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ES2234562T3 - Polifosfacenos biodegradables y termosensibles y su procedimiento de prepparacion. - Google Patents

Polifosfacenos biodegradables y termosensibles y su procedimiento de prepparacion.

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ES2234562T3
ES2234562T3 ES00902177T ES00902177T ES2234562T3 ES 2234562 T3 ES2234562 T3 ES 2234562T3 ES 00902177 T ES00902177 T ES 00902177T ES 00902177 T ES00902177 T ES 00902177T ES 2234562 T3 ES2234562 T3 ES 2234562T3
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ES
Spain
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nhch
cooc
formula
cooch
ethyl ester
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ES00902177T
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English (en)
Inventor
Soo-Chang Song
Youn-Soo Sohn
Bae-Hoon c/o Korea Inst. of Science and Tech LEE
Sang-Beom Lee
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Korea Institute of Science and Technology KIST
Original Assignee
Korea Institute of Science and Technology KIST
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Publication date
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    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08G—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED OTHERWISE THAN BY REACTIONS ONLY INVOLVING UNSATURATED CARBON-TO-CARBON BONDS
    • C08G79/00—Macromolecular compounds obtained by reactions forming a linkage containing atoms other than silicon, sulfur, nitrogen, oxygen, and carbon with or without the latter elements in the main chain of the macromolecule
    • C08G79/02—Macromolecular compounds obtained by reactions forming a linkage containing atoms other than silicon, sulfur, nitrogen, oxygen, and carbon with or without the latter elements in the main chain of the macromolecule a linkage containing phosphorus
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Abstract

Un procedimiento para preparar polifosfacenos, que comprende las etapas de: a) hacer reaccionar el polidiclorofosfaceno de **fórmula** con una sal de metal alcalino de metoxi-poli(etilén glicol) de Fórmula 4 o a-amino-w-metoxi-poli(etilén glicol)en una relación molar de 1:0, 3~1, 5; b) hacer reaccionar el producto de la etapa a) con el depsipéptido de Fórmula 6 y éster etílico de ácido glutámico, éster etílico de fenilalanina, éster etílico de valina, o éster etílico de leucina, en una relación molar de 1:0, 1~2 en un solvente orgánico; y c) hacer reaccionar éster etílico de glicina o éster etílico de alanina con un cloro no sustituido.

Description

Polifosfacenos biodegradables y termosensibles y su procedimiento de preparación.
La presente invención se refiere a nuevos polifosfacenos biodegradables representados mediante la Fórmula 1 que experimentan transición de fase a medida que la temperatura cambia, y al procedimiento de preparación de los anteriores. De manera más particular, la presente invención se refiere a nuevos polifosfacenos biodegradables que sufren una transición sol-gel o sol-sólido medida que cambia la temperatura y al procedimiento de preparación de los anteriores
1
(en la que X es O ó NH, NHR es a depsipéptido seleccionado de etil-2-(O-glicil)glicolato (NHCH_{2}COOCH_{2}
COOC_{2}H_{5}) o etil-2-(O-glicil)lactato (NHCH_{2}COOCH(CH_{3})COOC_{2}H_{5}), NHR' es un éster etílico de aminoácido seleccionado de éster dietílico del ácido glutámico (NHCH (CH_{2}CH_{2}COOC_{2}H_{5})COOC_{2}H_{5}), éster etílico de fenilalanina (NHCH (C_{7}H_{7})COOC_{2}H_{5}), éster etílico de valina (NHCH(CH(CH_{3})_{2})COOC_{2} H_{5}), o éster etílico de leucina (NHCH(CH_{2}CH(CH_{3})_{2})COOC_{2}H_{5}), NHR'' es éster etílico de glicina (NHCH_{2}COOC_{2}H_{5}) o éster etílico de alanina (NHCH(CH_{3})COOC_{2}H_{5}) y a, b, c, d, e y f son fracciones molares de cada copolímero que tienen valores entre 0\sim1,0 con una retacón a+b+c+d+e+f=1,0, Igualmente, n es el grado de polimerización de los polifosfacenos y está entre 100\sim1000.
Un polímero sensible a la temperatura se refiere a un polímero que experimenta una transición de fase líquida a sólido o líquido a gel, debido a grandes diferencias en la solubilidad, a medida que cambia la temperatura de la solución acuosa. La transición de fase es reversible. A temperaturas bajas, las moléculas de agua se ligan a la fracción hidrófila de los polímeros mediante enlace de hidrógeno. A medida que la temperatura se incremente, los enlaces de hidrógenos se vuelven lábiles, dando como resultado una liberación de moléculas de agua, y la interacción hidrófoba se hace más fuerte durante el proceso, dando como resultado la precipitación del polímero. Este tipo de temperatura transición de fase se denomina temperatura crítica inferior de la solución (LSST). De esta forma, la temperatura de transición de fase del polímero sensible a la temperatura aumenta a medida que se incrementar contenido de la fracción hidrófila del polímero, y disminuye a medida que aumentar contenido de la fracción hidrófoba. Se están llevando a cabo en la actualidad estudios acerca de la aplicabilidad de estos polímeros termosensibles en los campos de materiales biomédicos, incluyendo los sistemas de liberación de fármacos, ciencias ambientales, ciencias biológicas y cosmético.
Se ha informado acerca de la termosensibilidad del poli(N-isopropil acrilamida) o copolímero de óxido de polietileno, polímeros del grupo hidroxi, y varios polifosfacenos (K. Park Eds, Controlled Drug Delivery, 485 (1997)). La mayor parte de polímeros termosensibles, sin embargo, no son biodegradables, y por tanto no resultan adecuados como material para la liberación de fármacos (B. Jeong et. al., Nature, 388, 860 (1997)).
Los presentes inventores informan que los poli(organofosfacenos), que se pueden obtener por sustitución de polidiclorofosfaceno con metoxi-poli(etilén glicol) y éster de aminoácido, se disuelve en agua a temperaturas bajas, pero precipita en forma de sólido por encima de la LCST y se hidroliza lentamente en un ambiente acuoso (S. C. Song et. al., Macromolecules, 32, 2188 (1999)).
Sin embargo, se ha encontrado que estos polímeros sintéticos son inadecuados como biomateriales puesto que el LCST de la mayor parte de estos polímeros está por encima de la temperatura corporal, y su velocidad de hidrólisis es demasiado lenta. Por tanto, es necesario sintetizar polímeros que tengan una velocidad de hidrólisis y LSCT deseable. Así, los presentes inventores han encontrado que se pueden diseñar y sintetizar polímeros que tengan una temperatura de fase temperatura y velocidad de hidrólisis adecuada para uso como biomateriales introduciendo un depsipéptido como tercer grupo lateral y un éster de aminoácido más hidrófobo en el esqueleto del polímero. El LCST de los polímeros así sintetizados está próximo a la temperatura corporal, y la velocidad de hidrólisis se incrementa a medida que lo hace el contenido en el depsipéptido.
Un objeto de la presente invención es proporcionar nuevos polifosfacenos que sean sensibles a la temperatura y cuya velocidad de biodegradación se pueda controlar.
De forma más particular, el objeto de la presente invención es proporcionar polifosfacenos cuya sensibilidad a la temperatura y biodegradabilidad pueda controlarse según se desee sustituyendo polidiclorofosfaceno con metoxi-poli(etilén glicol) y éster de aminoácido, y a un procedimiento para la preparación del anterior.
Para conseguir estos objetos, se hace reaccionar polidiclorofosfaceno con metoxi-poli(etilén glicol), y tras sucesivas reacciones de sustitución, que se llevan a cabo usando distintos ésteres de aminoácido y depsipéptidos. Los presentes inventores han encontrado que los derivados de polifosfaceno pueden diseñarse y sintetizarse para que tengan temperaturas de transición de fase próximas a la temperatura corporal, y una velocidad de hidrólisis apropiada del anterior. De forma más particular, se ha encontrado que la temperatura de transición de fase y velocidad de degradación de estos polifosfacenos puede controlarse dependiendo de la composición del metoxi-poli(etilén glicol) y éster de aminoácido, el tipo de éster de aminoácido usado, y el contenido de depsipéptido.
El procedimiento de preparación de los polifosfacenos representados mediante la Fórmula 1 puede explicarse con mayor detalle como sigue. Se usan líneas de vacío o nitrógeno para evitar la humedad en todo el procedimiento de preparación. Se elimina la suficiente cantidad de agua de todos los solventes usados en el proceso. Se obtiene un polímero lineal de polidiclorofosfaceno (Pm = 104\sim105), (N = PCl_{2})n, mediante polimerización térmica del ciclotrifosfaceno, (N=PCl_{2})_{3} de acuerdo con la literatura (Y. S. Sohn, et. al., Macromolecules, 28, 7566(1995)).
