。
其它实施方案可提供(E)-4-((2-(4-((E)-1-(1H-吲唑-5-基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)乙基)氨基)-N,N-二甲基丁-2-烯酰胺或其药学上可接受的盐和CDK 4/6抑制剂的组合用于治疗乳腺癌的用途。其它实施方案可提供(E)-4-((2-(4-((E)-1-(1H-吲唑-5-基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)乙基)氨基)-N,N-二甲基丁-2-烯酰胺或其药学上可接受的盐和CDK 4/6抑制剂的组合用于制备用以治疗乳腺癌的药剂的用途。
在一些实施方案中，(E)-N,N-二甲基-4-((2-(4-((E)-4,4,4-三氟-1-(3-氟-1H-吲唑-5-基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)乙基)氨基)丁-2-烯酰胺或其药学上可接受的盐和CDK 4/6抑制剂或其药学上可接受的盐作为单独制剂施用。通常，每种制剂的施用间隔不超过12小时。在一些实施方案中，(E)-N,N-二甲基-4-((2-(4-((E)-4,4,4-三氟-1-(3-氟-1H-吲唑-5-基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)乙基)氨基)丁-2-烯酰胺或其药学上可接受的盐和CDK4/6抑制剂或其药学上可接受的盐作为单一制剂施用。在一些实施方案中，(E)-N,N-二甲基-4-((2-(4-((E)-4,4,4-三氟-1-(3-氟-1H-吲唑-5-基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)乙基)氨基)丁-2-烯酰胺或其药学上可接受的盐和CDK4/6抑制剂或其药学上可接受的盐与其它治疗依次施用。在一些实施方案中，(E)-N,N-二甲基-4-((2-(4-((E)-4,4,4-三氟-1-(3-氟-1H-吲唑-5-基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)乙基)氨基)丁-2-烯酰胺或其药学上可接受的盐和CDK 4/6抑制剂或其药学上可接受的盐同时施用。
在一些实施方案中，(E)-N,N-二甲基-4-((2-(4-((E)-4,4,4-三氟-1-(3-氟-1H-吲唑-5-基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)乙基)氨基)丁-2-烯酰胺的施用形式是游离碱形式。在一些实施方案中，(E)-N,N-二甲基-4-((2-(4-((E)-4,4,4-三氟-1-(3-氟-1H-吲唑-5-基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)乙基)氨基)丁-2-烯酰胺的施用形式是盐酸盐形式。
其它实施方案可提供包含(E)-N,N-二甲基-4-((2-(4-((E)-4,4,4-三氟-1-(3-氟-1H-吲唑-5-基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)乙基)氨基)丁-2-烯酰胺或其药学上可接受的盐和CDK 4/6抑制剂或其药学上可接受的盐的药物制剂。在一些实施方案中，(E)-N,N-二甲基-4-((2-(4-((E)-4,4,4-三氟-1-(3-氟-1H-吲唑-5-基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)乙基)氨基)丁-2-烯酰胺是游离碱形式。在一些实施方案中，(E)-N,N-二甲基-4-((2-(4-((E)-4,4,4-三氟-1-(3-氟-1H-吲唑-5-基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)乙基)氨基)丁-2-烯酰胺是盐酸盐形式。
其它实施方案可提供(E)-N,N-二甲基-4-((2-(4-((E)-4,4,4-三氟-1-(3-氟-1H-吲唑-5-基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)乙基)氨基)丁-2-烯酰胺或其药学上可接受的盐和CDK 4/6抑制剂的组合用于治疗乳腺癌的用途。其它实施方案可提供(E)-N,N-二甲基-4-((2-(4-((E)-4,4,4-三氟-1-(3-氟-1H-吲唑-5-基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)乙基)氨基)丁-2-烯酰胺或其药学上可接受的盐和CDK 4/6抑制剂的组合用于制备用以治疗乳腺癌的药剂的用途。
附图说明
图1显示了用不同剂量的化合物1和帕博西尼处理144小时的MCF7.6细胞的生存力。化合物1和帕博西尼在体外协同抑制MCF7.6细胞的生长。使用CellTiter-Glo测量细胞生存力的抑制，并使用Chalice软件计算每种化合物1和帕博西尼剂量组合超过Loewe加和的抑制。
图2显示了用不同剂量的化合物1和帕博西尼处理144小时的MCF7.7细胞的生存力。化合物1和帕博西尼在体外协同抑制MCF7.7细胞的生长。使用CellTiter-Glo测量细胞生存力的抑制，并使用Chalice软件计算每种化合物1和帕博西尼剂量组合超过Loewe加和的抑制。
图3显示了用不同剂量的化合物1和帕博西尼处理144小时的ST941细胞。化合物1和帕博西尼在体外协同抑制ST941细胞的生长。使用CellTiter-Glo测量细胞生存力的抑制，并使用Chalice软件计算每种化合物1和帕博西尼剂量组合超过Loewe加和的抑制。
图4显示了用不同剂量的化合物2和帕博西尼处理144小时的MCF7.6细胞。化合物2和帕博西尼在体外协同抑制MCF7.6细胞的生长。使用CellTiter-Glo测量细胞生存力的抑制，并使用Chalice软件计算每种化合物2和帕博西尼剂量组合超过Loewe加和的抑制。
图5显示了用不同剂量的化合物2和帕博西尼处理144小时的MCF7.7细胞。化合物2和帕博西尼在体外协同抑制MCF7.7细胞的生长。使用CellTiter-Glo测量细胞生存力的抑制，并使用Chalice软件计算每种化合物2和帕博西尼剂量组合超过Loewe加和的抑制。
图6显示了用不同剂量的化合物2和帕博西尼处理144小时的ST941细胞。化合物2和帕博西尼在体外协同抑制ST941细胞的生长。使用CellTiter-Glo测量细胞生存力的抑制，并使用Chalice软件计算每种化合物2和帕博西尼剂量组合超过Loewe加和的抑制。
图7显示了用不同剂量的化合物3和帕博西尼处理144小时的MCF7.7细胞。化合物3和帕博西尼在体外协同抑制MCF7.7细胞的生长。使用CellTiter-Glo测量细胞生存力的抑制，并使用Chalice软件计算每种化合物3和帕博西尼剂量组合超过Loewe加和的抑制。
图8显示了口服化合物1和帕博西尼在荷载源自乳腺癌患者的携带ERαWT/Y537S的皮下ST941肿瘤异种移植物的雌性裸小鼠中的抗肿瘤作用(左)和体重作用(右)。QD口服施用3mg/kg化合物1和25mg/kg或75mg/kg帕博西尼。数据表示平均值±SEM(肿瘤体积和体重)(N＝8)。*在第38天，与媒介物对照相比，P<0.0001(双向方差分析，随后Tukey检验)。
图9显示了口服化合物1和帕博西尼在荷载源自乳腺癌患者的携带ERαWT/Y537S的皮下ST941肿瘤异种移植物的雌性裸小鼠中的抗肿瘤作用(左)和体重作用。QD口服施用10mg/kg化合物1和25mg/kg或75mg/kg帕博西尼。数据表示平均值±SEM(肿瘤体积和体重)(N＝8)。*在第38天，与媒介物对照相比，P<0.0001(双向方差分析，随后Tukey检验)。
具体实施方式
本文提供一种或多种ER-α抑制剂和一种或多种CDK 4/6抑制剂的组合疗法，其可用于治疗乳腺癌。在一些实施方案中，乳腺癌是ER-α+。在实施方案中，乳腺癌表达ER-α突变，其可为L536Q(Robinson等人，Nat Genet.2013年12月；45(12))、L536R(Toy等人，NatGenet.2013年12月；45(12):1439-45)、Y537S(Toy等人，Nat Genet.2013年12月；45(12):1439-45；Robinson等人，Nat Genet.2013年12月；45(12)；Jeselsohn等人，Clin CancerRes.2014年4月1日；20(7):1757-67)、Y537N(Toy等人，Nat Genet.2013年12月；45(12):1439-45；Jeselsohn等人，Clin Cancer Res.2014年4月1日；20(7):1757-67)、Y537C(Toy等人，Nat Genet.2013年12月；45(12):1439-45；Jeselsohn等人，Clin Cancer Res.2014年4月1日；20(7):1757-67)和D538G(Toy等人，Nat Genet.2013年12月；45(12):1439-45；Robinson等人，Nat Genet.2013年12月；45(12)；Jeselsohn等人，Clin Cancer Res.2014年4月1日；20(7):1757-67；Merenbakh-Lamin等人，Cancer Res.2013年12月1日；73(23):6856-64)，所有这些文献的全部内容都因其ER-α突变的教导通过引用并入。
因此，本文公开的组合也可用于治疗其它适应症和基因型。最近在373例子宫内膜癌中的4例中发现ESR1突变(Y537C/N)(Kandoth等人，Nature 2013年5月2日；497(7447):67-73；Robinson等人，Nat Genet.2013年12月；45(12))。由于已经表明ESR1突变Y537C/N显著地驱动对目前上市的SOC治疗剂的耐药性，因此，本文公开的化合物可用于治疗ERαMUT子宫内膜癌。
本文报告的实施方案涉及使用靶向细胞周期蛋白依赖性激酶(CDK)4和6的药剂来抑制细胞周期，这种药剂最近已成为预防和克服转移性ER阳性乳腺癌中内分泌治疗剂耐药性的有效方法(Mancuso和Massarweh,Endocrine therapy and strategies to overcometherapeutic resistance in breast cancer.Curr Probl Cancer.2016；40:95-105)。与在治疗剂耐药性肿瘤中观察到的ESR1突变的富集相反，其它与癌症相关的基因中的突变不能显示这样的稳健富集，这强烈地表明ERα突变在促进耐药性中的重要性(Jeselohn等人，(2014)Clin Cancer Res.4月1日；20(7):1757-67)。
