CN108295042A - 一种用于吸入药剂的植物空心胶囊及其胶囊剂 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种植物空心胶囊，其含有纤维素中的一种或多种，且胶囊壁的内表面的粗糙度小于20nm。本发明植物空心胶囊的内表面光滑度高，不使用脱模剂，解决了干粉吸入制剂中药物容易粘在胶囊壁的问题。进一步的，本发明空心胶囊的外表面的涂层提高了氧气阻隔性，减缓了氧气对胶囊内容物的氧化作用，提高了药物的药效和保存时间；涂层也提高了韧性，胶囊被刺穿时不易破碎产生碎片，避免了胶囊碎片随药物一起吸入人体。

Description

一种用于吸入药剂的植物空心胶囊及其胶囊剂

技术领域

本发明涉及胶囊领域，具体涉及一种用于吸入药剂的植物空心胶囊及其胶囊剂。

背景技术

许多肺部的疾病和失调的治疗，目前采用吸入给药的方式，将药用活性成分通过吸入的方式直接作用到肺部，使患者得到更好的治疗效果。吸入制剂给药方式主要分为喷雾器、定量雾化吸入制剂和干粉吸入制剂三种类型。其中，对于能根据个人的呼吸模式调节给药剂量而患者而言，干粉吸入制剂更受欢迎，且干粉吸入制剂易于生产、成本便宜，并可以用胶囊作为干粉吸入制剂的载药容器。

现在，胶囊主要分为明胶胶囊、普鲁兰胶囊和羟丙甲基纤维素胶囊三种，明胶胶囊和普鲁兰胶囊含水量高，而干粉吸入制剂容易吸水并迅速降低药物粉体的流动性，导致药物不能顺利地被吸入肺部，对治疗效果有很大影响。相比而已，羟丙甲基纤维素胶囊的含水量较低，更适合作为干粉吸入制剂的载药容器。

但是，现在制备的羟丙甲基纤维素胶囊容易吸附干粉活性成分，影响药物的吸入和治疗效果；另外，相比明胶胶囊和普鲁兰胶囊，羟丙甲基纤维素胶囊的氧气透过率较高，隔氧效果不好，其中的药物容易被氧化而失效；最后，虽然相对于明胶胶囊，羟丙甲基纤维素胶囊在使用时(指刺穿时)较不易破碎(韧性较好)，但仍然有破碎产生胶囊碎片的情况，所以需要进一步提高纤维素胶囊的韧性。

发明内容

为此，本发明提供了一种用于吸入药剂的植物空心胶囊，含有纤维素中的一种或多种，且胶囊壁的内表面的粗糙度小于20nm。

其中，所述的纤维素是指纤维素及其衍生物的一种多种，具体如甲基纤维素、乙基纤维素、羟甲基纤维素、羟丙甲基纤维素等，优选为羟丙甲基纤维素。胶囊的内表面是指空心胶囊装药时接触药物的一侧表面，外表面是指不接触药物的一侧表面。胶囊的内表面粗糙度越低，胶囊内表面越不容易吸附药物干粉，药物的流动性越好、有效利用率越高，治疗效果越好。优选的，所述的胶囊壁的内表面的粗糙度小于15nm。

但是，胶囊壁的内表面过于光滑，则空心胶囊在制备时可能会出现不容易脱模的情况。进一步的，所述的胶囊壁的内表面的粗糙度大于2nm。优选的，胶囊壁的内表面的粗糙度大于5nm。

进一步的，所述的胶囊壁的内表面的粗糙度大于5nm，小于15nm。

进一步的，所述的胶囊壁的内表面不含有脱模剂。脱模剂是一种使用于模具和成品之间的，可以促进模具和成品快速分离的功能性物质。在胶囊的制备过程中，为了提高空心胶囊的脱模效果，往往会在模具上涂覆一层脱模剂，脱模剂会残留在胶囊内表面上。当胶囊壁的内表面含有脱模剂时，胶囊壁的内表面更容易粘上药物粉末，影响药物的流动性、吸入量和治疗效果。本发明所述的脱模剂包括已知的任何一种脱模剂，具体如硅氧烷化合物、硅油、硅树脂甲基支链硅油、甲基硅油、乳化甲基硅油、含氢甲基硅油、硅脂、硅树脂、硅橡胶、合成石蜡、微晶石蜡、油酰胺、硬脂酸丁酯、聚乙烯蜡或植物油等。判断胶囊的内表面是否含有脱模剂，可以使用诸如衰减全反射红外光谱法(FTIR ATR)、X射线光电子能谱法(XPS)等原位的表层分析方法进行检测，也可以通过合适的溶剂提取内表面的涂层后，挥发溶剂，再通过红外光谱法(FTIR)等方法对残留物质进行检测。

