CN102552117B

CN102552117B - 一种含有布洛芬的注射剂及其制备方法

Info

Publication number: CN102552117B
Application number: CN201010605819.2A
Authority: CN
Inventors: 郭礼新; 尹宗宁; 黄毅
Original assignee: CHENGDU TIANTAISHAN PHARMACEUTICAL Co Ltd
Current assignee: CHENGDU TIANTAISHAN PHARMACEUTICAL CO LTD
Priority date: 2010-12-27
Filing date: 2010-12-27
Publication date: 2014-07-09
Anticipated expiration: 2030-12-27
Also published as: CN102552117A

Abstract

本发明涉及一种含有布洛芬的注射剂及其制备方法。本发明中的金属离子螯合剂为依地酸二钠或依地酸钙钠，通过控制其重量体积百分含量为0.05％～0.48％，可以获得小白点和可见异物数目明显减少的的布洛芬注射剂；再当注射剂的内包材为中性硼硅玻璃安瓿时，可获得质量稳定，澄明度良好的布洛芬注射剂，解决了目前国内布洛芬注射剂工业化大规模生产中易产生可见异物的问题。另外该注射剂的生产工艺简单、质量可控，更适于工业化生产。

Description

一种含有布洛芬的注射剂及其制备方法

技术领域

本发明属于药学制剂领域，特别涉及一种含有布洛芬的注射剂及其制备方法。

背景技术

布洛芬，即2-(4-异丁苯基)丙酸，系非甾体抗炎药(NSAIDs)，是世界上第一个用于临床且至今仍然广泛使用的洛芬类药物，被公认为NSAIDs中最安全的药物之一。药理作用显示其抗炎、解热、镇痛。其具有以下化学结构式：

自从最初20世纪60年代获得专利后，布洛芬现在在市场上已是非专利品，分别以商标名Motrin、Advil和Nuprin用于治疗疼痛、炎症利发烧。

虽然布洛芬较其他止痛剂如阿司匹林和扑热息痛有许多优点，但它在水中非常难溶，因此，布洛芬的某些剂型，特别是注射剂很难开发，目前国内至今未有能工业化生产的布洛芬注射剂产品上市。

中国专利CN101239901A描述了将布洛芬制备成布洛芬精氨酸盐或布洛芬赖氨酸盐以增加其溶解性，但上述专利所述的方法需要配成盐然后溶解，在产生该剂型前必须分离盐，势必增加工艺流程，增加生产成本，且产品中不可避免的非活性成份盐将引起潜在的副作用。

中国专利CN1513442A中制备布洛芬注射剂采用了有机溶剂，相对于注射用水而言有一定的刺激性和毒副作用，且在大规模工业化生产中，该法所制备的布洛芬注射剂会产生乳光和可见异物。

2009年6月11日，美国FDA批准了美国坎伯兰医药品股份有限公司的布洛芬注射剂Caldolor在美国上市销售，Caldolor是全球上市的第一种布洛芬注射剂，用于疼痛的缓解及发烧治疗，当患者不能服用口服制剂时，布洛芬注射剂可以为患者减轻疼痛及发烧症状。中国专利ZL01823764.9提及了一种布洛芬精氨酸盐液体制剂的制备方法，但该专利没有进一步探讨处方的优化，制备过程中高温灭菌及搅拌时间等对最终产品产生可见异物的影响，按照该专利所述的布洛芬注射剂的制备方法，在中国现有的注射剂生产线和生产设备下工业化大规模生产布洛芬注射剂，产生可见异物现象严重。

2010年版《中国药典》在注射液澄明度检查项下对可见异物的定义为：可见异物是指存在于注射剂中，在规定条件下目视可以观测到的不溶性物质，其粒径或长度通常大于50um。注射液中的异物种类很多，如色点、白点、纤维、玻屑等，这些物质如进入人体，可通过血液循环造成血管栓塞，或黏附在组织中形成病变，产生肺肉芽肿，引起血管肉芽肿，还可引起肺泡变厚、肺动脉瓣闭锁不全，甚至引起纤维性病变，局部注射还可能造成组织硬结、纤维瘤等。鉴于微粒进入人体所造成的危害，目前国家对药品澄明度和可见异物的要求越来越严格。按2010年版《中国药典》规定，允许检出不合格支数由原药典规定的检查总数的5％改为不得检出。同时，各级药品监管部门也加大了对可见异物的监督抽验力度。抽验结果显示，小容量注射剂可见异物的问题不容乐观。药品生产企业必须采取严格的质量管理措施，加强药品生产过程的质量控制，有效防范可见异物的产生。

