ES2258286T3 - Analogos de pthrp. - Google Patents
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Abstract
LA PRESENTE INVENCION SE REFIERE A UNAS VARIANTES PEPTIDICAS DE UN FRAGMENTO DE LA HORMONA PARATIROIDAL (PTH) O DE LA PROTEINA UNIDA CON LA HORMONA PARATIROIDAL (PTHRP), EN LAS CUALES, POR LO MENOS, UNO DE LOS RESTOS DE ACIDO AMINADO SE SUSTITUYE POR ACC.
Description
Análogos de PTHrP.
La hormona paratiroidea ("PTH") es un
polipéptido producido por las glándulas paratiroideas. La forma de
circulación madura de la hormona está comprendida por 84 residuos de
aminoácidos. La acción biológica de la PTH se puede reproducir
mediante un fragmento de péptido de su grupo N terminal (por
ejemplo, 1 a 34 residuos de aminoácido). La proteína relacionada con
la hormona paratiroidea ("PTHrP") es una proteína de entre 139
a 173 aminoácidos con homología de grupos N terminales a la PTH. La
PTHrP comparte muchos de los efectos biológicos de la PTH,
incluyendo la unión a un receptor PTH/PTHrP común. Tregear y col.,
Endocrinol., 93: 1349 (1983). Se han caracterizado péptidos de la
PTH procedentes de muchas fuentes diferentes, por ejemplo, humanos,
bovinos, de rata y de pollo. Nissenson y col., Receptor, 3: 193
(1993).
La PTH ha mostrado que mejora tanto la masa ósea
como la calidad de la masa ósea. Dempster y col., Endocrine Rev.,
14: 690 (1993) y Riggs, Amer. J. Med., 91 (Suppl. 5B): 37S (1991 ).
El efecto anabólico de la PTH administrada 0de forma intermitente se
ha observado en hombres y en mujeres con osteoporosis, con o sin
terapia concurrente contra la resorción ósea. Slovik y col., J. Bone
Miner. Res., 1: 377 (1986); Reeve y col., Br. Med. J., 301: 314
(1990) y Hesch, R-D. y col, Calcif. Tissue Int'l,
44: 176 (1989).
En uno de sus aspectos, la presente invención
presenta un péptido con la fórmula:
en la
que
A_{1} es Ala, Ser o Dap;
A_{3} es Ser o Aib;
A_{5} es His, Ile, Acc o Cha;
A_{7} es Leu, Cha, Nle,
\beta-Nal, Trp, Pal, Acc, Phe o
p-X-Phe, en el que X es OH, un
halógeno o CH_{3};
A_{8} es Leu, Met, Acc o Cha;
A_{10} es Asp o Asn;
A_{11} es Lys, Leu, Cha, Acc, Phe o
\beta-Nal;
A_{12} es Gly, Acc o Aib;
A_{14} es Ser o His;
A_{15} es Ile, Acc o Cha;
A_{16} es Gln o Aib;
A_{17} es Asp o Aib;
A_{18} es Leu, Aib, Acc o Cha;
A_{19} es Arg o Aib;
A_{22} es Phe, Glu, Aib, Acc o Cha;
A_{23} es Phe, Leu, Lys, Acc o Cha;
A_{24} es Leu, Lys, Acc o Cha;
A_{25} es His, Lys, Aib, Acc o Glu;
A_{26} es His, Aib, Acc o Lys;
A_{27} es Leu, Lys, Acc o Cha;
A_{28} es Ile, Leu, Lys, Acc o Cha;
A_{29} es Ala, Glu, Acc o Aib;
A_{30} es Glu, Leu, Nle, Cha, Aib, Acc o
Lys;
A_{31} es Ile, Leu, Cha, Lys, Acc o está
suprimido;
A_{32} es His o está suprimido;
A_{33} es Thr o está suprimido;
A_{34} es Ala o está suprimido;
cada uno de R_{1} y de R_{2} es, de forma
independiente, H, alcanilo C_{1-12}, fenilalquilo
C_{7-20}, naftilalquilo
C_{11-20}, hidroxialquilo
C_{1-12}, hidroxialquenilo
C_{2-12}, hidroxifenilalquilo
C_{7-20} o hidroxinaftilalquilo
C_{11-20}; o uno y sólo uno de los grupos R_{1}
y R_{2} es COE_{1}, en el que E_{1} es alquilo
C_{1-12}, alquilo C_{2-12},
alquenilo C_{2-12}, fenilalquilo
C_{7-20}, naftilalquilo
C_{11-20}, hidroxialquilo
C_{1-12}, hidroxialquenilo
C_{2-12}, hidroxifenilalquilo
C_{7-20} o hidroxinaftilalquilo
C_{11-20} y
R_{3} es OH, NH_{2}, alcoxi
C_{1-12} o
NH-Y-CH_{2}-Z en
el que Y es un radical de hidrocarburo C_{1-12} y
Z es H, OH, CO_{2}H o CONH_{2}; a condición de que al menos uno
de A_{5}, A_{7}, A_{8}, A_{11}, A_{12}, A_{15},
A_{18}, A_{22}, A_{23}, A_{24}, A_{25}, A_{26},
A_{27}, A_{28}, A_{29}, A_{30} o A_{31} sea Acc; o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo.
Los siguientes son ejemplos de los péptidos de la
presente invención cubiertos por la fórmula anterior:
[Glu^{22, \ 25}, Leu^{23, \ 28}, Lys^{26, \
30}, Aib^{29}, Ahc^{31}] hPTHrP (1-34)
NH_{2}; [Glu^{22, \ 25}, Ahc^{23}, Lys^{26, \ 30}, Leu^{28,
\ 31}, Aib^{29}] hPTHrP (1-34) NH_{2};
[Glu^{22, \ 25}, Leu^{23, \ 28, \ 31}, Lys^{26, \ 30},
Ahc^{27}, Aib^{29}] hPTHrP (1-34) NH_{2};
[Glu^{22, \ 25, \ 29}, Leu^{23, \ 28, \ 31}, Lys^{26},
Ahc^{30}] hPTHrP (1-34) NH_{2}; [Cha^{22},