化合物1是小分子ERα抑制剂，其具有式I中所示的结构并且化学名称为(E)-N,N-二甲基-4-((2-((5-((Z)-4,4,4-三氟-1-(3-氟-1H-吲唑-5-基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)吡啶-2-基)氧基)乙基)氨基)丁-2-烯酰胺：
化合物1及其合成在2016年12月1日公布的美国专利申请公开第US 2016/0347717A1号中有报道。该文献通过引用并入本文中。当单独使用或如本文所述组合使用时，化合物1可以下列任何日剂量施用于患者：50mg-1000mg；50mg-500mg；50mg-300mg；50mg、100mg、200mg、300mg、500mg或1000mg。个别剂量可以为50mg-1000mg；50mg-500mg；50mg-300mg；50mg、100mg、200mg、300mg、500mg或1000mg。日剂量可以是循环方案的一部分。在一些实施方案中，循环方案是持续14天或21天的方案。日剂量可以单次剂量或多次剂量施用。
化合物2是小分子ERα抑制剂，其具有式II中所示的结构并且化学名称为(E)-4-((2-(4-((E)-1-(1H-吲唑-5-基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)乙基)氨基)-NN-二甲基丁-2-烯酰胺：
化合物2及其合成在2016年12月1日公布的美国专利申请公开第US 2016/0347717A1号中有报道。化合物2也可以单独或如本文所述组合用作乳腺癌，包括ERα+乳腺癌的治疗。当单独使用或如本文所述组合使用时，化合物2可以下列任何日剂量施用于患者：50mg-1000mg；50mg-500mg；50mg-300mg；50mg、100mg、200mg、300mg、500mg或1000mg。个别剂量可以为50mg-1000mg；50mg-500mg；50mg-300mg；50mg、100mg、200mg、300mg、500mg或1000mg。日剂量可以是循环方案的一部分。在一些实施方案中，循环方案是持续14天或21天的方案。日剂量可以单次剂量或多次剂量施用。
化合物3是小分子ERα抑制剂，其具有式III中所示的结构并且化学名称为(E)-N,N-二甲基-4-((2-(4-((E)-4,4,4-三氟-1-(3-氟-1H-吲唑-5-基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)乙基)氨基)丁-2-烯酰胺：
化合物3及其合成在2016年12月1日公布的美国专利申请公开第US 2016/0347717A1号中有报道。化合物3也可以单独或如本文所述组合用作乳腺癌，包括ERα+乳腺癌的治疗。当单独使用或如本文所述组合使用时，化合物3可以下列任何日剂量施用于患者：50mg-1000mg；50mg-500mg；50mg-300mg；50mg、100mg、200mg、300mg、500mg或1000mg。个别剂量可以为50mg-1000mg；50mg-500mg；50mg-300mg；50mg、100mg、200mg、300mg、500mg或1000mg。日剂量可以是循环方案的一部分。在一些实施方案中，循环方案是持续14天或21天的方案。日剂量可以单次剂量或多次剂量施用。
帕博西尼(6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-2-{[5-(哌嗪-1-基)吡啶-2-基]氨基}吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮)是FDA批准的细胞周期蛋白依赖性激酶(CDK)4和6抑制剂。帕博西尼具有以下结构：
参见美国专利第6,936,612号、第7,208,489号和第7,456,168号，这些专利以引用方式并入本文中。帕博西尼与内分泌治疗剂组合时，在一线和二线转移性疾病环境中均表现出活性，导致PFS的显著改善，这表明组合疗法可能会延迟接受内分泌治疗剂的患者耐药性的发生(Finn等人，The cyclin-dependent kinase 4/6inhibitor palbociclib incombination with letrozole versus letrozole alone as first-line treatment ofoestrogen receptor-positive,HER2-negative,advanced breast cancer(PALOMA-1/TRIO-18):a randomised phase 2study.Lancet Oncol.(2015)16(1):25-35)。最近，第III期PALOMA-3试验也显示帕博西尼与氟维司群的组合在进行芳香酶抑制剂治疗的患者中的显著活性，表明这种组合也可作为克服内分泌治疗剂耐药性的可行策略。
瑞博西尼(7-环戊基-2-(5-哌嗪-1-基-吡啶-2-基氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸二甲基酰胺)是FDA批准的细胞周期蛋白依赖性激酶(CDK)4和6抑制剂。瑞博西尼具有以下结构：
参见美国专利申请公开第US20120115878号、PCT公开第WO2007140222号、PCT公开第WO2012061156号、PCT公开第WO2011130232号、PCT公开第WO2011101417号和PCT公开第WO2010020675号，所有这些文献均通过引用并入本文中。
玻玛西尼是CDK 4/6抑制剂，其名称为N-(5-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)吡啶-2-基)-5-氟-4-(4-氟-1-异丙基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)嘧啶-2-胺。玻玛西尼具有以下结构：
参见O’Leary等人，“Treating Cancer with Selective CDK 4/6Inhibitors”Nat.Rev.(2016年3月31日在线发表)；PCT公开第WO2016110224号、美国专利申请公开第20100160340号；和PCT公开第WO2016025650号，所有这些文献均通过引用并入本文中。
G1T-38(也称为GZ-38-1或G1T38-1)是已经报道的CDK 4/6的抑制剂。G1T-38由Research Triangle Park,North Carolina的G1 Therapeutics,Inc.研究，在4月16日至20日在New Orleans,Louisiana举行的2016年AACR年会的摘要#2824中报道，题为“G1T38,ANovel,Oral,Potent and Selective CDK 4/6Inhibitor for the Treatment of RBCompetent Tumors”，作者是J.Sorrentino,J.Bisi,P.Roberts和J.Strum，该文献通过引用并入本文中。G1T38具有化学名称2'-((5-(4-异丙基哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氨基)-7',8'-二氢-6'H-螺[环己烷-1,9'-吡嗪并[1',2':1,5]吡咯并[2,3-d]嘧啶]-6'-酮二盐酸盐，并且具有下文所示的结构：
参见Bisi等人，“Preclinical development of G1T38:A novel,potent andselective inhibitor of cyclin dependent kinases 4/6for use as an oralantineoplastic in patients with CDK4/6sensitive tumors,”Oncotarget,AdvancePublications 2017(2017年3月15日)；美国专利申请公开第US 20140275066 A1号；美国专利第9,487,530B2号；和PCT国际专利申请公开第WO 2014144326号，所有这些文献均通过引用并入本文中。
G1T-28(也称为瑞拉西尼(trilaciclib))是CDK 4/6抑制剂，其名称为2’-((5-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氨基)-7’,8’-二氢-6’H-螺[环己烷-1,9’-吡嗪并[1’，2’:1，5]吡咯并[2，3-d]嘧啶]-6’-酮。G1T-28具有以下结构：
参见例如Bisi等人，“Preclinical Characterization of G1T28:A Novel CDK4/6Inhibitor for Reduction of Chemotherapy-induced Myelosuppression”Mol.CancerTher.；15(5)783-93，2016年5月；美国专利申请公开第US20160220569号；PCT国际专利申请公开第WO2014144326号；第WO2014144847号；和第WO2016040848号，所有这些文献均通过引用并入本文中。
AT-7519是CDK 4/6抑制剂，其名称为N-(4-哌啶基)-4-(2,6-二氯苯甲酰基氨基)-1H-吡唑-3-甲酰胺。AT-7519具有以下结构：
参见例如PCT国际专利申请公开第WO 2005012256号；第WO 2006077424号；第WO2006077426号；第WO 2008001101号；第WO 2006077425号；第WO 2006077428号；第WO2008007113号；第WO 2008007122号；和第WO 2008009954号，所有这些文献均通过引用并入本文中。
FLX-925(也称为AMG-925)是CDK 4/6抑制剂，其名称为2-羟基-1-[2-[[9-(反式-4-甲基环己基)-9H-吡啶并[4',3':4,5]吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基]氨基]-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-基]乙酮。FLX-925具有以下结构：
参见例如美国专利申请公开第2014163052号和PCT国际专利申请公开第WO2012129344号，这两篇文献均通过引用并入本文中。
阿伏西地是CDK 4/6抑制剂，其名称为2-(2-氯苯基)-5,7-二羟基-8-((3S,4R)-3-羟基-1-甲基哌啶-4-基)-4H-色烯-4-酮。阿伏西地具有以下结构：