造成小容量注射剂可见异物的原因多种多样，大致有以下两个方面：一是由生产过程中产生的；二是由生产环境造成的。其中生产过程产生异物的原因主要是溶剂、制剂处方或工艺选择不合理，如原料中存在的不溶物、析出的沉淀物、结晶或不能耐受高温灭菌等；处方中药物与辅料或包装材料存在配伍不当；安瓿清洗不彻底，安瓿的材质与药液不适应，或在灌封时由于药液喷溅遇高温形成炭化黑点，脱落在药液中。

发明内容

本发明需要解决的技术问题之一是寻找一种能够利用国内现有注射剂生产线产生含有布洛芬注射剂及工艺。该注射剂和工艺解决了常见布洛芬注射剂产生可见异物的问题，使得布洛芬注射剂质量稳定，澄明度良好，且工艺流程简单，操作简便，适合现今中国工业化生产布洛芬注射剂产品，从而解决目前国内暂无可工业化大规模生产的布洛芬注射剂产品上市的不足。

为了解决上述技术问题，本发明提供了以下技术方案：

本发明提供一种含布洛芬的注射剂，该注射剂中含有碱性助溶剂以及金属离子螯合剂；其中碱性助溶剂选自精氨酸或赖氨酸的一种，金属离子螯合剂选自依地酸二钠或依地酸钙钠的一种。其中所述的碱性助溶剂优选为精氨酸；其中所述精氨酸的重量体积百分含量为8.45％-12.51％；所述赖氨酸的重量体积百分含量为9.1％-13.47％；所述的金属离子螯合剂的重量体积百分含量优选为0.05％～0.48％，更优选为0.1％～0.2％；布洛芬的重量体积百分含量优选为10％。

针对于上述含布洛芬的注射剂，其内包材为中性硼硅玻璃安瓿。其中所述的中性硼硅玻璃中B₂O₃的重量百分含量为8～12％。

本发明还提供了上述布洛芬注射剂的制备方法，其具体步骤如下：

取处方量的碱性助溶剂溶于总量的70％～90％的注射用水，形成碱性助溶剂溶液，再将处方量的布洛芬溶于碱性助溶剂溶液，再加入处方量的药用金属离子螯合剂使溶解。药物溶解后，调节PH至6.8～7.8，再继续搅拌0.5～12小时，加入活性炭吸附、脱碳，加注射用水定容至全量后，用0.22um聚醚砜滤芯滤过，灌装于安瓿中，熔封，115℃灭菌30分钟。

发明人通过大量的研究发现，在国内目前严格控制生产车间空气净化，管道、过滤、生产区洁净度均达标和现场操作人员科学规范操作的情况下，运用现有技术中的各种制备方法获得的布洛芬碱性氨基酸注射剂在工业化生产布洛芬注射剂的过程中，均不同程度地存在注射剂可见异物问题，可见异物的形态分为小白点和絮状漂浮物，且该白点和絮状物用乙醇稀释后不溶解，白点滤出后，加入碱亦不溶解。若该问题不解决将严重影响布洛芬注射剂产品的质量稳定可靠性。

发明人通过大量的试验研究及工业化生产实践后，获知当将处方量的布洛芬溶于精氨酸或赖氨酸溶液后，加入金属离子络合剂依地酸二钠或依地酸钙钠的量在(w/v)0％～0.05％范围内时，用常规低硼安瓿灌封，再高温灭菌后，60.0％以上的注射剂产品存在小白点和絮状漂浮物，当加入金属离子络合剂依地酸二钠或依地酸钙钠的量在(w/v)0.05％～0.48％范围内时，并用常规低硼安瓿灌封，再高温灭菌，有80％的产品灯检澄明度好，无白块、白点。