Leu^{23, \ 28, \ 31}, Glu^{25}, Lys^{26, \ 30}, Ahc^{27},
Aib^{29}] hPTHrP (1-34) NH_{2}; [Glu^{22, \
25}, Leu^{23, \ 28, \ 31}, Ahc^{24}, Lys^{26, \ 30},
Aib^{29}] hPTHrP (1-34) NH_{2}; [Glu^{22, \
29}, Leu^{23, \ 28, \ 31}, Aib^{25}, Lys^{26, \ 30},
Ahc^{27}] hPTHrP (1-34) NH_{2}; [Glu^{22},
Leu^{23, \ 28, \ 31}, Aib^{25, \ 29}, Lys^{26, \ 30},
Ahc^{27}] hPTHrP (1-34) NH_{2}; [Ahc^{22},
Leu^{23, \ 28, \ 31}, Glu^{25}, Lys^{26, \ 30}, Aib^{29}]
hPTHrP (1-34) NH_{2}; [Glu^{22, \ 25}, Leu^{23,
\ 31}, Lys^{26, \ 30}, Ahc^{28}, Aib^{29}] hPTHrP
(1-34) NH_{2}; [Cha^{22}, Ahc^{23},
Glu^{25}, Lys^{26, \ 30}, Leu^{28, \ 31}, Aib^{29}] hPTHrP
(1-34) NH_{2}; [Ahc^{22, \ 24, \ 27}, Leu^{23,
\ 28, \ 31}, Glu^{25}, Lys^{26, \ 30}, Aib^{29}] hPTHrP
(1-34) NH_{2}; [Cha^{22}, Leu^{23, \ 28, \
31}, Ahc^{24, \ 27}, Glu^{25}, Lys^{26, \ 30}, Aib^{29}]
hPTHrP (1-34) NH_{2}; [Glu^{22}, Leu^{23, \ 28,
\ 31}, Ahc^{24, \ 27}, Lys^{25, \ 26}, Aib^{29}] hPTHrP
(1-34) NH_{2}; [Ahc^{18, \ 24, \ 27},
Glu^{22}, Cha^{23}, Lys^{25, \ 26}, Leu^{28}, Aib^{29}]
hPTHrP (1-34) NH_{2}; [Glu^{22}, Cha^{23},
Ahc^{24}, Lys^{25, \ 26}, Leu^{28}, Aib^{29}] hPTHrP
(1-34) NH_{2}; [Glu^{22, \ 25}, Leu^{23, \ 28,
\ 31}, Lys^{26}, Ahc^{27}, Aib^{29}, Nle^{30}] hPTHrP
(1-34) NH_{2}; [Ser^{1}, Ile^{5}, Cha^{7, \
11}, Met^{8}, Asn^{10}, His^{14}, Glu^{22, \ 25}, Leu^{23,
\ 28, \ 31}, Lys^{26, \ 30}, Ahc^{27}, Aib^{29}] hPTHrP
(1-34) NH_{2}; [Ser^{1}, Ile^{5}, Met^{8},
Asn^{10}, Leu^{11, \ 23, \ 28, \ 31}, His^{14}, Cha^{15},
Glu^{22, \ 25}, Lys^{26, \ 30}, Ahc^{27}, Aib^{29}] hPTHrP
(1-34) NH_{2}; [Cha^{22}, Ahc^{23},
Glu^{25}, Lys^{26, \ 30}, Leu^{28, \ 31}, Aib^{29}]
hPTHrP(1-34) NH_{2}; [Glu^{22},
Ahc^{23}, Aib^{25, \ 29}, Lys^{26, \ 30}, Leu^{28, \ 31}]
hPTHrP (1-34) NH_{2}; [Glu^{22, \ 25}, Leu^{23,
\ 28, \ 31}, Lys^{26, \ 30}, Ahc^{29}] hPTHrP
(1-34) NH_{2}; [Cha^{22}, Leu^{23, \ 28, \
31}, Ahc^{24}, Glu^{25}, Lys^{26, \ 30}, Aib^{29}] hPTHrP
(1-34) NH_{2}; [Cha^{22}, Leu^{23, \ 28, \
31}, Ahc^{24, \ 27}, Glu^{25}, Lys^{26, \ 30}, Aib^{29}]
hPTHrP (1-34) NH_{2}; [Glu^{22, \ 25}, Leu^{23,
\ 28, \ 31}, Ahc^{24, \ 27}, Lys^{26, \ 30}, Aib^{29}] hPTHrP
(1-34) NH_{2}; [Ahc^{22, \ 24, \ 27}, Leu^{23,
\ 28, \ 31}, Glu^{25}, Lys^{26, \ 30}, Aib^{29}] hPTHrP
(1-34) NH_{2}; [Cha^{22}, Leu^{23, \ 28, \
31}, Aib^{25, \ 29}, Lys^{26, \ 30}, Ahc^{27}]
hPTHrP(1-34) NH_{2}; [Ahc^{22, \ 27},
Leu^{23, \ 28, \ 31}, Aib^{25, \ 29}, Lys^{26, \ 30}] hPTHrP
(1-34) NH_{2}; [Glu^{22}, Leu^{23, \ 28, \
31}, Ahc^{24, \ 27}, Lys^{25, \ 26, \ 30}, Aib^{29}] hPTHrP
(1-34) NH_{2}; [Glu^{22}, Leu^{23, \ 28},
Ahc^{24, \ 27}, Lys^{25, \ 26, \ 30}, Aib^{29}] hPTHrP
(1-34) NH_{2}; [Glu^{22}, Cha^{23}, Ahc^{24,
\ 27}, Lys^{25, \ 26, \ 30}, Leu^{28}, Aib^{29}] hPTHrP
(1-34) NH_{2}; [Glu^{22, \ 25}, Cha^{23},
Ahc^{24, \ 27}, Lys^{26, \ 30}, Leu^{28, \ 31}, Aib^{29}]
hPTHrP (1-34) NH_{2}; [Glu^{22}, Cha^{23},
Ahc^{24, \ 27}, Lys^{25, \ 26, \ 30}, Leu^{28, \ 31},
Aib^{29}] hPTHrP (1-34) NH_{2}; [Glu^{22},
Leu^{23, \ 28, \ 31}, Ahc^{24, \ 27}, Lys^{25, \ 26},
Aib^{29}] hPTHrP (1-34) NH_{2}; [Glu^{22},
Leu^{23, \ 28}, Ahc^{24, \ 27}, Lys^{25, \ 26}, Aib^{29}]
hPTHrP (1-34) NH_{2}; [Glu^{22}, Cha^{23},
Ahc^{24, \ 27}, Lys^{25, \ 26}, Leu^{28, \ 31}, Aib^{29}]
hPTHrP (1-34) NH_{2}; [Glu^{22}, Cha^{23},
Ahc^{24, \ 27}, Lys^{25, \ 26}, Leu^{28}, Aib^{29}] hPTHrP
(1-34) NH_{2}; [Glu^{22}, Leu^{23, \ 28},
Lys^{25, \ 26}, Ahc^{27}, Aib^{29}] hPTHrP
(1-34) NH_{2}; [Glu^{22}, Leu^{23, \ 28, \
31}, Lys^{25, \ 26}, Ahc^{27}, Aib^{29}] hPTHrP
(1-34) NH_{2}; [Glu^{22}, Leu^{23, \ 28, \
31}, Lys^{25, \ 26, \ 30}, Ahc^{27}, Aib^{29}] hPTHrP
(1-34) NH_{2}; [Glu^{22}, Leu^{23, \ 28},
Lys^{25, \ 26, \ 30}, Ahc^{27}, Aib^{29}] hPTHrP
(1-34) NH_{2}; [Glu^{22}, Cha^{23},
Ahc^{24}, Lys^{25, \ 26}, Leu^{28}, Aib^{29}] hPTHrP
(1-34) NH_{2}; [Glu^{22, \ 25},
