CN102626409B - 一种含18种氨基酸的药物组合物 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种含18种氨基酸的药物组合物，该药物组合物的特征在于它是由18种氨基酸为原料，抗氧剂、pH调节剂作为辅料，制成不同浓度的复方氨基酸注射液(18AA-IV)；所述组合物的注射液的pH值为3.5-5.5。该组合物不含亚硫酸盐类抗氧剂，彻底解决了亚硫酸盐类对人体的危害，使所得产品在临床使用上更安全。经稳定性加速试验，检测结果表明本发明的一种含18种氨基酸的药物组合物(18AA-IV)的稳定性与市售含亚硫酸盐类的同类产品相同或更好。

Description

一种含18种氨基酸的药物组合物

技术领域

本发明属于医药技术领域，更具体涉及一种含18种氨基酸的药物组合物。

背景技术

含18种氨基酸的药物组合物是由18种氨基酸加辅料配制而成的灭菌水溶液，临床用于非肠道营养剂。

由于氨基酸在溶液中很不稳定，极易被氧化而产生一系列复杂的对人体有害的物质。自20世纪60年代复方氨基酸注射液投入生产使用起，为保证产品的稳定性，必须加入具有独特抗氧化能力的亚硫酸盐类物质，如亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠等。由于人们当时并不了解这类物质对人体的危害，因而生产企业为保证产品的稳定性，通常不加限制地大量加入。

目前，我国大部分复方氨基酸注射液的生产厂家均采用亚硫酸盐作为抗氧化剂。可以说没有抗氧剂就不能生产出合格的复方氨基酸注射液，抗氧化剂在其质量保证方面起着关键的作用。

国家药监局2011年10月24日颁布了复方氨基酸注射液(18AA-IV)新标准，标准号为WS1-XG-006-2011，并从2012年2月29日实施.该标准中规定抗氧剂焦亚硫酸钠的用量为1.0g/L.

美国FDA批准的NDA号为19018、商品名为TrophAmine的复方氨基酸注射液(19AA)2004年3月24日新修改的说明书(label)中标明了每100毫升含焦亚硫酸钠小于0.050g.

亚硫酸盐在复方氨基酸注射液作为必须的抗氧剂，根本原因是该物质无可替代的优越的抗氧化能力，在目前的技术条件下，还无法生产出不含亚硫酸盐的复方氨基酸注射液。

然而随着临床药学、药理学和医学的发展，人们已开始认识到亚硫酸盐类物质的毒副作用，对亚硫酸盐的安全性方面进行了较为深入的研究后，逐渐认识到亚硫酸盐类作为输液产品抗氧化剂的现实与潜在的危险。

含亚硫酸盐的复方氨基酸注射液能造成某些维生素的降解，如在亚硫酸盐存在时，色氨酸的含量大约降低到正常值的75％；研究也发现了亚硫酸盐对多种生命物质的影响，亚硫酸盐与脱氧核糖核酸(DNA)、腺嘌呤核苷酸、维生素K-3、尿嘧啶、胞嘧啶及蛋白质中的双硫键的不可逆反应可能是亚硫酸盐副反应的原因，另外染色体与亚硫酸盐的交联反应也可能是其副反应的重要原因。

为此，世界各国纷纷限制其在药品和食品中的应用。各国药典对注射剂中附加剂的类型和用量虽有差异，但从安全性考虑，认为附加剂的用量越少越好。如食品中亚硫酸盐的允许日摄入量(ADI)在西方国家被限定为约0.7mgSO₂/kg体重，相当于70公斤体重的人摄入80毫克亚硫酸氢钠。

我国对复方氨基酸注射液(18AA-IV)中焦亚硫酸钠的用量规定为1.0g/L，而18AA-IV的临床正常用量为500-1000ml/日，因此摄入量是远超安全摄取量。对此，病人和医生面对两难的选择：要么为降低副作用的发生而减少复方氨基酸注射液的剂量，但疗效不能保证；要么为保证疗效，接受明知有害的过多的亚硫酸盐，从而面临毒副作用的危险，这种情况大大限制了复方氨基酸注射液这种重要药品的临床应用，因此寻找亚硫酸盐的替代产品已刻不容缓了。

