CZ298937B6 - Peptid, který je variantou cásti parathyroidního hormonu a peptidy proteinu, príbuzného parathyroidnímu hormonu - Google Patents
Peptid, který je variantou cásti parathyroidního hormonu a peptidy proteinu, príbuzného parathyroidnímu hormonu Download PDFInfo
- Publication number
- CZ298937B6 CZ298937B6 CZ0239899A CZ239899A CZ298937B6 CZ 298937 B6 CZ298937 B6 CZ 298937B6 CZ 0239899 A CZ0239899 A CZ 0239899A CZ 239899 A CZ239899 A CZ 239899A CZ 298937 B6 CZ298937 B6 CZ 298937B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- ahc
- leu
- aib
- cha
- acc
- Prior art date
Links
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 title claims abstract description 55
- 102000003982 Parathyroid hormone Human genes 0.000 title abstract description 23
- 108090000445 Parathyroid hormone Proteins 0.000 title abstract description 23
- 239000000199 parathyroid hormone Substances 0.000 title abstract description 22
- 229960001319 parathyroid hormone Drugs 0.000 title abstract description 18
- 239000012634 fragment Substances 0.000 title abstract description 3
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 title description 23
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 title description 5
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 title description 5
- RRBCHMCWWOHRQL-UMXFMPSGSA-N parathyroid hormone (1-34)amide Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)CO)C(C)C)[C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(N)=O)C1=CN=CN1 RRBCHMCWWOHRQL-UMXFMPSGSA-N 0.000 claims description 66
- 108010067557 parathyroid hormone (1-34)amide Proteins 0.000 claims description 59
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 16
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 11
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 claims description 11
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 10
- 125000005020 hydroxyalkenyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000003884 phenylalkyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N Arginine Chemical compound OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000006297 carbonyl amino group Chemical group [H]N([*:2])C([*:1])=O 0.000 claims description 4
- ZOWOHMFPXMYFKJ-WBTWNKCNSA-N (4S)-4-[[(2S)-2-[[(2S,3S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-5-amino-2-[[(2S,3S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-6-amino-2-[[2-[[(2S)-6-amino-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-5-amino-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-aminopropanoyl]amino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-4-carboxybutanoyl]amino]-3-(1H-imidazol-5-yl)propanoyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]-3-(1H-imidazol-5-yl)propanoyl]amino]-3-carboxypropanoyl]amino]hexanoyl]amino]acetyl]amino]hexanoyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-3-methylpentanoyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-3-carboxypropanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]-5-carbamimidamidopentanoyl]amino]-5-carbamimidamidopentanoyl]amino]-5-carbamimidamidopentanoyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]-3-(1H-imidazol-5-yl)propanoyl]amino]-3-(1H-imidazol-5-yl)propanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]-3-methylpentanoyl]amino]propanoyl]amino]-5-[[(2S,3S)-1-[[(2S)-1-[[(2S,3R)-1-[[(1S)-1-carboxyethyl]amino]-3-hydroxy-1-oxobutan-2-yl]amino]-3-(1H-imidazol-5-yl)-1-oxopropan-2-yl]amino]-3-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-5-oxopentanoic acid Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C)N)C(C)C)[C@@H](C)CC)C1=CN=CN1 ZOWOHMFPXMYFKJ-WBTWNKCNSA-N 0.000 claims description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 108010054971 parathyroid hormone-related protein (1-34) Proteins 0.000 claims description 3
- 125000001183 hydrocarbyl group Chemical group 0.000 claims 2
- 102000043299 Parathyroid hormone-related Human genes 0.000 abstract description 6
- 101710123753 Parathyroid hormone-related protein Proteins 0.000 abstract description 6
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 abstract description 5
- 125000003275 alpha amino acid group Chemical group 0.000 abstract description 4
- 208000010392 Bone Fractures Diseases 0.000 abstract description 3
- 208000001164 Osteoporotic Fractures Diseases 0.000 abstract description 3
- 230000012010 growth Effects 0.000 abstract description 2
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 abstract description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 abstract description 2
- FUOOLUPWFVMBKG-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoisobutyric acid Chemical compound CC(C)(N)C(O)=O FUOOLUPWFVMBKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 114
- LRQKBLKVPFOOQJ-YFKPBYRVSA-N L-norleucine Chemical compound CCCC[C@H]([NH3+])C([O-])=O LRQKBLKVPFOOQJ-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 17
- -1 phenylpropionyl Chemical group 0.000 description 13
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 11
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 10
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 10
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 9
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 9
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 7
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 7
- OGBMKVWORPGQRR-UMXFMPSGSA-N teriparatide Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)CO)C(C)C)[C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC=1N=CNC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1N=CNC=1)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(O)=O)C1=CNC=N1 OGBMKVWORPGQRR-UMXFMPSGSA-N 0.000 description 7
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic acid Substances OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 6
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 5
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 5
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 5
- SNDPXSYFESPGGJ-UHFFFAOYSA-N 2-aminopentanoic acid Chemical compound CCCC(N)C(O)=O SNDPXSYFESPGGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000001429 N-terminal alpha-amino-acid group Chemical group 0.000 description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 4
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 4
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 4
- WOXWUZCRWJWTRT-UHFFFAOYSA-N 1-amino-1-cyclohexanecarboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1(N)CCCCC1 WOXWUZCRWJWTRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical group CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 3
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 description 3
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 3
- 108010049264 Teriparatide Proteins 0.000 description 3
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 3
- 230000008468 bone growth Effects 0.000 description 3
- 108700003690 bovine parathyroid hormone (1-34) Proteins 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 3
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 3
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 3
- 230000001300 stimulation of adenylate cyclase Effects 0.000 description 3
- UHPQFNXOFFPHJW-UHFFFAOYSA-N (4-methylphenyl)-phenylmethanamine Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C(N)C1=CC=CC=C1 UHPQFNXOFFPHJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PAJPWUMXBYXFCZ-UHFFFAOYSA-N 1-aminocyclopropanecarboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1(N)CC1 PAJPWUMXBYXFCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DFZVZEMNPGABKO-UHFFFAOYSA-N 2-azaniumyl-3-pyridin-3-ylpropanoate Chemical compound OC(=O)C(N)CC1=CC=CN=C1 DFZVZEMNPGABKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MFNXWZGIFWJHMI-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]propanoic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NC(C)(C)C(O)=O MFNXWZGIFWJHMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PECYZEOJVXMISF-UHFFFAOYSA-N 3-aminoalanine Chemical compound [NH3+]CC(N)C([O-])=O PECYZEOJVXMISF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910004373 HOAc Inorganic materials 0.000 description 2
- 101001135770 Homo sapiens Parathyroid hormone Proteins 0.000 description 2
- 101001135995 Homo sapiens Probable peptidyl-tRNA hydrolase Proteins 0.000 description 2
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012980 RPMI-1640 medium Substances 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N anisole Chemical compound COC1=CC=CC=C1 RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N chloromethane Chemical compound ClC NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 2
- 239000012737 fresh medium Substances 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 2
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 2
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 2
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 2
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical class CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001326 naphthylalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 2
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 238000005932 reductive alkylation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000010532 solid phase synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N trichloroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(Cl)(Cl)Cl YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BVAUMRCGVHUWOZ-ZETCQYMHSA-N (2s)-2-(cyclohexylazaniumyl)propanoate Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC1CCCCC1 BVAUMRCGVHUWOZ-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- DMBKPDOAQVGTST-LBPRGKRZSA-N (2s)-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]-3-phenylmethoxypropanoic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N[C@H](C(O)=O)COCC1=CC=CC=C1 DMBKPDOAQVGTST-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- QVHJQCGUWFKTSE-YFKPBYRVSA-N (2s)-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]propanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC(=O)OC(C)(C)C QVHJQCGUWFKTSE-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- MSZQAQJBXGTSHP-NSHDSACASA-N (2s)-3-cyclohexyl-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]propanoic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1CCCCC1 MSZQAQJBXGTSHP-NSHDSACASA-N 0.000 description 1
- SZXBQTSZISFIAO-ZETCQYMHSA-N (2s)-3-methyl-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]butanoic acid Chemical compound CC(C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)OC(C)(C)C SZXBQTSZISFIAO-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- NLPQIWFEEKQBBN-NSHDSACASA-N (2s)-4-cyclohexyloxy-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N[C@H](C(O)=O)CC(=O)OC1CCCCC1 NLPQIWFEEKQBBN-NSHDSACASA-N 0.000 description 1
- WBIIPXYJAMICNU-AWEZNQCLSA-N (2s)-5-[amino-[(4-methylphenyl)sulfonylamino]methylidene]azaniumyl-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]pentanoate Chemical compound CC1=CC=C(S(=O)(=O)NC(N)=NCCC[C@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C(O)=O)C=C1 WBIIPXYJAMICNU-AWEZNQCLSA-N 0.000 description 1
- VVNYDCGZZSTUBC-LURJTMIESA-N (2s)-5-amino-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]-5-oxopentanoic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N[C@H](C(O)=O)CCC(N)=O VVNYDCGZZSTUBC-LURJTMIESA-N 0.000 description 1
- FDNMLANBNJDIRG-LBPRGKRZSA-N (2s)-5-cyclohexyloxy-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]-5-oxopentanoic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N[C@H](C(O)=O)CCC(=O)OC1CCCCC1 FDNMLANBNJDIRG-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- CTXPLTPDOISPTE-YPMHNXCESA-N (2s,3r)-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]-3-phenylmethoxybutanoic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N[C@H](C(O)=O)[C@@H](C)OCC1=CC=CC=C1 CTXPLTPDOISPTE-YPMHNXCESA-N 0.000 description 1
