JP2006008684A - ジクロフェナクナトリウムとβ−シクロデキストリンとを有する注入可能薬学組成物 - Google Patents
ジクロフェナクナトリウムとβ−シクロデキストリンとを有する注入可能薬学組成物 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2006008684A JP2006008684A JP2005174529A JP2005174529A JP2006008684A JP 2006008684 A JP2006008684 A JP 2006008684A JP 2005174529 A JP2005174529 A JP 2005174529A JP 2005174529 A JP2005174529 A JP 2005174529A JP 2006008684 A JP2006008684 A JP 2006008684A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- pharmaceutical composition
- cyclodextrin
- solution
- diclofenac sodium
- polysorbate
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 29
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 title claims abstract description 13
- 239000001116 FEMA 4028 Substances 0.000 title claims abstract description 9
- WHGYBXFWUBPSRW-FOUAGVGXSA-N beta-cyclodextrin Chemical compound OC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)CO)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1CO WHGYBXFWUBPSRW-FOUAGVGXSA-N 0.000 title claims abstract description 9
- 235000011175 beta-cyclodextrine Nutrition 0.000 title claims abstract description 9
- 229960004853 betadex Drugs 0.000 title claims abstract description 9
- DCOPUUMXTXDBNB-UHFFFAOYSA-N diclofenac Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1NC1=C(Cl)C=CC=C1Cl DCOPUUMXTXDBNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 title abstract description 9
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 title abstract 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 title abstract 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 title abstract 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims abstract description 10
- JGMJQSFLQWGYMQ-UHFFFAOYSA-M sodium;2,6-dichloro-n-phenylaniline;acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O.ClC1=CC=CC(Cl)=C1NC1=CC=CC=C1 JGMJQSFLQWGYMQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 34
- 229960001193 diclofenac sodium Drugs 0.000 claims description 33
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 claims description 20
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 229950008882 polysorbate Drugs 0.000 claims description 12
- ODLHGICHYURWBS-LKONHMLTSA-N trappsol cyclo Chemical compound CC(O)COC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)COCC(O)C)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1COCC(C)O ODLHGICHYURWBS-LKONHMLTSA-N 0.000 claims description 9
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 claims description 3
- 235000010486 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000000256 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Substances 0.000 claims description 3
- 229940068977 polysorbate 20 Drugs 0.000 claims description 2
- XZIIFPSPUDAGJM-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-2-n,2-n-diethylpyrimidine-2,4-diamine Chemical compound CCN(CC)C1=NC(N)=CC(Cl)=N1 XZIIFPSPUDAGJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 claims 1
- -1 polyethylene Polymers 0.000 claims 1
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 claims 1
- 229940035044 sorbitan monolaurate Drugs 0.000 claims 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 abstract description 33
