ES2323910T3 - Sistema de administracion oral de farmacos por dosis pulsadas. - Google Patents

Abstract

Una composición farmacéutica para la administración de al menos una sal de anfetaminas, que comprende: (a) al menos una sal o base activa farmacéuticamente de anfetaminas cubierta con un revestimiento de liberación inmediata; y (b) al menos una sal o base activa farmacéuticamente de anfetaminas cubierta con un revestimiento de liberación entérica, proporcionando dicho componente (a) una liberación inmediata de la sal o base de anfetaminas para proporcionar un primer nivel en sangre de sal o base de anfetaminas y proporcionando el componente (b) una liberación pulsada retrasada de sal o base de anfetaminas que aumenta el nivel en sangre de la sal o base de anfetaminas hasta un segundo nivel que es mayor que el primer nivel proporcionado por el componente (a); en la que la liberación pulsada retrasada es desde 4 a 6 horas después de la administración de la composición farmacéutica, y en la que la liberación pulsada retrasada libera la sal o base de anfetaminas aproximadamente de 30 a 60 minutos después del inicio de la liberación.

Description

Sistema de administración oral de fármacos por dosis pulsadas.

La presente invención versa acerca de un sistema de administración de forma de dosis de múltiples unidades que comprende una o más sales de anfetaminas para administrar las sales de anfetaminas a un receptor.

Antecedentes de la invención

Tradicionalmente, los sistemas de administración de fármacos se han centrado en la salida constante/sostenido de fármacos con el objetivo de minimizar picos y valles de concentraciones de fármacos en el cuerpo para optimizar la eficacia de los fármacos y para reducir los efectos adversos. También se puede esperar una frecuencia reducida de dosis y una adaptabilidad mejorada al paciente para los sistemas de administración de liberación controlada/sostenida de fármacos, en comparación con las preparaciones de liberación inmediatas. Sin embargo, para ciertos fármacos, la administración de liberación sostenida no es adecuada y se ve afectada por los siguientes factores:

Metabolismo de primer paso: algunos fármacos, como los bloqueadores \beta, \beta-estradiol, y salicilamida, experimentan un metabolismo extensivo de primer paso y requieren una administración rápida del fármaco para saturar enzimas metabolizantes para minimizar el metabolismo presistémico. De esta manera, un procedimiento oral constante/sostenido tendría como resultado una biodisponibilidad oral reducida.

Tolerancia biológica: los perfiles de liberación continua del fármaco en plasma están acompañados a menudo de un descenso del efecto farmacoterapéutico del fármaco, por ejemplo, tolerancia biológica a la nitroglicerina transdérmica.

Cronofarmacología y ritmos circadianos: los ritmos circadianos en ciertas funciones fisiológicas están bien establecidos. Se ha reconocido que muchos síntomas y la aparición de enfermedades se dan durante periodos específicos de tiempo del día de 24 horas, por ejemplo, ataques de asma y la angina de pecho son más frecuentes durante la mañana (1, 2).

Necesidad terapéutica local: para el tratamiento de trastornos locales, como enfermedad inflamatoria del intestino, es muy deseable la administración de compuestos a la ubicación de la inflamación sin ninguna pérdida debida a la absorción en el intestino delgado para conseguir el efecto terapéutico y para minimizar los efectos secundarios.

Irritación gástrica o inestabilidad de fármacos en el fluido gástrico: para compuestos con irritación gástrica o inestabilidad química en fluido gástrico, el uso de una preparación de liberación sostenida puede agravar la irritación gástrica y la inestabilidad química en el fluido gástrico.

Diferencias de absorción de los fármacos en diversos segmentos gastrointestinales: en general, la absorción de los fármacos es moderadamente lenta en el estómago, rápida en el intestino delgado, y disminuyendo bruscamente en el intestino grueso. La compensación para características cambiantes de absorción en el tracto gastrointestinal puede ser importante para algunos fármacos. Por ejemplo, es racional que un sistema de administración libere el fármaco mucho más rápido cuando el sistema alcanza el segmento distal del intestino, para evitar el enterramiento del fármaco en las heces.

La publicación HUMAN PSYCHOPHARMACOLOGY vol. 12, 527-546, 1997 desvela la formulación de metilfenidato una vez al día para el tratamiento de ADHD. El documento EP-A-0 640 337 desvela un rango de formulaciones de liberación controlada y de liberación sostenida para un número de distintos fármacos.

Los sistemas de administración por dosis pulsadas, preparados ya sea como formulaciones de una unidad única o como unidades múltiples, y que son capaces de liberar el fármaco después de un tiempo predeterminado, han sido estudiados para tratar las áreas problemáticas mencionadas anteriormente para las preparaciones de liberación sostenida. Estos mismos factores también son problemáticos en el desarrollo de formulaciones de dosis pulsadas. Por ejemplo, los tiempos de tránsito gastrointestinal varían no solo de paciente a paciente sino también en los pacientes como resultado de ingesta de alimentos, estrés, y enfermedad; de esta manera, un sistema de liberación pulsada de unidad única puede dar una variabilidad mayor en comparación con un sistema de unidades múltiples. De manera ventajosa, la estratificación del fármaco o la nucleación para sistemas de unidades múltiples es un procedimiento que lleva mucho tiempo y que es difícil de optimizar. Un desafío particular para científicos de formulación ha sido superar dos obstáculos opuestos para el desarrollo de la formulación pulsátil, es decir, tiempo de retardo y liberación rápida.

Se han utilizado diversos materiales entéricos, por ejemplo, celulosa acetato ftalato, hidroxipropil metilcelulosa ftalato, polivinil acetato ftalato, y los polímeros acrílicos EUDRAGIT®, como revestimientos gastrorresistentes enterosolubles para una liberación pulsada de un único fármaco en el intestino (3). Los materiales entéricos, que son solubles a valores más elevados de pH, se utilizan frecuentemente para los sistemas de administración específicos para el colon. Debido a sus atributos dependientes del pH y a la incertidumbre del tiempo de retención gástrico, el rendimiento in vivo al igual que la variabilidad inter e intra-sujeto son cuestiones importantes para utilizar sistemas revestidos entéricos como una liberación controlada por tiempo de fármacos.

