ES2278314T3 - Formulaciones orales para la liberacion controlada de la betaina. - Google Patents
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Abstract
Formulación oral de liberación controlada destinada a liberar al menos una betaína tras administración oral, caracterizada porque dicha formulación comprende o está asociada al menos a un medio farmacéuticamente aceptable que garantiza la flotación de al menos una betaína en el tracto gastrointestinal.
Description
Formulaciones orales para la liberación
controlada de la betaína.
El objetivo de la presente invención es una
forma de liberación controlada flotante destinada a liberar al
menos una betaína tras administración oral. La administración oral
de una betaína contenida en una forma farmacéutica sólida,
semisólida o líquida de liberación controlada permite obtener los
niveles sanguíneos deseados y mantenerlos estables durante un
período prolongado. La presente invención se refiere a una forma
matricial flotante destinada a aumentar el tiempo medio de
residencia gástrica de al menos una betaína a fin de mejorar la
biodisponibilidad, aumentar el paso de esta betaína a la sangre y
permitir el control prolongado de los perfiles plasmáticos. El
objetivo de la presente invención también es un procedimiento y/o a
un sistema que permite la realización de al menos uno de los
siguientes puntos:
- a)
- aumentar el tiempo de residencia en el tracto gastrointestinal de al menos una betaína
- b)
- controlar y/o aumentar en función del tiempo el suministro de al menos una betaína al flujo sanguíneo
- c)
- controlar y/o aumentar la cantidad suministrada de al menos una betaína al flujo sanguíneo
- d)
- controlar y/o aumentar la biodisponibilidad de al menos una betaína.
Las betaínas
(CH_{3})_{3}N^{+}-(CH_{2})_{n}-COO^{-},
siendo n un entero de 1 a 5, son moléculas conocidas por sus
propiedades osmoprotectoras así como por sus utilizaciones
cosméticas y farmacéuticas. Se conocen varias aplicaciones
farmacéuticas de la betaína, y particularmente, la utilización de la
betaína para el tratamiento de la homocistinuria. La homocistinuria
se debe a la presencia de niveles de homocisteína elevados en el
plasma de los pacientes afectados. La administración de la betaína
permite reducir la concentración de homocisteína en sangre.
Alrededor de la mitad de los pacientes homocistinúricos son tratados
con altas dosis orales de betaína de 6 g a 20 g al día. Estas altas
dosis de betaína son necesarias para alcanzar concentraciones
plasmáticas del orden de 200 a 400 \muMol/l en los pacientes (An
indirect response model of homocysteine suppression by betaine:
optimising the dosage regimen of betaine in homocystinuria, Angela
Matthews y col., Br J Clin Pharmacol, 54,
140-146).
Tras administración oral, la biodisponibilidad
absoluta de la betaína es muy baja, del orden del 10 al 15%
(Schwahn BC y col.: Pharmacokinetics of oral betaine in healthy
subjects and patients with homocystinuria. Br J Clin Pharmacol 2003
Jan; 55(1):6-13).
La betaína para tratar la homocistinuria se
encuentra disponible en forma de un medicamento denominado
Cystadane®. La posología habitual en los pacientes adultos y en los pacientes jóvenes es de 6 gramos al día, administrados por vía oral, en dosis fraccionadas de 3 gramos, dos veces al día. La cantidad prescrita de Cystadane® (polvo anhidro de betaína para solución oral) debe calcularse utilizando la cuchara graduada suministrada (la graduación única de 1,7 cc se corresponde con 1 gramo de polvo anhidro de betaína) y posteriormente disolverse en 4 a 6 onzas de agua, zumo, leche o leche maternizada o mezclarse con alimentos e ingerirse inmediatamente después (Monografía del Cystadane®). No se conocen otros procedimientos de administración por vía oral de la betaína y se constata que las grandes cantidades prescritas (hasta 20 gramos al día) reflejan la baja biodisponibilidad de la betaína.
Cystadane®. La posología habitual en los pacientes adultos y en los pacientes jóvenes es de 6 gramos al día, administrados por vía oral, en dosis fraccionadas de 3 gramos, dos veces al día. La cantidad prescrita de Cystadane® (polvo anhidro de betaína para solución oral) debe calcularse utilizando la cuchara graduada suministrada (la graduación única de 1,7 cc se corresponde con 1 gramo de polvo anhidro de betaína) y posteriormente disolverse en 4 a 6 onzas de agua, zumo, leche o leche maternizada o mezclarse con alimentos e ingerirse inmediatamente después (Monografía del Cystadane®). No se conocen otros procedimientos de administración por vía oral de la betaína y se constata que las grandes cantidades prescritas (hasta 20 gramos al día) reflejan la baja biodisponibilidad de la betaína.
Al examinar los perfiles plasmáticos de la
betaína tras administración por vía oral al hombre, resulta que
esta se detecta muy pronto en la sangre y luego pasa rápidamente a
los diferentes órganos. Esta rápida reducción del nivel de de
betaína en sangre no es deseable, ya que sus principales sitios de
acción se sitúan en la circulación. Por otra parte, la betaína se
encuentra naturalmente presente en los líquidos fisiológicos y por
lo tanto no es un xenobiótico. Debido a su bajo peso molecular y por
el hecho de estar naturalmente presente en el cuerpo, cabría
esperar una mejor biodisponibilidad. Por otro lado, estudios
llevados a cabo en cuanto al sitio de absorción de la betaína en el
tracto gastrointestinal revelan que la betaína es absorbida por el
duodeno y el yeyuno (H. Kettunen y col., Intestinal uptake of
betaine in vitro and the distribution of methyl groups from
betaine, choline, and methionine in the body of broiler chicks.
Comparative Biochemistry and Physiology Part A 128 2001
269-278).
Por lo tanto, parece que la causa de la baja
biodisponibilidad oral de la betaína a nivel intestinal se deba
efectivamente a una resorción esencialmente limitada a nivel de las
partes más proximales del intestino grueso. Otra causa limitativa
podría ser la saturación intestinal, lo que hace que, a partir de un
cierto umbral, la betaína deje de ser absorbida. Por consiguiente,
la utilización de formas flotantes parece ser la mejor vía posible
para optimizar la resorción intestinal de esta sustancia. La otra
vía consistiría en aumentar la adherencia de la betaína al tracto
gastrointestinal a fin de prolongar su residencia en el interior de
dicho tracto.
