ES2324205T3 - Medicamento a base de microcapsulas de anti-hiperglucemiante de liberacion prolongada y su procedimiento de preparacion. - Google Patents
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Abstract
Medicamento a base de por lo menos un anti-hiperglucemiante administrable por vía oral, seleccionado de entre las biguanidas, preferentemente de entre el grupo de biguanidas que comprende la metformina y la buformina y sus sales, siendo la metformina y sus sales particularmente preferidos, caracterizado: porque comprende una pluralidad de microcápsulas constituidas cada una por un núcleo que comprende por lo menos un anti-hiperglucemiante y por una película de recubrimiento aplicada sobre el núcleo y que permite la liberación prolongada in vivo del(de los) anti-hiperglucemiante(s), con la exclusión de las películas de recubrimiento constituidas por unas composiciones entéricas y unas películas de recubrimiento de composición siguiente: 1 - por lo menos un polímero filmógeno (P1) insoluble en los líquidos del tracto, presente a razón de 50 a 90%, preferentemente de 50 a 80% en peso en seco con relación a la masa total de la composición de recubrimiento y constituido por lo menos por un derivado no hidrosoluble de la celulosa, a saber, la etilcelulosa y/o el acetato de celulosa; 2 - por lo menos un polímero nitrogenado (P2) presente a razón de 2 a 25%, preferentemente de 5 a 15% en peso en seco con relación a la masa total de la composición de recubrimiento y constituido por lo menos por una poliacrilamida y/o una poli-N-vinilamida y/o una poli-N-vinil-lactama, a saber, la poliacrilamida y/o la polivinilpirrolidona; 3 - por lo menos un plastificante presente a razón de 2 a 20%, preferentemente de 4 a 15% en peso en seco con relación a la masa total de la composición de recubrimiento y constituido por lo menos por unos de los siguientes compuestos: los ésteres del glicerol, los ftalatos, los citratos, los sebacatos, los ésteres del alcohol cetílico, el aceite de ricino, el ácido salicílico y la cutina; y 4 - eventualmente por lo menos un agente tensioactivo y/o lubricante, presente a razón de 2 a 20%, preferentemente de 4 a 15% en peso en seco con relación a la masa total de la composición de recubrimiento y seleccionado de entre los tensioactivos aniónicos, a saber, las sales alcalinas o alcalinotérreas de los ácidos grasos, siendo preferidos el ácido esteárico y/o oleico, y/o de entre los tensioactivos no iónicos, a saber, los ésteres de sorbitán polioxietilenados y/o los derivados del aceite de ricino polioxietilenados, y/o de entre los agentes lubricantes tales como los estearatos de calcio, de magnesio, de aluminio o de zinc, o como el estearilfumarato de sodio y/o el behenato de glicerol; pudiendo dicho agente comprender uno solo o una mezcla de dichos productos; y porque estas micro-cápsulas poseen una granulometría comprendida entre 50 y 1.000 micrones, preferentemente entre 100 y 750 micrones, y más preferentemente todavía entre 200 y 500 micrones.
Description
Medicamento a base de microcápsulas de
anti-hiperglucemiante de liberación prolongada y su
procedimiento de preparación.
El campo de la presente invención es el de las
formas galénicas orales que permiten la liberación prolongada de
principios activos anti-hiperglucemiantes. Más
específicamente, la presente invención se refiere a un nuevo
medicamento administrable por vía oral y que permite la liberación
prolongada in vivo de una biguanida tal como la metformina o
la buformina, o de cualquier sal farmacéuticamente aceptable de
estos compuestos, como por ejemplo el clorhidrato de
metformina.
Mediante la expresión "formas galénicas orales
de liberación prolongada" se entienden las formas galénicas
orales que permiten una liberación ralentizada de los principios
activos, con relación a las formas galénicas convencionales
administradas según la misma vía. Esta definición es la
proporcionada por la Agencia Europea para la Evaluación de los
Productos Médicos, en su Nota sobre la Calidad de los
Productos de Liberación Modificada del 29 de julio de 1999.
Esta definición excluye las formas galénicas
orales de liberación retardada, que consisten en unas formas
galénicas que permiten retrasar la liberación de los principios
activos, durante un tiempo predefinido tras la administración,
resultando entonces esta liberación, equivalente a la de las formas
galénicas convencionales, de un desajuste de tiempo sin ninguna
modificación de los demás parámetros farmacocinéticos (Nota sobre la
Calidad de los Productos de Liberación Modificada del 29 de
julio de 1999, Agencia Europea para la Evaluación de los
Productos Médicos).
La técnica anterior comprende numerosas
propuestas técnicas para obtener unas formas de liberación
prolongada de productos farmacéuticos con el objetivo de extender
la duración de la cobertura terapéutica y mejorar el bienestar de
los pacientes y el respeto de la posología. Pero se han dedicado
pocos estudios para la realización de formas de liberación
controlada de anti-hiperglucemiantes.
Estos anti-hiperglucemiantes, y
en particular el clorhidrato de metformina, presentan una
permeabilidad intrínseca baja en las partes distales del tracto
gastrointestinal. Por lo tanto, su absorción se realiza
esencialmente en la parte superior del tracto gastrointestinal. Su
biodisponibilidad oral es del orden de 40 a 60%. Disminuye cuando
la dosis aumenta, lo cual sugiere una absorción saturable o limitada
por la permeabilidad y el tiempo de tránsito. Los productos que
presentan una absorción limitada en la parte superior del tracto
gastrointestinal, denominados "con ventana de absorción", se
consideran como malos candidatos para las formas orales de
liberación prolongada. La administración de estos productos por un
sistema convencional de liberación prolongada puede traducirse
efectivamente en unas concentraciones plasmáticas inferiores al
umbral terapéutico y por lo tanto en un tratamiento
ineficaz.
ineficaz.