Se ha utilizado un revestimiento hidrófilo de retardo entumecible para los sistemas orales de liberación retrasada (4, 5). Se ha demostrado que el tiempo de retardo se correlaciona linealmente con el aumento de peso del revestimiento y la liberación del fármaco era independiente del pH.

Las barreras de hidroxipropil metilcelulosa con características erosionables y/o gelificable formadas utilizando tecnología de revestimiento por presión para las formas de dosis de pastilla han sido descritas para conseguir una liberación programada en el tiempo de los fármacos (6). Las variables de la formulación de las barreras, como el grado de hidroxipropil metilcelulosa, excipientes solubles en agua e insolubles en agua, alteraron significativamente el tiempo de retardo y la tasa de liberación de los núcleos centrales.

Se han utilizado grados especiales de hidroxipropil metilcelulosa, por ejemplo, METOLOSE® 60SH, 90SH (Shin-Etsu Ltd., Japón), y METHOCEL® F4M (Dow Chemical Company, EE. UU.), como un material de matriz hidrófila para conseguir una liberación bimodal de fármaco para varios fármacos, es decir, aspirina, ibuprofeno y adinazolam (7). La liberación bimodal se caracteriza por una liberación inicial rápida, seguida de un periodo de liberación constante, y finalizado por una segunda liberación rápida del fármaco.

Se han utilizado pastillas o cápsulas revestidas con una capa hidrófoba de cera-tensioactivo, fabricada a partir de una dispersión acuosa de cera de carnauba, cera de abeja, polioxietileno sorbitano monooleato, e hidroxipropil metilcelulosa para una liberación rápida del fármaco después de un tiempo predeterminado de retardo. Por ejemplo,. Sin embargo, aunque se consiguió un tiempo de retardo de dos horas para el fármaco modelo teofilina a un mayor nivel (60%) de revestimiento, se requirieron tres horas para una liberación completa de la teofilina después del tiempo de retardo (8).

En la patente U.S. nº 4.871.549 se describe un sistema de administración de fármacos de liberación sostenida. Cuando se coloca este sistema en un medio de disolución o en el tracto gastrointestinal, influjo de agua y la expansión del volumen del agente entumecedor causan la explosión de la membrana permeable al agua. De esta manera, se libera el fármaco después de un periodo predeterminado de tiempo.

Se ha desarrollado el sistema OROS® de empuje y tracción (Alza Company) para una administración pulsátil de fármacos solubles en agua e insolubles en agua (9, 10), por ejemplo, el sistema OROS-CT®, y está basado en las propiedades entumecedoras de un compartimento osmótico del núcleo que proporciona una liberación del fármaco controlada por el tiempo e independiente del pH.

La forma de dosis PULSINCAP® libera su contenido de fármacos ya sea a un tiempo predeterminado o en una ubicación específica (por ejemplo, el colon) en el tracto gastrointestinal (11). La formulación del fármaco está contenida en un cuerpo de cápsula insoluble en agua y está sellada con un tapón de hidrogel. Después la administración oral, la cubierta de la cápsula se disuelve en el jugo gástrico y el tapón de hidrogel se entumece. En un punto temporal controlado y predeterminado, se expulsa el tapón entumecido de la forma de dosis PULSINCAP® y se libera el fármaco encapsulado. Se descubrió que un sistema pulsátil de cápsula que contiene captoprilo con una liberación después de un periodo nominal de 5 h actúa de forma reproducible en disolución y en estudios de escintigrafía gamma. Sin embargo, en la mayoría de sujetos, no se observaron cantidades medibles del fármaco en la sangre, posiblemente debido a la inestabilidad del fármaco en el intestino distal (12).

ADDERAL® comprende una mezcla de cuatro sales de anfetaminas que, en combinación, está indicado para el tratamiento de Trastorno de hiperactividad y déficit de atención en niños de 3-10 años. Una desventaja del tratamiento actual es que se utiliza habitualmente una forma de pastilla que muchos niños pequeños tienen dificultad para tragar. Otra desventaja del tratamiento actual es que se administran dos dosis separadas, una por la mañana y otra aproximadamente 4-6 horas después, normalmente fuera de casa bajo una supervisión distinta de la paterna. Por lo tanto, esta forma actual del tratamiento requiere un segundo tratamiento que lleva tiempo, es inconveniente y puede ser problemática para aquellos niños que tienen dificultades para tragar formulaciones de pastilla.

Resumen de la invención

En consecuencia, en vista de la necesidad para administrar con éxito una dosis pulsada de unidades múltiples de sales de anfetaminas y mezclas de las mismas, la presente invención proporciona un sistema de administración oral de dosis pulsadas de unidades múltiples para sales de anfetaminas y mezclas de las mismas. La Figura 1 ilustra el perfil del nivel objetivo deseado de plasma del activo farmacéutico contenido en el sistema de administración.

Conforme a la presente invención, se proporciona una composición para la administración de al menos una sal de anfetamina, que comprende:

(a)

al menos una sal o base de anfetamina activa farmacéuticamente cubierta con un revestimiento de liberación inmediata; y

(b)

al menos una sal o base de anfetamina activa farmacéuticamente cubierta con un revestimiento de liberación entérica, proporcionado dicho componente (a) una liberación inmediata de la sal o base de anfetamina para proporcionar un primer nivel en sangre de la sal o base de anfetamina y dicho componente (b) una liberación retrasada pulsada de la sal de anfetamina que aumenta el nivel sanguíneo de la sal o base de anfetamina a un segundo nivel que es mayor que el primer nivel proporcionado por el componente (a); en la que la liberación retrasada pulsada es de 4 a 6 horas después de su administración de la composición farmacéutica, y en la que la liberación retrasada pulsada, libera la sal o base de anfetamina aproximadamente de 30 a 60 minutos después del inicio de la liberación.

