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BRPI0518266B1 - medicamento oral de liberação modificada de pelo menos um princípio ativo sob a forma multimicrocapsular - Google Patents

medicamento oral de liberação modificada de pelo menos um princípio ativo sob a forma multimicrocapsular Download PDF

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BRPI0518266B1
BRPI0518266B1 BRPI0518266-2A BRPI0518266A BRPI0518266B1 BR PI0518266 B1 BRPI0518266 B1 BR PI0518266B1 BR PI0518266 A BRPI0518266 A BR PI0518266A BR PI0518266 B1 BRPI0518266 B1 BR PI0518266B1
Authority
BR
Brazil
Prior art keywords
active ingredient
release
microcapsules
fact
active
Prior art date
Application number
BRPI0518266-2A
Other languages
English (en)
Inventor
Florence Guimberteau
Catherine Castan
Gérard Soula
Rémi Meyrueix
Original Assignee
Flamel Ireland Limited
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Flamel Ireland Limited filed Critical Flamel Ireland Limited
Publication of BRPI0518266A2 publication Critical patent/BRPI0518266A2/pt
Publication of BRPI0518266A8 publication Critical patent/BRPI0518266A8/pt
Publication of BRPI0518266B1 publication Critical patent/BRPI0518266B1/pt
Publication of BRPI0518266B8 publication Critical patent/BRPI0518266B8/pt

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Abstract

MEDICAMENTO ORAL DE LIBERAÇAO MODIFICADA DE PELO MENOS UM PRINCÍPIO ATIVO SOB A FORMA MULTIMICROCAPSULAR. O campo da invenção é aquele dos medicamentos ou composições farmacêuticas orais, mais particularmente do tipo daquelas que compreendem um ou vários princípios ativos. A finalidade da invenção é fornecer um medicamento oral aperfeiçoado administrável em uma ou várias ingestões diárias, de liberação modificada de princípio ativo (em particular um princípio ativo), permitindo melhorar a eficácia profilática e terapêutica desse medicamento. Essa finalidade é atingida pela forma galênica oral multímicrocapsular, de acordo com a invenção, na qual a liberação do PA é regida por um duplo mecanismo de acionamento da liberação: "tempo de acionamento" e "pH de acionamento". Esse medicamento compreende mícrocápsulas de liberação modificada de princípio ativo, comportando, cada uma, um núcleo que compreende o princípio ativo e um ou vários agentes intumescedores e pelo menos um revestimento que permite a liberação modificada do princípio ativo.

Description

Campo da invenção
O campo da presente invenção é aquele dos 5 sistemas microparticulares de liberação retardada e controlada de principio(s) ativo(s) PA, destinados a uma administração por via oral.
Os PA considerados na presente invenção são, em particular, aqueles que têm uma absorção essencialmente 10 limitada às partes altas do trato gastrointestinal, situadas a montante do cólon (da junção ileo-cecal), e que representam uma grande maioria dos princípios ativos farmacêuticos. Os princípios ativos mais especialmente visados são princípios ativos pouco solúveis.
Mais precisamente, a invenção refere-se a uma forma galênica microparticular de liberação retardada e controlada para a qual a fase de liberação controlada é acionada de forma certa, graças a um duplo mecanismo: liberação "tempo dependente" acionada ao cabo de uma certa 20 duração de permanência no estômago e liberação "pH dependente" acionada por uma mudança de pH, quando da entrada das partículas no intestino delgado e que começa sem tempo de latência. As microparticuias da presente invenção são microcápsulas, contendo pelo menos um 25 Princípio Ativo (PA)- com exclusão do carvedilol de granulometria inferior a 2000 micra individualmente recobertas por uma película de revestimento, permitindo a liberação retardada e controlada do PA.
A invenção refere-se também às microcápsulas de 30 liberação modificada de pelo menos um princípio ativo, consideradas como tais.
Na presente descrição, a expressão "princípio ativo pouco solúvel" designa qualquer principio ativo com exclusão do carvedilol, tendo uma solubilidade inferior ou igual a aproximadamente 50 g/1, de preferência inferior ou igual a aproximadamente 20 g/1, mais preferencialmente ainda inferior ou igual a aproximadamente 5 g/1 e, por exemplo, inferior ou igual a 0,1 g/1.
Na presente descrição, o termo microcápsulas designa microparticulas de principio ativo cobertas por pelo menos um revestimento que permite a liberação modificada de pelo menos um principio ativo (em particular um principio ativo pouco solúvel).
Na presente descrição, o termo "carvedilol" designa o carvedilol per se, um ou vários sais de carvedilol farmaceuticamente aceitáveis ou um ou vários ésteres de carvedilol farmaceuticamente aceitáveis ou qualquer mistura desses aditivos.
Na presente descrição, a expressão "liberação modificada" designa indiferentemente uma liberação prolongada do(s) principio(s) ativo(s), começando desde a colocação em contato das microcápsulas com o meio de dissolução e estendendo-se de 0,5h a 24h, de preferência de lh a 10h, ou uma liberação do(s) principio (s) ativo(s) começando apenas após uma duração pré-determinada (tempo de latência) que vai, por exemplo, de 0,5h a várias horas, com um tempo de liberação de 50% do(s) principio (s) ativo(s), que é tipicamente de várias horas e que pode se estender de 0,5 a 30 horas, por exemplo.
Na presente descrição, a expressão "liberação imediata", designa uma liberação do(s) principio (s) ativo(s), começando desde a colocação em contato da forma galênica com o meio de dissolução (In vivo ou in vitro) com um tempo de liberação de 80% do(s) principio(s) ativo(s) que é inferior ou igual a lh e, por exemplo, inferior ou igual a 20 min.
Os sistemas de liberação retardada e controlada de principio(s) ativo(s) são particularmente úteis, quando 5 é desejável, por razões de cronobiologia, que o(s) princípio(s) ativo(s) seja (m) "bioabsorvido(s)" em uma hora precisa do dia, a fim de estar em fase com o ciclo circadiano. Pode ser, por exemplo, vantajoso que o(s) princípio(s) ativo(s) seja(m) bioabsorvido(s) muito cedo de 10 manhã, a fim de assegurar uma abrangência terapêutica ao despertar do paciente, sem, para tanto, obrigá-lo a um despertar prematuro. Para isso, o sistema galênico ingerido pelo paciente, por exemplo, à noite, após a refeição, deve permitir uma liberação retardada do(s) princípio (s) 15 ativo(s) .
Sabendo-se que uma outra regra imposta ao galenista consiste em garantir que o medicamento prescrito será absorvido pelo paciente, é crucial, no caso de uma forma de liberação retardada, ter uma total garantia de 20 liberação do princípio ativo em um instante determinado, de forma a se obter o efeito terapêutico. Ora, é óbvio que as formas de liberação retardada existentes até uma época recente não podiam assegurar, de forma certa, a liberação do PA em um prazo prescrito, que pode ser vital para o 25 paciente em certas patologias, como, por exemplo, aquela das doenças cardiovasculares.
Uma outra propriedade procurada pelos sistemas de liberação retardada e controlada de princípio(s) ativo (s) é a melhoria do perfil de concentração plasmática obtido após 30 administração. A finalidade visada é obter um perfil plasmático que se mantenha acima da concentração terapêutica eficaz, durante o tempo mais longo possível, a fim de maximizar a duração de ação do(s) principio(s) ativo (s) e, portanto, a eficácia terapêut.ica ao (s) mesmo (s) . Essa finalidade se choca com o tempo de permanência do(s) princípio(s) ativo(s) no compartimente sanguíneo, que é mais frequentemente muito inferior a um dia. Para atingir essa finalidade, seria conveniente, portanto, prolongar o tempo de bioabsorção do(s) principio(s) ativo(s) PA por um ajuste razoável da liberação do (s) princípio(s) ativo(s) diante de sua janela de bioabsorção, nas partes altas do trato gastrointestinal.
Diversas formas de liberação modificada de princípio(s) ativo(s) foram desenvolvidas para tentar resolver os problemas acima evocados de cronoterapia e de manutenção de um perfil plasmatico elevado o mais longo tempo possível.
Conhecem~se assim formas de liberação retardada dependente do pH ("pH dependente") , que são obtidas por revestimento do(s) princípio (s) ativo (s) por meio de uma camada de polímero entérico, por exemplo, de copolimero de ácido metacrílico e de éster metilico de ácido metacrilico: EUDRAGIT®L. Esse tipo de revestimento entérico é conhecido por apresentar uma permeabilidade reduzida nas condições de pH ácido do estômago e se dissolver quando o pH sobe a um valor próximo daquele reinante no intestino delgado, liberando, assim, o(s) princípio(s) ativo(s). Todavia, a variabilidade intra e interindividual das condições de pH gástrico e a duração do esvaziamento gástrico não permitem assegurar, de forma certa, a liberação do(s) princípio(s) ativo(s) após uma duração determinada.
Por outro lado, são conhecidos sistemas de liberação retardada puramente dependente do tempo após a ingestão ("tempo dependente") , isto é, sistemas para os quais a liberação do(s) princípio(s) ativo (s) é acionada ao cabo de uma duração determinada de permanência no trato gastrointestinal também não são satisfatórias. Com efeito, devido a variabilidade intra e inter individual do tempo de permanência gástrica, a liberação do(s) princípio(s; ativo(s) pode ocorrer, depois que este tenha passado diante 5 de sua janela de absorção, que fica localizada, na maior parte dos princípios ativos, nas partes altas do trato gastrointestinal. A bioabsorção pode, assim, ser muito fraca, até mesmo nula.
Mas foi preciso esperar o sistema galênico multimicroparticular, tal como divulgado no pedido de patente PCT WO-A-03/03087 8, para se obter progressos muito significativos, notadamente em relação aos problemas acima mencionados de cronoterapia e de manutenção de um perfil plasmático elevado o maior ou mais longo tempo possível.
Esse sistema de liberação retardada, controlada e certa do(s) princípio(s) ativo(s), é caracterizado por um duplo mecanismo de acionamento da liberação do(s) princípio (s) ativo(s): liberação '"tempo dependente" acionada ao cabo de uma duração controlada no estômago, sem mudança de pH e liberação "pH dependente" acionada por uma subida do pH, quando a forma galênica penetra no intestino. Esses dois fatores acionadores da liberação do(s) princípio (s) ativo(s)são colocados em sérieeconferem aosistema galênicouma grande segurança deuso. A liberação do(s) princípio(s) ativo(s) é, assim, garantida após um tempo de latênciapré-regulado, mesmo seavariação depH não intervenha como acionador, istoé, mesmosea forma galênica não é passada do estômago ao intestino. Essas microcápsulas de diâmetro compreendido entre 200 e 600 30 micra são caracterizadas por uma película de revestimentos à base de um polímero hidrófilo A de tipo EUDRAGIT®L associado a um composto B hidrófobo, tal como uma cera vegetal (LUBRITAB®) de temperatura de fusão compreendida entre 40 e 90°C, a relação B/A G,2-L,5. Essas microcápsulas têm um comportamento de dissolução in vitro, tal que, com pH 1,4 constante, observa-se uma fase de latência compreendida entre 1 e 5 horas, seguida de uma fase de liberação do principio ativo e tal que a passagem de pH 1,4 a pH 6,8 acarreta uma liberação do principio ativo sem tempo de latência i n vi trc-. o sistema galênico multimicroparticular, segundo o pedido de patente PCT WO-A-03/030878, permite também ajustar o tempo de latência que precede a liberação do PA no estômago, considerando-se as condições fisiológicas do trato gastrointestinal no homem. Essa modalidade vantajosa é, assim, um meio de minimizar a variabilidade interindividual da absorção do PA. Com efeito, a partir dos resultados bem conhecidos de Davis et al., J. of Controlled Release, 2,27-38(1985) , o tempo de permanência no estômago de uma preparação é muito variável, da ordem de 0,5 a 10 horas. Ora, precisamente, o sistema acima mencionado permite liberar o principio ativo no estômago, após um tempo de latência determinado, constante, e compreendido nesse intervalo de 0,5 a 10 horas, de forma que, de um indivíduo para outro, ou mesmo de um dia para outro para o mesmo indivíduo, o tempo de ação do medicamento seja o mesmo.
Em definitivo, a forma galênica oral microparticular de liberação retardada e controlada de PA, segundo o WO-A-03/03878, tem simultaneamente as seguintes propriedades: - a liberação do PA pode ser acionada de duas formas: * por liberação dependente do tempo também denominada "tempo dependente", quando a duração de permanência cas parr ira ias no esc õmagc excede ama duração de 5 horas; * por liberação dependente de uma variação de pH, também denominada "pH dependente", que começa sem tempo de iatência, quando o sistema penetra no intestino e o pH aumenta. Esses dois fatores acionadores da liberação de PA colocados em série garantem a liberação do PA após um tempo de latência pré-regulado, mesmo se a variação de pH não intervém como acionador; ela é constituída de uma pluralidade de microcápsulas de PA revestido, de tamanho pequeno; - a fração mássica em excipientes de revestimento é limitada.