目前国内药厂使用的注射剂包装西林瓶普遍是低硼硅玻璃安瓿，低硼硅玻璃中含有B₂O₃的量在5.0％～8.0％(g/g)之间，其玻璃屑较多且可能存在脱片现象，有时脱片会对某些药物产生影响，但低硼硅玻璃安瓿能够保证一般大部分药品的质量和使用。与低硼硅玻璃相比，中硼硅玻璃中B₂O₃的含量为8～12％(g/g)，具有更优异的化学稳定性、抗热性。发明人经过研究获知换用中硼硅玻璃安瓿包装布洛芬小容量注射剂以替代低硼硅玻璃安瓿包装。将处方量的布洛芬溶于精氨酸或赖氨酸溶液后，不加入依地酸二钠或依地酸钙钠，但采用中硼硅玻璃安瓿包装时，我们发现大批量生产时，灯检中产品出现片状脱落物和絮状漂浮物的现象大为改善，但仍然有大量产品中出现白块、白点现象。

发明人通过大量的试验和工业化大规模实践摸索，最终惊奇的发现，在将精氨酸或赖氨酸溶于注射用水，再将处方量的布洛芬溶于精氨酸或赖氨酸溶液后，加入金属离子络合剂依地酸二钠或依地酸钙钠，用量在(w/v)0.05％～0.48％范围内，用中硼硅玻璃安瓿灌封，再高温灭菌，对全部产品进行灯检，有90.0％以上的注射剂产品完全澄清，无可见异物。优选，当加入金属离子络合剂依地酸二钠或依地酸钙钠，用量在(w/v)0.1％～0.2％范围内，用中硼硅玻璃安瓿灌封，再高温灭菌，对全部产品进行灯检，有97.0％以上的注射剂产品完全澄清，无可见异物。

工业化生产布洛芬注射剂的工艺流程如下：

取处方量的精氨酸或赖氨酸溶于总量的70％～90％的注射用水，形成精氨酸或赖氨酸溶液，再将处方量的布洛芬溶于精氨酸或赖氨酸溶液，再加入处方量的药用金属离子螯合剂使溶解。药物溶解后，调节PH至6.8～7.8，再继续搅拌0.5～12小时，加入活性炭吸附、脱碳，加注射用水定容至全量后，用0.22um聚醚砜滤芯滤过，灌装于安瓿中，熔封，115℃灭菌30分钟。

发明人通过大量实验研究获知，药物溶解后，调节PH至6.8～7.8后，再继续搅拌的时间低于0.5小时，部分产品在加入葡萄糖注射液或NaCl注射液稀释后，与空白NaCl注射液在澄明灯下比较，有极微弱的乳光。因此，在布洛芬注射剂的制备过程中，布洛芬溶解后，需至少再搅拌1小时，成盐方能完全。成盐完全后才能保证加入葡萄糖注射液或NaCl注射液稀释后，药物不会析出，无乳光，制剂澄明度良好。

本发明与现有同类技术相比的优点在于：

该制剂解决了布洛芬注射剂工业化大规模生产中的澄明度，质量稳定性的问题，所得产品质量稳定，且工艺流程简单，操作简便，适合现今中国工业化生产布洛芬注射剂产品。

具体实施方式

下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。但这些实施例仅限于说明本发明而不是用来限制本发明的范围。下列实施例中未注明实验条件的，按照常规条件或者厂商建议的条件。

实施例1

采用美国坎伯兰医药品股份有限公司的专利ZL01823764.9的方法在工厂进行了一批实验，处方为：

准确称取处方量精氨酸置于容器中，加入相当于全量80％的新鲜注射用水，混合直到溶解。准确称取处方量布洛芬加入精氨酸溶液中，不断搅拌至溶解，加新鲜注射用水定容至全量。所得产物是澄清无色溶液，很易通过0.2um聚醚砜滤芯。调节溶液的pH至7.4，灌装于低硼硅玻璃安瓿中，熔封，115℃灭菌30分钟。得到A批样品1000支。

采用美国坎伯兰医药品股份有限公司的专利ZL01823764.9的上述方法在工厂进行了另一批实验，处方同上，但将包装材料换为中性硼硅玻璃安瓿。处方为：

准确称取处方量精氨酸置于容器中，加入相当于全量80％的新鲜注射用水，混合直到溶解。准确称取处方量布洛芬加入精氨酸溶液中，不断搅拌至溶解，加新鲜注射用水定容至全量。所得产物是澄清无色溶液，很易通过0.2um聚醚砜滤芯。调节溶液的pH至7.4，灌装于中性硼硅玻璃安瓿中，熔封，115℃灭菌30分钟。得到B批样品1000支。