En una realización, las porciones de liberación inmediata y de liberación entérica de la composición están presentes en el mismo núcleo.

En otra realización, los componentes de liberación inmediata y de liberación entérica están presente en distintos núcleos.

También se contempla que la composición puede incluir una combinación de los núcleos a los que se han hecho referencia anteriormente (uno o más núcleos que incluyen ambos componentes en el mismo núcleo y uno o más núcleos que incluyen únicamente uno de los dos componentes en el núcleo).

La presente invención proporciona una composición en la que hay una liberación inmediata del fármaco y una liberación entérica del fármaco en la que la liberación entérica es una liberación pulsada y en la que el fármaco incluye una o más sales de anfetaminas o mezclas de las mismas.

El componente de liberación inmediata libera el agente farmacéutico en una dosis pulsada después de la administración oral del sistema de administración.

La capa de revestimiento de liberación entérica retarda o retrasa la liberación del activo farmacéutico o del fármaco durante un periodo específico de tiempo ("tiempo de retardo") hasta que se completa un tiempo predeterminado, momento en el que la liberación del fármaco es rápida y completa, es decir, se libera la dosis completa en aproximadamente 30-60 minutos bajo condiciones ambientales predeterminadas, es decir, una ubicación particular dentro del tracto gastrointestinal.

El tiempo de retraso o de retardo tendrá en consideración factores como los tiempos de tránsito, los efectos alimenticios, la enfermedad inflamatoria del intestino, el uso de antiácidos u otros medicamentos que alteran el pH del tracto GI.

En una realización preferida, el periodo de tiempo de retardo depende únicamente del tiempo, es decir, es independiente del pH. Preferiblemente, el tiempo de retardo es de entre 4 y 6 horas después de la administración oral del sistema de administración.

Al intentar proporcionar una liberación entérica de una sal de anfetamina, los solicitantes descubrieron que el uso de un revestimiento de liberación entérica como se practica normalmente en la técnica no proporcionaba una liberación entérica efectiva.

Los niveles típicos de revestimiento entérico no cumple los requerimientos anteriores para el perfil deseado de dosis de sales de anfetaminas. El uso de la cantidad típica del revestimiento entérico (10-20 \mu) tuvo como resultado una fuga prematura no deseada del fármaco del sistema de administración en el tracto gastrointestinal superior y, por lo tanto, ninguna administración del fármaco en la ubicación deseada en el tracto gastrointestinal después del tiempo apropiado de retardo. De este modo, este revestimiento no cumple los requerimientos del perfil de liberación de fármacos para proporcionar una actividad terapéutica beneficiosa completa en el tiempo deseado.

Sorprendentemente, los solicitantes descubrieron que el uso de una aplicación más gruesa de revestimiento entérico en la formulación permitió que se liberara la segunda dosis pulsada única y completamente en el tiempo apropiado en la zona predeterminada deseada del tracto gastrointestinal, es decir, en el intestino.

Esto fue sorprendente porque, normalmente, un aumento en el grosor de aproximadamente 5-10 \mu de revestimiento entérico por encima de un grosor mínimo de aproximadamente 10-20 \mu no tiene un efecto significativo sobre la liberación del fármaco de entre dichos revestimientos. Normalmente, los revestimientos entéricos dependen del pH y solo se disolverán/dispersarán cuando se los expone al entorno apropiado. Normalmente, la aplicación de un revestimiento más grueso (superior a 20 \mu) solo aumentará marginalmente el tiempo para una liberación completa en la condición ambiental apropiada, es decir, durante un breve periodo de tiempo (20 minutos). Al utilizar el revestimiento típico, los solicitantes no consiguieron el resultado deseado - más bien, el revestimiento tuvo fugas antes del tiempo predeterminado en un entorno inapropiado teniendo como resultado una pérdida significativa del agente terapéutico.

En consecuencia, en un aspecto, la liberación entérica pulsada de las sales de anfetaminas se lleva a cabo al emplear un cierto grosor mínimo del revestimiento entérico.

En una realización de la invención, la administración de dosis pulsadas comprende una composición que comprende una o más sales de anfetaminas activas farmacéuticamente; un revestimiento entérico sobre una o más sales activas farmacéuticamente de anfetaminas, en las que el grosor del revestimiento entérico es de al menos 25 \mu; una capa adicional de una o más sales activas farmacéuticamente de anfetaminas sobre la capa de revestimiento entérico; y una capa de revestimiento de liberación inmediata. Sorprendentemente, el revestimiento entérico más grueso proporciona la liberación inmediata retrasada requerida de la sal activa farmacéuticamente de anfetaminas en el tiempo deseado en la zona deseada del tracto gastrointestinal. La Figura 2 ilustra un modelo de este sistema de administración.

En este aspecto, se pueden proporcionar la o las sales activas farmacéuticamente de anfetaminas dentro o como parte de un núcleo de semilla alrededor del cual se aplica el revestimiento entérico. De manera alternativa, se puede revestir un núcleo de semilla con una o más capas de una o más sales activas farmacéuticamente de anfetaminas.

Además, se ha descubierto que también se puede lograr una administración de fármacos de liberación inmediata retrasada al revestir el fármaco en primer lugar con una capa protectora antes de aplicar el revestimiento entérico.

De esta manera, en otra realización, la liberación entérica pulsada se lleva a cabo al emplear una capa protectora entre el fármaco y el revestimiento entérico. Cuando se utiliza un revestimiento protector, el revestimiento entérico puede ser de un grosor mayor o puede ser de un grosor menor.

De esta manera, en otra realización, se cumplió el objeto de la invención al proporcionar una composición que comprende una o más sales activas farmacéuticamente de anfetaminas; un revestimiento de capa protectora sobre la o las capas de una o más sales activas farmacéuticamente de anfetaminas, y una capa de revestimiento entérico sobre la capa de revestimiento protector; una capa adicional de sal activa farmacéuticamente de anfetaminas y un revestimiento de capa de liberación inmediata. En una realización preferida de este aspecto, el grosor del revestimiento entérico es de al menos 25 \mu, y la capa protectora comprende un revestimiento de liberación inmediata.

