ES2310681T3

ES2310681T3 - Formulacion pulverulenta que contiene tiotropio para inhalacion.

Info

Publication number: ES2310681T3
Application number: ES03785648T
Authority: ES
Inventors: Mareke Hartig; Michael Trunk; Michael Walz
Original assignee: Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG; Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc
Current assignee: Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG; Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc
Priority date: 2002-11-28
Filing date: 2003-11-19
Publication date: 2009-01-16
Anticipated expiration: 2023-11-19
Also published as: EA011549B1; WO2004047796A3; TWI332837B; NO20053090L; ATE401861T1; JP4977321B2; CA2507579A1; TW200500066A; PT1567135E; AU2003294714A1; EA200500864A1; MY140890A; CO5580736A2; AU2003294714B2; NO20053090D0; CA2507579C; PE20040848A1; CY1108420T1; EP1567135B1; HRP20050468A2

Abstract

Polvo para inhalación que contiene de 0,001 a 3% de tiotropio en mezcla con una sustancia coadyuvante fisiológicamente inocua, seleccionada del grupo de los monosacáridos, de los disacáridos, de los oligosacáridos y polisacáridos, de los polialcoholes o también de las sales, caracterizado porque la sustancia coadyuvante presenta un tamaño medio de partículas de 10-50 mum, una porción fina del 10% de 0,5 a 6 mum, así como una superficie específica de 0,1 a 2 m 2 /g, en donde la dosis individual está introducida en un depósito para polvo, y los depósitos para polvo se componen de un material plástico sintético.

Description

Formulación pulverulenta que contiene tiotropio para inhalación.

El invento se refiere a formulaciones pulverulentas, que contienen tiotropio, destinadas a la inhalación, a procedimientos para su producción y a su utilización para la preparación de un medicamento destinado al tratamiento de enfermedades de las vías respiratorias, en particular para el tratamiento de la COPD (chronic obstructive pulmonary disease = enfermedad pulmonar obstructiva crónica) y del asma.

Antecedentes del invento

El bromuro de tiotropio es conocido a partir de la solicitud de patente europea EP 418.716 A1 y presenta la siguiente estructura química:

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1

El bromuro de tiotropio constituye un agente anticolinérgico muy eficaz con una duración del efecto largamente persistente, que puede encontrar utilización para la terapia de las vías respiratorias, en particular de la COPD (de chronic obstructive pulmonary disease = enfermedad pulmonar obstructiva crónica) y del asma. Por tiotropio ha de entenderse el catión de amonio libre.

En el caso del tratamiento de las enfermedades precedentes, se recomienda la aplicación por inhalación de la sustancia activa. Junto con la aplicación por inhalación de compuestos con actividad broncolítica en forma de aerosoles dosificables y de soluciones para la inhalación, le corresponde una importancia especial a la aplicación de polvos para inhalación que contienen sustancias activas.

En el caso de sustancias activas, que presentan una actividad especialmente alta, se necesitan solamente pequeñas cantidades de la respectiva sustancia activa por cada dosis individual, con el fin de conseguir el efecto terapéuticamente deseado. En tales casos es necesario, con el fin de preparar el polvo para inhalación, diluir la sustancia activa con sustancias coadyuvantes apropiadas. Por causa de la elevada proporción de una sustancia coadyuvante, mediante la elección de esta sustancia coadyuvante se influye decisivamente sobre las propiedades del polvo para inhalación. En el caso de la elección de la sustancia coadyuvante le corresponde una importancia especial a su tamaño de granos. Cuanto más fina sea la sustancia coadyuvante, tanto peores son por regla general sus propiedades de fluidez. No obstante unas buenas propiedades de fluidez son una premisa para disponer de una alta exactitud de dosificación al envasar y repartir las dosis individuales de una formulación, tal como por ejemplo en la producción de cápsulas (inhaletas) destinadas a la inhalación de polvos, o en la dosificación de una embolada individual por el paciente antes de la utilización de un inhalador de dosis múltiples. Por lo demás, el tamaño de granos de la sustancia coadyuvante es de gran importancia para el comportamiento de vaciado de las cápsulas en un inhalador en la utilización. Además, se ha mostrado que el tamaño de granos de la sustancia coadyuvante tiene una fuerte influencia sobre la porción de sustancia activa inhalable esparcida del polvo para inhalación. Por el término de porción de sustancia activa inhalable o apta para inhalarse, se entienden las partículas del polvo para inhalación, que al inhalar son transportadas con el aire de la respiración profundamente en las ramificaciones de los pulmones. El tamaño de partículas, necesario para ello, está situado entre 1 y 10 \mum, preferiblemente por debajo de 6 \mum.

Es misión del invento poner a disposición un polvo para inhalación que contiene tiotropio, que, junto con una alta precisión de dosificación (concerniente a la cantidad de sustancia activa y de mezcla de polvos que se ha envasado en las instalaciones del fabricante por cada cápsula, así como también la cantidad de sustancia activa esparcida y que pasa por los pulmones mediante el proceso de inhalación por cada cápsula) y una menor variabilidad entre lotes, permite la aplicación de la sustancia activa con una alta porción inhalable. Es además misión del presente invento poner a disposición un polvo para inhalación que contenga tiotropio, que garantice un buen comportamiento de vaciado de las cápsulas, si es que p.ej. éstas pasasen a utilizarse por medio de un inhalador, tal como se describe en el documento WO 94/28958, al paciente o in vitro a través de un dispositivo percutor o golpeador.