Deve ser observado que o problema de manutenção de um perfil plasmático elevado o maior tempo possível pode ser resolvido, de acordo com a invenção segundo o WO-A- 03/03878, pelo uso de uma mistura de microcápsulas de perfis de liberação retardada e controlada diferentes. Isto permite realizar perfis de liberação que apresentam várias ondas de liberação ou que asseguram por uma regulagem adequada das diferentes frações, um nível constante de concentração plasmática do(s) princípio(s) ativo(s).
Problema técnico
Entretanto, essa forma galênica oral microparticular de liberação retardada e controlada de princípio(s) ativo(s), segundo o WO-A-O3/03878 pode ainda ser melhorada.
Com efeito, sabe-se que, para ser liberado, um princípio ativo microencapsulado deve inicialmente ser atingido pelos líquidos do trato gastrointestinal, que devem, para isso, atravessar a película de revestimento das microcápsulas. O princípio ativo microencapsulado pode, então, se dissolver nesses líquidos. A solução de princípio ative assim obtida pode, em segieda, se difunuir para o exleiiur através da (s) pericula(s) de revestimento das microcápsulas. Assim, para se obter um tempo de latência compreendido entre 0,5h e 7h - por exemplo, de 2 a 3h importa que a película de revestimento das microcápsulas tenha uma espessura suficiente (em pm) e/ou represente uma taxa de revestimento com película TP (em % em peso) suficiente, a fim de que o tempo de entrada de um líquido, tal como a água ou um líquido do trato gastrointestinal, na microcápsula permita a liberação retardada do princípio ativo. Essa espessura mínima pode, por exemplo, corresponder a uma TP de 10-40%, por exemplo.
Todavia, quando a espessura do revestimento com película for suficiente para levar a um tempo de latência, pôde ser constatado que, no caso dos princípios ativos pouco solúveis, a liberação "tempo dependente", assim como a liberação "pH dependente" do princípio ativo, é sempre tão eficaz, mas se torna mais lenta, o que pode prejudicar a biodisponibilidade. Por exemplo, pelo menos 80% em peso do princípio ativo não são liberados após, por exemplo, 16h com pH = 7,0, em um teste de dissolução invítro realizado, segundo as indicações da farmacopéia européia 4a edição intitulada: "Essaí de la dissolution des formes orales solides": dissolutest de tipo II feito em condições SINK mantido a 37°C e agitado a 100 rotações/min.
Existe, portanto, até hoje, uma necessidade por uma composição farmacêutica ou um medicamento oral multimicrocapsular de liberação modificada de princípio(s) ativo (s), que seja do tipo daqueles divulgados em WO-A- 03/030878 e que aperfeiçoe estes, permitindo notadamente se obter, para os princípios ativos pouco solúveis, uma liberação do princípio ativo, segundo um duplo mecanismo de acionamento "tempo dependente" e "pH dependente", com tempos de liberação mais rápidos que primoem of up.izar a bioabsorção do(s) principio(s) ativo(s) , qualquer que seja o mecanismo de acionamento dessa liberação.
Objetivos
Um dos objetivos essenciais da invenção é fornecer um medicamento oral aperfeiçoado em relação àquele descrito no WO-A-03/03378, precrsamente um medicamento oral, multimicrocapsular e de liberação modificada de principio(s) ativo(s) - em particular de principio (s) ativo(s) pouco solúvel(is) - que garanta um bom funcionamento do duplo mecanismo de acionamento "tempo dependente" e "pH dependente" da liberação do principio ativo, em particular para principios ativos pouco solúveis.
Um outro objetivo essencial da invenção é fornecer um medicamento oral multimicrocapsular de liberação modificada de principio(s) ativo(s), que permita ajustar razoavelmente a cinética de liberação do principio ativo ao longo de sua j anela de absorção no trato gastrointestinal, a fim de que o perfil de concentração plasmática se mantenha acima da concentração terapêutica eficaz durante o maior tempo possível e, em particular, durante um período superior àquele da forma de liberação imediata.
Um outro objetivo essencial da invenção é fornecer um medicamento oral multimicrocapsular de liberação modificada de princípio(s) ativo (s), que proponha uma solução adaptada ao problema de cronoterapia e às dificuldades de observância aí aferentes.
Um outro objetivo essencial da invenção é fornecer um medicamento oral multimicrocapsular de liberação modificada de princípio(s) ativo(s), que permita combinar facilmente pelo menos dois princípio (s) ativo (s) em uma mesma forma farmacêutica.
Um outro objetivo essencial da invenção é fornecer um medicamento oral multimicrocapsular de liberação modificada de principio(s) ativo(s), que ofereça, contrariamente às formas monolíticas compactas, uma 5 variabilidade interindividual reduzida.
Um outro objetivo essencial da invenção é fornecer um medicamento oral multimicrocapsular de liberação modificada de principio(s) ativo(s) que permita um aumento do tempo de trânsito gastrointestinal e uma 10 absorção do principio ativo nas partes altas do trato gastrointestinal.
Um outro objetivo essencial da invenção é fornecer um medicamento oral multimicrocapsular de liberação modificada de principio(s) ativo(s), esse 15 medicamento podendo existir sob uma apresentação administrável uma vez por dia, o que representaria um progresso significativo, notadamente em termos de observância para os pacientes.
Um outro objetivo essencial da invenção é 20 fornecer um medicamento oral multimicrocapsular e de liberação modificada de principio(s) ativo(s) que possa ser produzido segundo um processo industrial robusto.
Um outro objetivo essencial da invenção é fornecer um medicamento oral multimicrocapsular de 25 liberação modificada de principio(s) ativo(s), que seja fácil de preparar, por exemplo por depósito de um revestimento por pulverização sobre microparticulas, contendo principio ativo pouco solúvel.
Um outro objetivo essencial da invenção é 30 fornecer um medicamento oral multimicrocapsular de liberação modificada de principio(s) ativo (s) e capaz de apresentar teores elevados de principio(s) ativo (s) , por exemplo, até 60% em peso das microcápsulas.
Um outre objetivo essence da , innvençãc é fornecer um medicamento oral multimicrocapsular de liberação modificada de principio(s) ativo (s), contende uma pluralidade de microcápsulas e tendo um perfil de liberação in vitrodo principio ativo independentemente da dose,
Um outro objetivo essencial da invenção é fornecer um medicamento oral multimicrocapsular de liberação modificada de principio(s) ativo(s) , no qual as microcápsulas são não entéricas, isto é, não liberando o principio ativo somente quando o pH passa de 1,4 a 7,0 (pH gástrico ->pH intestinal).
Um outro objetivo essencial da invenção é fornecer um medicamento oral multimicrocapsular de liberação modificada de principio(s) ativo (s) , que permita obter uma concentração plasmática (C24h) de principio (s) ativo(s) 24h após a administração per os (pela boca), a mais elevada possível.
Um outro objetivo essencial da invenção é fornecer microcápsulas de liberação modificada de princípios ativos, utilizáveis notadamente para preparar um medicamento, tal como definido pelas especificações enunciadas nos objetivos acima.
Breve descrição da invenção
Esses objetivos, dentre outros, são alcançados pela invenção que se refere, em primeiro lugar, a um medicamento oral que compreende uma pluralidade de microcápsulas de liberação modificada de princípio(s) ativo(s), pelo menos uma parte dessas microcápsulas sendo indivídua Imente constituída de uma microparticula que compreende pelo menos um princípio ativo - em particular pelo menos um princípio ativo pouco solúvel - (com exclusão de carvedilol) revestida de pelo menos um revestimento que permite a liberação modificada do(s) princípio (s) ativo (s), essa liberação sendo regida por oo±s irecan ismos cusoinocs de acionamento, sendo um baseado em uma variação de pH e o outro permitindo a liberação do(s) principio(s) ativo(s), ao cabo de um tempo pré-determinado de permanência no estômago, este revestimento conferindo também ás microcápsulas um comportamento de dissolução in vitro, tal que: -com pH constante 1,4, o perfil de dissolução comporta uma fase de latência de duração inferior ou igual a 7 horas, de preferência inferior ou igual a 5 horas, e, mais preferencialmente ainda, compreendida entre 1 e 5 horas; -a passagem de pH 1,4 para pH 7,0 leva a uma fase de liberação que começa sem tempo de latência; esse medicamento sendo caracterizado pelo fato de que pelo menos uma parte dessas microcápsulas compreender pelo menos um agente intumescedor, e pelo fato de que a fração em peso do(s) principio (s) ativo(s) liberado(s) durante a fase de latência é inferior ou igual a 15% em peso por hora, de preferência inferior ou igual a 10% em peso por hora e, mais preferencialmente ainda, inferior ou igual a 5% em peso por hora.
O comportamento de dissolução in vitro é realizado segundo as indicações da farmacopéia européia, quarta edição intitulada: "Essai de la dissolution des formes orales solides": dissolutest de teste de tipo II feito em condições SINK, mantido a 37°C e agitado a 100 rpm.
O medicamento, de acordo com a invenção, previne o problema técnico acima mencionado, a saber, a liberação de princípio(s) ativo(s) pouco solúvel(is) PA, de acordo comi cm duplo mecanismo Je an.onamen1 c 'Leir.pc ctepenoeute"e "pH dependente", acelerando a liberação do principio ativo, notadamente em relação aos tempos de liberação obtidos pela invenção, de acordo com o WO-A-03/03878. Fazendo-se isto, o medicamento, de acordo com a invenção, melhora in fine a eficácia profilática e terapêutica de tais princípios ativos pouco solúveis.
Mas o medicamento, de acordo com a invenção, é também interessante pelo fato de oferecer notadamente as seguintes vantagens: -possibilidade de utilização combinada simples de pelo menos dois principio(s) ativo(s); -variabilidade interindividual reduzida; -aumento do tempo de trânsito gastrointestinal e absorção do principio ativo nas partes altas do trato gastrointestinal; proporcionalidade entre a dose e o perfil farmacocinético; facilidade de ingestão pelo paciente e possibilidade de administração, por exemplo, uma única vez por dia, o que é uma garantia de respeito da observância e, portanto, garantia de eficácia; -reprodutibilidade da cinética de liberação, de um lote industrial a outro; portanto, desenvolvimento industrial possível, sem que isto pre judique os desempenhos terapêuticos do(s) princípio(s) ativo(s) encapsulado(s) (por exemplo, dos princípios ativos pouco solúveis); -preparação facilitada e econômica, por exemplo, por depósito de um revestimento por pulverização sobre microparticulas contendo princípio ativo pouco solúvel; possibilidade de ter teores elevados de princípio (s) ativo (s), por exemplo, até 60% em peso das microcápsulas; -plural Ldddc de nlcrocapsu Las a * erido HI? oerfil de 1i beidçdü in vitro do principio ativo independente da dose; -microcápsulas nào entéricas, isto é, que não liberam o principio ativo somente quando o pH passa de 1,4 a 7,0 (pH gástrico ->pH intestinal); concentração plasmática de principio(s) ativo (s) 24h após a administração per os, próxima de ou superior àquela que seria obtida com uma forma de liberação imediata em várias ingestões.
Descrição detalhada da invenção
De acordo com a invenção, o agente intumescedor compreende pelo menos um composto farmaceuticamente aceitável, hidrófilo e apresentando uma taxa de intumescência na água a 25°C, superior ou igual a 10% em peso, de preferência superior ou igual a 15% em peso e, mais preferencialmente ainda, superior ou igual a 20%.
De acordo com uma característica notável da invenção, o agente intumescedor é escolhido dentre aqueles que permitem às microcápsulas liberar pelo menos 50% em peso do principio ativo, após 16h com pH = 1,4 e após uma fase de latência de duração inferior ou igual a 7 horas, de preferência inferior ou igual a 5 horas e, mais preferencialmente ainda, compreendida entre 1 a 5 horas, em um teste de dissolução in vitro realizado segundo as indicações da farmacopéia européia 4a edição intitulada: "Essai de lã dissolution des formes orales solides": dissolutest de tipo II feito em condições SINK mantido a 37°C e agitado a 100 rpm.
De acordo com a invenção, é possivel ajustar a velocidade de liberação com pH = 1,4 do (s) principio(s) ativo(s) fora das microcápsulas, escolhendo-se razoavelmente a concentração (Cd) de agente intumescedor.
Quando a agente a fomra microparticular a escoiha do tamanho (Td) das partículas de agente intumescedor é feita vantajosamente com os intervalos de diâmetro médio em pim, compreendido entre 5 e 200 pm e, de preferência, entre 10 e 50 pm.