Leu^{23, \ 28, \ 31}, Lys^{26}, Aib^{29}, Ahc^{30}] hPTHrP (1-34) NH_{2}; [Aib^{22, \ 29}, Leu^{23, \ 28, \ 31}, Glu^{25}, Lys^{26, \ 30}] hPTHrP (1-34) NH_{2}; [Cha^{22}, Ahc^{23}, Glu^{25, \ 29}, Lys^{26, \ 30}, Leu^{28, \ 31}] hPTHrP (1-34) NH_{2}; [Cha^{22}, Leu^{23, \ 28, \ 31}, Ahc^{24}, Glu^{25, \ 29}, Lys^{26, \ 30}] hPTHrP (1-34) NH_{2}; [Cha^{22}, Leu^{23, \ 28, \ 31}, Glu^{25, \ 29}, Lys^{26, \ 30}, Ahc^{27}] hPTHrP (1-34) NH_{2}; [Cha^{22}, Leu^{23, \ 31}, Glu^{25, \ 29}, Lys^{26, \ 30}, Ahc^{28}] hPTHrP (1-34) NH_{2}; [Cha^{22}, Leu^{23, \ 28, \ 31} Glu^{25, \ 29}, Lys^{26}, Ahc^{30}] hPTHrP (1-34) NH_{2}; [Cha^{22}, Leu^{23, \ 28}, Glu^{25, \ 29}, Lys^{26, \ 30}, Ahc^{31}] hPTHrP (1-34) NH_{2}; [Glu^{22, \ 29}, Ahc^{23}, Aib^{25}, Lys^{26, \ 30}, Leu^{28, \ 31}] hPTHrP (1-34) NH_{2}; [Ahc^{22},
Leu^{23, \ 28, \ 31}, Aib^{25}, Lys^{26, \ 30}, Glu^{29}] hPTHrP (1-34) NH_{2}; [Glu^{22, \ 29}, Leu^{23, \ 28, \ 31}, Ahc^{24}, Aib^{25}, Lys^{26, \ 30}] hPTHrP (1-34) NH_{2}; [Glu^{22, \ 29}, Leu^{23, \ 31}, Aib^{25}, Lys^{26, \ 30}, Ahc^{28}] hPTHrP (1-34) NH_{2}; [Glu^{22, \ 29}, Leu^{23, \ 28}, Aib^{25}, Lys^{26, \ 30}, Ahc^{31}] hPTHrP (1-34) NH_{2}; [Glu^{22,} ^{29}, Leu^{23, \ 28, \ 31}, Aib^{25}, Lys^{26}, Ahc^{30}] hPTHrP(1-34) NH_{2}; [Glu^{22, \ 25, \ 29}, Leu^{23, \ 28, \ 31}, Lys^{26}, Ahc^{27}, Aib^{30}] hPTHrP (1-34) NH_{2}; [Glu^{22, \ 25, \ 29}, Leu^{23, \ 28, \ 31}, Ahc^{24}, Lys^{26}, Aib^{30}] hPTHrP (1-34) NH_{2}; [Ahc^{22},
Leu^{23, \ 28, \ 31}, Glu^{25, \ 29}, Lys^{26}, Aib^{30}] hPTHrP (1-34) NH_{2}; [Ahc^{22}, Leu^{23, \ 28}, Glu^{25, \ 29}, Lys^{26, \ 30, \ 31}] hPTHrP (1-34) NH_{2}; [Glu^{22, \ 25, \ 29}, Leu^{23, \ 28}, Lys^{26, \ 31}, Ahc^{30}] hPTHrP (1-34) NH_{2}; [Glu^{22, \ 25, \ 29}, Leu^{23, \ 28}, Lys^{26, \ 30, \ 31}, Ahc^{27}] hPTHrP (1-34) NH_{2}; [Ahc^{22}, Cha^{23}, Glu^{25}, Lys^{26, \ 30}, Leu^{28, \ 31}, Aib^{29}] hPTHrP (1-34) NH_{2}; [Ahc^{22}, Cha^{23}, Lys^{25, \ 26, \ 30}, Leu^{28, \ 31}, Aib^{29}] hPTHrP (1-34) NH_{2}; [Ahc^{22}, Cha^{23}, Lys^{25, \ 26}, Leu^{28, \ 31}, Aib^{29}] hPTHrP (1-34) NH_{2}; [Ahc^{22}, Leu^{23, \ 28}, Lys^{25, \ 26}, Aib^{29}] hPTHrP (1-34) NH_{2}; [Ahc^{22}, Leu^{23, \ 28}, Arg^{25}, Lys^{26}, Aib^{29}] hPTHrP (1-34) NH_{2}; [Ahc^{22, \ 24}, Leu^{23, \ 28, \ 31}, Glu^{25}, Lys^{26, \ 30}, Aib^{29}] hPTHrP (1-34) NH_{2}; [Ahc^{22, \ 24}, Leu^{23, \ 28, \ 31}, Lys^{25, \ 26, \ 30}, Aib^{29}] hPTHrP (1-34) NH_{2}; [Ahc^{22, \ 24}, Leu^{23, \ 28, \ 31}, Lys^{25, \ 26}, Aib^{29}] hPTHrP (1-34) NH_{2}; [Ahc^{22, \ 24}, Leu^{23, \ 28}, Lys^{25, \ 26}, Aib^{29}] hPTHrP (1-34) NH_{2}; [Ahc^{22, \ 24}, Leu^{23, \ 28}, Arg^{25}, Lys^{26}, Aib^{29}] hPTHrP (1-34) NH_{2};
Leu^{23, \ 28, \ 31}, Lys^{26}, Aib^{29}, Ahc^{30}] hPTHrP (1-34) NH_{2}; [Aib^{22, \ 29}, Leu^{23, \ 28, \ 31}, Glu^{25}, Lys^{26, \ 30}] hPTHrP (1-34) NH_{2}; [Cha^{22}, Ahc^{23}, Glu^{25, \ 29}, Lys^{26, \ 30}, Leu^{28, \ 31}] hPTHrP (1-34) NH_{2}; [Cha^{22}, Leu^{23, \ 28, \ 31}, Ahc^{24}, Glu^{25, \ 29}, Lys^{26, \ 30}] hPTHrP (1-34) NH_{2}; [Cha^{22}, Leu^{23, \ 28, \ 31}, Glu^{25, \ 29}, Lys^{26, \ 30}, Ahc^{27}] hPTHrP (1-34) NH_{2}; [Cha^{22}, Leu^{23, \ 31}, Glu^{25, \ 29}, Lys^{26, \ 30}, Ahc^{28}] hPTHrP (1-34) NH_{2}; [Cha^{22}, Leu^{23, \ 28, \ 31} Glu^{25, \ 29}, Lys^{26}, Ahc^{30}] hPTHrP (1-34) NH_{2}; [Cha^{22}, Leu^{23, \ 28}, Glu^{25, \ 29}, Lys^{26, \ 30}, Ahc^{31}] hPTHrP (1-34) NH_{2}; [Glu^{22, \ 29}, Ahc^{23}, Aib^{25}, Lys^{26, \ 30}, Leu^{28, \ 31}] hPTHrP (1-34) NH_{2}; [Ahc^{22},
Leu^{23, \ 28, \ 31}, Aib^{25}, Lys^{26, \ 30}, Glu^{29}] hPTHrP (1-34) NH_{2}; [Glu^{22, \ 29}, Leu^{23, \ 28, \ 31}, Ahc^{24}, Aib^{25}, Lys^{26, \ 30}] hPTHrP (1-34) NH_{2}; [Glu^{22, \ 29}, Leu^{23, \ 31}, Aib^{25}, Lys^{26, \ 30}, Ahc^{28}] hPTHrP (1-34) NH_{2}; [Glu^{22, \ 29}, Leu^{23, \ 28}, Aib^{25}, Lys^{26, \ 30}, Ahc^{31}] hPTHrP (1-34) NH_{2}; [Glu^{22,} ^{29}, Leu^{23, \ 28, \ 31}, Aib^{25}, Lys^{26}, Ahc^{30}] hPTHrP(1-34) NH_{2}; [Glu^{22, \ 25, \ 29}, Leu^{23, \ 28, \ 31}, Lys^{26}, Ahc^{27}, Aib^{30}] hPTHrP (1-34) NH_{2}; [Glu^{22, \ 25, \ 29}, Leu^{23, \ 28, \ 31}, Ahc^{24}, Lys^{26}, Aib^{30}] hPTHrP (1-34) NH_{2}; [Ahc^{22},