Así, 2,0 g (17,26 mmol) de hexaclorociclotrifosfaceno de Fórmula 2 que se ha purificado por sublimación, y AlCl_{3} al 3\sim10% con respecto al hexaclorociclotrifosfaceno se mezclan en un rector tubular de vidrio, y se sella. El reactor de vidrio se rota a 1 revolución por minuto (rpm) y se dejó reaccionar durante 5 horas a 230-250ºC. para obtener polidiclorofosfaceno de Fórmula 3.
2
(en el que X es O ó NH, NHR es a depsipéptido seleccionado de etilo-2-(O-glicil)glicolato (NHCH_{2}COOCH_{2}
COOC_{2}H_{5}) o etilo-2-(O-glicil)lactato (NHCH_{2}COOCH(CH_{3})COOC_{2}H_{5}), NHR' es un éster de aminoácido de etílico de seleccionado de ácido glutámico diéster etílico de (NHCH (CH_{2}CH_{2}COOC_{2}H_{5})COOC_{2}H_{5}), fenil alanina éster etílico de (NHCH (C_{7}H_{7})COOC_{2}H_{5}), valina éster etílico de (NHCH(CH(CH_{3})_{2})COOC_{2}H_{5}) o leucina éster etílico de (NHCH(CH_{2}CH(CH_{3})_{2})COOC_{2}H_{5}), NHR'' es éster etílico de glicina (NHCH_{2} COOC_{2}H_{5}) o alanina éster etílico de (NHCH(CH_{3})COOC_{2}H_{5}) y a, b, c, d, e y f son fracciones molares de cada copolímero con valores entre 0\sim1,0 con una relación a+b+c+d+e+f=1,0. Igualmente, n es el grado de polimerización de los polifosfacenos y está comprendido entre 100\sim1000.)
3
A 200 g de metoxi-poli(etilén glicol) se añadieron 200 ml de benceno, y la mezcla de solución se destiló en azeotropo a 70\sim80ºC para eliminar el exceso de agua, seguida de secado a vacío a 80\sim90ºC en un baño de aceite. A esto se añadió suficiente cantidad de tamiz molecular de 3\ring{A}, y se llenó con nitrógeno seco para mantener condiciones de sequedad hasta la siguiente etapa de reacción. Para las reacciones con el polidiclorofosfaceno de Fórmula 3, el grupo hidroxilo del metoxi-poli(etilén glicol) se convierte a la forma de alcóxido de la Fórmula 4 o a un grupo amino para obtener un \alpha-amino-\omega-etoxi-poli(etilén glicol) de Fórmula 5, El procedimiento de convertir el grupo hidroxilo en un grupo amino es el siguiente. Un equivalente en peso de metoxi-poli(etilén glicol), dos equivalentes en peso de 4-toluensulfonilcloruro y 4 equivalentes en peso de trietilamina se mezclan y agitan durante 12 horas en cloroformo seco, y se hace reaccionar además con dos equivalentes en peso de azida de carbono en dimetil formamida durante otras 12 horas a 80ºC. La metoxi-poli(etilén glicol) azida se hizo reaccionar además con catalizador al 10% de paladio / carbono bajo atmósfera de hidrógeno gaseoso a 3,4 atmósferas durante 48 horas para producir un \alpha-amino-\omega-metoxi-poli(etilén glicol) de Fórmula 5.
4
(en el que M representa sodio o potasio)
5
El polidiclorofosfaceno de Fórmula 3 se hace reaccionar con 0\sim2 equivalentes en peso de metoxi-poli(etilén glicol) dependiendo de la composición del copolímero deseado en presencia de 2 equivalentes en peso de trietilamina. Para esta reacción, el metoxi-poli(etilén glicol) puede hacerse reaccionar bien en forma alcohólica o en la forma de alcóxido de la Fórmula 4 que se puede obtener haciendo reaccionar metal de sodio o potasio correspondiente a 1,1\sim2 equivalentes en peso de polidiclorofosfaceno con metoxi-poli(etilén glicol) en tetrahidrofurano. A esta solución en el mismo solvente se añade polidiclorofosfaceno gota a gota y durante 5 horas a temperatura ambiente. A continuación, se añadieron el depsipéptido de Fórmula 6 y trietilamina en acetonitrilo a esta solución de polímero gota a gota y se dejó reaccionar durante 15\sim20 horas en un baño de hielo. Se añadieron gota a gota a la solución de polímero sal de cloruro de hidrógeno del diéster etílico de ácido glutámico, éster etílico de fenilalanina, éster etílico de valina, o éster etílico de leucina de Fórmula 7 y trietilamina disueltos en tetrahidrofurano, que se deja agitando durante 48 horas a temperatura ambiente. La solución de reacción así obtenida se hizo reaccionar finalmente con la sal de cloruro de hidrógeno del éster etílico glicina o éster etílico de alanina de Fórmula 8 durante 48 horas.
Es también posible un cambio en el orden de la reacción como sigue. Esto es, después de hacer reaccionar el polidiclorofosfaceno de Fórmula 3 con el depsipéptido de Fórmula 6 y el éster de aminoácido de Fórmula 7 en presencia de trietilamina, a continuación puede hacerse reaccionar el aminometoxi-poli(etilén glicol) de Fórmula 5, con cloro no sustituido en presencia de trietilamina.
(6)H_{2}NR
(7)H_{2}NR'
(8)H_{2}NR''
(en el que H_{2}NR, H_{2}NR', y H_{2}NR'' son idénticas a las que se han definido en la Fórmula 1). Los ésteres etílicos de depsipéptido de Fórmula 6 se hacen reaccionar en forma de sal de oxalato, mientras que los ésteres etílicos de aminoácido de las Formulas 7 y 8 reaccionan en forma de sal de cloruro de hidrógeno o sal de ácido sulfúrico, de forma preferible como forma de sal del ácido clorhídrico, para la reacción.
La mezcla de reacción se centrífuga o filtra para eliminar el precipitado (Et_{3}N \cdot HCl o NaCl). El filtrado se concentra a presión reducida hasta que permanezca sólo una pequeña cantidad de solvente. El metoxi-poli(etilén glicol) y éster de aminoácido o éster etílico de depsipéptido que hayan quedado sin reaccionar se eliminar por disolución del producto concentrado en cloroformo, y precipitación por adición de una cantidad en exceso de éter etílico o n-hexano a la solución. Este procedimiento se repite 2\sim3 veces. El precipitado se seca a vacío para obtener el producto de polímero final que se representa mediante la Fórmula 1.
El siguiente Esquema de reacción 1 muestra un ejemplo de preparación de polifosfacenos biodegradables de Fórmula 1 de acuerdo con la presente invención.
\newpage
Esquema de reacción 1
6
X \hskip0.5cm =
O, NH
H_{2}NR =
H_{2}NCH_{2}COOCH_{2}COOC_{2}H_{5} (etil-2-(O-glicil)glicolato, GlyGlcOEt)
\quad
H_{2}NCH_{2}COOCH(CH_{3})COOC_{2}H_{5} (etil-2-(O-glicil)lactato, GlyLacOEt)
H_{2}NR' =
H_{2}NCH(CH_{2}C_{6}H_{5})COOC_{2}H_{5} (éster etílico de fenilalnina, PheOEt)
\quad
H_{2}NCH(CH_{2}CH_{2}COOC_{2}H_{5})COOC_{2}H_{5} (dietil éster de glutámico, GluOEt)
\quad
H_{2}NCH(CH(CH_{3})_{2})COOC_{2}H_{5} (éster etílico de Valina, ValOEt)
\quad
H_{2}NCH(CH_{2}CH(CH_{3})_{2})COOC_{2}H_{5} (éster etílico de leucina, LeuOEt)
H_{2}NR'' =
H_{2}NCH_{2}COOC_{2}H_{5} (éster etílico de glicina, GlyOEt)
\quad
H_{2}NCH(CH_{3})COOC_{2}H_{5} (éster etílico de alanina, AlaOEt).
La invención se describirá de forma adicional mediante los siguientes ejemplos, pero no se limita a los ejemplos que se proporcionan.
