ES2260253T3

ES2260253T3 - Composicion farmaceutica oral de liberacion controlada y absorcion prolongada.

Info

Publication number: ES2260253T3
Application number: ES01955397T
Authority: ES
Inventors: Catherine Castan; Valerie Legrand; Remi Meyrueix; Gerard Soula
Original assignee: Flamel Technologies SA
Current assignee: Flamel Technologies SA
Priority date: 2000-07-11
Filing date: 2001-07-10
Publication date: 2006-11-01
Anticipated expiration: 2021-07-10
Also published as: US7879362B2; CA2415378A1; US20070207214A1; ZA200209525B; JP2004502723A; FR2811571A1; EP1299090B1; ATE319431T1; DE60117801T2; FR2811571B1; DE60117801D1; EP1299090A1; IL153086A0; AU2001277570A1; WO2002003964A1; BR0112532A; US20040022849A1; CA2415378C

Abstract

Composición farmacéutica oral que incluye al menos un principio activo (PA) y excipientes aptos para conferir a esta composición propiedades de liberación controlada y de absorción prolongada del PA en el tracto gastrointestinal, siendo esta composición del tipo de las que llevan: por una parte, una pluralidad de partículas individualizadas que contienen PA y excipientes y, por otra, una fase continua externa de excipientes donde está dispersa esta pluralidad de partículas individualizadas y recubiertas; caracterizada por: - a - incluir dos sistemas de liberación controlada del PA asociados en serie, a saber: las partículas individualizadas y recubiertas, por una parte, y la fase continua externa, por la otra; - b - el hecho de que las partículas individualizadas y recubiertas de PA son microcápsulas.

Description

Composición farmacéutica oral de liberación controlada y absorción prolongada.

La presente invención se relaciona con el campo técnico de los sistemas galénicos de liberación prolongada y controlada de principios activos medicamentosos y/o nutricionales (PA), destinada a administración por vía oral.

Más concretamente, la invención contempla una composición farmacéutica pulverulenta administrable por boca y que contiene al menos un principio activo PA especialmente absorbido en las partes altas del tracto gastrointestinal y excipientes aptos para conferirle propiedades de absorción prolongada del PA.

La vía oral es la vía de administración más cómoda y más comúnmente utilizada para los principios activos medicamentosos y/o dietéticos. Estos sistemas tienen ventajas evidentes en términos de facilidad de administración y de tolerancia para los pacientes.

Es particularmente interesante buscar desarrollar formas galénicas orales que aseguren la cobertura terapéutica del paciente en un nictémero (24 horas). Dicho objetivo es ambicioso. En efecto, la mayor parte de los PA administrados por boca se absorben en la parte alta del tracto gastrointestinal, que constituye una "ventana de absorción". La duración del paso del PA por delante de esta ventana está limitada en el tiempo. Por consiguiente, la duración de absorción está en sí misma limitada. Así, se admite, en general, que los tiempos de permanencia de las formas orales ingeridas son del orden de 0,5 a 3 horas aproximadamente en el estómago y de 2 a 4 horas aproximadamente en el intestino delgado, según que el sujeto se encuentre en ayunas o que las formas orales ingeridas estén contenidas en un bolo alimentario consiguiente. La duración de la bioabsorción de un PA administrado por boca y cuya absorción se limita a las partes altas del tracto gastrointestinal (TGI) es, pues, de varias horas solamente.

Al aumento del tiempo de bioabsorción, que es el objetivo primero del sistema galénico de la presente invención, hace falta añadir la condición de mantenimiento de la biodisponibilidad del PA a un nivel satisfactorio y suficiente.

La conjunción de un aumento del tiempo de bioabsorción y el mantenimiento de la biodisponibilidad a un nivel satisfactorio y suficiente es un objetivo delicado que se ha de esperar. Un simple aumento del tiempo del liberación del PA más allá de la duración natural del tránsito en el TGI no conduce, en general, más que a liberar una parte del PA después de la ventana de absorción y a disminuir, pues, la biodisponibilidad del PA.

En la práctica, el tiempo de bioabsorción (Tabs) se deduce del perfil de concentración plasmática (PCP) del PA: es el tiempo al final del cual el PCP entra en régimen de alimentación pura.

La biodisponibilidad es evaluada clásicamente por la razón del área bajo la curva del PCP al área bajo la curva del PCP de una forma de liberación inmediata de referencia.

Para intentar resolver la problemática expuesta anteriormente, han aparecido numerosas propuestas técnicas.

Globalmente, las propuestas técnicas anteriores proponen aumentar el tiempo de tránsito del PA proponiendo tres tipos de sistemas galénicos, a saber:

\ding{226}: los sistemas flotantes de baja densidad, que sobrenadan sobre el contenido gástrico líquido, prolongando así la duración de la presencia del PA en las partes altas del TGI;

\ding{226}: los sistemas bioadhesivos, que se adhieren a las mucosas gástricas y/o intestinales, y

\ding{226}: los sistemas de hinchamiento, que aumentan de volumen una vez están en contacto con los líquidos gástricos, hasta alcanzar dimensiones tales que no pueden franquear el píloro y quedan, pues, retenidos en el estómago.

Algunos de los sistemas conocidos pueden combinar dos o tres de estas funcionalidades de flotación, de bioadhesión y de hinchamiento.

La solicitud de patente PCT WO-99/47128 propone una revisión de la técnica anterior relativa a estos tres tipos de aproximación para la puesta a punto de formas galénicas gastrorretentivas, que tienen propiedades de liberación prolongada y controlada del PA.

