ES2253326T3 - Composicion farmaceutica de acido 2-(4-isobutilfenilo)propionico. - Google Patents
Composicion farmaceutica de acido 2-(4-isobutilfenilo)propionico.Info
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Abstract
Una composición farmacéutica que comprende una solución acuosa de arginina e ibuprofen, donde la relación molar de arginina a ibuprofen es inferior a 1:1.
Description
Composición farmacéutica de ácido
2-(4-isobutilfenilo)propiónico.
La presente invención se refiere a una
composición farmacéutica para uso oral o inyectable (parenteral)
que contiene ácido
2-(4-isobutilfenil)-propiónico y un
aminoácido básico, y más en particular, donde el aminoácido es
arginina.
El ácido
2-(4-isobutilfenil)-propiónico, cuyo
nombre internacional no patentado es ibuprofen, es un fármaco
anti-inflamatorio muy conocido que tiene un peso
molecular de 206,28 y la siguiente estructura química:
(Indice Merck, 12ª edición, n4925m
página 839). Fue patentado originalmente en los años de 1960, y
ahora el ibuprofen está comercializado como genérico, así como con
los nombres comerciales de Motrin®, Advin® y Nuprin® para
tratamiento del dolor, inflamación y
fiebre.
El ibuprofen es fácilmente asequible como mezcla
racémica ((RS)-Ibuprofen) de dos enantiómeros,
(R)-Ibuprofen y (S)-ibuprofen.
Aunque el enantiómero (S) es la forma biológicamente activa, la
mayor parte de las preparaciones contienen la mezcla racémica ya
que el enantiómero (R) se convierte en la forma (S) activa in
vivo. Para simplificar, en adelante se utilizará el término
"ibuprofen" para indicar cualquiera de los enantiómeros (R) o
(S) o el
racemato.
racemato.
Muchos aminoácidos, incluida la argnina, están
disponibles tanto bajo la forma D como bajo la forma L. En
adelante, para simplificar, el término "arginina" indicará la
forma D o la forma L de arginina o una mezcla de las formas
(D)-arginina y (L)-arginina. La
arginina tiene un peso molecular de 174,20.
Aunque el ibuprofen tiene muchas ventajas sobre
otros analgésicos tales como aspirina y acetaminofen, es muy poco
soluble en agua. Por esta razón, han sido difíciles de desarrollar
ciertas formas de dosificación de ibuprofen, especialmente líquidos
orales o inyectables. Existen varias patentes estadounidenses que
están dirigidas a este proble-
ma.
ma.
Por ejemplo, la Patente estadounidense No.
4.309.421 describe complejos de ibuprofen y fosfolípidos, solubles
en agua, que son adecuados para administración parenteral. Las
Patentes Nos. 4.859.704 y 4.861.797 describen la síntesis de sales
de metal alcalino de ibuprofen para preparar una formulación de
ibuprofen líquida.
Otras patentes estadounidenses se refieren a este
problema describiendo la preparación de una sal de ibuprofen con
un aminoácido básico como ingrediente farmacéutico activo y
disolviendo después la sal para producir una forma líquida de
dosificación.
Por ejemplo, la Patente estadounidense No.
5.200.558 describe efectos analgésicos potenciados de
S(+)-ibuprofen como sales de aminoácidos L y D,
incluyendo arginina, en varias formas de dosificación que incluyen
la de una solución inyectable. La Patente estadounidense No.
4.279.926 describe la utilización de sales de aminoácidos básicos
de ácidos propiónicos para alivio del dolor y tratamiento de estados
inflamatorios. Asímismo, la Patente estadounidense No. 5.463.117
describe la preparación de sales de ibuprofen con aminoácidos
básicos. Por último, la Patente estadounidense No. 6.005.005
describe una composición líquida para uso oral que contiene
ibuprofen y
arginina.
arginina.
La Patente japonesa JP 63.093718 describe una
composición para inyección que contiene al menos un analgésico
antiinflamatorio seleccionado del ácido mefenámico, ácido
flufenámico, alclofenac e ibuprofen, en la forma de una sal con un
amino ácido básico que es, preferiblemente, lisina o arginina.
Sin embargo, las aproximaciones descritas en las
patentes discutidas antes tienen, entre otras, la desventaja de
requerir la formación de una sal antes de la disolución, debiéndose
aislar y ensayar la sal antes de producir la forma de dosificación.