Leu^{23, \ 28, \ 31}, Glu^{25, \ 29}, Lys^{26}, Aib^{30}] hPTHrP (1-34) NH_{2}; [Ahc^{22}, Leu^{23, \ 28}, Glu^{25, \ 29}, Lys^{26, \ 30, \ 31}] hPTHrP (1-34) NH_{2}; [Glu^{22, \ 25, \ 29}, Leu^{23, \ 28}, Lys^{26, \ 31}, Ahc^{30}] hPTHrP (1-34) NH_{2}; [Glu^{22, \ 25, \ 29}, Leu^{23, \ 28}, Lys^{26, \ 30, \ 31}, Ahc^{27}] hPTHrP (1-34) NH_{2}; [Ahc^{22}, Cha^{23}, Glu^{25}, Lys^{26, \ 30}, Leu^{28, \ 31}, Aib^{29}] hPTHrP (1-34) NH_{2}; [Ahc^{22}, Cha^{23}, Lys^{25, \ 26, \ 30}, Leu^{28, \ 31}, Aib^{29}] hPTHrP (1-34) NH_{2}; [Ahc^{22}, Cha^{23}, Lys^{25, \ 26}, Leu^{28, \ 31}, Aib^{29}] hPTHrP (1-34) NH_{2}; [Ahc^{22}, Leu^{23, \ 28}, Lys^{25, \ 26}, Aib^{29}] hPTHrP (1-34) NH_{2}; [Ahc^{22}, Leu^{23, \ 28}, Arg^{25}, Lys^{26}, Aib^{29}] hPTHrP (1-34) NH_{2}; [Ahc^{22, \ 24}, Leu^{23, \ 28, \ 31}, Glu^{25}, Lys^{26, \ 30}, Aib^{29}] hPTHrP (1-34) NH_{2}; [Ahc^{22, \ 24}, Leu^{23, \ 28, \ 31}, Lys^{25, \ 26, \ 30}, Aib^{29}] hPTHrP (1-34) NH_{2}; [Ahc^{22, \ 24}, Leu^{23, \ 28, \ 31}, Lys^{25, \ 26}, Aib^{29}] hPTHrP (1-34) NH_{2}; [Ahc^{22, \ 24}, Leu^{23, \ 28}, Lys^{25, \ 26}, Aib^{29}] hPTHrP (1-34) NH_{2}; [Ahc^{22, \ 24}, Leu^{23, \ 28}, Arg^{25}, Lys^{26}, Aib^{29}] hPTHrP (1-34) NH_{2};
[Glu^{22}, Leu^{23, \ 28, \ 31}, Ahc^{24},
Lys^{25, \ 26, \ 30}, Aib^{29}] hPTHrP (1-34)
NH_{2}; [Glu^{22}, Leu^{23, \ 28, \ 31}, Ahc^{24}, Lys^{25,
\ 26}, Aib^{29}]
hPTHrP (1-34) NH_{2}; [Glu^{22}, Leu^{23, \ 28}, Ahc^{24}, Lys^{25, \ 26}, Aib^{29}] hPTHrP (1-34) NH_{2}; [Glu^{22}, Leu^{23, \ 28, \ 31}, Ahc^{24}, Arg^{25}, Lys^{26, \ 30}, Aib^{29}] hPTHrP (1-34) NH_{2}; [Glu^{22}, Leu^{23, \ 28, \ 31}, Ahc^{24}, Arg^{25}, Lys^{26}, Aib^{29}] hPTHrP (1-34) NH_{2}; [Glu^{22}, Leu^{23, \ 28}, Ahc^{24}, Arg^{25}, Lys^{26}, Aib^{29}] hPTHrP (1-34) NH_{2}; [Glu^{22}, Ahc^{23}, Aib^{25, \ 29}, Lys^{26, \ 30}, Leu^{28, \ 3 1}] hPTHrP(1-34) NH_{2}; [Glu^{22}, Ahc^{23}, Aib^{25, \ 29}, Lys^{26}, Leu^{28}] hPTHrP (1-34) NH_{2}; [Glu^{22}, Ahc^{23, \ 31}, Aib^{25, \ 29}, Lys^{26}, Leu^{28}] hPTHrP (1-34) NH_{2}; [Glu^{22}, Leu^{23, \ 28}, Aib^{25, \ 29}, Lys^{26, \ 30}, Ahc^{31}] hPTHrP (1-34) NH_{2}; [Glu^{22}, Leu^{23, \ 28}, Aib^{25, \ 29}, Lys^{26}, Ahc^{31}] hPTHrP (1-34) NH_{2}; [Glu^{22, \ 25}, Leu^{23, \ 28}, Ahc^{24, \ 31}, Lys^{26, \ 30}, Aib^{29}] hPTHrP (1-34) NH_{2}; o [Glu^{22}, Leu^{23, \ 28}, Ahc^{24, \ 31}, Lys^{25, \ 26}, Aib^{29}] hPTHrP (1-34) NH_{2}; [Glu^{22}, Leu^{23, \ 28, \ 31}, Ahc^{24}, Aib^{25, \ 29}, Lys^{26, \ 30}] hPTHrP (1-34) NH_{2} o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
hPTHrP (1-34) NH_{2}; [Glu^{22}, Leu^{23, \ 28}, Ahc^{24}, Lys^{25, \ 26}, Aib^{29}] hPTHrP (1-34) NH_{2}; [Glu^{22}, Leu^{23, \ 28, \ 31}, Ahc^{24}, Arg^{25}, Lys^{26, \ 30}, Aib^{29}] hPTHrP (1-34) NH_{2}; [Glu^{22}, Leu^{23, \ 28, \ 31}, Ahc^{24}, Arg^{25}, Lys^{26}, Aib^{29}] hPTHrP (1-34) NH_{2}; [Glu^{22}, Leu^{23, \ 28}, Ahc^{24}, Arg^{25}, Lys^{26}, Aib^{29}] hPTHrP (1-34) NH_{2}; [Glu^{22}, Ahc^{23}, Aib^{25, \ 29}, Lys^{26, \ 30}, Leu^{28, \ 3 1}] hPTHrP(1-34) NH_{2}; [Glu^{22}, Ahc^{23}, Aib^{25, \ 29}, Lys^{26}, Leu^{28}] hPTHrP (1-34) NH_{2}; [Glu^{22}, Ahc^{23, \ 31}, Aib^{25, \ 29}, Lys^{26}, Leu^{28}] hPTHrP (1-34) NH_{2}; [Glu^{22}, Leu^{23, \ 28}, Aib^{25, \ 29}, Lys^{26, \ 30}, Ahc^{31}] hPTHrP (1-34) NH_{2}; [Glu^{22}, Leu^{23, \ 28}, Aib^{25, \ 29}, Lys^{26}, Ahc^{31}] hPTHrP (1-34) NH_{2}; [Glu^{22, \ 25}, Leu^{23, \ 28}, Ahc^{24, \ 31}, Lys^{26, \ 30}, Aib^{29}] hPTHrP (1-34) NH_{2}; o [Glu^{22}, Leu^{23, \ 28}, Ahc^{24, \ 31}, Lys^{25, \ 26}, Aib^{29}] hPTHrP (1-34) NH_{2}; [Glu^{22}, Leu^{23, \ 28, \ 31}, Ahc^{24}, Aib^{25, \ 29}, Lys^{26, \ 30}] hPTHrP (1-34) NH_{2} o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Con la excepción del aminoácido con grupo N
terminal, todas las abreviaturas (por ejemplo Ala o A_{1}) de los
aminoácidos mostradas en esta descripción representan la estructura
de -NH-CH(R)-CO-, en la que R
es una cadena lateral de un aminoácido (por ejemplo, CH_{3} para
Ala). Para el aminoácido con el grupo N terminal, la abreviatura
representa la estructura de
=N-CH(R)-CO-, en la que R es
una cadena lateral de un aminoácido. \beta-Nal,
Nle, Dap, Cha, Nva, Amp, Pal, Ahc y Aib son las abreviaturas de los
siguientes \alpha-aminoácidos:
\beta-(2-naftil)alanina, norleucina, ácido
\alpha,\beta-diaminopropiónico,
ciclohexilalanina, norvalina; 4-aminofenilalanina,
\beta-(3-piridinil)alanina, ácido
1-amino-1-ciclohexanocarboxílico
y ácido \alpha-aminoisobutírico, respectivamente.