Con respecto a esta realización de la invención, se pueden proporcionar la o las sales activas farmacéuticamente de anfetaminas dentro o como parte de un núcleo de semilla, durante el procedimiento de fabricación del núcleo de semilla, alrededor del cual se aplica el revestimiento protector. De manera alternativa, se puede revestir un núcleo de semilla con una o más capas de una o más sales activas farmacéuticamente de anfetaminas.

En otra realización, la liberación entérica pulsada se lleva a cabo al emplear una capa protectora sobre el revestimiento entérico.

En consecuencia, en esta realización de la presente invención, se proporciona un sistema de administración de fármacos de liberación de dosis pulsada que comprende una o más sales activas farmacéuticamente de anfetaminas; una capa de revestimiento entérico sobre la o las capas de sal activa farmacéuticamente de anfetaminas; y una capa protectora sobre el revestimiento entérico; una segunda capa de sal activa farmacéuticamente de anfetaminas; y un revestimiento de capa de liberación inmediata.

En un aspecto de esta realización, la capa protectora está compuesta de uno o más componentes, que incluyen una capa de liberación inmediata y una capa modificante. La capa modificante está compuesta preferiblemente de un polímero semipermeable al agua. Sorprendentemente, los solicitantes han descubierto que un revestimiento polimérico semipermeable utilizado en combinación con un revestimiento de capa de liberación inmediata proporciona un perfil de administración de fármacos de liberación retrasada pulsada cuando se estratifica sobre el revestimiento entérico.

De esta manera, en esta realización, la capa protectora comprende un polímero semipermeable y una capa de revestimiento de liberación inmediata. En una realización preferida, la capa modificante comprende una primera capa de un polímero semipermeable que es adyacente a la capa de revestimiento entérico y una segunda capa de revestimiento sobre la capa de revestimiento polimérico semipermeable que comprende una capa de revestimiento polimérico de liberación inmediata.

En un aspecto de esta realización, un polímero semipermeable, que puede comprender un polímero insensible al pH de baja permeabilidad al agua, está estratificado sobre la superficie externa de la capa entérica, para obtener un tiempo prolongado de liberación retrasada. Este revestimiento polimérico semipermeable controla la erosión del polímero entérico sensible al pH en un entorno de pH alcalino en el que un polímero sensible al pH se disolverá rápidamente. Se puede aplicar otra capa sensible al pH sobre la superficie de una capa de baja permeabilidad al agua para retrasar adicionalmente el tiempo de liberación.

En aún otro aspecto adicional de la invención, además de una capa protectora, la composición comprende un ácido que está incorporado en la capa activa farmacéuticamente o revestido sobre la superficie de la capa activa para reducir el valor del pH del entorno alrededor de la capa polimérica entérica. La capa ácida también se puede aplicar sobre la capa externa de la capa polimérica entérica sensible al pH, seguida de una capa de polímero de baja permeabilidad al agua. De esta manera, se puede retrasar la liberación del activo y se puede aumentar la tasa de disolución en un entorno alcalino.

En una realización adicional, se puede utilizar el revestimiento protector tanto sobre el fármaco como sobre el revestimiento entérico.

Con respecto a esta realización de la invención, se pueden proporcionar la o las sales activas farmacéuticamente de anfetaminas dentro o como parte de un núcleo de semilla, durante el procedimiento de fabricación del núcleo de semilla, alrededor del cual se aplica el revestimiento entérico. De manera alternativa, se puede revestir un núcleo de semilla con una o más capas de una o más sales activas farmacéuticamente de anfetaminas.

El sistema de administración de fármacos de la presente invención según se ha descrito en el presente documento comprende, preferiblemente, una o varias perlas o perlitas en forma de dosis, ya sea cápsula, pastilla, bolsita u otro procedimiento para administrar las perlas de forma oral.

Breve descripción de los dibujos

La Figura 1 ilustra un perfil objetivo de plasma de un sistema de administración de fármacos de múltiples pulsos del sistema de administración de fármacos de la presente invención. El perfil refleja un componente de liberación inmediata seguido de un componente de liberación retrasada.

La Figura 2 ilustra de manera esquemática el sistema de liberación retrasada de la presente invención.

La Figura 2a ilustra de manera gráfica un sistema de administración de dosis pulsada.

Las Figuras 2b y c ilustran de manera gráfica el mecanismo de liberación de los fármacos del sistema propuesto de administración.

La Figura 3 es un gráfico del porcentaje de fármaco liberado con respecto al tiempo de las píldoras cargadas de fármacos descritos en el Ejemplo 1 que ejemplifica el componente de liberación inmediata de la presente invención.

La Figura 4 es un gráfico del porcentaje de fármaco liberado con respecto al tiempo de las píldoras revestidas descritas en el Ejemplo 2 que ejemplifica el componente de liberación inmediata y los componentes de liberación retrasada de la presente invención.

La Figura 5 es un gráfico del porcentaje de fármaco liberado con respecto al tiempo de las píldoras revestidas del Ejemplo 3 que ejemplifica el componente de liberación inmediata y los componentes de liberación retrasada de la presente invención.

La Figura 6 ilustra el perfil de liberación de fármacos de las píldoras revestidas descritas en el Ejemplo 4 que ejemplifica el componente de liberación inmediata y los componentes de liberación retrasada de la presente invención.

La Figura 7 es un gráfico de un perfil de concentración de anfetaminas en plasma después de la administración de una cápsula de material compuesto que contiene las píldoras de liberación inmediata y las píldoras de liberación retrasada de los Ejemplos 1 y 2, respectivamente.

La Figura 8 es un gráfico de un perfil de concentración de anfetaminas en plasma después de la administración de una cápsula de material compuesto que contiene las píldoras de liberación inmediata y las píldoras de liberación retrasada de los Ejemplos 1 y 3, respectivamente.