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 abstract description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 abstract description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 abstract 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 abstract 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 10
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 9
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 8
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 8
- 229960001259 diclofenac Drugs 0.000 description 7
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 6
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 5
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 4
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 3
- 238000000034 method Methods 0.000 description 3
- HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N schardinger α-dextrin Chemical compound O1C(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(O)C2O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC2C(O)C(O)C1OC2CO HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 238000011146 sterile filtration Methods 0.000 description 2
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 2
- 210000000689 upper leg Anatomy 0.000 description 2
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 206010028391 Musculoskeletal Pain Diseases 0.000 description 1
- 208000025747 Rheumatic disease Diseases 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 229940097362 cyclodextrins Drugs 0.000 description 1
- 229910003460 diamond Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010432 diamond Substances 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 239000007972 injectable composition Substances 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 229940094443 oxytocics prostaglandins Drugs 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 1
- 229940068965 polysorbates Drugs 0.000 description 1
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001839 systemic circulation Effects 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/08—Solutions
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B82—NANOTECHNOLOGY
- B82Y—SPECIFIC USES OR APPLICATIONS OF NANOSTRUCTURES; MEASUREMENT OR ANALYSIS OF NANOSTRUCTURES; MANUFACTURE OR TREATMENT OF NANOSTRUCTURES
- B82Y5/00—Nanobiotechnology or nanomedicine, e.g. protein engineering or drug delivery
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
- A61K31/196—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino group being directly attached to a ring, e.g. anthranilic acid, mefenamic acid, diclofenac, chlorambucil
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
- A61K47/38—Cellulose; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
- A61K47/40—Cyclodextrins; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/69—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit
- A61K47/6949—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit inclusion complexes, e.g. clathrates, cavitates or fullerenes