- QJCNLJWUIOIMMF-YUMQZZPRSA-N (2s,3s)-3-methyl-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]pentanoic acid Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)OC(C)(C)C QJCNLJWUIOIMMF-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- BDNKZNFMNDZQMI-UHFFFAOYSA-N 1,3-diisopropylcarbodiimide Chemical compound CC(C)N=C=NC(C)C BDNKZNFMNDZQMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FVTVMQPGKVHSEY-UHFFFAOYSA-N 1-AMINOCYCLOBUTANE CARBOXYLIC ACID Chemical compound OC(=O)C1(N)CCC1 FVTVMQPGKVHSEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TUSDEZXZIZRFGC-UHFFFAOYSA-N 1-O-galloyl-3,6-(R)-HHDP-beta-D-glucose Natural products OC1C(O2)COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC1C(O)C2OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 TUSDEZXZIZRFGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XJAOFYJEAVZJDG-UHFFFAOYSA-N 1-aminocyclononane-1-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1(N)CCCCCCCC1 XJAOFYJEAVZJDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NILQLFBWTXNUOE-UHFFFAOYSA-N 1-aminocyclopentanecarboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1(N)CCCC1 NILQLFBWTXNUOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PJSQECUPWDUIBT-UHFFFAOYSA-N 1-azaniumylcyclooctane-1-carboxylate Chemical compound OC(=O)C1(N)CCCCCCC1 PJSQECUPWDUIBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VRPJIFMKZZEXLR-UHFFFAOYSA-N 2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]acetic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NCC(O)=O VRPJIFMKZZEXLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YEDUAINPPJYDJZ-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxybenzothiazole Chemical compound C1=CC=C2SC(O)=NC2=C1 YEDUAINPPJYDJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- APIXJSLKIYYUKG-UHFFFAOYSA-N 3 Isobutyl 1 methylxanthine Chemical compound O=C1N(C)C(=O)N(CC(C)C)C2=C1N=CN2 APIXJSLKIYYUKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930024421 Adenine Natural products 0.000 description 1
- GFFGJBXGBJISGV-UHFFFAOYSA-N Adenine Chemical compound NC1=NC=NC2=C1N=CN2 GFFGJBXGBJISGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 229940122361 Bisphosphonate Drugs 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- 101001135732 Bos taurus Parathyroid hormone Proteins 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001433 C-terminal amino-acid group Chemical group 0.000 description 1
- 102000055006 Calcitonin Human genes 0.000 description 1
- 108060001064 Calcitonin Proteins 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IVOMOUWHDPKRLL-KQYNXXCUSA-N Cyclic adenosine monophosphate Chemical compound C([C@H]1O2)OP(O)(=O)O[C@H]1[C@@H](O)[C@@H]2N1C(N=CN=C2N)=C2N=C1 IVOMOUWHDPKRLL-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 239000001263 FEMA 3042 Substances 0.000 description 1
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N Fluorane Chemical compound F KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010017076 Fracture Diseases 0.000 description 1
- 241000287828 Gallus gallus Species 0.000 description 1
- 239000012981 Hank's balanced salt solution Substances 0.000 description 1
- 101001135738 Homo sapiens Parathyroid hormone-related protein Proteins 0.000 description 1
- SNDPXSYFESPGGJ-BYPYZUCNSA-N L-2-aminopentanoic acid Chemical compound CCC[C@H](N)C(O)=O SNDPXSYFESPGGJ-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N L-isoleucine Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- MDXGYYOJGPFFJL-QMMMGPOBSA-N N(alpha)-t-butoxycarbonyl-L-leucine Chemical group CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)OC(C)(C)C MDXGYYOJGPFFJL-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- 235000021314 Palmitic acid Nutrition 0.000 description 1
- 102000006461 Parathyroid Hormone Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010058828 Parathyroid Hormone Receptors Proteins 0.000 description 1
- LRBQNJMCXXYXIU-PPKXGCFTSA-N Penta-digallate-beta-D-glucose Natural products OC1=C(O)C(O)=CC(C(=O)OC=2C(=C(O)C=C(C=2)C(=O)OC[C@@H]2[C@H]([C@H](OC(=O)C=3C=C(OC(=O)C=4C=C(O)C(O)=C(O)C=4)C(O)=C(O)C=3)[C@@H](OC(=O)C=3C=C(OC(=O)C=4C=C(O)C(O)=C(O)C=4)C(O)=C(O)C=3)[C@H](OC(=O)C=3C=C(OC(=O)C=4C=C(O)C(O)=C(O)C=4)C(O)=C(O)C=3)O2)OC(=O)C=2C=C(OC(=O)C=3C=C(O)C(O)=C(O)C=3)C(O)=C(O)C=2)O)=C1 LRBQNJMCXXYXIU-PPKXGCFTSA-N 0.000 description 1
- 108010033276 Peptide Fragments Proteins 0.000 description 1
- 102000007079 Peptide Fragments Human genes 0.000 description 1
- 229920000954 Polyglycolide Polymers 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 101001135767 Rattus norvegicus Parathyroid hormone Proteins 0.000 description 1
- CLZISMQKJZCZDN-UHFFFAOYSA-N [benzotriazol-1-yloxy(dimethylamino)methylidene]-dimethylazanium Chemical compound C1=CC=C2N(OC(N(C)C)=[N+](C)C)N=NC2=C1 CLZISMQKJZCZDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960000643 adenine Drugs 0.000 description 1
- 102000030621 adenylate cyclase Human genes 0.000 description 1
- 108060000200 adenylate cyclase Proteins 0.000 description 1
- 150000001371 alpha-amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000008206 alpha-amino acids Nutrition 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000001195 anabolic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000123 anti-resoprtive effect Effects 0.000 description 1
- 238000011444 antiresorptive therapy Methods 0.000 description 1
- 239000006286 aqueous extract Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000008238 biochemical pathway Effects 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000031018 biological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 230000008512 biological response Effects 0.000 description 1
- 150000004663 bisphosphonates Chemical class 0.000 description 1
- KPGVUOQMOHGHEW-LBPRGKRZSA-N boc-his(dnp)-oh Chemical compound C1=NC(C[C@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C(O)=O)=CN1C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1[N+]([O-])=O KPGVUOQMOHGHEW-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- BBBFJLBPOGFECG-VJVYQDLKSA-N calcitonin Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(N)=O)C(C)C)C(=O)[C@@H]1CSSC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1 BBBFJLBPOGFECG-VJVYQDLKSA-N 0.000 description 1
- 229960004015 calcitonin Drugs 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- PBAYDYUZOSNJGU-UHFFFAOYSA-N chelidonic acid Natural products OC(=O)C1=CC(=O)C=C(C(O)=O)O1 PBAYDYUZOSNJGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- BGRWYRAHAFMIBJ-UHFFFAOYSA-N diisopropylcarbodiimide Natural products CC(C)NC(=O)NC(C)C BGRWYRAHAFMIBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHJLVAABSRFDPM-QWWZWVQMSA-N dithiothreitol Chemical compound SC[C@@H](O)[C@H](O)CS VHJLVAABSRFDPM-QWWZWVQMSA-N 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 230000002124 endocrine Effects 0.000 description 1
- DNJIEGIFACGWOD-UHFFFAOYSA-N ethyl mercaptane Natural products CCS DNJIEGIFACGWOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002825 functional assay Methods 0.000 description 1
- 210000004211 gastric acid Anatomy 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000058004 human PTH Human genes 0.000 description 1
- 229910000040 hydrogen fluoride Inorganic materials 0.000 description 1
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Substances CCCCOC=C UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940050176 methyl chloride Drugs 0.000 description 1
- 239000000693 micelle Substances 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 210000000963 osteoblast Anatomy 0.000 description 1
- 201000008968 osteosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 150000002943 palmitic acids Chemical class 0.000 description 1
- 210000002990 parathyroid gland Anatomy 0.000 description 1
- 238000010647 peptide synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- NMHMNPHRMNGLLB-UHFFFAOYSA-N phloretic acid Chemical compound OC(=O)CCC1=CC=C(O)C=C1 NMHMNPHRMNGLLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 1
- 239000004633 polyglycolic acid Substances 0.000 description 1
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 238000000159 protein binding assay Methods 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 238000004007 reversed phase HPLC Methods 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 1
- 235000015523 tannic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920002258 tannic acid Polymers 0.000 description 1
- LRBQNJMCXXYXIU-NRMVVENXSA-N tannic acid Chemical compound OC1=C(O)C(O)=CC(C(=O)OC=2C(=C(O)C=C(C=2)C(=O)OC[C@@H]2[C@H]([C@H](OC(=O)C=3C=C(OC(=O)C=4C=C(O)C(O)=C(O)C=4)C(O)=C(O)C=3)[C@@H](OC(=O)C=3C=C(OC(=O)C=4C=C(O)C(O)=C(O)C=4)C(O)=C(O)C=3)[C@@H](OC(=O)C=3C=C(OC(=O)C=4C=C(O)C(O)=C(O)C=4)C(O)=C(O)C=3)O2)OC(=O)C=2C=C(OC(=O)C=3C=C(O)C(O)=C(O)C=3)C(O)=C(O)C=2)O)=C1 LRBQNJMCXXYXIU-NRMVVENXSA-N 0.000 description 1
- 229940033123 tannic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 125000002088 tosyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1C([H])([H])[H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- JPZXHKDZASGCLU-LBPRGKRZSA-N β-(2-naphthyl)-alanine Chemical compound C1=CC=CC2=CC(C[C@H](N)C(O)=O)=CC=C21 JPZXHKDZASGCLU-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- DGVVWUTYPXICAM-UHFFFAOYSA-N β‐Mercaptoethanol Chemical compound OCCS DGVVWUTYPXICAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- C07K14/575—Hormones
- C07K14/635—Parathyroid hormone, i.e. parathormone; Parathyroid hormone-related peptides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
- A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/18—Drugs for disorders of the endocrine system of the parathyroid hormones
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
Abstract
Varianty fragmentu parathyroidního hormonu (PTH) nebo varianty proteinu príbuzného parathyroidnímu hormonu (PTHrP) stimulují rust kostí a jsou tak využitelné napr. pri lécbe osteoporózy ci kostních zlomenin, kde alespon jedna aminokyselina je nahrazena Acc.
Description
Peptid, který je variantou části parathyroidního hormonu a peptidy proteinu, příbuzného parathyroidnímu hormonu
Oblast techniky
Parathyroidní hormon (PTH) je polypeptid vytvářený v žláze příštítných tělísek. Zralá, cirkulující forma hormonu se skládá z 84 aminokyselinových zbytků. Biologické působení PTH může být nahrazeno peptidovým fragmentem, který prochází zjeho N-konce (např. aminokyselinovými ío zbytky 1 až 34). Parathyroidnímu hormonu příbuzný protein (parathyroid hormone related protein - PTHrP) je 139 až 173 aminokyselin dlouhý protein, mající na svém N-konci homologii s PTH. PTHrP má mnoho biologických účinků společných s PTH, včetně vazby na společný
PTH/PTHrP receptor - Tregear a kol., Endocrinol., 93:1349 (1983). Byly charakterizovány PTH peptidy z mnoha různých zdrojů, např. člověka, hovězího dobytka, krysy, kuřete - Nissenson a kol., Receptor, 3 :193 (1993).
Dosavadní stav techniky
Bylo ukázáno, že PTH zvyšuje jak množství kostní hmoty, tak její kvalitu - Dempster a kol., Endocrine Rev., 14:690 25 (1993) a Riggs, Amer. J. Med., 91 (Suppl. 5B):375 (1991). Anabolický účinek občasně podávaného PTH byl pozorován u mužů i žen s osteoporózou, a to jak v případě, že byla současně prováděna antiresorpční léčba, tak i bez ní - Slovik a kol., J. Bone Miner. Res., 1:377 (1986); Reeve a kol., Br. Med. J., 301:314 (1990) a Hesch, R-D. a kol., Calcif.
Tissue Intl. 44:176 (1989).
Podstata vynálezu
Za prvé vynález popisuje peptid vzorce:
Rt \
ArVal-As-Glu-As-GIn-AT-Ae-His-Asn-Au-Aia-Lys-His-Ais-A^AiT-Aig-Aíg-Arg/
R2
A21-A22-A23-A24-Arg-Lys-A27-A28-A29-A3O“A31-A32-A33-A34-R3, kde
A) je Ser, Ala nebo Dap;
A3 je Ser, Thr nebo Aib;
A5 je Leu, Nle, Ile, Cha, β-Nal, Trp, Pal, Acc, Phe nebo p-X-Phe, kde X je OH, halogen nebo CH3;
A7 je Leu, Nle, Ile, Cha, β-Nal, Trp, Pal, Acc, Phe nebo p-X-Phe, kde X je OH halogen nebo CH3;
- 1 CZ 298937 B6
A9 je Met, Nva, Leu, Val, Ile, Cha, Acc nebo Nle;
Au je Leu, Nle, Ile, Cha, β-Nal, Trp, Pal, Acc, Phe nebo p-X-Phe, kde X je OH halogen nebo 5 CH3;
A12 je Gly, Acc nebo Aib;
A15 je Leu, Nle, Ile, Cha, β-Nal, Trp, Pal, Acc, Phe nebo p-X-Phe, kde X je OH halogen nebo 10 CH3;
Ai6 je Ser, Asn, Ala nebo Aib;
Αη je Ser, Thr nebo Aib;
Aig je Met, Nva, Leu, Val, Ile, Nle, Acc, Cha nebo Aib;
Ai? je Glu nebo Aib;
A2i je Val, Acc, Cha nebo Met;
A22 je Acc nebo Glu;
A23 je Trp, Acc nebo Cha;
A24 je Leu, Acc nebo Cha;
A27 je Lys, Aib, Leu, hArg, Gin, Acc nebo Cha;
A28 je Leu, Acc nebo Cha;
A29 je Glu, Acc nebo Aib;
A30 je Asp nebo Lys;
A31 je Val, Leu, Nle, Acc, Cha nebo chybí;
A32 je His nebo chybí;
A33 je Asn nebo chybí;
A34 je Phe, Tyr, Amp, Aib nebo chybí;
kde R] a R2 jsou nezávisle na sobě H, Ci_12 alkyl, C2_i2 alkenyl, C7_20 fenylalkyl, Cn_20 naftyl45 alkyl, C,_12 hydroxyalkyl, C2_i2 hydroxyalkenyl, C7_10 hydroxyfenylalkyl, nebo C,i_20 hydroxynaftylalkyl nebo pouze jeden zR, a R2 je COEi kde Ei je Cj_i2 alkyl, C242 alkenyl, C7_20 fenylalkyl, Cii_2o nafitylalkyl, C]_12 hydroxyalkyl, C2_i2 hydroxyalkenyl, C7_2o hydroxyfenylalkyl, nebo
Cn-20 hydroxynafitylalkyl a R3 je OH, NH2, C]_]2 alkoxyl, nebo NH-Y-CH2-Z, kde Y je Cl 12 uhlovodíkový řetězec a Z je H, OH, CO2H, nebo CONH2;
za předpokladu, že alespoň jedna z A5, A7, Ag, A,,, A12, A,5, Aj8, A21, A22, A23, A24, A27 A28, A29, and A3i je Acc nebo její farmaceuticky použitelná sůl.