A la vista de las extraordinarias propiedades
farmacológicas de las betaínas, descubiertas principalmente por el
inventor y descritas en las solicitudes de patente WO 00/ 51596, WO
02/ 062322 y PCT/ IB 02/04923, así como en la publicación
"Betaine supplementation decreases plasma homocysteine
concentrations but does not affect body weight, body composition,
or resting energy expenditure in human subjects. Ursula Schwab y
col., Am J Clin Nutr 2002;76:961" según la cual la betaína reduce
la presión sanguínea, principalmente la presión diastólica, y en la
publicación "Betaine, a Promising New Agent for Patients With
Nonalcoholic Steatohepatitis: Results of a Pilot Study Manal F.
Abdelmalek y col., The American Journal Of Gastroenterology Vol. 96,
N° 9, 2001" según la cual la betaína permite tratar ciertas
formas de hepatitis, era interesante disponer de una formulación
terapéutica por vía oral destinada a aumentar la biodisponibilidad
absoluta de la betaína a fin de reducir la cantidad ingerida
manteniendo niveles plasmáticos constantes de betaína durante
períodos prolongados.
La presente invención describe dichas formas y
procedimientos, principalmente la utilización de formas flotantes
que tienen una densidad inferior a la de los jugos gástricos. Lo que
se espera de las formas flotantes es que se mantengan de forma
duradera por encima del contenido estomacal y, por consiguiente, que
aumenten la biodisponibilidad de los principios activos absorbidos
en la porción proximal del tracto. Estas formas también representan
el vehículo adecuado para los principios activos que deben actuar
localmente en el estómago, es decir, al menos una betaína.
Las formas farmacéuticas reivindicadas también
pueden pertenecer a la clase de las matrices hidrófilas monolíticas.
Dichas formas matriciales son no-desintegrantes y
no-digeribles. La formulación homogénea, contenida
inicialmente en una cápsula de gelatina dura, se prepara a partir
de uno o varios polímeros hidrófilos. Este tipo de polímeros se
hidratan progresivamente al entrar en contacto con el agua, se
hinchan y construyen una barrera gelificada superficial. La
presente invención reivindica la utilización de cualquier polímero
conocido y utilizado por el estado de la técnica para realizar una
forma farmacéutica ventajosamente sólida de liberación controlada
y/o una forma flotante que puede ser matricial o no
destinada(s) a liberar al menos una betaína tras
administración oral, y preferentemente una forma flotante de
liberación controlada. Al menos una betaína en calidad de principio
activo es liberada de la matriz, de manera controlada y prolongada,
principalmente por difusión y erosión superficial.
El término betaína y/o betaínas en el campo de
la presente invención se refiere a las betaínas descritas y
reivindicadas en las solicitudes de patente WO 00/ 51596, WO
02/062322 y PCT/ IB 02/ 04923 del inventor. En el campo de la
presente invención, las betaínas, así como las combinaciones de
betaínas entre sí y las combinaciones de betaínas con otras
moléculas descritas en estas solicitudes de patente se podrán
formular, fabricar, sintetizar, combinar y presentar según la
invención bajo una forma flotante de liberación controlada o no.
La forma flotante de liberación controlada
también puede ser bicapa, una capa contiene al menos una betaína y
la otra capa está destinada a aumentar la flotabilidad de dicha
forma. La forma flotante de liberación controlada también puede ser
multicapas, es decir, estar formada por varias capas de al menos una
betaína separadas por varias capas destinadas a aumentar la
flotabilidad de dicha forma, pudiendo comprender o no estas últimas
índices de disolución diferentes y/o reaccionar a diferentes pH y/o
presentar índices de suministro de al menos una betaína al medio
diferentes.
La forma flotante de liberación controlada
también puede ser multicapas, es decir, comprender varias capas de
al menos una betaína separadas por varias capas destinadas a
aumentar la flotabilidad de dicha forma, pudiendo comprender o no
estas últimas índices de disolución diferentes, y en un aspecto
particular de la invención, pudiendo contener al menos otro agente
terapéutico distinto a la betaína, y opcionalmente, otros muchos
agentes terapéuticos. Dichos agentes terapéuticos pueden ser de
liberación controlada o inmediata y/o presentar forma flotante o
no.
La forma flotante, que comprende al menos una
capa de liberación de al menos una betaína y al menos otra capa
destinada a aumentar la flotabilidad de dicha forma, está destinada
a aumentar el tiempo de residencia gástrica de al menos una betaína
para que esta betaína sea liberada de manera sustancial en el tracto
gastrointestinal durante un período prolongado.
En un aspecto de la invención, la forma flotante
comprenderá todo el polímero fisiológicamente aceptable,
preferentemente un polímero hidrófilo, que al entrar en contacto con
los líquidos y/o los fluidos gástricos, formará una barrera
gelatinosa y/o una barrera gelificada cuya densidad será inferior a
la de los fluidos gástricos y/o del contenido gástrico. La
composición destinada a liberar al menos una betaína puede
presentarse en forma de cápsulas, microcápsulas, comprimidos,
tabletas, líquido, gel o copos.
En un aspecto de la invención, la forma flotante
comprenderá cualquier polímero fisiológicamente aceptable que se
pueda separar de una betaína mediante una película barrera no
iónica.
En un aspecto de la invención, la forma flotante
comprenderá varios polímeros y/o formas galénicas, estando disperso
el producto o productos activos en una mezcla de dos o varios tipos
de polímeros.
En un aspecto de la invención, la forma flotante
comprenderá cualquier excipiente conocido por el experto en la
materia que permita una mejor absorción gastrointestinal, como las
sales de bicarbonato, de sodio, de fosfato, etc. así como sus
precursores, ésteres y sales farmacéuticamente aceptables.
En otro aspecto de la invención, las betaínas se
podrán sintetizar con dichos excipientes, conocidos en el estado de
la técnica, para aumentar la absorción gastrointestinal así como la
biodisponibilidad.
\newpage
En otro aspecto de la invención, las betaínas se
podrán sintetizar o combinar con todas las sustancias y excipientes,
conocidos en el estado de la técnica, para aumentar la adherencia a
las paredes gastrointestinales.