El análisis elemental de los compuestos de la presente invención se realizó en elChemical Analysis Center del Korea Institute de Science and Technology usando el analizador Perkin-Elmer C, H, N. Se midieron los espectros de portón y ^{31}P usando Varian Gemini-300, y la temperatura de transición del vidriado (Tg) se determinó mediante un sistema de análisis térmico diferencial de Du Pont 1090, El peso molecular medio (Pm) se determinó mediante cromatografía de permeación en gel usando una bomba Waters 510 y un detector diferencial del índice de refracción 410. Y las temperaturas críticas inferiores de la solución (LCST) se estimaron usando un espectrofotómetro Perkin-Elmer Lamda18 UV/VIS.
Ejemplo 1 Preparación de Poli[(Metoxi-poli(etilén glicol)) (glicina éster etílico de) (etilo-2-(O-glicil)glicolato)fosfaceno], [NP(MPEG350)_{0,73} (GliOEt)_{1,20} (GliGlicOEt)_{0,07}]_{n}
Se preparó la sal de sodio del metoxi-poli(etilén glicol) poniendo a reflujo la mezcla de solución de metoxi-poli(etilén glicol) con un peso molecular de 350 (4,83 g, 13,8 mmol) y sodio metálico (0,35 g, 15,2 mmol) en tetrahidrofurano seco durante 48 horas en atmósfera de nitrógeno. A una solución de poli(diclorofosfaceno) (2,00 g, 17,3 mmol) en tetrahidrofurano en un baño de hielo seco / acetona, la solución de sal sódica de metoxi-poli(etilén glicol) preparada anteriormente se añadió gota a gota. Tras 30 minutos, el baño de hielo seco / acetona se retiró, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 5 horas. A esta mezcla se añadió trietilamina (0,35 g, 3,45 mmol) y etil-sal del ácido oxálico de 2-(O-glicil)glicolato de amonio (0,36 g, 0,86 mmol) disueltos en acetonitrilo (50 ml), y la mezcla de reacción se dejó reaccionar durante 19 horas en un baño de hielo / agua. Finalmente, se añadieron a la mezcla de reacción trietilamina (7,7 g, 75,9 mmol) y sal de cloruro de hidrógeno del éster etílico de glicina (5,23 g, 37,95 mmol), que se agitó durante 48 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se centrífugo o filtró a presión reducida para eliminar el precipitado (Et_{3} N.HCl o NaCl). El filtrado se concentró a presión reducida hasta que solo quedó una pequeña cantidad de solvente. El producto concentrado se disolvió en cloroformo, al que se añadió una cantidad en exceso de etil éter o n-hexano para inducir la precipitación. Tras repetir este procedimiento 2\sim3 veces, el precipitado se secó a vacío para obtener 5,2 g del producto final de polímero [NP(MPEG350)_{0,73} (GliOEt)_{1,20}(GliGlicOEt)_{0,07}]n (rendimiento: 75%).
Fórmula molecular: C_{25}H_{49}N_{3}O_{14}P
Análisis elemental (%): C, 36,91; H, 6,23; N, 7,00; P, 7,44
Valor teórico: C, 36,50; H, 6,90; N, 7,28; P, 7,71
espectro RMN ^{1}H(CDCl_{3}, ppm):
\delta 1,1-1,3 (b, 6H, -NHCH_{2}COOCH_{2}CH_{3}, -NHCH_{2}COOCH_{2}COOCH_{2}CH_{3}),
\delta 3,4 (s, 3H, -O(CH_{2}CH_{2}O)_{7}CH_{3}),
\delta 3,5-3,9 (b, 30H, -OCH_{2} CH_{2} O(CH_{2}CH_{2}O)_{6}CH_{3}, -NHCH_{2}COOCH_{2}CH_{3}, -NHCH_{2}COOCH_{2}COOCH_{2}CH_{3}),
\delta 4,0-4,4 (b, 6H, -OCH_{2} CH_{2} O(CH_{2}CH_{2}O)_{6}CH_{3}, -NHCH_{2}COOCH_{2}CH_{3}-NHCH_{2}COOCH_{2}COOCH_{2}CH_{3}),
\delta 4,5-4,7 (b, 2H, -NHCH_{2}COOCH_{2}COOCH_{2}CH_{3})
espectro RMN ^{31}P(CDCl_{3}, ppm): \delta 19,2
Peso molecular medio (Pm): 165.000
Temperatura de transición vítrea (Tg): -71ºC.
LCST: 54ºC.
Ejemplo 2 Preparación de Poli[(metoxi-poli(etilén glicol)) (éster etílico de glicina)(etilo-2-(O-glicil)glicolato)fosfaceno], [NP(MPEG350)_{1,00} (GliOEt)_{0,82} (GliGlicOEt)_{0,18} ]_{n}
El producto final de polímero [NP(MPEG350)_{1,00}(GliOEt)_{0,82} (GliGlicOEt)_{0,18}]_{n} (6,4 g, rendimiento: 75%) se obtuvo por el mismo procedimiento que en el Ejemplo 1 usando metoxi-poli(etilén glicol) con un peso molecular de 350 (6,04 g, 17,3 mmol), sodio metálico (0,44 g, 19,0 mmol), poli(diclorofosfaceno) (2,00 g, 17,3 mmol), trietilamina (0,7 g, 6,9 mmol), sal del ácido oxálico de etil-2-(O-glicil)glicolato de amonio (0,71 g, 1,73 mmol), trietilamina (5,6 g, 55,3 mmol) y éster etílico de glicina de ácido clorhídrico (3,8 g, 27,6 mmol).
Fórmula molecular: C_{25}H_{49}N_{3}O_{14}P
Análisis elemental (%); C, 41,48; H, 6,75; N, 5,78; P, 5,61
Valor teórico: C, 41,91; H, 6,56; N, 5,52; P, 5,99
espectro RMN ^{1}H(CDCl_{3}, ppm):
\delta 1,1-1,3 (b, 6H, -NHCH_{2}COOCH_{2}CH_{3}-NHCH_{2}COOCH_{2}COOCH_{2}CH_{3}),
\delta 3,4 (s, 3H, -O(CH_{2}CH_{2}O)_{7}CH_{3}),
\delta 3,5-3,9 (b, 30H, -OCH_{2}CH_{2}O(CH_{2}CH_{2}O)_{6}CH_{3}, -NHCH_{2}COOCH_{2}CH_{3}, -NHCH_{2}COOCH_{2}COOCH_{2}CH_{3}),
\delta 4,0-4,4 (b, 6H, -OCH_{2}CH_{2}O(CH_{2}CH_{2}O)_{6}CH_{3}, -NHCH_{2}COOCH_{2}CH_{3}, -NHCH_{2}COOCH_{2}COOCH_{2}CH_{3}),
\delta 4,5-4,7 (b, 2H, -NHCH_{2}COOCH_{2}COOCH_{2}CH_{3})
espectro RMN 31P(CDCl_{3}, ppm): \delta 17,5
Peso molecular medio (Pm): 169.000
Temperatura de transición vítrea(Tg): -54ºC.
LCST: 71ºC.
Ejemplo 3 Preparación de Poli[(metoxi-poli(etilén glicol))(éster etílico de glicina) (etilo-2-(O-glicil)glicolato)fosfaceno], [NP(MPEG350)_{0,97} (GliOEt)_{0,95} (GliGlicOEt)_{0,08}]_{n}
El producto final de polímero [NP(MPEG350)_{0,97} (GliOEt)_{0,95} (GliGlicOEt)_{0,08}]_{n} (7,2 g, rendimiento: 85%) se obtuvo por el mismo procedimiento que en el Ejemplo 1 usando metoxi-poli(etilén glicol) con un peso molecular de 350 (6,04 g, 17,3 mmol), sodio metálico (0,44 g, 19,0 mmol), poli(diclorofosfaceno) (2,00 g, 17,3 mmol), trietilamina (0,35 g, 3,45 mmol), sal del ácido oxálico de etil-2-(O-glicil)glicolato de amonio (0,36 g, 0,86 mmol), trietilamina (6,3 g, 62,1 mmol) y éster etílico de glicina ácido clorhídrico (4,3 g, 31 mmol).