近年来为克服亚硫酸盐类抗氧剂对人体的毒副作用，作了大量研究。

中国专利CN1189167C公开了一种复方氨基酸注射液，其特征是：该注射液中作为抗氧化剂的亚硫酸盐含量为0.001-0.003％。

中国专利CN101120917A和CN101120918A公开了不含抗氧化剂的复方氨基酸注射液，其特征是在生产的全过程用氮气保护。理论上只要将体系中的氧气彻底除去，就可不加亚硫酸盐，实际上限于技术条件只能将氧含量降低到非常低的水平。从其公开的工艺看还存在漏洞，能否达到目的还存在不确定因素。

中国专利CN102145009A公开了一种十八复方氨基酸注射液及其制备方法，采用硫酸氢盐为抗氧剂，但硫酸氢盐在高温情况下能生成焦亚硫酸盐.

值得指出的是，我国目前绝大多数复方氨基酸注射液生产企业还不具备生产全过程氮气保护的工艺条件和设备，要达到这样的要求，需要进行脱胎换骨的彻底工艺改造，不仅投入巨大，而且能否达到目的还存在不确定因素。

因此探索生产不含亚硫酸盐类抗氧化剂的复方氨基酸注射液，值得研究。

发明内容

本发明的目的在于研制一种不含亚硫酸盐类抗氧化剂的含18种氨基酸的药物组合物。

本发明的另一目的在于提供制备一种不含亚硫酸盐类抗氧化剂的含18种氨基酸的药物组合物的制备方法。

在这种药物组合物内，亚硫酸盐类的含量为0，因此这种药物组合物能彻底消除了亚硫酸盐类对人体的毒副作用。

按照本发明的技术方案：

一种含18种氨基酸的药物组合物，其特征在于它是由18种氨基酸和/或其盐及辅料为原料按以下重量份数比例制成不同浓度的复方氨基酸注射液(18AA-IV)：

全量1000体积份；

所述组合物的pH值为3.5-5.5；

所述抗氧剂是选自柠檬酸及其盐、乙二胺四乙酸钠钙(EDTA-NaCa)、乙二胺四乙酸二钠(EDTA-2Na)、乙二胺四乙酸(EDTA)、氨基三乙酸(ATA)、二亚乙基三胺五乙酸(DTPA)、酒石酸及其盐中的一种；

所述pH值调节剂是冰醋酸或0.1-1mol/L的NaOH溶液。

一种含18种氨基酸的药物组合物，其特征在于它是由18种氨基酸和/或其盐及辅料为原料按以下的重量份数比例制成不同浓度的复方氨基酸注射液(18AA-IV)：

全量1000体积份；

所述组合物的pH值为3.5-5.5；

所述抗氧剂是柠檬酸及其盐、乙二胺四乙酸钠钙(EDTA-NaCa)、乙二胺四乙酸二钠(EDTA-2Na)、乙二胺四乙酸(EDTA)、氨基三乙酸(ATA)、二亚乙基三胺五乙酸(DTPA)、酒石酸及其盐中的一种；

所述pH值调节剂是冰醋酸或0.1-1mol/L的NaOH溶液.

