MXPA04004024A - Composicion farmaceutica de acido 2-(4-isobutilfenil) propionico. - Google Patents

Abstract

La presente invencion proporciona una composicion farmaceutica que comprende una solucion acuosa de arginina e ibuprofeno, en donde la proporcion molar de arginina a ibuprofeno es menor que 1:1, asi como tambien un metodo de elaborarla. La presente invencion tambien proporciona un metodo de tratar una condicion seleccionada de dolor, inflamacion, fiebre, y/u otras condiciones aliviadas por medio de ibuprofeno que comprende administrar una composicion farmaceutica que comprende una solucion acuosa de arginina e ibuprofeno, en donde la proporcion molar de arginina a ibuprofeno es menor que 1:1.

Description

COMPOSICION FARMACEUTICA DE ACIDO 2- (4-ISOBUTILFENIL) PROPIONICO CAMPO DE LA INVENCION La presente invención concierne a una composición farmacéutica para uso oral o inyectable (parenteral) que contiene ácido 2- (4-isobutilfenil) propiónico y un aminoácido básico, y más particularmente, donde el aminoácido es arginina.

ANTECEDENTES DE LA INVENCION El ácido 2- (4-isobutilfenil) propiónico, cuyo Nombre Común Internacional, es ibuprofeno, es un fármaco antiinflamatorio bien conocido que tiene un peso molecular de 206.28 y la siguiente estructura química: (Merck Index 12ava. Ed., n4925, página 839).

Originalmente patentada en los años 1960' s, el ibuprofeno es ahora comercializado genéricamente, así como también bajo las marcas comerciales Motrin®, Advil®, y Nuprin® para el tratamiento del dolor, inflamación, y fiebre. El ibuprofeno está fácilmente disponible como la mezcla racémica (RS ) -Ibuprofeno) de los dos enantiómeros, (R) -Ibuprofeno y (S ) -Ibuprofeno . Aunque el enantiómero (S) es la forma activa biológicamente, la mayoria de las preparaciones contiene la mezcla racémica ya que el enantiómero (R) es convertido a la forma activa in vivo. Por simplicidad, en lo sucesivo el término "ibuprofeno" se usará para indicar uno cualquiera del enantiómero (R) , enantiómero (S) , o el racemato. Muchos aminoácidos, incluyendo la arginina, están disponibles como ambas formas, la D y la L. Por simplicidad, en lo sucesivo el término "arginina" indicaré la forma D o la L de arginina o una mezcla de (D) -arginina y (L) -arginina . La arginina tiene un peso molecular de 174.20. Aunque el ibuprofeno tiene muchas ventajas sobre otros analgésicos tales como aspirina y acetaminofeno, es muy pobremente soluble en agua. Asi, han sido difíciles de desarrollar ciertas formas de dosificación de ibuprofeno, especialmente líquidos orales o inyectables. Varias Patentes U.S., se han dirigido hacia este problema. Por ejemplo, la Patente U.S. No. 4,309,421 parece describir complejos de ibuprofeno y fosfolípidos solubles en agua adecuados para administración parenteral. Las Patentes U.S. Nos. 4,859,704 y 4,861,797 parecen describir la síntesis de sales de metales alcalinos de ibuprofeno para preparar una formulación liquida de ibuprofeno. Otras patentes U.S. parecen dirigirse hacia este problema al preparar una sal de ibuprofeno con un aminoácido básico como el ingrediente farmacéutico activo y luego solubilizar la sal para producir una forma de dosificación liquida. Por ejemplo, la Patente U.S. No. 5,200,558 parece describir efectos analgésicos mejorados de S (+ ) ibuprofeno como sales de aminoácidos D y L, que incluyen arginina, en varias formas de dosificación, que incluyen como una solución inyectable. La Patente U.S. No. 4,279,926 parece describir el uso de sales de aminoácidos básicos de ácidos propiónicos para aliviar el dolor y tratar condiciones inflamatorias. De manera similar, la Patente U.S. No. 5,463,117 parece describir la preparación de sales de ibuprofeno con aminoácidos básicos. Finalmente, la Patente U.S. No. 6,005,005, parece describir una composición liquida para uso oral, que contiene ibuprofeno y arginina.