Fórmula molecular: C_{25}H_{49}N_{3}O_{14}P
Análisis elemental (%): C, 40,43; H, 7,04; N, 5,36; P, 6,04
Valor teórico: C, 40,19; H, 7,61; N, 5,42; P, 5,82
espectro RMN ^{1}H(CDCl_{3}, ppm):
\delta 1,1-1,3 (b, 6H, -NHCH_{2}COOCH_{2}CH_{3}-NHCH_{2}COOCH_{2}COOCH_{2}CH_{3}),
\delta 3,4 (s, 3H, -O(CH_{2}CH_{2}O)_{7}CH_{3}),
\delta 3,5-3,9 (b, 30H, -OCH_{2}CH_{2}O(CH_{2}CH_{2}O)_{6}CH_{3}, -NHCH_{2}COOCH_{2}CH_{3}, -NHCH_{2}COOCH_{2}COOCH_{2}CH_{3}),
\delta 4,0-4,4 (b, 6H, -OCH_{2}CH_{2}O(CH_{2}CH_{2}O)_{6}CH_{3}, -NHCH_{2}COOCH_{2}CH_{3}, -NHCH_{2}COOCH_{2}COOCH_{2}CH_{3}),
\delta 4,5-4,7 (b, 2H, -NHCH_{2}COOCH_{2}COOCH_{2}CH_{3})
espectro RMN ^{31}P(CDCl_{3}, ppm): \delta 17,6
Peso molecular medio (Pm): 166.000
Temperatura de transición vítrea (Tg): -69ºC.
LCST: 70,5ºC.
Ejemplo 4 Preparación de Poli[(metoxi-poli(etilén glicol))(éster etílico de glicina) (etil-2-(O-glicil)glicolato)fosfaceno], [NP(MPEG350)_{0,97} (GliOEt)_{0,08} (GliGlicOEt)_{0,23}]_{n}
El producto final de polímero [NP(MPEG350)_{0,97}(GliOEt)_{0,80} (GliGlicOEt)_{0,23}]_{n} (5,9 g, rendimiento: 68%) se obtuvo por el mismo procedimiento que en el Ejemplo 1 usando metoxi-poli(etilén glicol) con un peso molecular de 350 (6,04 g, 17,3 mmol), sodio metálico (0,44 g, 19,0 mmol), poli(diclorofosfaceno) (2,00 g, 17,3 mmol), trietilamina (1,05 g, 10,4 mmol), sal del ácido oxálico de etil-2-(O-glicil)glicolato de amonio (1,07 g, 2,59 mmol), trietilamina (4,9 g, 49,3 mmol) y éster etílico de glicina ácido clorhídrico (3,4 g, 24,2 mmol).
Fórmula molecular: C_{25}H_{49}N_{3}O_{14}P
Análisis elemental (%): C, 42,32; H, 7,25; N, 5,46; P, 6,28
Valor teórico: C, 42,38; H, 7,72; N, 5,30; P, 5,85
espectro RMN ^{1}H(CDCl_{3}, ppm):
\delta 1,1-1,3 (b, 6H, -NHCH_{2}COOCH_{2}CH_{3}-NHCH_{2}COOCH_{2}COOCH_{2}CH_{3}),
\delta 3,4 (s, 3H, - - O(CH_{2}CH_{2}O)_{7}CH_{3}),
\delta 3,5-3,9 (b, 30H, - OCH_{2}CH_{2}O(CH_{2}CH_{2}O)_{6}CH_{3}, -NHCH_{2}COOCH_{2}CH_{3}, -NHCH_{2}COOCH_{2}COOCH_{2}CH_{3}),
\delta 4,0-4,4 (b, 6H, -OCH_{2}CH_{2}O(CH_{2}CH_{2}O)_{6}CH_{3}, -NHCH_{2}COOCH_{2}CH_{3}, -NHCH_{2}COOCH_{2}COOCH_{2}CH_{3}),
\delta 4,5-4,7 (b, 2H, -NHCH_{2} COOCH_{2}COOCH_{2}CH_{3})
espectro RMN ^{31}P(CDCl_{3}, ppm): \delta 17,5
Peso molecular medio(Pm): 176000
Temperatura de transición vítrea(Tg): -61ºC.
LCST: 70,5ºC.
Ejemplo 5 Preparación de Poli[(metoxi-poli(etilén glicol))(éster etílico de glicina) (etil-2-(O-glicil)glicolato)fosfaceno], [NP(MPEG350)_{0,93}(GliOEt)_{0,61} (GliGlicOEt)_{0,46}]_{n}
El producto final de polímero [NP(MPEG350)_{0,93}(GliOEt)_{0,61} (GliGlicOEt)_{0,46}]_{n} (5,2 g, rendimiento: 58%) se obtuvo por el mismo procedimiento que en el Ejemplo 1 usando metoxi-poli(etilén glicol) con un peso molecular de 350 (6,04 g, 17,3 mmol), sodio metálico (0,44 g, 19,0 mmol), poli(diclorofosfaceno) (2,00 g, 17,3 mmol), trietilamina (1,75 g, 17,26 mmol), sal del ácido oxálico de etil-2-(O-glicil)glicolato de amonio (1,78 g, 4,31 mmol), trietilamina (3,49 g, 34,5 mmol) y éster etílico de glicina ácido clorhídrico (2,40 g, 17,3 mmol).
Fórmula molecular: C_{25}H_{49}N_{3}O_{14}P
Análisis elemental (%): C, 40,53; H, 6,75; N, 5,55; P, 6,11
Valor teórico: C, 40,97; H, 6,75; N, 5,54; P, 5,92
espectro RMN ^{1}H(CDCl_{3}, ppm):
\delta 1,1-1,3 (b, 6H, -NHCH_{2}COOCH_{2}CH_{3}-NHCH_{2}COOCH_{2}COOCH_{2}CH_{3}),
\delta 3,4 (s, 3H, -O(CH_{2}CH_{2}O)_{7}CH_{3}),
\delta 3,5-3,9 (b, 30H, -OCH_{2}CH_{2}O(CH_{2}CH_{2}O)_{6}CH_{3}, -NHCH_{2}COOCH_{2}CH_{3}, -NHCH_{2}COOCH_{2}COOCH_{2}CH_{3}),
\delta 4,0-4,4 (b, 6H, -OCH_{2}CH_{2}O(CH_{2}CH_{2}O)_{6}CH_{3}, -NHCH_{2}COOCH_{2}CH_{3}, -NHCH_{2}COOCH_{2}COOCH_{2}CH_{3}),
\delta 4,5-4,7 (b, 2H, -NHCH_{2}COOCH_{2}COOCH_{2}CH_{3})
espectro RMN ^{31}P(CDCl_{3}, ppm): \delta 17,5
Peso molecular medio(Pm): 328.000
Temperatura de transición vítrea(Tg): -52,9ºC.
LCST: 63,5ºC.
Ejemplo 6 Preparación de Poli[(metoxi-poli(etilén glicol)) (éster etílico de glicina) (etil-2-(O-glicil)lactato)fosfaceno], [NP(MPEG350)_{0,95} (GliOEt)_{0,83} (GliLacOEt)_{0,22}]_{n}
El producto final de polímero [NP(MPEG350)_{0,95}(GliOEt)_{0,83} (GliLacOEt)_{0,22}]_{n} (5,1 g, rendimiento: 61%) se obtuvo por el mismo procedimiento que en el Ejemplo 1 usando metoxi-poli(etilén glicol) con un peso molecular de 350 (6,04 g, 17,3 mmol), sodio metálico (0,44 g, 19,0 mmol), poli(diclorofosfaceno) (2,00 g, 17,3 mmol), trietilamina (6,99 g, 6,90 mmol), sal del ácido oxálico de etil-2-(O-glicil)lactato de amonio (0,76 g, 1,73 mmol), trietilamina (5,59 g, 55,2 mmol) y éster etílico de glicina ácido clorhídrico (3,85 g, 27,6 mmol).
Fórmula molecular: C_{25}H_{51}N_{3}O_{14}P
Análisis elemental (%):, 39,19; H, 6,81; N, 5,51; P, 6,50
Valor teórico: C, 39,79; H. 7,41; N, 5,51; P, 6,81
espectro RMN ^{1}H(CDCl_{3}, ppm):
\delta 1,1-1,3 (, -NHCH_{2}COOCH_{2}CH_{3}-NHCH_{2}COOCH_{2}COOCH_{2}CH_{3}),
\delta 1,4-1,5 (b, 3H, -NHCH_{2}COOCH(CH_{3})COOCH_{2}CH_{3}),
\delta 3,4 (s, 3H, -O(CH_{2}CH_{2}O)_{7}CH_{3}),
\delta 3,5-3,9 (b, 30H, -OCH_{2}CH_{2}O(CH_{2}CH_{2}O)_{6}CH_{3}, -NHCH_{2}COOCH_{2}CH_{3}, -NHCH_{2}COOCH_{2}COOCH_{2}CH_{3}),
\delta 4,0-4,4 (b, 6H, -OCH_{2}CH_{2}O(CH_{2}CH_{2}O)_{6}CH_{3}, -NHCH_{2}COOCH_{2}CH_{3}, -NHCH_{2}COOCH_{2}COOCH_{2}CH_{3}),
\delta 5,0-5,1 (b, 1H, - NHCH_{2}COOCH(CH_{3})COOCH_{2}CH_{3})
espectro RMN ^{31}P(CDCl_{3}, ppm): \delta 17,6
Peso molecular medio(Pm): 127.000
Temperatura de transición vítrea(Tg): -53,1ºC.