Otra característica de estos
anti-hiperglucemiantes tales como el clorhidrato de
metformina es su muy alta solubilidad en agua: más de 300 g/l a
25ºC. Esto plantea unos problemas cuando se trata de obtener una
formulación que presenta una velocidad de liberación baja y
perfectamente controlada, sin ninguna descarga brutal "burst
effect". Para paliarlos, generalmente es necesario usar grandes
cantidades de polímeros para formar una matriz o una barrera capaz
de ralentizar suficientemente la liberación de la metformina para
obtener el perfil de concentración plasmática deseado y, en este
caso, conviene al formulador privilegiar las formas monolíticas que
ofrecen menos superficie para la difusión del principio activo.
Además, la dosis de principio(s)
activo(s) diaria puede ser del orden del gramo. Es el caso en
particular para la metformina. Resulta de ello que las formas de
liberación prolongada de metformina entre otras, pueden presentar
un gran tamaño. Dicha forma monolítica unitaria de gran tamaño puede
sufrir un vaciado gástrico aleatorio y por lo tanto permanecer
durante un tiempo mal controlado corriente arriba de su ventana de
absorción. Resulta de ello una absorción del principio activo
aleatoria y mal controlada, en cantidad y en duración. Este tipo de
contrariedades ("derivación") frecuentes tiene como
consecuencia en el caso de los
anti-hiperglucemiantes que la glucemia no se pueda
controlar correctamente, lo cual puede tener unas consecuencias
extremadamente perjudiciales para el paciente diabético.
La forma galénica monolítica de gran tamaño se
puede encontrar asimismo bloqueada en los meandros del tracto
gastrointestinal. Se produce entonces una liberación masiva y muy
localizada del principio activo ("dose dumping") que, no sólo
no será absorbido según el perfil buscado, sino que además es
susceptible de provocar unas lesiones locales de los tejidos en el
sitio de la liberación masiva.
Así, la técnica anterior describe sólo unas
formas monolíticas capaces de permanecer un cierto tiempo en el
estómago (gastrorretención), de manera que la metformina se libera
corriente arriba de su ventana de absorción.
La solicitud de patente WO 98/55107 describe
unos comprimidos que comprenden una matriz de polímero hidrófilo de
alto peso molecular (polioxietileno) que contiene la metformina. Una
vez ingerida, esta matriz se hincha hasta alcanzar grandes
dimensiones (por ejemplo 7,2 mm de diámetro x 8,8 mm de longitud)
favoreciendo su retención por el estómago, limitando al mismo
tiempo la velocidad de disolución de la metformina.
La patente WO 99/47125 describe un comprimido
monolítico de liberación controlada constituido:
- -
-
\vtcortauna
- \bullet
-
\vtcortauna
- \bullet
-
\vtcortauna
- \bullet
-
\vtcortauna
- -
-
\vtcortauna
De manera tradicional en las técnicas de
fabricación de comprimidos, los comprimidos según el
documento
WO 99/47125 se obtienen a partir de granulados no recubiertos, preparados mediante granulación húmeda, es decir, aglomeración de partículas de metformina con la ayuda del agente aglutinante mencionado anteriormente. Los granulados tienen un tamaño significativamente superior al de las partículas de metformina de partida.
WO 99/47125 se obtienen a partir de granulados no recubiertos, preparados mediante granulación húmeda, es decir, aglomeración de partículas de metformina con la ayuda del agente aglutinante mencionado anteriormente. Los granulados tienen un tamaño significativamente superior al de las partículas de metformina de partida.
Se supone que esta forma galénica tiene una
cobertura terapéutica de 24 horas tras la administración oral en
estado alimentado.
Uno de los inconvenientes de esta forma galénica
reside en la presencia de este promotor de absorción que puede
fragilizar la pared intestinal y puede, en administración
prolongada, tener unos efectos secundarios indeseables.
Otro inconveniente es que esta forma
"comprimida" presenta un tiempo de residencia gástrica
variable, a diferencia de una forma galénica microparticular, cuyo
tiempo de residencia está ponderado por el gran número de
partículas.
La patente WO 99/47128 describe un sistema
galénico oral de liberación prolongada, que permite una residencia
prolongada en el estómago.
Se trata de una forma adaptada a unos principios
activos de fuerte solubilidad en agua y que presenta una ventana de
adsorción limitada en la parte superior del tracto gastrointestinal
(metformina). Este sistema es bifásico y
comprende:
comprende:
- \ding{226}
- una fase interna particular constituida por gránulos individualizados cargados con PA (principio(s) activo(s)). La particularidad de estos gránulos es que no están recubiertos y que comprenden uno o más excipientes que pueden ser:
- \circ
- un polímero hidrófobo: copolímero del ácido (met)acrílico (EUDRAGIT®), etilcelulosa, y/o
- \circ
- un polímero hidrófilo: carboximetilcelulosa de sodio o alginato de sodio, y/o
- \circ
- otros compuestos hidrófobos: ceras, alcoholes grasos, ésteres de ácido graso, y
- \ding{226}
- una fase continua sólida externa en la que se sumergen las partículas de la fase interna, comprendiendo esta fase sólida externa continua:
- \circ
- uno o más polímeros hidrófilos: [hidroxipropilmetilcelulosa -HPMC- (de viscosidad 5 cps y 1.10^{5} cps), celulosa microcristalina], y/o
- \circ
- uno o más polímeros hidrófobos, y/o
- \circ
- uno o más compuestos hidrófobos diferentes (ceras, alcoholes grasos, ésteres de ácido graso).