A escolha da concentração (Cd) em agente intumescedor é feita nos intervalos seguintes de % em peso em relação à massa total das microcápsulas: -3 < Cd < 40; -de preferência 4 < Cd < 30, -e mais preferencialmente ainda 5 < Cd < 25
De acordo com um modo preferido de realização da invenção, o agente intumescedor é escolhido do grupo dos seguintes produtos: -as polivinilpirrolidonasreticuladas (por exemplo, poliplasdona ou crospovidona); -as carboxialguilceluloses reticuladas: as carboxilmetilceluloses reticuladas (por exemplo, a croscarmelose de sódio reticulada); -assim como os polímeros hidrófilos de alta massa molar (superior ou igual a 100.000 D), tais como: -as polivinilpirrolidonas; -os óxidos de polialquilenos (por exemplo, óxido de polietileno ou óxido de polipropileno); -as (hidróxi) (alquil)celuloses (por exemplo, hidroxipropilcelulose, hidroxipropilmet ilcelulose) ; -as carboxialguilceluloses (por exemplo, carboximetilcelulose); -as celuloses (pó ou microcristalina); -os amidos modificados (por exemplo, com glicolato de sódio); -os amidos nativos (por exemplo, milho, trigo ou batata) ; *o alginate de sod^o; *a poldciilina de potássio; e *suas misturas.
De maneira mais preferida ainda, o agente intumesoedor é escolhido do subgrupo dos seguintes produtos: *aspolivinilpirrolidonasreticuladas (por exemplo, poliplasdona ou crospovidona); *as carboxialquilceluloses reticuladas: as carboxilmetilceluloses reticuladas (por exemplo, croscarmelose de sódio reticulada).
Para prevenir a eventualidade na qual princípios ativos (por exemplo, pouco solúveis) seriam mal molhados pela água e teriam, portanto, tendência a se aglomerar, foi proposto, segundo uma variante vantajosa da invenção, agir de modo que o medicamento compreenda pelo menos um agente molhante, de preferência escolhido do grupo dos seguintes produtos: *os tensoativos aniônicos, de preferência do subgrupo dos sais alcalinos ou alcalino-terrosos dos ácidos graxos, o ácido esteárico e/ou oléico sendo preferidos; *e/ou os tensoativos não iônicos, de preferência do subgrupo a seguir: *os óleos polioxietilenados, de preferência o óleo de rícino hidrogenado polioxietilenado; *os copolímeros polioxietileno-polioxipropileno; *os ésteres de sorbitano polioxietilenados; *os derivados do óleo de rícino polioxietilenados; *os estearatos, de preferência de cálcio, de magnésio, de alumínio ou de zinco; *os estearilfumaratos, de preferência de sódio; *o behenato de glicerol; e * suas misturas.
Vantajosamente, o medicamento, de acordo com a invenção, compreende microcápsulas de principio(s) ativo (s) , aptas a liberar pelomenos 80%em peso do(s) principio (s) ativo(s)após 12h com pH = 7,0,em um testede dissolução in vitrorealizadosegundo asindicaçõesda farmacopeia européia4a ediçãointitulada:"Essai dela dissolution des formes orales solides": dissolutest de tipo II feito em condições SINK mantido a 37°C e agitado a 100 10 rpm.
O medicamento, de acordo com a invenção, é multimicrocapsular, isto é, ele compreende, entre outros microcápsulas constituídas de micropartículas de princípio ativo revestido ou coberto com película. Essas 15 micropartículas de princípio ativo podem ser, por exemplo, princípio ativo bruto (puro) sob a forma pulverulenta, grânulos matriciais de princípio ativo com diferentes outros ingredientes ou ainda microesferas neutras, por exemplo, em celulose ou em açúcar recobertas de pelo menos 20 uma camada que comporta princípio ativo.
As microcápsulas de princípio ativo de liberação modificada são assimiláveis a microunidades contendo pelo menos um princípio ativo e formando pelo menos uma parte dos elementos constitutivos do medicamento, de acordo com a 25 invenção.
Cada microcápsula pode compreender um ou vários princípios ativos idênticos ou diferentes entre si.
O medicamento, de acordo com a invenção, pode compreender microunidades de princípio ativo diferentes das 30 microcápsulas. Poderia se tratar, por exemplo, de micropartículas de liberação imediata de princípio (s) ativo(s). Estas últimas podem ser, por exemplo, micropartículas de princípio(s) ativo(s) não revestidas do ir.psip.o f íp^ que aquelas áíels na prepa ra çà o das microcápsulas, de acordo com a invenção.
Cada microparcícuia pode compreender um ou vários princípios ativos idênticos ou diferentes entre si.
Além disso, o conjunto das microunidades (micropartículas e/ou microcápsulas) constituindo o medicamento, de acordo com a invenção, pode ser formado por diferentes populações de microunidades, essas populações diferindo entre si pelo menos pela natureza do(s) princípio(s) ativo(s) contidos nessas microunidades e/ou pela composição do revestimento.
Tratando-se da estrutura das microcápsulas utilizadas no medicamento, de acordo com a invenção, detalham-se a seguir, a título não limitativo, duas formas preferidas de realização da estrutura das microcápsulas.
De acordo com uma primeira forma de realização, pelo menos uma parte das microcápsulas de liberação modificada de principio(s) ativo(s) comporta, cada uma: *uma microparticula de princípio(s) ativo(s) revestida por *pelo menos um revestimento que permite a liberação modificada do(s) princípio(s) ativo(s).
De preferência, a microparticula de princípio(s) ativo(s) é um granulado que compreende o(s) principio(s) ativo(s) e um ou vários excipientes farmaceuticamente aceitáveis.
Vantajosamente, o(s) agente(s) intumescedor(es) está(ão) contido(s) nas micropartículas (por exemplo granulado).
Quanto ao(s) agente(s) molhante(s), ele(s) é(são) preferencialmente contido(s) na microparticula (por exemplo, granulado) e/ou no revestimento permitindo a liberação modificada do(s) principio(s) ativo(s).
De acordo com uma forma de ocalizaçno, peio menos uma parte das microcápsulas de liberação modificada de principio(s) ativo(s) comporta, cada uma: *um núcleo neutro; *peio menos uma camada ativa que compreende o(s; prmcipio(s) ativo (s) e revestindo o núcleo neutro; e *pelo menos um revestimento que permite a liberação modificada do(s) principio(s) ativo(s).
De acordo com uma primeira possibilidade, o núcleo neutro contém sacarose e/ou dextrose e/ou lactose.
De acordo com uma segunda possibilidade, o núcleo neutro é uma microesfera de celulose.
Vantajosamente, o núcleo neutro tem um diâmetro médio compreendido entre 1 e 800 pm e, de preferência, compreendido entre 20 e 500 pm.
A camada ativa pode eventualmente comportar, além do(s) principio(s) ativo(s), um ou vários excipientes farmaceuticamente aceitáveis.
Vantajosamente, o(s) agente (s) intumescedor(es) está(ão) contido(s) na camada ativa.
Por exemplo, essa camada ativa compreende o principio ativo, pelo menos um agente intumescedor, pelo menos um ligante e pelo menos um tensoativo.
Quanto ao(s) agente(s) molhante(s), ele(s) é(sâo) preferencialmente contido(s) na camada ativa.
No que diz respeito agora à composição do revestimento das microcápsulas de liberação modificada de principio(s) ativo(s), a presente invenção consistiu também em selecionar microcápsulas que têm as seguintes especificidades: o revestimento que permite a liberação modificada do(s) principio(s) ativo (s) compreendendo um material compósito, comportando: portador de grupos ionizados com pH neutro; * pelo menos um composto hidrófobo B; representando uma fração mássica (% em peso em relação à massa total das microcápsulas) < 40; e -seu diâmetro médio inferior a 2000 pm e, de preferência, compreendido entre 50 e 800 pm e, mais preferencialmente ainda, entre 100 e 600 pm.
De acordo com uma outra característica vantajosa, o material compósito AB do revestimento, que permite a liberação modificada do principio ativo pouco solúvel é tal que: -a razão ponderai B/A está compreendida entre 0,2 e 1,5, de preferência entre 0,5 e 1,0; -e o composto B hidrófobo é selecionado dentre os produtos cristalizados no estado sólido e tendo uma temperatura de fusão TfB > 40°C, de preferência TfB > 50°C, e, mais preferencialmente ainda, 40°C < TfB < 90°C.
De acordo com um modo de aplicação de predileção, o polímero hidrófilo A é escolhido dentre: -A.a os copolímeros de ácido (met)acrílico e de éster alquila de ácido (met)acrílico e suas misturas; -A.b os derivados da celulose, de preferência os acetatos de celuloses, os ftalatos de celuloses, os succinatos de celuloses e suas misturas e, mais preferencialmente ainda, os ftalatos de hidroxipropilmetil- celuloses, os acetatos de hidroxipropilmetilceluloses, os succinatos de hidroxipropilmetilceluloses e suas misturas; -e suas misturas.
Os polímeros A ainda mais preferidos são copolímeros de ácido (met)acrílicos e de ésteres de alquila (por exemplo, alquila em C1-C6) de ácido (met)acrílico.
Esses coponmeros sãc, per exemplo, do ripe. cague^es comercial irados pela sociedade Rohm Pha rma Polymers sob as marcas depositadas EUDRAGII®, das séries L e S (como, por exemplo, os EUDRAGIT® L100, S100,L30 D-55 e L100-55).
Esses copolímeros são copolimeros entéricos aniônicos e solúveis em meio aquoso com pH superiores àqueles encontrados no estômago.
Sempre de acordo com um modo de aplicação de predileção, o composto B é escolhido dentre o grupo dos seguintes produtos: -B.a ceras vegetais consideradas sozinhas ou em misturas entre si; -B.b óleos vegetais hidrogenados considerados sozinhos ou em mistura entre si; -B.c mono e/ou di e/ou tri ésteres do glicerol e de pelo menos um ácido graxo; -B.d misturas de monoésteres, de diésteres e de triésteres do glicerol e de pelo menos um ácido graxo; -B.e e suas misturas.
De maneira mais preferida ainda, o composto B é escolhido dentre o grupo dos seguintes produtos: óleo hidrogenado de grãos de algodão, óleo hidrogenado de grãos de soja, óleo de palma hidrogenado, behenato de glicerol, óleo de ricino hidrogenado, tristearina, tripalmitina, trimiristina, cera amarela, matéria graxa dura ou matéria graxa útil como bases de supositórios, matérias graxas leiteiras anidras, lanolina, palmitostearato de glicerol, estearato de glicerol, macrogolglicerideos laurilicos, álcool cetílico, di isostearato de glicerol, dietileno glicol monoesterato, etileno glicol monosterato, Ômega 3 e qualquer mistura entre eles, de preferência do subgrupo dos seguintes produtos: óleo hidrogenado de grãos de algodão, óleo hidrogenado de grãos de soja, oleo de palma aLGrogenaao, be her. at o de glicerol, óleo de ricino hidrogenado, tristearina, tripalmitina, trimiristina e qualquer mistura entre eles.
Na prática, e sem que isto seja limitativo, prefere-se que o composto B sega escolhido: -dentre o grupo de prooutos comercializados sob as seguintes marcas: Dynasan®, Cutina®, Hydrobase®, Dub®, Castorwax®, Croduret®, Compritol®, Sterotex®, Lubritab®, Apifil®, Akofine®, Softtisan®, Hydrocote®, Livopol®, Super Hartolan®, MGLA®, Corona®, Protalan®, Akosoft®, Akosol®, Cremao®, Massupol®, Novata®, Suppocire®, Wecobee®, Witepsol®, Lanolin®, Incromega®, Estaram®, Suppoweiss®, Gelucire®, Precirol®, Emulcire®, Plurol diisosteárico®, Geleol®, Hidrine® e Monthyle®, e suas misturas; -assim como do grupo de aditivos cujos códigos são os seguintes: E 901, E 907, E 903 e suas misturas; e, de preferência, do grupo de produtos comercializados sob as seguintes marcas: Dynasan® P60, Dynasan® 114, Dynasan® 116, Dynasan® 118, Cutina® HR, Hydrobase® 66-68, Dub® HPH, Compritol® 888, Sterotex® NF, Sterotex® K, Lubritab® e suas misturas.
De acordo com uma outra característica interessante da invenção, o revestimento que permite a liberação modificada do principio ativo pouco solúvel está isento de talco.
De acordo com uma outra característica notável relevante da preparação das microcápsulas, o principio ativo é depositado sobre o núcleo pelas técnicas conhecidas do versado na técnica, por exemplo, a técnica de "spray coating"(revestimento por pulverização) em leito de ar fluidizado, a granulação úmida, a compactação, extrusão- esferonização...
Vanta i osamente, o revestimento das microcápsulas pode compreenaerp além dos constituintes essenciais A e B, outros ingredientes clássicos e conhecidos do versado na técnica, tais como, notadamente: -corantes; plastificastes como, por exemplo, o dibut i1sebacato; compostos hidrófilos, como, por exemplo, a celulose e seus derivados ou a polivinilpirrolidona e seus derivados; -e suas misturas.