LCST: 66ºC.
Ejemplo 7 Preparación de Poli[(metoxi-poli(etilén glicol)) (éster etílico del Ácido L-glutámico) (éster etílico de glicina)(etil-2-(O-glicil) (glicolato)fosfaceno],[NP(MPEG350)_{0,27}(GluOEt)_{0,20}(GliOEt)_{0,93} (GliGlicOEt)_{0,10} (OH)_{0,50}]_{n}
Se preparó la sal sódica de metoxi-poli(etilén glicol) poniendo a reflujo la solución mezcla de metoxi-poli(etilén glicol) con un peso molecular de 350 (1,81 g, 5,18 mmol) y sodio metálico (0,13 g, 5,70 mmol) en tetrahidrofurano seco durante 48 horas en atmósfera de nitrógeno. A una solución de poli(diclorofosfaceno) (2,00 g, 17,3 mmol) en tetrahidrofurano en un año de acetona / hielo seco se añadió gota a gota la solución de sal sódica de metoxi-poli(etilén glicol) preparada anteriormente. Después de 30 minutos, se retiró el baño de acetona / hielo seco, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 5 horas. A esta mezcla, se añadió una solución de trietilamina (0,70 g, 6,90 mmol) y sal del ácido oxálico de etil-2-(O-glicil)glicolato de amonio (0,71 g, 1,73 mmol) disueltos en acetonitrilo (50 ml), y la mezcla de reacción se dejó reaccionar durante 19 horas en un baño agua / hielo. Se añadieron a esta mezcla de reacción trietilamina (10,5 g, 103 mmol) y sal de cloruro de hidrógeno del diéster etílico del ácido L-glutámico (12,4 g, 51,8 mmol) que se agitó durante 24 horas a temperatura ambiente. Finalmente, se añadieron trietilamina (3,49, 34,5 mmol) y sal de cloruro de hidrógeno del éster etílico de glicina (2,41 g, 17,3 mmol) a la mezcla de reacción, que se agitó durante 48 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se centrífugo para eliminar el precipitado(Et_{3}N\cdotCl ó NaCl). El filtrado se concentró a presión reducida hasta que quedo una cantidad de solvente. El producto concentrado se disolvió en cloroformo, al cual se añadió una cantidad en exceso se éter etílico o n-hexano se añadió para inducir la precipitación. Tras repetir 2\sim3 veces, el precipitado se secó a vacío para obtener 3,0 g del producto final del polímero [NP(MPEG350)_{0,27} (GluOEt)_{0,20}(GliOEt)_{0,93}(GliGlicOEt)_{0,10}(OH)_{0,50}]_{n} (rendimiento: 58%).
Fórmula molecular: C_{34}H_{66}N_{4}O_{17}P
Análisis elemental (%): C, 39,56; H, 6,26; N, 9,11; P, 10,1
Valor teórico: C, 39,71; H, 6,87; N, 9,07; P, 9,82
espectro RMN ^{1}H(CDCl_{3}, ppm):
\delta 1,1-1,4 (b, 12H, -NHCH_{2}COOCH_{2}CH_{3}-NHCH_{2}COOCH_{2}COOCH_{2}CH_{3}),
\delta 2,0-2,2 (b, 2H, -NHCH(CH_{2}CH_{2}COOCH_{2}CH_{3})COOCH_{2}CH_{3}),
\delta 2,5-2,6 (b, 2H, -NHCH(CH_{2}CH_{2}COOCH_{2}CH_{3})COOCH_{2}CH_{3}),
\delta 3,4 (s, 3H, - - O(CH_{2}CH_{2}O)_{7}CH_{3}),
\delta 3,5-3,9 (b, 31H, -OCH_{2}CH_{2}O(CH_{2}CH_{2}O)_{6}CH_{3}, -NHCH_{2}COOCH_{2}CH_{3}, -NHCH_{2}COOCH_{2}COOCH_{2}CH_{3}COO
CH_{2}CH_{3}, -NHCH_{2}COOCH_{2}COOCH_{2}CH_{3}),
\delta 4,0-4,4 (b, 10H, -OCH_{2}CH_{2}O(CH_{2}CH_{2}O)_{6}CH_{3}, -NHCH_{2}COOCH_{2}CH_{3}, -NHCH(CH_{2}CH_{2}COOCH_{2}CH_{3})COOC
H_{2}CH_{3}), -NHCH_{2}COOCH_{2}COOCH_{2}CH_{3}),
\delta 4,5-4,7 (b, 2H, -NHCH_{2}COOCH_{2}COOCH_{2}CH_{3})
espectro RMN ^{31}P (CDCl_{3}, ppm): \delta 17,9
Peso molecular medio (Pm): 66.000
Temperatura de transición vítrea(Tg): -74ºC.
LCST: 27,5ºC.
Ejemplo 8 Preparación de Poli[(metoxi-poli(etilén glicol)) (éster etílico de fenilalanina) (éster etílico de glicina)(etil-2-(O-glicil)glicolato)fosfaceno], [NP(MPEG350)_{0,59}(FeOEt)_{0,57}(GliOEt)_{0,54}(GliGlicOEt)_{0,20}]_{n }
El polímero final [NP(MPEG350)_{0,59}(FeOEt)_{0,57}(GliOEt)_{0,54} (GliGlicOEt)_{0,20}]_{n} (5,3 g, rendimiento: 64%) se obtuvo por el mismo procedimiento que en el Ejemplo 7 usando metoxi-poli(etilén glicol) con un peso molecular de 350 (4,2 g, 12,1 mmol), sodio metálico (0,319, 13,3 mmol), poli(diclorofosfaceno) (2,00 g, 17,3 mmol), trietilamina (0,70 g, 6,90 mmol), sal del ácido oxálico de etil-2-(O-glicil)glicolato de amonio (0,71 g, 1,73 mmol), trietilamina (7,68 g, 75,9 mmol), sal de cloruro de hidrógeno de éster etílico de fenilalanina (9,72 g, 39,0 mmol), trietilamina (3,49 g, 34,5 mmol) y éster etílico de glicina ácido clorhídrico(2,40 g, 17,3 mmol).
Fórmula molecular: C_{36}H_{64}N_{4}O_{16}P
Análisis elemental (%): C, 44,36; H, 6,72; N, 6,34; P, 7,05
Valor teórico: C, 44,62; H, 7,01; N, 6,50; P, 6,95
espectro RMN ^{1}H(CDCl_{3}, ppm):
\delta 0,8-1,05 (b, 3H, -NHCH(CH_{2}C_{6}H_{5})COOCH_{2}CH_{3}),
\delta 1,1-1,3 (b, 6H, - - NHCH_{2}COOCH_{2}CH_{3}-NHCH_{2}COOCH_{2}COOCH_{2}CH_{3}),
\delta 2,9-3,2 (b, 2H, -NHCH(CH_{2}C_{6}H_{5})COOCH_{2}CH_{3}),
\delta 3,4 (s, 3H, -OCH_{2}CH_{2}O(CH_{2}CH_{2}O)_{6}CH_{3}),
\delta 3,5-3,9 (b, 31H, -OCH_{2}CH_{2}O(CH_{2}CH_{2}O)_{6}CH_{3}-NHCH_{2}COOCH_{2}CH_{3}, -NHCH(CH_{2}C_{6}H_{5})COOCH_{2}CH_{3},
-NHCH_{2}COOCH_{2}COOCH_{2}CH_{3}),
\delta 4,0-4,4 (b, 8H, -OCH_{2}CH_{2}O(CH_{2}CH_{2}O)_{6}CH_{3}, -NHCH_{2}COOCH_{2}CH_{3}, -NHCH(CH_{2}CH_{2}COOCH_{2}CH_{3})COOC
H_{2}CH_{3}), -NHCH_{2}COOCH_{2}COOCH_{2}CH_{3}),
\delta 4,5-4,7 (b, 2H, -NHCH_{2}COOCH_{2}COOCH_{2}CH_{3}),
\delta 7,0-7,3 (b, 5H, -NHCH(CH_{2}C_{6}H_{5})COOCH_{2}CH_{3})
espectro RMN ^{31}P(CDCl_{3}, ppm): \delta 16,8
Peso molecular medio (Pm):140000
Temperatura de transición vítrea(Tg): -66,9ºC.