No obstante, los procedimientos descritos en las patentes discutidas anteriormente tienen, entre otras, la desventaja de requerir la formación de una sal antes de solubilización, en los que la sal debe de ser aislada y probada previamente antes de producir la forma de dosificación. Adicionalmente, las formulaciones de ibuprofeno que resultan de los procesos tienen al menos una proporción molar de 1:1 de aminoácido a ibuprofeno. Es benéfico tanto desde el punto de vista de costo como de desarrollo, no tener que formar una sal y aislarlo y probarlo antes de producir la forma de dosificación. Es también benéfico en la mayoría de los casos minimizar la cantidad de componentes no activos, incluyendo sales, usadas en productos terapéuticos a fin de minimizar los efectos colaterales potenciales. Además, para productos inyectables es benéfico producir una forma de dosificación líquida de ibuprofeno que tenga un pH similar al de la sangre (pH = 7.4). Finalmente, es benéfico para un producto oral o inyectable tener farmacocinéticas similares para minimizar la necesidad de ajustes en la dosificación .

SUMARIO DE IA INVENCION La presente invención utiliza arginina para solubilizar el ibuprofeno durante la fabricación del producto farmacéutico en vez de usar una sal para la formación del ibuprofeno. Así, una modalidad de la presente invención es una composición farmacéutica que comprenda una solución acuosa de arginina e ibuprofeno, en donde la proporción molar de arginina a ibuprofeno es menor que 1:1. Otra modalidad de la presente invención es un método de elaborar una composición farmacéutica que comprenda una solución acuosa de arginina e ibuprofeno, en donde la proporción molar de arginina a ibuprofeno es menos que 1:1. Aún otras modalidades de la presente invención están dirigidas a métodos de tratar el dolor, inflamación, fiebre, y/u otras condiciones aliviadas por ibuprofeno que comprenden administrar una composición farmacéutica que comprenda una solución acuosa de arginina e ibuprofeno, en donde la proporción molar de arginina a ibuprofeno es menor que 1:1.

BREVE DESCRIPCION DE LA FIGURA La Figura muestra curvas de concentración plasmática Vs . tiempo para 400 mg de ibuprofeno vía intravenosa y oral .

DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION La presente invención ha descubierto que puede producirse una composición liquida de ibuprofeno al combinar el ibuprofeno con arginina en proporciones molares que minimicen la cantidad de arginina necesaria para solubilizar el ibuprofeno. Asi, una modalidad de la presente invención es una composición farmacéutica que comprenda una solución acuosa de arginina e ibuprofeno, en donde la proporción molar de arginina a ibuprofeno es menor que 1:1. En otra modalidad de la invención, la proporción molar de arginina a ibuprofeno es desde aproximadamente 0.10:1 hasta aproximadamente 0.999:1. En aún otras modalidades de la invención, la proporción molar de arginina a ibuprofeno es 0.92:1 o 0.60:1 o 0.99:1. Los inventores de la presente han descubierto adicionalmente un método de elaborar una composición farmacéutica que comprende una solución acuosa de arginina e ibuprofeno en una proporción molar de menos que 1:1, en donde el método comprende lo siguiente: añadir arginina a agua, mezclar hasta que se disuelva la arginina para formar una solución de arginina, añadir ibuprofeno a la solución de arginina, y mezclar hasta que se disuelva el ibuprofeno para formar la solución acuosa de arginina e ibuprofeno, opcionalmente añadir suficiente agua para dar como resultado la concentración deseada de ibuprofeno, y opcionalmente separar cualquier precipitado usando los métodos estándares tales como filtración o centrifugación. El producto resultante es una solución clara, incolora que puede fácilmente hacerse pasar a través de un filtro de 0.2 micrones. El pH de la solución resultante puede ajustarse usando las técnicas conocidas en el arte para lograr un pH deseado, por ejemplo un pH similar al de la sangre. Finalmente, la solución resultante puede ser esterilizada térmicamente o liofilizada. Los inventores de la presente descubrieron adicionalmente un método de tratar una condición seleccionada de dolor, inflamación, fiebre, y/u otras condiciones aliviadas por el ibuprofeno que comprenden administrar a un paciente en necesidad del mismo una cantidad efectiva de una composición farmacéutica que comprenda una solución acuosa de arginina y de ibuprofeno, en donde la proporción molar de arginina a ibuprofeno es menor que 1:1. Otras condiciones aliviadas por el ibuprofeno incluyen, pero no se limitan a, arteriosis ductus patentes y ciertas formas de cáncer. La composición farmacéutica puede ser administrada por inyección (intravenosa o intrammuscular) u oralmente. Las dosificaciones de la composición farmacéutica varían desde aproximadamente 5 hasta aproximadamente 1000 mg de ibuprofeno en la composición farmacéutica y puede ser determinada por un experto en la materia. En una modalidad la dosificación es desde aproximadamente 100 hasta aproximadamente 800 mg de ibuprofeno en la composición farmacéutica. En una modalidad adicional, la dosificación es de aproximadamente 400 mg de ibuprofeno en la composición farmacéutica. En aún otra modalidad, la dosificación de la composición farmacéutica es desde aproximadamente 5 hasta aproximadamente 10 mg/kg, y en una modalidad adicional la dosificación de la composición farmacéutica es de aproximadamente 7.5 mg/kg.