采用美国坎伯兰医药品股份有限公司的专利ZL01823764.9的上述方法在工厂进行了再一批实验，在其原有的处方基础上添加进了金属螯合剂依地酸二钠，处方为：

准确称取处方量精氨酸置于容器中，加入相当于全量80％的新鲜注射用水，混合直到溶解。准确称取处方量布洛芬加入精氨酸溶液中，不断搅拌至溶解，加入处方量的依地酸二钠，使溶解，加新鲜注射用水定容至全量。所得产物是澄清无色溶液，很易通过0.2um聚醚砜滤芯。调节溶液的pH至7.4，灌装于低硼硅玻璃安瓿中，熔封，115℃灭菌30分钟。得到C批样品1000支。

采用美国坎伯兰医药品股份有限公司的专利ZL01823764.9的上述方法在工厂进行了第四批实验，在其原有的处方基础上添加进了金属螯合剂依地酸二钠，并用中性硼硅玻璃安瓿作为包装材料。处方为：

准确称取处方量精氨酸置于容器中，加入相当于全量80％的新鲜注射用水，混合直到溶解。准确称取处方量布洛芬加入精氨酸溶液中，不断搅拌至溶解，加入处方量的依地酸二钠，使溶解，加新鲜注射用水定容至全量。所得产物是澄清无色溶液，很易通过0.2um聚醚砜滤芯。调节溶液的pH至7.4，灌装于低硼硅玻璃安瓿中，熔封，115℃灭菌30分钟。得到D批样品1000支。

对A、B、C、D四批样品进行大工灯检，结果如下：

对A、B、C、D四批样品进行人工灯检，结果如下：

实施例2

准确称取处方量精氨酸置于容器中，加入相当于全量75％的新鲜注射用水，使之溶解；准确称取处方量布洛芬加入精氨酸溶液中，不断搅拌至溶解，加入处方量的依地酸二钠，使溶解，调节布洛芬溶液的pH至6.8，继续搅拌4小时，加入活性炭吸附，搅拌15分钟。用钛棒过滤器脱炭，加新鲜注射用水定容至全量后，用0.22um聚醚砜滤芯滤过，灌装于中性硼硅玻璃安瓿中，熔封，115℃灭菌30分钟，所得产品人工灯检合格率94.0％。

实施例3

准确称取处方量赖氨酸置于容器中，加入相当于全量80％的新鲜注射用水，使之溶解；准确称取处方量布洛芬加入赖氨酸溶液中，不断搅拌至溶解，加入处方量的依地酸二钠，使溶解，调节布洛芬溶液的pH至7.4，继续搅拌6小时，加入活性炭吸附，搅拌15分钟。用钛棒过滤器脱炭，加新鲜注射用水定容至全量后，用0.22um聚醚砜滤芯滤过，灌装于中性硼硅玻璃安瓿中，熔封，115℃灭菌30分钟，所得产品人工灯检合格率92.0％。

实施例4

准确称取处方量赖氨酸置于容器中，加入相当于全量85％的新鲜注射用水，使之溶解；准确称取处方量布洛芬加入赖氨酸溶液中，不断搅拌至溶解，加入处方量的依地酸二钠，使溶解，调节布洛芬溶液的pH至7.8，继续搅拌8小时，加入活性炭吸附，搅拌15分钟。用钛棒过滤器脱炭，加新鲜注射用水定容至全量后，用0.22um聚醚砜滤芯滤过，灌装于中性硼硅玻璃安瓿中，熔封，115℃灭菌30分钟，所得产品人工灯检合格率95.0％。

实施例5

准确称取处方量精氨酸置于容器中，加入相当于全量80％的新鲜注射用水，使之溶解；准确称取处方量布洛芬加入精氨酸溶液中，不断搅拌至溶解，加入处方量的依地酸二钠，使溶解，调节布洛芬溶液的pH至7.3，继续搅拌12小时，加入活性炭吸附，搅拌15分钟。用钛棒过滤器脱炭，加新鲜注射用水定容至全量后，用0.22um聚醚砜滤芯滤过，灌装于中性硼硅玻璃安瓿中，熔封，115℃灭菌30分钟，所得产品人工灯检合格率97.6％。