LCST: 36,5ºC.
Ejemplo 9 Preparación de Poli[(metoxi-poli(etilén glicol)) (éster etílico de fenilalanina)(éster etílico de glicina)(etil-2-(O-glicil)lactato)fosfaceno], [NP(MPEG350)_{0,59}(FeOEt)_{0,64}(GliOEt)_{0,48}(GliLacOEt)_{0,29}]_{n}
El polímero final [NP(MPEG350)_{0,59}(FeOEt)_{0,64}(GliOEt)_{0,48}(GliLacOEt)_{0,29}]_{n} (6,67 g, rendimiento: 89%) se obtuvo por el mismo procedimiento que en el Ejemplo 7 usando metoxi-poli(etilén glicol) con un peso molecular de 350 (4,2 g, 12,1 mmol), sodio metálico (0,31 g, 13,3 mmol), poli(diclorofosfaceno) (2,00 g, 17,3 mmol), trietilamina (0,70 g, 6,90 mmol), sal del ácido oxálico de etil-2-(O-glicil)lactato de amonio (0,80 g, 1,73 mmol), trietilamina (7,68 g, 75,9 mmol), sal de cloruro de hidrógeno de éster etílico de fenilalanina (9,72 g, 39,0 mmol), trietilamina (3,49 g, 34,5 mmol) y éster etílico de glicina ácido clorhídrico (2,40 g, 17,3 mmol).
Fórmula molecular: C_{37}H_{66}N_{4}O_{16}P
Análisis elemental (%): C, 47,43; H, 6,93; N, 7,64; P, 7,38
Valor teórico: C, 47,80; H, 6,52; N, 7,03; P, 7,05
espectro RMN ^{1}H(CDCl_{3}, ppm):
\delta 0,8-1,05 (b, 3H, -NHCH(CH_{2}C_{6}H_{5})COOCH_{2}CH_{3}),
\delta 1,1-1,3 (b, 6H, -NHCH_{2}COOCH_{2}CH_{3}-NHCH_{2}COOCH_{2}COOCH_{2}CH_{3}),
\delta 1,3-1,5 (b, 3H, -NHCH_{2}COOCH_{2}CH_{3}COOCH_{2}CH_{3}),
\delta 2,9-3,2 (b, 2H, --NHCH(CH_{2}C_{6}H_{5})COOCH_{2}CH_{3}),
\delta 3,4 (s, 3H, -OCH_{2}CH_{2}O(CH_{2}CH_{2}O)_{6}CH_{3}),
\delta 3,5-3,9 (b, 31H, -OCH_{2}CH_{2}O(CH_{2}CH_{2}O)_{6}CH_{3}-NHCH_{2}COOCH_{2}CH_{3}, -NHCH(CH_{2}C_{6}H_{5})COOCH_{2}CH_{3},
-NHCH_{2}COOCH_{2}COOCH_{2}CH_{3})
\delta 4,0-4,4 (b, 8H, -OCH_{2}CH_{2}O(CH_{2}CH_{2}O)_{6}CH_{3}, -NHCH_{2}COOCH_{2}CH_{3}, -NHCH(CH_{2}CH_{2}COOCH_{2}CH_{3})COOC
H_{2}CH_{3}), -NHCH_{2}COOCH_{2}COOCH_{2}CH_{3}),
\delta 4,9-5,1 (b, 1H, -NHCH_{2}COOCH(CH_{3})COOCH_{2}CH_{3}),
\delta 7,0-7,3 (b, 5H, -NHCH(CH_{2}C_{6}H_{5})COOCH_{2}CH_{3})
espectro RMN ^{31}P(CDCl_{3}, ppm): \delta 16,6
Peso molecular medio (Pm): 85000
Temperatura de transición vítrea(Tg): -54ºC.
LCST: 31ºC.
Ejemplo 10 Preparación de Poli[(metoxi-poli(etilén glicol)) (éster etílico de fenilalanina)(éster etílico de alanina)(etil-2-(O-glicil)glicolato) fosfaceno], [NP(MPEG350)_{0,64} (FeOEt)_{0,68}(AlaOEt)_{0,46}(GliGlicOEt)_{0,22}]_{n}
El polímero final [NP(MPEG350)_{0,64}(FeOEt)_{0,68}(AlaOEt)_{0,46} (GliGlicOEt)_{0,22}]_{n} (6,73 g, rendimiento: 77%) se obtuvo por el mismo procedimiento que en el Ejemplo 7 usando metoxi-poli(etilén glicol) con un peso molecular de 350 (4,2 g, 12,1 mmol), sodio metálico (0,31 g, 13,3 mmol), poli(diclorofosfaceno) (2,00 g, 17,3 mol), trietilamina (0,70 g, 6,90 mmol), sal del ácido oxálico de etil-2-(O-glicil)glicolato de amonio (0,71 g, 1,73 mmol), trietilamina (3,49 g, 34,5 mmol), sal de cloruro de hidrógeno de éster etílico de fenilalanina (g, 39,1 mmol), trietilamina (3,49 g, 34,5 mmol) y éster etílico de alanina ácido clorhídrico (2,65 g, 17,3 mmol).
Fórmula molecular: C_{37}H_{66}N_{4}O_{16}P
Análisis elemental (%): C, 49,32; H, 7,25; N, 6,31; P, 7,25
Valor teórico: C, 49,45; H, 7,61; N, 6,35; P, 7,36
espectro RMN ^{1}H(CDCl_{3}, ppm):
\delta 0,8-1,05 (b, 3H, -NHCH(CH_{2}C_{6}H_{5})COOCH_{2}CH_{3}),
\delta 1,1-1,3 (b, 6H, -NHCH_{2}COOCH_{2}CH_{3}-NHCH_{2}COOCH_{2}COOCH_{2}CH_{3}),
\delta 1,5-1,8 (b, 3H, -NHCH(CH_{3})COOCH_{2}CH_{3}),
\delta 2,9-3,2 (b, 2H, -NHCH(CH_{2}C_{6}H_{5})COOCH_{2}CH_{3}),
\delta 3,4 (s, 3H, - - OCH_{2}CH_{2}O(CH_{2}CH_{2}O)_{6}CH_{3}),
\delta 3,5-3,9 (b, 31H, -OCH_{2}CH_{2}O(CH_{2}CH_{2}O)_{6}CH_{3}-NHCH_{2}COOCH_{2}CH_{3}, -NHCH(CH_{2}C_{6}H_{5})COOCH_{2}CH_{3}, -NHCH_{2}COOCH_{2}COOCH_{2}CH_{3}),
\delta 4,0-4,4 (b, 8H, -OCH_{2}CH_{2}O(CH_{2}CH_{2}O)_{6}CH_{3}, -NHCH_{2}COOCH_{2}CH_{3}, -NHCH(CH_{2}CH_{2}COOCH_{2}CH_{3})COOCH_{2}CH_{3}), -NHCH_{2}COOCH_{2}COOCH_{2}CH_{3}),
\delta 4,5-4,7 (b, 2H, -NHCH_{2}COOCH_{2}COOCH_{2}CH_{3}),
\delta 7,0-7,3 (b, 5H, -NHCH(CH_{2}C_{6}H_{5})COOCH_{2}CH_{3})
espectro RMN ^{31}P(CDCl_{3}, ppm): \delta 16,5
Peso molecular medio (Pm): 344000
Temperatura de transición vítrea (Tg): -56,8ºC.
LCST: 26,5ºC.
Ejemplo 11 Preparación de Poli[(metoxi-poli(etilén glicol)) (Éster etílico de fenilalanina)(éster etílico de glicina)fosfaceno], [NP(MPEG350)_{0,80}(FeOEt)_{0,87} (GliOEt)_{0,33}]_{n}
El polímero final [NP(MPEG350)_{0,80}(FeOEt)_{0,87}(GliOEt)_{0,33}]_{n} (6,85 g, rendimiento: 76%) se obtuvo por el mismo procedimiento que en el Ejemplo 7 usando (metoxi-poli(etilén glicol)) con un peso molecular de 350 (4,8 g, 13,8 mmol), sodio metálico (0,35 g, 15,19 mmol), poli(diclorofosfaceno) (2,00 g, 17,3 mmol), trietilamina (9,38 g, 82,8 mmol), sal de cloruro de hidrógeno del éster etílico de fenilalanina (9,52 g, 41,4 mmol), trietilamina (3,49 g, 34,5 mmol) y éster etílico de glicina ácido clorhídrico (2,40 g, 17,3 mmol).