参见例如美国专利申请公开第US2011189175号和第US2011189175号；PCT国际专利申请公开第WO 2000044362号；第WO 2001041747号；第WO 2001053293号；第WO2001053294号；第WO 2002022133号；第WO 2007010946号，所有这些文献均通过引用并入本文中。
在一些实施方案中，组合疗法包括施用化合物1和CDK 4/6抑制剂的组合。在某些实施方案中，CDK 4/6抑制剂是帕博西尼。在其它实施方案中，CDK 4/6抑制剂是瑞博西尼。在又一些其它实施方案中，CDK 4/6抑制剂是玻玛西尼。在又一些其它实施方案中，CDK 4/6抑制剂是G1T-38。在其它实施方案中，CDK 4/6抑制剂是瑞拉西尼。在又一些其它实施方案中，CDK 4/6抑制剂是AT-7519。在其它实施方案中，CDK 4/6抑制剂是FLX-925。在其它实施方案中，CDK 4/6抑制剂是阿伏西地。
本文提供治疗剂的组合和施用该治疗剂的组合来治疗乳腺癌的方法。本文所用的“治疗剂的组合”和类似术语是指两种类型治疗剂的组合：(1)化合物1和/或其药理活性盐和(2)CDK 4/6抑制剂和/或其药理活性盐。本文所用的“组合”(包括术语“治疗剂的组合”)是指以单一剂型共同配制、单独配制并共同施用、或者单独配制并依次施用的这些类型的治疗剂。
化合物1是小分子ERα抑制剂，其具有式I中所示的结构并且化学名称为(E)-N,N-二甲基-4-((2-((5-((Z)-4,4,4-三氟-1-(3-氟-1H-吲唑-5-基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)吡啶-2-基)氧基)乙基)氨基)丁-2-烯酰胺：
化合物1及其合成在2016年12月1日公布的美国专利申请公开第US 2016/0347717A1号中有报道。该文献通过引用并入本文中。化合物1也可以单独或如本文所述组合用作乳腺癌，包括ERα+乳腺癌的治疗。当单独使用或如本文所述组合使用时，化合物1可以下列任何日剂量施用于患者：50mg-1000mg；50mg-500mg；50mg-300mg；50mg、100mg、200mg、300mg、500mg或1000mg。个别剂量可以为50mg-1000mg；50mg-500mg；50mg-300mg；50mg、100mg、200mg、300mg、500mg或1000mg。日剂量可以是循环方案的一部分。在一些实施方案中，循环方案是持续14天或21天的方案。日剂量可以单次剂量或多次剂量施用。
化合物2是小分子ERα抑制剂，其具有式II中所示的结构并且化学名称为(E)-4-((2-(4-((E)-1-(1H-吲唑-5-基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)乙基)氨基)-NN-二甲基丁-2-烯酰胺：
化合物2及其合成在2016年12月1日公布的美国专利申请公开第US 2016/0347717A1号中有报道。化合物2也可以单独或如本文所述组合用作乳腺癌，包括ERα+乳腺癌的治疗。当单独使用或如本文所述组合使用时，化合物2可以下列任何日剂量施用于患者：50mg-1000mg；50mg-500mg；50mg-300mg；50mg、100mg、200mg、300mg、500mg或1000mg。个别剂量可以为50mg-1000mg；50mg-500mg；50mg-300mg；50mg、100mg、200mg、300mg、500mg或1000mg。日剂量可以是循环方案的一部分。在一些实施方案中，循环方案是持续14天或21天的方案。日剂量可以单次剂量或多次剂量施用。
化合物3是小分子ERα抑制剂，其具有式III中所示的结构并且化学名称为(E)-N,N-二甲基-4-((2-(4-((E)-4,4,4-三氟-1-(3-氟-1H-吲唑-5-基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)乙基)氨基)丁-2-烯酰胺：
化合物3及其合成在2016年12月1日公布的美国专利申请公开第US 2016/0347717A1号中有报道。该文献通过引用并入本文中。化合物3也可以单独或如本文所述组合用作乳腺癌，包括ERα+乳腺癌的治疗。当单独使用或如本文所述组合使用时，化合物3可以下列任何日剂量施用于患者：50mg-1000mg；50mg-500mg；50mg-300mg；50mg、100mg、200mg、300mg、500mg或1000mg。个别剂量可以为50mg-1000mg；50mg-500mg；50mg-300mg；50mg、100mg、200mg、300mg、500mg或1000mg。日剂量可以是循环方案的一部分。在一些实施方案中，循环方案是持续14天或21天的方案。日剂量可以单次剂量或多次剂量施用。
适用于本文的CDK 4/6抑制剂可包括例如瑞博西尼、帕博西尼和玻玛西尼、G1T-38、瑞拉西尼、AT-7519、FLX-925和阿伏西地，以及它们的药学上可接受的盐和水合物。
治疗剂组合的施用包括以单一制剂或单位剂型施用组合的个别治疗剂，同时但单独施用组合的个别治疗剂，或者通过任何合适的途径依次施用组合的个别治疗剂。组合的个别治疗剂的剂量可能需要与组合中的一种药剂相比，更频繁地施用另一种药剂。因此，为了允许适当的施用，包装的药物产品可含有一种或多种含有药剂组合的剂型，以及一种或多种含有药剂组合中的一种药剂但不含组合中的其它一种或多种药剂的剂型。
本文报道的组合可包括其中化合物1和CDK 4/6抑制剂中的一种或多种作为药学上可接受的盐或游离碱施用的实施方案。没有要求两种化合物以相同的药学上可接受的盐施用，但它们可以如此。在特定实施方案中，组合包含化合物1的游离碱形式和CDK 4/6抑制剂的游离碱形式。在其它实施方案中，组合包含化合物1的HCl形式和CDK 4/6抑制剂的HCl形式。在一些实施方案中，CDK 4/6抑制剂可以是游离碱。在一些实施方案中，CDK 4/6抑制剂可以是药学上可接受的盐。在一些实施方案中，CDK 4/6抑制剂可以是水合物。
本文所用的“药学上可接受的盐”是指本公开中化合物的酸加成盐或碱加成盐。药学上可接受的盐是任何保持母体化合物的活性且在其施用环境中不会对其施用个体产生任何不适当的有害或不良影响的盐。药学上可接受的盐包括但不限于金属络合物以及无机酸和羧酸的盐。药学上可接受的盐还包括金属盐，例如铝盐、钙盐、铁盐、镁盐、锰盐和复盐。此外，药学上可接受的盐包括但不限于酸式盐，例如乙酸盐、天冬氨酸盐、烷基磺酸盐、芳基磺酸盐、醋氧乙基盐(axetil)、苯磺酸盐、苯甲酸盐、碳酸氢盐、硫酸氢盐、酒石酸氢盐、丁酸盐、依地酸钙、樟脑磺酸盐、碳酸盐、氯苯甲酸盐、柠檬酸盐、依地酸盐、乙二磺酸盐、丙酸酯十二烷基硫酸盐(estolic)、乙磺酸盐(esyl)、乙烷磺酸盐(esylic)、甲酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐(gluceptic)、葡糖酸盐、谷氨酸盐、乙醇酸盐、羟乙酰基氨苯胂酸盐(glycolylarsanilic)、环己磺酸盐(hexamic)、己基间苯二酸盐(hexylresorcinoic)、海巴酸盐(hydrabamic)、氢溴酸盐、氢氯酸盐、氢碘酸盐、羟基萘甲酸盐、羟乙磺酸盐、乳酸盐、乳糖酸盐、马来酸盐、苹果酸盐、丙二酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、甲基硝酸盐、甲基硫酸盐、粘酸盐、粘康酸盐(muconic)、萘磺酸盐(napsylic)、硝酸盐、草酸盐、对-硝基甲磺酸盐、巴莫酸盐、泛酸盐、磷酸盐、一氢磷酸盐、二氢磷酸盐、邻苯二甲酸盐、聚半乳糖醛酸盐、丙酸盐、水杨酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、氨基磺酸盐、对氨基苯磺酸盐、磺酸盐、硫酸盐、鞣酸盐、酒石酸盐、茶氯酸盐(teoclic)、甲苯磺酸盐等。
实施方案可以是盐酸盐。药学上可接受的盐可以衍生自氨基酸，包括但不限于半胱氨酸。制备盐形式化合物的方法是本领域技术人员已知的(例如，参见Stahl等人，Handbook of Pharmaceutical Salts:Properties,Selection,and Use,Wiley-VCH；Verlag Helvetica Chimica Acta,Zurich,2002；Berge等人，J.Pharm.Sci.66:1,1977)。
治疗剂组合(例如化合物1和CDK 4/6抑制剂)的“有效量”是与个体或患者中未治疗的乳腺癌相比足以提供可观察到的治疗益处的量。
本文所述的活性剂可以与药学上可接受的载体组合，以提供其药物制剂。载体和制剂的具体选择取决于组合物预期的具体施用途径。
本文所用的“药学上可接受的载体”是指不会破坏与其一起配制的化合物的药理学活性的无毒的载体、佐剂或媒介物。可用于本发明组合物的药学上可接受的载体、佐剂或媒介物包括但不限于山梨酸、山梨酸钾、饱和植物脂肪酸的偏甘油酯混合物、水、盐或电解质、磷酸氢二钠、磷酸氢钾、氯化钠、锌盐、胶体二氧化硅、三硅酸镁、聚乙烯吡咯烷酮、基于纤维素的物质、聚乙二醇、羧甲基纤维素钠、聚丙烯酸酯、蜡、聚乙二醇和羊毛脂。
本发明的组合物可适用于肠胃外、口服、吸入喷雾、局部、直肠、鼻腔、口腔、阴道或植入储库施用等。在一些实施方案中，制剂包含来自天然或非天然来源的成分。在一些实施方案中，制剂或载体可以无菌形式提供。无菌载体的非限制性实例包括无内毒素水或无热原水。
本文所用的术语“肠胃外”包括皮下、静脉内、肌内、关节内、滑膜内、胸骨内、鞘内、肝内、病灶内以及颅内注射或输注技术。在特定实施方案中，化合物通过静脉内、口服、皮下或肌内施用来施用。本发明组合物的无菌注射形式可以是水性或油性混悬液。这些混悬液可以根据本领域已知的技术，使用合适的分散剂或湿润剂以及助悬剂来配制。无菌注射制剂也可以是在无毒的肠胃外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌注射溶液或混悬液。可采用的可接受的媒介物和溶剂是水、林格氏溶液(Ringer's solution)和等渗氯化钠溶液。此外，无菌的不挥发性油常用作溶剂或悬浮介质。
为此目的，可以使用任何温和的不挥发性油，包括合成的甘油单酯或甘油二酯。脂肪酸及其甘油酯衍生物可用于制备注射剂，天然的药学上可接受的油例如橄榄油或蓖麻油也是如此，尤其是聚氧乙烯化形式。这些油溶液或混悬液还可含有长链醇稀释剂或分散剂，例如羧甲基纤维素或通常用于配制药学上可接受的剂型(包括乳液和混悬液)的类似分散剂。其它常用的表面活性剂，例如Tween、Span和常用于制备药学上可接受的固体、液体或其它剂型的其它乳化剂也可用于配制目的。