一种含18种氨基酸的药物组合物，其特征在于其制备方法是：

(1)按处方称取各原、辅料；

(2)在配药罐中加入注射用水，加热煮沸，反复采用抽真空处理和充氮气置换，来降低配药罐中氧气的含量，然后在全程充氮下，在水温100℃-50℃之间依次投入原辅料：抗氧剂、酪氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、缬氨酸、甲硫氨酸、药用活性炭、苯丙氨酸、谷氨酸、门冬氨酸、醋酸赖氨酸、苏氨酸、甘氨酸、葡萄糖、精氨酸、丙氨酸、脯氨酸、丝氨酸、盐酸半胱氨酸、组氨酸和N-乙酰-L-色氨酸，搅拌至全溶，用醋酸或NaOH溶液调节pH3.5至5.5，加注射用水定容到规定量，均匀搅拌，再将粗滤液经0.45μm、0.22μm微孔滤芯连续精滤；

(3)于氮气流保护下将精滤液灌装到玻璃输液瓶中，每瓶250ml或500ml，上塞轧盖，于110℃-121℃灭菌5-40min，灯检，即得本发明的一种含18种氨基酸的药物组合物；

(4)于氮气流保护下将精滤液灌装到非PVC多层共挤输液袋中，每袋250ml或500ml，封口，于110℃-121℃灭菌5-40min，灯检，再放入阻氧剂并套上外袋，密封后即得本发明的一种含18种氨基酸的药物组合物。

研究中发现，只要处于溶液状态的氨基酸同极微量的氧气一经接触，就能促发氨基酸的氧化分解反应，此后该化学反应就能自动进行下去，并不一定需要外界氧气的不断参与，金属离子在这个过程中具有催化作用。因此，尽管产品溶液密封在输液瓶中，外界氧气无法进入，产品还是会不断分解，直至变质无法使用。

理论上只要将体系中的氧气彻底除去，就可不加抗氧化剂亚硫酸盐，实际上限于技术条件或现有的生产工艺只能将氧气含量降低到较低的水平，并无法完全解决氨基酸的氧化分解反应问题。

因此要解决氨基酸的氧化反应就需要从三个方面同时入手：一是尽可能降低溶液中氧气的存在；二是解决微量金属离子的催化问题；三是阻止复方氨基酸注射液(18AA-IV)中残余微量氧的氧化作用。这三个环节解决得好，就可以切断氨基酸的氧化分解反应的发生。

本发明技术方案的基本原理是：通过加热注射用水，驱除溶解于水中的微量氧；采用抽真空方法和氮气置换使体系中的氧气减少至理论的最低值或接近于0，在氮气保护下，抑制环境氧气的再溶入；同时由于加入的抗氧剂选自柠檬酸及其盐、乙二胺四乙酸钠钙(EDTA-NaCa)、乙二胺四乙酸二钠(EDTA-2Na)、乙二胺四乙酸(EDTA)、氨基三乙酸(ATA)、二亚乙基三胺五乙酸(DTPA)、酒石酸及其盐中的一种；它们都具有较好的螯合性能，抑制了溶液中微量金属离子的催化作用；此外盐酸半胱氨酸也具有一定的抗氧作用(18AA-IV处方中带有所以不必另外添加)，能切断制剂中氨基酸同极微量的氧气接触，来保持复方氨基酸注射液的稳定。研究中，我们还意外发现这类具有螯合作用的抗氧剂与盐酸半胱氨酸之间有很好的协同效果。

本发明的优点在于：

1.通过加热的方法，驱除了溶于水中的微量氧问题，然后反复用抽真空的方法去除配药罐中空气中的氧气，并用氮气反复置换，使配药罐中残氧量降到理论最低值或接近于0，通过此简单易行的方法就可降低配药罐体系中残氧量而避免对设备巨大投入改造；

2.通过全程充氮气保护，解决了工艺过程中的氧再溶入问题；

3.通过抗氧剂的螯合作用，阻止了生产过程中不可避免带入到溶液中的微量金属离子的对各种氨基酸氧化的催化问题；

4.通过抗氧剂盐酸半胱氨酸所具有的抗氧化作用，切断了氨基酸可能同体系中还存在极微量的氧气接触而发生氧化反应；

5.通过抗氧剂与盐酸半胱氨酸的协同作用，能大大增强放大二者本身的单独所具有的抗氧效果，用量比亚硫酸盐少，不但提高了制剂稳定性和质量，且消除了毒副作用。

通过上述优点的综合作用，杜绝了复方氨基酸注射液生产中可能存在的工艺漏洞，故本发明生产出的产品完全不含亚硫酸盐抗氧剂，彻底解决了亚硫酸盐对人体的危害，使所得产品临床使用更安全。同时可以大大节省复方氨基酸注射液生产企业的设备改造投入，本发明所采用的生产设备和工艺简单，非常适合大规模的工业化生产。