Sem que isto seja limitativo e segundo uma forma de realização ainda mais preferida, o revestimento das microcápsulas de liberação modificada de principio ativo compreende uma única película de revestimento compósito AB.
No plano quantitativo, a monocamada de revestimento pode representar, por exemplo, no máximo 40%, de preferência no máximo 30% em peso das microcápsulas. Essa taxa limitada de revestimento permite realizar unidades galênicas, contendo, cada uma, uma alta dose de princípio ativo, sem ultrapassar um tamanho impeditivo em relação à deglutição. A observância e, portanto, o sucesso do tratamento só podem se achar melhorados.
O mecanismo de acionamento da liberação do princípio ativo pouco solúvel, sem variação de pH, ao cabo de um tempo pré-determinado de permanência no estômago, resulta notadamente do controle da velocidade de hidratação das microcápsulas e/ou da dissolução de um ou vários componentes das microcápsulas. Por exemplo, e sem querer ser limitativo, a hidratação da microcápsula pode ser controlada: -pela presença, r_as microcápsulas, d^ u c>hidrófilos quo permitem ajustar a pressão osmótica ou provocar uma intumescência das microcápsulas; -ou pela regulagem da permeabilidade à água da película de revestimento; ou pela criação de uma mi cr opor os idade na película de revestimento; -ou mesmo pela hidratação ou pela dissolução de um composto da película de revestimento.
Uma das vantagens determinantes do sistema galênico multimicrocapsular, de liberação retardada e controlada de principio(s) ativo (s)- por exemplo, de princípio (s) pouco solúvel(is) - de acordo com a invenção, é fazer intervir in vivo dois fatores acionadores ou desencadeadores da liberação do(s) princípio(s) ativo(s) - por exemplo, do(s) princípio(s) pouco solúvel (is) - no trato gastrointestinal, a saber: -a duração da permanência no estômago: liberação "tempo acionado"; -a variação de pH: liberação "pH acionado".
Esses dois fatores acionadores da liberação de princípio(s) ativo(s) - por exemplo, de princípio (s) pouco solúvel (is) - estão em série, de modo que eles conferem ao sistema galênico uma grande segurança de emprego. A liberação do(s) princípio(s) ativo(s) - por exemplo, do (s) princípio(s) pouco solúvel(is) - é assim garantida após um tempo de latência pré-regulado, mesmo se a variação de pH não intervier como acionador. Os problemas de variabilidade interindividual são assim superados. A eficácia terapêutica do medicamento compreendendo esse sistema galênico é assegurada, respeitando-se uma cronobiologia pré- determinada e adaptada ao desempenho terapêutico visado.
Além disso, para qualquer princ:pi c at i vo (por exemplo, pouco solúvel} cuja janela de absorção é limitada às partesaltasdotrato gastrointestinal, é particularmente vantajoso que a forma de liberação 5 retardada, depois prolongada e controlada, soja formada por uma pluralidade de microcápsulas. Com efeito, para essa forma galênica, a dose de princípio ativo (por exemplo, pouco solúvel) a administrar se reparte entre um grande número de microcápsulas (tipicamente 5000-50000) e 10 apresenta, dessa forma, as seguintes vantagens intrínsecas: -o tempo de permanência das microcápsulas nas partes altas do trato gastrointestinal pode ser prolongado, o que assegura um aumento da duração de passagem do princípio ativo pouco solúvel diante das janelas de 15 absorção e maximiza, assim, a biodisponibilidade do princípio ativo pouco solúvel; -a utilização de uma mistura de microcápsulas de perfis de liberação retardada e controlada diferentes permite realizar perfis de liberação que apresentam várias 20 ondas de liberação ou que asseguram, por uma regulagem adequada das diferentes frações, um nivel de concentração plasmática do princípio ativo pouco solúvel constante; -a variabilidade do esvaziamento gástrico é menor, pois o esvaziamento que é feito no caso sobre um 25 grande número de partículas é estatisticamente mais reprodutível; -evita-se a colocação dos tecidos em contato com uma dose elevada de princípio ativo pouco solúvel: "dose dumping". Cada microcápsula só contém, com efeito, uma dose 30 muito reduzida em princípio ativo pouco solúvel. Fica-se, assim, livre do risco de deterioração dos tecidos por superconcentração local de princípio ativo pouco solúvel agressivo; -é possível apresentar essas mcrocápsnlas sob a lorma de SCJGIIKL, capsuia ou <ujntpr ímldo. No caso em pue a dose de princípio ativo pouco solúvel é elevada (500 mg ou mais) as formas monolíticas são de dimensões muito grandes para serem facilmente engolidas. Então, é particularmente interessante dispor de uma forma microparticular que assegure a liberação retardada e controlada do princípio ativo (em particular pouco solúvel) e que o versado na técnica possa conformar comprimidos que desmancham na boca ou de sachets.
O sistema galênico multimicrocapsular, de acordo com a invenção, permite assegurar, de maneira garantida, ama liberação retardada e controlada do princípio ativo pouco solúvel no trato gastrointestinal, graças a dois acionadores e se subtrair, assim, à variabilidade inter e intra-individual das condições do esvaziamento gástrico, sendo viável economicamente e fácil de ingerir (observância otimizada).
Um outro objeto da invenção refere-se a um medicamento oral que compreende uma pluralidade de microcápsulas de liberação modificada de princípio(s) ativo(s), pelo menos uma parte dessas microcápsulas sendo individualmente constituída de uma micropartícula compreendendo pelo menos um princípio ativo - em particular pelo menos um princípio ativo pouco solúvel - (com exclusão do carvedilol) revestida de pelo menos um revestimento permitindo a liberação modificada do(s) princípio(s) ativo(s), essa liberação sendo regida por dois mecanismos distintos de acionamento, um baseado em uma variação de pH e o outro permitindo a liberação do(s) princípio(s) ativo(s) ao cabo de um tempo pré-determinado de permanência no estômago, esse revestimento: conferindo ambém às mi cr ocápsuldS urn comportamento de dissolução ín vitro (realizado segundo as indicações da farmacopéia européia 4a edição intitulada: "Essai de la dissolution des formes orales solides": dissolutest de tipo II feito em condições SINK manLrdo a 37°C e agitado a 100 rpm), tal que: com pH constante 1,4, o pertil de dissolução comporta uma fase de latência de duração inferior ou igual a 7 horas, de preferência inferior ou igual a 5 horas e, mais preferencialmente ainda, compreendida entre 1 e 5 horas; -pelo menos 50% em peso do(s) principio(s) ativo(s) são liberados após 16h com pH 1,4; -a passagem de pH 1,4 para pH 7,0 leva a uma fase de liberação que começa sem tempo de latência; e compreendendo um material compósito que comporta pelo menos um polímero hidrófilo A portador de grupos ionizados com pH neutro e pelo menos um composto hidrófobo B; esse medicamento sendo caracterizado: -pelo fato de que pelo menos uma parte dessas microcápsulas compreende pelo menos um auxiliar de liberação apto a aumentar a permeabilidade do revestimento permitindo a liberação modificada do(s) principio(s) ativo (s); -e pelo fato de que a fração em peso do (s) princípio (s) ativo (s) liberado(s) durante a fase de latência é inferior ou igual a 15% em peso por hora, de preferência inferior ou igual a 10% em peso por hora e, mais preferencialmente ainda, inferior ou igual a 5% em peso por hora.
Com efeito, é útil, de acordo com a invenção, prever nas microcápsulas um ou vários auxiliares próprios para aumentar a permeabilidade do revestimento, de forma a reduzir o tempo de liberação notadamente para os princípios ativos pouco solúveis.
Vantajosamente, o auxiliar de liberação é constituído por pelo menos um agente intumescedor, tal como definido acima.
O medicamento, segundo esse outro objeto da invenção, tem também isto de singular, que o revestimento das microcápsulas compreendidas nesse medicamento confere a essas microcápsulas um comportamento de dissolução in vitro (realizado segundo as indicações da farmacopéia européia 4a edição intitulada "Essai de la dissolution des formes orales solides": dissolutest de tipo II feito em condições SINK mantido a 37°C e agitado a 100 rpm, tal que pelo menos 50% em peso do(s) principio(s) ativo(s) sejam liberados após 16h com pH 1,4.
O fato de o medicamento, de acordo com a invenção, ser constituído de uma pluralidade de microunidades permite aceder a uma outra característica essencial da invenção segundo a qual o medicamento compreende uma mistura de diferentes populações de microunidades contendo principio(s) ativo(s) (com exclusão do carvedilol), essas populações diferindo entre si por seus perfis de dissolução in vitrorespectivos, para pelo menos um valor de pH compreendido entre 1,4 e 7,4.
Essa característica essencial permite obter um aumento do tempo de bioabsorção do(s) princípio (s) ativo(s) e, portanto, do tempo durante o qual a concentração plasmática é superior à concentração mínima eficaz desse princípio ativo.
Na realidade, a mistura de diferentes populações de microunidades (por exemplo, microcápsulas de liberação modificada de principio ativo e, eventualmente, má crop art i cu las de i i beiciçau i.medd a L <.i de pi i_ iiclplc L1 v o ; leva a uma liberação preferencial do(s) principio t. s) ativo(s) em locais diferentes do trato gastrointestinal, sobre toda a extensão da janela de bioabsorção do(s) principio(s) ativo(s) no trato gastrointestinal.
De acordo com uma forma vantajosa de colocação em prática dessa característica de mistura de diversas populações de microunidades, o medicamento, de acordo com a invenção, é caracterizado pelo fato de que as microunidades são microcápsulas de liberação modificada de principio(s) ativo(s) e, eventualmente, microunidades de liberação imediata de princípio(s) ativo(s).
Vantajosamente, as populações de microcápsulas de liberação modificada do(s) princípio(s) ativo (s) diferem por seus pH de acionamento respectivos.
As populações de microcápsulas de liberação modificada do(s) princípio(s) ativo(s) podem não somente diferir por seus pH de acionamento respectivos, mas também por seus tempos de acionamento respectivos, até mesmo por seus pH e seus tempos de acionamento respectivos.
De acordo com uma forma preferida de colocação em prática dessa característica de mistura de populações, o medicamento compreende: i.pelo menos uma população de microunidades contendo princípio ativo de liberação imediata; ii.pelo menos uma população PI de microcápsulas de liberação modificada do(s) princípio(s) ativo(s); e iii.pelo menos uma população P2 de microcápsulas de liberação modificada do(s) princípio (s) ativo(s); e, por outro lado, os pH de acionamento respectivos de Pl e P2 diferem de pelo menos 0,5 unidades de pH, de preferência de pelo menos 0,8 unidades de pH e, i'ia_i_S pl ft í 6T rhC Ln xfl'ie I'. t S ri i_ Qc; , Cl 6 p C . .TiC H CSQ tr pH.
De acordo com uma disposição preferida relativa aos pH de acionamento que diferenciam as diferentes 5 populações de microcápsulas de liberação modificada do(s) principio(s) ativo(s) esses pH de acionamento respectivos estão compreendidos entre o e 7.
De acordo com uma outra variante da forma preferida de colocação em prática dessa característica de 10 mistura de populações, o medicamento compreende: i.pelo menos uma população de microunidades contendo principio(s) ativo(s) de liberação imediata; ii.pelo menos uma população Pl' de microunidades contendo principio(s) ativo(s) formadas por microcápsulas 15 de liberação modificada do(s) principio(s) ativo(s), cujo pH de acionamento é igual a 5,5; e iii.pelo menos uma população P2r de microunidades contendo principio(s) ativo(s) formadas por microcápsulas de liberação modificada do(s) principio(s) ativo(s), cujo pH de acionamento é igual a 6,0 ou 6,5.
O perfil de liberação (medido em um teste de liberação in vitro,tal como definido antes) das microcápsulas de liberação modificada utilizadas nas misturas visadas de diferentes populações de microunidades (por exemplo Pl e P2 ou Pl'e P2' ) , por exemplo, tal como indicado a seguir: -menos de 20% do(s) principio(s) ativo(s) são liberados ao cabo de 2 horas com pH = 1,4; -pelo menos 50% do (s) principio (s) ativo (s) são liberados ao cabo de 16 horas com pH = 1,4.
No caso de o medicamento de acordo com a invenção compreender pelo menos uma população de microunidades contendo principio(s) ativo(s) de liberação imediata, essa popij i ação pc;lie vantojcsamenit sei. Jef ini da poi sea comportamento em um teste oe dissolução in vitro, esse comportamento sendo tal que pelo menos 80% do (s) princípio(s; ativo(s) são liberados em 1 hora com pH compreendido entre 1,4 e 7,4.
De acordo com uma característica vantajosa da invenção, a proporção de principio (s) ativo is) pouco solúvel(is) nas microunidades contendo princípio (s) ativo (s) (expressa em % em peso seco em relação à massa total das microunidades) está compreendida entre 5 e 80, de preferência entre 10 e 70 e, mais preferencialmente ainda, entre 15 e 60.