- A61K47/6951—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit inclusion complexes, e.g. clathrates, cavitates or fullerenes using cyclodextrin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Nanotechnology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Medical Informatics (AREA)
- Dermatology (AREA)
- General Engineering & Computer Science (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
【課題】 水溶液の形態で注入可能な薬学的組成物を提供する。
【解決手段】 皮下及び／又は筋肉内投与に適した、ジクロフェナクナトリウムと、β−シクロデキストリンと、ポリソルベートとを有する注入可能薬学的組成物。
【選択図】 図１
【解決手段】 皮下及び／又は筋肉内投与に適した、ジクロフェナクナトリウムと、β−シクロデキストリンと、ポリソルベートとを有する注入可能薬学的組成物。
【選択図】 図１
Description
本発明は、薬学的組成物に係り、特に、ジクロフェナクナトリウムをベースとした新規の注入可能薬学的組成物に関する。
ジクロフェナクナトリウム、つまり、２−［（２，６−ジクロロフェニル）アミノ］酢酸ベンゼン・一ナトリウム、は、抗炎症作用を有すると認知され、このため、外傷後及び術後並びに全てのリューマチ病を含む疼痛状態を処置するのに使用される種々のタイプの薬学的処方の活性本体として使用されている。
ジクロフェナクは、炎症や疼痛の主原因であるプロスタグランジンの合成を阻害する作用を有する。疼痛緩和の有効性を最大限発揮させるため、この活性主体は、投与後出来るだけ急速に全身循環に到達させる必要がある。従って、特に筋骨格系の急性の疼痛を処理するのに、注入可能な形態が常に望まれている。
ジクロフェナクナトリウムは水に溶解性の低い化合物であるので、この活性本体をベースとした市販で利用可能な注入可能薬学的処方には、３０容量％プロピレングリコールと７０容量％水とからなる３ｍＬの溶媒に溶解した７５ｍｇの化合物を含有する。
しかしながら、この処方は、疼痛を伴うため、患者に好まれていない；また、単回投与の容量であるので、この投与は、筋肉内又は静脈注射によりのみ可能となる。
ジクロフェナクの水に対する低い溶解性に起因する上述の問題を克服するため、ジクロフェナク又はその塩とシクロデキストリンとを組み合わせた組成物が調製される。この主題に関する文献から知られているように、シクロデキストリンは、この活性本体と水溶性複合体を形成するため、ジクロフェナクの溶解性を向上させる。
しかしながら、特許文献１に開示されるようにジクロフェナクナトリウムは、結晶を形成し得るので、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンを用いる場合に、注入に適した薬学的組成物を得ることができない場合であっても、種々の場合、例えば、２５ｍｇ／ｍＬから７５ｍｇ／ｍＬにジクロフェナクナトリウムの濃度を増加させる必要があることも知られている。
従って、２５ｍｇ／ｍＬ以上のジクロフェナクナトリウムの濃度を有するが上述の公知の薬学的組成物に係る問題を有さない注入可能処方を特定する問題は、未だ解決されていない。
欧州特許第６５８３４７号明細書
本願出願人が発見したところによると、β−シクロデキストリン及び２５ｍｇ／ｍＬ水以上のジクロフェナクナトリウムを含有する水溶液に非常に正確で限定された範囲内でポリソルベートを添加することにより、結晶性の処方が完全に阻止され、長期間、室温又は４℃のいずれでも澄明で安定な溶液を得ることができる。
従って、本発明は、水溶液の形態で注入可能な薬学的組成物を提供することを目的とする。
本発明は、２５ｍｇ／ｍＬ水以上の濃度のジクロフェナクナトリウムと、β−シクロデキストリンとを有する水溶液の形態の注入可能薬学的組成物を提供することを目的とし、この組成物は、上記の溶液の全量に対して０．０１重量％乃至０．０６重量％の量で少なくともポリソルベートを有することを特徴とする。
本発明に係る薬学的組成物の特徴及び利点を、以下に詳細に説明する。
本発明の薬学的組成物において、好ましく使用されるポリソルベートは、Ｔｗｅｅｎ（登録商標）２０として市販されているポリソルベート２０又はポリオキシエチレンソルビタンモノラウレートである。本発明の組成物中のポリソルベートの量は、この溶液全量に対して０．０１〜０．０６重量％である必要がある。
本願出願人が発見するところによると、同様のポリソルベートを上述の範囲と異なる濃度で使用すると、室温又は４℃のいずれにおいても、組成物の安定性の点で満足な結果は得られない。
下述する比較例２において示すように、０．０１ｗ／ｖ％未満のポリソルベート濃度においては、低温でのジクロフェナクの溶解性の点で、満足のゆかない組成物が得られる；事実、４℃で比較的短時間保存すると、ジクロフェナクの結晶がこの溶液中に形成される。下述する比較例３に示すように、逆に、ポリソルベートの濃度を０．０６ｗ／ｖ％よりも大きくすると、外部温度にて保存した際の溶液の安定性の点で満足のゆかない結果が得られる。
本発明の薬学的組成物に係る特定の好適実施例によると、ポリソルベートの量は、溶液の全量に対して０．０５重量％である。
本発明の好適実施例によると、β−シクロデキストリンに対するジクロフェナクナトリウムのモル比は、１：１〜１：１．３である。
β−シクロデキストリンは、好ましくは、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンである。
上述の活性主体、シクロデキストリン及びポリソルベートに加えて、本発明の薬学的組成物は、筋肉内又は皮下のいずれかに注入可能で且つ疼痛を処置するのに有用な注入可能溶液を得るため、薬学的組成物に常套的に使用されるものから選ばれた薬学的に許容可能な賦形剤を有してもよい。本発明の組成物は、種々の処方で調製されてもよく、特に、７５ｍｇのジクロフェナクナトリウムの好適な投与単位に従った処方で調製されてもよい。
本発明の薬学的組成物は、ポリソルベートの水溶液をシクロデキストリンの水溶液と混和した後ジクロフェナクナトリウムを添加して調製されてもよい。
上述の水溶液の形態で調製された薬学的組成物は、室温又は４℃のいずれの条件でも、長期間安定であることが見出されており、且つ調製後少なくとも３ヶ月の間結晶形成を示さない。
以下に、例示する目的で、本発明の限定的でない例を示す。
（例１）
０．０５ｗ／ｖ％のＴｗｅｅｎ（登録商標）２０を有するジクロフェナクナトリウム及びヒドロキシプロピルβ−シクロデキストリン複合体の調製。
０．０５ｗ／ｖ％のＴｗｅｅｎ（登録商標）２０を有するジクロフェナクナトリウム及びヒドロキシプロピルβ−シクロデキストリン複合体の調製。
以下の２つの溶液を調製する。
溶液Ａ：１００３ｍｇのＴｗｅｅｎ（登録商標）２０を、２０ｍＬの脱イオン水に溶解する。