由于含18种氨基酸的复方氨基酸注射液有多种，如18AA，18AA-II，18AA-III，18AA-IV，18AA-V等；他们每种的组成含量都不相同的，因此所使用的抗氧剂的种类和用量是不同的，所以要完善一个产品需要作大量的创造性研究工作.在本发明中我们经过大量试验，确定了抗氧剂中的氨基羧酸类的优选用量为0.05-0.8g/L，羟基羧酸类的优选用量为0.5-1.0g/L。

基于以上的研究，我们确定了选用柠檬酸及其盐、乙二胺四乙酸钠钙(EDTA-NaCa)、乙二胺四乙酸二钠(EDTA-2Na)、乙二胺四乙酸(EDTA)、氨基三乙酸(ATA)、二亚乙基三胺五乙酸(DTPA)、酒石酸及其盐为本发明的一中含18种氨基酸的药物组合物的抗氧剂，其理由在于：我们发现螯合剂与盐酸半胱氨酸之间具有很好的协同增效作用，可以保证在制剂有效期内的稳定.

以下通过有关试验对本发明的技术方案作进一步说明：

一、抗氧剂筛选试验

为寻找能替代18AA-IV原处方中亚硫酸盐的新抗氧剂，我们按权利要求2的处方及其制备方法，分别按如下试验组别中的抗氧化剂种类和用量试制了复方氨基酸注射液试验样品，250ml/瓶，每试验组10瓶.

表1：设计试验的抗氧剂组合和用量见下表：

试验分组：

试验组1：空白对照组，不加任何抗氧剂，不含盐酸半胱氨酸；试验组2：仅含柠檬酸0.2g/L，不含盐酸半胱氨酸；试验组3：仅含柠檬酸0.4g/L，不含盐酸半胱氨酸；试验组4：仅含柠檬酸0.8g/L，不含盐酸半胱氨酸；试验组5：仅含EDTA0.02g/L，不含盐酸半胱氨酸；试验组6：仅含EDTA0.04g/L，不含盐酸半胱氨酸；试验组7：仅含EDTA0.08g/L，不含盐酸半胱氨酸；试验组8：仅含盐酸半胱氨酸0.2g/L；试验组9：仅含盐酸半胱氨酸0.4g/L；试验组10：仅含盐酸半胱氨酸0.8g/L；试验组11：含柠檬酸0.4g/L，含盐酸半胱氨酸0.2g/L；试验组12：含柠檬酸0.4g/L，含盐酸半胱氨酸0.4g/L；试验组13：含柠檬酸0.4g/L，含盐酸半胱氨酸0.8g/L；试验组14：含EDTA0.04g/L，含盐酸半胱氨酸0.2g/L；试验组15：含EDTA0.04g/L，含盐酸半胱氨酸0.4g/L；试验组16：含EDTA0.04g/L，含盐酸半胱氨酸0.8g/L。

试验过程：

1.将加了抗氧剂溶液的样品放入加速试验箱中，进行加速试验；

2.按国家标准WS1-XG-006-2011，检测样品的外观性状和透光率；

3.判定指标：当观察到试验组中有一瓶出现一项不合格，即可认为该组不符合要求，并予剔除，不再进行后续观察。

试验结果见表2.