Los siguientes ejemplos representan modalidades específicas del descubrimiento anterior, y no son representativas del alcance completo de la invención. El ibuprofeno y la arginina usados en los ejemplos son grado Farmacopea de los Estados Unidos (USP) , pero pueden utilizarse otros materiales aceptables farmacéuticamente. Ejemplo 1 Añadir 8.2 kg de arginina a aproximadamente 80 litros de agua para inyección y mezclar hasta que se disuelva. Añadir 10.0 kg de ibuprofeno a la solución de arginina y mezclar hasta que se disuelva. Añadir una cantidad suficiente de agua para igualar 100 litros, dando como resultado una solución de 100 mg/ml que tiene una proporción molar de 0.92:1 (arginina : ibuprofeno) . El producto dio como resultado una solución clara, incolora que puede fácilmente hacerse pasar a través de un filtro de 0.2 micrones. El pH de la solución resultante es de aproximadamente 7.4 y puede ajustarse para lograr algo menor o superior al pH deseado. La solución puede adicionalmente ser esterilizada finalmente para minimizar la probabilidad de un producto no estéril. Ejemplo 2 Pueden prepararse concentraciones más bajas de ibuprofeno al usar cantidades más bajas de arginina e ibuprofeno. Añadir 41 g de arginina a aproximadamente 80 litros de agua para inyección y mezclar hasta que se disuelva. Añadir 50 g de ibuprofeno a la solución de arginina y mezclar hasta que se disuelva. Añadir una cantidad suficiente de agua para igualar 100 litros, lo que da como resultado una solución de 0.5 mg/ml que tiene una proporción molar de 0.92: 1 (arginina: ibuprofeno) . El producto dio como resultado una solución clara, incolora que puede pasar fácilmente a través de un filtro de 0.2 micrones. El pH de la solución resultante puede ajustarse para lograr un pH deseable. Ejemplo 3 Pueden usarse concentraciones más bajas de arginina para preparar la solución de ibuprofeno. Añadir 3.8 kg de arginina a aproximadamente 80 litros de agua para inyección y mezclar hasta que se disuelva. Añadir 7.5 kg de ibuprofeno a la solución de arginina y mezclar hasta que se disuelvan. Añadir una cantidad suficiente de agua para igualar 100 litros, dando como resultado una solución de 75 mg/ml que tiene una proporción molar de 0.60:1 (arginina : ibuprofeno) . El producto puede ser pasado a través de un filtro de 0.2 micrones que da como resultado una solución clara incolora. El pH de la solución resultante puede ajustarse para lograr un pH deseable. Ejemplo 4 Pueden usarse concentraciones más altas de arginina para preparar la solución de ibuprofeno. Añadir 8.43 g de arginina a 80 mi de agua para inyección y mezclar hasta que se disuelva. Añadir 10 g de ibuprofeno a la solución de arginina y mezclar hasta que se disuelva. Añadir una cantidad suficiente de agua para igualar 100 mi, dando como resultado una solución de 100 mg/ml que tiene una proporción molar de 0.99:1 (arginina : ibuprofeno) . El producto da como resultado una solución clara, incolora, que puede pasar fácilmente a través de un filtro de 0.2 micrones. El pH de la solución resultante puede