溶液Ａ：１００３ｍｇのＴｗｅｅｎ（登録商標）２０を、２０ｍＬの脱イオン水に溶解する。
溶液Ｂ：６．６ｇのヒドロキシプロピルβ−シクロデキストリンを、攪拌しながら、無色澄明な溶液となるまで、約１０ｍＬの脱イオン水に溶解する。
１．５０ｇのジクロフェナクナトリウムと、上述の通り調製した０．２ｍＬの溶液Ａとを、攪拌しながら、溶液Ｂに添加する。その後、この溶液を、脱イオン水で、最終容量が２０ｍＬとなるまで添加し、約４０分間、攪拌しながら保持する。
０．２２μｍのフィルターで濾過した後、ジクロフェナクナトリウムを有する無色澄明な溶液を得、ＵＶ分析によりジクロフェナクナトリウム濃度が７２．９１ｍｇ／ｍＬであることを見出した。
この溶液を、注入可能薬学的処方に適した通常の手法に従って梱包し、保存したところ、室温及び４℃のいずれにおいても、結晶が形成することなく３ヶ月以上澄明に保持されていた。
（例２）
０．００５ｗ／ｖ％のＴｗｅｅｎ（登録商標）２０を有するジクロフェナクナトリウム及びヒドロキシプロピルβ−シクロデキストリン複合体の調製。
０．００５ｗ／ｖ％のＴｗｅｅｎ（登録商標）２０を有するジクロフェナクナトリウム及びヒドロキシプロピルβ−シクロデキストリン複合体の調製。
以下の２つの溶液を調製する。
溶液Ａ：１００．３ｍｇのＴｗｅｅｎ（登録商標）２０を、２０ｍＬの脱イオン水に溶解する。
溶液Ａ：１００．３ｍｇのＴｗｅｅｎ（登録商標）２０を、２０ｍＬの脱イオン水に溶解する。
溶液Ｂ：６．６ｇのヒドロキシプロピルβ−シクロデキストリンを、攪拌しながら、無色澄明な溶液となるまで、約１０ｍＬの脱イオン水に溶解する。
１．５１ｇのジクロフェナクナトリウムと、上述の通り調製した０．２ｍＬの溶液Ａとを、攪拌しながら、溶液Ｂに添加する。その後、この溶液を、脱イオン水で、最終容量が２０ｍＬとなるまで添加し、約４０分間、攪拌しながら保持する。
０．２２μｍのフィルターで濾過した後、ジクロフェナクナトリウムを有する無色澄明な溶液を得、ＵＶ分析によりジクロフェナクナトリウム濃度が７９．１４ｍｇ／ｍＬであることを見出した。
この溶液を、注入可能薬学的処方に適した通常の手法に従って梱包し、保存したところ、室温において、結晶が形成することなく３ヶ月以上澄明に保持されていた。一方、４℃においては、１ヶ月後に、酸性及びナトリウム塩の形態のジクロフェナクの結晶の形成が観察された。
（例３）
０．１８ｗ／ｖ％のＴｗｅｅｎ（登録商標）２０を有するジクロフェナクナトリウム及びヒドロキシプロピルβ−シクロデキストリン複合体の調製。
０．１８ｗ／ｖ％のＴｗｅｅｎ（登録商標）２０を有するジクロフェナクナトリウム及びヒドロキシプロピルβ−シクロデキストリン複合体の調製。
１７．４ｇのヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンを、無色澄明な溶液を得るまで、攪拌しながら約２８ｍＬの脱イオン水に添加した。攪拌しながら、３．７５ｇのジクロフェナクナトリウム及び９０．１ｍｇのＴｗｅｅｎ（登録商標）２０を添加した。
この溶液をその後、脱イオン水で、最終容量が５０ｍＬとなるまで添加し、攪拌しながら、約４０分間保持した。その後、この溶液を０．２２μｍのフィルターで濾過して無色澄明なジクロフェナクナトリウムの濃度を得た。なお、その濃度は、ＵＶ分析により、８０．４９ｍｇ／ｍＬであった。
この溶液を、注入可能薬学的処方に適した通常の手法に従って梱包した。４℃でこの溶液を保存したところ、澄明であったが、同様の溶液を室温で保存したところ１週間後、懸濁状態が観察された。
（例４）
ヒトへの皮下注入による薬物動態
上述の例１の通り調製した７２．９１ｍｇ／ｍＬのジクロフェナクナトリウム溶液を、単位当たり７５ｍｇのジクロフェナクナトリウムを有するバイアル中で無菌条件下で滅菌濾過法により滅菌した。
ヒトへの皮下注入による薬物動態
上述の例１の通り調製した７２．９１ｍｇ／ｍＬのジクロフェナクナトリウム溶液を、単位当たり７５ｍｇのジクロフェナクナトリウムを有するバイアル中で無菌条件下で滅菌濾過法により滅菌した。
３人の被検者の上大腿部に、滅菌溶液（７５ｍｇ）を皮下的に注入した。なお、各被検者から、投与前と、投与後９６０分後まで一定時間間隔とで、血液を採取した。
図１では、経時的なジクロフェナクナトリウムの血漿中における経時的な変化を示しており、三角に破線で示すのは、見出された個々の値に対応するものである。
（例５）
上述の例１に従って調製した７２．９１ｍｇ／ｍＬのジクロフェナクナトリウム溶液を、単位当たり７５ｍｇのジクロフェナクナトリウムを有するバイアル中で無菌条件下で滅菌濾過法により滅菌した。
上述の例１に従って調製した７２．９１ｍｇ／ｍＬのジクロフェナクナトリウム溶液を、単位当たり７５ｍｇのジクロフェナクナトリウムを有するバイアル中で無菌条件下で滅菌濾過法により滅菌した。
３人の被検者の上大腿部に、滅菌溶液（７５ｍｇ）を筋肉内的に注入した。なお、各被検者から、投与前と、投与後９６０分後まで一定時間間隔とで、血液を採取した。
図１では、経時的なジクロフェナクナトリウムの血漿中における経時的な変化を示しており、菱形に実線で示すのは、見出された個々の値に対応するものである。
Claims (7)
- ２５ｍｇ／ｍＬ水以上の濃度のジクロフェナクナトリウムと、β−シクロデキストリンとを有する水溶液の形態の注入可能薬学的組成物であって、
当該組成物は、前記水溶液の全量に対して０．０１重量％乃至０．０６重量％の量のポリソルベートを少なくともさらに有することを特徴とする薬学的組成物。 - 前記ポリソルベートは、ポリソルベート２０（ポリエチレンソルビタンモノラウレート）であることを特徴とする請求項１に記載の薬学的組成物。
- 前記ポリソルベートは、前記水溶液の全量に対して０．０５重量％を含有することを特徴とする請求項１又は２に記載の薬学的組成物。
- ジクロフェナクナトリウムとβ−シクロデキストリンとのモル比が、１：１乃至１：１．３であることを特徴とする請求項１乃至３のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
- 前記β−シクロデキストリンは、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンであることを特徴とする請求項１乃至４のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
- 前記ジクロフェナクナトリウムの濃度は、７５ｍｇ／ｍＬであることを特徴とする請求項１乃至５のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
- ７５ｍｇのジクロフェナクナトリウムを有する単回投与の形態の請求項１乃至６のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| ITMI2004A001245 | 2004-06-22 | ||