对于口服施用，化合物或盐可以可接受的口服剂型提供，包括但不限于胶囊、片剂、水性混悬液或溶液。就口服用片剂而言，常用的载体包括乳糖和玉米淀粉。也可以加入润滑剂，例如硬脂酸镁。对于胶囊形式的口服施用，有用的稀释剂包括乳糖和干玉米淀粉。当口服需要水性混悬液时，活性成分可以与乳化剂和助悬剂组合。如果需要，也可以加入某些甜味剂、调味剂或着色剂。此外，还可以加入防腐剂。药学上可接受的防腐剂的合适实例包括但不限于各种抗细菌剂和抗真菌剂，例如溶剂，例如乙醇、丙二醇、苯甲醇、氯丁醇、季铵盐和对羟基苯甲酸酯(例如对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸乙酯、对羟基苯甲酸丙酯等)。
“立即释放”意在包括常规释放，其中药物在施用后立即开始释放。本文所用的术语“立即释放”包括允许药物溶出在胃肠内容物中，无意延迟或延长药物的溶出或吸收的剂型。目标是药物在施用后迅速释放，例如，在溶出试验中开始溶出后大约30分钟内可释放至少80％的药物。
“持续释放”或“延长释放”包括药物释放时间进程和/或位置特征经选择以实现常规剂型例如溶液或立即释放剂型所没有提供的治疗或便利目的的剂型。
术语“稳态”是指给定活性剂或活性剂组合的血浆水平已经达到等于或高于给定活性剂的最低有效治疗水平且低于给定活性剂的最低毒性血浆水平的水平，并且随后的活性剂剂量使其保持在该水平。
本文所用的术语“单一制剂”是指配制成向患者递送有效量的两种治疗剂的单一载体或媒介物。单一媒介物被设计成递送有效量的每种药剂以及任何药学上可接受的载体或赋形剂。在一些实施方案中，媒介物是片剂、胶囊、丸剂或贴剂。
术语“单位剂量”在本文中用来指以一种剂型向所治疗的患者同时施用两种药剂。在一些实施方案中，单位剂量是单一制剂。在某些实施方案中，单位剂量包括一种或多种媒介物，使得每种媒介物包含有效量的至少一种药剂(化合物1或CDK 4/6抑制剂)以及药学上可接受的载体和赋形剂。在一些实施方案中，单位剂量是同时向患者施用的一种或多种片剂、胶囊、丸剂或贴剂。当药剂“同时”施用时，它们可以作为单个单位剂量施用，也可以在接近的时间内作为单独剂量施用；在一个非限制性实例中，两种药剂可以在彼此相隔五分钟内单独施用。
本文所用的术语“剂量范围”是指指定药剂量的可接受变化的上限和下限。通常，可以向正在接受治疗的患者施用特定范围内任何量的药剂剂量。
术语“治疗”在本文中用来指减轻、减少或缓和个体疾病的至少一种症状。例如，就乳腺癌而言，术语“治疗”可以指阻滞、延迟发作(即疾病或疾病症状的临床表现之前的时期)和/或降低疾病症状发展或恶化的风险。术语“保护”在本文中用来指预防、延迟或治疗(或全部，视情况而定)个体疾病症状的发展或持续或加重。
术语“个体”或“患者”旨在包括能够患乳腺癌或受乳腺癌侵袭的动物。个体或患者的实例包括哺乳动物，例如人、狗、牛、马、猪、绵羊、山羊、猫、小鼠、兔、大鼠和转基因非人动物。在某些实施方案中，个体是人，例如患有乳腺癌、具有患乳腺癌风险或潜在地能够患乳腺癌的人。
术语“约”或“近似”通常指给定值或范围的20％以内，更优选10％以内，最优选仍在5％以内。或者，特别是在生物系统中，术语“约”是指近似在给定值的对数(即一个数量级)内，优选在给定值的两倍内。
除非本文另外指明或者上下文明显矛盾，否则在描述本发明的上下文中(尤其在下文权利要求书的上下文中)，所用术语“一(a)”和“一(an)”和“所述(the)”以及类似指示物应当理解为涵盖单数与复数二者。除非另有说明，否则术语“包含”、“具有”、“包括”和“含有”应理解为开放式术语(即，意味着“包括但不限于”)。除非本文另外指明，否则本文叙述的值的范围仅仅打算作为个别地表示此范围内的每一单独值的简化方法，并且每一单独值都被并入本说明书中，就如同其在本文中被个别地叙述一样。
可以使用本文公开的一种或多种化合物治疗的示例性细胞增殖病症包括但不限于乳腺癌、乳腺的初癌或癌前病状、乳腺的良性生长或病变、以及乳腺的恶性生长或病变、以及除乳腺以外的身体组织和器官中的转移病变。乳腺的细胞增殖病症可包括乳腺的增生、化生和发育异常。
待治疗的乳腺癌可能出现在男性或女性个体中。待治疗的乳腺癌可能出现在绝经前女性个体或绝经后女性个体中。待治疗的乳腺癌可能出现在30岁或30岁以上的个体或者年龄低于30岁的个体中。待治疗的乳腺癌可能出现在50岁或50岁以上的个体或者年龄低于50岁的个体中。待治疗的乳腺癌可能出现在70岁或70岁以上的个体或者年龄低于70岁的个体中。
本文公开的化合物或其药学上可接受的盐可用于治疗或预防乳腺的细胞增殖病症，或者在相对于大多数群体患乳腺癌的风险增加的个体中，用于治疗或预防乳腺癌，或者用于为这些目的识别合适的候选者。相对于大多数群体患乳腺癌的风险增加的个体是具有乳腺癌家族病史或个人病史的女性个体。相对于大多数群体患乳腺癌的风险增加的个体是年龄大于30岁、大于40岁、大于50岁、大于60岁、大于70岁、大于80岁或大于90岁的女性。
本文所用的术语“增强效果”是指与单独施用个别药剂而不共同施用另一种药剂时相比，一起施用的两种药剂的作用提供更强或更好的效果。当同时或依次施用时，一起施用药剂可以提供增强的效果。药剂的依次施用包括间隔几秒钟、几分钟、几小时或几天的施用。当药剂作为单一制剂的一部分施用或以单独制剂施用时，一起施用药剂可以提供增强的效果。可以一起施用的药剂的实例包括化合物1和CDK4/6抑制剂。可以一起施用的药剂的其它实例包括：i)化合物1和瑞博西尼；ii)化合物1和帕博西尼；和iii)化合物1和玻玛西尼。
增强效果的更强或更好的效果可以包括例如以下各项中的一项或多项：i)提高肿瘤反应的质量，ii)提高肿瘤反应的速度，以及iii)肿瘤反应大于单独施用个别药剂原本可能实现的反应的加和。提高肿瘤反应的质量的实例可包括完全消退(CR)而不是部分消退(PR)、稳定疾病(SD)或进展性疾病(PD)。提高肿瘤反应的质量的另一实例可包括部分消退(PR)而不是稳定疾病(SD)或进展性疾病(PD)。提高肿瘤反应的质量的另一实例可包括稳定疾病(SD)而不是进展性疾病(PD)。例如，可以在小鼠、大鼠、狗、猴子或其它动物中进行对照研究，以确定一起施用药剂是否达成肿瘤反应的增强效果，使得肿瘤反应大于单独分别施用个别药剂时所实现的相应反应的加和。这种对照研究可以评估例如产生的肿瘤体积或转移或其它状态。同样，对照研究可用于确定增强效果，从而达成更快的肿瘤反应。
治疗方法
本文提供可用于治疗乳腺癌的组合疗法。如下所述，本文提供的组合可以具有许多优点。
本文公开的组合的一个优点是化合物1和CDK 4/6抑制剂的组合对肿瘤生长抑制的治疗和乳腺癌的治疗的意想不到的增强效果。
在一些实施方案中，本文提供含有化合物1和CDK 4/6抑制剂的组合的单一药物制剂。本文提供的优点是与用单一剂量任一种药物的治疗相比，增强了乳腺癌的治疗效果。当以单一单位剂量或单一制剂提供药物时，乳腺癌患者的“药丸负担”不会增加。
如上所述，在一个方面，本文提供可用于治疗、预防哺乳动物乳腺癌、阻滞、延迟哺乳动物乳腺癌的发作和/或降低哺乳动物乳腺癌的发展风险、或逆转哺乳动物乳腺癌的药物组合，包括向所述哺乳动物施用组合疗法，所述组合疗法包含有效量的化合物1和有效量的CDK 4/6抑制剂。
在一些实施方案中，待治疗的个体(例如，患者)被确定为对一种或多种乳腺癌治疗剂(例如，化合物1)无反应或具有耐药性。在其它实施方案中，待治疗的个体对化合物1治疗剂有反应，但施用CDK 4/6抑制剂可改善治疗。例如，向患者施用化合物1(例如，每天50mg-600mg，每天200mg-400mg，或每天300mg，持续一段时间，例如超过一天、超过两天、超过三天、超过一周、持续21天、超过一个月等)。此后，可以将CDK 4/6抑制剂与化合物1组合施用于该患者。
CDK 4/6抑制剂的量可因所用的CDK 4/6抑制剂而异。例如，帕博西尼可以例如75、100或125mg/天的剂量施用；瑞博西尼可以例如200、400或600mg/天的剂量施用。通常，一个剂量作为单个胶囊连续21天口服施用，随后是7天的停药期。
日剂量可以是持续14至21天或更长时间的循环方案的一部分。日剂量可以单次剂量或多次剂量施用。
本领域技术人员意识到活性药物的有效剂量可能低于实际施用量。因此，本文提供达到治疗剂量所需的剂量。
在各种实施方案中，本文提供通过向患有乳腺癌的个体施用有效量的化合物1和CDK 4/6抑制剂来治疗乳腺癌的方法。药剂组合的量对治疗乳腺癌是有效的。在一个实施方案中，药剂组合具有增强效果。在一个实施方案中，即使以特定剂量单独施用的一种或多种药剂是有效的，当以每种药剂的相同剂量组合施用时，治疗会更有效。例如，在一个实施方案中，化合物1和帕博西尼的组合比单独施用任一种药剂更有效。在另一实施方案中，化合物1和瑞博西尼的组合比单独施用任一种药剂更有效。
剂量
用于治疗乳腺癌的药剂组合的最佳剂量可以使用已知方法根据经验为每个个体确定，并且将取决于多种因素，包括药剂的活性；个体的年龄、体重、总体健康状况、性别和饮食；施用时间和途径；以及个体正在服用的其它药物。可以使用本领域众所周知的常规测试和程序来确定最佳剂量。
对于本发明的组合疗法，化合物1的日剂量在50mg-1000mg的范围内。在一些实施方案中，化合物1的日剂量最高1000mg。在某些实施方案中，化合物1的日剂量最高500mg。在各种实施方案中，化合物1的日剂量最高300mg。在某些实施方案中，化合物1的日剂量为50mg。在一个实施方案中，日剂量为300mg。
对于本发明的组合疗法，化合物2的日剂量在50mg-1000mg的范围内。在一些实施方案中，化合物2的日剂量最高1000mg。在某些实施方案中，化合物2的日剂量最高500mg。在各种实施方案中，化合物2的日剂量最高300mg。在某些实施方案中，化合物1的日剂量为50mg。在一个实施方案中，日剂量为300mg。
对于本发明的组合疗法，化合物3的日剂量在50mg-1000mg的范围内。在一些实施方案中，化合物3的日剂量最高1000mg。在某些实施方案中，化合物3的日剂量最高500mg。在各种实施方案中，化合物3的日剂量最高300mg。在某些实施方案中，化合物3的日剂量为50mg。在一个实施方案中，日剂量为300mg。
可以选择施用时间，使得两种药物在早上或晚上同时、单独或依次施用。或者，一种药物可以在早上施用，而另一种药物可以在晚上施用。在某些实施方案中，两种药物可以作为单个片剂、胶囊、丸剂、贴剂或胶冻剂制剂，每天一次，在早上或晚上施用。
可与载体材料组合以产生单一剂型的药剂组合的量将根据所治疗的个体和具体施用方式而变化。在一些实施方案中，含有本文所述药剂组合的单位剂型将含有的组合中每种药剂的量为当药剂单独施用时通常施用的量。
药物制剂和施用途径
本文提供包含用于治疗乳腺癌的药剂的组合的药物制剂。药物制剂可以另外包含载体或赋形剂、稳定剂、调味剂和/或着色剂。
药剂组合可以使用本领域技术人员已知的多种施用途径施用。施用途径包括口服施用。在某些实施方案中，包含药剂组合的药物制剂可以液体、糖浆、片剂、胶囊、粉末、喷洒剂、咀嚼片或可溶解圆片的形式口服。或者，本发明的药物制剂可以静脉内或透皮施用。本领域技术人员已知其它施用途径(参见例如Remington's Pharmaceutical Sciences,Gennaro A.R.编辑，第20版，Mack Publishing Co.,Easton,Pa.)。