进一步的，所述的胶囊壁的外表面含有至少一层涂层，所述的涂层包含甘油、甘油酯、碳氢化合物、聚硅氧烷或这些物质的衍生物中的一种或多种。

涂层是指涂覆在物体表面的、起特定作用的连续膜。其中，所述的涂层可以降低空心胶囊的氧气透过率，避免胶囊内药物被氧气氧化而失效；同时，涂层也可以增加胶囊的韧性。

甘油，即丙三醇。甘油酯是指甘油与酸反应得到的酯类物质，具体包含但不限于甲基丙烯酸甘油酯、月桂酸甘油酯、硬脂酸甘油酯、大豆油、花生油、棕榈油、辛酸甘油酯、油酸甘油酯、亚油酸甘油酯、三乙酸甘油酯、三丁酸甘油酯、扁油酸甘油酯、亚麻油、琥珀酸甘油酯、癸酸甘油酯、扁油酸甘油酯、松香甘油酯、氢化松香甘油酯等中的一种或多种。

碳氢化合物是只由碳元素和氢元素组成的物质，具体包含但不限于石蜡、1-己烯、1-庚烯、苯乙烯或十二烯等中的一种或多种。

聚硅氧烷是指聚合物分子主链由硅氧键构成，侧链上具有有机基团的物质。具体包含但不限于二甲基硅油、二乙基硅油、苯甲基硅油、乙基含氢硅油、甲基含氢硅油、羟基二甲基硅油、乙烯基硅油或环氧硅油等中的一种或多种。

进一步的，所述的涂层包括三油酸甘油酯、三亚油酸甘油酯、大豆油、花生油、棕榈油、亚麻油、桐油、磷脂等天然或人造油(脂)、环氧硅油、二甲基羟基硅油、乙烯基硅油、甲基硅油、苯甲基硅油、乙基硅油、乙基含氢硅油、甲基含氢硅油等聚硅氧烷中的一种或多种。上述的环氧硅油、二甲基羟基硅油、乙烯基硅油、甲基硅油、苯甲基硅油、乙基硅油、乙基含氢硅油和甲基含氢硅油是指分别含有环氧、二甲基羟基、乙烯基、甲基、苯甲基、乙基、乙基和硅氢键、甲基和硅氢键的聚硅氧烷。进一步优选为亚麻油、三油酸甘油酯、三亚油酸甘油酯、环氧基硅油、二甲基羟基硅油、乙烯基硅油、甲基硅油或苯甲基硅油中的一种或多种。

进一步的，所述的涂层包括环氧硅油和三亚油酸甘油酯的混合物，且以环氧基硅油和三亚油酸甘油酯合计质量份数为100重量份计，环氧基硅油的质量份数为20～40重量份。发明人发现，环氧硅油和三亚油酸甘油酯的混合物具有协同效应，可以明显提高空心胶囊的隔氧性和韧性。优选的，涂层中以环氧基硅油和三亚油酸甘油酯合计质量份数为100重量份计，环氧基硅油的质量份数为25～35重量份。

进一步的，所述的胶囊壁外表面涂层的质量是空心胶囊重量的2～20％。当所述的胶囊壁外表面涂层的质量小于空心胶囊重量的2％时，植物空心胶囊的隔氧性和韧性的提升效果不足；当所述的胶囊壁外表面涂层的质量大于空心胶囊重量的20％时，植物空心胶囊的外表面发粘，可能会影响药粉的充填。优选的，所述的胶囊壁外表面涂层的质量是空心胶囊重量的5～15％。