Esta solicitud PCT WO-99/47128 propone una forma galénica oral adaptada a principios activos dotados de una fuerte solubilidad en agua y que presentan una ventana de absorción limitada a la parte alta del tracto gastrointestinal (Metformina). Para estos PA de gran solubilidad, esta forma galénica pretende resolver el problema consistente en asegurar simultáneamente:

i) una liberación prolongada sin "burst" inicial y

ii) un tiempo de permanencia gástrica prolongado.

Este sistema galénico de liberación controlada de PA es bifásico. Consiste en:

\ding{226} una fase interna particulada formada por gránulos individualizados cargados de PA. La particularidad de estos gránulos es no estar revestidos y llevar uno o varios excipientes, que pueden ser:

: o un polímero hidrofóbico: copolímero de ácido (met)acrílico (EUDRAGIT®) y etilcelulosa

: o y/o un polímero hidrofílico: carboximetilcelulosa de sodio o alginato de sodio

: o y/u otros compuestos hidrofóbicos: ceras, alcoholes grasos y ésteres de ácidos grasos;

\ding{226} y una fase continua sólida externa en la cual están inmersas las partículas de la fase interna, llevando esta fase sólida externa continua:

: o uno o varios polímeros hidrofílicos: [hidroxipropilmetilcelulosa -HPMC- (de viscosidad 5 cps y 1.10^{5} cps) y celulosa microcristalina]

: o y/o uno o varios polímeros hidrofóbicos

: o y/o uno o varios compuestos hidrofóbicos diferentes (ceras, alcoholes grasos y ésteres de ácido graso).

Este sistema galénico está, preferiblemente, en forma de comprimido. Se presenta como con un tiempo de permanencia mayor en la parte alta del tracto gastrointestinal (estómago/intestino delgado) por efecto del aumento de tamaño, sin, no obstante, alcanzar un límite superior que conduzca a oclusión.

Un inconveniente de esta forma galénica es que presenta un tiempo de permanencia gástrica variable, a diferencia de una forma galénica microparticulada, cuyo tiempo de permanencia está ponderado por el gran número de partículas. Además, es verosímil que este sistema galénico según WO-99/47128 (preferiblemente un comprimido) tenga una baja permanencia mecánica en medio gástrico. En dicha hipótesis, la liberación del PA no estaría controlada.

La solicitud de patente PCT WO-99/47125 propone una forma galénica cuya aplicación se limita a los antihiperglicemiantes de muy alta solubilidad, y más particularmente la metformina. Esta forma permite obtener una cobertura terapéutica a lo largo de 24 horas tras administración oral en estado alimentado. Está constituida por un comprimido macroscópico rodeado de una membrana permeable al agua, pero no al PA. El núcleo de la invención es la puesta a punto de un comprimido que libere el PA por efecto osmótico. El control de la liberación del PA es obtenido ajustando la presión osmótica por adición de un polímero que aumenta el aflujo de agua y ajustando el caudal de salida del PA disponiendo de un orificio en la membrana semipermeable. La biodisponibilidad se mantiene añadiendo al comprimido un promotor de la absorción, tal como una sal biliar.

El principal inconveniente reside en la presencia de este promotor de la absorción, que puede fragilizar la pared intestinal y puede, en administración prolongada, tener efectos secundarios indeseables.

Otro inconveniente es que esta forma "comprimida" presenta un tiempo de permanencia gástrica variable, a diferencia de una forma galénica microparticulada, cuyo tiempo de permanencia es ponderado por el gran número de partículas.

La patente americana Nº 5.472.704 propone un sistema de liberación controlada que mantiene la biodisponibilidad del PA por aumento del tiempo de permanencia de la forma galénica delante de la ventana de absorción del PA en el (TGI). Este sistema galénico bioadhesivo está compuesto de una pluralidad de partículas individualizados cuya dimensión mayor es como máximo de 2.500 \mum y en la práctica de 300-600 \mum. Cada partícula puede tener una parte bioadhesiva formada por un copolímero de acrilato y de hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC) y una parte discontinua que lleva gránulos de PA recubiertos (125-600 \mum) en los cuales el PA se asocia a un excipiente activo con respecto a la liberación prolongada y controlada de dicho PA, no teniendo este excipiente propiedades bioadhesivas (aceite de ricino y/o lactosa y/o alcohol polivinílico y/o un aceite vegetal y/o un hidrógeno fosfato de
calcio...).

La parte bioadhesiva contiene, por ejemplo:

\ding{226} derivados de celulosa o una mezcla de copolímero acrílico (CARBOPOL) y de HPMC;

\ding{226} agentes hidrofóbicos, tales como sales de ácido esteárico, aceites vegetales hidrogenados, polietilenglicoles, talco, ...

\ding{226} así como agentes desintegrantes del tipo polivinilpirrolidona, almidón funcionalizado por grupos metilo y carboxilato de sodio, almidón, ácido algínico, carboximetilcelulosa de calcio, goma guar, sílice, alginato de sodio, gelatina, pectina...

\newpage

Los gránulos de PA recubierto de 125-600 \mum de diámetro son mezclados con los excipientes destinados a formar la parte bioadhesiva. Se da entonces a esta mezcla forma de comprimidos, que son luego triturados y tamizados, de modo que se obtenga un polvo de gránulos de 300-600 \mum.