-2CZ 298937 B6
Následují příklady peptidů tohoto vynálezu, které jsou představovány výše uvedeným vzorcem:
[Ahc7' 11] hPTH(1-34)NH2; [Ahc7'11, Nle8' 18, Tyr34] hPTH(1-34)NH2; [Ahc11] hPTH(134)NH2; [Ahc7·11'15] hPTH(1-34)NH2; [Ahc7) hPTH(1-34)NH2; [Ahc23] hPTH(1-34)NH2; [Ahc24] hPTH{1-34)NH2; [Nle8' 18, Ahc27] hPTH(1-34)NH2; [Ahc28] hPTH(1-34)NH2; [Ahc31] hPTH(1-34)NH2; [Ahc24' 28'31] hPTH(1-34)NH| ; [Ahc24' 28'31, LyS30] hPTH(134)NH2 ; [Ahc28' 31] hPTH(1-34)NH2; [Ahc15] hPTH(1-34)NH2; [Ahc24’ Aib29, Lys30] hPTH(1-34)NH2; [Ahc24-27, Aib29, Lys30, Leu31] hPTH(1-34)NH2; [Ahc5] hPTH(1-34)NH2; [Ahc12] hPTH(1-34)NH2; [Ahc27) hPTH(1-34)NH2; [Ahc29] hPTH(1-34)NH2; [Ahc24· ^] hPTH(1-34)NH2; ; [Ahc24' 27, Aib29] hPTH(1-34)NH2; [Ahc24, Aib29] hPTH(1-34)NH2; [Ahc27, Aib29] hPTH(1-34)NH2; [Ahc18] hPTH(1-34)NH2; [Ahc8] hPTH(1-34)NH2; [Ahc18’ 27, Aib29] hPTH(1-34)NH2; [Ahc18'24'27, Aib29] hPTH(1-34)NH2; [Ach22] hPTH(1-34)NH2; [Ahc22, Aib29] hPTH(1-34)NH2; [Ahc22, Leu27, Aib29] hPTH(1-34)NH2; [Ahc24, Leu27, Aib29] hPTH(1-34)NH2 nebo jeho farmaceuticky použitelná sůl.
Za druhé vynález popisuje peptid vzorce:
Rt \
Ai-Val-A3-Glu-A5-Gln-A7-A8-His—Aio-Ai-Ai2“Lys-Ai4-Ai5-Ai6-Ai7-Ai8“Ai9-Arg-Arg/
R2
-A22-A23-A24-A25-A26-A2rA28-A29-A30-A3i-A32-A33-A34-R3, kde
A] je Ser, Ala nebo Dap;
A3 je Ser, Thr nebo Aib;
A5 je His, Ile, Acc nebo Cha;
A7 je Leu, Cha, Nle, β-Nal, Trp, Pal, Acc, Phe nebo p-X-Phe, kde X je OH halogen nebo CH3 15 Ag je Leu, Met, Acc nebo Cha;
Aio je Asp nebo Asn;
Au je Lys, Leu, Cha, Acc, Phe nebo β-Nal;
A12 je Gly, Acc nebo Aib;
A14 je Ser nebo His;
Au je Ile, Acc nebo Cha;
-3 CZ 298937 B6
Ai6 je Gin nebo Aib;
A]7 je Asp nebo Aib;
Au je Leu, Acc, nebo Cha;
A19 je Arg nebo Aib;
A22 je Phe, Glu, Aib, Acc nebo Cha;
A23 je Phe, Leu, Lys, Acc nebo Cha;
A24 je Leu, Lys, Acc nebo Cha;
A25 je His, Lys, Aib, Acc nebo Glu;
A26 je His, Aib, Acc nebo Lys;
A27 je Leu, Lys, Acc nebo Cha;
A2g je Ile, eu, Lys, Acc nebo Cha;
A29 je Ala, Glu, Acc nebo Aib;
A30 je Glu, Leu, Nle, Cha, Aib, Acc nebo Lys;
A3i je Ile, Leu, Cha, Lys, Acc nebo chybí;
A32 je His nebo chybí;
A33 je Thr nebo chybí;
A34 je Ala nebo chybí;
kde Rj a R2 jsou nezávisle na sobě H, Ci_i2 alkanyl, C7_2o fenylalkyl, Cn_2o naftylalkyl, C| 32 hydroxyalkyl, C2_i2 hydroxyalkenyl, C7 2o hydroxyfenylalkyl, nebo C, | 2o hydroxynaftylalkyl; nebo pouze jeden z R] a R2 je COEj kde Ej je Ct_12 alkyl, C2_i2 alkyl, C2_)2 alkenyl, C7_20 fenylalkyl, Cn_20 naftylalkyl, Ci_i2 hydroxyalkyl, C2_i2 hydroxyalkenyl, C7_20 hydroxyfenylalkyl, nebo Cn_2o hydroxynaftylaiky 1 a
R3 je OH, NH2, C] i2 alkoxyl, nebo NH-Y-CH2-Z, kde Y je Ci_]2 uhlovodíkový řetězec a Z je H, OH, CO2H, nebo CONH2;
za předpokladu, že alespoň jedna z A5, A7, Ag, A„, A12, A15, Alg, A22, A23, A24, A25, A26, A27 A2g,
A29, A30 nebo A31 je Acc nebo její farmaceuticky použitelná sůl.
Následující příklady peptidů tohoto vynálezu, které jsou představovány výše uvedeným vzorcem:
[Glu22’2S, Leu23’28, Lys26’30, Aib29, Ahc31] hPTHrP(1-34)NH2; [Glu22’25, Ahc23, Lys26’30, Leu28' 31, Aib29] hPTHrP(1-34)NH2; [Glu22’ 25, Leu23’ 28’ 31, Lys26' Ahc27, Alb29]
-4CZ 298937 B6 bPTHrP(1-34)NH2; [Glu22· 25’29, Leu23' 31, Lys26·30 Ahc27, Aib29] hPTHrP(1-34)NH2;
fSIU22, 25, 29 Leu23, 28, 31 Lys26, 30 Ahc27, ^28, 31 Ait>29] hPTHrP(1-34)NH2; [GlU22’ 25'
Leu23·28131, Lys26, Ahc30! hPTHrP(1-34)NH2; [Cha22, Leu23’28>31, Glu25, Lys26·30 Ahc27, Aib29} hPTHrP(1-34)NH2; [Glu22·25, Leu23·26'31, Ahc24, Lys26’30, Aib29] hPTHrP(1-34)NH2; [Glu22· 23, Leu23,28’31, Aib25, Lys26* “, Ahc27] hPTHrP(1-34)NH2; [Glu22, Leu23’28,31, Alb25’ ’9, Lys26’30, Ahc27] hPTHrP(1-34)NH2; [Ahc22, Glu22'29, Leu23'28’31, Glu25, Lys26,30, Aib25] bPTHrP(1-34)NH2; [Glu22·25, Leu23·31, Lys26’30, Ahc28, Aib29] hPTHrP(1-34)NH2; [Cha22, Ahc27, Glu25, Lys26’30, Leu28’31·, Aib29] hPTHrP(1-34)NH2; [Ahc22 24·27, Leu23·28,31, Glu25, L ys26, 30, Aib29] hPTHrP(1-34)NH2; [Cha22, Leu23, 28’ 31, Ahc24'27, Glu25, Lys26,30, Aib29] LPTHrP(1-34)NH2; [Glu22, Leu23' 28· 31, Ahc24· 27, Lys25’ Aib29] hPTHrP(1-34)NH2; tAhc18·24·27, Glu27, Cha23, Lys25·26, Leu28, Aib29] hPTHrP(1-34)NH2; [Glu22, Cha23, Ahc24, Lys25' x, Leu28, Aib29] hPTHrP(1-34)NH2; [Glu22· 25, Leu23·28' 31, Lys26, Ahc27, Nle30) HPTHrP(1-34)NH2; [Ser1, Ile5, Cha7’11, Met8, Asn10, His14, Glu22’25, Leu23,28·31, Lys26’30, Ahc27, Aib29] hPTHrP(1-34)NH2; [Ser1, Ile5, Met8, Asn10, Leu11· 23· 31, His14, Cha15, clu22'25, Lys26’30, Ahc27, Aib29] hPTHrP(1-34)NH2;; [Cha22, Ahc23, Glu25, Lys26·30, Leu28'
Aib29] hPTHrP(1-34)NH2; [Glu22, Ahc23, Aib25· a, Lys26· Leu28· 31] hPTHrP(134)NH2; [Glu22·25, Lys26’30 Ahc29] hPTHrP(1-34)NH2; [Cha22, Leu23'28·31, Ahc24, Glu25, Lys26’ “, Aib29] hPTHrP(1-34)NH2; [Cha22, Leu23’ 31, Ahc24·27, Glu25, Lys26· “, Aib29] nPTHrP(1-34)NH2; [Glu22· 25, Leu23'28' 31, Ahc24' 27, Lys26’ Aib29] hPTHrP(1-34)NH2; [Ahc22·24’27, Leu23’28·31, Glu25, Lys26·30, Aib29] hPTHrP(1-34)NH2; [Cha22, Leu23·28·31, Aib25, 29, Lys26’30, Ahc27] hPTHrP(1-34)NH2; nebo [Ahc22,27, Leu23’28'31, Aib25'29, Lys26· 3:>I hPTHrP(1-34)NH2; [Glu22, Leu23·28’31, Ahc24’27, Lys25'26·30, Aib29] hPTHrP(1-34)NH2; [Glu22, Leu23,2B, Ahc24·27, Lys25·26'30, Aib29] hPTHrP(1-34)NH2; [Glu22, Cha23, Ahc24’27, Lys25’26’30, Leu28, Aib29] hPTHrP(1-34)NH2; [Glu22·25, Cha23, Ahc24’27, Lys26’30, Leu28’31, Aib29] hPTHrP(1-34)NH2; [Glu22, Cha23, Ahc24·27, Lys25·26·30, Leu28·31, Aib29] hPTHrP(134)NH2; [Glu22, Leu23’28’31, Ahc24'27, Lys25’26, Aib29] hPTHrP(1-34)NH2; [Glu22, Leu23’28, Ahc24·27, Lys25· Aib29] hPTHrP(1-34)NH2; [Glu22, Cha23, Ahc24’27, Lys25’26, Leu28·31, Aib29] hPTHrP(1-34)NH2; [Glu22, Cha23, Ahc24’ 27, Lys25· 26, Leu28, Aib29] hPTHrP(1C4)NH2; [Glu22, Leu23·28, Lys25’ Ahc27, Aib29] hPTHrP(1-34)NH2; [Glu22, Leu23’28’31, Cha23, Lys25,26, Ahc27, Aib29] hPTHrP(1-34)NH2; [Glu22, Leu23·28,31, Lys25'26130, Ahc27, Aib29] hPTHrP(1-34)NH2; [Glu22, Leu23’28, Lys25’ 26·30, Ahc27, Aib29] hPTHrP(1-34)NH2; (Olu22, Cha23, Ahc24, Lys25’ 26, Leu28, Aib29] hPTHrP(1-34)NH2; [Glu22’ 2S, Leu23’ 28> 31, t ys26, Aib29, Ahc30] hPTHrP(1-34)NH2; [Aib22’29, Leu23,28,31, Glu25, Lys26’ hPTHrP(134)NH2; [Cha22, Ahc23, Glu25’29, Lys26·30, Leu28'31] hPTHrP(1-34)NH2; [Cha22, Leu23’28’