在一些实施方案中，化合物1和CDK 4/6抑制剂被配制成糊剂、胶冻剂或混悬液。例如，药物以药物颗粒、微囊化颗粒或药物-聚合物颗粒的形式溶解、截留或悬浮在凝胶状溶液或半固体中。口服胶冻剂制剂的一个优点是，更容易向吞咽片剂、胶囊或丸剂有困难的患者施用药物。在某些实施方案中，两种药剂被充分混合并悬浮在合适的介质中以形成糊剂或凝胶。可以任选地混合其它试剂以在口服施用期间提供风味。用覆盆子和甜味剂调味的花生酱或海藻酸盐是许多合适的掩味剂的实例。在各种实施方案中，糊剂或胶冻剂也可以与本领域已知的用于局部施用的合适粘合剂或赋形剂一起配制。
制备片剂、胶囊或丸剂形式的持续释放制剂的方法是本领域已知的。在一些实施方案中，持续释放制剂通过用聚合物，优选水不溶性聚合物涂覆药物的活性成分来制备。例如，在制药领域用作持续释放包衣剂、肠溶包衣剂或胃溶包衣剂的水不溶性聚合物。水不溶性聚合物可包括例如乙基纤维素、纯化虫胶、白色虫胶、甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物RS、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素、乙酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素、羧甲基乙基纤维素、乙酸邻苯二甲酸纤维素、甲基丙烯酸共聚物L、甲基丙烯酸共聚物LD、甲基丙烯酸共聚物S、甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物E或聚乙烯醇缩乙醛二乙基氨基乙酸酯。
水不溶性聚合物的类型、取代度和分子量可取决于活性成分在水或醇中的溶解度、所需的持续释放水平等。水不溶性聚合物可以单独使用，也可以组合使用。还可以掺入氢化油、硬脂酸或十六烷醇作为包衣助剂，以及中链甘油三酯、三醋精、柠檬酸三乙酯或十六烷醇作为增塑剂。
在一些实施方案中，持续释放制剂是基质型片剂或颗粒。活性成分可以涂覆有多达三种不同类型的聚合物。这三种不同类型的聚合物可包括：1)水不溶性聚合物，例如乙基纤维素；2)不依赖于pH的胶凝聚合物，例如羟丙基甲基纤维素；和3)依赖于pH的胶凝聚合物，例如海藻酸钠。这三种不同类型的聚合物可以一起用于降低药物的释放速率。
剂型：释放性质
持续释放制剂可以达到一定程度的持续效果。然而，活性成分的暴露和/或生物利用度可以基于多种因素而变化，例如吸收窗口、制剂中使用的载体或赋形剂、制剂的递送模式和/或活性成分通过患者胃肠道的转运时间。
组合疗法可含有至少一个用于执行持续释放功能的持续释放部分和一个用于执行立即释放功能的立即释放部分。在某些实施方案中，当组合疗法为单一剂型时，它可以呈以下形式：由构成持续释放部分的持续释放颗粒和构成立即释放部分的立即释放颗粒的混合物形成的片剂、通过用持续释放颗粒和立即释放颗粒填充胶囊而获得的胶囊制剂、或者其中构成立即释放部分的外层形成在构成持续释放部分的内核上的压制包衣片剂。然而，对上述实施方案没有限制。
此外，对组合物或立即释放部分或持续释放部分中每种药物的容纳状态没有特别限制；化合物1可以均匀地分散在组合物、立即释放部分或持续释放部分中，或者可以仅包含在组合物、立即释放部分或持续释放部分的一部分中，或者可以包含成具有浓度梯度。
根据本发明的组合物中的持续释放部分可含有至少一种用于控制药物释放的不依赖于pH的聚合物物质或依赖于pH的聚合物物质。
本文所用的不依赖于pH的聚合物物质可包括电荷状态在胃肠道中通常发现的pH条件，特别是pH 1至pH 8下几乎不变的聚合物物质。这意味着例如聚合物物质不具有电荷状态随pH而变化的官能团，例如碱性官能团例如氨基或酸性官能团例如羧酸基团。注意，不依赖于pH的聚合物物质可出于赋予根据本发明的组合物持续释放的功能而包含在内，但是也可以出于另一目的而包含在内。此外，本发明中使用的不依赖于pH的聚合物物质可以是不溶于水的，或者可以在水中溶胀或在水中溶解而形成凝胶。
水不溶性的不依赖于pH的聚合物物质的实例包括但不限于纤维素醚、纤维素酯和甲基丙烯酸-丙烯酸共聚物(商品名Eudragit，由Rohm GmbH&Co.KG,Darmstadt,Germany制造)。实例包括但不限于纤维素烷基醚，例如乙基纤维素(商品名Ethocel，由Dow ChemicalCompany,USA制造)、乙基甲基纤维素、乙基丙基纤维素或异丙基纤维素和丁基纤维素；纤维素芳烷基醚，例如苄基纤维素；纤维素氰烷基醚，例如氰乙基纤维素；纤维素有机酸酯，例如乙酸丁酸纤维素、乙酸纤维素、丙酸纤维素或丁酸纤维素，以及乙酸丙酸纤维素；丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物(商品名Eudragit NE，由Rohm GmbH&Co.KG,Darmstadt,Germany制造)和甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物RS(商品名Eudragit RL,Eudragit RS)。对用于本发明的水不溶性聚合物的平均粒径没有特别限制，但通常该平均粒径越小，性能越好，平均粒径优选为0.1-100μm，更优选为1-50μm，特别优选为3-15μm，最优选为5-15μm。此外，水溶性或水溶胀性的不依赖于pH的聚合物物质的实例包括但不限于聚环氧乙烷(商品名Polyox，由Dow Chemical Company制造，分子量为100,000至7,000,000)、低取代羟丙基纤维素(商品名L-HPC，由Shin-Etsu Chemical,Japan制造)、羟丙基纤维素(商品名HPC，由NipponSoda,Co.,Ltd,Japan制造)、羟丙基甲基纤维素(商品名Metolose 60SH、65SH、90SH，由Shin-Etsu Chemical,Japan制造)和甲基纤维素(商品名Metolose SM，由Shin-EtsuChemical,Japan制造)。
在一些实施方案中，组合物中可以含有单一的不依赖于pH的聚合物物质，或者可以含有多种不依赖于pH的聚合物物质。如果在本文所述的实施方案中使用，不依赖于pH的聚合物物质可以是水不溶性聚合物物质，更优选乙基纤维素、丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物(商品名Eudragit NE)或甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物RS(商品名Eudragit RL,Eudragit RS)。特别优选乙基纤维素和甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物RS中的至少一种。最优选乙基纤维素。对组合物中所含的不依赖于pH的聚合物物质的量没有特别限制；该量可以根据例如控制药物持续释放的目的适当调整。
可用于本文所述的实施方案中的依赖于pH的聚合物物质可以是电荷状态在胃肠道中通常发现的pH条件，特别是pH 1至pH 8下变化的聚合物物质。这意味着例如聚合物物质具有电荷状态随pH而变化的官能团，例如碱性官能团例如氨基或酸性官能团例如羧酸基团。依赖于pH的聚合物物质的依赖于pH的官能团优选是酸性官能团，依赖于pH的聚合物物质最优选具有羧酸基团。
本发明中使用的依赖于pH的聚合物物质可以是不溶于水的，或者可以在水中溶胀或在水中溶解而形成凝胶。用于本发明的依赖于pH的聚合物物质的实例包括但不限于肠溶性聚合物物质。肠溶性聚合物物质的实例包括但不限于甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物(Eudragit L100、Eudragit S100，由Rohm GmbH&Co.KG,Darmstadt,Germany制造)、甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物(Eudragit L100-55、Eudragit L30D-55，由Rohm GmbH&Co.KG,Darmstadt,Germany制造)、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素(HP-55、HP-50，由Shin-EtsuChemical,Japan制造)、乙酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素(AQOAT，由Shin-Etsu Chemical,Japan制造)、羧甲基乙基纤维素(CMEC，由Freund Corporation,Japan制造)和乙酸邻苯二甲酸纤维素。
在水中溶胀或在水中溶解而形成凝胶的依赖于pH的聚合物物质的实例包括但不限于海藻酸、果胶、羧乙烯基聚合物和羧甲基纤维素。在本发明中，组合物中可以含有单一的依赖于pH的聚合物物质，或者可以含有多种依赖于pH的聚合物物质。用于本发明的依赖于pH的聚合物物质优选为肠溶性聚合物物质，更优选甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物、甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素或乙酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素，特别优选甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物。
当在根据本发明的组合物的制造过程中使用依赖于pH的聚合物物质时，可以原样使用粉末型或颗粒型的市售产品，或者其中依赖于pH的聚合物物质已经预先分散在溶剂中的悬浮型产品，或者这种市售产品可以分散在水或有机溶剂中使用。依赖于pH的聚合物物质的粒径越小，性能越好，依赖于pH的聚合物物质优选为粉末型。在甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物的情况下，一个实例是Eudragit L100-55。对用于本发明的依赖于pH的聚合物物质的平均粒径没有特别限制，但平均粒径优选为0.05-100μm，更优选为0.05-70μm，最优选为0.05-50μm。此外，对依赖于pH的聚合物物质的量没有特别限制，例如，在肠溶性聚合物物质的情况下，基于100重量份的组合物，该量通常为0.1-90重量份，优选1-70重量份，更优选5-60重量份，特别优选10-50重量份。