De preferência, as microunidades contendo princípio(s) ativo(s) de liberação imediata são micropartículas não revestidas.
Sem querer ser limitativo, deve ser, todavia, sublinhado que o medicamento, de acordo com a invenção, é particularmente interessante pelo fato de poder se apresentar sob a forma de dose única oral diária, compreendendo: * de 5000 a 500000 microunidades contendo princípio(s) ativo(s), ou * de 5000 a 500000 microcápsulas de liberação modificada de princípio(s) ativo(s).
Essa pluralidade de microcápsulas ilustrada pelo exemplos numéricos mencionados acima constitui uma forma galênica perfeitamente bem tolerada pelo organismo de mamíferos.
Essas microcápsulas são tanto mais interessantes quando sua produção é feita de maneira simples e econômica, segundo técnicas bem conhecidas do versado na técnica, por exemplo, a técnica de "spray coating"em leito de ar fluidizaio, a granulação úmida, a a extr-sà.- esferonização...
Para maiores detalhes sobre a preparação dessas microcápsulas, notadamente em sua forma de realização com um núcleo neutro revestido de pelo menos uma camada ativa compreendendo principio(s) ativo(s) e pelo menos um revestimento externo permitindo a liberação modificada do(s) principio(s) ativo(s), será feito referência ao conteúdo do pedido PCT WO-A-FR03/030878, cujo conteúdo é integrado na presente descrição por referência.
O medicamento nas formas galênicas orais multimicroparticulares, de acordo com a invenção, pode ser um comprimido, vantajosamente orodispersivel, um pó, uma suspensão liquida ou uma cápsula contendo microcápsulas.
Em outros termos, esse medicamento pode se apresentar sob a forma de sachet de pó de microcápsulas, de suspensão liquida de microcápsulas, de comprimido obtido a partir de microcápsulas ou de cápsula contendo microcápsulas.
Esses comprimidos, essas cápsulas, esses pós, essas suspensões podem ser constituídos de misturas das diferentes populações de microunidades e notadamente de microcápsulas de principio(s) ativo(s), de acordo com a invenção, ai associando, de preferência, microunidades ou microparticulas de liberação imediata de principio ativo pouco solúvel (por exemplo, grânulos).
Por outro lado, a invenção visa à utilização das microcápsulas de liberação modificada do(s) principio(s) ativo(s) tal como definido acima e eventualmente de microunidades contendo principio(s) ativo(s) de liberação imediata para a preparação de formas galênicas orais microparticulares, farmacêuticas ou dietéticas, de preferência soi? a ferma de aor.primides vanta ' osumei.t.e orodispersiveis, de pós uu de cápsulas.
Além disso, a invenção refere-se às microcápsulas, tais como definidas acima consideradas como t a í s .
De preferência, o(s) principio í. s) ativo(s) pode (m; ser escolhido(s, dentre pe^o menos uma cias grandes variedades das seguintes substâncias ativas, por exemplo: antiulcerosos, antidiabéticos, anticoagulantes, antitrombóticos, hipolipemiantes, antiarrítmicos, vasodilatadores, antianginosos, anti-hipertensivos, vasoprotetores, promotores de fecundidade, indutores e inibidores do trabalho uterino, contraceptives, antibióticos, antifúngicos, antivirais, anticancerígenos, antiinflamatórios, analgésicos, antiepilépticos, antiparkinsonianos, neurolépticos, hipnóticos, ansiolíticos, psicoestimulantes, antienxaquecas, antidepressivos, antitússicos, anti-histamínicos ou antialérgicos, agentes que permitem lutar contra a insuficiência cardíaca congestiva, a angina do peito, a hipertorfia ventricular esquerda, as arritmias cardíacas, os infartos do miocárdio, a taquicardia reflexa, a doença cardíaca isquêmica, a ateromatose, a hipertensão associada ao diabetes mellitus, a hipertensão portal, as vertigens, a abradicardia, a hipotensão arterial, a retenção hidro- sodada, a insuficiência renal aguda, a hipotensão ortostática e a congestão cerebral, e suas misturas.
Como exemplos de princípios ativos que podem estar contidos no medicamento, de acordo com a invenção, podem-se citar aqueles escolhidos do grupo dos seguintes compostos: ácido acetilsalicílico, carbamazepina pentoxifilina, prazosina, acyclovir, nifedipina, diltiazem, naproxeno, ibuprofeno, flurbiprofeno, cetoprofeno, fer.oprof orc, indometac 1 na, di ?lc fer^cc, f entiuzaco, vale i’a to de estradiol, metoprolol, sulpirida, captopril, cimetidina, zidovudine, nicardipina, terfenadina, atenolol, salbutamol, carbamazepine, ramtidrna, enalapril, simvastatina, fluoxetina, alprazolam, famotidina, ganciclovir, famciclovir, espironolactona, 5-asa, quinidine, perindoprr1, morfina, pentazocine, paracetamol, omeprazol, lansoprazol, metoclopramida, ácido aminosalicilico, ácido nalidixico, amoxicilina e clavulanato de potássio, ampicilina, ampicilina e sulbactama, azitromicina, bacampicilina, carbenicilina- indanil-sódio (e outros sais de carbenicilina), capreomicina, cefadroxila, cefazolina, cefalexina, cefalotina, cefapirina, cefacelor, cefprozila, cefadrina, cefamandol, cefonicida, ceforanida, cefuroxima, cefixima, cefoperazona, cefotaxima, cefpodoxima, ceftaxidima, ceftibuteno, ceftizoxima, ceftriaxone, cefepima, cefmetazol, cefotetano, cefoxitina, ciprofloxacina, claritromicoina, clindamicina, clofazimina, cloxacilina, co-triamoxazol, cicloserina, dicloxacilina, diritromicina, eritromicina (e sais de eritromicina, tais como estolato, etilsuccinato, gluceptato, lactobionato, estearato), etambutol-HCl e outros sais, etionamida, fosfomicina, imipenem, isoniazida, levofloxacina, lomefloxacina, loracarbef, meticilina, metenamina, metronidazol, metoclo¬pramida, mezlocilina, nafcilina, nitrofurantoina, norfloxacina, novobiocina, ofloxacina, oxaciline, penicilina V, sais de penicilina, complexos de penicilina, pentamidina, piperacilina, piperacilina e tazobactama, esparfloxacina, sulfacitina, sulfamerazina, sulfametazina, sulfametixol, sulfasalazine, sulfisoxazol, sulfapirizina, sulfadiazina, sulfmetoxazol, sulfapiridina, ticarcilina, ticarcilina e clavulanato de potássio, trimetoprima, misturas.
De acordo com uma variante particular, mas não limitativa, da invenção, o(s) principio(s) ativo (s) é ^sãoj um (ns/ principio (s) ativo (s; pouco soiuve 1 pi s ; , por exemp_LO escolhido(s) dentre os princípios ativos, tais como mencionados acima )considerados sozinhos ou em mistura entre si).
Os princípios ativos também referidos pela presente invenção podem ser também suplementos nutricionais e/ou dietéticos ou suas misturas, como, por exemplo, vitaminas, ácidos aminados, antioxidantes ou oligoelementos ou suas misturas.
Enfim, a invenção visa também a um método de tratamento terapêutico, caracterizado pelo fato de que consiste em uma administração por via oral, segundo uma posologia determinada, do medicamento, de acordo com a invenção, tal como definido acima.
A invenção será melhor explicada pelos exemplos a seguir, dados unicamente a titulo de ilustração, a fim de bem compreender a invenção e de fazer destacar suas variantes de realização e/ou de aplicação.
EXEMPLOS Descrição das figuras:
Figura 1:Perfisdeliberaçãoinvitrodas microcápsulas preparadas segundo o exemplo comparativo 1;
Figura 2:Perfisdeliberaçãoinvitrodas microcápsulas preparadas segundo o exemplo comparativo 2;
Figura 3:Perfisdeliberaçãoinvitrodas microcápsulas preparadas segundo o exemplo comparativo 3;
Figura 4:Perfisdeliberaçãoinvitrodas microcápsulas preparadas segundo o exemplo comparativo 4;
Figura 5:Perfis de liberação in vitrodas microcápsulas preparadas microcápsulas preparadas segundo o exemplo 5 e comparação com os perfis de liberação das microcápsulas preparadas segundo o comparativo 1;
Figura 6:Perfis de liberação in vitrodas microcápsulas preparadas segundo o exemplo 6 e comparação com os perfis de liberação aàs microcápsulas preparadas segundo o comparativo 2;
Figura 7:Perfis de liberação in vitrodas microcápsulas preparadas segundo o exemplo 7 e comparação com os perfis de liberação das microcápsulas preparadas segundo o comparativo 3;
Figura 8:Perfis de liberação das microcápsulas preparadas segundo os exemplos 8, 9 e 10 com pH 1,4;
Figura 9:Perfis de liberação das microcápsulas preparadas segundo os exemplos 8, 9 e 10 medidos durante 2h com pH 1,4, depois com pH 6,8;
Figura 10:Perfis de liberação das microcápsulas preparadas segundo os exemplos 10, 11, 12 e 13 com pH 1,4;
Figura 11:Perfis de liberação das microcápsulas preparadas segundo o exemplo 14;
Figura 12:Perfis de liberação das microcápsulas preparadas segundo o exemplo 15;
Figura 13:Perfis de liberação das microcápsulas preparadas segundo o exemplo 16;
Figura 14:Perfis de liberação das microcápsulas preparadas segundo o exemplo 17.
Os exemplos abaixo referem~se aos seguintes princípios ativos:
Figure img0001
Figure img0002
Os exemplos comparativo 1 (espironolactona', comparativo 2 (amoxicilina trihidrato), comparativo 3 f nitrofurantoi na) e compa ratvo (ca rved i lol) i lus t ram formulações de 1iberação retaroada e controlada GO principio ativo, obtidas segundo o WO-A-03/03878. Todavia, seria vantajoso conservar a fase de latência, aumentando a velocidade de liberação após a fase de latência para otimizar a biodisponibilidade e a eficácia do principio ativo. As microcápsulas dos exemplos comparativos 1 a 4 não comportam agente intumescedor.
Os exemplos 5 (espironolactona), 6 (amoxicilina trihidrato) e 7 (nitrofurantoina) ilustram fórmulas de acordo com a invenção.
Os exemplos 8, 9 e 10 (aciclovir) mostram a influência da quantidade de agente intumescedor presente nas fórmulas sobre as cinéticas de liberação com pH 1,4.
Os exemplos 11, 12 e 13 (aciclovir) ilustram uma seleção não exaustiva dos agentes intumescedores que podem ser utilizados nas fórmulas de acordo com a invenção.
O exemplo 14 (aciclovir) ilustra a preparação de microcápsulas associando uma etapa de granulação úmida e uma etapa de revestimento em leito de ar fluidizado.
O exemplo 15 (aciclovir) ilustra a preparação de microcápsulas associando uma etapa de extrusão/esferonização e uma etapa de revestimento em leito de ar fluidizado.
O exemplo 16 (aciclovir) ilustra a preparação de microcápsulas associando uma etapa de compactação e uma etapa de revestimento em leito de ar fluidizado.
O exemplo 17 (aciclovir) ilustra a preparação de urn med i c1 amen to composto da muLuid de diferentes tipos de microunidades.
Exemplo comparativo 1:Preparação de microcápsulas de espironolactona não contendo agente intumescedor Etapa 1:
432 g espironolactona e 48 g de hidroxipropilcelulose de fraca massa molar (Klucel® EF/Hercules) sào dispersados em 1120 g de água purificada. A suspensão é pulverizada sobre 720 g de microesfera neutras (Asahi-Kasei) em um spray coater Glatt GPCG1.
Etapa 2:
43,2 g de óleo de algodão hidrogenado (Penwest) e 64,8 g de ácido poli (metacrílico) (etilacrilato) EUDRAGIT® LI00-55 (Rohm) são dissolvidos a quente no isopropanol. A solução é pulverizada sobre 492 g de microparticulas preparadas anteriormente.
As microcápsulas obtidas ao final da segunda etapa foram testadas em um dissolutest de tipo II, em conformidade com a Farmacopéia Européia 4a edição a 37°C e sob uma agitação de 100 rpm nos seguintes meios: *HCl com pH 1,4; *HC1 com pH 1,4 durante 2 horas, depois meio tampão KH2PO4/NaOH com pH 6,8.
Os perfis de dissolução são apresentados na figura 1. Constata-se que: com pH 1,4, a liberação do principio ativo é lenta após o periodo de latência de aproximadamente 2 horas; *quando da passagem de pH 1,4 para pH 6,8, a cinética de liberação acelera, mas permanece lenta zé preciso aproximadament e horas paro ouriarao princípio ativo).
As novas composições de acordo com a invenção permitem acelerar os perfis de liberação com pH 1,4 e com pH 6,8, conservando a fase de latência com pH 1,4.