El fin contemplado por el sistema galénico según EE.UU. Nº 5.472.704 es poner a punto un sistema de bioadhesivo. Ahora bien, como se enseña en la WO-99/47128 antes discutida, los sistemas bioadhesivos no han demostrado su aptitud para aumentar el tiempo de permanencia en las partes altas del TGI. Por consiguiente, nada en esta patente americana Nº 5.472.704 permite suponer que el sistema galénico sea

\hbox{apto para
aumentar el tiempo de bioabsorción del PA.}

Se conoce también otro tipo de sistema galénico constituido por una multiplicidad de partículas o de microcápsulas portadoras cada una del PA recubierto de una capa de película a base de etilcelulosa, de polivinilpirrolidona, de estearato de magnesio y de aceite de ricino, por ejemplo. Dicho sistema galénico es divulgado en la solicitud PCT WO-96/11675. Estas microcápsulas-reservorio sacan ventaja de su multiplicidad, que consiste en un tiempo de vaciado gástrico más regular y reproducible. Además, su tamaño comprendido entre 50 y 1.000 \mum, así como las características de su recubrimiento, permiten aumentar su tiempo de tránsito en el intestino delgado (entre 8 y 24 horas) y, en consecuencia, mantener la absorción del PA durante todo o parte de este tiempo de permanencia en el intestino delgado.

Como se demostrará claramente a continuación, el sistema galénico multiparticulado según WO 96/11675 es perfectible en lo que concierne a la duración de la absorción y a la biodisponibilidad de principios activos que tienen una alta solubilidad en agua y absorbidos en la parte alta del TGI, como, por ejemplo, la metformina.

En dicho estado de la técnica, uno de los objetivos esenciales de la presente invención es proporcionar un nuevo sistema galénico perfeccionado para la administración oral de principios activos PA, en particular de PA que tienen una alta solubilidad en agua y que se absorben en la parte alta del TGI, debiendo permitir este sistema obtener una cobertura terapéutica eficaz en 24 horas.

Otro objetivo esencial de la invención es proporcionar un sistema galénico gastrorretentivo para la administración por vía oral de un PA que tiene una alta solubilidad en agua y que se absorben en la parte alta del TGI, presentando este sistema una duración de bioabsorción mayor, pero manteniendo la biodisponibilidad del PA a un nivel suficiente y satisfactorio.

Otro objetivo esencial de la invención es proporcionar una composición galénica oral para la administración de un PA que tiene una alta solubilidad en agua, cuyo perfil de liberación in vitro del PA tenga una forma sigmoidal.

Otro objetivo esencial de la invención es proporcionar una composición galénica oral de tipo de una dosis cada 24 horas que sea eficaz en el plano terapéutico, que sea tolerable por el paciente, que sea económico, que sea fácil de fabricar y donde se recurra a una combinación de excipientes farmacéuticos clásicos e inofensivos.

Otro objetivo esencial de la invención es proporcionar un sistema galénico del tipo evocado anteriormente que se presenta en forma de cápsulas.

Otro objetivo esencial de la invención es proponer la utilización del sistema o de la composición galénica oral antes mencionada para la preparación de un medicamento, en particular de un medicamento cuyo principio activo es muy soluble en agua, y más particularmente aún cuyo PA es un antidiabético, tal como la metformina.

Estos objetivos, entre otros, son alcanzados por la presente invención, que se relaciona, en primer lugar, con la composición farmacéutica oral que contiene al menos un principio activo (PA) y excipientes aptos para conferir a esta composición propiedades de liberación controlada y de absorción prolongada del PA en el tracto gastrointestinal, siendo esta composición del tipo de las que llevan:

\ding{226} por una parte, una pluralidad de partículas individualizadas y recubiertas que contienen PA y excipientes,

\ding{226} y, por otra parte, una fase continua externa de excipientes en la que está dispersa esta pluralidad de partículas individualizadas y recubiertas,

caracterizada por:

- \; a \; -: incluir dos sistemas de liberación controlada del PA asociados en serie, a saber: las partículas individualizadas y recubiertas, por una parte, y la fase continua externa, por la otra;

- \; b \; -: el hecho de que las partículas individualizadas y recubiertas de PA son microcápsulas que tienen las características siguientes:

(i): su película de recubrimiento tiene la composición siguiente:

1 \; -: al menos un polímero filmógeno (P1) insoluble en los líquidos del tracto, presente a razón del 50 al 90, preferiblemente del 50 al 80% en peso en base seca con respecto a la masa total de la composición de recubrimiento y constituido por al menos un derivado no hidrosoluble de la celulosa, siendo particularmente preferidos la etilcelulosa y/o el acetato de celulosa;

2 \; -: al menos un polímero nitrogenado (P2) presente a razón de un 2 a un 25, preferiblemente de un 5 a un 15% en peso en base seca con respecto a la masa total de la composición de recubrimiento y constituido por al menos una poliacrilamida y/o una poli-N-vinilamida y/o una poli-N-vinillactama, siendo particularmente preferidas la poliacrilamida y/o la polivinilpirrolidona;

3 \; -: al menos un plastificante presente a razón de un 2 a un 20, preferiblemente de un 4 a un 15% en peso en base seca con respecto a la masa total de la composición de recubrimiento y constituido por al menos uno de los compuestos siguientes: los ésteres del glicerol, los ftalatos, los citratos, los sebacatos, los ésteres de alcohol cetílico, el aceite de ricino, el ácido salicílico y la cutina, siendo particularmente preferido el aceite de ricino;