| IT001245A ITMI20041245A1 (it) | 2004-06-22 | 2004-06-22 | Composizioni farmaceutiche iniettabnili comprendenti diclofenac sodico e b-ciclodestrina |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2006008684A true JP2006008684A (ja) | 2006-01-12 |
| JP5113323B2 JP5113323B2 (ja) | 2013-01-09 |
Family
ID=35033310
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2005174529A Expired - Lifetime JP5113323B2 (ja) | 2004-06-22 | 2005-06-15 | ジクロフェナクナトリウムとβ−シクロデキストリンとを有する注入可能薬学組成物 |
Country Status (13)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US7423028B2 (ja) |
| EP (1) | EP1609481B1 (ja) |
| JP (1) | JP5113323B2 (ja) |
| KR (1) | KR101202649B1 (ja) |
| CN (1) | CN100569230C (ja) |
| AT (1) | ATE373489T1 (ja) |
| CA (1) | CA2510813C (ja) |
| DE (1) | DE602005002495T2 (ja) |
| DK (1) | DK1609481T3 (ja) |
| ES (1) | ES2293482T3 (ja) |
| IT (1) | ITMI20041245A1 (ja) |
| PL (1) | PL1609481T3 (ja) |
| PT (1) | PT1609481E (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2019504056A (ja) * | 2015-12-30 | 2019-02-14 | ジェネンテック， インコーポレイテッド | 低減されたポリソルベート分解を有する製剤 |
Families Citing this family (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| PL1848419T3 (pl) | 2005-02-01 | 2012-12-31 | Troikaa Pharmaceuticals Ltd | Preparaty diklofenaku i jego farmaceutycznie dopuszczalnych soli do wstrzykiwań |
| US20070232567A1 (en) * | 2006-03-28 | 2007-10-04 | Curtis Wright | Formulations Of Low Dose Non-Steroidal Anti-Inflammatory Drugs And Beta-Cyclodextrin |
| KR20080112285A (ko) * | 2006-03-28 | 2008-12-24 | 자블린 파머슈티칼스 인코포레이티드 | 저 복용량의 디클로페낙 및 베타-사이클로덱스트린 제형 |
| ITMI20121205A1 (it) | 2012-07-11 | 2014-01-12 | Glycores 2000 Srl | Composizione con attivita' antinfiammatoria ed analgesica da somministrare per uso esterno mediante vaporizzazione |
| US20140275261A1 (en) | 2013-03-15 | 2014-09-18 | Dr. Reddy's Laboratories, Inc. | Diclofenac parenteral compositions |
| CN103432132B (zh) * | 2013-08-31 | 2015-01-21 | 西南大学 | 甲磺酸普立地诺双氯芬酸钠注射液及其制备方法 |
| CN107126418B (zh) * | 2016-02-25 | 2020-05-29 | 江苏思邈医药科技有限公司 | 供注射用双氯芬酸钠药物组合物及其制备方法 |
| EP3216443A1 (en) | 2016-03-10 | 2017-09-13 | Athenion AG | Beverage preparation capsule for delivery of a solubilisate |
| IT201600075246A1 (it) | 2016-07-19 | 2018-01-19 | Jointherapeutics S R L | Composizioni comprendenti una matrice polisaccaridica per il rilascio controllato di principi attivi. |
| US11110073B2 (en) | 2017-03-24 | 2021-09-07 | Cadila Healthcare Limited | Storage stable aqueous injectable solution comprising diclofenac |
| EP3388054A1 (en) | 2017-04-12 | 2018-10-17 | Athenion AG | Dispensing cap containing a solubilisate of a pharmaceutically active agent or dietary supplement |
| US20220280463A1 (en) | 2019-09-09 | 2022-09-08 | Ftf Pharma Private Limited | Pharmaceutical formulations comprising diclofenac |
| US11707443B2 (en) | 2019-09-26 | 2023-07-25 | Rk Pharma Inc. | Storage stable aqueous parenteral solutions comprising diclofenac |
Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH07252144A (ja) * | 1993-12-02 | 1995-10-03 | South African Druggist Ltd | 薬学組成物 |
| WO1996003121A1 (en) * | 1994-07-28 | 1996-02-08 | Southern Research Institute | Antiphlogistic, analgesic, antipyretic injection preparation |