Además, las formulaciones de ibuprofen resultantes de esos procesos
tienen al menos una relación molar 1:1 de aminoácido a ibuprofen. Es
beneficioso tanto desde el punto de vista de costes como del
desarrollo no tener que formar la sal y aislarla y ensayarla antes
de producir la forma de dosificación. Es beneficioso también en
muchos casos reducir la cantidad de componentes no activos,
incluyendo sales, utilizados en productos terapéuticos con el fin
de reducir los efectos secundarios potenciales. Además, para los
productos inyectables, es beneficioso producir una forma de
dosificación líquida de ibuprofen que tenga un pH similar al de la
sangre (pH 7,4). Por último, es beneficioso para un producto
inyectable y un producto oral tener una farmacocinética similar
para que sea mínima la necesidad de hacer ajustes de
dosificación.
La presente invención utiliza arginina para
disolver ibuprofen durante la fabricación del producto farmacéutico
en lugar de utilizar una forma de sal de ibuprofen. Según esto, un
modo de realización de la presente invención es una composición
farmacéutica que comprende una solución acuosa de arginina e
ibuprofen, donde la relación molar de arginina a ibuprofen es
inferior a 1:1. Otro modo de realización de la presente invención
es un método de producción de una composición farmacéutica que
comprende al menos una solución acuosa de arginina e ibuprofen,
donde la relación molar de arginina a ibuprofen es inferior a 1:1.
Aún otros modos de realización de la presente invención están
dirigidos a métodos de tratamiento del dolor, inflamación, fiebre y
otros estados aliviados por ibuprofen que comprenden la
administración de una composición farmacéutica que consiste en una
solución acuosa de arginina e ibuprofen, donde la relación molar de
arginina a ibuprofen es menos de 1:1.
La Figura muestra las curvas de
concentración-tiempo en el plasma para 400 mg de
ibuprofen oral e intravenoso.
El autor de la presente invención ha descubierto
que se puede producir una composición líquida de ibuprofen por
combinación de ibuprofen con arginina a relaciones molares que
reducen la cantidad de arginina necesaria para disolver el
ibuprofen. Según esto, un modo de realización de la presente
invención es una composición farmacéutica que comprende una
solución acuosa de arginina e ibuprofen, donde la relación molar de
arginina a ibuprofen es inferior a 1:1. En otro modo de realización
de la invención, la relación molar de arginina a ibuprofen es de
aproximadamente 0,10:1 a aproximadamente 0,999:1. Aún en otro modo
de realización de la invención, la relación molar de arginina a
ibuprofen es de 0,92:1 a 0,60:1 ó 0,99:1.
El autor de la presente invención ha descubierto
además un método de producción de una composición farmacéutica que
comprende una solución acuosa de arginina e ibuprofen en una
relación molar de menos de 1:1, donde el método consiste en lo
siguiente: adición de arginina a agua, mezclado hasta que la
arginina está disuelta para formar una solución de arginina,
adición de ibuprofen a la solución de arginina, y mezclado hasta
que se disuelve el ibuprofen para formar la solución acuosa de
arginina e ibuprofen, añadiendo opcionalmente suficiente agua para
tener la concentración de ibuprofen deseada, y separación opcional
de cualquier posible precipitado utilizando métodos convencionales
tales como filtración o centrifugación. El producto resultante es
una solución transparente, incolora, que pasa fácilmente a través de
un filtro de 0,2 micras. El pH de la solución resultante se puede
ajustar utilizando técnicas conocidas en la especialidad para
conseguir el pH deseado, por ejemplo un pH similar al de la sangre.
Por último, la solución resultante se puede esterilizar
térmicamente o liofilizarse.
El autor de la presente invención ha descubierto
además un método de tratamiento de un estado del grupo de dolor,
inflamación, fiebre y/u otros estados que se alivian con ibuprofen,
que consiste en administrar al paciente que lo necesita una
cantidad eficaz de una composición farmacéutica que comprende una
solución acuosa de arginina e ibuprofen, donde la relación molar de
arginina a ibuprofen es de menos de 1:1. Otros estados aliviados
por ibuprofen incluyen, sin que quede limitado solo a ellos,
ductus arteriosis patente y ciertas formas de cáncer. La
composición farmacéutica se puede administrar por inyección
(intravenosa o intramuscular) o por vía oral. Las dosis de la
composición farmacéutica varían de aproximadamente 5 a
aproximadamente 1000 mg de ibuprofen en la composición
farmacéutica y puede determinarse por cualquier especialista en
esta técnica. En un modo de realización, la dosis es de
aproximadamente 100 a aproximadamente 800 mg de ibuprofen en la
composición farmacéutica. En otro modo de realización, la dosis es
de aproximadamente 400 mg de ibuprofen en la composición
farmacéutica. Aún en otro modo de realización, la dosis de la
composición farmacéutica es de aproximadamente 5 a aproximadamente
10 mg/kg y, en otro modo de realización, la dosis de la composición
farmacéutica es de aproximadamente 7,5 mg/kg.