Este sistema galénico está, preferentemente, en
forma de comprimidos oblongos. Se presenta como teniendo un tiempo
de permanencia aumentado en la parte superior del tracto
gastrointestinal (estómago/intestino delgado) mediante el efecto de
aumento de tamaño, sin alcanzar no obstante un límite superior que
conduce a la oclusión.
Un inconveniente de esta forma galénica es que
presenta un tiempo de permanencia gástrica variable, a diferencia a
una forma galénica microparticular, cuyo tiempo de permanencia está
ponderado por el gran número de partículas. Por otra parte, es
probable que este sistema galénico según el documento WO 99/47128
(preferentemente un comprimido) tenga una baja duración en medio
gástrico. En dicha hipótesis, la liberación del PA ya no estaría
controlada.
Estas tres invenciones se refieren a unas formas
monolíticas de dimensiones importantes, que se deben ingerir tal
cual. Así:
- \circ
-
\vtcortauna
- \circ
-
\vtcortauna
- \circ
-
\vtcortauna
Estas formas pueden plantear unos problemas de
cumplimiento para los pacientes que tienen dificultades para
tragar.
Además, el perfil de concentración plasmática
obtenido a partir de estos sistemas está fuertemente condicionado
por el tiempo de permanencia en el estómago, el cual puede ser
objeto de grandes variaciones interindividuales. Los sistemas
monolíticos sufren y a veces amplifican el efecto de estas
variaciones interindividuales, lo que puede conducir a la
ineficacia del tratamiento en una porción no despreciable de la
población tratada.
Por último, estos sistemas galénicos son
susceptibles de provocar o bien unos problemas de derivación de la
ventana de absorción, o bien unos problemas de acumulación
localizada del principio activo, y lesiones subsecuentes.
La solicitud PCT WO-96/11675
describe unas microcápsulas medicamentosas y/o nutricionales para la
administración per os de principio(s)
activo(s), con la exclusión de la aspirina y sin ninguna
precisión de una clase particular de principios activos, a saber,
los anti-hiperglucemiantes y en particular la
metformina. Estas microcápsulas medicamentosas están constituidas
por unas partículas de principio(s) activo(s) (sin que
se especifiquen los anti-hiperglucemiantes),
recubiertas cada una por una película de recubrimiento que comprende
por lo menos un polímero filmógeno P1, por lo menos un polímero
nitrogenado P2, por lo menos un plastificante y por lo menos un
tensioactivo y/o lubricante. Las microcápsulas medicamentosas según
el documento WO-96/11675 no aportan ninguna
solución al problema particular de la cobertura terapéutica durante
24 horas por unos anti-hiperglucemiantes con
ventana de absorción en las partes superiores del tracto
gastrointestinal, muy solubles en agua y que deben ser ingeridas a
altas dosis para cada toma (1 g al día).
El documento WO-00/28989
describe unas composiciones de liberación retardada que se presentan
en forma de cápsulas blandas que contienen múltiples núcleos de
granulados que comprenden un agente de sensibilización a la
insulina y otro agente antidiabético, que puede ser una biguanida
tal como la metformina. Los núcleos de gránulos pueden estar
recubiertos por una composición entérica y constituida en particular
por un polímero filmógeno tal como Eudragit®
L100-55. Sin embargo, este documento no describe un
medicamento anti-hiperglucemiante administrable
per os, que se presenta en forma de micropartículas que
permiten la liberación prolongada del o de los principio(s)
activo(s)
anti-hiperglucemiante(s).
En este estado de la técnica, uno de los
objetivos esenciales de la presente invención es proporcionar un
nuevo sistema galénico para la administración oral de
principio(s) activo(s)
anti-hiperglucemiante(s), debiendo este
sistema permitir obtener una cobertura terapéutica competente
durante 24 horas superando los problemas de derivación de la
ventana de absorción y de liberación masiva localizada de
principio(s) activo(s).
Un objetivo de la presente invención es
proporcionar una forma farmacéutica constituida por un gran número,
del orden de varios millares, de microcápsulas de
anti-hiperglucemiante(s), y particularmente
de metformina, asegurando esta multiplicidad de microcápsulas
estadísticamente una buena reproducibilidad de la cinética de
tránsito del anti-hiperglucemiante (metformina) en
todo el tracto gastrointestinal. Resulta de ello un mejor control
de la biodisponibilidad, y por lo tanto para el paciente un menor
riesgo de hiperglucemia o de hipoglucemia.
Un objetivo de la presente invención es
proporcionar una forma galénica multi-microcapsular
de liberación prolongada de
anti-hiperglucemiante(s), y particularmente
de metformina, estando esta forma galénica constituida por un
comprimido dispersable en un líquido o en la boca, por un comprimido
efervescente, o por polvo en bolsitas.
Otro objetivo de la presente invención es
proporcionar una forma multi-microcapsular de
liberación prolongada de
anti-hiperglucemiante(s), y particularmente
de metformina, que conduzca, después de la administración oral, a
un pico plasmático después de más de 6 horas aproximadamente.
Otro objetivo de la presente invención es
proponer una forma multi-microcapsular de liberación
prolongada de anti-hiperglucemiante(s), y
particularmente de metformina, cuya biodisponibilidad no se reduce
por una administración en el estado alimentado.
Otro objetivo de la presente invención es
proporcionar una forma multi-microcapsular de
liberación prolongada de
anti-hiperglucemiante(s), y particularmente
de metformina, que asegura una cobertura terapéutica suficiente
para una administración una o dos veces al día del principio
activo.