Por Acc se entiende un aminoácido seleccionado entre el grupo
constituido por ácido
1-amino-1-ciclopropanocarboxílico;
ácido
1-amino-1-ciclobutanocarboxílico;
ácido
1-amino-1-ciclopentanocarboxílico;
ácido
1-amino-1-ciclohexanocarboxílico;
ácido
1-amino-1-cicloheptanocarboxílico;
ácido
1-amino-1-ciclooctanocarboxílico
y ácido
1-amino-1-ciclononanocarboxílico.
En la fórmula anterior, hidroxialquilo;
hidroxifenil-alquilo e
hidroxinaftil-alquilo pueden contener entre
1-4 sustituyentes hidroxi. Además COE_{1}
representa -C=O\cdotE_{1}. Los ejemplos de -C=O\cdotE_{1},
incluyen, pero no se limitan a ellos, acetilo y fenilpropionilo.
En este documento un péptido de la presente
invención también se denota por otro formato, por ejemplo, [Ahc^{7,
\ 11}] hPTH (1-34) NH_{2} (sólo para propósitos
informativos), con los aminoácidos sustituidos de la secuencia
natural colocados entre el segundo conjunto de corchetes (por
ejemplo, Ahc^{7} para Leu^{7} y Ahc^{11} para Leu^{11} en
hPTH). La abreviatura hPTH representa PTH humana, hPTHrP representa
PTHrP humana, rPTH representa PTH de rata y bPTH representa PTH
bovina. Los números entre paréntesis se refieren al número de
aminoácidos presentes en el péptido (por ejemplo, hPTH
(1-34) son los aminoácidos 1 a 34 de la secuencia de
péptidos para la PTH humana). Las secuencias para hPTH
(1-34), hPTHrP (1-34), bPTH
(1-34) y rPTH (1-34) se enumeran en
Nissenson y col., Receptor, 3: 193 (1993). La secuencia de péptidos
para la hPTHrP es AVSEHQLLHDKGKSIQDLRRRFFLHHLIAEIHTA. La
denominación "NH_{2}" en la PTH (1-34)
NH_{2} indica que el C terminal del péptido está amidado. Por otro
lado, la PTH (1-34) tiene un C terminal ácido
libre.
Cada uno de los péptidos de la presente invención
es capaz de estimular el crecimiento de los huesos en un sujeto (es
decir, en un mamífero tal como un paciente humano). Así, los
péptidos de la presente invención son útiles en el tratamiento de la
osteoporosis y de las fracturas óseas cuando se administran solos o
de forma concurrente con una terapia contra la resorción, por
ejemplo, con bifosfonatos y con calcitonina.
Los péptidos de la presente invención se pueden
obtener en forma de sales farmacéuticamente aceptables. Los ejemplos
de dichas sales incluyen, pero no se limitan a ellos, a aquellas
formadas con ácidos orgánicos (por ejemplo, ácido acético, láctico,
maleico, cítrico, málico, ascórbico, succínico, benzoico,
metanosulfónico, toluenosulfónico o pamoico), con ácidos inorgánicos
(por ejemplo, ácido clorhídrico, ácido sulfúrico o ácido fosfórico)
y con ácidos poliméricos (por ejemplo, ácido tánico, carboximetil
celulosa, ácido poliláctico, ácido poliglicólico o copolímeros de
ácidos poliláctico-glicólicos).
Una cantidad terapéuticamente eficaz de un
péptido de la presente invención y una sustancia vehículo
farmacéuticamente aceptable (por ejemplo, carbonato de magnesio,
lactosa o un fosfolípido con el que el compuesto terapéutico pueda
formar una micela) conjuntamente forman una composición terapéutica
(por ejemplo, una píldora, un comprimido, una cápsula o un líquido)
para administración (por ejemplo, por vía oral, intravenosa,
transdérmica, pulmonar, vaginal, subcutánea, nasal, iontoforética o
intracraneal) a un sujeto. La píldora, comprimido o cápsula que se
va a administrar por vía oral, puede estar recubierta con una
sustancia para la protección de la composición activa frente al
ácido gástrico o frente a las enzimas intestinales en el estómago
durante un periodo de tiempo suficiente como para permitir que la
composición activa pase sin digerir al intestino delgado. La
composición terapéutica también puede estar en forma de una
formulación de liberación sostenida biodegradable o no biodegradable
para administración por vía subcutánea o intramuscular. Véanse, por
ejemplo, las patentes de EE.UU. Nº 3.773.919 y 4.767.628 y la
solicitud PCT Nº WO 94/15587. También se puede conseguir la
administración continua usando una bomba implantable o externa (por
ejemplo, usando una bomba INFUSAID^{MR}). La administración
también se puede conducir de forma intermitente, por ejemplo,
mediante una inyección diaria individual, o de forma continua a una
dosis baja, por ejemplo mediante una formulación de liberación
sostenida.
La dosis de un péptido de la presente invención
para el tratamiento de las enfermedades o de los trastornos
mencionados anteriormente varía dependiendo de la forma de
administración, de la edad y del peso corporal del sujeto y de la
dolencia del sujeto que se esté tratando y en última instancia será
decidida por el médico o por el veterinario que da la
asistencia.
Dentro del alcance de la presente invención
también se contempla un péptido cubierto por la fórmula genérica
anterior para uso en el tratamiento de enfermedades o de trastornos
asociados con deficiencia en el crecimiento óseo o similares, por
ejemplo, osteoporosis o fracturas.
A partir de la descripción detallada y a partir
de las reivindicaciones serán evidentes otras características y
ventajas de la presente invención.
En base a la descripción proporcionada en esta
invención, la presente invención se puede usar en toda su extensión.
Los siguientes ejemplos específicos se han de interpretar como
meramente ilustrativos y no son limitantes del resto de la
descripción en ningún sentido en absoluto.
Se ha informado que la PTH (1-34)
y la PTHrP (1-34) tienen dos dominios alfa
helicoidales anfofílicos. Véase, por ejemplo, Barden y col.,
Biochem., 32: 7126 (1992). La primera
\alpha-hélice se forma entre los residuos de
aminoácido 4 a 13, mientras que la segunda
\alpha-hélice se forma entre los residuos de
aminoácido 21 a 29. Algunos péptidos de la presente invención
contienen la sustitución de Acc por uno o más residuos dentro o
cerca de estas dos regiones de la PTH (1-34) y de la
PTHrP (1-34), por ejemplo, Ahc^{7} y Ahc^{11}
dentro de la primera \alpha-hélice o Ahc^{27} y
Ahc^{28} dentro de la segunda \alpha-hélice.
Los péptidos de la presente invención se pueden
preparar mediante síntesis en fase sólida estándar. Véase, por
ejemplo, Stewart, J. M. y col., Solid Phase Synthesis (Pierce
Chemical Co., 2ª ed. 1984). Lo que sigue a continuación es una
descripción de cómo se preparó [Glu^{22, \ 25}, Leu^{23, \ 28},
Lys^{26, \ 30}, Aib^{29}, Ahc^{31}] hPTH
(1-34) NH_{2} (sólo para propósitos informativos).
Se pueden preparar otros péptidos de la presente invención de una
forma similar por parte de una persona con una experiencia normal en
la técnica.
El ácido
1-[N-terc-butoxicarbonil-amino]-1-ciclohexanocarboxílico
(Boc-Ahc-OH) se sintetizó del modo
siguiente:
Se disolvieron 19,1 g (0,133 moles) de ácido
1-amino-1-ciclohexanocarboxílico
(Acros Organics, Fisher Scientific, Pittsburgh, PA) en 200 ml de
dioxano y 100 ml de agua. A esto se añadieron 67 mg de NaOH 2 N. La
disolución se enfrió en un baño de hielo-agua. A
esta disolución se añadieron 32,0 g (0,147 moles) de
di-terc-butil-dicarbonato.
La mezcla de reacción se agitó durante la noche a temperatura
ambiente. A continuación, el dioxano se eliminó a presión reducida.