表2抗氧剂筛选试验结果(一)

注：无-无色澄明溶液；

试验结果表明：1.无任何抗氧剂的样品很容易被氧化；2.单用盐酸半胱氨酸、柠檬酸、EDTA都无足够抗氧能力，高剂量的柠檬酸、EDTA有点抗氧化能力；3.组合使用柠檬酸+盐酸半胱氨酸和EDTA+盐酸半胱氨酸具有较好的抗氧效果，可明显表明抗氧化剂组合有协同作用，还表明抗氧化能力与添加量有正比关系；4.进入继续观察的试验组有：4，7，11，12，13，14，15，16等组。

根据试验方案，进入继续观察的试验组于第5天，第8天，第10天按国家标准WS1-XG-006-2011，检测样品的外观性状和透光率，考查结果见表3.

表3抗氧剂筛选试验结果(二)

试验结果表明：1、柠檬酸和EDTA中的高剂量组有一定抗氧能力，但很弱，只能维持抗氧化时间很短，不能单独应用；3.柠檬酸+盐酸半胱氨酸组合的低剂量组及EDTA+盐酸半胱氨酸组合的低剂量组在加速试验中具有抗氧作用，但很接近标准值；3、柠檬酸+盐酸半胱氨酸组合的中高剂量组及EDTA+盐酸半胱氨酸组合的中高剂量组，显示出较好的抗氧化效果，也显示出这二种组合有较好的抗氧化协同作用。

在上述试验基础上，为进一步研究抗氧剂组合的最佳组合剂量，我们进行了下述试验：

表4试验因素水平表

可以组成以下试验组合：

A1C1，A1C2，A1C3，A1C4；A2C1，A2C2，A2C3，A2C4；A3C1，A3C2，A3C3，A3C4；A4C1，A4C2，A4C3，A4C4；

B1C1，B1C2，B1C3，B1C4；B2C1，B2C2，B2C3，B2C4；B3C1，B3C2，B3C3，B3C4；B4C1，B4C2，B4C3，B4C4。

依据以上试验的抗氧组合的中高剂量的效果已经确定，故无须再重复该试验，此外因为考虑到抗氧剂最佳用量，进行了如下试验组合：

A1C2，A1C3；A2C1，A2C2，A2C3，；A3C1，A3C2；A4C1，A4C2；

B1C2，B1C3；B2C1，B2C2，B2C3；B3C1，B3C2；B4C1，B4C2；

试验方法及试验样品制备与上述试验相同，试验结果表明最佳的抗氧组合是：

A2C2，A2C3和，B2C2，B2C3。

根据试验结果，可以得到如下小结：

1.当柠檬酸用量在0.3-0.8g/L，盐酸半胱氨酸用量在0.3-0.5g/L，该组合的抗氧效果与用量成正相关；

2.当EDTA用量在0.03-0.05g/L，盐酸半胱氨酸用量在0.3-0.5g/L，该组合的抗氧效果与用量成正相关；

3.考虑到18AA-IV处方中含盐酸半胱氨酸0.48g/L的实际，选用柠檬酸及EDTA较低用量也是可行的.但进一步考虑到一种含18种氨基酸的药物组合物的保质期为24个月，因此确定最佳抗氧组合为柠檬酸用量0.5g/L，EDTA用量在0.05g/L。

根据以上试验结果，我们按本发明权利要求2处方和制备工艺，另外再制备了用作验证试验的样品各200瓶，进行加速稳定性试验，试验时间共90天，结果见表5。

表5抗氧剂验证试验结果

结论

1.在制备一种含18种氨基酸的药物组合物中，可以不使用亚硫酸盐抗氧剂。

2.在制备一种含18种氨基酸的药物组合物中，可以使用本发明的新抗氧剂组合。

3.本发明的新抗氧剂组合中，当柠檬酸用量在0.3-0.8g/L，盐酸半胱氨酸用量在0.3-0.5g/L，该组合的抗氧效果与用量成正相关；当EDTA用量在

0.03-0.05g/L，盐酸半胱氨酸用量在0.3-0.5g/L，该组合的抗氧效果与用量成正相关。

4.在处方含有足量盐酸半胱氨酸情况下，试验确定了柠檬酸最佳用量为0.5g/L；

EDTA最佳用量为0.05g/L。

5.研究还发现抗氧剂氨基三乙酸、EDTA二钠、EDTA钠钙、DTPA与盐酸半胱氨酸也有协同作用，和柠檬酸类似，酒石酸与盐酸半胱氨酸也有协同作用，所以这些抗氧剂均能与盐酸半胱氨酸组成抗氧组合。