-5CZ 298937 B6 31, Ahc24, Glu25· 2θ, Lys26’30] hPTHrP(1-34)NH2; [Cha22, Leu23·28’31, Glu25’ * Lys26’ “, Ahc27] hPTHrP(1-34)NH2; [Cha22, Leu23’31, Glu25'29, Lys26'30, Ahc28J hPTHrP(1-34)NH2; [Cha22, Leu23'28’31, Glu25’29, Lys26, Ahc30] hPTHrP(1-34)NH2; [Cha22, Leu23’28, Glu25'29, Lys26'30, Ahc31] hPTHrP(1-34)NH2; [Glu25'29, Ahc23, Aib25, Lys26’30, Leu28,31] hPTHrP(1-34)NH2; [Ahc22, Leu23'28'31, Aib25, Lys26’30, Glu29] hPTHrP(1-34)NH2; [Glu22· 29, Leu23·28· 31, Ahc24, Aib25, Lys26' hPTHrP(1-34)NH2; [Glu22·29, Leu23·31, Aib25, Lys26’M, Ahc28] hPTHrP(1-34)NH2; [Glu22’ 29, Leu23’31, Aib25, Lys26’30, Ahc31] hPTHrP(1-34)NH2; [Glu22· 29, Leu23, 28. 31, Ajb25, ^26, hpTHrp{l-34)NH2; [Glu22' 25· Leu23, 28·31, Lys26,
Ahc27, Aib30] hPTHrP(1-34)NH2; [Glu22·25· 29, Leu23'28’ 31, Ahc24, Lys26, Ahc28, Aib30] hPTHrP(1-34)NH2; [Ahc22, Leu23·28’31, Glu25’29, Lys26, Aib30] hPTHrP(1-34)NH2; [Ahc22, Leu23’28, Glu25· 29. Lys26·30’31] hPTHrP(1-34)NH2; [Glu22,25’29, Leu23'28, Lys26·31, Ahc30] hPTHrP{1-34)NH2; [Glu22· 25>29, Leu23’28, Lys26,30'31, Ahc27] hPTHrP(1-34)NH2; [Ahc22, Cha23, Glu25, Lys26·30, Leu28’31, Aib29] hPTHrP(1-34)NH2; [Ahc22, Cha23, Lys25’26’ Leu28’ 31, Aib29] hPTHrP(1-34)NH2; [Ahc22, Cha23, Lys25’ 2e, Leu28’ 31, Aib29] hPTHrP(1-34)NH2; [Ahc22, Leu23’28, Lys25’26, Aib29] hPTHrP(1-34)NH2; [Ahc22·24, Leu23’28·31, Lys25’ 26·30, Aib29] hPTHrP(1-34)NH2; [Ahc22'24, Leu23’28’31, Lys25’26, Aib29] hPTHrP(1-34)NH2; [Ahc22’ 24, Leu23, 28, Lys25’ 26, Aib29] hPTHrP(1-34)NH2; [Ahc22,24, Leu23' 28, Arg25, Lys26, Aib29] hPTHrP(1-34)NH2; [Glu22, Leu23’28’31, Ahc24, Lys25'26,30, Aib25] hPTHrP(1-34)NH2; [Glu22, Leu23’ 28’31, Ahc24, Lys25· 26, Aib29] hPTHrP(1~34)NH2; [Glu22, Leu23·28, Ahc24, Lys25· 26, Aib29] hPTHrP(1-34)NH2; [Glu22, Leu23’ 28’ 31, Ahc24, Arg25, Lys26’ 30, Aib29] hPTHrP(1-34)NH2; [Glu22, Leu23’ 28’ 31, Ahc24, Arg25, Lys26, Aib29l hPTHrP(1-34)NH2; [Glu22, Leu23·28, Ahc24, Arg25, Lys26, Alb29] hPTHrP(1-34)NH2; [Glu22, Ahc23, Aib25’ 29. Lys26’ Leu28· 31] hPTHrP(1-34)NH2; [Glu22, Ahc23, Aib25’ ”, Lys26, Leu28] hPTHrP(1—34)NH2; [Glu22, Ahc23’ 31, Aib25· 29, Lys26, Leu28] hPTHrP(1-34)NH2; [Glu22, Leu23· 28, Aib25· 29, Lys26, 30, Ahc31] hPTHrP(1-34)NH2; [Glu22, Leu23’ Aib25' 29, Lys26, Ahc31] hPTHrP(1-34)NH2; [Glu22’ 25, Leu23’ 28, Ahc24’ 31, Lys26’ 30, Aib29] hPTHrP(1-34)NH2; [Glu22, Leu23· “, Ahc24’31, Lys25·26, Aib29] hPTHrP(1-34)NH2; [Glu22, Leu23'28·31, Ahc24, Aib25,29, Lys26’30,] hPTHrP(1-34)NH2 nebo jejich farmaceuticky použitelná sůl.
S výjimkou N-koncové aminokyseliny, všechny zkratky aminokyselin v tomto popisu (např. Ala nebo Al) zastupují strukturu -NH-CH(R)-CO-, kde R je postranní řetězec aminokyseliny (např. CH3 pro Ala). Pro N-koncovou aminokyselinu, zkratka zastupuje strukturu =N-CI1(R)-X:O-, kde R je postranní řetězec aminokyseliny, β-Nal, Nle, Dap, Cha, Nva, Amp, Pal, Ahc a Aib jsou zkratky následujících a—aminokyselin: β—(2—naftyl)alanin, norleucin, α,β—diaminopropionová kyselina, cyklohexylalanin, norvalin, 4-amino-fenylalanin, 3-(3-pyridinyl)alanin, 1-amino-lcyklohexankarboxylová kyselina a ct—aminoizomáselná kyselina. Zkratka Acc znamená aminokyselinu, vybranou ze skupiny 1-amino-l-cyklopropankarboxylová kyselina;
o
1-amino-l-cyklobutankarboxylová kyselina;
1-amino-l-cyklopentankarboxylová kyselina;
1-amino-l-cyklohexankarboxylová kyselina;
-amino-1 -cykloheptankarboxylová kysel ina;
-6CZ 298937 B6
1-amino-1-cyklooktankarboxylová kyselina a
1-amino-l-cyklononankarboxylová kyselina. Ve výše uvedeném vzorci mohou hydroxyalkyl, hydroxyfenylalkyl a hydroxynaflylalkyl obsahovat 1 až 4 hydroxy substituenty. Také COEi znamená strukturu -C=O- E]. Příklady -C=O- E] jsou mimo jiné např. acetyl a fenylpropionyl.
Peptid, který je předmětem tohoto vynálezu, je zde také označován vzorcem jiného formátu, např. [Ahc711]hPTH(l-34)NH2, se substituovanými aminokyselinami v původní sekvenci, které jsou umístěny ve druhé dvojici závorek (např. Ahc7 za Leu7 a Ahc” za Leu11 v hPTH). Zkratka hPTH označuje lidský PTH, hPTHrP označuje lidský PTHrP, rPTH označuje krysí PTH a bPTH io označuje hovězí PTH. Čísla v závorkách označují počet aminokyselin, přítomných v peptidů (např. hPTH(l-34) jsou aminokyseliny 1 až 34 za sekvence peptidů lidského PTH). Sekvence hPTH(l-34), hPTHrP(l-34), bPTH(l-34), a rPTH(l-34) jsou uvedeny v práci Nissenson a kol., Receptor, 3:193 (1993). Označení „NH2“ v PTH(1-34)NH2 označuje, že C-koncová aminokyselina peptidů nese aminoskupinu. Naopak PTH(l-34) má volnou aminokyselinu na C-konci.
Každý z peptidů, které jsou předmětem tohoto vynálezu, je schopen stimulovat růst kosti u pacienta (tj. u savce, jako je např. lidský pacient). Je tedy užitečný při léčení osteoporózy a zlomenin kostí, ať je již podáván samostatně neboje současně prováděna antiresorpční léčba např. bifosfonáty nebo kalcitoninem.
Peptidy, které jsou předmětem tohoto vynálezu, mohou být podávány ve formě svých farmaceuticky použitelných solí. Příklady takových solí jsou mimo jiné takové, které jsou vytvořeny s organickými kyselinami (např. octovou, mléčnou, maleinovou, citrónovou, jablečnou, askorbovou, jantarovou, benzoovou, methansulfonovou, toluensulfonovou nebo palmitovou kyselinou), s anorganickými kyselinami (např. chlorovodíkovou, sírovou nebo fosforečnou kyselinou), s polymemími kyselinami (např. tříslovou kyselinou, karboxymethylcelulózou, polymerizovanou kyselinou mléčnou, polymerizovanou kyselinou glykolovou nebo kopolymery polymléčné a polyglykolové kyseliny).
Terapeuticky účinné množství peptidů, který je předmětem tohoto vynálezu, a farmaceuticky použitelný nosič (např. uhličitan hořečnatý, laktóza nebo fosfolipid s nímž léčebná sloučenina může vytvářet micely) dohromady tvoří léčebný prostředek (např. pilulku, tabletku, kapsli nebo tekutinu), které jsou vhodné pro podávání pacientovi (např. orálně, intravenózně, transdermálně, pulmonálně, vaginálně, podkožně, nazálně, iontoforeticky nebo intratracheálně). Pilulka, tabletka nebo kapsle, která má být podávána orálně, může být potažena látkou, která chrání aktivní prostředek proti žaludeční kyselině nebo střevním enzymům v žaludku po dobu dostatečnou k tomu, aby prošel nestráven až do tenkého střeva. Léčebný prostředek může být také v biodegradovatelné nebo nebiodegradovatelné formě se zpomaleným uvolňováním pro podkožní nebo intramuskulámí podávání. Viz např. Patenty US 3 773 919 a US 4 757 628 a PCT přihlášku
WO 94/15587. Kontinuálního podávání lze také dosáhnout pomocí implantovatelné nebo externí pumpy (např. pumpa INFUSAID™). Podávání se může provádět buď přerušovaně, např. jedna injekce denně, nebo kontinuálně, kdy se podává nízká dávka, např. pomocí formy se zpomaleným uvolňováním.