A la disolución acuosa resultante se añadieron 200 ml de acetato de
etilo. La mezcla se enfrió en un baño de hielo-agua.
El pH de la capa acuosa se ajustó hasta aproximadamente 3 mediante
la adición de HCl 4 N. La capa orgánica se separó. La capa acuosa
se extrajo con acetato de etilo (1 x 100 ml). Se combinaron dos
capas orgánicas y se lavaron con agua (2 x 150 ml), se secaron sobre
MgSO_{4} anhidro, se filtraron y se concentraron a presión
reducida hasta sequedad. El residuo se cristalizó de nuevo en
acetato de etilo/hexanos. Se obtuvieron 9,2 g de un producto puro.
29% de rendimiento. Se pueden preparar otros aminoácidos Acc
protegidos de una forma similar por parte de una persona con una
experiencia normal en la técnica.
El péptido se sintetizó en un sintetizador de
péptidos Applied Biosystems (Foster City, CA) modelo 430A que se
modificó para acelerar la síntesis del péptido en fase sólida por
química Boc. Véase Schnoize y col., Int. J. Peptide Protein Res.,
90: 180 (1992). Se usó resina de
4-metilbenzhidrilamina (MBHA) (Peninsula, Belmont,
CA) con la sustitución de 0,93 mmol/g. Los aminoácidos protegidos
con el grupo Boc (Bachem, CA, Torrance, CA; Nova Biochem., LaJolla,
CA) se usaron con la siguiente protección de cadena lateral:
Boc-Ala-OH,
Boc-Arg(Tos)-OH,
Boc-Asp(OcHex)-OH,
Boc-Glu(OcHex)-OH,
Boc-His (DNP)-OH,
Boc-Val-OH,
Boc-Leu-OH,
Boc-Gly-OH,
Boc-Gln-OH,
Boc-Ile-OH,
Boc-Lys(2ClZ)-OH,
Boc-Ahc-OH,
Boc-Thr(Hzl)-OH,
Boc-Ser(Bzl)-OH y
Boc-Aib-OH. La síntesis se llevó a
cabo a una escala de 0,14 mmol. Los grupos Boc se eliminaron
mediante tratamiento con TFA al 100% durante 2 x 1 min. Los
aminoácidos protegidos por el grupo Boc (2,5 mmol) se preactivaron
con HBTU (2,0 mmol) y DIEA (1,0 ml) en 4 ml de DMF y se acoplaron
sin neutralización previa de la sal de TFA del
péptido-resina. Los tiempos de acoplamiento fueron
de 5 min, excepto para el Boc-Aib-OH
y para su residuo subsiguiente
Boc-Leu-OH y excepto para
Boc-Ahc-OH y para su residuo
subsiguiente
Boc-Lys(2Clz)-OH, en los que
los tiempos de acoplamiento para estos cuatro residuos fueron de 2
horas.
Al final del acoplamiento de la cadena de
péptido, la resina se trató con una disolución del 20% de
mercaptoetanol/10% de DIEA en DMF durante 2 x 30 min para eliminar
el grupo DNP en la cadena lateral de His. A continuación, se eliminó
el grupo Boc N terminal mediante tratamiento con TFA al 100% durante
2 x 2 min. El péptido-resina parcialmente
desprotegido se lavó con DMF y con DCM y se secó a presión reducida.
La escisión final se hizo mediante la agitación del
péptido-resina en 10 mL de HF que contenían 1 ml de
anisol y ditiotreitol (24 mg) a 0ºC durante 75 min. El HF se eliminó
mediante un flujo de nitrógeno. El residuo se lavó con éter (6 x 10
ml) y se extrajo con OHAc 4 N (6 x 10 ml).
La mezcla de péptidos en el extracto acuoso se
purificó mediante cromatografía líquida preparativa de fase inversa
de alta presión (HPLC) usando una columna de fase inversa
Vydac^{MR} C18 (Grupo Nest, Southborough, MA). La columna se eluyó
con un gradiente lineal (entre el 10% y el 45% de disolución B
durante 130 min) a un caudal de 10 mL/min (disolución A = disolución
acuosa de TFA al 0,1%; disolución B = acetonitrilo que contiene el
0,1% de TFA). Las fracciones se recogieron y se examinaron mediante
HPLC analítica. Aquellas fracciones que contenían producto puro se
combinaron y se liofilizaron hasta sequedad. Se obtuvieron 85 mg de
un sólido de color blanco. La pureza fue > 99% basada en el
análisis mediante HPLC analítica. El análisis mediante 5
espectrómetros de masas con electrospray proporcionó un peso
molecular de 3972,4 (de acuerdo con el peso molecular calculado de
3972,7).
La síntesis y la purificación de [Cha^{22}
Leu^{23, \ 28, \ 31}, Glu^{25}, Lys^{26, \ 30}, Ahc^{27},
Aib^{29}] hPTHrP (1-34) NH_{2} se llevó a cabo
de la misma forma que en la síntesis anterior de [Glu^{22, \ 25},
Leu^{23, \ 28}, Lys^{26, \ 30}, Aib^{29}, Ahc^{31}] hPTHrP
(1-34) NH_{2}. El aminoácido protegido
Boc-Cha-OH se compró a Bachem, CA.
La pureza del producto final fue > 99% y el espectrómetro de
masas con electrospray proporcionó un peso molecular de 3997,2 (el
peso molecular calculado es de 3996,8).
Los nombres completos para las abreviaturas
usadas anteriormente son como sigue: Boc para
t-butiloxicarbonilo, HF para fluoruro de hidrógeno,
Fm para formilo, Xan para xantilo, Bzl para bencilo, Tos para
tosilo, DNP para 2,4-dinitrofenilo, DMF para
dimetilformamida, DCM para diclorometano, HBTU para
hexafluorofosfato de
2-(1H-benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametil
uronio, DIEA para diisopropiletilamina, HOAc para ácido acético, TFA
para ácido trifluoroacético, 2ClZ para
2-clorobenciloxicarbonilo y OcHex para
O-ciclohexilo.
Los sustituyentes R_{1} y R_{2} de la fórmula
genérica anterior se pueden unir a la amina libre del grupo N
terminal del aminoácido mediante procedimientos estándar conocidos
en la técnica. Se pueden unir, por ejemplo, grupos alquilo, por
ejemplo alquilo C_{1-12}, usando alquilación
reductiva. También se pueden unir grupos hidroxialquilo, por
ejemplo, hidroxialquilo C_{1-12}, usando la
alquilación reductiva en la que el grupo hidroxi libre está
protegido con un t-butil éster. Los grupos acilo,
por ejemplo, COE_{1}, se pueden unir mediante el acoplamiento del
ácido libre, por ejemplo, E_{1}COOH, a la amina libre del grupo N
terminal del aminoácido mediante la mezcla de la resina finalizada
con 3 equivalentes molares tanto del ácido libre como de diisopropil
carbodiimida en cloruro de metileno durante una hora y sometiendo a
la resina resultante al ciclo consistente en las etapas (a) a (f) en
el programa de lavado anterior. Si el ácido libre contiene un grupo
hidroxi libre, por ejemplo, ácido
p-hidroxifenilpropiónico, entonces el acoplamiento
se debería realizar con 3 equivalentes molares adicionales de
HOBT.
Se pueden preparar otros péptidos de la presente
invención de una forma similar por parte de una persona con una
experiencia normal en la técnica.
Los péptidos de la presente invención se
sometieron a ensayo para examinar su capacidad para unirse al
receptor de la PTH presente en SaOS-2 (células de
osteosarcoma humano). Las células SaOS-2 (Colección
Americana de Cultivos Tipo, Rockville, MD; ATCC #HTB 85) se
mantuvieron en medio RPMI 1640 (Sigma, St. Louis, MO) suplementado
con suero bovino fetal (SBF) y con glutamina 2 mM a 37ºC en una
atmósfera humidificada con el 5% de CO_{2} en aire. El medio se
cambió cada tres o cuatro días y las células se subcultivaron cada
semana mediante tripsinización.