二、抗氧剂的选择及用量的试验

按本发明的处方和制备工艺，配制复方氨基酸注射液(18AA-IV)不同的样品：空白对照：不含抗氧剂；试验组1：含柠檬酸0.3g/L；试验组2：含酒石酸0.3g/L，；试验组3：含柠檬酸0.5g/L；试验组4：含酒石酸0.5g/L；试验组5含EDTA0.05g/L；试验组6：含EDTA-2Na0.08g/L；试验组7：作为常规工艺对照，含焦亚硫酸钠1.0g/L；试验组8：含EDTA-NaCa0.5g/L。试验每组30瓶，将试验的样品置于60℃恒温箱中，保持空气流通，于第0，5，10天取样检查其性状、透光率、pH值等，以第10天的检查结果判定试验效果，结果见表6。

表6：抗氧化剂和盐酸半胱氨酸组合及用量的试验情况表

注：由于处方中含有盐酸半胱氨酸0.48g/L，故抗氧组合中只注明抗氧剂用量.

试验结果表明：不含抗氧剂的产品在储藏期间不稳定，而使用抗氧剂的样品中：试验组1、2、3、4、5、6、8样品均合格，说明在制备复方氨基酸注射液时必需要加入一定量的抗氧剂与盐酸半胱氨酸协同起作用。此外在抗氧剂用量上，我们发现在一定范围内(0.01g/L-1.00g/L)，其抗氧化效果与用量有正相关性，但超过这个范围，用量增加对抗氧效果影响不大，所以在满足制剂稳定性的前提下，尽量使用较少的附加剂，因为不同的抗氧剂在本发明制剂的PH条件下螯合力不同，所以对于抗氧剂中的氨基羧酸类的优选用量为0.05-0.08g/L，羟基羧酸类的优选用量为0.5-1.0g/L。

三、样品与市售含焦亚硫酸钠的同类产品的稳定性比较试验

按上述试验的处方和制备工艺，配制复方氨基酸注射液(18AA-IV)的样品，试验组编号与上述试验的相同。

为考查所制备的样品的稳定性，我们采用加速试验方法，将试验的样品置于60℃恒温箱中，提高其氧化速率。如果在加速条件下能保持稳定，那么在5-25℃且遮光条件下的稳定性就会更好。每组生产100瓶，每批各取10瓶，分别放入置于60℃恒温箱中放置30天、60天、180天，保持空气流通。

按《国家食品药品监督管理局药品标准》WS1-XG-006-2011，检测样品的外观性状，透光率，结果见表7，表8，表9，表10。

1、样品在0天时检测其性状、透光率等，结果见表7。

表7：样品在0天时检测结果

2、样品第30天取出，检查其性状、透光率等，结果见表8。

表8：样品在第30天的检测结果

与0天结果比较，透光率可反应样品被氧化的程度，透光率数值越高，说明样品被氧化的程度越小，样品的稳定性越好。结果表明：8组含抗氧剂的试验样品中：试验组1，2，3，4，5，6，8第5天的性状、透光率与试验组7比较均无显著性差异；而空白对照的已出现明显改变，低于正常值。

3、样品第60天取出，检查其性状、透光率等，结果见表9。

表9：样品在第60天的检测结果

试验结果表明：与0天及30天结果比较，8组含抗氧剂的试验样品中：试验组1，2，3，4，5，6，8第30天的性状、透光率与试验组7比较均无显著性差异；而空白对照组样品进一步变为黄色，透光率显著下降，样品判定不合格并剔除。