Množství peptidů, kteiý je předmětem tohoto vynálezu, pro léčení výše uvedených nemocí nebo poruch se mění v závislosti na způsobu podávání, věku a tělesné váze pacienta, na stavu léčeného pacienta a s konečnou platností o něm rozhodne ošetřující lékař nebo veterinář.
V rámci tohoto vynálezu je uvažován také peptid, odpovídající výše uvedenému obecnému vzor50 ci, vhodný pro léčení nemocí nebo poruch spojených s nedostatečným růstem kostí a podobně, např. osteoporózy nebo zlomenin.
Další rysy a výhody předkládaného vynálezu budou zřejmé z podrobného popisu a z patentových nároků.
-7CZ 298937 B6
Příklady provedení vynálezu
Na základě zde předloženého popisu může být předkládaný vynález využit ve své největším rozsahu. Následující specifické příklady jsou uvedeny pouze jako ilustrace a nikoli jako jakékoli omezení předkládaného vynálezu. Všechny publikace zde citované jsou zahrnuty v odkazech.
Struktura
U PTH(l-34) a PTHrP(l-34) bylo popsáno, že obsahují dvě amfofilní α-šroubovicové domény. Viz např. Barden a kol., Biochem., 32:7126 (1992). První α-šroubovice je vytvořena mezi aminokyselinovými zbytky 4 až 13, zatímco druhá α-šroubovice je vytvořena mezi aminokyselinovými zbytky 21 až 29. Některé peptidy, které jsou předmětem tohoto vynálezu, obsahují substituent Acc zajeden nebo více zbytků uvnitř, nebo blízko těchto dvou oblastí v PTH(l-34) a
PTHrP( 1-34), např. Ahc aAhc uvnitř první α-šroubovice nebo Ahc aAhc uvnitř druhé ašroubovice.
Syntéza
Peptidy, které jsou předmětem tohoto vynálezu, mohou být připraveny standardní syntézou na pevné fázi. Viz např. Stewart, J. M. a kol., Solid Phase Synthesis (Pierce Chemical Co., 2. vyd., 1984). Následuje popis, jak byl připraven [Glu22, 25, Leu23, 28, Lys26’ 30, Aib29, Ahc31]hPTH(1-34)NH2. Ostatní peptidy, které jsou předmětem tohoto vynálezu, lze připravit analogickým způsobem osobou, která má běžnou zkušenost v tomto oboru.
Příklad 1: Syntéza 1—[N-terc-butoxykarbonylamino)-l-cyklohexankarboxylové kyseliny l-[N-terc-butoxykarbonyl-amino)-l-cyklohexankarboxylová kyselina (Boc-Ahc-OH) byla syntetizována následujícím způsobem:
19.1 g (0.133 mol) of 1-amino-l-cyklohexankarboxylové kyseliny (Acros Organics, Fisher Scientific, Pittsburgh, PA) bylo rozpuštěno v 200 ml dioxanu a 100 ml vody. K tomu bylo přidáno 67 mg 2N NaOH. Roztok byl ochlazen v lázni vody s ledem. K tomuto roztoku bylo přidáno 32.0 g (0.147 mol) bi-terc-butylbikarbonátu. Reakční směs byla míchána přes noc při teplotě místnosti. Poté byl za sníženého tlaku odstraněn dioxan. Ke zbylému vodnému roztoku bylo přidáno 200 ml octanu etylnatého. Směs byla ochlazena v lázni vody s ledem. pH vodné vrstvy bylo upraveno na pH 3 přidáním 4N HC1. Organická vrstva byla oddělena. Vodná vrstva byla extrahována octanem etylnatým (1 x 100 ml). Obě organické vrstvy byly spojeny a promyty vodou (2 x 150 ml), sušeny nad bezvodým MgSO4, filtrovány a za sníženého tlaku koncentrovány do suchého stavu. Výtěžek byl rekrystalován ze směsi octan etylnatý/hexany. Bylo získáno 9.2 g čistého produktu - 29% výtěžek. Jiné chráněné Acc aminokyseliny lze připravit analogickým způsobem osobou, která má běžnou zkušenost v tomto oboru.
Peptid byl syntetizován na syntezátoru peptidů Applied Biosystems (Foster City, CA) model 43 0A, který byl upraven pro provádění zrychlené syntézy peptidů na pevné fázi pomocí BoC-aminokyselin. Viz Schnoize a kol., Int. J. Peptide Protein Res., 90:180 (1992). Byla použita 4-methylbenz-hydrylamine (MBHA) pryskyřice (Peninsula, Belmont, CA) která byla substituována v rozsahu 0.93 mmol/g. Byly použity Boc aminokyseliny (Bachem, CA, Torrance,
CA; Nova Biochem., LaJolla, CA) s následující ochranou postranních řetězců: Boc-Ala-OH, Boc-Arg(Tos)-OH, Boc-Asp(OcHex)OH, Boc-Glu(OcHex)-OH; Boc-His(DNP)-OH, Boc-Val-OH, Boc-Leu-OH, Boc-Gly-OH, Boc-Gln-OH, Boc-Ile-OH, Boc-Lys(2CIZ)-OH, Boc-Ahc-OH, Boc-Thr(Bzl)-OH, Boc-Ser(Bzl)-OH a Boc-Aib-OH. Syntéza byla provedena v rozsahu 0.14 mmol. Skupiny Boc byly odstraněny působením 100% TFA po dobu 2 x 1 min.
Boc aminokyseliny (2.5 mmol) byly předem aktivovány pomocí HBTU (2.0 mmol) a DIEA
-8CZ 298937 B6 (1.0 ml) ve 4 ml DMF a byly připojeny bez předchozí neutralizace TFA soli komplexu peptid-pryskyřice. Připojení probíhalo 5 minut s výjimkou Boc-Aib-OH a jeho následujícího zbytku Boc-Leu-OH, a u Boc-Ahc-OH a jeho následujícího zbytku Boc-Lys(2ClZ)-OH, kde připojení těchto čtyřech zbytků probíhalo po dobu 2 hodin.
Po ukončení syntézy peptidového řetězce bylo na pryskyřici působeno roztokem 20% merkaptoetanol/10% DIEA v DMF po dobu 2 x 30 minut, aby došlo k odstranění skupiny DNP na postranním řetězci His. N-koncová skupina Boc byla poté odstraněna pomocí působení 100% TFA po dobu 2x2 minuty. Peptid na pryskyřici, s částečně odstraněnými protekčními ío skupinami, byl promyt DMF a DCM a sušen za sníženého tlaku. Konečné štěpení bylo provedeno mícháním peptidu na pryskyřici v 10 ml HF, který obsahoval 1 ml anisolu a dithiothreitolu (24 mg) při teplotě 0 °C po dobu 75 minut. HF byl odstraněn proudem dusíku. Zbytek byl promyt éterem (6x10 ml) a extrahován 4N HOAc (6x10 ml).
Peptidová směs, obsažená ve vodném extraktu, byla čištěna preparativní vysokotlakou kapalnou chromatografií (HPLC) provedené v reverzní fázi. Byl použit sloupec Vydac™ C]8 pro reverzní fázi (Nést Group, Southborough, MA). Sloupec byl promýván lineárním gradientem (10% až 45 % roztoku B po dobu 130 minut) při rychlosti průtoku 10 ml/min.. (Roztok A = 0,1% vodný roztok TFA; roztok B = acetonitril, obsahující 0,1 % TFA). Frakce byly odebírány a kontrolová20 ny pomocí analytické HPLC. Ty frakce, které obsahovaly čistý produkt byly spojeny a lyofilizovány do suchého stavu. Bylo získáno 85 mg bílé pevné látky. Čistota produktu byla >99 %, založeno na analytické HPLC analýze. Hmotnostní spektrometrická analýza zjistila molekulovou hmotnost 3972,4 (v souhlase s vypočtenou molekulovou hmotností 3972,7).
Příklad 2: Syntéza a purifikace
Syntéza a purifikace [Cha22, Leu23’28’3I, Glu25, Lys26,30, Ahc27, Aib29]hPTH(l-34)NH2 byla provedena stejným způsobem jako výše uvedená syntéza [Glu22, 25, Leu23, 28, Lys26’ 30, Aib29,
Ahc31]hPTH(l-34)NH2. Chráněná aminokyselina Boc-Cha-OH byla zakoupena od Bachem, CA. Čistota výsledného produktu byla >99 % a hmotnostní spektrometrická analýza zjistila molekulovou hmotnosti 3992,2 (vypočtená molekulová hmotnost je 3996,8).
Plné názvy pro výše používané zkratky jsou následující: Boc pro t-butyloxykarbonyl, HF pro fluorovodík, Fm pro formyl, Xan pro xanthyl, Bel pro benzyl, Tos pro tosyl, DNP pro 2,4—dinitrofenyl, DMF pro dimethylformamide, DCM pro dichlormethane, HBTU pro 2-(lH-benzotriazol-l-yl)-l,l,3,3-tetramethyl uronium hexafluorofosfát, DIEA pro diizopropylethylamine, HOAc pro kyselinu octovou, TFA pro kyselinu trifluoroctovou, 2C1Z pro 2-chlorbenzyloxykarbonyl a OcHex pro O-cyklohexyl.
Substituenty R] a R2 ve výše uvedeném obecném vzorci mohou být připojeny k volné aminoskupině N-koncové aminokyseliny standardními postupy, známými v tomto oboru. Např. alkylové skupiny, např. C, 12 alkyl, mohou být připojeny pomocí redukční alkylace. Hydroxyalkylové skupiny, např. Ci_i2 hydroxyalkyl, mohou být také připojeny pomocí redukční alkylace, přičemž volná hydroxyskupina je chráněna t-butylesterem. Acylové skupiny, např. COEh mohou být připojeny tak, že se volné kyseliny např. EjCOOH přisyntetizují k volné aminoskupině N-koncové aminokyseliny a poté se smíchá kompletovaná pryskyřice s třemi molámími ekvivalenty jak volné kyseliny, tak diizopropylkarbodiimidu v methylchloridu na dobu 1 hodiny a výsledná pryskyřice je cyklována, jak je popsáno ve stupních (a) až (f) výše uvedeného promýva50 čího programu. Jestliže volná kyselina obsahuje volnou hydroxyskupinu, např. p-hydroxyfenylpropionová kyselina, pak se připojení provádí s dalšími třemi molámími ekvivalenty HOBT.
Jiné peptidy, které jsou předmětem tohoto vynálezu, lze připravit analogickým způsobem osobou, která má běžnou zkušenost v tomto oboru.
-9CZ 298937 B6
Příklad 3: Funkční testy vazby na PTH receptor
U peptidů, které jsou předmětem tohoto vynálezu, byla testována schopnost vázat se na PTC receptor, který je přítomen na buňkách SaOS-2 (human osteosarcoma cells - buňky lidského osteosarkomu). Buňky SaOS-2 (Americká sbírka typových kultur, Rockwille, MD; ATCC #HTB 85) byly udržovány v médiu RPMI 1640 (Sigma, St. Louis, MO), doplněném 10 % fetálního hovězího séra (FBS) a 2 mM glutaminem při teplotě 37 °C ve vlhké atmosféře s 5 % CO2. Médium bylo měněno každé tři nebo čtyři dny a buňky byly každý týden pasážovány pomoío cí trypsinizace.