Las células SaOS-2 se mantuvieron
durante cuatro días hasta que habían alcanzado la confluencia. El
medio se reemplazó con SBF al 5% en medio RPMI 1640 y se incubó
durante 2 horas a temperatura ambiente con 10 x 10^{4} cpm
mono-^{125}I-[Nle^{8, \ 18}, Tyr^{34}
(3-^{125}I)] bPTH (1-34) NH_{2}
en presencia de péptidos concurrentes de la presente invención a
distintas concentraciones entre 10^{-11} M y 10^{-4} M. Las
células se lavaron cuatro veces con SBF helado, la lisis se realizó
con NaOH 0,1 M y la radioactividad asociada con las células se contó
en un contador de centelleo. La síntesis de
mono-^{125}I-[Nle^{8, \ 18}, Tyr^{34}
(3-^{125}I)] bPTH (1-34) NH_{2}
se llevó a cabo tal como se describe en Goldman, M. E. y col.,
Endocrinol., 123: 1468 (1988).
El ensayo de unión se llevó a cabo con varios
péptidos de la presente invención y para cada péptido se calculó el
valor de Kd (la mitad de la inhibición máxima de
mono-^{125}I-[Nle^{8, \ 18}, Tyr^{34}
(3-^{125}I)] bPTH (1-34)
NH_{2}).
Tal como se muestra en la Tabla I, todos los
péptidos ensayados tenían una elevada afinidad de unión por el
receptor de la PTH en la célula SaOS-2.
Se midió la capacidad de los péptidos de la
presente invención para inducir una respuesta biológica en células
SaOS-2. De forma más específica, se determinó
cualquier estimulación de la adenilato ciclasa mediante la medida
del nivel de síntesis de cAMP
(adenosin-3',5'-monofosfato) tal
como describieron anteriormente Rodan y col., J. Clin. Invest. 72:
1511 (1983) y Goldman y col., Endocrinol., 123: 1468 (1988). Las
células SaOS-2 confluentes en placas de 24 pocillos
se incubaron con 0,5 \muCi [^{3}H]adenina (26,9 Ci/mmol,
New England Nuclear, Boston, MA) en medio fresco a 37ºC durante 2
horas y se lavaron dos veces con solución salina equilibrada de
Hanks (Gibco, Gaithersburg, MD). Las células se trataron con IBMX 1
mM [isobutilmetil-xantina, Sigma, St. Louis, MO] en
medio fresco durante 15 min y se añadieron al medio los péptidos de
la presente invención para incubar durante 5 min. La reacción se
detuvo mediante la adición de ácido tricloroacético (TCA) 1,2 M
(Sigma, St. Louis, MO) seguido por la neutralización de la muestra
con KOH 4 N. El cAMP se aisló mediante el procedimiento
cromatográfico de dos columnas (Salmón y col., 1974, Anal. Biochem.
58, 541). La radioactividad se contó en un contador de centelleo
(Liquid Scintillation Counter 2200CA, PACKARD, Downers Grove,
IL).
Los valores respectivos de CE_{50} (la mitad de
la estimulación máxima de la adenilato ciclasa) para los péptidos
ensayados se calcularon y dichos valores se muestran en la Tabla I.
Se descubrió que todos los péptidos ensayados eran potentes
estimuladores de la actividad de la adenilato ciclasa, lo que es una
vía bioquímica indicativa como señal proximal de la proliferación de
osteoblastos (por ejemplo, crecimiento óseo).
| PÉPTIDO | Kd (\muM) | CE_{50} (nM) |
| [Glu^{22, \ 25}, Leu^{23, \ 28}, Lys^{26, \ 30}, Aib^{29}, Ahc^{31}] hPTHrP (1-34) NH_{2}; | 0,200 | 3,7 |
| [Glu^{22, \ 25}, Ahc^{23}, Lys^{26, \ 30}, Leu^{28, \ 31}, Aib^{29}] hPTHrP (1-34) NH_{2}; | 0,070 | 3,9 |
| [Glu^{22, \ 25}, Leu^{23, \ 28, \ 31}, Lys^{26, \ 31}, Ahc^{27}, Aib^{29}] hPTHrP (1-34) NH_{2}; | 0,230 | 3,0 |
| [Glu^{22, \ 25, \ 29}, Leu^{23, \ 28, \ 31}, Lys^{26}, Ahc^{30}] hPTHrP (1-34) NH_{2}; | 0,230 | 7 |
| [Cha^{22}, Leu^{23, \ 28, \ 31}, Glu^{25}, Lys^{26, \ 30}, Ahc^{27}, Aib^{29}] hPTHrP (1-34) NH_{2}; | 0,060 | 2,0 |
| [Glu^{22, \ 25}, Leu^{23, \ 28, \ 31}, Ahc^{24}, Lys^{26, \ 30}, Aib^{29}] hPTHrP (1-34) NH_{2}; | 0,006 | 0,5 |
| [Glu^{22, \ 29}, Leu^{23, \ 28, \ 31}, Aib^{25}, Lys^{26, \ 30}, Ahc^{27}] hPTHrP (1-34) NH_{2}; | 5 | |
| [Glu^{22}, Leu^{23, \ 28, \ 31}, Aib^{25, \ 29} Lys^{26, \ 30}, Ahc^{27}] hPTHrP (1-34) NH_{2}; | 2 | |
| [Ahe^{22}, Leu^{23, \ 28, \ 31}, Glu^{25}, Lys^{26, \ 30}, Aib^{29}] hPTHrP (1-34) NH_{2}; | 0,3 | |
| [Glu^{22, \ 25}, Leu^{23, \ 31}, Lys^{26, \ 30} Ahc^{28}, Aib^{29}] hPTHrP (1-34) NH_{2}; | 0,5 | |
| [Cha^{22}, Ahc^{23}, Glu^{25}, Lys^{26, \ 30}, Leu^{28, \ 31}, Aib^{29}] hPTHrP (1-34) NH_{2}; | 0,4 |
Se ha de entender que aunque la presente
invención se ha descrito junto con la descripción detallada de la
misma, la descripción anterior está destinada a ilustrar y no a
limitar el alcance de la presente invención, que está definido por
el alcance de las reivindicaciones adjuntas. Dentro de las
reivindicaciones se encuentran otros aspectos, ventajas y
modificaciones.