Exemplo comparativo 2:Preparação de microcápsulas de amoxicilina trihidrato não contendo agente intumescedor Etapa 1:
1620 g de amoxicilina tri-hidrato e 180 g de hidroxipropilcelulose de fraca massa molar (Klucel® EF/Hercules) são dispersados em 4200 g de água purificada. A suspensão é pulverizada sobre 200 g de microesferas neutras (Asahi-Kasei) em um spray coater Glatt GPCG1.
Etapa 2:
120 g de óleo de algodão hidrogenado (Penwest) e 180 g de ácido poli (metacrilico) (etilacrilato) Acrycoat ® L100D (NP Pharm) são dissolvidos a quente no isopropanol. A solução é pulverizada sobre 700 g de microparticulas preparadas anteriormente.
As microcápsulas obtidas na saída da segunda etapa foram testadas em dissolutest de tipo II, de acordo com a Farmacopéia Européia 4a edição a 37°C e sob uma agitação de 100 rpm nos seguintes meios: -HCl com pH 1,4; -HCl com pH 1,4 durante 2 horas, depois meio tampão KH2PO4/NaOH com pH 6,8.
Os perfis de dissolução são apresentados na figura 2. Constata-se que: -com pH 1,4, a liberação do principio ativo é lenta após o período de latência de aproximadamente 4 horas; qaando da passagem d® pH 1,4 para pH 6.8 néticã de liberação c rapxCia, ^uiifurmt esperaoo.
As novas composições de acordo com a invenção permitem otimizar os perfis de liberação com pH 1,4, mantendo uma liberação rápida com pH 6,9 e conservando uma fase de latência com pH 1,4.
Exemplo comparativo 3:Preparação de microcápsulas de nitrofurantoina não contendo agente intumescedor Etapa 1:
640 g de amoxicilina tri-hidrato e 160 g de hidroxipropilcelulose de fraca massa molar (Klucel® EF/Hercules) são dispersados em 2400 g de água purificada. A suspensão é pulverizada sobre 200 g de microesferas neutras (Asahi-Kasei) em um spray coater Glatt GPCG1.
Etapa 2:
40 g de óleo de algodão hidrogenado (Penwest), 5 g de dibutilsebacato (Morflex) e 55 g de ácido (polimetacrílico) (metilacrilato) EUDRAGIT® L100 (Rohm) são dissolvidos a quente no isopropanol. A solução é pulverizada sobre 900 g de microparticulas preparadas anteriormente.
As microcápsulas obtidas na saida da segunda etapa foram testadas em um dissolutest de tipo II, de acordo com a Farmacopéia Européia 4a edição a 37cC e sob uma agitação de 100 rpm nos seguintes meios: -HCl com pH 1,4; -HCl com pH 1,4 durante 2 horas, depois meio tampão KH2PO4/NaOH com pH 6,8.
Os perfis de dissolução são apresentados na figura 3. Constata-se que: -lenta após c pcrioao cie 1 dtêncid de aproximadamente 2 horas; -quando da passagem de pH 1,4 para pH 6,8, a cinética de liberação é rápida, conforme esperado.
As novas composições de acordo com a invenção permitem, otimizar os perfis de liberação com pH i,4, mantendo uma liberação rápida com pH 6,8 e conservando uma fase de latência com pH 1,4.
Exemplo comparativo 4:Preparação de microcápsulas de fosfato de carvedilol não contendo agente intumescedor
1120 g de fosfato de carvedilol e 280 g de Plasdone K29/32® (ISP) são dispersados em 1120 g de água purificada. A suspensão é pulverizada sobre 600 g de microesferas neutras (Asahi-Kasei) em um spray coater Glatt GPCG1.
100 g de óleo de algodão hidrogenado (Penwest) e 150 g de Eudragit® 1100-55 (Rohm) são dissolvidos a quente no isopropanol. A solução é pulverizada sobre 750 g de micropartículas preparadas anteriormente.
As microcápsulas obtidas na saida da segunda etapa foram testadas em um dissolutest de tipo II, de acordo com a Farmacopéia a 37°C e sob uma agitação de 100 rpm nos seguintes meios: -HCl com pH 1,4; -HCl com pH 1,4 durante 2 horas, depois meio tampão KH2PO4/NaOH com pH 6,8.
Os perfis de dissolução são apresentados na figura 4 anexa. Constata-se que: -com pH 1,4, a liberação do principio ativo é lenta após o periodo de latência de aproximadamente 2 horas; -quando da passagem de pH 1, 4 para pH 6,8, cinética de liberação àLt^eid, mas permanece .’ienta (a 16 horas, existe somente 40% do principio ativo que é liberado).
Exemplo 5: Preparação de microcápsulas de espironolactona, de acordo com a invenção Etapa 1:
216 g de espironolactona,72 g de hidroxipropilcelulose de fraca massa molar (Klucel® EF/Hercules) , 72 g de PEG-40 óleo de rícino hidrogenado (Cremophor RH 40/BASF) e 360 g de crospovidona (Kollidon CL/BASF) são dispersados em 1120 g de água purificada. A suspensão é pulverizada sobre 720 g de microesferas neutras (Asahi-Kasei) em um spray coater Glatt GPCG1.
Etapa 2:
43,2 g de óleo de algodão hidrogenado (Penwest) e 64,8 q de ácido poli(metacrílico) (etilacrilato) Eudragit® L100-55 (Rohm) são dissolvidos a quente no isopropanol. A solução é pulverizada sobre 492 g de micropartículas preparadas anteriormente.
As microcápsulas obtidas na saída da segunda etapa foram testadas em um dissolutest de tipo II, de acordo com a Farmacopéia Européia 4a edição a 37°C e sob uma agitação de 100 rpm nos seguintes meios: -HC1 com pH 1,4; -HC1 com pH 1,4 durante 2 horas, depois meio tampão KH2P04/NaOH com pH 6,8.
Os perfis de dissolução do exemplo 5 e do exemplo comparativo 1 são apresentados na figura 4. Constata-se que: -com pH 1,4, aproximadamente 60% do princípio ativo é liberado após o período de latência de aproximadamente 1,5h; -quando da na s sagem de pH 1,4 para pH 6,8, a oínéoica de liberação o rápida.
Exemplo 6: Preparação de microcápsulas de amoxicilina trihidrato de acordo com a invenção Etapa 1:
630 g de amoxicilina trihidraLo, 90 g de povidona (PlasdcneG K29/32 (ISP)) e 130 g de crospovidona (polyplasdone®/ISP) sâo dispersados em 2100 g de mistura isopropanol/água (70/30 m/m). A solução é pulverizada sobre 100 g de microesferas neutras (Asahi-Kasei) em um spray coater Glatt GPCG1.
Etapa 2:
120 g de óleo de algodão hidrogenado (Abitec) e 160 g de ácido poli(metacrilico)(etilacrilato) KollicoatOMAE 100P (BASF) são dissolvidos a quente no isopropanol. A solução é pulverizada sobre 700 g de microparticulas preparadas anteriormente.
As microcápsulas obtidas na saida da segunda etapa foram testadas em um dissolutest de tipo II, de acordo com a Farmacopéia Européia 4a edição a 37°C e sob uma agitação de 100 rpm nos seguintes meios: -HCl com pH 1,4; -HCl com pH 1,4 durante 2 horas, depois meio tampão KH2PCg/NaOH com pH 6,8.
Os perfis de dissolução do exemplo 6 e do exemplo comparativo 2 são apresentados na figura 6. Constata-se que, com a composição de acordo com a invenção: -a liberação do principio ativo com pH 1,4 foi acelerada (garantindo o acionamento do sistema ao cabo de um tempo determinado e a liberação de uma quantidade suficiente de ativo. Essa liberação fazendo-se sobre tempos compatíveis com os tempos de absorção dos princípios ativos no organismo);de liberação rapreta e mantida.
Exemplo7: Preparação de microcápsulasde nitrofurantoina de acordo com a invenção Etapa 1:
400 g de nitrofurantoina, 200 g de povidona (Plasdone® K29/32(ISP) i ,50 g de PEG-40 óleo de rícino hidrogenado (BASF) e 350 g de crospovidona (Polyplasdone®/ISP) são colocados em suspensão em 2500 g de água purificada. A solução é pulverizada sobre 1000 g de microesferas neutras (Asahi-Kasei) em um spray coater Glatt GPCG1.
Etapa 2:
120 g de óleo de algodão hidrogenado (Abitec) e 160 g de ácido poli (metacrilico) (etilacrilato) Acrycoat® L100D (NP Pharm) são dissolvidos a quente no isopropanol. A solução é pulverizada sobre 700 g de microparticulas preparadas anteriormente.
As microcápsulas obtidas na saida da segunda etapa foram testadas em um díssolutest de tipo II, de acordo com a Farmacopéia Européia 4a edição a 37°C e sob uma agitação de 100 rpm nos seguintes meios: -HCl com pH 1,4; -HCl com pH 1,4 durante 2 horas, depois meio tampão KH2PO4/NaOH com pH 6,8.
Os perfis de dissolução do exemplo 7 e do exemplo comparativo 3 são apresentados na figura 7. Constata-se que, com a composição de acordo com a invenção: -a liberação do principio ativo com pH 1,4 foi acelerada (garantindo o acionamento do sistema ao cabo de um tempo determinado e a liberação de uma quantidade suficiente de ativo. Essa liberação fazendo-se sobre tempos quando da passagem de pH 1,4 para pH 6,8, uma cinética de liberação rápida é mantida.
Exemplo comparativo 8:Preparação de microcápsulas de aciclovir não contendo agente intumescedor Etapa 1
75 g de aciclovir e 75 g de povidona (Pasdone® K29/32/ISP) são dissolvidos em 833 g de isopropanol. A solução é pulverizada sobre 850 g de microesferas neutras (NP Pharm) em um spray coater Glatt ® GPCG3.
Etapa 2:
93,3 g de óleo de soja hidrogenado (Abitec) e 140 g de ácido (polimetacrilico) (metilmetacrilato) Eudragit® L100 (Rohm) são dissolvidos a quente no isopropanol. A solução é pulverizada sobre 700 g de micropartículas preparadas anteriormente.
Exemplo 9: Preparação de microcápsulas de aciclovir contendo uma pequena quantidade de agente intumescedor (Crospovidone®) Etapa 1
375 g de aciclovir, 50 g de hidroxipropiIcelulose de fraca massa molar (Klucel® EF/Hercules) e 75 g de crospovidona (Pasdone®/ISP) são colocados em suspensão em 1200 g de água purificada. A solução é pulverizada sobre 500 g de microesferas neutras (NP Pharm) em um spray coater Glatt ® GPCG3.
Etapa 2:
100 g de óleo de algodão hidrogenado (Penwest) e 150 g de ácido poli(metacrilico) (etilacrilato) Eudragit® L100-55 (Rohm) são dissolvidos a quente no etanol. A solução é pulverizada sobre 750 g de micropartículas preparadas anteriormente.
Exemplo 10: Preparação de microcápsulas de acyclovir contendo uma quantidade mais elevada de agente intumescedor (crospovidone®) Etapa 1:
300 g de aciclovir, 50 g de hidroxipropilcelulose de fraca massa molar Klucel® EF (Hercules) e 150 g de crcspcvidona (Polyplasdone®/ISP) são colocados em suspensão em 1200 g de água purificada. A solução é pulverizada sobre 500 g de microesferas neutras (NP Pharm) em um spray coater Glatt GPCG1.
Etapa 2:
100 g de óleo de algodão hidrogenado (Penwest) e 150 g de ácido poli(metacrilico)(etilacrilato) Eudragit® L100-55 (Rohm) são dissolvidos a quente no etanol. A solução é pulverizada sobre 750 g de microparticulas preparadas anteriormente.
As microcápsulas obtidas na saida da segunda etapa, nos exemplos comparativos 8, 9 & 10, foram testadas em um dissolutest de tipo II, de acordo com a Farmacopéia Européia 4a edição a 37°C e sob uma agitação de 100 rpm nos seguintes meios: -HC1 com pH 1,4; -HC1 com pH 1,4 durante 2 horas, depois meio tampão KH2PO4/NaOH com pH 6,8.
Os perfis de dissolução dos exemplos 8, 9 e 10 são apresentados nas figuras 8 e 9. Constata-se que: - uma larga faixa de cinética pode ser obtida com pH 1,4 em função da quantidade de agente intumescedor incorporado na formulação; a liberação com pH 6, 8 continua rápida, qualquer que seja a composição considerada.
Exemplo 11: Preparação de microcápsulas de aciclovir contendo um agente intumescedor (croscarmelose de sódio) Etapa 1
300 g de aciclovir, 50 g de hidroxiprop11celulose de fraca massa molar ;Klucel® EF/Hercules) e 150 g de croscarmelose de sódio vAc-Di-Sol®/ EMC j são coiocaoos em suspensão em 1200 g de água purificada. A solução é pulverizada sobre 500 g de microesferas neutras (NP Pharm) em um spray coater Glatt ® GPCG1.