| JP2001516351A (ja) * | 1997-03-12 | 2001-09-25 | アボツト・ラボラトリーズ | シクロスポリンの投与のための親水性二成分系 |
| US20020016359A1 (en) * | 2000-06-29 | 2002-02-07 | Hellberg Mark R. | Compositions and methods of treating neurodegenerative diseases |
| JP2003534366A (ja) * | 2000-05-25 | 2003-11-18 | アルカームズ コントロールド セラピューティクス インコーポレイテッド | 改善された注射性を有する注射可能な懸濁物の調製 |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6365180B1 (en) * | 1998-01-20 | 2002-04-02 | Glenn A. Meyer | Oral liquid compositions |
| WO2003002153A1 (en) * | 2001-06-28 | 2003-01-09 | Wyeth | Composition and method for reducing adverse interactions between phenothiazine derivatives and plasma using cyclodextrins |
-
2004
- 2004-06-22 IT IT001245A patent/ITMI20041245A1/it unknown
-
2005
- 2005-06-15 JP JP2005174529A patent/JP5113323B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2005-06-17 CN CNB2005100768303A patent/CN100569230C/zh not_active Expired - Lifetime
- 2005-06-20 KR KR1020050053096A patent/KR101202649B1/ko not_active Expired - Lifetime
- 2005-06-21 DE DE602005002495T patent/DE602005002495T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2005-06-21 DK DK05105474T patent/DK1609481T3/da active
- 2005-06-21 CA CA2510813A patent/CA2510813C/en not_active Expired - Lifetime
- 2005-06-21 PT PT05105474T patent/PT1609481E/pt unknown
- 2005-06-21 EP EP05105474A patent/EP1609481B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2005-06-21 AT AT05105474T patent/ATE373489T1/de active
- 2005-06-21 US US11/158,517 patent/US7423028B2/en active Active
- 2005-06-21 PL PL05105474T patent/PL1609481T3/pl unknown
- 2005-06-21 ES ES05105474T patent/ES2293482T3/es not_active Expired - Lifetime
Patent Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH07252144A (ja) * | 1993-12-02 | 1995-10-03 | South African Druggist Ltd | 薬学組成物 |
| WO1996003121A1 (en) * | 1994-07-28 | 1996-02-08 | Southern Research Institute | Antiphlogistic, analgesic, antipyretic injection preparation |
| JP2001516351A (ja) * | 1997-03-12 | 2001-09-25 | アボツト・ラボラトリーズ | シクロスポリンの投与のための親水性二成分系 |
| JP2003534366A (ja) * | 2000-05-25 | 2003-11-18 | アルカームズ コントロールド セラピューティクス インコーポレイテッド | 改善された注射性を有する注射可能な懸濁物の調製 |
| US20020016359A1 (en) * | 2000-06-29 | 2002-02-07 | Hellberg Mark R. | Compositions and methods of treating neurodegenerative diseases |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| JPN6012015213; 新・薬剤学総論 第３版, 19870410, ｐｐ．３２９-３３１, 株式会社 南江堂 * |
Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2019504056A (ja) * | 2015-12-30 | 2019-02-14 | ジェネンテック， インコーポレイテッド | 低減されたポリソルベート分解を有する製剤 |
| US10933141B2 (en) | 2015-12-30 | 2021-03-02 | Genentech, Inc. | Formulations with reduced degradation of polysorbate |
| JP7008023B2 (ja) | 2015-12-30 | 2022-01-25 | ジェネンテック， インコーポレイテッド | 低減されたポリソルベート分解を有する製剤 |
| JP2022036977A (ja) * | 2015-12-30 | 2022-03-08 | ジェネンテック， インコーポレイテッド | 低減されたポリソルベート分解を有する製剤 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP1609481B1 (en) | 2007-09-19 |
| PL1609481T3 (pl) | 2008-02-29 |
| KR101202649B1 (ko) | 2012-11-19 |
| US20050282776A1 (en) | 2005-12-22 |
| CN100569230C (zh) | 2009-12-16 |
| PT1609481E (pt) | 2007-12-31 |