Claims (10)
1. Un péptido con la fórmula:
en la
que
A_{1} es Ala, Ser o Dap;
A_{3} es Ser o Aib;
A_{5} es His, Ile, Acc o Cha;
A_{7} es Leu, Cha, Nle,
\beta-Nal, Trp, Pal, Acc, Phe o
p-X-Phe, en el que X es OH, un
halógeno o CH_{3};
A_{8} es Leu, Met, Acc o Cha;
A_{10} es Asp o Asn;
A_{11} es Lys, Leu, Cha, Acc, Phe o
\beta-Nal;
A_{12} es Gly, Acc o Aib;
A_{14} es Ser o His;
A_{15} es Ile, Acc o Cha;
A_{16} es Gln o Aib;
A_{17} es Asp o Aib;
A_{18} es Leu, Aib, Acc o Cha;
A_{19} es Arg o Aib;
A_{22} es Phe, Glu, Aib, Acc o Cha;
A_{23} es Phe, Leu, Lys, Acc o Cha;
A_{24} es Leu, Lys, Acc o Cha;
A_{25} es His, Lys, Aib, Acc o Glu;
A_{26} es His, Aib, Acc o Lys;
A_{27} es Leu, Lys, Acc o Cha;
A_{28} es Ile, Leu, Lys, Acc o Cha;
A_{29} es Ala, Glu, Acc o Aib;
A_{30} es Glu, Leu, Nle, Cha, Aib, Acc o
Lys;
A_{31} es Ile, Leu, Cha, Lys, Acc o está
suprimido;
A_{32} es His o está suprimido;
A_{33} es Thr o está suprimido;
A_{34} es Ala o está suprimido;
cada uno de R_{1} y de R_{2} es, de forma
independiente, H, alcanilo C_{1-12}, fenilalquilo
C_{7-20}, naftilalquilo
C_{11-20}, hidroxialquilo
C_{1-12}, hidroxialquenilo
C_{2-12}, hidroxifenilalquilo
C_{7-20} o hidroxinaftilalquilo
C_{11-20}; o uno y sólo uno de los grupos R_{1}
y R_{2} es COE_{1} en el que E_{1} es alquilo
C_{1-12}, alquilo C_{2-12},
alquenilo C_{2-12}, fenilalquilo
C_{7-20}, naftilalquilo
C_{11-20}, hidroxialquilo
C_{1-12}, hidroxialquenilo
C_{2-12}, hidroxifenilalquilo
C_{7-20} o hidroxinaftilalquilo
C_{11-20} y
R_{3} es OH, NH_{2}, alcoxi
C_{1-12} o
NH-Y-CH_{2}-Z en
el que Y es un radical de hidrocarburo C_{1-12} y
Z es H, OH, CO_{2}H o CONH_{2}; a condición de que al menos uno
de A_{5}, A_{7}, A_{8}, A_{11}, A_{12}, A_{15},
A_{18}, A_{22}, A_{23}, A_{24}, A_{25}, A_{26},
A_{27}, A_{28}, A_{29}, A_{30} o A_{31} sea Acc; o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo.
2. Un péptido según la reivindicación 1, en el
que
A_{1} es Ala;
A_{3} es Ser;
A_{5} es His o Acc;
A_{7} es Leu o Acc;
A_{8} es Leu o Acc;
A_{10} es Asp;
A_{11} es Lys o Acc;
A_{12} es Gly o Acc;
A_{14} es Ser;
A_{15} es Ile o Acc;
A_{16} es Gln;
A_{17} es Asp;
A_{18} es Leu o Acc y
A_{19} es Arg;
o una sal farmacéuticamente
aceptable del
mismo.
3. Un péptido según la reivindicación 2, en el
que
A_{22} es Glu, Aib, Acc o Cha;
A_{23} es Leu, Acc o Cha;
A_{24} es Leu, Acc o Cha;
A_{25} es Aib, Lys o Glu;
A_{26} es Aib o Lys;
A_{27} es Leu, Acc o Cha;
A_{28} es Ile, Leu, Acc o Cha;
A_{31} es Leu, Ile, Cha o Acc;
A_{32} es His;
A_{33} es Thr y
A_{34} es Ala;
o una sal farmacéuticamente
aceptable del
mismo.
4. Un péptido de una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 3, en el que Acc es Ahc.
5. Un péptido según la reivindicación 3, en el
que
A_{5} es His o Ahc;
A_{7} es Leu o Ahc;
A_{8} es Leu o Ahc;
A_{11} es Lys o Ahc;
A_{12} es Gly o Ahc;
A_{15} es Ile o Ahc y
A_{18} es Leu o Ahc;
o una sal farmacéuticamente
aceptable del
mismo.
6. Un péptido según la reivindicación 5, en el
que
A_{22} es Glu, Aib, Ahc o Cha;
A_{23} es Leu, Ahc o Cha;
A_{24} es Leu, Ahc o Cha;
A_{27} es Leu, Ahc o Cha;
A_{28} es Ile, Leu, Ahc o Cha;
A_{29} es Ala, Ahc, Aib o Glu;
A_{30} es Cha, Aib, Leu, Nle, Glu, Ahc o Lys
o
A_{31} es Leu, Ile, Cha o Ahc;
o una sal farmacéuticamente
aceptable del
mismo.
7. Un péptido según la reivindicación 6, en el
que al menos uno de A_{22}, A_{23}, A_{24}, A_{27}, A_{28}
o A_{31} es Cha; o en el que al menos uno de A_{22}, A_{25},
A_{26}, A_{29} o A_{30} es Aib.
8. Un péptido según la reivindicación 1, en el
que dicho péptido es [Glu^{22, \ 25}, Leu^{23, \ 28}, Lys^{26,
\ 30}, Aib^{29}, Ahc^{31}] hPTHrP (1-34)
NH_{2}; [Glu^{22, \ 25}, Ahc^{23}, Lys^{26, \ 30}, Leu^{28,
\ 31}, Aib^{29}] hPTHrP (1-34) NH_{2};
[Glu^{22, \ 25}, Leu^{23, \ 28, \ 31}, Lys^{26, \ 30},
Ahc^{27}, Aib^{29}] hPTHrP (1-34) NH_{2};
[Glu^{22, \ 25, \ 29}, Leu^{23, \ 28, \ 31}, Lys^{26},
Ahc^{30}] hPTHrP (1-34) NH_{2}; [Cha^{22},
Leu^{23, \ 28, \ 31}, Glu^{25}, Lys^{26, \ 30}, Ahc^{27},
Aib^{29}] hPTHrP (1-34) NH_{2}; [Glu^{22, \
25}, Leu^{23, \ 28, \ 31}, Ahc^{24}, Lys^{26, \ 30},
Aib^{29}] hPTHrP (1-34) NH_{2}; [Glu^{22, \
29}, Leu^{23, \ 28, \ 31}, Aib^{25}, Lys^{26, \ 30},
Ahc^{27}] hPTHrP (1-34) NH_{2}; [Glu^{22},
Leu^{23, \ 28, \ 31}, Aib^{25, \ 29}, Lys^{26, \ 30},
Ahc^{27}] hPTHrP (1-34) NH_{2}; [Ahc^{22},
Leu^{23, \ 28, \ 31}, Glu^{25}, Lys^{26, \ 30}, Aib^{29}]
hPTHrP (1-34) NH_{2}; [Glu^{22, \ 25}, Leu^{23,
\ 31}, Lys^{26, \ 30}, Ahc^{28}, Aib^{29}] hPTHrP
(1-34) NH_{2}; [Cha^{22}, Ahc^{23},
Glu^{25}, Lys^{26, \ 30}, Leu^{28, \ 31}, Aib^{29}] hPTHrP
(1-34) NH_{2}; [Ahc^{22, \ 24, \ 21}, Leu^{23,
\ 28, \ 31}, Glu^{25}, Lys^{26, \ 30}, Aib^{29}] hPTHrP
(1-34) NH_{2}; [Cha^{22}, Leu^{23, \ 28, \
31}, Ahc^{24, \ 27}, Glu^{25}, Lys^{26, \ 30}, Aib^{29}]
hPTHrP (1-34) NH_{2}; [Glu^{22}, Leu^{23, \ 28,
\ 31}, Ahc^{24, \ 27}, Lys^{25, \ 26}, Aib^{29}] hPTHrP
(1-34) NH_{2}; [Ahc^{18, \ 24, \ 27},
Glu^{22}, Cha^{23}, Lys^{25, \ 26} Leu^{28}, Aib^{29}]
hPTHrP (1-34) NH_{2}; [Glu^{22}, Cha^{23},
Ahc^{24}, Lys^{25, \ 26}, Leu^{28}, Aib^{29}] hPTHrP
(1-34) NH_{2} o una sal farmacéuticamente
aceptable de los mismos.
9. Una composición farmacéutica que comprende una
cantidad terapéuticamente eficaz de un péptido según una cualquiera
de las reivindicaciones 1 a 8.
10. El uso de un péptido según una cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 8 en la formulación de una composición
farmacéutica para la estimulación del crecimiento de los huesos en
un sujeto.
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