En la presente invención, las formas flotantes
de liberación controlada destinadas a liberar al menos una betaína
tras administración oral, podrán utilizar las formas y técnicas que
se describen en los siguientes documentos:
- -
- las formas descritas en las patentes de EE.UU. N° 4.871.548; 4.767.627; 5.443.843; 5.007.790; 5.582.873; 4.851.232 y en WO 99/07342. En estos documentos, las celulosas hidroxialquiladas se utilizan como agentes hinchantes a fin de aumentar el tiempo de residencia. Dichas formas se podrán utilizar según la presente invención para liberar de forma controlada al menos una betaína.
- -
- Otra posibilidad para prolongar el tiempo de residencia en el estómago consistirá en producir formas flotantes. Estas flotan sobre el contenido del estómago y, como el píloro se encuentra en la parte más baja del estómago, no son liberadas al intestino delgado durante mucho tiempo. Se conocen varios procedimientos para producir dichas formas. De este modo, es posible incorporar sustancias de baja densidad, por ejemplo, grasas, aceites o ceras. Este tipo de formas se describen en el documento EP 198769, patente de EE.UU. N° 4.424.235, patente de EE.UU. N° 3.343.47, patentes de EE.UU. N° 3.014.98 y BE 839604. Estas formas se podrán utilizar según la presente invención para liberar de forma controlada al menos una betaína.
- -
- En el documento DE 3527852 se describen mezclas que contienen grasas, que se encapsulan y que se calientan para su solidificación. Estas formas se podrán utilizar según la presente invención para liberar de forma controlada al menos una betaína.
- -
- Las formas recubiertas que se producen de acuerdo con la patente de EE.UU. N° 4.814.179, según la cual las formas se enfrían, se conforman y se secan. Estas formas se podrán utilizar según la presente invención para liberar de forma controlada al menos una betaína.
- -
- Otro procedimiento consiste en la utilización de los gases procedentes de las sales del ácido carbónico. Esto significa que dichas sales se incorporan junto con el gel en las formas de dosificación y que, tras exposición al ácido gástrico, se produce CO_{2} que hincha la forma, reduce su densidad y provoca su flotación. En este caso, se pueden incorporar ácidos fisiológicamente tolerados como el ácido cítrico o el ácido tártrico. Estas preparaciones, cuya descripción figura en los documentos GB 2283172 y GB 2283171, se introducen en cápsulas de gelatina duras o blandas y se pueden utilizar para liberar al menos una betaína. Estas formas se podrán utilizar según la presente invención para liberar de forma controlada al menos una betaína.
- -
- La producción de tabletas y comprimidos se describe en el documento WO 99/45887 y en la patente de EE.UU. N° 4.167.558. La producción de tabletas bicapa se describe en la patente de EE.UU. N° 4.140.755. Tras disolución, estas tabletas producen un gel que flota en el estómago y libera los principios activos, en este caso, al menos una betaína. Estas formas se podrán utilizar según la presente invención para liberar de forma controlada al menos una betaína.
- -
- Las preparaciones en las que las capas que forman los recubrimientos se aplican a un núcleo capaz de desprender CO_{2}. En ciertos casos, el propio recubrimiento contiene una sal de ácido carbónico. Este tipo de preparaciones se describen en el documento EP 235718, patentes de EE.UU. N° 4.101.650 y WO 99/49868, y se pueden utilizar para liberar de forma controlada al menos una betaína. Estas formas se podrán utilizar según la presente invención para liberar de forma controlada al menos una betaína.
- -
- Los polvos que comprenden el principio activo, un hidrocoloide, un polímero pH dependiente y un aglutinante, estando todo el conjunto acondicionado en cápsulas, aparecen descritos en la patente de EE.UU. N° 5.169.638. Estas formas se podrán utilizar según la presente invención para liberar de forma controlada al menos una betaína.
- -
- La patente de EE.UU. N° 5.232.704 describe formas que constan de 2 capas, la que contiene el principio activo y la que garantiza la flotación. Un sistema de este tipo se puede utilizar para liberar al menos una betaína y está formado por una capa que contiene el principio activo y otra capa que garantiza la flotación. Dicho sistema también se puede aplicar a las formas multicapas, en las cuales hay varias capas responsables de la flotación, y se podrá utilizar para la betaína recubriendo sucesivamente varias capas con al menos una betaína o utilizando varias capas que comprenden al menos una betaína.
- -
- Las formas aerogeles, las espumas y las microcápsulas que contienen aire, como las descritas en los documentos WO 96/25950, EP 326816 y WO 95/05809, también se pueden utilizar en el marco de la presente invención. Estas formas se podrán utilizar según la presente invención para liberar de forma controlada al menos una betaína.
- -
- El documento WO 0990112 describe preparaciones farmacéuticas efervescentes que comprenden uno o varios excipientes efervescentes y varias unidades individuales que comprenden un compuesto farmacéuticamente activo, y opcionalmente, excipientes cuyas unidades incluyen un sistema que provoca la flotación, comprendiendo dicho sistema al menos dos capas de recubrimiento, una que produce un gas y otra que constituye una capa barrera que comprende el gas producido. Un sistema de este tipo se puede utilizar para liberar al menos una betaína. Estas formas se podrán utilizar según la presente invención para liberar de forma controlada al menos una betaína.
- -
- El documento WO 02102415 describe una composición farmacéutica flotante que comprende uno o varios agentes terapéuticos, en este caso al menos una betaína, una cubierta gelificada que se obtiene a partir de un polvo procedente de las semillas de Sativum Lepidium, uno o varios activadores de absorción, uno o varios compuestos generadores de gas y excipientes farmacéuticamente aceptables. Los activadores de absorción pueden ser la goma xantana, la goma karaya así como compuestos similares. La composición destinada a liberar al menos una betaína se puede presentar en forma de cápsulas, tabletas, líquido, gel, copos y/o combinaciones de estas formas. Esta composición permite la absorción de al menos una betaína de forma predominante en las partes superiores del tracto gastrointestinal. Estas formas se podrán utilizar según la presente invención para liberar de forma controlada al menos una betaína.
- -
- El documento EP 1138320 describe una mezcla formulada de acetato de polivinilo y de polivinilpirrolidona así como excipientes que se pueden utilizar para permitir, según la presente invención, la producción de una forma flotante de liberación controlada de al menos una betaína. Dichas formas se pueden producir mediante procedimientos simples y presentan fuerzas mecánicas excepcionales. Estas formas se podrán utilizar según la presente invención para liberar de forma controlada al menos una betaína.