Buňky SaOS-2 byly udržovány po dobu čtyřech dnů, dokud nedosáhly spojitého nárůstu. Médium bylo zaměřeno za RPMI 1640 doplněném 5 % FBS a inkubovány 2 hodiny při teplotě místnosti s ΙΟχ 104 cpm mono-125I - [Nle8, ’8, Tyr34 (3-125I)]bPTH(l-34)NH2 v přítomnosti kompetujících peptidů, které jsou předmětem tohoto vynálezu, v různém rozsahu koncentrací v rozmezí 10 M až 10“4 M. Buňky byly 4x promyty ledovým PBS, lyžovány 0,1 M NaOH a poté byla pomoc scintilačního měřicího přístroje zjišťována radioaktivita vázaná k buňkám. Syntéza mono125I - [Nle8,18, Tyr34 (3-125I)]bPTH(l-34)NH2 byla provedena tak, jak je popsáno v Goldman, Μ. E. a kol., Endocrinol., 123:1468 (1988).
Vazebné testy byly provedeny s různými peptidy, které jsou předmětem tohoto vynálezu, a pro každý peptid byla spočtena hodnota Kd (polovina maximální inhibice vazby mono-125I - [Nle8,18, Tyr34 (3-125I)]bPTH(l-34)NH2).
Jak je uvedeno v Tabulce I, všechny testované peptidy měly vysokou vazebnou afinitu k PTH receptoru na buňkách SaSO-2.
Příklad 4: Stimulace aktivity adenylát cyklázy.
Byla měřena schopnost peptidů, které jsou předmětem tohoto vynálezu, vyvolat biologickou odpověď v buňkách SaSO-2. Přesněji řečeno, byla zjišťována jakákoli stimulace aktivity adenylát cyklázy měřením úrovně syntézy cAMP (cyklický adenosin 3',5'- monofosfát), jak bylo dříve popsáno vRodan a kol., J. Clin. Invest. 72:1511 (1983) a Goldman Μ. E. a kol., Endocrinol.,
123:1468 (1988). Souvisle narostlé kultury buněk SaSO-2 v destičkách s 24 kultivačními jamkami, byly inkubovány po dobu 2 hodin s 0,5 gCi [H3] adeninu (26.9 Ci/mmol, New England Nuclear, Boston, MA) v čerstvém médiu při 37 °C a poté 2x promyty Hanksovým balancovaným solným roztokem (Gibco, Gaithersburg, MD). Na buňky bylo působeno 15 minut 1 mM IBMX [izobutylmethyl xanthin, Sigma, St. Louis, MO] v čerstvém médiu a peptidy, které jsou před40 metem tohoto vynálezu, byly k médiu přidány inkubovat na dobu 5 minut. Reakce byla zastavena přidáním 1,2 M kyseliny trichloroctové (TCA) (Sigma, St. Louis, MO), následovala neutralizace vzorku pomocí 4 Μ KOH. cAMP byl izolován dvousloupcovou chromatografickou metodou (Salmon a kol., 1974, Anal. Biochem. 58, 541). Radioaktivita byla měřena pomocí scintilačního měřícího přístroje (Liquid Scintilation Counter 2200CA, Packard Downes Grove, IL).
Pro testované peptidy byly spočteny hodnoty EC50 (polovina maximální stimulace adenylát cyklázy) a jsou uvedeny v Tabulce I. Bylo zjištěno, že všechny testované peptidy jsou silnými stimulátory aktivity adenylát cyklázy, která je v biochemické dráze prvotním signálem pro proliferaci osteoblastů (např. růst kosti).
-10CZ 298937 B6
Tabulka I
| Peptid | Kd (μΜ) | EC» (nM) |
| (Glu22·25, Leu23,28, Lys25·30, Aib29, Ahc31] hPTHrP(1-34)NH2; | 0,200 | 3,7 |
| [Glu22'25, Ahc23, Lys26'30, Leu23·28, Aib29] hPTHrP(1-34)NH2; | 0,070 | 3,9 |
| I[Glu22’25, Leu23'28'31, Lys26 30, Ahc22, Aib29] hPTHrP(1-34)NH2; | 0,230 | 3,0 |
| 1^^22.25.29, Leu23.28.31, Lyg26, hPTHrP(1-34)NH2; | 0,230 | 2,0 |
| [Cha22, Leu23·28'31, Glu25, Lys26·39, Ahc27, Aib29! hPTHrP(1-34)NH2; | 0,060 | 2,0 |
| [Glu22 25, Leu23 28’31, Ahc24, Lys26·30, Aib29] hPTHrP(1-34)NH2; | 0,006 | 0,5 |
| I [Glu22·25, Leu23’28,31, Aib25, Lys26· “, Ahc27] hPTHrP(1-34)NH2; | 5 | |
| [Glu22, Leu23·28’31, Aib25'29, Lys26·30, Ahc27] hPTHrP(1-34)NH2; | 2 | |
| [Acc22, Leu23·28·31, Glu25, Lys25'30, Aib29] hPTHrP(1-34)NH2; | 0,3 | |
| [Glu22’25, Leu23'31, Lys26·30, Acc25, Aib29] hPTHrP(1-34)NH2; | 0,5 | |
| [Cha22, Acc23, Glu25, Lys26,30, Leu28·31. Aib29] hPTHrP(1-34)NH2; | 0,4 |
Jiná provedení vynálezu.
Třebaže byl vynález podán spolu sjeho detailním popisem, tento popis je zamýšlen pouze jako ilustrace a nikoli jako omezení rozsahu uplatnění vynálezu, které je definováno rozsahem připojených patentových nároků. Jiné aspekty, výhody a modifikace jsou uvedeny v patentových nárocích.
Průmyslová využitelnost
Varianty fragmentu parathyroidního hormonu (PTH) nebo varianty proteinu příbuzného parathy15 roidnímu hormonu (PTHrP), kde alespoň jeden aminokyselinový zbytek je nahrazen Acc, stimulují růst kostí ajsou tak využitelné např. při léčbě osteoporózy či kostních zlomenin.
Claims (14)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Peptid, který má vzorecRt \ArVal-As-Glu-As-GIn-Az-Ae-His-Asn-AirAiz-Lys-His-Ais-A^-Av-Ais-Aig-Arg^i/R2 ve kterém ío Ai je Ser, Ala nebo Dap;A3 je Ser, Thr nebo Aib;A5 je Leu, Nle, Ile, Cha, β-Nal, Trp, Pal, Acc, Phe nebo p-X-Phe, kde X je OH, halogen nebo 15 CH3;A7 je Leu, Nle, Ile, Cha, β-Nal, Trp, Pal, Acc, Phe nebo p-X-Phe, kde X je OH halogen nebo CH3;20 A9 je Met, Nva, Leu, Val, Ile, Cha, Acc nebo Nle;Au je Leu, Nle, Ile, Cha, β-Nal, Trp, Pal, Acc, Phe nebo p-X-Phe, kde X je OH halogen nebo CH3;25 Aj
- 2 je Gly, Acc nebo Aib;An je Leu, Nle, Ile, Cha, β-Nal, Trp, Pal, Acc, Phe nebo p-X-Phe, kde X je OH halogen nebo CH3;30 A16 je Ser, Asn, Ala nebo Aib;An je Ser, Thr nebo Aib;Ais je Met, Nva, Leu, Val, Ile, Nle, Acc, Cha nebo Aib;A]9 je Glu nebo Aib;A2i je Val, Acc, Cha nebo Met;40 A22 je Acc nebo Glu;A23 je Trp, Acc nebo Cha;A24 je Leu, Acc nebo Cha;A27 je Lys, Aib, Leu, hArg, Gin, Acc nebo Cha;- 12CZ 298937 B6A28 je Leu, Acc nebo Cha;A29 je Glu, Acc nebo Aib;5 A30 je Asp nebo Lys;A3] je Val, Leu, Nle, Acc, Cha nebo chybí;A32 je His nebo chybí;A33 je Asn nebo chybí;A34 je Phe, Tyr, Amp, Aib nebo chybí;15 kde R] a R2 jsou nezávisle na sobě H, C]_12 alkyl, C2 ]2 alkenyl, C7_20 fenylalkyl, Cn-20 naftylalkyl, Cj_!2 hydroxyalkyl, C2_]2 hydroxyalkenyl, C7_]0 hydroxyfenylalkyl, nebo Cn 20 hydroxynaftylalkyl nebo pouze jeden z Rj a R2 je COEj kde E] je Ci_i2 alkyl, C2_]2 alkenyl, C7_20 fenylalkyl, Cn-20 naftylalkyl, Cm2 hydroxyalkyl, C2_i2 hydroxyalkenyl, C7_20 hydroxyfenylalkyl, nebo Cn-20 hydroxynaftylalkyl a R3 je OH, NH2, C]_]2 alkoxyl, nebo NH-Y-CH2-Z, kde Y je20 C] 12 uhlovodíkový řetězec a Z je H, OH, CO2H, nebo CONH2;za předpokladu, že alespoň jedna z A5, A7, Ag, An, AJ2, A15, Ajg, A21, A22, A23, A24, A27 A28, A29, and A3i je Acc; nebo jeho farmaceuticky použitelná sůl.25 2. Peptid podle nároku 1, kdeA3 je Ser;A5 je Ile nebo Acc;A7 je Leu, Acc, nebo Cha;A8 je Acc, Met, Nva, Leu, Val, Ile nebo Nle;35 An je Leu, nebo Cha;An je Acc nebo Gly;A15 je Leu, Acc nebo Cha;Ai6 je Asn nebo Aib;A17 je Ser;45 A]g je Acc, Met nebo Nle;A2i je Val nebo Acc;A27 je Lys, hArg, Acc nebo Cha;A29 je Glu nebo Aib;A3) je Val, Leu, Nle, Acc nebo Cha;55 A32 je His;- 13CZ 298937 B6A33 je Asn;A34 je Phe, Tyr, Amp nebo Aib;5 nebo jeho farmaceuticky použitelná sůl.
- 3. Peptid podle nároku 2, kdeA5 je Ile nebo Ahc;A7 je Leu, Ahc nebo Cha;Ag je Ahc, Met, Ile nebo Nle;15 Au je Leu, Ahc nebo Cha;A12 je Ahc nebo Gly;Au je Leu, Ahc nebo Cha;Aig je Met nebo Ahc;A21 je Val nebo Ahc;25 A22 je Glu nebo Ahc;A23 je Trp, Ahc nebo Cha;A24 je Leu,Ahc nebo Cha;A27 je Lys, hArg, Ahc nebo Cha;A28 je Leu, Ahc nebo Cha;35 A29 je Glu, Ahc nebo Aib;A3i je Val, Leu, Nle, Ahc nebo Cha;R, jeH;R2 je H; aR3 jeNH2;45 nebo jeho farmaceuticky použitelná sůl.
- 4. Peptid podle nároku 3, kde alespoň jedna z A7, Alb A15, A23, A24, A27, A28 nebo A31 je Cha.
- 5. Peptid podle nároku 3, kde alespoň jedna z A]6, An, A19, A29, nebo A34 je Aib.-14CZ 298937 B6
- 6. Peptid podle nároku 1, kterým je peptid [Ahc7,11] hPTH(1-34)NH2; [Ahc7’ 11- 15, Nle8’ 18, Tyr34] hPTH(1-34)NH2; [Ahc11] hPTH(1-34)NH2; [Ahc7’ 11' 15] hPTH(1-34)NH2; [Ahc7] hPTH(1-34)NH2; [Ahc23] hPTH(1-34)NH2; [Ahc24] hPTH(1-34)NH2; [Nle8’1θ, Ahc27] hPTH(1-34)NH2; [Ahc28] hPTH(1-34)NH2; [Ahc31] hPTH(1-34)NH2; [Ahc24’ 28’31] hPTH(1-34)NH2; [Ahc24’ 28’ 31, Lys30] hPTH(1-34)NH2; [Ahc28’ 31] hPTH(1-34)NH2; [Ahc15] hPTH(1-34)NH2; [Ahc24· 27,Aib29, Lys30] hPTH(1-34)NH2; [Ahc24·27 Aib29, Lys30, Leu31] hPTH(1-34)NH2; [Ahc5] hPTH(1-34)NH2; [Ahc12] hPTH(1-34)NH2; [Ahc27] hPTH(1-34)NH2; [Ahc29] hPTH(1-34)NH2; [Ahc24’27] hPTH(1-34)NH2; [Ahc24’27, Aib29] hPTH(1-34)NH2; [Ahc24, Aib29] hPTH(1-34)NH2; [Ahc27, Aib29] hPTH(1-34)NH2; [Ahc18] hPTH(1-34)NH2; [Ahc8] hPTH(1-34)NH2; [Ahc18’27, Aib29] hPTH(1-34)NH2 nebo [Ahc18’24’27, Aib29] hPTH(1-34)NH2; [Ahc22, Leu27, Aib29] hPTH(1-34)NH2; [Ahc24, Leu27, Aib29] hPTH(1-34)NH2; [Ahc22] hPTH(1-34)NH2; [Ahc22, Aib29] hPTH(1-34)NH2 nebo jeho farmaceuticky použitelná sůl.