El hecho de que el tiotropio, en particular el bromuro de tiotropio, ya en dosis muy pequeñas presenta una alta actividad terapéutica, plantea exigencias adicionales en cuanto a un polvo para inhalación que se ha de emplear con una alta exactitud de dosificación. Por causa de la pequeña concentración de la sustancia activa, que se necesita para conseguir el efecto terapéutico en el polvo para inhalación, se deben garantizar un alto grado de homogeneidad de la mezcla de polvos y una pequeña fluctuación en el comportamiento dispersivo de un lote a otro de cápsulas con polvos. La homogeneidad de la mezcla de polvos, así como también las propiedades dispersivas que fluctúan escasamente, contribuyen decisivamente a que la puesta en libertad de la porción inhalable de la sustancia activa se efectúe de una manera reproducible en cantidades constantemente altas y por consiguiente con una variabilidad lo más pequeña que es posible.

Correspondientemente, es además misión del presente invento poner a disposición un polvo para inhalación que contiene tiotropio, que está caracterizado por un alto grado de homogeneidad y uniformidad de la dispersabilidad. Además, el presente invento tiene como meta la puesta a disposición de un polvo para inhalación, que permita la aplicación de la porción inhalable de la sustancia activa con una variabilidad lo más pequeña que sea posible.

Polvos para inhalación que contienen tiotropio, que cumplen las misiones precedentemente mencionadas, se conocen por ejemplo a partir del documento de solicitud de patente internacional WO 02/30389. Estos polvos para inhalación están caracterizados en lo esencial por el hecho de que ellos, junto a la sustancia activa tiotropio, en forma de una de las sales farmacológicamente compatibles formadas por el tiotropio, contienen una sustancia coadyuvante, que se obtiene por mezclamiento de fracciones de sustancias coadyuvantes más finas con fracciones de sustancias coadyuvantes más gruesas. Para la producción de estos polvos para inhalación conocidos por el documento WO 02/30389, son necesarios no obstante procedimientos de producción y mezclamiento que son técnicamente complicados y costosos. Por lo tanto, una misión adicional del presente invento es poner a disposición polvos para inhalación, que no solamente resuelvan las misiones precedentemente mencionadas, sino que además se puedan obtener mediante un modo de producción que sea técnicamente más sencillo.

Aun cuando no exclusivamente, pero sin embargo en particular en el caso de la aplicación de los polvos para inhalación mediante cápsulas que contienen polvos, le corresponde un cometido importante al comportamiento de vaciado del depósito de polvos (= el receptáculo, a partir del que se pone en libertad el polvo para inhalación que contiene una sustancia activa, destinado a su aplicación por inhalación). Si la formulación pulverulenta procedente del depósito de polvos se pone en libertad solamente en pequeña medida a causa de un comportamiento de vaciado solamente pequeño o malo, importantes cantidades del polvo para inhalación que contiene una sustancia activa vuelven al depósito de polvos (p.ej. la cápsula) y no pueden ser hechos terapéuticamente utilizables por los pacientes. Esto tiene como consecuencia que la dosificación de la sustancia activa en la mezcla de polvos tiene que ser aumentada, con el fin de que la cantidad esparcida de sustancia activa sea suficientemente alta para conseguir el efecto terapéuticamente deseado.

A la vista de estos antecedentes, una misión adicional del presente invento es poner a disposición un polvo para inhalación, que esté caracterizado además por un muy buen comportamiento de vaciado.

Descripción detallada del invento

De modo sorprendente, se encontró que los problemas planteados por las misiones mencionadas en el prefacio se resuelven mediante las formulaciones pulverulentas destinadas a la inhalación (polvos para inhalación) conformes al invento, que se describen seguidamente.

De modo correspondiente, el presente invento tiene como meta obtener polvos para inhalación que contengan de 0,001 a 3% de tiotropio en mezcla con una sustancia adyuvante fisiológicamente inocua, caracterizados porque la sustancia coadyuvante presenta un tamaño medio de partículas de 10-50 \mum, una porción fina del 10% de 0,5 a 6 \mum así como una superficie específica de 0,1 a 2 m^{2}/g.

En este contexto, se entiende por el tamaño medio de partículas en el sentido aquí utilizado el valor del 50% a partir de la distribución de volúmenes, medido con un difractómetro por láser, de acuerdo con el método de dispersión en seco. Análogamente, por la porción fina del 10% en el sentido aquí utilizado, se ha de entender el valor de 10% la distribución de volúmenes que se ha medido con un difractómetro por láser. Dicho con otras palabras, en el sentido del presente invento, el valor de la porción fina del 10% representa el tamaño de partículas por debajo del cual se sitúa el 10% de la cantidad de partículas (referida a la distribución de volúmenes).

Por superficie específica se entiende en el sentido del invento el área de superficie del polvo, específica para la masa, calculada a partir de la isoterma de absorción de N_{2}, que es observada en el punto de ebullición de nitrógeno líquido (método de Brunauer, Emmett y Teller).

Conforme al invento, son preferidos los polvos para inhalación que contienen de 0,01 a 2% de tiotropio. Los polvos para inhalación especialmente preferidos contienen tiotropio en una proporción de aproximadamente 0,03 a 1%, de modo preferido de 0,05 a 0,6%, de modo especialmente preferido de 0,06 a 0,3%. Finalmente, presentan una importancia especial conforme al invento los polvos para inhalación, que contienen aproximadamente de 0,08 a 0,22% de tiotropio.