Otro objetivo de la presente invención es
obtener un sistema multi-microcapsular que asegura
la liberación in vitro de los productos
anti-hiperglucemiantes durante más de 8 horas
evitando al mismo tiempo el uso de fuertes cantidades de polímeros,
siendo el título en principio(s) activo(s) comparable,
incluso superior, al de formas monolíticas.
\newpage
Otro objeto de la presente invención es
proporcionar un procedimiento simple y económico de preparación de
la forma galénica multi-microcapsular mencionado
anteriormente.
Los objetivos expuestos anteriormente, entre
otros, se alcanzan mediante la invención que propone en primer
lugar un medicamento a base de por lo menos un
anti-hiperglucemiante seleccionado de entre las
biguanidas, administrable por vía oral, caracterizado:
- \sqbullet
-
\vtcortauna
- \quad
- con la exclusión de las películas de recubrimiento constituidas por unas composiciones entéricas y unas películas de recubrimiento de composición siguiente:
- 1 -
- por lo menos un polímero filmógeno (P1) insoluble en los líquidos del tracto, presente a razón de 50 a 90%, preferentemente de 50 a 80% en peso en seco con relación a la masa total de la composición de recubrimiento y constituido por lo menos por un derivado no hidrosoluble de la celulosa, a saber, la etilcelulosa y/o el acetato de celulosa;
- 2 -
- por lo menos un polímero nitrogenado (P2) presente a razón de 2 a 25%, preferentemente de 5 a 15% en peso en seco con relación a la masa total de la composición de recubrimiento y constituido por lo menos por una poliacrilamida y/o una poli-N-vinilamida y/o una poli-N-vinil-lactama, a saber, la poliacrilamida y/o la polivinilpirrolidona;
- 3 -
- por lo menos un plastificante presente a razón de 2 a 20%, preferentemente de 4 a 15% en peso en seco con relación a la masa total de la composición de recubrimiento y constituido por lo menos por unos de los siguientes compuestos, los ésteres del glicerol, los ftalatos, los citratos, los sebacatos, los ésteres del alcohol cetílico, el aceite de ricino, el ácido salicílico y la cutina; y
- 4 -
- eventualmente por lo menos un agente tensioactivo y/o lubricante, presente a razón de 2 a 20%, preferentemente de 4 a 15% en peso en seco con relación a la masa total de la composición de recubrimiento y seleccionado de entre los tensioactivos aniónicos, a saber, las sales alcalinas o alcalinotérreas de los ácidos grasos, siendo preferidos el ácido esteárico y/o oleico, y/o de entre los tensioactivos no iónicos, a saber, los ésteres de sorbitán polioxietilenados y/o los derivados del aceite de ricino polioxietilenados, y/o de entre los agentes lubricantes tales como los estearatos de calcio, de magnesio, de aluminio o de zinc, o como el estearilfumarato de sodio y/o el behenato de glicerol; pudiendo dicho agente comprender uno solo o una mezcla de dichos productos;
- \sqbullet
-
\vtcortauna
Mediante la expresión "composiciones
entéricas" se entienden las composiciones que confieren al
recubrimiento una resistencia a pH ácido (pH gástrico) y que
permiten una liberación del o de los principio(s)
activo(s) durante una subida de pH.
Así, el medicamento según la invención está
particularmente adaptado a los principios activos
anti-hiperglucemiantes seleccionados de entre las
biguanidas, que tienen como característica tener una ventana de
absorción situada en las partes superiores del tracto
gastrointestinal (estómago y principio del intestino delgado), que
son muy solubles en agua y cuya posología es del orden de 1 g al
día, lo que impone la ingestión de grandes masas de producto por
toma.
Este medicamento en forma galénica
"multimicrocapsular" compuesta por una pluralidad de
microcápsulas, limita necesariamente, por razones estadísticas, el
riesgo de derivación de la ventana de absorción, y suprime el
riesgo de acumulación localizada de principio(s)
activo(s). Resulta de ello una absorción óptima de
anti-hiperglucemiantes en la ventana de absorción,
en cantidad y durante una duración tales que la cobertura
terapéutica se puede garantizar durante por lo menos 12 h con total
seguridad terapéutica deseable (control de la glucemia). En efecto,
el gran número de partículas (por ejemplo del orden de 10.000)
permite una distribución reproducible, disminuyendo así los riesgos
de hiperglucemia y de hipoglucemia.
Los anti-hiperglucemiantes
seleccionados de entre las biguanidas a las que se refiere más
particularmente la invención, son los seleccionados de entre el
grupo constituido por la metformina y sus sales, tales como el
clorhidrato de metformina.
Las figuras 1 y 2 adjuntas son unas fotografías
(respectivamente antes y después de un ensayo de disolución, véanse
los ejemplos siguientes) de varias microcápsulas constitutivas del
medicamento según la invención. Estas fotos muestran bien que cada
microcápsula individualizada comprende un núcleo recubierto con una
película de recubrimiento que dirige la liberación prolongada del o
de los principio(s) activo(s)
anti-hiperglucemiantes.
El tamaño de cada microcápsula es inferior a 1
mm y en la práctica está comprendido entre 200 y 500 \mum, tal
como aparece en la foto de la figura 1. Se debe subrayar que no se
trata de un aglomerado de partículas de
anti-hiperglucemiantes en gránulos de tamaños
superior a 1 mm y cuya matriz está constituida por un aglutinante
polímero.
El medicamento según la invención se refiere a
unas formas pulverulentas secas o en suspensión en un líquido o
también unas formas disgregadas en la boca o en un líquido.