Descripción detallada de la invención

La presente invención comprende un núcleo o una semilla de inicio, ya sea un producto preparado o disponible comercialmente. Los núcleos o las semillas de inicio pueden ser esferas de azúcar; esferas fabricadas a partir de celulosa microcristalina y cualquier cristal adecuado de fármacos.

Los materiales que se pueden emplear para fabricar las píldoras que contienen fármacos son cualquiera de los utilizados normalmente en farmacéutica y deberían estar seleccionados en base a la compatibilidad con el fármaco activo y las propiedades fisicoquímicas de las píldoras. Los aditivos, excepto los fármacos activos, se escogen a continuación como ejemplos:

Aglutinantes como derivados de la celulosa como metilcelulosa, celulosa de hidroxietilo, celulosa de hidroxipropilo, metilcelulosa de hidroxipropilo, polivinilpirrolidona, copolímero de polivinilpirrolidona/acetato de vinilo y similares.

Agentes de desintegración como almidón de maíz, almidón pregelatinizado, carboximetilcelulosa reticulada (AC-DI-SOL®), glicolato sódico de almidón (EXLOTAB®), polivinilpirrolidona reticulada (PLASDONE XL®), y cualquier agente de desintegración utilizado en preparaciones de pastilla.

Agentes de relleno como lactosa, carbonato cálcico, fosfato cálcico, sulfato cálcico, celulosa microcristalina, dextrano, almidones, sacarosa, xilitol, lactitol, manitol, sorbitol, cloruro sódico, polietilenglicol y similares.

Tensioactivos como el lauril sulfato de sodio, monooleato de sorbitano, polioxietileno sorbitano monooleato, sales biliares, monoestearato de glicerilo, línea PLURONIC® (BASF) y similares.

Solubilizantes como ácido cítrico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido málico, ácido tartárico, ácido maleico, ácido glutámico, bicarbonato sódico y carbonato sódico y similares.

También se pueden utilizar estabilizadores como cualquier agente de antioxidación, tampones, ácidos y similares.

Los procedimientos de fabricación del núcleo incluyen

a.

Extrusión-esferonización - se granulan el o los fármacos y otros aditivos mediante la adición de una disolución aglutinante. Se pasa la masa húmeda a través de un extrusor equipado con una pantalla de cierto tamaño. Se esferonizan los extrudidos en un marumerizador. Las píldoras resultantes se secan y se tamizan para aplicaciones adicionales.

b.

Granulación de cizalladura elevada - se mezclan secos el o los fármacos y otros aditivos y luego se humedece la mezcla mediante la adición de una disolución aglomerante en una granuladora/mezcladora de cizalladura elevada. Se amasan los gránulos después de su humectación mediante las acciones combinadas de mezclar y de molienda. Los gránulos o píldoras resultantes se secan y se tamizan para aplicaciones adicionales.

c.

Estratificación por disolución o suspensión - se pulveriza una disolución o una dispersión de fármacos con o sin un aglutinante sobre las semillas de inicio con un cierto tamaño de partícula en un procesador de lecho fluido u otro equipo adecuado. De esta manera, se reviste el fármaco en la superficie de las semillas de inicio. Se secan las píldoras cargadas con fármaco para aplicaciones adicionales.

Para los propósitos de la presente invención, las partículas del núcleo tienen un diámetro en el rango de aproximadamente 50-1500 \mum; preferiblemente de 100-800 \mum.

Entonces, se pueden revestir estas partículas en un aparato de lecho fluidizado con una secuencia alternante de capas de revestimiento.

Se puede revestir directamente el núcleo con una capa o capas de al menos una sal activa farmacéuticamente de anfetaminas y/o se puede incorporar la sal activa farmacéuticamente de anfetaminas en el material del núcleo. Los compuestos activos farmacéuticamente de anfetaminas que se contempla que estén dentro del alcance de la presente invención incluyen base de anfetaminas y sales de las mismas.

Se puede añadir una capa protectora encima de la capa que contiene el activo farmacéutico y también se puede proporcionar entre las capas activas. Se puede añadir una capa protectora o de separación sobre la superficie del núcleo cargado de principio activo, y acto seguido se reviste la capa entérica. También se puede añadir otra capa activa a la capa entérica para administrar una dosis inicial.

Se puede aplicar una capa de revestimiento protector inmediatamente por fuera del núcleo, ya sea un núcleo que contiene fármaco o un núcleo en capas de fármaco, por medio de técnicas convencionales de revestimiento como el revestimiento con poliacrilonitrilo (PAN) o revestimiento de lecho fluido utilizando disoluciones de polímeros en agua o disolventes orgánicos adecuados o al utilizar dispersiones poliméricas acuosas. Los materiales adecuados para la capa protectora incluyen derivados de la celulosa como celulosa de hidroxietilo, celulosa de hidroxipropilo, metilcelulosa de hidroxipropilo, polivinilpirrolidona, copolímero de polivinilpirrolidona/acetato de vinilo, dispersiones acuosas de celulosa de etilo (AQUACOAT®, SURELEASE®), EUDRAGIT® RL 30D, OPADRY® y similares. Los niveles sugeridos de revestimiento van de 1 al 6%, preferiblemente entre 2-4% (p/p).

Se aplica la capa de revestimiento entérico sobre los núcleos con o sin revestimiento impermeable por medio de técnicas convencionales de revestimiento, como el revestimiento con poliacrilonitrilo (PAN) o revestimiento de lecho fluido utilizando disoluciones de polímeros en agua o disolventes orgánicos adecuados o utilizando dispersiones acuosas poliméricas. Están incluidos todos los polímeros sensibles al pH disponibles comercialmente. El activo farmacéutico no se libera en el entorno ácido del estómago por debajo de aproximadamente un pH de 4,5, pero no está limitado a este valor. El activo farmacéutico debería estar disponible cuando se disuelve la capa sensible al pH mayor; después de un cierto tiempo retrasado; o después de que la unidad pase a través del estómago. El tiempo preferido de retraso se encuentra en el rango de dos a seis horas.

Los polímeros entéricos incluyen celulosa acetato ftalato, celulosa acetato trimelitato, hidroxipropil metilcelulosa ftalato, polivinil acetato ftalato, carboximetiletilcelulosa, ácido metacrílico/metil ésteres de ácido metacrílico copolimerizados como, por ejemplo, materiales conocidos bajo el nombre comercial de EUDRAGIT® L12.5, L100 o EUDRAGIT® S12.5, S100 o compuestos similares utilizados para obtener revestimientos entéricos. También se pueden aplicar dispersiones o redispersiones acuosas poliméricas coloidales, por ejemplo, EUDRAGIT® L 30D-55, EUDRAGIT® L100-55, EUDRAGIT® S100, EUDRAGIT® preparación 4110D (Rohm Pharma); AQUATERIC®, AQUACOAT® CPD 30 (FMC); KOLLICOAT MAE® 30D y 30DP (BASF); EASTACRYL® 30D (Eastman Chemical).

Se pueden modificar los polímeros entéricos utilizados en la presente invención al mezclarlos con otros productos conocidos de revestimiento que no sean sensibles al pH. Ejemplos de dichos productos de revestimiento incluyen los ésteres neutrales de ácido metacrílico con una pequeña porción de trimetilamonioetil metacrilato cloruro, comercializado en la actualidad bajo los nombres comerciales de EUDRAGIT® RS y EUDRAGIT® RL; una dispersión neutral de éster sin ningún grupo funcional, comercializada bajo el nombre comercial de EUDRAGIT® NE30D; y otros productos de revestimiento independientes del pH.

El componente modificante de la capa protectora utilizado sobre el revestimiento entérico puede incluir una capa de barrera de penetración del agua (polímero semipermeable) que puede ser revestida con éxito después del revestimiento entérico para reducir la tasa de penetración del agua a través de la capa de revestimiento entérico y aumentar de esta manera el tiempo de retardo de liberación del fármaco. Los revestimientos de liberación sostenida conocidos normalmente por un experto en la técnica pueden ser utilizados para este fin por medio de técnicas convencionales de revestimiento como las técnicas de revestimiento con poliacrilonitrilo (PAN) o de revestimiento de lecho fluido utilizando disoluciones de polímeros en agua o disolventes orgánicos adecuados o utilizando dispersiones acuosas poliméricas. Por ejemplo, se pueden utilizar los siguientes materiales, pero no se está limitado a los mismos: celulosa acetato, celulosa acetato butirato, celulosa acetato propionato, etil celulosa, ácidos grasos y sus ésteres, ceras, ceína, y dispersiones acuosas poliméricas como EUDRAGIT® RS y RL 30D, EUDRAGIT® NE 30D, AQUACOAT®, SURELEASE®, látex de celulosa acetato. También se puede utilizar la combinación de los anteriores polímeros y de polímeros hidrófilos como hidroxietil celulosa, hidroxipropil celulosa (KLUCEL®, Hercules Corp.), hidroxipropil metilcelulosa (METHOCEL®, Dow Chemical Corp.), polivinilpirrolidona.

Se puede aplicar además, opcionalmente, una capa de sobrerrecubrimiento a la composición de la presente invención. OPADRY®, OPADRY II® (Colorcon) y se pueden utilizar grados de color e incoloros de Colorcon para proteger las píldoras de ser pegajosas y proporcionar colores al producto. Los niveles sugeridos de protector o de revestimiento de color son del 1 al 6%, preferiblemente del 2-3% (p/p).

Se pueden incorporar muchos ingredientes en la fórmula de sobrerrecubrimiento, por ejemplo para proporcionar una liberación inmediata más rápida, como plastificantes: citrato de acetiltrietilo, citrato de trietilo, citrato de acetiltributilo, dibutilsebacato, triacetina, polietilenglicoles, propilenglicol y los otros; lubricantes: talco, dióxido de sílice coloidal, estearato de magnesio, estearato cálcico, dióxido de titanio, silicato de magnesio, y similares.

La composición, preferiblemente en forma de perlita, puede incorporarse en cápsulas duras de gelatina, ya sea con excipientes adicionales o sola. Los excipientes típicos que se añaden a una formulación de cápsula incluyen, pero no están limitados a: rellenos como celulosa microcristalina, polisacáridos de soja, dihidrato de fosfato cálcico, sulfato cálcico, lactosa, sacarosa, sorbitol y cualquier otro relleno inerte. Además, puede haber ayudas al flujo como dióxido de silicio ahumado, gel de sílice, estearato de magnesio, estearato cálcico o cualquier otro material que imparte flujo a los polvos. Además, se puede añadir un lubricante si fuese necesario al utilizar polietilenglicol, leucina, gliceril behenato, estearato de magnesio o estearato cálcico.

La composición también puede ser incorporada en una pastilla, en particular mediante la incorporación en una matriz de pastillas, que dispersa rápidamente las partículas después de su ingesta. Para incorporar estas partículas en dicha pastilla, se debe añadir un relleno/aglomerante a una pastilla que pueda aceptar las partículas, pero que no permitirá su destrucción durante el procedimiento de la formulación de las pastillas. Los materiales que son adecuados para este propósito incluyen, pero no están limitados a, celulosa microcristalina (AVICEL®), polisacárido de soja (EMCOSOY®), almidones pregelatinizados (STARCH® 1500, NATIONAL® 1551), y polietilenglicoles (CARBOWAX®). Los materiales deberían estar presentes en el rango del 5-75% (p/p), con un rango preferido de 25-50% (p/p).

Además, se añaden desintegrantes para dispersar las perlas una vez se ha ingerido la pastilla. Los desintegrantes adecuados incluyen, pero no están limitados a: celulosa reticulada de sodio carboximetilo (AC-DI-SOL®), glicolato sódico de almidón (EXPLOTAB®, PRIMOJEL®), y polivinilpolipirrolidona reticulada (Plasone-XL). Estos materiales deberían estar presentes en una tasa del 3-15% (p/p), con un rango preferido de 5-10% (p/p).

También se añaden lubricantes para garantizar una formulación apropiada de las pastillas, y estos pueden incluir, pero no están limitados a: estearato de magnesio, estearato cálcico, ácido esteárico, polietilenglicol, leucina, behenato de glicerilo y aceite vegetal hidrogenado. Estos lubricantes deberían estar presentes en cantidades desde 0,1-10% (p/p), con un rango preferido de 0,3-3,0% (p/p).

Las pastillas se forman, por ejemplo, como sigue. Se introducen las partículas en una mezcladora junto con AVICEL®, desintegrantes y lubricante, mezclados durante un número establecido de minutos para proporcionar una mezcla homogénea que se introduce entonces en la tolva de una prensa de pastillas con la que se comprimen las pastillas. La fuerza de compresión utilizada es adecuada para formar una pastilla; sin embargo, no es suficiente como para fracturar las perlas o los revestimientos.

Se apreciará que la forma de dosis múltiple de la presente invención puede administrar dosis rápidas y completas de sales activas farmacéuticamente de anfetaminas para conseguir los niveles deseados del fármaco en un receptor durante el curso de aproximadamente 8 horas con una única administración oral.

Al hacerlo, los niveles del fármaco en el plasma sanguíneo de las sales activas farmacéuticamente de anfetaminas alcanzarán un máximo muy rápidamente después de aproximadamente 2 horas, y después de aproximadamente 4 horas se libera un segundo pulso de dosis, en el que se da un segundo aumento aditivo muy rápidamente de los niveles del fármaco en plasma que disminuye lentamente durante el curso de las siguientes 12 horas.

Los siguientes ejemplos se presentan para ilustrar y no para limitar la invención.

Ejemplos Ejemplo 1 Formulación de liberación inmediata

Se utilizó la siguiente formulación para estratificar el fármaco sobre esferas de azúcar. Se introdujeron 6,8 kg de semillas de nonpareil (tamiz de malla 30/35, Paulaur Corp., Nueva Jersey) en un procesador de lecho fluido FLM-15 con una columna Wurster de 22,9 cm y se fluidificaron a 60ºC. Se pulverizó la suspensión de sales mezcladas de anfetaminas (MAS) con 1% de HPMC E5 Premium (Dow Chemical) como un aglomerante sobre la semilla bajo condiciones adecuadas. Apenas se observó aglomeración y no se observaron claros, con un rendimiento de al menos el 98%. Se utilizaron los núcleos cargados con fármacos para probar los revestimientos entéricos y los revestimientos de liberación sostenida.

TABLA 1

1

En la Figura 3 se muestra el perfil de liberación del fármaco de las píldoras cargadas con fármaco de este ejemplo.

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Ejemplo 2

Se utilizó la siguiente formulación para revestir las píldoras cargadas con sales mezcladas de anfetaminas (MASL) del Ejemplo 1 con la dispersión del revestimiento EUDRAGIT® L 30D-55 (Rohm Pharma, Alemania). Se cargaron 2 kg de píldoras de MASL en un procesador de lecho fluido con una columna Wurster equipada con una revestidora (MP 2/3, Niro Inc.) de precisión. Se preparó la dispersión de revestimiento al dispersar citrato de trietilo, talco y EUDRAGIT® L30D-55 en agua y mezclar durante al menos 30 minutos. Bajo condiciones adecuadas de fluidificación, se pulverizó la dispersión de revestimiento sobre las píldoras de MASL fluidificadas. Se continuó la pulverización hasta que se consiguió el nivel objetivo de revestimiento (20 \mu). Se secaron las píldoras revestidas a 30-35ºC durante 5 minutos antes de parar el procedimiento. Se probaron las píldoras PPA revestidas entéricas a distintos tampones de pH por medio de un procedimiento de paleta de USP. Se analizó el contenido del fármaco utilizando HPLC. Los resultados mostraron que el revestimiento entérico retrasó la liberación del fármaco de las píldoras revestidas hasta después de una exposición a un pH de 6 o mayor (véase la Tabla 2 a continuación). (Referencia # AR98I25-4)

TABLA 2

2

En la Figura 4 se muestra el perfil de liberación del fármaco de las píldoras revestidas de este ejemplo.

Ejemplo 3

Se utilizó la siguiente formulación para revestir las píldoras de MASL del Ejemplo 1 con la dispersión de revestimiento EUDRAGIT® 4110D (Rohm Pharma, Alemania). Se cargaron píldoras de MASL (2 kg) en un procesador de lecho fluido con una columna Wurster reducida (GPGC-15, Glatt). Se preparó la dispersión de revestimiento al dispersar citrato de trietilo, talco y EUDRAGIT® 4110D en agua y mezclar durante al menos 30 minutos. Bajo condiciones adecuadas de fluidificación, se pulverizó la dispersión de revestimiento sobre las píldoras de MASL fluidificadas. Se continuó la pulverización hasta que se consiguió el nivel objetivo de revestimiento. Se secaron las píldoras revestidas a 30-35ºC durante 5 minutos antes de parar el procedimiento. Se probaron las píldoras de MASL revestidas entéricas utilizando un procedimiento de paleta de USP a distintos tampones de pH. Se analizó el contenido del fármaco utilizando HPLC. El revestimiento entérico retrasó la liberación del fármaco durante varias horas de las píldoras revestidas hasta que el valor de pH alcanzó 6,8 o más, como se muestra a continuación en la Tabla 3. (Referencia # AR98I25-3)

TABLA 3

3

En la Figura 5 se muestra el perfil de liberación del fármaco de las píldoras revestidas de este ejemplo.