Por tiotropio ha de entenderse el catión de amonio libre. Si, dentro del marco del presente invento, se utiliza el concepto de sustancia activa, éste se ha de entender como referencia al tiotropio en combinación con un correspondiente ion de signo contrario. Como ion de signo contrario (anión) entran en consideración de modo preferido los de cloruro, bromuro, yoduro, metano-sulfonato o para-tolueno-sulfonato. Entre estos aniones se prefiere el bromuro. Correspondientemente, el presente invento se refiere preferentemente a polvos para inhalación, que contienen entre 0,0012 y 3,6%, preferiblemente de 0,012 a 2,4% de bromuro de tiotropio. Presentan un interés especial conforme al invento los polvos para inhalación que contienen aproximadamente de 0,036 a 1,2%, de modo preferido de 0,06 a 0,72%, de un modo especialmente preferido de 0,072 a 0,36% de bromuro de tiotropio. Conforme al invento presentan una importancia especial los polvos para inhalación que contienen aproximadamente de 0,06 a 0,264% de bromuro de tiotropio.

El bromuro de tiotropio contenido de manera preferente en los polvos para inhalación conformes al invento, puede incluir consigo durante la cristalización moléculas de disolvente. Preferentemente, para la producción de los polvos para inhalación que contienen tiotropio conformes al invento se emplean los hidratos del bromuro de tiotropio. De modo especialmente preferido se utiliza en tal caso el monohidrato de bromuro de tiotropio cristalino conocido a partir del documento WO 02/30928. Este monohidrato de bromuro de tiotropio cristalino está caracterizado por un máximo endotérmico que aparece durante el análisis térmico mediante una DSC (de Differential Scanning Calorimetry = calorimetría de exploración diferencial) a 230 \pm 5ºC con un régimen de calentamiento de 10 K/min. Además, está caracterizado porque en el espectro de IR presenta bandas con, entre otros, los números de ondas 3.570, 3.410, 3.105, 1.730, 1.260, 1.035 y 720 cm^{-1}. Finalmente, este monohidrato de bromuro de tiotropio cristalino, tal como se determina mediante un análisis estructural por rayos X de monocristales, tiene una celda monoclínica sencilla con las siguientes dimensiones:

a = 18,0774 \ring{A},

\hskip0.5cm

b = 11,9711 \ring{A},

\hskip0.5cm

c = 9,9321 \ring{A},

\hskip0.5cm

\beta = 102,691º,

\hskip0.5cm

V = 2096,96 \ring{A}^{3}.

Correspondientemente, el presente invento se refiere de un modo preferido a polvos para inhalación que contienen entre 0,0013 y 3,75%, de modo más preferido entre 0,0125 y 2,5% de monohidrato de bromuro de tiotropio. Presentan un interés especial conforme al invento los polvos para inhalación, que contienen aproximadamente de 0,0375 a 1,25%, de modo preferido de 0,0625 a 0,75%, de modo especialmente preferido de 0,075 a 0,375% de monohidrato de bromuro de tiotropio. Conforme al invento presentan finalmente una importancia especial los polvos para inhalación que contienen de aproximadamente 0,1 a 0,275% de monohidrato de bromuro de tiotropio.

En el caso de los datos porcentuales mencionados dentro del marco del presente invento, se trata siempre de un tanto por ciento en peso, siempre y cuando que no se resalte específicamente algo opuesto a ello.

En polvos para inhalación especialmente preferidos, la sustancia coadyuvante está caracterizada por un tamaño medio de partículas de 12 a 35 \mum, de modo especialmente preferido de 13 a 30 \mum. Además, son especialmente preferidos en particular los polvos para inhalación, en los que la porción fina del 10% es de aproximadamente 1 a 4 \mum, de un modo preferido de aproximadamente 1,5 a 3 \mum.

Se prefieren conforme al invento, además, los polvos para inhalación en los que la sustancia coadyuvante posee una superficie específica comprendida entre 0,2 y 1,5 m^{2}/g, de modo preferido entre 0,3 y 1,0 m^{2}/g.

Las sustancias coadyuvantes, que pasan a utilizarse en el sentido del presente invento, se preparan mediante apropiadas operaciones de molienda y/o tamizado de acuerdo con procedimientos conocidos en el estado de la técnica. En particular, en el caso de las sustancias coadyuvantes que pasan a emplearse conforme al invento, no se trata de mezclas de sustancias coadyuvantes, que se han obtenido por mezclamiento de fracciones de sustancias coadyuvantes con diferentes tamaños medios de partículas.

Como sustancias coadyuvantes fisiológicamente inocuas, que pueden encontrar utilización para la producción de los polvos para inhalación que pasan a utilizarse dentro del marco de las inhaletas conformes al invento, se han de mencionar por ejemplo monosacáridos (p.ej. glucosa o arabinosa), disacáridos (p.ej. lactosa, sacarosa, maltosa, trehalosa), oligo- y poli-sacáridos (p.ej. dextranos), polialcoholes (p.ej. sorbita, manita, xilita) o también sales (p.ej. cloruro de sodio, carbonato de calcio). De modo preferente, pasan a utilizarse mono- o di-sacáridos, siendo preferida la utilización de lactosa o glucosa, en particular, pero no exclusivamente, en forma de sus hidratos. Como especialmente preferida en el sentido del invento pasa a utilizarse como sustancia coadyuvante la lactosa, de modo sumamente preferido el monohidrato de lactosa.

Para las formulaciones pulverulentas conformes al invento se utilizan de modo preferente sustancias coadyuvantes con alta cristalinidad. Esta cristalinidad puede valorarse con ayuda de la entalpía que se libera al disolver la sustancia coadyuvante (entalpía de disolución). En el caso de la sustancia coadyuvante monohidrato de lactosa, que pasa a emplearse de un modo especialmente preferido conforme al invento, se utiliza de modo preferido una lactosa que está caracterizada por una entalpía de disolución de \geq 45 J/g, de modo preferido de \geq 50 J/g, de modo especialmente preferido de \geq 52 J/g.

Los polvos para inhalación conformes al invento están caracterizados, de un modo correspondiente a la misión que constituye el fundamento del presente invento, por un alto grado de homogeneidad en el sentido de la precisión de dosificación individual. Éste se encuentra situado en un margen de <8%, de modo preferido de <6%, de modo especialmente preferido de <4%.