根据本文所述的实施方案的组合疗法还可以根据需要含有任何各种添加剂，例如任何各种药理学上可接受的载体，例如稀释剂、润滑剂、粘合剂和崩解剂，以及防腐剂、着色剂、甜味剂、增塑剂、薄膜包衣剂等。稀释剂的实例包括但不限于乳糖、甘露醇、磷酸氢钙、淀粉、预胶化淀粉、结晶纤维素、轻质硅酸酐、合成硅酸铝、偏硅酸镁铝等。润滑剂的实例包括但不限于硬脂酸镁、硬脂酸钙、滑石、硬脂酰富马酸钠等。粘合剂的实例包括但不限于羟丙基纤维素、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、羟丙基甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮等。崩解剂的实例包括但不限于羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钙、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素等。防腐剂的实例包括但不限于对羟基苯甲酸酯、氯丁醇、苯甲醇、苯乙醇、脱氢乙酸、山梨酸等。着色剂的优选实例包括但不限于水不溶性色淀颜料、天然颜料(例如β-胡萝卜素、叶绿素、氧化铁红)、氧化铁黄、氧化铁红、氧化铁黑等。甜味剂的优选实例包括但不限于糖精钠、甘草酸二钾、阿斯巴甜、甜叶菊等。增塑剂的实例包括但不限于甘油脂肪酸酯、柠檬酸三乙酯、丙二醇、聚乙二醇等。薄膜包衣剂的实例包括但不限于羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素等。
制造方法
为了制造本文所述的实施方案，可以使用单一常规方法或常规方法的组合。例如，当制造作为持续释放部分或立即释放部分的含药颗粒时，造粒是主要操作，但该操作可以与其它操作组合，例如混合、干燥、筛分和分类。作为造粒方法，可以使用例如向粉末中加入粘合剂和溶剂并进行造粒的湿造粒方法、压缩粉末并进行造粒的干造粒方法、加入加热熔融的粘合剂并进行加热和造粒的熔融造粒方法等。
此外，根据造粒方法，可以使用诸如以下操作方法：使用行星式混合器、螺杆混合器等的混合造粒方法、使用Henschel混合器、Super混合器等的高速混合造粒方法、使用圆筒式造粒机、旋转造粒机、螺杆挤出造粒机、颗粒磨型造粒机等的挤出造粒方法、湿式高剪切造粒方法、流化床造粒方法、压缩造粒方法、粉碎造粒方法或喷雾造粒方法。造粒后，可以使用干燥器、流化床等进行干燥，粉碎和筛分，以获得供使用的颗粒或细颗粒。此外，当制备根据本发明的组合物时，可以使用造粒溶剂。对这种造粒溶剂没有特别限制，该造粒溶剂可以是水或各种有机溶剂中的任何一种，例如水、低级醇例如甲醇或乙醇、酮例如丙酮或甲基乙基酮、二氯甲烷或其混合物。
对于实施方案中所含的持续释放颗粒，将至少一种药物和至少一种选自不依赖于pH的聚合物物质和依赖于pH的聚合物物质的聚合物物质混合在一起，根据需要加入稀释剂和粘合剂，并进行造粒以获得颗粒物质。使用厢式干燥器、流化床干燥器等干燥获得的颗粒物质，并使用研磨机或振荡器进行筛分，由此可以获得持续释放颗粒。或者，作为本发明中制造持续释放颗粒的方法，可以使用干式压实机例如辊压机或击压压片机(slugtabletting machine)加入至少一种药物、至少一种选自不依赖于pH的聚合物物质和依赖于pH的聚合物物质的聚合物物质，以及根据需要加入稀释剂和粘合剂，并在混合的同时进行压缩成型，然后通过粉碎至合适的尺寸进行造粒。使用这种造粒机制备的颗粒物质可以原样用作根据本发明的颗粒或细颗粒，或者可以使用动力磨、辊式造粒机、高速研磨机(rotor speed mill)等进一步粉碎，并筛分以获得持续释放颗粒。注意，立即释放颗粒也可以如持续释放颗粒这般来制造。
压缩成型产品可以使用单一常规方法或常规方法的组合制造成含药物的持续释放部分或立即释放部分，或本文所述的组合物。例如，使用至少一种药物、至少一种选自不依赖于pH的聚合物物质和依赖于pH的聚合物物质的聚合物物质、稀释剂例如甘露醇或乳糖、粘合剂例如聚乙烯吡咯烷酮或结晶纤维素、崩解剂例如羧甲基纤维素钠或交聚维酮以及润滑剂例如硬脂酸镁或滑石，并使用普通方法进行压片，由此可以获得压缩成型产品。在这种情况下，压片是制造压缩成型产品的方法中的主要操作，但该操作可以与其它操作组合，例如混合、干燥、糖衣形成和包衣。
压片方法的实例包括但不限于直接压缩成型，其中将至少一种药物和药理学上可接受的添加剂混合在一起，然后使用压片机将混合物直接压缩成型成片剂，以及干颗粒压制或湿颗粒压制，其中根据本发明的持续释放颗粒或立即释放颗粒在根据需要加入润滑剂或崩解剂后进行压缩成型。对用于压缩成型的压片机没有特别限制；例如，可以使用单冲头压片机、旋转压片机或压涂压片机(press-coated tabletting machine)。
根据本文实施方案的含药物的持续释放颗粒或立即释放颗粒，或压缩成型产品可以颗粒或片剂的形式作为组合物使用，但也可以进行进一步加工以制造组合物。例如，压缩成型产品或颗粒可以使用膜基材料例如乙基纤维素、酪蛋白、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、甲基丙烯酸共聚物L、乙酸邻苯二甲酸纤维素、虫胶等施加薄膜包衣，或者使用含有蔗糖、糖醇、阿拉伯树胶粉末、滑石等的糖衣液体施加糖衣，从而制成薄膜包衣片剂或糖衣片剂。该涂覆技术中的一种溶剂可以是纯净水，但是也可以使用有机溶剂，例如醇、酮、醚或氯化烃，或者它们的混合物。例如，乙醇、丙酮、二氯甲烷等可以用作有机溶剂。此外，作为涂覆设备，可以使用通常用于制造药物的涂覆技术中的设备，实例包括其中通过喷射涂覆液等进行涂覆的喷雾涂覆设备，以及用于分层的转子流化床造粒机。
在制造胶囊制剂的情况下，胶囊制剂可以通过使用自动胶囊填充机将如上所述的持续释放颗粒或立即释放颗粒或者微型片剂填充到硬明胶胶囊或HPMC胶囊中来制造。或者，在按管施用制剂或在服用时与水等混合使用的干糖浆的情况下，如上所述的持续释放颗粒或立即释放颗粒可以与增稠剂或分散剂混合以分散这些颗粒，然后将混合物制成颗粒或片剂。此外，可以使用水和选自分散剂、乳化剂、增稠剂、防腐剂、pH调节剂、甜味剂、调味剂、芳香剂等的物质制成液体或胶冻剂。然而，关于其它制造方法，对上述内容没有限制。
为了更全面地理解本文所述的实施方案，阐述了以下实施例。应当理解，这些实施例仅用于说明目的，不应被解释为限制。
实施例
总的来说，下面的数据表明与帕博西尼(一种CDK4/6抑制剂)的组合可以显著增强化合物1、2和3在携带ERαWT和/或ERαY537S的细胞系中以及化合物1在代表ERαWT/Y537S乳腺癌的患者来源异种移植物模型中的抗增殖和抗肿瘤效果。
材料和方法
测试的细胞系
在补充有10％FBS、4mM L-谷氨酰胺和1x非必需氨基酸的达尔伯克改良型伊格尔培养基(Dulbecco’s Modified Eagle Medium)中维持MCF7 BUS细胞(Coser等人，(2003)PNAS 100(24):13994-13999)。Lenti-X 293T细胞(Clontech，目录号632180)在补充有10％FBS的达尔伯克改良型伊格尔培养基中常规培养。工程化以过表达ERαWT(MCF7.6)或ERαY537S(MCF7.7)的MCF7细胞系来自H3 Biomedicine,Inc.的MCF7 BUS细胞。ST941细胞系来自患者来源的对ERα中的内源性Y537S热点突变阳性的乳腺癌异种移植物(PDX)模型(ST941)。用于病毒产生的HEK293T细胞来自Clontech。所有细胞系都被证实没有分枝杆菌(Mycobacterium)污染，并且它们的身份通过9个标记的短串联重复分析来确认。
细胞系维持和研究条件
工程化MCF7细胞系生长的培养基条件包括补充有10％v/v胎牛血清(30-2021TM)、2.0mM L-谷氨酰胺(30-2214TM)、1.0％非必需氨基酸(ThermoFisher#11140050)和5μg/mL杀稻瘟素(ThermoFisher#A1113903)的达尔伯克改良型伊格尔培养基(DMEM)(30-2002TM)。ST941细胞生长的培养基条件包括补充有20％v/v胎牛血清(30-2021TM)的达尔伯克改良型伊格尔培养基(DMEM)(30-2002TM)。所有细胞在实验之前和实验期间都保持在37℃、5％CO2和95％相对湿度下。细胞每周传代2-3次，传代次数限制在6-20次。在体外实验期间，以适当的密度接种细胞，以在实验目标化合物暴露持续时间期间和之后至少24小时提供对数生长。
定点诱变和细胞系工程
使用QuikChange II XL定点诱变试剂盒(Agilent Technologies，目录号200523)在ERα外显子8内产生Y537S突变。使用野生型ESR1 cDNA(GeneCopoeia Inc.，目录号GC-A0322，登记号NM 000125)作为模板，用下列诱变引物(其中加下划线的核苷酸代表位点突变)：Y537S：F-AAG AAC GTG GTG CCC CTC TCT GAC CTG CTG CTG GAG ATG(SEQ ID NO:1)，R-CAT CTC CAG CAG CAG GTC AGA GAG GGG CAC CAC GTT CTT(SEQ ID NO:2)。将野生型和突变型ESR1 cDNA克隆至指定的慢病毒载体pLenti6.3/V5-Dest(Invitrogen,目录号V533-06)中。为了制备慢病毒颗粒，使用lipofectamine 2000将DNA(野生型和突变型ESR1)与包装质粒共转染至HEK293T细胞中。转染后48小时，过滤含病毒的培养基，并在8μM聚凝胺存在下加入MCF7细胞中保持过夜。第二天，将细胞置于6μM杀稻瘟素的选择下达2周以稳定表达。
化合物制备和细胞呈递
这些制备方法涉及下面的实施例1-3。用于检测的化合物制备为在90％二甲基亚砜(DMSO)中的储备溶液，通过LC/MS评估纯度，并使用低容量液体处理器(VIAFLO ASSIST和VIAFLO II电子16通道移液管，0.5-12.5μL)在DMSO中以11点半对数系列稀释进行系列稀释，以产生用于所有测试的主剂量反应(MDR)源。
化合物从MDR源板到细胞板的转移直接通过低能量声学转移(ATS100,EDCBiosystems)，使用定制的组合特异性转移图(Transfer Track,BioSero)来完成。将化合物转移到检测板后，细胞经历的剂量反应范围通常为2.5μM-25pM(5个对数)，检测中的最终DMSO浓度一致为0.1％。每个检测板是自锚定的，含有作为单一药剂的每种化合物的二倍稀释系列、重复的11×11组合矩阵、媒介物/DMSO阴性对照、杀性(cidal)阳性对照(0.5μM硼替佐米(bortezomib)+0.5μM星形孢菌素(staurosporine))和静态对照试剂放线菌酮(cycloheximide)(3μM)。
经处理细胞抗增殖活性的测定
细胞增殖和生存力检测在处理后144小时使用发光细胞生存力检测试剂(Promega)，根据制造商说明(产品G7570、G7571、G7572、G7573的发光细胞生存力检测技术公告使用说明，文献编号TB288，3/15修订版)进行，然后在微量滴定板读取器(Envision,PE)上测量发光信号。