De hecho, el medicamento según la invención se
puede asimilar a un sistema galénico original
"multi-microcapsular" destinado a ser
fácilmente administrable per os y que permite una liberación
prolongada in vivo, garantizando una cobertura terapéutica
durante por lo menos 12 horas y, preferentemente, durante por lo
menos 24 horas.
Preferentemente, el tamaño y el recubrimiento de
las microcápsulas se seleccionan de tal manera que, en igualdad de
circunstancias, su biodisponibilidad durante una administración oral
en estado alimentado es por lo menos igual a su biodisponibilidad
durante una administración oral en ayunas.
Según una característica preferida de la
invención, la película de recubrimiento de las microcápsulas está
concebida de tal manera que tras la ingestión de una dosis
determinada de anti-hiperglucemiante, el tiempo
(Tmax) que corresponde a la concentración plasmática máxima en la
curva de la concentración plasmática en función del tiempo, sea
superior o igual a 6 horas, y la biodisponibilidad determinada por
el área bajo la curva (AUC) es superior o igual a 60%,
preferentemente a 80% con relación a la obtenida con la misma dosis
de anti-hiperglucemiante de liberación inmediata.
Este tipo de curvas que proporcionan la concentración plasmática en
función del tiempo transcurrido tras la ingestión, indica la
cobertura y la eficacia terapéutica del medicamento. Se debe
constatar que son totalmente satisfactorias para el medicamento
multi-microcapsular y
anti-hiperglucemiante según la
invención.
invención.
Así, el medicamento según la invención abre unas
perspectivas muy interesantes para el tratamiento de la diabetes de
tipo II, solo o en combinación con otros medicamentos
anti-diabéticos tales como la insulina.
De manera completamente sorprendente e
inesperada, el sistema galénico oral
multi-microcapsular según la invención no necesita
el uso de importantes cantidades de polímeros excipientes con
relación a la masa de anti-hiperglucemiante, al
contrario de lo que existe para los sistemas galénicos conocidos de
tipo monolítico de grandes
dimensiones.
dimensiones.
Así, según una disposición ventajosa de la
invención, la fracción másica media en
anti-hiperglucemiante de las microcápsulas es
superior a 50%, preferentemente superior o igual a 60%.
Los problemas técnicos que remedia la invención
son más específicamente los encontrados para los
anti-hiperglucemiantes y en particular los
seleccionados de entre las biguanidas, preferentemente de entre el
grupo de biguanidas que comprende la metformina y la buformina, y
sus sales, siendo preferidos la metformina y sus sales
particular-
mente.
mente.
El medicamento según la invención se puede
definir asimismo por unas características de liberación in
vitro del o de los
anti-hiperglucemiante(s), mediante disolución
en medio acuoso de la película de recubrimiento. De lo cual resulta
que en un ensayo de disolución in vitro denominado
"dissolutest" de tipo II según la Farmacopea, la disolución
del anti-hiperglucemiante se extiende durante por lo
menos 8 horas, preferentemente por lo menos 20 horas.
El medicamento
multi-microcapsular según la invención puede
presentarse en diversas formas galénicas, incluyendo en
particular:
- -
-
\vtcortauna
- -
-
\vtcortauna
- -
-
\vtcortauna
- -
-
\vtcortauna
- -
-
\vtcortauna
- -
-
\vtcortauna
Según un modo de realización particular pero no
limitativo de la invención, el medicamento
multi-microcapsular está constituido por una forma
galénica cuya dosis de anti-hiperglucemiante está
comprendida entre 800 y 1.200 mg, preferentemente entre 900 y 1.100
mg, y más preferentemente todavía es del orden de 1.000 mg. Dicha
dosis conviene particularmente para el tratamiento de las diabetes
de tipo II, según una posología competente que permite contribuir a
mantener la glucemia en unos porcentajes aceptables 24 horas después
de la toma.
Ventajosamente, este medicamento
multi-microcapsular, cuya dosis de
anti-hiperglucemiante está comprendida entre 800 y
1.200 mg, preferentemente entre 900 y 1.100 mg, y más
preferentemente todavía del orden de 1.000 mg, se compone de varios
millares de microcápsulas tal como se han definido anteriormente,
asegurando esta multiplicidad una buena reproducibilidad del
tránsito gastrointestinal del anti-hiperglucemiante,
reduciendo así el riesgo de hipoglucemia o de hiperglucemia para el
paciente.
Para detallar un poco la estructura de las
microcápsulas, se precisa que el núcleo de dichas microcápsulas
puede ser por ejemplo un granulado que comprende
anti-hiperglucemiante y unos excipientes de
granulación y/o una partícula de
anti-hiperglucemiante, preferentemente un
monocristal.
En el núcleo de las microcápsulas, el
anti-hiperglucemiante se puede asociar a uno o
varios excipientes. Es en particular el caso cuando el núcleo está
constituido por un granulado. Los excipientes usados entonces son
los habituales en la granulación.
En la práctica, la película depositada sobre
cada gránulo puede estar constituida por una o más
macromolécula(s)
filmógena(s) bien conocida(s) por el experto en la materia para realizar las formas de liberación prolongada. Por ejemplo, y sin que la lista sea exhaustiva, se puede seleccionar de entre las siguientes familias: éteres de celulosa, éteres/ésteres de celulosa, ésteres de celulosa, diésteres de celulosa, triésteres de celulosa, acilato de celulosa, diacilato de celulosa, triacilato de celulosa, diacetato y triacetato de celulosa, acetato propionato de celulosa, acetato butirato de celulosa, polimetacrilatos, ceras, copolímeros de acetato de vinilo.
filmógena(s) bien conocida(s) por el experto en la materia para realizar las formas de liberación prolongada. Por ejemplo, y sin que la lista sea exhaustiva, se puede seleccionar de entre las siguientes familias: éteres de celulosa, éteres/ésteres de celulosa, ésteres de celulosa, diésteres de celulosa, triésteres de celulosa, acilato de celulosa, diacilato de celulosa, triacilato de celulosa, diacetato y triacetato de celulosa, acetato propionato de celulosa, acetato butirato de celulosa, polimetacrilatos, ceras, copolímeros de acetato de vinilo.