Después de haber pesado de entrada los materiales de partida, se efectúa la producción de los polvos para inhalación a partir de la sustancia coadyuvante y de la sustancia activa mediando utilización de procedimientos conocidos en el estado de la técnica. En este contexto se ha de remitir por ejemplo a la divulgación del documento WO 02/30390. Los polvos para inhalación conformes al invento son obtenibles de manera correspondiente por ejemplo de acuerdo con el modo de proceder seguidamente descrito. En los procedimientos de producción seguidamente descritos, los componentes mencionados se emplean en las proporciones en peso que se describieron en las composiciones de los polvos para inhalación, que antes se han descrito.

En primer lugar, la sustancia coadyuvante y la sustancia activa se introducen en un apropiado recipiente mezclador. La sustancia activa utilizada presenta un tamaño medio de partículas de 0,5 a 10 \mum, de modo preferido de 1 a 6 \mum, de modo especialmente preferido de 2 a 5 \mum. Las adiciones de la sustancia activa y de la sustancia coadyuvante se efectúan de un modo preferido a través de un tamiz o de un granulador con tamiz que tiene una anchura de mallas de 0,1 a 2 mm, de modo especialmente preferido de 0,3 a 1 mm, de modo sumamente preferido de 0,3 a 0,6 mm. Preferentemente, la sustancia coadyuvante se dispone previamente y a continuación la sustancia activa se introduce en el recipiente mezclador. De modo preferido, en el caso de este procedimiento de mezclamiento, la adición de ambos componentes se efectúa en porciones. Es especialmente preferida la introducción alternada por capas de ambos componentes a través de un tamiz. El proceso de mezclamiento de la sustancia coadyuvante con la sustancia activa se puede efectuar ya durante la adición de ambos componentes. No obstante, de modo preferido, se mezcla tan sólo después de haber introducido por capas ambos ingredientes a través de un tamiz.

Siempre y cuando que la sustancia activa empleada en el procedimiento antes descrito no sea ya obtenible después de su preparación química en una forma cristalina, que presenta los tamaños de partículas precedentemente mencionados, ésta puede ser transformada por molienda en los tamaños de partículas, que cumplen con los parámetros precedentemente mencionados (la denominada micronización).

Si como sustancia activa se emplea el monohidrato de bromuro de tiotropio cristalino, especialmente preferido conforme al invento, que se divulga por el documento WO 02/30928, para la micronización de esta modificación cristalina de la sustancia activa se ha acreditado en particular el siguiente modo de proceder. Para la realización del proceso pueden pasar a emplearse molinos corrientes. De modo preferido, la micronización se lleva a cabo en tal caso mediando exclusión de la humedad, de modo especialmente preferido mediando empleo de un correspondiente gas inerte, tal como por ejemplo nitrógeno. Se acreditado como especialmente preferida la utilización de molinos de chorros de aire, en los cuales el desmenuzamiento del material a moler se efectúa mediante choque de las partículas unas con otras, así como mediante choque de las partículas con las paredes del recipiente para molienda. Como gas de molienda pasa a utilizarse, de modo preferido conforme al invento, nitrógeno. El material a moler se transporta mediante el gas de molienda bajo ciertas presiones específicas (= presión de molienda). Dentro del marco del presente invento, la presión de molienda se ajustará de manera usual a un valor comprendido entre aproximadamente 2 y aproximadamente 8 bar, de modo preferido entre aproximadamente 3 y aproximadamente 7 bar, de modo especialmente preferido entre aproximadamente 3,5 y aproximadamente 6,5 bar. La introducción del material en el molino de chorros de aire se efectúa mediante el gas de alimentación bajo ciertas presiones específicas (= presión de alimentación). Dentro del marco del presente invento se ha acreditado una presión de alimentación comprendida entre y aproximadamente 2 y aproximadamente 8 bar, de modo preferido entre aproximadamente 3 y aproximadamente 7 bar, de modo especialmente preferido entre aproximadamente 3,5 y aproximadamente 6 bar. Como gas de alimentación pasa a utilizarse preferiblemente asimismo un gas inerte, de modo especialmente preferido asimismo nitrógeno. La aportación del material a moler (monohidrato de bromuro de tiotropio cristalino) puede efectuarse en tal caso en un régimen de transporte de aproximadamente 5-35 g/min, de modo preferido de aproximadamente 10-30 g/min.

Por ejemplo, y sin limitar a ello el objeto del invento, se ha acreditado como una forma posible de realización de un molino de chorros de aire el siguiente aparato: Un micronizador de 2 pulgadas con un anillo de molienda que tiene un ánima de 0,8 mm, de la entidad Sturtevant Inc., 348 Circuit Street, Hanover, MA 02239, EE.UU. Mediando utilización de este aparato, el proceso de molienda se lleva a cabo de modo preferido con los siguientes parámetros de molienda:

Presión de molienda: aproximadamente 4,5-6,5 bar;

Presión de alimentación: aproximadamente 4,5-6,5 bar;

Aportación del material a moler: aproximadamente 17-21 g/min.

El material molido así obtenido se trata ulteriormente a continuación en las condiciones específicas seguidamente mencionadas. Para ello, el material micronizado se somete a la acción de un vapor de agua que tiene una humedad relativa de al menos 40%, a una temperatura de 15-40ºC, de modo preferido de 20-35ºC, de modo especialmente preferido de 25-30ºC. De manera preferente, la humedad se ajusta a un valor de H.R. de 50-95%, de modo preferido a una H.R. de 60-90%, de modo especialmente preferido a una H.R. de 70-80%.