使用零点时间(T0)信号作为阳性对照并且使用板内媒介物孔(DMSO)作为阴性对照来评估细胞增殖。数据被转换成抑制百分比，并在0％至100％生长的范围内，其中0％等于T0处的信号，100％等于未抑制或最大生长。0％或接近0％的细胞生长被认为是静态反应。
使用板内杀性对照化合物(0.5μM硼替佐米/0.5μM星形孢菌素)的反应数据和作为阴性对照的T0信号来评估细胞生存力。数据被转换成抑制百分比，并在-100％到0％的范围内。-100％或接近-100％的细胞生长被认为是杀性反应。
体外化合物协同作用的测定
化合物1、2和3以及CDK4/6抑制剂帕博西尼作为单一药剂和组合针对MCF7.6、MCF7.7和ST941乳腺癌细胞系模型进行测试。相对抑制百分比数据通过所述的内部数据分析软件(ECABIA,H3 Biomedicine)计算，然后转换成与进一步分析兼容的Chalice软件(Horizon Discovery)格式(即-100％、0％和100％分别转换成200％(杀性)、100％(静态)和0％(无效果))。
然后使用Chalice软件评估组合效果，使用Loewe可加性模型(Lehar J等人，2009年和Zimmermann GR等人，2006年)将组合反应与其匹配的单一药剂效果进行比较。通过比较全剂量矩阵图和Loewe可加性模型图，并通过直接观察超量反应图(Excess ResponseChart)，可以在Chalice中观察到发生协同效应的药物浓度范围。可以在一项研究中也可以通过Chalice协同分数提供的组合反应的面积和强度进行类似的锚定研究中定量评估。自交叉实验和其它仅含添加剂组合的测试用作基线对照。
异种移植物的产生、施用和抗肿瘤活性的测定
为了产生代表ERαWT/Y537S乳腺癌的患者来源异种移植物(PDX)，将来自携带ERαWT/Y537S的ST941异种移植物模型(ST941)的实体肿瘤组织切割成70mg小块，与基质凝胶(Corning,354234)混合，并皮下植入供应以含雌二醇(Sigma-Aldrich,E1024-25G)的饮用水的雌性无胸腺裸(Crl:NU(NCr)-Foxn1nu)小鼠的右胁腹。当肿瘤体积(TV)达到125-250mm3时，根据TV选择72只动物，并随机分成9个治疗组，每组8只动物。从治疗前三天开始和在研究的剩余期间，饮用水中不再供应外源雌二醇。每天一次(QD)口服(PO)施用化合物1(3mg/kg和10mg/kg)和帕博西尼(25mg/kg和75mg/kg)或媒介物进行治疗。根据化合物施用前的体重(BW)计算PO施用体积(0.1mL/10g体重)。每周记录体重和肿瘤体积测量值两次。
根据下式计算TV(mm3)：
TV＝长度×宽度2×0.5
长度：肿瘤最大直径(mm)
宽度：垂直于长度的直径(mm)
根据下式计算肿瘤生长抑制％(TGI)：
其中第X天是测量中的任一天。
治疗、稳定疾病(SD)和进展性疾病(PD)的抗肿瘤效果由异种移植物模型反应标准(见下文)来界定。与第0天的体重相比，体重减轻超过20％的小鼠，或肿瘤质量超过动物体重的10％的小鼠被实施安乐死，以防止动物遭受任何疼痛和痛苦。所有研究均在由STARTIACUC制定并在START动物护理和使用程序(Protocol 09-001)中定义的指导下进行。
统计分析
对于TV和BW，数据表示为平均值±SEM。在第38天，媒介物和化合物1或帕博西尼治疗组之间肿瘤体积的差异通过双向方差分析，随后Tukey检验进行分析。相对体重变化通过双向方差分析，随后Tukey检验进行分析。使用GraphPad Prism 7.0版(GraphPadSoftware,La Jolla,CA)进行统计分析。
异种移植物模型反应标准
进展性疾病(PD)：3次连续测量大于起始体积的120％，或者从最佳反应3次连续测量增加；稳定疾病(SD)：3次连续测量大于起始体积的50％且小于起始体积的120％。
用于体内异种移植物研究的化合物1和帕博西尼的制剂
在下文报告的4个体内异种移植物实施例中，化合物1和帕博西尼如下配制。这种类型的制剂是示例性的，在本发明的特定实施方案中不是必需的。在这些实施例中，帕博西尼作为游离碱提供。将化合物1配制在5％葡萄糖中的10％2-羟基丙基-β-环糊精(HPβCD)中，涡旋并超声处理，直至澄清。
将帕博西尼在pH 4.0下配制在50mM乳酸钠中。该化合物在该制剂中稳定7天。
实施例1-化合物1和帕博西尼
在实施例1-4中，化合物1作为HCl盐存在。
图1、2和3显示化合物1和帕博西尼在体外协同抑制乳腺癌细胞模型的生长。MCF7.6细胞用不同剂量的化合物1和帕博西尼处理144小时，见图1。MCF7.7细胞用不同剂量的化合物1和帕博西尼处理144小时，见图2。ST941细胞用不同剂量的化合物1和帕博西尼处理144小时，见图3。使用CellTiter-Glo测量细胞生存力的抑制，并使用Chalice软件计算每种化合物1和帕博西尼剂量组合超过Loewe加和的抑制。作为单一药剂，最高剂量的1.0μM化合物1和2.5μM帕博西尼并未完全导致细胞停滞，但是对于所有测试的细胞模型，1.0μM化合物1和2.5μM帕博西尼的组合导致完全的细胞停滞(即100％的效果)。此外，在较低剂量范围内，当化合物1和帕博西尼组合时，与相应的单一药剂剂量相比，细胞增殖降低程度更大。使用Loewe可加性模型计算超过加和的过量抑制，并从0.010μM化合物1和0.025μM帕博西尼开始观察协同值。
实施例2-化合物2和帕博西尼
图4、5和6显示化合物2和帕博西尼在体外协同抑制乳腺癌细胞模型的生长。MCF7.6细胞用不同剂量的化合物2和帕博西尼处理144小时，见图4。MCF7.7细胞用不同剂量的化合物2和帕博西尼处理144小时，见图5。ST941细胞用不同剂量的化合物2和帕博西尼处理144小时，见图6。使用CellTiter-Glo测量细胞生存力的抑制，并使用Chalice软件计算每种化合物2和帕博西尼剂量组合超过Loewe加和的过量抑制。作为单一药剂，最高剂量的1.0μM化合物2和2.5μM帕博西尼并未完全导致细胞停滞，但是对于所有测试的细胞模型，1.0μM化合物2和2.5μM帕博西尼的组合导致完全的细胞停滞(即100％的效果)。此外，在较低剂量范围内，当化合物2和帕博西尼组合时，与相应的单一药剂剂量相比，细胞增殖降低程度更大。使用Loewe可加性模型计算超过加和的过量抑制，并从0.010μM化合物2和0.025μM帕博西尼开始观察协同值。
实施例3-化合物3和帕博西尼
图7显示化合物3和帕博西尼在体外协同抑制MCF7.7乳腺癌细胞模型的生长。MCF7.7细胞用不同剂量的化合物3和帕博西尼处理144小时。使用CellTiter-Glo测量细胞生存力的抑制，并使用Chalice软件计算每种化合物3和帕博西尼剂量组合超过Loewe加和的过量抑制。作为单一药剂，最高剂量的1.0μM化合物3和2.5μM帕博西尼并未完全导致细胞停滞，但是1.0μM化合物3和2.5μM帕博西尼的组合导致完全的细胞停滞(即100％的效果)。此外，在较低剂量范围内，当化合物3和帕博西尼组合时，与相应的单一药剂剂量相比，细胞增殖降低程度更大。使用Loewe可加性模型计算超过加和的过量抑制，并从0.010μM化合物3和0.025μM帕博西尼开始观察协同值。
实施例4-口服化合物1和帕博西尼在荷载源自乳腺癌患者的携带ERαWT/Y537S的皮下 肿瘤异种移植物的雌性裸小鼠中的抗肿瘤作用和体重作用。
图8和图9显示在具有ERαWT/Y537S的ST941 PDX模型中，每天口服作为单一药剂的3mg/kg和10mg/kg化合物1或3mg/kg和10mg/kg化合物1与25mg/kg和75mg/kg帕博西尼组合进行治疗，对雌性裸小鼠的抗肿瘤作用(左)和体重作用(右)。在第38天，以25mg/kg作为单一药剂的帕博西尼未显著抑制肿瘤生长，TGI为13％，而75mg/kg显著抑制肿瘤生长，TGI为69％(P<0.0001，图8和图9)，没有引起SD。在第38天，3mg/kg和10mg/kg的单一药剂化合物1导致肿瘤生长的显著抑制，TGI分别为50％和71％(P<0.0001)(图8和图9)，并在1/8小鼠中诱导SD。
在第38天，3mg/kg化合物1和25mg/kg或75mg/kg帕博西尼的组合导致肿瘤生长抑制相对于媒介物对照显著增强，分别在4/8和8/8小鼠中诱导SD(TGI分别为80％和88％，P<0.0001)(图8)。
在第38天，10mg/kg化合物1和25mg/kg或75mg/kg帕博西尼的组合也导致肿瘤生长抑制相对于媒介物对照显著增强，分别在6/8和8/8小鼠中诱导SD(TGI分别为86％和91％，P<0.0001)(图9)。此外，3mg/kg或10mg/kg化合物1和75mg/kg帕博西尼的组合提高了反应的持久性，并且在更长的治疗时间下会观察到消退。
序列表
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娜塔莉·里乌
玛那芙·寇波
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aagaacgtgg tgcccctctc tgacctgctg ctggagatg 39
<210> 2
<211> 39
<212> DNA
<213> 智人
<400> 2
catctccagc agcaggtcag agaggggcac cacgttctt 39

Claims (37)

1.一种治疗有需要的患者乳腺癌的方法，其包括向所述患者施用ERα抑制剂或其药学上可接受的盐和CDK 4/6抑制剂或其药学上可接受的盐的组合，所述ERα抑制剂选自由以下各项组成的组：(E)-N,N-二甲基-4-((2-((5-((Z)-4,4,4-三氟-1-(3-氟-1H-吲唑-5-基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)吡啶-2-基)氧基)乙基)氨基)丁-2-烯酰胺、(E)-4-((2-(4-((E)-1-(1H-吲唑-5-基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)乙基)氨基)-N,N-二甲基丁-2-烯酰胺和(E)-N,N-二甲基-4-((2-(4-((E)-4,4,4-三氟-1-(3-氟-1H-吲唑-5-基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)乙基)氨基)丁-2-烯酰胺。
2.根据权利要求1所述的方法，其中所述ERα抑制剂是(E)-N,N-二甲基-4-((2-((5-((Z)-4,4,4-三氟-1-(3-氟-1H-吲唑-5-基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)吡啶-2-基)氧基)乙基)氨基)丁-2-烯酰胺或其药学上可接受的盐。