ajustarse para lograr un pH deseable. Ejemplo 5 Se añadieron 43.84 de arginina a aproximadamente 45 litros de agua para inyección y se mezclaron hasta que se disolvieron. Se añadieron 5.62 g de ibuprofeno a la solución de arginina y se mezclaron hasta disolución. El pH de la solución resultante fue de aproximadamente 7.4, pero podría ajustarse para lograr pHs algo más bajo o más altos que el deseado. Se añadió una cantidad de agua suficiente para dar como resultado una solución para igualar 56.2 litros, que da como resultado una solución de 100 mg/ml que tiene una proporción molar de 0.92:1 (arginina: ibuprofeno) . El producto dio como resultado una solución clara, incolora que podría pasar fácilmente a través de un filtro de 0.2 micrones. La solución fue esterilizada finalmente para asegurar que el producto estuviera esterilizado. Ejemplo 6 En un intento para demostrar farmacocinéticas similares entre una infusión de 60 minutos de ibuprofeno intravenoso solubilizado con arginina como en el Ejemplo 5 e ibuprofeno oral (en la forma de Advil® Liquid-Gel®) , los voluntarios recibieron dosis intravenosas u orales únicas (200 mg, 400 mg, u 800 mg) ya sea del producto ibuprofeno oral o intravenoso. Se colectaron muestras de sangre a tiempos específicos en relación al inicio de la dosificación, y se midieron las concentraciones plasmáticas de ibuprofeno. Se calcularon los siguientes parámetros farmacocinéticos : Cmáx (concentración máxima), AUCo-i? (área bajo la curva desde el tiempo inicial a 12 horas) , AUC0-8 (área bajo la curva desde el tiempo inicial hasta el infinito) , Tmax (tiempo de concentración máxima) , kel (constante de eliminación) , y ti/2 (vida media) . Se efectuaron los análisis estadísticos sobre los datos de concentración plasmática y los parámetros farmacocinéticos se calcularon para los 12 pacientes sobre cada una de las tres dosis examinadas. Se observó que la concentración plasmática Vs. tiempo tanto para la administración oral como para la intravenosa de ibuprofeno, fueron muy similares. Los datos de la concentración Vs . tiempo para las dosis de 400 mg vía oral o intravenosa se muestran en la Figura para ilustrar estos resultados. Con base en los datos de concentración de ibuprofeno Vs . tiempo, se calcularon los siguientes parámetros farmacocinéticos (Tabla 1). Tabla 1 . Parámetros Farmacocinéticos después de Administración Oral e Intravenosa de Ibuprofeno Tabla 1. (continuación) Parámetro Grupo Humano 2:400 mg Oral Intravenosa Cmax ^g/ml) 42.9 ± 4.9 39.2 ± 6.1 AUCo- 12 (Mg.hr/ml) 108.0 ± 23.9 108.5 + 29.0 AUC0-8 ^g.hr/ml) 110.8 + 26.8 112.3 ± 32.8 Tma* (hr) 0.6 ± 0.1 1.1 ± 0.2 kei hr' 1 ) 0.3 + 0.1 0.3 ± 0.1 Ti/ 2 (hr) 2.2 ± 0.5 2.2 ± 0.5 Tabla 1 . (continuación) Los datos mostrados son la media ± desviación estándar Se analizó la linearidad de la farmacocinética del ibuprofeno después de administración oral e intravenosa. Los resultados indicaron que tanto para el ibuprofeno intravenoso como para el ibuprofeno oral, AUC0-12, AUC0-8, y Cmax incrementaron de una manera lineal apropiadamente con la dosis.