Por humedad relativa (H.R.) se entiende aquí el cociente de la presión parcial del vapor de agua y de la presión de vapor del agua a la temperatura correspondiente. De modo preferido, el material micronizado obtenible a partir del proceso de molienda que se ha descrito precedentemente, es sometido a las condiciones ambientales antes mencionadas por lo menos durante un periodo de tiempo de 6 horas. De modo preferido, el material micronizado se somete a las condiciones ambientales mencionadas, no obstante, durante aproximadamente 12 hasta aproximadamente 48 horas, de modo preferido durante aproximadamente 18 hasta aproximadamente 36 horas, de modo especialmente preferido durante aproximadamente 20 hasta aproximadamente 28 horas.

El material micronizado del bromuro de tiotropio conforme al invento, obtenible de acuerdo con el precedente modo de proceder, presenta un tamaño medio de partículas comprendido entre 1,0 \mum y 3,5 \mum, de modo preferido entre 1,1 \mum y 3,3 \mum, de modo especialmente preferido entre 1,2 \mum y 3,0 \mum, y un índice Q_{(5,8)} de más que 60%, de modo preferido de más que 70%, de modo especialmente preferido de más que 80%. En este contexto el índice característico Q_{(5. 8)} designa a la cantidad de partículas que, referida a la distribución en volúmenes de partículas, está situada por debajo de 5,8 \mum. Los tamaños de partículas se determinaron dentro del marco del presente invento mediante difracción por láser (difracción de Fraunhofer). Datos más detallados acerca de ello se pueden deducir de las descripciones experimentales del invento.

También son característicos para el material micronizado de tiotropio conforme al invento, que se había producido conforme al proceso anterior, unos valores de la superficie específica situados en el intervalo comprendido entre 2 m^{2}/g y 5 m^{2}/g, valores comprendidos en un grado especial entre 2,5 m^{2}/g y 4,5 m^{2}/g y en un grado especialmente sobresaliente entre 3,0 m^{2}/g y 4,0 m^{2}/g.

Un aspecto especialmente preferido del presente invento se refiere a los polvos para inhalación conformes al invento, que están caracterizados por un contenido de un material micronizado de monohidrato de bromuro de tiotropio precedentemente descrito.

El presente invento se refiere además a la utilización de los polvos para inhalación conformes al invento con el fin de preparar un medicamento destinado al tratamiento de enfermedades de las vías respiratorias, en particular al tratamiento de la COPD y/o del asma.

Los polvos para inhalación conformes al invento se pueden aplicar por ejemplo mediante inhaladores, que dosifican una dosis individual a partir de una reserva mediante una cámara de medición (p.ej. de acuerdo con el documento US 4570630A) o a través de otros dispositivos de aparatos (p.ej. de acuerdo con el documento DE 3625685A). De modo preferido, los polvos para inhalación conformes al invento se envasan no obstante en cápsulas (para formar las denominadas inhaletas), que pasan a utilizarse en inhaladores, tales como los que se describen por ejemplo en el documento WO 94/28958.

De modo especialmente preferido, las cápsulas que contienen el polvo para inhalación conforme al invento se aplican con un inhalador, tal como se representa en la Figura 1. Este inhalador está caracterizado por un alojamiento 1, que contiene dos ventanas 2, una cubierta 3, en la que se encuentran unos orificios para la entrada de aire y que está provista de un tamiz 5 fijado sobre un alojamiento 4 de tamiz, una cámara para inhalación 6 unida con la cubierta 3, junto a la que está previsto un gatillo 9 provisto de dos agujas 7 afiladas, que es movible contra un resorte 8, una embocadura 12 unida de modo abatible a través de un eje 10 con el alojamiento 1, la cubierta 3 y una caperuza 11, así como orificios 13 para el paso de aire, con el fin de ajustar la resistencia a la circulación.

El presente invento se refiere además a la utilización de los polvos para inhalación conformes al invento para la preparación de un medicamento destinado al tratamiento de enfermedades de las vías respiratorias, en particular al tratamiento de la COPD y/o del asma, caracterizado porque pasa a utilizarse el inhalador precedentemente descrito, representado en la Figura 1.

Para la aplicación de los polvos para inhalación conformes al invento mediante cápsulas que contienen polvos, se utilizan de modo especialmente preferido las cápsulas cuyo material está seleccionado entre el conjunto que consta de los materiales plásticos sintéticos, de modo especialmente preferido está seleccionado entre el conjunto que consta de un polímero de polietileno, policarbonato, poliéster, polipropileno y poli(tereftalato de etileno). Como materiales plásticos sintéticos se prefieren especialmente un polietileno, policarbonato o poli(tereftalato de etileno). Si se utiliza un polietileno como uno de los materiales para cápsulas especialmente preferidos conforme al invento, pasa a utilizarse de modo preferido un polietileno con una densidad comprendida entre 900 y 1.000 kg/m^{3}, de modo preferido de 940-980 kg/m^{3}, de modo especialmente preferido de aproximadamente 960-970 kg/m^{3} (= polietileno de alta
densidad).

Los materiales plásticos sintéticos en el sentido del invento se pueden elaborar de manera múltiple mediante los procedimientos de producción conocidos en el estado de la técnica. En el sentido del invento se prefiere la elaboración mediante técnicas de moldeo por inyección de los materiales sintéticos. Se prefiere especialmente la técnica de moldeo por inyección, prescindiendo de la utilización de agentes de desmoldeo. Este procedimiento de producción está bien definido y se caracteriza por una reproducibilidad especialmente buena.