实施例6

准确称取处方量精氨酸置于容器中，加入相当于全量80％的新鲜注射用水，使之溶解；准确称取处方量布洛芬加入精氨酸溶液中，不断搅拌至溶解，加入处方量的依地酸二钠，使溶解，调节布洛芬溶液的pH至7.0，继续搅拌2小时，加入活性炭吸附，搅拌15分钟。用钛棒过滤器脱炭，加新鲜注射用水定容至全量后，用0.22um聚醚砜滤芯滤过，灌装于中性硼硅玻璃安瓿中，熔封，115℃灭菌30分钟，得到产品人工灯检合格率为99.0％。

实施例7

准确称取处方量精氨酸置于容器中，加入相当于全量80％的新鲜注射用水，使之溶解；准确称取处方量布洛芬加入精氨酸溶液中，不断搅拌至溶解，加入处方量的依地酸二钠，使溶解，调节布洛芬溶液的pH至7.3，继续搅拌2小时，加入活性炭吸附，搅拌15分钟。用钛棒过滤器脱炭，加新鲜注射用水定容至全量后，用0.22um聚醚砜滤芯滤过，灌装于中性硼硅玻璃安瓿中，熔封，115℃灭菌30分钟，得到产品人工灯检合格率为97.5％。

实施例8

准确称取处方量精氨酸置于容器中，加入相当于全量80％的新鲜注射用水，使之溶解；准确称取处方量布洛芬加入精氨酸溶液中，不断搅拌至溶解，加入处方量的依地酸二钠，使溶解，调节布洛芬溶液的pH至6.9，继续搅拌10小时，加入活性炭吸附，搅拌15分钟。用钛棒过滤器脱炭，加新鲜注射用水定容至全量后，用0.22um聚醚砜滤芯滤过，灌装于中性硼硅玻璃安瓿中，熔封，115℃灭菌30分钟，得到产品人工灯检合格率为97.8％。

实施例9

准确称取处方量精氨酸置于容器中，加入相当于全量80％的新鲜注射用水，使之溶解；准确称取处方量布洛芬加入精氨酸溶液中，不断搅拌至溶解，加入处方量的依地酸二钠，使溶解，调节布洛芬溶液的pH至7.3，继续搅拌12小时，加入活性炭吸附，搅拌15分钟。用钛棒过滤器脱炭，加新鲜注射用水定容至全量后，用0.22um聚醚砜滤芯滤过，灌装于中性硼硅玻璃安瓿中，熔封，115℃灭菌30分钟，得到产品人工灯检合格率为98.0％。

Claims

1.一种含布洛芬的注射剂，其特征在于，该注射剂中含有碱性助溶剂以及金属离子螯合剂；其中碱性助溶剂选自精氨酸或赖氨酸的一种，金属离子螯合剂选自依地酸二钠或依地酸钙钠的一种，其中所述的金属离子螯合剂的重量体积百分含量为0.1％-0.2％，精氨酸的重量体积百分含量为8.45％-12.51％或赖氨酸的重量体积百分含量为9.1％-13.47％，且该注射剂的内包材为中性硼硅玻璃安瓿；其制备方法如下：

取处方量的碱性助溶剂溶于总量的70％～90％的注射用水，形成碱性助溶剂溶液，再将处方量的布洛芬溶于碱性助溶剂溶液，再加入处方量的药用金属离子螯合剂使溶解，药物溶解后，调节pH至6.8～7.8，再继续搅拌0.5～12小时，加入活性炭吸附、脱炭，加注射用水定容至全量后，用0.22μm聚醚砜滤芯滤过，灌装于安瓿中，熔封，115℃灭菌30分钟。

2.根据权利要求1所述的含布洛芬的注射剂，其特征在于布洛芬的重量体积百分含量为10％。

3.根据权利要求1所述的含布洛芬的注射剂，其特征在于所述的中性硼硅玻璃中B₂O₃的重量百分含量为8～12％。

4.根据权利要求1所述的含布洛芬的注射剂，其特征在于由以下组分组成：主药布洛芬重量体积百分比10％、依地酸二钠重量体积百分比0.1％、精氨酸重量体积百分比8.45％、水适量；注射剂的内包材为中性硼硅玻璃安瓿。