4 \; -: y eventualmente al menos un agente tensoactivo y/o lubricante presente a razón de un 2 a un 20, preferiblemente de un 4 a un 15% en peso en base seca con respecto a la masa total de la composición de recubrimiento y seleccionado entre tensoactivos aniónicos, preferiblemente sales alcalinas o alcalinotérreas de ácidos grasos, siendo preferidos el ácido esteárico y/u oleico, y/o entre tensoactivos no iónicos, preferiblemente ésteres de sorbitán polioxietilenados y/o derivados de aceite de ricino polioxietilenados, y/o entre agentes lubricantes como los estearatos, preferiblemente de calcio, de magnesio o de aluminio o de zinc, o como el estearilfumarato, preferiblemente de sodio, y/o el behenato de glicerol, pudiendo incluir dicho agente uno solo o una mezcla de los productos antes citados;

(ii): poseen una granulometría comprendida entre 50 y 1.000 \mum, preferiblemente entre 100 y 750 \mum y más preferiblemente aún entre 200 y 500 \mum;

- \; c \; -: contener la fase continua de excipientes funcionales:

(i): al menos un polímero hidrófilo polielectrolítico (PPE) apto para gelificarse y/o entrecruzarse, preferiblemente un polímero acrílico o celulósico o un polisacárido y más preferiblemente aún un alginato;

(ii): al menos un polímero hidrófilo neutro (PN), preferiblemente seleccionado entre el grupo consistente en celulosas, más especialmente hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC) o hidroxipropilcelulosa (HPC) y sus derivados;

(iii): y eventualmente un auxiliar (AUX) de gelificación/entrecruzamiento del polímero PPE, preferiblemente un compuesto a base de un catión de valencia \geq 2, preferiblemente un compuesto a base de calcio y más preferiblemente aún acetato de calcio;

- \; d \; -: formar la mezcla formada por las partículas individualizadas según -b- y la fase continua según -c- anteriores espontáneamente en presencia de agua en una prueba de disolución D un sólido macroscópico compuesto que consiste en una fase continua externa en forma de gel en la que está incluida una fase discontinua interna formada por las partículas de PA individualizadas y recubiertas, formándose espontáneamente este sólido macroscópico compuesto en un tiempo inferior a 30 minutos y preferiblemente comprendido entre 1 y 20 minutos.

De forma totalmente ventajosa, desde antes de su evacuación de la matriz, las microcápsulas permiten la liberación controlada del PA y su absorción en la parte alta del tracto gastrointestinal.

Además, sin querer inclinarnos por la teoría, se puede suponer que, gracias a su permanencia mecánica inicial in situ, este sistema galénico permite una liberación progresiva de las micropartículas (microcápsulas) de fase interna en el estómago a medida que la matriz gelificada se erosiona por los líquidos gástricos.

Según otra característica de la invención, esta composición presenta una curva de disolución in vitro en una prueba D que tiene un recorrido sigmoidal definido de la forma siguiente:

\sqbullet existe un punto T de la curva de disolución cuya tangente pasa por el origen sin recortar la curva y cuya abscisa t es tal que:

t_{T} \geq 1\ h

\sqbullet un 20% del PA se libera en un tiempo t \geq 1,5 h.

Esta curva de disolución in vitro es dada por una prueba D que se define como sigue: Se agita una cápsula que contiene la composición galénica oral en forma de polvo con ayuda de una paleta a 100 revoluciones/minuto en un medio gástrico simulado a una temperatura de 37ºC. Este medio gástrico simulado, cuyo volumen utilizado es de 1 litro, posee inicialmente un pH de 1,2. Este medio contiene NaCl a 0,034 mol/l, HCl a 0,063 mol/l y pepsina a 3,2 g/l. Se lleva progresivamente el pH a 4,5 por adición al medio de pH = 1,2 de KH_{2}PO_{4} (12 g) y de NaOH al 35%.

En las figuras 1 y 2 adjuntas se representan ejemplos de curvas de disolución según la invención.

Se observará que las curvas de disolución del PA contenido en los sistemas galénicos según la invención llevan un punto T cuya tangente pasa por el origen y cuya abscisa t_{T} es \geq 1 h; preferiblemente t_{T} es \geq 1,5 h y más preferiblemente aún es: 1 \leq t_{T} \leq 3 h.

En otros términos, ello significa que las curvas de disolución en la prueba D de las composiciones según la invención presentan una primera parte en la que la liberación del PA es inicialmente lenta y para la cual la concavidad está girada hacia arriba, seguida de una parte para la cual la concavidad está girada hacia abajo.

La composición galénica según la invención permite aumentar la cobertura terapéutica del PA por aumento del t_{máx}, manteniendo la biodisponibilidad a un nivel suficiente y satisfactorio. Las curvas que dan las concentraciones plasmáticas de PA en función del tiempo después de la toma, respectivamente, para un PA (Metformina) de liberación inmediata y para este mismo PA en una composición galénica según la invención son mostradas en la figura 3. El aumento del t_{máx} obtenido gracias a la formulación según la invención es manifiesto.