Fórmula molecular: C_{30}H_{53}N_{3}O_{12}P
Análisis elemental (%): C, 51,37; H, 7,42; N, 6,48; P, 7,30
Valor teórico: C, 52,40; H, 7,53; N, 6,45; P, 7,20
espectro RMN ^{1}H(CDCl_{3}, ppm):
\delta 0,8-1,05 (b, 3H, -NHCH(CH_{2}C_{6}H_{5})COOCH_{2}CH_{3}),
\delta 1,1-1,2 (b, 3H, -NHCH_{2}COOCH_{2}CH_{3}),
\delta 2,9-3,2 (b, 2H, -NHCH(CH_{2}C_{6}H_{5})COOCH_{2}CH_{3}),
\delta 3,4 (s, 3H, - - OCH_{2}CH_{2}O(CH_{2}CH_{2}O)_{6}CH_{3}),
\delta 3,5-3,9 (b, 28H, -OCH_{2}CH_{2}O(CH_{2}CH_{2}O)_{6}CH_{3}-NHCH_{2}COOCH_{2}CH_{3}, -NHCH(CH_{2}C_{6}H_{5})COOCH_{2}CH_{3}, -NHCH_{2}COOCH_{2}COOCH_{2}CH_{3}),
\delta 4,0-4,4 (b, 6H, -OCH_{2}CH_{2}O(CH_{2}CH_{2}O)_{6}CH_{3}, -NHCH_{2}COOCH_{2}CH_{3}, -NHCH(CH_{2}CH_{2}COOCH_{2}CH_{3})COOC
H_{2}CH_{3}), -NHCH_{2}COOCH_{2}COOCH_{2}CH_{3}),
\delta 7,0-7,3 (b, 5H, -NHCH(CH_{2}C_{6}H_{5})COOCH_{2}CH_{3})
espectro RMN ^{31}P(CDCl_{3}, ppm): \delta 16,7
Peso molecular medio (Pm): 44000
Temperatura de transición vítrea(Tg): -50ºC.
LCST: 31ºC.
Ejemplo 12 Preparación de Poli[(\alpha-amino-\omega-metoxi-poli(etilén glicol)) (éster etílico de fenilalanina) fosfaceno], [NP(AMPEG350)_{1,22} (FeOEt)_{0,78}]
Una solución de poli(diclorofosfaceno) (2,00 g, 17,3 mmol) en tetrahidrofurano en baño de hielo seco / acetona, trietilamina (3,49 g, 34,5 mmol) y sal de cloruro de hidrógeno de éster etílico de fenilalanina (3,96 g, 17,3 mmol) se añadieron y la mezcla de reacción se dejó reaccionar durante 48 horas a temperatura ambiente. A esta mezcla se añadieron trietilamina (3,49 g, 34,5 mmol) y \alpha-amino-\omega-metoxi-poli(etilén glicol) con peso molecular de 350 (12,1 g, 34,5 mmol) y la mezcla de reacción se dejó reaccionar durante 48 horas a 40ºC. La mezcla de reacción se centrifugó o filtró para eliminar el precipitado (Et_{3}N.HCl o NaCl). El filtrado se concentró a presión reducida hasta que quedó una pequeña cantidad de solvente. El producto concentrado fue disuelto en cloroformo, a lo cual se añadió una cantidad en exceso de éter etílico o n-hexano para inducir precipitación. Tras repetir el procedimiento 2\sim3 veces, el precipitado se secó a vacío para obtener 9,63 g del producto final de polímero [NP(AMPEG350)_{1,22} (FeOEt)_{0,78}] (rendimiento: 90%)
Fórmula molecular: C_{26}H_{46}N_{3}O_{9}P
Análisis elemental (%): C, 52,77; H, 9,31; N, 6,28; P, 4,84
Valor teórico: C, 52,65; H, 9,11; N, 6,14; P, 4,99
espectro RMN ^{1}H(CDCl_{3}, ppm):
\delta 0,8-1,2 (b, 3H, -NHCH(CH_{2}C_{6}H_{5})COOCH_{2}CH_{3}),
\delta 2,9-3,2 (b, 4H, -NHCH(CH_{2}C_{6}H_{5})COOCH_{2}CH_{3}),
\delta 3,4 (s, 3H, -OCH_{2}CH_{2}O(CH_{2}CH_{2}O)_{6}CH_{3}),
\delta 3,5-3,9 (b, 27H, -OCH_{2}CH_{2}O(CH_{2}CH_{2}O)_{6}CH_{3}-NHCH_{2}COOCH_{2}CH_{3}, -NHCH(CH_{2}C_{6}H_{5})COOCH_{2}CH_{3}, -NHCH_{2}COOCH_{2}COOCH_{2}CH_{3}),
\delta 4,0-4,4 (b, 2H, -NHCH(CH_{2}C_{6}H_{5})COOCH_{2}CH_{3}),
\delta 7,0-7,3 (b, 5H, -NHCH(CH_{2}C_{6}H_{5})COOCH_{2}CH_{3}),
espectro RMN ^{31}P(CDCl_{3}, ppm): \delta 17,9
Peso molecular medio (Pm): 176000
Temperatura de transición vítrea(Tg): -60,9ºC.
LCST: 38,5ºC.
Ejemplo 13 Preparación de Poli[(\alpha-amino-\omega-metoxi-poli(etilén glicol)) (éter etílico de valina)(éster etílico de glicina)fosfaceno], [NP(AMPEG350)_{0,74}(ValOEt)_{0,98}(GliOEt)_{0,28}]
El polímero final [NP(AMPEG350)_{0,74}(ValOEt)_{0,98}(GliOEt)_{0,28}] (4,90 g, rendimiento: 60%) se obtuvo por el mismo procedimiento que en el Ejemplo 12 usando poli(diclorofosfaceno) (2,00 g, 17,3 mmol), trietilamina (3,84 g, 39,0 mmol), sal de cloruro de hidrógeno del éster etílico de valina (4,09 g, 22,5 mmol), trietilamina (3,49 g, 34,5 mmol), \alpha-amino-\omega-metoxi-poli(etilén glicol) con un peso molecular de 350 (9,3 g, 26,6 mmol), trietilamina (3,49 g, 34,5 mmol) y éster etílico de glicina ácido clorhídrico (2,40 g, 17,3 mmol).
Fórmula molecular: C_{26}H_{54}N_{4}O_{11}P
Análisis elemental (%): C, 49,2; H, 9,25; N, 9,52; P, 6,91
Valor teórico: C, 49,4; H, 9,65; N, 9,88; P, 6,55
espectro RMN ^{1}H(CDCl_{3}, ppm):
\delta 0,7-1,1 (s, 6H, -NHCH(CH_{2}C_{6}H_{5})COOCH_{2}CH_{3}),
\delta 1,1-1,3 (s, 6H, -NHCH(CH(CH_{3})_{2})COOCH_{2}CH_{3}, -NHCH_{2}COOCH_{2}CH_{3}),
\delta 1,9-2,1 (b, 1H, -NHCH(CH(CH_{3})_{2})COOCH_{2}CH_{3}),
\delta 2,9-3,2 (b, 2H, -NHCH(CH_{2}C_{6}H_{5})COOCH_{2}CH_{3}),
\delta 3,4 (s, 3H, --OCH_{2}CH_{2}O(CH_{2}CH_{2}O)_{6}CH_{3}),
\delta 3,5-3,9 (b, 29H, -OCH_{2}CH_{2}O(CH_{2}CH_{2}O)_{6}CH_{3}-NHCH_{2}COOCH_{2}CH_{3}, -NHCH(CH_{2}C_{6}H_{5})COOCH_{2}CH_{3}, -NHCH_{2}COOCH_{2}COOCH_{2}CH_{3}),
\delta 4,0-4,4 (b, 4H, -NHCH(CH(CH_{3})_{2})COOCH_{2}CH_{3}, -NHCH_{2}COOCH_{2}CH_{3}),
espectro RMN ^{31}P(CDCl_{3}, ppm): \delta 18,9
\newpage
Temperatura de transición vítrea(Tg): -65ºC.
LCST: 25,5ºC.