Un aspecto adicional del presente invento se refiere a las cápsulas precedentemente mencionadas, que contienen un polvo para inhalación conforme al invento que se ha mencionado precedentemente. Estas cápsulas pueden contener aproximadamente de 1 a 20 mg, de modo preferido aproximadamente de 3 a 15 mg, de modo especialmente preferido aproximadamente de 4 a 12 mg de un polvo para inhalación. Las formulaciones preferidas conforme al invento contienen de 4 a 6 mg de un polvo para inhalación. Presentan una importancia de igual rango conforme al invento las cápsulas para inhalación, que contienen las formulaciones conformes al invento en una cantidad de 8 a 12 mg.

Además, el presente invento se refiere a un estuche para inhalación, que consta de una o varias de las cápsulas precedentemente descritas, que se caracterizan por un cierto contenido de un polvo para inhalación conforme al invento, en unión con el inhalador de acuerdo con la Figura 1.

El presente invento se refiere además a la utilización de las cápsulas precedentemente mencionadas, que se caracterizan por un cierto contenido de un polvo para inhalación conforme al invento, para la preparación de un medicamento destinado al tratamiento de enfermedades de las vías respiratorias, en particular para el tratamiento de la COPD y/o del asma.

La producción de cápsulas llenas, que contienen los polvos para inhalación conformes al invento, se efectúa de acuerdo con procedimientos conocidos en el estado de la técnica mediante llenado de las cápsulas vacías con los polvos para inhalación conformes al invento.

Los siguientes Ejemplos sirven para una explicación más amplia del presente invento, sin limitar la extensión del invento, no obstante, a las siguientes formas de realización dadas a modo de ejemplo.

Materiales de partida I) Sustancia coadyuvante

En los siguientes Ejemplos se utiliza como sustancia coadyuvante monohidrato de lactosa. Éste se puede adquirir por ejemplo de la entidad Borculo Domo Ingredients, Borculo/Holanda bajo la denominación de producto Lactochem Extra Fine Powder [Polvo Extrafino Lactochem]. Las especificaciones conformes al invento para el tamaño de partículas y la superficie específica son cumplidas por esta calidad de lactosa. Además, esta lactosa tiene los valores para la entalpía de disolución que se prefieren conforme al invento para una lactosa.

II) Micronización de monohidrato de bromuro de tiotropio cristalino

El monohidrato de bromuro de tiotropio cristalino, obtenible de acuerdo con el documento WO 02/30928, se microniza con un molino de chorros de aire del tipo del micronizador de 2 pulgadas con anillo de molienda que tiene un ánima de 0,8 mm, de la entidad Sturtevant Inc., 348 Circuit Street, Hanover, MA 02239, EE.UU. Mediando utilización de nitrógeno como gas de molienda se ajustan en tal caso por ejemplos los siguientes parámetros de molienda:

Presión de molienda: 5,5 bar;

Presión de alimentación: 5,5 bar;

Aportación (del monohidrato cristalino) o respectivamente velocidad de flujo: 19 g/min.

El material molido obtenido se disemina a continuación sobre chapas de solera en un espesor de capas de aproximadamente 1 cm y se somete durante 24-24,5 horas a las siguientes condiciones climáticas:

Temperatura: 25-30ºC; Humedad relativa: 70-80%.

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Métodos de molienda I) Determinación de los tamaños de partículas de un monohidrato de tiotropio, micronizado Aparato de medición y ajustes

La manipulación de los aparatos se efectuó en coincidencia con las instrucciones de manipulación del fabricante:

Aparato de medición:: Espectrómetro de difracción por láser (HELOS), de Sympatec

Unidad dispersora:: Dispersador en seco RODOS con embudo de aspiración, de Sympatec

Cantidad de muestra:: 200 mg \pm 150 mg

Aportación del producto:: En un canal vibratorio Vibri, de la entidad Sympatec

Frecuencia del canal vibratorio:: Creciendo hasta 100%

Duración de la aportación de las muestras:: De 15 a 25 s [segundos] (en el caso de 200 mg)

Distancia focal:: 100 mm (intervalo de medición: 0,9-175 \mum)

Tiempo de medición / tiempo de espera:: {}\hskip1cm Aproximadamente 15 s (en el caso de 200 mg)

Tiempo de un ciclo:: 20 ms

Comienzo / detención a:: 1% en el canal 28

Gas dispersante:: Aire a presión

Presión:: 3 bar

Depresión:: Máxima

Modalidad de evaluación:: HRLD.

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Preparación previa de las muestras/aportación de los productos

Aproximadamente 200 mg de la sustancia de ensayo se pesan de entrada sobre una hoja de tarjeta.

Con otra hoja de tarjeta se desintegran todos los aglomerados de mayor tamaño.

El polvo se esparce luego en estado finamente dividido sobre la mitad delantera del canal vibratorio (aproximadamente a partir de 1 cm desde el borde delantero).

Después del comienzo de la medición, la frecuencia del canal vibratorio se hace variar de tal manera que la aportación de la muestra se efectúe del modo más continuo que sea posible. La cantidad del producto no deber ser tampoco demasiado grande, para que se consiga un suficiente dispersamiento.

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II) Determinación de tamaños de partículas de la lactosa Aparato de medición y ajustes

La manipulación de los aparatos se efectúa en coincidencia con las instrucciones de manipulación del fabricante:

Cantidad de muestra:: 200 mg \pm 150 mg

Aportación del producto:: En un canal vibratorio Vibri, entidad Sympatec

Frecuencia del canal vibratorio:: Creciendo hasta 100%

Distancia focal:: 200 mm (intervalo de medición: 1,8-350 \mum)

Tiempo de medición / tiempo de espera:: {}\hskip1.1cm Aproximadamente 15 s (en el caso de 200 mg)

Tiempo de un ciclo:: 10 ms

Comienzo / detención a:: 1% en el canal 28

Gas dispersante:: Aire a presión

Presión:: 3 bar

Depresión:: Máxima

Modalidad de evaluación:: HRLD.