本发明的植物空心胶囊可以本领域已知的任何一种方法制备得到，具体举例如下：

1、将纤维素溶于水中制成溶液，并将胶囊模具浸入纤维素溶液中取出烘干在胶囊模具表面形成一层纤维素薄膜；

2、在纤维素薄膜表面涂覆一层所述的涂层，烘干脱模切合即可得到本发明的植物空心胶囊。

内表面的粗糙度可以通过控制模具表面粗糙度、模具材质、胶囊原料配方和工艺参数来控制。优选的，使用材质为氟塑料的模具，这种材质的模具更容易脱模。

进一步的，所述的植物空心胶囊还经历等离子处理、电子束照射或放射线照射等加工方法中的一种或多种后处理工艺制备得到。

等离子处理是指用放电、高频电磁振荡、冲击波及高能辐射等方法使惰性气体或含氧气体产生等离子体，对表面进行处理的方法。电子束照射和放射线照射是通过电子束发送装置或放射线发射装置对本发明的植物空心胶囊表面涂层进行照射。这三种方法都有助于涂层的交联，提高空心胶囊的阻氧性和韧性。

进一步的，所述的植物空心胶囊的刺穿破损率<4％。优选的，所述的植物空心胶囊的刺穿破损率<3％，更优选<2％。本发明中所述的刺穿破损率，是通过以下方法测试和计算的：使用一台Symbion Bexicap(Beximco Pharma公司制)对空心胶囊样品的两端同时进行刺穿实验。样品出现1个或1个以上的碎片，视为不合格；否则视为合格。对每一种样品进行200次实验，不合格率即为刺穿破损率。测试环境为25℃、50％RH。

本发明还提供了一种胶囊剂，包含本发明所述的植物空心胶囊。

本发明植物空心胶囊的内表面光滑度高，且不使用脱模剂，解决了干粉吸入制剂中药物容易粘在胶囊壁上的问题。进一步的，本发明空心胶囊的外表面涂覆有涂层，提高了氧气阻隔性，减缓了氧气对胶囊内容物的氧化，提高了药物的药效和保存时间；同时涂层也提高了韧性，使得胶囊被刺穿时不易破碎产生碎片，避免了胶囊碎片随药物一起吸入人体。

应当理解，本文所使用的诸如“具有”、“包含”以及“包括”等术语并不排除一个或多个其它物质、成分、性能、状态、元件或其组合的存在或添加；“大于”、“小于”都不包含数值本身，“以上”、“以下”都包含数值本身。

具体实施方式

下面通过实施例的方式进一步说明本发明，并不因此将本发明限制在所述实施例范围之中。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。对于熟悉本领域的人员而言，可容易地实现另外的修改，因此在不背离权利要求及等同范围所限定的一般概念下，本发明并不限于特定的细节。

本发明涉及的测试项目及其测定方法如下，如无特别说明，各测试都在25℃下进行。

1、粗糙度(Sa)：使用一台非接触表面形状测试仪(Vertscan)测试样品的表面粗糙度Sa。

2、刺穿破损率：使用一台Symbion Bexicap(Beximco Pharma公司制)对空心胶囊样品的两端同时进行刺穿实验。样品出现1个或1个以上的碎片，视为不合格；否则视为合格。对每一种样品进行200次实验，不合格率即为刺穿破损率。测试环境为25℃、50％RH。

3、氧气透过率：根据实施例所述的配方、各层厚度比和制作工艺，使用一块平板作为模具，制备出厚度为110μm的胶膜，再按ASTM D3985测试胶膜的氧气透过率，以此作为空心胶囊样品的氧气透过率，单位cm³/m²d。

4、药粉-胶囊壁粘附率：向3#空心胶囊样品中加入100mg数均粒径为50微米的滑石粉，锁合胶囊的体和帽并确保不漏粉，手握住胶囊壳两端，来回颠倒10次后，打开胶囊，将滑石粉倒出，测定流出的滑石粉的质量m(单位mg)，精确到1mg。粘附率S＝(100-m)/100×100％，重复测定10次，取平均值。

5、涂层的质量占比：称量施加涂层前的胶囊坯料的质量为n1，施加涂层后的胶囊坯料的质量为n2，涂层在胶囊中的质量占比为(n2-n1)/n2×100％。

<纤维素>

A：羟丙甲基纤维素，上海陆安生物科技有限公司产。

<涂层原料>

B1：三油酸甘油酯，上海一研生物科技有限公司售；

B2：乙烯基硅油，上海金锦乐实业有限公司售；

B3：环氧基硅油，上海金锦乐实业有限公司售；

B4：三亚油酸甘油酯，上海研生实业有限公司售。

实施例1～15

根据表1和表2所示的原料配方，参照如下方法制备本发明所述的3#植物空心胶囊。

1、将羟丙甲基纤维素在T1温度下溶于水中制成质量分数为X的纤维素水溶液，在T2温度下将表1和表2所述的3#胶囊模具浸入纤维素溶液中，取出并于T3温度下干燥，于胶囊模具表面形成一层纤维素薄膜并冷却到室温。其中，不锈钢模具的表面粗糙度为10nm、氟塑料的表面粗糙度为8nm，且模具表面不施加脱模剂。