Según una característica preferida de la invención, la composición de la película de recubrimiento de las partículas individuales de PA es la siguiente:

\ding{226} 1 - 60 a 80% en peso de P1: = etilcelulosa

\ding{226} 2 - 5 a 10% en peso de P2: = PVP

\ding{226} 3 - 5 a 10% en peso de plastificante: = aceite de ricino

\ding{226} 4 - 2 a 8% en peso de lubricante/tensoactivo: = estearato de magnesio

Tratándose de la fase continua externa o matriz, es preferible que su composición sea la siguiente:

\ding{226} \; I \; -: de un 60 a un 90% en peso, preferiblemente de un 70 a un 90% en peso, de polímero hidrófilo polielectrolítico (PPE) gelificante/entrecruzante, ventajosamente de alginato;

\ding{226} \; II \; -: de un 5 a un 40% en peso, preferiblemente de un 10 a un 30% en peso, de polímero celulósico (PN) hidrófilo neutro, ventajosamente de HPMC;

\ding{226} \; III \; -: de un 1 a un 5% en peso, preferiblemente de un 2 a un 4% en peso, de un auxiliar de gelificación/entrecruzamiento (AUX), ventajosamente acetato de calcio.

La viscosidad \eta puede ser eventualmente un criterio de selección de los polímeros PPE y PN.

Esta viscosidad \eta es por convención una viscosidad medida a 25ºC para una solución de polímero cuyo título puede variar, por ejemplo: 1,25 ó 2%. La metodología utilizada es la fijada por la farmacopea EE.UU., a saber USP 2208.

Así, tratándose del polímero PPE y más especialmente aún del alginato de sodio, se recogen los productos cuya viscosidad \eta está comprendida:

\ding{226}: entre 300 y 1.000 mPa.s

\ding{226} preferiblemente para una solución al 1,25% {}\hskip0.35cm en agua: \\[2.1mm]{}\hskip0.5cm entre 600 y 900 mPa.s.

\vskip1.000000\baselineskip

En cuanto al polímero hidrófilo neutro PN, su viscosidad \eta es \geq 10.000 mPa.s,

\vskip1.000000\baselineskip

\ding{226} preferiblemente: 50.000 mPa.s\leq\eta\leq150.000 mPa.s

\ding{226} y más preferiblemente aún: para una solución {}\hskip0.3cm al 2% en agua: \\[2.1mm]{}\hskip0.5cm 80.000 mPa.s\leq\eta\leq120.000 mPa.s

A modo de otros ejemplos de polímeros (PPE) gelificantes, se pueden citar los poliácidos acrílicos, las gomas xantano y la carboximetilcelulosa.

La HPMC no es el único polímero neutro hidrófilo (PN) que puede convenir en el marco de la invención. A título alternativo, se podría emplear también la hidroxipropilcelulosa (HPC).

Los auxiliares de gelificación son específicos de los polímeros sobre los cuales ejercen su acción. A modo de ilustración, las sales de bario, de estroncio, de cobre, de níquel, de zinc o de manganeso entrecruzan el alginato, dando lugar a la formación de un gel.

Para proseguir con consideraciones ponderales, hay que hacer notar que la composición según la invención tiene como característica ventajosa incluir:

\ding{226}: de un 50 a un 80% en peso, preferiblemente de un 60 a un 70% en peso, de fase continua externa

\ding{226}: y de un 50 a un 20% en peso, preferiblemente de un 40 a un 30% en peso, de partículas de PA y de excipientes individualizados y recubiertos.

Sin que ello sea limitativo, la composición oral según la invención es preferiblemente pulverulenta.

La composición oral según la invención es una forma pulverulenta contenida en una cápsula que, en una prueba D de disolución in vitro, forma espontáneamente en presencia de agua un sólido cohesivo formado por una matriz gelificada a base de la fase externa continua y que incluye las partículas individualizadas de PA recubierto de excipientes. Este sólido cohesivo se forma en menos de 30 minutos y preferiblemente entre 1 y 20 minutos. Mantiene su cohesión en la prueba D durante 3 horas al menos, asegurando así por una parte la formación de un objeto de un tamaño tal que no pueda ser expulsado del estómago durante el tiempo de la digestión en el que el píloro está en posición cerrada. Sin embargo, durante esta fase la liberación del PA se efectúa en el sistema gracias a la presión osmótica ejercida por el principio activo.

Al cabo de varias horas, el objeto se disgrega, liberando así las micropartículas, que pueden entonces migrar hacia el intestino delgado, donde van a continuar liberando el PA, aumentando de este modo el tiempo de absorción del PA en el organismo.

Según una variante, esta mezcla pulverulenta podría adoptar la forma de comprimidos aptos para transformarse en el tracto gastrointestinal en un sistema que lleva una matriz gelificada a base de la fase externa continua que incluye las partículas de PA y excipientes individualizados y recubiertos.

Como se ha visto anteriormente, los excipientes seleccionados y la manera en que se disponen en el sistema galénico son características esenciales de la invención. Pero las funcionalidades de estos excipientes se expresan tanto mejor cuando que el PA pertenece a al menos una de las familias de substancias activas siguientes:

: antiulcerosos, antidiabéticos, anticoagulantes, antitrombóticos, hipolipemiantes, antiarrítmicos, vasodilatadores, antianginosos, antihipertensores, vasoprotectores, promotores de la fecundidad, inductores e inhibidores del trabajo uterino, contraceptivos, antibióticos, antifúngicos, antivíricos, anticancerosos, antiinflamatorios, analgésicos, antiepilépticos, antiparkinsonianos, neurolépticos, hipnóticos, ansiolíticos, psicoestimulantes, antimigraña, antidepresivos, antitusivos, antihistamínicos o antialérgicos;

: siendo preferiblemente seleccionado este PA entre los compuestos siguientes:

: metformina, pentoxifilina, prazosina, diltiazem, ketoprofeno, metoprolol, captopril, atenolol, salbutamol, ranitidina, quinidina, perindopril, morfina, verapamilo y sus mezclas.