Preferentemente, la macromolécula filmógena es
la etilcelulosa, el Eudragit® RS, el Eudragit® RL y el acetato de
celulosa.
Todavía más preferentemente, se usarán las
asociaciones de derivados celulósicos y de por lo menos un polímero
hidrófilo farmacéuticamente aceptable.
La fracción másica en derivados celulósicos está
ventajosamente comprendida entre 30 y 90%, y más ventajosamente
todavía entre 50 y 80%.
La película puede contener asimismo los
excipientes comúnmente usados como plastificantes. Se pueden
seleccionar de entre la lista no exhaustiva siguiente: acetil
tributil citrato, acetil trietil citrato, glicéridos acetilados,
aceite de ricino, dibutilftalato, dietilftalato, dietilsebacato,
dibutilsebacato, dimetilftalato, glicerol, glicerol monoestearato,
gliceril triacetato, polietilenglicol, copolímeros
polioxietileno/polioxipropileno, propilenglicol, tributil citrato,
trietil citrato, adipato, azelato, benzoato, citrato, ésteres de
ácido cítrico, aceites vegetales, sorbitol, dietiloxalato,
dietilmalato, dietilfumarato, dibutilsuccinato, dietilmalonato,
dioctilftalato, gliceroltributirato.
Otros excipientes de uso habitual se pueden
introducir en el recubrimiento tales como las cargas solubles o
insolubles (talco, sales minerales, azúcares, polivinilpirrolidona,
polietilenglicol, etc.), los lubricantes, los colorantes o los
pigmentos.
Según otro de sus aspectos, la invención se
refiere al procedimiento de preparación del medicamento tal como se
ha definido anteriormente.
Este procedimiento consiste:
- \ding{118}
- en realizar unos gránulos que comprenden anti-hiperglucemiante(s) seleccionado(s) de entre las biguanidas y unos excipientes de granulación, o bien de partículas de anti-hiperglucemiante(s) sensiblemente puro(s), preferentemente unos monocristales de anti-hiperglucemiante(s); y
- \ding{118}
- en pulverizar a continuación sobre estos granulados y/o estas partículas, una disolución de recubrimiento que comprende uno o más productos seleccionados de entre el grupo constituido por:
- -
-
\vtcortauna
- \quad
- siendo particularmente preferidos la etilcelulosa, el Eudragit® RS, el Eudragit® RL y el acetato de celulosa;
- -
-
\vtcortauna
- -
-
\vtcortauna
usando una técnica prevista a este fin y
conocida por el experto en la materia, tal como la que hace
intervenir un sistema WURSTER® de la compañía GLATT o un sistema
PRECISIOCOATER® de la compañía AEROMATIC.
Como ya se ha señalado anteriormente, los
granulados susceptibles de formar el núcleo de las microcápsulas se
obtienen mediante unas técnicas habituales de granulación.
Los excipientes de granulación usados son bien
conocidos por el experto en la materia y son en particular los
ejemplificados anteriormente.
Las características innovadoras del
procedimiento resultan de los materiales usados y de la combinación
de los parámetros físicos juiciosamente seleccionados.
De acuerdo con la invención, se propone asimismo
a título de solución a los problemas evocados al principio de la
presente memoria, a saber: derivación de la ventana de absorción,
liberación masiva y localizada del
anti-hiperglucemiante seleccionado de entre las
biguanidas, forma galénica fácilmente tragable, todo en una
perspectiva de cobertura terapéutica eficaz y segura durante por lo
menos 12 h (control de la glucemia), usar una pluralidad de
microcápsulas:
- \blacklozenge
- constituidas cada una por un núcleo que comprende por lo menos un anti-hiperglucemiante seleccionado de entre las biguanidas y por una película de recubrimiento aplicada sobre el núcleo y que permite la liberación prolongada in vivo del(de los) anti-hiperglucemiante(s), y
- \blacklozenge
- que poseen una granulometría comprendida entre 50 y 1.000 micrones, preferentemente entre 100 y 750 micrones, y más preferentemente aún entre 200 y 500 micrones;
para preparar un medicamento a base de por lo
menos un anti-hiperglucemiante seleccionado de entre
las biguanidas, y administrable por vía oral, fácilmente tragable y
que contribuye al control de la glucemia (reducción del riesgo de
hipoglucemia o de hiperglucemia) durante por lo menos 12 h, de
manera segura, limitando los problemas de derivación, de
acumulación y de liberación localizada y masiva de
anti-hiperglucemiante(s).
Según todavía otro de sus objetos, la presente
invención se refiere a un procedimiento de tratamiento de las
diabetes de tipo II, para las cuales se recurre a un medicamento tal
como se ha definido anteriormente como producto per se o
como producto obtenido mediante el procedimiento descrito
anteriormente.
Los ejemplos siguientes permitirán entender
mejor la invención y comprender todas sus ventajas y todas sus
variantes de realización.
- Las figuras 1 y 2 son unas fotografías de
microcápsulas respectivamente antes y después del ensayo de
disolución dissolutest realizado y definido en los ejemplos.
- La figura 3 es una curva que indica el
porcentaje de disolución (dissolutest) en función del tiempo, de
microcápsulas de metformina según el ejemplo 1.