4、样品第180天取出，检查其性状、透光率等，结果见表10。

表10：样品在第180天的检测结果

试验结果表明：与0天，30天，60天结果比较，8组试验样品中，试验组1，2，3，4，5，6，8第180天的性状、透光率均比较稳定，与试验组7比较均无显著性差异；说明所用抗氧剂均可用于18AA-IV的生产中，完全可取代可致严重毒副作用的焦亚硫酸钠，其抗氧化性完全符合同类药品国家标准的要求。

三、样品质量检测

为考查本发明产品的质量，我们取经加速试验180天的产品，按《国家食品药品监督管理局药品标准》WS1-XG-006-2011，“复方氨基酸注射液(18AA-IV)”的标准进行检验。检测结果见表11：

表11：本发明的复方氨基酸注射液(18AA-IV)质量检测结果

检测结果表明：含抗氧剂的6组复方氨基酸注射液(18AA-IV)样品的各项指标均合格，产品合格，反应了本发明的技术方案是可行的，有效的。

下面通过实施例对本发明技术方案作进一步说明，但本发明技术方案并不局限于实施例。

实施例1：

1、处方：

配成注射液总量为100000ml；

2、制备工艺

(1)按处方称取各原、辅料；

(2)在配药罐中加入注射用水，加热煮沸，反复采用抽真空和充氮气置换处理，来降低配药罐中氧气的含量，然后在全程充氮下，在水温100℃-50℃之间依次投入原辅料：柠檬酸、酪氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、缬氨酸、甲硫氨酸、药用活性炭、苯丙氨酸、谷氨酸、门冬氨酸、醋酸赖氨酸、苏氨酸、甘氨酸、葡萄糖、精氨酸、丙氨酸、脯氨酸、丝氨酸、盐酸半胱氨酸、组氨酸和N-乙酰-L-色氨酸，搅拌至全溶，用醋酸或NaOH溶液调节pH3.8，加注射用水定容到规定量，均匀搅拌，再将粗滤液经0.45μm、0.22μm微孔滤芯连续精滤；

(3)于氮气流保护下将精滤液灌装到玻璃输液瓶中，每瓶250ml或500ml，上塞轧盖，于110℃-121℃灭菌5-40min，灯检，即得本发明的一种含18种氨基酸的药物组合物；

实施例2：

1、处方：

配成注射液总量为10000ml；

2、制备工艺制备工艺与实施例1相同，但制剂pH值为4.2.

实施例3：

1、处方：

配成注射液总量为100000ml；

2、制备工艺

(1)按处方称取各原、辅料；

(2)在配药罐中加入注射用水，加热煮沸，反复采用抽真空和充氮气置换处理，来降低配药罐中氧气的含量，然后在全程充氮下，在水温100℃-50℃之间依次投入原辅料：酒石酸、酪氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、缬氨酸、甲硫氨酸、药用活性炭、苯丙氨酸、谷氨酸、门冬氨酸、醋酸赖氨酸、苏氨酸、甘氨酸、葡萄糖、精氨酸、丙氨酸、脯氨酸、丝氨酸、盐酸半胱氨酸、组氨酸和N-乙酰-L-色氨酸，搅拌至全溶，用醋酸或NaOH溶液调节pH4.0，加注射用水定容到规定量，均匀搅拌，再将粗滤液经0.45μm、0.22μm微孔滤芯连续精滤；

(3)于氮气流保护下将精滤液灌装到非PVC多层共挤输液袋中，每袋250ml或500ml，封口，于110℃-121℃灭菌5-40min，灯检，再放入阻氧剂并套上外袋，密封后即得本发明的一种含18种氨基酸的药物组合物。

实施例4：

1、处方：

配成注射液总量为120000ml；

2、制备工艺制备工艺与实施例3相同，但制剂pH值为4.5.

实施例5：

1、处方：

配成注射液总量为80000ml；

2、制备工艺制备工艺与实施例1相同，但制剂pH值为4.0.