3.根据权利要求1或2所述的方法，其中所述ERα抑制剂或其药学上可接受的盐以50mg-1000mg的日剂量施用。
4.根据权利要求3所述的方法，其中所述ERα抑制剂或其药学上可接受的盐以300mg的日剂量施用。
5.根据权利要求1-4中任一项所述的方法，其中所述CDK 4/6抑制剂选自由以下各项组成的组：6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-2-{[5-(哌嗪-1-基)吡啶-2-基]氨基}吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮(帕博西尼)和其药学上可接受的盐；N-(5-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)吡啶-2-基)-5-氟-4-(4-氟-1-异丙基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)嘧啶-2-胺(玻玛西尼)和其药学上可接受的盐；以及7-环戊基-2-(5-哌嗪-1-基-吡啶-2-基氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸二甲基酰胺(瑞博西尼)；2'-((5-(4-异丙基哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氨基)-7',8’-二氢-6'H-螺[环己烷-1,9'-吡嗪并[1',2':1,5]吡咯并[2,3-d]嘧啶]-6'-酮二盐酸盐；2’-((5-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氨基)-7',8’-二氢-6’H-螺[环己烷-1,9’-吡嗪并[1’,2’:1,5]吡咯并[2,3-d]嘧啶]-6’-酮(G1T-28)；N-(4-哌啶基)-4-(2,6-二氯苯甲酰基氨基)-1H-吡唑-3-甲酰胺(AT-7519)；2-羟基-1-[2-[[9-(反式-4-甲基环己基)-9H-吡啶并[4',3':4,5]吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基]氨基]-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-基]乙酮(FLX-925)；2-(2-氯苯基)-5,7-二羟基-8-((3S,4R)-3-羟基-1-甲基哌啶-4-基)-4H-色烯-4-酮(阿伏西地)和其药学上可接受的盐。
6.根据权利要求5所述的方法，其中所述CDK 4/6抑制剂是帕博西尼。
7.根据权利要求6所述的方法，其中所述帕博西尼以75mg的日剂量施用。
8.根据权利要求6所述的方法，其中所述帕博西尼以100mg的日剂量施用。
9.根据权利要求6所述的方法，其中所述帕博西尼以125mg的日剂量施用。
10.根据权利要求5所述的方法，其中所述CDK 4/6抑制剂是瑞博西尼。
11.根据权利要求10所述的方法，其中所述瑞博西尼以200mg/天的日剂量施用。
12.根据权利要求10所述的方法，其中所述瑞博西尼以400mg/天的日剂量施用。
13.根据权利要求10所述的方法，其中所述瑞博西尼以600mg/天的日剂量施用。
14.根据权利要求5所述的方法，其中所述CDK 4/6抑制剂是玻玛西尼。
15.根据权利要求14所述的方法，其中所述玻玛西尼以200mg/天的日剂量施用。
16.根据权利要求14所述的方法，其中所述玻玛西尼以300mg/天的日剂量施用。
17.根据权利要求14所述的方法，其中所述玻玛西尼以400mg/天的日剂量施用。
18.根据权利要求5所述的方法，其中所述CDK 4/6抑制剂是2'-((5-(4-异丙基哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氨基)-7',8'-二氢-6'H-螺[环己烷-1,9'-吡嗪并[1',2':1,5]吡咯并[2,3-d]嘧啶]-6'-酮二盐酸盐。
19.根据权利要求5所述的方法，其中所述CDK 4/6抑制剂是2’-((5-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氨基)-7’,8’-二氢-6’H-螺[环己烷-1,9’-吡嗪并[1’,2’:1,5]吡咯并[2,3-d]嘧啶]-6’-酮或其药学上可接受的盐。
20.根据权利要求19所述的方法，其中所述2’-((5-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氨基)-7’,8’-二氢-6’H-螺[环己烷-1,9’-吡嗪并[1’,2’:1,5]吡咯并[2,3-d]嘧啶]-6’-酮或其药学上可接受的盐以190-200mg/m2的剂量施用。
21.根据权利要求5所述的方法，其中所述CDK 4/6抑制剂是AT-7519。
22.根据权利要求21所述的方法，其中所述AT-7519在三周内施用，所述AT-7519在第1、4、8和11天以每剂27mg/m2的量施用。
23.根据权利要求5所述的方法，其中所述CDK 4/6抑制剂是FLX-925。
24.根据权利要求5所述的方法，其中所述CDK 4/6抑制剂是阿伏西地。
25.根据权利要求24所述的方法，其中所述阿伏西地在约72小时内以8-122mg/m2的剂量施用。
26.根据权利要求1-25中任一项所述的方法，其中所述ERα抑制剂或其药学上可接受的盐和所述CDK 4/6抑制剂或其药学上可接受的盐作为单独制剂施用。
27.根据权利要求1-25中任一项所述的方法，其中所述ERα抑制剂或其药学上可接受的盐和所述CDK 4/6抑制剂或其药学上可接受的盐作为单一制剂施用。
28.根据权利要求1-25中任一项所述的方法，其中所述ERα抑制剂或其药学上可接受的盐和所述CDK 4/6抑制剂或其药学上可接受的盐依次施用。
29.根据权利要求1-25中任一项所述的方法，其中所述ERα抑制剂或其药学上可接受的盐和所述CDK 4/6抑制剂或其药学上可接受的盐同时施用。
30.根据权利要求1-29中任一项所述的方法，其中所述ERα抑制剂是所述ERα抑制剂的游离碱形式。
31.根据权利要求1-29中任一项所述的方法，其中所述ERα抑制剂的所述药学上可接受的盐是盐酸盐。
32.一种药物制剂，其包含ERα抑制剂或其药学上可接受的盐和CDK 4/6抑制剂或其药学上可接受的盐，所述ERα抑制剂选自由以下各项组成的组：(E)-N,N-二甲基-4-((2-((5-((Z)-4,4,4-三氟-1-(3-氟-1H-吲唑-5-基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)吡啶-2-基)氧基)乙基)氨基)丁-2-烯酰胺、(E)-4-((2-(4-((E)-1-(1H-吲唑-5-基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)乙基)氨基)-N,N-二甲基丁-2-烯酰胺和(E)-N,N-二甲基-4-((2-(4-((E)-4,4,4-三氟-1-(3-氟-1H-吲唑-5-基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)乙基)氨基)丁-2-烯酰胺。
33.根据权利要求32所述的药物制剂，其包含(E)-N,N-二甲基-4-((2-((5-((Z)-4,4,4-三氟-1-(3-氟-1H-吲唑-5-基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)吡啶-2-基)氧基)乙基)氨基)丁-2-烯酰胺的游离碱形式。
34.根据权利要求32所述的药物制剂，其中所述ERα抑制剂是(E)-N,N-二甲基-4-((2-((5-((Z)-4,4,4-三氟-1-(3-氟-1H-吲唑-5-基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)吡啶-2-基)氧基)乙基)氨基)丁-2-烯酰胺的药学上可接受的盐。
35.根据权利要求34所述的药物制剂，其中所述(E)-N,N-二甲基-4-((2-((5-((Z)-4,4,4-三氟-1-(3-氟-1H-吲唑-5-基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)吡啶-2-基)氧基)乙基)氨基)丁-2-烯酰胺的药学上可接受的盐是(E)-N,N-二甲基-4-((2-((5-((Z)-4,4,4-三氟-1-(3-氟-1H-吲唑-5-基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)吡啶-2-基)氧基)乙基)氨基)丁-2-烯酰胺的盐酸盐形式。
36.ERα抑制剂或其药学上可接受的盐和CDK 4/6抑制剂或其药学上可接受的盐的组合用于治疗乳腺癌的用途，所述ERα抑制剂选自由以下各项组成的组：(E)-N,N-二甲基-4-((2-((5-((Z)-4,4,4-三氟-1-(3-氟-1H-吲唑-5-基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)吡啶-2-基)氧基)乙基)氨基)丁-2-烯酰胺、(E)-4-((2-(4-((E)-1-(1H-吲唑-5-基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)乙基)氨基)-N,N-二甲基丁-2-烯酰胺和(E)-N,N-二甲基-4-((2-(4-((E)-4,4,4-三氟-1-(3-氟-1H-吲唑-5-基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)乙基)氨基)丁-2-烯酰胺。
37.ERα抑制剂或其药学上可接受的盐和CDK 4/6抑制剂或其药学上可接受的盐的组合在制备用于治疗乳腺癌的药剂中的用途，所述ERα抑制剂选自由以下各项组成的组：(E)-N,N-二甲基-4-((2-((5-((Z)-4,4,4-三氟-1-(3-氟-1H-吲唑-5-基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)吡啶-2-基)氧基)乙基)氨基)丁-2-烯酰胺、(E)-4-((2-(4-((E)-1-(1H-吲唑-5-基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)乙基)氨基)-N,N-二甲基丁-2-烯酰胺和(E)-N,N-二甲基-4-((2-(4-((E)-4,4,4-三氟-1-(3-氟-1H-吲唑-5-基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯氧基)乙基)氨基)丁-2-烯酰胺。
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