- La figura 4 es una curva que indica el
porcentaje de disolución (dissolutest) en función del tiempo, de
microcápsulas de metformina según el ejemplo 2.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
1
Se disuelven 159,5 g de ácido esteárico y 159,5
g de etilcelulosa en 2.870 g de isopropanol mantenido a 50ºC. Esta
disolución se pulveriza sobre 700 g de cristales de metformina, HCl
de diámetro medio comprendido entre 100 y
200 \mum y cargados en un Spray coater Glatt GPCG1. Las condiciones de recubrimiento son: temperatura del producto: 38-42ºC, velocidad de pulverización: 10 g/min., presión de atomización: 2 bares.
200 \mum y cargados en un Spray coater Glatt GPCG1. Las condiciones de recubrimiento son: temperatura del producto: 38-42ºC, velocidad de pulverización: 10 g/min., presión de atomización: 2 bares.
Las microcápsulas obtenidas han sido ensayadas
en un dissolutest de tipo II de acuerdo con la Farmacopea en un
medio tampón KH_{2}PO_{4}/NaOH a pH 6,8, mantenido a 37ºC y
agitado a 10 rpm.
Las microcápsulas no han sido modificadas
exteriormente por el ensayo de disolución. Esto demuestra que
comprenden realmente un recubrimiento a través del cual la
metformina se ha difundido durante el ensayo de disolución y que no
ha sido afectado por la disolución.
El perfil de disolución obtenido es el
siguiente:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El perfil de disolución del producto preparado
en este ejemplo se representa en la figura 3.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
2
Se disuelven 51,13 g de etilcelulosa y 5,73 g de
aceite de ricino en una mezcla de 393 g de acetona y 262 g de
isopropanol. Esta disolución se pulveriza sobre 200 g de cristales
de metformina, HCl de diámetro medio comprendido entre 200 y 500
\mum y cargados en un Spray coater Niro CC1. Las condiciones de
recubrimiento son: temperatura del producto:
38-42ºC, velocidad de pulverización: 4 g/min.,
presión de atomización: 1 bar.
Las microcápsulas obtenidas han sido ensayadas
en un dissolutest de tipo II de acuerdo con la Farmacopea en un
medio tampón KH_{2}PO_{4}/NaOH a pH 6,8, mantenido a 37ºC y
agitado a 10 rpm. El perfil de disolución obtenido es el
siguiente:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El perfil de disolución del producto preparado
en este ejemplo se representa en la figura 4.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
3
Se administran dos cápsulas blandas de tamaño 00
que contienen cada una 500 mg de metformina recubierta en las
microcápsulas descritas en el ejemplo 2, o bien 4 comprimidos
Glucophage que contienen cada uno 250 mg de metformina a 12 sujetos
sanos después de la comida con 250 ml.
Se extraen unas muestras de sangre a 0, 0,5, 1,
2, 3, 4, 5, 6, 8, 10, 12, 16, 20, 24, 36 horas después de la
administración para el análisis de la concentración en
metformina.
El perfil de concentración plasmático medio
demuestra un aumento del tiempo que corresponde al máximo de
concentración plasmática, sin ninguna disminución notable de la
biodisponibilidad evaluada por el área bajo el perfil de
concentración plasmática entre unos instantes y 36 horas.
\newpage
Los principales parámetros farmacocinéticos se
muestran en la tabla 3 siguiente.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Las microcápsulas de la invención representan
por lo tanto un adelanto consecuente en el campo de la
administración de la metformina por vía oral para el tratamiento de
la diabetes.
Claims (11)
1. Medicamento a base de por lo menos un
anti-hiperglucemiante administrable por vía oral,
seleccionado de entre las biguanidas, preferentemente de entre el
grupo de biguanidas que comprende la metformina y la buformina y
sus sales, siendo la metformina y sus sales particularmente
preferidos, caracterizado:
- \sqbullet
-
\vtcortauna
- \quad
- con la exclusión de las películas de recubrimiento constituidas por unas composiciones entéricas y unas películas de recubrimiento de composición siguiente:
- 1 -
- por lo menos un polímero filmógeno (P1) insoluble en los líquidos del tracto, presente a razón de 50 a 90%, preferentemente de 50 a 80% en peso en seco con relación a la masa total de la composición de recubrimiento y constituido por lo menos por un derivado no hidrosoluble de la celulosa, a saber, la etilcelulosa y/o el acetato de celulosa;
- 2 -
- por lo menos un polímero nitrogenado (P2) presente a razón de 2 a 25%, preferentemente de 5 a 15% en peso en seco con relación a la masa total de la composición de recubrimiento y constituido por lo menos por una poliacrilamida y/o una poli-N-vinilamida y/o una poli-N-vinil-lactama, a saber, la poliacrilamida y/o la polivinilpirrolidona;
- 3 -
- por lo menos un plastificante presente a razón de 2 a 20%, preferentemente de 4 a 15% en peso en seco con relación a la masa total de la composición de recubrimiento y constituido por lo menos por unos de los siguientes compuestos: los ésteres del glicerol, los ftalatos, los citratos, los sebacatos, los ésteres del alcohol cetílico, el aceite de ricino, el ácido salicílico y la cutina; y
- 4 -
- eventualmente por lo menos un agente tensioactivo y/o lubricante, presente a razón de 2 a 20%, preferentemente de 4 a 15% en peso en seco con relación a la masa total de la composición de recubrimiento y seleccionado de entre los tensioactivos aniónicos, a saber, las sales alcalinas o alcalinotérreas de los ácidos grasos, siendo preferidos el ácido esteárico y/o oleico, y/o de entre los tensioactivos no iónicos, a saber, los ésteres de sorbitán polioxietilenados y/o los derivados del aceite de ricino polioxietilenados, y/o de entre los agentes lubricantes tales como los estearatos de calcio, de magnesio, de aluminio o de zinc, o como el estearilfumarato de sodio y/o el behenato de glicerol; pudiendo dicho agente comprender uno solo o una mezcla de dichos productos; y
- \sqbullet
-
\vtcortauna
2. Medicamento según la reivindicación 1,
caracterizado porque la fracción másica media en
anti-hiperglucemiante de las microcápsulas es
superior a 50%, preferentemente superior o igual a 60%.