Ejemplo 14 Preparación de Poli[(\alpha-amino-\omega-metoxi-poli(etilén glicol)) (éster etílico de leucina)(éster etílico de glicina)fosfaceno], [NP(AMPEG350)_{0,84} (LeuOEt)_{0,88} (GliOEt)_{0,28}]
El polímero final [NP(AMPEG350)_{0,74}(LeuOEt)_{0,98}(GliOEt)_{028}] (5,42 g, rendimiento: 62%) se obtuvo por el mismo procedimiento que en el Ejemplo 12 usando poli(diclorofosfaceno) (2,00 g, 17,3 mmol), trietilamina (4,1 g, 41,4 mmol), sal de cloruro de hidrógeno éster etílico de leucina (4,05 g, 20,7 mmol), trietilamina (3,49 g, 34,5 mmol), \alpha-amino-\omega-metoxi-poli(etilén glicol) con un peso molecular de 350 (12,08 g, 34,5 mmol), trietilamina (3,49 g, 34,5 mmol) y éster etílico de glicina ácido clorhídrico (2,40 g, 17,3 mmol).
Fórmula molecular: C_{27}H_{56}N_{4}O_{11} P
Análisis elemental(%): C, 49,2; H, 9,89; N, 9,31; P, 6,48
Valor teórico: C, 49,3; H, 9,80; N, 9,30; P, 6,12
espectro RMN ^{1}H(CDCl_{3}, ppm):
\delta 0,8-1,0 (s, 6H, - - NHCH(CH_{2}C_{6}H_{5})COOCH_{2}CH_{3}),
\delta 6 1,1-1,3 (s, 6H, -NHCH(CH(CH_{3})_{2})COOCH_{2}CH_{3}, -NHCH_{2}COOCH_{2}CH_{3}),
\delta 1,4-1,6 (b, 2H, -NHCH(CH_{2} CH(CH_{3})_{2})COOCH_{2}CH_{3}),
\delta 1,6-1,9 (b, 1H, NHCH(CH_{2} CH(CH_{3})_{2})COOCH_{2}CH_{3}),
\delta 2,9-3,2 (b, 2H, -NHCH(CH_{2}C_{6}H_{5})COOCH_{2}CH_{3}),
\delta 3,4 (s, 3H, -OCH_{2}CH_{2}O(CH_{2}CH_{2}O)_{6}CH_{3}),
\delta 3,5-3,9 (b, 29H, -OCH_{2}CH_{2}O(CH_{2}CH_{2}O)_{6}CH_{3}-NHCH_{2}COOCH_{2}CH_{3}, -NHCH(CH_{2}C_{6}H_{5})COOCH_{2}CH_{3}, -NHCH_{2}COOCH_{2}COOCH_{2}CH_{3}),
\delta 4,0-4,4 (b, 4H, -NHCH(CH(CH_{3})_{2})COOCH_{2}CH_{3}, -NHCH_{2}COOCH_{2}CH_{3}),
espectro RMN ^{31}P(CDCl_{3}, ppm): \delta 17,8
Temperatura de transición vítrea(Tg): -53ºC.
LCST: 42ºC.
Experimento de degradación de polifosfacenos sensibles a la temperatura
El experimento de degradación de polifosfacenos sensibles a la temperatura de la presente invención se llevó a cabo como sigue. Los polifosfacenos se disolvieron en soluciones tampón de pH= 5, 7,4, y 10, que se almacenaron en un baño de agua agitado a 37ºC. La disminución de su peso molecular dependiendo del tiempo de almacenamiento se midió usando cromatografía de permeación de gel (GPC). Los resultados se resumen en la Tabla.1. El análisis químico reveló que los productos degradados en la solución son fosfato, ión amonio, y etanol, no tóxicos. De acuerdo con ello, se supone que los polifosfacenos se degradan a fosfato, ión amonio, aminoácido, y etanol, que no son perjudiciales para los seres humanos.
La presente invención proporciona polímeros biodegradables sensibles a la temperatura. Los polifosfacenos de la presente invención presentan sensibilidad a la temperatura a la vez que biodegradabilidad. Igualmente, la temperatura de transición de fase y la velocidad de degradación pueden controlarse. De acuerdo con ello, se espera que los polímeros de la presente invención puedan usarse en muchos campos entre los que se incluyen los biomateriales para los sistemas de liberación de fármacos.
TABLA 1 Resultados del experimento de degradación de polifosfacenos sensibles a la temperatura
7

Claims (8)

1. Los polifosfacenos representados mediante la fórmula 1:
8
en la que X es O ó NH, NHR es un depsipéptido seleccionado del grupo constituido por NHCH_{2}COOCH_{2}COOC_{2}H_{5} o NHCH_{2}COOCH(CH_{3})COOC_{2}H_{5}, NHR' es un éster etílico de aminoácido seleccionado del grupo constituido por NHCH (CH_{2}CH_{2}COOC_{2}H_{5})COOC_{2}H_{5}, NHCH (C_{7}H_{7})COOC_{2}H_{5}, NHCH(CH(CH_{3})_{2})COOC_{2}H_{5}, ó NHCH(CH_{2}CH(CH_{3})_{2})COOC_{2}H_{5}, NHR'' es NHCH_{2}COOC_{2}H_{5} ó NHCH(CH_{3})COOC_{2}H_{5}, y a, b, c, d, e y f son fracciones molares de cada copolímero que tienen valores entre 0\sim1,0 con una retacón a+b+c+d+e+f=1,0, y, n es un grado de polimerización del polifosfaceno y está entre 100\sim1000.
2. Un procedimiento para preparar polifosfacenos de Fórmula 1 que comprende las etapas de:
a) hacer reaccionar el polidiclorofosfaceno de Fórmula 3 con una sal de metal alcalino de metoxi-poli(etilén glicol) de Fórmula 4 o \alpha-amino-\omega-metoxi-poli(etilén glicol) de Fórmula 5 en una relación molar de 1:0,3\sim1,5;
b) hacer reaccionar el producto de la etapa a) con el depsipéptido de Fórmula 6 y éster etílico de ácido glutámico, éster etílico de fenilalanina, éster etílico de valina, o éster etílico de leucina de Fórmula 7 en una relación molar de 1:0,1\sim2 en un solvente orgánico; y
c) hacer reaccionar éster etílico de glicina o éster etílico de alanina de Fórmula 8 con un cloro no sustituido
9
10
11
en la que X es O ó NH, NHR es un depsipéptido seleccionado del grupo constituido por NHCH_{2}COOCH_{2}COOC_{2}H_{5} y NHCH_{2}COOCH(CH_{3})COOC_{2}H_{5}, NHR' es un éster etílico de aminoácido seleccionado del grupo constituido por NHCH (CH_{2}CH_{2}COOC_{2}H_{5})COOC_{2}H_{5}, NHCH (C_{7}H_{7})COOC_{2}H_{5}, NHCH(CH(CH_{3})_{2})COOC_{2}H_{5}, ó NHCH(CH_{2}CH(CH_{3})_{2})COOC_{2}H_{5}, NHR'' es NHCH_{2}COOC_{2}H_{5} ó NHCH(CH_{3})COOC_{2}H_{5}, y a, b, c, d, e y f son fracciones molares de cada copolímero que tienen valores entre 0\sim1,0 con una relación a+b+c+d+e+f=1,0 y n es un grado de polimerización del polifosfaceno y está entre 100\sim1000.
3. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 2, en el que sal de metal alcalino de la Fórmula 4 se obtiene haciendo reaccionar metoxi-poli(etilén glicol) con 1,1\sim2,0 equivalentes en peso de metal alcalino.
4. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 2, en el que el polidiclorofosfaceno de Fórmula 3 se hace reaccionar en primer lugar con la sal de metal alcalino de metoxi-poli(etilén glicol) de Fórmula 4 y después el depsipéptido de Fórmula 6 y el éster de aminoácido de Fórmula 7 se hacen reaccionar en presencia de trietilamina para reemplazar el cloro no sustituido.
5. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 2, en el que el polidiclorofosfaceno de Fórmula 3 se hace reaccionar en primer lugar con el depsipéptido de Fórmula 6 y el éster de aminoácido de Fórmula 7 y después el \alpha-amino-\omega-metoxi-poli(etilén glicol) de Fórmula 5 se hace reaccionar para reemplazar el cloro no sustituido en presencia de trietilamina.
6. El procedimiento de acuerdo con una de las reivindicaciones 2 a 5, en el que el depsipéptido de Fórmula 6 está en forma de sal del ácido oxálico, y el éster de aminoácido de las Formulas 7 y 8 está en forma de sales de ácido clorhídrico o de sulfato en las reacciones.
7. El procedimiento de acuerdo con una de las reivindicaciones 2 a 5, en el que el solvente de reacción se selecciona entre un grupo de solventes que incluye tetrahidrofurano, tolueno y benceno.
8. El procedimiento de acuerdo con una de las reivindicaciones 2 a 5, en el que el producto se precipita por adición de una cantidad en exceso de éter etílico o n-hexano.
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