| KR20060049413A (ko) | 2006-05-18 |
| DE602005002495D1 (de) | 2007-10-31 |
| ATE373489T1 (de) | 2007-10-15 |
| DE602005002495T2 (de) | 2008-06-12 |
| ITMI20041245A1 (it) | 2004-09-22 |
| CA2510813A1 (en) | 2005-12-22 |
| ES2293482T3 (es) | 2008-03-16 |
| CA2510813C (en) | 2013-02-12 |
| CN1711996A (zh) | 2005-12-28 |
| DK1609481T3 (da) | 2008-01-07 |
| US7423028B2 (en) | 2008-09-09 |
| EP1609481A1 (en) | 2005-12-28 |
| JP5113323B2 (ja) | 2013-01-09 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP5113323B2 (ja) | ジクロフェナクナトリウムとβ−シクロデキストリンとを有する注入可能薬学組成物 | |
| JP7409772B2 (ja) | ダントロレンを含む水性組成物 | |
| JP5185488B2 (ja) | ２−（４−イソブチルフェニル）プロピオン酸の医薬組成物 | |
| JPS59167512A (ja) | ニモジピン液体組成物 | |
| JP2018531268A6 (ja) | ダントロレンを含む水性組成物 | |
| JP2009504746A (ja) | 第Ｘａ因子インヒビターのシクロデキストリン包接複合体 | |
| JP6818019B2 (ja) | レファムリンの注射可能医薬組成物 | |
| AU2019373373B2 (en) | Cyclodextrin-based formulation of a Bcl-2 inhibitor | |
| JP2006083171A (ja) | プロゲステロンを有する新規の注入可能処方 | |
| JPH11292767A (ja) | 歯周炎治療用ミノサイクリン組成物 | |
| KR20090040299A (ko) | 특별히 표적화된 국소 투여를 위한 주사용 약제학적 조성물 | |
| WO2023182388A1 (ja) | ホスネツピタント又はその医薬上許容される塩の安定化製剤およびその製造方法 | |
| JP4475405B2 (ja) | 医薬組成物 | |
| JP6704702B2 (ja) | ヨウ素系殺菌成分を含有する水性外用組成物 | |
| JP2000219628A (ja) | アラトロフロキサシンの予め混合した注射用組成物 | |
| JP2002080361A (ja) | Ｎ−［ｏ−（ｐ−ピバロイルオキシベンゼンスルホニルアミノ）ベンゾイル］グリシン・モノナトリウム塩・４水和物含有溶液および製剤 | |
| JP2025522933A (ja) | メルファランを含む安定した液体医薬組成物 | |
| TR201713240A2 (tr) | Organi̇k çözücü i̇çermeyen enjeksi̇yonluk deksketoprofen trometamol formülasyonlari | |
| EA023081B1 (ru) | Инъекционная лекарственная форма флупиртина |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A711 | Notification of change in applicant |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A711 Effective date: 20060214 |
|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A821 Effective date: 20060214 |
|
| A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20080514 |
|
| RD01 | Notification of change of attorney |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A7421 Effective date: 20110304 |
|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A821 Effective date: 20110304 |
|
| A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20110624 |
|
| A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20110922 |
|
| A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20110928 |
|
| A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20111021 |
|
| A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20111026 |
|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20111117 |
|
| A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20120322 |
|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20120621 |
|
| TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
| A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20121002 |
|
| A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 |
|
| A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20121012 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20151019 Year of fee payment: 3 |
|
| R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 5113323 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |