[go: up one dir, main page]

ES2236590T3 - Capsulas para inhalacion. - Google Patents

Capsulas para inhalacion.

Info

Publication number
ES2236590T3
ES2236590T3 ES02776507T ES02776507T ES2236590T3 ES 2236590 T3 ES2236590 T3 ES 2236590T3 ES 02776507 T ES02776507 T ES 02776507T ES 02776507 T ES02776507 T ES 02776507T ES 2236590 T3 ES2236590 T3 ES 2236590T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
capsules
inhalation
tiotropium
tews
auxiliary substance
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
ES02776507T
Other languages
English (en)
Other versions
ES2236590B5 (es
Inventor
Dieter Hochrainer
Karoline Bechtold-Peters
Michael Walz
Michael Trunk
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG
Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc
Original Assignee
Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG
Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=7687020&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=ES2236590(T3) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG, Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc filed Critical Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG
Application granted granted Critical
Publication of ES2236590T3 publication Critical patent/ES2236590T3/es
Publication of ES2236590B5 publication Critical patent/ES2236590B5/es
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/007—Pulmonary tract; Aromatherapy
    • A61K9/0073—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy
    • A61K9/0075—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy for inhalation via a dry powder inhaler [DPI], e.g. comprising micronized drug mixed with lactose carrier particles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/451—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine having a carbocyclic group directly attached to the heterocyclic ring, e.g. glutethimide, meperidine, loperamide, phencyclidine, piminodine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4816—Wall or shell material
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
    • A61M11/00—Sprayers or atomisers specially adapted for therapeutic purposes
    • A61M11/001—Particle size control
    • A61M11/003—Particle size control by passing the aerosol trough sieves or filters
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
    • A61M15/00—Inhalators
    • A61M15/0028—Inhalators using prepacked dosages, one for each application, e.g. capsules to be perforated or broken-up
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
    • A61M15/00—Inhalators
    • A61M15/0028—Inhalators using prepacked dosages, one for each application, e.g. capsules to be perforated or broken-up
    • A61M15/003—Inhalators using prepacked dosages, one for each application, e.g. capsules to be perforated or broken-up using capsules, e.g. to be perforated or broken-up
    • A61M15/0033—Details of the piercing or cutting means
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/4858—Organic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
    • A61M2202/00—Special media to be introduced, removed or treated
    • A61M2202/06—Solids
    • A61M2202/064—Powder

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Dispersion Chemistry (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

Cápsulas para inhalación, que como polvo inhalable contienen tiotropio en mezcla con una sustancia auxiliar fisiológicamente inocua, caracterizadas porque el material de las cápsulas presenta un contenido reducido de humedad como humedad TEWS de secador con halógeno de menos que 15 %.

Description

Cápsulas para inhalación.
El invento se refiere a cápsulas para inhalación (también conocidas como inhaletas) a base de materiales específicos para cápsulas con un contenido reducido de humedad, que contienen la sustancia activa tiotropio en forma de formulaciones pulverulentas, y que están caracterizadas por una estabilidad aumentada.
Antecedentes del invento
El bromuro de tiotropio es conocido por el documento de solicitud de patente europea EP 418.716 A1 y presenta la siguiente estructura química:
1
El bromuro de tiotropio constituye un agente anticolinérgico muy eficaz con una duración del efecto largamente persistente, que puede encontrar utilización para la terapia de enfermedades de las vías respiratorias, en particular de la COPD (chronic obstructive pulmonary disease = enfermedad pulmonar obstructiva crónica) y del asma. Por tiotropio ha de entenderse el catión de amonio libre.
En el caso del tratamiento de las enfermedades precedentes se recomienda la aplicación de la sustancia activa por inhalación. Junto con la aplicación por inhalación de compuestos activos bronquiolíticamente en forma de aerosoles dosificables y soluciones le corresponde una importancia especial a la aplicación por inhalación de estos medicamentos en forma de polvos que contienen sustancias activas.
En el caso de sustancias activas, que presentan una actividad especialmente alta, por cada dosis individual se necesitan sólo pequeñas cantidades de la sustancia activa para conseguir el efecto terapéuticamente deseado. En tales casos es necesario diluir la sustancia activa con sustancias auxiliares apropiadas con el fin de preparar el polvo inhalable. En el caso de sustancias activas que se caracterizan por una alta actividad es especialmente esencial, con el fin de garantizar una proporción constante siempre reproducible al realizar la aplicación, poner a disposición el medicamento en una forma que esté caracterizada por un alto grado de estabilidad. Si no se consigue este alto grado de estabilidad, no se puede asegurar una dosificación constante de la sustancia activa.
Es misión del presente invento poner a disposición una cápsula para inhalación que contenga un polvo inhalable con un contenido de tiotropio, que garantice un grado suficiente de estabilidad de la sustancia activa.
Es además misión del invento poner a disposición una cápsula para inhalación, que como consecuencia de su estabilidad garantice la puesta en libertad de la sustancia activa con una alta precisión de dosificación (correspondiente a la cantidad de sustancia activa y de mezcla de polvos que se ha envasado en las instalaciones del fabricante por cada cápsula para inhalación, así como también a la cantidad de sustancia activa esparcida por cada cápsula para inhalación por el proceso de inhalación y que pasa por los pulmones).
Además, es misión del presente invento poner a disposición una cápsula para inhalación que haga posible la aplicación de la sustancia activa junto con un buen comportamiento de vaciamiento de la cápsula para inhalación.
Otra misión del presente invento consiste en poner a disposición cápsulas para inhalación que, junto con una alta estabilidad y una pequeña fragilidad, presenten un buen comportamiento de perforación y con ello puedan pasar a utilizarse sin problemas en aparatos de inhalación que sean apropiados para la aplicación de inhaletas.
Descripción detallada del invento
Sorprendentemente, se encontró que los problemas planteados por las misiones mencionadas al comienzo se pueden resolver mediante las cápsulas para inhalación conformes al invento que seguidamente se describen (inhaletas).
En el caso de las cápsulas para inhalación (inhaletas) conformes al invento, se trata de cápsulas que como polvo inhalable contienen tiotropio en mezcla con una sustancia auxiliar fisiológicamente inocua, caracterizadas porque el material de las cápsulas presenta un contenido reducido de humedad.
El concepto del contenido reducido de humedad es definido dentro del marco del presente invento como equivalente a la designación de una humedad TEWS de menos que 15%.
Por el concepto de humedad TEWS se entiende dentro del marco del presente invento la humedad que se puede determinar mediante el aparato para medición de la humedad MW 2200 de la entidad TEWS. El método de medición es un método indirecto para la determinación del agua. Se miden los efectos derivados del contenido de agua (absorción de microondas por el agua contenida en el producto) y se indican como un valor o coeficiente de microondas. Con el fin de determinar el contenido de agua en tanto por ciento en peso, se necesita una calibración del aparato mediando utilización de sondas calibradoras. La curva de calibración que resulta de ello se aprovecha por el aparato en subsiguientes mediciones para realizar las conversiones por cálculo. El valor de la humedad se indica en % y se almacena.
Para la calibración del aparato TEWS puede encontrar utilización como en el marco del presente invento, por ejemplo, un secador con halógeno. Por causa de la calibración del aparato TEWS mediante un secador con halógeno ha de considerarse dentro del marco del presente invento el concepto de la humedad TEWS como equivalente al concepto de secador con halógeno. Por ejemplo, dentro del marco del presente invento, una humedad TEWS de 15% corresponde a una humedad de secador con halógeno también de 15%. Mientras que el aparato TEWS, condicionado por su funcionamiento, representa un método relativo para la determinación del agua, el secador con halógeno proporciona valores absolutos para la humedad de las cápsulas. El contenido de agua es determinado en el caso del secador con halógeno mediante la pérdida de peso. Las cápsulas son calentadas, con lo que sale el agua. La desecación de las cápsulas se lleva a cabo hasta obtener una constancia de peso y luego se lee. La diferencia de masas entre el peso de partida y el peso final (en gramos) constituye el contenido en agua de las cápsulas y se puede convertir por cálculo en un tanto por ciento en peso. El aparato TEWS, al medir el contenido de agua, sólo compara las curvas de medición de las cápsulas reales con curvas de calibración internas. Estas curvas de calibración se registran con cápsulas que tienen un contenido definido de agua, cuyo contenido absoluto de agua ha sido determinado previamente con el método del secador con halógeno.
De esta manera se produce para el método relativo TEWS la referencia a contenidos absolutos de agua con ayuda del método del secador con halógeno.
Las cápsulas para inhalación preferidas conforme al invento presentan una humedad TEWS o de secador con halógeno de menos que 12%, de modo especialmente preferido de # 10%.
Por material de las cápsulas se entiende dentro del marco del presente invento el material, a partir del que se produce la envoltura de la cápsula para inhalación. El material de las cápsulas se escoge conforme al invento entre el grupo que consta de gelatina, derivados de celulosa, almidón, derivados de almidón, quitosana y materiales plásticos sintéticos.
Si se utiliza una gelatina como el material de las cápsulas, ésta puede pasar a emplearse en mezcla con otros aditivos, seleccionados entre el grupo que consta de un polietilen-glicol (PEG), preferiblemente PEG 3350, glicerol, sorbitol, propilen-glicol, copolímeros de bloques de PEO-PPO [= poli(óxido de etileno)-poli(óxido de propileno)], y otros polialcoholes y poliéteres. Se prefiere especialmente dentro del marco del presente invento utilizar una gelatina en mezcla con un PEG, preferiblemente PEG 3350. De modo especialmente preferido, una cápsula de gelatina conforme al invento contiene el PEG en una proporción de 1 - 10% (% en peso), preferiblemente 3 - 8%. Las cápsulas de gelatina especialmente preferidas contienen el PEG en una proporción de 4 - 6%, siendo sumamente preferida conforme al invento una proporción del PEG de aproximadamente 5%.
En el caso de materiales de las cápsulas que contienen gelatina, las cápsulas conformes al invento presentan preferiblemente una humedad TEWS o de secador con halógeno de menos que 12%, de modo especialmente preferido
de \leq 10%.
Si como material de las cápsulas se utilizan derivados de celulosa, es preferida la utilización de hidroxipropil-metil-celulosa, hidroxipropil-celulosa, metil-celulosa, hidroximetil-celulosa e hidroxietil-celulosa. De modo especialmente preferido se emplea como material de las cápsulas en este caso una hidroxipropil-metil-celulosa (HPMC), de modo más especialmente preferido la HPMC 2910. En el caso de la utilización de derivados de celulosa como materiales de las cápsulas, el grado de la humedad TEWS o de secador con halógeno se sitúa preferiblemente en menos que 8%, de modo especialmente preferido en menos que 5%. De modo sumamente preferido, las cápsulas para inhalación a base de derivados de celulosa, antes de ser llenadas con el polvo inhalable con un cierto contenido de tiotropio, se secan a una humedad TEWS o de secador con halógeno de menos que 4%, de modo especialmente preferido de menos que 2%.
Si como material de las cápsulas se emplean materiales plásticos sintéticos, éstos se seleccionan de modo preferido conforme al invento entre el grupo que consta de polietileno, policarbonato, poliéster, polipropileno y poli(tereftalato de etileno). Como materiales plásticos sintéticos para las cápsulas para inhalación conformes al invento son especialmente preferidos polietileno, policarbonato o poli(tereftalato de etilo). Si se utiliza polietileno como uno de los materiales de las cápsulas que son especialmente preferidos conforme al invento, pasa a utilizarse preferiblemente un polietileno que tiene una densidad comprendida entre 900 y 1.000 kg/m^{3}, preferiblemente de 940 - 980 kg/m^{3}, de modo especialmente preferido de 960 kg/m^{3} (polietileno de alta densidad). En el caso de la utilización de materiales plásticos sintéticos como materiales de las cápsulas, el grado de la humedad TEWS o de secador con halógeno puede estar situado eventualmente en menos que 3%, particularmente en menos que 1%.
Las cápsulas para inhalación conformes al invento, después de haber puesto a disposición las cápsulas vacías, se llenan con un polvo inhalable que contiene tiotropio en una de las realizaciones precedentemente mencionadas. Este llenado puede efectuarse de acuerdo con procedimientos conocidos en el estado de la técnica. La producción de las cápsulas para inhalación vacías, que se han de emplear para el llenado, puede efectuarse asimismo de acuerdo con modos de proceder que son conocidos por el estado de la técnica. Por ejemplo se han de mencionar como posibles procedimientos de producción los procesos conocidos en el estado de la técnica, del procedimiento de inmersión, del procedimiento de compresión y soplado, del procedimiento de moldeo por inyección, del procedimiento de extrusión y del procedimiento de embutición profunda.
Es esencial para el invento, en el caso de la producción de las cápsulas para inhalación conformes al invento, que, si el material de las cápsulas, antes de llenarse con el polvo inhalable que contiene la sustancia activa, no está a disposición ya con un contenido de humedad suficientemente reducido por causa del almacenamiento o de la producción correspondiente, se efectúe una desecación de las cápsulas vacías. Esta desecación se lleva a cabo, hasta tanto que se haya alcanzado un grado de humedad que corresponda a la especificación conforme al invento de una humedad TEWS o de secador con halógeno de como máximo 15%.
Dentro del marco del presente invento, la designación de cápsula para inhalación ha de considerarse como teniendo el mismo significado que la designación de inhaleta.
Un aspecto adicional del presente invento se refiere a la utilización de cápsulas, que están caracterizadas por una humedad TEWS o de secador con halógeno de menos que 15% y que pueden constar de los materiales de las cápsulas que se mencionan precedentemente, para la producción de inhaletas (cápsulas para inhalación) que contienen un polvo inhalable con un cierto contenido de tiotropio. Dentro del marco del presente invento, la designación de cápsulas ha de considerarse como referencia a cápsulas para inhalación vacías, es decir que todavía no contienen nada de polvo inhalable.
Son preferidas conforme al invento las cápsulas para inhalación, que contienen polvos inhalables con un contenido de 0,001 a 2% de tiotropio. Se prefieren especialmente las cápsulas para inhalación que contienen un polvo inhalable en una proporción de 0,04 a 0,8%, con preferencia de 0,08 a 0,64%, con especial preferencia de 0,16 a 0,4% de tiotropio. Los datos porcentuales que se dan en relación con la proporción de tiotropio dentro del marco del presente invento corresponden a un tanto por ciento en peso referido a la cantidad total del polvo inhalable.
Por tiotropio ha de entenderse el catión de amonio libre. Como ion de signo opuesto (anión) entran en consideración los de cloruro, bromuro, yoduro, metano-sulfonato, para-tolueno-sulfonato o metil-sulfato. De estos aniones se prefiere el bromuro. Correspondientemente, el presente invento se refiere de modo preferido a inhaletas, que contienen polvos inhalables que están caracterizados por un contenido de 0,0012-2,41% de bromuro de tiotropio.
De modo especialmente interesante conforme al invento se emplean polvos inhalables que contienen entre 0,048 y 0,96%, con preferencia 0,096 a 0,77%, de modo especialmente preferido de 0,19 a 0,48% de bromuro de tiotropio.
El polvo inhalable contenido en las inhaletas conformes al invento, puede contener el bromuro de tiotropio, contenido de modo preferente conforme al invento, en forma de sus hidratos. De modo especialmente preferido se emplea un monohidrato de bromuro de tiotropio cristalino. Correspondientemente, el presente invento se refiere a las inhaletas, que contienen polvos inhalables en una proporción situada entre 0,0012 y 2,5% de monohidrato de bromuro de tiotropio. Presentan un interés especial conforme al invento las inhaletas que contienen polvos inhalables en una proporción situada entre 0,05 y 1%, con preferencia entre 0,1 y 0,8%, con especial preferencia entre 0,2 y 0,5% de monohidrato de bromuro de tiotropio cristalino.
Dentro del marco del presente invento, una referencia a la designación de monohidrato de bromuro de tiotropio ha de entenderse preferiblemente como referencia al monohidrato de bromuro de tiotropio cristalino que es obtenible de acuerdo con el modo de proceder de síntesis explicado detalladamente en la parte experimental.
Los polvos inhalables que se emplean en las cápsulas para inhalación (inhaletas) conformes al invento contienen, junto a la sustancia activa, por lo menos una sustancia auxiliar. Ésta puede constar de una fracción de sustancia auxiliar uniforme en relación con el tamaño medio de partículas que presentan las partículas de la sustancia auxiliar (por ejemplo de 15-80 \mum) o puede representar eventualmente una mezcla de una sustancia auxiliar más gruesa con un tamaño medio de partículas de 15 a 80 \mum y una sustancia auxiliar más fina con un tamaño medio de partículas de 1 a 9 \mum. Si se emplean mezclas de sustancias auxiliares a base de porciones de sustancias auxiliares más gruesas y más finas, la proporción de la sustancia auxiliar más fina en la cantidad total de sustancias auxiliares es preferiblemente de 1 a 20%.
De modo especialmente preferido, las cápsulas para inhalación conformes al invento, siempre y cuando que consten de una mezcla de fracciones de una sustancia auxiliar más gruesa con fracciones de una sustancia auxiliar más fina, contienen la sustancia auxiliar más gruesa con un tamaño medio de partículas de 17 a 50 \mum, de modo especialmente preferido de 20 a 30 \mum, y contienen la sustancia auxiliar más fina con un tamaño medio de partículas de 2 a 8 \mum, de modo especialmente preferido de 3 a 7 \mum. En este contexto, por el concepto de tamaño medio de partículas en el sentido aquí utilizado se entiende el valor de 50% de la distribución de volúmenes medida con un difractómetro de láser de acuerdo con el método de dispersión en seco. Con preferencia, se utilizan polvos inhalables con el fin de producir las inhaletas conformes al invento, en las que la proporción de la sustancia auxiliar más fina en la cantidad total de sustancias auxiliares es de 3 a 15%, de modo especialmente preferido de 5 a 10%. En el caso de los datos porcentuales mencionados dentro del marco del presente invento, se trata siempre de valores en tantos por ciento.
Si, dentro del marco del presente invento, se hace referencia a la designación de una mezcla, ha de entenderse en tal caso siempre una mezcla que se había obtenido por mezclamiento de componentes previamente definidos con claridad. Correspondientemente, han de entenderse por ejemplo como mezcla de sustancias auxiliares a base de porciones de sustancias auxiliares más gruesas y más finas solamente las mezclas que se obtienen por mezclamiento de una componente de sustancia auxiliar más gruesa con una componente de sustancia auxiliar más fina.
Los constituyentes de sustancias auxiliares pueden constar de la sustancia químicamente igual o de sustancias químicamente diferentes, siendo preferidos los polvos inhalables, en los que los constituyentes de sustancias auxiliares constan del mismo compuesto químico.
Si como sustancia auxiliar se utiliza una mezcla de fracciones de sustancias auxiliares más gruesas y más finas, éstas pueden constar asimismo de la sustancia químicamente igual o de sustancias químicamente diferentes, siendo preferidos los polvos inhalables, en los que la porción de sustancia auxiliar más gruesa y la porción de sustancia auxiliar más fina consisten en el mismo compuesto químico.
Como sustancias auxiliares fisiológicamente inocuas, que pueden encontrar utilización para la preparación de los polvos inhalables que han pasado a utilizarse en el marco de las inhaletas conformes al invento, se han de mencionar por ejemplo monosacáridos (p.ej., glucosa o arabinosa), disacáridos (p.ej., lactosa, sacarosa, maltosa), oligo- y poli-sacáridos (p.ej., dextranos), polialcoholes (p.ej., sorbita, manita, xilita), sales (p.ej., cloruro de sodio, carbonato de calcio) o mezclas de estas sustancias auxiliares unas con otras. Con preferencia, pasan a utilizarse mono- o di-sacáridos, siendo preferida la utilización de lactosa o glucosa, en particular, pero no exclusivamente en forma de sus hidratos. Como especialmente preferida en el sentido del invento pasa a utilizarse como sustancia auxiliar una lactosa, de modo sumamente preferido monohidrato de lactosa.
Las cápsulas para inhalación conformes al invento se pueden aplicar por ejemplo mediante inhaladores, tales como los que se describen en el documento WO 94/28958. Un inhalador que se puede emplear de modo especialmente preferido para la utilización conforme al invento, se representa como dibujo en despiece en la Figura 1. Este inhalador (conocido como HandiHaler) para la inhalación de medicamentos en forma de polvos a partir de cápsulas para inhalación está caracterizado por un alojamiento 1, que contiene dos ventanas 2, una cubierta 3, en la que se encuentran unos orificios para la entrada de aire y que está unida con la cámara 6 para una cápsula, junto a la que está previsto un gatillo 9 provisto de dos agujas afiladas 7, movible en contra de un resorte 8, así como por una embocadura 12 unida de modo abatible a través de un eje 10 con el alojamiento 1, la cubierta 3 y una caperuza 11. La cámara para una cápsula está cerrada con un filtro 5. El filtro es soportado por una montura de filtro firmemente unida con la embocadura 12.
En el caso de las cápsulas para inhalación conformes al invento se recomiendan unas cantidades llenadas de 2 a 50 mg, con preferencia de 4 a 25 mg, de un polvo inhalable por cada cápsula para inhalación. Éstas contienen entonces entre 1,2 y 80 \mug de tiotropio. En el caso de una cantidad llenada especialmente preferida de 4 a 6 mg de un polvo inhalable por cada cápsula para inhalación, están contenidos entre 1,6 y 48 \mug, con preferencia entre 3,2 y 38,4 \mug, de modo especialmente preferido entre 6,4 y 24 \mug de tiotropio, por cada cápsula para inhalación. Un contenido de por ejemplo 18 \mug de tiotropio corresponde en tal caso a un contenido de aproximadamente 21,7 \mug de bromuro de tiotropio.
Como consecuencia, las cápsulas para inhalación con una cantidad llenada de 3 a 10 mg de polvo inhalable contienen de modo preferido conforme al invento entre 1,4 y 96,3 \mug de bromuro de tiotropio. Con una cantidad llenada preferida de 4 a 6 mg de polvo inhalable por cada cápsula para inhalación están contenidos por cada cápsula para inhalación entre 1,9 y 57,8 \mug, con preferencia 3,9 y 46,2 \mug, con especial preferencia entre 7,7 y 28,9 \mug de bromuro de tiotropio. Un contenido de por ejemplo 21,7 \mug de bromuro de tiotropio corresponde en tal caso a un contenido de aproximadamente 22,5 \mug de monohidrato de bromuro de tiotropio.
Como consecuencia, las cápsulas para inhalación con una cantidad llenada de 3 a 10 mg de polvo inhalable contienen de modo preferido entre 1,5 y 100 \mug de monohidrato de bromuro de tiotropio. Con una cantidad llenada preferida de 4 a 6 mg de polvo inhalable por cada cápsula para inhalación están contenidos por cada cápsula para inhalación entre 2 y 60 \mug, de modo preferido entre 4 y 48 \mug, de modo especialmente preferido entre 8 y 30 \mug de monohidrato de bromuro de tiotropio.
Las cápsulas para inhalación conformes al invento están caracterizadas, correspondientemente a la misión en que se basa el presente invento, por un alto grado de homogeneidad en el sentido de la precisión de una dosificación individual. Ésta se sitúa en un margen de < 8%, con preferencia < 6%, con especial preferencia < 4%.
Los polvos inhalables, que se pueden emplear preferentemente para llenar las cápsulas para inhalación conformes al invento, son obtenibles de acuerdo con el modo de proceder seguidamente descrito.
Después de haber pesado e introducido los materiales de partida, en los casos en los que como sustancia auxiliar debe pasar a emplearse una mezcla de porciones de sustancias auxiliares más gruesas y más finas se efectúa en primer lugar la preparación de la mezcla de sustancias auxiliares. Si como sustancia auxiliar se utiliza una fracción uniforme en lo que se refiere al tamaño medio de partículas de las partículas de materiales auxiliares (p.ej., de 15 - 80 \mum), no se realiza esta primera etapa.
A continuación, se efectúa la producción de los polvos inhalables a partir de la sustancia auxiliar, eventualmente de la mezcla de sustancias auxiliares, y de la sustancia activa. Las cápsulas para inhalación conformes al invento, antes de ser llenadas con el polvo inhalable que contiene tiotropio, son secadas hasta que se alcance el grado de humedad TEWS o de secador con halógeno, que es máximamente admisible conforme al invento. A ello sigue la producción de las cápsulas para inhalación que contienen polvos mediando utilización de procedimientos conocidos en el estado de la técnica.
En los procedimientos de producción seguidamente descritos, los componentes mencionados se emplean en las proporciones en peso que se describieron en las composiciones descritas con anterioridad de los polvos inhalables.
Si como sustancia auxiliar se utilizan mezclas de porciones de sustancias auxiliares más gruesas y más finas, las porciones de sustancias auxiliares más gruesas y más finas se introducen en un recipiente mezclador apropiado. La adición de ambos componentes se efectúa preferiblemente a través de un granulador de tamiz que tiene una anchura de mallas de 0,1 a 2 mm, de modo especialmente preferido de 0,3 a 1 mm, de modo sumamente preferido de 0,3 a 0,6 mm. Preferentemente, la sustancia auxiliar más gruesa se dispone previamente en el recipiente mezclador y a continuación la porción de sustancia auxiliar más fina se introduce en este recipiente. Con preferencia, en el caso de este procedimiento de mezclamiento, la adición de ambos componentes se efectúa en porciones, disponiéndose previamente en primer término una parte de la sustancia auxiliar más gruesa y añadiéndose a continuación la sustancia auxiliar más fina y la sustancia auxiliar más gruesa alternándose. Se prefiere especialmente en el caso de la producción de la mezcla de sustancias auxiliares introducir con tamizado por estratos ambos componentes alternándose. Preferiblemente, la introducción con tamizado de ambos componentes se efectúa alternándose en cada caso con 15 a 45, de modo especialmente preferido en cada caso con 20 a 40 estratos. El proceso de mezclamiento de ambas sustancias auxiliares puede efectuarse ya durante la adición de ambos componentes. Preferiblemente, no obstante se mezcla tan sólo después de haber introducido con tamizado por estratos ambos constituyentes.
La etapa precedente no se realiza naturalmente cuando se utiliza una fracción de sustancia auxiliare uniforme en lo referente al tamaño de partículas (p.ej., un tamaño medio de partículas de 15 - 80 \mum).
A continuación, se introducen en un recipiente mezclador apropiado una sustancia auxiliar, eventualmente la mezcla de sustancias auxiliares, y la sustancia activa. La sustancia activa utilizada presenta un tamaño medio de partículas de 0,5 a 10 \mum, con preferencia de 1 a 6 \mum, con especial preferencia de 2 a 5 \mum. La adición de ambos componentes se efectúa con preferencia a través de un granulador de tamiz con una anchura de mallas de 0,1 a 2 mm, con especial preferencia de 0,3 a 1 mm, con suma preferencia de 0,3 a 0,6 mm. Con preferencia, la sustancia auxiliar se dispone previamente y a continuación se introduce la sustancia activa en el recipiente mezclador. Con preferencia, en este procedimiento de mezclamiento la adición de ambos componentes se efectúa por porciones. Se prefiere, especialmente en el caso de la utilización de la mezcla de sustancias auxiliares, introducir con tamizado por estratos ambos componentes alternándose. Preferiblemente, la introducción con tamizado de ambos componentes se efectúa alternándose en cada caso con 25 a 65 estratos, de modo especialmente preferido en cada caso con 30 a 60 estratos. El proceso de mezclamiento de la mezcla de sustancias auxiliares con la sustancia activa se puede efectuar ya durante la adición de ambos componentes. Preferiblemente, no obstante, se mezcla tan sólo después de haber introducido con tamizado por estratos ambos constituyentes.
La mezcla de polvos así obtenida se puede añadir eventualmente de nuevo una vez o múltiples veces a través de un granulador de tamiz y se puede someter en cada caso a continuación a un proceso de mezclamiento adicional.
En otra forma preferida de realización del invento, las cápsulas para inhalación se llenan con el polvo inhalable con un contenido de bromuro de tiotropio, obtenible de acuerdo con el procedimiento anterior, y a continuación se someten al proceso de desecación seguidamente descrito.
Las cápsulas llenadas se someten en una primera fase (la fase de desecación) durante un período de tiempo de 0,5 - 10 horas, con preferencia de 1,5 - 7 horas, con más preferencia de 2 - 5,5 horas, con especial preferencia aproximadamente 2,5 - 4,5 horas, a una temperatura de aproximadamente 10 - 50ºC, con preferencia de 20 - 40ºC, con especial preferencia de aproximadamente 25 - 35ºC, a una humedad relativa de a lo sumo H.R. 30% preferiblemente como máximo H.R. de 20%, de modo especialmente preferido de aproximadamente H.R. 5 - 15%. Por humedad relativa (H.R.) se entiende dentro del marco del presente invento el cociente entre la presión parcial del vapor de agua y la presión de vapor del agua a la correspondiente temperatura. En una segunda fase (fase de equilibrio) que sigue a continuación, las cápsulas se someten durante un período de tiempo de 0,5 - 10 horas, con preferencia de 1,5 - 7 horas, con más preferencia de 2 - 5,5 horas, con especial preferencia durante aproximadamente 2,5 - 4,5 horas, a una temperatura de aproximadamente 10 - 50ºC, con preferencia de 20 - 40ºC, con especial preferencia de aproximadamente 25 - 35ºC, a una humedad relativa a lo sumo de H.R. 35%, con preferencia a lo sumo de H.R. 25%, con especial preferencia de aproximadamente H.R. 10 - 20%. A ello le sigue, si es que la temperatura se hubo ajustado en las etapas de procedimiento precedentes a unos valores situados por encima de la temperatura ambiente (es decir, de 23ºC), eventualmente una fase de enfriamiento. En esta fase de enfriamiento, las cápsulas se someten durante un período de tiempo de 0,1 - 6 horas, con preferencia de 0,5 - 4 horas, con más preferencia de 0,75 - 2,5 horas, con especial preferencia de aproximadamente 1 - 2 horas a una temperatura de aproximadamente 23ºC, a una humedad relativa de a lo sumo de H.R. 35%, con más preferencia a lo sumo de H.R. 25%, con especial preferencia aproximadamente de H.R. 10 - 20%. En una forma de realización especialmente preferida, son idénticos los valores ajustados para la fase de equilibrio y la fase de enfriamiento para la humedad relativa.
Si dentro del marco del presente invento se utiliza el concepto de sustancia activa, éste ha de entenderse como referencia a tiotropio. Una referencia al tiotropio, que constituye el catión de amonio libre, corresponde conforme al invento a una referencia a tiotropio en forma de una sal (sal de tiotropio) que contiene un anión como ion de signo opuesto. Como sales de tiotropio que se pueden emplear dentro del marco del presente invento, han de entenderse los compuestos que junto con tiotropio contienen como ion de signo opuesto (anión) un cloruro, bromuro, yoduro, metano-sulfonato, para-tolueno-sulfonato o metil-sulfato. Dentro del marco del presente invento, entre todas las sales de tiotropio se prefiere el bromuro de tiotropio. Las referencias al bromuro de tiotropio han de entenderse dentro del marco del presente invento siempre como referencias a todas las modificaciones amorfas y cristalinas posibles del bromuro de tiotropio. Éstas pueden incluir consigo en la estructura cristalina por ejemplo moléculas de disolventes. Entre todas las modificaciones cristalinas del bromuro de tiotropio se prefieren conforme al invento aquéllas que incluyen consigo agua (es decir los hidratos). De modo especialmente preferido, se puede emplear dentro del marco del presente invento el monohidrato de bromuro de tiotropio cristalino obtenible de acuerdo con el modo de proceder que se explica seguidamente de manera detallada.
Para la producción de las cápsulas para inhalación con un contenido de tiotropio, conformes al invento, es necesario en primer lugar poner a disposición el tiotropio en una forma utilizable para la aplicación farmacéutica. Preferiblemente, para ello, el bromuro de tiotropio, que se puede preparar tal como se divulga en el documento EP 418.716 A1, se somete a una etapa de cristalización adicional. Dependiendo de la elección de las condiciones de reacción y del disolvente, se obtienen en tal caso diferentes modificaciones cristalinas. Para las finalidades de la producción de las cápsulas para inhalación conformes al invento se ha manifestado como especialmente apropiado el monohidrato de bromuro de tiotropio cristalino.
Los siguientes Ejemplos sirven para ofrecer una explicación más amplia del presente invento, pero sin limitar el alcance del invento a las siguientes formas de realización dadas a modo de ejemplo.
Materiales de partida
En los siguientes Ejemplos se utiliza como sustancia auxiliar un monohidrato de lactosa (200M). Éste se puede adquirir por ejemplo de la entidad DMV International, 5460 Veghel/Holanda bajo la denominación de producto Pharmatose 200M.
En los siguientes Ejemplos se utiliza un monohidrato de lactosa (200M) también como sustancia auxiliar más gruesa, cuando pasan a emplearse mezclas de sustancias auxiliares. Éste se puede adquirir por ejemplo de la entidad DMV International, 5460 Veghel/Holanda bajo la denominación de producto Pharmatose 200M.
En los siguientes Ejemplos, en el caso de la utilización de mezclas de sustancias auxiliares, se emplea como sustancia auxiliar más fina un monohidrato de lactosa (de 5 \mum). Éste se puede obtener por procedimientos corrientes (de reducción a tamaño de micrómetros) a partir del monohidrato de lactosa 200M. El monohidrato de lactosa 200M se puede adquirir por ejemplo de la entidad DMV International, 5460 Veghel/Holanda bajo la denominación de producto Pharmatose 200M.
Preparación del monohidrato de bromuro de tiotropio cristalino
En un apropiado recipiente de reacción se introducen 15,0 kg de bromuro de tiotropio en 25,7 kg de agua. La mezcla se calienta a 80 - 90ºC y se agita a temperatura constante hasta tanto que resulte una solución transparente. Un carbón activo (0,8 kg), humedecido con agua, se suspende en 4,4 kg de agua, esta mezcla se introduce en la solución que contiene bromuro de tiotropio y se enjuaga posteriormente con 4,3 kg de agua. La mezcla así obtenida se agita durante por lo menos 15 min a 80 - 90ºC y a continuación se filtra a través de un filtro caliente en un aparato que previamente se ha calentado a una temperatura de la envoltura de 70ºC. El filtro se enjuaga posteriormente con 8,6 kg de agua. El contenido del aparato se enfría a razón de 3 - 5ºC por cada 20 minutos a una temperatura de 20 - 25ºC. Con enfriamiento por agua fría, el aparato se enfría adicionalmente a 10 - 15ºC y la cristalización se completa mediante una agitación posterior durante por lo menos una hora. El material cristalizado se aísla a través de un secador de filtro Buchner (= nucha) y la papilla cristalina aislada se lava con 9 l de agua fría (a 10 - 15ºC) y de acetona fría (a 10 - 15ºC). Los cristales obtenidos se secan a 25ºC durante 2 horas en una corriente de nitrógeno.
Rendimiento: 13,4 kg de monohidrato de bromuro de tiotropio (86% del teórico).
El monohidrato de bromuro de tiotropio cristalino, obtenible de acuerdo con el modo de proceder precedentemente descrito, se sometió a una investigación mediante DSC (Differential Scanning Calorimetry = calorimetría de barrido diferencial). El diagrama obtenido por DSC presenta dos señales características. La primera señal endotérmica, relativamente ancha, entre 50 y 120ºC ha de ser atribuida a la deshidratación del monohidrato de bromuro de tiotropio para dar la forma anhidra. El segundo máximo endotérmico, relativamente nítido, a 230 \pm 5ºC ha de asociarse con la fusión de la sustancia. Estos datos se obtuvieron mediante un aparato Mettler DSC 821 y se evaluaron con el paquete de programa lógico (Software) de Mettler. Los datos se obtuvieron con un régimen de calentamiento de
10ºK/min.
El monohidrato de bromuro de tiotropio cristalino fue caracterizado mediante espectroscopia de IR (infrarrojos). Los datos se obtuvieron mediante un espectrómetro Nicolet FTIR y se valoraron con el paquete de programa lógico OMNIC de Nicolet, versión 3.1. La medición se llevó a cabo con 2,5 \mumol de monohidrato de bromuro de tiotropio en 300 mg de KBr.
La siguiente Tabla recopila algunas de las bandas esenciales del espectro de IR.
\vskip1.000000\baselineskip
2 
\vskip1.000000\baselineskip
El monohidrato de bromuro de tiotropio cristalino, obtenible de acuerdo con el procedimiento precedente, presenta de acuerdo con el análisis estructural por rayos X de un monocristal, una celda monoclínica sencilla con las siguientes dimensiones:
a = 18,0774 \ring{A}, b = 11,9711 \ring{A}, c = 9,9321 \ring{A}, \beta = 102,691º, V = 2096,96 \ring{A}^{3}. Estos datos se obtuvieron mediante un difractómetro circular AFC7R-4 (de Rigaku) mediando utilización de una radiación K\alpha de cobre monocromatizada. La resolución estructural y el refinamiento de la estructura cristalina se efectuaron mediante métodos directos (con el programa SHELXS86) y mediante el refinamiento FMLQ (programa TeXsan).
El monohidrato de bromuro de tiotropio cristalino así obtenido se reduce a un tamaño de micrómetros de acuerdo con procedimientos conocidos, con el fin de poner a disposición la sustancia activa en forma del tamaño medio de partículas que corresponde a las especificaciones conformes al invento.
Seguidamente se describe cómo se puede efectuar la determinación del tamaño medio de partículas de los diferentes constituyentes de la formulación conforme al invento.
A) Determinación del tamaño de partículas de una lactosa finamente dividida Aparato de medición y ajustes
La manipulación de los aparatos se efectúa en concordancia con las instrucciones de manipulación de los fabricantes.
Aparato de medición: Espectrómetro de difracción de láser HELOS, (SympaTec)
Unidad dispersadora: \begin{minipage}[t]{85mm}Dispersadora en seco RODOS con embudo de aspiración, (SympaTec)\end{minipage}
Cantidad de las muestras: a partir de 100 mg
Aportación de los productos: Canal vibratorio tipo Vibri, entidad Sympatec
Frecuencia del canal vibratorio: aumentando de 40 a 100%
Duración de la aportación de las muestras: de 1 a 15 s (en el caso de 100 mg)
Distancia focal: 100 mm (intervalo de medición: 0,9 - 175 \mum)
Período de tiempo de medición: aproximadamente 15 s (en el caso de 100 mg)
Tiempo de un ciclo: 20 ms
Iniciación/detención a: 1% en el canal 28
Gas dispersador: Aire a presión
Presión: 3 bar
Depresión: máxima
Modo de valoración: HRLD
Preparación previa de las muestras / aportación de los productos
Como mínimo 100 mg de la sustancia de ensayo se pesan sobre una hoja de tarjeta.
Con otra hoja de tarjeta se desintegran todos los aglomerados de mayor tamaño. Luego el polvo se esparce de modo finamente dividido sobre la mitad delantera del canal vibratorio (a partir de aproximadamente 1 cm desde el borde delantero). Después del comienzo de la medición, se hace variar la frecuencia del canal vibratorio desde aproximadamente 40% hasta 100% (hacia el final de la medición). El tiempo durante el que se aporta en cada caso toda la muestra es de 10 a 15 s (segundos).
B) Determinación de los tamaños de partículas de monohidrato de bromuro de tiotropio, reducido a tamaño de micrómetros Aparato de medición y ajustes
La manipulación de los aparatos se efectuó en concordancia con las instrucciones de manipulación de los fabricantes.
Aparato de medición: Espectrómetro de difracción por láser (HELOS), Sympatec
Unidad dispersadora: \begin{minipage}[t]{85mm}Dispersadora en seco RODOS con embudo de aspiración, Sympatec\end{minipage}
Cantidad de las muestras: 50 mg - 400 mg
Aportación de los productos: Canal vibratorio tipo Vibri, entidad Sympatec
Frecuencia del canal vibratorio: aumentando de 40 a 100%
Duración de la aportación de las muestras: de 15 a 25 s (en el caso de 200 mg)
Distancia focal: 100 mm (intervalo de medición: 0,9 - 175 \mum)
Período de tiempo de medición: aproximadamente 15 s (en el caso de 200 mg)
Tiempo de un ciclo: 20 ms
Iniciación/detención a: 1% en el canal 28
Gas dispersador: Aire a presión
Presión: 3 bar
Depresión: máxima
Modo de valoración: HRLD
Preparación previa de las muestras / aportación de los productos
Aproximadamente 200 mg de la sustancia de ensayo se pesan sobre una hoja de tarjeta. Con otra hoja de tarjeta se desintegran todos los aglomerados de mayor tamaño. El polvo se esparce luego de modo finamente dividido sobre la mitad delantera del canal vibratorio (a partir de aproximadamente 1 cm desde el borde delantero).
Después del comienzo de la medición se hace variar la frecuencia del canal vibratorio desde aproximadamente 40% hasta 100% (hacia el final de la medición). La aportación de la muestra debe ser lo más continua que sea posible. La cantidad del producto no debe ser sin embargo tampoco demasiado grande, para que se alcance un suficiente grado de dispersión. El período de tiempo, en el que se aporta en cada caso toda la muestra, es para 200 mg p.ej. de aproximadamente 15 a 25 s.
C) Determinación del tamaño de partículas de la lactosa 200M Aparato de medición y ajustes
La manipulación de los aparatos se efectuó en concordancia con las instrucciones de manipulación del fabricante.
Aparato de medición: Espectrómetro de difracción por láser (HELOS), Sympatec
Unidad dispersadora: \begin{minipage}[t]{85mm}Dispersadora en seco RODOS con embudo de aspiración, Sympatec\end{minipage}
Cantidad de las muestras: 500 mg
Aportación de los productos: Canal vibratorio tipo Vibri, Sympatec
Frecuencia del canal vibratorio: aumentando de 18 a 100%
Distancia focal (1): 200 mm (intervalo de medición: 1,8 - 350 \mum)
Distancia focal (2): 500 mm (intervalo de medición: 4,5 - 875 \mum)
Tiempo de medición/tiempo de espera: 10 s
Tiempo de un ciclo: 10 ms
Iniciación/detención a: 1% en el canal 19
Presión: 3 bar
Depresión: máxima
Modo de valoración: HRLD
Preparación previa de las muestras / aportación de los productos
Aproximadamente 500 mg de la sustancia de ensayo se pesan sobre una hoja de tarjeta. Con otra hoja de tarjeta se desintegran todos los aglomerados de mayor tamaño. El polvo se transfiere al embudo del canal vibratorio. Se ajusta una distancia de 1,2 a 1,4 mm entre el canal vibratorio y el embudo. Después del comienzo de la medición se aumenta el ajuste de amplitud del canal vibratorio de 0 a 40%, hasta que se ajuste un caudal continuo del producto. Después de ello se reduce a una amplitud de aproximadamente 18%. Hacia al final de la medición se aumenta la amplitud a 100%.
Detalles acerca de los aparatos
Para la producción de los polvos inhalables pueden encontrar utilización por ejemplo las máquinas y los aparatos siguientes:
Recipiente mezclador o mezclador de polvos: Mezclador de rueda gigante 200 L; tipo: DFW80N-4; fabricante: entidad Engelsmann, D-67059 Ludwigshafen.
Granulador de tamiz: Quadro Comil, tipo: 197-S; fabricante: entidad Joisten & Kettenbaum, D-51429 Bergisch-Gladbach.
Para la determinación de la humedad TEWS se utiliza el siguiente aparato aplicando la descripción de aplicaciones que se efectúa por parte del fabricante.
Aparato para la determinación de la humedad TEWS
Fabricante: Entidad TEWS Elektronik, Hamburgo
Tipo: MW 2200
Intervalo de medición: humedad de 1 a 85%
Precisión de medición: 1% respecto del valor final del intervalo de medición escogido
Conexión a red: 220 V +/- 10%, 50 - 60 Hz.
Para la determinación de la humedad del secador con halógeno así como para la idoneidad del aparato TEWS, se utiliza el siguiente aparato utilizando la descripción de uso que se efectúa por parte del fabricante.
Aparato para la determinación de la humedad del secador con halógeno
Secador con halógeno Mettler HR 73; fabricante: entidad Mettler-Toledo, D-35396 Gie\betaen.
Para llenar las cápsulas para inhalación vacías mediante un polvo inhalable con un cierto contenido de tiotropio se utiliza el aparato siguiente:
Máquina llenadora de cápsulas
MG2, tipo G100, fabricante: MG2 S.r.l., I-40065 Pian di Macina di Pianoro (Bolonia), Italia.
Ejemplo 1 1.1 Mezcla de sustancias auxiliares
Como componente de sustancia auxiliar más gruesa se emplean 31,82 kg de un monohidrato de lactosa para finalidades de inhalación (200M). Como componente de sustancia auxiliar más fina se emplean 1,68 kg de un monohidrato de lactosa (5 \mum). En los 33,5 kg de mezcla de sustancias auxiliares, que se han obtenido a partir de aquellos. la proporción del componente de sustancia auxiliar más fina asciende a 5%.
A través de un apropiado granulador de tamiz con un tamiz que tiene una anchura de mallas de 0,5 mm se disponen previamente en un recipiente mezclador apropiado alrededor de 0,8 a 1,2 kg de monohidrato de lactosa para finalidades de inhalación (200M). A continuación se introducen con tamizado por estratos alternándose un monohidrato de lactosa (de 5 \mum) en porciones de aproximadamente 0,05 a 0,07 kg y monohidrato de lactosa para finalidades de inhalación (200M) en porciones de 0,8 a 1,2 kg. El monohidrato de lactosa para finalidades de inhalación (200M) y el monohidrato de lactosa (de 5 \mum) se añaden en 31 y 30 estratos respectivamente (tolerancia: \forall 6 estratos).
Los constituyentes introducidos con tamizado se mezclan a continuación (mezclamiento: a 900 revoluciones).
1.2 Mezcla final
Para la producción de la mezcla final se emplean 32,87 kg de la mezcla de sustancias auxiliares (1.1) y 0,13 kg de un monohidrato de bromuro de tiotropio reducido a tamaño de micrómetros. En los 33,0 kg de polvos inhalables obtenidos a partir de aquéllos la proporción de sustancia activa es de 0,4%.
Correspondientemente se procede utilizando a solas 32,87 kg de monohidrato de lactosa (200M), cuando como sustancia auxiliar pasa a emplearse una fracción de sustancia auxiliar que es uniforme en lo que se refiere al tamaño medio de partículas. En este caso se prescinde naturalmente de la realización de la etapa 1.1.
A través de un apropiado aparato granulador de tamiz con un tamiz que tiene una anchura de mallas de 0,5 mm se disponen previamente en un apropiado recipiente mezclador aproximadamente de 1,1 a 1,7 kg de la sustancia auxiliar o de una mezcla de sustancias auxiliares (1.1). A continuación se introducen con tamizado por estratos alternándose el monohidrato de bromuro de tiotropio en porciones de aproximadamente 0,003 kg y la sustancia auxiliar o la mezcla de sustancias auxiliares (1.1) en porciones de 0,6 a 0,8 kg. La adición de la sustancia auxiliar o de la mezcla de sustancias auxiliares y de la sustancia activa se efectúa en 47 y 45 estratos respectivamente (tolerancia: \forall 9 estratos).
Los constituyentes introducidos con tamizado se mezclan a continuación (mezclamiento: a 900 revoluciones). La mezcla final se añade todavía dos veces más a través de un granulador de tamiz y a continuación se entremezcla en cada caso (mezclamiento: a 900 revoluciones).
Ejemplo 2
Con la mezcla obtenida según el Ejemplo 1 se obtienen cápsulas para inhalación (inhaletas) con la siguiente composición:
Monohidrato de bromuro de tiotropio: 0,0225 mg
Monohidrato de lactosa (200M): 5,2025 mg
Monohidrato de lactosa (5 \mum): 0,2750 mg
Cápsula de gelatina dura (5% de PEG3350; humedad TEWS 9%): 49,0000 mg
Total: 54,5000 mg
Ejemplo 3
Cápsulas para inhalación:
Monohidrato de bromuro de tiotropio: 0,0225 mg
Monohidrato de lactosa (200M): 4,9275 mg
Monohidrato de lactosa (5 \mum): 0,5500 mg
Cápsula de gelatina dura (5% de PEG3350; humedad TEWS 9%): 49,0000 mg
Total: 54,5000 mg
El polvo inhalable necesario para la producción de las cápsulas para inhalación se obtuvo por analogía al Ejemplo 1.
Ejemplo 4
Cápsulas para inhalación:
Monohidrato de bromuro de tiotropio: 0,0225 mg
Monohidrato de lactosa (200M): 5,2025 mg
Monohidrato de lactosa (5 \mum): 0,2750 mg
HPMC (humedad TEWS < 2%): 49,0000 mg
Total: 54,5000 mg
El polvo inhalable necesario para la producción de las cápsulas para inhalación se obtuvo por analogía al Ejemplo 1.
Ejemplo 5
Cápsulas para inhalación:
Monohidrato de bromuro de tiotropio: 0,0225 mg
Monohidrato de lactosa (200M): 5,2025 mg
Monohidrato de lactosa (5 \mum): 0,2750 mg
Polietileno (humedad TEWS < 1%): 100,0000 mg
Total: 105,5000 mg
El polvo inhalable necesario para la producción de las cápsulas para inhalación se obtuvo por analogía al Ejemplo 1.
Ejemplo 6
Cápsulas para inhalación:
Bromuro de tiotropio monohidrato: 0,0225 mg
Monohidrato de lactosa (200M): 5,4775 mg
Polietileno (humedad TEWS < 1%): 100,0000 mg
Total: 105,5000 mg
El polvo inhalable necesario para la producción de las cápsulas para inhalación se obtuvo por analogía al Ejemplo 1.
Ejemplo 7
Con la mezcla obtenida según el Ejemplo 1 se obtienen cápsulas para inhalación (inhaletas) que tienen la siguiente composición:
Monohidrato de bromuro de tiotropio: 0,0225 mg
Monohidrato de lactosa (200 M): 5,2025 mg
Monohidrato de lactosa (5 \mum): 0,2750 mg
Cápsula de gelatina dura (5% de PEG3350) 49,0000 mg
Total: 54,5000 mg
Estas cápsulas se ajustan, mediando condiciones climáticas apropiadas en una cámara de climatización, a un contenido de agua de aproximadamente 8,7% (medición con un aparato medidor de la humedad por microondas de TEWS) de acuerdo con el siguiente modo de proceder.
Al comienzo se lleva a cabo una fase de desecación, a la que le sigue una denominada fase de equilibrio. Finalmente, las cápsulas se someten a una denominada fase de enfriamiento. Las cápsulas así secadas se envasan directamente a continuación en un envase de reserva estable en almacenamiento correspondiente, o uno similar.
Datos del proceso
Ajustes de las condiciones climáticas a los siguientes valores nominales:
Fase de desecación: 30ºC
10% de H.R. (humedad relativa)
3,5 h
Fase de equilibrio: 30ºC
16% de H.R.
3,5 h
Fase de enfriamiento: 30ºC
16% de H.R.
1,5 h
Por humedad relativa (H.R.) se entiende dentro del marco del presente invento el cociente entre la presión parcial del vapor de agua y la presión de vapor del agua a la correspondiente temperatura.
En el sentido del presente invento ha de entenderse por tamaño medio de partículas el valor expresado en \mum, en el que un 50% de las partículas tomadas de la distribución de volúmenes posee un tamaño de partículas menor o el mismo tamaño de partículas en comparación con el valor indicado. Para la determinación de la distribución en la suma de la distribución de tamaños de partículas se utiliza el método de medición de difracción de láser / dispersión en seco.

Claims (16)

1. Cápsulas para inhalación, que como polvo inhalable contienen tiotropio en mezcla con una sustancia auxiliar fisiológicamente inocua, caracterizadas porque el material de las cápsulas presenta un contenido reducido de humedad como humedad TEWS de secador con halógeno de menos que 15%.
2. Cápsulas para inhalación según la reivindicación 1, caracterizadas porque el material de las cápsulas se selecciona entre el grupo que consta de gelatina, derivados de celulosa, almidón, derivados de almidón, quitosana y materiales plásticos sintéticos.
3. Cápsulas para inhalación según la reivindicación 2, caracterizadas porque como material de las cápsulas se utiliza una gelatina en mezcla con otros aditivos seleccionados entre el grupo que consta de polietilen-glicol (PEG), con preferencia PEG 3350, glicerol, sorbitol, propilen-glicol, copolímeros de bloques PEO-PPO, y otros polialcoholes y poliéteres.
4. Cápsulas para inhalación según la reivindicación 3, caracterizadas porque el material de las cápsulas contiene, además de gelatina, un PEG en una proporción de 1 - 10% en peso, con preferencia de 3 - 8%.
5. Cápsulas para inhalación según la reivindicación 3 ó 4, caracterizadas porque el material de las cápsulas presenta una humedad TEWS o de secador con halógeno de menos que 12%, de modo especialmente preferido de \leq 10%.
6. Cápsulas para inhalación según la reivindicación 2, caracterizadas porque el material de las cápsulas se selecciona entre el grupo de los derivados de celulosa hidroxipropil-metil-celulosa, hidroxipropil-celulosa, metil-celulosa, hidroximetil-celulosa e hidroxietil-celulosa.
7. Cápsulas para inhalación según la reivindicación 6, caracterizadas porque el material de las cápsulas presenta una humedad TEWS o de secador con halógeno de menos que 8%, de modo especialmente preferido de \leq 5%.
8. Cápsulas para inhalación según la reivindicación 2, caracterizadas porque el material de las cápsulas se selecciona entre el grupo de los materiales plásticos sintéticos polietileno, policarbonato, poliéster, polipropileno y poli(tereftalato de etileno).
9. Cápsulas para inhalación según la reivindicación 8, caracterizadas porque el material de las cápsulas se selecciona entre polietileno, policarbonato y poli(tereftalato de etileno).
10. Cápsulas para inhalación según la reivindicación 8 ó 9, caracterizadas porque el material de las cápsulas presenta una humedad TEWS o de secador con halógeno de menos que 3%, de modo especialmente preferido de \leq 1%.
11. Cápsulas para inhalación según una de las reivindicaciones 1 a 10, caracterizadas porque el polvo inhalable contiene de 0,001 a 2% de tiotropio en mezcla con una sustancia auxiliar fisiológicamente inocua.
12. Cápsulas para inhalación según la reivindicación 11, caracterizadas porque la sustancia auxiliar consta de una mezcla de una sustancia auxiliar más gruesa que tiene un tamaño medio de partículas de 15 a 80 \mum y de una sustancia auxiliar más fina que tiene un tamaño medio de partículas de 1 a 9 \mum, siendo de 1 a 20% la proporción de la sustancia auxiliar más fina en la cantidad total de sustancias auxiliares.
13. Cápsulas para inhalación según la reivindicación 12, caracterizadas porque el tiotropio se presenta en forma de su cloruro, bromuro, yoduro, metano-sulfonato, para-tolueno-sulfonato o metil-sulfato.
14. Uso de cápsulas para inhalación según una de las reivindicaciones 1 a 13 y de un inhalador para la preparación de un medicamento para la inhalación.
15. Uso según la reivindicación 14, para el tratamiento del asma o de la COPD.
16. Uso de cápsulas vacías, que están caracterizadas por una humedad TEWS o de secador de halógeno de menos que 15% para la producción de cápsulas para inhalación con un cierto contenido de tiotropio según una de las reivindicaciones 1 a 13.
ES02776507.2T 2001-06-01 2002-05-27 Cápsulas para inhalación que como polvo inhalable contienen tiotropio en mezcla con una sustancia auxiliar fisiológicamente inocua Expired - Lifetime ES2236590B5 (es)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE10126924A DE10126924A1 (de) 2001-06-01 2001-06-01 Inhalationskapseln
DE10126924 2001-06-01