Etapa 2:
100 g de óleo de algodão hidrogenado (Penwest) e 100 g de ácido poli(metacrilico) (etilacrilato) Eudragit® L100-55 (Rohm) são dissolvidos a quente no etanol. A solução é pulverizada sobre 750 g de micropartículas preparadas anteriormente.
Exemplo 12: Preparação de microcápsulas de aciclovir contendo um agente intumescedor (hidroxipropilmetilcelulose) Etapa 1
300 g de aciclovir, 50 g de hidroxipropiIcelulose de fraca massa molar Klucel® EF (Hercules) e 150 g de hidroxipropilmetilcelulose (Pharmacoat 615/Shin-Etsu) são colocados em suspensão em 1200 g de água purificada. A solução é pulverizada sobre 500 g de microesferas neutras (NP Pharm) em um spray coater Glatt ® GPCG1.
100 g de óleo de algodão hidrogenado (Penwest), 100 g de ácido poli(metacrilico)(etilacrilato) Eudragit® L100-55 (Rohm) e 50 g de ácido poli(metacrilico)(metilmetacrilato) Eudragit® S100 (Rohm) são dissolvidos a quente no etanol. A solução é pulverizada sobre 750 g de microparticulas preparadas anteriormente.
Exemplo 13: Preparação de microcápsulas de aciclovir contendo um agente intumescedor (povidona de massa molar Mw=1000000 g/mol) Etapa 1:
350 g de aciclovir, 50 g de hidroxipropilcelulose de fraca massa molar (Klucel® EF/Hercules) e 100 g de povidona de elevada massa moiar iKoliidonto 90/BASF) são colocados em suspensão em 1200 g de água purificada. A solução é pulverizada sobre 500 g de microesferas neutras (NP Pharm) em um spray coater Glatt ® GPCG1.
Etapa 2:
100 g de óleo de algodão hidrogenado (Penwest) e 50 g de ácido poli(metacrilico)(etilacrilato) Eudragit® L100-55 (Rohm) e 100 de ácido poli(metacrilico)(metilmetacrilato) Eudragit® S100 (Rohm) são dissolvidos a quente no etanol. A solução é pulverizada sobre 750 g de microparticulas preparadas anteriormente.
As microcápsulas obtidas na saída da segunda etapa dos exemplos 10, 11, 12 e 13 foram testadas em um dissolutest de tipo II, em conformidade com a Farmacopéia Européia 4a edição a 37°C e sob uma agitação de 100 rpm com pH 1,4.
Os perfis de dissolução são apresentados na figura 10.
Exemplo 14: Preparo de microcápsulas de aciclovir contendo um agente intumescedor (granulação+spray coating) Etapa 1:
700 g de aciclovir, 50 g de povidona (Plasdone®/ISP) e 250 g de crospovidona (polyplasdone®/ISP) são previamente misturados a seco em um granulador de laboratório (Lodige) durante 5 minutos. Essa mistura pulverulenta é, em seguida, granulada na água (200 g) . Os granulados são secados a 40°C em estufa ventilada, depois talibr^dcs sobre qiade cm ^0/- pm. ^(wcia-sc cor penerração a fração 200-500 pm.
Etapa 2:
100 g de óleo de palma hidrogenado (Huis) e 100 g de ácido poli(metacrilico) (etilacrilato) Acrycoat® L100D e 50 g de ácido poli-(metacri1ico)(metiImetacrslato) Acrycoat® S100 (NP Pharm)são dissolvidos a quenteno isopropanol. A solução épulverizada sobre 750 gde micropartículas preparadas anteriormente. As microcápsulasobtidas nasaídada segunda etapa do exemplo 13 foramtestadas emum dissolutestde tipo II em conformidade com a Farmacopéia Européia 4a edição a 37°C e sob uma agitação de 100 rpm nos seguintes meios: -HC1 com pH 1,4; -HC1 com pH 1,4 durante 2 horas, depois meio tampão KH2PO4/NaOH com pH 6,8.
Os perfis de dissolução são apresentados na figura 11.
Exemplo 15: Preparação de microcápsulas de aciclovir contendo um agente intumescedor (extrusão/esferonização + spray coating) Etapa 1:
700 g de aciclovir, 50 g de povidona (Plasdone®/ISP) e 250 g de crospovidona (Kollidon®CL/BASF) são previamente misturados com 150 g de água em um misturador de laboratório (Kitchen-Aid) durante 5 minutos. Essa mistura pastosa é extrudada através de uma grade de 0,5 mm com o auxílio de um extrusador 20 (Caleva) . Os filamentos obtidos são, em seguida, esferoni zados com o auxílio de um esferonizador 250 (Caleva). As partículas obtidas sà~ sezadasem. (eiro c® ar ! Lu idreads, beieciona-se por penerraçào a fração 300-700 pm.
Etapa 2:
100 g de óleo de palma hidrogenado (Huis), 100 g de ácido poli(metacrilico) (etilacrilato) Acrycoat® L100D e 50 g de ácido poli(metacrilico) (metilmetacrilato) Acrycoat® 8100 vNP inarm) são aissoividos a quente no isopropanol. A solução é pulverizada sobre 750 g de microparticulas preparadas anteriormente.
As microcápsulas obtidas na saída da segunda etapa do exemplo 14 foram testadas em um dissolutest de tipo II em conformidade com a Farmacopéia Européia 4a edição a 37°C e sob uma agitação de 100 rpm nos seguintes meios: -HC1 com pH 1,4; -HC1 com pH 1,4 durante 2 horas, depois meio tampão KH2PO4/NaOH com pH 6,8.
Os perfis de dissolução são apresentados na figura 12.
Exemplo 16: Preparação de microcápsulas de aciclovir contendo um agente intumescedor (compactação+spray coating) Etapa 1:
590 g de aciclovir, 10 g de magnésio e 400 g de crospovidona são misturados com o auxílio de um misturador de laboratório (Kitchen-Aid) durante 5 minutos. Essa mistura é, em seguida, compactada com o auxílio de um compactador de laboratório Alexenderwerk WP120. O produto obtido é, em seguida, granulado com o auxílio de um granulador oscilante Erweka equipado com uma grade de 500 pm. Seleciona-se por peneiração a fração 100-500 |im do produto obtido.
Etapa 2:
100 gde acido poli Acrycoat® L100 D e 50 g de ácido poli (metacrilico) (metilmetacrilato) Acrycoat® S100 (NE3 Pharm) são dissolviaos a quente em isopropanol. A solução é pulverizada sobre 750 g de micropartículas preparadas anteriormente.
As microcápsulas obtidas na saída da segunda etapa do exemplo 14 foram testadas em um dissolutest de tipo II em conformidade com a Farmacopéia Européia 4a edição a 37'~'C e sob uma agitação de 100 rpm nos seguintes meios: -HCl com pH 1,4; -HCl com pH 1,4 durante 2 horas, depois meio tampão KH2PO4/NaOH com pH 6,8.
Os perfis de dissolução são apresentados na figura 13.
Exemplo 17: Mistura de microunidades tendo diferentes perfis de liberação
Preparam-se diferentes microunidades de aciclovir, nas quais: -25% em peso do aciclovir é apresentado sob a forma de microunidades de liberação imediata, tal como obtidas na saida da primeira etapa do exemplo 12; -25% de aciclovir é apresentado sob a forma de microunidades de liberação retardada e prolongada, tal como obtidas na saída da primeira etapa do exemplo 10; e -50% do aciclovir é apresentado sob a forma de microcápsulas de liberação retardada e prolongada, tal como obtidas na saida da primeira etapa do exemplo 12.
As microcápsulas do exemplo número 10 começam a liberar rapidamente seu conteúdo além de pH > 5,5 (utilização de Eudragit® L100-55) libexarrapiaamente seu conteúdo alémde pH >6,5 (utilização de 67% Eudragit® L100-55 e 33% Eudragit S1C0) .
Osperfis sãoapresentados nafigura 14 que mostramquesão obtidasdiferentes fasesde liberação, o que permiteotimizar aliberação de umprincipio ativo diante de sua janela de absorção.

Claims (35)

1.Medicamento oral compreendendo uma pluralidade de microcápsulas com liberação modificada do(s) princípio(s) ativo(s), uma parte das referidas microcápsulas sendo individualmente constituída de uma micropartícula compreendendo um princípio ativo, em particular um princípio ativo pouco solúvel com exclusão de carvedilol, envolvido com um revestimento que permite a liberação modificada do(s) princípio(s) ativo(s), a referida liberação sendo regida por dois mecanismos distintos de ativação, sendo um baseado em variação de pH e outro permitindo a liberação do(s) princípio(s) ativo(s) após um tempo predeterminado de residência no estômago, o referido revestimento conferindo também às microcápsulas um comportamento de dissolução in vitro,tal que: -a um pH constante de 1,4, o perfil de dissolução compreende uma fase de latência de duração inferior ou igual a 7 horas, de preferência inferior ou igual a 5 horas, e ainda mais preferencialmente compreendida entre 1 e 5 horas; -a transição de pH 1,4 para pH 7,0 resulta em uma fase de liberação que começa sem tempo de latência; caracterizado pelo fato de que uma parte das referidas microcápsulas compreendem um agente de intumescimento, e em que a fração em peso do(s) princípio(s) ativo(s) liberado(s) durante a fase de latência é inferior ou igual a 15% em peso por hora, de preferência inferior ou igual a 10% em peso por hora e ainda mais preferencialmente inferior a ou igual a 5% em peso por hora.
2.Medicamento de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o agente de intumescimento compreende pelo menos um composto farmaceuticamente aceitável, hidrofílico e apresentando uma taxa de intumescimento em água a 25°C maior ou igual a 10% em peso, de preferência maior ou igual a 15% em peso, e ainda mais preferencialmente superior ou igual a 20%.
3.Medicamento de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o agente de intumescimento está na forma de microparticulas, de diâmetro médio compreendendo entre 5 e 200 pm e, de preferência, entre 10 e 50 pm.
4.Medicamento de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a concentração (Cd) do agente de intumescimento está compreendida entre 3% e 40% em peso em relação ao peso total das microcápsulas, preferencialmente entre 4% e 30% e ainda mais preferencialmente entre 5% e 25%.
5.Medicamento de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o agente de intumescimento é escolhido a partir do grupo de produtos a seguir: -polivinilpirrolidonas reticuladas (por exemplo, poliplasdona ou crospovidona), -carboxialquilceluloses reticuladas: carboximetilceluloses reticuladas (por exemplo, croscarmelose), -assim como polímeros hidrofílicos com alto peso molecular (superior ou igual a 100.000 D), tais como: -polivinilpirrolidonas, -óxidos de polialquileno (por exemplo, óxido de polietileno ou óxido de polipropileno), (hidróxi) (alquil) celuloses (por exemplo, hidroxipropilcelulose, hidroxipropilmetilcelulose), -carboxialquilceluloses (por exemplo, carboximetilcelulose), - celuloses (em pó ou microcristalinas), -amidos modificados (por exemplo, com glicolato de sódio), - amidos naturais (por exemplo amido de milho, amido de trigo ou fécula de batata), -alginato de sódio, -polacrilina de potássio, -e suas misturas.
6.Medicamento de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado pelo fato de que compreender pelo menos um agente umectante, de preferência escolhido a partir do grupo de produtos a seguir: -tensoativos aniônicos, preferencialmente do subgrupo de sais alcalinos ou alcalino-terrosos de ácidos graxos, o ácido esteárico e o ácido oleico sendo preferidos, -tensoativos não-iônicos, preferencialmente do subgrupo a seguir: -óleos polioxietilenados, preferencialmente óleo de rícino hidrogenado polioxietilenado, -copolímeros de polioxietileno-polioxipropileno, -ésteres de sorbitano polioxietilenados, -derivados de óleo de rícino polioxietilenado, -estearatos, de preferência estearato de cálcio, estearato de magnésio, estearato de alumínio ou estearato de zinco, -estearilfumaratos, preferencialmente estearilfumarato de sódio, -behenato de glicerol, -e misturas dos mesmos.
7.Medicamento de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizado pelo fato de que o agente de intumescimento está contido na microparticula do princípio ativo.
8.Medicamento, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizado pelo fato de que o agente umectante está contido na microparticula do princípio ativo.
9.Medicamento de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, caracterizado pelo fato de que uma parte das referidas microcápsulas com liberação modificada do princípio ativo compreende: -um núcleo neutro; -uma camada ativa compreendendo o(s) princípio(s) ativo(s) e envolvendo o núcleo neutro, e -um revestimento para liberação modificada do princípio ativo.
10.Medicamento de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, caracterizado pelo fato de que: o revestimento para liberação modificada do(s) princípio(s) ativo(s) compreende um material composto compreendendo: -um polímero hidrofílico A transportando grupos que são ionizados em pH neutro, -um composto hidrofóbico B; -representa uma fração de peso (% em peso em relação ao peso total das microcápsulas) menor ou igual a 40%; -as microcápsulas apresentam um diâmetro médio inferior a 2000 pm.