2、在室温下将涂层原料物质溶于/分散于乙醇制成溶液或乳液。

3、将表面含有纤维素薄膜的模具浸入涂层乙醇混合液中，取出并于T4温度条件下干燥去除溶剂乙醇，并冷却到室温脱模切合即可得到3#植物空心胶囊。通过控制涂层溶液的浓度来控制空心胶囊中涂层的质量占比。

4、将上述3#植物空心胶囊经过等离子处理1min。等离子处理电压-600V、功率15w，气氛为氧气，得到本发明的产物。

其中，实施例1～4中没有设置涂层，不需要进行步骤2～4。

表1：“/”表示不含有涂层。

表2：涂层原料一行中“()”里的数值表示混合原料质量比。

实施例16～19

分别参考实施例12～15的原料和制备方法，不经过步骤4所述等离子处理，其他相同，制备得到本发明实施例的3#植物空心胶囊。

对比例1

市售的3#羟丙甲基纤维素空心胶囊。将正己烷(色谱级)滴加在胶囊的内部提取内表面的涂层，将液体转移到预先清洗干净的硅片上，挥发溶剂后通过FTIR对残留物质，即内表面涂层进行检测。检测得到内表面涂层为甲基硅油。

按照本发明提供的测定方法，对实施例和对比例的空心胶囊进行相关性能测试，测试结果下表3所示。

表3：“/”表示无法测定。

从表3可以看出，与对比例市售的明胶和羟丙甲基纤维素空心胶囊相比，本发明的植物空心胶囊的内表面粗糙度更低，药粉和胶囊内表面的粘附率更小，吸入干粉制剂几乎不会粘在胶囊的内壁，不会影响药物的吸入量和治疗效果。进一步的，本发明的植物空心胶囊外表面含有涂层，可以提高空心胶囊的韧性，胶囊刺穿破损率更低，保证空心胶囊在刺穿之后不会产生碎片且被吸入，影响病人呼吸系统的健康。另外，胶囊外表面的涂层氧气透过率低，具有很好的隔氧性，克服了羟丙甲基纤维素空心胶囊隔氧性不足的缺点，降低了胶囊内的药物被氧化的风险，提高其保存时限和治疗效果。

Claims (10)

1.一种植物空心胶囊，其特征在于，含有纤维素中的一种或多种，且胶囊壁的内表面的粗糙度小于20nm。

2.根据权利要求1所述的植物空心胶囊，其特征在于，所述的胶囊壁的内表面的粗糙度小于15nm。

3.根据权利要求1所述的植物空心胶囊，其特征在于，所述的胶囊壁的内表面的粗糙度大于2nm。

4.根据权利要求1所述的植物空心胶囊，其特征在于，所述的胶囊壁的内表面不含有脱模剂。

5.根据权利要求1所述的植物空心胶囊，其特征在于，所述的胶囊壁的外表面含有至少一层涂层，所述的涂层包含甘油、甘油酯、碳氢化合物、聚硅氧烷或这些物质的衍生物中的一种或多种。

6.根据权利要求5所述的植物空心胶囊，其特征在于，所述的涂层包括亚麻油、三油酸甘油酯、三亚油酸甘油酯、环氧基硅油、二甲基羟基硅油、乙烯基硅油、甲基硅油或苯甲基硅油中的一种或多种。

7.根据权利要求6所述的植物空心胶囊，其特征在于，所述的涂层包括环氧基硅油和三亚油酸甘油酯的混合物，且以环氧基硅油和三亚油酸甘油酯合计质量份数为100重量份计，环氧基硅油的质量份数为20～40重量份。

8.根据权利要求5所述的植物空心胶囊，其特征在于，所述的涂层的质量是空心胶囊质量的2～20％。

9.根据权利要求1所述的植物空心胶囊，其特征在于，刺穿破损率<4％。

10.一种胶囊剂，含有权利要求1～9任一项所述的植物空心胶囊。