Los principios activos a los que la invención también concierne podrían ser suplementos nutricionales y/o dietéticos o sus mezclas, como, por ejemplo, vitaminas, aminoácidos, antioxidantes u oligoelementos o sus mezclas.

Eventualmente, las vacunas podrían constituir otros PA medicamentosos.

En un plan cuantitativo, el PA está presente a razón de al menos un 10% en peso, preferiblemente a razón de un 15 a un 50% en peso y más preferiblemente aún a razón de un 20 a un 40% en peso.

Según una característica preferida de la invención, el sistema galénico al que concierne incluye la composición tal como se ha definido anteriormente, estando contenida esta composición -preferiblemente- en una cápsula, por ejemplo en gelatina, preferiblemente en una cantidad comprendida entre 300 y 1.000 mg y más preferiblemente aún entre 400 y 700 mg.

Según otro de sus aspectos, la invención se relaciona con la utilización de la composición tal como se ha definido anteriormente para la preparación de formas farmacéuticas o dietéticas, preferiblemente pulverulentas y contenidas en cápsulas.

Tratándose de la preparación de la composición galénica oral según la invención, ésta consiste en:

\ding{226}: por una parte, la obtención de la fase interna discontinua de partículas de PA individualizadas y recubiertas

\newpage

\ding{226}: y, por otra, la obtención de una mezcla pulverulenta de excipientes que forman la fase externa continua, después de la hidratación.

Las dos fases externa e interna son entonces mezcladas y eventualmente transformadas en comprimidos.

Naturalmente, el sistema galénico según la invención podría contener otros excipientes no tóxicos utilizados por el experto en la técnica en las formas de cápsulas y comprimidos. También se pueden emplear conservantes, estabilizantes, antiadherentes y agentes de enmascaramiento del sabor.

En cuanto a la preparación de las partículas discretas recubiertas que forman la fase interna, se hará referencia a la solicitud PCT WO-96/11675, que se integra por completo en la presente exposición como referencia. Más concretamente, se procede al recubrimiento de la partícula de PA por pulverización de la composición de recubrimiento sobre las partículas de PA puestas en movimiento, preferiblemente por agitación mecánica o por fluidiza-
ción.

En cuanto a la fase continua externa, se trata de proceder a una mezcla de polvos, es decir, a una mezcla de polvos y de soluciones, y a un secado por cualquier medio conocido por el experto en la técnica.

Los ejemplos que siguen permitirán comprender mejor la invención y extraer todas sus ventajas, así como las variantes de realización contemplables, sin salir del marco de la invención.

Ejemplos Descripción de las figuras

Las figuras 1 y 2 representan el perfil de disolución de un PA (metformina) expresado por el % en peso de PA disuelto en la prueba D in vitro en función del tiempo en horas para las composiciones de los ejemplos 2 y 3, respectivamente.

La figura 2a representa el perfil de disolución de un PA (metformina) expresado por el % en peso de PA disuelto en la prueba D in vitro en función del tiempo en horas para las micropartículas según WO 96/11675 tomadas por sí solas y preparadas según la metodología descrita en el punto 1.2 del ejemplo 1.

La figura 3 representa los perfiles de concentración plasmática de metformina después de administración por boca en dosis única en el sujeto:

(a):: de 850 mg de metformina contenidos en la forma de liberación inmediata Glucophage®;

(b):: de 1.000 mg de metformina contenidos en la forma galénica según la presente invención.

Se hará referencia al ejemplo 5 para más detalles.

Ejemplo 1 1.1 - Productos utilizados

a - Principio activo PA:

-: Metformina/HCl, comercializada por la Sociedad INTERCHEMICAL;

b - Excipiente de recubrimiento de las partículas de fase interna:

-: Etilcelulosa caracterizada por una razón de etoxilo comprendida entre el 48 y el 49,5% y una viscosidad comprendida entre 6 y 8 mPa.s (CP) fabricada por la sociedad Dow y comercializada bajo la denominación ETHOCEL 7.

-: Estearato de magnesio, comercializado por la sociedad Ackros.

-: Polivinilpirrolidona, fabricada y comercializada por la sociedad ISP bajo la denominación PLASDONE K29/32.

-: Aceite de ricino, comercializado por la sociedad Garbit Huileries.

c - Excipiente en fase externa:

-: Alginato de sodio, caracterizado por una viscosidad comprendida entre 600 y 900 mPa.s (CP), comercializado por la sociedad Monsanto bajo la denominación KELTONE HVCR.

-: Hidroxipropilmetilcelulosa, caracterizada por una viscosidad comprendida entre 80.000 y 120.000 mPa.s (CP), comercializada por la sociedad Colorcon bajo la denominación METHOCEL K 100 M Premium EP.

-: Acetato de calcio, fabricado por la sociedad Dr. Paul Lohman, calidad polvo USP23.

d - Cápsula:

: cápsulas verdes opacas de tamaño 00 fabricadas y comercializadas por Capsugel.