3. Medicamento según la reivindicación 1 ó 2,
caracterizado porque en un ensayo de disolución in
vitro denominado dissolutest de tipo II de acuerdo con la
Farmacopea, la disolución del(de los)
anti-hiperglucemiante(s) se extiende durante
por lo menos 8 horas, preferentemente por lo menos 20 horas.
4. Medicamento según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque se presenta en
forma de un comprimido disgregable en la boca o mediante
efervescencia o no en un líquido, de un polvo, de una suspensión o
de una cápsula blanda.
5. Medicamento según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque está constituido
por una forma farmacéutica cuya dosis de
anti-hiperglucemiante(s) está comprendida
entre 800 y 1.200 mg, preferentemente entre 900 y 1.100 mg, y más
preferentemente aún del orden de 1.000 mg.
6. Medicamento según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 5, caracterizado porque este medicamento
multi-microcapsular se compone de varios millares
de microcápsulas tal como se han definido en las reivindicaciones
anteriores, asegurando esta multiplicidad una buena
reproducibilidad del tránsito gastrointestinal del(de los)
anti-hiperglucemiante(s), reduciendo así el
riesgo de hipoglucemia o de hiperglucemia para el paciente.
7. Medicamento según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 6, caracterizado porque el núcleo de las
microcápsulas es un granulado que comprende los
anti-hiperglucemiante(s) y unos excipientes
de granulación y/o una partícula de
anti-hiperglucemiante(s) sensiblemente
puro(s), preferentemente un monocristal de
anti-hiperglucemiante(s).
8. Medicamento según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 7, caracterizado porque la película de
recubrimiento comprende uno o varios productos seleccionados de
entre el grupo constituido por:
\global\parskip0.980000\baselineskip
- -
-
\vtcortauna
- -
-
\vtcortauna
- -
-
\vtcortauna
9. Medicamento según la reivindicación 8,
caracterizado porque las macromoléculas filmógenas que
constituyen el recubrimiento son unas asociaciones de derivados
celulósicos y de por lo menos un polímero hidrófilo
farmacéuticamente aceptable, estando la fracción másica en
derivados celulósicos preferentemente comprendida entre 30 y 90%, y
más preferentemente todavía entre 50 y 80%.
10. Procedimiento de preparación del medicamento
tal como se ha definido en cualquiera de las reivindicaciones 1 a
9, caracterizado porque consiste:
- \sqbullet
-
\vtcortauna
- \sqbullet
-
\vtcortauna
- \circ
-
\vtcortauna
- \circ
-
\vtcortauna
- \circ
-
\vtcortauna
11. Uso de una pluralidad de microcápsulas
- \sqbullet
-
\vtcortauna
- 1 -
- por lo menos un polímero filmógeno (P1) insoluble en los líquidos del tracto, presente a razón de 50 a 90%, preferentemente de 50 a 80% en peso en seco con relación a la masa total de la composición de recubrimiento y constituido por lo menos por un derivado no hidrosoluble de la celulosa, a saber, la etilcelulosa y/o el acetato de celulosa;
- 2 -
- por lo menos un polímero nitrogenado (P2) presente a razón de 2 a 25%, preferentemente de 5 a 15% en peso en seco con relación a la masa total de la composición de recubrimiento y constituido por lo menos por una poliacrilamida y/o una poli-N-vinilamida y/o una poli-N-vinil-lactama, a saber, la poliacrilamida y/o la polivinilpirrolidona;
\global\parskip1.000000\baselineskip
- 3 -
- por lo menos un plastificante presente a razón de 2 a 20%, preferentemente de 4 a 15% en peso en seco con relación a la masa total de la composición de recubrimiento y constituido por lo menos por uno de los siguientes compuestos: los ésteres del glicerol, los ftalatos, los citratos, los sebacatos, los ésteres del alcohol cetílico, el aceite de ricino, el ácido salicílico y la cutina; y
- 4 -
- eventualmente por lo menos un agente tensioactivo y/o lubricante, presente a razón de 2 a 20%, preferentemente de 4 a 15% en peso en seco con relación a la masa total de la composición de recubrimiento y seleccionado de entre los tensioactivos aniónicos, a saber, las sales alcalinas o alcalinotérreas de los ácidos grasos, siendo preferidos el ácido esteárico y/o oleico, y/o de entre los tensioactivos no iónicos, a saber, los ésteres de sorbitán polioxietilenados y/o los derivados del aceite de ricino polioxietilenados, y/o de entre los agentes lubricantes tales como los estearatos de calcio, de magnesio, de aluminio o de zinc, o como el estearilfumarato de sodio y/o el behenato de glicerol; pudiendo dicho agente comprender uno solo o una mezcla de dichos productos; y
- \sqbullet
-
\vtcortauna
para preparar un medicamento a base de por lo
menos un anti-hiperglucemiante, administrable por
vía oral, fácilmente tragable, y que contribuye al control de la
glucemia durante por lo menos 12 h, de manera segura, y limitando
los problemas de desviación, de acumulación y de liberación
localizada y masiva de anti-hiperglucemiante.
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