Publications (2)

Publication Number Publication Date
ES2236590T3 true ES2236590T3 (es) 2005-07-16
ES2236590B5 ES2236590B5 (es) 2018-03-05

Family

ID=7687020

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES02776507.2T Expired - Lifetime ES2236590B5 (es) 2001-06-01 2002-05-27 Cápsulas para inhalación que como polvo inhalable contienen tiotropio en mezcla con una sustancia auxiliar fisiológicamente inocua

Country Status (37)

Country Link
EP (2) EP1508330A1 (es)
JP (3) JP4447311B2 (es)
KR (2) KR100952321B1 (es)
CN (3) CN101697965A (es)
AR (2) AR034346A1 (es)
AT (1) ATE285752T1 (es)
AU (2) AU2002344354B2 (es)
BG (1) BG65655B1 (es)
BR (1) BR0209366A (es)
CA (1) CA2448425C (es)
CH (1) CH1379220H1 (es)
CO (1) CO5540379A2 (es)
CZ (1) CZ300284B6 (es)
DE (2) DE10126924A1 (es)
EA (1) EA005188B1 (es)
EC (2) ECSP034868A (es)
EE (1) EE05416B1 (es)
EG (1) EG24227A (es)
ES (1) ES2236590B5 (es)
HR (1) HRP20030993B1 (es)
HU (3) HU231082B1 (es)
IL (2) IL158917A0 (es)
ME (1) ME00301B (es)
MX (1) MXPA03010990A (es)
MY (1) MY126253A (es)
NO (1) NO332857B3 (es)
NZ (1) NZ530356A (es)
PE (1) PE20030071A1 (es)
PL (2) PL203801B1 (es)
PT (1) PT1379220E (es)
RS (1) RS50353B (es)
SI (1) SI1379220T1 (es)
SK (2) SK287379B6 (es)
TW (1) TWI327921B (es)
UA (1) UA75659C2 (es)
WO (1) WO2002098874A2 (es)
ZA (1) ZA200308340B (es)