Los siguientes ejemplos representan modos de
realización específicos del anterior descubrimiento, y no son
representativos del alcance completo de la invención. El ibuprofen y
la arginina empleados en los ejemplos son de calidad de la
Farmacopea de Estados Unidos, pero se pueden utilizar otros
materiales farmacéuticamente aceptables.
Se añaden 8,2 kg de arginina a aproximadamente 80
litros de agua para inyección y se mezclan hasta disolución. Se
añaden 10,0 kg de ibuprofen a la solución de arginina y se mezcla
hasta que se disuelve. Se añade suficiente cantidad de agua para
llegar a 100 litros, resultando una solución de 100 mg/ml que tiene
una relación molar de 0,97:1 (arginina:ibuprofen). El producto
resultante es una solución transparente, incolora, que puede pasar
fácilmente a través de un filtro de 0,2 micras, El pH de la solución
resultante es de aproximadamente 7,4 y se puede ajustar para
hacerlo algo más alto o algo más bajo, si se desea. La solución se
puede esterilizar térmicamente después para reducir la probabilidad
de un producto no estéril.
Se pueden preparar concentraciones más bajas de
ibuprofen utilizando menores cantidades de arginina e ibuprofen. Se
añaden 41 gramos de arginina a aproximadamente 80 litros de agua
para inyección y se mezcla hasta que se disuelven. Se añaden 50 g
de ibuprofen a la solución de arginina y se mezcla hasta disolución.
Se añade suficiente cantidad de agua para llegar a100 litros,
resultando una solución de 9,5 mg/ml que tiene una relación molar
de 0,97:1 /arginina:ibuprofen). El producto da por resultado una
solución transparente, incolora, que puede pasar fácilmente a
través de un filtro de 0,2 micras. Se puede ajustar el pH de la
solución resultante para conseguir un pH
deseable.
deseable.
Se pueden utilizar concentraciones más bajas de
arginina para preparar la solución de ibuprofen, Se añaden 3,8 kg
de arginina a aproximadamente 80 litros de agua para inyecciones y
se mezcla hasta su disolución. Se añaden 7,5 kg de ibuprofen a la
solución de arginina y se mezcla hasta disolución. Se añade
suficiente cantidad de agua para llegar a 100 litros, lo que da
lugar a una solución de 75 mg/ml que tiene una relación molar de
0,60:1 (arginina : ibuprofen. El producto puede pasar a través de un
filtro de 0,2 micras resultando una solución transparente incolora.
El pH de la solución incolora resultante se puede ajustar para
alcanzar el pH deseado.
Se pueden utilizar concentraciones más altas de
arginina para preparar la solución de ibuprofen. Se añaden 8,43 g
de arginina a 80 ml de agua para inyección y se mezcla hasta que
disolución. Se añaden 10 g de ibuprofen a la solución de arginina y
se mezcla hasta que se disuelven. Se añade una cantidad suficiente
de agua para completar los 100 ml, lo que da por resultado una
solución de 100 mg/ml que tiene una relación molar de 0,99:1
(arginina:ibuprofen), El producto resultante es una solución
transparente, incolora, que puede pasar fácilmente a través de un
filtro de 0,2 micras. El pH de la solución resultante se puede
ajustar para alcanzar el pH deseado.
Se añadieron 4,384 kg de arginina a
aproximadamente 45 litros de agua para inyección y se mezclaron
hasta disolución. Se añadieron 5,62 kg de ibuprofen a la solución de
arginina y se mezclaron hasta disolución. El pH de la solución
resultante era de aproximadamente 7,4, pero podía ajustarse para
alcanzar un pH algo más bajo o algo más alto, si se deseaba. Se
añadió una cantidad suficiente de agua a la solución resultante
para igualar a 56,2 litros, lo que dio por resultado una solución de
100 mg/ml con una relación molar de 0,92:1 (arginina:ibuprofen), El
producto resultante era una solución transparente, incolora, que
podía pasar fácilmente a través de un filtro de 0,2 micras. La
solución se esterilizó por último para asegurarse de que el producto
quedaba esterilizado.
En un intento de demostrar la farmacocinética
similar entre una infusión de 60 minutos de ibuprofen intravenoso
solubilizado con arginina como en el Ejemplo 5 e ibuprofen oral (en
la forma de Adivil® Liqui-Gels®), se administró, a
voluntarios, dosis individuales orales o intravenosas (200 mg, 400
mg, u 800 mg) de un producto de ibuprofen oral o intravenoso. Se
recogieron muestras de sangre en tiempos especificados respecto al
comienzo de la dosificación, y se midieron las concentraciones de
ibuprofen en plasma. Se calcularon los siguientes parámetros
farmacocinéticos; C_{max} (concentración máxima),
AUC_{0-12} (área bajo la curva desde el momento
inicial hasta 12 horas después), AUC _{0-\infty} (área bajo la
curva desde el momento inicial a infinito), T_{max} (tiempo de
concentración máxima), k_{el} (constante de eliminación) y
t_{^{1}/_{2}} (vida media). Se realizaron análisis estadísticos
sobre los datos de concentración en plasma y se calcularon los
parámetros farmacocinéticos para los 12 pacientes para cada una de
las tres dosis
examinadas.
examinadas.
Se vio que los perfiles de concentración en
plasma - tiempo para ambos tipos de administración, oral e
intravenosa, eran muy similares. Los datos de
concentración-tiempo para dosis oral e intravenosa
de 400 mg se muestran en la Figura que ilustra este resultado.
Basándose en los datos concentración de ibuprofen - tiempo, se
calcularon los siguientes parámetros (Tabla 1).
| Grupo 1: 200 mg | Grupo 2; 400 mg | Grupo 3: 800 mg | ||||
| Parámetro | Oral | Intravenosa | Oral | Intravenosa | Oral | Intravenosa |
| C_{max} (\mug/ml) | 24,7 \pm 4,2 | 19,3 \pm 3,1 | 42,9 \pm 4,9 | 39,2 \pm 6,1 | 81,0 \pm 18,8 | 72,6 \pm 9,6 |
| AUC_{0-12} (\mug/hr/ml) | 67,9 \pm 16,9 | 63,2 \pm 12,5 | 108,0 \pm 23,9 | 108,5 \pm 29,0 | 211,0 \pm 47,6 | 192,2 \pm 35,9 |
| AUC_{0-\infty} (\mug/hr/ml) | 69,9 \pm 18,0 | 65,5 \pm 14,1 | 110,8 \pm 26,8 | 112,3 \pm 32,8 | 218,4 \pm 55,0 | 197,8 \pm 39,9 |
| T_{max} (hr) | 0,6 \pm 0,2 | 1,1 \pm 0,2 | 0,6 \pm 0,1 | 1,1 \pm 0,2 | 0,9 \pm 0,5 | 1,0 \pm 0,0 |
| k_{el} (hr^{-1}) | 0,3 \pm 0,0 | 0,3 \pm 0,0 | 0,3 \pm 0,1 | 0,3 \pm 0,1 | 0,3 \pm 0,1 | 0,3 \pm 0,0 |
| t_{^{1}/_{2}} (hr) | 2,4 \pm 0,2 | 2,3 \pm 0,2 | 2,7 \pm 0,5 | 2,7 \pm 0,5 | 2,3 \pm 0,5 | 2,2 \pm 0,4 |
Los datos mostrados son una media \pm
desviación típica
Se analizó la linealidad de la farmacocinética de
ibuprofen tras administración oral e intravenosa. Los resultados
indicaron que para ambos tipos de administración de ibuprofen, la
oral y la intravenosa, se incrementaba la
AUC_{0-12}, AUC_{0-\infty} y C_{max} de forma
apropiadamente lineal con la dosis.
Claims (48)
1. Una composición farmacéutica que
comprende una solución acuosa de arginina e ibuprofen, donde la
relación molar de arginina a ibuprofen es inferior a 1:1.
2. La composición farmacéutica según la
reivindicación 1, donde la solución acuosa de arginina e ibuprofen
ha sido esterilizada por calor al final.
3. La composición farmacéutica según la
reivindicación 1, donde la solución acuosa de arginina e ibuprofen
ha sido liofilizada.
4. La composición farmacéutica según la
reivindicación 1, donde el ibuprofen es
(RS)-ibuprofen.
5. La composición farmacéutica según la
reivindicación 1, donde el ibuprofen es
(S)-ibuprofen.
6. La composición farmacéutica según la
reivindicación 1, donde la arginina es
L-arginina.
7. La composición farmacéutica según la
reivindicación 1, donde la arginina es
D-arginina.
8. La composición farmacéutica según la
reivindicación 1, donde la relación molar de arginina a ibuprofen
es de 0,10:1 a 0,999:1.
9. La composición farmacéutica según la
reivindicación 1, donde la relación molar de arginina:ibuprofen es
0,92:1
10. La composición farmacéutica según la
reivindicación 8 donde la relación molar de arginina a ibuprofen es
0,60:1.
11. La composición farmacéutica según la
reivindicación 8, donde la relación molar de arginina a ibuprofen
es 0,99:1.
12. Un método de producción de una
composición farmacéutica que comprende una solución acuosa de
arginina e ibuprofen, comprendiendo el método la disolución de
arginina en agua para formar una solución de arginina y la
disolución del ibuprofen en la solución de arginina para formar la
solución acuosa de arginina e ibuprofen, donde la relación molar de
arginina a ibuprofen es de menos de 1:1.
13. El método según la reivindicación 12
donde la relación molar de arginina a ibuprofen es de 0,1:1 a
0,999:1
14. El método según la reivindicación 12,
donde la relación molar de arginina a ibuprofen es 0,92:1.
15. El método según la reivindicación 12,
donde la relación molar de arginina a ibuprofen es 0,60:1.
16. El método según la reivindicación 12,
donde la relación molar de arginina a ibuprofen es 0,99:1
17. El método según la reivindicación 12,
que comprende además esterilizar al final la solución acuosa de
arginina e ibuprofen.
18. El método según la reivindicación 12,
que comprende además la liofilización de la solución acuosa de
arginina e ibuprofen,
19. El método según la reivindicación 12
donde el ibuprofen es (RS)-ibuprofen.
20. El método según la reivindicación 12,
donde el ibuprofen es (S)-ibuprofen.
21. El método según la reivindicación 12
donde la arginina es L-arginina.
22. El método según la reivindicación 12
donde la arginina es D-arginina.
23. Utilización de la composición
farmacéutica según la reivindicación 1 para la manufactura de un
medicamento para el tratamiento del dolor, inflamación, fiebre, y/u
otro estado que se alivia con ibuprofen.
24. La utilización según la reivindicación
23, donde la relación molar de arginina a ibuprofen es de 0,10:1 a
0,999:1.
25. La utilización según la reivindicación
23 donde la relación molar de arginina a ibuprofen es 0,92:1.
26. La utilización según la reivindicación 23
donde la relación molar de arginina a ibuprofen es 0,60:1.
27. La utilización según la reivindicación
23 donde la relación molar de arginina a ibuprofen es 0,99:1.
28. La utilización según la reivindicación
23, donde la citada utilización es para vía intravenosa,
29. La utilización según la reivindicación
23, donde la citada utilización es para inyección
intramuscular.
30. La utilización según la reivindicación
23, donde la citada utilización es para uso oral.
31. La utilización según la reivindicación
23, donde la cantidad de la citada composición es de 100 mg a 800
mg de ibuprofen.
32. La utilización según la reivindicación
31, donde la cantidad de la citada composición es de 400 mg de
ibuprofen.
33. La utilización según la reivindicación
23 donde la cantidad de la citada composición es 7,5 mg/kg de
ibuprofen.
34. La utilización según la reivindicación
23, donde el estado es dolor.
35. La utilización según la reivindicación
23, donde el estado es inflamación.
36. La utilización según la reivindicación
23, donde el estado es fiebre.
37. La composición farmacéutica según la
reivindicación 1, donde la relación molar de arginina a ibuprofen
es inferior a 0,97:1.
38. La composición farmacéutica según la
reivindicación 1, donde la relación molar de arginina a ibuprofen
es de 0,60:1 a 0,97:1.
39. La composición farmacéutica según la
reivindicación 37, donde la relación molar es de 0,92:1 a
0,97:1.
40. El método según la reivindicación 12,
donde la relación molar de arginina a ibuprofen es de menos de
0,97:1.
41. El método según la reivindicación 40,
donde la relación molar de arginina a ibuprofen es de 0,60:1 a
0,97:1.
42. El método según la reivindicación 40,
donde la relación molar de arginina a ibuprofen es de 0,92:1 a
0,97:1.
43. La utilización según la reivindicación
23, donde la relación molar de arginina a ibuprofen es de menos de
0,97:1.
44. La utilización según la reivindicación
43, donde la relación molar de arginina a ibuprofen es de 0,60:1 a
0,97:1.
45. La utilización según la reivindicación
43, donde la relación molar de arginina a ibuprofen es de 0,92:1 a
0,97:1.
46. La composición farmacéutica según la
reivindicación 1, donde el pH de la solución se puede ajustar para
alcanzar un pH deseado similar al de la sangre.
47. El método según la reivindicación 12,
donde el pH de la solución se puede ajustar para alcanzar el pH
deseado similar al de la sangre.
48. La utilización según la reivindicación
23 donde el pH de la solución se puede ajustar para alcanzar el
deseado pH similar al de la sangre,
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