- 7. Peptid, který má vzorec:Rt \ArVal-As-Glu-As-GIn-AT-Ae-His-Aw-AirAiz-Lys-A^-Ais-Aie-A^Aie-Aig-Arg-Arg/R2-A22-A23-A24-A2s-A26-A27-A28-A29-A30-A3i-A32-A33-A34-R3. ve kterém ve kterém io Aj je Ser, Ala nebo Dap;A3 je Ser nebo Aib;A5 je His, Ile, Acc nebo Cha;A7 je Leu, Cha, Nle, β-Nal, Trp, Pal, Acc, Phe nebo p-X-Phe, kde X je OH halogen nebo CH3 A8 je Leu, Met, Acc nebo Cha;20 Aio je Asp nebo Asn;Au je Lys, Leu, Cha, Acc, Phe nebo β-Nal;A12 je Gly, Acc nebo Aib;- 15 CZ 298937 B6Am je Ser nebo His;A15 je Ile, Acc nebo Cha;5 A16 je Gin nebo Aib;A!7 je Asp nebo Aib;Alg je Leu, Acc nebo Cha;A19 je Arg nebo Aib;A22 je Phe, Glu, Aib, Acc nebo Cha;15 A23 je Phe, Leu, Lys, Acc nebo Cha;A24 je Leu, Lys, Acc, nebo Cha;A25 je His, Lys, Aib, Acc nebo Glu;A26 je His, Aib, Acc nebo Lys;A27 je Leu, Lys, Acc nebo Cha;25 A2g je Ile, Leu, Lys, Acc nebo Cha;A29 je Ala, Glu, Acc nebo Aib;A3o je Glu, Leu, Nle, Cha, Aib, Acc nebo Lys;A31 je Ile, Leu, Cha, Aib, Acc nebo chybí;A32 je His nebo chybí;35 A33 je Thr nebo chybí;A34 je Ala nebo chybí;kde Ri a R2 jsou nezávisle na sobě H, Cj_12 alkanyl, C7_20 fenylalkyl, Cn_20 nafitylalkyl, 40 Ci_12 hydroxyalkyl, C2_12 hydroxyalkenyl, C7_10 hydroxyfenylalkyl, nebo Cn_20 hydroxynafitylalkyl; nebo pouze jeden z Ri a R2 je COEi kde E, je Ci_,2 alkyl, C2_12 alkyl, C2_,2 alkenyl,C7_20 fenylalkyl, Cn_20 nafitylalkyl, Ci_i2 hydroxyalkyl, C2_j2 hydroxyalkenyl, C7_20 hydroxyfenylalkyl, nebo C|i 20 hydroxynafitylalkyl a 45 R3 je OH, NH2, Ci_i2 alkoxyl, nebo NH-Y-CH2-Z, kde Y je Ci_i2 uhlovodíkový řetězec a Z je H, OH, CO2H, nebo CONH2;za předpokladu, že alespoň jedna z A5, A7, Ag, A„, A12, A15, A]g, A22, A23, A24, A25, A26, A27, A28, A29, A30 nebo A3j je Acc; nebo jeho farmaceuticky použitelná sůl.
- 8. Peptid podle nároku 7, kde Ai je Ala;55 A3 je Ser;- 16CZ 298937 B6A5 je His nebo Acc;A7 je Leu nebo Acc;5 A8 je Leu nebo Acc;Aio je Asp;Au je Lys nebo Acc;An je Gly nebo Acc;Ar je Ser;15 A15 je Ile nebo Acc;A16 je Gin;An je Asp;Ais je Leu nebo Acc;An je Arg;25 nebo jeho farmaceuticky použitelná sůl.
- 9. Peptid podle nároku 8, kdeA22 je Glu, Aib, Acc nebo Cha;A23 je Leu, Acc nebo Cha;A24 je Leu, Acc nebo Cha;35 A25 je Aib, Lys nebo Glu;A26 je Aib nebo Lys;A27 je Leu, Acc nebo Cha;A2s je Ile, Leu, Acc nebo Cha;A3] je Leu, Ile, Cha nebo Acc;45 A32 je His;A33 je Thr;A34 je Ala;Aj7 je Asp;Ais je Leu nebo Acc;nebo jeho farmaceuticky použitelná sůl.- 17CZ 298937 B6
- 10. Peptid podle nároku 9, kdeA5 je His nebo Ahc;5 A7 je Leu nebo Ahc;A§ je Leu nebo Ahc;Au je Lys nebo Ahc; ioA12 je Gly nebo Ahc;Au je Ile nebo Ahc; a15 Ais je Leu nebo Acc;nebo jeho farmaceuticky použitelná sůl.
- 11. Peptid podle nároku 10, kdeA22 je Glu, Aib, Ahc nebo Cha;A23 je Leu, Ahc nebo Cha;25 A24 je Leu, Ahc nebo Cha;A27 je Leu, Ahc nebo Cha;A28 je Ile, Leu, Ahc nebo Cha;A29 je Ala, Ahc, nebo Cha;A30 je Cha, Aib, Leu, Nle, Glu, Ahc nebo Lys; nebo35 A3i je Leu, Ile, Cha nebo Ahc;nebo jeho farmaceuticky použitelná sůl.
- 12. Peptid podle nároku 11, kde alespoň jedna z A22, A23, A24, A27, A28 nebo A31 je Cha 40
- 13. Peptid podle nároku 11, kde alespoň jedna z A22, A25, A26, A29, nebo A30 je Aib.-18CZ 298937 B6
- 14. Peptid podle nároku 7, kterým je peptid [Glu22,25 ,Leu23·28, Lys26’30, Aib29, Ahc31] hPTHrP(1-34)NH2; [Glu22'25, Ahc23, Lys26·30 Leu28’ 31, Aib29] hPTHrP(1-34)NH2; [Glu22·25, Leu23’28'31, Lys26·30, Ahc27, Aib29] hPTHrP(1-34)NH2; [Glu22’25’29, Leu23·20131, Lys26·30, Ahc27, Aib29] hPTHrP(1-34)NH2; [Glu22’25’ 29, Leu23’ 28> 31, Lys26·30, Ahc27, Leu28’ 31, Aib29] hPTHrP(1-34)NH2; [Glu22, 251 23, Leu23’ 28’ 31, Lys26, Ahc30] hPTHrP(1-34)NH2; [Cha22, Leu23’28’ 31, Glu25, Lys26' Ahc27, Aib29] hPTHrP(1-34)NH2; [Glu22, 25, Leu23’ 28’ 31, Ahc24, Lys26’ 30, Aib29] h PTHrP (1-34 )NH2; [Glu22’29, Leu23’28> 31, Aib25, Lys26’30, Ahc27] hPTHrP(1-34)NH2; [Glu22, Leu23’28’ 31, Aib25’29, Lys26,30, Ahc27] hPTHrP(1-34)NH2! [Ahc22, Glu22·2Θ, Leu23’28’31, Glu25, Lys26’ 30 Aib25] hPTHrP(1-34)NH2; [Glu22’25, Leu23, 31, Lys26’ Ahc28, Aib29] hPTHrP(1-34)NH2 ; [Cha22, Ahc27, Glu25, Lys26’ 30, Leu28’ 31\ Aib29] hPTHrP(1-34)NH2; [Ahc22’ 24’ 27, Leu23’ 28’ 31, Glu25, Lys26' 30, Aib29] hPTHrP(1-34)NH2; [Cha22, Leu23' 28’ 31, Ahc24' 27, Glu25, Lys25’ 30, Aib29] hPTHrP(1-34)NH2; [Glu22, Leu23’28’31, Ahc24’27, Lys25’26, Aib29] hPTHrP(1-34)NH2; [Ahc18’24> 21, Glu27, Cha23, Lys25’ 2e, Leu28, Aib29] hPTHrP(1-34)NH2; [Glu22, Cha23, Ahc24, Lys25’ 26, Leu28, Aib29] hPTHrP(1-34)NH2, nebo jeho farmaceuticky použitelná sůl.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US08/779,768 US5969095A (en) | 1995-07-13 | 1997-01-07 | Analogs of parathyroid hormone |
| US08/813,534 US5955574A (en) | 1995-07-13 | 1997-03-07 | Analogs of parathyroid hormone |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ239899A3 CZ239899A3 (cs) | 2000-01-12 |
| CZ298937B6 true CZ298937B6 (cs) | 2008-03-19 |
Family
ID=27119618
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20050594A CZ301497B6 (cs) | 1997-01-07 | 1997-12-08 | Peptid, který je variantou cásti parathyroidního hormonu a peptidy proteinu, príbuzného parathyroidnímu hormonu |
| CZ0239899A CZ298937B6 (cs) | 1997-01-07 | 1997-12-08 | Peptid, který je variantou cásti parathyroidního hormonu a peptidy proteinu, príbuzného parathyroidnímu hormonu |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20050594A CZ301497B6 (cs) | 1997-01-07 | 1997-12-08 | Peptid, který je variantou cásti parathyroidního hormonu a peptidy proteinu, príbuzného parathyroidnímu hormonu |
Country Status (24)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5955574A (cs) |
| EP (3) | EP1645566B1 (cs) |
| JP (1) | JP3963482B2 (cs) |
| KR (2) | KR100497709B1 (cs) |
| CN (1) | CN1137898C (cs) |
| AR (3) | AR011517A1 (cs) |
| AT (2) | ATE471342T1 (cs) |
| AU (1) | AU741584B2 (cs) |
| BR (1) | BR9714200A (cs) |
| CA (1) | CA2276614C (cs) |
| CZ (2) | CZ301497B6 (cs) |
| DE (2) | DE69735603T2 (cs) |
| DK (2) | DK1645566T3 (cs) |
| ES (2) | ES2258286T3 (cs) |
| HK (1) | HK1026215A1 (cs) |
| HU (1) | HUP9904596A3 (cs) |
| IL (1) | IL130794A0 (cs) |
| NO (1) | NO993341L (cs) |
| NZ (1) | NZ336610A (cs) |
| PL (1) | PL191898B1 (cs) |
| PT (2) | PT1645566E (cs) |
| RU (1) | RU2198182C2 (cs) |
| SI (2) | SI0948541T1 (cs) |
| WO (1) | WO1998030590A2 (cs) |
Families Citing this family (29)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US7410948B2 (en) * | 1995-07-13 | 2008-08-12 | Societe De Conseils De Recherches Et D'applications Scientifiques, Sas | Analogs of parathyroid hormone |
| US6544949B1 (en) * | 1995-07-13 | 2003-04-08 | Societe De Conseils De Recherches Et D'applications Scientifiques, S.A.S. | Analogs of parathyroid hormone |
| JP2002509854A (ja) | 1997-09-09 | 2002-04-02 | エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー | ＰＴＨｒＰ類似体を使用する骨折治癒 |
| HUP0300891A2 (hu) * | 1998-05-05 | 2003-07-28 | Beth Israel Deaconess Medical Center, Inc. | PTH2 receptor szelektív vegyületek és alkalmazásuk gyógyszerkészítmények előállÍtására |
| DE69941708D1 (de) * | 1998-07-20 | 2010-01-07 | Ipsen Pharma | Pacap-peptidanaloga |
| US6660843B1 (en) † | 1998-10-23 | 2003-12-09 | Amgen Inc. | Modified peptides as therapeutic agents |
| WO2001060862A1 (en) | 2000-02-18 | 2001-08-23 | Dabur Research Foundation | Vasoactive intestinal peptide analogs |
| US6756480B2 (en) * | 2000-04-27 | 2004-06-29 | Amgen Inc. | Modulators of receptors for parathyroid hormone and parathyroid hormone-related protein |
| US20050124537A1 (en) * | 2000-04-27 | 2005-06-09 | Amgen Inc. | Modulators of receptors for parathyroid hormone and parathyroid hormone-related protein |
| MXPA03011027A (es) | 2001-06-01 | 2004-03-19 | Novartis Ag | Administracion oral de hormona paratiroides y calcitonina. |
| CA2454275C (en) | 2001-07-23 | 2012-10-23 | The General Hospital Corporation | Conformationally constrained parathyroid hormone (pth) analogs |
| KR20060056975A (ko) * | 2003-08-06 | 2006-05-25 | 로디아 인코포레이티드 | 뼈 성장 촉진방법 |
| AU2006315132A1 (en) | 2005-11-10 | 2007-05-24 | Board Of Control Of Michigan Technological University | Black bear parathyroid hormone and methods of using black bear parathyroid hormone |
| US7803770B2 (en) | 2006-10-03 | 2010-09-28 | Radius Health, Inc. | Method of treating osteoporosis comprising administration of PTHrP analog |
| USRE49444E1 (en) | 2006-10-03 | 2023-03-07 | Radius Health, Inc. | Method of treating osteoporosis comprising administration of PTHrP analog |
| CN102274492B (zh) * | 2006-10-03 | 2014-11-26 | 半径健康公司 | 骨合成代谢蛋白质的药物递送方法 |