实施例6：

1、处方：与实施例3相同，但盐酸半胱氨酸为80g，抗氧剂为柠檬酸钠80g；

2、制备工艺制备工艺与实施例3相同，但制剂pH值为5.0。

实施例7：

1、处方：与实施例1相同，但盐酸半胱氨酸为60g，抗氧剂为氨基三乙酸8g

2、制备工艺：制备工艺与实施例1相同，制剂pH值为3.6.

实施例8：

1、处方：与实施例2相同，但盐酸半胱氨酸为10g，抗氧剂为氨基三乙酸0.6g

2、制备工艺：制备工艺与实施例1相同，制剂pH值为4.5。

实施例9：

1、处方：与实施例4相同，但盐酸半胱氨酸为70g，抗氧剂为DTPA9g

2、制备工艺：制备工艺与实施例1相同，制剂pH值为4.2。

实施例10：

1、处方：与实施例5相同，但盐酸半胱氨酸为40g，抗氧剂为酒石酸钠60g

2、制备工艺：制备工艺与实施例1相同，制剂pH值为5.1。

Claims (3)

1.一种含18种氨基酸的药物组合物，其特征在于它是由18种氨基酸和/或其盐及辅料为原料按以下重量份数比例制成不同浓度的复方氨基酸注射液(18AA-IV)：

所述组合物的pH值为3.5-5.5；

所述抗氧剂是选自柠檬酸及其盐、乙二胺四乙酸钠钙、乙二胺四乙酸二钠、乙二胺四乙酸、氨基三乙酸、二亚乙基三胺五乙酸、酒石酸及其盐中的一种，上述抗氧剂中氨基羧酸类抗氧剂为0.05-0.08g/L、羟基羧酸类抗氧剂为0.5-1.0g/L；

所述pH值调节剂是冰醋酸和0.1-1mol/L的NaOH溶液。

2.根据权利要求1的一种含18种氨基酸的药物组合物，其特征在于它是由18种氨基酸和/或其盐及辅料为原料按以下重量份数比例制成不同浓度的复方氨基酸注射液(18AA-IV)：

所述组合物的pH值为3.5-5.5；

所述抗氧剂是选自柠檬酸及其盐、乙二胺四乙酸钠钙、乙二胺四乙酸二钠、乙二胺四乙酸、氨基三乙酸、二亚乙基三胺五乙酸、酒石酸及其盐中的一种；

所述pH值调节剂是冰醋酸和0.1-1mol/L的NaOH溶液。

3.根据权利要求1所述的一种含18种氨基酸的药物组合物的制备方法，其特征在于其制备方法是：

(1)按处方称取各原、辅料；

(2)在配药罐中加入注射用水，加热煮沸，反复采用抽真空处理和充氮气置换，来降低配药罐中氧气的含量，然后在全程充氮下，在水温100℃-50℃之间依次投入原辅料：抗氧化剂、酪氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、缬氨酸、甲硫氨酸、药用活性炭、苯丙氨酸、谷氨酸、门冬氨酸、醋酸赖氨酸、苏氨酸、甘氨酸、葡萄糖、精氨酸、丙氨酸、脯氨酸、丝氨酸、盐酸半胱氨酸、组氨酸和N-乙酰-L-色氨酸，搅拌至全溶，用醋酸或NaOH溶液调节pH3.5至5.5，加注射用水定容到规定量，均匀搅拌，再将粗滤液经0.45μm、0.22μm微孔滤芯连续精滤；

(3)于氮气流保护下将精滤液灌装到玻璃输液瓶中，每瓶250ml或500ml，上塞轧盖，于110℃-121℃灭菌5-40min，灯检，即得；

或于氮气流保护下将精滤液灌装到非PVC多层共挤输液袋中，每袋250ml或500ml，封口，于110℃-121℃灭菌5-40min，灯检，再放入阻氧剂并套上外袋，密封后，即得。