1.2 - Metodología

Se peliculó 1 kg de metformina, HCl tamizada entre 200 y 500 \mum en un aparato de lecho de aire fluidizado (Niro, revestidor de precisión) con una solución de acetona/isopropanol (60/40 (%) (m/m) al 8% (m/m)) constituida por una mezcla de ethocel 7, de plasdona K29/32, de aceite de ricino y de estearato de magnesio (ejemplo de composición y cantidad de recubrimiento depositada en las tablas 1 y 2). Estas partículas de metformina peliculadas fueron luego mezcladas en seco en una mezcladora cúbica con una mezcla de polvos de alginato de sodio, de hidroxipropilmetilcelulosa y de acetato de calcio. Se introdujo finalmente esta mezcla en cápsulas de tamaño 00.

Se estudió la liberación de la metformina, HCl in vitro por la prueba D.

Ejemplo 2

Se prepara una cápsula dosificada a 142,9 mg de metformina HCl; la razón de recubrimiento depositado sobre las micropartículas de metformina, HCl es del 26%.

La siguiente Tabla 1 reagrupa datos cuantitativos.

TABLA 1 Composición centesimal del ejemplo 2

Componentes	Composición Centesimal	Composición unitaria
	% (m/m)	(mg)
Metformina, HCl	25,47	142,9 mg
Ethocel 7	6,60	37,1 mg
Estearato de magnesio	0,89	5,0 mg
Aceite de ricino	0,72	4,0 mg
Plasdone K 29/32	0,72	4,0 mg
Keltona HVCR	50,91	285,6 mg
Methocel premium K100M	13,12	73,6 mg
Acetato de calcio	1,57	8,8 mg

La figura 1 muestra el perfil de disolución obtenido. Se constata en esta figura 1 que incluye un punto T cuya tangente pasa por el origen y cuya abscisa T = 5 h 20. Dicho perfil de disolución es revelador de una liberación prolongada y controlada del PA. Esto muestra igualmente que la forma galénica según la invención conserva una integridad mecánica (masa - dimensión - cohesión) durante una duración relativamente larga (al menos 4 h). La concavidad de la primera parte de la curva (0 - 4 h) está girada hacia arriba: la cinética de liberación es lenta y controlada.

Esta figura 1 hace aparecer también el perfil de disolución del sistema galénico según la solicitud PCT WO-99/47128.

Hay que hacer notar la diferencia de aspecto entre las dos curvas, lo que corresponde a diferencias significativas en el plano del comportamiento in vivo y, por lo tanto, de la absorción del PA.

Ejemplo 3

Se prepara una cápsula dosificada a 166,7 mg de metformina, HCl; la razón de recubrimiento depositado sobre las micropartículas de metformina, HCl es del 12%.

La siguiente tabla 2 presenta datos cuantitativos.

TABLA 2 Composición centesimal del ejemplo 3

Componentes	Composición Centesimal	Composición unitaria
	% (m/m)	(mg)
Metformina, HCl	30,31	166,7 mg
Ethocel 7	3,06	16,8 mg
Estearato de magnesio	0,41	2,3 mg
Aceite de ricino	0,33	1,8 mg
Plasdone K 29/32	0,33	1,8 mg
Keltona HVCR	50,87	279,8 mg
Methocel premium K100M	13,11	72,1 mg
Acetato de calcio	1,58	8,7 mg

La figura 2 adjunta muestra el perfil de disolución obtenido. Cada punto de esta curva corresponde a una media obtenida con 16 cápsulas.

La curva de la figura 2 correspondiente a la composición según la invención incluye un punto T cuya tangente + pasa por el origen y cuya abscisa t_{T} = 4 h. El perfil de la figura 2 es de forma sigmoidal.

Se distingue netamente del perfil de disolución obtenido con las micropartículas recubiertas solas (Fig. 2a), tales como las obtenidas según la metodología descrita en el punto 1.2 anterior del ejemplo 1.

La comparación de las figuras 2 y 2a muestra igualmente que la forma galénica según la invención conserva una integridad mecánica (masa - dimensión - cohesión) durante una duración relativamente larga (al menos 4 h). La concavidad de la primera parte de la curva (0 - 4 h) está girada hacia arriba.

Ejemplo 4 Permanencia mecánica en medio gástrico simulado de la composición según la invención acondicionada en cápsulas

Condiciones de disolución:

Disolución a 37ºC, agitación con una paleta a 100 revoluciones/minuto, volumen de disolución = 1 litro.

-: pH = 1,2: este medio está constituido por NaCl a 0,034 mol/l, HCl a 0,063 mol/l con pepsina a 3,2 g/l.

-: pH = 4,5: adición al medio de pH = 1,2 de KH_{2}PO_{4} (12 g) y de NaOH al 35%.

Las cápsulas estudiadas presentan la composición descrita en el ejemplo 2 y se preparan según el procedimiento descrito en el ejemplo 1.

La siguiente tabla 3 reagrupa datos cuantitativos:

TABLA 3 Datos cuantitativos de permanencia mecánica

	L (mm)	1 (mm)	m (mg)
1 h a pH = 1,2	25,7 \pm 0,5	10,7 \pm 0,6	1.501 \pm 68
2 h a pH = 4,5	27,7 \pm 1,7	12 \pm 1,4	2.478 \pm 214
4 h a pH = 4,5	22,3 \pm 1,7	12,3 \pm 1,7	1.737 \pm 229

Siendo L la longitud del cilindro de gel, 1 el diámetro del cilindro de gel y m la masa del gel (gel \pm agua interna).

Parece que al cabo de 4 h en medio de pH = 4,5 L y 1 no han variado sensiblemente. Los geles formados a base de la composición galénica según la invención han conservado su integridad y sus dimensiones.