| WO2008048784A1 (en) * | 2006-10-13 | 2008-04-24 | Eli Lilly And Company | Pegylated pth as pth receptor modulators and uses thereof |
| EP2187902B1 (en) | 2007-08-01 | 2013-04-17 | The General Hospital Corporation | Screening methods using g-protein coupled receptors and related compositions |
| US8563513B2 (en) | 2009-03-27 | 2013-10-22 | Van Andel Research Institute | Parathyroid hormone peptides and parathyroid hormone-related protein peptides and methods of use |
| EP2509996A1 (en) | 2009-12-07 | 2012-10-17 | Michigan Technological University | Black bear parathyroid hormone and methods of using black bear parathyroid hormone |
| MX342898B (es) | 2010-05-12 | 2016-10-18 | Radius Health Inc * | Regimen terapéutico de la sal de diclorhidrato del (r) -6-(2-(etil (4-2(etilamino) etil) bencil) amino)-4-metoxifenil)-5, 6,7,8-tetrahidronaftaleno-2-ol. |
| US9492508B2 (en) | 2010-05-13 | 2016-11-15 | The General Hospital Corporation | Parathyroid hormone analogs and uses thereof |
| JP5965909B2 (ja) | 2010-09-28 | 2016-08-10 | ラジウス ヘルス，インコーポレイテッド | 選択的アンドロゲン受容体モジュレーター |
| SG11201708858WA (en) | 2015-04-29 | 2017-11-29 | Radius Pharmaceuticals Inc | Methods of treating cancer |
| CN108025042A (zh) * | 2015-07-06 | 2018-05-11 | 董正欣 | PTHrP类似物的新型制剂 |
| SG11201811225RA (en) | 2016-06-22 | 2019-01-30 | Radius Health Inc | Ar+ breast cancer treatment methods |
| JP7481115B2 (ja) | 2017-01-05 | 2024-05-10 | ラジウス ファーマシューティカルズ，インコーポレイテッド | Ｒａｄ１９０１－２ｈｃｌの多形性形態 |
| US10996208B2 (en) | 2017-04-28 | 2021-05-04 | Radius Health, Inc. | Abaloparatide formulations and methods of testing, storing, modifying, and using same |
| AU2019297421B2 (en) | 2018-07-04 | 2024-08-29 | Radius Pharmaceuticals, Inc. | Polymorphic forms of RAD 1901-2HCL |
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0477885A2 (en) * | 1990-09-28 | 1992-04-01 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Parathyroid hormone derivatives |
| WO1994001460A1 (en) * | 1992-07-14 | 1994-01-20 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Analogs of pth and pthrp, their synthesis and use for the treatment of osteoporosis |
| GB2269176A (en) * | 1992-07-15 | 1994-02-02 | Sandoz Ltd | Parathyroid hormone variants |
| WO1996019246A1 (en) * | 1994-12-19 | 1996-06-27 | Beth Israel Hospital Association | Continuous low-dose administration of parathyroid hormone or its agonist |
Family Cites Families (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3773919A (en) | 1969-10-23 | 1973-11-20 | Du Pont | Polylactide-drug mixtures |
| IE52535B1 (en) | 1981-02-16 | 1987-12-09 | Ici Plc | Continuous release pharmaceutical compositions |
| FR2550204B1 (fr) * | 1983-08-05 | 1987-11-13 | Toyo Jozo Kk | Derives peptidiques de (nle8,nle1b, tyr34)-h-pth |
| EP0293158A3 (en) * | 1987-05-26 | 1990-05-09 | Merck & Co. Inc. | Parathyroid hormone antagonists |
| EP0411096A1 (de) * | 1989-02-23 | 1991-02-06 | Gesellschaft für Biotechnologische Forschung mbH (GBF) | Pth-varianten kodierende dna-sequenzen, pth-varianten, expressionsvektor, bakterieller wirt, verwendung und therapeutische zusammensetzung |
| CA2040264A1 (en) * | 1990-04-12 | 1991-10-13 | Tatsuhiko Kanmera | Parathyroid hormone antagonists |
| WO1993006846A1 (en) * | 1991-10-10 | 1993-04-15 | Pang Peter K T | Parathyroid hormone analogues and use in osteoporosis treatment |
| US5434246A (en) * | 1992-03-19 | 1995-07-18 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Parathyroid hormone derivatives |
| CA2098639A1 (en) * | 1992-06-19 | 1993-12-20 | K. Anne Kronis | Bone stimulating, non-vasoactive parathyroid hormone variants |
| US5821225A (en) * | 1992-07-14 | 1998-10-13 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Method for the treatment of corticosteroid induced osteopenia comprising administration of modified PTH or PTHrp |
| NZ261250A (en) | 1993-01-06 | 1997-08-22 | Kinerton Ltd | Ionic conjugates of polypeptides |
| CN1070500C (zh) * | 1993-07-13 | 2001-09-05 | 森德克斯(美国)股份有限公司 | 甲状旁腺激素类似物和甲状旁腺激素相关肽：合成和治疗骨质疏松症的用途 |
| CA2178894A1 (en) * | 1995-06-15 | 1996-12-16 | Tsunehiko Fukuda | Parathyroid hormone derivatives and their use |
| US5723577A (en) * | 1995-07-13 | 1998-03-03 | Biomeasure Inc. | Analogs of parathyroid hormone |
-
1997
- 1997-03-07 US US08/813,534 patent/US5955574A/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-12-08 KR KR10-1999-7006165A patent/KR100497709B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1997-12-08 SI SI9730730T patent/SI0948541T1/sl unknown
- 1997-12-08 BR BR9714200-0A patent/BR9714200A/pt not_active IP Right Cessation
- 1997-12-08 NZ NZ336610A patent/NZ336610A/en not_active IP Right Cessation
- 1997-12-08 EP EP05026436A patent/EP1645566B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-12-08 ES ES97951595T patent/ES2258286T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-12-08 CZ CZ20050594A patent/CZ301497B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1997-12-08 AU AU55199/98A patent/AU741584B2/en not_active Ceased
- 1997-12-08 DK DK05026436.5T patent/DK1645566T3/da active
- 1997-12-08 DK DK97951595T patent/DK0948541T3/da active
- 1997-12-08 PT PT05026436T patent/PT1645566E/pt unknown
- 1997-12-08 SI SI9730795T patent/SI1645566T1/sl unknown
- 1997-12-08 EP EP97951595A patent/EP0948541B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-12-08 RU RU99117145/04A patent/RU2198182C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1997-12-08 AT AT05026436T patent/ATE471342T1/de active
- 1997-12-08 DE DE69735603T patent/DE69735603T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1997-12-08 DE DE69739912T patent/DE69739912D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1997-12-08 PL PL334438A patent/PL191898B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1997-12-08 JP JP53086598A patent/JP3963482B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1997-12-08 IL IL13079497A patent/IL130794A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1997-12-08 ES ES05026436T patent/ES2347154T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-12-08 AT AT97951595T patent/ATE321784T1/de active
- 1997-12-08 CN CNB971819157A patent/CN1137898C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1997-12-08 EP EP10156965A patent/EP2206725A1/en not_active Withdrawn
- 1997-12-08 CZ CZ0239899A patent/CZ298937B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1997-12-08 CA CA002276614A patent/CA2276614C/en not_active Expired - Fee Related
- 1997-12-08 WO PCT/US1997/022498 patent/WO1998030590A2/en active IP Right Grant
- 1997-12-08 PT PT97951595T patent/PT948541E/pt unknown
- 1997-12-08 KR KR1020057003295A patent/KR100699422B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1997-12-08 HU HU9904596A patent/HUP9904596A3/hu unknown
-
1998
- 1998-01-06 AR ARP980100058A patent/AR011517A1/es active IP Right Grant
-
1999
- 1999-07-06 NO NO993341A patent/NO993341L/no not_active Application Discontinuation
-
2000
- 2000-09-01 HK HK00105467A patent/HK1026215A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2003
- 2003-02-17 AR ARP030100515A patent/AR038552A2/es active IP Right Grant
-
2006
- 2006-01-18 AR ARP060100191A patent/AR051906A2/es unknown
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0477885A2 (en) * | 1990-09-28 | 1992-04-01 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Parathyroid hormone derivatives |
| WO1994001460A1 (en) * | 1992-07-14 | 1994-01-20 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Analogs of pth and pthrp, their synthesis and use for the treatment of osteoporosis |
| GB2269176A (en) * | 1992-07-15 | 1994-02-02 | Sandoz Ltd | Parathyroid hormone variants |
| WO1996019246A1 (en) * | 1994-12-19 | 1996-06-27 | Beth Israel Hospital Association | Continuous low-dose administration of parathyroid hormone or its agonist |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| USRE40850E1 (en) | Analogs of parathyroid hormone | |
| EP0847278B1 (en) | Analogs of parathyroid hormone | |
| US7410948B2 (en) | Analogs of parathyroid hormone | |
| CZ298937B6 (cs) | Peptid, který je variantou cásti parathyroidního hormonu a peptidy proteinu, príbuzného parathyroidnímu hormonu | |
| US5969095A (en) | Analogs of parathyroid hormone | |
| CA2226177C (en) | Analogs of parathyroid hormone | |
| MXPA99006387A (en) | Analogs of parathyroid hormone | |
| PL191239B1 (pl) | Peptydy, analogi hormonu przytarczyc |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20131208 |