11.Medicamento de acordo com a reivindicação 10, caracterizado pelo fato de que o material composto AB do revestimento para liberação modificada do princípio ativo pouco solúvel é tal que: a relação de peso B/A está entre 0,2 e 1,5, preferencialmente entre 0,5 e 1,0, e o composto hidrofóbico B é selecionado a partir de produtos que são cristalinos no estado sólido e que apresentam uma temperatura de fusão TfB superior ou igual a 40 °C, preferencialmente TfB superior ou igual a 50 °C, e ainda mais preferencialmente entre 40 °C e 90 °C.
12.Medicamento, de acordo com a reivindicação 10 ou 11, caracterizado pelo fato de que o polímero A hidrofílico é escolhido entre: polímeros de ácido (met)acrílico, polímeros de alquil (met)acrilato, copolímeros de ácido (met)acrílico e de alquila (met)acrilato, derivados de celulose, ftalatos de celulose, acetato de ftalato de celulose, succinatos de celulose, acetato de succinato de celulose, ftalatos de hidroxipropilmetilcelulose, succinatos de hidroxipropilmetilcelulose e suas misturas.
13.Medicamento de acordo com qualquer uma das reivindicações 10 a 12, caracterizado pelo fato de que o composto B é escolhido a partir do grupo dos produtos a seguir: óleos vegetais hidrogenados, ceras vegetais, cera amarela, cera branca, cera monocristalina, lanolina, gordura láctea anidra, gordura dura ou gordura que é útil como bases para supositórios, macrogolglicerídeos laurílicos, álcool cetílico, diisostearato de poliglicerila, monoésteres, diésteres e triésteres de glicerol com pelo menos um ácido graxo, misturas de monoésteres, diésteres e triésteres de glicerol com pelo menos um ácido graxo, monoestearato de etileno glicol, monoestearato de dietileno glicol e suas misturas.
14.Medicamento de acordo com a reivindicação 13, caracterizado pelo fato de que o composto B é escolhido a partir do grupo de produtos a seguir: óleo de semente de algodão hidrogenado, óleo de semente de soja hidrogenado, óleo de palma hidrogenado, behenato de glicerol, óleo de rícino hidrogenado, tristearina, tripalmitina, trimiristina, Ômega 3 e qualquer mistura dos mesmos.
15.Medicamento de acordo com qualquer uma das reivindicações 10 a 14, caracterizado pelo fato de que o revestimento das microcápsulas com liberação modificada do princípio ativo compreende uma única película de revestimento compreendendo o composto AB.
16.Medicamento oral compreendendo uma pluralidade de microcápsulas com liberação modificada do(s) princípio(s) ativo(s), uma parte das referidas microcápsulas consistindo individualmente em uma microparticula compreendendo um princípio ativo, em particular um princípio ativo pouco solúvel com exclusão de carvedilol, envolvido com um revestimento para liberação modificada do(s) princípio (s) ativo(s), sendo a referida liberação regida por dois mecanismos de ativação distintos, um baseado em variação de pH e o outro permitindo liberação do(s) princípio(s) ativo(s) após um tempo de residência predeterminado no estômago, o dito revestimento: -conferindo também às microcápsulas um comportamento de dissolução in vitrotal que: -a um pH constante de 1,4, o perfil de dissolução compreende uma fase de latência inferior ou igual a 7 horas, de preferência inferior ou igual a 5 horas, e ainda mais preferencialmente entre 1 e 5 horas; -a transição de pH 1,4 para pH 7,0 resulta em uma fase de liberação que começa sem tempo de latência; e compreendendo um material composto compreendendo um polímero hidrofílico A transportando grupos que são ionizados em pH neutro e um composto hidrofóbico B; caracterizado pelo fato de que uma parte das referidas microcápsulas compreendem um auxiliar de liberação apto a aumentar a permeabilidade do revestimento para liberação modificada do(s) princípio(s) ativo(s), e em que a fração em peso do(s) princípio(s) ativo(s) liberado(s) durante a fase de latência é inferior ou igual a 15% em peso por hora, de preferência inferior ou igual a 10% em peso por hora e ainda mais preferencialmente inferior a ou igual a 5% em peso por hora.
17.Medicamento, de acordo com a reivindicação 16, caracterizado pelo fato de que o auxiliar de liberação consiste em um agente de intumescimento.
18.Medicamento de acordo com a reivindicação 16 ou 17, caracterizado pelo fato de que o revestimento das microcápsulas lhes confere um comportamento de dissolução in vitrode forma que 50% em peso do princípio ativo é liberado após 16 h em pH 1,4.
19.Medicamento, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 17, caracterizado pelo fato de que compreende uma mistura de diferentes populações de microunidades contendo o(s) princípio(s) ativo(s) com exclusão do carvedilol, populações essas que diferem entre si através de seus respectivos perfis de dissolução in vitro,para um valor de pH entre 1,4 e 7,4.
20.Medicamento de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 18, caracterizado pelo fato de que as microunidades são microcápsulas com liberação modificada do(s) princípio(s) ativo(s) e, opcionalmente, microunidades com liberação imediata do(s) princípio(s) ativo(s).
21.Medicamento, de acordo com a reivindicação 19, caracterizado pelo fato de que as populações de microcápsulas com liberação modificada do princípio ativo diferem através de seus respectivos pHs de ativação.
22.Medicamento, de acordo com a reivindicação 2219, caracterizado pelo fato de que as populações de microcápsulas com liberação modificada do princípio ativo diferem através de seus respectivos tempos de ativação.
23.Medicamento de acordo com a reivindicação 19, caracterizado pelo fato de que compreende: i.uma população P1 de microunidades contendo o princípio ativo com liberação imediata; ii.uma população P1 de microcápsulas com liberação modificada do(s) princípio(s) ativo(s); e iii.uma população P2 de microcápsulas com liberação modificada do(s) princípio(s) ativo(s) e em que os respectivos pHs de P1 e de P2 diferem em 0,5 unidades de pH, de preferência em 0,8 unidades de pH, e ainda mais preferencialmente 0,9 unidades de pH.
24.Medicamento, de acordo com a reivindicação 19, caracterizado pelo fato de que os respectivos pHs de ativação das várias populações de microcápsulas com liberação modificada do(s) princípio(s) ativo(s) estão entre 5 e 7.
25.Medicamento, de acordo com a reivindicação 19, caracterizado pelo fato de compreende: i.uma população de microunidades contendo o(s) princípio(s) ativo(s) com liberação imediata; ii.uma população PT de microunidades contendo princípio o(s) princípio(s) ativo(s), formada por microcápsulas com liberação modificada do(s) princípio(s) ativo(s), para as quais o pH de ativação é igual a 5,5; e iii.uma população P2' de microunidades contendo princípio o(s) princípio(s) ativo(s), formada por microcápsulas com liberação modificada do(s) princípio(s) ativo(s), para as quais o pH de ativação é igual a 6,0 ou 6,5.
26.Medicamento, de acordo com qualquer uma das reivindicações 19 a 25, caracterizado pelo fato de que o perfil de liberação, medido em um teste de liberação in vitro,é como indicado abaixo: -menos de 20% do(s) princípio(s) ativos(s) são liberados após 2 horas em pH = 1,4; -pelo menos 50% do(s) princípio(s) ativo(s) são liberados após 16 horas em pH = 1,4.
27.Medicamento, de acordo com qualquer uma das reivindicações 19 a 26, caracterizado pelo fato de que a proporção de princípio(s) ativo(s) pouco solúvel nas microunidades contendo o(s) princípio(s) ativo(s) (expresso em% em peso em base seca em relação ao peso total das microunidades) está compreendido entre 5 e 80, preferivelmente entre 10 e 70, e ainda mais preferencialmente entre 15 e 60.
28.Medicamento, de acordo com qualquer uma das reivindicações 19 a 27, caracterizado pelo fato de que as microunidades contendo o(s) princípio(s) ativo(s) de liberação imediata são microparticulas não revestidas.
29.Medicamento, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 28, caracterizado pelo fato de que é fornecido sob a forma de uma dose oral única diária compreendendo entre 5000 e 500000 microunidades contendo o(s) princípio(s) ativo(s).
30.Medicamento, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 29, caracterizado pelo fato de que é fornecido sob a forma de uma dose oral única diária compreendendo entre 5000 e 500000 microcápsulas com liberação modificada do(s) princípio(s) ativo(s).
31.Medicamento, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 30, caracterizado pelo fato de que é fornecido sob a forma de um sachê de microcápsulas em pó, uma suspensão líquida de microcápsulas, um comprimido obtido a partir de microcápsulas ou uma cápsula de gelatina contendo microcápsulas.
32.Medicamento de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 31, caracterizado pelo fato de que o(s) princípio(s) ativo(s) poder(em) ser escolhido(s) dentre uma das grandes variedades de substâncias ativas a seguir: agentes antiulcerosos, antidiabéticos, anticoagulantes, antitrombóticos, hipolipemiantes, antiarrítmicos, vasodilatadores, antianginosos, anti-hipertensivos, vasoprotetores, promotores de fertilidade, indutores e inibidores do trabalho uterino, contraceptivos, antibióticos, antifúngicos, antivirais, anticancerígenos, anti-inflamatórios, analgésicos, antiepilépticos, agentes antiparkinsonianos, neurolépticos, hipnóticos, ansiolíticos, psicoestimulantes, agentes antienxaqueca, antidepressivos, antitussígenos, anti-histamínicos ou antialérgicos, agentes de combate à insuficiência cardíaca congestiva, angina pectoris, hipertrofia ventricular esquerda, arritmias cardíacas, infartos do miocárdio, taquicardia reflexa, cardiopatia isquêmica, ateromatose, hipertensão arterial a diabetes mellitus, hipertensão portal, tontura, bradicardia, hipotensão arterial, retenção hidrosódica, insuficiência renal aguda, hipotensão ortostática e congestão cerebral, e suas misturas.
33.Medicamento de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 32, caracterizado pelo fato de que o(s) princípio(s) ativo(s) é (são) escolhido(s) a partir do grupo de produtos compreendendo: ácido acetilsalicílico, carbamazepina, pentoxifilina, prazosina, aciclovir, nifedipina, diltiazem, naproxeno, ibuprofeno, flurbiprofeno, cetoprofeno, fenoprofeno, indometacina, diclofenaco, fentiazac, valerato de estradiol, metoprolol, sulpiride, captopril, cimetidina, zidovudina, nicardipina, terfenadina, atenolol, salbutamol, carbamazepina, ranitidina, enalapril, sinvastatina, fluoxetina, alprazolam, famotidina, ganciclovir , famciclovir, espironolactona, 5- asa, quinidina, perindopril, morfina, pentazocina, paracetamol, omeprazol, lansoprazol, metoclopramida, ácido aminosalicílico, ácido nalidixico, amoxicilina, amoxicilina e clavulanato de potássio, ampicilina, ampicilina e sulbactam, azitromicina, bacampicilina, carbenicilina indanil sódio (e outros sais de carbenicilina), capreomicina, cefadroxil, cefazolina, cefalexina, cefalotina n, cefapirina, cefacima, cefprozila, cefamandina, cefamandole, cefonicida,ceforanide,cefuroxima,cefixima,cefoperazona, cefotaxima,cefpodima,ceftaxidima,ceftibuteno,ceftizoxima, ceftriaxona, cefepima, cefmetazol, cefotetan, cefoxitina, ciprofloxacina, claritromicina, clindamicina,clofazimina,cloxacilina, cotriamoxazole, cicloserina, dicloxacilina,diritromicina,eritromicina(e sais de eritromicina tais como estolato, etilsuccinato, gluceptate, lactobionato, estearato), etambutol-HCI e outros sais, etionamida, fosfomicina, imipenem, isoniazida, levofloxacina, lomefloxacina, loracarbef, meticilina metenamida, metronidazol, metoclopramida, mezlocilina, nafcilina, nitrofurantoina, norfloxacina, novobiocina, ofloxacina, oxacilina, penicilina V, sais de penicilina, complexos de penicilina, pentamidina, piperacilina, piperacilina e tazobactam, esparfloxacina, sulfavina, sulfaminazina, sulfametazina, sulfametixona, sulfasalazine, sulfisoxazole, sulphapyrizine, sulfadiazine, su Ifmetoxazol, sulfapiridina, ticarcilina, ticarcilina e clavulanato de potássio, trimetoprimo, trimetrexato, troleanomicina, vancomicina, verapamil e suas misturas.
34.Medicamento de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 33, caracterizado pelo fato de que o(s) princípio(s) ativo(s) é (são) um do(s) princípio(s) ativo(s) pouco solúvel(eis) com exceção do carvedilol.
35.Microcápsulas, caracterizadas pelo fato de que são como definidas em qualquer uma das reivindicações 1 a 34.
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