Ejemplo 5

Se administraron 1.000 mg de metformina repartidos en 7 cápsulas de tamaño 00 que contenían cada una 561 mg de la forma farmacéutica según la presente invención a 6 sujetos sanos después de ingerir una comida. La concentración plasmática de metformina es registrada en función del tiempo entre 0 y 36 horas tras la administración.

En esta forma farmacéutica según la invención, los gránulos de metformina representan una fracción ponderal del 25,5%, el recubrimiento de los gránulos una fracción ponderal del 8,9% y finalmente la fase continua externa una fracción ponderal del 65,6%.

Las composiciones son las siguientes:

Para el gránulo de metformina:
\hskip0.5cm metformina	100%	142,9 mg

Para el recubrimiento:
\hskip0.5cm Ethocel 7	74%	37,1 mg
\hskip0.5cm Estearato de magnesio	10%	5 mg
\hskip0.5cm Plasdone K 29/32	8%	4 mg
\hskip0.5cm Aceite de ricino	8%	4 mg

Para la fase continua:
\hskip0.5cm Keltone HVCR	77,6%	285,6 mg
\hskip0.5cm Methocel K100M	20,0%	73,6 mg
\hskip0.5cm Acetato de calcio	2,4%	8,8 mg

El perfil de concentración plasmática media sobre los 6 sujetos sanos está representado en la figura 3. Con fines comparativos, hay que hacer figurar también el perfil de concentración plasmática media resultante de la administración a 24 sujetos sanos después de una comida de una dosis única de 850 mg de la forma de liberación inmediata de metformina, Glucophage®. Estos datos proceden del documento FDA (FOI): NDA 20-357, Clorhidrato de metformina, LIPHA PHARMACEUTICAL INC.

Los datos farmacocinéticos extraídos de estos perfiles son dados en la siguiente tabla 4:

TABLA 4 Datos farmacocinéticos

Parámetro	Formulación según	Glucophage®
	la invención
Dosis (mg)	1.000	850
Cmáx (ng/ml)	600	913
Tmáx (h)	6	4
AUC (ng.h/ml)	5.233	7.980
T absorción (h)	10	4

Se ve así claramente que la forma farmacéutica según la invención:

: aumenta la duración de la bioabsorción de forma espectacular, aumenta también el Tmáx y mantiene la AUC a más del 50% del valor correspondiente a una forma oral de liberación inmediata.

Claims

1. Composición farmacéutica oral que incluye al menos un principio activo (PA) y excipientes aptos para conferir a esta composición propiedades de liberación controlada y de absorción prolongada del PA en el tracto gastrointestinal, siendo esta composición del tipo de las que llevan:

\ding{226}: por una parte, una pluralidad de partículas individualizadas que contienen PA y excipientes

\ding{226}: y, por otra, una fase continua externa de excipientes donde está dispersa esta pluralidad de partículas individualizadas y recubiertas;

caracterizada por:

(i): su película de recubrimiento tiene la composición siguiente:

- \; c \; -: contener la fase continua de excipientes funcionales:

2. Composición según la reivindicación 1, caracterizada por presentar una curva de disolución in vitro en una prueba D que tiene un recorrido sigmoidal definido de la forma siguiente:

t_{T} \geq 1\ h

\sqbullet un 20% del PA se libera en un tiempo t \geq 1,5 h.

3. Composición según la reivindicación 1 ó 2, caracterizada por poseer el polímero PN una viscosidad \eta a 25ºC \geq 10.000 mPa.s a una concentración del 2% y según las condiciones fijadas por USP 2208.

4. Composición según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizada por ser la composición de la película de recubrimiento de las partículas discretas de PA la siguiente:

\ding{226} 1 - 60 a 80% en peso de P1: = etilcelulosa

\ding{226} 2 - 5 a 10% en peso de P2: = PVP

\ding{226} 3 - 5 a 10% en peso de plastificante: = aceite de ricino

5. Composición según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizada por ser la composición de la fase continua externa la siguiente:

6. Composición según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizada por contener:

7. Composición según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizada por presentarse en forma de una mezcla pulverulenta apropiada para transformarse en el tracto gastrointestinal en un sistema que lleva una matriz gelificada a base de la fase externa continua que incluye las partículas de PA y de excipientes individualizadas y recubiertas.

8. Composición según la reivindicación 7, caracterizada por estar contenida en una cápsula que, en una prueba D de disolución in vitro, forma espontáneamente un sólido cohesivo que mantiene su cohesión en la prueba D durante al menos 3 h.

9. Composición según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, caracterizada por presentarse en forma de un comprimido apto para transformarse en el tracto gastrointestinal en un sistema que lleva una matriz gelificada a base de la fase externa continua que incluye las partículas de PA + excipientes individualizadas y recubier-
tas.

10. Composición según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, caracterizada por pertenecer el PA a al menos una de las familias de substancias activas siguientes:

11. Composición según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, caracterizada por estar presente el PA a razón de al menos un 10% en peso, preferiblemente a razón de un 15 a un 50% en peso y más preferiblemente aún a razón de un 20 a un 40% en peso.

12. Sistema galénico, preferiblemente en forma de cápsula, caracterizado por contener la composición según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, preferiblemente en una cantidad comprendida entre 300 y 1.000 mg y más preferiblemente aún entre 400 y 700 mg.

13. Utilización de la composición según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12 para la preparación de formas farmacéuticas o dietéticas, preferiblemente pulverulentas y contenidas en cápsulas.