Families Citing this family (32)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PT1292281E (pt) 2000-10-12 2004-11-30 Boehringer Ingelheim Pharma Novos pos para inalacao contendo tiotropio
DE10126924A1 (de) * 2001-06-01 2002-12-05 Boehringer Ingelheim Pharma Inhalationskapseln
DE10212264A1 (de) 2002-03-20 2003-10-02 Boehringer Ingelheim Pharma Kristallines Mikronisat, Verfahren zu dessen Herstellung und dessen Verwendung zur Herstellung eines Arzneimittels
JP2005530765A (ja) * 2002-05-07 2005-10-13 ネクター セラピューティクス 乾燥粉末吸入器のためのカプセル及びそれを製造及び使用する方法
US7763280B2 (en) 2002-11-28 2010-07-27 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Tiotropium containing powder formulation for inhalation
DE10255387A1 (de) * 2002-11-28 2004-06-09 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue Tiotropium-haltige Pulverformulierung für die Inhalation
DE10258360A1 (de) * 2002-12-12 2004-06-24 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Pulverinhalator mit Kapselkammer zum Aufnehmen einer mit Wirkstoff gefüllten Einwegkapsel
DE10352277A1 (de) * 2003-11-08 2005-06-02 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Pulverinhalator
SE0303269L (sv) * 2003-12-03 2005-06-04 Microdrug Ag Medicinsk produkt
SE0303570L (sv) 2003-12-03 2005-06-04 Microdrug Ag Fukt-känslig medicinsk produkt
GB0503738D0 (en) 2005-02-23 2005-03-30 Optinose As Powder delivery devices
US7694676B2 (en) 2005-04-22 2010-04-13 Boehringer Ingelheim Gmbh Dry powder inhaler
JP4825455B2 (ja) * 2005-05-02 2011-11-30 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 粉末吸入器
DE102006016904A1 (de) 2006-04-11 2007-10-25 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Inhalator
DE102006016901A1 (de) 2006-04-11 2007-10-25 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Mundstück für einen Inhalator
GB0716026D0 (en) * 2007-08-16 2007-09-26 Norton Healthcare Ltd An inhalable medicament
DE102007036411A1 (de) 2007-07-20 2009-02-12 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Pulverinhalator
DE102007052871A1 (de) * 2007-11-02 2009-05-07 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Kapsel zur Aufnahme von pharmazeutischen Wirkstoffformulierungen
EP2244686A1 (de) * 2008-02-08 2010-11-03 Boehringer Ingelheim International GmbH Verfahren und vorrichtung zur befüllung von kapseln
EP2172190A1 (en) * 2008-10-02 2010-04-07 Laboratorios Liconsa, S.A. Inhalable particles comprising tiotropium
LT3578169T (lt) 2009-02-26 2024-08-26 Glaxo Group Limited Farmaciniai preparatai, apimantys 4-{(1r)-2-[(6-{2-[(2,6-dichlorbenzil) oksi]etoksi}heksil)amino]-1-hidroksietil}-2-(hidroksimetil)fenolį
WO2010110760A1 (en) * 2009-03-27 2010-09-30 Mahmut Bilgic Compositions comprising water with deuterium for the prevention or treatment of allergic diseases and a process for the preparation thereof
GB0921075D0 (en) 2009-12-01 2010-01-13 Glaxo Group Ltd Novel combination of the therapeutic agents
EP2575786B1 (en) 2010-06-03 2017-11-15 Sima Patent ve Lisanslama Hizmetleri Ltd.Sti. Process for dry powder formulations
DE202011102694U1 (de) 2011-06-29 2011-12-19 Zisser Gmbh Inhalationsgerät für Heimanwender
GB201200525D0 (en) 2011-12-19 2012-02-29 Teva Branded Pharmaceutical Prod R & D Inc An inhalable medicament
US20150150802A1 (en) 2012-07-05 2015-06-04 Arven Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi Dry powder inhaler compositions comprising long acting muscarinic antagonists
DE202013000774U1 (de) 2013-01-21 2013-04-15 Rhinofilt GmbH Miniaturisiertes Inhalationsgerät zur Privatanwendung
US10034866B2 (en) 2014-06-19 2018-07-31 Teva Branded Pharmaceutical Products R&D, Inc. Inhalable medicament comprising tiotropium
CN108295042A (zh) * 2018-03-05 2018-07-20 上海祺宇生物科技有限公司 一种用于吸入药剂的植物空心胶囊及其胶囊剂
CN108451920A (zh) * 2018-03-14 2018-08-28 绍兴康可胶囊有限公司 一种吸雾式胶囊及其制备方法
CN114848605B (zh) * 2022-03-25 2023-08-11 上海方予健康医药科技有限公司 一种供吸入粉雾剂用的明胶胶囊

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3931041C2 (de) * 1989-09-16 2000-04-06 Boehringer Ingelheim Kg Ester von Thienylcarbonsäuren mit Aminoalkoholen, ihre Quaternierungsprodukte, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel
ES2159524T3 (es) * 1992-06-12 2001-10-16 Teijin Ltd Preparacion farmaceutica para administrarse en el interior de las vias respiratorias.
US6228394B1 (en) * 1997-10-14 2001-05-08 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Supercritical fluid extraction of mould lubricant from hard shell capsules
DE19835346A1 (de) * 1998-08-05 2000-02-10 Boehringer Ingelheim Pharma Zweiteilige Kapsel zur Aufnahme von pharmazeutischen Zubereitungen für Pulverinhalatoren
JP2000143502A (ja) * 1998-11-11 2000-05-23 Shionogi Qualicaps Kk 吸入製剤
ES2192866T3 (es) * 1998-11-13 2003-10-16 Jago Res Ag Polvo seco para inhalacion.
DE19921693A1 (de) * 1999-05-12 2000-11-16 Boehringer Ingelheim Pharma Neuartige Arzneimittelkompositionen auf der Basis von anticholinergisch wirksamen Verbindungen und ß-Mimetika
EP1072258A1 (de) * 1999-07-28 2001-01-31 Greither, Peter Eine Kapsel für die Freisetzung von Bakterien, enthaltend ein Bakterienlyophilisat und ein Verfahren zu ihrer Herstellung
US7022311B1 (en) * 1999-10-12 2006-04-04 Kaken Pharmaceutical Co., Ltd. Powdery inhalational preparations and process for producing the same
DE10126924A1 (de) * 2001-06-01 2002-12-05 Boehringer Ingelheim Pharma Inhalationskapseln

Also Published As

Publication number Publication date
KR20040007638A (ko) 2004-01-24
JP2008050364A (ja) 2008-03-06
DE10126924A1 (de) 2002-12-05
MEP42508A (en) 2011-02-10
NO332857B3 (no) 2016-01-25
PL387118A1 (pl) 2004-12-13
ME00301B (me) 2011-05-10
JP4447311B2 (ja) 2010-04-07
CN101697965A (zh) 2010-04-28
CN1512875A (zh) 2004-07-14
EP1379220B1 (de) 2004-12-29
ES2236590B5 (es) 2018-03-05
PE20030071A1 (es) 2003-03-04
DE50201898D1 (de) 2005-02-03
HUP0400666A2 (hu) 2005-03-29
AU2008203057B2 (en) 2011-12-08
HRP20030993B1 (en) 2011-10-31
PL205714B1 (pl) 2010-05-31
TWI327921B (en) 2010-08-01
CN101829072A (zh) 2010-09-15
CA2448425C (en) 2010-12-21
CH1379220H1 (es) 2018-10-31
AU2008203057C1 (en) 2017-05-18
ZA200308340B (en) 2004-05-21
MXPA03010990A (es) 2004-02-27
RS50353B (sr) 2009-11-10
AU2008203057C8 (en) 2017-04-06
AU2002344354B2 (en) 2008-08-07
NO20035265L (no) 2003-11-27
CA2448425A1 (en) 2002-12-12
CZ20033579A3 (en) 2004-05-12
NO20035265D0 (no) 2003-11-27
EP1379220A2 (de) 2004-01-14
IL158917A0 (en) 2004-05-12
MY126253A (en) 2006-09-29
ECSP11004868A (es) 2011-02-28
SK287379B6 (sk) 2010-08-09
HU231082B1 (hu) 2020-06-29
ECSP034868A (es) 2004-03-23
HUP0400666A3 (en) 2009-06-29
AU2008203057A1 (en) 2008-07-31
WO2002098874A2 (de) 2002-12-12
EA005188B1 (ru) 2004-12-30
UA75659C2 (en) 2006-05-15
HUP1500188A2 (en) 2005-03-29
KR100952321B1 (ko) 2010-04-09
SK16202003A3 (sk) 2004-05-04
PL203801B1 (pl) 2009-11-30
KR20090010140A (ko) 2009-01-28
AR084804A2 (es) 2013-06-26
IL158917A (en) 2008-11-03
SI1379220T1 (en) 2005-04-30
WO2002098874A3 (de) 2003-09-12
NZ530356A (en) 2005-05-27
JP4787034B2 (ja) 2011-10-05
KR100921904B1 (ko) 2009-10-16
PT1379220E (pt) 2005-03-31
SK287346B6 (sk) 2010-07-07
NO332857B1 (no) 2013-01-21
HU230058B1 (hu) 2015-06-29
EA200301275A1 (ru) 2004-06-24
ATE285752T1 (de) 2005-01-15
BG65655B1 (bg) 2009-05-29
EP1508330A1 (de) 2005-02-23
EG24227A (en) 2008-11-10
CZ300284B6 (cs) 2009-04-08
AR034346A1 (es) 2004-02-18
JP2006143747A (ja) 2006-06-08
CO5540379A2 (es) 2005-07-29
YU93503A (sh) 2006-05-25
JP2005500279A (ja) 2005-01-06
EE05416B1 (et) 2011-06-15
HRP20030993A2 (en) 2005-08-31
BR0209366A (pt) 2004-06-08
PL364108A1 (en) 2004-12-13
BG108380A (en) 2004-11-30
EE200300595A (et) 2004-02-16
HU230827B1 (hu) 2018-07-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2236590T3 (es) Capsulas para inhalacion.
ES2227268T3 (es) Nuevos polvos para inhalacion con contenido en tiotropio.
US20090137621A1 (en) Capsules Containing Inhalable Tiotropium
ES2291619T5 (es) Material micronizado cristalino de bromuro de tiotropio
PT1496858E (pt) Kit de inalação compreendendo pó inalável de tiotrópio
EA010588B1 (ru) Порошковые лекарственные средства, содержащие соль тиотропия и ксинафоат салметерола
ES2240842T3 (es) Procedimiento de fabricacion de polvos para inhalacion.
ES2310681T3 (es) Formulacion pulverulenta que contiene tiotropio para inhalacion.
ES2272968T3 (es) Formulaciones en polvo, adecuadas para inhalacion.
ES2318298T3 (es) Formulaciones en polvo para la inhalacion que contienen un nuevo anticolinergico.