- -
- En el marco de la presente invención, las formas flotantes que comprenden varios compartimentos recubiertos por uno o varios polímeros y provocan un suministro pulsátil como se describe en Accuped® Cores (Delsys Corp.) se podrán utilizar para aumentar el tiempo de residencia en el tracto gastrointestinal de al menos una betaína. Estas formas se podrán utilizar según la presente invención para liberar de forma controlada al menos una betaína.
Ninguno de estos documentos describe una forma
de liberación controlada flotante o capaz de volverse flotante,
estando dicha forma flotante destinada a liberar de manera
controlada al menos una betaína en calidad de principio
terapéuticamente activo (en particular para el tratamiento de
trastornos cardiovasculares, trastornos trombóticos, etc. y/o para
prevenir dichos trastornos) tras administración oral.
Ninguno de estos documentos describe una forma
de liberación controlada flotante destinada a aumentar la
biodisponibilidad absoluta de al menos una betaína en calidad de
principio terapéuticamente activo, tras administración oral.
Ninguno de estos documentos reivindica una forma
de liberación controlada flotante destinada a aumentar la
biodisponibilidad absoluta de al menos una betaína en calidad de
principio terapéuticamente activo, tras administración oral.
Ninguno de estos documentos describe una forma
de liberación controlada flotante destinada a aumentar el tiempo de
residencia en el tracto gastrointestinal de al menos una
betaína.
Ninguno de estos documentos describe una forma
de liberación controlada flotante destinada a controlar y/o
aumentar en función del tiempo el suministro de al menos una betaína
al flujo sanguíneo.
Ninguno de estos documentos describe una forma
de liberación controlada flotante destinada a controlar y/o
aumentar la cantidad liberada de al menos una betaína al flujo
sanguíneo.
La presente invención se refiere a una forma de
liberación controlada flotante o capaz de volverse flotante en el
organismo, destinada a liberar al menos una betaína tras
administración oral.
Entre otras cosas, la invención se refiere a una
formulación farmacéutica oral de liberación controlada destinada a
liberar al menos una betaína tras administración oral, caracterizada
por comprender o estar asociada al menos a un medio
farmacéuticamente aceptable que garantiza la flotación de al menos
una betaína en el tracto gastrointestinal.
De forma ventajosa, el medio de flotación
farmacéuticamente aceptable es un medio prácticamente insoluble en
el agua y particularmente insoluble en medio gástrico.
De manera más específica, el medio de flotación
farmacéuticamente aceptable es un medio prácticamente insoluble al
menos en la zona de pH comprendido entre 3 y 7,5, ventajosamente
entre 2 y 7,5, y preferentemente entre 1 y 7,5. Cuando la
formulación es para uso humano, el medio de flotación
farmacéuticamente aceptable es un medio capaz de pasar por el tubo
digestivo humano sin sufrir ninguna o prácticamente ninguna
degradación, por ejemplo fibras capaces de pasar por el tubo
digestivo humano sin sufrir ninguna o prácticamente ninguna
degradación.
Por ejemplo, el medio de flotación comprende
ventajosamente un soporte prácticamente esférico capaz de hincharse
en presencia de agua.
Según un detalle de una forma de realización, la
formulación se presenta en forma de microesferas sólidas que
contienen betaína, particularmente glicina betaína, estando
recubiertas dichas microesferas por al menos una capa de un
polímero hidrófilo capaz de hincharse en medio gástrico, pero
insoluble en medio gástrico. Las microesferas de betaína (antes de
su recubrimiento) presentan por ejemplo un tamaño comprendido entre
50 \mum y 5 mm, ventajosamente entre 100 \mum y 2 mm, por
ejemplo de 250 \mum a 1,5 mm, y particularmente entre 500 \mum
y 1 mm. La relación en peso seco polímero hidrófilo/microesfera de
betaína se encuentra ventajosamente comprendido entre 0,5 y 10, y
ventajosamente entre 1 y 8, por ejemplo entre 2 y 5.
De forma ventajosa, cada microesfera presenta
una capa prácticamente no hinchable y de liberación controlada en
medio gástrico situada entre la microesfera de betaína y la capa de
polímero hidrófilo capaz de hincharse en medio gástrico. Esto
permite controlar la liberación de la betaína en la capa de polímero
hinchable una vez que esta capa ha formado un gel que envuelve la
esfera de betaína.
Según una forma de realización ventajosa, el
polímero hidrófilo capaz de hincharse presenta una tasa de
hinchamiento de al menos 2, ventajosamente de al menos 4 y
particularmente de al menos 5 a 20. La tasa de hinchamiento se
define como la relación existente entre el volumen máximo de un
gramo de polímero en agua de pH 7 y el volumen del polímero en
estado seco.
Según un detalle ventajoso, cada microesfera
está asociada al menos a una capa barrera impermeable al agua para
proteger al menos la capa de polímero hidrófilo hinchable, siendo
dicha capa barrera soluble en el agua, particularmente si el pH es
inferior a 5, o parcialmente degradable en medio gástrico. De este
modo, la capa barrera permite evitar el hinchamiento del polímero
hidrófilo antes de que las microesferas lleguen al menos al
estómago del paciente. Cuando la capa es soluble o degradable, es
ventajosamente de tal naturaleza que garantiza un efecto barrera
que impide el hinchamiento del polímero hidrófilo durante al menos
30 segundos en el agua de pH 5 y a 20°C. Por capa degradable
también se entiende una capa capaz de disolverse, como una capa a
base de cera o de aceite, particularmente de aceite vegetal o de
derivados de dichas ceras o aceites.
De manera ventajosa, para el hombre, dicha
formulación comprende o está asociada a una cantidad eficaz de al
menos un medio que garantiza una flotación de al menos una betaína
en el tracto gastrointestinal, para garantizar una flotación de al
menos el 50% en peso de la betaína en el tracto gastrointestinal
durante al menos 3 horas, preferentemente durante al menos 6 horas,
particularmente durante al menos 9 horas y más específicamente
durante al menos 12 horas después de la administración. Según una
forma preferente, dicha formulación comprende o está asociada a una
cantidad eficaz de al menos un medio que garantiza una flotación de
al menos una betaína en el tracto gastrointestinal, para garantizar
una flotación de al menos el 75% en peso de la betaína en el tracto
gastrointestinal durante al menos 3 horas y preferentemente durante
al menos 6 horas después de la administración. Según una forma
todavía más específica, dicha formulación comprende o está asociada
a una cantidad eficaz de al menos un medio que garantiza una
flotación de al menos una betaína en el tracto gastrointestinal,
para garantizar una flotación de al menos el 85% en peso de la
betaína en el tracto gastrointestinal durante al menos 3 horas
después de la administración.
Según un detalle de una formulación oral
conforme a la invención, ésta comprende o está asociada a un
polímero fisiológicamente aceptable, preferentemente un polímero
hidrófilo, insoluble en agua e insoluble en medio gástrico, que al
entrar en contacto con los líquidos y/o los fluidos gástricos es
capaz de dar lugar a una forma, ventajosamente gelatinosa y/o
gelificada, cuya densidad es inferior a la de los fluidos gástricos
y/o del contenido
gástrico.
gástrico.
La formulación oral según la invención puede
presentarse en forma de cápsulas, microcápsulas, comprimidos,
tabletas, esferoides, líquidos, geles o copos, eventualmente
recubiertos por una cubierta soluble al contacto de los jugos
gástricos.
La invención también se refiere a la utilización
de al menos un medio que garantiza una flotación de al menos una
betaína en el tracto gastrointestinal para la preparación de una
formulación oral de liberación controlada de betaína,
particularmente según la invención.
En particular, la invención se refiere a la
utilización de dicho medio para la preparación de una formulación
que comprende una betaína y presenta al menos una de las siguientes
características:
- -
- aumenta el tiempo de residencia en el tracto gastrointestinal de al menos una betaína
- -
- controla y/o aumenta en función del tiempo el suministro de al menos una betaína al flujo sanguíneo
- -
- controla y/o aumenta la cantidad suministrada de al menos una betaína al flujo sanguíneo
- -
- controla y/o aumenta la biodisponibilidad de al menos una betaína, y
- -
- combinaciones de dichas características.
En el campo de la presente invención se
siguieron y reivindicaron diversos enfoques para aumentar la
retención de una betaína en el sistema gastrointestinal, entre
ellos: los sistemas equilibrados de forma hidrodinámica, sistemas
no efervescentes, sistemas efervescentes, sistemas expansivos,
sistemas bioadhesivos, sistemas de alta densidad, sistemas y
aparatos que retrasan el vaciado gástrico y sistemas flotantes.
En un aspecto particular, se podrán utilizar los
sistemas y formulaciones pH dependientes así como las formas
hidrodinámicamente compensadas.
Los polímeros y copolímeros solos o combinados
utilizados en la presente invención pueden ser los siguientes: la
celulosa y sus derivados, la poliamida, el polímero acrílico, la
polivinilpirrolidona, el polietilenglicol, el poliestireno, el
polivinilalcohol, el copolímero de cloruro de vinilo y acetato de
vinilo, el copolímero de etileno y acetato de vinilo, el copolímero
de cloruro de vinilo y propil-acetato de vinilo, el
polivinilformal, el polivinilacetato, el polibutadieno, el
polivinilbutiral, las poliamidas, las poliimidas, los polímeros
acrílicos, los poliésteres, la polivinilpirrolidona, el almidón, los
polietilenglicoles, el poliestireno, el polivinilalcohol, los
polímeros de alcohol miristil y alcohol estearilo, el acetato de
polivinilo, el polibutadieno, el polivinilformal, el
polivinilbutiral, el copolímero de cloruro de vinilo y acetato de
vinilo, el copolímero de etileno y acetato de vinilo, el copolímero
de cloruro de vinilo y propil-acetato de vinilo, los
polisacáridos hidrocoloides, los policarbonatos, los poliacrilatos,
los polimetacrilatos, los copolímeros
acrilato-metacrilato, el ftalato acetato de
celulosa, la etilcelulosa y la metilhidroxipropilcelulosa, el óxido
de polietileno, el gliceril monoestearato, el miristato de sodio,
el alquil, la celulosa sustituida, el ácido poliacrílico y
sus
mezclas.
mezclas.
También se pueden utilizar formulaciones de alta
densidad para obtener una densidad mayor que 1, a fin de aumentar
el tiempo de residencia gástrica. Esto se puede lograr recubriendo
el medicamento con un material inerte pesado como el sulfato de
bario, el óxido de cinc, el dióxido de titanio, etc.
En un aspecto de la invención se podrán utilizar
polímeros para aumentar el tiempo de residencia en el tracto
gastrointestinal de al menos una betaína. Las betaínas se pueden
asociar, sintetizar y/o combinar a dichos polímeros para aumentar
sus tiempos de residencia en el tracto gastrointestinal, y
formularse en formas flotantes o no.
En un aspecto particular de la invención, se
podrán utilizar polímeros mucoadhesivos para aumentar el tiempo de
residencia en el tracto gastrointestinal de al menos una betaína.
Las betaínas se pueden asociar, sintetizar y/o combinar a dichos
polímeros mucoadhesivos para aumentar sus tiempos de residencia en
el tracto gastrointestinal, y formularse en formas flotantes o
no.
Los lubricantes que se pueden utilizar de manera
no limitativa son los estearatos de aluminio, el calcio, el
magnesio, el estaño, los silicatos de magnesio, los estearatos de
magnesio, los Thixcin®, las siliconas y las sustancias similares y
sus mezclas.
Las sustancias susceptibles de facilitar el
flujo que pueden utilizarse de manera no limitativa son el talco,
los coloides de sílice, el almidón, los microcristales de celulosa y
las sustancias similares y sus mezclas.
Los aglutinantes que se pueden utilizar de
manera no limitativa son los almidones, los alginatos, la
carboximetilcelulosa o la polivinilpirrolidona y las sustancias
similares y sus mezclas.
Los agentes de relleno o de consistencia que se
pueden añadir son, por ejemplo, los agentes de relleno inorgánicos
como los óxidos de magnesio y/o de aluminio y/o de silicio, el
aluminio, el silicio, el carbonato de titanio o el carbonato de
calcio, el bicarbonato de sodio, los fosfatos, los cloruros de sodio
y las sustancias similares y sus mezclas.
En un aspecto particular de la invención, el
carbonato de calcio, el bicarbonato de sodio, los fosfatos, los
cloruros de sodio, sus ésteres y las sustancias similares y sus
mezclas se podrán utilizar para aumentar la biodisponibilidad en el
tracto gastrointestinal de al menos una betaína.
En el marco de la presente invención, la
liberación de al menos una betaína se puede acelerar mediante la
adición de polímeros que son libremente solubles en el agua, y
también se puede ralentizar añadiendo sustancias que son muy
lipófilas o sustancias que se hinchan en el agua, lo que da lugar a
la formación de gel en los poros de la matriz inerte impidiendo así
la difusión de esta betaína fuera de dicha matriz. En el marco de
la presente invención, algunos ejemplos de sustancias que forman
este tipo de geles pueden ser los alginatos, las pectinas, los
galactomananos, los carragenanos, los dextranos, el curdlano, el
pululano, el gelano, las quitinas, la gelatina, los xantatos, las
hemicelulosas, los derivados de la celulosa como la metilcelulosa,
la hidroxipropilmetilcelulosa, la hidroxipropilcelulosa, la
hidroxietilcelulosa y la carboximetilcelulosa, los derivados del
almidón como el carboximetilalmidón, el almidón degradado, las
maltodextrinas, el ácido poliacrílico, el ácido polimetacrílico,
los copolímeros de ácido de metacrílico y de ácido acrílico, los
polivinilalcoholes, los polietilenglicoles de alto peso molecular,
los copolímeros de polioxietileno/polioxipropileno, las
polivinilpirrolidonas de alto peso molecular y sus derivados. La
sustancias lipófilas incluyen, por ejemplo, alcoholes grasos como
el alcohol estearilo, ácidos grasos como el ácido esteárico,
glicéridos, ésteres de ácidos grasos y ésteres de alcoholes grasos,
polímeros lipófilos como la etilcelulosa, acetato de celulosa,
copolímeros de éster metacrílico y éster acrílico, copolímeros de
éster metacrílico y ácido acrílico, ftalato acetato de celulosa,
succinato acetato de celulosa, ftalato acetato de
hidroxipropilmetilcelulosa y succinato acetato de
hidroxipropilmetilcelulosa. Los polímeros solubles en agua
incluyen, por ejemplo, glicoles de polietileno, polivinilpirrolidona
o copolímeros de vinilpirrolidona y acetato de vinilo.
Los colorantes que se pueden añadir son los
óxidos de hierro, el dióxido de titanio, los colorantes de
trifenilmetano, los colorantes azoicos, los colorantes de
quinoleína, los colorantes indigoides, los carotenoides y los
agentes opacificantes como el dióxido de titanio o como el talco
para aumentar la transparencia o para preservar los colorantes.
Las sustancias que aumentan la permeabilidad de
la membrana intestinal, conocidas por el experto en la materia,
también se podrán utilizar en el marco de la presente invención para
optimizar el paso de al menos una betaína a la sangre.
Los activadores de absorción pueden ser gomas,
resinas, sales así como cualquier sustancia prevista para este
efecto conocida por el experto en la materia.
Según la invención, los medios que se describen
en la presente solicitud se podrán combinar para optimizar la
invención y la eficacia de las composiciones y/o formas
reivindicadas.
Las formas que se reivindican en la presente
invención podrán aumentar el tiempo de residencia en el tracto
gastrointestinal de al menos una betaína, durante 3 horas, 6 horas,
12 horas, 24 horas, 48 horas, 72 horas, 96 horas, una semana y un
mes.
Las gomas como las procedentes del gelano, la
carragenina, la goma karaya, la goma tragacanto, la goma ghatti, el
glucomanano, la goma guar, la goma acacia, la goma garrofín, la goma
xantana, el veegum, la goma gelano y los derivados del tragacanto,
las celulosas como la hidroxipropilmetilcelulosa, la
hidroxipropilcelulosa, la carboximetilcelulosa y sus derivados, las
pectinas, las ligninas, las quitinas y sus derivados, los ácidos
acrílicos, el agar, la gelatina, el alcohol polivinilo y los
carbómeros como los Carbopol® o sus combinaciones se podrán
utilizar como bioadhesivos y/o sustancias que mejoran el paso de al
menos una betaína a la circulación sanguínea a partir del tracto
gastrointestinal.
Las sustancias que generan un gas pueden
producir dióxido de carbono o dióxido de azufre al entrar en
contacto con el líquido gástrico. Los ejemplos de generadores de
gas que se pueden utilizar en la invención incluyen los generadores
de dióxido de carbono, como el carbonato de calcio o el carbonato
sódico de glicina, el bicarbonato como el bicarbonato sódico o el
bicarbonato potásico, los generadores de dióxido de azufre como el
sulfito de sodio, el bisulfito de sodio y el metabisulfito de
sodio, y las sustancias similares.
El generador de gas reacciona por simple
contacto con el líquido gástrico para engendrar el dióxido de
carbono o el dióxido de azufre que queda atrapado en la matriz o en
el gel de la forma flotante, y debido a esto, aumenta de volumen,
flota por encima de los fluidos gástricos y libera de forma
controlada al menos una betaína.
Según la invención, la composición flotante
puede contener diluyentes solubles o insolubles, de manera
preferente en el agua. Los ejemplos de diluyentes solubles en el
agua que se pueden utilizar en la invención incluyen, de manera no
limitativa, la lactosa, la sacarosa, el manitol y las sustancias
similares. Los ejemplos de diluyentes insolubles que se pueden
utilizar en la presente invención incluyen, de manera no limitativa,
el fosfato de calcio dibásico, el almidón y los microcristales de
celulosa.
En la presente formulación se pueden utilizar
aglutinantes o ligantes farmacéuticamente aceptables como la
polivinilpirrolidona 30/90, la hidroxipropilmetilcelulosa y la
hidroxipropilcelulosa. Además de los ingredientes anteriormente
mencionados, como lubricante se podrá utilizar el dióxido de silicio
coloidal (Aerosil 200), incluido en la matriz. Preferentemente se
pueden utilizar el estearato de magnesio, el ácido esteárico, el
talco y el dióxido de silicio coloidal, solos o combinados. También
se pueden incluir antioxidantes.
Las tabletas se pueden recubrir con una película
que se disuelve rápidamente para que el polímero sea soluble en el
agua, como la hidroxipropilmetilcelulosa, el acrilato, la
etilcelulosa y/o excipientes solubles en el agua.
En otro aspecto de la invención, las formas se
podrán multicompartimentar con perfiles y/o tiempos de
desintegración diferentes. Estos compartimentos con perfiles y/o
tiempos de desintegración diferentes permitirán controlar, en caso
de saturación del sitio de absorción a nivel del tracto
gastrointestinal de al menos una betaína, la cantidad y/o el
momento en que esta betaína será liberada para que se realice una
absorción óptima en dicho sitio. En un aspecto de la invención,
esos compartimentos se pueden sustituir por capas sucesivas de
betaínas y de principios que garantizan la flotabilidad y/o la
adherencia en el tracto gastrointestinal.
Los términos "betaína" y/o "betaínas"
empleados en la presente invención se refieren a los compuestos
escogidos en el grupo formado por betaínas lipídicas, lípidos de
betaína, y/o betaínas de fórmula
(CH_{3})_{3}N^{+}-(CH_{2})_{n}-COO^{-}
siendo n un número entero de 1 a 5 (preferentemente la glicina
betaína n = 1), sus sales farmacéuticamente aceptables, sus
ésteres, sus precursores y sus mezclas.
Los términos "betaínas lipídicas" y
"lípidos de betaína" se refieren a los lípidos de betaína y/o
betaínas lipídicas que son elementos estructurales de las membranas
que se encuentran comúnmente en los helechos, los musgos, los
micetos, los hongos, las amebas, los microorganismos eucariotas, las
plantas salvajes y las algas. Los lípidos de betaína son
glicerolípidos no fosfóricos asociados a ésteres, que por su
estructura general engloban a lo que más comúnmente se conoce como
fosfatidilcolina. Los glicerolípidos más comunes contienen una
porción de diacilglicerol a la cual va unido un grupo polar. Este
grupo polar puede ser una porción carbohidrato como en los
galactolípidos, muy abundantes en las plantas, o un fosforiléster,
como en los glicerofosfolípidos, la clase lipídica más común en los
animales. Los lípidos de betaína representan una tercera clase de
glicerolípidos en los cuales un alcohol amina cuaternario va unido
mediante una unión éter a la porción diacilglicerol. Se pueden
obtener por extracción, biosíntesis o por síntesis. Los lípidos de
betaína más comunes son el
diacilgliceril-O-4'-(N,N,-trimetil)
homoserina y una isoforma similar, el
diacilgliceril-O-2'-(hidroximetil)
(N,N,N-trimetil)-\beta-alanina.
En un aspecto particular de la invención, se
podrán preferir estas formas lipídicas debido a su mejor
biodisponibilidad.
En un aspecto particular de la invención, las
betaínas se podrán combinar o sintetizar con lípidos, aceites o
grasas y sus mezclas.
En un aspecto particular de la invención, la
forma flotante podrá tener la forma de líquido, hinchándose dicha
forma líquida al entrar en contacto con los jugos y/o ácidos del
entorno gastrointestinal. Este hinchamiento modifica la densidad de
dicha forma líquida para garantizarle la flotabilidad.
En un aspecto de la invención, las formas
farmacéuticas, hidrodinámicamente compensadas o no, que se pueden
realizar pertenecen a la clase de las matrices hidrófilas
monolíticas. Estas formas matriciales son
no-desintegrantes y no-digeribles.
La formulación homogénea, contenida inicialmente en una cápsula de
gelatina dura, se prepara a partir de uno o varios polímeros
hidrófilos.
Las formas descritas se pueden combinar para
realizar la invención.
\vskip1.000000\baselineskip
1,6 kg de betaína, 1,6 kg de mezcla formulada de
acetato de polivinilo y polivinilpirrolidona en la proporción 8:2
(Kollidon SR) y 0,02 kg de estearato de magnesio se pasaron por un
tamiz de 0,8 mm, se mezclaron en un mezclador Turbula durante 10
minutos y luego se comprimieron en una prensa excéntrica Korsch EKO
para realizar comprimidos biplanos de 650 mg de peso. La fuerza
compresiva fue de 3,04 kN.
Los comprimidos flotaron inmediatamente después
de ser añadidos a un fluido gástrico simulado.
La flotación persistió durante 38 h.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
1,6 kg de betaína, 1,6 kg de
hidroxipropilmetilcelulosa (Methocel K 100) y 0,02 kg de estearato
de magnesio se pasaron por un tamiz de 0,8 mm, se mezclaron en un
mezclador Turbula durante 10 minutos y luego se comprimieron en una
prensa excéntrica Korsch EKO para realizar comprimidos biplanos de
650 mg de peso. La fuerza compresiva fue de 2,05 kN.
Los comprimidos flotaron inmediatamente después
de ser añadidos a un fluido gástrico simulado.
La flotación persistió durante 24 h.
1,6 kg de betaína, 1,6 kg de Eudragit RS y 0,02
kg de estearato de magnesio se pasaron por un tamiz de 0,8 mm, se
mezclaron en un mezclador Turbula durante 10 minutos y luego se
comprimieron en una prensa excéntrica Korsch EKO para realizar
comprimidos biplanos de 650 mg de peso. La fuerza compresiva fue de
5,05 kN.
Los comprimidos flotaron inmediatamente después
de ser añadidos a un fluido gástrico simulado.
La flotación persistió durante 37 h.
Se prepara una mezcla que contiene un 38% de un
comprimible Eudragit RPL RTM, un 60% de betaína anhidra, un 1% de
estearato de talco y un 1% de magnesio. Tras tratamiento en un
mezclador Turbula T2C, la mezcla se compactó por medio de un
aparato EKO de Korsch a 40.000 N/cm^{2}, y luego se transformó en
gránulos utilizando un granulador Erweka TG II S. Posteriormente,
los gránulos se clasificaron mediante una criba vibradora,
seleccionándose solamente las fracciones con un diámetro
comprendido entre 100 y 150 \mum. Los gránulos así obtenidos se
pueden utilizar en diversas preparaciones, principalmente en
cápsulas, comprimidos o geles.
Se mezcló betaína en polvo (granulometría de
menos de 250 \mum y particularmente de menos de 100 \mum) con un
aceite o cera o un alcohol sólido a temperatura ambiente, por
ejemplo aceite de coco o alcohol estearílico. Para realizar esta
mezcla, se fundió el aceite, el alcohol o cera para obtener una
forma líquida. A este aceite, cera o alcohol fundido se añadió la
betaína en polvo. Se varió la relación en peso betaína/aceite o cera
o alcohol entre 0,05 y 2 (prefiriéndose las relaciones inferiores a
1, por ejemplo 0,2; 0,3; 0,4 y 0,5).
Esta mezcla líquida se transformó en
microesfera, por ejemplo mediante pulverización o mediante
extrusión-esferonización, etc. Las microesferas así
preparadas tienen un tamaño de 500 \mum, 750 \mum y 1 mm.
Dichas microesferas se recubrieron en una o
varias etapas con una capa de un polímero hidrófilo hinchable en el
agua, pero insoluble en medio gástrico. Se varió la relación en peso
seco polímero hidrófilo/microesfera de betaína entre 1 y 10.
Las bolas así obtenidas fueron posteriormente
provistas de una fina capa de un polímero insoluble al agua, pero
soluble o degradable en medio gástrico, por ejemplo un recubrimiento
poliacrilato Eudragit.
Claims (18)
1. Formulación oral de liberación controlada
destinada a liberar al menos una betaína tras administración oral,
caracterizada porque dicha formulación comprende o está
asociada al menos a un medio farmacéuticamente aceptable que
garantiza la flotación de al menos una betaína en el tracto
gastrointestinal.
2. Formulación según la reivindicación 1,
caracterizada porque el medio de flotación farmacéuticamente
aceptable es un medio prácticamente insoluble en el agua.
3. Formulación según la reivindicación 1,
caracterizada porque el medio de flotación farmacéuticamente
aceptable es un medio prácticamente insoluble en medio gástrico.
4. Formulación según la reivindicación 1,
caracterizada porque el medio de flotación farmacéuticamente
aceptable es un medio prácticamente insoluble al menos en la zona de
pH comprendido entre 3 y 7,5, ventajosamente entre 2 y 7,5, y
preferentemente entre 1 y 7,5.
5. Formulación según la reivindicación 4, para
uso humano, caracterizada porque el medio de flotación
farmacéuticamente aceptable es un medio capaz de pasar por el tubo
digestivo humano sin sufrir ninguna o prácticamente ninguna
degradación.
6. Formulación según la reivindicación 5,
caracterizada porque el medio de flotación comprende fibras
capaces de pasar por el tubo digestivo humano sin sufrir ninguna o
prácticamente ninguna degradación.
7. Formulación según la reivindicación 5,
caracterizada porque el medio de flotación comprende
ventajosamente un soporte prácticamente esférico capaz de hincharse
en presencia de agua.
8. Formulación según una cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, caracterizada por presentarse en
forma de microesferas sólidas que contienen betaína, particularmente
glicina betaína, estando recubiertas dichas microesferas por al
menos una capa de un polímero hidrófilo capaz de hincharse en medio
gástrico, pero insoluble en medio gástrico.
9. Formulación según la reivindicación 8,
caracterizada porque, para cada microesfera, una capa
prácticamente no hinchable y de liberación controlada en medio
gástrico se sitúa entre la microesfera de betaína y la capa de
polímero hidrófilo capaz de hincharse en medio gástrico.
10. Formulación según la reivindicación 8 ó 9,
caracterizada porque el polímero hidrófilo capaz de hincharse
presenta una tasa de hinchamiento de al menos 2, ventajosamente de
al menos 4 y particularmente de al menos 5 a 20.
11. Formulación según una cualquiera de las
reivindicaciones 8 a 10, caracterizada porque cada
microesfera está asociada al menos a una capa barrera impermeable al
agua para proteger al menos la capa de polímero hidrófilo hinchable,
siendo dicha capa barrera soluble en el agua o parcialmente
degradable en medio gástrico.
12. Formulación oral según la reivindicación 1
para uso humano, caracterizada porque dicha formulación
comprende o está asociada a una cantidad eficaz de al menos un medio
que garantiza una flotación de al menos una betaína en el tracto
gastrointestinal, para garantizar una flotación de al menos el 50%
en peso de la betaína en el tracto gastrointestinal durante al menos
3 horas, preferentemente durante al menos 6 horas, particularmente
durante al menos 9 horas y más específicamente durante al menos 12
horas después de la administración.
13. Formulación oral según la reivindicación 12,
caracterizada porque dicha formulación comprende o está
asociada a una cantidad eficaz de al menos un medio que garantiza
una flotación de al menos una betaína en el tracto gastrointestinal,
para garantizar una flotación de al menos el 85% en peso de la
betaína en el tracto gastrointestinal durante al menos 3 horas
después de la administración.
14. Formulación oral según la reivindicación 1,
caracterizada porque comprende o está asociada a una cantidad
eficaz de al menos un medio que garantiza una flotación de al menos
una betaína en el tracto gastrointestinal, para garantizar una
flotación de al menos el 75% en peso de la betaína en el tracto
gastrointestinal durante al menos 3 horas y preferentemente durante
al menos 6 horas después de la administración.
15. Formulación oral según una cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, caracterizada porque comprende o
está asociada a un polímero fisiológicamente aceptable,
preferentemente un polímero hidrófilo insoluble en el agua e
insoluble en medio gástrico, que al entrar en contacto con líquidos
y/o fluidos gástricos es capaz de dar lugar a una forma,
ventajosamente gelatinosa y/o gelificada, cuya densidad es inferior
a la de los fluidos gástricos y/o del contenido gástrico.
16. Formulación oral según una cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, caracterizada porque se presenta
en forma de cápsulas, microcápsulas, comprimidos, tabletas,
esferoides, líquidos, geles o copos, eventualmente colocados una
cubierta soluble al contacto de los jugos gástricos.
17. Utilización de al menos un medio que
garantiza una flotación de al menos una betaína en el tracto
gastrointestinal para la preparación de una formulación oral de
liberación controlada de betaína, particularmente según una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16.
18. Utilización según la reivindicación 17 para
la preparación de una formulación que comprende una betaína y
presenta al menos una de las siguientes características:
- -
- aumenta el tiempo de residencia en el tracto gastrointestinal de al menos una betaína
- -
- controla y/o aumenta en función del tiempo el suministro de al menos una betaína al flujo sanguíneo
- -
- controla y/o aumenta la cantidad suministrada de al menos una betaína al flujo sanguíneo
- -
- controla y/o aumenta la biodisponibilidad de al menos una betaína, y
- -
- combinaciones de dichas características.
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