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Preparación previa de las muestras / aportación de los productos

Aproximadamente 200 mg de la sustancia de ensayo se pesan de entrada sobre una hoja de tarjeta. Con otra hoja de tarjeta se desintegran todos los aglomerados de mayor tamaño. El polvo se transfiere al canal vibratorio. Se ajusta una distancia de 1,2 a 1,4 mm entre el canal vibratorio y el embudo. Después del comienzo de la medición. el ajuste de la amplitud del canal vibratorio se aumenta del modo más continuo que es posible hasta un 100% hacia el final de la medición.

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III) Determinación de la superficie específica del monohidrato de bromuro de tiotropio, micronizado (método BET de 1 punto) Principio

La determinación de la superficie específica se efectúa sometiendo la muestra del polvo a una atmósfera de nitrógeno y helio a diferentes presiones. Por enfriamiento de la muestra se efectúa una condensación de las moléculas de nitrógeno sobre la superficie de las partículas. La cantidad condensada de nitrógeno se determina a través de la modificación de la conductibilidad térmica de la mezcla de nitrógeno y helio, y se determina el área de la superficie de la muestra a través de la necesidad de área superficie del nitrógeno. A través de este valor y de la cantidad pesada de entrada de la muestra se calcula la superficie específica.

Aparato de medición y ajustes

Aparato de medición:: Monosorb, de la entidad Quantachrome

Aparato de calentamiento:: Monotektor, de la entidad Quantachrome

Gas de medición y desecación:: Mezcla de nitrógeno (5,0) y helio (4,6) 70/30, de la entidad Messer Griesheim

Material adsorbido:: Nitrógeno al 30% en helio

Agente frigorífico:: Nitrógeno líquido

Celda de medición:: Con tubo capilar, de la entidad W. Pabisch GMBH&Co, KG

Jeringa calibradora:: De 1.000 \mul, de la entidad Precision Sampling Corp.

Báscula para análisis:: R 160 P, de la entidad Sartorius.

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Cálculo de la superficie específica

Los valores medidos son indicados por el aparato en [m^{2}] y se calculan por regla general en [cm^{2}/g] convertidos en la cantidad pesada de entrada (masa seca):

2

IV) Determinación de la superficie específica de la lactosa (método BET de varios puntos) Principio

La determinación de la superficie específica se efectúa sometiendo la mezcla de polvos a una atmósfera de nitrógeno con diferentes presiones. Por enfriamiento de la muestra se efectúa una condensación de la molécula de nitrógeno sobre la superficie de las partículas. La cantidad condensada de nitrógeno se determina a través de la disminución de la presión en el sistema y la superficie específica de la muestra se calcula a través de la necesidad de área de superficie del nitrógeno y de la cantidad pesada de entrada de la muestra.

La manipulación del aparato se efectúa en coincidencia con las instrucciones de manipulación del fabricante.

Aparato de medición y ajustes

Aparato de medición:: Tri Star Multi Point BET, de la entidad Micromeritics

Puesto de calentamiento:: VacPrep 061, de la entidad Micromeritics

Calentamiento:: Aproximadamente 12 h/40ºC

Tubo para muestras:: De ½ pulgada; úsese una varilla de relleno

Condición de análisis:: Superficie BET de 10 puntos de 0,1 a 0,20 p/p0

Tolerancia absoluta de P.:: 5,0 mm de Hg

Tolerancia relativa de P.:: 5,0%

Régimen de evacuación:: 50 mm de Hg/s

Velocidad de evacuación no restringida:: {}\hskip0.9cm 10,0 mm de Hg

Tiempo de evacuación:: 0,1 horas

Espacio libre:: Dewar inferior, tiempo: 0,5 h

Intervalo de equilibración:: 20 s

Retardo medio de equilibración:: 600 s

Adsorbente:: Nitrógeno.

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V) Determinación del calor de disolución de lactosa (entalpía de disolución) E_{c}

La determinación de la entalpía de disolución se efectúa mediante un calorímetro de disolución 2225 Precision Solution Calorimeter (Calorímetro de disolución de precisión 2225] de la entidad Thermometric.

El calor de disolución se calcula con ayuda de la modificación de la temperatura que aparece -como consecuencia del proceso de disolución- y de la modificación de la temperatura condicionada por el sistema, calculada a partir de la línea de base. Antes y después de la rotura de la ampolla se lleva a cabo en cada caso una calibración eléctrica con una resistencia de calefacción integrada que tiene una potencia conocida con exactitud. En este caso, una potencia calorífica conocida se aporta al sistema durante un período de tiempo fijamente establecido y se determina el salto de temperatura.

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Aparato de medición y ajustes

Calorímetro de disolución:: 2225 Precision Solution Calorimeter, de la entidad Thermometric

Celda de reacción:: 100 ml

Resistencia eléctrica del termistor:: {}\hskip0.9cm 30,0 K\Omega (a 25ºC)

Velocidad del agitador:: 500 rpm (= revoluciones por minuto)

Termostato:: Termostato del 2277 Thermal Activity Monitor TAM, de la entidad Thermometric

Temperatura:: 25ºC \pm 0,0001ºC (durante 24 h)

Ampollas de medición:: Crushing ampoules 1 ml, de la entidad Thermometric

Hermetización:: Tapón de silicona y cera de abejas, de la entidad Thermometric

Cantidad pesada de entrada:: De 40 a 50 mg

Disolvente:: Agua, químicamente pura

Volumen del disolvente:: 100 ml

Temperatura del baño:: 25ºC

Resolución de temperatura:: Alta

Temperatura inicial: Desfase de temperaturas -40 mK (\pm 10 mK)

Interfase:: 2280-002 TAM accesory interface 50 Hz, de la entidad Thermometric

Programa lógico:: SolCal 1.1 para WINDOWS

Evaluación:: Evaluación automática con punto de menú CALCULATION/ANALYSE EXPERIMENT. (Dinámica de la línea de base: calibración después de la rotura de la ampolla).