Claims (33)

NOVEDAD DE LA INVENCION Habiendo descrito la presente invención, se considera como novedad, y por lo tanto se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones:

1. Una composición farmacéutica caracterizada porque comprende una solución acuosa de arginina e ibuprofeno, en donde la proporción molar de arginina a ibuprofeno es menor que 1:1.

2. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque la solución acuosa de arginina e ibuprofeno ha sido esterilizada finalmente.

3. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque la solución acuosa de arginina e ibuprofeno ha sido liofilizada.

4. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque el ibuprofeno es (RS) -Ibuprofeno .

5. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque el ibuprofeno es (S) -Ibuprofeno.

6. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque la arginina es L-arginina .

7. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque la arginina es D-arginina .

8. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque la proporción molar de arginina a ibuprofeno es desde aproximadamente 0.10:1 a aproximadamente 0.999:1.

9. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 8, caracterizada porque la proporción molar de arginina a ibuprofeno es 0.92:1.

10. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 8, caracterizada porque la proporción molar de arginina a ibuprofeno es 0.60:1.

11. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 8, caracterizada porque la proporción molar de arginina a ibuprofeno es de 0.99:1.

12. Un método de elaborar una composición farmacéutica caracterizada porque comprende una solución acuosa de arginina e ibuprofeno, el método comprende disolver arginina en agua para forma una solución de arginina y disolver ibuprofeno en la solución de arginina para formar la solución acuosa de arginina e ibuprofeno, en donde la proporción molar de arginina a ibuprofeno es menor que 1:1.

13. El método de conformidad con la reivindicación 12, caracterizado porque la proporción molar de arginina a ibuprofeno es desde aproximadamente 0.1:1 a aproximadamente 0.999:1.

14. El método de conformidad con la reivindicación 12, caracterizado porque la proporción molar de arginina a ibuprofeno es de 0.92:1.

15. El método de conformidad con la reivindicación 12, caracterizado porque la proporción molar de arginina a ibuprofeno es de 0.60:1.

16. El método de conformidad con la reivindicación 12, caracterizado porque la proporción molar de arginina a ibuprofeno es de 0.99:1.

17. El método de conformidad con la reivindicación 12, caracterizado porque comprende adicionalmente esterilizar finalmente la solución acuosa de arginina e ibuprofeno .

18. El método de conformidad con la reivindicación 12, caracterizado porque comprende adicionalmente liofilizar la solución acuosa de arginina e ibuprofeno.

19. El método de conformidad con la reivindicación 12, caracterizado porque el ibuprofeno es (RS ) -Ibuprofeno .

20. El método de conformidad con la reivindicación 12, caracterizado porque el ibuprofeno es (S) -Ibuprofeno .

21. El método de conformidad con la reivindicación 12, caracterizado porque la arginina es L-arginina.

22. El método de conformidad con la reivindicación 12, caracterizado porque la arginina es D-arginina.

23. Un método de tratar una condición seleccionada de dolor, inflamación, fiebre, y/u otras condiciones aliviadas por medio del ibuprofeno, caracterizado porque comprende administrar a un paciente en necesidad del mismo una cantidad efectiva de una solución acuosa de arginina e ibuprofeno, en donde la proporción molar de arginina a ibuprofeno es menor que 1:1.

24. El método de conformidad con la reivindicación 23, caracterizado porque la proporción molar de arginina a ibuprofeno es desde aproximadamente 0.10:1 a aproximadamente 0.999:1.

25. El método de conformidad con la reivindicación 23, caracterizado porque la proporción molar de arginina a ibuprofeno es de 0.92:1.

26. El método de conformidad con la reivindicación 23, caracterizado porque la proporción molar de arginina a ibuprofeno es de 0.60:1.

27. El método de conformidad con la reivindicación 23, caracterizado porque la proporción molar de arginina a ibuprofeno es de 0.99:1.

28. El método de conformidad con la reivindicación 23, caracterizado porque la administración tiene lugar vía inyección intravenosa.

29. El método de conformidad con la reivindicación 23, caracterizado porque la administración tiene lugar vía inyección intramuscular.

30. El método de conformidad con la reivindicación 23, caracterizado porque la administración tiene lugar oralmente .

31. El método de conformidad con la reivindicación 23, caracterizado porque la cantidad efectiva es desde aproximadamente 100 mg a aproximadamente 800 mg de ibuprofeno .

32. El método de conformidad con la reivindicación 31, caracterizado porque la cantidad efectiva es aproximadamente de 400 mg de ibuprofeno.

33. El método de conformidad con la reivindicación 23, caracterizado porque la cantidad efectiva es aproximadamente de 7.5 mg/kg de ibuprofeno. 3 . El método de conformidad con la reivindicación 23, caracterizado porque la condición es dolor. 35. El método de conformidad con la reivindicación 23, caracterizado porque la condición es inflamación. 36. El método de conformidad con la reivindicación 23, caracterizado porque la condición es fiebre.