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Ejemplo 4

Se seleccionó la siguiente formulación para revestir las píldoras de MASL revestidas entéricas. Se cargaron las píldoras revestidas de MASL del Ejemplo 2 o las píldoras revestidas de MASL del Ejemplo 3 (2 kg de cualquiera) en un procesador de lecho fluido con una columna Wurster (GPGC-15, Glatt) reducida. Se preparó la dispersión de revestimiento al mezclar SURELEASE® (Colorcon) con agua durante al menos 15 minutos antes de pulverizar. Bajo condiciones adecuadas de fluidificación, se pulverizó la dispersión de revestimiento sobre las píldoras fluidificadas. Se continuó la pulverización hasta que se consiguió el nivel objetivo de revestimiento. Se revistieron las píldoras revestidas con una capa fina de OPADRY® blanco (Colorcon) (2%) para prevenir la pegajosidad de las píldoras revestidas durante el almacenaje. Entonces, se secaron las píldoras revestidas a 35-40ºC durante 10 minutos antes de descargarlos del lecho. Se llevó a cabo la disolución del fármaco de ambas píldoras revestidas utilizando un procedimiento de paleta de USP a distintos tampones de pH. Se analizó el contenido del fármaco utilizando HPLC. El revestimiento de 8% SURELEASE® sostuvo ligeramente la liberación de fármaco de las píldoras revestidas con EUDRAGIT® L 30D-55 a un tampón de pH 7,5, mientras que el revestimiento de SURELEASE® retrasó la liberación del fármaco hasta 2 horas después de que cambiase el tampón de pH 1 a pH 7,5. (Referencia \alm{2} AR98I25-1)

TABLA 4

4

En la Figura 6 se muestra el perfil de liberación del fármaco de las píldoras revestidas de este ejemplo.

Ejemplo 5

Se puede conseguir un sistema de administración pulsátil conforme a la invención al combinar las píldoras de liberación inmediata (Ejemplo 1) con las píldoras de liberación retrasada (Ejemplo 2 o Ejemplo 3). Se rellenaron las píldoras de liberación inmediata equivalentes a la mitad de la dosis y las píldoras de liberación retrasada equivalentes a la mitad de la dosis en una cápsula dura de gelatina para producir el sistema de administración oral de dosis pulsadas. La porción de liberación retrasada libera las sales de anfetaminas de rápida y completamente, después de un tiempo especificado de retardo. Se probaron los productos de la cápsula que contienen las píldoras de liberación inmediata y las píldoras de liberación retrasada (Ejemplo 1 más Ejemplo 2 y Ejemplo 1 más Ejemplo 3) en un estudio cruzado humano. Las Figuras 7 y 8 muestran los perfiles típicos de la concentración de anfetaminas en plasma después de la administración de una cápsula de material compuesto que contiene píldoras de liberación inmediata y píldoras de liberación retrasada de los Ejemplos 1 y 2 (cada tipo de píldora tiene una dosis de 10 mg) y una cápsula que contiene las píldoras de píldoras de liberación inmediata y píldoras de liberación retrasada de los Ejemplos 1 y 3 (cada tipo de píldora tiene una dosis de 10 mg), respectivamente. Los perfiles generales de plasma son similares al perfil objetivo de nivel de plasma mostrado en la Figura 1.

Bibliografía citada

1. B. Lemmer, "Circadian Rhythms and Drug Delivery", J. Controlled Release, 16, 63-74 (1991)

2. B. Lemmer, "Why are so many Biological Systems Periodic?" en Pulsatile Drug Delivery: Current Applications and Future Trends, R Gurny, HE Junginger y NA Peppas, eds. (Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbH Stuttgart, Alemania 1993) pp. 11-24.

3. X. Xu y PI Lee, "Programmable Drug Delivery from an Erodible Association Polymer System", Pharm. Res. 10(8), 1144-1152 (1993)

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5. A Gazzaniga, C Busetti, L Moro, ME Sangalli y F Giordano, "Time Dependent Oral Delivery Systems for Colon Targeting", S.T.P. Pharma Sciences 5(1), 83-88 (1996)

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7. AC Shah solicitud de patente internacional WO87/00044

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10. F Theeuwes, "Triggered, Pulsed and Programmed Drug Delivery" en Novel Drug Delivery and its Therapeutic Application, LF Prescott y WS Nimmos, eds. (Wiley, Nueva York, 1989) pp. 323-340

11. M McNeil, A Rashid y H Stevens, solicitud de patente internacional WO90/09168

12. IR Wilding, SS Davis, M Bakhshaee, HNE Stevens, RA Sparrow y J Brennan, "Gastrointestinal Transit and Systemic Absorption of Captopril from a Pulsed Release Formulation", Pharm Res 9(5), 654-657 (1992)

Claims (7)

1. Una composición farmacéutica para la administración de al menos una sal de anfetaminas, que comprende:

(a)

al menos una sal o base activa farmacéuticamente de anfetaminas cubierta con un revestimiento de liberación inmediata; y

(b)

al menos una sal o base activa farmacéuticamente de anfetaminas cubierta con un revestimiento de liberación entérica, proporcionando dicho componente (a) una liberación inmediata de la sal o base de anfetaminas para proporcionar un primer nivel en sangre de sal o base de anfetaminas y proporcionando el componente (b) una liberación pulsada retrasada de sal o base de anfetaminas que aumenta el nivel en sangre de la sal o base de anfetaminas hasta un segundo nivel que es mayor que el primer nivel proporcionado por el componente (a); en la que la liberación pulsada retrasada es desde 4 a 6 horas después de la administración de la composición farmacéutica, y en la que la liberación pulsada retrasada libera la sal o base de anfetaminas aproximadamente de 30 a 60 minutos después del inicio de la liberación.

2. La composición farmacéutica de la reivindicación 1, en la que el revestimiento de liberación entérica tiene un grosor mínimo de 25 \mu.

3. La composición farmacéutica de la reivindicación 1, en la que la o las sales o bases activas farmacéuticamente de anfetaminas están revestidas sobre un núcleo.

4. La composición farmacéutica de la reivindicación 1, en la que la o las sales o bases activas farmacéuticamente de anfetaminas están incorporadas en un núcleo.

5. La composición farmacéutica de la reivindicación 1, en la que las porciones de liberación inmediata y de liberación entérica de la composición están presentes en un único núcleo.

6. La composición farmacéutica de la reivindicación 1, en la que los componentes de liberación inmediata y de liberación entérica están presentes en núcleos distintos.

7. Una composición farmacéutica como se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 para su uso en el tratamiento de ADHD.