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Calibración eléctrica

La calibración eléctrica se efectúa durante la medición, una vez antes y una vez después de la rotura de la ampolla. Para la evaluación, la calibración se efectúa después de la rotura de la ampolla

Cantidad de calor:: 2,5 J

Potencia calorífica:: 500 mW

Duración de la calefacción:: 10 s

Duración de las líneas de base:: 5 min (antes y después del calentamiento).

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Producción de las formulaciones pulverulentas conformes al invento I) Aparatos

Para la producción de los polvos para inhalación pueden encontrar utilización por ejemplo las máquinas y los aparatos siguientes:

Recipiente mezclador o mezclador de polvos: Turbulamischer 2 L, tipo 2; fabricante Willy A. Bachofen AG, CH-4500 Basilea.

Tamiz manual: Anchura de mallas 0,135 mm.

El llenado de las cápsulas para inhalación mediante un polvo para inhalación que contiene tiotropio se puede efectuar manual o mecánicamente. Se pueden utilizar los siguientes aparatos.

Máquina para llenar cápsulas:

MG2, tipo G100, fabricante: MG2 S.r.l I-40065 Pian di Macina di Pianoro (BO), Italia.

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Ejemplo 1 Mezcla de polvos

Para la preparación de la mezcla de polvos se emplean 299,39 g de una sustancia coadyuvante y 0,61 g de monohidrato de bromuro de tiotropio micronizado. En los 300 g de polvo para inhalación, obtenidos a partir de ello, la proporción de sustancia activa es de 0,2% (referida al tiotropio).

A través de un tamiz manual con una anchura de mallas de 0,315 mm se disponen previamente en un recipiente mezclador apropiado aproximadamente 40-45 g de una sustancia coadyuvante. A continuación se introducen por capas a través de un tamiz alternativamente el monohidrato de bromuro de tiotropio en porciones de aproximadamente 90-110 mg y la sustancia coadyuvante en porciones de aproximadamente 40-45 g. Las adiciones de la sustancia coadyuvante y de la sustancia activa se efectúan en 7 y respectivamente 6 capas.

Los ingredientes introducidos a través de un tamiz se mezclan a continuación (mezclamiento: a 900 revoluciones). La mezcla final se hace pasar todavía dos veces a través de un tamiz manual y a continuación se entremezcla en cada caso (mezclamiento: a 900 revoluciones).

De acuerdo con el modo de proceder descrito en el Ejemplo 1 se pueden obtener los polvos para inhalación que, después de haber llenado las correspondientes cápsulas de material plástico conducen por ejemplo a las siguientes cápsulas para inhalación:

Ejemplo 2

10

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Ejemplo 3

11

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Ejemplo 4

12

Ejemplo 5

13

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Ejemplo 6

14

15

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Ejemplo 7

16

Ejemplo 8

17

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Ejemplo 9

18

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Ejemplo 10

19

Ejemplo 11

20

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Ejemplo 12

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Ejemplo 13

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23

Ejemplo 14

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Ejemplo 15

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Ejemplo 16

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Ejemplo 17

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Ejemplo 18

28

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Ejemplo 19

29

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Ejemplo 20

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31

Claims

1. Polvo para inhalación que contiene de 0,001 a 3% de tiotropio en mezcla con una sustancia coadyuvante fisiológicamente inocua, seleccionada del grupo de los monosacáridos, de los disacáridos, de los oligosacáridos y polisacáridos, de los polialcoholes o también de las sales, caracterizado porque la sustancia coadyuvante presenta un tamaño medio de partículas de 10-50 \mum, una porción fina del 10% de 0,5 a 6 \mum, así como una superficie específica de 0,1 a 2 m^{2}/g, en donde la dosis individual está introducida en un depósito para polvo, y los depósitos para polvo se componen de un material plástico sintético.

2. Polvo para inhalación de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado porque el tiotropio está contenido en forma de su cloruro, bromuro, yoduro, metano-sulfonato o para-toluenosulfonato.

3. Polvo para inhalación de acuerdo con la reivindicación 2, caracterizado porque la sustancia coadyuvante fisiológicamente inocua se selecciona entre el conjunto que consta de glucosa, arabinosa, lactosa, sacarosa, maltosa y trehalosa, eventualmente en forma de sus hidratos.

4. Cápsulas que contienen un polvo para inhalación de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 3.

5. Cápsulas de acuerdo con la reivindicación 4, caracterizadas porque el material de las cápsulas consta de un material plástico sintético.

6. Cápsulas de acuerdo con la reivindicación 5, caracterizadas porque el material de las cápsulas se selecciona entre el conjunto que consta de polietileno, policarbonato, poliéster, polipropileno y poli(tereftalato de etileno).

7. Cápsulas de acuerdo con una de las reivindicaciones 4 a 6, caracterizadas porque contienen aproximadamente de 1 a 20 mg del polvo para inhalación de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 3.

8. Uso de un polvo para inhalación de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 3 para la preparación de un medicamento destinado al tratamiento de enfermedades de las vías respiratorias, en particular al tratamiento de la COPD y/o del asma.

9. Estuche para inhalación que consta de una cápsula de acuerdo con una de las reivindicaciones 4 a 7 y de un inhalador, que se puede utilizar para la aplicación de polvos para inhalación a partir de cápsulas que contienen polvos.